NLRP3 MODULATORSThe present invention provides compounds of Formula (I): (I) wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are modulators of NLRP3, which may be used as medicaments for the treatment of proliferative disorders, such as cancer in a subject (e.g., a human).A compound having formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:W is R2 or Q'-R2;Q' is NH, O, or S;W is H, R2, or Q-R2;Q is NR1, CHR1, O, or S;R1 is independently H or X-R5; wherein:X is selected from: Ci-io alkylene, C2-10 alkenylene, and C2-10 alkynylene, wherein each of which is optionally interrupted by one O or S and/or each of which is optionally substituted with from 1-4 Re;R5 is selected from:(i) hydrogen;(11) -OH;(iii) Ci-4 alkoxy;(iv) Ci-4 haloalkoxy;(v) -C02Ra;(vi) -CONR'R';(vi) cyano;(vii) -NRbRc;(viii) Q^aryl that is optionally substituted with from 1-3 Rd;(ix) Q ^heteroaryl including from 5-6 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with from 1-3 Rd; (x) cycloalkyl that is optionally substituted with from 1-4 R ,(xi) Q ^heterocyclyl including from 3-10 ring atoms, wherein from 1-3 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf) and O, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with from 1-4 Rg,(xii) Ci-4 thioalkoxy;(xiii) -SH(xiv) -N3;(xvi) - C(0)Ra; and(xvii) -SOi-2(Rh);Q1 is independently selected from: a bond, O, -0(Ci-3 alkylene)-, S, and-S(Ci-3 alkylene)-;R2 is independently selected from: H, R6, and Q2-Y-R6;Q2 is selected from: a bond, C(O), N(Rf), O, and S;Y is selected from: Ci-10 alkylene, C2-10 alkenylene, and C2-10 alkynylene, each of which is optionally substituted with from 1-4 Re and/or each of which is optionally interrupted by one or more of the following:(I) O;(II) S;(ih) N(Rf);(iv) C3-6 cycloalkylene optionally substituted with from 1-4 R§,(v) Ce-ιο arylene, optionally further substituted with from 1-4 Rd,(vi) heteroarylene including from 5-10 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, and which is optionally substituted with from 1-4 R , or(vii) heterocycloalkylene including from 3-10 ring atoms, wherein from 1-3 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O and S(0)i-2, and which is optionally further substituted with from 1-4 R§, and R6 is independently selected from:(i) hydrogen;(11) -OH;(iii) Ci-4 alkoxy;(iv) Ci-4 haloalkoxy;(v) -C02Ra;(vi) -CONR'R';(vi) cyano;(vii) -NRbRc;(viii) Q^aryl that is optionally substituted with from 1-3 Rd;(ix) Q^heteroaryl including from 5-10 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with from 1-3 Rd;(x) cycloalkyl that is optionally substituted with from 1-4 R ,(xi) Q ^heterocyclyl including from 3-10 ring atoms, wherein from 1-3 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf) and O, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with from 1-4 Rg,(xii) Ci-4 thioalkoxy;(xiii) -SH(xiv) -N3;(xvi) - C(0)Ra; and(xvii) -SOi-2(Rh);R3 and R4 are each independently selected from:(i) hydrogen;(ii) halo;(iii) cyano;(iv) -C02Ra;(v) -CONR'R';(vi) Ci-4 alkyl, optionally substituted with from 1-2 independently selected Re; (vii) Ci-4 haloalkyl;(viii) Ci-4 alkoxy;(ix) Ci-4 haloalkoxy;(x) Y4-(Ci-3 alkylene)y-C5-8 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with from 1-4 independently selected Rg, wherein y is 0 or 1 ; and Y4 is a bond, Ν(Κ*), O, or S;(xi) Y4-(Ci-3 alkylene)y-heterocyclyl including from 5-8 ring atoms, wherein from 1-3 ring