NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATIONThe embodiments provide compounds of the general Formulae I, II, III, IV, V, VI, VII, and X, as well as compositions, including pharmaceutical compositions, comprising a subject compound. The embodiments further provide treatment methods, including methods of treating a hepatitis C virus infection and methods of treating liver fibrosis, the methods generally involving administering to an individual in need thereof an effective amount of a subject compound or composition.A compound having the structure of Formula I:or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof wherein:(a) R1 is-(CR5R6)nR4;(b) n is 0, 1 or 2;(c) R2 is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl and polycyclic moiety, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, cyanoamino, -SH, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -(CH2)qC3-7cycloalkyl, C3-6 heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, C1-6 alkylthio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NRlaRlb, -NHC(0)NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -C(0)NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(O)R2a, -NHC(0)0R2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R23, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, and C1-6 alkyl optionally substituted with up to 5 fluoro; said aryl and heteroaryl as an optional substituent are each further optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, aryl, heteroaryl, -NRlaRlb, C1-6 alkyl optionally substituted with up to 5 fluoro, and C1-6 alkoxy optionally substituted with up to 5 fluoro;(d) R4 is selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, cyanoamino, -SH, C1-6 alkyl optionally substituted with up to 5 fluoro, C1-6 alkoxy optionally substituted with up to 5 fluoro, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, -(CH2)qC3_7cycloalkyl, C3-6 heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, C1-6 alkylthio, -N[(CH2)p0H][(CH2)r0H], -S(0)2NRlaRlb, -NHC(0)NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -C(0)NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(O)R2a, -NHC(0)0R2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R23, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a and -O(CH2)pR4a;(e) Rla and Rlb are each separately a hydrogen atom, or separately selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and phenyl, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, C1-6 alkyl, -(CH2)qC3_7cycloalkyl, C2_6 alkenyl, hydroxy-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl optionally substituted with up to 5 fluoro, and C1-6 alkoxy optionally substituted with up to 5 fluoro; or Rla and Rlb are taken together with the nitrogen to which they are attached to form indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or morpholinyl;(f) each R2a is separately selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and C6 or 10 aryl, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, -(CH2)qC3-7cycloalkyl, C1-6 alkoxy, phenyl, and hydroxy-C1-6 alkyl; or R2a is a tetrahydrofuran ring linked through the C3 or C4 position of the tetrahydrofuran ring; or R2a is a tetrahydropyran ring linked through the C4 position of the tetrahydropyran ring;(g) R3a and R3b are each separately selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alkyl; or R3a and R3b are taken together with the nitrogen to which they are attached to form indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or morpholinyl;(h) each R4a is separately imidazolyl or pyrazolyl;(i) each m is separately 0, 1 or 2;(j) each p is separately an integer selected from 1-6;(k) each q is separately 0, 1 or 2;(1) each r is separately an integer selected from 1-6;(m) R3 is -C(O)NHS(O)2R9, where R9 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, -(CH2)qC3-7cycloalkyl, -(CH2)qC6 or 10 aryl, and a heteroaromatic ring, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, -COOH, C1-6 alkyl, -(CH2)tC3-7cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkoxy, hydroxy-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl optionally substituted with up to 5 fluoro, and C1-6 alkoxy optionally substituted with up to 5 fluoro, or R9 is -NR9aR9b; or R3 is a -CONHO(CH2)mR10 where R10 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, -(CH2)qC3-7cycloalkyl, optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; or R3 is a carboxylic acid;wherein R9a and R9b are each separately a hydrogen atom, or separately selected from the group consisting of C1-6 alkyl, -(CH2)qC3-7cycloalkyl, and C6 or 10 aryl, each optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxy, C1-6 alkyl, -(CH2)tC3-7cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkoxy, hydroxy- C1-6 alkyl, phenyl, C1-6 alkyl substituted with up to 5 fluoro, and C1-6 alkoxy substituted with up to 5 fluoro,or R9a and R9b are each separately selected from the group consisting of a hydrogen atom and a heterocycle, which is a five-, six-, or seven- membered, saturated ...
Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 X의 화합물은 물론 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한 조성물을 제공한다. 본 실시양태는 또한 C형 간명 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 간 섬유증을 치료하는 방법을 포함한 치료 방법을 제공하며, 본 방법들은 일반적으로 이를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭. [화학식 I] 상기 식에서,(a) R1은 -(CR5R6)nR4이며;(b) n은 0, 1 또는 2이고;(c) R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1-6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되고;(d) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1-6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;(e) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;(f) 각각의 R2a는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;(g) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;(h) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;(i) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;(j) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;(k) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;(l) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;(m) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1-6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, -(CH2)qC6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1-6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1-6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1-6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서, R1e는 C1-6 알킬 또는 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서, 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 및 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;(n) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;(o) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)uC3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록실-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 C3-7 사이클로알킬을 형성하고, 이는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)uC3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;(p) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;(q) Z는 ,  , 및 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;(r) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;(s) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;(t) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;(u) 점선은 임의의 이중결합을 나타내고;단 화학식 I의 화합물은 하기 화합물은 아니다: