CYANOINDOLINE DERIVATIVES AS NIK INHIBITORSFused aromatic bicyclic substituted 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-cyanoindoline derivatives (I) useful for therapy and/or prophylaxis in a mammal, and in particular to inhibitors of NF-kB-inducing kinase(NIK - also known as MAP3K14) useful for treating diseases such as cancer, inflammatory disorders, metabolic disorders and autoimmune disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and to the use of such compounds or pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of diseases such as cancer, inflammatory disorders, metabolic disorders including obesity and diabetes, and autoimmune disorders.Formula 1. (I) compound:Its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinR1Represent C1-4Alkyl；R2Represent C1-6Alkyl, by a R5Substituted C1-6Alkyl, or the C replaced by one, two or three fluorine atom1-6Alkane Base；Y represents CR4Or N；R4Represent hydrogen or halogenated；R5Represent Het3a、-NR6aR6bOr-OR7；R6aRepresent hydrogen or C1-4Alkyl；R6bRepresent hydrogen；C1-4Alkyl；C3-6Naphthenic base；- C (=O)-C1-4Alkyl；- C (=O)-Het4；- S (=O)2-C1-4Alkyl； By one selected from-OH and-NR16aR16bSubstituent group replace-C (=O)-C1-4Alkyl；Or by one selected from-OH and-S (= O)2-C1-4The C that the substituent group of alkyl replaces1-4Alkyl；R7Represent hydrogen, C1-4Alkyl ,-C1-4Alkyl-NR8aR8b,-C (=O)-R9,-S (=O)2- OH ,-P (=O)2- OH ,-(C= O)-CH(NH2)-C1-4Alkyl-Ar1Or-C1-4Alkyl-Het3b；R8aRepresent hydrogen or C1-4Alkyl；R8bRepresent hydrogen, C1-4Alkyl or C3-6Naphthenic base；R9Represent C1-6Alkyl, or-NH is selected from by one2,-COOH and Het6Substituent group replace C1-6Alkyl；R16aAnd R16bIt is independently represented each other hydrogen, C1-4Alkyl or C3-6Naphthenic base；R3It representsA) formula (1a-1) or the condensed-bicyclic ring system of (1a-2):Ring A1 represents phenyl or 6 yuan of hetero-aromatic rings containing 1 or 2 N atom；Ring A2 represents 2- oxo -1,2- dihydropyridine -3- base；Ring B1, which is represented, is each independently selected from O, S, S (=O) containing one or twopWith heteroatomic 4 to 7 yuan of saturated heterocyclics of N Base；Wherein (1a-1) and (1a-2) is replaced optionally on ring carbon atom by one, two or three substituent group in total, should Substituent group is each independently selected from halogenated；Cyano；Oxo；-OH；C1-6Alkyl；-O-C1-4Alkyl；- C (=O)-R10；- S (=O )2-C1-4Alkyl；- S (=O) (=N-R20a)-C1-4Alkyl；- the O-C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkyl；- O-C1-4Alkyl-R12；C3-6Naphthenic base；-O-C3-6Naphthenic base；Het1a；-O-Het1b；R18；- P (=O)-(C1-4Alkyl)2；-NH-C (=O)-C1-4Alkyl；- NH-C (=O)-Het1g；-NR17aR17b；The C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkyl； The C replaced by one, two or three-OH substituent group1-4Alkyl；By a R13Substituted C1-4Alkyl；By a R18Replace C1-4Alkyl；C2-6Alkenyl；With by a R13Substituted C2-6Alkenyl；Its middle ring A2 is optionally substituted with a substituent on N atom in the conceived case, which is selected from C1-6Alkyl； C3-6Naphthenic base；Het1a；R18；The C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkyl；By one, two or three-OH The C that substituent group replaces1-4Alkyl；By a R13Substituted C1-4Alkyl；By a R18Substituted C1-4Alkyl；C2-6Alkenyl；And quilt One R13Substituted C2-6Alkenyl；Condition is to work as Het1aOr R18It is attached directly to the N atomic time of ring A2, the Het1aOr R18It is attached on the N atom via ring carbon atom；AndIts middle ring B1 is optionally substituted with a substituent on one or two ring N atom in the conceived case, the substituent group It is each independently selected from C1-6Alkyl；C3-6Naphthenic base；Het1a；R18；The C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkane Base；The C replaced by one, two or three-OH substituent group1-4Alkyl；By a R13Substituted C1-4Alkyl；By a R18It takes The C in generation1-4Alkyl；(C=O)-C1-4Alkyl；- C (=O) NR14gR14h；- C (=O)-C1-4Alkyl-NR14iR14j；- C (=O)-C (=O)-NR14kR14l；C2-6Alkenyl；With by a R13Substituted C2-6Alkenyl；Condition is to work as Het1aOr R18It is attached