2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide derivatives as inhibitors of PARGThe present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of PARG (Poly ADP-ribose glycohydrolase) enzyme activity wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which PARG activity is implicated.Compound or its pharmaceutically acceptable salt or solvate with structure as shown below formula (i), or it is pharmaceutically acceptable salt or solvate：wherein：key c is not present or is singly-bound；r1aselected from hydrogen, fluorine, chlorine, cyano group, formoxyl, (1-2c) alkyl, (1-2c) haloalkyl, (2c) alkenyl or (2c) alkynyl；r1b、r1c、r1dand r1eit is each independently selected from h, fluorine or methyl；w is selected from-nh-s (o)y-、-s(o)y- nh- ,-c (o) nh- ,-nhc (o)-,-nh-s (o) (nh)-,-s (o) (nh)-nh-, wherein y is 0,1 or 2；x1selected from cr2or n；wherein r2it is h or fluorine；x2selected from cr3or n；wherein r3it is h or fluorine；x3selected from cr4or n；wherein r4be h, halogen, cyano group, (1-2c) alkyl, (1-2c) haloalkyl, (1-2c) alkoxy, (1-2c) halogenated alkoxy or (2c) alkynyl；orr4selected from the group with following chemical formula：-l4-l4c-q4cwhereinl4it is not present or for (1-3c) alkylidene, (2-4c) alkenylene or (2-4c) alkynylene, it is each optionally by (1-2c) alkane base or oxo base substitution；l4cit is not present or selected from o, s, so, so2、n(r4b)、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)n(r4b)、n(r4b)c(o)、n (r4b)c(o)o、c(o)n(r4b)o、n(r4b)c(o)n(r4c)、s(o)2n(r4b) or n (r4b)so2, wherein r4band r4cit is each independent ground is selected from hydrogen or (1-2c) alkyl；andq4cit is hydrogen, (1-6c) alkyl, (3-6c) cycloalkyl, aryl, heterocyclic radical or heteroaryl；and wherein q6coptionally by one or it is multiple selected from halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, carbamoyl, sulfonamides base, (1-4c) alkyl, nr4dr4e、or4d、c(o)r4d、c(o)or4d、oc(o)r4d、c(o)n(r4e)r4d、n(r4e)c(o)r4d、s (o)yr4d(wherein y is 0,1 or 2), so2n(r4e)r4d、n(r4e)so2r4dor (ch2)znr4er4d(wherein z is 1,2 or 3) takes for base substitution, wherein r4dand r4eit is each independently selected from h or (1-4c) alkyl；het is the 6 yuan of saturations, fractional saturation or complete undersaturated heterocycle of the fusion with following formula：whereinkey a and key b are that one or two in singly-bound, or key a or key b is optionally double bond；when key a is singly-bound, x4selected from c (=o), c (=nh), c (=s), chr5cor n-r5n, or the x when key a is double bond4choosing from cr5cor n；whereinr5cselected from h, halogen, (1-2c) alkyl, (1-2c) alkoxy, amino, (1-2c) alkyl amino, (1-2c) dialkyl amino base, cyano group or (2c) alkynyl, wherein (1-2c) alkyl is optionally by one or more substituents selected from amino or halogen substitution；r5nselected from h, (1-2c) alkyl or (1-2c) haloalkyl；when a is singly-bound, x5selected from c (=o), c (=nh), c (=s), chr6cor n-r6n, or the x when a is double bond5selected from cr6c or n；whereinr6cselected from hydrogen, cyano group, halogen or group with following chemical formula：-l6-l6c-q6cwhereinl6it is not present or (1-3c) alkylidene optionally to be replaced by (1-2c) alkyl or oxo base；l6cit is not present or selected from o, s, so, so2、n(rb)、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)n(rb)、n(rb)c(o)、n(rb)c (o)n(rc)、s(o)2n(rb) or n (rb)so2, wherein rband rcit is each independently selected from hydrogen or (1-2c) alkyl；andq6cit is hydrogen, (1-6c) alkyl, (3-6c) cycloalkyl, aryl, heterocyclic radical or heteroaryl；and wherein q6coptionally by one or it is multiple selected from halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, carbamoyl, sulfonamides base, (1-4c) alkyl, nrdre、ord、c(o)rd、c(o)ord、oc(o)rd、c(o)n(re)rd、n(re)c(o)rd、s(o)yrd(its middle y be 0,1 or 2), so2n(re)rd、n(re)so2rdor (ch2)znrerdthe substituent substitution of (wherein z is 1,2 or 3), wherein rd and reit is each independently selected from h or (1-4c) alkyl；r6ngroup selected from hydrogen or with lower chemical formula：-l6-l6n-q6nwhereinl6it is not present or (1-3c) alkylidene optionally to be replaced by (1-2c) alkyl or oxo base；l6nit is not present or selected from o, s, so, so2、n(rf)、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)n(rg)、n(rf)c(o)、n(rf)c (o)n(rg)、s(o)2n(rf) or n (rf)so2, wherein rfand rgit is each independently selected from hydrogen or (1-2c) alkyl；andq6nit is hydrogen, cyano group, (1-6c) alkyl, (2c) alkynyl, (3-6c) cycloalkyl, aryl, heterocyclic radical or heteroaryl, it is each appointed selection of land is replaced by one or more selected from following substituent：halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, (1-4c) alkyl, nrhri、orh、c(o)rh、c(o)orh、oc(o)rh、c(o)n (rh)ri、n(rh)c(o)ri、n(rh)c(o)ori、s(o)yrh(wherein y is 0,1 or 2), so2n(rh)ri、n(rh)so2rior (ch2)znrhri(wherein z is 1,2 or 3), wherein rhand riit is each independently selected from h or (1-4c) alkyl；orq6noptionally by the substituent group with following chemical formula：-w6n-z6nwhereinw6nit is not present or (1-3c) alkylidene optionally to be replaced by (1-2c) alkyl or oxo base；z6nselected from (3-5c) cycloalkyl, (3-6c) heterocyclic radical, (2c) alkynyl, phenyl, 5 yuan or 6 unit's heteroaryls, carboxyl, amino first acyl group or cyano group, wherein z6nrepl...
PARG 억제제로서 2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 유도체본 발명은 PARG(폴리 ADP-리보스 글리코하이드롤라제) 효소 활성의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 PARG 활성과 관련된 다른 질환 또는 병태의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다: [화학식 I][이미지] 이때, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:[화학식 I][이미지]이때,결합 c는 존재하지 않거나 단일 결합이고;R1a는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (2C)알케닐, 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 메틸로부터 선택되고;W는 -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-S(O)(NH)-, -S(O)(NH)-NH-로부터 선택되고, 이때 y는 0, 1 또는 2이고;X1은 CR2 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R2는 H 또는 플루오로이고;X2는 CR3 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R3은 H 또는 플루오로이고;X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때, R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;R4는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고;[화학식] -L4-L4C-Q4C이때,L4는 존재하지 않거나 (1-3C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 또는 (2-4C)알키닐렌이고, 각각은 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)O, C(O)N(R4b)O, N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d(이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;HET는 아래 화학식의 융합된 6-원 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클 고리이고:[화학식][이미지]이때,결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나, 결합 a 또는 결합 b 중 하나 또는 둘 모두는 선택적으로 이중 결합이고;X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR5c 또는 N-R5N으로부터 선택되거나, 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;이때,R5c는 H, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 아미노, (1-2C)알킬아미노, (1-2C)다이알킬아미노, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고, 이때, 상기 (1-2C)알킬은 아미노 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되고;X5는 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c 또는 N-R6N 으로부터 선택되거나 a가 이중 결합인 경우 CR6c 또는 N으로부터 선택되고;이때,R6c는 수소, 시아노, 할로 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:[화학식]-L6-L6C-Q6C이때,L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;L6C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rb), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb), N(Rb)C(O), N(Rb)C(O)N(Rc), S(O)2N(Rb), 또는 N(Rb)SO2로부터 선택되고, 이때 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;Q6C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRdRe, ORd, C(O)Rd, C(O)ORd, OC(O)Rd, C(O)N(Re)Rd, N(Re)C(O)Rd, S(O)yRd (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Re)Rd, N(Re)SO2Rd 또는 (CH2)zNReRd (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;R6N은 수소 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:[화학식]-L6-L6N-Q6N이때,L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;Q6N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rh)Ri, N(Rh)SO2Ri 또는 (CH2)zNRhRi (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:[화학식]-W6N-Z6N이때,W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c 또는 N-R7N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;이때,R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:[화학식]-L7-L7C-Q7C이때,L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;L7C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rj), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), S(O)2N(Rj), 또는 N(Rj)SO2로부터 선택되고, 이때 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;Q7C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이실-(1-2C)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-2C)알킬이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRlRm, ORl, C(O)Rm, C(O)ORl, OC(O)Rm, C(O)N(Rl)Rm, N(Rl)C(O)Rm, S(O)yRl (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rl)Rm, N(Rl)SO2Rm 또는 (CH2)zNRlRm (이때 z는 1, 2 또는 3임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때, Rl 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;R7N은 수소 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:[화학식]-L7-L7N-Q7N이때,L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;L7N은 O, S, SO, SO2, N(Rn), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rn), N(Rn)C(O), N(Rn)C(O)N(Ro), S(O)2N(Rn), 또는 N(Rn)SO2로부터 선택되고, 이때 Rn 및 Ro는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;Q7N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRpRq, ORp, C(O)Rp, C(O)ORp, OC(O)Rp, C(O)N(Rp)Rq, N(Rr)C(O)Rp, S(O)yRp (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rp)Rq, N(Rr)SO2Rp 또는 (CH2)zNRpRq(이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR8c 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;이때,R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:[화학식]-L8-L8C-Q8C이때,L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로, 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬렌이고;L8C는 ...