PYRIMIDINDIONE DERIVATIVES AS PROKINETICIN 2 RECEPTOR ANTAGONISTSThe present invention relates to certain novel compounds of Formula (I), which are suitable for the treatment of prokineticin 2 or prokinetin 2 receptor mediated disorders.A compound of Formula (I): Formula (I) wherein:Ai is hydrogen; aryl; heteroaryl; Cs-scycloalkyl; or heterocyclyl; provided that Ai is other than piperidin-4-yl, Λ/-t-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, or N- methyl-piperidin-3-yl; and wherein substituents of Ai other than hydrogen are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of Ci-βalkyl, hydroxy(Ci-6)alkyl, Ci- 6alkoxy, halogen, nitro, halogenated Ci-6alkyl, halogenated Ci-6alkoxy, Ci- 6alkylthio, Ci-6alkoxycarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, di(Ci-6alkyl)amino, cyano, hydroxy, aminocarbonyl, Ci-βalkylaminocarbonyl, di(Ci- 6alkyl)aminocarbonyl, Ci-θalkoxycarbonylamino, d-βalkylcarbonyl, Ci- 6alkylthiocarbonyl, formyl, Ci-βalkylsulfonyl, d-βalkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-6alkylaminosulfonyl, and di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl; Li is -(CH2)r- or -CH2CH2X(CH2)S- , optionally substituted with one to three subsitutuents independently selected from the group consisting of Ci- βalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and halogen; provided that when Ai is hydrogen, r is greater than or equal to 4; r is an integer of 1 to 5; s is an integer of 1 to 3; X is O or S; D is -P-A2; wherein when A2 is hydrogen, P is -(CH2)4-6- , and when A2 is other than hydrogen, P is -(CH2)i-2- or -CH2CH=CH-; A2 is hydrogen; benzodioxalyl; heteroaryl other than unsubstituted pyridin-2- yl; C3-8cycloalkyl; or phenyl optionally substituted at the meta and para positions with one to three substituents independently selected from the group consisting of Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, halogen, halogenated Ci-6alkyl, halogenated Ci-6alkoxy, aryl(Ci-6)alkoxy, phenyl, d-βalkylthio, Ci- βalkoxycarbonyl, amino, d-βalkylamino, di(Ci-6alkyl)amino, cyano, hydroxy, nitro, Ci-6alkylcarbonyl, Ci-εalkylthiocarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 6alkylaminocarbonyl, di(Ci-6alkyl)aminocarbonyl, d-βalkylcarbonylamino, and a non fused C3-6cycloalkyloxy; wherein benzodioxalyl, heteroaryl, and C3-8cycloalkyl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of Chalky!, d-βalkoxy, halogen, halogenated Chalky!, halogenated d-βalkoxy, aryl(Ci-6)alkoxy, phenyl, Ci-6alkylthio, d-βalkoxycarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, di(d-6alkyl)amino, cyano, hydroxy, nitro, Ci-6alkylcarbonyl, Ci- 6alkylthiocarbonyl, aminocarbonyl, Ci-6alkylaminocarbonyl, CIi(C1. 6alkyl)aminocarbonyl, Ci-6alkylcarbonylamino, and a non fused C^. 6cycloalkyloxy; provided that no more than two substituents on A2 are aryl(Ci-6)alkoxy, phenyl, or a non fused C3-6cycloalkyloxy; provided that when A1 is unsubstituted phenyl and L2 is -XrCH(Rx)-(CRyRz)- wherein Xi is NH, and Rx, Ry, and R2 are each hydrogen, A2 is other than unsubstituted phenyl; phenyl substituted with aryl(Ci-6)alkoxy or phenyl; or phenyl substituted at the meta position with cyano; and, further provided that when Ai is unsubstituted phenyl and L2 is -Xr CH(Rx)-(CRyR2)2- wherein Xi is NH and Rx, Ry, and Rz are each hydrogen, A2 is other than phenyl substituted with methoxy; and, provided that when Ai is 3,4-dichloro-phenyl and P is -CH2-, A2 is other than phenyl substituted at the meta position with trif luoromethyl or trifluoromethoxy and, further provided that when Ai is 3,4-dichloro-pheήyl and P is -(CH2)2-, A2 is other than 4-methoxy-phenyl;W is N or C(Rw); wherein Rw is H or Ci-2alkyl;L2 is a bivalent radical selected from the group consisting of pyrrolidinyl or piperidinyl attached to the triazine ring of Formula (I) via its nitrogen atom, wherein said pyrrolidinyl or piperidinyl is substituted on a carbon atom with -(CH2)0-2 -;-NH-C5-7cycloalkyl-(CH2)o-2 -; provided that when Cs-T-cycloalkyl is cyclohexyl,Q is attached at either the 2- or cis-4-position relative to the position of -NH-;-XrC2-6alkyl-; -Xi-(CH2)U-X2-(CH2)V -; wherein u is an integer of 1 to 3; and wherein v is an integer of 1 to 4; provided that when Xi is a direct bond and W is C(RW), then u is 1 and v is 2 to 4; -X2-(CH2)o-4 -; -Xr(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -; -NH(CH2)1-4 C(=O)- , provided that at least one of Rb, Rc, or Rd is other than hydrogen and m is 0; -NHC(=O)-(CH2)1-4-;-C(=O)NH(CRyRz)2-5 -; and -XrCH(Rx)-(CRyRz)1-5 -; such that when Xi is a direct bond and W is C(RW), then Rx is hydrogen; wherein Xi is -NH-, O, S, or a direct bond, such that Xi is other than O whenW is N; X2 is -CH=CH-; X3 is O, S, NH, or C=O;Rx, Ry, and Rz are independently H or Ci-4alkyl; and provided that L2 in any instance does not exceed 7 atoms in length; and further provided that when L2 is -X2-(CH2)o-4 - or -C(=O)NH(CRyRz)2-5 -, then Rw is hydrogen;Q is -(O)mN(Ra)-G; and m is 0 or 1 ;G is -C(=NRb)NRcRd ;Ra and Rdare independently hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, or C3-6alkynyl, wherein substituents of Ra and Rd other than hydrogen are optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, Ci-4alkoxy, fluoro, amino, Ci-4alkylamino, diCi-4alkylamino, and Ci-4alkylcarbonyl; or Ra and Rc a...
프로키네티신 2 수용체 길항제로서의 피리미딘디온 유도체본 발명은 프로키네티신 2 또는 프로키네티신 2 수용체로 매개되는 질환의 치료에 적합한 신규한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.  (I)일반식 (I)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:  상기식에서, A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5-8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬티오카보닐, 포르밀, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; L1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r- 또는 -CH2CH2X(CH2)S-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며; r은 1 내지 5의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이며; X는 O 또는 S이고; D는 -P-A2이며; A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이고; A2는 수소; 벤조디옥살릴; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3-8사이클로알킬; 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1-6알킬티오, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3-6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 벤조디옥살릴, 헤테로아릴, 및 C3-8사이클로알킬은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1-6알킬티오, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3-6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나; 단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3-6사이클로알킬옥시이며; A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고; 또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며; A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고; A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며; W는 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H 또는 C1-2알킬이다)이고; L2는 이의 질소 원자를 통해 일반식 (I)의 트리아진 환에 결합되는 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 탄소 원자가 -(CH2)0-2-; -NH-C5-7사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5-7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다); -X1-C2-6알킬-; -X1-(CH2)u-X2-(CH2)v- (여기서, u는 1 내지 3의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이나; 단, X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, u는 1이고, v는 2 내지 4이다); -X2-(CH2)0-4-; -X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-; -NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다); -NHC(=O)-(CH2)1-4-; -C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, Rx는 수소이다)로 치환되고; X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며; X2는 -CH=CH-이고; X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며; Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이나; 단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고; 또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며; Q는 -(O)mN(Ra)-G이고; m은 O 또는 1이며; G는 -C(=NRb)NRcRd이고; Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C3-6알키닐이며, 수소 이외의 Ra 및 Rd의 치환기는 하이드록시, C1-4알콕시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노, 및 C1-4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고; Rb는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C2-6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며; Rc는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10알키닐, C3-7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1-10알킬, C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐은 하이드록시, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1-6알킬, 플루오르화 C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, 포르밀, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나; 단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.