directly to ring B1 The N atomic time, the Het1aOr R18It is attached on the N atom via ring carbon atom；OrB) the condensed-bicyclic ring system of formula (2a-1):Ring A represents the pyrazolyl optionally replaced by a substituent group, which is selected from C1-4Alkyl ,-C1-4Alkyl-O-C1-4 Alkyl, and the C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkyl；Ring B represents C5-7Naphthenic base, or it is miscellaneous containing heteroatomic 5 to 7 yuan of saturations that one or two is each independently selected from O and N Ring group；The wherein C5-7Naphthenic base or 5 to 7 yuan of saturated heterocyclyls are optionally on one or two ring carbon atom by one Or two substituent groups replace, which is each independently selected from C1-4Alkyl ,-C1-4Alkyl-O-C1-4Alkyl and-C1-4Alkyl- OH or ring carbon atom is optionally replaced by oxo group；AndWherein 5 to 7 yuan of saturated heterocyclyls are optionally substituted with a substituent on one or two ring N atom, the substitution Base is each independently selected from C1-6Alkyl；C3-6Naphthenic base；The C replaced by one, two or three halogen atom1-4Alkyl；By one The C that a, two or three-OH substituent groups replace1-4Alkyl；By a R13Substituted C1-4Alkyl；(C=O)-C1-4Alkyl；- C (=O) NR14gR14h；- C (=O)-C1-4Alkyl-NR14iR14j；OrC) the heteroatomic fused 6 of O, S and N is each independently selected to 11 membered bicyclic heteroaryl ring systems containing one or two；Wherein the fused 6 to 11 membered bicyclic heteroaryl ring systems optionally on ring carbon atom by one, two or three in total Substituent group replaces, which is each independently selected from haloge...
NIK 억제제로서의 시아노인돌린 유도체본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 융합된 방향족 비시클릭 치환된 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-시아노인돌린 유도체 (I), 특히 암, 염증성 장애, 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나제(NIK - MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물:[이미지]상기 식에서,R1은 C1-4알킬을 나타내고;R2는 C1-6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;Y는 CR4 또는 N을 나타내고;R4는 수소 또는 할로를 나타내고;R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;R6a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R6b는 수소; C1-4알킬; C3-6시클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R7은 수소, C1-4알킬, -C1-4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1-4알킬-Het3b를 나타내고;R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R8b는 수소, C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고;R9는 C1-6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고;R3은 하기 a), b) 또는 c)를 나타낸다:a) 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:[이미지]고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;(1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 시아노; 옥소; -OH; C1-6알킬; -O-C1-4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1-4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3-6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1-4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;고리 A2는, 가능한 경우, C1-6알킬; C3-6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 A2의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고; 고리 B1은, 가능한 경우, C1-6알킬; C3-6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B1의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착됨; 또는b) 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:[이미지]고리 A는 C1-4알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;고리 B는 C5-7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;상기 C5-7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1-4알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음; 또는c) O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템,여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1-6알킬; -O-C1-4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1-4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3-6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1-4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1-6알킬; C3-6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고; R10은 -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우...