Substituted anilidesThe invention relates to physiologically active compounds of formula (I) wherein: R is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy; X, X and X independently represent N or CR; and one of X, X and X represents CR and the others independently represents N or CR (where R is hydrogen, amino, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulphinyl, lower alkylsulphonyl, nitro or trifluoromethyl; and R represents a group -L-Ar-L-Y); and the corresponding N-oxides, and their prodrugs; and pharmaceutically acceptable salts and solvates of such compounds and their N-oxides and prodrugs. Such compounds have valuable pharmaceutical properties, in particular the ability to regulate the interaction of VCAM-1 and fibronectin with the integrin VLA-4(alpha 4 beta 1).The compound of general formula (i): wherein: r 1be hydrogen, halogen, hydroxyl, low alkyl group or lower alkoxy; x 1, x 2and x 6represent n or cr independently of one another 10x 3, x 4and x 5one of the expression cr 11, remaining represents n or cr independently of one another 10[r wherein 10be hydrogen, amino, halogen, hydroxyl, low alkyl group, lower alkoxy, lower alkylthio, low alkyl group sulfinyl, low alkyl group alkylsulfonyl, nitro or trifluoromethyl; r 11expression group-l 1-ar 1-l 2-y, wherein: l 1expression-r 2-r 3-key, wherein r 2be the c of straight or branched 1-6the c of alkylidene chain, straight or branched 2-6the c of alkenylene chain or straight or branched 2-6the alkynylene chain, r 3be direct bond, cycloalkylidene, inferior heterocyclylalkyl, arylidene, inferior heteroaryl ,-c (=z)-nr 4-,-nr 4-c (=z)-,-z 1-,-c (=o)-,-c (=nor 4)-,-nr 4-c (=z)-nr 4-,-so 2-nr 4-,-nr 4-so 2-,-o-c (=o)-,-c (=o)-o-,-nr 4-c (=o)-o-or-o-c (=o)-nr 4-(r wherein 4be hydrogen atom or low alkyl group; z is o or s; z 1be o, s (o) nor nr 4and n is 0 or 1 or 2 integer); but do not comprise wherein r 3in oxygen, nitrogen or sulphur atom directly and r 2in the compound that connects of carbon carbon multiple bond; ar 1be arylidene or inferior heteroaryl; l 2expression: (i) direct bond; (ii) alkylidene group, alkenylene, alkynylene, inferior cycloalkenyl group, cycloalkylidene, inferior heteroaryl, inferior heterocyclylalkyl or arylidene key, they all can randomly be replaced by following group: (a) acid functional groups (or derivative of corresponding protection), r 5,-zh ,-zr 5,-c (=o)-r 5,-n (r 12)-c (=o)-r 13,-n (r 12)-c (=o)-or 13,-n (r 12)-so 2-r 13,-ny 1y 2or-[c (=o)-n (r 6)-c (r 4) (r 7)] p-c (=o) ny 1y 2, or (b) by acid functional groups (or derivative of corresponding protection) or-zh ,-zr 5,-c (=o)-ny 1y 2or-ny 1y 2the alkyl that replaces; (iii)-[c (=o)-n (r 6)-c (r 4) (r 7)] p-key; (iv)-z 2-r 9-key; (v)-c (=o)-ch 2-c (=o)-key; (vi)-r 9-z 2-r 9-key; or (vii)-c (r 4) (r 8)-[c (=o)-n (r 6)-c (r 4) (r 7)] pkey; wherein:r 5be alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, aromatic yl polysulfide yl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, heteroaryl alkynyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl; r 6be hydrogen, r 5or alkoxy, cycloalkyl, hydroxyl, sulfydryl, alkylthio or-ny 1y 2the alkyl that replaces; r 7and r 8be independently from each other derivative, acid functional groups (or derivative of corresponding protection), the r of hydrogen, amino acid side chain or its corresponding protection 5,-zr 5,-c (=o)-r 5or-c (=o)-ny 1y 2, or by acid functional groups (or derivative of corresponding protection) or r 5,-zr 5,-ny 1y 2,-nh-c (=o)-r 5,-c (=o)-r 2-nh 2,-c (=o)-ar 1-nh 2,-c (=o)-r 2-co 2h or-c (=o)-ny 1y 2the alkyl that replaces; perhaps