Inhibitors of urokinase and blood vessel fomationNovel inhibitors of urokinase are provided which have an arginine or arginine mimic aldehyde or an arginine ketoamide group at P1. These compounds are useful in vitro for monitoring plasminogen activator levels and in vivo in treatment of conditions which are ameliorated by inhibition of or decreased activity of urokinase.A compound is characterized in that, this compound has following formula: wherein: (a) x is selected from-s (o) 2-,-n (r ')-s (o) 2-,-(c=o)-,-oc (=o)-,-nh-c (=o)-,-p (o) (r ')-and direct chemical bond, wherein r ' is respectively hydrogen, 1 alkyl, the aryl of about 6 to 14 carbon atoms or the aralkyl of about 7 to 16 carbon atoms to about 4 carbon atoms, condition be when x be-p (o) (r ')-time, r ' is not a hydrogen; (b) r 1be selected from: (1) optional by y 11 the alkyl that replaces to about 12 carbon atoms, (2) by 1 alkyl to about 3 carbon atoms of the cycloalkyl substituted of about 5 to 8 carbon atoms, described cycloalkyl is optional by y 1, y 2and/or y 3single on ring-, two-or three replace, (3) the ring on by y 1, y 2and/or y 3optional list-, two-or trisubstituted 3 to the cycloalkyl of about 15 carbon atoms, (4) 4 heterocyclylalkyls to about 10 ring atoms, ring atom is selected from carbon and heteroatoms, and described heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, wherein i is 0,1 or 2, this heterocyclylalkyl can be chosen wantonly on ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (5) 4 heterocyclic radicals to about 10 ring atoms, ring atom is selected from carbon and heteroatoms, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, wherein i is 0,1 or 2, comprises wherein be 5 to 7 members' heterocycle, have carbon atom on 3 to 6 rings, and v be-ch 2-,-o-,-s (=o)-,-s (o) 2-or-s-, v can choose wantonly on carbon atom on the ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (6) 2 alkenyls to about 6 carbon atoms, described alkenyl is optional by the cycloalkyl substituted of about 5 to 8 carbon atoms, and described cycloalkyl can be chosen wantonly on ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (7) aryl of about 6 to 14 carbon atoms, described aryl can be chosen wantonly by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (8) heteroaryl of about 5 to 14 ring atoms, ring atom is selected from carbon and heteroatoms, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and described heteroaryl can be chosen wantonly by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (9) aralkyl of about 7 to 15 carbon atoms, described aralkyl can be chosen wantonly on aromatic ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (10) heteroaralkyl of about 5 to 14 ring atoms, ring atom is selected from carbon and heteroatoms, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and described heteroaralkyl is optional by hydroxyl and halogen replacement on alkyl chain, and can choose wantonly on ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (11) arylalkenyl of about 8 to 16 carbon atoms, described arylalkenyl can be chosen wantonly by y on aromatic ring 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (12) the impure aromatic ene base of about 5 to 14 ring atoms, ring atom is selected from carbon and heteroatoms, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and described impure aromatic ene base can be chosen wantonly on ring by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three replace, (17) the fused iso alkyl of about 9 to 15 carbon atoms; (18) difluoromethyl or 1 perfluoroalkyl to about 12 carbon atoms, (19) about 6 are to the perfluor aryl of about 14 carbon atoms, and the perfluor aralkyl of (20) about 7 to 15 carbon atoms and (21) hydrogen are when x is direct key; y wherein 1, y 2and y 3be independently, and be (ⅰ) be selected from halogen, cyano group, nitro, tetrazyl, guanidine radicals, amidino groups, methyl guanidine radicals ,-cf 3,-cf 2cf 3,-ch (cf 3) 2,-c (oh) (cf 3) 2,-ocf 3,-ocf 2h ,-ocf 2cf 3,-oc (o) nh 2,-oc (o) nhz 1,-oc (o) nz 1z 2,-nhc (o) z 1,-nhc (o) nh 2,-nh (o) nz 1,-nhc (o) nz 1nz 2,-c (o) oh ,-c (o) oz 1,-c (o) nh 2,-c (o) nhz 1,-c (o) nz 1z 2,-p (o) 3h 2,-p (o) 3(z 1) 2,-s (o) 3h ,-s (o) mz 1,-z 1,-oz 1,-oh ,-nh 2,-nhz 1,-nz 1z 2,-n-morpholinyl ,-s (cf 2) qcf 3, and-s (o) m(cf 2) qcf 3, wherein m is 0,1 or 2, q is 0 to 5 integer, and z 1and z 2be selected from 1 alkyl respectively to about twelve carbon atom, the aryl of about 6 to 14 carbon atoms, the heteroaryl of about 5 to 14 ring atoms, the heteroaralkyl of the aralkyl of about 7 to 15 carbon atoms and about 5 to 14 ring atoms, or (ⅱ) y 1and y 2be selected from altogether-o[c (z 3) (z 4)] ro-, wherein r is 1 to 4 integer, and z 3and z 4be respectively to be selected from hydrogen, 1 alkyl, the aryl of about 6 to 14 carbon atoms, the heteroaryl of about 5 to 14 ring atoms, the heteroaralkyl of the aralkyl of about 7 to 15 carbon atoms and about 5 to 14 ring atoms to about 12 carbon atoms; (c) r 2be selected from h ,-ch 3,-c 2h 5,-(ch 2) 2oh ,-(ch 2) 2oa 2,-ch (r 6) oh ,-ch (r 6) oa 2with-ch 2nh-x '-r 6, a wherein 2be-c (=o) or 9or-c (=o) r 9x ' is selected from-s (o) 2-,-s (o) 2-n (r ')-,-(c=o)-,-c (=o)-o-,-c (=o)-nh-,-p (o) (r ')-and direct key, r wherein ' be hydrogen; 1 alkyl; the aryl of about 6 to 14...
유로키나제 및 혈관 형성의 억제제본 발명은 유로키나제의 활성 억제제를 가지고, 혈관 형성을 감소시키거나 또는 억제하는 신규한 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 P1에서 아르기닌 또는 아르기닌 유사 알데히드 또는 아르기닌 케토아미드기를 가진다. 이들 화합물은 체외에서 플라스미노겐 활성화제 수준을 모니터하는데 유용하고, 체내에서 혈관 형성이 병리학상 증상과 관련이 있는 병리학적 질병의 치료 및 유로키나제의 활성을 억제하거나 또는 감소시킴으로써 호전되는 증상의 치료에 유용하다. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염. <화학식 I> [이미지] 상기 화학식에서, (a) X는 -S(O)2-, -N(R')-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-, -NH-C(=O)-, -P(O)(R')- 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R'는 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 4의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, 또는 탄소 원자수 약 7 내지 약 16의 아랄킬이되, 단 X가 -P(O)(R')-일 경우 R'는 수소가 아니며, (b) R1은 (1) 임의로는 Y1이 치환되는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, (2) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 5 내지 약 8의 시클로알킬로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알킬, (3) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 3 내지 약 15의 시클로알킬, (4) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로알킬, (5) 임의로는 고리 탄소에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 고리 탄소 원자수 3 내지 6의 5 내지 7원 헤테로사이클인 [이미지](여기서, V는 -CH2-, -O-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -S-임)를 포함하는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로, (6) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 5 내지 약 8의 시클로알킬로 임의로 치환되는 탄소 원자수 2 내지 약 6의 알케닐, (7) 임의로는 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환된 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, (8) 임의로는 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, (9) 임의로는 아릴 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아랄킬, (10) 임의로는 알킬 사슬에 히드록시 또는 할로겐이 치환되고, 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄킬, (11) 임의로는 아릴 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 8 내지 약 16의 아랄케닐, (12) 임의로는 고리 탄소에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄케닐, (13) [이미지], (14) [이미지], (15) [이미지], (16) [이미지], (17) 탄소 원자수 약 9 내지 약 15의 융합 카르보시클릭 알킬, (18) 디플루오로메틸 또는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 퍼플루오로알킬, (19) 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 퍼플루오로아릴, (20) 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 퍼플루오로아랄킬, 및 (21) 수소(X가 직접 결합일 경우)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Y1, Y2 및 Y3 각각은 독립적으로 선택되고, (i) 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 구아니디노, 아미디노, 메틸구아니디노, -CF3, CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3 )2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(O)NH2 , -OC(O)NHZ1, -OC(O)NZ1Z2, -NHC(O)Z1, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NZ1, -NHC(O)NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)OZ1, -C(O)NH2, -C(O)NHZ1, -C(O)NZ1Z2, P(O)3H2, -P(O)3(Z1)2, -S(O)3H, -S(O)mZ1, -Z1, -OZ1, -OH, -NH2, -NHZ1, -NZ1Z2, -N-모르폴리노, -S(CF2)qCF3 및 -S(O)m(CF2)qCF3로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, q는 0 내지 5의 정수이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아랄킬, 및 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 (ii) Y1 및 Y2는 -O[C(Z3)(Z4)]rO-가 되도록 함께 선택되며, 여기서 r은 1 내지 4의 정수이고, Z3 및 Z4는 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아랄킬, 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, (c) R2는 H, -CH3, -C2H5, -(CH2)2OH, -(CH2)2OA2, -CH(R6)OH, -CH(R6)OA2 및 -CH2NH-X'-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A2는 -C(=O)OR 9 또는 -C(=O)R9이고, X'는 -S(O)2-, -S(O)2-N(R")-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NH-, P(O)(R")-(여기서, R"는 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 4의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴 또는 탄소 원자수 약 7 내지 약 16의 아랄킬이되, 단 X'가 -P(O)(R")-일 경우 R"는 수소가 아님) 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 (1) 임의로는 Y1이 치환되는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, (2) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 5 내지 약 8의 시클로알킬로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알킬, (3) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 3 내지 약 15의 시클로알킬, (4) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로알킬, (5) 임의로는 고리 탄소에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 고리 탄소 원자수 3 내지 6의 5 내지 7원 헤테로사이클인 [이미지](여기서, V는 -CH2-, -O-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -S-임)를 포함하는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로, (6) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 5 내지 약 8의 시클로알킬로 임의로 치환되는 탄소 원자수 2 내지 약 6의 알케닐, (7) 임의로는 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, (8) 임의로는 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, (9) 임의로는 아릴 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아랄킬, (10) 임의로는 알킬 사슬에 히드록시 또는 할로겐이 치환되고, 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄킬, (11) 임의로는 아릴 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 8 내지 약 16의 아랄케닐, (12) 임의로는 고리 탄소에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아랄케닐, 및 (13) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 (1) 임의로는 Y1이 치환되는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, (2) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 약 5 내지 약 8의 시클로알킬로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알킬, (3) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소 원자수 3 내지 약 15의 시클로알킬, (4) 임의로는 고리에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로알킬, (5) 임의로는 고리 탄소에 Y1, Y2 및(또는) Y3이 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 고리 탄소 원자수 3 내지 6의 5 내지 7원 헤테로사이클인 [이미지](여기서, V는 -CH2-, -O-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -S-임)를 포함하는, 산소, 질소 및 S(O)i (여기서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 및 탄소로부터 선택된 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로, (6) ...