Hcv Ns3 Protease InhibitorsThe present invention relates to macrocyclic compounds of formula (Ia) that are useful as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, their synthesis, and their use for treating or preventing HCV infections.The compound of formula (ia):r 1be: mm is co or key;xx is o, nh, n (c 1-c 4alkyl), key or ch 2het 1be heterocycle and can replace that described group independently is selected from ww or r through 10 groups at the most 5r fbe a 3each ww is h, halogen, or independently 77, c 1-c 6alkyl, cn, cf 3, no 2, sr 77, co 2r 77, con (r 77) 2, c (o) r 77, n (r 100) c (o) r 77, so 2(c 1-c 6alkyl), s (o) (c 1-c 6alkyl), c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, c 1-c 6haloalkyl, n (r 77) 2, nh (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), halo (c 1-c 6alkoxyl group), nr 100so 2r 77, so 2n (r 77) 2, nhcoor 77, nhconhr 77, aryl, heteroaryl or heterocyclic radical; wherein aryl is a phenyl or naphthyl, heteroaryl is the ring of 5-or 6-unit aromatics, described ring has 1,2 or 3 and is selected from n, 0 and the heteroatoms of s, described ring connects by ring carbon or nitrogen, and heterocyclic radical is the saturated or unsaturated non-aromatic ring of 5-to 7-unit, described ring has 1,2,3 or 4 and is selected from n, 0 and the heteroatoms of s, and described ring connects by ring carbon or nitrogen; wherein the atom that randomly is connected with them of the ww of 2 vicinities part forms the cyclic rings of saturated, undersaturated non-aromatics or the aromatics of 5-to 6-unit jointly, and described ring has the individual n, 0 and the heteroatoms of s that is selected from of 0-2; a 3independently be selected from prt, h ,-oh ,-c (o) oh, cyano group, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, amino, amido, acylimino, imino-, halogen, cf 3, ch 2cf 3, cycloalkyl, nitro, aryl, aralkyl, alkoxyl group, aryloxy, heterocycle ,-c (a 2) 3,-c (a 2) 2-c (o) a 2,-c (o) a 2,-c (o) oa 2,-o (a 2) ,-n (a 2) 2,-s (a 2) ,-ch 2p (y 1) (a 2) (oa 2) ,-ch 2p (y 1) (a 2) (n (a 2) 2) ,-ch 2p (y 1) (oa 2) (oa 2) ,-och 2p (y 1) (oa 2) (0a2) ,-och 2p (y 1) (a 2) (oa 2) ,-och 2p (y 1) (a 2) (n (a 2) 2) ,-c (o) och 2p (y 1) (oa 2) (oa 2) ,-c (o) och 2p (y 1) (a 2) (oa 2) ,-c (o) och 2p (y 1) (a 2) (n (a 2) 2) ,-ch 2p (y 1) (oa 2) (n (a 2) 2) ,-och 2p (y 1) (oa 2) (n (a 2) 2) ,-c (o) och 2p (y 1) (oa 2) (n (a 2) 2) ,-ch 2p (y 1) (n (a 2) 2) (n (a 2) 2) ,-c (o) och 2p (y 1) (n (a 2) 2) (n (a 2) 2) ,-och 2p (y 1) (n (a 2) 2) (n (a 2) 2) ,-(ch 2) m-heterocycle ,-(ch 2) mc (o) o alkyl ,-o-(ch 2) m-o-c (o)-o alkyl ,-o-(ch 2) r-o-c (o)-(ch 2) m-alkyl ,-(ch 2) mo-c (o)-o-alkyl ,-(ch 2) mo-c (o)-o-cycloalkyl ,-n (h) c (me) c (o) o-alkyl, sr r, s (o) r r, s (o) 2r ror the alkoxy aryl sulphonamide, each a wherein 3can randomly be selected from following substituting group through 1 to 4 replaces: -r 111,-p (y 1) (oa 2) (oa 2) ,-p (y 1) (oa 2) (n (a 2) 2) ,-p (y 1) (a 2) (oa 2) ,-p (y 1) (a 2) (n (a 2) 2) or p (y 1) (n (a 2) 2) (n (a 2) 2) ,-c (=o) n (a 2) 2), halogen, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, carbocyclic ring, heterocycle, aralkyl, aryl sulfonic acid amides, arylalkyl sulphonamide, aryloxy sulphonamide, aryloxy alkyl sulphonamide, aryloxy aryl sulfonic acid amides, alkyl sulfonamide, alkoxyl group sulphonamide, alkoxyalkyl sulphonamide, arylthio ,-(ch 2) mheterocycle ,-(ch 2) m-c (o) o-alkyl ,-o (ch 2) moc (o) o alkyl ,-o-(ch 2) m-o-c (o)-(ch 2) m-alkyl ,-(ch 2) m-o-c (o)-o-alkyl ,-(ch 2) m-o-c (o)-o-cycloalkyl ,-n (h) c (ch 3) c (o) o-alkyl or alkoxy aryl sulphonamide, described substituting group is randomly through r 111replace; a 2independently be selected from prt, h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, amino, amino acid, alkoxyl group, aryloxy, cyano group, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, alkyl sulfonamide or aryl sulfonic acid amides, wherein each a 2randomly through a 3replace; r 111independently be selected from h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocycle, halogen, haloalkyl, alkyl sulfonyl amino, arenesulfonyl amino ,-c (o) nhs (o) 2-or-s (o) 2-, described substituting group is randomly through one or more a 3replace; r 2be c 2-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl or c 3-c 6cycloalkyl, wherein said alkyl, thiazolinyl or cycloalkyl randomly replace through 1 to 3 halogen; r 3be c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8cycloalkyl (c 1-c 6) alkyl, aryl (c 1-c 8) alkyl or het, wherein aryl is a phenyl or naphthyl, and described alkyl, cycloalkyl or aryl randomly replace through 1 to 3 substituting group, and described substituting group is selected from halogen, or 10, sr 10, n (r 10) 2, nh (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, halo (c 1-c 6alkoxyl group), no 2, cn, cf 3, so 2(c 1-c 6alkyl), s (o) (c 1-c 6alkyl), nr 10so 2r 6, so 2n (r 6) 2, nhcoor 6, nhcor 6, nhconhr 6, co 2r 10, c (o) r 10and con (r 10) 2het is the saturated cyclic rings of 5-6 unit, and described ring has 1 or 2 and is selected from n, 0 and the heteroatoms of s, and wherein said ring randomly replaces through 1 to 3 substituting group, and described substituting group is selected from halogen, or 10, sr 10, n (r 10) 2, nh (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, halo (c 1-c 6alkoxyl group), no 2, cn, cf 3, so 2(c 1-c 6...
ＨＣＶ ＮＳ３ 프로테아제 억제제본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 Ia의 마크로시클릭 화합물, 그의 합성, 및 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. <화학식 Ia>하기 화학식 Ia의 화합물.<화학식 Ia>[이미지]상기 식에서,R1은 [이미지]이고;MM은 CO 또는 결합이고;XX는 O, NH, N(C1-C4 알킬), 결합 또는 CH2이고;Het1은 헤테로사이클이고, WW 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 10개 이하의 기로 치환될 수 있고; Rf는 A3이고;각각의 WW는 독립적으로 H, 할로, OR77, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR77, CO2R77, CON(R77)2, C(O)R77, N(R100)C(O)R77, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R77)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR100SO2R77, SO2N(R77)2, NHCOOR77, NHCONHR77, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 2개의 인접한 WW 잔기는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성하고;A3은 독립적으로 PRT, H, -OH, -C(O)OH, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 이미도, 이미노, 할로겐, CF3, CH2CF3, 시클로알킬, 니트로, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)mC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-O알킬, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(Me)C(O)O-알킬, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr 또는 알콕시 아릴술폰아미드로부터 선택되고,여기서, 각각의 A3은 1 내지 4개의 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2) 또는 P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)(N(A2)2), 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아르알킬, 아릴 술폰아미드, 아릴 알킬술폰아미드, 아릴옥시 술폰아미드, 아릴옥시 알킬술폰아미드, 아릴옥시 아릴술폰아미드, 알킬 술폰아미드, 알킬옥시 술폰아미드, 알킬옥시 알킬술폰아미드, 아릴티오, -(CH2)m헤테로사이클, -(CH2)m-C(O)O-알킬, -O(CH2)mOC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(CH3)C(O)O-알킬 또는 알콕시 아릴술폰아미드 (R111로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고;A2는 독립적으로 PRT, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬술폰아미드 또는 아릴술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 각각의 A2는 A3으로 임의로 치환되고;R111은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐, 할로알킬, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, -C(O)NHS(O)2- 또는 -S(O)2- (1개 이상의 A3으로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;R2는 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C8)알킬 또는 Het이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R5는 H, 할로, OR10, C1-C6 알킬, CN, CF3, SR10, SO2(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R7)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R7)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고;R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C8 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;각각의 R77은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C8)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W' 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해...