METHODS FOR MODIFYING RNA SPLICINGDescribed herein is an intronic recognition element for splicing modifier (iREMS) that can be recognized by a small molecule splicing modifier compound of Formula (I) provided herein or a form thereof, wherein W, X, A and B are as defined herein. In one aspect, methods for modifying RNA splicing to modulate the amount of a product of a gene, wherein a precursor RNA transcript transcribed from thegene that contains an intronic REMS is modified utilizing a splicing modifier compound of Formula (I), are described herein. In another aspect, methods for modifying RNA splicing to modulate the amount of an RNA transcript or protein product encoded by a gene, wherein a precursor RNA transcript transcribed from the gene is modified to comprise an intronic REMS utilizing a splicing modifier compound of Formula (I), are described herein.A method for modifying rna splicing to produce a mature mrna transcript having iexon, the method comprising contacting a precursor mrna transcript with a compound of formula (i) or a form thereof, wherein the precursor mrna transcript comprises two exons and an intron, wherein a first exon is upstream of the intron and a second exon is downstream of the intron, wherein the intron comprises in 5 'to 3' order: a first 5' splice site, a first branch point, a first 3' splice site, an intron recognition element of a splice modifier (irems), a second branch point, and a second 3' splice site, wherein the irems comprises an rna sequence, gagurngn, wherein r is adenine or guanine, n is any nucleotide, and wherein formula (i) is:or a form thereof, whereinw is ch ═ ch or s;x is ch2、ch(c1-4alkyl group), c (c)1-4alkyl radical)2、ch＝ch、o、nr5or a bond;a is aryl, heteroaryl, heterocyclyl or c9-10cycloalkanesthe base group is a group of a compound,wherein aryl is selected from phenyl and naphthyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 groups each selected from r1the substituent (b) of (a) is substituted,wherein heteroaryl is a saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members independently selected from n, o or s, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4or 5 heteroatoms independently selected from r1the substituent (b) of (a) is substituted,wherein heterocyclyl is a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members independently selected from n, o or s, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4or 5 heteroatoms independently selected from r2is substituted with a substituent of (a), andwherein c is9-10cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4or 5 substituents independently selected from r2a saturated or partially unsaturated bicyclic ring system substituted with a substituent of (a);b is a heterocyclic group,wherein heterocyclyl is a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members independently selected from n, o or s, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4or 5 heteroatoms independently selected from r4substituted with the substituent(s);r1is halogen, hydroxy, cyano, c1-4alkyl, halo c1-4alkyl, amino, c1-4alkyl-amino, (c)1-4alkyl radical)2-amino, amino-c1-4alkyl radical, c1-4alkyl-amino-c1-4alkyl, (c)1-4alkyl radical)2-amino-c1-4alkyl, amino-carbonyl, c1-4alkyl-amino-carbonyl, (c)1-4alkyl radical)2-amino-carbonyl, c1-4alkyl-amino-carbonyl-c1-4alkyl, (c)1-4alkyl radical)2-amino-carbonyl-c1-4alkyl radical, c1-4alkyl-carbonyl-amino, c1-4alkyl-carbonyl-amino-c1-4alkyl, hydroxy-c1-4alkyl radical, c1-4alkyl-carbonyl, c1-4alkoxy, halo c1-4alkoxy, amino-c1-4alkoxy, hydroxy-c1-4alkoxy radical, c1-4alkyl-c1-4alkoxy radical, c1-4alkyl-amino-c1-4alkoxy group, (c)1-4alkyl radical)2-amino-c1-4alkoxy radical, c1-4alkyl-carbonyl-amino-c1-4alkoxy radical, c1-4alkoxy-c1-4alkoxy radical, c1-4alkoxy-carbonyl, c1-4alkoxy-carbonyl-amino, c1-4alkoxy-carbonyl-amino-c1-4alkoxy radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkenyl-amino-carbonyl, c3-7cycloalkyl radical, c3-7cycloalkyl-c1-4alkoxy radical, c3-7cycloalkenyl, heteroaryl-c1-4alkyl, heteroaryl-c1-4alkyl-amino, heteroaryl-c1-4alkyl-amino-carbonyl, heteroaryl-c1-4alkyl-carbonyl-amino, heteroaryl-c1-4alkyl-amino-carbonyl-c1-4alkyl, heteroaryl-c1-4alkyl-carbonyl-amino-c1-4alkyl, heterocyclyl-c1-4alkyl, heterocyclyl-c1-4alkoxy, phenyl or phenyl-c1-4an alkoxy group,wherein heteroaryl is a saturated monocyclic or bicyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members selected from n, o and s,wherein heterocyclyl is a saturated or partially unsaturated mono-or bicyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members selected from n, o and s, andwherein each instance of phenyl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally substituted with 1or 2 substituents independently selected from r3substituted with the substituent(s);r2is halogen, hydroxy, cyano, oxo, hydroxy-imino, c1-4alkyl, halo c1-4alkyl, amino, c1-4alkyl-amino, (c)1-4alkyl radical)2-amino, amino-c1-4alkyl radical, c1-4alkyl-amino-c1-4alkyl, (c)1-4alkyl radical)2-amino-c1-4alkyl, amino-carbonyl, hydroxy-c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4alkoxy-carbonyl, c2-4alkenyl radical, c3-7cycloalkyl or heterocyclyl-c1-4an alkyl group, a carboxyl group,wherein heterocyclyl is a saturated or partially unsaturated mono-or bicyclic ring system having 1, 2or 3 heteroatom ring members selected from n, o and s, andwherein each instance of heterocyclyl is optionally substituted with 1or 2 substituents independently selected from r3substituted with the substituent(s);r3is halogen, hydroxy, nitro, oxo, hydroxy-imino, c1-4alkyl, halo c1-4alkyl, amino, c1-4alkyl-amino, (c)1-4alkyl radical)2-amino, amino-c1-4alkyl radical, c1-4alkyl-amino-c1-4alkyl, (c)1-4alkyl radical)2-amino-c1-4alkyl, amino-carb...
