SUBSTITUTED ISOINDOLES AS BACE INHIBITORS AND THEIR USEThis invention relates to novel compounds having the structural formula I and to their pharmaceutically acceptable salt, compositions and methods of use. These novel compounds provide a treatment or prophylaxis of cognitive impairment, Alzheimer Disease, neurode generation and dementia.A compound of Formula I wherein R1 is selected from hydrogen, nitro, cyano, -Q-Q^alkyl, -Q-C2-6alkenyl, -Q-C2-6alkynyl, - Q-C3-6CyClOaIlCyI, -Q-Cs^cycloalkenyl, -Q-Q-όalkylCs-ecycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-Ci-6alkylaryl, -Q-Q-δalkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, and -Q-Ci-όalkylheterocyclyl, wherein said -Q-C^alkyl, -Q-C2-6alkenyl, -Q-C2-6alkynyl, -Q-C3-6Cy cloalkyl, -Q-C5-7cycloalkenyl, -Q-C^alkylCs-ecycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-Ci-βalkylaryL -Q-Ci- 6alkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, or -Q-Ci-όalkylheterocyclyl is optionally substituted by one, two or three R7;R2 is (C(R4)(R5))nR6, C2-4alkenylR6, C2-4alkynylR6, C5-7cycloalkenylR6, nitro or cyano and if n>l then each C(R4)(R5) is independent of the others;R3 is independently selected from hydrogen, halogen, Ci-6alkyl, C3-6alkenyl5 C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C5-7cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, d-ealkylCs-ecycloalkyl, C1. 6alkylaryl, C1-6alkylheteroaryl and Q.galkylheterocyclyl, wherein said Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, Cs-βcycloalkyl, C5-7cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci- 6alkylC3-6cycloalkyl, Ci-βalkylaryl, Ci-6alkylheteroaryl or Ci.δalkylheterocyclyl is optionally substituted with one, two or three A; -Q- is a direct bond, -CONH-, -CO-, -CON(C 1-6alkyl)-, -CON(C3-6cycloalkyl)-, -SO-, - SO2-, -SO2NH-, -SO2N(Ci-6alkyl)-, -SO2N(C3-6cycloalkyl)-, -NHSO2-, -N(C1-6alkyl)SO2-, - NHCO-, -N(C1-6alkyl)CO-, -N(C3.6cycloalkyl)CO- or -N(C3_6cycloalkyl)SO2-;R4 and R5 are independently selected from hydrogen, C^aUcyl, cyano, halo or nitro; or R4 and R5 together form oxo, C3-6cycloalkyl or heterocyclyl;R6 is selected from methyl, C3-6cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl wherein each of said methyl, C3-6cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with between one and four R7, and wherein any of the individual aryl or heteroaryl groups may be optionally fused with a 4, 5, 6 or 7 membered cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl group to form a bicyclic ring system where the bicyclic ring system is optionally substituted with between one and four A;R7 is independently selected from halogen, nitro, CHO, Co-6alkylCN, OCi-βalkylCN, Co-6alkylOR8, Od-δalkylOR8, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C0-6alkylNR8R9, OC2-6alkylNR8R9, OC2-6alkylOC2-6alkylNR8R9, NR8OR9, C0-6alkylCO2R8, OC1-6alkylCO2R8, C0-6alkylCONR8R9, OC1-6alkylCONR8R9, OC2-6alkylNR8(CO)R9, C0-6alkylNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alkylCOR8, OC1-6alkylCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, Co-6alkylSR8, C0-6alkyl(SO2)NR8R9, OCi-6alkylNR8(SO2)R9, OC0-6alkyl(SO2)NR8R9, C0-6alkyl(SO)NR8R9, OC1-6alkyl(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0.6alkylNR8(SO2)NR8R9, C0-6alkylNR8(SO)R9, OC2-6aUcylNR8(SO)R8, OC1-6alkylSO2R8, C1-6alkylSO2R8, Co-6alkylSOR8, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Co-6alkylC3-6cycloalkyl, Co-6alkylaryl, C0-6alkylheteroaryl, Co-όalkylheterocyclyl, and OC^alkylheterocyclyl, wherein any C^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C0.6alkylC3-6cycloalkyl, C0-6alkylaryl, C0-6alkylheteroaryl, Co-galkylheterocyclyl or OC2-6alkylheterocyclyl is optionally substituted by one or more R14, and wherein any of the individual aryl or heteroaryl groups may be optionally fused with a 4, 5, 6 or 7 membered cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl group to form a bicyclic ring system where the bicyclic ring system is optionally substituted with between one and four A; with the proviso that said bicyclic ring system is not an indane, benzo[l,3]dioxole or 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxine ring system;R14 is selected from halogen, nitro, CHO, C0-6alkylCN, OC1-6alkylCN, C0-6alkylOR8, OC^alkylOR8, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifiuoromethoxy, C0-6alkylNR8R9, OC2-6alkylNR8R9, OC2-6alkylOC2-6alkylNR8R9, NR8OR9, C0-6alkylCO2R8, OCi-6alkylCO2R8, C0-6alkylCONR8R9, OC1-6alkylCONR8R9, OC2-6alkylNR8(CO)R9, C0-6alkylNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, 0(CO)OR8, O(C0)R8, C0-6alkylCOR8, OCi-6alkylCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alkylSR8, C0-6alkyl(SO2)NR8R95 OC2-6alkylNR8(SO2)R9, OC0-6alkyl(SO2)NR8R9, C0-6alkyl(SO)NR8R9, OC1-6alkyl(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0_6atkylNR8(SO2)NR8R9, C0-6alkylNR8(SO)R9, OC2-6aIkylNR8(SO)R8, OC1-6alkylSO2R8, C1-6alkylSO2R8, C0-6alkylSOR8, C1-6alkyl, C2-6alkenyl; C2-6alkynyl, Co-6alkylC3-6cycloalkyl, C0-6alkylaryl, C0.6alkylheteroaryl, Co-ealkylheterocyclyl and OC2-6alkylheterocyclyl wherein any Ci-βalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Co-6alkylC3-6cycloalkyl, Co-6alkylaryl, C0-6alkylheteroaryl, Co-δalkylheterocyclyl or OC2-6alkylheterocyclyl is optionally substituted by between one and four A;R8 and R9 are independently selected from hydrogen, Crβalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifiuoromethoxy, Co-6alkylC3-6cycloalkyl, C0-6alkylaryl, C0-6alkylheteroaryl, Co-6alkylheterocyclyl and C2-6alkeny...
