Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulatorsProvided herein are novel sirtuin-modulating compounds and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders including, for example, diseases or disorders related to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorders that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided are compositions comprising a sirtuin- modulating compound in combination with another therapeutic agent.Formula 1. (I) compound or its salt：Wherein：Each Z1、Z2And Z3Independently selected from N and CR, wherein：Z1、Z2And Z3In only one be N；AndR is selected from hydrogen, halogen ,-OH ,-C ≡ N, the C of fluorine substitution1-C2The alkyl, (C of-O- fluorine substitution1-C2) alkyl ,-S- fluorine substitution (C1-C2) alkyl, C1-C4Alkyl ,-O- (C1-C4) alkyl ,-S- (C1-C4) alkyl, C3-C7Cycloalkyl ,-(C1-C2Alkyl)-N (R4)(R4)、-O-CH2CH(OH)CH2OH、-O-(C1-C3) alkyl-N (R4)(R4) and-N (R4)(R4)；Each W1And W2Independently selected from N, O or S, wherein working as W1And W2One of when being N, then W1And W2In another be selected from O and S；X is selected from：- NH-C (=O)-,-C (=O)-NH-,-NH-C (=S)-,-C (=S)-NH-,-NH-S (=O)-,-S (=O)-NH-,-S (=O)2-NH-,-NH-S (=O)2-,-NH-S (=O)2-NR5-、-NR5- S (=O)2-NH-,-NH-C (=O) O-,-OC (=O) NH-,-NH-C (=O) NR5-、-NR5- C (=O) NH-、-NH-NR5-、-NR5-NH-、-O-NH-、-NH-O-、-NH-CR5R6-、-CR5R6-NH-,-NH-C (=NR5)-,-C (=NR5)-NH-,-C (=O)-NH-CR5R6-、-CR5R6-NH-C(O)-,-NH-C (=S)-CR5R6-、-CR5R6- C (=S)-NH-、-NH-S(O)-CR5R6-、-CR5R6-S(O)-NH、-NH-S(O)2-CR5R6-、-CR5R6-S(O)2-NH-,-NH-C (=O)-O-CR5R6-、-CR5R6- O-C (=O)-NH-,-NH-C (=O)-NR5-CR5R6-,-NH-C (=O)-CR5R6-With-CR5R6- NH-C (=O)-O-, whereinRepresent X and R1The position of bonding；WithEach R5And R6Independently selected from hydrogen, C1-C4Alkyl ,-CF3(C1-C2Alkyl)-CF3；R1Heterocycle selected from carbocyclic ring and in addition to the azabicyclo of bridging, wherein R1Optionally replaced by one or two independently selected from following substituent：Halogen ,-C ≡ N, C1-C4Alkyl, C3-C7Cycloalkyl, the C of fluorine substitution1-C2Alkyl ,-O-R4、-S-R4、-(C1-C4Alkyl)-N (R4)(R4)、-N(R4)(R4)、-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2CH(OH)CH2OH、-O-(C1-C4Alkyl)-N (R4)(R4)、-(C1-C4Alkyl)-O- (C1-C4Alkyl)-N (R4)(R4)、-C(O)-N(R4)(R4) and-(C1-C4Alkyl)-C (O)-N (R4)(R4), and work as R1During for phenyl, R1Also optionally replaced by following groups：3,4- methylenedioxies, 3, the 4- methylenedioxies of fluorine substitution, 3,4- ethylene epoxides, 3, the 4- ethylenes epoxide of fluorine substitution, O- (heterocycle of saturation) ,-O- (heterocycle of saturation) of fluorine substitution, and C1-C4Alkyl-substituted O- (heterocycle of saturation), whereinEach R4Independently selected from hydrogen and-C1-C4Alkyl；Or two R4Formed together with the nitrogen-atoms that they are connected and be optionally selected from following heteroatomic 4- to the heterocycle of 8- member saturations comprising another：N, S, S (=O), S (=O)2And O, wherein working as R4When being alkyl, the alkyl is optionally by one or more-OH, fluorine ,-NH2、-NH(C1-C4Alkyl) ,-N (C1-C4Alkyl)2、-NH(CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH2OCH3)2Or-O- (C1-C4Alkyl) substitution；As