COMPOUNDS FOR INHIBITING KSP KINESIN ACTIVITYThe present invention relates to compounds of Formula (I), below, (wherein X, R1, R2, R3, R27, R28, p, E, ring A, and ring B are as defined herein). The present invention also relates to compositions (including pharmaceutically acceptable compositions) comprising these compounds, alone and in combination with one or more additional therapeutic agents, and to methods for their use in inhibiting KSP kinesin activity, and for treating cellular proliferative diseases or disorders associated with KSP kinesin activity.A compound having the general structure shown in Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, prodrug, or isomer thereof:wherein R1, R2, R3, p, R27, R28, E, ring A, and ring B are selected independently of each other and wherein: p is 0, 1 , 2, 3, or 4;ring A (including E and the unsaturation shown) is a 4-8 membered cycloalkenyl or heterocycloalkenyl ring;E is selected from the group consisting of -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-. -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -0-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -0-N(R11)-C(Y)-, and -N(R12)-N(R11)-C(Y)-,wherein each Y is independently selected from the group consisting of (=0), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)), and (=C(R17)(R18)); ring B is an aromatic or heteroaromatic ring, or a partially unsaturated alicyclic ring, or a partially unsaturated heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or optionally independently substituted with one or more substituents, which can be the same or different, each substituent being independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl-, heteroaryl-alkyl-, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 and -NR23C(O)NR25R26;R1 is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkenyl, wherein each said aryl, each said heteroaryl, each said cycloalkyl, each said cycloalkenyl, each said heterocycloalkyl, and each said heterocycloalkenyl is unsubstituted or optionally independently substituted with one or more substituents, which can be the same or different, each substituent being independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl-, heteroaryl-alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 and -NR23C(O)NR25R26;R2 is selected from the group consisting of -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10, -C(Z)OR8, -SO2NR9R10, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkenyl, wherein each Z is independently selected from the group consisting of (=0), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)), and (=C(R17)(R18)), and wherein each said alkyl, each said heteroalkyl, each said aryl, each said heteroaryl, each said cycloalkyl, each said cycloalkenyl, each said heterocycloalkyl, and each said heterocycloalkenyl is unsubstituted or optionally independently substituted with one or more substituents, which can be the same or different, each substituent being independently selected from the group consisting of oxo (with the proviso that said aryl and said heteroaryl are not substituted with oxo), halogen, -CN, -NO2, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 and -NR23C(O)NR25R26;R27 (when not joined with R28) is independently selected from the group consisting of H, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, heteroalkenyl, alkynyl, heteroalkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, halogen, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 and -NR23C(O)NR25R26, wherein each said alkyl, each said heteroalkyl, each said alkenyl, each said heteroalkenyl, each said alkynyl, each said heteroalkynyl, each said aryl, each said heteroaryl, each said cycloalkyl, each said cycloalkenyl, each said heterocycloalkyl, and each said heterocycloalkenyl is unsubstituted or optionally independently substituted with one or more substituents, which can be the same or different, each substituent being independently selected from the group of oxo, halogen, -CN, -NO2, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, azido, -OR19, ...
ＫＳＰ 키네신 활성 억제용 화합물본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다: 화학식 1  상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R27, R28, p, E, 환 A 및 환 B는 본원 명세서에 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 단독으로 및 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물(약제학적으로 허용되는 조성물 포함), 및 KSP 키네신 활성을 억제하고 KSP 키네신 활성과 관련된 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하기 위한 이들의 사용방법에 관한 것이다.화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 이성체:화학식 1위의 화학식 1에서, R1, R2, R3, p, R27, R28, E, 환 A 및 환 B는 서로 독립적으로 선택되고, 여기서:p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;환 A(나타낸 E 및 불포화 포함)는 4원 내지 8원 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐 환이고;E는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-. -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -0-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -0-N(R11)-C(Y)- 및 -N(R12)-N(R11)-C(Y)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,여기서, 각각의 Y는 (=0), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)) 및 (=C(R17)(R18))로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 환 B는 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 부분 불포화 지환족 환, 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 각각의 상기 헤테로아릴, 각각의 상기 사이클로알킬, 각각의 상기 사이클로알케닐, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 각각의 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R2는 -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10, -C(Z)OR8, -SO2NR9R10, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,여기서, 각각의 Z는 (=0), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)) 및 (=C(R17)(R18))로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,여기서, 각각의 상기 알킬, 각각의 상기 헤테로알킬, 각각의 상기 아릴, 각각의 상기 헤테로아릴, 각각의 상기 사이클로알킬, 각각의 상기 사이클로알케닐, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 각각의 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 옥소(단, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 옥소로 치환되지 않음), 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R27(R28과 결합되지 않는 경우)은 H, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 각각의 상기 헤테로알킬, 각각의 상기 알케닐, 각각의 상기 헤테로알케닐, 각각의 상기 알키닐, 각각의 상기 헤테로알키닐, 각각의 상기 아릴, 각각의 상기 헤테로아릴, 각각의 상기 사이클로알킬, 각각의 상기 사이클로알케닐, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 각각의 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R28(R27과 결합되지 않는 경우)은 H, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 각각의 상기 헤테로알킬, 각각의 상기 알케닐, 각각의 상기 헤테로알케닐, 각각의 상기 알키닐, 각각의 상기 헤테로알키닐, 각각의 상기 아릴, 각각의 상기 헤테로아릴, 각각의 상기 사이클로알킬, 각각의 상기 사이클로알케닐, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 각각의 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 및 -NR23C(O)NR25R26의 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로, R27 및 R28은, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 환, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 환 및 상기 헤테로사이클로알케닐 환은 각각 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아지도, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO...