INHIBITORS OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 7 (CDK7)The present invention provides novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, and compositions thereof. Also provided are methods and kits involving the compounds or compositions for treating or preventing proliferative diseases (e.g., cancers (e.g., leukemia, melanoma, multiple myeloma), benign neoplasms, angiogenesis, inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, and autoimmune diseases) in a subject. Treatment of a subject with a proliferative disease using a compound or composition of the invention may inhibit the aberrant activity of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7), and therefore, induce cellular apoptosis and/or inhibit transcription in the subject.A com ound of formula I: or a pharmaceutically acce table salt thereof whereinring A is a bicyclic 6,5-ring system selected from: , and nd comprises no more than four ring nitrogen atoms;X is selected from N and C(R6);each Y is independently selected from N and C(R7);Z is selected from N and C(R8);^R1 is selected from hydrogen, -C1-C6 alkyl, -O-(C1-C6-alkylene)-O-(C1-C4-alkyl), -(C0-C6 alkylene)-carbocyclyl, -C(O)-O-(C1-C6 alkylene), -(C1-C6 alkylene)-heterocyclyl, -(C1-C6 alkylene)-heteroaryl, -(C1-C6 alkylene)-N(R1’)2, -(C1-C6 alkylene)-NR1’-S(O)2-(C1-C4 alkyl), - (C1-C6 alkylene)-NR1’-SO2-N(R1’)2, -(C1-C6 alkylene)-S(O)2-(C1-C4 alkyl), and -(C1-C6 alkylene)-S(O)2-N(R1’)2, wherein any carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl portion of R1 is optionally substituted, and wherein any alkyl or alkylene portion of R1 is optionally substituted with one or more independently selected monovalent substituents;each R1’ is independently selected from hydrogen and optionally substituted C1-C6 alkyl, ortwo R1’ are optionally taken together with the nitrogen atom to which they are bound to form a 4-6 membered, optionally substituted heterocyclyl or heteroaryl ring comprising up to 2 additional heteroatoms selected from N, O, and S, wherein:each R2, if present, is independently selected from =O, halo, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, - (C0-C6 alkylene)-carbocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-heterocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-heteroaryl, -(C0- C6 alkylene)-aryl, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-heterocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-heteroaryl, -O- (C1-C6-alkyl), -O-(C1-C6-alkylene)-O-(C1-C4-alkyl), -O-(C1-C4-alkylene)-carbocyclyl, -O-(C1- C6-alkylene)-heterocyclyl, -O-(C1-C6-alkylene)-heteroaryl, -O-(C1-C6-alkylene)-aryl, -NH-C(O)- C1-C4 alkyl, and -C(O)-NH-(unsubstituted C1-C4 alkyl), orR1 and any R2 are taken together with the atoms to which they are bound to form an optionally substituted heterocyclyl or heteroaryl ring fused, spirofused or bridged to the piperidine ring, ortwo R2 are taken together with the atom or atoms to which they are bound and any intervening ring atoms to form an optionally substituted aryl, carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl ring fused, spirofused or bridged to the piperidine ring,wherein any carbocyclyl, heterocyclyl, or heteroaryl portion of R2, any ring formed by taking R1 together with R2, or any ring formed by taking two R2 together is optionallysubstituted, and wherein any alkyl or alkylene portion of R2 is optionally substituted with one or more independently selected monovalent substituents unless otherwise specified;R3 is selected from hydrogen, halo, -CN, optionally substituted -C1-C6 alkyl, or optionally substituted carbocyclyl;R4 is selected from halo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, and carbocyclyl, wherein any alkyl, alkenyl, alkynyl, or carbocyclyl portion of R4 is optionally substituted;each R5 is independently selected from halo, -OH, -C1-C6 alkyl, -CN, -(C0-C6 alkylene)- C(O)OH, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-(C1-C4 alkyl), -(C0-C6 alkylene)-C(O)-N(R1’)2, -(C0-C6 alkylene)-S(O)2-(C1-C4 alkyl), -(C0-C6 alkylene)-S(O)2-N(R1’)2, -(C0-C6 alkylene)-P(O)-O-(C1-C4 alkyl)2, -(C0-C6 alkylene)-P(O)-(C1-C4 alkyl)(O-C1-C4 alkyl), -(C0-C6 alkylene)-P(O)(C1-C4 alkyl)2, -(C0-C6 alkylene)-carbocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-heterocyclyl, -(C0-C6 alkylene)- heteroaryl, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-heterocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-heteroaryl, -O-(C1-C6- alkylene)-heterocyclyl, -O-(C1-C6-alkylene)-heteroaryl, phenyl, -(C2-C4 alkenylene)-phenyl, - S(O)-(C1-C4 alkyl), -S-(C1-C4 alkyl), -S(O)-OH, and -S(O)2-OH, wherein any alkyl, alkylene, alkenylene, carbocyclyl, heterocyclyl, phenyl, and heteroaryl portion of R5 is optionally substituted; ortwo vicinal R5 are taken together with the ring atoms to which they are bound to form an optionally substituted carbocyclyl or optionally