Bridged, bicyclic heterocyclic or spiro bicyclic heterocyclic derivatives of pyrazolo[1,5-A]pyrimidines, methods for preparation and uses thereofCompounds of formula A: Formula (1) pharmaceutically acceptable salts thereof are described, which selectively inhibit Raf kinase activity and are useful for treating disorders mediated by Raf kinases.Formula a compound：with its pharmaceutically acceptable salt；whereinr1it is 5-7 circle heterocycles or heteroaryl ring, the ring is optionally replaced comprising the 1-3 hetero atoms for being selected from n, o or s, and the ring by one to four selected from following substituent：- j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r7,-or7,-s (o)mr7,-nr7r7,-nr7s(o)mr7,-or9or7,-or9nr7r7,-n (r7)r9or7,-n (r7)r9nr7r7,-nr7c(o)r7,-c (o) r7,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-oc (o) r7,-oc (o) or7,-oc (o) nr7r7, nr7c(o)r7,-nr7c(o)or7,-nr7c(o)nr7r7,-r8or7,-r8nr7r7,-r8s(o)mr7,-r8c(o)r7,-r8c(o)or7,-r8c(o)nr7r7,-r8oc(o)r7,-r8oc(o)or7,-r8oc(o)nr7r7,-r8nr7c(o)r7,-r8nr7c(o)or7,-r8nr7c(o)nr7r7,-yr8r10,-yr8nr7r7with-yr10；r2selected from aryl rings, 9-14 membered bicyclic aryl rings, 5-7 unit's heteroaryls ring and 9-14 membered bicyclic heteroaryl rings, the heteroaryl ring includes the 1-3 hetero atoms for being selected from n, o and s, and the ring is optionally replaced by one to four selected from following substituent：- j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r7,-or7,-s (o)mr7,-nr7r7,-nr7s(o)mr7,-or9or7,-or9nr7r7,-n (r7)r9or7,-n (r7)r9nr7r7,-nr7c(o)r7,-c (o) r7,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-oc (o) r7,-oc (o) or7,-oc (o) nr7r7, nr7c(o)r7,-nr7c(o)or7,-nr7c(o)nr7r7,-r8or7,-r8nr7r7,-r8s(o)mr7,-r8c(o)r7,-r8c(o)or7,-r8c(o)nr7r7,-r8oc(o)r7,-r8oc(o)or7,-r8oc(o)nr7r7,-r8nr7c(o)r7,-r8nr7c(o)or7,-r8nr7c(o)nr7r7,-opo (or7)2,-yr8r10,-yr8nr7r7with-yr10；r3、r4and r5it is each independently selected from：the r of carbon connection6,-x-w-r6, h, j ,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-nr7c(o)r7- cn, the alkyl of 1-6 carbon atom, the branched alkyl of 1-8 carbon atom, the cycloalkyl ring of 3-10 carbon, aryl rings, 5-7 circle heterocycles and 5-10 unit's heteroaryl rings, the heterocycle or heteroaryl ring include the 1-3 hetero atoms for being selected from n, o or s, and the alkyl of the 1-6 carbon atom, branched alkyl, aryl rings, 5-7 circle heterocycles and the 5-10 unit's heteroaryls ring of 1-8 carbon atom are optionally replaced by one to four selected from following substituent：- j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r7,-or7,-s (o)mr7,-nr7r7,-nr7s(o)mr7,-or9or7,-or9nr7r7,-n (r7)r9or7,-n (r7)r9nr7r7,-nr7c(o)r7,-c (o) r7,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-oc (o) r7,-oc (o) or7,-oc (o) nr7r7, nr7c(o)r7,-nr7c(o)or7,-nr7c(o)nr7r7,-r8or7,-r8nr7r7,-r8s(o)mr7,-r8c(o)r7,-r8c(o)or7,-r8c(o)nr7r7,-r8oc(o)r7,-r8oc(o)or7,-r8oc(o)nr7r7,-r8nr7c(o)r7,-r8nr7c(o)or7,-r8nr7c(o)nr7r7and yr10, wherein r3、r4and r5in at least one include r6；r6it is the bicyclic heterocycle or bicyclic spiroheterocyclic of 6-14 member bridgings, the ring is optionally replaced by one or more selected from following substituent：- j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r7,-or7,-s (o)mr7,-nr7r7,-nr7s(o)mr7,-or9or7,-or9nr7r7,-n (r7)r9or7,-n (r7)r9nr7r7,-nr7c(o)r7,-c (o) r7,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-oc (o) r7,-oc (o) or7,-oc (o) nr7r7, nr7c(o)r7,-nr7c(o)or7,-nr7c(o)nr7r7,-r8or7,-r8nr7r7,-r8s(o)mr7,-r8c(o)r7,-r8c(o)or7,-r8c(o)nr7r7,-r8oc(o)r7,-r8oc(o)or7,-r8oc(o)nr7r7,-r8nr7c(o)r7,-r8nr7c(o)or7or-r8nr7c(o)nr7r7and yr10；r7it is h, or independently selected from optionally by the alkyl of one to the four 1-6 carbon atom