1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatmentProvided are compounds of Formula I: nucleosides, nucleoside phosphates and prodrugs thereof, wherein R6 is CN, ethenyl, 2-haloethen-1-yl, or (C2-C8)-alkyn-1-yl. The compounds, compositions, and methods provided are useful for the treatment of Flaviviridae virus infections.A formula i compound:or its pharmacy acceptable salt;wherein:base is natural existence or modified pyrimidine bases;r 1for h, cn, or a, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) the alkyl, (c that replace 2-c 4) thiazolinyl, (c 2-c 4) the thiazolinyl, (c that replace 2-c 4) alkynyl, (c 2-c 4) alkynyl or the s (o) that replace nr a; r 2for h, or a, n (r a) 2, n 3, cn, no 2, s (o) nr a, (c 1-c 4) alkyl, (c 4-c 6) cycloalkylalkyl, (c 1-c 4) the alkyl, (c that replace 2-c 4) thiazolinyl, (c 2-c 4) the thiazolinyl, (c that replace 2-c 4) alkynyl, or (c 2-c 4) alkynyl that replaces; perhaps r 1and r 2carbon attached to them is combined and forms 3 yuan to 6 yuan cycloalkyl rings, and 1 to 3 carbon atom of wherein said cycloalkyl ring is optionally by o or s (o) nsubstitute; r 3, r 4, and r 5be h, or independently of one another a, n (r a) 2, n 3, cn, no 2, s (o) nr a, halogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 4-c 8) cycloalkylalkyl, (c 1-c 4) the alkyl, (c that replace 2-c 4) thiazolinyl, (c 2-c 4) the thiazolinyl, (c that replace 2-c 4) alkynyl, or (c 2-c 4) alkynyl that replaces; perhaps at the r be close on carbon atom 3, r 4or r 5in any two when being combined for-o (co) o-or form pair keys when ring carbon atom attached to them is combined; r 6for cn, vinyl, 2-vinyl halides-1-base, or (c 2-c 8) alkynes-1-base, each n is all 0,1 independently, or 2;each r abe all h, (c independently 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, aryl (c 1-c 8) alkyl, (c 4-c 8) cycloalkylalkyl ,-c (=o) r 11,-c (=o) or 11,-c (=o) nr 11r 12,-c (=o) sr 11,-s (o) r 11,-s (o) 2r 11,-s (o) (or 11) ,-s (o) 2(or 11), or-so 2nr 11r 12; r 7for h ,-c (=o) r 11,-c (=o) or 11,-c (=o) nr 11r 12,-c (=o) sr 11,-s (o) r 11,-s (o) 2r 11,-s (o) (or 11) ,-s (o) 2(or 11) ,-so 2nr 11r 12, or formula ia group whereiny be o, s, nr, +n (o) (r), n (or), +n (o) (or), or n-nr 2; w 1and w 2when being combined shi wei – y 3(c (r y) 2) 3y 3-; perhaps w 1or w 2in one and r 3or r 4be combined wei – y 3-, and w 1or w 2in another be formula ib; perhaps w 1and w 2be formula ib group independently of one another: wherein:each y 1be independently all o, s, nr, +n (o) (r), n (or), +n (o) (or), or n-nr 2; each y 2be all key, o, cr independently 2, nr, +n (o) (r), n (or), +n (o) (or), n-nr 2, s, s-s, s (o), or s (o) 2; each y 3be all o, s independently, or nr; m2 is 0,1, or 2;each r xbe formula ic group wherein:each m1a, m1c, and m1d is all 0 or 1 independently;m1b is 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 or 12;each r ybe independently all h, f, cl, br, i ,-cn ,-n 3,-no 2,-or ,-c (r) 2-o-c (r) 3,-c (=y 1) r ,-c (=y 1) r 13,-c (=y 1) or ,-c (=y 1) n (r) 2,-n (r) 2,- +n (r) 3,-sr ,-s (o) r ,-s (o) 2r ,-s (o) 2r 13,-s (o) (or) ,-s (o) 2(or) ,-oc (=y 1) r ,-oc (=y 1) or ,-oc (=y 1) (n (r) 2) ,-sc (=y 1) r ,-sc (=y 1) or ,-sc (=y 1) (n (r) 2) ,-n (r) c (=y 1) r ,-n (r) c (=y 1) or ,-n (r) c (=y 1) n (r) 2,-so 2nr 2, (c 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 6-c 20) aryl, (c 3-c 20) cycloalkyl, (c 2-c 20) heterocyclic radical, arylalkyl, or