Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolonesThe present invention is directed to novel fused pyrrolocarbazoles and isoindolones, including pharmaceutical compositions, having activity toward trk kinase, platelet derived growth factor receptor (PDGFR) kinase, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) kinase, NGF-stimulated trk phosphorylation, or tropic factor responsive cells.The compound that has formula i: or its steric isomer or its pharmacologically acceptable salt, wherein:ring d is selected from phenyl and the tetrahydrobenzene for two keys at a-b;ring b and f are selected from the carbon atom that is connected thereto independently of each other and separately:a) a kind of 6 yuan of carbocyclic rings, 1～3 carbon atom wherein can be replaced by heteroatoms; andb) a kind of 5 yuan of carbocyclic rings, wherein1) carbon atom can be by an oxygen, nitrogen or sulphur atom displacement;2) two carbon atoms can be by a sulphur atom and a nitrogen-atoms, a sauerstoffatomwith a nitrogen-atoms or two nitrogen-atoms displacements; or3) three carbon atoms can be by three nitrogen-atoms, a sauerstoffatom and two nitrogen-atomsor a sulphur atom and two nitrogen-atoms displacements;g-x-w is selected from:a)-(a 1a 2)c-n(r 1)-c(b 1b 2)-； b)-ch (r 1a)-c (=o)-n (r 1)-; and c)-n(r 1)-c(＝o)-ch(r 1a)-； r 1be selected from: a) replacement of h, 1～6 carbon or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted aralkyl, replacement or unsubstituted heteroaryl or replacement or unsubstituted heteroarylalkyl;b)-c (=o) r 7, r wherein 7be selected from replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted carbon ring group and replacement or unsubstituted heterocyclic group; c)-or 8, r wherein 8be selected from h and alkyl with 1～6 carbon; d)-c (=o) nhr 8,-nr 9r 10,-(ch 2) pnr 9r 10,-(ch 2) por 8,-o (ch 2) por 8and-o (ch 2) pnr 9r 10, wherein p is 1～4; and wherein 1) r 9and r 10, be selected from the unsubstituted alkyl of h, 1～6 carbon and the alkyl of replacement independently of one another; or 2) r 9and r 10form a linking group-(ch together 2) 2-x 1-(ch 2) 2-, x wherein 1be selected from-o-,-s-and-ch 2-; r 1asame r 1r 2, r 3, r 4and r 4be selected from independently of one another: a) h, aryl, carbocyclic ring, heterocycle ,-cn, cf 3,-no 2,-oh ,-or 7, br, i ,-o (ch 2) pnr 9r 10,-oc (=o) r 7,-oc (=o) nr 9r 10,-o (ch 2) por 8, f, cl ,-ch 2or 8,-nr 9r 10,-nr 8s (=o) 2r 7,-nr 8c (=o) r 7or-nr 8c (=s) r 7b)-ch 2or 11, r wherein 11it is the nubbin after the hydroxyl of amino acid whose carboxyl is removed; c)-nr 8c (=o) nr 9r 10,-nr 8c (=s) nr 9r 10,-co 2r 12,-c (=o) r 12,-c (=o) nr 9r 10,-c (=s) nr 9r 10,-ch=nor 12,-ch=nr 7,-(ch 2) pnr 9r 10,-(ch 2) pnhr 11or-ch=nnr 12r 12ar wherein 12be selected from h, 1～6 carbon alkyl ,-alkoxyl group of oh, 1～6 carbon ,-oc (=o) r 7,-oc (=o) nr 9r 10,-oc (=s) nr 9r 10,-o (ch 2) pnr 9r 10,-o (ch 2) por 8, have replacement or unsubstituted aralkyl, replacement or unsubstituted heterocyclic alkyl and the replacement or a unsubstituted carbon ring group of 6～10 carbon; r 12awith r 12identical; d)-s (o) yr 12,-(ch 2) ps (o) yr 7,-ch 2s (o) yr 11, wherein y is 0,1 or 2; e) alkynyl of the thiazolinyl of the alkyl of 1～8 carbon, 2～8 carbon and 2～8 carbon, wherein:1) each alkyl, alkenyl or alkynyl all are not substituted; or2) each alkyl, alkenyl