Complexes for use in the diagnosis of vascular diseasesThe present invention concerns novel complexes for use in the diagnosis of vascular diseases, methods of manufacturing such complexes and diagnostic agents containing them. These complexes strongly enrich themselves in atherosclerotic plaques and are thus suitable for use in non-invasive procedures for diagnosing atherosclerosis.Compound of formula i, (k) z-(l) y-(a 1) aa-(a 2) bb-(a 3) cc-(a 4) dd-(a 5) ee-(a 6) ff-(a 7) gg-(a 8) hh-(a 9) jj-(a 10) kk-(a 11) 11-ile-ile-trp (i) is aa wherein, bb, and cc, dd, ee, ff, gg, hh, jj, kk and ll represent integer 0,1 or 2 independently of one another, and y and z represent integer 0 or 1 independently of one another, and k represents the residue of the formation inner complex of general formula i ia or iib, wherein t is hydrogen atom or key on atoms metal or suitable sulfur protecting group group, as alkalimetal ion, and c 1-6-acyl residue; the benzoyl residue; the hydroxyacetyl residue; the acetylamino methyl residue; to the methoxy-benzyl residue; the ethoxyethyl residue; the benzyl residue; adjacent-or right-hydroxybenzyl residue; adjacent-or right-acetoxyl group benzyl residue; to the nitrobenzyl residue; 4-picolyl residue; 2-picolyl-n-oxide compound residue; 9-anthryl methyl residue, 9-fluorenyl residue, ferrocenyl methyl residue; the diphenyl-methyl residue; two (4-p-methoxy-phenyl) methyl residue, dibenzo suberyl residue, trityl residue; phenylbenzene-4-pyridylmethyl residue; phenyl residues, 2,4-dinitrophenyl residue; tertiary butyl residue; 1-adamantyl residue, methoxymethyl residue, isobutoxy methyl residue; 2-thp trtrahydropyranyl residue; benzylthio-methyl residue, benzene thiomethyl residue, trimethyl-acetyl methyl residue; benzene carbon amide ylmethyl residue; ethanoyl methyl residue, carboxymethyl residue, cyano methyl residue; 2-nitro-1-styroyl residue; 2-(4 '-pyridyl) ethyl residue, 2-cyano ethyl residue, 2; two (ethoxycarbonyl) ethyl residues of 2-; 1-m-nitro base-2-benzoyl ethyl residue, 2-phenyl sulfonyl ethyl residue, 1-(4-aminomethyl phenyl alkylsulfonyl)-2-methyl-prop-2-base residue; the silyl residue; n-{[(is right-xenyl) and isopropoxy] carbonyl }-n-methyl-γ-an jidingsuan ester residue, n-(tertbutyloxycarbonyl)-n-methyl-γ-an jidingsuan ester residue, 2; 2; 2-trichlorine ethoxy carbonyl residue, tertbutyloxycarbonyl residue, carbobenzoxy-(cbz) residue; to methoxyl group benzyloxy carbonyl residue; n-ethyl residue, n-methoxymethyl residue, s-ethyl residue; uncle-s-butyl residue; the s-phenyl residues that replaces, sulphonate residue, sulfinyl thiocarbonic ester residue or 3-nitro-2-pyridine sulfinyl residue; perhaps two t residues form bridge intermolecular or the intramolecular disulfide thing, r with the s atom that they connect 4the residue of representative formula iic or iid, *???????????