heteroarylalkyl, each (c wherein 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 6-c 20) aryl, (c 3-c 20) cycloalkyl, (c 2-c 20) heterocyclic radical, arylalkyl, or heteroarylalkyl is all optionally by 1-3 r 20group replaces; perhaps two r on same carbon atom ygroup forms the cycloalkyl ring of 3 to 7 carbon atoms when being combined; each r is all h, (c independently 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 6-c 20) aryl, (c 3-c 20) cycloalkyl, (c 2-c 20) heterocyclic radical, or arylalkyl; r 8for h, (c 1-c 4) alkyl, or (c 1-c 4) alkyl that replaces; each r 11or r 12be all h, (c independently 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 4-c 8) cycloalkylalkyl, (c 3-c 20) cycloalkyl, (c 2-c 20) heterocyclic radical, optional substituted aryl, optional substituted heteroaryl ,-c (=o) (c 1-c 8) alkyl ,-s (o) n(c 1-c 8) alkyl or aryl (c 1-c 8) alkyl; perhaps r 11and r 12with they all attached nitrogen be combined and form 3 yuan to 7 yuan heterocycles, any one carbon atom of wherein said heterocycle all optionally by-o-,-s-huo – nr a-substitute; each r 13all independently for optionally by 1-3 r or r 20cycloalkyl or heterocycle that group replaces; each r 20be all halogen, cn, n independently 3, n (r) 2, or ,-sr ,-s (o) r ,-s (o) 2r ,-s (o) (or) ,-s (o) 2(or) ,-c (=y 1) r ,-c (=y 1) or, or c (=y 1) n (r) 2; each r wherein 1, r 2, r 3, r 4, r 5, r 8, r 11or r 12each alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl or heteroaryl all independently optionally by 1 to 3 halogen, hydroxyl, cn, n 3, n (r a) 2or or areplace; and each described (c wherein 1-c 8) alkyl 1 to 3 non-terminal carbon optionally by-o-,-s-huo – nr a-substitute; but meet the following conditions:a) work as r 1, r 3, and r 5for hydrogen, r 2and r 4for hydroxyl, r 6for cyano group and r 7and r 8during for hydrogen, base is not uridylic or thymus pyrimidine so; b) work as r 1and r 4for hydroxyl, r 2, r 3, and r 5for hydrogen, r 6for cyano group and r 7and r ...
항바이러스 치료를 위한 1''-치환 피리미딘 Ν-뉴클레오사이드 유사체하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드 포스페이트 및 프로드럭이 제공된다: 상기 식 중, R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)-알킨-1-일이다. 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용하다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식 중,염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:[이미지]상기 식 중,Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:[이미지]상기 식 중,각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;M2는 0, 1 또는 2이고;각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:[이미지]상기 식 중,각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단, 다음 조건부로,a) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 티민이 아니며;b) R1 및 R4가 하이드록시이고, R2, R3 및 R5가 수소이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;c) R1, R2, R3 및 R5가 수소이고, R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실, 사이토신, 티민 또는 5-요오도-유라실이 아니며;d) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 에테닐이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니고;e) R5가 H가 아닐 때, R8은 H이고;f) R1이 하이드록시이고, R2, R3, R5 및 R8이 수소이며, R6이 사이아노이고, R4가 수소 또는 벤조일이며, R7이 수소 또는 벤조일일 때, 염기는 사이토신이 아니고;g) R1이 아세틸 또는 하이드록시이고, R2, R3, R5, R7 및 R8이 수소이며, R4가 하이드록시 또는 -OC(O)페닐일 때, 염기는 2-옥소-4-하이드록시피리미디닐이 아니고;h) R1이 아세톡시이고, R4가 벤조일옥시이며, R6이 사이아노이고, R7이 벤조일이며, R2, R3, R5 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실이 아니고;i) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.