Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonistsThe present invention is directed to compounds that modulate the bioactivity of an orexin receptor such as OX1 or OX2, or both; to pharmaceutical compositions and combinations comprising a compound of the invention; to methods of treatment of malconditions in patients wherein modulation of an orexin receptor is medically indicated; and to methods of preparation of compounds of the invention. For example, orexin receptor-modulatory compounds of the present invention can be used in treatment of an eating disorder, obesity, alcoholism or an alcohol-related disorder, drug abuse or addiction including addiction to cocaine, opiates, amphetamines, or nicotine, a sleep disorder, a cognitive dysfunction in a psychiatric or neurologic disorder, depression, anxiety, panic disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, headache, migraine, pain, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammations, immune-related diseases, endocrine-related diseases, cancer, hypertension, behavior disorder, mood disorder, manic depression, dementia, sex disorder, psychosexual disorder, or renal disease.The content of request protection of the present invention is as follows:1. the compound of formula (I),WhereinA comprises aryl or heteroaryl;B is empty substituent group, or comprises aryl, aryloxy group, heteroaryl or heteroaryloxy;Wherein A and/or B can be respectively non-substituted maybe can being replaced or polynary replacement by J and/or R ' unitary respectively;D comprises aryl, aroyl, heteroaryl or 4-hetaroylpyrazol, and wherein D can be unsubstituted or can be replaced or polynary replacement respectively by J and/or R ' unitary;Z is N or O, and condition is when Z is O, R 2when being sky substituent group; R 1halogen, oxygen base, hydroxyl, cyano group, (C is comprised respectively when occurring at every turn 1-4) alkyl, (C 1-4) alkoxyl, (C 1-4) acyloxy, (C 1-4) acrylamido, haloalkyl, halogen alkoxyl, NR ar b, C (=O) NR ar b, C (=O) OR a, SO 2r a, SO 2nR ar b, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl, aralkyl or heteroaryl; Or one or more R 1formed [2.2.2] together with the ring that group combines with them, [3.3.0], or [4.3.0] bicyclic system, wherein any bicyclic system can be condensed or trans-fused by cis, and wherein any alkyl, alkoxyl, bicyclic system, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl, aralkyl or heteroaryl can be replaced by unitary or respectively by the polynary replacement of J and/or R '; R aand R bh, (C is respectively when occurring at every turn 1-4) alkyl, aralkyl, (C 1-5) acyl group, or R aand R bform 4-7 ring together with the nitrogen-atoms that they combine, optionally comprise 1 or 2 NR further c, O, S, SO, or SO 2, wherein R ch or (C 1-4) alkyl, wherein any R a, R b, or R ccan be replaced by unitary or be distinguished polynary replacement by J and/or R; R 2comprise H, (C 1-4) alkyl or (C 1-5) acyl group or R 2form benzene two (first) acylimino together with the nitrogen-atoms combined with them with D, wherein any alkyl, acyl group or benzene two (first) acylimino can be replaced by optionally unitary or respectively by the polynary replacement of J and/or R '; J is halogen, (C1-C6) alkyl, OR ', CN, CF 3, OCF 3,=O ,=S, C (O), S (O), methylene-dioxy, ethylenedioxy, (CH 2) 0-pn (R ') 2, (CH 2) 0-psR ', (CH 2) 0-ps (O) R ', (CH 2) 0-ps (O) 2r ', (CH 2) 0-ps (O) 2n (R ') 2, (CH 2) 0-psO 3r ', (CH 2) 0-pc (O) R ', (CH 2) 0-pc (O) C (O) R ', (CH 2) 0-pc (O) CH 2c (O) R ', (CH 2) 0-pc (S) R ', (CH 2) 0-pc (O) OR ', (CH 2) 0-poC (O) R ', (CH 2) 0-pc (O) N (R ') 2, (CH 2) 0-poC (O) N (R ') 2, (CH 2) 0-pc (S) N (R ') 2, (CH 2) 0-pnH-C (O) R ', (CH 2) 0-pn (R ') N (R ') C (O) R ', (CH 2) 0-pn (R ') N (R ') C (O) OR ', (CH 