Gamma secretase modulatorsThis invention provides novel compounds that are modulators of gamma secretase. The compounds have the formula (I) wherein R2 is a fused bicyclic ring of the formula (II). Also disclosed are methods of modulating gamma secretase activity and methods of treating Alzheimer's disease using the compounds of formula (I).Formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt, solvate, ester or prodrug:wherein:r 1, r 2, r 3, r 4with l is independently to select separately; r 1be selected from: alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl, heterocycloalkenyl, condensed cycloalkyl aryl, the condensed heterocycle alkylaryl, condensed cycloalkyl heteroaryl-, the condensed heterocycle miscellaneous alkyl aryl-, condensed benzo cycloalkylalkyl-, condensed benzheterocycle alkyl-alkyl-, condensed heteroaryl ring alkyl-alkyl-, condensed heteroaryl heterocyclylalkyl alkyl, condensed cycloalkyl aralkyl-, the condensed heterocycle alkyl aralkyl-, condensed cycloalkyl heteroaralkyl-, condensed heterocycle alkyl heteroaralkyl-, and wherein each is described: alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl, heterocycloalkenyl, condensed cycloalkyl aryl, the condensed heterocycle alkylaryl-, condensed cycloalkyl heteroaryl-, the condensed heterocycle miscellaneous alkyl aryl-, condensed benzo cycloalkylalkyl-, condensed benzheterocycle alkyl-alkyl-, condensed heteroaryl ring alkyl-alkyl-, condensed heteroaryl heterocyclylalkyl alkyl, condensed cycloalkyl aralkyl-, the condensed heterocycle alkyl aralkyl-, condensed cycloalkyl heteroaralkyl-and condensed heterocycle alkyl heteroaralkyl-r 1group is by 1-5 the independent r that selects 21group is optional to be replaced; l is selected from: l be direct key ,-o-,-n (r 5)-,-c (r 6) (r 7) ,-(c=o)-,-(c=nr 21a)-,-s-,-s (o)-and-s (o) 2-; r 2be following condensed two rings: wherein:(1) ring (a) is for containing atom a 1to a 55 yuan of heteroaryl rings, or the ring (a) for containing atom a 1to a 55 yuan of heterocycloalkenyl rings, wherein encircle broken circle among the a and represent the key of sufficient amount to make ring (a) be heteroaryl ring, or make that ring (a) is the heterocycloalkenyl ring, and:(i) when ring (a) is heteroaryl ring:(a) a 1, a 4and a 5independently be selected from c and n separately, (b) a 2and a 3independently be selected from separately: n, s, o or c, and wherein each commutable c by a r 21bgroup is optional to be replaced and for each r of each c 21bselect for independent, and wherein each commutable n by a r 21agroup is optional to be replaced and for each r of each n 21afor what independently select, (c) condition is a 1to a 5in at least one is a heteroatoms, and condition be in the ring (a) heteroatoms add up to 1-3 and (d) condition is that ring (a) does not contain two adjacent epoxy atom, and do not contain adjacent o and s atom and(ii) when ring (a) is the heterocycloalkenyl ring:(a) a 1, a 4and a 5independently be selected from c and n separately, and wherein each commutable c by a r 21bgroup is optional to be replaced and for each r of each c 21bselect for independent, and wherein each commutable n by a r 21agroup is optional to be replaced and for each r of each n 21afor what independently select, (b) a 2and a 3independently be selected from separately: n, s, o, c, so, so 2,-(c=o)-or-(c=nr 21a)-, and wherein each commutable c by a r 21bgroup is optional to be replaced and for each r of each c 21bselect for independent, and wherein each commutable n by a r 21agroup is optional to be replaced and for each r of each n 21afor what independently select, (c) condition is a 1to a 5in at least one is a heteroatoms, and condition be in the ring (a) a heteroatomic 1-3 of ading up to and (d) condition is that ring (a) does not contain two adjacent epoxy atom, do not contain two adjacent methylthio groups, and do not contain adjacent sauerstoffatom and methylthio group,(2) (it comprises atom a to ring (b) 4, a 5and b 1to b 4) be cycloalkyl, cycloalkenyl group, heterocyclylalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl or benzyl ring and (a) a 4and a 5as above for the ring (a) definition, (b) in described benzyl ring (b):(i) a 4, a 5and b 1to b 4for c and (ii) b 2, b 3and b 4separately by a r 21bthe optional replacement of group (replacement on each carbon is independent of the replacement on all the other carbon), (c) in described cycloalkyl ring (b):(i) a 4, a 5and b 1be c, (ii) b 2, b 3and b 4independently be selected from separately: c ,-(c=o)-and-(c=nr 21a)-, condition be only 0-2 the part be selected from-(c=o)-and-(c=nr 21a)-and (iii) each commutable a 4, a 5and b 1to b 4c by 1 or 2 independent r that selects 21bgroup is optional to be replaced, (d) in described cyclenes basic ring (b):(i) a 4, a 5and b 1be c, (ii) b 2, b 3and b 4independently be selected from separately: c ,-(c=o)-and-(c=nr 21a)-, condition be only 0-2 the part be selected from c=o and-c=nr 21a, (iii) each commutable a 4, a 5and b 1to b 4c by 1 or 2 independent r that selects 21bgroup is optional replace and (iv) described cyclenes basic ring (b) comprises one or two pair key,(e) in described heterocycloalkyl ring (b):(i) b 1be selected from n and c, (ii) b 2, b 3and b 4independently be selected...
감마 세크레타제 조절인자본 발명은 감마 세크레타제의 조절인자인 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는다: 화학식 I  위의 화학식 I에서, R2는 화학식 II의 융합된 비사이클릭 환이다: 화학식 II  또한, 감마 세크레타제 활성을 조절하는 방법 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.화학식 I(또는, 화학식 1로 나타냄)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:화학식 1[이미지]위의 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 각각 독립적으로 선택되고;R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클로알킬아릴-, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴-, 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴-, 융합된 벤조사이클로알킬알킬-, 융합된 벤조헤테로사이클로알킬알킬-, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬알킬-, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬-, 융합된 사이클로알킬아릴알킬-, 융합된 헤테로사이클로알킬아릴알킬-, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴알킬-, 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클로알킬아릴-, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴-, 융합된 벤조사이클로알킬알킬-, 융합된 벤조헤테로사이클로알킬알킬-, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬알킬-, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬-, 융합된 사이클로알킬아릴알킬-, 융합된 헤테로사이클로알킬아릴알킬-, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴알킬-, 및 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴알킬- R1 그룹은 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;L은 직접 결합, -O-, -N(R5)-, -C(R6)(R7)-, -(C=O)-, -(C=NR21A)-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2는 융합된 비사이클릭 환 [이미지]이고;여기서, (1) 환 (A)는 원자 A1 내지 A5를 포함하는 5원 헤테로아릴 환이거나, 또는 환 (A)는 원자 A1 내지 A5를 포함하는 5원 헤테로사이클로알케닐 환이고, 여기서, 환 A의 점선 원은 환 (A)가 헤테로아릴 환이 되거나 또는 환 (A)가 헤테로사이클로알케닐 환이 되기 위한 충분한 수의 결합을 나타내고, (i) 환 (A)가 헤테로아릴 환인 경우: (a) A1, A4, 및 A5는 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, (b) A2 및 A3은 N, S, O 또는 C로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 치환가능한 C는 하나의 R21B 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 C에 대한 각각의 R21B는 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 치환가능한 N은 하나의 R21A 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 N에 대한 각각의 R21A는독립적으로 선택되고, (c) 단, A1 내지 A5 중의 하나 이상은 헤테로원자이고, 단, 환 (A)에서의 헤테로원자의 총 수가 1 내지 3이며, (d) 단, 환 (A)는 2개의 인접한 환 O 원자를 함유하지 않고, 인접한 O 및 S 원자를 함유하지 않고,(ii) 환 (A)가 헤테로사이클로알케닐 환인 경우: (a) A1, A4, 및 A5는 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 치환가능한 C는 하나의 R21B 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 C에 대한 각각의 R21B는 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 치환가능한 N은 하나의 R21A 그룹으로 임의로 치환되며, 각각의 N에 대한 각각의 R21A는 독립적으로 선택되고, (b) A2 및 A3은 N, S, O, C, SO, SO2, -(C=O)-, 또는 -(C=NR21A)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 치환가능한 C는 하나의 R21B 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 C에 대한 각각의 R21B는 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 치환가능한 N은 하나의 R21A 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 N에 대한 각각의 R21A는 독립적으로 선택되고, (c) 단, A1 내지 A5 중의 하나 이상은 헤테로원자이고, 단, 환 (A)에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 3이며, (d) 단, 환 (A)는 2개의 인접한 환 O 원자를 함유하지 않고, 2개의 인접한 S 그룹을 함유하지 않고, 인접한 O 원자 및 S 그룹을 함유하지 않고,(2) 환 (B)(원자 A4, A5, 및 B1 내지 B4를 포함함)는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 페닐 환이며, (a) A4 및 A5는 상기한 환 (A)에 대해 정의한 바와 같고, (b) 상기 페닐 환 (B)에서: (i) A4, A5, 및 B1 내지 B4는 C이며, (ii) B2, B3, 및 B4는 하나의 R21B 그룹으로 각각 임의로 치환되며 (각각의 탄소 상의 치환체는 남아있는 탄소 상의 치환체와는 독립적이다), (c) 상기 사이클로알킬 환 (B)에서: (i) A4, A5, 및 B1은 C이고, (ii) B2, B3, 및 B4는 C, -(C=O)- 및 -(C=NR21A)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, -(C=O)- 및 -(C=NR21A)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 잔기만이 존재하며, (iii) 각각의 치환가능한 A4, A5, 및 B1 내지 B4 C는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R21B 그룹으로 임의로 치환되고,(d) 상기 사이클로알케닐 환 (B)에서: (i) A4, A5, 및 B1은 C이고, (ii) B2, B3, 및 B4는 C, -(C=O)- 및 -(C=NR21A)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, C=O 및 -C=NR21A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 잔기만이 존재하고, (iii) 각각의 치환가능한 A4, A5, 및 B1 내지 B4 C는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R21B 그룹으로 임의로 치환되며, (iv) 상기 사이클로알케닐 환 (B)는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하고,(e) 상기 헤테로사이클로알킬 환 (B)에서: (i) B1은 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (ii) B2, B3 및 B4는 N, C, -(C=O)- 및 -(C=NR21A)-, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, 환에서 -O-O- 결합, -O-S- 결합, O-S(O) 결합, -O-S(O)2 결합, 및 -N-S- 결합은 존재하지 않으며, 환이 3개의 인접한 질소 원자를 포함하지 않고, (iii) A4, A5, 및 B1 내지 B4 중의 하나 이상은 헤테로원자이고, 단, A4가 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이며, A5가 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이며, B1이 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이며, B2 내지 B4에 대한 헤테로원자(B2 내지 B4 중의 하나 이상이 헤테로원자인 경우)는 N, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (iv) 상기 헤테로사이클로알킬 환 (B)에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이며, (v) 각각의 치환가능한 A4, A5, 및 B1 내지 B4 C는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R21B 그룹으로 임의로 치환되며, (vi) 각각의 치환가능한 B2 내지 B4 N은 하나의 R21A 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 N에 대한 각각의 R21A는 독립적으로 선택되고, (f) 상기 헤테로사이클로알케닐 환 (B)에서: (i) B1은 N 및 C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (ii) B2, B3 및 B4는 N, C, -(C=O)- 및 -(C=NR21A)-, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, 환에서 -O-O- 결합, -O-S- 결합, O-S(O) 결합, -O-S(O)2 결합, 및 -N-S- 결합이 존재하지 않고, 단, 환이 3개의 인접한 질소 원자를 포함하지 않고, (iii) A4, A5, 및 B1 내지 B4 중의 하나 이상은 헤테로원자이고, 단, A4가 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이고, A5가 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이며, B1이 헤테로원자인 경우, 상기 헤테로원자는 N이며, B2 내지 B4에 대한 헤테로원자(B2 내지 B4 중의 하나 이상이 헤테로원자인 경우)는 N, O, S, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (iv) 상기 헤테로사이클로알케닐 환 (B)에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고, (v) 각각의 치환가능한 A4, A5, 및 B1 내지 B4 C는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R21B 그룹으로 임의로 치환되고, (vi) 각각의 치환가능한 B2 내지 B4 N은 하나의 R21A 그룹으로 임의로 치환되고, 각각의 N에 대한 각각의 R21A는 독립적으로 선택되며, (vii) 상기 헤테로사이클로알케닐 환 (B)는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하고;(g) 상기 헤테로아릴 환 (B)에서: (i) B1은 C이고, (ii) B2 내지 B4는 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, (iii) A4, A5, 및 B2 내지 B4 중의 하나 이상은 헤테로원자이며(예를 들면, A4 또는 A5 중의 하나 이상은 N이거나, 또는 B2 내지 B4 중의 하나 이상은 N이다), (iv) 상기 헤테로아릴 환 (B)에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 3이고, 여기서, 각각의 치환가능한 B2 내지 B4 C는 1개의 R21B 그룹으로 임의로 치환되고(각각의 탄소 상의 치환체는 남아있는 탄소 상의 치환체와 독립적이다);R3은 아릴-, 헤테로아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로사이클릴알킬-, 헤테로사이클릴알케닐-, 융합된 벤조사이클로알킬-, 융합된 벤조헤테로사이클로알킬-, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬-, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클로알킬-, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클로알킬아릴-, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴-, 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴-,[이미지][이미지]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,여기서, X는 O, -N(R14 )- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여...