Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the prodn. of tumor necrosis factor (TNF)The invention relates to compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R, R1, and R2, are as defined herein. The invention further relates to pharmaceutical compositions containing, and methods of using, the compounds of formula (I), or acceptable salts thereof, for the inhibition of phosphodiesterase (PDE) type IV or the production of tumor necrosis factor (TNF) in a mammal. The invention also relates to intermediates that are useful in the preparation of the compounds of formula (I).Formula i compound or its pharmaceutically useful salt, wherein:r is h, c 1-c 9alkyl ,-(ch 2) m(5-10 unit heterocyclic radical) wherein m is 0 to 2, (c 1-c 6alkoxyl group) c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, or-(z 1) b(z 2) c(c 6-c 10aryl) wherein b and c are 0 or 1 independently, z 1be c 1-c 6alkylidene group or c 2-c 6alkenylene, and z 2be o, s, so 2or nr 12, and basic the choosing wantonly by 1 to 3 of wherein said r is independently selected from following substituting group replacement: halogen, hydroxyl, c 1-c 5alkyl, c 2-c 5alkenyl, c 1-c 6alkoxyl group, trifluoromethyl, nitro ,-co 2r 12,-c (o) nr 12r 13,-nr 12r 13with-so 2nr 12r 13r 1be h, c 1-c 9alkyl, c 2-c 3alkenyl or phenyl, wherein said alkyl, alkenyl and phenyl r 1base is optional to be independently selected from following substituting group replacement by 1 to 3: methyl, ethyl, trifluoromethyl and halogen; r 2be r 19,-c (o) nr 12(chr 12) mc (o) nr 12o (ch 2) q(c 6-c 10aryl) ,-c (=nr 32) nh (ch 2) p(c 6-c 10aryl) ,-c (o) nr 8(chr 12) mc (o) nr 12(ch 2) por 12,-c (o) nr 12(chr 12) ms (c 1-c 4alkyl) ,-c (=noc (o) r 25) r 26,-cr 17r 18chr 28nr 9so 2(ch 2) pa ,-cr 17r 18chr 28nr 9p (o) (or 12) c (o) (c 1-c 4alkyl) ,-cr 17r 18chr 28nr 9p (o) (c 1-c 4alkoxyl group) 2,-z 3-r 7or-(cr 17r 18) mnr 9(c (o)) qr 10, wherein p is 0 to 2, m is 1 to 6, and q is 1 or 2; or r 2be wherein described formula (i a)-(i i) in, the structure of formula (i f) and (i g) is connected on the formula i at carbon 5,6 or 7 places of described formula (i f) and (i g), the dotted line of formula (i c) and (i d) is meant singly-bound or two key, just refer to that at described dotted line the situation following formula (i c) of two keys and the r6 in (i d) do not exist, n is 0 to 2, p is 0 to 6, and m is 0 or 1;r 3be-c (o) n (ch 3) (och 3) or-(ch 2) noh, wherein n is 0 to 4; r 4and r 5be independently selected from h, ethyl ,-co 2h and-c (o) nhoh; r 6be h, cyano group, hydroxyl, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group ,-oc (o) (c 1-c 6alkyl) or-oc (o) (c 6-c 10aryl); r 7be c 6-c 10aryl or 5 to 10 yuan of heterocyclic radicals, wherein, described r 7base is optional to be independently selected from following substituting group by 1 to 3 and to replace: halogen, trifluoromethyl, cyano group, nitro ,-co 2r 12, c 1-c 4alkoxyl group ,-oc (o) (c 1-c 