or alkynyl are selected from the following groups 1～3group replaces: the aryl of 6～10 carbon, heterocyclic radical, alkoxy aryl, heterocycle alcoxylbase, hydroxy alkoxy base, alkoxyl group-alkoxyl group, hydroxyalkyl sulfenyl, alkoxyl group-alkanebase sulfenyl, f, cl, br, i ,-cn, no 2,-oh ,-or 7, -x 2(ch 2) pc(＝o)nr 9r 10、-x 2(ch 2) pc(＝s)nr 9r 10、 -x 2(ch 2) poc(＝o)nr 9r 10、-x 2(ch 2) pco 2r 7、-x 2(ch 2) ps(o) yr 7、 -x 2(ch 2) pnr 8c(＝o)nr 9r 10、-oc(＝o)r 7、-oc(＝o)nhr 12、o- thp trtrahydropyranyl ,-nr 9r 10,-nr 8co 2r 7,-nr 8c (=o) nr 9r 10, -nr 8c(＝s)nr 9r 10、-nhc(＝nh)nh 2、-nr 8c(＝o)r 7、 -nr 8c(＝s)r 7、-nr 8s(＝o) 2r 7、-s(o) yr 7、-co 2r 12、-c(＝o)nr 9r 10、 -c(＝s)nr 9r 10、-c(＝o)r 12、-ch 2or 8、-ch＝nnr 12r 12a、 -ch＝nor 12、-ch＝nr 7、-ch＝nnhch(n＝nh)nh 2、 -s (=o) 2nr 12r 12a,-p (=o) (or 8) 2,-or 11and the monose of 5～7 carbon, its each hydroxyl of middle monose can not be substituted independently, or is replaced by following radicals:the alkyl-carbonyl oxygen base of the alkyl of h, 1～4 carbon, 2～5 carbon or the alkane of 1～4 carbonthe oxygen base;x 2be o, s or nr 8q is selected from-nr 6,-o-and-s-; r 6be selected from h ,-so 2r 7,-co 2r 7,-c (=o) r 7,-c (=o) nr 9r 10, 1～8 the alkynyl of the thiazolinyl of the alkyl of individual carbon, 2～8 carbon and 2～8 carbon; and1) each alkyl, alkenyl or alkynyl all are not substituted; or2) as above-mentioned e) in relevant r 2, r 3, r 4and r 5definition, each alkyl, alkenyl or alkynyl is replaced independently;y is selected from:a) alkylidene group of unsubstituted 1～3 carbon;b) use r 13the alkylidene group of 1～3 carbon that replaces, wherein r 13be selected from r 12, 1～4 carbon alkylthio, halogen, the alkyl of 1～8 carbon, the thiazolinyl of 2～8 carbon and the alkynyl of 2～8 carbon, wherein i) each of the alkynyl of the thiazolinyl of the alkyl of 1～8 carbon, 2～8 carbon and 2～8 carbon all is not substituted; orii) as above-mentioned e) in relevant r 2, r 3, r 4and r 5definition, each of the thiazolinyl of the alkyl of 1...
이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 본 발명은 trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, NGF-자극 trt 포스포릴화 또는 영양 인자 반응성 세포에 대한 활성을 갖는 제약 조성물을 포함하는 신규 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, D 환은 페닐 및 이중 결합 a-b를 갖는 시클로헥센으로부터 선택되고; B 환 및 F 환은 독립적으로 각각 부착된 탄소 원자와 함께 하기 a) 및 b)로부터 선택되고: a) 1 내지 3 개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있는 6-원 카르보시클릭 환; 및 b) 1) 1 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있거나; 2) 2 개의 탄소 원자가 황 및 질소 원자, 산소 및 질소 원자, 또는 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있거나; 또는 3) 3 개의 탄소 원자가 3 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 황 원자 및 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있는, 5-원 카르보시클릭 환; G-X-W는 a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-; b) -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)-; 및 c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-로부터 선택되고; R1은 하기 a), b), c) 및 d)로부터 선택되고: a) H, 탄소 1 내지 6 개의 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬; b) -C(=O)R7, 여기서 R7은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 카르보시클릭기, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고; c) -OR8, 여기서 R8은 H 및 탄소 1 내지 6 개의 알킬로부터 선택되고; d) -C(=O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R 10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 및 -O(CH2)pNR9R10, 