two R4Formed together with the nitrogen-atoms that they are connected 4- to 8- member saturations heterocycle when, the heterocycle of the saturation is on carbon atom optionally by-OH ,-C1-C4Alkyl, fluorine ,-NH2、-NH(C1-C4Alkyl) ,-N (C1-C4Alkyl)2、-NH(CH2CH2OCH3) or-N (CH2CH2OCH3)2Substitution, and optionally by C on any commutable nitrogen-atoms1-C4Alkyl, the C of fluorine substitution1-C4Alkyl or-(CH2)2-O-CH3Substitution；AndR2Selected from the 4-7 members carbocyclic ring and heterocycle combined by carboatomic ring atom with the remainder of compound, wherein R2Optionally replaced by one to two independently selected from following substituent：Halogen ,-C ≡ N, C1-C4Alkyl, C3-C7Cycloalkyl, the C of fluorine substitution1-C2Alkyl ,-O-R4,-S-R4,-S (O)-R4,-S (O)2-R4,-(C1-C4Alkyl)-N (R4)(R4) ,-N (R4)(R4) ,-O- (C1-C4Alkyl)-N (R4)(R4) ,-(C1-C2Alkyl)-O- (C1-C2Alkyl)-N (R4)(R4) ,-C (O)-N (R4)(R4) ,-(C1-C4Alkyl)-C (O)-N (R4)(R4) ,-O- phenyl, phenyl and second heterocycle, and work as R2When being phenyl, R2Also optionally replaced by substituents：3, the 4- ethylenes epoxide or-O- (heterocycle of saturation), wherein R of 3,4- methylenedioxies, 3, the 4- methylenedioxies of fluorine substitution, 3,4- ethylene epoxides or fluorine substitution2The heterocyclic moiety of any phenyl of substituent, second heterocycle or saturation is optionally replaced by substituents：Halogen；-C≡N；C1-C3Alkyl, the C of fluorine substitution1-C2The alkyl, (C of-O- fluorine substitution1-C2) alkyl ,-O- (C1-C4) alkyl ,-S- (C1-C4) the alkyl, (C of-S- fluorine substitution1-C2) alkyl ,-NH- (C1-C4) alkyl and-N- (C1-C4)2Alkyl；Condition is：When X is-NH-S (O)2-, each Z1、Z2And Z3For CR；And a W is when being O, then R1It is not optionally substituted phenyl；When X is-C (O)-NH-, each Z1、Z2And Z3For CR；And a W is when being O, then R1It is not optionally substituted piperidin-4-yl；When X be-NH-C (O)-, Z1And Z3For CH, Z2For C (Cl), W1For O, W2For N, and R2During for phenyl, then R1It is not phenyl；When X is-NH-C (O)-O-, Z1For C (CH3), Z2And Z3For CH, W1For S, W2For N, and R2During for phenyl, then R1It is not phenyl；When X is-C (O)-NH-, Z1And Z2For CH, Z3For C (OCH3), W1For N, W2For O, and R1During for 3,5- dichloropyridine -4- bases, then R2It is not 2- methyl isophthalic acids, 3- dioxolanes -2- bases；When X is-NH-CH2-, Z1For N, Z2For CH, Z3For C (CN), W1For...
시르투인 조절제로서의 벤족사졸, 벤즈티아졸 및 관련 유사체본 발명은 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애를 비롯한 광범위한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,각각의 Z1, Z2 및 Z3은 N 및 CR로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z1, Z2 및 Z3 중 1개 이하가 N이고;R은 할로겐, 할로, -OH, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2알킬, -O-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, C1-C4알킬, -O-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬)-N(R4)(R4), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3)알킬-N(R4)(R4) 및 -N(R4)(R4)로부터 선택되고;각각의 W1 및 W2는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 W1 및 W2 중 하나가 N인 경우에 W1 및 W2 중 다른 하나는 O 및 S로부터 