MACROLIDES AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USEProvided herein are methods of preparing macrolides by the coupling of an eastern and western half, followed by macrocyclization, to provide macrolides, including both known and novel macrolides. Intermediates in the synthesis of macrolides including the eastern and western halves are also provided. Pharmaceutical compositions and methods of treating infectious diseases and inflammatory conditions using the inventive macrolides are also provided. A general diastereoselective aldol methodology used in the synthesis of the western half is further provided.A compound of formula:or a salt thereof;wherein:Z is a group of formula:506/537 wherein:L 1 and V 2 are each independently a bond or -CH2-;zl and z2 are each independently 0, 1, or 2;each instance of Rla, Rlb, R2a, and R2b is independently hydrogen, halogen, carbonyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocylyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or wherein Rla and Rlb or R2a and R2b can be takentogether to form each instance of Ri is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocylyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, hydroxyl, substituted hydroxyl, amino, substituted amino, -C(=0)R Z8 ,-C(=0)OR Z8 , -C(=0)N(R Z8 )2, or a nitrogen protecting group, or two R Z2 groups are joined to form an optionally substituted heterocylyl or optionally substituted heteroaryl ring;R Z3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocylyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;R Z4 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocylyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl; or wherein R Z3 and R Z4 can be taken together to form :L is a group of formula:represents a single or double bond;R is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, -C(=0)R Z8 , -C(=0)OR Z8 , -C(=0)N(R Z8 )2, an oxygen protecting group, or a group of formula:— LC1— LG — LC1— A1 ^—LC1_A_|_C2_R23(Lc -i) (Lc -ii) (Lc1-iii)R4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl;each instance of R18 and R19 independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;each instance of R 20 and R 21 is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, hydroxyl, substituted hydroxyl, thiol, substituted thiol, amino, substituted amino, halogen, carbonyl, or R 20 and R 21 are joined to form an optionally substituted cyclopropyl or an oxiranyl ring;each instance of R5a and R5b is independently hydrogen, halogen, silyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted carbocyclyl, or optionally substituted heterocyclyl; R is -OR and R is hydrogen, or R is halogen and R is hydrogen, or R is halogen and R Y2 is halogen, or R Y 1 and R Y2 are joined to form an oxo (=0) group;R6 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaralkyl, hydroxyl, substituted hydroxyl, thiol, substituted thiol, amino, substituted amino, carbonyl, silyl, or halogen;R 7' and R 8° are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;R 9^ and R 117' are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, -C(=0)RZ8, -C(=0)ORZ8, -C(=0)N(RZ8)2, an oxygen protecting group, or a carbohydrate;R10 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, hydroxyl, substituted hydroxyl, thiol, substituted thiol, amino, substituted amino, carbonyl, silyl, and halogen;G3 is -0-, -S-, or -N(RG1)-, wherein RG1 is hydrogen, optionally substituted alkyl, or a nitrogen protecting...
매크롤라이드 그리고 그의 제조방법 및 용도본 명세서에는, 공지의 매크롤라이드와 신규한 매크롤라이드 둘 다를 포함하는 매크롤라이드를 제공하기 위하여, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링에 이어서 거대고리화를 실시함으로써 매크롤라이드를 제조하는 방법이 제공된다. 동쪽 절반부와 서쪽 절반부를 포함하는 매크롤라이드의 합성에서의 중간체가 또한 제공된다. 약제학적 조성물 및 본 발명이 매크롤라이드를 이용하여 감염성 질환 및 염증성 병태를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 서쪽 절반부의 합성에 이용되는 일반적인 부분입체선택적 알돌 방법이 추가로 제공된다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이되, 단, 도 1에 도시된 바와 같은 모든 공지된 매크롤라이드는 특별히 배제되는, 화합물 또는 그의 염:식 중,Z는 하기 화학식의 기:이되, 식 중,L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;각 경우의 R1a, R1b, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1a와 R1b 또는 R2a와 R2b는 합쳐져서 를 형성할 수 있고; 각 경우의 RZ2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RZ2기가 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; RZ3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;RZ4는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나;또는, RZ3과 RZ4는 합쳐져서 을 형성할 수 있고;L3은 하기 화학식의 기:이며;은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 또는 산소 보호기, 또는 하기 화학식의 기:이며; R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;각 경우의 R18 및 R19는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;각 경우의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카보닐이거나, 또는 R20과 R21은 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 옥시란일 고리를 형성하고;각 경우의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;RY1이 -OR17이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 할로겐이거나, 또는 RY1과 RY2는 연결되어 옥소(=O)기를 형성하고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카보닐, 실릴 또는 할로겐이며;R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;R9 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 산소 보호기 또는 탄수화물이며;R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카보닐, 실릴 및 할로겐이고;G3은 -O-, -S- 또는 -N(RG1)-이되, RG1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이며;G1은 -OR12 또는 -NR13R14이되;단, G1이 -OR12이면, R11과 R12는 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카보네이트를 제공하거나, 또는 R11과 R12는 연결되지 않고, R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이고, R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 하기 화학식의 기:;이거나 또는 단, G1이 -NR13R14이면, R11과 R13은 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카바메이트를 형성하거나, 또는 R11과 R13은 연결되지 않고, R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이며, R13은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이고; R14는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호기, -C(=O)RZ8, 또는 -C(=O)ORZ8, 또는 하기 화학식의 기:이거나 또는 R13과 R14는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;각 경우의 LC1및 LC2는 독립적으로 결합이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 알켄일렌, 선택적으로 치환된 알킨일렌; 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알켄일렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킨일렌, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이며;각 경우의 A1은 독립적으로 이탈기(LG), -SH, -OH, -NH2, -NH-NH2, -N3, -O-NH2, 이고;A는 -NH-, -NH-NH-, -NH-O-, -O-NH-, -S-, -O-,이며;Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S-, -O-이고;W는 O, S 또는 NRW1이며;RW1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 알킨일; 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 질소 보호기이고;RW2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RW2기가 연결되어 선택적으로 치환된 환식 모이어티를 형성하며;RX1은 수소, 할로겐 또는 -ORX2이되, RX2는 수소; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 산소 보호기이고;R23은 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고각 경우의 RZ8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RZ8기가 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나;또는 A는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 모이어티이다.