4alkyl) ,-nr 12c (o) (c 1-c 4alkyl) ,-c (o) nh 2,-c (o) nhoh ,-c (o) o (c 1-c 4alkyl), c 1-c 4alkyl, wherein n is 0 to 2-s (o) nr 12, benzoyl ,-nr 12r 13,-or 12, c 1-c 6alkanoyl ,-y 1-(c 6-c 10aryl) ,-c (o) o (c 6-c 10aryl) ,-nh (c 6-c 10aryl) ,-c (o) nh (c 6-c 10aryl), wherein n is 1 to 3-c (o) nr 12o (ch 2) n(c 6-c 10aryl) and-so 2nh (c 6-c 10aryl); r 8be h, c 1-c 6alkyl, or wherein n is 0 to 4-(ch 2) n(c 6-c 10aryl); r 9be h ,-or 12,-(ch 2) ma or-ch 2o (ch 2) ma, wherein m is 0 to 2; r 10be c 1-c 4alkyl ,-or 12,-cr 12r 13or 12,-cr 12r 13nr 12r 13,-cr 12(or 13) cr 12r 13or 12, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-base ,-nr 12c (o) nr 12r 13, wherein n is 0 to 5-s (cr 12r 13) nch 3, wherein q is 0 or 1-nr 12(ch 2) q(pyridyl) ,-p (o) (c 1-c 4alkoxyl group) 2,-nr 12r 13,-nr 12or 13,-nr 12nr 13r 11,-nr 12ch 2r 14,-och 2nr 12c (o) r 14,-och 2c (o) nr 15r 16,-ochr 12oc (o) (c 1-c 4alkyl) ,-ochr 12c (o) (c 1-c 3alkoxyl group) ,-o (ch 2) mr 11, or-nr 12(ch 2) mr 11, wherein m is 0 to 2; r 11be h or a; each r 12and r 13be h or c independently 1-c 4alkyl; r 14it is methyl or phenyl; r 15be h, methyl, ethyl or-ch 2ch 2oh; r 16be h, methyl, ethyl ,-ch 2c (o) nh 2or-ch 2ch 2oh; each r 17be h, hydroxyl, cyano group, halogen, c independently 1-c 3alkyl, c 1-c 3alkoxyl group ,-nr 12r 13,-c (o) or 12,-c (o) r 12,-ch=cr 12r 13,-c ≡ cr 12,-ch2nr 12r 13,-ch 2or 12,-c (o) nr 12r 13,-c (y 5) h or-ch 2nr 12c (o) c (o) nr 12r 13, its prerequisite is to work as r 17when being hydroxyl, r then 18be h or c 1-c 4alkyl; each r 18be h, fluorine, cyano group or c independently 1-c 4alkyl, wherein said methyl is optional to be replaced by 1 to 3 fluoro substituents; or r 17and r 18form oxo (=o) part together; r 19be phenyl, naphthyl, pyrryl, furyl, thienyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 5,6,7,8-tetrahydric quinoline group or 5,6,7,8-tetrahydro isoquinolyl, wherein said r 19group, optional by 1 to 3 r23 substituting group replacement except described phenyl, and wherein said phenyl r 19base is optional to be independently selected from r by 1 to 3 23and r 24substituting group replace; r 20be-c (o) r 21,-c (o) c (o) r 21,-c (o) c (y 2) c (o) r 21or r 21be h ,-or 22,-nhr 22,-nhoh ,-nhnh 2,-(ch 2) ny 3(phenyl) or-(ch 2) ny 3(pyridyl), wherein n is 0 to 4; r 22be h, c 1-c 8alkyl ,-(ch 2) ny 3(phenyl) or-(ch 2) ny 3(pyridyl), wherein n is 0 to 4; each r 23be halogen, c independently 1-c 6alkyl, c 1-c 7alkoxyl group, c 2-c 6alkylenedioxy group, trifluoromethyl ,-nr 12r 13, nitro ,-c (nr 12) nr 12r 13,-c (o) nr 12r 13c (o) r 12,-c (nor 12) r 13,-c (ncn) nr 12r 13,-c (ncn) sr 12, wherein m is 0 to 3-(ch 2) m(cn), hydroxyl ,-c (o) r 12,-c (o) nr 12or 13,-...
