Colchinol derivatives as vascular damaging agentsThe invention relates to colchinol derivatives of the formula 1: wherein the substituents are as defined in the description or a pharmaceutically-acceptable salt, solvate or pro-drug thereof. The invention also relates to processes for preparing compounds of formula (1), pharmaceutical compositions of compounds of formula (1) and the use of compounds of formula (1), in the manufacture of a medicament for use in the production of a vascular damaging effect in a warm blooded animal.A compound of the formula I:  wherein: R1, R2 and R3 are each independently hydroxy, phosphoryloxy (—OPO3H2), C1-4alkoxy or an in vivo hydrolysable ester of hydroxy; with the proviso that at least two of R1, R2 and R3 are C1-4alkoxy; R4 and R6 are each independently selected from: hydrogen, nitro, amino, N—C1-4alkylamino, N,N-di(C1-4alkyl)amino, hydroxy, fluoro, C1-4alkoxy and C1-4alkyl; R5 is selected from one of the following groups: 1) of the formula -A-X1—Y1—B, wherein: A is C1-4alkylene or —(CH2)p-Q- (wherein p is 0, 1 or 2 and Q is phenylene or thienylene); X1 is —O—, —CO—, —C(O)O—, —CON(R10)—, —N(R10)—, —N(R10)CO—, N(R10)C(O)O—, —N(R10)SO2—, —SO2N(R10)— or OC(O)N(R10)— (wherein R10 is hydrogen, C1-3alkyl, hydroxyC2-3alkyl, aminoC2-3alkyl or C1-3alkoxyC2-3alkyl); Y1 is C1-3alkylene; B is carboxy, sulpho, phosphoryloxy, hydroxy, amino, N—(C1-4alkyl)amino, N,N-di(C1-3alkyl)amino, —R12 or —NHC(R13)COOH; (wherein R12 is a 5-6-membered saturated heterocyclic group (linked via carbon or nitrogen) containing 1 or 2 ring heteroatoms, selected independently from O, S and N, which heterocyclic group is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: oxo, hydroxy, halogeno, C1-4alkyl, C2-4alkanoyl, carbamoyl, N—C1-4alkylcarbamoyl, N,N-di-(C1-4alkyl)carbamoyl, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkoxy, cyanoC1-3alkyl, carbamoylC1-3alkyl, carboxyC1-4alkyl, aminoC1-4alkyl, N,N-di(C1-4alkyl)amino-C1-4alkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl, C1-4alkylsulphonylC1-4alkyl and R14 (wherein R14 is a 5-6-membered saturated heterocyclic group (linked via carbon or nitrogen) containing 1 or 2 ring heteroatoms, selected independently from O, S and N, which heterocyclic group is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: oxo, hydroxy, halogeno, C1-4alkyl, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkoxy, C1-4alkoxy-C1-4alkyl and C1-4alkylsulphonylC1-4alkyl));  R13 is an amino acid side chain;  2) of the formula:  wherein: the phenyl ring is substituted by —X2—R15 in the 3- or 4-position; X2 is —CO— or of the formula —(CH2)r— (wherein r is 0, 1, 2 or 3) and R15 is a 5-6 membered saturated heterocyclic group (linked via a ring carbon or nitrogen atom) containing 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, S and N, which heterocyclic group is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from oxo, hydroxy, halogeno, C1-4alkyl, C2-4alkanoyl, carbamoyl, N—C1-4alkylcarbamoyl, N,N-di-(C1-4alkyl)carbamoyl, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkoxy, cyanoC1-3alkyl, carbamoylC1-3alkyl, carboxyC1-4alkyl, C1-4aminoalkyl, N,N-di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl, C1-4alkoxyC1-4alkyl, C1-4alkylsulphonylC1-4alkyl and R14 (wherein R14 is as hereinabove defined); provided that the heterocyclic group (R15) is substituted by at least one substituent selected from C2-4alkanoyl, carbamoyl, N—C1-4alkylcarbamoyl and N,N-di(C1-4alkyl)carbamoyl;  3) —(CH2)a—Y—(CH2)b—R15 (wherein a is 0, 1, 2, 3 or 4; b is 0, 1, 2, 3 or 4; Y2 is a direct bond, —O—, —C(O)—, —N(R16)—, —N(R16)C(O)— or —C(O)N(R16)— (wherein R16 is hydrogen, C1-3alkyl, hydroxyC2-3alkyl, aminoC2-3alkyl or C1-3alkoxyC2-3alkyl) and wherein 1 or 2 of the (CH2)a or (CH2)b groups are optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from hydroxy and amino and R15 is as hereinabove defined; provided that when a is 0, then Y2 is a single direct bond);  4) N,N-di(C1-4alkyl)carbamoylC1-4alkyl- (wherein the alkyl groups are independently optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: amino, N—C1-4alkylamino, N,N-di(C1-4alkyl)amino, hydroxy, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, carboxy, sulpho and phosphoryloxy);  provided that: a) when A is C1-4alkylene and X1 is of the formula —CO—, —N(R10)—, —N(R10)CO— or —CON(R10)— then when B is R12, R12 is defined hereinabove for R15; b) when A is C1-4alkylene and X1 is of the formula —N(R10)CO—, —CON(R10)—, or —C(O)O—, then B is not carboxy; c) when A is C1-4alkylene and X1 is —CONH— or —NHCO—, then B is not carboxy, hydroxy, phosphoryloxy, amino, N—C1-4alkylamino or N,N-di-C1-4alkylamino;  R8 is a group —Y3R17 (wherein Y3 is a direct bond, —C(O)—, —(O)O—, —N(R18)—, —C(O)N(R18)—, —SO2— or —SO2NR18— (wherein R18 is hydrogen, C1-3alkyl, hydroxyC2-3alkyl, aminoC2-3alkyl or C1-3alkoxyC2-3alkyl) and R17 is selected from one of the following 4 groups: 1) hydrogen, C1-4alkyl, phenyl, C1-4alkylY4C1-4alkyl (wherein Y4 is —C(O)—, —NR19C(O)— or —C(O)NR19— (wherein R19 is hydrogen, C1-3alkyl, hydroxyC2-3alkyl, aminoC2-3alkyl or C1-3alkoxyC2-3alkyl)); [which alkyl, alkylY4alkyl or phenyl group is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: halogeno, amino, N—C1-4alkylamino, N,N-di(C1-4alkyl)amino, hydroxy, carboxy, —CON(R23)R24 (wherein R23 and R24 are independently selected from hydrogen, C1-3alkyl, hydroxyC2-3alkyl, aminoC2-3alkyl and C1-3alkoxyC2-3alkyl), C1-4alkoxy, C1-4alkoxycarbonylamino, C1-4alkanoyl, sulpho, phosphoryloxy, R12 (wherein R12 is as hereinabove defined), and a group —Y5R20 [wherein Y5 is —NR21C(O)— or —OC(O)— (wherein R21 r...
