NOVEL DUAL ACTION RECEPTORS ANTAGONISTS (DARA) AT THE ATI AND ETA RECEPTORSThe present invention relates to new compounds of the formula  wherein R1, R2, R3, and R31 are as specified herein. The invention also relates to a method for preparation thereof, as well as combinations of the new compounds with previously known agents. The invention also relates to the use of the above-mentioned compounds and combinations for the preparation of a medicament for treating hypertension of different kinds, alleviating organ damage of different kinds, treating or preventing diabetic nephropathy, treating endothelin and angiotensin mediated disorders, and treating prostate cancer.A compound of formula wherein R3 has any of the formulas wherein Rl is selected from wherein R2 is each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, halo-Q-Cs alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 alkoxy-CrCs alkyl, C1-C8 alkoxy, aryloxy, C1-C8 alkoxy-Q-Cs alkoxy, cyano, hydroxyl, hydroxy-Q-Cs alkyl, nitro, - (CH2)WNR18R19 wherein w is 0, 1, 2, or 3 and R18 and R19 are independently hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, aryl-Q-Cs alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Q-Cs alkyl or may together form a five or six membered saturated or unsaturated ring structure optionally containing one to two heteroatoms, selected from oxygen, sulphur or nitrogen and may be optionally substituted by C1-C8 alkyl, hydroxyl or oxo;R4 is a five or six membered mono or bicyclic ring system having one to three heteroatoms, selected from O, N and S such as pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and pyridothiazolyl each of which may optionally be substituted, where appropriate by one or more of the following: hydrogen, halogen, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, trifluoromethyl, and -COR32;R5 and R6 are independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, -COOR13, -CO-NR18R19, cyano and -NR18R19, or R5 and R6 may together form a five or six membered cycloalkyl, aryl ring or heteroaryl ring structure having one to two heteroatoms, selected from O, N and S, which may be further substituted with C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy or hydroxy; wherein R18 and R19 are independently selected from hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl-CrC8 alkyl, heteroaryl-Q-Cs alkyl, (C3-C8 cycloalkyty-Q-Cs alkyl or may together form a five or six member saturated ring structure optionally containing one to two heteroatoms selected from O, N and S;R7 and R8 are each independently C1-C8 alkyl, hydroxy-Ci-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, hydroxy substituted C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 alkoxy-Q-Cs alkyl, hydroxy substituted Q- C8 alkoxy-Ci-Cs alkyl, or R7 and R8 together form a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl ring, which may be optionally substituted with one or more hydroxyl groups;R9 is independently C1-C8 alkyl, hydroxy-Q-C8 alkyl, hydroxy substituted halo-Q-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, (C3-C8 cycloalkyl)-Ci-C8 alkyl, aryl-Q-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, hydroxy substituted C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxy-Q-C8 alkyl, hydroxy substituted C1-C8 alkoxy-Q-Cs alkyl, C1-C8 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, C1-C8 alkoxycarbonyl, and heteroaryl-Q-Cs alkyl;R9a is independently C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy-Q-Cs alkyl, C1-C8 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, carboxy, C1-C8 alkoxy and -COOR13; RlO is hydrogen, C1-C8 alkyl, (C3-C8 cycloalkyl)-Ci-C8 alkyl, or aryl-Ci-Cg alkyl;RIl is independently Q-Cg-alkyl, C1-Cg alkoxy, aryl-Q-Q alkyl, heteroaryl-Q-Cg alkyl and (C3-C8 cycloalkyl)-Ci-C8 alkyl;R12 is hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, -COOR17, C1-C8 alkyl-CrC8 thioalkyl, C1-C8 alkoxy or C1-C8 alkoxy-CrC8 alkyl, nitro, NHR24; R13 independently is hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl and heteroaryl;R14 is independently hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, NHCOR13 and NR18R19, wherein R18,R19 are independently selected from hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl-Q-Cg alkyl, or may together optionally form a five or six membered saturated ring structure optionally containing one to two heteroatoms selected from O, N and S; E is a single bond, -(CH2)- or -S-;R17 is hydrogen, C1-C4 alkyl optionally substituted with an aryl;R21 is(e) C1-C8 alkyl, halo-Q-Cg alkyl, aryl-Ci-C8 alkyl, or heteroaryl-Q-Cg alkyl,(f) -(CH2)NRl 8R19, wherein Rl 8 and R19 are independently hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, heteroaryl or may together form a five or six membered saturated or unsaturated ring structure optionally containing having one to two heteroatoms, selected from O, N and S,(g) aryl, or (h) heteroaryl; R22 is(a) -CO2R13, -CO2-C1-C8 alkyl, -CO-NR18R19, or(b) -(CH2)NRl 8R19, wherein R18 and R19 are independently hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, heteroaryl or may together form a five or six membered saturated or unsaturated ring structure optionally containing having one to two heteroatoms, selected from O, N and S ; R23 is(a) hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, C1-C8 alkoxy, halogen, heteroaryl, heteroaryl-CrC8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C8 CyClOaIlCyI)-C1-C8 alkyl, -CH2COOR13, - CH2CONHRI3, or trifluoromethyl, wherein any aryl and heteroaryl residues are optionally substituted with hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, -NHSO2-R13, -SO2NHRB, -C00R13, - CONHR13, or(b) -(CH2)NR18R19, wherein R18 and R19 are independently hydrogen, C1-C8 alkyl, aryl, heteroaryl or may together form a five or six membered saturated or unsaturated ring structure optionally containing one to two heteroatoms, selected from oxygen, sulphur and nitrogen, aryl and heteroaryl optionally substituted with hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, cyano, trifluoromethyl...
