Amine derivatives as protease inhibitorsThe present invention relates to novel alkanoyl-substituted heterocyclic derivatives which are cysteine protease inhibitors; the pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof; their uses as therapeutic agents and the methods of their making; according to Formula (I) in which: A comprises a heteromonocyclic ring containing 5 to 6 ring member atoms or a fused heteropolycyclic ring system containing 8 to 14 ring member atoms, wherein each ring contains 5 to 7 ring member atoms, X is a ring member carbon atom and each ring member atom other than X is a carbon atom or a heteroatom, with the proviso that (i) at least one ring member atom is a heteroatom and (ii) when A is a heteromonocyclic radical containing 5 ring member atoms, no more than two of the ring member atoms comprising A are heteroatoms; n is 0, 1, 2 or 3; X is =C- or -CH-; X is a bond or a divalent group of Formula (a) or (b); R - R = as in the application.The compound of a formula (i), its n-oxide derivative, prodrug derivant, the derivative of having protected, independent isomer and mixture of isomers and pharmacologically acceptable salt thereof, wherein: a comprises the assorted monocycle that contains 5-6 annular atoms or contains the assorted polycyclic system of condensing of 8-14 annular atoms that wherein, each ring comprises 5-7 annular atoms, x 1be ring carbon atom, each removes x 1outside annular atoms be carbon atom or heteroatoms, condition is: (i) at least one annular atoms is a heteroatoms; (ii) when a be heteromonocyclic group when group that contains 5 annular atomses, comprise and be no more than 2 in the annular atoms of a and be heteroatoms; n is 0,1,2 or 3;x 1for=c-or-ch-; x 2be key or formula (a) or divalent group (b): wherein: x 3and x 4be independently of one another-c (o)-or-ch 2s (o) 2- r 9and r 10be hydrogen, (c independently of one another 1-6) alkyl or following the definition; when occurring at every turn, r 11be hydrogen or (c independently of one another 1-6) alkyl; r 12and r13be (i) independently of one another by cyano group, halogen, nitro ,-nr14r 14、 -nr 14c(o)or 14、-nr 14c(o)nr 14r 14、-nr 14c(nr 14)nr 14r 14、-or 14、-sr 14、 -c(o)or 14-、-c(o)nr 14r 14、-s(o) 2nr 14r 14、-p(o)(or 14)or 14、 -op(o)(or 14)or 14、-nr 14c(o)r 15、-s(o)r 15、-s(o) 2r 15、-c(o)r 15、-or 16、 -sr 16、-s(o)r 16、-s(o) 2r 16、-c(o)r 16、-c(o)or 16、-oc(o)r 16、-nr 16r 17、 -nr 17c(o)r 16、-nr 17c(o)or 16、-c(o)nr 16r 17、-s(o) 2nr 16r 17、 -nr 17c(o)nr 16r 17or-nr17c(nr 17)nr 16r 17selective (the c that replaces1-6) alkyl, wherein, r14be independently of one another hydrogen, (c when occurring at every turn1-6) (the c that replaces of alkyl or halogen1-3) alkyl, r15for (c1-6) (the c that replaces of alkyl or halogen1-3) alkyl, halogen, (c1-6) alkyl, r16for (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, assorted (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, (c6-12) aryl (c0-6) alkyl, assorted (c5-12) aryl (c0-6) alkyl, (c9-12) polyaromatic (c0-6) alkyl or assorted (c8-12) polyaromatic (c0-6) alkyl, r17for hydrogen or (c1-6) alkyl, wherein, at r16in, described cyclic hydrocarbon radical, heterocycle alkyl, aryl, heteroaryl, polyaromatic or assorted polyaromatic ring are optionally replaced by following group, and this group is selected from :-r18、-x 5or 18、-x 5sr 18、-x 5s(o)r 18、 -x 5s(o) 2r 18、-x 5c(o)r 18、-x 5c(o)or 18、-x 5oc(o)r 18、-x 5nr 18r 19、 -x 5nr 19c(o)r 18、-x 5nr 19c(o)or 18、-x 5c(o)nr 18r 19、-x 5s(o) 2nr 18r 19、 -x 5nr 19c(o)nr 18r 19or-x5nr 19c(nr 19)nr 18r 19, wherein, x5for key or (c1-6) alkylene, r18for hydrogen or (c1-6) alkyl, r19for (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, assorted (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, (c6-12) aryl (c0-6) alkyl, assorted (c5-12) aryl (c0-6) alkyl, (c9- 12) polyaromatic (c0-6) alkyl or assorted (c8-12) polyaromatic (c0-6) alkyl, or (ii) be selected from following group: (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, assorted (c3-12) cyclic hydrocarbon radical (c0-6) alkyl, (c6-12) aryl (c0-6) alkyl, assorted (c5-12) aryl (c0-6) alkyl, (c9-12) polyaromatic (c0-6) alkyl and assorted (c8-12) polyaromatic (c0-6) alkyl, wherein, described cyclic hydrocarbon radical, heterocycle alkyl, aryl, heteroaryl, polyaromatic or assorted polyaromatic ring are optionally replaced by following group, and this group is selected from :-r18、-x 5or 18、-x 5sr 18、-x 5s(o)r 18、-x 5s(o) 2r 18、-x 5c(o)r 18、 -x 5c(o)or 18、-x 5oc(o)r 18、-x 5nr 18r 19、-x 5nr 19c(o)r 18、 -x 5nr 19c(o)or 18、-x 5c(o)nr 18r 19、-x 5s(o) 2nr 18r 19、  -x 5nr 19c(o)nr 18r 19or-x5nr 19c(nr 19)nr 18r 19, wherein, x5、r 18and r19as above-mentioned definition; wherein, at r12and/or r13in, arbitrary alicyclic ring or aromatic ring system can further be replaced by 1-5 following group, and these groups are independently from each other (c1-6) alkyl, (c1-6) (the c of hydrocarbon fork base, cyano group, halogen, halogen replacement1-4) alkyl, nitro ,-x5nr 14r 14、 -x 5nr 14c(o)or 14、-x 5nr 14c(o)nr 14r 14、-x 5nr 14c(nr 14)nr 14r 14、 -x 5or 14、-x 5sr 14、-x 5c(o)or 14、-x 5c(o)nr 14r 14、-x 5s(o) 2nr 14r 14、 -x 5p(o)(or 14)or 14、-x 5op(o)(or 14)or 14、-x 5nr 14c(o)r 15、 -x 5s(o)r 15、-x 5s(o) 2r 15with-x5c(o)r 15, x wherein5、r 14and r15as above-mentioned definition; orr 12with r 9together and/or r 13and r 10form trimethylene, tetramethylene or phenylene-1 together, the 2-dimethylene, it is optionally replaced by 1-3 following radicals, and described group is independently from each other: (c 1-6) alkyl, (c 1-6) (the c of hydrocarbon fork base, cyano group, halogen, halogen replacement 1-4) alkyl, nitro, oxo ,-x 5nr 14c (o) or 14,-x 5nr 14c (o) nr 14r 14,-x 5nr 14c (nr 14) nr 14r 14,-x 5or 14,-x 5sr 14,-x 5c (o) or 14,-x 5c (o) nr 14r 14,-x 5s (o) 2nr 14r 14,-x 5p (o) (or 14) or 14,-x 5op (o) (or 14) or 14,-x 5nr 14c (o) r 15,-x 5s (o) r 15,-x 5s (o) 2r 15with-x 5c (o) r 15, x wherein 5, r 14and r 15as above-mentioned definition; with r 1for-x6x 7r 20, wherein, ...
