Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseasesProvided herein are novel sirtuin-modulating compounds and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders including, for example, diseases or disorders related to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorders that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided are compositions comprising a sirtuin- modulating compound in combination with another therapeutic agent.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof that structure formula (iv) is represented：wherein：w is selected from=n- ,=ch- and-ch2-；z1、z2and z3n and cr are each independently selected from, wherein：z1、z2and z3in no more than one be n；withthe c that each r replaces independently selected from hydrogen, halogen ,-oh ,-c ≡ n, fluorine1-c2alkyl ,-o- (fluoro- substituted alkyl) ,-s- (fluoro- substituted c1-c2alkyl), c1-c4alkyl ,-o- (c1-c4alkyl) ,-s- (c1-c4alkyl), c3-c7cycloalkyl ,-(c1-c2alkyl)-n (r3)(r3)、-o-ch2ch(oh)ch2oh、-o-(c1-c3alkyl)-n (r3)(r3) and-n (r3)(r3)；r1selected from carbocyclic ring and heterocycle, wherein r1optionally it is independently selected from following substituent by one or more and is replaced：halogen ,-c ≡ n, c1-c4alkyl ,=o, c3-c7cycloalkyl, fluoro- substituted c1-c2- the o-c of alkyl, hydroxyl-substituted1-c4alkyl ,-o-r3、-s-r3、-(c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-n(r3)(r3)、-o-(c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-(c1-c4alkyl)-o- (c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-c(o)-n(r3)(r3) and-(c1-c4alkyl)-c (o)-n (r3)(r3), and work as r1during for phenyl, r1also optionally replaced by following group：aryl, heterocycle ,-o- (heterocycle) ,-o- (carbocyclic ring), methylenedioxy, the methylenedioxy of fluorine substitution, ethylene epoxide or the ethylene epoxide of fluorine substitution, wherein：each r3independently selected from hydrogen and-c1-c4alkyl, wherein the alkyl is optionally replaced by one or more following groups：- oh, fluorine ,-nh2、-nh(c1-c4alkyl) ,-n (c1-c4alkyl)2、-nh(ch2ch2och3) or-n (ch2ch2och3)2；ortwo r34- is formed to 8- member saturated heterocyclics together with the nitrogen-atoms being connected with them, and the heterocycle optionally other is selected from following hetero atom comprising one：nh, s, s (=o), s (=o)2and o；r1any aryl, cycloalkyl, carbocyclic ring, saturated heterocyclic or heterocyclic substituent be optionally independently selected from following substituent by one or more on any commutable carbon atom and replaced：-oh、-c1-c4 alkyl, fluorine, the c of fluorine substitution1-c4alkyl ,-nh2、-nh(c1-c4alkyl) ,-n (c1-c4alkyl)2、-nh(ch2ch2och3) and-n (ch2ch2och3)2；withr1any heterocycle or saturated heterocyclic substituent optionally replaced on any commutable nitrogen-atoms by following group：c1-c4alkyl, fluoro- substituted c1-c4alkyl or-(c1-c4alkyl)-o- (c1-c4alkyl)；r2selected from carbocyclic ring and heterocycle, wherein r2optionally it is independently selected from following substituent by one or more and is replaced：halogen ,-c ≡ n, c1-c4alkyl, c3-c7cycloalkyl, fluoro- substituted c1-c2alkyl ,-o-r3、-s-r3、-so2-r3,=o ,-(c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-n(r3)(r3)、-o-(c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-(c1-c4alkyl)-o- (c1-c4alkyl)-n (r3)(r3)、-c(o)-n(r3)(r3)、-(c1-c4alkyl)-c (o)-n (r3)(r3) ,-o- phenyl, phenyl and the second heterocycle, and work as r2during for phenyl, r2also optionally replaced by following group：- o- (the second heterocycle) ,-o- (c3-c7cycloalkyl), methylenedioxy, fluoro- substituted methylenedioxy, ethylene epoxide or fluoro- substituted ethylene epoxide, wherein：r2any phenyl, the second heterocycle, saturated heterocyclic or naphthenic substituent be optionally independently selected from following substituent by one or more on any commutable carbon atom and replaced：halogen ,-c ≡ n, c1-c4alkyl, fluoro- substituted c1-c2alkyl ,-o- (fluoro- substituted c1-c2alkyl) ,-o- (c1-c4alkyl) ,-s- (c1-c4alkyl) ,-s- (fluoro- substituted c1-c2alkyl) ,-nh- (c1-c4alkyl) and-n- (c1-c4alkyl)2；withr2any second heterocycle or saturated heterocyclic substituent replaced on any commutable nitrogen-atoms by following group：c1-c4alkyl or fluoro- substituted c1-c4alkyl；x be selected from-nh-c (=o)-- c (=o)-nh-- nh-c (=s)-- c (=s)-nh-- nh-s (=o)-- s (=o)-nh-- s (=o)2-nh-- nh-s (=o)2-- nh-s (=o)2-nr4--nr4- s (=o)2-nh-- nh-c (=o) o-- oc (=o) nh-- nh-c (=o) nr4--nr4- c (=o) nh--nh-nr4--nr4-nh--o-nh--nh-o--cr4r5-nh-- nh-c (=nr4)-- c (=nr4)-nh-- c (=o)-nh-cr4r5-- nh-c (=o)-cr4r5--cr4r5-nh-c(o)-- nh-c (=s)-cr4r5--cr4r5- c (=s)-nh-- nh-s (=o)-cr4r5--cr4r5- s (=o)-nh-- nh-s (=o)2-cr4r5--cr4r5- s (=o)2-nh-- nh-c (=o)-o-cr4r5--cr4r5- o-c (=o)-nh-- nh-c (=o)-nr4-cr4r5-with-cr4r5- nh-c (=o)-o-wherein：each r4and r5independently selected from hydrogen, c1-c4alkyl ,-cf3(c1-c3alkyl)-cf3；withrepresent x and r1link position；withit is good to show singly-bound or double bond.
시르투인 조절제로서의 프탈라지논 및 관련 유사체본 발명은 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경퇴행 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애를 비롯한 광범위한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 IV>[이미지]식 중,W는 =N-, =CH- 및 -CH2-로부터 선택되고;각각의 Z1, Z2 및 Z3은 N 및 CR로부터 독립적으로 선택되고; 여기서Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이하는 N이고;각 R은 수소, 할로, -OH, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(플루오로-치환된 알킬), -S-(플루오로-치환된 C1-C2 알킬), C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2 알킬)-N(R3)(R3), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3 알킬)-N(R3)(R3) 및 -N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되고;R1은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, 히드록시-치환된 -O-C1-C4 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R1이 페닐인 경우에, R1은 또한 아릴, 헤테로사이클, -O-(헤테로사이클), -O-(카르보사이클), 메틸렌디옥시, 플루오로-치환된-메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된-에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서각 R3은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2 중 하나 이상으로 임의로 치환되거나; 또는2개의 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고;R1의 임의의 아릴, 시클로알킬, 카르보사이클, 포화 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 및 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R1의 임의의 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)로 임의로 치환되고;R2는 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R3, -S-R3, -SO2-R3, =O, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R2가 페닐인 경우에, R2는 또한 -O-(제2 헤테로사이클), -O-(C3-C7 시클로알킬), 메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서R2의 임의의 페닐, 제2 헤테로사이클, 포화 헤테로사이클 또는 시클로알킬 치환기는 임의의 치환가능한 탄소 원자에서 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(플루오로-치환된 C1-C2 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S-(플루오로-치환된 C1-C2 알킬), -NH-(C1-C4 알킬) 및 -N-(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R2의 임의의 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로 치환되고; X는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(=O)2-NR4-†, -NR4-S(=O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR4-†, -NR4-C(=O)NH-†, -NH-NR4-†, -NR4-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -CR4R5-NH-†, -NH-C(=NR4)-†, -C(=NR4)-NH-†, -C(=O)-NH-CR4R5-†, -NH-C(=O)-CR4R5-†, -CR4R5-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR4R5-†, -CR4R5-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR4R5-†, -CR4R5-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)2-CR4R5-†, -CR4R5-S(=O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR4R5-†, -CR4R5-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR4-CR4R5-† 및 -CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고; 여기서각각의 R4 및 R5는 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택되고;†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;[이미지]는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.