BICYCLIC HETEROARYL SUBSTITUTED COMPOUNDSDisclosed are compounds of Formula (I) to (VIII); or a stereoisomer, a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a prodrug thereof, wherein R3 is a bicyclic heteroaryl group substituted with zero to three R3a; and R1, R2, R3a, R4, and n are defined herein. Also disclosed are methods of using the compounds as PAR4 inhibitors, and pharmaceutical compositions comprising the compounds. These compounds are useful in inhibiting or preventing platelet aggregation, and are useful for the treatment of thromboembolic disorders or the primary prophylaxis of thromboembolic disorders.Formula 1. (I) to (VIII) compound:Or its salt；Wherein:R1For F, Cl ,-OH, C1-4Alkyl, C1-4Fluoroalkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Naphthenic base, C3-7Fluorine naphthenic base, C1-4Alkane Oxygroup, C1-4Fluoroalkyloxy, C2-4Hydroxy alkoxy base, C3-6Cycloalkyloxy, (C1-3Alkoxy)-(C1-3Alkylidene), (C1-3Alcoxyl Base)-(C1-3Fluorine alkylidene), (C1-3Deuterated alkoxy)-(C1-3Deuterated alkylidene), (C1-3Fluoroalkyloxy)-(C1-3Alkylidene), (C1-3Fluoroalkyloxy)-(C1-3Fluorine alkylidene) ,-(CH2)1-3O (phenyl) ,-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6Alkyl) ,-C (O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6Alkyl) ,-N (C1-6Alkyl)2、-NH(C1-6Hydroxy alkyl), azetidine Base, pyrrolidinyl, furyl, pyranose, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl ,-S (O)2(C1-3Alkyl) ,-S (O)2NRaRa、C1-3 Alkyl sulfenyl or C1-3Fluoroalkyl sulfenyl；R2It independently is H, F, Cl, Br ,-OH ,-CN, C at each occurrence1-4Alkyl, C1-4Fluoroalkyl, C1-4Hydroxy alkyl, C1-3 Aminoalkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Naphthenic base, C3-7Fluorine naphthenic base, C1-6Alkoxy, C1-3Fluoroalkyloxy, C1-3Alkyl Sulfenyl, C1-3Fluoroalkyl sulfenyl, (C1-3Alkoxy)-(C1-3Alkylidene), (C1-3Fluoroalkyloxy)-(C1-3Alkylidene) ,-C (O) NH2、-C(O)NH(C1-6Alkyl) ,-C (O) N (C1-6Alkyl)2、-C(O)O(C1-6Alkyl) ,-C (O) NH (CH2CH2O(C1-3Alkane Base)) ,-C (O) NRbRb,-C (O) (piperidyl) ,-CH (OH) (C3-6Naphthenic base) ,-CH (OH) (phenyl) ,-CH (OH) (pyridine Base) ,-S (O)2(C1-3Alkyl) ,-S (O)2NRaRaOr the cyclic group selected from phenyl, 5 to 6 unit's heteroaryls and 5 to 7 circle heterocyclic ring bases Group, wherein cyclic group substitution has 0 to 5 to be independently selected from substituent group below: F, Cl, hydroxyl, C1-3Alkyl, C1-3Alcoxyl Base, cyclopropyl and-CN；R3For bicyclic group, disliked selected from indyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, benzo [d] imidazole radicals, benzo [d] Oxazolyl, benzo [d] thiazolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl group, thiazole simultaneously [4,5-b] pyridyl group, thiazole simultaneously [4,5-c] pyridine Base, thiazole simultaneously [5,4-b] pyridyl group, thiazole simultaneously [5,4-c] pyridyl group, 4,5,6,7- tetrahydro benzo [d] thiazolyl, 4,5,6,7- Tetrahydrochysene benzfuran base, 4,5,6,7- tetrahydro-thiazoles simultaneously [5,4-c] pyridyl group, 5,6,7,8- tetrahydro -4H- cycloheptyl simultaneously [d] thiazole Base, 5,6- dihydro -4H- cyclopentano [d] thiazolyl, indolizine base, pyrrolo- [1,2-a] pyrimidine radicals, 6,7- thiazoline simultaneously [5,4- C] pyridyl group, 6,7- dihydro -5H- imidazo [2,1-b] [1,3] oxazines base, 4,5,6,7- tetrahydro benzo thienyl, furans simultaneously Simultaneously [2,3-b] pyridyl group, each bicyclic group substitution have 0 to 3 R for [3,2-b] pyridyl group and furans3a；R3aIt independently is at each occurrence:(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3Alkyl, C1-6Fluoroalkyl, C1-6Hydroxy alkyl, C1-6Hydroxyl-deuteroalkyl, C1-6Hydroxyl-fluorine Alkyl, C1-6Alkoxy, C1-3Fluoroalkyloxy, C3-6Naphthenic base, C3-6Fluorine naphthenic base, 4 to 7 circle heterocyclic ring bases ,-CH (OH) Ry, wherein Ry For C3-6Naphthenic base, aryl, heteroaryl or 4 to 7 circle heterocyclic ring bases；(C1-3Alkoxy)-(C1-3Alkylidene) ,-(CH2)1-3NRaRa、- (CH2)1-3NHS(O)2(aryl) ,-O (CH2)1-3(aryl) ,-O (CH2)1-3(thiazolyl) ,-O (CH2)1-3(oxazolidine ketone group) ,-O (CH2)1-3(amido isoxazole base) ,-O (CH2)1-3(imidazole radicals that substitution has phenyl), C1-6Hydroxy alkoxy base, (C1-3Alkoxy)- (C1-6Alkoxy) ,-O (CH2)1-4O (aryl) ,-O (CH2)1-4O(CH2)1-3(aryl) ,-O (CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-3CHRaNRa(methoxy pyrimidine base) ,-O (CH2)1-4NHS(O)2(C1-3Alkyl) ,-O (CH2)1-4NHS(O)2(aryl) ,-O (CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6Alkyl) ,-O (CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(aryl) ,-O (CH2)1-4C (O)NRa(CH2)0-3(heteroaryl) ,-O (CH2)1-4C (O) (morpholinyl) ,-O (CH2)1-4OC(O)O(C1-3Alkyl) ,-O (CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-CH2CHRdOC(O)NRa(heteroaryl) ,-O (CH2)1-4OC(O)NRa(heteroaryl Base) ,-O (imidazole radicals that substitution has aryl) ,-C (O) OH ,-C (O) O (C1-6Alkyl) ,-NRaC (O) (furyl) ,-NRaC(O) (pyranose) ,-NRaC(O)O(C1-6Alkyl) ,-NRaC(O)O(CH2)1-4(aryl) ,-O (CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6Alkyl) ,- O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(THP trtrahydropyranyl) ,-O (CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(aryl) ,-O (CH2)1-4NRaC (O)O(CH2)0-4(heteroaryl) or-O (CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(tetrahydrofuran