MACROCYCLIC HCV INHIBITORS AND THEIR USESThe present application describes organic compounds that are useful for the treatment, prevention and/or amelioration of human diseases.A compound of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, diastereomers, or racemates thereof; wherein the macrocycle: comprises between 10 to 25 ring atoms; m, x and z are each independently selected from 0 or 1 ; j, p and y are independently selected at each occurrence from the group consisting of 0, 1 and 2;Ri and R2 are independently selected, at each occurrence, from hydrogen or from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyano, alkoxy, and cycloalkyloxy, each of which is unsubstituted or substituted with 1-6 moieties which can be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, arylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, heteroarylsulfonamido, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, mono and dialkylaminosulfonyl, carboxy, carbalkoxy, amido, carboxamido, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkylureido, arylureido, halogen, cyano, or nitro; wherein each of said alkyl, alkoxy, and aryl can be unsubstituted or optionally independently substituted with one or more moieties which can be the same or different and are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, alkylaryl, aralkyl, arylheteroaryl, heteroaryl, heterocyclylamino, alkylheteroaryl and heteroaralkyl;R3 is selected from the group consisting of H and Ci-4-alkyl;E is a divalent residue selected from the group consisting OfNR23, C(O)NR23 and NR23S(COpNR23; L| and L2 are divalent residues independently selected from the group consisting of alkylene, (CH2),-FG-(CH2)k, alkenylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene and heterocycloalkylene, each of which is substituted with 0 to 4 independently selected X) or X2 groups; i and k are independently selected integers of from 0 to 7; L3 is absent or a divalent ethylene or acetylene residue, wherein the divalent ethylene is substituted by 0-2 substituents selected from alkyl, aryl, heteroaryl, mono- or di- alkylamino-Co-C6alkyl, hydroxyl alkyl or alkoxyalkyl;FG is absent or a divalent residue selected from the group consisting of O, S(O)P, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)PNR23, NR23S(O)n, and NR23S(O)PNR23;R23 is independently selected at each occurrence from hydrogen or the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl and aralkyl, each of which is substituted with 0-2 substituents independently selected from halogen, alkyl, and alkoxy; R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, Ru Ri6, Ri5, Rn, R22, and V are each, independently, selected from the group consisting of H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkyl-aryl, heteroalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl -heteroaryl, alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, alkyloxy, alkyl- aryloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, cycloalkyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkyl-arylamino, arylamino, heteroarylamino, cycloalkylamino, carboxyalkylamino, aralkyloxy and heterocyclylamino; each of which may be further substituted O to 5 times with substituents independently selected from X] and X2;Xi is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, spirocycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, alkylaryl, aralkyl, arylheteroaryl, heteroaryl, heterocyclylamino, alkylheteroaryl, or heteroaralkyl; wherein Xi can be independently substituted with one or more of X2 moieties which can be the same or different and are independently selected;X2 is hydroxy, oxo, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, thio, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, amino, alkylamino, arylamino, heteroarylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, heteroarylsulfonamido, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, mono and dialkylaminosulfonyl, carboxy, carbalkoxy, amido, carboxamido, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, carbamoyl, ureido, alkylureido, arylureido, halogen, cyano, or nitro; wherein each of said alkyl, alkoxy, and aryl can be unsubstituted or optionally independently substituted with one or more moieties which can be the same or different and are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl- alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, alkylaryl, aralkyl, arylheteroaryl, heteroaryl, heterocyclylamino, alkylheteroaryl and heteroaralkyl;R14 is C(O) or S(O)P; V is selected from the group consisting of-Q'-Q2, wherein Q1 is absent, C(O), S(O)P,N(H), N(CM-alkyl), C=N(CN), C=N(SO2CH3), or C=N-COH, and Q2 is H, Ci-4-alkyl, C=N- COH-C, ^-alkyl, O-CM-alkyl, NH2, N(H)-C, ^-alkyl, N(C1-4-alkyl)2, SO2-aryl, SO2-C M-alkyl, C3-6-cycloalkyl-Co-4-alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle, each of which may be independently substituted one or more times ...
마크로시클릭 ＨＣＶ 억제제 및 그의 용도본 출원은 인간 질환을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 유용한 유기 화합물에 관한 것이다.하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.  상기 식에서, 마크로사이클인 은 10 내지 25개의 고리 원자를 포함하고; m, x 및 z는 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; j, p 및 y는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 잔기에 의해 치환되거나 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고; R3은 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 NR23, C(O)NR23 및 NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고; L1 및 L2는 알킬렌, (CH2)i-FG-(CH2)k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 X1 또는 X2 기에 의해 치환되고; i 및 k는 0 내지 7로부터 독립적으로 선택된 정수이고; L3은 존재하지 않거나, 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 2가 에틸렌은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C0-C6알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)p, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p 및 NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고; R23은 각 경우에 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22 및 V는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 X1 및 X2로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 0 내지 5회 추가로 치환될 수 있고; X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 선택된 X2 잔기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고; X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노- 및 디-알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고; R14는 C(O) 또는 S(O)p이고; V는 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)p, N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3) 또는 C=N-COH이고, Q2는 H, C1-4-알킬, C=N-COH-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-4-알콕시, C2-4-알케닐옥시, C2-4-알키닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, 카르복실레이트, 카르복스아미도, 모노- 및 디-알킬아미노, 또는 모노- 및 디-알킬카르복스아미도에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나; 또는 R22 및 R16은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R7 및 R15는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R17은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R16은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R16은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R7 및 R22는 존재하지 않고, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 이 고리는 1회 이상 추가로 치환될 수 있거나; 또는 R17 및 R16은 함께 화학식 의 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 n 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고, X는 O, S, N, NR5, CR5 또는 CR5R5a이고, R4는 H, C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-4-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, R5는 H, 히드록실, 옥소, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로사이클-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, 아릴-C(O)O, 아릴-C(O)NR23, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C(O)O, 헤테로아릴-C(O)NR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, R5a는 H, 히드록실, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-8-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬 및 헤테로아릴-C0-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 융합 디메틸 시클로프로필 고리, 융합 시클로펜탄 고리, 융합 페닐 고리 또는 융합 피리딜 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R5 및 R5a는 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 시아노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 티올, C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C1-8-알콕시드, C1-8-할로알킬, C2-8-할로알케닐, C2-8-할로알키닐, C1-8-할로알콕시드, C1-8-알킬티오, C1-8-알킬술포닐, C1-8-알킬술폭시드, C1-8-알카노일, C1-8-알콕시카르보닐, C3-7-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴-C0-4-알킬, 헤테로시클릴-C0-4-알킬, 헤테로아릴-C0-4-알킬, COOH, C(O)NH2, 모노- 및 디-C1-4-알킬-카르복스아미드, SO3H, SO2NH2, 및 모노- 및 디-C1-4-알킬술폰아미드로부터 선택된 0 ...