substituted heterocyclyl, wherein each carbocyclyl or heterocyclyl is fused to ring A;R5’ is selected from hydrogen, -CN, -C1-C6 alkyl, -(C0-C6 alkylene)-S(O)2-N(R1’)2, -(C0-C6 alkylene)-carbocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-C(O)-N(R1’)2, -(C0-C6 alkylene)-aryl, -(C0-C6 alkylene)- heterocyclyl, -(C0-C6 alkylene)-heteroaryl, -(C0-C6 alkylene)-S(O)2-(C1-C4 alkyl), -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C3 alkylene)-C(O)-N(R1’)2, -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C4 alkylene)-P(O)(C1-C4 alkyl)2, -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C4 alkylene)-P(O)(C1-C4 alkyl)-O-(C1-C4 alkyl), -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C4 alkylene)-P(O)-(O-C1-C4 alkyl)2, -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C4 alkylene)- S(O)2-(C1-C4 alkyl), -(C1-C6 alkylene)-O-(C1-C4 alkylene)-S(O)2-N(R1’)2, -(C1-C6 alkylene)-O- (C1-C4 alkyl), -(C1-C6 alkylene)-O-carbocyclyl, -(C1-C6 alkylene)-O-heteroaryl, -(C1-C6 alkylene)-O-heterocyclyl, -(C1-C6 alkylene)-P(O)(C1-C4 alkyl)2, -(C1-C6 alkylene)-P(O)(C1-C4 alkyl)-O-(C1-C4 alkyl), -(C1-C6 alkylene)-P(O)-(O-C1-C4 alkyl)2, -(C1-C6 alkylene)-C(O)-(C1-C4 alkyl), and -(C1-C6 alkylene)-C(O)OH, wherein any alkyl, alkylene, carbocyclyl, heterocyclyl and heteroaryl portion of R5’ i...
시클린-의존성 키나제 7 (CDK7)의 억제제본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 조성물을 제공한다. 또한 대상체에서 증식성 질환(예컨대, 암(예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환)을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트 및 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용한 증식성 질환을 가진 대상체의 치료는 사이클린-의존성 키나제 7(CDK7)의 비정상 활성도를 저해할 수 있고, 따라서 대상체에서 세포의 세포자멸사를 유도하고/하거나 전사를 억제할 수 있다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:, 식 중,고리 A는 로부터 선택된 이환식 6,5-고리계이고 4개 이하의 고리 질소 원자를 포함하며;X는 N 및 C(R6)으로부터 선택되고;각각의 Y는 독립적으로 N 및 C(R7)로부터 선택되며;Z는 N 및 C(R8)로부터 선택되고;R1은 수소, -C1-C6 알킬, -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴, -C(O)-O-(C1-C6 알킬렌), -(C1-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-SO2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2로부터 선택되되, R1 중의 임의의 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되고, R1 중의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환되며;각각의 R1'은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택되거나, 또는2개의 R1'은 선택적으로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 N, O, 및 S로부터 선택된 최대 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-6원의, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 =O, 할로, -OH, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-아릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -O-(C1-C4-알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-아릴, -NH-C(O)-C1-C4 알킬, 및 -C(O)-NH-(비치환 C1-C4 알킬)로부터 선택되거나, 또는R1과 임의의 R2는 이들이 결합되는 원자 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는2개의 R2는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들 및 개입 고리 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,R2 중의 임의의 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분, R1이 R2와 함께 취해져서 형성된 임의의 고리, 또는 2개의 R2가 함께 취해져서 형성된 임의의 고리는 선택적으로 치환되고, R2 중의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은, 달리 특정되지 않는 한 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환되며;R3은 수소, 할로, -CN, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 카보사이클릴로부터 선택되고;R4는 할로, -CN, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, 및 카보사이클릴로부터 선택되되, R4 중의 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 카보사이클릴 부분은 선택적으로 치환되며;각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, -C1-C6 알킬, -CN, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)OH, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-O-(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-(C1-C4 알킬)(O-C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -O-(C0-C6-알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 페닐, -(C2-C4 알켄일렌)-페닐, -S(O)-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S(O)-OH 및 -S(O)2-OH로부터 선택되되, R5 중의 임의의 알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되거나; 또는2개의 인접한 R5는 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께 취해져서 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 각각의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 고리 A에 융합되고;R5'은 수소, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-아릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-카보사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로아릴, -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OH로부터 선택되되, R5' 중의 임의의 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되며;R5'과 임의의 R5는 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께 취해져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 각각의 헤테로사이클릴은 고리 A에 융합되고;R6은 수소, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로부터 선택되며;각각의 R7은 독립적으로 수소 및 R5로부터 선택되고;R8은 수소 및 플루오로로부터 선택되며; 그리고n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이되, 상기 화합물은 , 또는 이들 중 어느 것인가의 입체이성질체 또는 약제학적 염 이외의 것이다.