PYRIMIDINE DERIVATIVESThe invention concerns benzamide compounds of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R1, ring A, n, R3, and R4 are as defined in the description. The present invention also relates to processes for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use as an antiproliferative agent in the prevention or treatment of tumours or other proliferative conditions which are sensitive to the inhibition of EphB4, and/or EphA2 and/or Src kinases.A compound of formula (I)where R1 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl groups are optionally substituted by one or more substituent groups selected from cyano, nitro, -OR2, -NR2aR2b, -C(O)NR2aR2b, or -N(R2a)C(O)R2, halo or 1IaIoC1 ^alkyl, where R2, R2a and R2b are selected from hydrogen or Ci-6alkyl such as methyl, or R2a and R2b together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 5 or 6-membered heterocyclic ring, which optionally contains an additional heteroatom selected from N, O or S;ring A is fused 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, which is saturated or unsaturated, and is optionally substituted on any available carbon atom by one or more substituent groups selected from halo, cyano, hydroxy, Ci-6alkyl, Cj-6alkoxy, -S(O)Z-C1. 6alkyl (where z is 0, 1 or 2), or -NRaRb (where Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, Chalky., or Ci-4alkylcarbonyl), and where any nitrogen atoms in the ring are optionally substituted by a C1-6alkyl or C1-6alkylcarbonyl; n is O, 1, 2 or 3and each group R3 is independently selected from halo, trifluoromethyl, cyano, nitro or a group of sub-formula (i) : -X^R11 (i) where X1 is selected from a direct bond or O, S, SO, SO2, OSO2, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)C0, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(Rl3)2O, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) and N(R13)C(R13)2, wherein R13 is hydrogen or Cj-6alkyl and R11 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, Ca-salkenyl, C2-8alkynyl, C3-8cycloalkyl, aryl or heterocyclyl, C3-scycloalkylC1-6 alkyl, arylC1-6 alkyl or heterocyclylCi^alky^ any of which may be optionally substituted with one or more groups selected from halo, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, Ci-6alkoxy, C2-6alkenyoxyl, C2-6alkynyloxy, Ci-βalkylthio, Ci.6alkylsulphinyl, Ci-6alkylsulphonyl, Cμ6alkylamino, di-(C1-6alkyl)amino, Cμόalkoxycarbonyl, N-C^alkylcarbamoyl, N, N-di-(C1-6alkyl)carbamoyl, C2-6alkanoyl, C2-6alkanoyloxy, C2-6alkanoylamino, N-C1-6alkyl-C2-6alkanoylamino, C3-6alkenoylamino, N-Ci-6alkyl-C3-6alkenoylamino, C3-6alkynoylamino, N-Ci_6alkyl- C3-6alkynoylamino, N-C1-όalkylsulphamoyl, N,N-di-(C1-6alkyl)sulphamoyl, Ci_6alkanesulphonylamino and N- Ci-6alkyl-C1-6alkanesulphonylamino, and any heterocyclyl group within R11 optionally bears 1 or 2 oxo or thioxo substituents; andR4 is a group of sub-formula (iii) where R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from: (i) hydrogen, halo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C2.8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, C3-I2 carbocyclyl, aryl-Ci^alkyl, heterocyclyl (including heteroaryl), heterocyclyl-Ci.6alkyl (including heteroaryl-Ci^alkyl) and wherein any aryl, C3-I2 carbocyclyl, aryl-C^alkyl, heterocyclyl (including heteroaryl), heterocyclyl-Ci-ealkyl (including heteroaryl-Ci-6alkyl) groups are optionally substituted on any available carbon atoms by halo, hydroxy, cyano, amino, C1-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, d-βalkoxy, Ci-6alkylcarbonyl, N-C1- 6alkylamino, or N,N-diC[-6alkylamino, and any nitrogen atoms present in a heterocyclyl group