* wherein*the carbon atom that indicates links to each other with the imino-of formula iib, and n ' represents integer 1 or 2, and i is digital 2-6, and reaching tt is the a-amino acid residue; as l-ala, xie ansuan, leucine, isoleucine; proline(pro), tryptophane, phenylalanine; methionine(met), glycine, serine; tyrosine, threonine, halfcystine; l-asparagine, glutamine, aspartic acid; l-glutamic acid, methionin, arginine; histidine, citrulline, homocysteine; homoserine, 4-oxyproline, 5-oxylysine; ornithine, sarkosine or taurine and/or their homology beta-amino acids, they are with routine side the formula key is on amide group, and the residue of the formation inner complex of formula iie, whereinr 6represent hydrogen or c 1-6the residue of the formation inner complex of alkyl residue and formula iif, whereinr 7-r 18this represents hydrogen atom, c independently residue 1-10key on alkyl chain and/or the l, o, p and r represents integer 1 or 2 respectively, and t defines as above and the residue of the formation inner complex of formula iig, whereinr 19-r 24be same to each other or different to each other, represent hydrogen atom or c respectively independently 1-4alkyl residue, m ' represents integer 2 or 3 and the residue of the formation inner complex of formula iih, wherein x 1represent a key, methylene radical or chy 4group, y 1, y 2, y 3or y 4one of group generation the table key is in the key of l, remaining expression hydrogen or represention oxygen atom randomly,the t definition as above reachesa 1, a 2, a 3and a 4identical or different, and represent hydrogen or c independently of one another 1-6the residue of the formation inner complex of alkyl residue and formula iij, whereinr 27the c that represents hydrogen atom or optional representative to be replaced by one or two hydroxyl 1-6alkyl residue, r 25and r 26represent hydrogen atom or represention oxygen atom together respectively, a is hydroxyl or sulfydryl,y is a hydrogen atom, carboxyl or alkylsulfonyl residue, andz is the residue of the formation inner complex of carbon atom or nitrogen-atoms and formula iik, (aa 1) mm-(aa 2) nn-(aa 3) oo-(aa 4) pp-(aa 5) qq-(aa 6) rr(iik) whereinmm, nn, oo, pp, qq and rr represent integer 0,1 or 2 independently of one another,aa 1-aa 6represent the residue of a-amino acid independently of one another, as l-ala, xie ansuan, leucine, isoleucine, proline(pro), tryptophane, phenylalanine, methionine(met), glycine, serine,tyrosine, threonine or halfcystine, they are the optional t...
