Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitorsSubstituted heteroaromatic compounds, and in particular substituted bicyclic heteroaromatic compounds of formula (I), wherein X is N or CH; A represents a fused 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms which may be the same or different and which are selected from N, O or S(O)m, wherein m is as defined above, the heterocyclic ring containing a total of 1, 2 or 3 double bonds inclusive of the bond in the pyridine or pyrimidine ring to which it is fused, with the provisos that the heterocyclic ring does not form part of a purine and that the fused heterocyclic ring does not contain two adjacent O or S(O)m atoms. U represents a 5 to 10-membered mono or bicyclic ring system in which one or more of the carbon atoms is optionally replaced by a heteroatom independently selected from N, O and S(O)m, wherein m is 0,1 or 2 and wherein the ring system is substituted by at least one independently selected R group and is optionally substituted by at least one indepenently selected R group, with the proviso that U does not represent phenyl; are protein tyrosine kinase inhibitors. The compounds are described as are methods for their preparation, pharmaceutical compositions including such compounds and their use in medicine, for example in the treatment of cancer and psoriasis.Formula i compound: or its salt or solvate; wherein: x is n or ch;y is w (ch 2), (ch 2) w, or w, wherein w is o, s (o) m, wherein m is 0,1 or 2, or nr a, r wherein abe hydrogen or c 1-8alkyl; r ' represents phenyl or contains 1 to 4 and be selected from n, o or s (o) mheteroatomic 5 or 6 element heterocycles, wherein m as above defines, condition is that this ring does not contain two adjacent o or s (o) matom, this phenyl or heterocycle are randomly by one or more r 1base replaces; and n=0 or 1; each r1be independently selected from amino, hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, formoxyl, cyano group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carbamoyl, urea groups, guanidine radicals, c1-8alkyl, c1-8alkoxyl, c3-8cycloalkyloxy, c4-8alkyl-cycloalk oxygen base, c1-8alkyl-carbonyl, c1-8alkoxy carbonyl, n-c1-4alkyl-carbamoyl, n, n-two [c1-4alkyl] carbamoyl, hydroxylamino, c1-4alkoxy amino, c2-4alkanoyloxy is amino, c1-4alkylamino, two [c1-4alkyl] amino, two-[c1-4alkyl] amino-c1-4alkylidene-(c1-4alkyl) amino, c1-4alkylamino-c1-4alkylidene-(c1-4alkyl) amino, hydroxyl-c1-4alkylidene-(c1-4alkyl) amino, phenyl, phenoxy group, 4-pyridone-1-base, pyrrolidin-1-yl, imidazoles-1-base, piperidino, morpholino, thiomorpholine generation, thiomorpholine