Process for the production of substituted 5-quinolyl-oxazoles and pharmaceutically acceptable salts thereofThe present invention relates a process for the preparation of a compound of the following formula, wherein R1, R2, R6, R9 and R10 are as described herein. The compounds are inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE4).One kind provides formula i the method for compound,formula i, this method comprises:(a) provide the acid anhydride of formula ib1a,formula ib1a; (b) make formula ia1 compound,formula ia1, with basic metal amino bases reaction, make anhydride reactant that product and step ' a ' provide obtaining formula ia2-ester cpds,formula ia2-ester; (c) by formula ia2-ester cpds being converted into the acid of formula ia2-acid with aqueous alkaline purification;formula ia2-acid; (d) the amide compound of formula ia2-acid compound and formula ib2a is reactedformula ib2a forming formula ic2a compound,formula ic2a; (e) make the formula ic2a compound deprotection of step ' d ' formation to form formula i compound;(f) choose wantonly by make the xinafoate precipitation of formula i compound with former times naphthoic acid processing, obtain formula i-xinafoate compound,formula i-xinafoate; (g) randomly, when implementing optional step ' f ', according to following scheme drying precipitated salt in agitator drier: (a) t j=50 ℃, under 0.1 bar pressure, do not stir 3 hours; (b) t j=80 ℃, under 0.1 bar pressure, stirred 12 hours with 20rpm; (c) t j=80 ℃, under 0.1 bar pressure, stirred 12 hours, wherein t with 60rpm jit is the sleeving temperature that is used for the rotatory drier of dry compound; with (h) optionally make the compound micronization of formula i-xinafoate to obtain containing the active pharmaceutical composition of formula i compound.
2-(퀴놀린-5-일)-4,5 이치환된-아졸 유도체의 합성을 위한 방법 및 중간체본 출원은 예를 들어, 약제학적 제제 중의 PDE IV 억제제 화합물로서 사용할 수 있는 2-(퀴놀린-5-일)-4,5-이치환된-아졸 유도체를 합성하는 신규한 공정을 기재하고 있다.(a) 화학식 II의 화합물을, 화학식 II의 화합물 내에 존재하는 티오아미드산 메틸 에스테르 작용 그룹의 질소에 결합된 탄소로부터 양성자를 분리하기에 충분한 양성자 친화도(proton affinity)를 가지는 루이스 염기의 존재하에, (a) 화학식 III의 산 무수물 화합물, (b) 화학식 IIIs의 알킬에스테르카본산 무수물 화합물, (d) 화학식 IIIq의 N-알콕시아미드 화합물, 및 (e) 화학식 IIIr의 에스테르로부터 선택된 아실화 시약과 반응시킴으로써 아실화 반응을 개시하고, 화학식 IV의 화합물을 형성하는 방법을 포함하는, 화학식 IV의 옥사졸린 치환된 퀴놀린의 제조방법: 화학식 IV [이미지] 상기식에서, t는 1 또는 2이고; R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-C4)알킬-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)알킬 또는 -C(O)NR18R19이고; R2는 -OR2a 또는 -N(R7)(R8)이고, 여기서 R2a는 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 또는 치환된 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬이고, R7 및 R8은 본원에서 하기 정의된 바와 같고; R3 및 R4는 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R5a 및 R6b는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 머캅토알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(O)O알킬 및 -C(O)NR43R44로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 H, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, (R17-페닐)알킬 또는 -CH2-C(O)-O-알킬이고; R8은 H, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬-NR18R19, 시아노알킬, R23-헤테로아릴, R23-헤테로아릴알킬, (R36-헤테로사이클로알킬)알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, R17-나프틸, (R17-나프틸)알킬, R17-벤질옥시, -알킬-C(O)-NR18R19, -알킬-C(O)-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -알킬-C(O)-N(R30)-(사이클로알킬), -알킬-C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬); -알킬-N(R30)-C(O)O알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-NR18R19, -알킬-N(R30)-C(O)알킬, -알킬-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R39-사이클로알킬), -알킬-N(R30)-C(O)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -알킬-NH-SO2-NR18R19, -알킬-N(R30)-(R17-페닐), -알킬-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -알킬-O-(R17-페닐), -알킬-O-(R23-헤테로아릴), -알킬-N(R30)-SO2-알킬, R45-하이드록시알킬, R17-벤질옥시로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 디하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, -CO2알킬로 치환된 (R17-페닐)알킬, -C(O)NH2로 치환된 (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴) 및 -C(O)NR37R38로 치환된 알킬, R12-사이클로알킬, (R12-사이클로알킬)알킬, [이미지] 이거나; 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, [이미지] 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 시스템을 형성하고; p는 0 또는 1이고; q는 O 또는 l이고; 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고; R9는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 또는 CF3이고; R10, R11, 및 R13은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NRl8R19 및 -(CH2)n-C(O)-NR18R19로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고; R14는 H, OH, 할로, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -CF3, CN, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, -NR18R19, 알킬-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)O알킬, -(CH2)n-C(O)알킬, -(CH2)n-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-페닐), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)C(O)NRl8R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O알킬, -(CH2)n-N(R30)사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R18)SO2알킬, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-페닐), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-페닐), -(CH2)n-OC(O)N(R30)알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, -CH(OH)-(R17-페닐), -CH(OH)-(R23-헤테로아릴), -C(=NOR30)-(R17-페닐), -C(=NOR30)-(R23-헤테로아릴), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, [이미지] 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고; w는 O 또는 1이거나; 또는 2개의 R14 치환체와 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(=NOR30)- 또는 -C(O)-를 형성하고; n은 각각 독립적으로 O, 1, 2 또는 3이고; R15는 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O(R30-사이클로알킬), -알킬-C(O)O-알킬, -C(O)O-알킬렌-(R35-페닐), Rl7-페닐, (Rl7-페닐)알킬, -CH-(R17-페닐)2, R23-헤테로아릴, -(CH2)n-C(O)NR18R19, -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -SO2-CF3, -SO2-(R35-페닐), -SO2-NR18R19, -C(O)알킬, -C(O)-(플루오로알킬), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(Rl7-페닐), -C(O)-(R23-헤테로아릴), -C(O)-하이드록시알킬, -C(O)-알콕시알킬, -C(O)-(R39-사이클로알킬), -C(O)-알킬렌-(R17-페닐), -C(O)-알킬렌-(R23-헤테로아릴), -C(O)-알킬렌-S-C(O)알킬, -C(=S)-(R17-페닐), R17-페닐로 치환된 하이드록시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 하이드록시알킬, R17-페닐로 치환된 알콕시알킬, R23-헤테로아릴로 치환된 알콕시알킬, [이미지]이고, 여기서, z는 0, l 또는 2이고; R16은 H, 알킬, R17-페닐, (R17-페닐)알킬, (R23-헤테로아릴)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 -C(O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이거나, 또는 2개의 R16 그룹과 이들이 둘 다 부착된 탄소는 -C(O)-를 형성하고; R17은 페닐 잔기 상의 수소를 대체하는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, 각각은 할로, 알킬, 사이클로알킬, -OH, 하이드록시알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)O-(R35-페닐), -C(O)알킬, -C(O)-(R35-페닐), -SO알킬, -SO2알킬, -SO2-CF3, 알킬티오, -NR43R44, -알킬-NR43R44 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R17 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -0-CH2-O-CH2-를 형성하고; R18 및 R19는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, R17-페닐 및 (R17-페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R20은 H, 알킬, 또는 사이클로알킬이고; R22는 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NH2 및 R35-페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고; R23은 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)O알킬, -NHSO2-알킬 및 R35-페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고; R24는 H, OH 또는 알콕시이거나; 또는 임의의 이중 결합이 존재하는 경우, R24 및 인접한 탄소 원자는 이중 결합을 형성하고; R25는 H 또는 R35-페닐이고; R27은 H, 할로, OH, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-헤테로사이클로알킬), R17-페닐, (R17-페닐)-알킬, R23-헤테로아릴, (R23-헤테로아릴)알킬, (R23-헤테로아릴)옥시, (R23-헤테로아릴)아미노, NR18R19, NR18R19-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(플루오로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)알콕시알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-헤테로아릴), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-사이클로알킬), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-알킬렌-사이클로알킬, -(CH2)n-N(R30)-C(...