혈관 질병 진단용 착화합물(Complexes for use in the diagnosis of vascular diseases)본 발명은 신규한 혈관 질병 진단용 착화합물, 그의 제조 방법 및 그 화합물을 함유한 진단제에 관한 것이다.본 발명에 의한 화합물은 동맥경화성 반점에 강하게 집중되며 따라서 비손상적으로 동맥경화를 진단하는 데 유용하다.화학식 I의 화합물, 원자번호가 21-32, 37-39, 42-51 및 57-83인 금속 이온과 그것의 착화합물 및 그것들의 수용성 염: 화학식I (K)Z-(L)Y-(A1)aa-(A2)bb-(A 3)cc-(A4)dd-(A5)ee-(A6) ff-(A7)gg-(A8)hh-(A9)jj-(A10)kk-(A11)ii-Ile-Ile-Trp 상기 식에서, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, jj, kk 및 ll은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며, y및 z는 서로 독립적으로 0, 또는 1의 정수를 나타내고, K는 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 일반식을 가지는 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱa [이미지] 화학식 Ⅱb [이미지] 여기에서, T는 수소 원자 또는 금속 원자에의 결합, 또는 적절한 황 보호 그룹, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, C1-6-아실 잔기, 벤조일 잔기, 하이드록시아세틸 잔기, 아세트아미도메틸 잔기, p-메톡시벤질 잔기, 에톡시에틸 잔기, 벤질 잔기, o- 또는 p-하이드록시벤질 잔기, o- 또는 p-아세톡시벤질 잔기, p-니트로벤질 잔기, 4-피콜릴 잔기, 2-피콜릴-N-옥시드 잔기, 9-안트릴메틸 잔기, 9-플루오로에닐 잔기, 페로세닐메틸 잔기, 디페닐메틸 잔기, 비스(4-메톡시페닐)메틸 잔기, 디벤조수베릴 잔기, 트리페닐메틸 잔기, 디페닐-4-피리딜메틸 잔기, 페닐 잔기, 2,4-디니트로페닐 잔기, t-부틸 잔기, 1-아다만틸 잔기, 메톡시메틸 잔기, 이소부톡시메틸 잔기, 2-테트라하이드로피라닐 잔기, 벤질티오메틸 잔기, 페닐티오메틸 잔기, 트리메틸아세트아미도메틸 잔기, 벤즈아미도메틸 잔기, 아세틸메틸 잔기, 카복시 메틸 잔기, 시아노메틸 잔기, 2-니트로-1-페닐에틸 잔기, 2-(4′-피리딜)에틸 잔기, 2-시아노에틸 잔기, 2,2-비스(카보에톡시)에틸 잔기, 1-m-니트로페닐-2-벤조일에틸 잔기, 2-페닐설포닐에틸 잔기,1-(4-메틸페닐설포닐)-2-메틸프로프-2-일잔기, 실릴 잔기, N-{[(p-비페닐)이소프로폭시]카보닐}-N-메틸-r-아미노부티레이트 잔기, N-(t-부톡시카보닐)N-메틸-r-아미노부티레이트 잔기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 잔기,t-부톡시카보닐 잔기, 벤질옥시카보닐 잔기, p-메톡시벤질옥시카보닐 잔기, N-에틸 잔기, N-메톡시메틸 잔기, S-에틸 잔기, t-S-부틸 잔기, 치환된 S-페닐 잔기, 설포네이트 잔기, 설페닐티오카보네이트 잔기 또는 3-니트로-2-피리딘설페닐 잔기, 또는 2개의 T 잔기가 부착된 S 원자와 함께 분자내 또는 분자간적 디설파이드 브리지(bridge)를 형서하고, R4는 화학식Ⅱc 또는 Ⅱd를 가진 잔기를 나타내며; 화학식Ⅱc [이미지] 여기에서, * 표시된 탄소 원자는 화학식 Ⅱb의 이미노 그룹에 결합되고, n′는 1 또는 2의 정수를 나타내며, i는 2내지 6의 임의의 수를 나타내고, TT는 α-아미노산의 잔기, 예를 들어, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 글리신, 세린, 티로신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 시트롤린, 호모시스테인, 호모세린, 4-하이드록시프롤린, 5-하이드록시라이신, 오르니틴, 사코신 또는 타우린 및/또는 그것들의 동족 β-아미노산을 나타내며, 이들은 통상의 방법으로 아미드 그룹상에 결합되고, K는 또한, 화학식 Ⅱe의 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱe [이미지] 여기에서, R6은 수소 또는 C1-6-알킬 잔기를 나타내고, K는 또한, 화학식 Ⅱf의 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱf [이미지] 여기에서, R7 내지 R18의 잔기들은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1- 10-알킬 쇄 및/또는 L상의 결합을 나타내고, o, p 및 r은 각각 1 또는 2의 숫자를 나타내며, T는 상기의 의미를 가지고, K는 또한, 화학식 Ⅱg의 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱg [이미지] 여기에서, R19 내지 R24는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4-알킬잔기를 나타내고, m′는 2 또는 3의 정수를 나타내며, K는 또한, 화학식 Ⅱh의 킬레이트 생성 잔기를 나타내: 화학식 Ⅱh [이미지] 여기에서, X1은 결합, 메틸렌 그룹 또는 CHY4- 그룹을 나타내며, Y1, Y2, Y3, 및 Y4 그룹중의 하나는 L로의 결합을 나타내며 나머지는 수소를 나타내거나 임의로 산소 원자를 나타내고, T는 상기와 같은 의미이며, A1, A2, A3, 