2) 0-pn (R ') N (R ') CON (R ') 2, (CH 2) 0-pn (R ') SO 2r ', (CH 2) 0-pn (R ') SO 2n (R ') 2, (CH 2) 0-pn (R ') C (O) OR ', (CH 2) 0-pn (R ') C (O) R ', (CH 2) 0-pn (R ') C (S) R ', (CH 2) 0-pn (R ') C (O) N (R ') 2, (CH 2) 0-pn (R ') C (S) N (R ') 2, (CH 2) 0-pn (COR ') COR ', (CH 2) 0-pn (OR ') R ', (CH 2) 0-pc (=NH) N (R ') 2, (CH 2) 0-pc (O) N (OR ') R ', or (CH 2) 0-pc (=NOR ') R '; Wherein, each R ' is respectively hydrogen, (C when occurring at every turn 1-C 12)-alkyl, (C 2-C 12)-thiazolinyl, (C 2-C 12)-alkynyl, (C 3-C 10)-cycloalkyl, (C 3-C 10)-cycloalkenyl group, [(C 3-C 10) cycloalkyl or (C 3-C 10)-cycloalkenyl group]-[(C 1-C 12)-alkyl or (C 2-C 12)-thiazolinyl or (C 2-C 12)-alkynyl], (C 6-C 10)-aryl, (C 6-C 10)-aryl-[(C 1-C 12)-alkyl or (C 2-C 12)-thiazolinyl or (C 2-C 12)-alkynyl], 3-10 unit's monocycle or bicyclic heterocyclic radical, 3-10 unit monocycle or bicyclic heterocyclic radical-[(C 1-C 12)-alkyl or (C 2-C 12)-thiazolinyl or (C 2-C 12)-alkynyl], 5-10 unit's monocycle or bicyclic heteroaryl or 5-10 unit monocycle or bicyclic heteroaryl-[(C 1-C 12)-alkyl or (C 2-C 12)-thiazolinyl or (C 2-C 12)-alkynyl], wherein R ' is selected from J respectively r0-3 substituent group replaced. Or, when two R ' are in conjunction with nitrogen-atoms or two adjacent nitrogen-atoms, 3 to 8 yuan of monocyclic heterocycles or 8-20 unit's dicyclo or tricyclic heterocyclic system is formed together with the nitrogen-atoms that described two R ' groups combine with them or two adjacent nitrogen atoms, wherein any ring or loop systems can comprise further and be selected from by N, NR ', O, S, S (O) and S (O) 2the individual other hetero atom of 1-3 of the group of composition, wherein each ring is selected from J respectively r0-3 substituent group replaced; Wherein, in any dicyclo or three-loop system, each ring be linearly condense, bridging or volution, wherein each ring is fragrance or non-aromatic, and wherein each ring can be fused into (C 6-C 10) aryl, 5-10 unit monocycle or bicyclic heteroaryl, (C 3-C 10) cycloalkyl or 3-10 unit monocycle or bicyclic heterocyclic radical; J rhalogen, OR, CN, CF 3, OCF 3,=O ,=S, C (O), S (O), methylene-dioxy, ethylenedioxy, (CH 2) 0-pn (R) 2, (CH 2) 0-psR, (CH 2) 0-ps (O) R, (CH 2) 0-ps (O) 2r, (CH 2) 0-ps (O) 2n (R) 2, (CH 2) 0-psO 3r, (CH 2) 0-pc (O) R, (CH 2) 0-pc (O) C (O) R, (CH 2) 0-pc (O) CH 2c (O) R, (CH 2) 0-p...
오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘본 발명은 OX1 또는 OX2, 또는 둘 다와 같은 오렉신 수용체의 생리활성을 조절할 수 있는 화합물; 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 조합; 오렉신 수용체의 조절이 의학적으로 필요한 환자에서의 이상증의 치료방법; 및 본 발명의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 오렉신 수용체-조절성 화합물은 섭식 장애, 비만, 알코올 중독 또는 알코올-연관된 장애, 코카인, 아편, 암페타민, 또는 니코틴의 중독을 포함하는 약물 남용 또는 중독, 수면 장매, 정신 또는 신경학적 장애에서의 인지기능 오류, 우울증, 불안, 패닉 장애, 정신분열증, 알츠하이머 병, 파킨스 병, 헌팅턴 무도병, 두통, 편두통, 통증, 위장 질환, 간질, 염증, 면역-관련 질환, 내분비-관련 질환, 암, 고혈압, 행동 장애, 기분 장애, 조울증, 치매, 성기능 장애, 심리 장애, 또는 신장 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 염 또는 수화물. [이미지] (I)여기서,A는 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고;B 는 존재하지 않거나, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시를 포함하며;여기서 A 또는 B 또는 둘 모두는 각각 독립적으로 비치환될 수 있거나, 각각 독립적으로 J 또는 R' 또는 둘 모두로 모노- 또는 멀티-치환될 수 있고;D는 아릴, 아로일, 헤테로아릴, 또는 헤테로아로일을 포함하고, 여기서 D는 비치환될 수 있거나, J 또는 R' 또는 둘 모두로 모노- 또는 독립적으로 멀티-치환될 수 있고; Z는 N 또는 O이고, Z가 O인 경우 R2는 존재하지 않고,R1은 각 경우에 독립적으로 할로, 옥소, 하이드록시, 시아노, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)아실옥시, (C1-4)아실아미도, 할로알킬, 할로알콕시, NRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)ORa, SO2Ra, SO2NRaRb, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아릴을 포함하고; 또는 하나 이상의 R1 기는 이들이 결합한 고리와 함께 바이사이클로[2.2.2], 바이사이클로[3.3.0], 또는 바이사이클로[4.3.0] 고리 시스템을 형성하고, 여기서 임의의 바이사이클로 고리 시스템은 cis-융합 또는 trans-융합될 수 있고, 여기서 임의의 알킬, 알콕시, 