인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (ＰＤＥ) 유형 ＩＶ 및 종양 괴사 인자 (ＴＮＦ) 생산의 억제제로서 그의 용도 (여기서, R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 포스포디에스터라제 (PDE) 유형 IV 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 억제를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염. 〈화학식 I〉 [이미지] 상기 식 중, R은 H, C1-C9-알킬, -(CH2)m(5원 내지 10원 헤테로시클릴) (여기서, m은 0 내지 2임), (C1-C6-알콕시)C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 또는 -(Z1)b(Z2)c(C6-C10아릴)[여기서, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6-알킬렌 또는 C1-C6-알케닐렌이고, Z2는 O, S, SO2 또는 NR12임]이되, R기는 임의로 할로, 히드록시, C1-C5알킬, C2-C5알케닐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, -CO2R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13 및 -SO2NR12R13로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R1은 H, C1-C9-알킬, C2-C3알케닐, 또는 페닐이되, 여기서 알킬, 알케닐 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R2는 R19, -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10아릴), -C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10아릴), -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12, -C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4알킬), -C- (=NOC(O)R25)R26, -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA, -CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)-C(O)(C1-C4알킬), -CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4알콕시)2, -Z3-R7 또는 -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10이되,여기서 p는 0 내지 2이고, m은 1 내지 6이고, q는 1 또는 2이거나, 또는 R2는 [이미지] (상기 화학식 Ia-Ii에서, 화학식 If 및 Ig의 구조는 탄소 5, 6 또는 7번 위치에서 화학식 I에 결합하고, 화학식 Ic 및 Id에서의 -는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내는데, 다만 R6이 화학식 Ic 및 Id에 존재하지 않는 경우에 -는 이중결합을 나타내며, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 6이고, m은 0 또는 1임)이고, R3은 -C(O)N(CH3)(OCH3) 또는 -(CH2)nOH(여기서, n은 0 내지 4임)이고. R4 및 R5는 H, 에틸, -CO2H 및 -C(O)NHOH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OC(O)(C1-C6알킬), 또는 -OC(O)(C6-C10아릴)이고, R7은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴이되, R7기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -CO2R12, C1-C4알콕시, -OC(O)(C1-C4알킬), -NR12C-(O)(C1-C4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)O(C1-C4알킬), C1-C4알킬, -S(O)nR12(여기서, n은 0 내지 2임), 벤조일, -NR12R13, -OR12, C1-C6알카노일, -Y1-(C6-C10아릴), -C-(O)O(C6-C10아릴), -NH-(C6-C10아릴), -C(O)NH(C6-C10아릴), -C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10아릴)(여기서, n은 1 내지 3임), 및 -SO2NH(C6-C10아릴)로 부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R8은 H, C1-C6알킬, 또는 -(CH2)n(C6-C10아릴)(여기서, n은 0 내지 4임)이고, R9는 H, -OR12, -(CH2)mA, 또는 -CH2O(CH2)mA(여기서, m은 0 내지 2임)이고. R10은 C1-C4알킬, -OR12, -CR12R13OR12, -CR12R13NR12R13, -CR12(OR13)CR12R13OR12, 2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일, -NR12C(O)NR12R13, -S(CR12R13)nCH3(여기서, n은 0 내지 5임), -NR12C-(CH2)q(피리딜) (여기서, q는 0 또는 1임), -P(O)-(C1-C4알콕시)2, -NR12R13, -NR12OR13, -NR12NR13R11, -NR12CH2R14, -OCH2NR12C(O)R14, -OCH2C(O)NR15R16, -O-CHR12OC(O)(C1-C4알킬), -OCHR12C(O)(C1-C3알콕시), -O(CH2)mR11, 또는 -NR12(CH2)mR11(여기서, m은 0 내지 2임)이고, R11은 H 또는 A이고, 각각 R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고. R14는 메틸 또는 페닐이고. R15는 H, 메틸, 에틸, 또는 -CH2CH2OH이고, R16은 H, 메틸, 에틸, -CH2C(O)NH2, 또는 -CH2CH2OH이고, 각 R17은 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 