N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of janus kinasesThe present invention relates to compounds useful as inhibitors of protein kinases, particularly of JAK family kinases. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.The compound of formula (i) or its medicinal acceptable salt：wherein：x1it is n or cr1；x2it is n or cr2；wherein no more than an x1or x2it is n；x3it is n or cr23；x4it is n or cr24；wherein x3and x4in at least one be n；r1be h, halogen, r ', oh, or ', cor ', cooh, coor ', conh2、conhr’、con(r’)2or cn；r2be h, halogen, r ', oh, or ', cor ', cooh, coor ', conh2、conhr’、con(r’)2or cn；or r1and r2it is combined together to form optionally by the r of 1-4 appearance9substituted 5-7 members aryl rings or heteroaryl ring；each r9independently selected from halogen, och3、oh、no2、nh2、sh、sch3、nch3, cn or unsubstituted c1-2aliphatic group；r23be h, halogen, r ', oh, or ', cor ', cooh, coor ', conh2、conhr’、con(r’)2or cn；r24be h, halogen, r ', oh, or ', cor ', cooh, coor ', conh2、conhr’、con(r’)2or cn；r ' is optionally by the r of 1-4 appearance10substituted c1-3aliphatic group；each r10independently selected from halogen, cf3、och3、oh、sh、no2、nh2、sch3、nch3, cn or unsubstituted c1-2aliphatic group, or two r10the carbon that group is connected with them is collectively forming cyclopropyl rings or c=o；r3it is selected fromr19selected from h；optionally by the halogen of 1-4 appearance, oh, no2、nh2, sh or cn substitution c3-7alicyclic group；or c1-6aliphatic group, wherein the c1-6at most 2 methylene units of aliphatic group are optionally and independently by grinstead of, and wherein described c1-6aliphatic group is optionally by 1-4 r20substitution；grit is-nh- ,-nr21-、-o-、-s-、-co2-、-oc(o)-、-c(o)co-、-c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nr21- ,-nc (=n-cn) n- ,-nhco- ,-nr21co-、-nhc(o)o-、-nr21c(o)o-、-so2nh-、-so2nr21-、-nhso2-、-nr21so2-、-nhc(o)nh-、-nr21c(o)nh-、-nhc(o)nr21-、-nr21c(o)nr21、-oc(o)nh-、-oc(o)nr21-、-nhso2nh-、-nr21so2nh-、-nhso2nr21-、-nr21so2nr21- ,-so- or-so2-；r21it is c1-6aliphatic or c3-7alicyclic group, it is optionally by the halogen of 1-6 appearance, n (rx)2、rx、-orx、srx、-no2、-cf3、-cn、-co2rx、-corx、ocorx、conhrxor nhcorxsubstitution；each rxindependently selected from h or unsubstituted c1-6aliphatic group；each r20independently selected from halogen, oh, or22、no2、nh2、nhr22、n(r22)2、sh、sr22, cn or r22；or two r20the carbon being connected with them is collectively forming cyclopropyl rings or c=o；each r22independently selected from c1-6aliphatic or c3-7alicyclic group, it is optionally by the halogen of 1-6 appearance, oh, no2、nh2, sh or cn substitution；r25it is-(u)m-y；u is c1-6aliphatic group, wherein at most 2 methylene units are optionally and independently by guinstead of, and wherein u is optionally by 1-4 jusubstitution；guit is-nh- ,-nr26-、-o-、-s-、-co2-、-oc(o)-、-c(o)co-、-c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nr26- ,-nc (=n-cn) n- ,-nhco- ,-nr26co-、-nhc(o)o-、-nr26c(o)o-、-so2nh-、-so2nr26-、-nhso2-、-nr26so2-、-nhc(o)nh-、-nr26c(o)nh-、-nhc(o)nr26-、-nr26c(o)nr26、-oc(o)nh-、-oc(o)nr26-、-nhso2nh-、-nr26so2nh-、-nhso2nr26-、-nr26so2nr26- ,-so- or-so2-；r26it is c1-6aliphatic group, c3-10alicyclic group, c6-10aryl, 5-10 unit's heteroaryls or 5-10 circle heterocycles bases；wherein described aliphatic group, alicyclic group, aryl, heteroaryl or heterocyclic radical are optionally by halogen, rx、-orx、-srx、-no2、-cf3、-cn、-co2rx、-corx、ocorx、conhrxor nhcorxsubstitution；each juindependently selected from halogen, l ,-(ln)-r’、-(ln)-n(r’)2、-(ln)-sr’、-(ln)-or’、-(ln)-(c3-10alicyclic group) ,-(ln)-(c6-10aryl) ,-(ln)-(5-10 unit's heteroaryl) ,-(ln)-(5-10 circle heterocycles base), oxo, c1-4halogenated alkoxy, c1-4haloalkyl ,-(ln)-no2、-(ln)-cn、-(ln)-oh、-(ln)-cf3、-co2r’、-co2h、-cor’、-coh、-oc(o)r’、-c(o)nhr’、c(o)n(r’)2,-nhc (o) r ' or nr ' c (o) r '；or two j on identical substituent or different substituentsugroup and each juthe atom that group is bonded is collectively forming 5-7 member saturations, undersaturated or fractional saturation ring；m is 0 or 1；y is h, halogen, cn, no2、nh2、nhr、n(r)2or selected from c1-6aliphatic group, c3-10alicyclic group, c6-10the group of aryl, 5-10 unit's heteroaryls or 5-10 circle heterocycles bases, wherein the group is optionally by the j of 1-8 appearanceysubstitution；each jyindependently selected from halogen, l ,-(ln)-r26、-(ln)-n(r26)2、-(ln)-sr26、-(ln)-or26、-(ln)-(c3-10alicyclic group) ,-(ln)-(c6-10aryl) ,-(ln)-(5-10 unit's heteroaryl) ,-(ln)-(5-10 circle heterocycles base), oxo, c1-4halogenated alkoxy, c1-4haloalkyl ,-(ln)-no2、-(ln)-cn、-(ln)-oh、-(ln)-cf3、-co2r26、-co2h、-cor26、-coh、-oc(o)r26、-c(o)nhr26、c(o)n(r26)2、-nhc(o)r26or nr26c(o)r26；or two j on identical substituent or different substituentsygroup and each jythe atom that group is bonded is collectively forming 5-7 member saturations, undersaturated or fractional saturation ring；each l is independently c1-6aliphatic group, wherein at most 3 methylene units are replaced by following groups：-nh-、-nrl-、-o-、-s-、-co2-、-oc(o)-、-c(o)co-、-c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nrl- ,-nc (=n-cn) n- ,-nhco- ,-nrlco-、-nhc(o)o-、-nrlc(o)o-、-so2nh-、-so2nrl-、-nhso2-、-nrlso2-、-nhc(o)nh-、-nrlc(o)nh-、-nhc(o)nrl-、-nrlc(o)nrl、-oc(o)nh-、-oc(o)nrl-、-nhso2nh-、-nrlso2nh-、-nhso2nrl-、-nrlso2nrl- ,-so- or-so2-；each n is independently 0 or 1；rlsel...
야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 Ｎ-헤테로사이클릭 화합물본 발명은 단백질 키나아제, 특히 JAK 패밀리 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이들 조성물을 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, X1은 N 또는 CR1이고; X2는 N 또는 CR2이고; 여기서, X1 또는 X2 중 단지 하나는 N이고; X3은 N 또는 CR23이고; X4는 N 또는 CR24이고; 여기서, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이고; R1은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고; R2는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이거나; R1과 R2는 함께 결합되어, 1 내지 4개의 R9로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 각각의 R9는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1-2 지방족으로부터 독립적으로 선택되고; R23은 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고; R24는 H, 할로, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고; R'는 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고; 각각의 R10은 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1-2 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R10 그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고; R3은 [이미지] [이미지] 로부터 선택되고; R19는 H; 1 내지 4개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C3-7 지환족; 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 GR에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, 상기 C1-6 지방족은 1 내지 4개의 R20으로 임의로 치환되고; GR은 -NH-, -NR21-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR21-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR21CO-, -NHC(O)O-, -NR21C(O)O-, SO2NH-, -SO2NR21-, -NHSO2-, -NR21SO2-, -NHC(O)NH-, -NR21C(O)NH-, -NHC(O)NR21-, -NR21C(O)NR21, -OC(O)NH-, -OC(O)NR21-, -NHSO2NH-, -NR21SO2NH-, -NHSO2NR21-, -NR21SO2NR21-, -SO- 또는 -SO2-이고; R21은 1 내지 6개의 할로겐, N(RX)2, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 C3-7 지환족이고; 각각의 RX는 H 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R20은 할로겐, OH, OR22, NO2, NH2, NHR22, N(R22)2, SH, SR22, CN 또는 R22로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R20은 이들이 결합되어 있는 탄소(들)와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고; 각각의 R22는 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 C3-7 지환족으로부터 독립적으로 선택되고; R25는 -(U)m-Y이고; U는 C1-6 지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 GU에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, 여기서, U는 1 내지 4개의 JU로 임의로 치환되고; GU는 -NH-, -NR26-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR26-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR26CO-, -NHC(O)O-, -NR26C(O)O-, SO2NH-, -SO2NR26-, -NHSO2-, -NR26SO2-, -NHC(O)NH-, -NR26C(O)NH-, -NHC(O)NR26-, -NR26C(O)NR26, -OC(O)NH-, -OC(O)NR26-, -NHSO2NH-, -NR26SO2NH-, -NHSO2NR26-, -NR26SO2NR26-, -SO- 또는 -SO2-이고; R26은 C1-6 지방족, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, RX, -ORX, -SRX, -NO2, -CF3, -CN, -CO2RX, -CORX, OCORX, CONHRX 또는 NHCORX로 임의로 치환되고; 각각의 JU는 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10 지환족), -(Ln)-(C6-10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고; m은 0 또는 1이고; Y는 H, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHR 또는 N(R)2이거나, C1-6 지방족, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 상기 그룹은 1 내지 8개의 JY로 임의로 치환되고; 각각의 JY는 할로겐, L, -(Ln)-R26, -(Ln)-N(R26)2, -(Ln)-SR26, -(Ln)-OR26, -(Ln)-(C3-10 지환족), -(Ln)-(C6-10 아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R26, -CO2H, -COR26, -COH, -OC(O)R26, -C(O)NHR26, C(O)N(R26)2, -NHC(O)R26 또는 NR26C(O)R26으로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JY 그룹은, 각각의 JY 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고; 각각의 L은 독립적으로 C1-6 지방족이고, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRL-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRL-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NRLCO-, -NHC(O)O-, -NRLC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NRL-, -NHSO2-, -NRLSO2-, -NHC(O)NH-, -NRLC(O)NH-, -NHC(O)NRL-, -NRLC(O)NRL, -OC(O)NH-, -OC(O)NRL-, -NHSO2NH-, -NRLSO2NH-, -NHSO2NRL-, -NRLSO2NRL-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고; 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고; RL은 C1-6 지방족, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 RL 그룹은, 각각의 RL 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 R은 1 내지 6개의 할로겐, OH, NO2, NH2, SH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 C3-6 지환족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R 그룹은 R 그룹이 결합되어 있는 원자와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고; 여기서, R3 환의 각각의 치환가능한 탄소는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 각각 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 독립적인 2개의 Ro는, 각각의 Ro 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤...