NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS AND THE USES THEREOFThe invention relates to pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligands, compositions comprising an effective amount of a pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligand and methods to treat or prevent a condition, such as depression and nicotine dependence, comprising administering to an animal in need thereof an effective amount of a pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligand.A compound of formula I:(D whereinR1 is hydrogen, C1-C6 straight chain alkyl, C3-CO branched chain alkyl, allyl, or C3-C6 cycloalkyl;R2, R3 and R4 are each independently hydrogen, C1-C6 straight chain alkyl, C3-C6 branched chain alkyl, C3-C6 cycloalkyl or C1-C6 alkyl substituted with one or more fluorine atoms;Y is a bond, or -(CH2)q-, optionally substituted with one or two groups independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and cyclopropyl;Z is C3-C6 cycloalkyl or a C4-C6 partially-unsaturated carbocycle, and wherein Z is optionally substituted with one or two C1-C3 alkyl groups;R5 is C1-C6 straight chain alkyl; C3-C6 branched chain alkyl; C1-C6 hydroxyalkyl; alkoxyalkyl in which the alkoxy and alkyl portions each independently contain from 1 to 6 carbon atoms; C1-C6 fluoroalkyl; arylalkyl in which the alkyl portion contains from 1 to 6 carbon atoms; arylalkoxy in which the alkoxy portion contains from 1 to 6 carbon atoms; aryl; biaryl; hetero arylalkyl in which the alkyl portion contains from 1 to 6 carbon atoms; heteroarylalkoxy in which the alkoxy portion contains from 1 to 6 carbon atoms; -(CH2) ^6-O- (CH2)o-6-aryl; -(CH2)i_6-O-(CH2)0-6-heteroaryl; -(CH2)0-6-O-(CH2)0-6-C3-C6 cycloalkyl; heteroaryl; or a four- to six-membered saturated heterocycle, with the proviso that R5 is not arylalkoxy or heteroarylalkoxy when Z is C3-cycloalkyl; wherein R5 is optionally substituted with one or two substituents independently selected from C1-C6 straight chain alkyl; C3-C6 branched chain alkyl; C1-C6 fluoroalkyl; C1- C6 hydroxyalkyl; aryloxy; heteroaryloxy; C3-C6 cycloalkyloxy; C1-C6 alkoxy; alkoxyalkyl in which the alkoxy and alkyl portions each independently contain from 1 to 6 carbon atoms; alkoxyalkoxy in which the alkoxy portions each independently contain from 1 to 6 carbon atoms; F; -OH; -NH2; C1-C6 alkylthio; -CF3; C1-C6 monoalkylamino; C1-C6 dialkylamino; carboxyl; and C2-C6 alkoxycarbonyl; and wherein if R5 comprises an aryl group or a heteroaryl group, then R5 is optionally substituted with one or two substituents selected from C1-C6 straight chain alkyl; C3-C6 branched chain alkyl; C1-C6 fluoroalkyl; C1-C6 hydroxyalkyl; C1-C6 alkoxy; alkoxyalkyl in which the alkoxy and alkyl portions each independently contain from 1 to 6 carbon atoms; alkoxyalkoxy in which the alkoxy portions each independently contain from 1 to 6 carbon atoms; F; -OH; -NH2; C1-C6 alkylthio; -CF3; C1-C6 monoalkylamino; C1-C6 dialkylamino; carboxyl; C2-C6 alkoxycarbonyl; Cl and OCF3; or R5 is -(CH2)rNRvRvl ; -(CH2)rC(O)NRvRvl; -(CH2)rC(O)ORlx; -(CH2)rSRvm; - (CH2)rSO2Rlx or -(CH2)rSORlx; wherein:Rv and RV1 are each independently hydrogen, C1-C6 straight chain alkyl; C3-C6 branched chain alkyl; C3-C6 cycloalkyl; aryl; arylalkyl in which the alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms; -(CO)Rvn; -(CO)ORVU; -SO2RV'; or Rv and RV1 form a four- to six- membered saturated heterocyclic ring having a single nitrogen atom; wherein if one of Rv and RV1 is -(CO)Rvn or -SO2RVU, the other is not -(CO)RVU or -SO2RVU;Rvu is C1-C6 straight chain alkyl which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups; C3-C6 branched chain alkyl which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups; C3-C6 cycloalkyl, wherein when the cycloalkyl group contains more than 3 carbon atoms, it is optionally substituted with one or two hydroxyl groups; aryl which