Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymesCompounds of formula (1.0.0) are described, as well as the usefulness of a pharmaceutical composition for treating inflammatory, respiratory and allergic diseases and conditions, especially asthma; chronic obstructive pulmonary disease (COPD) including chronic bronchitis, emphysema, and bronchiectasis; chronic rhinitis; and chronic sinusitis.The compound of formula (1.0.0): or its pharmacologically acceptable salt, wherein-j is 0 or 1;-k is 0 or 1;-m is 0 or 1;-n is 1 or 2;-w is-o-,-s (=o) t-, wherein t is 0,1 or 2; or-n (r 3)-; wherein-r 3be-h ,-(c 1-c 3) alkyl ,-or 12, phenyl or benzyl; -r aand r bbe independently selected from respectively-h ,-f ,-cf 3,-(c 1-c 4) alkyl ,-(c 3-c 7) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein said alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl can be distinguished independently by 0-3 substituent r 10replace; condition is: for above-mentioned and all other r that are suitable for aand r bimplication, when as r aor r bsubstituent r 10have-or 12,-oc (=o) r 12, or-oc (=o) nr 12r 13implication the time, described-or 12,-oc (=o) r 12, or-oc (=o) nr 12r 13with as the implication of e-or 12position relation be not the ortho position relation; whereinr 10be selected from-f ,-cl ,-cf 3,-cn ,-or 12, (c 1-c 2) alkyl, hydroxyl (c 1-c 2) alkyl ,-o-c (=o) r 13,-o-c (=o) nr 12r 13,-nr 12r 13,-nr 12c (=o) r 13,-nr 12c (=o) or 13,-nr 12s (=o) 2r 13, and-s (=o) 2nr 12r 13whereinr 12and r 13be independently selected from respectively-h ,-(c 1-c 4) alkyl, phenyl or benzyl; wherein said alkyl, phenyl or benzyl are replaced by 0-3 substituting group that is selected from f and cl; perhaps-r aand r bform the group that screws togather of formula (1.1.0) together, condition is that m is 1: wherein-r and s are 0-4 independently, and condition is: the r+s sum is at least 1, still is not more than 5;and-q abe selected from-ch 2-,-chf ,-cf 2,-n (r 3)-,-o-; with-s (=o) t-, wherein t is 0,1 or 2; and described screw togather group at it on any one or a plurality of carbon atom, be included in definition q a-ch 2-carbon atom on by 0-3 substituent r 10replace, wherein r 3and r 10have the implication identical with above-mentioned definition; condition is: for above-mentioned and all other r that are suitable for aand r bimplication, when as r aor r bsubstituent r 10have-or 12,-oc (=o) r 12, or-oc (=o) nr 12r 13implication the time, described-or 12,-oc (=o) r 12, or-oc (=o) nr 12r 13with as the implication of e-or 12position relation be not the ortho position relation; -r cand r dhave and above-mentioned r aand r bthe identical implication of definition, but at least one r cand r dmust be-h, and they independently of one another and be independent of r aand r bselect; -z abe independently selected from following groups: -(a) saturated or undersaturated ring-type or two is encircled (c 3-c 9) heterocyclic radical, described heterocyclic radical is selected from furyl, thienyl, pyrryl oxazolyl isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl oxadiazole base, thiadiazolyl group, imidazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazyl, 2, the 3-benzofuryl, 2, the 3-dihydro benzo furyl, 1,3-dihydroisobenzofuran base, benzo [b] thienyl, indyl, indolinyl, iso-dihydro-indole-group, the 2h-1-benzopyranyl, the 4h-1-benzopyranyl, the 1h-2-benzopyranyl, chromanyl, different chromanyl, quinolyl, isoquinolyl, 1,2,3, the 4-tetrahydric quinoline group, 1,2,3, the 4-tetrahydro isoquinolyl, 1,3-benzodioxole base, 3h-2,1-benzo oxa-thia cyclopentenyl benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazole base, 2,1-benzoisoxazole base, 1,2-benzo dithia cyclopentenyl, 1,3-benzo dithia cyclopentenyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazole base, benzimidazolyl-, indazolyl, 1,4-benzo dioxane base, 4h-3, the 1-benzoxazinyl, 2h-1, the 4-benzoxazinyl, 1,4-benzothiazine base, 1,2-benzothiazine base, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, the cinnolines base, 1,2,3-diazosulfide base, 2h-1,2,4-benzothiadiazine base, 2h-1,2,4-ben bing oxadiazine base, the phentriazine base, 1,2,3-phentriazine base, 1,2,4-phentriazine base, with the benzotetrazine base; wherein said heterocyclic radical at it on any one or a plurality of nitrogen-atoms by 0 or 1 r 9substituting group replaces, wherein -r 9be independently selected from-h; with-(c 1-c 4) alkyl; and wherein said heterocyclic radical at it on any one or a plurality of carbon atom by 0-3 r 16substituting group replaces, wherein -r 16be independently selected from-f ,-cl ,-cn ,-or 12, (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl ,-cf 3,-c (=o) or 12,-no 2,-nr 12r 13, hydroxyl (c 1-c 4) alkylamino, phenyl and benzyl; r wherein 12and r 13have the implication identical with above-mentioned definition; and described alkyl, alkoxyl group or cycloalkyl are 0-3 r respectively independently 18substituting group replaces, whereinr 18be independently selected from-f ,-cl ,-cn ,-or 12,-cf 3,-nr 12r 13, and phenyl; r wherein 12and r 13have the implication identical with above-mentioned definition; -and other z a- -(b) be independently by 0-3 r 16monocycle (the c that substituting group replaces 3-c 7) cycloalkyl, wherein, r 16have the implication identical with above-mentioned definition; -and other z a- (c) by 0-3 substituent r 4the phenyl or the pyridyl that replace, wherein-r 4be to be independently selected from following group: -(1)-f ,-cl ,-cn ,-or 12,-s (=o) pr 12,-c (=...
ＰＤＥ４ 이소자임 억제제로 유용한 피리미딘카르복스아미드화학식 (1.0.0)의 화합물, 및 염증성, 호흡기 및 알레르기 질환 및 질병, 특히 천식, 만성 기관지염, 기종 및 기관지확장증을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 비염, 및 만성 부비동염을 치료하기 위한 제약 조성물의 용도를 설명한다.화학식 (1.0.0)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 <화학식 (1.0.0)> [이미지] {상기 식에서, -j는 0 또는 1이고, -k는 0 또는 1이고, -m은 0 또는 1이고, -n은 1 또는 2이고, -W는 -O-, -S(=O)t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), 또는 -N(R3)-이고, -R3는 -H, -(C1-C3)알킬, -OR12, 페닐 또는 벤질이고, -RA 및 RB는 각각 -H, -F, -CF3, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 벤질 (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 벤질 부분은 서로 독립적으로 0 내지 3개의 치환체 R10으로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 상기 및 RA 및 RB의 모든 다른 적용가능한 의미에 대하여, RA 또는 RB의 치환체로서 R10이 -OR12, -OC(=O)R12 또는 -OC(=O)NR12R13 의 의미를 가질 때, E의 의미로서 -OR12에 대한 상기 -OR12, -OC(=O)R12 또는 -OC(=O)NR12R 13의 위치 관계는 인접하는(vicinal) 것이 아니고, -R10은 -F, -Cl, -CF3, -CN, -OR12, (C1-C2) 알킬, 히드록시(C1-C2) 알킬, -O-C(=O)R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12 C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, -NR12S(=O)2R 13 및 -S(O)2NR12R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, -R12 및 R13은 각각 -H, -(C1-C4) 알킬, 페닐 또는 벤질 (여기서, 상기 알킬, 페닐 또는 벤질은 F 및 Cl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 -RA 및 RB는 m이 1인 경우 함께 하기 화학식 (1.1.0)의 스피로 부분을 형성하고, [이미지] -r 및 s는 독립적으로 0 내지 4이나, r+s의 합은 1 이상 5 이하이고, -QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -N(R3)-, -O- 및 -S(=O)t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 스피로 부분은 0 내지 3개의 치환체 R10 (여기서, R3 및 R10은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐)에 의해 QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소 원자를 포함하여 임의의 1 이상의 탄소 원자가 치환되나, 단, 상기 및 RA 및 RB의 모든 다른 적용가능한 의미에 대하여, RA 또는 RB의 치환체로서 R10이 -OR12, -OC(=O)R12 또는 -OC(=O)NR12R13 의 의미를 가질 때, E의 의미로서 -OR12에 대한 상기 -OR12, -OC(=O)R12 또는 -OC(=O)NR12R 13의 위치 관계는 인접하는 것이 아니고, -RC 및 RD 중 1 이상은 -H이어야 하는 것을 제외하고, RC 및 RD는 RA 및 RB에 대해 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 이들은 서로 및 RA 및 RB와 독립적으로 선택되고, -ZA는 하기 (a) 내지 (c)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, (a) 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 2,3-벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조-푸라닐, 1,3-디히드로이소-벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2H-1-벤조피라닐, 4H-1-벤조피라닐, 1H-2-벤조피라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 3H-2,1-벤즈옥사티올릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,2-벤조디티올릴, 1,3-벤조디티올릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1,4-벤조티아지닐, 1,2-벤조티아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신노리닐, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2H-1,2,4-벤조-티아디아지닐, 2H-1,2,4-벤조-옥사디아지닐, 벤즈옥스트리아지닐, 1,2,3-벤조트리아지닐, 1,2,4-벤조트리아지닐, 및 벤조테트라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포화 또는 불포화, 시클릭 또는 비시클릭 (C3-C9)헤테로시클릭 기 [여기서, 상기 헤테로시클릭기는 0 또는 1개의 R9 치환체 (여기서, R9는 -H 및 -(C1-C4) 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨)에 의해 임의의 1 이상의 질소 원자가 치환되고, 나아가 여기서, 상기 헤테로시클릭기는 0 내지 3개의 R16 치환체 (여기서, R16은 -F, -Cl, -CN, -OR12, (C1-C4) 알킬, (C3-C 7) 시클로알킬, -CF3, -C(=O)OR12, -NO2, -NR12R13, 히드록시(C1-C4)알킬아미노, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬은 서로 독립적으로 0 내지 3개의 R18 치환체에 의해 서로 독립적으로 치환되고, 여기서 R18은 -F, -Cl, -CN, -OR12, -CF3 , -NR12R13 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐)에 의해 임의의 1 이상의 탄소 원자가 치환됨], (b) 0 내지 3개의 R16 치환체에 의해 독립적으로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, R16은 상기 정의한 바와 동일한 의미임), (c) 0 내지 3 개의 치환체 R4로 치환된 페닐 또는 피리딜, 여기서, R4는 하기 (1) 내지 (3)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, (1) -F, -Cl, -CN, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R 12, -NO2, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR14S(=O)p R12 및 -S(=O)pNR12R13 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12 및 R 13은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지고, R14는 -H, -CH3 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택됨), (2) 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 상기 R4의 정의에서 -OR12 의 R12가 -(C1-C4)알킬의 의미를 갖는 -(C1-C4)알콕시 (여기서, 상기 알킬 또는 알콕시는 서로 독립적으로 0 내지 3개의 치환체 -F 또는 -Cl로 치환됨), 또는 0 또는 1개의 치환체 (C1-C2)알콕시카르보닐-, (C1-C2)알킬카르보닐-, 또는 (C 1-C2)알킬카르보닐옥시, (3) 독립적으로 페닐; 벤질; 또는 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2-H-크로메닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 1-H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 푸라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴 [여기서, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릴 부분은 서로 독립적으로 0 내지 2 개의 치환체 R10 (여기서, R10은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 지님)로 치환됨], 또는 ZA가 페닐인 경우 이웃하는 탄소 원자 상의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자 및 이들이 그 일부인 페닐 고리와 함께 2,3-벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2H-1-벤조피라닐, 4H-1-벤조피라닐, 1H-벤조피라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 3H-2,1-벤즈옥사티올릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,2-벤조디티올릴, 1,3-벤조디티올릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1,4-벤조티아지닐, 1,2-벤조티아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신노리닐, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2H-1,2,4-벤조티아디아지닐, 2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐, 벤즈옥스트리아지닐, 1,2,3-벤조트리아지닐, 1,2,4-벤조트리아지닐 및 벤조테트라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원을 포함하는 벤조융합 헤테로시클릴 부분을 형성하고, ZB는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르나닐, 노르보르네닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[3.3.0]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비시클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비시클로[3.3.1]노나닐 또는 아다만타닐이고, R1 및 R2는 각각 -H, -F, -Cl, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR12R13, -NR12R13 및 -S(=O)p NR12R13 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, E는 -H, -F, -Cl, -CN, -OR12, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C 4)알킬, -CF3, -NO2, -NR1...