Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonistsThe present invention relates to a class of compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing such compounds and methods of treating conditions mediated by the alpha v beta 3 integrin.Following formula: compound or their pharmacy acceptable salt: wherein for containing 1 to 4 heteroatomic, optional undersaturated 5-8 first monocyclic heterocycles, wherein x that is selected from o, n or s 1be selected from ch, ch 2, n, nh, o and s; a is y wherein 1be selected from n-r 2, o and s; r 2be selected from h, alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl group, cyano group, nitro, amino, alkenyl, alkynyl group, amido, alkyl-carbonyl, aryl carbonyl, alkoxy carbonyl, aryloxycarbonyl, halogenated alkyl carbonyl, halo alkoxy carbonyl, the alkylthio carbonyl, the arylthio carbonyl, the acyloxy methoxycarbonyl, with one or more optional alkyl that replace of following substituting group that are selected from: low alkyl group, halogen, hydroxyl, haloalkyl, cyano group, nitro, carboxyl, amino, alkoxyl group, aryl or with one or more halogens, haloalkyl, low alkyl group, alkoxyl group, cyano group, alkyl sulphonyl, alkylthio, nitro, carboxyl, amino, hydroxyl, sulfonic acid, sulphonamide, aryl, the condensed aryl, the optional aryl that replaces of monocyclic heterocycles or condensed monocyclic heterocycles, with one or more optional aryl that replace of following substituting group that are selected from: halogen, haloalkyl, hydroxyl, low alkyl group, alkoxyl group, methylene-dioxy, ethylenedioxy, cyano group, nitro, alkylthio, alkyl sulphonyl, sulfonic acid, sulphonamide, carboxy derivatives, amino, aryl, the condensed aryl, monocyclic heterocycles and condensed monocyclic heterocycles, monocyclic heterocycles and with one or more optional monocyclic heterocycles that replace of following substituting group that are selected from: halogen, haloalkyl, low alkyl group, alkoxyl group, amino, nitro, hydroxyl, carboxy derivatives, cyano group, alkylthio, alkyl sulphonyl, sulfonic acid, sulphonamide, aryl or condensed aryl; perhaps r 2with r 7form the optional 4-12 unit heterocycle that contains two nitrogen that replaces of substituting group that is selected from low alkyl group, alkylthio, alkylamino, hydroxyl, ketone group, alkoxyl group, halo, phenyl, amino, carboxyl or carboxylicesters, spiral shell dioxolane and condensed phenyl with one or more together; or r 2with r 7form the first heterocycle of heteroatomic, optional undersaturated 4-12 that contains one or more o of being selected from, n and s together; or r 2with r 7form the optional 5-9 unit hetero-aromatic ring that replaces of substituting group that is selected from low alkyl group, phenyl, alkoxyl group and hydroxyl with one or more together; perhaps r 2with r 75 yuan of hetero-aromatic rings of formation and aryl or heteroaryl ring condensed together; r 7(when not with r 2one time-out) and r 8independently be selected from h; alkyl; alkenyl; alkynyl group; aralkyl; amino; alkylamino; hydroxyl; alkoxyl group; arylamino; amido; alkyl-carbonyl; aryl carbonyl; alkoxy carbonyl; aryloxy; aryloxycarbonyl; halogenated alkyl carbonyl; halo alkoxy carbonyl; the alkylthio carbonyl; the arylthio carbonyl; the acyloxy methoxycarbonyl; cycloalkyl; bicyclic alkyl; aryl; acyl group; benzoyl; with one or more optional alkyl that replace of following substituting group that are selected from: low alkyl group; halogen; hydroxyl; haloalkyl; cyano group; nitro; carboxy derivatives; amino; alkoxyl group; sulfo-; alkylthio; alkylsulfonyl; aryl; aralkyl; with one or more optional aryl that replace of following substituting group that are selected from: halogen; haloalkyl; low alkyl group; alkoxyl group; methylene-dioxy; ethylenedioxy; alkylthio; halogenated alkylthio; sulfo-; hydroxyl; cyano group; nitro; carboxy derivatives; aryloxy; amido; acyl amino; amino; alkylamino; dialkyl amido; three fluoro alkoxyl groups; three fluoro methyl; alkylsulfonyl; alkyl sulphonyl; halogenated alkyl sulfonyl; sulfonic acid; sulphonamide; aryl; the condensed aryl; monocyclic heterocycles; the condensed monocyclic heterocycles; with one or more optional aryl that replace of following substituting group that are selected from: halogen; haloalkyl; low alkyl group; alkoxyl group; methylene-dioxy; ethylenedioxy; alkylthio; halogenated alkylthio; sulfo-; hydroxyl; cyano group; nitro; carboxy derivatives; aryloxy; amido; acyl amino; amino; alkylamino; dialkyl amido; thrihalothaneoxy; trifluoromethyl sulfonyl; alkyl sulphonyl; sulfonic acid; sulphonamide; aryl; the condensed aryl; monocyclic heterocycles or condensed monocyclic heterocycles; monocyclic heterocycles; with one or more halogens that are selected from; haloalkyl; low alkyl group; alkoxyl group; aryloxy; amino; nitro; hydroxyl; carboxy derivatives; cyano group; alkylthio; alkyl sulphonyl; aryl; the optional monocyclic heterocycles that replaces of the substituting group of condensed aryl; monocycle and bicyclic heterocycles alkyl, wherein r 10be selected from alkyl, aryl and monocyclic heterocycles-so 2r 10, all groups are with one or more optional replacements of substituting group that are selected from halogen, haloalkyl, alkyl, a...