generation-1-oxide, thiomorpholine generation-1, the 1-dioxide, piperazine-1-is basic, 4-c1-4alkyl piperazine-1-base, dioxolanyl, c1-8alkylthio, aryl sulfo-, c1-4alkyl sulphinyl, c1-4alkyl sulphonyl, aryl sulfonyl kia, aryl sulfonyl, halo-c1-4alkyl, hydroxyl-c1-4alkyl, c2-4alkanoyl oxygen-c1-4alkyl, c1-4alkoxy-c1-4alkyl, carboxyl-c1-4alkyl, formoxyl-c1-4alkyl, c1- 4alkoxy carbonyl group-c1-4-alkyl, carbamoyl-c1-4alkyl, n-c1-4alkyl-carbamoyl-c1-4alkyl, n, n-two-[c1-4alkyl] carbamoyl-c1-4alkyl, amino-c1-4alkyl, c1-4alkyl amino-c1-4alkyl, 4-pyridone-1-base-c1-4alkyl, two-[c1-4alkyl] amino-c1-4alkyl, phenyl-c1-4alkyl, pyrrolidin-1-yl-c1-4alkyl, imidazoles-1-base-c1-4alkyl, piperidino-c1-4alkyl, morpholino-c1-4alkyl, thiomorpholine generation-c1-4alkyl, thiomorpholine generation-1-oxide-c1-4alkyl, thiomorpholine generation-1,1-dioxide-c1-4alkyl, piperazine-1-base-c1-4alkyl, 4-c1-4alkyl piperazine-1-base-c1-4alkyl, hydroxyl-c2-4alkoxy-c1-4alkyl, c1-4alkoxy-c2-4alkoxy-c1-4alkyl, hydroxyl-c2-4alkyl amino-c1-4alkyl, c1-4alkoxy-c2-4-alkyl amino-c1-4alkyl, c1-4alkylthio-c1-4alkyl, hydroxyl-c2-4alkylthio-c1-4alkyl, c1-4alkoxy-c2-4alkylthio-c1-4alkyl, phenoxy group-c1-4alkyl, anilino--c1-4alkyl, phenyl sulfo--c1-4alkyl, cyano group-c1-4alkyl, halo-c2-4alkoxyl, hydroxyl-c2-4alkoxyl, c2-4alkanoyloxy-c2-4alkoxyl, c1-4alkoxy-c2-4alkoxyl, carboxyl-c1-4alkoxyl, formoxyl-c1-4alkoxyl, c1- 4alkoxy carbonyl group-c1-4alkoxyl, carbamoyl-c1-4alkoxyl, n-c1-4alkyl-carbamoyl-c1-4alkoxyl, n, n-two-[c1-4alkyl] carbamoyl-c1-4alkoxyl, amino-c2-4alkoxyl, c1-4alkyl amino-c2-4alkoxyl, two-[c1-4alkyl] amino-c2-4alkoxyl, two-[c1-4alkyl-c2- 4alkoxyl] amino-c2-4alkoxyl, c2-4alkanoyloxy, hydroxyl-c2-4alkanoyloxy, c1-4alkoxy-c2-4alkyloyloxyethyl, phenyl-c1-4alkoxyl, phenoxy group-c2-4alkoxyl, anilino--c2-4alkoxyl, phenyl sulfo--c2-4alkoxyl, 4-pyridone-1-base-c2-4alkoxyl, piperidino-c2-4alkoxyl, pyrrolidin-1-yl-c2-4alkoxyl, imidazoles-1-base-c2-4alkoxyl, morpholino-c2-4alkoxyl, thiomorpholine generation-c2-4alkoxyl, thiomorpholine generation-1-oxide-c2-4alkoxyl, thiomorpholine generation-1,1-dioxide-c2-4alkoxyl, piperazine-1-base-c2-4alkoxyl, 4-c1-4alkyl piperazine-1-base-c2-4alkoxyl, halo-c2-4alkyl amino, hydroxyl-c2-4alkyl amino, c2-4alkanoyloxy-c2-4alkyl amino, c1-4alkoxy-c2-4alkyl amino, carboxyl-c1-4alkyl amino, c1-4alkoxy carbonyl group-c1-4alkyl amino, carbamoyl-c1-4alkyl amino, n-c1-4alkyl-carbamoyl-c1-4alkyl amino, n, n-two [c1-4alkyl] carbamoyl-c1-4alkyl amino, amino-c2-4alkyl amino, c1-4alkyl amino-c2-4alkyl amino, two-[c1-4alkyl] amino-c2-4alkyl amino, phenyl-c1-4alkyl amino, phenoxy group-c2-4alkyl amino, anilino--c2-4alkyl amino, 4-pyridone-1-base-c2-4alkyl amino, pyrrolidin-1-yl-c2-4alkyl amino, imidazoles-1-base-c2-4alkyl amino, piperidino-c2-4alkyl amino, morpholino-c2-4alkyl amino, thiomorpholine generation-c2-4alkyl amino, thiomorpholine generation-1-oxide-c2-4alkyl amino, thiomorpholine generation-1,1-dioxide-c2-4alkyl amino, piperazine-1-base-c2-4alkylamino, 4-(c1-4alkyl) piperazine-1-base-c2-4alkyl amino, phenyl sulfo--c2-4alkyl amino, c2-4alkanoylamino, c1-4alkoxycarbonyl amido, c1-4alkyl sulfonyl is amino, c1-4amino-alkyl sulfinyl, benzamido, benzene sulfonamido, 3-phenyl urea groups, 2-oxo-pyrrolidine-1-base, 2,5-dioxo pyrrolidin-1-yl, halo-c2-4alkyl amido, hydroxyl-c2-4alkyl amido, hydroxyl-c2-4alkane acyl-(c1-4alkyl)-amino, c1-4alkoxy-c2-4alkyl amido, carboxyl-c2-4alkyl amido, c1-4alkoxy carbonyl group-c2-4alkyl amido, carbamoyl-c2-4alkyl amido, n-c1-4alkyl-carbamoyl-c2-4alkyl amido, n, n-two [c1-4alkyl] carbamoyl-c2-4alkyl amido, amino-c2-4alkyl amido, c1-4alkyl amino-c2-4alkyl amido or two-[c1-4alkyl] amino-c2-4alkanoylamino, and wherein said benzamido or benzene sulfonamido substituti...
단백질 티로신 키나제의 억제제인 비시클릭 헤테로방향족 화합물본 발명은 단백질 티로신 키나제 억제제인 치환된 헤테로방향족 화합물들, 및 특히 하기 화학식 I의 치환된 비시클릭 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다.〈화학식 I〉(상기 식 중, X는 N 또는 CH이고; A는 동일하거나 상이할 수 있고, N, O 또는 S(O)m (여기서, m은 앞서 정의된 것과 같음)으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 5개 함유하는 융합된 5, 6 또는 7-원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 융합되는 피리딘 또는 피리미딘 고리에서의 결합을 포함하는 총 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유함)를 나타내되, 단, 헤테로시클릭 고리는 퓨린 부분을 형성하지 않으며 융합된 헤테로시클릭 고리는 2개의 인접한 O 또는 S(O)m 원자를 함유하지 않고; U는 1개이상의 독립적으로 선택된 R6기에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 독립적으로 선택된 R4기에 의해 치환된, N, O 및 S(O)m (여기서, m은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자에 의해 1개 이상의 탄소 원자가 임의로 치환된 5 내지 10원의 모노 또는 비시클릭 고리 시스템을 나타내되, 단 U는 페닐을 나타내지는 않음). 본 명세서에는 본 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 의약에 있어서의 그의 용도, 예를 들어 암 및 건선의 치료에서의 그의 용도가 기재되어 있다.화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, X는 N 또는 CH이고, Y는 W(CH2), (CH2)W 또는 W (여기서, W는 O, S(O)m (여기서, m은 0, 1 또는 2임) 또는 NRa (Ra는 수소 또는 C1-8 알킬기임)임)의 기이고, R"은 1개 이상의 R1기에 의해 임의로 치환된, 페닐기 또는 N, O 또는 S(O)m (m은 상기와 같음)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 나타내되, 단 고리는 2개의 인접한 O 또는 S(O)m 원자를 포함하지 않고; n은 0 또는 1이고; 각각의 R1은 아미노, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C4-8 알킬시클로알콕시, C1-8 알킬카르보닐, C1-8 알콕시카르보닐, N-C1-4 알킬카르바모일, N,N-디-[C1-4 알킬]카르바모일, 히드록시아미노, C1-4 알콕시아미노, C2-4 알카노일옥시아미노, C1-4 알킬아미노, 디[C1-4 알킬]아미노, 디-[C1-4 알킬]아미노-C1-4 알킬렌-(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬렌-(C1-4 알킬)아미노, 히드록시-C1-4 알킬렌-(C1-4 알킬)아미노, 페닐, 페녹시, 4-피리돈-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 피페라진-1-일, 4-C1-4 알킬피페라진-1-일, 디옥솔라닐, C1-8 알킬티오, 아릴티오, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 할로게노-C1-4 알킬, 히드록시-C1-4 알킬, C2-4 알카노일옥시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 카르복시-C1-4 알킬, 포르밀-C1-4 알킬, C1-4 알콕시카르보닐-C1-4 알킬, 카르바모일-C1-4 알킬, N-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알킬, N,N-디-[C1-4 알킬]카르바모일-C1-4 알킬, 아미노-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 디-[C1-4 알킬]아미노-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-피리돈-1-일-C1-4 알킬, 피롤리딘-1-일-C1-4 알킬, 이미다졸-1-일-C1-4 알킬, 피페리디노-C1-4 알킬, 모르폴리노-C1-4 알킬, 티오모르폴리노-C1-4 알킬, 티오모르폴리노-1-옥시드-C1-4 알킬, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드-C1-4 알킬, 피페라진-1-일-C1-4 알킬, 4-C1-4 알킬피페라진-1-일-C1-4 알킬, 히드록시-C2-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C2-4 알콕시-C1-4 알킬, 히드록시-C2-4 알킬아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C2-4 알킬아미노-C1-4 알킬, C1-4 알킬티오-C1-4 알킬, 히드록시-C2-4 알킬티오-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C2-4 알킬티오-C1-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 아닐리노-C1-4 알킬, 페닐티오-C1-4 알킬, 시아노-C1-4 알킬, 할로게노-C2-4 알콕시, 히드록시-C2-4 알콕시, C2-4 알카노일옥시-C2-4 알콕시, C1-4 알콕시-C2-4 알콕시, 카르복시-C1-4 알콕시, 포르밀-C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐-C1-4 알콕시, 카르바모일-C1-4 알콕시, N-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알콕시, N,N-디-[C1-4 알킬]카르바모일-C1-4 알콕시, 아미노-C2-4 알콕시, C1-4 알킬아미노-C2-4 알콕시, 디-[C1-4 알킬]아미노-C2-4 알콕시, 디-[C1-4 알킬-C2-4 알콕시]아미노-C2-4 알콕시, C2-4 알카노일옥시, 히드록시-C2-4 알카노일옥시, C1-4 알콕시-C2-4 알카노일옥시, 페닐-C1-4 알콕시, 페녹시-C2-4 알콕시, 아닐리노-C2-4 알콕시, 페닐티오-C2-4 알콕시, 4-피리돈-1-일-C2-4 알콕시, 피페리디노-C2-4 알콕시, 피롤리딘-1-일-C2-4 알콕시, 이미다졸-1-일-C2-4 알콕시, 모르폴리노-C2-4 알콕시, 티오모르폴리노-C2-4 알콕시, 티오모르폴리노-1-옥시드-C2-4 알콕시, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드-C2-4 알콕시, 피페라진-1-일-C2-4 알콕시, 4-C1-4 알킬피페라진-1-일-C2-4 알콕시, 할로게노-C2-4 알킬아미노, 히드록시-C2-4 알킬아미노, C2-4 알카노일옥시-C2-4 알킬아미노, C1-4 알콕시-C2-4 알킬아미노, 카르복시-C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시카르보닐-C1-4 알킬아미노, 카르바모일-C1-4 알킬아미노, N-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알킬아미노, N,N-디-[C1-4 알킬]카르바모일-C1-4 알킬아미노, 아미노-C2-4 알킬아미노, C1-4 알킬아미노-C2-4 알킬아미노, 디-[C1-4 알킬]아미노-C2-4 알킬아미노, 페닐-C1-4 알킬아미노, 페녹시-C2-4 알킬아미노, 아닐리노-C2-4 알킬아미노, 4-피리돈-1-일-C2-4 알킬아미노, 피롤리딘-1-일-C2-4 알킬아미노, 이미다졸-1-일-C2-4 알킬아미노, 피페리디노-C2-4 알킬아미노, 모르폴리노-C2-4 알킬아미노, 티오모르폴리노-C2-4 알킬아미노, 티오모르폴리노-1-옥시드-C2-4 알킬아미노, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드-C2-4 알킬아미노, 피페라진-1-일-C2-4 알킬아미노, 4-C1-4 (알킬)피페라진-1-일-C2-4 알킬아미노, 페닐티오-C2-4 알킬아미노, C2-4 알카노일아미노, C1-4 