혈관 손상제인 콜치놀 유도체본 발명은 치환체가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 콜치놀 유도체, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물의 약학적 조성물 및 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그. 화학식 I  상기 화학식에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2 및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며; R4 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 플루오로, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고; R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고, 1) 화학식 -A-X1-Y1-B {여기서, A는 C1-C4알킬렌 또는 -(CH2)p-Q-(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Q는 페닐렌 또는 트리에닐렌임)이고; X1은 -O-, -CO-, -C(O)O-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO-, N(R10)C(O)O-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10 )- 또는 OC(O)N(R10)-(여기서, R10은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고; Y1은 C1-C3알킬렌이고; B는 카르복시, 설포, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디-(C1-C3알킬)아미노, -R12 또는 -NHC(R13)COOH(여기서, R12는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1 -C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C 4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4 알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C 1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1 -C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고; R13은 아미노산 측쇄임)임}; 2) 화학식  [여기서, 페닐 고리는 3- 또는 4-위치에서 -X2-R15로 치환되고, X2는 -CO- 또는 화학식 -(CH2)r-(여기서, r은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R15는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C 3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, N,N-디(C1-C 4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14 (여기서, R14는 전술된 바와 같음)에서 선택되고; 단, 헤테로시클릭기(R15)는 1 개 이상의 치환체로 치환되며, 이 치환체는 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C 4알킬)카르바모일에서 선택됨]; 3) -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15 [여기서, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; Y2는 직접 결합, -O-, -C(O)-, -N(R16)-, -N(R16)C(O)- 또는 -C(O)N(R16)-(여기서, R16은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C 3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, 여기서 (CH2)a기 또는 (CH2)b기 중 1 또는 2 개는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시 및 아미노에서 선택되고, R15는 전술된 바와 같고; 단 a가 0인 경우, Y2는 단일 직접 결합임]; 4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬- (여기서, 알킬기는 독립적으로 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨); 단, a) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -CO-, -N(R10)-, -N(R 10)CO- 또는 -CON(R10)-이면, B가 R12인 경우에, R12는 R15에 대해 전술된 정의와 같고; b) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -N(R10)CO-, -CON(R10 )- 또는 -C(O)O-이면, B는 카르복시가 아니고; c) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 -CONH- 또는 -NHCO-이면, B는 카르복시, 히드록시, 포스포릴옥시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-C4 알킬아미노가 아니고; R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3은 직접 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R18)-, -C(O)N(R18)-, -SO2- 또는 -SO2NR18-(여기서, R18은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3 알킬임)이고 R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군중의 하나에서 선택되고; 1) 수소, C1-C4알킬, 페닐, C1-C4알킬Y4C1 -C4알킬(여기서, Y4는 -C(O)-, -NR19C(O)- 또는 -C(O)NR19-(여기서, R19는 수소, C1-C3 알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)); [여기서, 알킬, 알킬Y4알킬 또는 페닐기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C 4알킬)아미노, 히드록시, 카르복시, -CON(R23)R24(여기서, R23 및 R24는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 및 C1 -C3알콕시C2-C3알킬에서 선택됨), C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 설포, 포스포릴옥시, R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음), 기 -Y5R20[여기서, Y5는 -NR21C(O)- 또는 -OC(O)-(여기서, R21은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C 2-C3알킬임)이고, R20은 C1-C4알킬 또는 기 R22(여기서, R22는 1~4(1 및 4 포함)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이 고리 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S에서 선택되며, 방향족 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C 1-C4알킬아미노C1-C4알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 카르복시, -CONR25 R26 및 -NR25COR27(여기서, R25 및 R26은 동일하거나 다를 수 있으며, 이것은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시C2-C3 알킬이고 R27은 C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C 3알킬임))]에서 선택됨]; 2) R22(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음); 3) R22-C1-C4알킬-(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음); 또는 4) R12Y7C1-C4알킬-(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, Y7은 -C(O)-, -NR23C(O)-, -NR23C(O)C1-C4알킬-, -C(O)NR23- 또는 -C(O)NR23C1-C4알킬-(여기서, R23은 상기 정의된 바와 같음))]이고; R9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.