MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AND/OR AP-1, AND/OR NF-KB ACTIVITY AND USE THEREOFNovel non-steroidal compounds are provided which are useful in treating diseases associated with modulation of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-KB activity, including inflammatory and immune diseases, having the structure of formula (I), an enantiomer, diastereomer, or tautomer thereof, or a prodrug ester thereof, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, in which: Z is heterocyclo or heteroaryl; A is a 5- to 8- membered carbocyclic ring or a 5- to 8-membered heterocyclic ring; B is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclo, or heteroaryl ring, wherein each ring is fused to the A ring on adjacent atoms and optionally substituted by one to four groups which are the same or different and are independently selected from R5, R6, R7, and R8; J1, J2, and J3 are at each occurrence the same or different and are independently -A1QA2-; Q is a bond, O, S, S(O), or S(O)2; A1 and A2 are the same or different and are at each occurrence independently selected from a bond, C1-3alkylene, substituted C1 - 3alkylene, C2-4alkenylene, and substituted C2 - 4alkenylene, provided that A1 and A2 are chosen so that ring A is a 5- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic ring; R1 to R11 are as defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of treating inflammatory- or immune-associated diseases and obesity and diabetes employing said compounds.A compound according to formula (I), an enantiomer, diastereomer, tautomer, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, wherein:Z is selected from heterocyclo, heteroaryl and cyano; A is selected from a 5- to 8- membered carbocyclic ring and a 5- to 8- membered heterocyclic ring; the B ring is selected from a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclo ring, and heteroaryl ring, wherein the B ring is fused to the A ring, and the B ring is optionally substituted by one to four groups which are the same or different and are independently selected from R5, R6, R7, and Rs;J1, J2, and J3 are the same or different and at each occurrence are independently -AiQA2-;Q is independently at each occurrence selected from a bond, O, S, S(O), and S(O)2;Ai and A2 are the same or different and at each occurrence are independently selected from a bond, Ci^alkylene, substituted Ci^alkylene, C2_4alkenylene, and substituted C2_4alkenylene, provided that Ai and A2 are chosen so that ring A is a 5- to 8-membered carbocyclic ring or a 5- to 8-membered heterocyclic ring;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and Rs are the same or different and at each occurrence are independently selected from (i) hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, nitro, cyano, ORi2, -NRi2Ri3, -C(=0)R12, -CO2Ri2, -C(=O)NR12R13,-OC(=O)NRi2,Ri3, -0C(=0)Ri2, -NR12CC=O)R13, -NRi2C(O)ORi3, -NRi2C(S)ORi3, S(O)pRi6, NRi2SO2Ri6, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkyloxyalkyloxy, SO2NRi2Ri3, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclo, aryl, and heteroaryl; and/or (ii) where possible, each one of Ri-Rs is taken together with any one of Ri-Rs located on an adjacent atom to form a fused ring; and/or (iii) where possible any one of Ri-Rs is taken together with any one of Ri-Re located on the same atom to form an oxo, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclo group;R9 and Rio are the same or different and at each occurrence are independently selected from (i) hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, nitro, cyano, ORi4, NR14R15, C(=0)R14, CO2Ri4, C(O)NRi4Ri5, -0-C(=0)R14, NRi4C(K))Ri5, NRi4C(O)ORi5, NRi4C(=S)ORi5, S(0)pRi7, NRi4SO2Rn, SO2NRi4Ri5, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclo, aryl, and heteroaryl; or (ii) together with the atom to which the are attached, R9 and Rio are taken together to form a carbonyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclo group;Rn is selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, C(=O)alkyl, CO2(alkyl), S02alkyl, alkoxy, amino, substituted amino, aryl, heteroaryl, heterocyclo, and cycloalkyl;Ri2, Ri3, R14, and Ri5, are the same or different and at each occurrence are independently selected from (i) hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclo; or (ii) where possible Ri2 is taken together with Ri3, and/or where possible Ri4 is taken together with Ri5 to form a heteroaryl or heterocyclo ring;Ri6 and Ri7, are the same or different and at each occurrence are independently selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclo;Rd is H, alkyl or aryl; and p is O, 1 or 2, provided that(1) where the tricyclic moiety in the formula I compound is where Q is O and Ri to Rs are each H, then (a) Z is other than where A4 and A5 are the same or different and are independently H or Ci-C2alkyl-; or(b) Z is other than(2) where the tricyclic moiety is where Ri to Rs are each H, then(a) Z is other than(b) where Z is then Rn is other than a substituted Ci-C2-alkylene;(3) where the tricyclic moiety is where Q is S or SO2, and Ri to Rs are each H, then Z is other than(4) where the tricyclic moiety is where Ri to Rs are each H, then Z is other than where Ae, Aη and As are independently N or CH, Ag is -(CH2)(J-A11 where d is 0 to 4; An is OH, CO2H, 5-tetrazolyl, -COO(Ci-C4alkyl)na or CN-; na is 0 to 4; andAio is C4-C7 straight chain alkyl; (5) where the tricyclic moiety is then Z is other than where Ai2 is O or S; andAi3 is O or an NH, } Or wherein the last 3 groups are joined to the aromatic ring through the N-atom; Ai4 is H, alkyl,C3-C7 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthranyl or fluorenyl optionally substituted, or a quinolin-2-ylmethoxy or pyridin-ylmethoxy; or Z is other thanZ is other than where R . 10 is a non-aromatic azacyclic or non-aromatic azabicyclic ring system;(6) where the tricyclic moiety is Q is -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2- (C=O)-, -(C=O)-CH2-, CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -0-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(R5)-, -(C=O)-, or -(S=O)- wherein R3 and R4 independently are hydrogen or Ci-7-alkyl; and wherein R5 is C1-7- alkyl or phenyl; then Z is other than(7) wh...
글루코코르티코이드 수용체, 및/또는 ＡＰ-１, 및/또는 ＮＦ-ＫＢ 활성의 조절제 및 그의 용도본 발명은 글루코코르티코이드 수용체, AP-1 및/또는 NF-KB 활성의 조절과 관련된 질환, 예컨대 염증성 또는 면역성 질환을 치료하는데 유용하고 하기 화학식 I을 갖는 비-스테로이드성 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 전구약물 에스테르, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. <화학식 I>  식 중, Z는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고; A는 5 내지 8원 카르보시클릭 고리 또는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리이고; B는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각 고리는 인접한 원자 상에서 A 고리와 융합되고, 동일 또는 상이하고 독립적으로 R로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. <화학식 I>  식 중, Z는 헤테로시클로, 헤테로아릴 및 시아노로부터 선택되고; A는 5 내지 8원 카르보시클릭 고리 및 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; B 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클로 고리 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되며, 여기서, B 고리는 A 고리에 융합되고, B 고리는, 동일 또는 상이하고 독립적으로 R5, R6, R7 및 R8로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; J1, J2 및 J3은 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 -A1QA2-이고; Q는 독립적으로 각각의 경우에 결합, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고; A1 및 A2는 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 결합, C1-3알킬렌, 치환된 C1-3알킬렌, C2-4알케닐렌 및 치환된 C2-4알케닐렌으로부터 선택되되, 단, A1 및 A2는 고리 A가 5 내지 8원 카르보시클릭 고리 또는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리이도록 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 니트로, 시아노, OR12, -NR12R13, -C(=O)R12, -CO2R12, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12R13, , -0C(=O)R12, -NR12C(=O)R13, -NR12C(O)OR13, -NR12C(S)OR13, S(O)pR16, NR12SO2R16, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알킬옥시알킬옥시, SO2NR12R13, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고/거나; (ii) 