Heterocyclic inhibitors of P38The present invention relates to inhibitors of P38, a mammalian protein kinase involved in cell proliferation, cell death and response to extracellular stimuli. The invention also relates to methods for producing these inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the inhibitors of the invention and methods of utilizing those compositions in the treatment and prevention of various disorders.Have a compound of following formula: q wherein 1and q 2be independently selected from phenyl or 5-6 membered aromatic heterocycle system, or comprise aromatic carbocyclic, the 8-10 unit bicyclic system of aromatic heterocycle or aromatic carbocyclic and aromatic heterocycle combination; constitute q 1ring can be replaced by 1-4 substituting group, each substituting group all is independently selected from halogen; by nr ' 2, or ', co 2r ' or conr ' 2the c that replaces arbitrarily 1-c 3alkyl; by nr ' 2, or ', co 2r ' or conr ' 2the o-(c that replaces arbitrarily 1-c 3)-alkyl; nr '; ocf 3cf 3no 2co 2r '; conr '; sr '; s (o 2) n (r ') 2scf 3cn; n (r ') c (o) r 4n (r ') c (o) or 4n (r ') c (o) c (o) r 4n (r ') s (o 2) r 4n (r ') r 4n (r 4) 2or 4oc (o) r 4op (o) 3h 2or n=c-n (r ') 2constitute q 2ring can be at random replaced by the substituting group of 4 of as many as, each substituting group all is independently selected from halogen; by nr ' 2, or ', co 2r ', s (o 2) n (r ') 2, n=c-n (r ') 2, r 3, or conr ' 2the c that replaces arbitrarily 1-c 3the straight or branched alkyl; o-(c 1-c 3)-alkyl; by nr ' 2, or ', co 2r ', s (o 2) n (r ') 2, n=c-n (r ') 2, r 3, or conr ' 2the o-(c that replaces arbitrarily 1-c 3)-alkyl; nr ' 2ocf 3cf 3no 2co 2r '; conr '; r 3or 3nr 3sr 3c (o) r 3c (o) n (r ') r 3c (o) or 3sr '; s (o 2) n (r ') 2scf 3n=c-n (r ') 2or cn; q 2' the 5-6 membered aromatic heterocycle that is selected from phenyl or replaced arbitrarily by 1-3 substituting group, above-mentioned each substituting group is independently selected from halogen; by nr ' 2, or ', co 2r ', conr ' 2or o-p (o) 3h 2the c that replaces arbitrarily 1-c 3alkyl; by nr ' 2, or ', co 2r ', or op (o) 3h 2the o-(c that replaces arbitrarily 2-c 3)-alkyl; ocf 3cf 3or 4o-co 2r 4o-p (o) 3h 2co 2r '; conr '; sr '; s (o 2) n (r ') 2scf 3cn; n (r ') c (o) r 4n (r ') c (o) or 4n (r ') c (o) c (o) r 4n (r ') s (o 2) r 4n (r ') r 4n (r 4) 2or 4oc (o) r 4op (o) 3h 2or n=c-n (r ') 2condition is q 2' not for independently to be selected from halogen, methoxyl group, cyano group, nitro, amino, hydroxyl, the phenyl that methyl or ethyl replaced by 1-3; r ' is selected from hydrogen; (c 1-c 3)-alkyl; (c 2-c 3)-alkenyl or alkynyl group; phenyl or independently be selected from halogen, methoxyl group, cyano group, nitro, amino, hydroxyl, the phenyl that methyl or ethyl replaced by 1-3; or by any 5-6 unit heterocyclic ring system that replaces of 1-3 substituting group, described substituting group is independently selected from halogen, methoxyl group, cyano group, nitro, amino, hydroxyl, methyl or ethyl; r 3be selected from 5-8 unit's fragrance or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system, they can be by r ', or 4,-c (o) r ';-c (o) r 4,-c (o) or 4or-j replaces arbitrarily; comprise aromatic carbocyclic, the 8-10 unit bicyclic system of aromatic heterocycle or aromatic carbocyclic and aromatic heterocycle combination, they can be by r ', r 4the r ' of ,-co);-c (o) r 4,-c (o) or 4or-j replaces arbitrarily, r 4for by n (r ') 2, or ', co 2r ', con (r ') 2, or so 2n (r 2) 2(the c that replaces arbitrarily 1-c 4) the straight or branched alkyl; or by n (r ') 2, or ', co 2r ', con (r ') 2, or so 2n (r 2) 2the 5-6 unit's carbocyclic ring or the heterocyclic ring system that replace arbitrarily, r 5be selected from hydrogen; by r 3any (c that replaces 1-c 3)-alkyl; by r 3any (c that replaces 2-c 3)-alkenyl or alkynyl group; phenyl or independently be selected from halogen, methoxyl group, cyano group, nitro, amino, hydroxyl, the phenyl that methyl or ethyl replaced by 1-3; or by any 5-6 unit heterocyclic ring system that replaces of 1-3 substituting group, described substituting group is independently selected from halogen, methoxyl group, cyano group, nitro, amino, hydroxyl, methyl