BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR4 INHIBITORSThe present invention relates to bicyclic heterocycles, and pharmaceutical compositions of the same, that are inhibitors of the FGFR4 enzyme and are useful in the treatment of FGFR4-associated diseases such as cancer.A compound of Formula I):(I)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 is CR10Rn or NR7;X is N or CR6;R1 is Ci-3 alkyl or Ci-3 haloalkyl;R2 is H, halo, Ci-3 alkyl, Ci-3 haloalkyl, CN, or C1-3 alkoxy;R3 is H, halo, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, CN, or C1-3 alkoxy;R4 is Ci-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl;R5 is H, halo, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, CN, or C1-3 alkoxy;R6 is selected from H, halo, CN, ORa4, SRa4, C(0)NRc4Rd4, OC(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(0)ORa4, NRc4C(0)NRc4Rd4, NRc4S(0)RM, NRc4S(0)2Rb4,NRc4S(0)2NRc4Rd4, S(0)RM, S(0)NRc4Rd4, S(0)2RM, S(0)2NRc4Rd4, Ci-e alkyl, C2-e alkenyl, C2-6 alkynyl, Ci-6 haloalkyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, a 5-6 membered heteroaryl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and a 4-7 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl groups of R6 are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R10A;R7 is selected from H, C(0)NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2RM,S(0)2NRc4Rd4, Ci-6 alkyl, C2-e alkenyl, C2-e alkynyl, Ci-e haloalkyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, a 5-6 membered heteroaryl having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected fromN, O and S, and a 4-7 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl groups of R7 are each optionally substituted with 1 , 2, or 3 substituents independently selected from R10A;L is -(CR1 R14)n-, wherein R13 and R14 are each independently H, Ci-6 alkyl, Ce-ιο aryl, 5 to 10 membered heteroaryl or 4 to 10 membered heterocycloalkyl, wherein the Ci-6 alkyl, Ce-ιο aryl, 5 to 10 membered heteroaryl or 4 to 7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with from 1 to 3 R17 groups;the subscript n is 1 or 2;R8 is H or Ci-4 alkyl which is optionally substituted by halo, CN, ORa9, C(0)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(0)Rb9, NRc9C(0)ORa9, NRc9C(0)NRc9Rd9, NRc9S(0)Rb9, NRc9S(0)2Rb9, NRc9S(0)2NRc9Rd9, S(0)Rb9, S(0)NRc9Rd9, S(0)2Rb9, S(0)2NRc9Rd9, phenyl, C3-7 cycloalkyl, a 5-6 membered heteroaryl moiety having carbon and 1 , 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or a 4-7 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1 , 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said phenyl, C3-7 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl groups of R8 are each optionally substituted with 1 or 2 R19;R10 and R11 are each independently selected from H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ci-6 haloalkyl, Ce-ιο aryl, C3-10 cycloalkyl, a 5-10 membered heteroaryl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and a 4-10 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-ιο aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, and 4-10 membered heterocycloalkyl groups of R10 and R11 are each optionally substituted with 1 , 2, 3, or 4 R10A;R10A, at each occurrence, is independently selected from halo, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)RM, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4,NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)RM, NRc4C(0)ORa4, NRc4C(0)NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S(0)2Rb4, NRc4S(0)2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4,S(0)2NRc4Rd4, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ci-e haloalkyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, a 5-6 membered heteroaryl moiety having carbon and 1 , 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and a 4-7 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1 , 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl group of R10A are each optionally substituted with 1 , 2, or 3 substituents independently selected from R19;Ra4, RM, Rc4, and Rd4, at each occurrence, are independently selected from H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 haloalkyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, a 5-6 membered heteroaryl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and a 4-7 membered heterocycloalkyl moiety having carbon and 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, phenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl group of Ra4, RM, Rc4, and Rd4 are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R19;alternatively, Rc4 and Rd4 together with the nitrogen atom to which they are attac...
FGFR4 억제제로서의 이환계 헤테로환본 발명은 FGFR4 효소의 억제제이며 암과 같은 FGFR4-관련 질환의 치료에 유용한 이환계 헤테로환 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.화학식 I의 화합물:또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:X1 은 CR10R11 또는 NR7 이며;X 는 N 또는 CR6 이며;R1 은 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이며;R2 는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN, 또는 C1-3 알콕시이며;R3 은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN, 또는 C1-3 알콕시이며;R4 는 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이며;R5 는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN, 또는 C1-3 알콕시이며;R6 은 하기로부터 선택되며: H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐) 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R6 의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;R7 은, 하기로부터 선택되며: H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R7 의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;일부 구현예에서, L 은 -(CR13R14)n- 이며, 여기서 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬이며, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3의 R17 기로 임의로 치환되며;하첨자 n은 1 또는 2이며;R8 은 하기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이며: H, 할로, CN, ORa9, C(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R8 의 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1 또는 2의 R19 로 임의로 치환되며;R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R10 및 R11의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3, 또는 4의 R10A 로 임의로 치환되며;R10A 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R10A 의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각, R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4 의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;대안적으로, Rc4 및 Rd4 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며, 이는 R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;Re4 는, 각 경우에, H 또는 C1-4 알킬이며;대안적으로, R10 및 R11 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서 상기 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4의 R10A 로 임의로 치환되며; R12는 H 또는 R17 에 의해 임의로 치환되는 C1-4 알킬이며; R17 은, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R17 의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각, R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7 의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;대안적으로, Rc7 및 Rd7 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며, 이는 R19 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;Re7 는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;R19 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO2, O...