Compound and methods for treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders2,5-Diaryl tetrahydrofurans, 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes, 1,3-diaryl cyclopentanes are disclosed that reduce the chemotaxis and respiratory burst leading to the formation of damaging oxygen radicals of polymorphonuclear leukocytes during an inflammatory or immune response. The compounds exhibit this biological activity by acting as PAF receptor antagonists, by inhibiting the enzyme 5-lipoxygenase, or by exhibiting dual activity, i.e., by acting as both a PAF receptor antagonist and inhibitor of 5-lipoxygenase. Also disclosed is a method to treat disorders mediated by PAF and/or leukotrienes that includes administering an effective amount of one or more of the above-identified compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier, to a patient in need of such therapy.Formula i chemical compound formula i is wherein:ar 1represent one of following two groups: ar 2representative and wherein: w independently is selected from :-an (om) c (o) n (r 3) r 4,-an (r 3) c (o) n (om) r 4, -an(om)c(o)r 4，-ac(o)n(om)r 4，-n(om)c(o)n(r 3)r 4， -n(r 3)c(o)n(om)r 4，-n(om)c(o)r 4，-c(o)n(om)r 4， -s (o) nr 3,-s (o) 4-ch 2c (o) a ,-s (o) 4-ch 2ch (oh) a and -c(o)nha，x represents o, s, s (o), cr 5, y 1, y 2independently be selected from: (a) hydrogen;(b) low alkyl group, lower alkoxy, low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, alkaryl;(c)-an(om)c(o)n(r 3)r 4，-an(r 3)c(o)n(om)r 4， -an(om)c(o)r 4，-ac(o)n(om)r 4， -an (r 3) c (o) n (om) r 4,-c (o) n (om) r 4and -c(o)nhr 3， wherein a is selected from following radicals: replace or unsubstituted low alkyl group, and low alkyl group-alkoxyl-,-low alkyl group-heteroaryl-low alkyl group, low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, alkaryl or aralkyl;m is selected from hydrogen, but pharmaceutically acceptable cation and metabolism can dissociated leaving groups;r 1and r 2independently be selected from hydrogen, low alkyl group, c 3-8cycloalkyl, junior alkyl halides, halogen ,-cooh; r 3and r 4independently be selected from following radicals: hydrogen, replace or substituted alkyl not, wherein one or more carbon atoms are by s, and n, or alternate replacement of o or substituted alkyl not replace or unsubstituted c 3-8cycloalkyl, wherein one or more carbon atoms be by s, n, or the alternate replacement of o or do not replace c 3-8cycloalkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkaryl, c 1-6alkoxy-c 1-10alkyl, c 1-6alkylthio group-c 1-10alkyl, c 1-6hydroxyl-c 1-6alkyl, c 1-6carbonyl-c 1-6alkyl, c 1-6amino-c 1-6alkyl; r 5be selected from following radicals: (a) hydrogen;(b) low alkyl group, low-grade alkenyl, alkynyl of low-grade chain, alkaryl;(c)-an(om)c(o)n(r 3)r 4，-an(r 3)c(o)n(om)r 4， -an(om)c(o)r 4，-ac(o)n(om)r 4， -ac(o)n(om)r 4，-as(o) nr 3，-as(o) n-ch 2c(o)r 3， -as (o) n-ch 2ch (oh) r 3,-ac (o) nhr 3, wherein each n independently is 0,1 or 2; a is selected from: replace or unsubstituted low alkyl group low alkyl group-alkoxyl, low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, alkaryl and aralkyl; m is selected from hydrogen, pharmaceutically acceptable cation, but or metabolism can dissociated leaving group.
염증 및 면역 질환의 치료용 2,5-디아릴 테트라히드로티오펜, 2,5-디아릴 테트라히드로푸란 및 그 유사물(2,5-DIARYL TETRAHYDRO-THIOPHENE, FURANS AND ANALOGS FOR THE TREATMENT OF INFLAMIMATORY AND IMMUNE DISORDERS) 본 발명은 염증 또는 면역 반응성 다형핵 백혈구의 손상성 산소 라디칼을 형성시키는 주화성 및 호흡 폭발을 감소시키는 2,5-디아릴 테트라히드로푸란, 2,5-디아릴 테트라히드로티오펜, 2,4-디아릴 테트라히드로푸란, 2,4-디아릴 테트라히드로티오펜, 1,3-디아릴 시클로펜탄, 2,4-디아릴 피롤리딘 및 2,5-디아릴 피롤리딘을 개시한다. 상기 화합물은 PAF 수용기 길항 물질로써 작용하므로쏘, 효소 5-리폭시게나제를 억제시키므로써, 또는 이중 활성을 나타내므로써, 즉 PAF 수용기 길항 물질로서 그리고 5-리폭시게나제의 억제제로서 작용하므로써, 상기 생물학적 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 PAF 또는 류코트리엔에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 개시하는데, 이 방법은 약학적 허용 담체내에 함유될 수도 있는 1종 이상의 상기 화합물 또는 그들의 약학적 허용염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.하기 일반식(I)의 화합물 : [이미지] X는 O, S, S(O), S(O)2, CR9 또는 NR10 인데; 여기서, W는 독립적으로 (1) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N()OM)R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, -N(R3)C(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)R4, -C(O)N(OM)R4,-OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6OC(O)N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7, -OR6OC(O)N(COR5)R6(C5H4N)R6R7, -OR6O(CO)N(CO2R6)R6(C5H4N)R6R7, -A(C5H4N)R6R7,, 또는 -OR6N(CO2R5)R6-(C5H4N)R6R7; (2) 하기 일반식의 아미도히드록시우레아; -(R19)C(O)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -C(O)N(R19)C(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -AN(R19)C(O)C(R10)2N(OM)C(O)NHR20, -AC(O)N(R19)2N(OM)C(O)NHR20, -NHC(O)N(OM)C(R19)2 또는 -NHC(O)N(OM)C(R19Y)2C(O)N(R19)2 또는 -NHC(O)N(OM)C(R19)2N(R19)C(O)R19; (3) 하기 구조를 갖는 옥스알칸: [이미지] (여기서 n 및 m은 독립적으로 1 내지 4임); (4) 하기 구조를 갖는 티오알칸: [이미지] 또는 (5) 하기 구조를 갖는 퀴놀릴메톡시이고; [이미지] n은 1 도는 2이고; m은 1,2 또는 3이고; p는 0 또는 1이며; 이때, A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아르알킬, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알케닐, 할로 저급 알키닐, -C1-10(옥시)C1-10알킬, -C1-10알킬(티오)C1-10알킬, -N(R3)C(O)알킬, -N(R3)C(O)알케닐, -N(R3)C(O)알키닐, -N(R3)C(O)(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(O)(알킬)티오(알킬), -N(R3)C(O)N(알킬), N-(R3)C)O)N(알케닐), -N(R3)C(O)N(알키닐), -N(R3)C(O)N(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(O)N(알킬)티오(알킬), N(R3)C(O2)알킬, -N(R3)C(O2)알케닐, -N-(R3)C(O2)알키닐, -N(R3)C(O2)(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(O2)(알킬)티오(알킬), -OC(O2)알킬, -OC(O2)알케닐, -OC(O2)알키닐, -OC(O2)(알킬)옥시(알킬), -OC(O2)(알킬)티오(알킬), -N(R3)C(S)알케닐, -N(R3)C(S)알키닐, -N(R3)C(S)(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(S)(알킬)티오(알킬), -N(R3)C(S)N(알킬), -N(R3)C(S)N(알케닐), -N(R3)C(S)N(알키닐), -N(R3)C(S)N(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(S)N(알킬)티오(알킬), -N(R3)C(S)S(알킬), -N(R3)C(S)S(알케닐), -N(R3)C(S)S(알키닐), N(R3)C(S)S(알킬)옥시(알킬), -N(R3)C(S)S(알킬)티오(알킬), -SC(S)S(알킬), -SC(S)S(알키닐), -SC(S)S(알케닐), -SC(S)S(알킬)옥시(알킬) 및 -SC(S)S(알킬)티오(알킬)이고; M은 수소, 약학적 허용 양이온 또는 대사에 의해 절단될 수 있는 이탈기이며; 상기 Ar1 및 Ar2의 식에서, Y는 독립적으로 (a) 수소; (b) R1-6, R8, R10, -OR3, -OR11, -OR12, R3S-, R5S-, R5SO-, R3SO2-, R5SO2-, CF3O-, CF3S-, CF3SO-, -CF3SO2, -OCH2 옥시시클로프로필, -OCH2C(O)OR3, OCH2OR3, -OCH2C(O)R3, -OCH2C3-8시클로알킬, -OCH2CH(R)R3, -OCH2 시클로프로필, OCH2-아릴, -COH2CH(OH)CH2OH, 아릴-CH2-SO2-, (R3)2CHCH2SO2-, -CH2CH(OH)CH2OH, CF3SO2-, R3R4N-, -OCH2CO2R3, -NR3COR3, -OCONH2, -COONR3R4, -CONH2, -CONR3R4, -CR3R3R4, -SO2NR3R4, -SONR3R4, -CH3OCH2NR3R6, -SNR3R4, -CO2R3, -NR3R4SO2R3, -NR3R4SOR, -CO R3, -CONR3, -NO2, -CN, -N(R5)CONR3R4, -CH2N(R5)CONR3R4, -R6NR3R4, -OR6NR3N4, -O(O)CR5, -O(O)CNR3R4, -OR6NO, -SR6NR3R4, -S(O)R6NR3R4, -SO2R6NR3R4, -SO2OR6CON, -S(O)R6OH, -OR6OC(O)N(CO2R6)R6; O-알킬-N-(아릴)-C(O)-헤테로사이클; O-알킬-O-아릴[이미지]O-알킬-S-아릴[이미지]; S-알킬-O-아릴[이미지]; 또는 S-알킬-S-아릴[이미지]; (c) 상기 (b)에서 기술한 기로 치환될 수도 있는 헤테로사이클, 예를들면, 피릴, 푸릴, 피리딜, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에틸, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 이속사졸릴; [이미지] (여기서, x1은 F, Cl, Br 및 I와 같은 할로; -C(O)아릴; CF3; OR3; -NR3C(O)R3; -OC(O)NH2: -CR3R3R4; -C(O)R3; -CH2OR3: -CH2CO2R3; -CH2OC(O)R3; R3CH(R3)CH2SO3; -NHCH2COOR3; N+R3R3R4R7; -NR3SO2R3; C(O)R3: NO2; 또는 CN; 또는 [이미지] 이때, R13, R14 및 R15는 독립적으로 B가 -CH2-옥사시클로프로필, -CH2OR3, -CH2C(O)R3, -CH2CH(R3)R3, -CH2아릴, -CH2CH(OH)CH2OH; R3C(R3)2CH2SO2 인 BO-를 의미하거나; R13-R14 또는 R14-R15는 함께 연결되어 OCHR2CHR2-S(O)n(여기서, n은 0 내지 3임)와 같은 다리를 형성함); [이미지] (여기서, x'은 할로, -C(O)아릴, -CF3 또는 -OR3; -CH2OR3; -CH2CO2R3; -CH2CO(O)R3; -NHCH2COOR3; 또는 -N+R3R3R4R7임)이며; 상기 일반식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로, -COOH; -CONR16R17(여기서, R16 및 R17은 독립적으로 C1-6 알킬 및 수소를 의미함); -COOR3; 알케닐; C(O)R3; -CH2OR3; 저급 알키닐; -CH2NR4R3; =O; -OR3; 또는 -NR3R3이고; R3 및 R4는 독립적으로 고리 및 비고리형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 수소, C1-6알콕시-C1-10알킬, C1-6알킬티오-C1-10알킬, 및 C1-10 치환된 알킬(여기서, 치환체는 독립적으로 히드록시 또는 카르보닐로서 C1-10중 임의의 탄소에 위치함)이고; R5는 고리 및 비고리형 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알케닐, 할로 저급 알키닐, 아르알킬 또는 아릴이고; R6는 고리 및 비고리형 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알케닐, 할로 저급 알키날 또는 아릴이고; R7은 유기 또는 무기 음이온이고; R8은 할로 알킬, 할로저급 알킬, 할로 저급 알케닐, 할로 저급 알키닐, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬 또는아릴이고; R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -CONR3R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CH2OR5, -CH2NR5R5, -CH2SR5, =O, =NR5, -NR3R4, -NR3R4R7 또는 -OR5이고; R10는 -R3, -R8, -C(O)N(OR3)R3 또는 -OR3이고; R11은 C1 내지 C12 알킬; 치환체가 히드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환된 C1 내지 C12 알킬, 알케닐, 저급 알콕시-알킬; 알킬카르보닐 알킬, ③알킬아미노, -알킬아미노(알킬 또는 디아킬), 저급 알킬 S(O)m 저급 알킬(여기서, m은 0,1 또는 2임); 이미다졸릴 저급 알킬, 모폴리닐 저급알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 이미다졸릴카르보닐, 모폴리닐 카르보닐, 모폴리닐(저급 알킬)아미노 카르보닐, N-피릴피리디닐-저급알킬; 피리딜티오-저급 알킬; 모폴리닐-저급 알킬; 히드록시페닐티오-저급알킬; 아미다졸릴티오-저급알킬; 트리아졸리티오-저급아킬; 트리아졸릴페닐 티오-저급 알킬; 테트라졸리티오-저급알킬; 테트라졸릴페닐티오-저급알킬; 아미디노페닐티오-조급 알킬; 페닐-S(O)g-저급 알킬-; (R3O)d-페닐-S(O)g-저급알킬-; (R3R3N)D페닐-S(O)g-저급 알킬-; (CN)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; (CN)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; (할로)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; (R3COO)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; (R3COO)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; (R3CO)d-페닐-S(O)g-저급 알킬-; 페닐-O-저급 알킬-; (R3O)d-페닐-O-저급 알킬; (CN)d-페닐-O-저급 알킬-; (할로)d-페닐-O-저급 알킬-; (R3COO)d-페닐-O-저급 알킬-; (R3OCO)d-페닐-O-저급 알킬-; 또는 (R3CO)d-페닐-O-저급 알킬-(여기서 d는 1,12,3,4 또는 5이며, g는 0,1 또는 2임)이고; R12는 알킬; 치환체가 히드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환된 알킬; -저급 알킬-O-R18(여기서, R18은 M+가 약학적 허용 양이온인 -PO2(OH)-M+ 또는 -PO3(M+)2 임; -C(O)(CH2)2CO2-M+ 또는 -SO3-M+; -저급 알킬카르보닐-저급 알킬; -카르복시 저급 알킬; -저급 알킬아미노-저급 알킬; N,N-디치환딘 아미노-저급 알킬-(여기서, 치환체는 각각 독립적으로 저급 알킬을 의미함); 피리딜-저급 알킬; 이미다졸릴-저급 알킬; 이미다졸릴-Y-저급 알킬(...