Bicyclic pyrrolyl amides as glucogen phosphorylase inhibitorsHeterocyclic amide derivatives, of formula (I): wherein —X-Y-Z- is selected from —S—CR4═CR5—, —CR4═CR5—S—, —O—CR4═CR5—, —CR4═CR5—O—, —N═CR4—S—, —S—CR4═N—, —NR6—CR4═CR5— and —CR4═CR5—NR6—; or a pharmaceutically acceptable salt or an in vivo hydrolysable ester thereof; (with provisos); possess glycogen phosphorylase inhibitory activity and accordingly have value in the treatment of disease states associated with increased glycogen phosphorylase activity. Processes for the manufacture of said heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them are described. A compound of formula (I):  wherein: —X-Y-Z- is selected from —S—CR4═CR5—, —CR4═CR5—S—, —O—CR4═CR5—, —CR4═CR5—O—, —N═CR4—S—, —S—CR4═N—, —NR6—CR4═CR5— and —CR4═CR5—NR6—; wherein R4 and R5 are independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, ureido, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, N-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonylamino, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino and C1-6alkylsulphonyl-N-(C1-6alkyl)amino; R6 is hydrogen or C1-6alkyl; R1 is selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, ureido, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, N-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonylamino, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, C1-6alkylsulphonyl-N-(C1-6alkyl)amino, C3-8cycloalkyl, C3-8cycloalkylC1-6alkyl, aryl, arylC1-6alkyl, heterocyclic group and (heterocyclic group)C1-6alkyl; wherein R1 may be optionally substituted on carbon by one or more groups selected from P and wherein if said heterocyclic group contains an —NH— moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R; R2 is selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, ureido, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, N-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4alkyl)2carbamoyl, N-(C1-6alkyl)-N-(C1-6alkoxy)carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonylamino, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, sulphamoylamino, N-(C1-6alkyl)sulphamoylamino, N,N-(C1-6alkyl)2sulphamoylamino, C1-6alkylsulphonylamino, C1-6alkylsulphonylaminocarbonyl, C1-6alkylsulphonyl-N-(C1-6alkyl)amino and a group -E-F-G-H; wherein E and G are independently selected from a direct bond, —O—, —S—, —SO—, —SO2—, —OC(O)—, —C(O)O—, —C(O)—, —NRa—, —NRaC(O)—, —C(O)NRa—, —SO2NRa—, —NRaSO2—, —NRaC(O)NRb—, —OC(O)NRa—, —NRaC(O)O—, —NRaSO2NRb—, —SO2NRaC(O)— and —C(O)NRaSO2—; wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen or C1-6alkyl which is optionally substituted by a group V; F is C1-6alkylene optionally substituted by one or more Q or a direct bond; H is selected from aryl, C3-8cycloalkyl and heterocyclic group; wherein H may be optionally substituted on carbon by one or more groups selected from S and wherein if said heterocyclic group contains an —NH— moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from T; R3 is hydrogen or C1-6alkyl; n is selected from 0-4; wherein the values of R1 may be the same or different; and wherein the values of R3 may be the same or different; P, S and Q are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, ureido, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, N-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2carbamoyl, N-(C1-6alkyl)-N-(C1-6alkoxy)carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonylamino, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, C1-6alkylsulphonyl-N-(C1-6alkyl)amino, C3-8cycloalkyl, aryl and heterocyclic group; wherein P, S and Q may be optionally and independently substituted on carbon by one or more groups selected from V and wherein if said heterocyclic group contains an —NH— moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from U; V is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, N,N-dimethylsulphamoyl, N,N-diethylsulphamoyl, N-methyl-N-ethylsulphamoyl, morpholino, morpholinocarbonyl, N-benzylcarbamoyl, and 4-hydroxypiperidinocarbonyl; R, T and U are independently selected from C1-4alkyl, C1-4alkanoyl, C1-4alkylsulphon...
글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴아미드본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하며, 이에 따라 증가된 글리코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유효한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 헤테로시클릭 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르에 대해 개시한다. 상기 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 대해서도 개시한다. 상기 화학식 I에서 -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -O-CR4=CR 5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR 6- 중에서 선택된다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르: 화학식 I  상기 식에서, -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -0-CR4=CR 5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR 6- 중에서 선택되고; 이때 R4 및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C 1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C 1-6알킬)아미노중에서 독립적으로 선택되고; R6는 수소 또는 C1-6알킬이고; R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C 1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C 1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 R 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6 알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C 1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고; 이때 E 및 G는 직접 결합, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -S02NRa-, -NRaS02-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaS02NRb-, -S02NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra 및 Rb는 수소, 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고; H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고; n은 0∼4에서 선택되며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고; R3의 의미는 같거나 다를 수 있으며; P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C 1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a 는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C 1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 P, S 및 Q는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되고; R, T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되고, 이때 R, T 및 U는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며; 단, i) -X-Y-Z-가 -S-CH=CH-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노, 1-페닐-5-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)디온-3-일, 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H- 벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일, 2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸, 3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)프로필, 2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸 또는 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸일 수는 없으며; ii) -X-Y-Z-가 -CH=CH-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노 또는 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일일 수는 없으며; iii) -X-Y-Z-가 -CH=C(S02NH2)-S-인 경우, R2-(CR1R3) n-은 메틸 또는 이소부틸일 수는 없으며; iv) -X-Y-Z-가 앞서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된(헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인 경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRa CH2CH2ORa, 또는  이다]는 아니며; 각 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고; 각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고; 각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NR aRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이고; X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이다. 