Heterocyclic substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitorsThe present invention relates to heterocyclic substituted bisarylurea derivatives of formula I, the use of the compounds of formula I as inhibitors of one or more kinases, the use of the compounds of formula I for the manufacture of a pharmaceutical composition and a method of treatment, comprising administering said pharmaceutical composition to a patient.The diarylurea derivatives of the heterocyclic substituted of formula i,whereinar 1, ar 2be independently from each other the cyclic hydrocarbon of the unsaturated or aromatics that comprises 5 to 14 carbon atoms and comprise 2 to 10 carbon atoms and one or more, preferred 1 to 5 heteroatomic unsaturated or aromatic heterocycle residue that is independently selected from n, o and s, r 4be independently selected from formula (x-ar 3) α-(r 10) rresidue, wherein ar 3be independently selected from ar 1and/or ar 2given implication, α is 0,1 or 2,r 10be independently selected from r 8and r 9given implication, r is 0,1,2,3,4 or 5;z is 0,1,2,3,4 or 5,r 7a kind ofly directly be attached to ar by nitrogen-atoms 1on the nitrogen heterocyclic ring part, described nitrogen heterocyclic ring partly is independently selected from het 1, het 2and het 3, wherein het 1be to comprise the unsaturated of 5,6 or 7 annular atomses or aromatic heterocycle residue, wherein said annular atoms comprises 1 to 4 nitrogen-atoms and 1 or 2 optional other heteroatoms that is selected from o and s, and is wherein said unsaturated or the aromatic heterocycle residue is not substituted or by one or more a of being selected from, r 13,=o ,=s ,=n-r 14, hal, no 2, cn, or 15, nr 15r 16, coor 15, conr 15r 16, nr 15cor 16, nr 15conr 15r 16, nr 16so 2a, cor 15, so 2nr 15r 16, s (o) ua and oocr 15substituting group replace, het 2be to comprise 3 to 10 carbon atoms, 1 to 4 nitrogen-atoms and 1 or 2 optional other heteroatomic saturated, unsaturated or aromatics two ring residue that are selected from o and s, wherein said two ring residues are not substituted or by one or more a of being selected from, r 13,=o ,=s ,=n-r 14, hal, no 2, cn, or 15, nr 15r 16, coor 15, conr 15r 16, nr 15cor 16, nr 15conr 15r 16, nr 16so 2a, cor 15, so 2nr 15r 16, s (o) ua and oocr 15substituting group replace, het 3be to comprise 2 to 6 carbon atoms, 1 to 4 nitrogen-atoms and 1 or 2 optional other heteroatomic saturated monocycle residue that is selected from o and s, wherein said monocycle residue by one or more being selected from=o ,=s ,=n-r 14substituting group replace, and randomly by one or more a, r of being selected from 13, hal, no 2, cn, or 15, nr 15r 16, coor 15, conr 15r 16, nr 15cor 16, nr 15conr 15r 16, nr 16so 2a, cor 15, so 2nr 15r 16, s (o) ua and oocr 15substituting group replace, r 5, r 6in various situations, be independently from each other h and a, r 11, r 12be independently selected from h, a, (ch 2) mar 7(ch 2) mhet 9, perhaps be positioned at nr 11r 12in, r 11and r 12with its with it bonded n-atom form a kind of 1 or 2 other heteroatomic 5-, 6-that is selected from n, o and s or 7-unit heterocycle of randomly comprising together; wherein said heterocycle residue is randomly by one or more a, r of being selected from 13,=o ,=s and=n-r 14substituting group replace, r 13, r 14be independently selected from h, hal, a, (ch 2) mar 8(ch 2) mhet 9, a is selected from alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylidene group cycloalkyl, alkoxyl group, alkoxyalkyl and saturated heterocyclyl, preferably is selected from alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylidene group cycloalkyl, alkoxyl group and alkoxyalkyl,ar 7, ar 8be independently from each other the aromatic hydrocarbon residue that comprises 5 to 12 and preferably comprise 5 to 10 carbon atoms, it is randomly by one or more a, hal, no of being selected from 2, cn, or 15, nr 15r 16, coor 15, conr 15r 16, nr 15cor 16, nr 15conr 15r 16, nr 16so 2a, cor 15, so 2nr 15r 16, s (o) ua and oocr 15substituting group replace, het 9be saturated, unsaturated or the aromatic heterocycle residue, it preferably comprises 1 to 3 heteroatoms, more preferably comprises 1 or 2 heteroatoms, and described heteroatoms preferably is selected from n, o and s, more preferably is selected from n and o; wherein said heterocycle residue is randomly by one or more a, r of being selected from 13,=o ,=s ,=n-r 14, hal, no 2, cn, or 15, nr 15r 16, coor 15, conr 15r 16, nr 15cor 16, nr 15conr 15r 16, nr 16so 2a, cor 15, so 2nr 15r 16, s (o) ua and oocr 15substituting group replace, r 15, r 16be independently selected from h, a and (ch 2) mar 6, wherein ar 6be a kind of 5-or 6-unit aromatic hydrocarbon, it is randomly by one or more methyl, ethyl, propyl group, 2-propyl group, tert-butyl, hal, cn, oh, nh of being selected from 2and cf 3substituting group replace, k, n and m are 0,1,2,3,4 or 5 independently of one another,x represents key or (cr 11r 12) hor (chr 11) h-q '-(chr 12) i, wherein q ' is selected from o, s, n-r 15, (chal 2) j, (o-chr 18) j, (chr 18-o) j, cr 18=cr 19, (o-chr 18chr 19) j, (chr 18chr 19-o) j, c=o, c=s, c=nr 15, ch (or 15), c (or 15) (or 20), c (=o) o, oc (=o), oc (=o) o, c (=o) n (r 15), n (r 15) c (=o), oc (=o) n (r 15), n (r 15) c (=o) o, ch=n-o, ch=n-nr 15, oc (o) nr 15, nr 15c (o) o, s=o, so 2, so 2nr 15and nr 15so 2, wherein h, i are 0,1,2,3,4,5 or 6 independently of one another,j is 1,2,3,4,5 or 6,y is selected from o, ...
