PYRAZOLES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAMEThe invention is based on the discovery that compounds of formula I possess unexpectedly high affinity for Alk 5 and/or Alk 4, and can be useful as antagonists thereof for preventing and/or treating numerous diseases, including fibrotic disorders. In one embodiment, the invention features a compound of formula I (I).A compound of formula (I):or an N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein each Ra is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, halo, hydroxy, amino, nitro, oxo, thioxo, cyano, guanadino, amidino, carboxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamide, carbamoyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylsulfanyl, cycloalkylcarbonyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylsulfanyl, heterocycloalkylcarbonyl, aryl, aryloxy, arylsulfanyl, aroyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylsulfanyl, or heteroaroyl;R1 is a bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, or -(CH2)rl-O-(CH )]t2-, where each of rl and r2 is independently 2 or 3;R2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, or a bond;R3 is -C(O)-5 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -O-C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -O-S(O)p-N(R )-, -N(R )- S(O)p-O-, -N(R )-C(O)-N(R , -N(Rb)- S(O)p-N(Rb)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O)p-N(Rb)-C(O)-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-5 -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S-, or -(C(Rb)(Rc))q-, or a bond; wherein each of Rb and R° is independently hydrogen, hydroxy, alkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl; p is 1 or 2; and q is 1-4; R4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, heterocycloalkyl, (heterocycloalkylalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkenyl)alkyl, heterocycloalkenyl, (heterocycloalkenyl)alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl; R5 is hydrogen, unsubstituted alkyl, halo-substituted alkyl, alkoxy, alkylsulfinyl, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkoxy, cycloalkylsulfinyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, heterocycloalkylsulfinyl, aryl, aryloxy, arylsulfinyl, heteroaryl, heteroaryloxy, or heteroarylsulfinyl;R6 is (1) a 5- to 6-membered heterocyclyl containing 1-3 hetero ring atoms selected from the group consisting of -O-, -S-, -N= and -NRd- where Rd is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl; said heterocyclyl being substituted with Re and optionally substituted with one to two Rf; where Re is oxo, thioxo, alkoxy, alkylsulfinyl, -NH2, -NH(unsubstituted alkyl), or -N(unsubstituted alkyl)2, and Rf is alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, halo, hydroxy, amino, nitro, oxo, thioxo, cyano, guanadino, amidino, carboxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamide, carbamoyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylsulfanyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylsulfanyl, aryl, aryloxy, arylsulfanyl, aroyl, heteroaryl, heteroaryloxy,' heteroarylsulfanyl, or heteroaroyl; or(2) a fused ring heteroaryl selected from the group consisting of: where ring A is an aromatic ring containing 0-4 hetero ring atoms, and ring B is a 5- to 7-membered aromatic or nonaromatic ring containing 0-4 hetero ring atoms; provided that at least one of ring A and ring B contains one or more hetero ring atoms; ring A' is an aromatic ring containing 0-4 hetero ring atoms, and ring B' is a 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring containing 0-4 hetero ring atoms; provided that at least one of ring A' and ring B' contains one or more hetero ring atoms; each hetero ring atom is -O-, -S-, -N= or -NRg-; each X1 is independently N or C; each X2 is independently -O-, -S-, -N=, -NRg-, or -CHRh-; where Rg is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl; each of R and R is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, halo, hydroxy, amino, nitro, oxo, thioxo, cyano, guanadino, amidino, carboxy, sulfo, mercapto, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, alkyisulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, urea, thiourea, sulfamoyl, sulfamide, carbamoyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylsulfanyl, cycloalkylcarbonyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylsulfanyl, heterocycloalkylcarbonyl, aryl, aryloxy, arylsulfanyl, aroyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylsulfanyl, or heteroaroyl; and n is 0-2; and m is 0-3; provided that when m 2, two adjacent Ra groups can join together to form a 4- to 8-membered optionally substituted cyclic moiety; provided that if R6 is 2-naphthyridinyl, 4-quinolinyl, imidazo[l,2-a]ρyridyl, or benzimidazolyl, then -R}-B?-R3-R4 is not H, unsubstituted alkyl, -CH2-C(O)-N(H)- alkyl, -CH2-C(O)-N(alkyl)2, or benzyl.
피라졸 및 그것의 제조 및 사용 방법본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 Alk 5 및/또는 Alk 4에 대해 기대밖의 높은 친화력을 가지며, 섬유성 질환을 포함하는 다양한 질병을 예방하고 그리고/또는 치료하기 위한 그들의 길항제로서 유용할 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 하나의 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 N-옥사이드 또는 약학적 허용 염:  여기서 각 Ra는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카복시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설파닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬설파닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이고; R1은 하나의 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 -(CH2)r1-O-(CH2)r2-이며, 여기서 각 r1 및 r2는 독립적으로 2 또는 3이고; R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 하나의 결합이고; R3는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -O-C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-0-, -0-S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)p-N(Rb)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O)p-N(Rb)-C(O)-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-, -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S-, 또는 -(C(Rb)(Rc))q-, 또는 하나의 결합이고; 여기서, 각 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고; p는 1 또는 2이고; 그리고 q는 1-4이고; R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알케닐, (사이클로알케닐)알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알케닐)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고; R5는 수소, 치환되지 않은 알킬, 할로-치환된 알킬, 알콕시, 알킬설피닐, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬설피닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬설피닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설피닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴설피닐이고; R6는 (1) 5- 내지 6-원 헤테로사이클일 (예컨대, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로아릴)로서 -0-, -S-, -N=, 및 -NRd-로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-3 헤테로 고리 원자를 포함하며, 여기서 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고; 상기 헤테로사이클일은 Re로 치환되고 그리고 1 내지 2의 Rf로 선택적으로 치환되고; 여기서 Re는 옥소, 티옥소, 알콕시, 알킬설피닐, -NH2, -NH(치환되지 않은 알킬), 또는 -N(치환되지 않은 알킬)2이고, 그리고 Rf는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카복시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설파닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이며; 또는 (2) 융합 고리 헤테로아릴로서 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며;  여기서 고리 A는 방향족 고리로서 0-4 헤테로 고리 원자를 포함하고, 그리고 고리 B는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 고리로서 0-4 헤테로 고리 원자를 포함하며; 다만 고리 A와 고리 B 중 적어도 하나는 1 또는 그 이상의 헤테로 고리 원자를 포함하고; 고리 A'는 방향족 고리로서 0-4 헤테로 고리 원자를 포함하고, 그리고 고리 B'는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리로서 0-4 헤테로 고리 원자를 포함하며; 다만 고리 A'와 고리 B' 중 적어도 하나는 1 또는 그 이상의 헤테로 고리 원자를 포함하며; 융합 고리 헤테로아릴의 각 헤테로 고리 원자는 -O-, -S-, -N-, 또는 -NRg-이고; 각 X1은 독립적으로 N 또는 C이고; 각 X2는 독립적으로 -0-, -S-, -N=, -NRg-, 또는 -CHRh-이며; 여기서 Rg는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이며, 각 Rh 및 Ri는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카복시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설파닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬설파닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이며; 그리고 n은 0-2이고; 그리고 m은 0-3이며; 다만 m이 2인 때, 두 인접한 Ra 기가 함께 연결되어 4- 내지 8-원 선택적으로 치환된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며; 다만, R6가 2-나프티리디닐, 4-퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤즈이미다졸일이라면, 이 때 -R1-R2-R3-R4가 H, 치환되지 않은 알킬, -CH2-C(O)-N(H)-알킬, -CH2-C(O)-N(알킬)2, 또는 벤질이 아니다.