ACYLATED SPIROPIPERIDINE DERIVATIVES AS MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTSCertain novel N-acylated spiropiperidine derivatives are agonists of the human melanocortin receptor(s) and, in particular, are selective agonists of the human melanocortin-4 receptor (MC-4R). They are therefore useful for the treatment, control, or prevention of diseases and disorders responsive to the activation of MC-4R, such as obesity, diabetes, sexual dysfunction, including erectile dysfunction and female sexual dysfunction.A compound of structural formula I:(I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein a, b and c are all single bonds or all double bonds;X and Y taken together form -C(R6)=C(R6)-, or one of X and Y is C(R )2 and the other is selected from the group consisting of (2) N(R6),(3) C(O),(4) C=N(R6) (5) oxygen,(6) sulfur,(7) S(O), and(8) S(0)2. or one of X and Y is N(R9) and the other is selected from the group consisting of (2) N(R9),(3) C(O),(4) C=N(R6)(5) oxygen, (6) sulfur,(7) S(O), and(8) S(0)2, or one of X and Y is C(O) and the other is selected from the group consisting of (2) N(R6),(3) C(O),(4) C=N(R6)(5) oxygen, and(6) sulfur;Z is independently selected from the group consisting of(1) CH,(2) C(Rl), and(3) N;Rl is selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) amidino, (4) Cχ_4 alkyliminoyl,(5) Ci-10 alkyl,(6) -(CH2)n-C3-7 cycloalkyl,(7) -(CH2)n-phenyl, (8) -(CH2)n-naphthyl, and(9) ~(CH2)n-heteroaryl, wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three groups independently selected from R3, and wherein alkyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted with one to three groups independently selected from R3 and oxo;R2 is selected from the group consisting of(1) phenyl,(2) naphthyl, and(3) heteroaryl, wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three groups independently selected fromR3;each R3 is independently selected from the group consisting of (1) Ci-6 alkyl, (2) -(CH2)n-phenyl, (3) -(CH2)n-naphthyl,(4) -(CH2)n-heteroaryl,(5) -(CH2)nC2-7 heterocycloalkyl,(6) -(CH2)nC3-7 cycloalkyl, (7) halogen,(8) OR5, (10) -(CH2)nC≡N,(11) -(CH2)nC02R5, (12) N02,(13) -(CH2)nNR5S(0)pR5(14) -(CH2)nS(0)pN(R5)2, (16) -(CH2)nNR5C(0)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(0)N(R5)2,(18) -(CH2)nNR5C(0)R5, (20) -(CH2)n ;fR5C(0)-heteroaryl,(21) -(CH2)nC(0)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(0)NR5NR5C(0)R5,(23) 0(CH2)nC(0)N(R5)2,(24) CF3,(25) CH2CF3,(26) OCF3, and (27) OCH2CF3, wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, Cχ_4 alkyl, trifluoromethyl, and Cχ_4 alkoxy, and wherein alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and (CH2) are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, oxo, Cχ_4 alkyl, trifluoromethyl, and C1 -4 alkoxy, or wherein two substituents when on the same methylene (CH2) group are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl group;each R4 is independently selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) C1-8 alkyl, (3) -(CH2)n-phenyl,(4) -(CH2)n-naphthyl,(5) -(CH2)n-heteroaryl,(6) -(CH2)nC2-7 heterocycloalkyl, (7) -(CH2)nC3-7 cycloalkyl,(8) halogen,(9) OR5, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(0)OR5,(13) -(CH2)nOC(0)R5,(14) N02,(15) -(CH2)nNR5S(0)pR5,(16) -(CH2)nN(S(0)pR5)2, (17) -(CH2)nS(0)pN(R5)2, (19) -(CH2)nNR5C(0)N(R5)2,(20) -(CH2)nC(0)N(R5)2,(21) -(CH2)nNR5C(0)R5, (23) -(CH2)nNR5C(0)-heteroaryl,(24) -(CH2)nC(0)NR5N(R5)2,(25) -(CH2)nC(0)NR5NR5C(0)R5,(26) 0(CH2)nC(0)N(R5)2, (27) CF3,(28) CH2CF3,(29) OCF3, and(30) OCH2CF3, wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, Cχ-4 alkyl, trifluoromethyl, and Cχ-4 alkoxy, and wherein alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and (CH2) are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen, hydroxy, oxo, C]._4 alkyl, trifluoromethyl, and C1-4 alkoxy, or wherein two substituents when on the same methylene (CH2) group are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cyclopropyl group; each R5 is independently selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) Ci-8 alkyl,(3) -(CH2)nC3-7 cycloalkyl, (4) -(CH2)nC2-7 heterocycloalkyl,(5) -(CH2)n-phenyl,(6) -(CH2)n-naphthyl,(7) -(CH2)n-heteroaryl, and(8) -(CH2)nC3-7 bicycloalkyl, wherein alkyl, phenyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, naphthyl, cycloalkyl, bicycloalkyl and (CH2) are unsubstituted or substituted with one to three groups independently selected from halogen, Cχ_4 alkyl, hydroxy, and Cχ_4 alkoxy, or wherein two R5 groups together with the atom to which they are attached form a 4- to 8-membered mono- or bicyclic ring system optionally containing an additional heteroatom selected from O, S, and -NCi-4 alkyl;each R6 is independently selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) C1-6 alkyl,(3) -(CH2)nC3-7 cycloalkyl, (4) -(CH2)nC2-7 heterocycloalkyl,(5) -(CH2)n-phenyl,(6) -(CH2)n-naphthyl,(7) -(CH2)n-heteroaryl,(8) -(CH2)nC(0)R5, (9) -(CH2)nC(0)OR5,(10) -(CH2)nC(OH)R5,(11) -(CH2)nC(0)(CH2)n-N(R5)2,(12) -(CH2)nC(0)(CH2)n-NRVR8,(13) -(CH2)i OR5, (14) -(CH2)n-OC(0)R5,(15) -(CH2)n-0-(CH2)n-N(R5)2,(16) -(CH2)nCN, (18) -(CH2)nN(R5)C(0)R5, (19) -(CH2)nN(C(0)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(0)OR5,(21) -(CH2)nN(C(0)OR5)2,(22) -(CH2)nN(R5)C(0)(CH2)nN(R5)2,(23) -(CH2)nN(R5)-S(0>Cι_8 al...
멜라노코르틴-4 수용체 작용제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체본 발명은 멜라노코르틴 수용체, 더욱 특히, 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제인 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 따라서, 이는 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애 및 여성 성 기능장애와 같은 MC-4R의 활성화에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 화학식 I  상기 식에서, a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며; X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나, X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, X 및 Y중의 하나는 N(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며; R1은 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-페닐, (8) -(CH2)n-나프틸 및 (9) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며; 각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며; 각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며; 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (...