1, 7-diazacarbazoles and their use in the treatment of cancerThe invention relates to 1,7-diazacarbazole compounds of Formula (I), (I-a) and (I-b) which are useful as kinase inhibitors, more specifically useful as checkpoint kinase 1 (chk 1) inhibitors, thus useful as cancer therapeutics. The invention also relates to compositions, more specifically pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using the same to treat various forms of cancer and hyperproliferative disorders, as well as methods of using the compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis or treatment of mammalian cells, or associated pathological conditions.Formula (i), (i-a) or compound (i-b), or its solvolyte, hydrate or salt:x is cr 2or n; y is cr 4or n; z is cr 8or n; condition is to be no more than one among x, y and the z to be n simultaneously; r 2be h, halogen, cn, cf 3,-ocf 3, oh ,-no 2, c 1-c 5alkyl ,-o (c 1-c 5alkyl) ,-s (c 1-c 5alkyl) or n (r 22) 2r 3be h, halogen, cn 、 – o-r 9,-n (r 22)-r 9、 – s (o) p-r 9or r 9p is 0,1 or 2;r 4be h, halogen, cn, cf 3,-ocf 3, oh ,-no 2,-(cr 14r 15) nc (=y ') or 11,-(cr 14r 15) nc (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) nnr 11r 12,-(cr 14r 15) nor 11,-(cr 14r 15) ns (o) pr 11,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') r 11,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') or 11,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) nnr 12so 2r 11,-(cr 14r 15) noc (=y ') r 11,-(cr 14r 15) noc (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) ns (o) 2nr 11r 12, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl be optional to be substituted with 1-4 r 13group; each n is 0-5 independently;r 5be h, halogen, cn, cf 3,-ocf 3, oh ,-no 2,-(cr 14r 15) nc (=y ') or 11,-(cr 14r 15) nc (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') r 11,-(cr 14r 15) nnr 11r 12,-(cr 14r 15) nor 11,-(cr 14r 15) ns (o) pr 11,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') or 11,-(cr 14r 15) nnr 12c (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) nnr 12so 2r 11,-(cr 14r 15) noc (=y ') r 11,-(cr 14r 15) noc (=y ') nr 11r 12,-(cr 14r 15) ns (o) 2nr 11r 12, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl be optional to be substituted with 1-4 r 13group; r 6for h, cn ,-cf 3,-ocf 3, halogen ,-c (=y ') or 11,-c (=y ') nr 11r 12,-or 11,-oc (=y ') r 11,-nr 11r 12,-nr 12c (=y ') r 11,-nr 12c (=y ') nr 11r 12,-nr 12s (o) qr 11,-sr 11,-s (o) r 11,-s (o) 2r 11,-oc (=y ') nr 11r 12,-s (o) 2nr 11r 12, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl be optional to be substituted with 1-4 r 13group; r 7be h, oh, cn, o (c 1-c 3alkyl) or c 1-c 4alkyl, wherein optional individual halogen, the n (r of being independently selected from of 1-3 that be substituted with of each said alkyl 22) 2or or 22group; r 8be h, halogen, cn, no 2, n (r 22) 2, oh, o (c 1-c 3alkyl) or c 1-c 3alkyl, wherein each said alkyl is chosen wantonly and is substituted with 1-3 fluorin radical; each r 9be alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl, wherein r independently 9each member be substituted with 1-3 r independently 10group; each r 10be independently h, cn ,-cf 3,-ocf 3,-no 2, halogen, r 11,-or 11,-nr 12c (=y ') r 11,-nr 12c (=nr 12) r 11,-nr 12s (o) qr 11,-sr 11,-nr 11r 12, oxo ,-c (=y ') or 11,-c (=y ') nr 11r 12,-s (o) qr 11,-nr 12c (=y ') or 11,-nr 12c (=y ') nr 11r 12,-oc (=y ') r 11,-oc (=y ') nr 11r 12or-s (o) 2nr 11r 12each q is 1 or 2 independently;r 11and r 12be h, alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl independently, wherein said alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl are chosen wantonly and are substituted with 1-4 r 13group wherein is substituted in two r on the same carbon atom 13the optional atom that connects with their of group forms has extra 0-2 heteroatomic 3-6 unit ring that is selected from o, s and n, and said ring is optional to be substituted with 1-4 r 18group; r 11and r 12optional formation with the n atom that is connected has extra 0-2 the first ring of heteroatomic 4-7 that is selected from o, s and n, and said ring is chosen wantonly and is substituted with 1-4 r 13group; each r 13be halogen, cn, cf independently 3,-ocf 3,-no 2, oxo ,-(cr 14r 15) nc (=y ') r 16,-(cr 14r 15) nc (=y ') or 16,-(cr 14r 15) nc (=y ') nr 16r 17,-(cr 14r 15) nnr 16r 17,-(cr 14r 15) nor 16,-(cr 14r 15) nsr 16,-(cr 14r 15) nnr 16c (=y ') r 17,-(cr 14r 15) nnr 16c (=y ') or 17,-(cr 14r 15) nnr 17c (=y ') nr 16r 17,-(cr 14r 15) nnr 17so 2r 16,-(cr 14r 15) noc (=y ') r 16,-(cr 14r 15) noc (=y ') nr 16r 17,-(cr 14r 15) ns (o) r 16,-(cr 14r 15) ns (o) 2r 16,-(cr 14r 15) ns (o) 2nr 16r 17or r 16r 14and r 15be independently selected from h, alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl are chosen wantonly and are substituted with 1-4 r 18group; r 16and r 17be h, alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl independently, wherein said alkyl, naphthenic base, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl are chosen wantonly and are substituted with 1-4 r 18group; r 16and r 17optional formation with the n atom that is connected has extra 0-2 the first ring of heteroatomic 5-6 that is selected from o, s and n, and said ring is chosen wantonly and is substituted with 1-4 r 18group...
1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도본 발명은 키나제 억제자로서, 보다 구체적으로 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제자로서 유용하여 암 치료제로서 유용한 하기 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅰ-a 또는 화학식 Ⅰ-b의 1,7-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다: 화학식 Ⅰ 화학식 Ⅰ-a 화학식 Ⅰ-b 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로 약학적 조성물, 다양한 형태의 암 및 고증식성 질환에 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 포유류 세포 또는 관련된 병리학적 질환의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 Ⅰ, Ⅰ-a 또는 Ⅰ-b의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 염:화학식 Ⅰ[이미지]상기 식에서,X는 CR2 또는 N이고; Y는 CR4 또는 N이고; Z는 CR8 또는 N이되, 동시에 하나 이하의 X, Y 및 Z가 N이고; R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬) 또는 N(R22)2이고; R3은 H, 할로, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 또는 R9이고; p는 0, 1 또는 2이고; R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; 각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고; R5는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(0)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;R7은 H, OH, CN, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 이 때 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 및 OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고; R8은 H, 할로, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C3 알킬이고, 이 때 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환되고; 각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 R9의 각각의 구성원은 1 내지 3개의 R10 기로 독립적으로 치환되고;각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12이고; 각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고; R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고, 이 때 두 개의 같은 자리(geminal) R13 기는 상기 기가 부착된 원자와 함께 임의적으로 취해져, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고; R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 또는 R16이고; R14 및 R15는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고; R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고; 각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)n C(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)n NR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고; R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고; R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고; R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고; 각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25 또는 -S(O)2NR25R26이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고; 각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)...