Substituted anilide compounds and methodsThis invention relates to substituted anilide compounds which are modulators, agonists or antagonists, of the CCR5 receptor. In addition, this invention relates to the treatment and prevention of disease states mediated by CCR5.Method for the treatment of the disease of the mediation of ccr 5-in the mammal, this method comprise that the mammal that needs are treated takes formula (1) chemical compound or its pharmaceutically useful salt of effective quantity: formula i is wherein: basic nitrogen in the e part can randomly be used c 1-6the alkyl quaternary amination, or randomly exist with the n-oxide form; p 1and p 2be phenyl independently, condensed bicyclic aryl contains the heteroatomic 5-7 of the 1-3 that is selected from oxygen, nitrogen and sulfur unit monocyclic heterocycles, or contains the condensed-bicyclic heterocycle of the heteroatomic 8-11 of 1-3 of being selected from oxygen, nitrogen or sulfur unit; a is c (r 4 ') 2, cr 4 '(or 5 '), co, c=nor 6 ', nr 7 ', oxygen or s (o) c 'l be a formula-c (=v)-dr 8 '-,-dr 9 '-c (=v)-,-ch 2nh-, or-nhch 2-group; v is oxygen or sulfur;d is nitrogen, carbon or ch group;r 1 'and r 2 'be hydrogen independently, c 1-c 6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkenyl group, aryl, (ch 2) d 'nr 10 'r 11 ', (ch 2) d 'nr 10 'cor 12 ', (ch 2) d 'nr 10 'co 2r 13 ', (ch 2) d 'nr 10 'so 2r 14 ', (ch 2) d 'conr 15 'r 16 ', hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-4alkoxyalkyl (can be randomly by c 1-4alkoxyl or hydroxyl replace), (ch 2) d 'co 2c 1-6alkyl, (ch 2) e 'oc (o) r 17 ', cr 18 '=nor 19 ', cnr 20 '=nor 19 ', cor 21 ', conr 15 'r 16 ', conr 15 '(ch 2) f 'oc 1-4alkyl, conr 15 '(ch 2) d 'co 2r 22 ', conhnr 23 'r 24 ', conr 15 'so 2r 25 ', co 2r 26 ', cyano group, trifluoromethyl, nr 10 'r 11 ', nr 10 'cor 12 ', nr 27 'co (ch 2) d 'nr 27 'r 28 ', nr 27 'conr 27 'r 28 ', nr 10 'co 2r 13 ', nr 10 'so 2r 14 ', n=cnr 27 'nr 27 'r 28 ', nitro, hydroxyl, c 1-6alkoxyl, hydroxyl c 1-6alkoxyl, c 1-6alkoxy c 1-6alkoxyl, oc (o) nr 29 'r 30 ', sr 31 ', sor 32 ', so 2r 32 ', so 2nr 33 'r 34 ', halogen, c 1-6alkanoyl, co 2(ch 2) d 'or 35 ', perhaps r 1 'it is a 5-7 unit heterocyclic radical that contains 1-4 the heteroatomic optional replacement that is selected from oxygen, nitrogen or sulfur; r 3 'be hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-6cycloalkyl, c 3-6cycloalkenyl group, hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-6alkyl oc 1-6alkyl, conr 36 'r 37 ', co 2r 38 ', cyano group, aryl, trifluoromethyl, nr 39 'r 40 ', nitro, hydroxyl, c 1-6alkoxyl, c 1-6alkanoyl, acyloxy or halogen; r 4 ', r 5 ', r 6 ', r 7 ', r 18 ', r 19 ', r 20 ', r 21 ', r 22 ', r 23 ', r 24 ', r 27 ', r 28 ', r 31 ', r 35 ', r 36 ', r 37 ', r 38 ', r 39 'and r 40 'be hydrogen or c independently of one another 1-5alkyl; r 8 'be hydrogen or c 1-6alkyl, condition are that d is nitrogen or ch group; r 9 'be hydrogen or c 1-6alkyl, condition are that d is a nitrilo ch group; r 10 'and r 11 'be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps r 10 'and r 11 'form a 5-6 unit heterocycle with the nitrogen that they connected, it can randomly be replaced by the oxo base, and when it is hexatomic ring, can randomly contain an oxygen or a sulphur atom in ring; r 12 'be hydrogen, c 1-6alkyl or c 1-4alkoxyalkyl; r 13 ', r 25 'and r 32 'be c independently of one another 1-6alkyl; r 14 'be c 1-6alkyl or phenyl; r 15 'and r 16 'be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps r 15 'and r 16 'form the saturated heterocyclic of a 5-6 unit with the nitrogen that they connected, when this heterocycle is 6 yuan of rings, can randomly contain an oxygen or a sulphur atom in the ring; r 17 'be c 1-4alkyl can be randomly by c 1-6alkoxyl replaces; r 26 'be hydrogen or c 1-5alkyl, this alkyl can randomly be selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl, hydroxyl or nr 10 'r 11 'one or two substituent groups replace; r 29 'and r 30 'be hydrogen or c independently of one another 1-6alkyl, perhaps r 29 'and r 30 'form the heterocycle of a 5-6 unit with the nitrogen that they connected, when being 6 yuan of rings, can randomly contain oxygen or sulphur atom in the ring; r 33 'and r 34 'be hydrogen or c independently of one another 1-6alkyl, perhaps r 33 'and r 34 'form the heterocycle of a 5-6 unit with the nitrogen that they connected, when being 6 yuan of rings, can randomly contain oxygen or sulphur atom in the ring; a ' and b ' are 1,2 or 3 independently;c ' is 0,1 or 2;d ' is 1,2,3 or 4;e ' is 0,1,2 or 3;f ' is 1,2 or 3; e represents formula (a): wherein: b is an oxygen, s (o) c, cr 7=cr 8or cr 7r 8, perhaps b is nr 9r 1and r 2be hydrogen or c independently of one another 1-6alkyl; perhaps b (cr 1r 2) abe ocr 1r 2cr 1(oh) cr 1r 2or ocr 1r 2cr 1(ococh 3) cr 1r 2r 3and r 4be hydrogen independently of one another, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, aralkyl perhaps forms the 5-7 unit heterocycle that can choose replacement wantonly with the nitrogen-atoms that they connected, and this heterocycle can contain another hetero atom that is selected from oxygen, nitrogen or sulfur, and optional substituent group comprises c 1-6alkyl, aryl, conr 10r 11, or 10r 11, hydroxyl, conr 12, nhcoco 0-6alkyl, wherein alkyl can be randomly by oh, nhcocf 3, nhso 2r 13and nhco 2r 14replace; r 5be hydrogen, c 1-6alky...