may, depending upon valency considerations, be substituted by a group selected from hydrogen, C1-6alkyl or C1-6alkylcarbonyl, and where any sulphur atoms may be optionally oxidised to a sulphur oxide; (ii) a group of sub-formula (iv): -X2-R14 (iv) where X2 is selected from O, NR16, S, SO, SO2, OSO2, CO, C(O)O, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)C0, -N(R16)C(O)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R16)S0, SO2N(R16), N(RI6)SO2, C(R16)2O, C(R16)2S and N(R^)C(R16)2, where each R16 is independently selected from hydrogen or C1-6alkyl,R14 is hydrogen, C1-6 alkyl, trifluoromethyl, C2-galkenyl, C2-salkynyl, aryl, C3-J2 cai'bocyclyl, aryl-C1-6alkyl, or a 4- to 8-membered mono or bicyclic heterocyclyl ring (including 5 or 6 membered heteroaryl rings) or 4- to 8-membered mono or bicyclic heterocyclyl-C1-6alkyl groups (including 5 or 6 membered heteroaryl- Ci-6alkyl groups) and wherein any aryl, C3-I2 carbocyclyl, aryl-Ci-6alkyl, heterocyclyl (including heteroaryl), heterocyclyl-C1-6alkyl (including heteroaryl- C1-6alkyl) groups are optionally substituted on any available carbon atoms by oxo, halo, cyano, amino, Ci-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, Ci-6alkoxy, C1-6alkylcarbonyl, N- C1-6alkylamino, or N,N-diC1-6alkylamino and any nitrogen atoms present in the heterocyclyl moieties may, depending upon valency considerations, be substituted by a group selected from hydrogen, Ci-6alkyl or C1-6alkylcarbonyl, and where any sulphur atoms may be optionally oxidised to a sulphur oxide; iii) a group of sub-formula (v):-X3-RI5-Z (v) where X3 is a direct bond or is selected from O, NR17, S, SO, SO2, OSO2, CO,C(O)O, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)C0, -N(R17)C(O)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, SO2N(R17), N(R17)SO2, C(R17)2O, C(R17)2S andN(R17)C(R17)2, where each R17 is independently selected from hydrogen or Ci-6alkyl; R15 is a Ci-6alkylene, C2-6alkenylene or C2-6alkynylene, arylene, C3-I2 ...
피리미딘 유도체본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:  상기 식에서, R1, 환 A, n, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 종양, 또는 EphB4 및/또는 EphA2 및/또는 Src 키나제 억제에 민감한 다른 증식성 증상의 예방 또는 치료시 항증식제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:  상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 시아노, 니트로, -OR2, -NR2aR2b, -C(O)NR2aR2b 또는 -N(R2a)C(O)R2, 할로 또는 할로C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R2, R2a 및 R2b는 수소 또는 C1-6알킬, 예컨대 메틸로부터 선택되거나, R2a 및 R2b는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; 환 A는 포화되거나 불포화되며, 그리고 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, -S(O)z-C1-6알킬(여기서, z는 0, 1 또는 2임) 또는 -NRaRb(여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐로부터 선택됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 융합 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이며, 여기서 환내 임의의 질소 원자는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐에 의해 임의로 치환되고; n은 0, 1, 2 또는 3이며; 각 R3 기는 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 하기 부분 화학식 (i)의 기로부터 선택되고, -X1-R11 (i) 여기에서, X1은 직접 결합, 또는 O, S, SO, SO2, OSO2, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 C1-6알킬이고, R11은 수소, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 아릴C1-6알킬 또는 헤테로사이클릴C1-6알킬로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카보닐, N-C1-6알킬카바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카바모일, C2-6알카노일, C2-6알카노일옥시, C2-6알카노일아미노, N-C1-6알킬-C2-6알카노일아미노, C3-6알케노일아미노, N-C1-6알킬-C3-6알케노일아미노, C3-6알키노일아미노, N-C1-6알킬-C3-6알키노일아미노, N-C1-6알킬설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, C1-6알칸설포닐아미노 및 N-C1-6알킬-C1-6알칸설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R11내 임의의 