선택되고;X는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(=O)2-NR5-†, -NR5-S(=O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, CR5R6-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, CR5R6-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR5R6-†, -CR5R6-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR5-CR5R6-†, -NH-C(=O)-CR5R6-† 및 -CR5R6-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고, 여기서†는 X가 R1에 결합된 위치를 나타내고;각각의 R5 및 R6은 할로겐, C1-C4알킬, -CF3 및 (C1-C2알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택되고;R1은 카르보사이클, 및 가교된 아자비시클로가 아닌 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R1은 할로, -C≡N, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C2알킬, -O-R4, -S-R4, -(C1-C4알킬)-N(R4)(R4), -N(R4)(R4), -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C4알킬)-N(R4)(R4), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)-N(R4)(R4), -C(O)-N(R4)(R4) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, R1이 페닐인 경우에 R1은 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, O-(포화 헤테로사이클), 플루오로-치환된　-O-(포화 헤테로사이클) 및 C1-C4알킬-치환된　O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고, 여기서각각의 R4는 할로겐 및 -C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는2개의 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택된 1개의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서R4가 알킬인 경우, 상기 알킬은 1개 이상의 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3), -N(CH2CH2OCH3)2 또는 -O-(C1-C4알킬)로 임의로 치환되고; 2개의 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우, 상기 포화 헤테로사이클은 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4알킬, 플루오로-치환된 C1-C4알킬 또는 -(CH2)2-O-CH3으로 임의로 치환되고;R2는 탄소 고리 원자를 통해 화합물의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C2플루오로-치환된 알킬, -O-R4, -S-R4, -S(O)-R4, -S(O)2-R4, -(C1-C4알킬)-N(R4)(R4), -N(R4)(R4), -O-(C1-C4알킬)-N(R4)(R4), -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)-N(R4)(R4), -C(O)-N(R4)(R4), -(C1-C4알킬)-C(O)-N(R4)(R4), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, R2가 페닐인 경우에 R2는 또한 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시, 또는 -O-(포화 헤테로사이클)로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기의 임의의 페닐, 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 부분은 할로; -C≡N; C1-C3알킬, C1-C2플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C2)플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4)알킬 및 -N-(C1-C4)2알킬로 임의로 치환되며;단,X가 -NH-S(O)2-†이고, 각각의 Z1, Z2 및 Z3이 CR이고; 하나의 W가 O인 경우, R1은 임의로 치환된 페닐이 아니고;X가 -C(O)-NH-†이고, 각각의 Z1, Z2 및 Z3이 CR이고; 하나의 W가 O인 경우, R1은 임의로 치환된 피페리딘-4-일이 아니고;X가 -NH-C(O)-†이고, Z1 및 Z3이 CH이고, Z2가 C(Cl)이고, W1이 O이고, W2가 N이고, R2가 페닐인 경우, R1은 페닐이 아니고;X가 -NH-C(O)-O-†이고, Z1이 C(CH3)이고, Z2 및 Z3이 CH이고, W1이 S이고, W2가 N이고, R2가 페닐인 경우, R1은 페닐이 아니고;X가 -C(O)-NH-†이고, Z1 및 Z2가 CH이고, Z3이 C(OCH3)이고, W1이 N이고, W2가 O이고, R1이 3,5-디클로로피리딘-4-일인 경우, R2는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이 아니고;X가 -NH-CH2-†이고, Z1이 N이고, Z2가 CH이고, Z3이 C(CN)이고, W1이 S이고, W2가 N이고, R1이 4-메톡시페닐인 경우, R2는 페닐이 아니고;X가 -NH-CH2-†이고, Z1, Z2 및 Z3이 CH이고, W1이 N이고, W2가 O이고, R2가 3-클로로페닐인 경우, R1은 피리딘-2-일이 아니고;X가 -NH-S(O2)-†이고, Z1, Z2 및 Z3이 CH이고, W1이 O이고, W2가 N이고, R2가 피리딘-4-일인 경우, R1은 4-메틸-5-아세트아미도티아졸-2-일이 아니고;X가 -C(O)-NH-†이고, Z1, Z2 및 Z3이 CH이고, W1이 O이고, W2가 N이고, R2가 페닐인 경우, R1은 2-히드록시페닐이 아니다.