비트로넥틴 길항제로서 복소환식 글리실 베타-알라닌 유도체본 발명은 하기 화학식 I 에 의해 표시되는 화합물의 계열 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 αvβ3 인테그린에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다:[화학식 I]하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염: [이미지] [상기 식에서, [이미지] 는 O, N 또는 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된, 5 - 8 원의 모노시클릭 복소환 고리이고, 식 중 X1 은 CH, CH2, N, NH, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 는 [이미지] (식 중, Y1 은 N-R2, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 는 H; 알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 알케닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 저급 알킬, 할로겐, 히드록실, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미노, 알콕시, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 시아노, 알킬술포닐, 알킬티오, 니트로, 카르복실, 아미노, 히드록실, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 또는 융합 모노시클릭 복소환으로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 니트로, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 카르복실 유도체, 아미노, 알릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 및 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 및 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환이거나; R7 과 합쳐진 R2 는 저급 알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실 에스테르, 스피로디옥소란 또는 융합 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 4 - 12 원의 이질소 (dinitrogen) 를 형성하거나; R7 과 합쳐진 R2 는 O, N 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된 4 - 12 원의 복소환을 형성하거나; R7 과 합쳐진 R2 는 저급 알킬, 페닐, 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 5 - 9 원의 헤테로방향족 고리를 형성하거나; R7 과 합쳐진 R2 는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5 원의 헤테로방향족 고리를 형성하고; (R2 와 합쳐지지 않은) R7 및, R8 은 독립적으로 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아르알킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일; 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아미노, 알콕시, 티오, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 아르알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 술포닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 또는 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환; 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭알킬; -SO2R10 (식 중, R10 은 모두가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 트리플루오로알킬, 아미도, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아킬술포닐아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 및 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, 알킬, 아릴 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 [이미지] (식 중, R10 은 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 합쳐진 NR7 및 R8 은 저급 알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 (mononitrogen) 를 형성하고, 그 고리는 선택적으로 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며; R5 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질 및 페네틸로부터 선택됨); 이거나, A 는 [이미지] (식 중, Y2 는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로, 할로알킬, 알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 아릴로 임의 치환된 알킬; 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 알킬로부터 임의 치환된 아릴; 알키닐; 알케닐; -S-R9 및 O-R9 (식 중, R9 는 H; 알킬; 아르알킬; 아릴; 알케닐; 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이거나; R7 과 합쳐진 R9 는 저급 알킬, 히드록시, 케토, 페닐, 카르복실 또는 카르복실 에스테르, 및 융합 페닐로 임의 치환된 복소환 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 및 일황 (monosulfur) 또는 일산소 (monooxygen) 를 형성하거나; R7 과 합쳐진 R9 은 티아졸; 옥사졸; 벤족사졸; 또는 벤조티아졸이고; R5 및 R7 은 상기 정의된 바와 같으며; 또는 R7 과 합쳐진 Y2 (Y2 가 탄소인 경우) 는 알킬, 아릴, 케토 또는 히드록시로 임의 치환된 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 또는 이질소를 형성함); 이거나, A 는 [이미지] (식 중, 합쳐진 R2 및 R7 은 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 케토, 페닐 또는 카르복실 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고; R8 은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 또는 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 는 상기 정의된 바와 같으며; 또는 합쳐진 R2 및 R7 은 헤테로방향족 고리, 예컨대 이미다졸 또는 피리미돈을 형성함); 이거나, A 는 [이미지] (식 중, 합쳐진 R2 및 R7 은 히드록시, 케토, 페닐 또는 알킬로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고; R8 은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 및 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이고; Z1 은 H; 알킬; 히드록시; 알콕시; 아릴옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 아실아미노; 디알킬아미노; 시아노; 알킬티오; 알킬술포닐; 카르복실 유도체; 트리할로아세트아미드; 아세트아미드; 아실; 아릴; 융합 아릴; 시클로알킬; 티오; 모노시클릭 복소환; 융합 모노시클릭 복소환; 및 A (A 는 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고; V 는 -N-(R6)- (식 중, R6 는 H; 저급 알킬; 시클로알킬; 아르알킬; 아릴; 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Y 와 합쳐진 R6 가 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y, Y3, Z 및 Z3 은 독립적으로 수소; 알킬; 아릴; 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 합쳐진 Y 및 Z 는 시클로알킬을 형성하거나; 합쳐진 Y3 및 Z3 가 시클로알킬을 형성하고; n 은 정수 1, 2 또는 3 이고; t 는 정수 0, 1 또는 2 이고; p 는 정수 0, 1, 2 또는 3 이고; R 은 X-R3 (식 중, X 는 O, S 및 NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 및 R4 는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 아릴; 아르알킬; 슈거; 스테로이드; 폴리알킬에테르; 알킬아미도; 알킬 N,N-디알킬아미도; 피발로일옥시메틸; 및 유리산의 경우, 그것의 모든 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 은 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 카르복실 유도체; 할로알킬; 시클로알킬; 모노시클릭 복소환; 알킬, 할로겐, 할로알킬. 시아노, 히드록시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술폰아미드, 티오, 알킬티오, 카르복실 유도체, 아미노, 아미도로 임의 치환된 모노시클릭 복소환; 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환으로 모두 ...