r 6and r 7or r 6and r 8the atom that is connected with them lumps together the heterocycloalkyl ring that forms 3-6 unit; r 9be c 1-6alkylidene group, it can be by r 5randomly replace; r 12be hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl; r 13be alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl, or by aryl, acid functional groups (or derivative of corresponding protection), cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl ,-zh ,-zr 5,-c (=o)-ny 1y 2or-ny 1y 2the alkyl that replaces; y 1and y 2be independently of one another hydrogen, thiazolinyl, alkyl, alkynyl, aryl, cycloalkenyl group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl or alkoxy, aryl, cyano group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, oxo ,-ny 1y 2or one or more-co 2r 12or-c (=o)-ny 1y 2the alkyl that group replaces; or group-ny 1y 25, can form 5-7 unit cyclammonium, described cyclammonium (i) can be by one or more alkoxyl group, formamido group, carboxyl, hydroxyl, oxo (or 6 or 7 yuan of cyclic acetal derivatives), r of being selected from 13substituting group randomly replace; (ii) also can contain and be selected from o, s, so 2or ny 3[y wherein 3be hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl ,-c (=o)-r 14,-c (=o)-or 14or-so 2r 14(r wherein 14be alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl)] other heteroatoms; (iii) also can condense and form two rings or three ring ring systems with other aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl or cycloalkyl ring; z 2be o, s (o) n, nr 4, sonr 4, c (=o) nr 4or c (=o); p be 0 or the integer of 1-4;y be carboxyl (or acid bioisostere) or-c (=o)-ny 1y 2]; with and corresponding n-oxide compound, their prodrug; and the pharmacologically acceptable salt of described compound and n-oxide compound and prodrug and solvate (for example hydrate);wherein do not comprise compound (2-[2-[4-(3-(2-aminomethyl phenyl) urea groups)-phenyl]-kharophen-thiazole-4-yl) acetate, 2-phenyl acetylaminohydroxyphenylarsonic acid 3-{4-...
치환 아닐리드본 발명은 생리적으로 활성인 화학식 I의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 이러한 화합물과 이의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물에 관한 것으로 여기서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; X1, X2 및 X6는 독립적으로 N 또는 CR10을 나타내며; X3, X4 및 X5 중 하나는 CR11을 나타내고 나머지들은 독립적으로 N 또는 CR10(R10은 수소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; R11은 그룹 -L1-Ar1-L2-Y를 나타냄)을 나타낸다. 이러한 화합물은 가치있는 약학적 성질, 특히 VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4-(α4β1)와의 상호작용을 조절하는 능력을 가진다.화학식 I의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 이러한 화합물과 이의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염과 용매 화합물. 화학식 I [이미지] 상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; X1, X2 및 X6는 독립적으로 N 또는 CR10을 나타내고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CR11을 나타내고 나머지는 독립적으로 N 또는 CR10을 나타내며 [여기서 R10은 수소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; R11은 그룹 -L1-Ar1-L2-Y를 나타내며: 여기서 L1은 -R2-R3-링키지를 나타내고, R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐렌 쇄 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-6 알키닐렌 쇄이고; R3는 직접 결합, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴디일, -C(=Z)-NR4-, -NR4-C(=Z)-, -Z1-, -C(=O)-, -C(=NOR4)-, -NR4-C(=Z)-NR4-, -SO2-NR4-, -NR4-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR4-C(=O)-O- 또는 -O-C(=O)-NR4-(여기서 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고; Z는 O 또는 S이며; Z1은 O, S(O)n 또는 NR4이며 n은 0 또는 정수 1 또는 2임)이지만; R3에서의 산소, 질소 또는 황 원자가 R2에서의 탄소 탄소 다중 결합에 직접 부착되는 화합물은 배제되며; Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이며; L2는 (i) 직접 결합; (ii) (a) 산성 작용 그룹 (또는 상응하는 보호 유도체), R5, -ZH, -ZR5, -C(=O)-R5, -N(R12)-C(=O)-R13, -N(R12)-C(=O)-OR13, -N(R12)-SO2-R13, -NY1Y2, 또는 -[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-C(=O)-NY1Y2에 의해 임의 치환되거나, (b) 산성 작용 그룹 (또는 상응하는 보호 유도체), 또는 -ZH, -ZR5, -C(=O)-NY1Y2 또는 -NY1Y2에 의해 치환되는 알킬에 의해 각각 임의 치환되는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 링키지; (iii) -[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-링키지; (iv) -Z2-R9-링키지; (v) -C(=O)-CH2-C(=O)-링키지; (vi) -R9-Z2-R9-링키지; 또는 (vii) -C(R4)(R8)-[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-링키지를 나타내며; {여기서 R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고; R6는 수소, R5 또는 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 -NY1Y2으로 치환되는 알킬이며; R7과 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산 측쇄 및 상응하는 보호 유도체로 구성된 그룹, 산성 작용 그룹 (또는 상응하는 보호 유도체), R5, -ZR5, -C(=O)-R5, 또는 -C(=O)-NY1Y2, 또는 산성 작용 그룹 (또는 상응하는 보호 유도체) 또는 R5, -ZR5, -NY1Y2, -NH-C(=O)-R5, -C(=O)-R2-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R2-CO2H 또는 -C(=O)-NY1Y2 에 의해 치환되는 알킬중에서 선택되거나; R6 및 R7 또는 R6 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며; R9은 R5로 임의 치환되는 C1-6알킬렌이며; R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며; R13은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴, 산성 작용 그룹 (또는 상응하는 보호 유도체), 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -ZH, -ZR5, -C(=O)-NY1Y2 또는 -NY1Y2에 의해 치환되는 알킬이며; Y1과 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY1Y2, 또는 1 이상의 -CO2R12 또는 -C(=O)-NY1Y2 그룹에 의해 치환되는 알킬이거나; 그룹 -NY1Y2는 (i) 알콕시, 카복사미도, 카복시, 하이드록시, 옥소 (또는 이의 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 아세탈 유도체), R13중에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있고; (ii) O, S, SO2 또는 NY3 [여기서 Y3는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 또는 -SO2R14 (여기서 R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬임)임] 중에서 선택된 추가 헤테로원자를 함유할 수 있으며; (iii) 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하기 위해 추가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있는 5- 내지 7-원 사이클릭 아민을 형성할 수 있으며; Z2는 O, S(O)n, NR4, SONR4, C(=O)NR4 또는 C(=O)이며; p는 0 또는 정수 1 내지 4임}; Y는 카복시 (또는 산 바이오이소스티어) 또는 -C(=O)-NY1Y2임]; 이 중에서 화합물(2-{2-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-페닐]-아세틸아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 2-페닐아세틸아미노-3-{4-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산, 2-페닐아세틸아미노-3-(4-{2-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-페닐]-에톡시}-페닐)-프로피온산, 2-벤질술포닐아미노-3-{4-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산, (부탄-1-술포닐아미노)-{2-[4-(3-(2-메틸페닐)-우레이도)-벤질]-벤조퓨란-6-일}-아세트산, 3-(벤질아미노카보닐)-4-{2-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-페닐]-에톡시}벤질)-프로피온산 및 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(5-{3-[4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-페닐]-프로필}-티오펜-2-일)-프로피온산은 배제되며; 단, L1은 Ar1이 임의 치환 페닐렌을 나타내는 경우에는 C1-6 알킬렌-C(=O)-NH 또는 C1-6알킬렌을 나타낼 수는 없고, Y는 -CO2H, -SO3H, -PO4H2 또는 테트라졸을 나타내며, L2는 (i) 직접 결합, (ii) (a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의 치환되거나, (b) 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 또는 -C(=O)-NH2에 의해 치환되는 알킬에 의해 각각 임의 치환되는 알킬렌 또는 알케닐렌 링키지, (iii) -[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-링키지(여기서 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 알콕시, 하이드록시 또는 알킬티오에 의해 치환되는 알킬이며, R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐 또는 카복사미드에 의해 치환되는 알킬이며, p는 1임), (iv) -Z2-R9-링키지(여기서 Z2는 O, S, NR4, SO2NR4 또는 C(=O)NR4이고 R9은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로 임의 치환되는 C1-4알킬렌임), 또는 (v) -CH2-Z2-R9-링키지 (여기서 Z2는 O, NR4 또는 C(=O)NR4이고, R9은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로 임의 치환되는 C1-4알킬렌임)를 나타냄을 조건으로 한다.