헤테로사이클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 임의로 보유하며; R4는 하기 부분 화학식 (iii)의 기이고,  여기에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 (i) 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, C3-12카보사이클릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함), 헤테로사이클릴-C1-6알킬 (헤테로아릴-C1-6알킬 포함) [여기서, 임의의 아릴, C3-12카보사이클릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함), 헤테로사이클릴-C1-6알킬 (헤테로아릴-C1-6알킬 포함) 기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-디C1-6알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, 헤테로사이클릴기에 존재하는 임의의 질소 원자는, 원자가 고려사항에 따라, 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있으며, 임의의 황 원자는 임의로 황 산화물로 산화될 수 있음]; (ii) 하기 부분 화학식 (iv)의 기: -X2-R14 (iv) [여기에서, X2는 O, NR16, S, SO, SO2, OSO2, CO, C(O)O, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R16)C(O)N(R16)-, -N(R16)C(O)O-, SON(R16), N(R16)SO, SO2N(R16), N(R16)SO2, C(R16)2O, C(R16)2S 및 N(R16)C(R16)2 로부터 선택되고, 여기서 각 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며, R14는 수소, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, C3-12카보사이클릴, 아릴-C1-6알킬, 또는 4- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴 환 (5 또는 6 원 헤테로아릴 환 포함) 또는 4- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴-C1-6알킬기 (5 또는 6 원 헤테로아릴-C1-6알킬기 포함)이고, 여기서 임의의 아릴, C3-12카보사이클릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함), 헤테로사이클릴-C1-6알킬 (헤테로아릴-C1-6알킬 포함) 기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-디C1-6알킬아미노에 의해 임의로 치환되며, 헤테로사이클릴 부분에 존재하는 임의의 질소 원자는, 원자가 고려사항에 따라, 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있고, 임의의 황 원자는 임의로 황 산화물로 산화될 수 있음]; (iii) 하기 부분 화학식 (v)의 기: -X3-R15-Z (v) [여기에서, X3은 직접 결합이거나, O, NR17, S, SO, SO2, OSO2, CO, C(O)O, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R17)C(O)N(R17)-, -N(R17)C(O)O-, SO2N(R17), N(R17)SO2, C(R17)2O, C(R17)2S 및 N(R17)C(R17)2로부터 선택되고, 여기서 각 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R15는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌, 아릴렌, C3-12카보사이클릴, 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함)이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디-(C1-6알킬)아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; Z는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아릴, C3-12카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함)이고, 이는 할로, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 보유하며, 여기서 Z 내의 임의의 헤테로사이클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 보유하고, 또는 Z는 하기 부분 화학식 (vi)의 기이고, -X4-R18 (vi) 여기에서, X4는 O, NR19, S, SO, SO2, OSO2, CO, C(O)O, OC(O), CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, SO2N(R19), -N(R19)C(O)N(R19)-, -N(R19)C(O)O-, N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S 및 N(R19)C(R19)2로부터 선택되고, 여기서 각 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R18은 수소, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, C3-12카보사이클릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클릴 (헤테로아릴 포함) 또는 헤테로사이클릴-C1-6알킬 (헤테로아릴-C1-6알킬 포함)로부터 선택되고, 이는 할로, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 보유하며, R18 내의 임의의 헤테로사이클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 보유함]; 또는 (iv) R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 함께 결합하여 융합 5, 6 또는 7-원 환을 형성함 [여기서 환은 불포화되거나 부분 또는 완전 포화되며, 그리고 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-디C1-6알킬아미노에 의해 임의로 치환되며, 상기 환은 산소, 황 또는 질소 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 황 원자는 임의로 황 산화물로 산화될 수 있으며, 임의의 CH2 기는 C(O) 기에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자는, 원자가 고려사항에 따라, R21 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R21은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐로부터 선택됨] 로부터 선택되고, 단, 환 A가 결합되는 페닐 환과 함께 인다졸-4-일 기를 형성하는 경우, R1은 수소가 아니어야 한다.