여기서 p는 1 내지 4이고, 1) R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 탄소 1 내지 6 개의 비치환 알킬, 및 치환 알킬로부터 선택되거나; 또는 2) R9 및 R10은 함께 화학식 -(CH2)2-X1-(CH 2)2- (여기서, X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택됨)의 연결기를 형성함; R1A는 R1과 동일하고; R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 e)로부터 선택되고: a) H, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -CN, CF3, -NO2, -OH, OR7, Br, I, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9 R10, -O(CH2)pOR8, F, Cl, -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 또는 -NR8C(=S)R 7; b) -CH2OR11, 여기서 R11은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고; c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)p NR9R10, -(CH2)pNHR11, 또는 -CH=NNR12 R12A, 여기서 R12는 H, 탄소 1 내지 6 개의 알킬, -OH, 탄소 1 내지 6 개의 알콕시, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, -O(CH 2)pNR9R10, -O(CH2)pOR8, 탄소 6 내지 10 개의 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 및 치환 또는 비치환 카르보시클릭기이고, R12A는 R12와 동일하고; d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH 2S(O)yR11, 여기서 y는 0, 1 또는 2이고; e) 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐, 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐, 여기서 1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는 2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 탄소 6 내지 10 개의 아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -X2(CH2)pC(=O)NR9R10, -X2(CH2 )pC(=S)NR9R10, -X2(CH2)pOC(=O)NR 9R10, -X2(CH2)pCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2) pNR8C(=O)NR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12 , O-테트라히드로피라닐, -NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR 9R10, NR8C(=S)NR9R10, -NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R 7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10 , -C(=S)NR9R10, -C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR12 R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(O)2NR12R12A, -P(=O)(OR8) 2, -OR11, 및 탄소 5 내지 7개의 단당류 (여기서, 단당류이 각 히드록실기는 독립적으로 비치환되거나, 또는 H, 탄소 1 내지 4 개의 알킬, 탄소 2 내지 5 개의 알킬카르보닐옥시, 또는 탄소 1 내지 4 개의 알콕시로 대체됨)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되고; X2는 O, S 또는 NR8이고; Q는 -NR6, -O- 및 -S-로부터 선택되고; R6는 H, -SO2R7, -CO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐이고, 1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는 2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5에 대해 정의한 바와 같이 치환되고; Y는 하기 a), b) 및 c)로부터 선택되고: a) 탄소 1 내지 3 개의 비치환 알킬렌; b) R13으로 치환된 탄소 1 내지 3 개의 알킬렌, 여기서 R13은 R12, 탄소 1 내지 4 개의 티오알킬, 할로겐, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐로부터 선택되고, 여기서 i) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 비치환되거나; 또는 ii) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5 에 대해 정의한 바와 같이 치환되고; c) -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, C(R6)2-, -C=C(R13)2-, -C(=O)-, -C(=NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C(=O)CH(R6)-, -CH(R6)C(=O)-, -C(=NOR12)CH(R6)-, -CHR8C(=NOR12)-, -C(=O)N(R8)-, N(R8)C(=O)-, CH2Z-, -ZCH2- 및 -CH2ZCH2- (여기서, Z는 -C(R12)-, -O-, -S-, -CO2R12, -C(=NOR12)- 및 N(R12)-로부터 선택됨)로부터 선택되는 관능기; A1 및 A2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 A1 및 A2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되며; B1 및 B2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 B1 및 B2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되고; 단 A1 및 A2, 또는 B1 및 B2 쌍 중 1 이상은 =O를 형성한다. 