SIX-MEMBERED HETEROCYCLES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I), or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate form thereof, wherein the variables A, B, R3 and R11 are as defined herein. The compounds of Formula (I) are useful as selective inhibitors of serine protease enzymes of the coagulation cascade and/or contact activation system; for example thrombin, factor Xa, factor XIa, factor IXa, factor VIIa and/or plasma kallikrein. In particular, it relates to compounds that are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of fXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.A compound of Formula (I):(D or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof, wherein:A is C3.7 cycloalkyl substituted with 0-1 R1 and 0-3 R2, C3-7 cycloalkenyl substituted with 0-1 R1 and 0-3 R2, phenyl substituted with 0-1 R1 and 0-3 R2, naphthyl substituted with 0-1 R1 and 0-3 R2, or a 5- to 12-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted 0-1 R1 and 0-3 R2; provided that A is other than a thienyl substituted with halogen, C ^6 alkyl,C2-6 alkenyl, or C2-6 alkynyl;the group is selected from:R1 is, independently at each occurrence, -NH2, -NH(Ci-3 alkyl), -N(CL3 alkyl)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(CL3 alkyl), -CH2N(CL3 alkyl)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CL3 alkyl), -CH2CH2N(CL3 alkyl)2, -CH(Ci-4 aU<yl)NH2, -C(Ci-4 alkyl)2NH2j -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)PNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa CN, l-NH2-l-cyclopropyl, or CL6 alkyl substituted with 0-1 Rla;Rla is -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2R0, -S(0)P-CL4 alkyl, -S(O)p-phenyl, or -(CF2)rCF3; R2 is, independently at each occurrence, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2,CN, NO2, -(CH2)rORa -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)R°, -(CH2)TNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R0, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2R0, Ci_6 alkyl substituted with 0-2 R2a, C2.6 alkenyl substituted with 0-2 R2a, C2_6 alkynyl substituted with 0-2 R2a -(CH2)r- C3_io carbocycle substituted with 0-3 R2b, or -(CH2)r-5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(0)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R2b;R2a is, independently at each occurrence, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)PNR8R9, -NR8SO2RC, -S(O)RC, Or -S(O)2R0;R2b is, independently at each occurrence, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rNO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)R°, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rSO2R°, -(CH2)rNR8SO2NR8R9, -(CH2)JNR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, Ci-4 haloalkyl, or Ci -4 haloalkyloxy; alternately, when R1 and R2 are substituted on adjacent ring atoms, they can be taken together with the ring atoms to which they are attached to form a 5- to 7- membered carbocycle or heterocycle comprising: carbon atoms and 0-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 Rg;R3 is, independently at each occurrence, phenyl substituted with 0-3 R3a and 0-1 R3d, naphthyl substituted with 0-3 R3a and 0-1 R3d, or -(CH2)r-5- to 12- membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R3a and 0-1 R3d;R3a is, independently at each occurrence, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NRδCR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2>NR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3C, -S(O)2R3C, -C(O)-Ci-4 alkyl, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2>OC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R30, -NHSO2R3C, -C0NH0R3b, C1.4 haloalkyl, C1.4 haloalkyloxy, Ci_6 alkyl substituted by R3d, C2_6 alkenyl substituted by R3d, Ci_6 alkynyl substituted by R3d, C3_6 cycloalkyl substituted by 0-1 R3d, -(CH2)r-C3_io carbocycle substituted with 0-3 R3d, or -(CH2)r-5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R3d; alternately, when two R3a groups are substituted on adjacent atoms, they can be taken together with the atoms to which they are attached to form a C3_io carbocycle substituted with 0-2 R3d, or a 5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R3d;R3b is, independently at each occurrence, H, Ci -6 alkyl substituted with 0-2 R3d C2_6 alkenyl substituted with 0-2 R3d, C2-6 alkynyl substituted with 0-2 R3d -(CH2)T-C3-IO carbocycle substituted with 0-3 R3d, or -(CH2)r-5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R3d; R3c is, independently at each occurrence, Ci_6 alkyl substituted with 0-2 R3d, C2-6 alkenyl substituted with 0-2 R3d, C2-6 alkynyl substituted with 0-2 R3d, -(CH2VC3-10 carbocycle substituted with 0-3 R3d, or -(CH2)r-5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon a...
세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 제공한다. <화학식 I>  식 중, 변수 A, B, R3 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 VIIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈전색전성 장애 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물. <화학식 I>  식 중, A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3-7 시클로알케닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 페닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되; 단, A는 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고; 기는 로부터 선택되고; R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -S(O)2NH2이고; R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환되고; R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고; R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rNO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rSO2Rc, -(CH2)rNR8SO2NR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, -(CH2)rCF3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알킬옥시이고; 다르게는, R1 및 R2가 인접한 고리 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고; R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고; R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1-4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬옥시, R3d로 치환된 C1-6 알킬, R3d로 치환된 C2-6 알케닐, R3d로 치환된 C1-6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고; 다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고; R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고; R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고; R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이고; R6은 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이고; R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1-4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C6-10 아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; R8은 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고; 다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고; R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, (C6-10 아릴)-C1-4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 여기서, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고; R9는 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고; 다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 ...