치환된 아닐리드 화합물 및 제조방법 본 발명은 CCR5 수용체의 조정제, 작용제 또는 길항제인 치환된 아닐리드 화합물에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 CCR5에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에 관한 것이다. CCR5-매개성 질환 상태의 치료가 필요한 포유류에, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CCR5-매개성 질환 상태를 치료하는 방법: [이미지] 상기 식에서: E 부분의 염기성 질소는 임의로 C1-6 알킬로 4급화될 수 있거나 또는 임의로 N-옥사이드로 존재하고; P1 및 P2는 독립적으로 페닐, 융합 비시클릭 아릴, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로 원자를 포함한 5 내지 7 -원의 단환 헤테로 환, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로 원자를 포함한 8 내지 11 -원의 융합된 비시클릭 헤테로 환이며; A는 C(R4')2, CR4'(OR5'), CO, C=NOR6', NR7' , 산소, 또는 S(O)c'이고; L은 화학식 -C(=V)-DR8', -DR9'-C(=V), -CH2NH2-,또는 -NHCH 2-기이며; V는 산소 또는 황이고; D는 질소, 탄소, 또는 CH기이며, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 아릴, (CH2)d'NR10'R11', (CH2)d'NR10'COR12',(CH2)d'NR10' CO2R13', (CH2)d'NR10'SO2R14', (CH2)dCONR15'R 16', 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시알킬(C1-4 알콕시 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된), (CH2)d'CO2C1-6,알킬, (CH2)e'OC(O)R17', CR18'=NOR19', CNR20'=NOR19', COR21', CONR15' R16', CONR15'(CH2)f'OC1-4알킬, CONR15'(CH2)d'COR22', CONHNR23'R24', CONR15'SO2R25', CO2R26', 시아노, 트리플루오로메틸, NR10'R11', NR10'COR12', NR27'CO(CH2) d'NR27'R28', NR27'CONR27'R28', NR 10'CO2R13', NR10'SO2R14', N=CNR27'NR27'R28', 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시C 1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, OC(O)NR29'R30', SR31', SOR32', SO2R32' , SO2NR33'R34', 할로겐, C1-6알카노일, CO2(CH2)d'OR35'이거나 또는 R1'이 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 포함한 임의로 치환된 5 내지 7 -원의 헤테로 환이다. R3'는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, CONR36'R37', CO2R38', 시아노, 아릴, 트리플루오로메틸, NR39'R40', 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아실록시, 또는 할로겐이며; R4',R5',R6',R7',R18',R19',R20' ,R21',R22',R23',R24',R27',R28',R 31',R35',R36',R37',R38',R39', 및 R40'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R8'는 수소 또는 C1-6알킬이며(단,D는 질소 또는 CH기); R9'는 수소 또는 C1-6알킬(단,D가 질소 또는 CH기); R10' 및 R11'는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 R10' 및 R11'가 임의로 하나의 옥소기로 치환될 수 있는 5 내지 6-원의 헤테로시클릭 환을 형성하고, 6-원환일 때에는 환에 하나의 산소 또는 하나의 황 원자를 임의로 포함할 수 있고; R12'는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시알킬이며; R13',R25',및 R32'는 독립적으로 C1-6알킬이고; R14'는 C1-6알킬 또는 페닐이며; R15' 및 R16'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 R15' 및 R16'가 5 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 환을 형성하고, 6-원일 때에는 환에 하나의 산소 또는 하나의 황 원자를 임의로 포함할 수 있고; R17'은 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며; R26'은 수소 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 또는 NR10'R 11'로부터 선택된 일 (1)또는 이(2)치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이며; R29' 및 R30'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 R29' 및 R30'가 5 내지 6-원의 헤테로시클릭 환을 형성하고, 6-원환일 때에는 환에 하나의 산소 또는 황 원자를 임의로 포함할 수 있고; R33' 및 R34'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 R33' 및 R34'가 5 내지 6-원의 헤테로시클릭 환을 형성하고, 6-원환일 때에는 환에 하나의 산소나 하나의 황 원자를 임의로 포함할 수 있으며; a' 및 b'은 독립적으로 1,2, 또는 3이고; c'은 0,1, 또는 2이며; d'은 1,2,3, 또는 4이고; e'은 0,1,2, 또는 3이며; f'은 1,2, 또는 3이다. E는 하기 화학식(a)을 