CFTR regulators and methods of use thereofMethod provided herein is the compound of activation CFTR and for treating constipation, xerophthalmia obstacle and other diseases and obstacle.The compound of formulas i：or its pharmaceutically acceptable salt,wherein：x is-o- or-s-；n1, n2, n6, n7, n8 and n9 are independently 0 to 4 integers；m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8 and v9 are 1 or 2 each independently；r1it is hydrogen, halogen ,-cx1.13、-chx1.12、-ch2x1.1、-cn、-son1r1a、-sov1nr1br1c、-nhnr1br1c、- onr1br1c、-nhc(o)nhnr1br1c、-nhc(o)nr1br1c、-n(o)m1、-nr1br1c、-c(o)r1d、-c(o)or1d、-c(o) nr1br1c、-or1a、-nr1bso2r1a、-nr1bc(o)r1d、-nr1bc(o)or1d、-nr1bor1d、-ocx1.13、-ochx1.12, taken generation or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, quilt heterocyclylalkyl replace or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted miscellaneous aryl；r2it is hydrogen ,-cx2.13、-ch3、-(ch2)n2cx2.13、-or2a, substituted or unsubstituted c2-c8it is alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, quilt aryl replace or unsubstituted, substituted or unsubstituted heteroaryl or c2-c4halogenated alkyl；r3it is hydrogen ,-c (o) r3d、-c(o)nhnr3br3c、-c(o)or3d、-so2r3a、-c(o)nr3br3c, it is substituted or do not taken it is the alkyl in generation, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or not substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl；r4it is hydrogen ,-c (o) r4d、-c(o)nhnr4br4c、-c(o)or4d、-so2r4a、c(o)nr4br4c, it is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, it is substituted or not by substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, wherein r3and r4atom optionally connected to them is together connection forms substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl, wherein r3and r4 atom optionally connected to them connects together forms substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or not substituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl；r5it is hydrogen ,-c (o) r5d、-c(o)nhnr5br5c、-c(o)or5d、-so2r5a、c(o)nr5br5c, it is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or do not taken the heterocyclylalkyl in generation, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, wherein r3and r4it can atom optionally connected to them connects together forms substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl；r6it is hydrogen, halogen ,-cx6.13、-chx6.12、-ch2x6.1、-cn、-son6r6a、-sov6nr6br6c、-nhnr6br6c、- onr6br6c、-nhc(o)nhnr6br6c、-nhc(o)nr6br6c、-n(o)m6、-nr6br6c、-c(o)r6d、-c(o)or6d、-c(o) nr6br6c、-or6a、-nr6bso2r6a、-nr6bc(o)r6d、-nr6bc(o)or6d、-nr6bor6d、-ocx6.13、-ochx6.12, taken generation or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, quilt heterocyclylalkyl replace or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted miscellaneous aryl；r7it is hydrogen ,-cx7.13、-chx7.12、-ch2x7.1、-cn、-son7r7a、-sov7nr7br7c、-nhnr7br7c、-onr7br7c、-nhc (o)nhnr7br7c、-nhc(o)nr7br7c、-n(o)m7、-nr7br7c、-c(o)r7d、-c(o)or7d、-c(o)nr7br7c、-or7a、- nr7bso2r7a、-nr7ac(o)r7c、-nr7bc(o)or7d、-nr7bor7d、-ocx7.13、-ochx7.12, it is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or do not taken the heterocyclylalkyl in generation, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl；r8it is hydrogen ,-cx8.13、-chx8.12、-ch2x8.1、-cn、-son8r8a、-sov8nr8br8c、-nhnr8br8c、-onr8br8c、-nhc (o)nhnr8br8c、-nhc(o)nr8br8c、-n(o)m8、-nr8br8c、-c(o)r8d、-c(o)or8d、-c(o)nr8br8c、-or8a、- nr8bso2r8a、-nr8bc(o)r8d、-nr8bc(o)or8d、-nr8bor8d、-ocx8.13、-ochx8.12, it is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or do not taken the heterocyclylalkyl in generation, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl；r9it is hydrogen, halogen ,-cx9.13、-chx9.12、-ch2x9.1、-cn、-son9r9a、-sov9nr9br9c、-nhnr9br9c、- onr9br9c、-nhc(o)nhnr9br9c、-nhc(o)nr9br9c、-n(o)m9、-nr9br9c、-c(o)r9d、-c(o)or9d、-c(o) nr9br9c、-or9a、-nr9bso2r9a、-nr9bc(o)r9d、-nr9bc(o)or9d、-nr9bor9d、-ocx9.13、-ochx9.12, taken generation or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted miscellaneous alkyl, substituted or unsubstituted naphthenic base, quilt heterocyclylalkyl replace or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted miscellaneous aryl；r1and r6、r6and r7、r1and r9or r8and r9atom optionally connected to them connect together formed it is substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstitu...
CFTR 조절제 및 이의 사용방법본원에서는 CFTR을 활성화시키는 화합물, 변비, 안구건조증 장애, 및 다른 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염: [이미지]상기 식에서, X는 -O- 또는 -S-이고;n1, n2, n6, n7, n8, 및 n9는 독립적으로 정수 0 내지 4이고;m1, m6, m7, m8, m9, v1, v6, v7, v8, 및 v9는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;R1은 수소, 할로겐, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R2는 수소, -CX2.13, -CH3, -(CH2)n2CX2.13, -OR2A, 치환된 또는 비치환된 C2-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 C2-C4 할로알킬이고;R3은 수소, -C(O)R3D, -C(O)NHNR3BR3C, -C(O)OR3D, -SO2R3A, -C(O)NR3BR3C,치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;R4는 수소, -C(O)R4D, -C(O)NHNR4BR4C, -C(O)OR4D, -SO2R4A, C(O)NR4BR4C,치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서, R3 및 R4는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서, R3 및 R4는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고; R5는 수소, -C(O)R5D, -C(O)NHNR5BR5C, -C(O)OR5D, -SO2R5A, C(O)NR5BR5C,치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서, R3 및 R4는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R6은 수소, 할로겐, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R7은 수소, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, -CN, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R8은 수소, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, -CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, -CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1 및 R6, R6 및 R7, R1 및 R9, 또는 R8, 및 R9는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;R1A,R1B, R1C, R1D, R2A,R2B, R2C, R2D, R3A,R3B, R3C, R3D, R4A,R4B, R4C, R4D, R5A,R5B, R5C, R5D, R6A,R6B, R6C, R6D, R7A,R7B, R7C, R7D, R8A,R8B, R8C, R8D, R9A,R9B, R9C 및 R9D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3,-CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C,R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B 및 R9C 치환기는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X6.1, X7.1, X8.1 및 X9.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이되; 단, X가 -O-이고; R2가 -(CH2)n2CX2.13이고; n2가 1이고; X2.1이 불소이고; R3이 수소이고; R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬일 때, R6은 -NO2가 아니고; X가 -O-이고; R2가 -(CH2)n2CX2.13이고; n2가 1이고; X2.1이 불소이고; R3이 수소이고; R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬일 때, R9는 -NO2가 아니고, 단, X가 -O-이고; R2가 -CH2(CF2)2H이고; R3이 수소이고; R4가 비치환된 C1-C3 알킬일 때, R1은 -NO2가 아니고; 단, X가 -O-이고; R2가 -CH(CF3)2이고; R3 및 R4가 독립적으로 비치환된 C1-C3 알킬일 때, R1은 수소가 아니고; 단, X가 -O-이고; R2가 사이클로알킬로 치환된 메틸일 때, R3 및 R4는 수소이다.