RNA 스플라이싱의 변경 방법 본 명세서는 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 소분자 스플라이싱 변경인자 화합물 또는 그의 형태에 의해 인식될 수 있는 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS)를 개시한다: [화학식 I][이미지] 상기 식에서, W, X, A 및 B는 본 명세서에서 정의된 대로이다. 일 양태에서, 본 명세서는 유전자의 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 인트론성 REMS를 함유하는 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 변경된다. 다른 양태에서, 본 명세서는 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사물 또는 단백질 산물의 양을 조절하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법을 개시하며, 여기서 유전자로부터 전사된 전구체 RNA 전사물은 화학식 I의 스플라이싱 변경인자 화합물을 이용하여 인트론성 REMS를 포함하도록 변경된다. 프리-mRNA 전사물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 형태와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 프리-mRNA 전사물은 2개의 엑손과 인트론을 포함하며, 여기서 제1 엑손은 인트론의 업스트림에 있고 제2 엑손은 인트론의 다운스트림에 있으며, 여기서 인트론은 5'에서 3'으로의 순서로 제1 5'스플라이스 부위, 제1 분기점, 제1 3'스플라이스 부위, 인트론성 스플라이싱 변경인자를 위한 인식 요소(iREMS), 제2 분기점, 및 제2 3'스플라이스 부위를 포함하며, 여기서 iREMS는 RNA 서열 GAgurngn을 포함하며, 여기서 r은 아데닌 또는 구아닌이고 n은 임의의 뉴클레오티드이며, 여기서 화학식 I은[화학식 I][이미지]또는 그의 형태인, iExon을 가진 성숙 mRNA 전사물을 생산하기 위하여 RNA 스플라이싱을 변경하는 방법:상기 식에서 W는 CH=CH 또는 S이고;X는 CH2, CH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)2, CH=CH, O, NR5, 또는 결합이며; A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C9-10시클로알킬이고,여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되며,헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R1으로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며,헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트라이시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며, 그리고C9-10시클로알킬은 R2로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 바이시클릭 고리 시스템이며; B는 헤테로시클릴이고,여기서 헤테로시클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 R4로부터 각각 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되며; R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며,여기서 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며,헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C2-4알케닐, C3-7시클로알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-4알킬이며,여기서 헤테로시클릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 또는 바이시클릭 고리 시스템이며, 그리고헤테로시클릴의 각 경우는 R3로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;R3는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 하이드록실-이미노, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알킬, 아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐, C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, (C1-4알킬)2-아미노-카르보닐-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐-아미노, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알킬-카르보닐, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 아미노-C1-4알콕시, 하이드록실-C1-4알콕시, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬-아미노-C1-4알콕시, (C1-4알킬)2-아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-카르보닐, C1-4알콕시-카르보닐-아미노, C1-4알콕시-카르보닐-아미노-C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐-아미노-카르보닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알콕시, C3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬-아미노-카르보닐-C1-4알킬, 헤테로아릴-C1-4알킬-카르보닐-아미노-C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-4알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-4알콕시이며;R4는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 하이드록실-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, (C1-4알킬)2-아미노 또는 하이드록실-C1-4알킬-아미노로부터 선택되며; 그리고R5는 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록실-C1-4알킬이며;여기서 화합물의 형태는 그의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 이소토포로그, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택됨.