나타낸다: [이미지] 상기 식에서, B는 산소, S(O)c,CR7=CR8, 또는 CR7R8이거나 또는 B는 NR9이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소나 C1-6알킬 또는; 선택적으로 B(CR1R 2)a는 OCR1R2CR1(OH)CR1CR2 또는 OCR1R2 CR1(OCOCH3)CR1R2이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아르알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7-원의 임의로 치환된 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있으며(여기서 임의의 치환물은 C1-6알킬, 아릴, CONR10R11, NR10 R11, 히드록시, OCOR12, NHCOC0-6알킬을 포함하며 여기서 알킬은 OH, NHCOCF3, NHSO2 R13, 및 NHCO2R14로 임의로 치환될 수 있다); R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, CN, CONR15R16, CO2R 17, 트리플루오로메틸, NHCO2R18, 히드록시, C1-6알콕시, 벤질옥시, OCH2CO2C 1-6알킬, OCF3, S(O)dR19, SO2NR20R21 또는 할로겐이고; R6는 수소, C1-6알킬, 아릴, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R6는 R8'와 함께 D기를 형성하는데 여기서 D기는(CR22R 23)e이거나 또는 (CR22R23)f-G이고 여기서 G는 산소, 황 또는 CR22=CR23 , CR22=N, =CR22O, =CR22S, 또는 =CR22-NR23이며; R7,R8,R10,R11,R12,R15,R16,R 17,R20,R21,R22 및 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R9는 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이며; R13,R14,R18 및 R19는 독립적으로 C1-6알킬이고; a는 1,2,3, 또는 4이며; b는 1 또는 2이고; c 및 d는 독립적으로 0,1 또는 2이며; e는 2,3 또는 4이고; f는 0,1,2 또는 3이다. 또는, E는 하기화학식(b)을 나타낸다: [이미지] R24,R25,R26,R27,R28,R29,R31, 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R30 은 수소, C1-6알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며; R33은 수소, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 할로겐, 또는 R33 과 R8'이 함께 K기를 형성하는데 K는 (CR34R35)i 이거나 또는 K는 (CR34R35)j-M이고 M은 산소,황, CR34=CR35, CR34=N,또는 N=N이고; J는 산소, CR36R37, 또는 NR38이거나, 또는 J는 S(O)k기이며; R34, R35,R36,R37, 및 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; g는 1,2 또는 3이며; h는 1,2 또는 3이고; i는 2,3, 또는 4이며; j는 0,1,2,또는 3이고; k는 0,1 또는 2이다; 또는, E는 하기화학식(c)을 나타낸다: [이미지] 상기 식에서: Q는 산소, S(O)n,CR44=CR45, CR44R45이거나, 또는 Q는 NR46이고; R39 및 R40은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; R41은 하기 화학식(D)의 기이거나: [이미지] 또는 R41은 하기 화학식 (e)의 기이고: [이미지] R42는 수소, C1-6알킬, 아릴, CN, CONR48R49, CO2R 50, 트리플루오로메틸, NHCO2R51, 히드록시, C1-6알콕시, 벤질옥시, OCH2CO2C 1-6알킬, OCF3, S(O)sR52, SO2NR53R54, 또는 할로겐이며; R43은 수소이거나 또는 R43은 R8'과 함께 R기를 형성하는데 여기서 R은 CR55=CR56, CR55=CR56CR55R56, 또는 (CR55R56)t이고; R44,R45,R46,R48,R49,R50,R53, R54, R55, 및 R56는 독립적으로 수소이거나 또는 C1-6알킬이며; R47 은 수소, C1-6알킬, 또는 C3-7시클로알킬이고; R51 및 R52는 독립적으로 C1-6알킬이며; l은 0,1,2, 또는 3이고; m은 1 또는 2이며; n은 0,1, 또는 2이고 o,p, 및 q는 독립적으로 1,2, 또는 3의 값을 갖는 정수이며; r은 0,1,2, 또는 3이고; s는 0,1, 또는 2이며; t는 2 또는 3이다. 또는, E는 하기 화학식(f)을 나타낸다: [이미지] R57 및 R58은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬; R59및 R60는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아르알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 7-원의 임의로 치환된 헤테로시클릭 환을 형성하며(여기서 임의의 치환물은 C1-6알킬, 아릴, CONR61R62, NR61R62 , 히드록시, OCOR63, NHCOC0-6알킬을 포함하며 여기서 알킬은 OH, NHCOCF3, NHSO2R64, 및 NHCO2R 65로 임의로 치환될 수 있다); T는 -(CR66R67)v-또는 -O(CR66R67)w-이고; W는 산...