Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channelsThe present invention relates to compounds of the following formula useful as inhibitors of voltage-gate sodium channels. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the invention and methods of using the compositions in the treatment of various disorders.Formula ia or formula ib compound:ia ib；perhaps its pharmacy acceptable salt or derivative, wherein:z is 0-3;r yzbe c 1-c 6aliphatic group is alternatively by w 4inferior independent appearance-r 14replace, wherein w 4be 0-3; r wherein yzin two mu (methylene unit) at the most alternatively by-nr-,-o-,-coo ,-oco-,-nrco-,-conr-,-so 2nr-or-nrso 2-replace; x and y are 0-4 independently of one another;w be halogeno-group ,-or xy,-chf 2or-cf 3r xybe hydrogen or be selected from following group: or wherein:each w a, w b, w cand w dbe 0 or 1 independently; each m be independently selected from hydrogen, li, na, k, mg, ca, ba ,-n (r 7) 4,-c 1-c 12-alkyl, c 2-c 12-alkenyl or-r 61 of this alkyl or alkenyl to 4-ch wherein 2atomic group except be bonded to z-ch 2in addition, selected alternatively from following heteroatom group replacement: o, s, s (o), s (o 2) or n (r 7); wherein said alkyl, alkenyl or r 6in any hydrogen selectedly alternatively replace from following substituting group: the oxo base ,-or 7,-r 7,-n (r 7) 2,-n (r 7) 3,-r 7oh ,-cn ,-co 2r 7,-c (o)-n (r 7) 2, s (o) 2-n (r 7) 2, n (r 7)-c (o)-r 7, c (o) r 7,-s (o) n-r 7, ocf 3,-s (o) n-r 6,-n (r 7)-s (o) 2(r 7), halogeno-group ,-cf 3or-no 2n is 0-2;m ' be h ,-c 1-c 12-alkyl ,-c 2-c 12-alkenyl or-r 61 of this alkyl or alkenyl to 4-ch wherein 2atomic group is selected alternatively to be replaced from following heteroatom group: o, s, s (o), s (o 2) or n (r 7); wherein said alkyl, alkenyl or r 6in any hydrogen selectedly alternatively replace from following substituting group: the oxo base ,-or 7,-r 7,-n (r 7) 2,-n (r 7) 3,-r 7oh ,-cn ,-co 2r 7,-c (o)-n (r 7) 2,-s (o) 2-n (r 7) 2,-n (r 7)-c (o)-r 7,-c (o) r 7,-s (o) n-r 7,-ocf 3,-s (o) n-r 6,-n (r 7)-s (o) 2(r 7), halogeno-group ,-cf 3or-no 2z is-ch 2-,-o-,-s-,-n (r 7) 2-; perhaps if m do not exist, then z be hydrogen ,=o or=s;y is p or s, and wherein if y is s, then z is not s;x is o or s;each r 7be independently selected from hydrogen, perhaps c 1-c 4aliphatic group is alternatively by two q at the most 1replace; each q 1be independently selected from that 3-7 unit is saturated, fractional saturation or undersaturated carbocyclic ring ring system; perhaps saturated, fractional saturation of 5-7 unit or undersaturated heterocycle contain one or more heteroatomss that are selected from or heteroatom group o, n, nh, s, so or so 2q wherein 1alternatively by at the most three be selected from following substituting group and replace: the oxo base ,-oh ,-o (c 1-c 4aliphatic group) ,-c 1-c 4aliphatic group ,-nh 2,-nh (c 1-c 4aliphatic group) ,-n (c 1-c 4aliphatic group) 2,-n (c 1-c 4aliphatic group)-c (o)-c 1-c 4aliphatic group ,-(c 1-c 4aliphatic group)-oh ,-cn ,-co 2h ,-co 2(c 1-c 4aliphatic group) ,-c (o)-nh 2,-c (o)-nh (c 1-c 4aliphatic group) ,-c (o)-n (c 1-c 4aliphatic group) 2, halogeno-group or-cf 3r 6be that 5-6 unit is saturated, fractional saturation or undersaturated carbocyclic ring or heterocycle ring system, perhaps saturated, fractional saturation of 8-10 unit or undersaturated bicyclic ring system; wherein any described heterocycle ring system contains one or more following heteroatoms: o, n, s, s (o) of being selected from nor n (r 7); wherein any described ring system contain alternatively 1 to 4 independently be selected from following substituting group :-oh ,-c 1-c 4alkyl ,-o-c 1-c 4alkyl or-o-c (o)-c 1-c 4alkyl; r 9be c (r 7) 2, o or n (r 7); each r that occurs 14, r 3, r 4and r 5be q-r independently xwherein q is valence link or c 1-c 6alkylidene chain, wherein two non-conterminous mu (methylene unit) at the most of q alternatively and independently by-nr-,-s-,-o-,-cs-,-co 2-,-oco-,-co-,-coco-,-conr-,-nrco-,-nrco 2-,-so 2nr-,-nrso 2-,-conrnr-,-nrconr-,-oconr-,-nrnr-,-nrso 2nr-,-so-,-so 2-,-po-,-po 2-,-op (o) (or)-or-por-replaces; each