ANTI-MITOTIC AGENT AND AURORA KINASE INHIBITOR COMBINATION AS ANTI-CANCER TREATMENTThe present invention relates to a method of treating cancer by pretreatment with anti-mitotic agents followed by at least one aurora kinase inhibitor. Extensive illustrations are provided for the antimitotic agents and aurora kinase inhibitors that are useful in the inventive treatment.A pharmaceutical composition for treating or ameliorating cancer comprising in combination (a) at least one anti-mitotic agent selected from the group consisting of a taxane, paclitaxel, docetaxel, a Cenp-E Inhibitor, Abraxane, Epothilone, Monastrol, a KSP inhibitor, Ispinesib, and a compound of Formulas A-D Formulas A-D shown in paragraphs a-d below: a. A compound represented by the structural Formula A:Formula A or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or ester thereof, wherein: ring Y is a 5- to 6-membered aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl fused as shown in Formula A, wherein in said aryl and heteroaryl each substitutable ring carbon is independently substituted with R and each substitutable ring nitrogen is independently substituted with R6; W is N or C(R12);X is N or N-oxide; Z is S, S(=O) or S(=O)2;R1 is H, alkyl, alkoxy, hydroxy, halo, -CN, -S(O)m-alkyl, -C(O)NR9R10 , -(CR9R1V6OH, or -NR4(CR9R10)1-2OR9; each R2 is independently selected from the group consisting of H, halo, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, - NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, - S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-ioOR7, -C(S)NR7(CH2)i-i0NR4R5, -C(S)NR7CCH2)Li0OR7, haloalkyl and alkylsilyl, wherein each of said alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl is independently optionally substituted with 1-5 R9 moieties; each R3 is independently selected from the group consisting of H, halo, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, - NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, - NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-ioNR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-1oOR7, haloalkyl and alkylsilyl, wherein each of said alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl is independently optionally substituted with 1-5 R9 moieties; each R4 and R5 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -OR7, -C(O)R7, and -C(O)OR7, wherein each of said alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl is optionally substituted with 1-4 R moieties; or R4 and R5, when attached to the same nitrogen atom, are optionally taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3-6 membered heterocyclic ring having 0-2 additional heteroatoms selected from N, O or S; each R is independently selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 and -SO2R7; each R7 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, and heteroaralkyl, wherein each member of R7 except H is optionally substituted with 1-4 R8 moieties; each R is independently selected from the group consisting of halo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NO2, -OR10, -(C1-C6 alkyl)-OR10, -CN, - NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, - C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R1 ', -C(=NRI0)NR10R", and -NR10C(O)OR11, wherein each of said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally independently substituted with 1-3 moieties selected from the group consisting of halo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NO2, -OR10, -(C1-C6 alkyl)-OR10, -CN,-NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, and -NR10C(O)R40; or two R8 groups, when attached to the same carbon atom, are optionally taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C=O or a C=S group; each R9 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, and -NR4C(O)NR4R5; each R10 is independently H or alkyl; or R9 and R10, when attached to the s...
항암요법으로서의 항-유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제 조합물본 발명은 항-유사분열제의 전처리에 이어 아우로라 키나제 억제제로 처리함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 치료에 유용한 항유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제에 대한 광범위한 설명이 제공된다.(a) 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, KSP 억제제, 이스피네시브, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제, 및 (b) 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을 조합함을 포함하는, 암 치료용 또는 완화용 약제학적 조성물:a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:화학식 A위의 화학식 A에서,환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;W는 N 또는 C(R12)이고;X는 N 또는 N-옥사이드이고; Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고; R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고; R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며; R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:화학식 B위의 화학식 B에서,환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능...