AZA-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesionThe invention is directed to physiologically active compounds of formula (I) wherein R represents R-Z-, R-L-R-Z-, R-L-Ar-L-Z- or R-L-Ar-L-R-Z-; R represents hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy; A represents a straight chain C1-3alkylene linkage optionally substituted by one or more groups chosen from alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, imino, oxo, thioxo, or alkyl substituted by -ZR, -NYY, -CO2R or -C(=O)-NYY; L represents a direct bond; an alkenylene, alkylene, alkynylene, cycloalkenylene, cycloalkylene, heteroaryldiyl, heterocycloalkylene or arylene linkage each optionally substituted by (a) an acidic functional group, cyano, oxo, -S(O)mR, R, -C(=O)-R, -C(=O)-OR, -N(R)-C(=O)-R, -N(R)-C(=O)-OR, -N(R)-SO2-R, -NYY or -[C(=O)-N(R)-C(R)(R)]p-C(=O)-NYY, or by (b) alkyl substituted by an acidic functional group, or by S(O)mR, -C(=O)-NYY or -NYY; a -[C(=O)-N(R)-C(R)(R)]p- linkage; a -Z-R- linkage; a -C(=O)-CH2-C(=O)- linkage; a -R-Z-R- linkage; a -C(R)(R)-[C(=O)-N(R)-C(R)(R)]p- linkage; or a -L-L-L- linkage; Z is C(R)(R), C(=O) or CH(OH); Y is carboxy or an acid bioisostere; and the corresponding N-oxides, and their prodrugs; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds and their N-oxides and prodrugs. Such compounds have valuable pharmaceutical properties, in particular the ability to regulate the interaction of VCAM-1 and fibronectin with the integrin VLA-4 ( alpha 4 beta 1).The officinal salt and solvate of formula (i) compound and corresponding n- oxides and their prodrug and these compounds and its n- oxides and prodrug：wherein：-r1represent：  (ⅰ)r3-z3-；  (ⅱ)r3-l2-r4-z3；  (ⅲ)r3-l3-ar1-l4-z3-；or  (ⅳ)r3-l3-ar1-l2-r4-z3-；r2represent hydrogen, halogen, low alkyl group or lower alkoxy；r3represent alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aromatic yl alkenyl, aromatic yl polysulfide yl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloakylalkenyl, cycloalkylalkynyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroarylalkenyl groups, heteroaryl alkynyl, heterocyclylalkyl or hetercycloalkylalkyl；r4represent alkylidene chain, alkenylene chain, or alkynylene chain；r5represent hydrogen or low alkyl group；r6represent hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl；r7and r7ait is each independently hydrogen or low alkyl group；r8represent hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyclylalkyl or hetercycloalkylalkyl；r9alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl are represented, or is represented by aryl, acidic functionality, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl ,-s (o)mr3、-c(=o)-ny4y5or-ny4y5substituted alkyl；r10represent hydrogen, r3or by alkoxy, cycloalkyl, hydroxyl, sulfydryl, alkylthio group or-ny4y5substituted alkyl；r11and r13it is each independently selected from hydrogen or amino acid side chain, acidic functionality, r3,-c(=o)-r3, or-c (=o)-ny4y5, or selected from by acidic functionality or by r3、-ny4y5、-nh-c(=o)-r3、-c(=o)-r4-nh2、-c(=o)-ar1-nh2、-c(=o)-r4-co2h or-c (=o)-ny4y5substituted alkyl；or r10with r11or r10with r12and the atom that they are connected forms 3- to 6- circle heterocycles alkyl rings together；r12represent optionally by r3substituted c1-6alkylidene；r14represent alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyclylalkyl or hetercycloalkylalkyl；a1represent optionally by one or more straight chain cs selected from following substituent group1-3alkylidene linker：it is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, imino group, oxo, thio or by-zr6、-ny1y2、-co2r6or-c (=o)-ny1y2substituted alkyl；ar1represent arlydene or inferior heteroaryl；l1represent：(i) direct key；(ii) alkenylene, alkylidene, alkynylene, sub- cycloalkenyl group, cycloalkylidene is sub- miscellaneousaryl, sub- heterocyclylalkyl or arlydene linker, each of which is optionally acid by (a)functional group, cyano group, oxo ,-s (o)mr9,r3,-c(=o)-r3,-c(=o)-or3,-n(r8)-c(=o)-r9,-n(r8)-c(=o)-or9,-n(r8)-so2-r9,-ny4y5or-[c(=o)-n(r10)-c(r5)(r11)]p-c(=o)-ny4y5substitution, or by (b) by acid officialit can roll into a ball, or by s (o)mr9,-c(=o)-ny4y5or-ny4y5substituted alkyl is takengeneration；  (ⅲ)-[c(=o)-n(r10)-c(r5)(r11)]p- linker；  (ⅳ)-z2-r12- linker；  (ⅴ)-c(=o)-ch2- c (=o)-linker；(ⅵ)-r12-z2-r12- linker；(ⅶ)-c(r4)(r13)-[c(=o)-n(r10)-c(r5)(r11)]p- linker；or(ⅷ)-l5-l6-l7- linker；l2representative-nr5-c(=z)-nr5-,-c(=z)-nr5,-c(=o)-,-c(=z)-o-,-nr5-c(=z)-,-z-,-s(o)m-,-nr5-,-so2-nr5,-nr5-so2-,-nr5- c (=o)-o- ,-o-c (=o)-, or-o-c (=o)-nr5- linker；l3represent inferior heteroaryl ,-nr5-c(=z)-nr5-,-c(=z)-nr5,-c(=z)-o-,-nr5-c(=z)-,-z-,-s(o)m-,-nr5-,-so2-nr5-,-nr5-so2-,-nr5- c (=o)-o- ,-o-c (=o)-, or-o-c (=o)-nr5- linker；l4represent direct key, alkylidene, alkenylene or alkynylene chain；l5and l7direct key or alkylidene chain are represented independently of one another；l6represent cycloalkylidene or sub- heterocyclylalkyl linker；y1and y2it independently is hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl；or group-ny1y2cyclammonium can be formed；y4and y5it independently is hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, cycloalkenyl group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, or by alkoxy, aryl, cyano group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, oxo ,-ny1y2or one or more-co2r8or-c (=o)-ny1y2the alkyl of substituent group；or group-ny4y55- can be formed to 7- member cyclammonium, the cyclammonium (i) is optionally selected from alkoxy, formamido group, carboxyl, hydroxyl, oxo (or its 5-, 6- or 7- membered cyclic acetals derivative), r by one or more10substitution；(ii) can also be selected from o, s, so containing one in addition2or ny6hetero atom；(iii) can also condense to form two rings or three ring ring systems with other aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl or cycloalkyl ring；y6represent hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl ,-c (=o)-r14,-c(=o)-or14or-so2r14；z is oxygen or sulphur atom；z1for c (r7)(r7a), c (=o) or ch (oh)；z2for o, s (o)n,nr5,sonr5,c(=o)nr5or c (=o)；z3for direct key, c (=o), o (c=o), nr5c (=o), or so2；m is integer 1 or 2；n is 0 or integer 1 or 2；p is 0 or integer 1-4；withy is carboxyl (or sour bioisostere)；but do not include the compound that oxygen therein, nitrogen or sulphur atom are directly connected with the carbon-to-carbon multiple bonds of alkylene group, alkynylene or sub- cyclo...
세포 접착 억제를 조절하는 아자-비사이클본 발명은 화학식 I의 생리학적 활성 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 I의 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다: 화학식 I  위의 화학식 I에서, R1은 R3-Z3-; R3-L2-R4-Z3-; R3-L3-Ar1-L4-Z3-; 또는 R3-L3 -Ar1-L2-R4-Z3-이고; R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 또는 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 또는 -C(=O)-NY 1Y2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며; Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이고; L1은 직접 결합; (a) 산성 작용기, 시아노, 옥소, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5에 의해 치환되거나, (b) 산성 작용기로 치환되거나 S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬에 의해 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합; -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p -결합; -Z2-R12-결합; -C(=O)-CH2-C(=O)-결합; -R12-Z2-R12-결합; -C(R4 )(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-결합; 또는 -L5-L6-L7-결합이며; Z1은 C(R7)(R7a), C(=O) 또는 CH(OH)이고; Y는 카복시 또는 산 바이오이소스테레이다. 상기 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4(α4β1)의 상호반응 조절 능력을 갖는다. 화학식 I의 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 이의 프로드럭 및 화학식 I의 화합물과 이의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(단, 산소, 질소 또는 황 원자가 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌 잔기의 탄소 탄소 다중 결합에 직접 결합되어 있는 화합물은 제외함). 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, R1은 (i) R3-Z3-; (ii) R3-L2-R4-Z3-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는 (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-이고; R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고; R4는 알킬렌 쇄, 알케닐렌 쇄 또는 알키닐렌 쇄이며; R5는 수소 또는 저급 알킬이고; R6는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R8은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며; R9는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 아릴, 산성 작용기, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5 또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이고; R10은 수소 또는 R3이거나, 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이며; R11 및 R13은 각각 독립적으로 아미노산 측쇄, 산성 작용기, R3, -C(=O)-R 3, -C(=O)-NY4Y5 및 산성 작용기에 의해 치환되거나 R3, -NY4Y5 , -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H 또는 -C(=O)-NY4Y5에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹 및 수소로부터 선택되거나; R10과 R11 또는 R10과 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; R12는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬렌이며; R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고; A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 및 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 또는 -C(=O)-NY 1Y2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며; Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이고; L1은 (i) 직접 결합; (ii) (a) 산성 작용기, 시아노, 옥소, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2 -R9, -NY4Y5 또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5에 의해 치환되거나, (b) 산성 작용기로 치환되거나 S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬에 의해 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합; (iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- 결합; (iv) -Z2-R12- 결합; (v) -C(=O)-CH2-C(=O)- 결합; (vi) -R12-Z2-R12- 결합; (vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)] p- 결합 또는 (viii) -L5-L6-L7- 결합이며; L2는 -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR 5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이고; L3은 헤테로아릴디일, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2 -, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이며; L4는 직접 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; L5 및 L7은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌 쇄이며; L6은 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 결합이고; Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, -NY1Y2 그룹은 사이클릭 아민을 형성할 수 있으며; Y4 및 Y5는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY1Y2, 또는 하나 이상의 -CO2R8 또는 -C(=O)-NY1Y2 그룹으로 치환된 알킬이거나, -NY4Y5 그룹은 (i) 알콕시, 카복스아미도, 카복시, 하이드록시, 옥소 (또는 이의 5, 6 또는 7원 사이클릭 아세탈 유도체) 및 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, (ii) O, S, SO2 및 NY6으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있으며, (iii) 추가의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환에 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있는 5 내지 7원 사이클릭 아민을 형성할 수 있고; Y6는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 또는 -SO2 R14이며; Z는 산소원자 또는 황 원자이고; Z1은 C(R7)(R7a), C(=O) 또는 CH(OH)이며; Z2는 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5 또는 C(=O)이고; Z3는 직접 결합, C(=O), OC(=O), NR5C(=O) 또는 SO2이며; m은 정수 1 또는 2이고; n은 0 또는 정수 1 또는 2이며; p는 0 또는 정수 1 내지 4이고; Y는 카복시 [또는 산 바이오이소스테레(acid bioisostere)]이다. 