FUSED TRICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOFThis application discloses a new class of fused tricyclic heterocycles of formula (I), preparation methods thereof, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, and their uses for the treatment of diseases in which modulation of STING is beneficial, for example, cancers, pre-cancerous disorders, and viral infections.A compound of formula (I), or a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof:( I )wherein:Ra is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, carboxylic acid, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;G is O or NRb;Rb is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl alkoxy, alkoxyalkyl and haloalkyl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy or alkoxyalkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, carboxylic acid, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;Rc is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl;R1 and R2 are identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;R3 and R4 are identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;R5, R6 and R7 are identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;L1 is selected from the group consisting of alkylene, alkenylene, NH, -(CH2)SNH-, -(CH2)sNH(CH2)r -, O, S(0)m, C(O), -C(0)NH-, -NHC(O)- or -HNC(0)NH-, wherein the alkylene or alkenylene is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, oxo,-C(0)OR18, R19, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; two substitutes on the same carbon can form a cycloalkyl or heterocyclyl ring; two substitutes on adjacent carbons can form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring;or L1 is absent;Z is selected from the group consisting of -C(0)0-benzyl, butyloxy carbonyl, hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, -NR9R10, oxo,- C(0)OR18, R19, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;or Z is selected from a fomula (Za) or a tautomer:( Za )wherein, ring B is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;R8 at each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;R9 and R10 are identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, -C(0)0-benzyl, haloalkyl, cycloalkyl,heterocyclyl, aryl and heteroaryl;R11 each is identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, -C(0)NR14R15, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein the alkyl or alkoxy is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, alkenyl , alkynyl haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, -0-P(0)(0H)2, cycloalkyl, heterocyclyl and NR16R17;R12 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl and alkynyl;R13 each is identical or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alko...
접합 삼중고리형 헤테로사이클 화합물과 그 치료 용도이 출원은, 새로운 종류의 식(I)의 접합 삼중고리형 헤테로사이클(fused tricyclic heterocycles), 그 제조 방법, 이들 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물, 및 STING의 조절이 유익한 질병, 예를 들어, 암, 전암성 병증(pre-cancerous disorders), 및 바이러스성 감염의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다.식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머(tautomer), 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvate), 또는 프로드러그(prodrug)로서,상기 식에서:Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 카르복시산, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;또는 Ra는 이고;고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;G는 O 또는 NRb이고;Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알콕시알킬은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 카르복시산, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;Rc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;L1은 알킬렌, 알케닐렌, NH, -(CH2)sNH-, -(CH2)sNH(CH2)r-, O, S(O)m, C(O), -C(O)NH-, -NHC(O)-, 또는 -HNC(O)NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 옥소, -C(O)OR18, R19, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 동일한 탄소 상의 2개의 치환기는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 인접한 탄소 상의 2개의 치환기는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;또는 L1은 없고;Z는 -C(O)O-벤질, 부틸옥시 카르보닐, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, -NR9R10, 옥소, -C(O)OR18, R19, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;또는 Z는 식(Za) 또는 그 토토머로부터 선택되고:상기 식에서, 고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;R8은 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R9와 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 알킬, -C(O)O-벤질, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;R11 각각은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, -C(O)NR14R15, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 알킬 또는 알콕시는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, -O-P(O)(OH)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 NR16R17로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R12는 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;R13 각각은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R14와 R15는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R16과 R17은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고;또는 R16과 R17은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고, 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;R18은 수소 또는 알킬이고;R19는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;m은 0, 1 또는 2이고;s는 1 내지 6의 정수이고;r은 1, 2, 3 또는 4이고;t는 1, 2, 3 또는 4이고;p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;q는 0, 1, 2, 3 또는 4인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그.