가능한 경우 R1 내지 R8 중 각각은 인접한 원자 상에 위치한 R1 내지 R8 중 임의의 하나와 함께 융합된 고리를 형성하고/거나; 가능한 경우 R1 내지 R8 중 임의의 하나는 동일한 원자 상에 위치한 R1 내지 R8 중 임의의 하나와 함께 옥소, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로 기를 형성하고; R9 및 R10은 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, OR14, NR14R15, C(=O)R14, CO2R14, C(=O)NR14R15, -O-C(=O)R14, NR14C(=O)R15, NR14C(=O)OR15, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R17, SO2NR14R15, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 (ii) 이들이 부착된 원자와 함께, R9 및 R10은 함께 카르보닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로 기를 형성하고; R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, C(=O)알킬, CO2(알킬), S02알킬, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되고; R12, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되거나; 또는 (ii) 가능한 경우 R12는 R13과 함께, 및/또는 가능한 경우 R14는 R15와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고; R16 및 R17은 동일 또는 상이하고 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되고; Rd는 H, 알킬 또는 아릴이고; p는 O, 1 또는 2이되, 단, (1) 화학식 I의 화합물의 트리시클릭 잔기가  (여기서, Q는 O이고, R1 내지 R8은 각각 H임)인 경우, (a) Z는  (여기서, A4 및 A5는 동일 또는 상이하고 독립적으로 H 또는 C1-C2알킬-임)는 아니거나, 또는 (b) Z는 은 아니고; (2) 트리시클릭 잔기가  (여기서, R1 내지 R8은 각각 H임) 인 경우, (a) Z는 는 아니거나, 또는 (b) Z가 인 경우 R11은 치환된 C1-C2-알킬렌은 아니고; (3) 트리시클릭 잔기가  (여기서, Q는 S 또는 SO2이고, R1 내지 R8은 각각 H임)인 경우, Z는 는 아니고; (4) 트리시클릭 잔기가  (여기서, R1 내지 R8은 각각 H임)인 경우, Z는  (여기서, A6, A7 및 A8은 독립적으로 N 또는 CH이고, A9는 -(CH2)d-A11 (여기서, d는 0 내지 4임)이고; A11은 OH, CO2H, 5-테트라졸릴, -COO(C1-C4알킬)na 또는 CN-이고; na는 0 내지 4이고; A10은 C4-C7 직쇄형 알킬임)은 아니고; (5) 트리시클릭 잔기가 인 경우, Z는  {여기서, A12는 O 또는 S이고; A13은 O, 또는 NH,  (여기서, 마지막 3개의 기는 N-원자를 통해 방향족 고리에 결합함)이고; A14는 H, 알킬, C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라닐 또는 플루오레닐, 또는 퀴놀린-2-일메톡시 또는 피리딘-일메톡시임}는 아니거나; 또는 Z는 는 아니거나; 또는 Z는  (여기서, R10은 비-방향족 아자시클릭 또는 비-방향족 아자비시클릭 고리계임)는 아니고; (6) 트리시클릭 잔기가  {여기서, Q는 -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(R5)-, -(C=O)- 또는 -(S=O)- (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고; R5는 C1-7-알킬 또는 페닐임)임}인 경우, Z는 는 아니고; (7) 트리시클릭 잔기가 인 경우, Z는  (여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 함유하는 할로-C1-C6알킬, C1-C2알콕시-C1-C6알킬, 니트로-C1-C6알킬, 시아노-C1-C6알킬, C1-C2알카노일-C1-C6알킬, C1-C2알콕시카르보닐-C1-C6알킬, C1-C2알킬티오-C1-C6알킬, C1-C2알칸술피닐-C1-C6알킬, C1-C2알칸술포닐-C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 함유하는 할로-C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 함유하는 할로-C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 함께, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 선택됨)은 아니고; (8) 트리시클릭 잔기가 인 경우, a) Z는  또는 그의 동족체는 아니고, b) Z가  또는 그의 동족체인 경우 R11은 H는 아니거나; 또는 (9) 트리시클릭 잔기가 인 경우, a) Z는 치환 또는 비치환된 는 아니거나, 또는 b) Z가 치환 또는 비치환된 인 경우 R9 및 R10 중 적어도 하나는 H는 아니고/거나 R11은 H는 아니고; (10) 트리시클릭 잔기가 인 경우, a) Z는 는 아니고, b) Z가 인 경우 R11은 H는 아니고/거나 R9 및 R10 중 적어도 하나는 H는 아니고; (11) 트리시클릭 잔기가 인 경우, a) Z는 헤테로아릴은 아니거나, 또는 b) Z가 헤테로아릴인 경우 R11은 H는 아니고/거나 R10은 H는 아니거나; 또는 (12) 트리시클릭 잔기가 인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은  {여기서, A1, A2, A3 및 A4는 CRa 또는 N (여기서, Ra는 H 또는 치환기임)으로부터 선택됨}은 아니거나; 또는 (13) 트리시클릭 잔기가 인 경우, Z는  (여기서, R은, C1-C6알킬 또는 아릴알킬로 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 그의 동족체임)은 아니고; (14) 트리시클릭 잔기가 이고 Z가 고리에서의 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 경우, Z 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R'A 기 (여기서, R'은 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 페닐이고, A는 (CH2)0-2(O)0 또는 1 또는 (CR3R4)0 또는 1NR5(C)0 또는 1이고, 여기서, R3, R4 = H이거나 또는 R3 + R4-이미노 및 R5 = H 또는 알킬임)로 치환될 수 없고; (15) 트리시클릭 잔기가 인 경우, Z는 N, O 및/또는 S를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리 [헤테로시클릭 고리는  {여기서, D는 C1-4알킬렌, O 또는 S이고, A는 3 내지 7원 카르보시클릭 고리 또는 N, O 및/또는 S를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고, R1은 OH, 알콕시 또는 NR10R11 (여기서, R10 및 R11은 H 또는 알킬일 수 있음)임}로 치환됨] 이외의 것이고/거나, Z는 또한 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리할로메틸, CN 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 (16) 트리시클릭 잔기가  (여기서, B는 O 또는 S임)인 경우, a) Z는 임의로 치환된 디히드로푸릴 또는 임의로 치환된 디히드로티에닐은 아니거나, 또는 ...