HETEROCYCLIC ANTI-MIGRAINE AGENTSThe present invention relates to compounds of Formula (I) as antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors (“CGRP-receptor”), pharmaceutical compositions comprising them, methods for identifying them, methods of treatment using them and their use in therapy for treatment of neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine and other headaches, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.A compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein V is a 5-membered ring selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl and tetrazolyl; or a 6-membered ring selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and tetrazinyl; or a fused bicyclic ring system selected from the group consisting of indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzythiazolyl, triazolopyridinyl, imidazopyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and benzfuranyl; wherein V is optionally substituted with one to three of the same or different substituents selected from the group consisting of Cι_4alkyl, Cι- alkoxy, Cι-4hydroxyalkyl, C(O)OC2-3alkyl, Cι-4alkylcarbonyl, carboxy, Cι-4alkylcarboxy, trifluoromethyl, halo, cyano, amino, amido, nitro, carbamoyl, ureido, Cι-4alkylamino, Cι_4dialkylamino, Cι-4dialkylaminoCι- alkyl, sulphonamide and sulphonyl; and V optionally contains 1 or 2 carbonyls; provided that if t is 1, then V is optionally substituted with one of the substitutents selected from the group consisting of halo, Cι- alkyl, C1-4alkylidine, 4alkylidine,Cι_4alkoxy, Cι-4hydroxyalkyl, C1- alkylcarbonyl, trifluoromethyl, halo and cyano; and V optionally contains 1 or 2 carbonyls; (V')t wherein t is 0 or 1 ; and V is selected from the group consisting of C3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo[2.2.1]heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino and dioxolanyl; and wherein V is optionally substituted with 1 or 2 of the same or different substituents selected from the group consisting of halo, cyano, Cι- alkyl, Cι-4haloalkyl, C1-4alkoxy, hydroxy, amino, C3-7cycloalkyl, Cι-4alkylamino, Cι-4dialkylamino, (C1-3alkyl)0-2ureido, C(O)OC2-3alkyl, carboxy, amido, nitro, phenyl and benzyl; and wherein V optionally contains 1 or 2 carbonyls; and V and V are optionally interrupted by Cι-3alkylene, O, -(CH2)o-2C(O)-(CH2)0-2-; or -N-C^alkyl, said Cι-3alkylene being optionally interrupted by or having attached thereto O, N or S; U is CH2, O, or NH; Q is (Sy)sR3; wherein Sy is Cι-3alkylene or C|-3alkylidene and s is 0 or 1; R3 is R3a or R3b wherein R ais (i) a heterocycle having two fused rings with 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing one to five of the same or different 5 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and said heterocycle optionally containing 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused rings; 10 (ii) a 4 to 6 membered heterocycle containing one to three of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, optionally containing 1 to 2 carbonyls, wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said 4 15 to 6 membered heterocycle; (iii) C3-7cycloalkyl; (iv) carbazolyl, fluorenyl, phenyl, -O-phenyl, -O- C1-4alklylene-phenyl, or napthyl; or (v) Cι-8alkyl, C2-7alkenyl, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', 20 CH(CH3)C(O)O-R3',-C(O)O-R3' or C2-7alkynyl; and wherein R3a is optionally substituted with 1 to 3 of the same or different substituents selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -O-phenyl, -O- 25 Cι-3alkylenephenyl, -C1-3alkylene-OC(O)-phenyl, cyano, amino, nitro, halo, Cι.3mono-bi- tri-haloalkyl, Cι-3mono-bi-tri-haloalkyloxy, (Cι_ 3alkyl)ι- amine, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, 30 -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, - N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O- C(O)N(R ')2, -N(R3 )SO2R3 , -SO2N(R3')2 and -SO2R3'; R3'is H or -Ci-ealkyl; R3bis R3a but is not said phenyl or said substituted phenyl; provided that if V and V together form substitued or unsubstituted imidazol-2-yl or a substituted or unsubstituted fused bicyclic system containing imidazol-2-yl, then R3 is R3b; D is O, NCN or NSO2Cι-3alkyl; A is Q N or CH; m and n are independently 0, 1 or 2; provided that if m and n are 0, then A is not N; if m is 2, then n is not 2; or if n is 2, then m is not 2;E is N, CH or C; p is 0 or 1 ; if p is 1, then G, J and E together form Ax or Ay; Ax is a fused heterocycle having two fused rings with 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing one to four of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; and optionally containing 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused heterocycle; Ay is a 4 to 6 membered heterocycle containing one to three heteroatoms selected from the group consisting of O...