키나제 억제제로서의 복소환 치환된 비스아릴우레아 유도체 본 발명은 화학식 I의 복소환 치환된 비스아릴우레아 유도체, 1 이상의 키나제의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 용도, 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.  화학식 I의 복소환 치환된 비스아릴우레아 유도체 및 이의 약학적 허용 유도체, 염 및 용매화물: [이미지] (상기 식 중, Ar1, Ar2 는 서로 독립적으로 탄소수 5 ∼ 14의 불포화 또는 방향족 환형 탄화수소 및 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 ∼ 5개의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 2 ∼ 10의 불포화 또는 방향족 복소환 잔기 중에서 선택되고, R4 는 독립적으로 화학식 (X-Ar3)α-(R10)r 의 잔기 중에서 선택되고, 여기서 Ar3 은 독립적으로 Ar1 및/또는 Ar2 에 대하여 기재된 의미 중에서 선택되고, α는 0, 1 또는 2이고, R10 은 독립적으로 R8 및 R9 에 대하여 기재된 의미 중에서 선택되고, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R7 은 질소 원자를 통해 Ar1 에 직접 결합된 질소 함유 복소환 부분이고, 상기 질소 함유 복소환 부분은 독립적으로 Het1, Het2 및 Het3 중에서 선택되고, 여기서 Het1 은 1 ∼ 4개의 질소 원자 및 임의로 O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 포함하는 불포화 또는 방향족 복소환 잔기이고, 여기서 상기 불포화 또는 방향족 복소환 잔기는 A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, Het2 는 1 ∼ 4개의 질소 원자 및 임의로 O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 3 ∼ 10의 포화, 불포화 또는 방향족 이환식 잔기이고, 여기서 상기 이환식 잔기는 A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, Het3 은 1 ∼ 4개의 질소 원자 및 임의로 O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 2 ∼ 6의 포화 단환식 잔기이고, 여기서 상기 단환식 잔기는 =O, =S, =N-R14 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 임의로 A, R13, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, R8 및 R9 는 독립적으로 H, A, 탄소수 3 ∼ 7의 시클로알킬, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uNR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11, (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11, (CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR13, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14, (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN(CH2)nNCO, Het9, OHet9, N(R11)Het9, (CR5R6)kHet9, O(CR5R6)kHet9, N(R11)(CR5R6)kHet9, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13, O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13, NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13 으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 H 및 A 중에서 선택되고, R11, R12 는 독립적으로 H, A, (CH2)mAr7 및 (CH2)mHet9 로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 NR11R12 에서, R11 및 R12 는, 이들이 결합된 N-원자와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 복소환을 형성하고; 여기서 상기 복소환 잔기는 A, R13, =O, =S 및 =N-R14 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고, R13, R14 는 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)mAr8 및 (CH2)mHet9 로 이루어진 군 중에서 선택되고, A는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어진 군, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar7, Ar8 은 서로 독립적으로 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된 탄소수 5 ∼ 12, 바람직하게는 5 ∼ 10의 방향족 탄화수소 잔기이고, Het9 는 바람직하게는 1 ∼ 3개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 복소환 잔기이고, 상기 헤테로원자는 바람직하게는 N, O 및 S, 더 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되고; 여기서 상기 복소환 잔기는 A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고, R15, R16 은 독립적으로 H, A, 및 (CH2)mAr6 으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Ar6 은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, tert-부틸, Hal, CN, OH, NH2 및 CF3 로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 탄화수소이고, k, n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, X는 결합을 나타내거나 또는 (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q'-(CHR12)i 이고, 여기서 Q'는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(O)O, S=O, SO2, SO2NR15 및 NR15SO2 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 h, i는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, Y는 O, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 중에서 선택되고, 여기서 R21 은 독립적으로 R13, R14 에 대하여 기재된 의미 중에서 선택되고, R22 는 독립적으로 R11, R12 에 대하여 기재된 의미 중에서 선택되고, g는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, u는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, Hal은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택됨).