알콕시카르보닐아미노, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 알킬술피닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠술폰아미도, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 할로게노-C2-4 알카노일아미노, 히드록시-C2-4 알카노일아미노, 히드록시-C2-4 알카노일-(C1-4 알킬)-아미노, C1-4 알콕시-C2-4 알카노일아미노, 카르복시-C2-4 알카노일아미노, C1-4 알콕시카르보닐-C2-4 알카노일아미노, 카르바모일-C2-4 알카노일아미노, N-C1-4 알킬카르바모일-C2-4 알카노일아미노, N,N-디-[C1-4 알킬]카르바모일-C2-4 알카노일아미노, 아미노-C2-4 알카노일아미노, C1-4 알킬아미노-C2-4 알카노일아미노 또는 디-[C1-4 알킬]아미노-C2-4 알카노일아미노를 포함하는 군(여기서 상기 벤즈아미도 또는 벤젠술폰아미도 치환기, 또는 R1 치환기 상의 임의의 아닐리노, 페녹시 또는 페닐기가 임의로 1 또는 2개의 할로게노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 치환기를 가질 수 있으며; 헤테로시클릭 고리를 포함하는 임의의 치환기는 상기 고리상에 임의로 1 또는 2개의 할로게노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 치환기를 가질 수 있으며; 헤테로시클릭 고리를 포함하는 임의의 치환기는 상기 고리상에 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가질 수 있음)으로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 R1은 M1-M2-M3-M4, M1-M5 또는 M1-M2-M3'-M6 (여기서, M1은 임의로 CH2 기가 CO 기에 의해 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고; M2는 NR12 또는 CR12R13 (여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타냄)을 나타내고; M3은 C1-4 알킬기를 나타내고; M3'은 C1-4 알킬기를 나타내거나 존재하지 않고; M4는 CN, NR12S(O)mR13 (여기서, R12, R13 및 m은 앞서 정의된 것과 같음), S(O)mNR14R15 (R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S(O)m으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원의 고리를 나타내고, 이 고리에 존재하는 임의의 질소 원자는 임의로 C1-4 알킬기에 의해 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 가질 수 있음), CONR14R15, S(O)mR13 또는 CO2R13을 나타내고; M5는 NR14R15 (여기서, R14 및 R15는 앞서 정의된 것과 같음)의 기를 나타내거나, 기 [이미지] (여기서, t는 2 내지 4이고 R16은 OH, OC1-4 알킬 또는 NR14R15를 나타냄)를 나타내고; M6은 C3-6 시클로알킬기, NR14R15 (여기서, R14 및 R15는 앞서 정의된 것과 같음)의 기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 고리 시스템임)를 나타내고; p는 0 내지 3이거나; 또는 p가 2 또는 3일 경우 2개의 인접한 R1기는 함께 임의로 치환된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고; R2은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고; U는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R6기에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 독립적으로 선택된 R4기에 의해 치환된, N, O 및 S(O)m (여기서, m은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자에 의해 1개 이상의 탄소 원자가 임의로 치환된 5 내지 10원의 모노 또는 비시클릭 고리 시스템을 나타내되, 단 U는 페닐을 나타내지는 않고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디-[C1-4 알킬]아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬카르바모일, 디-[C1-4 알킬] 카르바모일, 카르바밀, C1-4 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸이고; 각각의 R6은 독립적으로 ZR7 {여기서, Z는 (CH2)p (여기서, p는 0, 1 또는 2임)를 통해 R7 (R7는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 부분임)와 연결되고, Z는 V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) 또는 V (여기서, R 및 R'...