NOVEL INHIBITOR COMPOUNDS OF PHOSPHODIESTERASE TYPE 10AThe present invention relates to novel carboxamide compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy. The compounds possess valuable therapeutic properties and are particularly suitable for treating or controlling medical disorders selected from neurological disorders and psychiatric disorders, for ameliorating the symptoms associated with such disorders and for reducing the risk of such disorders.Compound of formula Iwhereinx1 is N or C-R1is N or C-RXj is N or C-RX4 is N or C-Rprovided that 0, 1 or 2 of the moieties X1, X2, X3 or X4 is N;A is selected from the group consisting of O, S, S(=0), S(=0)2, NR5a and CR5R6;Het is selected fromi. monocyclic hetaryl having 1 or 2 nitrogen atoms and optionally a further heteroatom selected from O, S and N as ring members, which is unsubstituted or may carry 1, 2, 3 or 4 identical or different substituents Rx,ii. fused bicyclic hetaryl having 1 or 2 nitrogen atoms andoptionally a further heteroatom selected from O, S and N as ring members, benzothienyl or benzofuryl, where bicyclic hetaryl, benzothienyl and benzofuryl are, independently of each other, unsubstituted or may carry 1, 2, 3 or 4 identical or different substituents Rx, andiii. phenyl, which carries a monocyclic hetaryl radical having 1 or 2 nitrogen atoms and optionally a further heteroatom selected from O, S and N as ring members, which in addition to monocyclic hetaryl, may carry 1 , 2 or 3 identical or different substituents Rx,whereRx is selected from the group consisting of H, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, C3-C6- cycloalkyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4- alkyl, OH, hydroxy-Ci-C4-alkyl, 0-C3-C6-cycloalkyl, benzyloxy, C(0)0-(Ci-C4-alkyl), 0-(Ci-C4-alkyl)-C02H, N(Rxl)(Rx2), C(0)N(Rxl)(Rx2), Ci-C4-alkyl-N(Rxl)(Rx2), -NRx3-C(0)-N(Rxl)(Rx2), NRx3-C(0)0-(Ci-C4-alkyl),-N(Rx3)-S02-Rx4, phenyl, CN, -SF5, -OSF5, -S02Rx4, -SRx4 and trimethylsilyl, where Rxl, Rx2, Rx3 and Rx4, independently of each other are selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl and C3-C6-cycloalkyl or Rxl and Rx2 form together with the N atom to which they are attached a3- to 7-membered, nitrogen heterocycle which may have 1, 2 or 3 further different or identical heteroatoms or heteroatom containing groups selected from the group of O, N, S, SO and S02 as ring members and which may carry 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from Ci-C4-alkyl;R1, R4 independently of each other, are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, OH, Ci-C4-alkyl, trimethylsilyl, C1-C4- alkylsulfanyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkoxy- Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylsulfanyl-Ci-C4-alkoxy, C2-C4-alkenyloxy,Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, cyclopropyl, optionally substituted by 1 , 2 or 3 methyl groups, fluorinated cyclopropyl, CN, NRxlRx2, NRxlRx2-Ci-C4-alkoxy and the moiety Y-Cyc; independently of each other, are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, OH, Ci-C4-alkyl, trimethylsilyl, Ci-C4-alkoxy-Ci- C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkoxy, C2-C4- alkenyloxy, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, cyclopropyl, optionally substituted by 1 , 2 or 3 methyl groups, fluorinated cyclopropyl, CN, NRxlRx2 and the moiety Y-Cyc; provided that one or two or the radicals R1, R2, R3, R4 are a moietyY-Cyc; independently of each other are selected from the group consisting of hydrogen, OH, halogen, Ci-C4-alkyl, trimethylsilyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, C3-C6-cycloalkyl, optionally substituted by 1, 2 or 3 methyl groups, and fluorinated C3-C6-cycloalkyl or the radicals R5, R6 together with the carbon atom to which they are bound form a carbonyl group or a saturated 3- to 6-membered carbocycle or a saturated 3- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 non-adjacent heteroatoms as ring members, where the carbocycle and the heterocycle are unsubstituted or may carry 1, 2, 3 or 4 substituents selected from fluorine and methyl; is selected from the group consisting of from Ci-C4-alkyl, C1-C4- alkoxy, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, C3-C6-cycloalkyl, optionally substituted by 1, 2 or 3 methyl groups, fluorinated C3-C6- cycloalkyl, phenyl, benzyl, 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N as ring members, and 5- or 6- membered hetarylmethyl having 1 , 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N as ring members, where the rings in the last four mentioned radicals are unsubstituted or carry 1, 2, 3 or 4 substituents selected from fluorine, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-alkoxy and Ci-C4-fluoroalkoxy;R7, R8, R9, R10 independently of each other are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, trimethylsilyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, C3-C6-cycloalkyl, or the radicals together with the carbon atoms to which they are bound form a saturated 3- to 6- membered carbocycle or a saturated 3- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 non-adjacent heteroatoms as ring members, where the carbocycle and the heterocycle are unsubstituted or may carry 1, 2, 3 or 4 substituents selected from fluorine and methyl or either the radicals R7, R8 or the radicals R9, R10 together with the carbon atom to which they are bound form a saturated 3- to 6-membered carbocycle or a saturated 3- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 non- adjacent heteroatoms ...
