Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agentsThe present invention comprises a new class of novel aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole compounds useful for the prophylaxis and treatment of diseases or conditions, such as TNF- alpha, IL-1 beta, IL-6 and/or IL-8 mediated diseases, and other maladies, such as pain and diabetes. In particular, the compounds of the invention are useful for the prophylaxis and treatment of diseases or conditions involving inflammation. Accordingly, the invention also comprises pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention, methods for the prophylaxis and treatment of inflammation and other maladies, such as pain and diabetes, using the compounds and compositions of the invention, and intermediates and processes useful for the preparation of compounds of the invention. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.The compound of following formula or its pharmacy acceptable salt: wherein: x 1be n, ch or cr 1x 2be n, ch or cr 2x 3be n, ch or cr 3and x 4be n, ch or cr 4prerequisite is x at least 1, x 2, x 3and x 4one of be n or ch, and x 1, x 2, x 3and x 4in be no more than two for n; r wherein 1, r 2, r 3and r 4independent is-z-y that prerequisite is (1) r 2and r 4not all replace or unsubstituted amino; (2) each-z-y in, aryl, heteroaryl, cycloalkyl andheterocyclic radical add up to 0-3; (3) at r 1, r 2, r 3and r 4in, aryl, assorted aryl, cycloalkyl and heterocyclic radical merge adds up to 0-4; wherein each z independently is(1) key;(2) optional 1-3 ammonia of alkyl, alkenyl or alkynyl (a) that is replaced by following groupsbase, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkaneylsulfonylamino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group or halo and (b) 1-2 heterocyclic radicals, aryl or heteroaryls, these groups are optional by 1-3 downthe row group replaces: amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alcoxylbase carbonylamino, alkyl sulfonyl amino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group,halo, alkyl or haloalkyl;(3) the optional heterocyclic radical that is replaced by 1-3 following groups: amino, alkylamino, twoalkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkyl sulfonyl amino, hydroxylbase, alkoxyl group, alkylthio, cyano group, alkyl or haloalkyl; or(4) optional aryl or the heteroaryl that is replaced by 1-3 following groups: amino, alkane ammoniabase, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkylsulfonylamino groupbase, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group, halo, alkyl or haloalkyl; each y independently is(1) hydrogen, prerequisite are that z is not key;(2) halo, cyano group or nitro;(3)-c (o)-r 20,-c (o)-or 21,-c (o)-nr 5r 21or-c (nr 5)-nr 5r 21(4)-or 21,-o-c (o)-r 21,-o-c (o)-nr 5r 21or -o-c(o)-nr 22-s(o) 2-r 20； (5)-sr 31、-s(o)-r 20、-s(o) 2-r 20、-s(o) 2-nr 5r 21、 -s (o) 2-nr 22-c (o)-r 21,-s (o) 2-nr 22-c (o)-or 20or -s (o) 2-nr 22-c (o)-nr 5r 21or (6)-nr 5r 21、-nr 22-c(o)-r 21、-nr 22-c(o)-or 20、 -nr 22-c (o)-nr 5r 21,-nr 22-c (nr 5)-nr 5r 21,-nr 22-s (o) 2-r 20or -nr 22-s (o) 2-nr 5r 21each r wherein 5independently be (1) hydrogen;(2) optional alkyl, alkenyl or the alkynyl that is replaced by 1-3 following groups: amino,alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group or halo;or(3) optional aryl, heteroaryl, the aralkyl, assorted that is replaced by 1-3 following groupsaralkyl, heterocyclic radical, heterocyclylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl: amino,alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group, alkyl orhaloalkyl; and each r wherein 20independently be (1) optional alkyl, alkenyl or the alkynyl that is replaced by 1-3 following groups:-co 2r 23, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxyl group carbonyl base amino, n-(alkoxy carbonyl)-n-(alkyl) amino, amino carbonyl amino, alkaneylsulfonylamino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, alkyl sulphinyl, alkylalkylsulfonyl, cyano group, halo or the optional aralkyl that is replaced by 1-3 following groupsoxygen base, aromatic alkylthio, aralkyl alkylsulfonyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl orheteroaryl: amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxyl group carbonylbase is amino, alkyl sulfonyl is amino, alkanoyl, alkoxy carbonyl, hydroxyl, alkaneoxygen base, alkylthio, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, cyano group, halo,alkyl or haloalkyl;(2) the optional heterocyclic radical that is replaced by 1-3 following groups: amino, alkylamino, twoalkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkyl sulfonyl amino, alkaneoxygen base carbonyl, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group, alkyl or haloalkyl;or(3) optional aryl or the heteroaryl that is replaced by 1-3 following groups: amino, alkane ammoniabase, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkylsulfonylamino groupbase, alkoxy carbonyl, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, cyano group, halo, foldednitrogen base, alkyl or haloalkyl; each r 21independent is hydrogen or r 20each r 22independently be (1) hydrogen;(2) optional heterocyclic radical, aryl or the heteroaryl that is replaced by 1-3 following groups chosen wantonlythe alkyl that replaces: amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alcoxylbase carbonylamino, alkyl sulfonyl amino, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl sulphonyl, cyano group, halo, alkyl or haloalkyl; or(3) heterocyclic radical, aryl or the heteroaryl of optional 1-3 following groups replacement: amino,alkylamino, dialkylamino, alkanoyl amido, alkoxycarbonyl amino, alkyl sulphuramido, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, alkyl sulphinyl, alkyl sulfonylbase, cyano group, halo, alkyl or haloalkyl; and each r 23independent is hydrogen or alkyl or optional by the aryl of 1-3 following groups replacement, assorted aryl, aralkyl or heteroaralkyl: amino, alkylamino, dialkylamino, alkane acyl ammoniabase, a...
