Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonistsHeterocyclic-substituted tricyclics of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound, isomer or racemic mixture, wherein represents an optional double bond, the dotted line is optionally a bond or no bond, resulting in a double bond or a single bond, as permitted by the valency requirement and wherein E, A, G M, Het, B, X, R, R, R, R and R are herein defined and the remaining substituents are as defined in the specification, are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other cardiovascular agents is also claimed.One kind by the represented compound of structural formula i:or pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or the prodrug of this compound, wherein:an a pair of key or a singly-bound that expression is allowed by the valence mumber demand, its restricted condition is for working as and r 3the r when carbon that may connect is a pair of key a part of 3do not exist; b is-(ch 2) n3-,-(ch 2)-o-,-(ch 2) s-,-(ch 2)-nr 6-,-c (o) nr 6-,-nr 6c (o)-, -(ch 2) n4cr 12=cr 12a(ch 2) n5-or-(ch 2) n4c ≡ c (ch 2) n5-, n wherein 3be 0-5, n 4and n 5be 0-2 independently, and r 12and r 12abe independently selected from the group of forming by hydrogen, alkyl and halogen; a, e, g, m and j are independently selected from by-n (r 54)-,-(cr 1r 2)-,-o-, -s-,-s (o)-,-s (o) 2-and the group of forming; x is -ch-or-n-, its restricted condition is that the selection of a, g, m and x can not produce adjacent oxygen or sulphur atom; each n is 0,1 or 2, and its restricted condition can not be 0 for all n variablees simultaneously;het comprises 1 to 13 carbon atom and 1 to 4 monocycle, dicyclo or tricyclic heteroaromatic group that is independently selected from heteroatomic 5 to 14 atoms of the group of being made up of n, o and s, its restricted condition is present in this heteroaromatic group for no adjacent oxygen or sulphur atom, wherein encircling nitrogen can form the n-oxide compound or form quaternary ammonium group with alkyl, wherein het is connected with b through the carboatomic ring member of het, and wherein this het group replaces through 1 to 4 part w, and wherein each w is independently selected from the group of being made up of following each group: hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; fluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; heterocyclylalkyl; heterocyclylalkyl through the alkyl or alkenyl replacement; thiazolinyl; r 21-aryl; r 21-heteroaryl; r 21-arylalkyl; r 21-aryl-thiazolinyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; the heteroaryl thiazolinyl; hydroxyalkyl; the dihydroxyl alkyl; aminoalkyl group; the alkylamino alkyl; two (alkyl)-aminoalkyl groups; the sulfane base; alkoxyl group; alkene oxygen base; halogen;-nr 4r 5-cn;-oh;-c (o) or 17-cor 16-os (o 2) cf 3-ch 2och 2cf 3alkylthio;-c (o) nr 4r 5-ochr 6-phenyl; phenoxyalkyl;-nhcor 16-nhso 2r 16xenyl;-oc (r 6) 2coor 7-oc (r 6) 2c (o) nr 4r 5through alkyl, amino or-nhc (o) or 17the alkoxyl group that replaces; aryl; or warp-nr 1r 2,-nr 1cor 2,-nr 1conr 1r 2,-nr 1c (o) or 2,-nr 1s (o) 2r 2,-nr 1s (o) 2nr 1r 2,-c (o) oh ,-c (o) or 1,-conr 1r 2, hydroxyalkyl, alkyl or-s (o) 2the optional alkyl that replaces of-alkyl;-c (o) nr 4r 5and heteroaryl; wherein the adjacent carbons on this het ring can be chosen wantonly with methylene-dioxy and form ring; r 1and r 2be independently selected from the group of forming by hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, fluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, thiazolinyl, alkoxyl group, arylalkyl, aryl alkenyl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, aryl and sulfane base; or r 1and r 2when connecting, form with nitrogen have 1-3 be selected from-o-,-n-,-s-,-s (o)-, s (o) 2-and the monocycle or the bicyclic heterocycle of heteroatomic 4 to 10 atoms, its restricted condition is that s and o annular atoms are not adjacent to each other, and wherein this heterocycle is unsubstituted or replaces through one or more group that is selected from alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy and alkoxy aryl; r 3for aralkoxy, aryloxy, heteroaryl, assorted aralkoxy ,-cn ,-no 2,-o-aryl ,-o-heteroaryl, n 3,-c (o) nr 18r 19,-c (=nr 1) nr 1r 2,-n (r 1) c=(nr 1) nr 1r 2,-n=c (r 1) nr 1r 2,-nr 18c (o) r 19,-nr 18c (o) nr 18r 19,-nr 18c (o) or 19,-nr 18s (o) 2r 19, ,-nr 18s (o) 2nr 18r 19,-nhnr 18r 19,-nr 18nr 18r 19or-alkyl-nr 18r 19r 6be hydrogen, alkyl or phenyl; r 7be hydrogen or alkyl; each r 13be independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkylhalide group, halogen ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5and-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, n wherein 6be 0-4; each r 14be independently selected from by hydrogen, alkyl ,-oh, alkoxyl group, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, halogen, alkylhalide group ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5and-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29the group of forming, wherein n 6be 0-4; r wherein 4and r 5be independently selected from the group of forming by hydrogen, alkyl, phenyl, benzyl and cycloalkyl, or r 4and r 5can form ring with the nitrogen that it connected, wherein by r 4and r 5formed should the ring chosen warp=o, oh, or wantonly 1or-c (o) oh replacement; or r 13and r 14form the volution or the assorted volution of 3-6 annular atoms together, wherein should contain 2 to 5 carboatomic ring atoms and 1 or 2 heterocyclic atom that is selected from the group of formin...
트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭, 또는 당해 화합물, 이성체 또는 라세미 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전 및 암과 관련된 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다: 화학식 I  상기 화학식 I에서, 는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 임의의 이중 결합을 나타내고, 점선은 임의로 이중결합 또는 단일 결합을 야기하는 결합 또는 비결합이며; E, A, G, M, Het, B, X, R3, R10, R11, R32 및 R33은 본원에서 정의한 바와 같고, 나머지 치환체들은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 또한, 다른 심혈관제와의 조합 치료요법도 청구되어 있다.화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물: 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, [이미지]는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R3이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R3은 부재하며; B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, [이미지], -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; A, E, G, M 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, [이미지], -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; X는 [이미지], -CH- 또는 -N-이며, 단, A, G, M 및 X는 인접한 산소 또는 황 원자가 생기지 않도록 선택되고; n은 각각 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0일 수는 없으며; Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 Het의 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 W는 각각 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴; R21-헤테로아릴; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의로 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있으며; R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 질소에 부착된 경우 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지]로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R3은 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -CN, -NO2, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 또는 -알킬-NR18R19이고; R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며; R7은 수소 또는 알킬이고; R13은 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이며; R14는 각각 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는 R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며; R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고; R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 [이미지]로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 상기 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R21은 1 내지 3개의 잔기이고, R21은 각각 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고; R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며; R23은 [이미지]이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬;...