Enhancer of Zeste homolog 2 inhibitorsThis invention relates to novel compounds according to Formula (I) which are inhibitors of Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the treatment of cancers.Formula (i) compound, or its pharmacy acceptable salt, formula (i) compound is:wherein:a is o or nh;x is o, n, s, cr 6or nr 7; y is o, n, s, cr 6or nr 7; z is cr 5or nr 8; wherein when x is o, s or nr 7time, y is n or cr 6be cr with z 5; when y is o, s or nr 7time, x is n or cr 6be cr with z 5; with when z be nr 8time, y is n or cr 6be n or cr with x 6; r 1, r 2and r 3be selected from hydrogen, (c independently of one another 1-c 4) alkoxyl group, (c 1-c 8) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group (c 1-c 4) alkyl-, halo (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyl-, r ao (o) cnh (c 1-c 4) alkyl-, (c 6-c 10) bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 4) alkyl-, aryl, aryl (c 1-c 4) alkyl-, heteroaryl, heteroaryl (c 1-c 4) alkyl-, halogen, cyano group ,-c (o) r a,-co 2r a,-c (o) nr ar b,-c (o) nr anr ar b,-sr a,-s (o) r a,-so 2r a,-so 2nr ar b, nitro ,-nr ar b,-nr ac (o) r b,-nr ac (o) nr ar b,-nr ac (o) or a,-nr aso 2r b,-nr aso 2nr ar b,-nr anr ar b,-nr anr ac (o) r b,-nr anr ac (o) nr ar b,-nr anr ac (o) or a,-or a,-oc (o) r awith-oc (o) nr ar b, wherein each (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are optional is replaced 1,2 or 3 time by following group independently: hydroxyl, halogen, nitro, (c 1-c 4) alkyl, cyano group, (c 1-c 4) alkoxyl group ,-nr ar bor-co 2r a; r 4be selected from hydrogen, (c 1-c 3) alkoxyl group, (c 1-c 3) alkyl, hydroxyl, halogen, cyano group, (c 3-c 6) cycloalkyl, heterocyclylalkyl ,-nr ar b, halo (c 1-c 3) alkyl and hydroxyl (c 1-c 3) alkyl; r 5be selected from (c 4-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 3-c 8) alkoxyl group, (c 4-c 8) cycloalkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 2) alkyl-, (c 3-c 8) cycloalkyl oxy-, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 2) alkyl-, heterocyclylalkyl oxygen base-, aryl, heteroaryl and-nr ar b, wherein said (c 4-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 3-c 8) alkoxyl group, (c 4-c 8) cycloalkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 2) alkyl-, (c 3-c 8) cycloalkyl oxy-, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 2) alkyl-, heterocyclylalkyl oxygen base-, aryl or heteroaryl are optional is replaced 1,2 or 3 time by following group independently: halogen ,-or a,-nr ar b,-nhco 2r a, nitro, (c 1-c 3) alkyl, r ar bn (c 1-c 3) alkyl-, r ao (c 1-c 3) alkyl-, (c 3-c 8) cycloalkyl, cyano group ,-co 2r a,-c (o) nr ar b,-so 2nr ar b, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, wherein said (c 3-c 8) cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are optional is replaced 1 or 2 time by following group independently: halogen, (c 1-c 4) alkyl, halo (c 1-c 4) alkyl ,-co (c 1-c 4) alkyl ,-co 2(c 1-c 4) alkyl ,-nr ar b,-nhco 2r a, hydroxyl, oxo group, (c 1-c 4) alkoxyl group or (c 1-c 4) alkoxyl group (c 1-c 4) alkyl-; or at described (c 2-c 8) representing 5-8 ring together with any 2 optional substituting groups connect with them on thiazolinyl carbon atom, it is optionally containing being selected from following heteroatoms: oxygen, nitrogen and sulphur, and wherein said ring is optional is replaced 1 or 2 time: (c by following group independently 1-c 4) alkyl, halo (c 1-c 4) alkyl ,-co (c 1-c 4) alkyl ,-co 2(c 1-c 4) alkyl ,-nr ar b,-nhco 2r a, hydroxyl, oxo group, (c 1-c 4) alkoxyl group or (c 1-c 4) alkoxyl group (c 1-c 4) alkyl-; r 6be selected from hydrogen, halogen, (c 1-c 8) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group ,-b (oh) 2, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyl-, (c 6-c 10) bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 4) alkyl-, aryl, aryl (c 1-c 4) alkyl-, heteroaryl, heteroaryl (c 1-c 4) alkyl, cyano group ,-c (o) r a,-co 2r a,-c (o) nr ar b,-c (o) nr anr ar b,-sr a,-s (o) r a,-so 2r a,-so 2nr ar b, nitro ,-nr ar b, r ar bn (c 1-c 4) alkyl-,-nr ac (o) r b,-nr ac (o) nr ar b,-nr ac (o) or a,-nr aso 2r b,-nr aso 2nr ar b,-nr anr ar b,-nr anr ac (o) r b,-nr anr ac (o) nr ar b,-nr anr ac (o) or a,-or a,-oc (o) r awith-oc (o) nr ar b, wherein each cycloalkyl, bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are optional is replaced 1,2 or 3 time: r by following group independently c-(c 1-c 6) alkyl-o-, r c-(c 1-c 6) alkyl-s-, r c-(c 1-c 6) alkyl-, (c 1-c 4) alkyl-heterocycloalkyl-, halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, halo (c 1-c 6) alkyl, cyano group ,-c (o) r a,-co 2r a,-c (o) nr ar b,-sr a,-s (o) r a,-so 2r a,-so 2nr ar b, nitro ,-nr ar b,-nr ac (o) r b,-nr ac (o) nr ar b,-nr ac (o) or a,-nr aso 2r b,-nr aso 2nr ar b,-or a,-oc (o) r a,-oc (o) nr ar b, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, aryl (c 1-c 4) alkyl or heteroaryl (c 1-c 4) alkyl; r 7be selected from hydrogen, (c 1-c 8) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyl-, (c 6-c 10) bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 4) alkyl-, aryl, aryl (c 1-c 4) alkyl-, heteroaryl, heteroaryl (c 1-c 4) alkyl ,-c (o) r a,-co 2r a,-c (o) nr ar b,-c (o) nr anr ar b,-so 2r a,-so 2nr ar band r ar bn (c 1-c 4) alkyl-, wherein each ...
제스트 인핸서 상동체 2 억제제본 발명은 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2)의 억제제인 하기 화학식 I에 따른 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 암의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. <화학식 I>하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,A는 O 또는 NH이고;X는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고;Y는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고;Z는 CR5 또는 NR8이고; 여기서 X가 O, S, 또는 NR7인 경우에, Y는 N 또는 CR6이고 Z는 CR5이고; Y가 O, S, 또는 NR7인 경우에, X는 N 또는 CR6이고 Z는 CR5이고; Z가 NR8인 경우에, Y는 N 또는 CR6이고 X는 N 또는 CR6이고;R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, RaO(O)CNH(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NRaRb 또는 -CO2Ra에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;R4는 수소, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;R6은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시, -B(OH)2, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;R7은 수소, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 및 RaRbN(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;R8은 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;각각의 Rc는 독립적으로 -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, 또는 -CO2Ra이고;Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)2, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬, 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나;또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.