Macrocyclic compounds useful as BACE inhibitorsThe invention relates to novel macrocyclic compounds of the formula (I), in which all of the variables are as defined in the specification, in free base form or in acid addition salt form, to their preparation, to their use as medicaments and to medicaments comprising them.The formula i compound of free alkali form or acid salt form,wherein:r 1be-(ch 2) kn (r a) r b, wherein: k is 0,1 or 2;r abe hydrogen or optional substituted (c 1-8) alkyl, (c 3-8) cycloalkyl, (c 3-8) cycloalkyl-(c 1-4) alkyl, aryl, aryl (c 1-4) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (c 1-4) alkyl, chroman-4-base, isochroman-4-base, benzo dihydro thiapyran-4-base, different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,1-dioxo-1 λ *6 *-benzo dihydro thiapyran-4-base, 2,2-dioxo-2 λ *6 *-different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-quinolyl-4,1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinoline 99.9-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-naphthalene-1-base, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-1 λ *6 *-benzo [e] [1,2] thiazine-4-base, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-2 λ *6 *-benzo [c] [1,2] thiazine-4-base, 1,1-dioxo-3,4-dihydro-1h-1 λ *6 *-benzo [c] [1,2] oxa-thia cyclohexadiene-4-base, 2,2-dioxo-3,4-dihydro-2h-2 λ *6 *-benzo [e] [1,2] oxa-thia cyclohexadiene-4-base, 2,3,4,5-tetrahydrochysene-benzo [b] oxa- -5-base or 1,3,4,5-tetrahydrochysene-benzo [c] oxa- -5-base; and r bbe (c 3-8) cycloalkyl, wherein: (a) at (c 3-8) in the cycloalkyl moiety, remove and be loaded with r athe carbocyclic ring member that nitrogen-atoms connected beyond one of carbocyclic ring member optionally replaced by the heterocycle member, described heterocycle member is selected from-o-,-s-,-s (=o)-,-s (=o) 2-and-n (r c)-, be wherein: r cbe hydrogen or optional substituted (c 1-8) alkyl, (c 3-8) cycloalkyl, (c 3-8) cycloalkyl (c 1-4) alkyl, aryl, aryl (c 1-4) alkyl, heteroaryl or heteroaryl (c 1-4) alkyl, (b) (c 3-8) cycloalkyl moiety replaced by 1 to 4 substituting group, described substituting group is independently selected from halogen, cyano group, oxo base, hydroxyl, (c 1-4) alkoxyl group, (c 1-4) alkoxyl group (c 1-4) alkoxyl group, (c 1-4) alkylthio, (c 1-4) alkyl sulphinyl, (c 1-4) alkyl sulphonyl, (c 1-4) alkyl-carbonyl, (c 1-4) alkyl-carbonyl oxygen base, (c 1-4) alkoxy carbonyl, (c 1-4) alkoxy-carbonyl oxy and optional substituted (c 1-8) alkyl, (c 3-8) cycloalkyl, (c 3-8) cycloalkyl-(c 1-4) alkyl, aryl, aryl (c 1-4) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (c 1-4) alkyl, non-aromatic heterocyclic radical, non-aromatic heterocyclic radical (c 1-4) alkyl, chroman-4-base, isochroman-4-base, benzo dihydro thiapyran-4-base, different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,1-dioxo-1 λ *6 *-benzo dihydro thiapyran-4-base, 2,2-dioxo-2 λ *6 *-different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-quinolyl-4,1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinoline 99.9-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-naphthalene-1-base, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-1 λ *6 *-benzo [e] [1,2] thiazine-4-base, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-2 λ *6 *-benzo [c] [1,2] thiazine-4-base, 1,1-dioxo-3,4-dihydro-1h-1 λ *6 *-benzo [c] [1,2] oxa-thia cyclohexadiene-4-base, 2,2-dioxo-3,4-dihydro-2h-2 λ *6 *-benzo [e] [1,2] oxa-thia cyclohexadiene-4-base, 2,3,4,5-tetrahydrochysene-benzo [b] oxa- -5-base or 1,3,4,5-tetrahydrochysene-benzo [c] oxa- -5-base, and (c) (c 3-8) cycloalkyl moiety chooses wantonly on two adjacent carbons ring memberses by two substituting groups and replace, described two substituting groups form (c with two adjacent carbons ring memberses that they connected 3-8) cycloalkyl, wherein: (i) at (c that forms thus 3-8) in the cycloalkyl, be connected with one of carbocyclic ring member described two substituent described two adjacent carbons ring memberses and choose wantonly and replaced by the heterocycle member except that optional, described heterocycle member is selected from-o-,-s-,-s (=o)-,-s (=o) 2-and-n (r d)-, be wherein: r dbe hydrogen or optional substituted (c 1-8) alkyl, (c 3-8) cycloalkyl, (c 3-8) cycloalkyl (c 1-4) alkyl, aryl, aryl (c 1-4) alkyl, heteroaryl or heteroaryl (c 1-4) alkyl, (ii) (the c that forms thus 3-8) cycloalkyl is optional is replaced by 1 to 4 substituting group, described substituting group is independently selected from halogen, cyano group, oxo base, hydroxyl, (c 1-4) alkoxyl group, (c 1-4) alkoxyl group (c 1-4) alkoxyl group, (c 1-4) alkylthio, (c 1-4) alkyl sulphinyl, (c 1-4) alkyl sulphonyl, (c 1-4) alkyl-carbonyl, (c 1-4) alkyl-carbonyl oxygen base, (c 1-4) alkoxy carbonyl, (c 1-4) alkoxy-carbonyl oxy and optional substituted (c 1-8) alkyl, (c 3-8) cycloalkyl, (c 3-8) cycloalkyl (c 1-4) alkyl, aryl, aryl (c 1-4) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (c 1-4) alkyl, non-aromatic heterocyclic radical, non-aromatic heterocyclic radical (c 1-4) alkyl, chroman-4-base, isochroman-4-base, benzo dihydro thiapyran-4-base, different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,1-dioxo-1 λ *6 *-benzo dihydro thiapyran-4-base, 2,2-dioxo-2 λ *6 *-different benzo dihydro thiapyran-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-quinolyl-4,1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinoline 99.9-4-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-naphthalene-1-base, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-1 λ *6 *-benzo [e] [1,2] thiazine-4-base, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochysene-2 λ *6 *-benzo [c]...
ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. <화학식 I>  (식 중, 모든 변수는 명세서에 정의한 바와 같음)유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물: <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, R1은 -(CH2)kN(Ra)Rb이고, 여기서, k는 0, 1 또는 2이고; Ra는 수소이거나, 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일기이고; Rb는 (C3-8)시클로알킬기이고, 여기서, (a) Ra를 보유하는 질소 원자가 부착된 탄소 고리원을 제외한 (C3-8)시클로알킬 잔기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rc)- (여기서, Rc는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고, (b) (C3-8)시클로알킬 잔기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬술피닐, (C1-4)알킬술포닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐옥시, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, (c) (C3-8)시클로알킬 잔기는 2개의 인접한 탄소 고리원에서 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 2개의 치환기는 이들이 부착된 2개의 인접한 탄소 고리원과 함께 (C3-8)시클로알킬기를 형성하고, 여기서, (i) 상기 2개의 치환기가 임의로 부착된 상기 2개의 인접한 탄소 고리원을 제외한 그렇게 형성된 (C3-8)시클로알킬기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rd)- (여기서, Rd는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고, (ii) 그렇게 형성된 (C3-8)시클로알킬기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬술피닐, (C1-4)알킬술포닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐옥시, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이고; R3은 수소, (C1-6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-6)알킬OC(=O)NH, (C3-8)시클로알킬OC(=O)NH, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1-4)알킬C(=O)NH, (C3-8)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고; Ar은 할로겐, (C1-4)알콕시, 히드록시 또는 (C1-4)알킬로 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 U와 X1이 서로 오르토- 또는 메타-위치로 존재하고; U는 결합, O, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1-3)알킬렌옥시, (C1-3)알킬렌아미노, (C1-8)알킬렌 또는 NRe (여기서, Re는 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬임)이고; V1은 수소이고 V2는 히드록시이거나, 또는 V1 및 V2는 함께 옥소이고; W는 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, 펜-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRfRfCRfRf (여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1-4)알킬임)이고; X는 임의로 치환된 (C1-4)알카닐릴리덴, (C1-4)알킬렌, (C3-8)시클로알킬렌, 피페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일기, 또는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 Y와 C(=O)NR2가 서로 메타-위치로 존재하고; X1은 CRgRg (여기서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬기임)이고; Y는 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O 또는 ON(Rh)C(=O) (여기서, Rh는 수소, (C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬임)이고; Z는 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고; 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16 또는 17개이다.