METHODS OF SYNTHESIZING SUBSTITUTED 3-CYANOQUINOLINES AND INTERMEDIATES THEREOFThe invention is directed to methods of making substituted 3- cyanoquinolines, including compounds according to the following formula: (IV) The methods are amenable to large scale manufacture, avoid the use of chromatographic separations, and provide stable, high purity product more efficiently than in the prior art.A method for preparing substituted 3-cyanoquinolines comprising the step of reacting(i) a compound of formula H-Z-(CH2)n-X, and (ii) a 3-cyanoquinoline intermediate having formula (Ia) in the presence of a catalytic effective amount of an acid catalyst to produce a compound of formula (Ha) wherein X is a bicyclic aryl or bicyclic heteroaryl ring system of 8 to 12 atoms where the bicyclic heteroaryl ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S with the proviso that the bicyclic heteroaryl ring does not contain 0-0, S-S, or S-O bonds and where the bicyclic aryl or bicyclic heteroaryl ring may be optionally mono- di-, tri, or tetra-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, oxo, thio, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, allcanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkyl amino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N- alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkyl of 3-10 carbon atoms, N-alkylaminoalkoxy of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkoxy of 3-10 carbon atoms, mercapto, and benzoylamino; or X is cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more alkyl of 1 to 6 carbon atom groups; orX is a pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring, wherein the pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring may be optionally mono- di-, or tri-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, and benzoylamino; orX is a radical having the formula: τ wherein A is a pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring; wherein the pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring may be optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamnino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N-alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N,N- dialkylaminoalkyl of 3-10 carbon atoms, N-alkylaminoalkoxy of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkoxy of 3-10 carbon atoms, mercapto, and benzoylamino; T is bonded to a carbon of A and is:-NH(CH2),,,-, — 0(CH2),,,- , — S(CH2)*- , -NR(CH2),,,-, — (CH2),,,-, — (CH2),,,NH— , — (CH2)mO— , — (CH2),,,S— , or — (CH2),,,NR— ;L is an unsubsitituted phenyl ring or a phenyl ring mono-, di-, or tri- substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, allcylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N-alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoal...
치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법본 발명은 하기 화학식 (IV)에 따른 화합물을 비롯한 치환된 3-시아노퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대량 스케일 제조에 적용가능하며, 크로마토그래피 분리의 이용을 피하며, 종래 기술에 비해 더 효율적인 안정한 고순도 생성물을 제공한다. (IV)치환된 3-시아노퀴놀린의 제조 방법으로서, (i) 화학식 H-Z-(CH2)n-X와 (ii) 하기 화학식 (Ia)을 갖는 3-시아노퀴놀린 중간체를 산 촉매의 촉매적 유효량의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (IIa)을 갖는 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법: (Ia) (IIa) 상기 식 중에서, X는 8 내지 12개의 원자로 된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이며, 여기서 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환될 수 있으며; 또는 X는 3-7개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬이며, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자 군으로 된 1 이상의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환될 수 있으며; 또는 X는 화학식 을 갖는 라디칼이며, 여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며; 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며; T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며; L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는 L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며; LV는 이탈기이며; Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며; R은 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,  R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q...