IMPROVED AZA-BRIDGED-BICYCLIC AMINO ACID DERIVATIVES AS A4 INTEGRIN ANTAGONISTSThe invention is directed to aza-bridged-bicyclic compounds having Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are useful α4 integrin receptor antagonists and, in particular, α4β1 and α4β7 integrin receptor antagonists. The invention is further directed to methods for use of the instant compounds for treating integrin mediated disorders including, but not limited to, inflammatory disorders, autoimmune disorders and cell-proliferative disorders, methods for preparing the compounds and methods for preparing the intermediates, derivatives and pharmaceutical compositions thereof.A compound of Formula (I): whereinY is selected from the group consisting of a hydrogen, -C(0)(CH2)o-4Rι8, C(0)(CH2)qNC(0)R1, -C(0)(CH2)qSRι, -C(0)(CH2)qSORι; and -C(0)(CH2)qS02Rι;q is an integer from 1 to 8;R-] is selected from the group consisting of hydrogen, R7 and R8;R2, R3, and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and d-salkyl; wherein C -8alkyl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from OH, halogen, C -8 alkoxy, carboxy, amino, Λ/-(Cι-8 alkyl)amino, N,N-(C^8 dialkyl)amino, CF3, OCF3 and Rg; provided that R3 additionally may be a bond when forming a monocyclic ring; R4 is selected from the group consisting of hydrogen, Cι-4alkyl and N,N-Cι-4 glycolamide; wherein is optionally substituted with one to three substituents independently selected from OH, halogen, Cι-8 alkoxy, carboxy, amino, Λ/-(C -8alkyl)amino, /V,/V-(Ci-8 dialkyl)amino, CF3, OCF3 and R9; provided that R4 additionally may be a bond when forming a monocyclic ring;wherein R3 and R4 may form a monocyclic ring when R3 and R4 comprise a bond and Cι-8alkyl or optionally when both R3 and R4 are Cι-8alkyl, R3 and R4 together with the atoms to which each is attached will form a five to seven membered monocyclic ring optionally containing one to two additional heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S;Re is optionally present and is one to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, Cι-8alkoxy, R10, R12, -N(Rιι )C(0)-Rιo, -N(Rn)C(0)-Ri2, -N(Rn)S02-Rιo, -N(Rn)S02-Rι2, -N(Rn )C(O)-N(Rιι,R10), -N(Rn)C(0)-N(Rιι,Rι2), -N(Rn)C(0)-N(Rι2,Rι7), -C(O)-N(Rii,Ri0), -C(0)-N(Rn,Rι2), -C(0)-N(Rι2,Rι7), -OC(O)-N(Rn,R10), -0C(O)-N(R11,Rι2), -OC(0)-N(Ri2,Rι7), -OC(O)-Rι0, -OC(0)-R12, -O-R10 and R-ιo-(Cι-8)alkoxy;R , Rg R10 and R14 are independently selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, benzo-fused heterocyclyl and benzo-fused cycloalkyl optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of halogen, d-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, Cι_8alkoxy, Cι-8alkylcarbonyl, C -8alkoxycarbonyl, carboxyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkyloxy, heterocycloxy, benzyloxy carbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, amino, Λ/-(Cι-8alkyl)amino, A/,/V-(Cι-8dialkyl)amino, -CF3 and -OCF3; wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one to three oxo substituents; and, wherein the aryl and heteroaryl substituents and the aryl portion of the arylcarbonyl substituent are optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of halogen, Cι_8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, C -8alkoxy, carboxyl, amino, Λ/-(Cι-8alkyl)amino, Λ/,/V-(Cι-8dialkyl)amino, -CF3 and -OCF3; R8 is selected from the group consisting of Cι-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, Cι-8alkoxy and (halo) -3(Cι-s)alkyl; wherein Cι-8alkyl, C2.8alkenyl, C2-8alkynyl and Cι.8alkoxy are optionally substituted with one to three substituents independently selected from Rι ;R12. R-I3, R17 and R19 are independently selected from the group consisting of Cι.8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl and (halo)ι-3(Cι-8)alkyl; wherein C -8alkyl, C2.8alkenyl and C2-8alkynyl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from Rι4;Rιs is selected from the group consisting of hydroxy, Cι-8alkoxy, Cι_8 alkyloxyCι-8alkyl, Cι-8 alkylcarbonyl aminoCι-8 alkyl, amino, amino Ci- salkyl, Cι-8alkyl amino Cι-8alkyl, diCι-8alkylamino Cι-8alkyl, benzo-fused heterocyclyl, polycycloalkyl and hydroxy Cι-8alkyl; wherein the benzo- fused heterocyclyl is substituted with C(0)Rι9and C(0)ORι9.R1 is selected from the group consisting of hydrogen and Cι-8alkyl;A is C _2alkylene optionally substituted with one to two substituents independently selected from R 3;when R3 is Cι-8alkyl, optionally A and R3 together with the atoms to which each is attached may form a five to seven membered monocyclic ring optionally containing one to two additional heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S;when R4 is d-8alkyl, optionally A and R4 together with the atoms which each is attached may form a five to seven membered monocyclic ring optionally containing one additional heteroatom selected from the group consisting of N, O and S;when R5 is Cι-8alkyl, optionally A and R5 together with the atoms which each is attached may form a three to seven membered monocyclic ring optionally containing one to two heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S; and,Bi and B2 are independently selected from the group consisting of C1-2alkylene and C2alkenylene optionally substituted with one to two substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxy(Cι-8)alkyl, hydroxy(Cι-8)alkoxy, d-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, Cι_8alkoxy, carboxyl, amin...
Ａ4 인테그린 길항제로서 개선된 아자-브리지-바이사이클릭아미노산 유도체본 발명은 화학식 (I)의 아자-브리지-바이사이클릭 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:  이 화합물들은 유용한 α4 인테그린 수용체 길항제 및 특히, α4β1 및 α4β7 인테그린 수용체 길항제이다. 본 발명은 또한 염증 질환, 자기면역 질환 및 세포-증식 질환을 포함하나, 이들에 한정되지 않는, 인테그린 매개 질환을 치료하기 위한 본 화합물의 사용 방법, 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체, 유도체 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.다음 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 라세믹 혼합물, 디아스테레오머 및 에난시오머: [화학식 I]  상기 식에서, Y는 수소, -C(O)(CH2)0-4R18, -C(O)(CH2)qNC(O)R1, -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1; 및 -C(O)(CH2)qSO2R1 으로 구성된 그룹 중에서 선택되며; q는 1 내지 8의 정수이고; R1 은 수소, R7 및 R8 로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R2, R3, 및 R5 는 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-8 알킬은 OH, 할로겐, C1-8 알콕시, 카르복시, 아미노, N-(C1-8 알킬)아미노, N,N-(C1-8 디알킬)아미노, CF3, OCF3 및 R9 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의로 치환되나; 단 R3 는 추가로 모노사이클릭 환을 형성할 때 결합일 수 있으며; R4 는 수소, C1-4 알킬 및 N,N-C1-4 글리콜아미드로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서 C1-4 알킬은 OH, 할로겐, C1-8 알콕시, 카르복시, 아미노, N-(C1-8 알킬)아미노, N,N-(C1-8 디알킬)아미노, CF3, OCF3 및 R9 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의로 치환되나; 단 R4 는 추가로 모노사이클릭 환을 형성할 때 결합일 수 있으며; 여기서 R3, 및 R4 는 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R3 및 R4 가 결합과 C1-8 알킬을 포함하거나 임의로 R3 및 R4 둘 다 C1-8 알킬일 때, R3 및 R4 는 각각 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7 원 모노사이클릭 환을 형성할 것이며; R6 는 임의로 존재하며 할로겐, C1-8 알콕시, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 및 R10-(C1-8)알콕시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며; R7, R9, R10 및 R14 는 할로겐, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬카르보닐, C1-8 알콕시카르보닐, 카르복실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 벤질옥시 카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴설포닐, 아미노, N-(C1-8 알킬)아미노, N,N-(C1-8 디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3 로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클일 및 벤조-융합된 사이클로알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 1 내지 3개의 옥소 치환체에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 헤테로아릴 치환체 및 아릴카르보닐 치환체의 아릴 부분은 할로겐, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 카르복실, 아미노, N-(C1-8 알킬)아미노, N,N-(C1-8 디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3 로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; R8 은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 알콕시는 R14 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의로 치환되고; R12, R13, R17 및 R19 는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 R14 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의로 치환되고; R18 은 히드록시, C1-8 알콕시, C1-8 알킬옥시C1-8 알킬, C1-8 알콕시카르보닐아미노 C1-8 알킬, 아미노, 아미노 C1-8 알킬, C1-8 알킬아미노 C1-8 알킬, 디C1-8 알킬아미노 C1-8 알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클일, 폴리사이클로알킬 및 히드록시 C1-8 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서 벤조-융합된 헤테로사이클일은 C(O)R19 및 C(O)OR19 에 의해 치환되고; R11 은 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며; A는 R13 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬렌이며; R3 이 C1-8 알킬일 때, 임의로 A와 R3 는 각각 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R4 가 C1-8 알킬일 때, 임의로 A와 R4 는 각각 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R5 이 C1-8 알킬일 때, 임의로 A와 R5 는 각각 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며; B1 및 B2 는 할로겐, 히드록시, 히드록시(C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알콕시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 카르복실, 아미노, N-(C1-8알킬)아미노, N,N-(C1-8 디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3 로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된, C1-2 알킬렌 및 C2 알킬렌으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.