MULTI-FUNCTIONAL HEMATOPOIETIC RECEPTOR AGONISTSDisclosed are novel multi-functional hematopoietic receptor agonist proteins, DNAs which encode the multi-functional hematopoietic receptor agonists proteins, methods of making the multi-functional hematopoietic receptor agonists proteins and methods of using the multi-functional hematopoietic receptor agonists proteins.A hematopoietic protein comprising; an amino acid sequence of the formula:R1-L1-R2, R2-L1-R1, R1-R2, or R2-R1wherein Ri and R2 are independently selected from the group consisting of;(I) A polypeptide comprising; a modified human G-CSF amino acid sequence of the formula:1 10 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Xaa20 Leu Leu Xaa Xaa Xaa Glu Gin Val Xaa Lys Xaa Gin Gly Xaa Gly 30 40Ala Xaa Leu Gin Glu Xaa Leu Xaa Ala Thr Tyr Lys Leu Xaa Xaa50 Xaa Glu Xaa Xaa Val Xaa Xaa Gly His Ser Xaa Gly lie Pro Trp60 70Ala Pro Leu Ser Ser Xaa Pro Ser Xaa Ala Leu Xaa Leu Ala Gly80 Xaa Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu90 100Leu Gin Ala Leu Glu Gly lie Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu 110Xaa Thr Leu Gin Xaa Asp Val Ala Asp Phe Ala Xaa Thr lie Trp120 130Gin Gin Met Glu Xaa Xaa Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr140 Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Xaa Gin Xaa Xaa Ala150 160 Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Xaa Leu Gin Xaa Phe Leu Xaa Xaa 170 Ser Tyr Arg Val Leu Xaa Xaa Leu Ala Gin Pro (SEQ ID NO:l)whereinXaa at position 1 is Thr, Ser, Arg, Tyr or Gly; Xaa at position 2 is Pro or Leu; Xaa at position 3 is Leu, Arg, Tyr or Ser; Xaa at position 13 is Phe, Ser, His, Thr or Pro; Xaa at position 16 is Lys, Pro, Ser, Thr or His; Xaa at position 17 is Cys, Ser, Gly, Ala, lie, Tyr or Arg; Xaa at position 18 is Leu, Thr, Pro, His, lie or Cys; Xaa at position 22 is Arg, Tyr, Ser, Thr or Ala; Xaa at position 24 is lie, Pro, Tyr or Leu; Xaa at position 27 is Asp, or Gly; Xaa at position 30 is Ala, lie, Leu or Gly; Xaa at position 34 is Lys or Ser; Xaa at position 36 is Cys or Ser; Xaa at position 42 is Cys or Ser, Xaa at position 43 is His, Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala,Arg, Cys, or Leu;Xaa at position 44 is Pro, Gly, Arg, Asp, Val, Ala, His,Trp, Gin, or Thr;Xaa at position 46 is Glu, Arg, Phe, Arg, lie or Ala;Xaa at position 47 is Leu or Thr;Xaa at position 49 is Leu, Phe, Arg or Ser;Xaa at position 50 is Leu, lie, His, Pro or Tyr;Xaa at position 54 is Leu or His;Xaa at position 64 is Cys or Ser;Xaa at position 67 is Gin, Lys, Leu or Cys;Xaa at position 70 is Gin, Pro, Leu, Arg or Ser;Xaa at position 74 is Cys or Ser;Xaa at position 104 is Asp, Gly or Val;Xaa at position 108 is Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gin or Gly;Xaa at position 115 is Thr, Hiε, Leu or Ala;Xaa at position 120 is Gin, Gly, Arg, Lys or HisXaa at position 123 is Glu, Arg, Phe or ThrXaa at position 144 is Phe, His, Arg, Pro, Leu, Gin or Glu;Xaa at position 146 is Arg or Gin;Xaa at position 147 is Arg or Gin;Xaa at position 156 is His, Gly or Ser;Xaa at position 159 is Ser, Arg, Thr, Tyr, Val or Gly;Xaa at position 162 is Glu, Leu, Gly or Trp;Xaa at position 163 is Val, Gly, Arg or Ala;Xaa at position 169 is Arg, Ser, Leu, Arg or Cys;Xaa at position 170 is His, Arg or Ser;wherein optionally 1-11 amino acids from the N-terminus and 1-5 from the C-terminus can optionally be deleted from said modified human G-CSF amino acid sequence; and wherein the N-terminus is joined to the C-terminus directly or through a linker capable of joining the N-terminus to the C-terminus and having new C- and N-termini at amino acids;38-39 62-63 123-12439-40 63-64 124-12540-41 64-65 125-126 41-42 65-66 126-12742-43 66-67 128-12943-44 67-68 128-12945-46 68-69 129-13048-49 69-70 130-131 49-50 70-71 131-13252-53 71-72 132-13353-54 91-92 133-13454-55 92-93 134-13555-56 93-94 135-136 56-57 94-95 136-13757-58 95-96 137-13858-59 96-97 138-13959-60 97-98 139-14060-61 98-99 140-141 61-62 99-100 141-142 or 142-143 respectively;(II) A polypeptide comprising; a modified human IL-3 amino acid sequence of the formula:Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn 1 5 10 15Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 25 30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa65 70 75Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa80 85 90Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa95 100 105Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa110 115 120Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala lie Phe125 130 (SEQ ID NO:2)wherein Xaa at position 17 is Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin, or Arg; Xaa at position 18 is Asn, His, Leu, He, Phe, Arg, or Gin; Xaa at position 19 is Met, Phe, He, Arg, Gly, Ala, or Cys; Xaa at position 20 is He, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, or Ala; Xaa at position 21 is Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn,Thr, Ser or Val; Xaa at position 22 is Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val or Gly; Xaa at position 23 is He, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe,Leu, Ser, or Arg;Xaa at position 24 is He, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, or Leu;Xaa at position 25 is Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro, or Ala;Xaa at position 26 is His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, or Trp; Xaa at position 27 is Leu, Gly, Arg, Thr, Ser, or Ala; Xaa at position 28 is Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Va...
다기능성 조혈 수용체 아고니스트신규한 다기능성 조혈 수용체 아고니스트 단백질, 다기능성 조혈 수용체 아고니스트 단백질을 코딩하는 DNA, 다기능성 조혈 수용체 아고니스트 단백질의 제조방법 및 다기능성 조혈 수용체 아고니스트 단백질의 사용방법이 기술된다.다음식의 아미노산서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조혈 단백질. R1-L1-R2, R2-L1-R1, R1-R2, 또는 R2-R1 상기식에서 R1 및 R2는 독립적으로 하기 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 R1을 R2에 연결할 수 있는 링커이고; 단 적어도 R1 또는 R2는 식 (I), (II), 또는 (III)의 폴리펩티드로부터 선택되고; 그리고 상기 조혈 단백질은 임의적으로 (메티오닌-1), (알라닌-1) 또는 (메티오닌-2, 알라닌-1)이 바로 앞에 올 수 있다. (I) 다음 식의 변형된 사람 G-CSF 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드; (서열 1)  상기 서열에서 위치 1의 Xaa는 Thr, Ser, Arg, Tyr 또는 Gly이고; 위치 2의 Xaa는 Pro 또는 Leu이고; 위치 3의 Xaa는 Leu, Arg, Tyr 또는 Ser이고; 위치 13의 Xaa는 Phe, Ser, His, Thr 또는 Pro이고; 위치 16의 Xaa는 Lys, Pro, Ser, Thr 또는 His이고; 위치 17의 Xaa는 Cys, Ser, Gly, Ala, Ile, Tyr 또는 Arg이고; 위치 18의 Xaa는 Leu, Thr, Pro, His, Ile 또는 Cys이고; 위치 22의 Xaa는 Arg, Tyr, Ser, Thr 또는 Ala이고; 위치 24의 Xaa는 Ile, Pro, Tyr 또는 Leu이고; 위치 27의 Xaa는 Asp 또는 Gly이고; 위치 30의 Xaa는 Ala, Ile, Leu 또는 Gly이고; 위치 34의 Xaa는 Lys 또는 Ser이고; 위치 36의 Xaa는 Cys 또는 Ser이고; 위치 42의 Xaa는 Cys 또는 Ser이고; 위치 43의 Xaa는 His, Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala, Arg, Cys 또는 Leu이고; 위치 44의 Xaa는 Pro, Gly, Arg, Asp, Val, Ala, His, Trp, Gln 또는 Thr이고; 위치 46의 Xaa는 Glu, Arg, Phe, Arg, Ile 또는 Ala이고; 위치 47의 Xaa는 Leu 또는 Thr이고; 위치 49의 Xaa는 Leu, Phe, Arg 또는 Ser이고; 위치 50의 Xaa는 Leu, Ile, His, Pro 또는 Tyr이고; 위치 54의 Xaa는 Leu 또는 His이고; 위치 64의 Xaa는 Cys 또는 Ser이고; 위치 67의 Xaa는 Gln, Lys, Leu 또는 Cys이고; 위치 70의 Xaa는 Gln, Pro, Leu, Arg 또는 Ser이고; 위치 74의 Xaa는 Cys 또는 Ser이고; 위치 104의 Xaa는 Asp, Gly 또는 Val이고; 위치 108의 Xaa는 Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gln 또는 Gly이고; 위치 115의 Xaa는 Thr, His, Leu 또는 Ala이고; 위치 120의 Xaa는 Gln, Gly, Arg, Lys 또는 His이고; 위치 123의 Xaa는 Glu, Arg, Phe 또는 Thr이고; 위치 144의 Xaa는 Phe, His, Arg, Pro, Leu, Gln 또는 Glu이고; 위치 146의 Xaa는 Arg 또는 Gln이고; 위치 147의 Xaa는 Arg 또는 Gln이고; 위치 156의 Xaa는 His, Gly 또는 Ser이고; 위치 159의 Xaa는 Ser, Arg, Thr, Tyr, Val 또는 Gly이고; 위치 162의 Xaa는 Glu, Leu, Gly 또는 Trp이고; 위치 163의 Xaa는 Val, Gly, Arg 또는 Ala이고; 위치 169의 Xaa는 Arg, Ser, Leu, Arg 또는 Cys이고; 위치 