COVALENT INHIBITORS OF KRASCompounds having activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compounds have the following structure (I): or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic form orprodrug thereof, wherein R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, L1, L2, L3, E, m1, m2 and * are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS protein for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.A compound having the following structure (i):or a pharmaceutically acceptable salt, isotopic form, stereoisomer, or prodrug thereof, wherein:g1and g2each independently is n or ch;l1is a bond or-nr6-；l2is a bond or alkylene;l3is a bond, -o-, -nr6-, -s-, -s (═ o) -, or-s (═ o)2-；when r is3a、r3b、r4aand r4bwhen at least one of (a) is not h, r1is unsubstituted naphthyl or optionally substituted quinolyl; or r1has the following structure (r)1')：wherein:each one of which isrepresents an aromatic ring;a1、a2、a3and a4each independently is c or n;x is o, s, n, nh, c (═ o), cr1eor nr1e'；y is o, s, n, nh, c (═ o), cr1for nr1f'；z is o, s, n, nh, c (═ o), cr1gor nr1g'；r1a、r1b、r1cand r1done of which is a covalent bond with the carbon labelled with x, and r1a、r1b、r1cand r1deach of the others independently of the other is h, amino, cyanoradical, halo, hydroxy, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, alkylamino, c1-c6haloalkyl, c1-c6alkoxy radical, c1-c6a haloalkoxy group; cycloalkyl, heterocyclyl, aminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl;r1e、r1fand r1geach independently is h, amino, cyano, halo, hydroxy, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, alkylamino, c1-c6haloalkyl, c1-c6alkoxy radical, c1-c6haloalkoxy, cycloalkyl-hydrocarbyl-amino, cycloalkyl-amino, alkylcarbonylamino, heterocyclyl, aminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl, andr1e'、r1f'and r1g'each independently is c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl or heterocyclylhydrocarbyl,with the proviso that when a1、a2、a3and a4each is c, r1abeing a covalent bond with carbon labelled with1b、r1cand r1done is methyl, and: i) x is nh, y is n and z is cr1g(ii) a ii) y is n and z is nh; iii) x is nh, y is cr1fand z is cr1g(ii) a or iv) x is nh, y is cr1fand when z is n, then r1b、r1c、r1d、r1e、r1fand r1gis not h, or r3a、r3b、r4aand r4bat least one of them is c1-c6a cyanohydrocarbyl group, and with the proviso thatx, y and z is o, n or nh;r2a、r2band r2ceach independently is h, amino, cyano, halo, hydroxy, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkylamino radical, c1-c6haloalkyl, c1-c6alkoxy radical, c1-c6a haloalkoxy group; cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, aminocarbonyl, heteroaryl or aryl;r3aand r3bindependently at each occurrence is h, -oh, -nh2、-co2h. halo, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or r3aand r3blinked to form oxo, a carbocyclic or heterocyclic ring; or r3ais h, -oh, -nh2、-co2h. halo, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl, and r3band r4blinked to form a carbocyclic or heterocyclic ring;r4aand r4bindependently at each occurrence is h, -oh, -nh2、-co2h. halo, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or r4aand r4blinked to form oxo, a carbocyclic or heterocyclic ring; or r4ais h, -oh, -nh2、-co2h. halo, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl, and r4band r3blinked to form a carbocyclic or heterocyclic ring;r5is amino, cyano, hydroxy, c1-c6alkyl radical, c2-c6an alkynyl group; c1-c6haloalkyl, c1-c6hydroxyalkyl radical, c1-c6cyanohydrocarbyl, alkoxy, aminoalkyl, aminoalkynyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkynyl, alkylcarbonylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylhydrocarbyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylcarbonylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylhydrocarbyl; -nrarb、c1-c6alkyl phosphoryl, c1-c6alkylphosphorylamino, heteroarylhydrocarbyloxy or heteroarylhydrocarbylamino, wherein r isais h or c1-c6alkyl, and rbis c1-c6an alkyl group;r6independently at each occurrence is h or c1-c6an alkyl group;m1and m2each independently is 1, 2 or 3; ande is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the kras, hras or nras g12c mutant protein,wherein unless otherwise specified, alkyl, alkynyl, alkenyl, alkylene, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, heterocyclylalkyl, aminoalkyl, alkylam...
KRAS의 공유적 억제제G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 하기 구조식 (I), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:[이미지] (I) 상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, L1, L2, L3, E, m1, m2 및 *는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암과 같은 장애의 치료를 위해 G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.하기 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 전구약물:[이미지](I)상기 식에서: G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;L1은 결합 또는 -NR6-이고;L2는 결합 또는 알킬렌이고;L3은 결합, -O-, -NR6-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;R3a, R3b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나가 H가 아닌 경우 R1은 비치환된 나프틸 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐이거나; 또는 R1은 하기 구조식 (R1')를 갖고:[이미지](R1')상기 식에서:각각의 [이미지]는 방향족 고리를 나타내고;A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;X는 O, S, N, NH, C(=O), CR1e 또는 NR1e'이고;Y는 O, S, N, NH, C(=O), CR1f 또는 NR1f'이고;Z는 O, S, N, NH, C(=O), CR1g 또는 NR1g'이고;R1a, R1b, R1c 및 R1d 중 하나는 *로 표시된 탄소에 대한 공유 결합이고, R1a, R1b, R1c 및 R1d 중 다른 하나는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고;R1e, R1f 및 R1g는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬아미닐, 사이클로알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 헤테로사이클릴, 아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고,R1e', R1f' 및 R1g'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이되,단 A1, A2, A3 및 A4의 각각이 C이고, R1a가 *로 표시된 탄소에 대한 공유 결합이고, R1b, R1c 및 R1d 중 하나가 메틸이고: i) X가 NH이고, Y가 N이고 Z가 CR1g이거나; ii) Y가 N이고 Z가 NH이거나; iii) X가 NH이고, Y가 CR1f이고 Z가 CR1g이거나; 또는 iv) X가 NH이고, Y가 CR1f이고 Z가 N인 경우, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 적어도 하나는 H가 아니거나, 또는 R3a, R3b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 C1-C6 시아노알킬이고, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 O, N 또는 NH이고;R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R3a 및 R3b는, 각 경우에, 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R3a 및 R3b는 결합하여 옥소, 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하거나; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b 와 결합하여 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;R4a 및 R4b는, 각 경우에, 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하거나; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;R5는 아미노, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐; C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록실알킬, C1-C6 시아노알킬, 알콕시, 아미닐알킬, 아미닐알키닐, 알콕시알킬, 알콕시알키닐, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카르보닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬; -NRaRb, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 C1-C6 알킬이고;R6은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이 단백질의 12번 위치에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 모이어티(electrophilic moiety)이고,여기서 알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬렌, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미닐, 할로알킬, 히드록실알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐, 아미닐카르보닐알킬, 및 탄소환식 및 복소환식 고리의 각 경우는 달리 특정되지 않는 한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;단, 화합물은 표 2의 화합물이 아니다.