is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, one hydroxyl group, one hydroxyl group and one fluorine atom, C1-C6 straight chain alkyl, C3-C6 branched chain alkyl or C3-C6 cycloalkyl, and wherein if the C1-C6 straight chain alkyl group, the C3-C6 branched chain alkyl group or the C3-C6 cycloalkyl group is substituted, then no more than one heteroatom selected from the oxygen atom in the hydroxyl group and the sulfur atom in -SO2RVU is bound to any single carbon atom; arylalkyl in which the alkyl portion contains from 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl; or heteroarylalkyl in which the alkyl portion contains from 1 to 6 carbon atoms; or when Rv is not H and RV1 is either -(CO)Rvn or -SO2RVU, Rv and Rvu can be taken together to form a 4- to 7-membered ring; Rvm is hydrogen, C1-C6 straight chain alkyl optionally substituted with one or two hydroxyl groups or C1-C6 alkoxy groups, wherein if the C1-C6 straight chain alkyl group is substituted, then no more than one heteroatom selected from the oxygen atom in the hydroxyl group, the oxygen atom in the alkoxy group and the sulfur atom in -(CH2)rSRvm is bound to any single carbon atom; C3-C6 branched chain alkyl; C3-C6 cycloalkyl; aryl that is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, one hydroxyl group, or one hydroxyl group and one fluorine atom; heteroaryl that is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, one hydroxyl group, or one hydroxyl group and one fluorine atom, wherein the number of substituents does not exceed the number of available C-H and N-H bonds; orRvm is -C(O)RX;R1X is C1-C6 straight chain alky...
니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 및 이들의 용도 본 발명은 피리디닐 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드, 피리디닐 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드의 효과량을 포함하는 조성물, 그리고 피리디닐 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드의 효과량을 병든 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 질환, 예를 들면, 우울증과 니코틴 의존을 치료하거나 예방하는 방법에 관계한다. 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체:(I)R1은 수소, C1-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지쇄 알킬, 알릴, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;R2, R3과 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지쇄 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환되는 C1-C6 알킬이고;Y는 단일 결합이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 그리고 시클로프로필에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-이고;Z는 C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C6 부분적으로-불포화된 탄소환이고, 그리고 Z는 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬 기로 선택적으로 치환되고; R5는 C1-C6 직쇄 알킬; C3-C6 분지쇄 알킬; C1-C6 히드록시알킬; 알콕시알킬 (여기서 알콕시와 알킬 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); C1-C6 플루오로알킬; 아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 아릴알콕시 (여기서 알콕시 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 아릴; 비아릴; 헤테로아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 헤테로아릴알콕시 (여기서 알콕시 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-아릴; -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-헤테로아릴; -(CH2)0-6-O-(CH2)0-6-C3-C6 시클로알킬; 헤테로아릴; 또는 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환이고, 단서로써, R5는 Z가 C3-시클로알킬일 때 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시가 아니고;여기서, R5는 C1-C6 직쇄 알킬; C3-C6 분지쇄 알킬; C1-C6 플루오로알킬; C1-C6 히드록시알킬; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6 시클로알킬옥시; C1-C6 알콕시; 알콕시알킬 (여기서 알콕시와 알킬 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 알콕시알콕시 (여기서 알콕시 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); F; -OH; -NH2; C1-C6 알킬티오; -CF3; C1-C6 모노알킬아미노; C1-C6 디알킬아미노; 카르복실; 그리고 C2-C6 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 여기서, R5가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 포함하면, R5는 C1-C6 직쇄 알킬; C3-C6 분지쇄 알킬; C1-C6 플루오로알킬; C1-C6 히드록시알킬; C1-C6 알콕시; 알콕시알킬 (여기서 알콕시와 알킬 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 알콕시알콕시 (여기서 알콕시 