Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using sameThe invention provides tricyclic sulfone compounds and their use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making various tricyclic compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.One kind by the tricyclic compound representing below with and pharmacy acceptable salt, steric isomer, ester and prodrug:Wherein:D is 5-7 unit's heterocycle or carbocyclic ring;The freely group of following composition of X choosing: +-C (R d1r d2)-C (R d5r d6)-*, +-W 1-C (R d5r d6)-*, +-W 1-C (O)-*, +-C (R d1r d2)-W 3-*, +-C (R d1r d2)-C (R d3r d4)-C (R d5r d6)-*, +-W 1-C (R d3r d4)-C (R d5r d6)-*, +-W 1-C (O)-C (R d5r d6)-*, +-C (R d1r d2)-W 2-C (R d5r d6)-*, +-C (R d1r d2)-W 2-C (O)-*, +-C (R d1r d2)-C (R d3r d4)-W 3-*, +-C (R d1r d2)-C (O)-W 3-*, wherein tie point by X and formula I in +indicate with *; W 1choosing is the group of following composition freely: O or N (R n1) W 2choosing is the group of following composition freely: O or N (R n2) W 3choosing is the group of following composition freely: O or N (R n3) R b1and R b2the freely group of following composition of choosing independently of one another: hydrogen, fluorine, hydroxyl, CN, C 1-3alkyl or C 1-2alkoxyl group; Wherein said C 1-3alkyl and C 1-2alkoxyl group is optionally by one or more fluorine atoms or cyano group, hydroxyl or C 1-2alkoxyl group replaces. R b3and R b4the freely group of following composition of choosing independently of one another: hydrogen, fluorine or C 1-2alkyl; Wherein said C 1-2alkyl can optionally be replaced by one or more fluorine atoms. A is the freely ring of the group of following composition of choosing: phenyl, have to be selected from separately S, N or O 1,2 or 3 heteroatomic 5-6 unit's heteroaryls and to have and be selected from separately N or O 1,2 or 3 heteroatomic 4-7 unit heterocycles;R a1in the time occurring at every turn all independently selected from the group by forming below: hydrogen, hydroxyl, cyano group, halogen, C 1-4alkyl or C 1-3alkoxyl group; Wherein C 1-4alkyl or C 1-3alkoxyl group can optionally be replaced by one or more fluorine; N is 1 or 2;R a2choosing is the group of following composition freely: hydrogen, R ir jn-, heterocyclic radical, heterocyclyloxy base, heterocyclic radical-(NR a)-; Wherein said heterocyclic radical is optionally by one or more R that are selected from gif substituting group replace and comprise-NH of described heterocyclic radical part wherein, this nitrogen is optionally by one or more radicals R hreplace; Or R a2choosing is the group of following composition freely: C 1-6alkyl, C 2-6thiazolinyl, C 2-6alkynyl, C 3-6cycloalkyl, C 1-6alkoxyl group, C 3-6alkene oxygen base, C 3-6alkynyloxy group, C 3-6cycloalkyloxy, C 1-6alkyl-S (O) w-(wherein w is 0,1 or 2), C 1-6alkyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-, C 1-6alkyl-carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-SO 2-, C 1-6alkyl-SO 2-N (R a)-, C 1-6alkoxy carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-carbonyl-N (R a)-C 1-6alkyl, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy C 1-6alkyl-; Wherein C 1-6alkyl, C 2-6thiazolinyl, C 2-6alkynyl, C 3-6cycloalkyl, C 1-6alkoxyl group, C 3-6alkene oxygen base, C 3-6alkynyloxy group, C 3-6cycloalkyloxy, C 1-6alkyl-S (O) w-, C 1-6alkyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-, C 1-6alkyl-carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-N (R a)-SO 2-, C 1-6alkyl-SO 2-N (R a)-, C 1-6alkoxy carbonyl-N (R a)-, C 1-6alkyl-carbonyl-N (R a) C 1-6alkyl, C 1-6alkyl-N (R a)-carbonyl-C 1-6alkyl-, C 1-6alkoxy-C 1-6alkyl is optionally by R p, phenyl, phenoxy group, heteroaryl, heteroaryl oxygen base, heteroaryl-(NR a)-, heterocyclic radical, heterocyclyloxy base or heterocyclic radical-N (R a)-replace; And wherein said heteroaryl or phenyl are optionally by one or more R that are selected from fsubstituting group replace; Wherein said heterocyclic radical is optionally by one or more R that are selected from gsubstituting group replace; And if comprise-NH of described heterocyclic radical part wherein, described nitrogen is optionally by one or more radicals R hreplace; R d1and R d2the freely group of following composition of choosing independently of one another: hydrogen, fluorine, hydroxyl, C 1-2alkyl or C 1-2alkoxyl group; Wherein said C 1-2alkyl and C 1-2alkoxyl group can be optionally by one or more fluorine atoms or be selected from cyano group or the group of hydroxyl replaces; R d3and R d4the freely group of following composition of choosing independently of one another: hydrogen, fluorine, hydroxyl, cyano group, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxyl group; Wherein C 1-3alkyl and C 1-3alkoxyl group can be optionally by one or more fluorine atoms or be selected from cyano group, hydroxyl or N (R ar b) group replace; R d5and R d6the freely group of following composition of choosing independently of one another: hydrogen, fluorine, hydroxyl, cyano group, C 1-2alkyl or C 1-2alkoxyl group; Wherein C 1-2alkyl and C 1-2alkoxyl group can be optionally by one or more fluorine atoms or be selected from cyano group, hydroxyl or N (R ar b) group replace; R n1choosing is the group of following composition freely: hydrogen or C 1-2alkyl; R n2choosing is th...
삼환식 설폰 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법본 발명은 삼환식 설폰 화합물들, 그리고 비만과 같은 의료적 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다. 약제학적 조성물 및 각종 삼환식 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 또, 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대항한 활성을 가지는 것으로 상정된다.하기 화학식 I로 표시되는 삼환식 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체:[이미지] 화학식 I식 중,D는 5 내지 7원(membered) 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리이고;X는 +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W3-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W2-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W3-*, +-C(RD1RD2)-C(O)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택되되, 부착점은 X에서 그리고 화학식 I에서 + 및 *로 표시되며;W1은 O 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택되며;W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;RB1 및 RB2는 각각 수소, 플루오린, 하이드록실, CN, C1--3알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알콕시기는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 C1-2알콕시기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;RB3 및 RB4는 각각 수소, 플루오린 또는 C1-2알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬기는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;A는 페닐, S, N 또는 O로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 N 또는 O로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이며;RA1은, 각 경우에 대해서 독립적으로, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린으로 선택적으로 치환될 수 있고;n은 1 또는 2이며;RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 Rh기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 Rh기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;RD1 및 RD2는 각각 수소, 플루오린, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RD3 및 RD4는 각각 수소, 플루오린, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;RD5 및 RD6은 각각 수소, 플루오린, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;RN2는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 플루오린 원자 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-3알킬은 플루오린, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 플루오린, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;Rg는 각 경우에 대해서 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서 독립적으로, 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 플루오린, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐-, C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;또는 Ri와 Rj는,이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐져서, 플루오린, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 플루오린, 하이드록실 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 C1-6알킬, RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 질소 상에 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6알킬은 플루오린, 하이드록실, 사이아노에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2-, RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.