atoms are each independently selected from N(Rf), O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with from 1-4 independently selected Rg, wherein y is 0 or 1 ; and Y4 is a bond, N(Rf), O, or S;(xii) Y4-(Ci-3 alkylene)y-C6-io aryl optionally substituted with from 1-4 Rd, wherein y is 0 or 1 ; and Y4 is a bond, N(Rf), O, or S;(xiii) Y4-(Ci-3 alkylene)y-heteroaryl including from 5-10 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with from 1-3 Rd, wherein y is 0 or 1 ; and Y4 is a bond, N(Rf), O, or S;(xiv) -N3;(xvi) -OH;(xvii) -SOi-2(Rh);(xviii) -NRbRc;(xvix) -SOi-2(NR'R'); and(xx) thioalkoxy;provided that at least one of R3 and R4 is a substituent other than H; Ra is:(i) Ci-8 alkyl optionally substituted with from 1-2 independently selected Re;(ii) -(Co-6 alkylene)-C3-io cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with from 1-4 independently selected Rg;(iii) -(Co-6 alkylene)-heterocyclyl including from 3-10 ring atoms, wherein from 1-3 ring atoms are each independently selected from N(Rf), O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with from 1-4 independently selected Rg; (iv) -(Co-6 alkylene)-(C6-io aryl), wherein the aryl is optionally substituted with from 1 -5 independently selected Rd; or(v) -(Co-6 alkylene)-heteroaryl including from 5-10 ring atoms, wherein from 1 -4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with from 1 -3 independently selected Rd; each occurrence...
NLRP3 조정제 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 NLRP3의 조정제이며, 이는 대상체 (예를 들면, 인간)에서 증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.W'는 R2 또는 Q'-R2이고;Q'는 NH, O, 또는 S이고;W는 H, R2, 또는 Q-R2이고;Q는 NR1, CHR1, O, 또는 S이고;R1은 독립적으로 H 또는 X-R5이고; 여기서,X는 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 각각은 1개의 O 또는 S가 임의로 개재되고/거나 각각은 1-4개의 Re로 임의로 치환되고;R5는 하기로부터 선택되고:(i) 수소;(ii) -OH;(iii) C1-4 알콕시;(iv) C1-4 할로알콕시;(v) -CO2Ra;(vi) -CONR'R";(vi) 시아노;(vii) -NRbRc;(viii) 1-3개의 Rd로 임의로 치환된 Q1-아릴;(ix) 5-6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rd로 임의로 치환된 것인 Q1-헤테로아릴;(x) 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 Q1-C3-10 시클로알킬,(xi) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf) 및 O로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 것인 Q1-헤테로시클릴,(xii) C1-4 티오알콕시;(xiii) -SH(xiv) -N3;(xv) -CO2H;(xvi) - C(O)Ra; 및(xvii) -SO1-2(Rh);Q1은 독립적으로 결합, O, -O(C1-3 알킬렌)-, S, 및 -S(C1-3 알킬렌)-로부터 선택되고;R2는 독립적으로 H, R6, 및 Q2-Y-R6로부터 선택되고;Q2는 결합, C(O), N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고;Y는 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-4개의 Re로 임의로 치환되고/거나 이들 각각은 하기 중 1개 이상이 임의로 개재되고:(i) O;(ii) S;(iii) N(Rf);(iv) 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬렌,(v) 1-4개의 Rd로 임의로 추가로 치환된 C6-10 아릴렌,(vi) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고, 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 또는(vii) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O 및 S(O)1-2로부터 선택되고, 1-4개의 Rg로 임의로 추가로 치환된 헤테로시클로알킬렌,R6은 독립적으로 하기로부터 선택되고:(i) 수소;(ii) -OH;(iii) C1-4 알콕시;(iv) C1-4 할로알콕시;(v) -CO2Ra;(vi) -CONR'R";(vi) 시아노;(vii) -NRbRc;(viii) 1-3개의 Rd로 임의로 치환된 Q1-아릴;(ix) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rd로 임의로 치환된 것인 Q1-헤테로아릴;(x) 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 Q1-C3-10 시클로알킬,(xi) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf) 및 O로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 것인 Q1-헤테로시클릴,(xii) C1-4 티오알콕시;(xiii) -SH(xiv) -N3;(xv) -CO2H;(xvi) - C(O)Ra; 및(xvii) -SO1-2(Rh);R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:(i) 수소;(ii) 할로;(iii) 시아노;(iv) -CO2Ra;(v) -CONR'R";(vi) 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬;(vii) C1-4 할로알킬;(viii) C1-4 알콕시;(ix) C1-4 할로알콕시;(x) 시클로알킬이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환되고, y는 0 또는 1이고; Y4는 결합, N(Rf), O, 또는 S인 Y4-(C1-3 알킬렌)y-C5-8 시클로알킬;(xi) 5-8개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환되고, y는 0 또는 1이고; Y4는 결합, N(Rf), O, 또는 S인 Y4-(C1-3 알킬렌)y-헤테로시클릴;(xii) y는 0 또는 1이고; Y4는 결합, N(Rf), O, 또는 S인, 1-4개의 Rd로 임의로 치환된 Y4-(C1-3 알킬렌)y-C6-10 아릴;(xiii) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rd로 임의로 치환되고, y는 0 또는 1이고; Y4는 결합, N(Rf), O, 또는 S인 Y4-(C1-3 알킬렌)y-헤테로아릴;(xiv) -N3;(xv) -CO2H;(xvi) -OH;(xvii) -SO1-2(Rh);(xviii) -NRbRc;(xvix) -SO1-2(NR'R"); 및(xx) 티오알콕시;단 R3 및 R4 중 적어도 1개는 H 이외의 치환기이고;Ra는 하기와 같고:(i) 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 임의로 치환된 C1-8 알킬;(ii) 시클로알킬이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환된 것인 -(C0-6 알킬렌)-C3-10 시클로알킬;(iii) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환된 것인 -(C0-6 알킬렌)-헤테로시클릴;(iv) 아릴이 1-5개의 독립적으로 선택된 Rd로 임의로 치환된 것인 -(C0-6 알킬렌)-(C6-10 아릴); 또는(v) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 독립적으로 선택된 Rd로 임의로 치환된 것인 -(C0-6 알킬렌)-헤테로아릴;각 경우의 Rb 및 Rc는 독립적으로 H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R", -S(O)1-2(NR'R"), -OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;각 경우의 Rd는 독립적으로 하기로부터 선택되고:(i) 할로;(ii) 시아노;(iii) 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬;(iv) C2-6 알케닐;(v) C2-6 알키닐;(vi) C1-4 할로알킬;(vii) C1-4 알콕시;(viii) C1-4 할로알콕시;(ix) 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-C3-6 시클로알킬;(x) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴;(xi) 1-3개의 Rm으로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-페닐;(xii) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rm으로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴;(xiii) -S(O)1-2(Rh); 및(xiv) -NRjRk;(xv) -OH;(xvi) -S(O)1-2(NR'R");(xvii) -C1-4 티오알콕시;(xviii) -NO2;(xix) -N(Rn)(C(=O)C1-3 알킬);(xx) -C(=O)(C1-4 알킬);(xxi) -C(=O)O(C1-4 알킬);(xxii) -C(=O)OH, 및(xxiii) -C(=O)N(R')(R");각 경우의 Re는 독립적으로 -OH; F; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 알킬); -N(Rn)(C(=O)OC1-4 알킬); C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로부터 선택되고;각 경우의 Rf는 독립적으로 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 페닐; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2Rh; -OH; 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4 알킬은 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 임의로 치환되고; 각각의 C3-6 시클로알킬은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환되고; 각각의 페닐은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rd로 임의로 치환되고;각 경우의 Rg는 독립적으로 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; -OH; 옥소; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 알킬); C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2(C1-4 알킬); 시아노; 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬; 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rm으로 임의로 치환된 것인 헤테로아릴; 및 1-4개의 Rm으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;각 경우의 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 1-3개의 Rm으로 임의로 치환된 페닐, 및 5-6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Rf), O, 및 S로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rm으로 임의로 치환된 것인 헤테로아릴로부터 선택되고;각 경우의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H ...