바이사이클로 고리 시스템, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아릴은 J 또는 R' 또는 둘 모두로 모노- 또는 독립적으로 멀티-치환될 수 있고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H, (C1-4)알킬, 아랄킬, (C1-5)아실이거나, 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1 또는 2 NRc, O, S, SO, 또는 SO2을 선택적으로 더 포함하는 4-7 원자 고리를 형성하고, 여기서 Rc는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서 임의의 Ra, Rb, 또는 Rc는 J 또는 R' 또는 둘 모두로 모노- 또는 독립적으로 멀티-치환될 수 있고; R2는 H, (C1-4)알킬, 또는 (C1-5)아실을 포함하거나, 또는 R2는 D 및 이들이 결합한 질소 원자와 함께 프탈이미도 기를 형성하고, 여기서 임의의 알킬, 아실, 또는 프탈이미도 기는 선택적으로 J 또는 R' 또는 둘 모두로 모노- 또는 독립적으로 멀티-치환될 수 있고;J는 할로겐, (C1-C6)알킬, OR', CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (CH2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)R', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)C(O)R', (CH2)0-pC(O)CH2C(O)R', (CH2)0-pC(S)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pOC(O)R', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pC(S)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')N(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2, (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')SO2N(R')2, (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')C(S)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2, (CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2, (CH2)0-pN(COR')COR', (CH2)0-pN(OR')R', (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, (CH2)0-pC(O)N(OR')R', 또는 (CH2)0-pC(=NOR')R'이고; 여기서 각각의 R'은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알케닐, [(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)-사이클로알케닐]-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], 모노- 또는 바이사이클릭 3-10 원자 헤테로사이클릴, 모노- 또는 바이사이클릭 3-10 원자 헤테로사이클릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], 모노- 또는 바이사이클릭 5-10 원자 헤테로아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5-10 원자 헤테로아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐]이고, 여기서 R'은 JR로부터 독립적으로 선택된 0-3 치환기로 치환되고;또는, 두 개의 R'이 하나의 질소 원자 또는 두개의 근접한 질소 원자들에 결합할 때, 상기 두 개의 R' 기는 이들이 결합한 질소 원자 또는 원자들과 함께 3- 내지 8-원자 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 8- 내지 20-원자, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 고리 또는 고리 시스템은 N, NR', O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3 추가된 헤테로원자를 더 포함할 수 있고, 여기서 각각의 고리는 JR로부터 독립적으로 선택된 0-3 치환기로 치환되고; 여기서 임의의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템에서, 각각의 고리는 선형으로 융합, 가교, 또는 스피로사이클릭되고, 여기서 각각의 고리는 방향족 또는 비방향족이고, 여기서 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 5-10 원자 헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 모노- 또는 바이사이클릭 3-10 원자 헤테로사이클릴로 융합될 수 있고; JR은 할로겐, OR, CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (CH2)0-pN(R)2, (CH2)0-pSR, (CH2)0-pS(O)R, (CH2)0-pS(O)2R, (CH2)0-pS(O)2N(R)2, (CH2)0-pSO3R, (CH2)0-pC(O)R, (CH2)0-pC(O)C(O)R, (CH2)0-pC(O)CH2C(O)R, (CH2)0-pC(S)R, (CH2)0-pC(O)OR, (CH2)0-pOC(O)R, (CH2)0-pC(O)N(R)2, (CH2)0-pOC(O)N(R)2, (CH2)0-pC(S)N(R)2, (CH2)0-pNH-C(O)R, (CH2)0-pN(R)N(R)C(O)R, (CH2)0-pN(R)N(R)C(O)OR, (CH2)0-pN(R)N(R)CON(R)2, (CH2)0-pN(R)SO2R, (CH2)0-pN(R)SO2N(R)2, (CH2)0-pN(R)C(O)OR, (CH2)0-pN(R)C(O)R, (CH2)0-pN(R)C(S)R, (CH2)0-pN(R)C(O)N(R)2, (CH2)0-pN(R)C(S)N(R)2, (CH2)0-pN(COR)COR, (CH2)0-pN(OR)R, (CH2)0-pC(=NH)N(R)2, (CH2)0-pC(O)N(OR)R, 또는 (CH2)0-pC(=NOR)R이고; 및,R은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알케닐, [(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)-사이클로알케닐]-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], 모노- 또는 바이사이클릭 3-10 원자 헤테로사이클릴, 모노- 또는 바이사이클릭 3-10 원자 헤테로사이클릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], 모노- 또는 바이사이클릭 5-10 원자 헤테로아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5-10 원자 헤테로아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐]이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; n은 1, 2, 또는 3이고; p = 0, 1, 또는 2이고; r = 0, 1, 2, 또는 3이다.