170의 Xaa는 His, Arg 또는 Ser이고; 여기서 임의적으로 N-말단으로부터 1-11아미노산이, 그리고 C-말단으로부터 1-5 아미노산이 상기의 변형된 사람 G-CSF 아미노산서열로부터 임의적으로 삭제될 수 있고; 여기서 N-말단은 C-말단에 직접, 또는 N-말단을 C-말단에 연결할 수 있고 다음 아미노산들에서 새로운 C-및 N-말단을 가질 수 있는 링커를 통해 연결된다;  (II) 다음식의 변형된 사람 IL-3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드; (서열 2a)  (서열 2b)  상기 서열에서 위치 17의 Xaa는 Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln 또는 Arg이고; 위치 18의 Xaa는 Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg 또는 Gln이고; 위치 19의 Xaa는 Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala 또는 Cys이고; 위치 20의 Xaa는 Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro 또는 Ala이고; 위치 21의 Xaa는 Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser 또는 Val이고; 위치 22의 Xaa는 Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val 또는 Gly이고; 위치 23의 Xaa는 Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser 또는 Arg이고; 위치 24의 Xaa는 Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe 또는 Leu이고; 위치 25의 Xaa는 Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro 또는 Ala이고; 위치 26의 Xaa는 His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala 또는 Trp이고; 위치 27의 Xaa는 Leu, Gly, Arg, Thr, Ser 또는 Ala이고; 위치 28의 Xaa는 Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val 또는 Trp이고; 위치 29의 Xaa는 Gln, Asn, Leu, Pro, Arg 또는 Val이고; 위치 30의 Xaa는 Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu 또는 Lys이고; 위치 31의 Xaa는 Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu 또는 Gln이고; 위치 32의 Xaa는 Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala 또는 Glu이고; 위치 33의 Xaa는 Pro, Leu, Gln, Ala, Thr 또는 Glu이고; 위치 34의 Xaa는 Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile 또는 Met이고; 위치 35의 Xaa는 Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln 또는 Val이고; 위치 36의 Xaa는 Asp, Leu 또는 Val이고; 위치 37의 Xaa는 Phe, Ser, Pro, Trp 또는 Ile이고; 위치 38의 Xaa는 Asn 또는 Ala이고; 위치 40의 Xaa는 Leu, Trp 또는 Arg이고; 위치 41의 Xaa는 Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met 또는 Pro이고; 위치 42의 Xaa는 Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met 또는 Ala이고; 위치 43의 Xaa는 Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly 또는 Ser이고; 위치 44의 Xaa는 Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala 또는 Pro이고; 위치 45의 Xaa는 Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu 또는 His이고; 위치 46의 Xaa는 Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val 또는 Gly이고; 위치 47의 Xaa는 Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro 또는 His이고; 위치 48의 Xaa는 Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val 또는 Asn이고; 위치 49의 Xaa는 Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His 또는 Asp이고; 위치 50의 Xaa는 Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met 또는 Gln이고; 위치 51의 Xaa는 Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr 또는 His이고; 위치 52의 Xaa는 Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser 또는 Thr이고; 위치 53의 Xaa는 Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser 또는 Met이고; 위치 54의 Xaa는 Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala 또는 Leu이고; 위치 55의 Xaa는 Arg, Thr, Val, Ser, Leu 또는 Gly이고; 위치 56의 Xaa는 Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val 또는 Lys이고; 위치 57의 Xaa는 Asn 또는 Gly이고; 위치 58의 Xaa는 Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val 또는 Cys이고; 위치 59의 Xaa는 Glu, Tyr, His, Leu, Pro 또는 Arg 이고; 위치 60의 Xaa는 Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn 또는 Thr이고; 위치 61의 Xaa는 Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg 또는 Ser이고; 위치 62의 Xaa는 Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp 또는 Ile이고; 위치 63의 Xaa는 Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro 또는 Val이고; 위치 64의 Xaa는 Ala, Asn, Pro, Ser 또는 Lys이고; 위치 65의 Xaa는 Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe 또는 Ser이고; 위치 66의 Xaa는 Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu 또는 Ser이고; 위치 67의 Xaa는 Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro 또는 His이고; 위치 68...