SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORSProvided herein are compounds of the General Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.Compounds of formula i：or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate, wherein：x1it is ch, cch3, cf, ccl or n；x2it is ch, cf or n；x3it is ch, cf or n；x4it is ch, cf or n；wherein x1, x2, x3and x4in 0,1 or 2 be n；a is h, cl, cn, br, ch3, ch2ch3or cyclopropyl；b is hetar1；hetar1it is the 5- unit's heteroaryl rings with the 1-3 ring hetero atom independently selected from n, s and o, wherein the heteroaryl ring optionally be substituted by one or more substituents, the substituent group independently selected from halogen, c1-c6 alkyl, hydroxyl c1-c6 alkyl, fluoro c1-c6 alkyl, two fluoro c1-c6 alkyl, three fluoro c1-c6 alkyl, cyano c1-c6 alkyl, (c1-c6 alkoxies) c1- c6 alkyl, (c1-c4 alkoxies) ch2c (=o)-, (c1-c4 alkoxies) c (=o) c1-c3 alkyl, c3-c6 naphthenic base, (rarbn) c1-c6 alkyl, (rarbn) c (=o) c1-c6 alkyl, (c1-c6 alkyl so2) c1-c6 alkyl, hetcycawith 4- methoxies base benzyl；raand rbit independently is h or c1-c6 alkyl；hetcycait is the 4-6 circle heterocyclic rings with the ring hetero atom selected from n and o, wherein the heterocycle is optionally by halogen, c1-c6 alkane base, fluoro c1-c6 alkyl, two fluoro c1-c6 alkyl, three fluoro c1-c6 alkyl, (c1-c6 alkoxies) c1-c6 alkyl, two (c1-c3 alkyl) nch2c (=o), (c1-c6 alkoxies) c (=o) or (c1-c6 alkoxies) ch2c (=o) replaces；d is hetcyc1, hetcyc2, hetcyc3or hetcyc9；hetcyc1it is the 4-6 circle heterocyclic rings with the 1-2 annular atom selected from n and o, wherein the heterocycle is optionally one or more substituent group replaces, and the substituent group is independently selected from c1-c3 alkyl, fluoro c1-c3 alkyl, two fluoro c1-c3 alkyl, three fluoro either the heterocycle pitches basic ring by c3-c6 cycloalkanes or c3-c6 ring alkylene basic rings replace or the heterocycle by c1-c3 alkyl and oh replaced by oxo base；hetcyc2it is the 7-8 member bridged heterocyclics with the 1-3 ring hetero atom independently selected from n and o, wherein the heterocycle is optional replaced by c1-c3 alkyl；hetcyc3it is the miscellaneous loop coil of 7-11 members with the 1-2 ring hetero atoms independently selected from n and o, wherein the ring optionally quilt c1-c3 alkyl replaces；hetcyc9it is the condensed 9-10 circle heterocyclic rings that there is 1-3 theheterocyclic nitrogen atom and optionally replaced by oxo；e is(a) hydrogen,(b) oh,(c)rarbn-, wherein rafor h or c1-c6 alkyl, and rbfor h, c1-c6 alkyl or phenyls；(d) optionally by 1-3 fluorine-substituted c1-c6 alkyl,(e) optionally by one to three fluorine-substituted hydroxyl c1-c6 alkyl-,(f) optionally by 1-3 fluorine-substituted c1-c6 alkoxies,(g) optionally by 1-3 fluorine-substituted hydroxyls (c1-c6 alkoxies),(h) optionally by 1-3 fluorine-substituted (c1-c6 alkoxies) hydroxyl c1-c6 alkyl-,(i) optionally by 1-3 fluorine-substituted (c1-c6 alkyl) c (=o)-,(j) optionally by 1-3 fluorine-substituted (hydroxyl c1-c6 alkyl) c (=o)-,(k) (c1-c6 alkoxies) c (=o)-,(l) (c1-c6 alkoxies) (c1-c6 alkyl) c (=o)-,(m) hc (=o)-,(n)cyc1,(o)cyc1c (=o)-,(p)cyc1(c1-c6 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally replaced by one or more groups, described one a or multiple groups are independently selected from oh, fluorine, c1-c3 alkoxies and rcrdn-, wherein rcand rdit independently is h or c1-c6 alkane base,(q)hetcyc4,(r)hetcyc4c (=o)-,(s)hetcyc4(c1-c3 alkyl) c (=o)-,(t)(hetcyc4) c (=o) c1-c2 alkyl-,(u)hetcyc4c (=o) nh-,(v)ar2,(w)ar2c (=o)-,(x)ar2c1-c6 alkyl-,(y)(ar2) hydroxyl c2-c6 alkyl-,(z)ar2(c1-c3 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally replaced by one or two group, it is one or two groups are independently selected from oh, c1-c6 alkyl (optionally being replaced by 1-3 fluorine), hydroxyl c1-c6 alkyl, c1-c6 alkoxies and rerfn-, wherein reand rfit independently is h or c1-c6 alkyl or reand rfnitrogen connected to them forms 5-6 members together azacyclo-, the azacyclo- optionally have other ring hetero atoms selected from n and o,(aa)hetar2c (=o)-,(bb)(hetar2) hydroxyl c2-c6 alkyl-,(cc)hetar2(c1-c3 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally replaced by one or two group, it is described one or two group is independently selected from oh, c1-c6 alkyl, hydroxyl c1-c6 alkyl, c1-c6 alkoxies and rerfn-, wherein re and rfit independently is h or c1-c6 alkyl or reand rfnitrogen connected to them forms 5-6 member azacyclo-s, the azepine together ring optionally has other ring hetero atoms selected from n and o, (dd) r1r2nc (=o)-,(ee)r1r2n (c1-c3 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally substituted by phenyl,(ff)r1r2nc (=o) c1-c2 alkyl-,(gg)r1r2nc (=o) nh-,(hh)ch3so2(c1-c6 alkyl) c (=o)-,(ii) (c1-c6 alkyl) so2,(jj) (c3-c6 naphthenic base) ch2so2,(kk)hetcyc5-so2,(ll)r4r5nso2,(mm)r6c (=o) nh-,(nn)hetcyc6,(oo)hetar2c1-c6 alkyl-,(pp)(hetcyc4) c1-c6 alkyl-,(qq) (c1-c6 alkoxies) c1-c6 alkyl-optionally replaced by 1-3 fluorine atom,(rr) (c3-c6 cycloalkyloxies) c1-c6 alkyl-,(ss) (c3-c6 naphthenic base) c1-c6 alkyl-, wherein the naphthenic base is optionally replaced by 1-2 fluorine,(tt)(rgrhn) c1-...
