PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF 3,5-DIAMINOPYRAZOLE KINASE INHIBITORSProvided herein are pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazoles, for example, pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula (IA), that are useful for modulating regulated-in-COPD kinase activity, and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a RC kinase-mediated disorder, disease, or condition.The pharmaceutically acceptable salt of compound shown in formulas i a:or the mixture of the mixture of its stereoisomer, enantiomer, enantiomer, diastereomer or coordination element variant；or its pharmaceutically acceptable solvate, hydrate or prodrug, wherein:r1for hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical；r2for c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical；r3for hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, c (o) r1a、– c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1cor s (o)2nr1br1c；r4for cyano group, amino carbonyl, c (o) n=cr4ar4bor c (o) nr4ar4b, wherein:r4afor c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical；andr4bindependently be hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, c (o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1cor s (o)2nr1br1c；r5for n (r5e)cr5ar5cr5d；whereinr5afor c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical；r5cand r5dall independently be hydrogen, halo, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl base or heterocyclic radical；andr5efor hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, c (o) r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1cor s (o)2nr1br1c；andeach r1a、r1b、r1cand r1dall independently be hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical；or r1aand r1cthe c accompanying together with it and atom n form heterocyclic radical；or r1band r1ctogether with its institute the atom n of attachment forms heterocyclic radical；wherein each alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optionally by one or more replacements base q replaces, and wherein each q is all independently selected from (a) oxo, cyano group, halo, nitro and pentafluorosulfanyl；(b)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical and heterocyclic radical- c1-6alkyl, each of these groups is the most one or more, in one embodiment by 1,2,3 or 4 individual substituent group qareplace；(c) b (ra)ord、–b(ora)ord、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(nra) nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc, oc (=nra)nrbrc、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os (o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac (=nrd) nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–p(o)rard、–p(o)(ora)rd、–p (o)(ora)(ord)、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrcwith s (o)2nrbrc, wherein each ra、rb、rcand rdall independently be (i) hydrogen；(ii)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl base, heteroarylalkyl, heterocyclic radical and heterocyclic radical-c1-6alkyl, each of these groups is the most one or more, one by 1,2,3 or 4 substituent groups q in individual embodimentareplace；or (iii) rband rcformed miscellaneous together with its accompanying atom n ring group, they are the most one or more, in one embodiment by 1,2,3 or 4 substituent groups qareplace；wherein each qaall independently selected from (a) oxo, cyano group, halo, nitro and pentafluorosulfanyl；(b)c1-6alkyl, c2-6alkene base, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical and heterocyclic radical-c1-6alkane base；(c) b (re)org、–b(ore)org、–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(nre)nrfrg、–ore、–oc(o) re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg, oc (=nre)nrfrg、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orf、–nrec(o)nrfrg、–nrec (=nrh)nrfrg、–nres(o)rh、– nres(o)2rh、–nres(o)nrfrg、–nres(o)2nrfrg、–p(o)rerh、–p(o)(ore)rh、–p(o)(ore)(orh)、– sre、–s(o)re、–s(o)2re、–sf5、–s(o)nrfrgwith s (o)2nrfrg；wherein each re、rf、rgand rhall independently be (i) hydrogen；(ii)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl, heteroaryl alkane base, heterocyclic radical or heterocyclic radical-c1-6alkyl；or (iii) rfand rgheterocyclic radical is formed together with its accompanying atom n.
3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, COPD내 조절된 키나아제 활성을 조절하는데 유용한 식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태 중 하나 이상의 증상을 치료, 개선, 또는 개선하는 그것의 사용 방법이 또한 본원에서 제공된다.식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R4는 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b이고; 여기서:R4a는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고 R4b은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d이고; 여기서:R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; R5c 및 R5d 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고 R5e은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; 그리고각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨;여기서 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SF5, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다.