ＢＡＣＥ 억제제로서의 치환된 이소인돌 및 그의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다: <화학식 I> . 이러한 신규 화합물은 인지 장애, 알쯔하이머병, 신경변성 및 치매의 치료 또는 예방을 제공한다.유리 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물: <화학식 I>  상기 식에서, R1은 수소, 니트로, 시아노, -Q-C1-6알킬, -Q-C2-6알케닐, -Q-C2-6알키닐, -Q-C3-6시클로알킬, -Q-C5-7시클로알케닐, -Q-C1-6알킬C3-6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1-6알킬아릴, -Q-C1-6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 및 -Q-C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -Q-C1-6알킬, -Q-C2-6알케닐, -Q-C2-6알키닐, -Q-C3-6시클로알킬, -Q-C5-7시클로알케닐, -Q-C1-6알킬C3-6시클로알킬, -Q-아릴, -Q-헤테로아릴, -Q-C1-6알킬아릴, -Q-C1-6알킬헤테로아릴, -Q-헤테로시클릴 또는 -Q-C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고, R2는 (C(R4)(R5))nR6, C2-4알케닐R6, C2-4알키닐R6, C5-7시클로알케닐R6, 니트로 또는 시아노이고, n > 1인 경우에는 각각의 C(R4)(R5)가 서로 독립적이고, R3은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 A로 임의로 치환되고, -Q-는 직접 결합, -CONH-, -CO-, -CON(C1-6알킬)-, -CON(C3-6시클로알킬)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1-6알킬)-, -SO2N(C3-6시클로알킬)-, -NHSO2-, -N(C1-6알킬)SO2-, -NHCO-, -N(C1-6알킬)CO-, -N(C3-6시클로알킬)CO- 또는 -N(C3-6시클로알킬)SO2-이고, R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, 시아노, 할로 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4와 R5가 함께 옥소, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, R6은 메틸, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서의 상기 메틸, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고, R7은 할로겐, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR8, OC2-6알킬OR8, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2-6알킬NR8R9, OC2-6알킬OC2-6알킬NR8R9, NR8OR9, C0-6알킬CO2R8, OC1-6알킬CO2R8, C0-6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0-6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6알킬COR8, OC1-6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6알킬SR8, C0-6알킬(SO2)NR8R9, OC1-6알킬NR8(SO2)R9, OC0-6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬(SO)NR8R9, OC1-6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0-6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1-6알킬SO2R8, C1-6알킬SO2R8, C0-6알킬SOR8, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 및 OC2-6알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 또는 OC2-6알킬헤테로시클릴은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 여기서의 임의의 개개의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릴기와 임의로 융합되어 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서의 바이시클릭 고리 시스템은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되지만, 상기 바이시클릭 고리 시스템이 인단, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신 고리 시스템은 아니고, R14는 할로겐, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR8, OC1-6알킬OR8, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR8R9, OC2-6알킬NR8R9, OC2-6알킬OC2-6알킬NR8R9, NR8OR9, C0-6알킬CO2R8, OC1-6알킬CO2R8, C0-6알킬CONR8R9, OC1-6알킬CONR8R9, OC2-6알킬NR8(CO)R9, C0-6알킬NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6알킬COR8, OC1-6알킬COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6알킬SR8, C0-6알킬(SO2)NR8R9, OC2-6알킬NR8(SO2)R9, OC0-6알킬(SO2)NR8R9, C0-6알킬(SO)NR8R9, OC1-6알킬(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6알킬NR8(SO2)NR8R9, C0-6알킬NR8(SO)R9, OC2-6알킬NR8(SO)R8, OC1-6알킬SO2R8, C1-6알킬SO2R8, C0-6알킬SOR8, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 및 OC2-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서의 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 또는 OC2-6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되고, R8 및 R9는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 및 C1-6알킬NR10R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릴은 1개 내지 4개의 A로 임의로 치환되거나, 또는 R8과 R9가 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 구조 내에 2개의 R8기가 존재하는 경우에는 이것들이 임의로 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, R10 및 R11은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 및 C0-6알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릴은 A로 임의로 치환되거나, 또는 R10과 R11이 함께 A로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, A는 옥소, 할로겐, 니트로, CN, OR12, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, OC2-6알킬NR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1-6알킬, (CO)OC1-6알킬, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1-6알킬NR12R13, (SO2)C1-6알킬NR12R13, OSO2R12 및 SO3R12로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬헤테로시클릴 또는 C0-6알킬C3-6시클로알킬은 할로, OSO2R12, SO3R12, 니트로, 시아노, OR12, C1-6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되고, R12 및 R13은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로 또는 C1-3알킬옥시로 임의로 치환되거나, 또는 R12와 R13이 히드록시, C1-3알킬옥시, 시아노 또는 할로로 임의로 치환되고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내...