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); F; -OH; -NH2; C1-C6 알킬티오; -CF3; C1-C6 모노알킬아미노; C1-C6 디알킬아미노; 카르복실; C2-C6 알콕시카르보닐; Cl과 OCF3에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;또는 R5는 -(CH2)rNRvRvi; -(CH2)rC(O)NRvRvi; -(CH2)rC(O)ORix; -(CH2)rSRviii; -(CH2)rSO2Rix 또는 -(CH2)rSORix이고;여기서:Rv와 Rvi는 각각 독립적으로, 수소, C1-C6 직쇄 알킬; C3-C6 분지쇄 알킬; C3-C6 시클로알킬; 아릴; 아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); -(CO)Rvii; -(CO)ORvii; -SO2Rvii이고; 또는 Rv와 Rvi는 단일 질소 원자를 보유하는 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환상 고리를 형성하고; 여기서, Rv와 Rvi 중에서 하나가 -(CO)Rvii 또는 -SO2Rvii이면, 다른 하나는 -(CO)Rvii 또는 -SO2Rvii가 아니고; Rvii는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환되는 C1-C6 직쇄 알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환되는 C3-C6 분지쇄 알킬; C3-C6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 기가 3개 이상의 탄소 원자를 보유할 때, 이는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된다); 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자, C1-C6 직쇄 알킬, C3-C6 분지쇄 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고 여기서, C1-C6 직쇄 알킬 기, C3-C6 분지쇄 알킬 기 또는 C3-C6 시클로알킬 기가 치환되면, 히드록실 기 내에서 산소 원자와 -SO2Rvii 내에서 황 원자에서 선택되는 단지 하나의 헤테로원자가 임의의 단일 탄소 원자에 결합되는 아릴; 아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다); 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다)이고; 또는Rv가 H가 아니고 Rvi가 -(CO)Rvii 또는 -SO2Rvii일 때, Rv와 Rvii는 서로 합쳐 4- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;Rviii는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 기 또는 C1-C6 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 직쇄 알킬 (여기서, C1-C6 직쇄 알킬 기가 치환되면, 히드록실 기 내에서 산소 원자, 알콕시 기 내에서 산소 원자와 -(CH2)rSRviii 내에서 황 원자에서 선택되는 단지 하나의 헤테로원자가 임의의 단일 탄소 원자에 결합된다); C3-C6 분지쇄 알킬; C3-C6 시클로알킬; 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 또는 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 아릴; 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 또는 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 (여기서 치환기의 갯수는 가용한 C-H와 N-H 결합의 갯수를 초과하지 않는다)이고; 또는 Rviii는 -C(O)Rx이고; Rix는 1개 또는 2개의 히드록실 기 또는 C1-C6 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 직쇄 알킬 (여기서, C1-C6 직쇄 알킬 기가 치환되면, 히드록실 기 내에서 산소 원자, 알콕시 기 내에서 산소 원자와 -(CH2)rSO2Rix 내에서 황 원자에서 선택되는 단지 하나의 헤테로원자가 임의의 단일 탄소 원자에 결합된다); C3-C6 분지쇄 알킬; C3-C6 시클로알킬; 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자, 또는 C1-C6 히드록시알킬로 선택적으로 치환되는 아릴; 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자, 또는 C1-C6 히드록시알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 (여기서 치환기의 갯수는 가용한 C-H와 N-H 결합의 갯수를 초과하지 않는다); 또는 아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하고, 그리고 아릴 부분은 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자, 또는 C1-C6 히드록시알킬로 선택적으로 치환된다)이고;Rx는 1개 또는 2개의 히드록실 기 또는 C1-C6 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 직쇄 알킬 (여기서, C1-C6 알킬 기가 치환되면, 히드록실 기 내에서 산소 원자와 알콕시 기 내에서 산소 원자에서 선택되는 단지 하나의 헤테로원자가 임의의 단일 탄소 원자에 결합된다); C3-C6 분지쇄 알킬; C3-C6 시클로알킬; 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 또는 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 아릴; 아릴알킬 (여기서 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하고, 그리고 아릴 부분은 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 또는 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다); 1개 또는 2개의 불소 원자, 1개의 히드록실 기, 또는 1개의 히드록실 기와 1개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 (여기서 치환기의 갯수는 가용한 C-H와 N-H 결합의 갯수를 초과하지 않는다); C1-C6 모노알킬아미노; 또는 C1-C6 디알킬아미노이고;여기서, R5가 적어도 하나의 포화된 탄소 원자를 보유하고, 그리고 상기 R5가 C1-C6 알콕시, 알콕시알콕시 (여기서 알콕시 부분은 각각 독립적으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다), F, -OH, -NH2, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 그리고 C1-C6 알킬티오에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환되면, 이들 2개의 치환기는 동일한 포화된 탄소 원자에 결합되지 않고;m은 1 내지 3 범위의 정수이고; n은 1 내지 2 범위의 정수이고;p는 0 내지 2 범위의 정수이고; 여기서, n이 2이거나 p가 2일 때, 산소 원자에 연결된 탄소 원자는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C3-C6 분지쇄 알킬 기로 치환될 수 있고;q는 1 내지 5 범위의 정수이고;r은 0 내지 5 범위의 정수이다.