QUINAZOLINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOFProvided herein are quinazoline compounds of formula (I) for treatment of JAK kinase mediated diseases, including JAK2 kinase-, JAK3 kinase- or TYK2 kinase-mediated diseases. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of using the compounds and compositions.A compound having formula (I):or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, whereinA is azolyl;B is 6-membered nitrogen containing heteroaryl;R1 and R2 are selected from (i), (ii), (iii), (iv) and (v) as follows:(i) R1 and R2 together form =0, =S, =NR9 or =CR10Rn;(ii) R1 and R2 are both -OR8, or R1 and R2, together with the carbon atom to which they are attached, form cycloalkyl or heterocyclyl wherein the cycloalkyl is substituted with one to four substitutents selected from halo, deutero, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cyano, =0, =N-OR21, -RxOR21, - RXN(R22)2, -RxS(0)qR23, -C(0)R21, -C(0)OR21 and -C(0)N(R22)2 and wherein the heterocyclyl contains one to two heteroatoms wherein each heteroatom is independently selected from O, NR24, S, S(O) and S(0)2;(iii) R1 is hydrogen or halo; and R2 is halo; and(iv) R1 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or aryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and aryl are each optionally substituted with one to four substitutents selected from halo, cyano, alkyl, -RxORw, -RxS(0)qRv, - RxNRyRz and -C(0)ORw; and R2 is hydrogen, halo or -OR8; and(v) R1 is halo, deutero, -OR12, -NR13R14, or -S(0)qR15; and R2 is hydrogen, deutero, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or aryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and aryl are each optionally substituted with one to four substitutents selected from halo, cyano, alkyl, -RxORw, -RxS(0)qRv and -RxNRyRz;each R3 is independently hydrogen, deutero, halo, alkyl, cyano, haloalkyl, deuteroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxy or alkoxy; R5 is hydrogen or alkyl;each R6 is independently selected from deutero, halo, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl,heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -RxOR18, -RXNR19R20, - RxC(0)NRyRz, -RxS(0)qRv, -RxNR19C(0)R18, -RxC(0)OR18 and -Rx NR19S(0)qRv ; where the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one, two or three halo, oxo, hydroxy, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, or cycloalkyl groups;each R7 is independently halo, alkyl, haloalkyl or -RxORw;R is alkyl, alkenyl or alkynyl;R9 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy or amino;R10 is hydrogen or alkyl;R11 is hydrogen, alkyl, haloalkyl or -C(0)OR8;R12 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl,heteroaralkyl, -C(0)Rv, -C(0)ORw and -C(0)NRyRz, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaralkyl are each optionally substituted with one to four substituents independently selected from halo, oxo, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino and alkylthio;R13 and R14 are selected as follows:(i) R13 is hydrogen or alkyl; and R14 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, alkoxy, -C(0)Rv, -C(0)ORw, -C(0)NRyRz and - S(0)qRv, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl,heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaralkyl are each optionally substituted with one to four substituents independently selected from halo, oxo, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino and alkylthio; or(ii) R13 and R14, together with the nitrogen atom to which they are attached, form heterocyclyl or heteroaryl wherein the heterocyclyl or heteroaryl are substituted with one to four substituents independently selected from halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino and alkylthio and wherein the heterocyclyl is optionally substituted with oxo;R15 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -C(0)NRyRz or -NRyRz, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaralkyl are each optionally substituted with one to four substituents independently selected from halo, oxo, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino and alkylthio;R 18 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; wherein R 18 is optionally substituted with 1 to 3 groups Q 1 , each Q1 independently selected from alkyl, hydroxyl, halo, oxo, haloalkyl, alkoxy, aryloxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, carboxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, haloaryl and amino;R19 and R20 are selected as follows:(i) R19 and R20 are each independently hydrogen or alkyl; or(ii) R19 and R20, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclyl or heteroaryl which are each optionally substituted with 1 to 2 groups each independently selected from halo, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl and alkox...
퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법본 발명은, JAK2 키나아제-, JAK3 키나아제- 또는 TYK2 키나아제-매개된 질환을 포함하는 JAK 키나아제 매개된 질환을 치료하기 위한 화학식 (I)의 퀴나졸린 화합물을 제공한다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물: (I)A는 아졸일이고;B는 6-원 질소 함유 헤테로아릴이고;R1 및 R2는 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)로부터 선택되고:(i) R1 및 R2는 함께 =0, =S, =NR9 또는 =CR10Rll을 형성하고;(ii) R1 및 R2는 둘다 -OR8이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일을 형성하며, 이때 상기 사이클로알킬은, 할로, 듀테로(deutero), 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, =0, =N-OR21, -RxOR21, -RXN(R22)2, -RXS(O)qR23, -C(O)R21, -C(O)OR21 및 -C(0)N(R22)2로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 0, NR24, S, S(O) 및 S(0)2로부터 선택되고;(iii) R1은 수소 또는 할로이고; R2는 할로이고; (iv) R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 또는 아릴이며, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 및 아릴은, 각각 임의적으로, 할로, 시아노, 알킬, -RxORw, -RxS(O)qRv, -RxNRyRz 및 -C(O)ORw로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고, R2는 수소, 할로 또는 -OR8이고;(v) R1은 할로, 듀테로, -OR12, -NR13R14, 또는 -S(0)qR15이고; R2는 수소, 듀테로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 또는 아릴이며, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 및 아릴은, 각각 임의적으로, 할로, 시아노, 알킬, -RxORw, -RxS(O)qRv 및 -RxNRyRz로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; R3은 각각 독립적으로 수소, 듀테로, 할로, 알킬, 시아노, 할로알킬, 듀테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고; R5는 수소 또는 알킬이고;R6은 각각 독립적으로 듀테로, 할로, 니트로, 시아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, -RxOR18, -RxNR19R20, -RxC(O)NRyRz, -RxS(O)qRv, -RxNR19C(O)R18, -RxC(O)OR18 및 -RxNR19S(O)qRv로부터 선택되며; 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일기는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 또는 사이클로알킬기로 치환되고;R7는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬 또는 -RxORw이고;R8은 알킬, 알켄일 또는 알킨일이고;R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고;R1O은 수소 또는 알킬이고;R11은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 -C(O)OR8이고;R12는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)Rv, -C(O)ORw 및 -C(O)NRyRz로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은, 각각 임의적으로, 할로, 옥소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;R13 및 R14는 하기와 같이 선택되고: (i) R13은 수소 또는 알킬이고; R14는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시, -C(O)Rv, -C(O)ORw, -C(O)NRyRz 및 -S(O)qRv로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은, 각각 임의적으로, 할로, 옥소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나; (ii) R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴은, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 옥소로 치환되고;R15는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)NRyRz 또는 -NRyRz이며, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬은, 각각 임의적으로, 할로, 옥소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;R18은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; 이때 R18은 임의적으로 1 내지 3개의 기 Q1로 치환되며, Q1은 각각 독립적으로 알킬, 하이드록실, 할로, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카본일, 알콕시설폰일, 카복실, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 할로아릴 및 아미노로부터 선택되고;R19 및 R20은 하기와 같이 선택되고: (i) R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나;(ii) R19 및 R20은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 임의적으로, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;R21은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬 또는 사이클로알킬이거나; R22 둘다가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 옥소로 치환되는 헤테로사이클일을 형성하고;R23은 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 할로알킬이고;R24는 수소 또는 알킬이고;Rx는 각각 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이고;Rv는 수소, 알킬, 알켄일 또는 알킨일이고;Rw는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 할로알킬이고;Ry 및 Rz는 하기와 같이 선택되고: (i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 헤테로사이클일이고;(ii) Ry 및 Rz는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들은 임의적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;n은 0 내지 4이고;r은 1 내지 3이고;p는 0 내지 4이고;q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.