r that occurs xbe independently selected from-r ', halogen ,=nr ' ,-no 2,-cn ,-or ' ,-sr ' ,-n (r ') 2,-nr ' cor ' ,-nr ' con (r ') 2,-nr ' co 2r ' ,-cor ' ,-co 2r ' ,-ocor ' ,-con (r ') 2,-ocon (r ') 2,-sor ' ,-so 2r ' ,-so 2n (r ') 2,-nr ' so 2r ' ,-nr ' so 2n (r ') 2,-cocor ' ,-coch 2cor ' ,-op (o) (or ') 2,-p (o) (or ') 2,-op (o) 2or ' ,-p (o) 2or ' ,-po (r ') 2or-opo (r ') 2and each r that occurs is hydrogen or c independently 1-c 6aliphatic group has three substituting groups at the most; each r ' that occurs is hydrogen, c independently 1-c 6aliphatic group; 3-8 unit is saturated, part is unsaturated or complete undersaturated monocycle, has 0-3 heteroatoms that independently is selected from nitrogen, oxygen or sulphur; perhaps 8-12 unit is saturated, part is unsaturated or complete undersaturated bicyclic ring is, have 0-5 heteroatoms that independently is selected from nitrogen, oxygen or sulphur, wherein r ' has four substituting groups at the most, perhaps r constitutes with the atom of the r ' of the r of r ', twice appearance or twice appearance and their institute's bondings that 3-12 unit is saturated, part is unsaturated or complete under...
전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이러한 조성물을 각종 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 IA하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체. 화학식 IA [이미지] 화학식 IB [이미지] 상기 화학식 IA 및 IB에서, z는 0 내지 3이고; RYZ는 독립적으로 존재하는 w4개의 -R14로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 그룹이며, 여기서, w4는 0 내지 3이고, 이 RYZ 중의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- 또는 -NRSO2-로 치환될 수 있으며; x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 4이고; W는 할로, -ORXY, -CHF2 또는 -CF3이며; RXY는 수소 또는 화학식 [이미지] 및 화학식 [이미지] 중에서 선택되는 그룹이며, 여기서, wA, wB, wC 및 wD는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; M은 각각 독립적으로 수소, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 및 -R6 중에서 선택되며; 여기서 Z에 결합되는 -CH2 외의 다른 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹으로 치환될 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있고; n은 0 내지 2이며; M'는 H, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 또는 -R6이고; 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있으며; Z는 -CH2-, -0-, -S- 또는 -N(R7)2-이고; 또는 M이 존재하지 않을 때, Z는 수소, =0 또는 =S이며; Y는 P 또는 S이고, 여기서 Y가 S일 때, Z는 S가 아니며; X는 O 또는 S이고; R7은 각각 독립적으로 수소 및 2개 이하의 Q1로 치환될 수 있는 C1-C4 지방족 중에서 선택되며; Q1은 각각 독립적으로 3 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환 시스템; 및 O, N, NH, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유하는 5 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되고; 여기서 Q1은 옥소, -OH, -O(C1-C4 지방족), -C1-C4 지방족, -NH2, -NH(C1-C4 지방족), -N(C1-C4 지방족)2, -N(C1-C4 지방족)-C(O)-C1-C4 지방족, -(C1-C4 지방족)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 지방족), -C(O)-N(C1-C4 지방족)2, 할로 및 -CF3 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있으며; R6은 5원 내지 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 8원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N, S, S(O)n 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고; 상기 환 시스템은 -OH, -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 및 -O-C(O)-C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 포함할 수 있으며; R9는 C(R7)2, O 또는 N(R7)이며; R14, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-RX이고; 여기서 Q는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO- , -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)- 또는 -POR-로 치환될 수 있고; RX는 각각 독립적으로 -R', 할로겐, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2 및 -OPO(R')2 중에서 선택되며; R은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 치환체를 보유하는 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 보유하는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, 여기서 R'는 치환체가 4개 이하이고; 또는 R과 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며; 단, 다음과 같은 화합물은 제외된다. 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드; 카밤산, [(3S)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 3-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 4-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, l,3-벤조디옥솔-4-일메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염) 및 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르.