아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 등과 같은 질환이나 증상 및 그외의 동통과 당뇨병 같은 질환을 예방하고 치료하는 데 유용한, 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 신규한 융합 피롤 화합물의 신규한 종에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증과 관련된 질환이나 증상을 예방하고 치료하는 데 유용하다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 포함하며, 본 발명의 화합물과 조성물을 이용하여 염증 및 동통과 당뇨병 같은 그외의 질환을 예방하고 치료하는 방법 및 본 발명의 화합물의 제조방법과 제조시 유용한 중간체를 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.다음 식을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염: [이미지] 여기에서 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N 또는 CH 이고 X1, X2, X3 및 X4 중 최대한 두 개가 N 이라는 가정하에, X1 은 N, CH 또는 CR1 이고 ; X2 는 N, CH 또는 CR2 이며 ; X3 는 N, CH 또는 CR3 이고 ; X4 는 N, CH 또는 CR4 이며 ; 여기에서 (1) R2 와 R4 가 둘다 치환되거나 치환되지 않은 아미노 라디칼은 아니며 ; (2) 각각의 -Z-Y 내에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0-3 이고 ; (3) R1, R2, R3 및 R4 에 결합되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0-4 라는 가정하에, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 - Z-Y 이고; 여기에서 각각의 Z 는 독립적으로 (1) 결합 ; (2) (a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시 알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 및 (b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는 (4) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ; 각각의 Y 는 독립적으로 (1) Z 가 결합이 아니라는 가정하에, 수소 라디칼 ; (2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ; (3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21 또는 -C(NR5)-NR5R21 라디칼 ; (4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21 또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20 라디칼 ; (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20 또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21 라디칼 ; 또는 (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 또는 -NR22- S(0)2-NR5R21 라디칼이고 ; 여기에서 각각의 R5 는 독립적으로 (1) 수소 라디칼 ; (2) 아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이며 ; 여기에서 각각의 R20 은 독립적으로 (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알카노일, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2 R23, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; 각각의 R21 은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20 이며 ; 각각의 R22 는 독립적으로 (1) 수소 라디칼 ; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; 각각의 R23 은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고 ; R10 은 수소, R30, -C(O)-R29,-C(O)-OR30, -C(O)-NR31R32, -S(O)2-R30 또는 -S(O)2 -NR31R32 라디칼이며 ; 각각의 R11 과 R12 에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11 과 R12 는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 : (1) R30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 또는 -C(NR31)-NR31R32 라디칼 ; (4) -OR29, -O-C(O)-R29,-O-C(O)-NR31R32 또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30 라디칼 ; (5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(0)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30 또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32 라디칼 ; 또는 (6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30 또는 -NR33- S(O)2 -NR31R32 라디칼 ; 각각의 R30 은 독립적으로 (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ; 각각의 R29 는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30 이고 ; 각각의 R31 과 R32 는 독립적으로 (1) 수소 라디칼 ; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이며 ; 여기에서 각각의 R33 은 독립적으로 (1) 수소 라디칼 ; 또는 (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼이고 ; X1, X2, X3 및 X4 각각이 탄소 원자를 나타낸...