Heterocyclic derivatives of glycinamide and their medical use[none] Compounds of the formula (I) are inhibitors of the enzyme Lp-PLA2? and are of use in therapy, in particular for treating atherosclerosis.  A compound of formula (I):  in which:  R1 is an aryl group, optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or different selected from the group consisting of C(1-6)alkyl, C(1-6)alkoxy, C(1-6)alkylthio, hydroxy, halogen, CN, mono to perfluoro-C(1-4)alkyl, mono to perfluoro-C(1-4)alkoxyaryl, and arylC(1-4)alkyl; R2 is hydrogen, C(1-6)alkyl which may be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, mono- or di-(hydroxyC(1-6)alkyl)amino and N-hydroxyC(1-6)alkyl-N—C(1-6)alkylamino; or R2 is Het-C(0-4)alkyl in which Het is a 5- to 7-membered heterocyclyl ring comprising N and optionally O or S, and in which N may be substituted by COR5, COOR5, CONR7R8, or C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8 and NR7R8; R3 is an aryl or a heteroaryl ring optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or different selected from the group consisting of C(1-6)alkyl, C(1-6)alkoxy, C(1-6)alkylthio, arylC(1-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR5, carboxy, COOR5, NR5COR6, CONR7R8, SO2NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, mono to perfluoro-C(1-4)alkyl and mono to perfluoro-C(1-4)alkoxy; R4 is an aryl or a heteroaryl ring which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or different selected from the group consisting of C(1-6)alkyl, C(1-6)alkoxy, C(1-6)alkylthio, C(1-6)alkylsulfonyl, arylC(1-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8, NR5COR6, SO2NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, mono to perfluoro-C(1-4)alkyl and mono to perfluoro-C(1-4)alkoxy, or C(5-10)alkyl; W is a C(2-4)alkylene group, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of methyl and ethyl, CH═CH, (CH2)nS or (CH2)nO where n is 1, 2 or 3; X and Y are independently CH or N; Z is NO2, NR5R9, OR9, SR9, SOR9, SO2R9 or R10; R5 and R6 are independently hydrogen or C(1-12)alkyl,; R7 and R8 which may be the same or different are hydrogen, or C(1-12)alkyl, or R7 and R8 together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7 membered ring optionally containing one or more further heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and optionally substituted by one or two substituents selected from hydroxy, oxo, C(1-4)alkyl, C(1-4)alkylcarboxy, aryl; R9 is hydrogen or C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents which may be the same or different selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, aryl, heteroaryl and a 5- to 7-membered heterocyclyl ring, which aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or differentselected from the group consisting of C(1-6)alkyl, C(1-6)alkoxy, C(1-6)alkylthio, arylC(1-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, SO2NR7R8, NR5SO2R6, mono to perfluoroC(1-4)alkyl and mono to perfluoroC(1-4)alkoxy, and which 5- to 7-membered heterocyclyl ring is optionally substituted by COR5, COOR5, CONR7R8, or C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8 and NR7R8; and R10 is C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents which may be the same or different selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, aryl, heteroaryl and a 5- to 7-membered heterocyclyl ring, which aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents which may be the same or different and is selected from the group consisting of C(1-6)alkyl, C(1-6)alkoxy, C(1-6)alkylthio, arylC(1-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, SO2NR7R8, NR5SO2R6, mono to perfluoroC(1-4)alkyl and mono to perfluoroC(1-4)alkoxy, and which 5- to 7-membered heterocyclyl ring is optionally substituted by COR5, COOR5, CONR7R8, or C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents and is selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8 or NR7R8; or R10 is a 5- to 7-membered heterocyclic ring optionally substituted by COR5, COOR5, CONR7R8, or C(1-6)alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, OR5, COR5, carboxy, COOR5, CONR7R8 or NR7R8; and pharmaceutically acceptable salts thereof with the provisos that: Z is not amino and that the compound of formula (I) is not: N-(2-diethylaminoethyl)-2-(2-(2-(2,3-difluorophenyl)-ethyl)-7-trifluoromethyl-4-oxo-4H-quinazolin-1-yl)-N-(4′-trifluoromethyl-biphenyl-4-ylmethyl)acetamide; N-(2-diethylaminoethyl)-2-(2-(2-(2,3-difluorophenyl)-ethyl)-7-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-1-yl)-N-(4′-trifluoromethyl-biphenyl-4-ylmethyl)acetamide; N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2...
글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도하기 화학식 I의 화합물은 효소 Lp-PLA2의 억제제이며, 치료요법에, 특히 죽상경화증의 치료에 유용하다. <화학식 I>  하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염. <화학식 I>  상기 식에서, R1은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 히드록시, 할로겐, CN, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시아릴 및 아릴C(1-4) 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴기이고; R2는 수소, 또는 비치환되거나, 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , 모노- 또는 디-(히드록시C(1-6)알킬)아미노 및 N-히드록시C(1-6)알킬-N-C(1-6)알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C(1-6)알킬이거나; R2는 Het-C(0-4)알킬 (여기서, Het는 N 및 임의로 O 또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리이고, N은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7 R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 치환될 수 있고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)이고; R3은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, NR5COR6, CONR7R 8, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; R4는 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, C(1-6) 알킬술포닐, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4) 알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시 또는 C(5-10)알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 더 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; W는 메틸 및 에틸, CH=CH, (CH2)nS 또는 (CH2)nO (여기서, n은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(2-4)알킬렌 기이고; X 및 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고; Z는 NO2, NR5R9, OR9, SR9, SOR9, SO 2R9 또는 R10이고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C(1-12)알킬, 예를 들어 C(1-4) 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이고; 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 각각 수소 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 히드록시, 옥소, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬카르복시, 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 아랄킬, 예를 들어 벤질로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 7원 고리, 예를 들어 모르폴린 또는 피페라진을 형성하고; R9는 수소, 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR 7R8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R 6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR 5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고; R10은 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR7R 8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , S02NR7R8, NR5SO2R6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이거나; R10은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일이되; 단, Z는 아미노가 아니고, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드; N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드; N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; N-(2-디에틸아미노에틸)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; 또는 N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드가 아니다. 