Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's diseaseDisclosed is a compound of formula (I) wherein 'a' and R1-R5 are as described herein, as a modulator of nicotinic acetylcholine receptors particularly the a7 subtype, in a subject in need thereof, as well as analogues, prodrugs, isotopically substituted analogs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, isomers, clathrates, and co-crystal thereof, for use either alone or in combinations with suitable other medicaments, and pharmaceutical compositions containing such compounds and analogues. Also disclosed are a process of preparation of the compounds and the intended uses thereof in therapy, particularly in the prophylaxis and therapy of disorders such as Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, senile dementia, and the like.The compound of a formula i, analogue, its metabolite, its sulfoxide, its n-oxide compound, its pharmacy acceptable salt, its polymorphic form, its solvate, its optically active isomer, its inclusion compound or its eutectic that its tautomeric form, its steric isomer, its analogue, its prodrug, its isotropic substance replacewherein,r 1be selected from hydrogen, halogen, replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted thiazolinyl, replacement or unsubstituted alkynyl, whole haloalkyl, and replace or unsubstituted cycloalkyl; r 2be selected from replacement or unsubstituted alkyl, (r 6) (r 7) n-, (r 6) n (or 7a)-, and r 6ao-; r 3be selected from and replace or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted thiazolinyl, replacement or unsubstituted alkynyl, replacement or unsubstituted cycloalkyl; r 4be selected from and replace or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl; [r 5] afor ' r 5' ' a ' inferior repetition of group, each r 5independently selected from halogen, replacement or unsubstituted alkyl, r 8o-; ' a ' is for being selected from 0,1 and 2 integer; wherein, r 6and r 7independently selected from hydrogen, replacement or unsubstituted alkyl, r 9c (=o)-, r 9so 2-; like this, work as r 2for (r 6) (r 7) during n-, r 6and r 7can form one 3 yuan to 10 yuan and the replacement or the unsubstituted heterocycle that contain one to three heteroatoms that is selected from s, n, o/group together with the nitrogen-atoms connected with them, described heterocycle can be saturated or unsaturated, monocycle or dicyclo or volution, or described heterocycle can contain an alkylidene bridge; r 6abe selected from hydrogen and replacement or unsubstituted alkyl; r 7abe selected from and replace or unsubstituted alkyl; r wherein 8be selected from hydrogen, replacement or unsubstituted alkyl, and whole haloalkyl; wherein, r 9independently selected from hydrogen, replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl, replacement or unsubstituted cycloalkyl, and replacement or unsubstituted heterocyclic radical; wherein,described ' alkyl ', ' thiazolinyl ' and ' alkynyl ' replaced independently selected from following substituting group by 1-6: oxygen base, halogen, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, r 10aso 2-, r 10a 1-, r 10aoc (=o)-, r 10ac (=o) o-, (r 10) (h) nc (=o)-, (r 10) (alkyl) nc (=o)-, r 10ac (=o) n (h)-, (r 10) (h) n-, (r 10) (alkyl) n-, (r 10) (h) nc (=a 1) n (h)-, and (r 10) (alkyl) nc (=a 1) n (h)-; described ' cycloalkyl ' replaced independently selected from following substituting group by 1-6: oxygen base, halogen, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, r 10ac (=o)-, r 10aso 2-, r 10a 1-, r 10aoc (=o)-, r 10ac (=o) o-, (r 10) (h) nc (=o)-, (r 10) (alkyl) nc (=o)-, r 10ac (=o) n (h)-, (r 10) (h) n-, (r 10) (alkyl) n-, (r 10) (h) nc (=a 1) n (h)-, and (r 10) (alkyl) nc (=a 1) n (h)-; described ' aryl ' replaced independently selected from following substituting group by 1-3: halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 6cycloalkyl, 3 yuan to 6 yuan heterocycles, c 1-c 6whole haloalkyl, alkyl o-, thiazolinyl-o-, alkynyl-o-, whole haloalkyl-o-, alkyl-n (alkyl)-, alkyl-n (h)-, h 2n-, alkyl-so 2-, whole