할로, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)R12, -CH=CR12R13, -C=CR12, -CH2NR12R13, -CH2OR12, -C-(O)NR12R13, -C(Y5)H, 또는 -CH2NR12C(O)C(O)NR12R13이되, 다만 R17이 히드록시인 경우, R18은 H 또는 C1-C4알킬이고, 각 R18은 독립적으로, 수소, 플루오로, 시아노 또는 C1-C4알킬이되, 여기서 메틸은 플루오로 치환체 1 내지 3개로 임의로 치환되거나, 또는 R17 및 R18은 함께 옥소(=O) 잔기를 형성하고, R19는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이되, R19기는 페닐을 제외하고는 R23 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 R19기는 R23 및 R24로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R20은 -C(O)R21, -C(O)C(O)R21, -C(O)C(Y2)C(O)R21, 또는 [이미지]이고, R21은 H, -OR22, -NHR22, -NHOH, -NHNH2, -(CH2)nY3(페닐) 또는 -(CH2)nY3(피리딜)(여기서, n은 0 내지 4임)이고, R22는 H, C1-C8알킬, -(CH2)nY3(페닐) 또는 -(CH2)nY3(피리딜) (여기서, n은 0 내지 4임)이고, 각 R23은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, C1-C7알콕시, C2-C6알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, -NR12R13, 니트로, -C(NR12)NR12R13, -C(O)NR12R13C(O)R12, -C(NOR12)R13, -C(NCN)NR12R13, -C(NCN)SR12, -(CH2)m(CN)(여기서, m은 0 내지 3임), 히드록시, -C-(O)R12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NR12NR12R13, -OC(O)NR12NR12R13, -NR12C(O)R12, -C(O)C(O)NR12R13, -CO2R12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13, 또는 -NR12C-(O)NR12R13이고, 각, R24는 독립적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 또는 이미다졸리디닐이되, R24 치환체는 R23 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R25는 -NR12R13, -NH(C6-C10아릴), C1-C6알콕시, 또는 C6-C10아릴옥시이고, R26은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)mY4(페닐)이되, 여기서, m은 0 내지 4이고, -(CH2)mY4(페닐) R26기의 페닐 잔기는 할로, -OR12, C1-C6알카노일옥시, C6-C10아릴옥시, -NR12R13, -NH(C6-C10아릴), 또는 -NHC(O)(C1-C4알킬)에 의해 임의로 치환되고, 각 R27은 독립적으로 할로, -(CH2)pNR12C(O)CH3(여기서, p는 1 내지 5임), 니트로, 시아노, -NR12R13, -CO2R12, -OR12, -C(Y1)NR12R13, -NR12C(NCN)S(C1-C3알킬), -NR12C(NCN)NR12R13, -NR12C(O)NR12R13, -NR12C(O)C(O)NR12R13, -C(=NR12)NR12R13, -S-(O)mCH3(여기서, m은 0 내지 2임), -C(=NR12)-S(C1-C3알킬), -NR12SO2(C1-C3알킬), -O-C(O)R12, -OC(O)NR12R13, -NR12SO2CF3, -NR12C(O)C(O)OR12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, R28은 수소, 플루오로, 시아노, 또는 C1-C2알킬이되, 여기서 상기 알킬은 할로, -C(O)NR12R13 및 -C(O)OR12로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, R29는 -NR12R13, 니트로, 할로, -OR12, -NHR30, -NR30R31, 및 -C(O)OR12로 부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 각 R30 및 R31은 독립적으로 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐이고, R32는 할로 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 피리딘-4-일이고, 각 A는 독립적으로 C1-C6알킬, 피리딜, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 피리미딜, 티아졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이되, A기는 R27 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되거나; 또는 A는 -(CH2)qS(C1-C4알킬)(여기서, q는 1 또는 2임)이고, W는 O, NOH, NNH2, NOC(O)CH3, 또는 NNHC(O)CH3이고, Y1은 O 또는 S이고, Y2는 O, NOH 또는 H2이고, Y3은 결합 또는 -CH=CH-이고, Y4는 결합, O, S 또는 -NH이고, Y5는 O, NR12, NOR12, NCN, C(CN)2, CR12NO2, CR12C(O)OR12, CR12C(O)NR12R13, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR12 또는 C(CN)C(...