및 A4는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬 잔기를 나타내고, K는 또한, 화학식 Ⅱj의 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱj [이미지] 여기에서, R27은 수소 원자 또는 임의로 하나 또는 두개의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬 잔기를 나타내고, R25 및 R26은 각각 수소 원자 또는 함께 산소 원자를 나타내며, A는 하이드록실- 또는 머캅토 그룹을 나타내고, Y는 수소 원자, 카복실-또는 설포닐 잔기를 나타내며, Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, K는 또한, 화학식 Ⅱk의 킬레이트 생성 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅱk (AA1)mm-(AA2)nn-(AA3)oo-(AA4)pp-(AA5)qq-(AA6)rr 여기에서, mm, nn, oo, pp, qq 및 rr은 서로 독립적으로 0,1 또는 2의 정수를 나타내고, AA1 내지 AA6은 서로 독립적으로 α-아미노산의 잔기를 예를 들어, 황에 수소 원자 대신 상기와 같은 의미의 T그룹을 임의로 가진 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 글리신, 세린, 티로신, 트레오닌 또는 시스테인, 통상의 방법으로 아미드 그룹상에 결합된 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 히스티닌, 시트롤린, 호모시스테인, 호모세린, 4-하이드록시프롤린, 5-하이드록시라이신, 오르니틴, 사코신 또는 타우린 및/또는 그것들의 동족 β-아미노산을 나타내며, 그리고 여기에서 임의로 각각의 두개의 이용가능한 시스테인 잔기는 서로 연결되어 하나의 시스틴 잔기를 형성하고, K는 또한, 화학식 ⅡI [이미지] 여기에서, Ra, Rb, Rc, Rf, Rg, 및 Rh는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 및/또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-6-알킬 잔기를 나타내고, Re는 카복시 그룹 또는 임의로 20개이하의 탄소 원자를 가진 하이드록시-, 옥시-, 옥소-, 카복시-, 아미노카보닐-, 알콕시카보닐-, 아미노-, 알데히드- 또는 알콕시 그룹에 의해 치환 되고/되거나 임의로 O, N, S, P, As, Se로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자에 의해 중단 및/또는 치환된 비측쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 폴리사이클릭 C1-C60-알킬-, 알케닐-, 폴리알케닐-, 알키닐-, 폴리알키닐-, 아릴-, 알킬아릴- 또는 아릴알킬 잔기를 나타내며, T는 상기의 의미를 가지고, L은 결합 또는 수소 원자 또는 임의로 20개이하의 탄소 원자를 가진 하이드록시-, 머캅토-, 알킬머캅토-, 옥소-, 옥시-, 카복시-, 아미노카보닐-, 알콕시카보닐-, 아미노-, 알데히드- 또는 알콕시 그룹에 의해 치환되고/되거나 임의로 O, N, S, P, As, Se로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이사의 헤테로 원자에 의해 중단 및/또는 치환된 비측쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 폴리사이클릭 C1-C60-알킬-, 알케닐-, 폴리알케닐-, 알키닐-, 폴리알키닐-, 아릴-, 알킬아릴- 또는 아릴알킬 잔기를 나타내거나, Z1-R-Z2 잔기를 나타내고, 여기에서, R은 임의로 하나 또는 그 이상의 산소 및/또는 황 원자 및/또는 카보닐-, -NHCO-, -N(C1-6-알킬)CO-, -NH- 및 -N(C-6-알킬) 잔기에 의해 중단되고, 임의로 하이드록시- 및/또는 에폭시 그룹에 의해 치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 C1-20 알킬 잔기를 나타내며, Z1 및 Z2 는 서로 독립적이며, 각각 -O-, -S-, -C=0)0-, -NH(C=S)NH-, -(C=0)- 또는 -NH(C=S)- 그룹을 나타내거나, L은 화학식 Ⅲ의 잔기를 나타내며: 화학식 Ⅲ [이미지] 여기에서, s 및 t는 서로 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 환 B는 페닐- 또는 사이클로헥실 잔기를 나타내며, Z1 및 Z2는 상기의 의미를 가지며, A1 내지 A11은 서로 독립적으로 L-α-또는 D-α-아미노산 잔기, -NH-CH(Z)-CO- 잔기를 나타내며, 여기서, Z는 H-, CH3-, (CH3)2CH-, (CH3)2CH-CH2-, CH3-CH2-CH(CH3)- CH3-S-(CH2)2-, HOOC-CH2-, HOOC-(CH2)2-, H2N-(CH2)3- H2N-C(=NH)-(CH2)3-, HO-CH 2-, CH3-CH(OH)-, HS-CH2-, HS-(CH2)2-, H2N-CO-CH2-, H2N-CO-(CH2)2-, (HOOC)2,CH-CH2-, [이미지] [이미지] 를 나타내고, 여기에서, n은 0, 1 또는 2의 정수를 의미하거나, 또는 다음의 잔기 [이미지] 또는 타우린 잔기의 의미를 가진다.