헤테로시클릭 항편두통제본 발명의 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 ("CGRP-수용체")의 길항제로의 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 확인하는 방법, 이를 사용한 치료 방법, 및 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경과 관련된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 및 치료가 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 영향받을 수 있는 다른 증상의 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. <화학식 I> 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물. <화학식 I>  상기 식 중, V는 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 고리이거나; 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 고리이거나; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤지티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 벤즈푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 비시클릭 고리계이고; 여기서, V는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C(O)OC2-3알킬, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알킬카르복시, 트리플루오로메틸, 할로, 시아노, 아미노, 아미도, 니트로, 카르바모일, 우레이도, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C1-4디알킬아미노C1-2알킬, 술폰아미드 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; V는 임의로 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고; 단, t가 1인 경우, V는 할로, C1-4알킬, C1-4알킬리딘, 4알킬리딘, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4알킬카르보닐, 트리플루오로메틸, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의 치환되고; V는 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고; (V')t에서 t는 0 또는 1이고; V'는 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 V'는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, C(O)OC2-3알킬, 카르복시, 아미도, 니트로, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; 여기서 V'는 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고; V 및 V'는 C1-3알킬렌, O, -(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-; 또는 -N-C1-4알킬로 임의로 개재되고, 상기 C1-3알킬렌은 O, N 또는 S에 의해 임의로 개재되거나, O, N 또는 S에 부착되고; U는 CH2, O, 또는 NH이고; Q는 (Sy)sR3이고; Sy는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴이고, s는 0 또는 1이고; R3은 R3a 또는 R3b이고, 여기서, R3a는 (i) 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클은 1 또는 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 융합 고리의 일원임); (ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 1 내지 2개의 카르보닐을 임의로 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보닐의 탄소 원자는 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클의 일원임); (iii) C3-7시클로알킬; (iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐 또는 나프틸; 또는 (v) C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3', -C(O)O-R3' 또는 C2-7알키닐이고; 여기서 R3a는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬렌페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-6알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬, Cl-3모노-비-트리-할로알킬옥시, (C1-3알킬)1-2아민, OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2 및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되고; R3'는 H 또는 -Cl-6알킬이고; R3b는 R3a이나, 페닐 또는 상기 치환된 페닐은 아니고; 단, V 및 V'가 함께 치환 또는 비치환 이미다졸-2-일 또는 이미다졸-2-일을 함유하는 치환 또는 비치환 융합 비시클릭 고리계인 경우, R3은 R3b이고; D는 O, NCN 또는 NSO2C1-3알킬이고; A는 C, N 또는 CH이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 단, m 및 n이 0인 경우, A는 N이 아니고; m이 2인 경우, n은 2가 아니거나; n이 2인 경우, m은 2가 아니고; E는 N, CH 또는 C이고; p는 0 또는 1이고; p가 1인 경우, G, J 및 E는 함께 Ax 또는 Ay를 형성하고; Ax는 각 고리가 5원 내지 7원인 2개의 융합 고리를 갖는 융합 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고; 임의로는 1 또는 2개의 카르보닐을 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 융합 헤테로사이클의 일원이고; Ay는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클이고; 1 내지 2개의 카르보닐을 임의로 함유하고, 여기서 상기 카르보닐의 탄소 원자는 4원 내지 6원 헤테로사이클의 일원이고; 여기서, Ax 및 Ay는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 임의 치환되거나; G 및 J가 각각 A에 부착되도록 p가 0인 경우에는 A는 C이고, G, J 및 A는 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하고, 상기 고리계의 고리는 A를 함유하고, 여기서 GJA는 Ax 또는 Ay이다.