RET 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-A]피리딘 화합물본 출원은 일반식 I의 화합물:[이미지]I 및 이의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 A, B, D, E, X1, X2, X3 및 X4는 명세서에서 주어지는 의미를 가지고, 이는 RET 키나아제의 억제제이며 RET 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 비롯한, RET 키나아제 억제제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및 예방에 유용하다.일반식 I의 화합물:[이미지]I또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 여기서:X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고;X2는 CH, CF 또는 N이고;X3는 CH, CF 또는 N이고;X4는 CH, CF 또는 N이고;여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;A는 H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 또는 사이클로프로필이고;B는 hetAr1이고;hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca 및 4-메톡시벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;hetCyca는 N 및 O에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 다이(C1-C3 알킬)NCH2C(=O), (C1-C6 알콕시)C(=O) 또는 (C1-C6 알콕시)CH2C(=O)로 선택적으로 치환되고;D는 hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3 또는 hetCyc9이고;hetCyc1는 N 및 O에서 선택된 1-2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환되고;hetCyc2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;hetCyc9는 1-3개 고리 질소 원자들을 가지며 옥소로 선택적으로 치환된 융합된 9-10 원 헤테로사이클릭 고리이고;E는 (a) 수소, (b) OH, (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;(d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬-, (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, (g) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시), (h) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬-,(i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,(k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-,(m) HC(=O)-,(n) Cyc1, (o) Cyc1C(=O)-, (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,(q) hetCyc4,(r) hetCyc4C(=O)-, (s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-, (t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬-,(u) hetCyc4C(=O)NH-, (v) Ar2,(w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬-,(y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬-,(z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,(aa) hetAr2C(=O)-, (bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬-, (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고,(ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬-,(gg) R1R2NC(=O)NH-,(hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-,(ii) (C1-C6 알킬)SO2-, (jj) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-, (kk) hetCyc5-SO2-, (ll) R4R5NSO2-, (mm) R6C(=O)NH-, (nn) hetCyc6,(oo) hetAr2C1-C6 알킬-,(pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬-,(qq) 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,(rr) (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬-,(ss) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬-, 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2개 플루오로로 선택적으로 치환되고,(tt) (RgRhN)C1-C6 알킬-, 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,(uu) Ar2-O-,(vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬-,(ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬-, (xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)-, (yy) (C3-C6 사이클로알킬)SO2-, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고, (zz) Ar4CH2OC(=O)-, (aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬-, 및(bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬-이고;Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 (a) 상기 사이클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (b) 상기 사이클로알킬은 페닐로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (c) 상기 사이클로알킬은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN, OH, 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;hetCyc4은 (a) N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 상기 S는 선택적으로 SO2로 산화되고, (b) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며 선택적으로 1-2개 C1-C6 알킬 치환기들로 독립적으로 치환된 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이...