6-(4-AMINO-3-METHYL-2-OXA-8-AZASPIRO[4.5]DECAN-8-YL)-3-(2,3-DICHLOROPHENYL)-2-METHYLPYRIMIDIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS PTPN11 (SHP2) INHIBITORS FOR TREATING CANCERThe present invention relates to 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3H)-one derivatives and related compounds which are useful as inhibitors of PTPN11 (SHP2) for the treatment or prevention of cancer and other PTP-mediated diseases. A preferred compound is e.g. 6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(Ra)-(2,3-dichloro-4-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)phenyl)-2,5-dimethylpyrimidin-4(3H)-one (example18b) with a IC50 of 3 nM in a PTPN11-E76K mutant enzyme inhibition assay.A compound represented by formula ior a salt, ester or prodrug thereof, wherein:subscript a is 0 or 1;subscript b is 0 or 1;y1is a direct bond or cr17r18；y2is selected from c1-4alkyl, amino, c1-4alkyl radicalc(o)o-、c1-4alkylamino and c1-4an aminoalkyl group;r1is selected from c6-10aryl radical, c3-8cycloalkyl radical, c3-8cycloalkenyl and 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms or groups independently selected from n, c (o), o, and s as the ring apex; the r is1is optionally substituted with 1 to 5r independently selected from12and (3) substitution: halogen, hydroxy, amino, c1-4alkylamino radical, di (c)1-4alkyl) amino, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4hydroxyalkyl radical, c1-4haloalkyl, c1-4aminoalkyl radical, c3-8cycloalkyl radical, c3-8cycloalkenyl radical, nr15c(o)r14、nr15c(o)or14、nr14c(o)nr15r16、nr15s(o)r14、nr15s(o)2r14、c(o)nr15r16、s(o)nr15r16、s(o)2nr15r16、c(o)r14、c(o)or14、or14、sr14、s(o)r14and s (o)2r14；r2、r3、r10and r11each independently selected from hydrogen and c1-4alkyl and c3-8a cycloalkyl group;r4、r5、r8and r9each independently selected from hydrogen, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy, amino, hydroxy, c3-8cycloalkyl, halogen and c1-4an alkylamino group;r6selected from amino, c1-4aminoalkyl and c1-4an alkylamino group;r7selected from hydrogen, amido, cyano, halogen and hydroxy or selected from c1-4alkyl radical, c1-4hydroxyalkyl radical, c3-6cycloalkyl, phenyl and 5 or 6 membered heteroaryl, any of which is optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from: amino, halogen, hydroxycyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4haloalkyl, c1-4haloalkoxy, c1-4alkylamino and c1-4an aminoalkyl group;or r6and r7and together with the carbon atom to which they are attached form a compound having 0 to 3 substituents independently selected from the group consisting of n, c (o), o, and s (o)ma 3 to 7 membered saturated or unsaturated ring having the heteroatom or group as the ring apex;subscript m is 0,1, or 2;said is prepared from r6and r7the saturated or unsaturated ring formed is unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups independently selected from: amino, halogen, hydroxy, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4haloalkyl, c1-4haloalkoxy, c1-4alkylamino and c1-4an aminoalkyl group;r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10and r11any two groups of (a) may form a 5 to 6 membered ring having 0 to 2 heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices;r2、r4、r6、r8and r10any two groups in (a) may form a direct bond or a1 or 2 atom carbon bridge;r13selected from hydrogen, halogen, cyano, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6dihydroxyalkyl, -nh-nhr19、-nhr19、-or19、-nhc(o)r19、-nhc(o)nhr19、-nhs(o)2nhr19、-nhs(o)2r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-c(o)nh(ch2)qoh、-c(o)nh(ch2)qr21、-c(o)r21、-nh2、-oh、-s(o)2nr19r20、c3-8cycloalkyl, aryl, having 1-5 heteroatoms selected from n, o, s and p as ringsa heterocyclic group having an apex, a heteroaryl group having 1 to 5 heteroatoms selected from n, o, s and p as ring apices; wherein subscript q is an integer between 0 and 6; and wherein aryl, heteroaryl, heterocyclyl and cycloalkyl are substituted with 0 to 3 groups independently selected from: c1-4alkyl, -oh, -nh2、-or21halogen, cyano and oxo;r14、r15and r16each independently selected from hydrogen and c1-4alkyl radical, c3-8cycloalkyl radical, c6-10aryl and 5-10 membered heteroaryl, any of which is optionally substituted with 1 or more groups independently selected from: amide, amino, halogen, hydroxy, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4haloalkyl, c1-4haloalkoxy, c1-4alkylamino and c1-4an aminoalkyl group;r17and r18each independently selected from hydrogen and c1-4alkyl and cf3；r19and r20each independently selected from hydrogen and c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl and c3-6a cycloalkyl group;each r21independently selected from: hydrogen, -oh, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl and c3-6a cycloalkyl group.