replaced selected from following substituent, the branched alkyl of 1-8 carbon atom, the alkenyl of 2-6 carbon atom, the alkynyl of 2-6 carbon atom, aryl rings and 5-10 unit's heteroaryl rings：- j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r ,-or ,-s (o)mr ,-nrr ,-nrs (o)mr ,-or9or ,-or9nrr ,-n (r) r9or ,-n (r) r9nrr,-nrc (o) r ,-c (o) r ,-c (o) or,-c (o) nrr,-oc (o) r ,-oc (o) or ,-oc (o) nrr, nrc (o) r,-nrc (o) or ,-nrc (o) nrr ,-r8or ,-r8nrr ,-r8s(o)mr ,-r8c (o) r ,-r8c (o) or ,-r8c (o) nrr ,-r8oc (o) r ,-r8oc (o) or ,-r8oc (o) nrr ,-r8nrc (o) r ,-r8nrc (o) or ,-r8nrc (o) nrr and zr10wherein r is selected from the alkyl of 1-6 carbon atom, the branched alkyl of 1-8 carbon atom, the alkenyl of 2-6 carbon atom, the alkynyl of 2-6 carbon atom, the cycloalkyl of 3-10 carbon atom, the aryl of 6-10 carbon atom and the heteroaryl of 6-10 atom, the heteroaryl include the 1-3 hetero atoms for being selected from n, o and s；r8it is divalent group, it is independently selected from the alkyl of 1-6 carbon atom, the alkenyl of 2-6 carbon atom, the alkynyl of 2-6 carbon atom, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl；r9it is independently the divalent alkyl of 2-6 carbon atom；r10independently selected from the cycloalkyl ring of 3-10 carbon, the bicyclic alkyl ring of 3-10 carbon, aryl rings, heterocycle, heteroaryl ring and the heteroaryl ring condensed with one to three aryl or heteroaryl ring, each heterocycle or heteroaryl ring include the 1-3 hetero atoms for being selected from n, o and s, are each optionally replaced by one to four selected from following substituent：- h ,-aryl ,-ch2- aryl ,-nh- aryl ,-o- aryl ,-s (o)m- aryl ,-j ,-no2,-cn ,-n3,-cho ,-cf3,-ocf3,-r7,-or7,-s (o)mr7,-nr7r7,-nr7s(o)mr7,-or9or7,-or9nr7r7,-n (r7)r9or7,-n (r7)r9nr7r7,-nr7c(o)r7,-c (o) r7,-c (o) or7,-c (o) nr7r7,-oc (o) r7,-oc (o) or7,-oc (o) nr7r7,-nr7...
피라졸로[1,5-ａ]피리미딘의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도본 발명은 Raf 키나제 활성을 선택적으로 억제하고, Raf 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 A 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 A[이미지]상기 식에서, R1은 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; R2는 아릴 고리, 9-14원 바이사이클릭 아릴 고리, 5-7원 헤테로아릴 고리 및 9-14원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -OPO(OR7)2, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; R3, R4 및 R5는 탄소 연결된 R6, -X-W-R6, H, J, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -CN, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 R6을 포함하고; R6은 6-14원의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R7은 H이거나, 또는 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R, -OR, -S(O)mR, -NRR, -NRS(O)mR, -OR9OR, -OR9NRR, -N(R)R9OR, -N(R)R9NRR, -NRC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -R8OR, -R8NRR, -R8S(O)mR, -R8C(O)R, -R8C(O)OR, -R8C(O)NRR, -R8OC(O)R, -R8OC(O)OR, -R8OC(O)NRR, -R8NRC(O)R, -R8NRC(O)OR, -R8NRC(O)NRR 및 ZR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬, 탄소 원자수 6-10의 아릴 및 원자수 6-10의 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하고; R8은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고; R9는 독립적으로 탄소 원자수 2-6의 2가 알킬 기이고; R10은 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 고리, 및 1-3개의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합된 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; m은 0-2의 정수이고;Y는 결합, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, O 및 -NR7로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고; X는 탄소 원자수 1-6의 2가 알킬 기, 탄소 원자수 2-6의 알켄일 기, 탄소 원자수 2-6의 알킨일 기, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 기 및 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; W는 결합, Z, -OZ-, -ZO- -S(O)mZ-, -S(O)2NR7Z-, -NR7S(O)mZ -, -NR7Z-, -ZNR7-, -C(O)Z-,...