or ethyl; w is selected from n (r 2) so 2-n (r 2) 2n (r 2) so 2-n (r 2) (r 3); n (r 2) c (o)-or 2n (r 2) c (o)-n (r 2) 2n (r 2) c (o)-n (r 2) (r 3); n (r 2) c (o)-r 2n (r 2) 2c (o)-r 2ch (oh)-r 2c (o)-n (r 2) 2c (o)-or 2j; or be by n (r ') 2, or ', co 2r ', con (r ') 2, r 3, so 2n (r 2) 2, oc (o) r 2, oc (o) r ', co (o) n (r 2) 2,-n (r 4) (r 5) ,-c (o) n (r 5) (r 2) ,-c (o) r 5,-n (r 2) c (o) n (r 2) (r 5) ,-nc (o) o (r 5), oc (o) n (r 2) (r 5), or any (c that replaces of j 1-c 4) the straight or branched alkyl; by n (r ') 2, or ', co 2r ', con (r ') 2, or so 2n (r 2) 2the 5-6 unit's carbocyclic ring or the heterocyclic ring system that replace arbitrarily; or by n (r ') 2, or ', co 2r ', con (r ') 2, or so 2n (r 2) 2the 8-10 unit's carbocyclic ring or the heterocyclic ring system that replace arbitrarily; condition is that w is not r 3the c that replaces 1alkyl, w ' is selected from n (r 2)-so 2-q 2n (r 2)-co 2-q 2n (r 2)-c (o)-q 2n (r 2) (q 2); c (o)-q 2co 2-q 2c (o) n (r 2) (q 2); c (r 2) 2q 2, each r independently is selected from hydrogen ,-r 2,-n (r 2) 2,-or 2, sr 2, c (o)-n (r 2) 2, s (o 2)-n (r 2) 2,-c (o)-or 2or-c (o) r 2, wherein two adjacent r at random ...
ｐ38의 헤테로시클릭 억제제본 발명은 세포 증식, 세포 소멸 및 세포 외 자극에 대한 반응과 관련된 포유동물의 단백질 키나아제인 p38의 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물을 각종 질환의 치료 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 Ia 내지 Ie의 화합물: 화학식 Ia [이미지] 화학식 Ib [이미지] 화학식 Ic [이미지] 화학식 Id [이미지] 화학식 Ie [이미지] 상기 식 중, Q1 및 Q2는 각각 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리계, 또는 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택되고, Q1이 나타내는 고리는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되고, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택되며, Q2가 나타내는 고리는 4개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1∼C3의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; O-(C1∼C3) 알킬; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; R3; OR3; NR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R')R3; C(O)OR3; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; N=C-N(R')2; 또는 CN 중에서 선택되며, Q2'는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 이때 치환기는 각각 할로겐; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 O-P(O3)H2에 의해 임의로 치환된 C1∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 OP(O3)H2에 의해 임의로 치환된 O-(C2∼C3)알킬; OCF3; CF3; OR4; O-CO2R4; O-P(O3)H2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택되며, 단 Q2'는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐은 아니며, R'는 수소; (C1∼C3)알킬; (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고, R3은 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택되며, R4는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이고, R5는 수소; R3에 의해 임의로 치환된 (C1∼C3)알킬; R3에 의해 각각 임의로 치환된 (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되며, W는 N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-(R2); N(R2)2; C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; C(O)-OR2; J; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2, R3, SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R5), -C(O)N(R5)(R2), -C(O)R5, -N(R2)C(O)N(R2)(R5), -NC(O)OR5, -OC(O)N(R2)(R5), 또는 -J로 임의 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2로 임의 치환된 8원 내지 10원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고, 단 W는 C1 알킬에 의해 치환된 R3은 아니고, W'는 N(R2)-SO2-Q2; N(R2)-CO2-Q2; N(R2)-C(O)-Q2; N(R2)(Q2); C(O)-Q2; CO2-Q2; C(O)N(R2)(Q2); C(R2)2Q2 중에서 선택되며, R은 각각 수소, -R2, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -C(O)-N(R2)2, -S(O2)-N(R2)2, -C(O)-OR2 또는 -C(O)R2 중에서 선택되고, 이때 2개의 인접하는 R은 서로 임의로 결합하며, 이들이 각각 결합하고 있는 각 Y와 함께 4원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, R2는 각각 -N(R')2, -OR', -SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(O)N(R')(R3), -NC(O)R4, -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(O)R3, -C(O)N(R')(R4), -N(R4)2, -C(O)N=C(NH)2 또는 R3에 의해 임의로 치환된 수소, (C1∼C3)알킬 또는 (C1∼C3)알케닐 중에서 선택되고, Y는 N 또는 C이며, Z는 CH, N, C(OCH3), C(CH3), C(NH2), C(OH) 또는 C(F)이고, U는 R 또는 W 중에서 선택되며, V는 -C(O)NH2, -P(O)(NH2)2 또는 -SO2NH2 중에서 선택되고, A, B 및 C는 각각 -O-, -CHR'-, -CHR4-, NR'-, -NR4- 또는 -S- 중에서 선택되며, J는 D, -T-C(O)R' 또는 -OPO3H2 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 유도체이고, D는 [이미지]중에서 선택되며, T는 O 또는 NH이고, G는 NH2 또는 OH이다.