Novel cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitorsThe invention relates to novel products of formula (I): in which p = 0, 1 and 2; A = aryl, heteroaryl, carbocycle or heterocycle; X = single bond, -N(R6)-, -O-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R6)-C(O)-, -N(R6)-C(O)-N(R6')-, -N(R6)-C(S)-N(R6')-, -N(R6)-C(O)O-, -N(R6)-SO2-, -N(R6)-SO2-N(R6')-, -C(O)-N(R6)-, -SO2-NR6-, -C(O)O-; L1 = alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, phenylene, heteroarylene; R1 = hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl; -SO2R9, -C(O)R9; -C(O)OR9,-C(O)NR10R11, -C(S)NR10R11,-SO2NR10R11; R2 = hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, either R1 and R2 with N, or NR1R2 with L 1 may form a saturated or unsaturated heterocycle possibly containing O, N, S; R3 = hydrogen; halogen; alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylenedioxy, heterocycle, aryl and heteroaryl, all optionally substituted; S(O) n -alkyl; amino, alkylamino, dialkylamino, with dialkylamino optionally forming with N a cycle, all optionally substituted; R4, R4' and R4''= hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, oxo; with two from among R4, R4' and R4'' possibly forming with C a ring possibly containing O, N or S; L2 = single bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, -O-, -NR17-, -C(O)-, SO2; Y = N-heterocycle possibly containing O, N or S; R5 = hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl.The compound of general formula (i):wherein:p represents integer 0,1 and 2,a represents aryl, heteroaryl or monocycle or bicyclic condensed carbocyclic ring or 5 member-11 groups of heterocycle, and all these groups are optional to be replaced with one or more substituting groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r3;x represent singly-bound or following divalent group :-n (r6)-,-the nh-alkyl-, alkylidene group ,-o-,-c (o)-,-s (o) n-,-n (r6)-c (o)-,-the nh-co-alkyl-,-n (r6)-c (o)-n (r6 ')-,-n (r6)-c (s)-n (r6 ')-,-n (r6)-c (o) o-,-n (r6)-so2-,-n (r6)-so2-n (r6 ')-,-c (o)-n (r6)-,-so2-nr6-and-c (o) o-;l1 represents singly-bound or following divalent group: alkylidene group, alkenylene, alkynylene and cycloalkylidene, all groups randomly replace with one or more substituting groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7; phenylene and inferior heteroaryl, this latter two group randomly replace with one or more substituting groups of the value that is selected from r8;group nr1r2 is as follows:perhaps, r1 and r2 can be identical or different, so that:r1 represents hydrogen atom; alkyl, thiazolinyl, alkynyl and cycloalkyl, all randomly replace with one or more substituting groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7; aryl, heteroaryl, arylalkyl and heteroarylalkyl, wherein each aromatic ring can randomly replace with one or more substituting groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r8;-so2r9;-c (o) r9;-c (o) or9;-c (o) nr10r11 ,-c (s) nr10r11 and-so2nr10r11;and r2 represents hydrogen atom; alkyl, thiazolinyl, alkynyl and cycloalkyl, all groups randomly all use one or more substituting groups to replace, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7;perhaps, the connected nitrogen-atoms of r1 and r2 forms 4 member-10 element heterocycles together, described heterocycle is optional contains one or more other heteroatomss, described heteroatoms can be identical or different, be selected from o, n, nr12 and s, randomly replace with one or more substituting groups, described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7;perhaps, nr1 and l1 or nr2 and l1 form 4 member-10 element heterocycles together, described heterocycle randomly contains one or more other heteroatomss, described heteroatoms can be identical or different, be selected from o, n, nr12 and s, randomly replace with one or more substituting groups, described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7;r3 represents hydrogen atom; halogen atom; hydroxyl; alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxyl group and alkylenedioxy group, all groups are randomly replaced by one or more substituting group, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7;-nr13r14;-c (o) r13;-s (o) nr13;-c (o) or13;-c (0) nr15r16;-s (o) nnr15r16; sf5; nitro; cyano group; 4 member-7 element heterocycle alkyl are randomly replaced by one or more groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from halogen atom and alkyl, alkoxyl group or oxo group; aryl and heteroaryl, described latter two group are randomly replaced by one or more substituting group, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r8;what deserves to be mentioned is that when a represented monocycle or bicyclic condensed 11 yuans groups, r3 more represented oxo, r4, r4 ', r4 ' and r4 , it can be identical or different, is selected from the definition value of following r4;r4 represents hydrogen atom; halogen atom; alkyl, thiazolinyl, alkynyl or group of naphthene base, all groups are randomly replaced by one or more substituting groups, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r7; aryl and heteroaryl, latter two group is randomly by one or more substituting groups replacements for these, and described substituting group can be identical or different, is selected from the value of r8; the oxo base; it should be understood that, r4, r4 ' and r4 ' in two substituting groups carbon atom (one or more) that can be connected with it form 3 member-10 rings together; described ring randomly contains one or more heteroatomss, and described heteroatoms can be identical or different, is selected from o, s, n and nr12;l2 is selected from singly-bound; alkylidene group; alkenylene; alkynylene; cycloalkylidene;-o-;-nr17-;-c (o)-and the so2 group;y represents saturated, fractional saturation or undersaturated n-heterocycle, optional 1 has one or more heteroatomss, and described heteroatoms can be identical or different, is selected from o, s, n and nr12 and optional being replaced by ...
신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조 방법 및 그의키나제 억제제로서의 제약적 용도본 발명은 의약으로서의, 하기 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체 형태 및 염에 관한 것이다. <화학식 I>  상기 식에서, p는 0, 1 또는 2이고; A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클 또는 헤테로시클이고; X는 단일 결합; -N(R6)-; -NH-alk-; 알킬렌; -O-; -C(O)-; -S(O)n-; -N(R6)-C(O)-; -NH-CO-alk-; -N(R6)-C(O)-N(R6')-; -N(R6)-C(S)-N(R6')-; -N(R6)-C(O)O-; -N(R6)-SO2-; -N(R6)-SO2-N(R6')-; -C(O)-N(R6)-; -SO2-NR6-; 또는 -C(O)O-이고; L1은 단일 결합이거나, 임의로 치환되는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이며; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬; -SO2R9, -C(O)R9; -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -C(S)NR10R11,-SO2NR10R11이고; R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이거나; R1 및 R2와 N, 또는 NR1R2와 L1은 O, N 또는 S를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클을 형성할 수 있으며; R3은 수소; 할로겐; 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 헤테로시클, 아릴 또는 헤테로아릴; S(O)n-알킬; 임의로 치환되는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기서, 디알킬아미노는 임의로는 N과 고리를 형성하며; R4, R4' 및 R4"는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고; R4, R4' 및 R4" 중 2개는 C와 함께, O, N 또는 S를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있으며; L2는 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, -O-, -NR17-, -C(O)- 또는 SO2이고; Y는 O, N 또는 S를 함유할 수 있는 N-헤테로시클이고; R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서, 모든 라디칼은 임의로 치환된다.