암 치료를 위한 PTPN11 (SHP2) 저해제로서 6-(4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 유도체 및 관련 화합물본 발명은 암 및 PTP-매개성 질병의 치료 또는 예방을 위한 PTPN11 (SHP2)의 억제제로 유용한 6-(N-치환된)-3-아릴-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 관련 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르, 또는 프로드럭(prodrug):[화학식 (I)][이미지](상기 화학식에서, 첨자 a는 0 또는 1이고; 첨자 b는 0 또는 1이고;Y1는 직접 결합(direct bond)이거나 CR17R18이고;Y2는 C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬C(O)O-, C1-4알킬아미노 및 C1-4아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, 및 5 내지 10원 (membered) 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 기는, 고리 꼭지점(ring vertices)으로, N, C(O), O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 기(group)을 갖고, R1의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(halo), 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 (di(C1-4alkyl)amino), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알킬, C1-4할로알킬, C1-4아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, NR14C(O)NR15R16, NR15S(O)R14, NR15S(O)2R14, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16,C(O)R14,C(O)OR14,OR14, SR14, S(O)R14, 및 S(O)2R14로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12 기로 임의로 치환되고;R2, R3, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4, R5, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록시, C3-8사이클로알킬, 할로, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6은 아미노, C1-4아미노알킬, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 아미도(amido), 시아노, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시, C1-4알킬아미노, 및 C1-4아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고, 또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 고리 꼭지점으로, N, C(O), O, 및 S(O)m로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 또는 기(group)를 갖고, 이때 첨자 m은 0, 1, 또는 2이고, R6 및 R7에 의해 형성된 상기 포화 또는 불포화 고리는 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시, C1-4알킬아미노 및 C1-4아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고; R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 및 R11 중 임의의 2개의 기는, N, O 및 S로부터 선택된 고리 꼭지점인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; R2, R4, R6, R8 및 R10 중 임의의 2개의 기는, 직접 결합을 형성하거나, 1개 또는 2개의 원자의 탄소 브릿지(carbon bridge)를 형성할 수 있고; R13은 수소; 할로; 시아노; C1-6알킬; C1-6할로알킬; C1-6하이드록시알킬; C1-6디하이드록시알킬; -NH-NHR19; -NHR19; -OR19; -NHC(O)R19; -NHC(O)NHR19; -NHS(O)2NHR19; -NHS(O)2R19; -C(O)OR19; -C(O)NR19R20;-C(O)NH(CH2)qOH; -C(O)NH(CH2)qR21; -C(O)R21; -NH2; -OH; -S(O)2NR19R20; C3-8사이클로알킬; 아릴; N, O, S 및 P로부터 선택된 고리 꼭지점인 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴; 및 N, O, S 및 P로부터 선택된 고리 꼭지점인 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 첨자 q는 0 내지 6의 정수이고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C1-4알킬, -OH, -NH2, -OR21, 할로, 시아노, 및 옥소(oxo)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되고; R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 이들의 각각은 아미도, 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시, C1-4알킬아미노 및 C1-4아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R21은 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다).