프로테아제 억제제로서의 아민 유도체본 발명은 하기 화학식(I)에 따른 시스테인 프로테아제 억제제인 신규한 알카노일 치환된 헤테로시클릭 유도체; 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드; 이의 치료제로서의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:  상기 식에서, A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하며, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1 이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이나, (i) 고리 구성 원자의 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; X1은 =C- 또는 -CH-이고; X2는 결합 또는 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고: R1 내지 R8는 명세서에 기재된 바와 같다.하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서, ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {1-[1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르, [(S)-3-메틸-1-((S)-3-메틸-1-{1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메타노닐}-부틸카르바모일)-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메 틸-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, ((S)-1-{(S)-1-[1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-메타노일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-벤질 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-피리딘-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-푸란-2-일-4-옥소-3-{[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르, 3-(2-메틸-프로파노일아미노)-4-옥소-4-티오펜-2-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-2-일-3-{[1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 4-(5-브로모-티오펜-2-일)-3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-(5-메틸-티오펜-2-일)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-3-일-3-[(1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메타노일]-아미노-4-옥소-4-티오펜-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-티오펜-3- 일-부티르산 에틸 에스테르, 4-플루오로-N-[1-(1-티오펜-3-일-메타노일)-프로필]-벤즈아미드, 4-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-5-옥소-5-티오펜-3-일-펜탄산 에틸 에스테르 및 3-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-2-메틸-4-옥소 -4-티오펜-3-일 -부티르산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제외한 화합물: [이미지] 상기 식에서, A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; X1은 =C- 또는 -CH-이고; X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고: [이미지] 여기에서, X3 및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고, R9 및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며; R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R12 및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R 14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14 , -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14 )OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R 15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16 , -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17 , -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬, 할로, (C1-6)알킬이고, R16은 (C3-12 )시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C 0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R 18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5 C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19 C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18 R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18 R19 또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C 0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12 )폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C 0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C 0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18 , -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18 R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X 5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19 , -X5NR19C(O)NR18R19 또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18 및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12 및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5 NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR 14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O) 2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5 OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O) 2R15 및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; R12는 R9 와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6 )알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14 , -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14 )NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14 , -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15 , -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같으며; R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20 은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR 14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14 , -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14 R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15 , -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23 , -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 또는 NR23C(NR23)NR22R 23(여기에서 R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C 0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12 )비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(...