base), wherein each aryl, miscellaneous Aryl and the substitution of 3 to 6 circle heterocyclic ring bases have 0 to 5 to be independently selected from substituent group below: F, Cl ,-CN, C1-3Alkyl, C1-3Fluothane Base, C1-4Hydroxy alkyl, C1-3Alkoxy ,-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6Alkyl) ,-N (C1-6Alkyl)2、-C(O)O (C1-3Alkyl), C1-3Hydroxy alkoxy base, phenyl ,-CONRcRcWith-S (O)2NRcRc；(ii)-CH(OH)CRhRiRj, wherein RhAnd RiIt independently is H, F, C1-4Alkyl, C1-4Fluoroalkyl, C1-3Alkoxy, C1-3Fluorine Alkoxy is formed together C with the carbon atom connecting with them3-8Naphthenic base or 4 to 7 circle heterocyclic ring basic rings；And RjFor H, C1-6Alkane Base, C1-5Fluoroalkyl, (C1-3Alkoxy)-(C1-3Alkylidene), C3-8Naphthenic base, C3-8Heterocycle, aryl or heteroaryl；(iii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2(C1-4Alkyl) or-O ...
비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다:[이미지] 여기서 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 비시클릭 헤테로아릴 기이고; R1, R2, R3a, R4, 및 n은 본원에 정의된다. 또한, PAR4 억제제로서의 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 이들 화합물은 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는데 유용하고, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 예방에 유용하다.화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염.[이미지]여기서R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 히드록시알킬), 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알킬티오이고;R2는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 플루오로알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NH(CH2CH2O(C1-3 알킬)), -C(O)NRbRb, -C(O)(피페리디닐), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -CH(OH)(피리딜), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로시클릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 시클로프로필, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;R3은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 이미다졸[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[d]티아졸릴, 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸릴, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오페닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 및 푸로[2,3-b]피리디닐로부터 선택된 비시클릭 기이고, 각각의 비시클릭 기는 0 내지 3개의 R3a로 치환되고;R3a는 각 경우에 독립적으로(i) F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시-듀테로알킬, C1-6 히드록시-플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, -CH(OH)Ry (여기서 Ry는 C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴임); (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(CH2)1-3(옥사졸리디노닐), -O(CH2)1-3(아미노 이속사졸릴), -O(CH2)1-3(페닐로 치환된 이미다졸릴), C1-6 히드록시알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-3CHRaNRa(메톡시 피리미디닐), -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(헤테로아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -CH2CHRdOC(O)NRa(헤테로아릴), -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(테트라히드로피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(헤테로아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(테트라히드로푸라닐)이며, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(O)O(C1-3 알킬), C1-3 히드록시알콕시, 페닐, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되거나;(ii) -CH(OH)CRhRiRj이며, 여기서 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고; Rj는 H, C1-6 알킬, C1-5 플루오로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나;(iii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2(C1-4 알킬) 또는 -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw이며, 여기서 Rw는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 F, Cl, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되거나; 또는(iv) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -OCRdRd(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CRdRdOC(O)NRaRx, -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx, 또는 -OCRdRdCRdRd(CH2)0-2OC(O)NRaRx이며, 여기서 Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시-듀테로알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-6 히드록시-플루오로알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)OH, -(CH2)0-3C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)1-3OP(O)(OH)2, -CH2(모르폴리닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -NRa(C1-6 히드록시알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NRaC(O)(C1-6 알킬), -NRaC(O)(클로로, 플루오로페닐), -NRaS(O)2(C1-3 알킬), -C(O)NRa(CH2)0-1(히드록시메틸옥세타닐), -C(O)NRa(CH2)0-1(히드록시메틸 C3-6 시클로알킬), -C(O)NRa(CH2)0-1(히드록시 C3-6 시클로알킬), -C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2, -C(O)(히드록시피페리디닐), -C(O)(히드록시피롤리디닐), -C(O)(히드록시메틸피롤리디닐), -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(히드록시메틸모르폴리닐), 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 메틸 트리아졸릴, 및 옥사졸리디노닐로부터 선택된 독립적으로 0 내지 2개의 치환기로부터 치환되고;R4는 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 C1-4플루오로알킬이고;2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;Rc는 각 경우에 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나, 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;Rd는 각 경우에 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-4 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알콕시)-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴-(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴-(C1-2 알킬렌), 아릴옥시-(C1-2 알킬렌), 아릴-CH2O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴옥시-(C1-2 알킬렌)이고;n은 0, 1, 또는 2이다.