하기 화학식 (I)의 화합물의 가능한 임의의 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태, 또는 그의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, p는 0, 1 및 2인 정수이고; A는 하기 R3의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 5 내지 11원 라디칼이고; X는 단일 결합이거나, 또는 -N(R6)-; -NH-alk-; 알킬렌; -0-; -C(O)-; -S(O)n-; -N(R6)-C(O)-; -NH-CO-alk-; -N(R6)-C(0)-N(R6')-; -N(R6)-C(S)-N(R6')-; -N(R6)-C(O)0-; -N(R6)-SO2-; -N(R6)-SO2-N(R6')-; -C(O)-N(R6)-; -SO2-NR6- 및 -C(O)O-의 이가 라디칼이고; L1은 단일 결합이거나, 또는 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클로알킬렌; 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐렌 및 헤테로아릴렌과 같은 이가 라디칼이고; 라디칼 NR1R2에서 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고; R1은 수소 원자이거나, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬; 각 방향족 고리가 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬; -SO2R9; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NR1OR11, -C(S)NR1OR11 및 -SO2NR10R11이고; R2는 수소 원자이거나, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N, NR12 및 S로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 10원 헤테로시클을 형성하거나; NR1 또는 NR2는 L1과 함께 O, N, NR12 및 S로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 10원 헤테로시클을 형성하고; R3은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실; 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시 및 알킬렌디옥시; -NR13R14; -C(O)R13; -S(O)nR13; -C(O)OR13; -C(0)NR15R16; -S(0)nNR15R16; SF5; 니트로; 시아노; 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 옥소 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬; 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴이고; 단, A가 모노 또는 비시클릭 융합된 11원 라디칼인 경우, R3은 옥소이고, R4, R4', R4" 및 R4'"는 동일하거나 상이할 수 있고, 하기 R4에 대하여 정의된 것으로부터 선택되는 기이고; R4는 수소 원자; 할로겐 원자; 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 라디칼; 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴; 또는 옥소이고; 여기서, R4, R4' 및 R4" 중 2개의 치환기는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; L2는 단일 결합; 알킬렌; 알케닐렌; 알키닐렌; 시클로알킬렌; -0-; -NR17-; -C(O)- 및 S02 라디칼로부터 선택되고; Y는 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 하기 R5의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화, 부분적으로 포화되거나 불포화된 N-헤테로시클이고; R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 라디칼; 방향족 고리가 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬; -0R18; -NR19R20; NR19COR20; -NR19CONR19'R20; -NR19-S(0)2-R20; -NR19-S(O)2-NR19'R20; -C0R18; COOR21; -CONR22R23; -S(0)nR18; SO2NR22R23; 시아노; 니트로이고; R6은 수소 원자; 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 시클로알킬 라디칼; 하기 R8의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴이거나; R6은 NR1R2와 함께 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로시클을 형성하거나; R6은 L1과 함께 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 하기 R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로시클을 형성하고; R6'은 R6과 동일하거나 상이할 수 있고, R6의 기로부터 선택되며; R7은 할로겐 원자; 알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 히드록실; 알콕시; 시클로알콕시; 시아노; -CF3; -NR24R25; -NR26COR27; -NR26CONR26'R27; -NR26-S(O)2-R27; -NR26-S(0)2-NR26'R27; -COOR26; -COR26; -CO(NR24R25); S(O)nR26; -S(0)2NR24R25; OH 및 NH2 라디칼, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 옥소 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로시클; 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴; 할로겐 원자, NH2, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페녹시이고; R8은 R7과 동일하거나 상이할 수 있고, R7과 동일한 군으로부터 선택되며, 추가로 할로겐 원자; 니트로; -OCF3; 알킬렌디옥시; 디플루오로메틸렌디옥시; 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 벤질을 나타내고; R9는 R6과 동일하거나 상이할 수 있고, R6과 동일한 군으로부터 선택되며; R1O 및 R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, R6과 동일하거나 상이할 수 있으며, R6과 동일한 군으로부터 선택되며, 임의로는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 10원 헤테로시클을 형성할 수 있고; R12는 수소 원자; 할로겐 원자, OH, 알콕시 및 디알킬아미노 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬CO 또는 알킬SO2 라디칼; 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴이고; R13은 R6과 동일하거나 상이할 수 있고, R6과 동일한 군으로부터 선택되며; R14는 R13과 동일하거나 상이할 수 있고, R13과 동일한 군으로부터 선택되며, 또한 C(O)R28; C(O)N28R29; SO2R28 및 SO2NR28R29이고; R13 및 R14는 임의로는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 10원 헤테로시클을 형성할 수 있고; R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, R13과 동일하거나 상이할 수 있고, R13과 동일한 군으로부터 선택되며, 임의로는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, R7의 기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4 내지 10원 헤테로시클을 형성할 수 있고; R17은 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬이고; R18은 R6과 동일하거나 상이할 수 있고, R6과 동일한 군으로부...