ＡＴ1 및 ＥＴＡ 수용체에서의 신규한 이중작용 수용체 안타고니스트 (ＤＡＲＡ)본 발명은 하기식을 갖는 새로운 화합물에 관한 것이다.  식 중, R1, R2, R3 및 R31은 본문에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이의 제조방법, 상기 신규한 화합물과 기존의 약제와의 배합물에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 여러 종류의 고혈압을 치료하기 위한 의약, 여러 종류의 장기 손상을 완화시키기 위한 의약, 당뇨병콩팥병증의 치료 또는 예방을 위한 의약, 엔도텔린 및 안지오텐신 매개성 질환의 치료를 위한 의약 및 전립선암을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 상기 화합물의 용도 및 배합물에 관한 것이기도 하다.다음 화학식을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 회전장애 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물 형태:  식 중, R3은 다음 식을 갖는다  식 중 R1은 다음에서 선택된다  상기 식 중, R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴옥시, C1-C8 알콕시-C1-C8 알콕시, 시아노, 히드록실, 히드록시-C1-C8 알킬, 니트로, -(CH2)WNR18R19이고, 여기서 w는 0, 1, 2, 또는 3이며 R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C8 알킬이거나 또는 R18과 R19는 함께, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하며 C1-C8 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리 구조를 형성할 수 있다; R4는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리도티아졸릴과 같이 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계로서, 이들 각각은 필요에 따라 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 -COR32 중의 하나 이상에 의해 적절히 치환될 수 있다; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, -COOR13, -CO-NR18R19, 시아노 및 -NR18R19이거나, 또는 R5 및 R6는 함께 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 시클로알킬, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리 구조를 형성할 수 있으며, 이들은 다시 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수 있다; 여기서, Rl8 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬 중에서 선택되며 또는 Rl8과 R19는 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리 구조를 형성할 수 있다; R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 히드록시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시 치환 C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 히드록시 치환 C1- C8 알콕시-C1-C8 알킬이거나, 또는 R7과 R8은 함께, 필요에 따라 1개 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로퓨라닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성할 수 있다; R9는 독립적으로 C1-C8 알킬, 히드록시-C1-C8 알킬, 히드록시 치환 할로-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 히드록시 치환 C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 히드록시 치환 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복시, C1-C8 알콕시카르보닐, 및 헤테로아릴-C1-C8 알킬이다; R9a는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 카르복시, C1-C8 알콕시 및 -COOR13이다; RlO은 수소, C1-C8 알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬, 또는 아릴-C1-C8 알킬; R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬 및 (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬; R12는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, -COOR17, C1-C8 알킬-C1-C8 티오알킬, C1-C8 알콕시 또는 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 니트로, NHR24; R13은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴 및 헤테로아릴; R14는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, NHCOR13 및 NR18R19이며 여기서, R18, R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬 중에서 선택되고 또는 R18과 R19는 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리 구조를 임의로 형성할 수 있다; E는 단일 결합, -(CH2)- 또는 -S-; R17은 수소, 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; R21은 (a) C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬, (b) -(CH2)NR18R19, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 R18과 R19는 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리 구조를 형성할 수 있거나, (c) 아릴 또는 (d) 헤테로아릴이다; R22는 (a) -CO2R13, -CO2-C1-C8 알킬, -CO-NR18R19, 또는 (b) -(CH2)NR18R19, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 R18과 R19는 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리 구조를 형성할 수 있다; R23은 (a) 수소, C1-C8 알킬, 아릴, C1-C8 알콕시, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, -CH2COOR13, -CH2CONHR13, 또는 트리플루오로메틸이며, 여기서 여하한 아릴 및 헤테로아릴 잔기들은 임의로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NHSO2-R13, -SO2NHR13, -COOR13, - C0NHR13으로 치환되거나, 또는 (b) -(CH2)NR18R19, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 R18과 R19는 함께, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리 구조를 형성할 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NHSO2-R14, -SO2NHR24, COOH, -COOR17, 또는 -CONHR14에 의해 임의로 치환된다; R24는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬, 및 트리플루오로메틸이고, 여기서 여하한 아릴 및 헤테로아릴 잔기들은 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NHSO2-R13, -SO2NHR13, COOR13, -CONHR13, -(CH2)NR18R19에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R18과 R19는 함께 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리 구조를 형성한다; R25는 독립적으로 C1-C6 알킬, (C3-C6 시클로알킬)-C1-C8 알킬; R27은 H, 아릴, 헤테로아릴, C1-C8 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-아릴, S-헤테로아릴 또는 NR18R19이며, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬이거나, 또는 R18과 R19는 함께 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리 구조를 형성할 수 있다. 여기서, 아릴과 헤테로아릴 잔기들은 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다; R28 및 R28a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 히드록시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-C1-C8 티오알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬이며 또는 R28과 R28a는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성한다; R29는 (d) -(CH2)w-COOR17, (e) -(CH2)w-(C=O)NR18R19, 여기서 R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴 중에서 선택되며, 또는 Rl8과 R19는 O, N 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리 구조를 형성할 수 있고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 또는 (f) -(CH2)W-CH2-OH, 여기서 w는 0,1 또는 2이다; R30 및 R30a는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알콕시이거나 또는 함께 카르보닐을 형성한다; R31은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐 및 할로-C1-C8 알킬이고; R32는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이며; R33은 C1-C8 알콕시카르보닐이다.