haloalkyl-so 2-, alkyl-c (=o) n (alkyl)-, alkyl-c (=o) n (h)-, alkyl-n (alkyl) c (=o)-, alkyl-n (h) c (=o)-, h 2nc (=o)-, alkyl-n (alkyl) so 2-, alkyl-n (h) so 2-, h 2nso 2-; carbon atom on described ' heterocyclic radical ' ring is replaced independently selected from following substituting group by 1-6: oxygen base, halogen, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, r 10a 1-, r 10aoc (=o)-, r 10ac (=o) o-, (r 10) (h) nc (=o)-, (r 10) (alkyl) nc (o)-, r 10ac (=o) n (h)-, (r 10) (h) n-, (r 10) (alkyl) n-, (r 10) (h) nc (=a 1) n (h)-, and (r 10) (alkyl) nc (=a 1) n (h)-; nitrogen-atoms (one or more) on described ' heterocyclic radical ' ring is selected from following substituting group and replaces by one or more: aryl, heteroaryl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, r 10ac (=o)-, r 10aso 2-, r 10aoc (=o)-, (r 10) (h) nc (=o)-, (r 10) (alkyl) nc (=o)-; described ' heteroaryl ' replaced independently selected from following substituting group by 1-3: halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 6cycloalkyl, 3 yuan to 6 yuan heterocycles, c 1-c 6whole haloalkyl, alkyl-o-, thiazolinyl-o-, alkynyl-o-, whole haloalkyl-o-, alkyl-n (alkyl)-, alkyl-n (h)-, h 2n-, alkyl-so 2-, whole haloalkyl-so 2-, alkyl-c (=o) n (alkyl)-, alkyl-c (=o) n (h)-, alkyl-n (alkyl) c (=o)-, alkyl-n (h) c (=o)-, h 2nc (=o)-, alkyl-n (alkyl) so 2-, and alkyl-n (h) so 2-, h 2nso 2-; described ' heterocycles of 3 yuan to 10 yuan ' are selected from a following 1-3 substituting group and are replaced: oxygen base, halogen, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl...
알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 신경병성 장애 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절인자로서의 피롤 유도체본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히, α7 서브유닛의 조절인자로서, 'a' 및 R1 내지 R5가 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체(polymorph), 용매화물, 이성질체, 포접화합물(clathrate) 및 공결정(co-crystal), 및 이를 단독 또는 적합한 기타 약제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 사용하는 용도, 및 이러한 화합물 및 유사체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노인성 치매 등과 같은 장애의 예방 및 치료에 있어서 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 의도된 용도를 기재한다: 화학식 I.화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 입체이성질체(stereoisomer), 이의 유사체(analogue), 이의 전구약물(prodrug), 이의 동위원소 치환된 유사체(isotopically substituted analogue), 이의 대사산물(metabolite), 이의 설폭사이드(sulfoxide), 이의 N-옥사이드(N-oxide), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체(polymorph), 이의 용매화물(solvate), 이의 광학 이성질체(optical isomer), 이의 포접화합물(clathrate) 또는 이의 공결정(co-crystal):화학식 I[이미지]위의 화학식 I에서,R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, (R6)(R7)N-, (R6)N(OR7a)-, 및 R6aO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;[R5]a는 'R5' 그룹을 'a'회 반복한 것이고, R5는 각각 할로, 치환된 또는 비치환된 알킬, R8O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 'a'는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이며;여기서, R6 및 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, R9C(=O)-, R9SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 이에 따라, R2가 (R6)(R7)N-인 경우, R6 및 R7은 이에 부착된 질소 원자와 함께, S, N, O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자/그룹을 함유하는 3원 내지 10원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로일 수 있거나, 또는 상기 헤테로사이클은 알킬렌 가교(bridge)를 함유할 수 있고;R6a는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;R7a는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고;여기서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;여기서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;여기서, 상기 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;상기 "사이클로알킬"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;상기 "아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;상기 "헤테로사이클릴"은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;상기 "헤테로사이클릴"은 환 질소 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;상기 "헤테로아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;상기 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 환"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;여기서, A1은 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.