포스포디에스테라제 타입 １０Ａ의 신규한 억제제 화합물본 발명은, 신규한 카복스아미드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료요법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 신경 장애 및 정신병적 장애로부터 선택된 의학 장애를 치료 또는 억제하고, 이러한 장애와 관련된 징후를 완화시키고, 이러한 장애의 위험을 감소시키기에 특히 적합하다.화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 토토머 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I상기 화학식 I에서,X1은 N 또는 C-R1이고,X2는 N 또는 C-R2이고,X3은 N 또는 C-R3이고,X4는 N 또는 C-R4이고,단, 잔기 X1, X2, X3 또는 X4 중의 0, 1 또는 2개는 N이고;A는 O, S, S(=O), S(=O)2, NR5a 및 CR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Het는 i. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴(여기서, 상기 모노사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다), ii. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴(여기서, 상기 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴은, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다) 및 iii. 페닐(여기서, 상기 페닐은 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴 라디칼을 갖거나, 모노사이클릭 헤테로아릴 이외에 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다)로부터 선택되고, Rx는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, OH, 하이드록시-C1-C4-알킬, O-C3-C6-사이클로알킬, 벤질옥시, C(O)O-(C1-C4-알킬), O-(C1-C4-알킬)-CO2H, N(Rx1)(Rx2), C(O)N(Rx1)(Rx2), C1-C4-알킬-N(Rx1)(Rx2), -NRx3-C(O)-N(Rx1)(Rx2), NRx3-C(O)O-(C1-C4-알킬), -N(Rx3)-SO2-Rx4, 페닐, CN, -SF5, -OSF5, -SO2Rx4, -SRx4 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx1과 Rx2는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 3 내지 7원의 질소 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 O, N, S, SO 및 SO2의 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자들 또는 헤테로원자를 환 구성원으로서 가질 수 있고, 또한 C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있다)을 형성하고; R1, R4는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C4-알콕시 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2, R3은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, R1, R2, R3, R4 중의 1개 또는 2개는 잔기 Y-Cyc이고; R5, R6은, 서로 독립적으로, 수소, OH, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 라디칼 R5, R6은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 함께, 카보닐 그룹을 형성하거나 또는 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고; R5a는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 마지막 4개의 언급된 라디칼에서 환은 치환되지 않거나 또는 불소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가지며;R7, R8, R9, R10은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 상기 라디칼들은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있거나, 또는 상기 라디칼 R7, R8 또는 상기 라디칼 R9, R10은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고; Y는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, NRy, NRy-CH2, NRy-S(O)2, S, S(O), S(O)2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 또는 1,2-에틴디일이고, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Cyc는 페닐, 나프틸, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이카보사이클릭 라디칼, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가지며, 상기 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 상기 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며; 상기 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 모노- 및 바이카보사이클릭 라디칼, 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 가지며,여기서, RC1은 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf (여기서, Ra는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rb는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc, Rd는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Re, Rf는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이다)로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자들에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성...