2' -FLUORO SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENTProvided are methods for treating Orthomyxoviridae virus infections by administering ribosides, riboside phosphates and prodrugs thereof, of Formula I wherein R2 is halogen. The compounds, compositions, and methods provided particularly useful for the treatment of Human Influenza virus infections.A method for treating a Orthomyxoviridae infection in a mammal in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of acompound of FormulaFormula Ior a pharmaceutically acceptable salt or ester, thereof;wherein:each R1 is H or halogen;each R is halogen;each R3 or R5 is independently H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C4-C8)carbocyclylalkyl, (Ci-C8)substituted alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-Cs)substituted alkenyl, (C2-C8)alkynyl or (C2-C8)substituted alkynyl;R6 is H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)ORH, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Ru, -S(0)2Rn, -S(0)(ORn), -SCOMOR11),-S02NRnR12, halogen, (Cj-C8)alkyl, (C4-C8)carbocyclylalkyl, (Ci-C8)substituted alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)substituted alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (C2-C8)substituted alkynyl, or aryl(Ci-C8)alkyl;each n is independently 0, 1, or 2; Attorney Docket No. 843. PF each RA is independently H, (C1-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, aryl(Ci-C8)alkyl, (C4-Q)carbocyclylalkyl, -C(=0)RN, -C(=0)ORN, -C(=0)NRNR12, - C(=0)SRN, -S(0)RN , -S(0)2RN, -S(0)(ORN), -S(0)2(ORN), or -S02NRNR12;R7 is H, -C(=0)RU , -C(=0)ORU, -C(=0)NR' ' R12, -C(=0)SRN, -S(0)RU, - S(0)2RN, -S(0)(ORN), -S(0)2(ORN), -S02NRNR12, oreach Y or Y1 is, independently, O, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), or N-NR2;W1 and W2, when taken together, are -Y3(C(Ry)2)3Y3-; or one of W1 or W23 3 1 2 1 '* together with either R is -Y - and the other of W or W is Formula la; or W and are each, independently, aFormula lawherein:each Y2 is independently a bond, O, CR2, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), or S(0)2;each Y is independently O, S, or NR;M2 is 0, 1 or 2;each Rx is independently Ry or the formula: Attorney Docket No. 843. PF each Mia, Ml c, and Mid is independently 0 or 1 ;M12c is 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12;each Ry is independently H, F, CI, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C^Y^OR, - C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), - OC(=Y])R, -OC(=Y])OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y')OR, - SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=YI)R, -N(R)C(=Y])OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, or W3; or when taken together, two Ry on the same carbon atom form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms;each R is independently H, (Ci-Cg) alkyl, (Cj-Cg) substituted alkyl, (C2- C8)alkenyl, (C2-C8) substituted alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C2-C8) substituted alkynyl, C6-C2o aryl, C6-C2o substituted aryl, C2-C20 heterocyclyl, C2-C2o substitutedheterocyclyl, arylalkyl or substituted arylalkyl;W3 is W4 or W5; W4 is R, -C(Y')Ry, -CCY^W5, -S02Ry, or -S02W5; and W5 is a carbocycle or a heterocycle wherein W5 is independently substituted with 0 to 3 Ry groups;each R8 is halogen, NRnR12, N(Rn)ORn, NRnNRnR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRn), -CH=NNHRn, -CH=N(ORH), -CH(ORn)2, -C(=0)NRnR12,-C(=S)NRUR12, -C(=0)ORn, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl,(C4-C8)carbocyclylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, - C(=0)(d-C8)alkyl, -S(0)„(Ci-C8)alkyl, aryl(Ci-C8)alkyl, OR11 or SR11;each R9 or R10 is independently H, halogen, NRnR12, N(Rn)ORn,NRnNRnR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRn), -CH=NHNRn, -CH=N(ORn), -CH(ORn)2, -C(=0)NR1 !R12, -C(=S)NRnR12, -C(=0)ORn, R11, OR11 or SR11; Attorney Docket No. 843. PF each R11 or R12 is independently H, (C C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2- C8)alkynyl, (C4-C8)carbocyclylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, -S(0)n(Ci-C8)alkyl or aryl(Ci-C8)alkyl; or R11 and R12 taken together with a nitrogen to which they are both attached form a 3 to 7 membered heterocyclic ring wherein any one carbon atom of said heterocyclic ring can optionally be replaced with -0-, -S- or -NRa-; andwherein each (C1-C8)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkynyl or aryl(Ci-C8)alkyl of each R3, R5, R6, R11 or R12 is, independently, optionally substituted with one or more halo, hydroxy, CN, N3, N(Ra)2 or OR ; and wherein one or more of the non-terminal carbon atoms of each said (Ci-Cg)alkyl may be optionally replaced with -0-, -S- or - NRa-.
항바이러스 치료용 2''-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체제공되는 것은 화학식 I: (여기서 R2는 할로겐임)의 리보사이드, 그의 리보사이드 포스페이트 및 프로드럭을 투여하는 것에 의해오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이다. 제공되는 상기 화합물, 조성물, 및 방법은 특히 인간 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위해 유용하다.치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 감염을 치료하기 위한 방법.식 I여기서:각각의 R1는 H 또는 할로겐이고;각각의 R2는 할로겐이고;각각의 R3 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이고;R6는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;각각의 n는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보시클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12이고;R7는 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는 이고;각각의 Y 또는 Y1는, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;W1 및 W2는 함께 결합될 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;또는W1 또는 W2 중 하나는 R3와 함께 -Y3-이고 W1 또는 W2의 다른 하나는식 Ia이거나; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 식 Ia의 기이고:식 Ia여기서:각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;각각의 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;M2는 0, 1 또는 2이고;각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 식:이고;여기서:각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고; M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 Ry는 3 내지 7 탄소 원자의 카보시클릭 링을 형성하고;각각의 R는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, C2-C20 치환된 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고;W3는 W4 또는 W5이고; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이고; W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환되고;각각의 R8는 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;각각의 R9 또는 R10는 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 자신들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7 원 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;여기서 각각의 R3, R5, R6,R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는ORa로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 상기 비-말단의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다.