ISOINDOLINES AS HDAC INHIBITORSThe present disclosure relates to inhibitors of zinc-dependent histone deacetylases (HDACs), having the formula: (I) wherein Z, X1, X2, Y1, Y2, Y3, L, Z, and R are described herein.A compound of formula i:and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:z is n, c or ch;when the valence allows, x1and x2each occurrence independently is-cr1r2-、＝cr1-、-nr3-or-c (o) -, with the proviso that x1and x2only one of which is-c (o) -;betweenand betweenthe dashed lines in between are absent or represent bonds, provided that at most only one of the dashed lines represents a bond;y1、y2and y3each independently is n or cr1；l is a bond, - (cr)1r2)p-、-c(o)nr3-、-nr3c(o)-、-o(cr1r2)pc(o)-、-c(o)(cr1r2)po--、-(cr1r2)pc (o) -or-c (o) (cr)1r2)p-；r is-c4-c8cycloalkenyl radical, -c3-c8cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of n, s, p and o, wherein each cycloalkenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -oh, halogen, oxo, -no2、-cn、-r1、-r2、-sr3、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2nr3r4、-s(o)2r1、-c(o)r1、-c(o)or1、-nr3s(o)2r1、-s(o)r1、-s(o)nr3r4and-nr3s(o)r1；r1and r2independently at each occurrence is-h, -r3，-r4，-c1-c6alkyl radical, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of n, s, p and o, -oh, halogen, -no2，-cn，-nhc1-c6alkyl radical，-n(c1-c6alkyl radical)2，-s(o)2n(c1-c6alkyl radical)2，-n(c1-c6alkyl) s (o)2r5，-s(o)2(c1-c6alkyl), - (c)1-c6alkyl) s (o)2r5，-c(o)c1-c6alkyl, -c (o) oc1-c6alkyl, -n (c)1-c6alkyl) s (o)2c1-c6alkyl or- (chr)5)pnr3r4wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -oh, halogen, -no2oxo, -cn, -r5、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2n(r3)2-、-s(o)2r5、-c(o)r5、-c(o)or5、-nr3s(o)2r5、-s(o)r5、-s(o)nr3r4、-nr3s(o)r5heterocyclyl, aryl and heteroaryl;or r1and r2can be combined with the carbon atoms to which they are both attached to form a spiro, spiroheterocycle, or spirocycloalkenyl, each optionally substituted with one or more independently occurring r3and r4substitution;or when r is1and r2on adjacent atoms, they can combine to form a cycloalkyl, a heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of n, s, p and o, a heteroaryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of n, s, p and o, or a cycloalkenyl, each optionally substituted with one or more independently occurring r3and r4substitution;or when r is1and r2when on non-adjacent atoms, they may combine to form an optionally bridged cycloalkyl, an optionally bridged heterocycle, or an optionally bridged cycloalkenyl, each optionally substituted with one or more independently occurring r3and r4substitution;r3and r4independently at each occurrence-h, -c1-c6alkyl radical, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from n, s, p and o, -s (o)2n(c1-c6alkyl radical)2，-s(o)2(c1-c6alkyl), - (c)1-c6alkyl) s (o)2r5，-c(o)c1-c6alkyl, -c (o) oc1-c6alkyl or- (chr)5)pn(c1-c6alkyl radical)2wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -oh, halogen, -no2oxo, -cn, -r5、-o(c1-c6) alkyl, -nh (c)1-c6) alkyl, -n (c)1-c6alkyl radical)2、-s(o)2n(c1-c6alkyl radical)2、-s(o)2nhc1-c6alkyl, -c (o) c1-c6alkyl, -c (o) oc1-c6alkyl, -n (c)1-c6alkyl) s (o)2c1-c6alkyl, -s (o) r5、-s(o)n(c1-c6alkyl radical)2、-n(c1-c6alkyl) s (o) r5heterocyclyl, aryl and heteroaryl;r5independently at each occurrence-h, -c1-c6alkyl radical, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from n, s, p and o, -oh, halogen, -no2，-cn，-nhc1-c6alkyl, -n (c)1-c6alkyl radical)2，-s(o)2nh(c1-c6alkyl group, -s (o)2n(c1-c6alkyl radical)2，-s(o)2c1-c6alkyl, -c (o) c1-c6alkyl, -c (o) oc1-c6alkyl, -n (c)1-c6alkyl) so2c1-c6alkyl, -s (o) (c)1-c6alkyl, -s (o) n (c)1-c6alkyl radical)2，-n(c1-c6alkyl) s (o) (c1-c6alkyl) or- (ch)2)pn(c1-c6alkyl radical)2(ii) a and isp is 0, 1,2,3, 4,5 or 6;with the proviso that when x2is-c (o) -, x1is ch2，y1、y2and y3each is ch, and when l is a bond, r is a group other than substituted or unsubstituted phenyl; and isprovided that x is1and x2not all are nitrogen; and iswith the proviso that the compound is not:
HDAC 억제제로서의 이소인돌린본 발명은 다음 화학식을 가지는, 아연-의존성 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제제에 관한 것이다:[이미지] (I) 이 때 Z, X1, X2, Y1, Y2, Y3, L, Z, 및 R은 본원에 기재된 바와 같다.다음 화학식 I의 화합물:[이미지](I)및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이 때: Z는 N, C 또는 CH이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로, 각 경우에, 원자가가 허용될 때, -CR1R2-, =CR1-, -NR3-, 또는 -C(O)-이고, 단, X1 및 X2 중 하나만 -C(O) -이며; [이미지]와 [이미지] 사이의 점선은 없거나 결합을 나타내고, 단, 최대한, 점선들 중 하나만 결합을 나타내고; Y1, Y2, 및 Y3는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; L은 결합, -(CR1R2)p-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)-, -O(CR1R2)pC(O)-, -C(O)(CR1R2)pO-, -(CR1R2)pC(O)-, 또는 -C(O)(CR1R2)p-이고; R은 -C4-C8사이클로알케닐, -C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 그룹에서 선택된 1-5개 헤테로원자를 내포하는 헤테로아릴이고, 이 때 각 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, 옥소, -NO2, -CN, -R1, -R2, -SR3, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -C(O)OR1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, 및 -NR3S(O)R1로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; R1 및 R2는, 독립적으로, 각 경우에, -H, -R3, -R4, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8사이클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 그룹에서 선택된 1-5개 헤테로원자를 내포하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2N(C1-C6알킬)2, -N(C1-C6알킬)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)S(O)2C1-C6알킬, 또는 -(CHR5)pNR3R4이고, 이 때 각 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 또는 R1 및 R2는 이들이 모두 부착되는 탄소 원자와 결합하여 스피로사이클, 스피로헤테로사이클, 또는 스피로사이클로알케닐을 형성할 수 있고, 각각은 하나 이상의 독립적인 R3 및 R4로 선택적으로 치환되고; 또는 R1 및 R2는, 인접 원자에 존재할 때, 결합하여, 사이클로알킬, 헤테로사이클, N, S, P 및 O로 구성된 그룹에서 선택된 1-5개 헤테로원자를 내포하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알케닐을 형성할 수 있고, 각각 하나 이상의 독립적인 R3 및 R4로 선택적으로 치환되고; 또는 R1 및 R2는, 인접하지 않은 원자에 존재할 때, 결합하여, 선택적 가교 사이클로알킬, 선택적 가교 헤테로사이클, 또는 선택적 가교 사이클로알케닐을 형성할 수 있으며, 각각 하나 이상의 독립적인 R3 및 R4로 선택적으로 치환되고; R3 및 R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8사이클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P, 및 O에서 선택된 1-5개 헤테로원자를 내포하는 헤테로아릴, -S(O)2N(C1-C6알킬)2, -S(O)2(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, 또는 -(CHR5)pN(C1-C6알킬)2이고, 이 때 각 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -O(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NHC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)S(O)2C1-C6알킬, -S(O)R5, -S(O)N(C1-C6알킬)2, -N(C1-C6알킬)S(O)R5, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; R5는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8사이클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P, 및 O에서 선택된 1-5개 헤테로원자를 내포하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), -S(O)2N(C1-C6알킬)2, -S(O)2C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬, -S(O)(C1-C6알킬), -S(O)N(C1-C6알킬)2, -N(C1-C6알킬)S(O)(C1-C6알킬) 또는 -(CH2)pN(C1-C6알킬)2이고; 및 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 단, X2가 -C(O)-이고, X1은 CH2이고, Y1, Y2, 및 Y3는 각각 CH이고, 및 L은 결합일 때, R은 치환 또는 비치환 페닐 이외의 그룹이고; 및 단, X1 및 X2는 모두 질소는 아니며; 및단, 화합물은 다음이 아님:[이미지] 또는 [이미지].