PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AS TAM INHIBITORSThis application relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are inhibitors of TAM kinases which are useful for the treatment of disorders such as cancer.A compound of Formula I:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is AX-A2-A -RA;R2 is H, halo, CN, Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkoxy, cyano-Ci-3 alkyl or Ci-6 alkoxy alkyl;R3 is H, halo, CN, Ci-e alkyl, Ci-e haloalkyl, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb or S(0)2Rb; wherein said Ci-e alkyl and Ci-e haloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, CN, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb,NRcC(0)ORa, NRcC(0)NRcRd, NRcS(0)2NRcRd and CyR3;A1 is selected from a bond, CyA1, -Y-, -C1-3 alkylene-, -C1-3 alkylene-Y-, - Y-Ci-3 alkylene-, and -Ci-2 alkylene-Y-Ci-2 alkylene-; wherein said alkylene groups are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from halo, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 haloalkoxy, amino, C1-3 alkylamino, and di(Ci-3 alkyl)amino;A2 is selected from a bond, CyA2, -Y-, -C1-3 alkylene-, -C1-3 alkylene-Y-, - Y-Ci-3 alkylene-, and -Ci-2 alkylene-Y-Ci-2 alkylene-; wherein said alkylene groups are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from halo, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 haloalkoxy, amino, C1-3 alkylamino, and di(Ci-3 alkyl)amino;A3 is selected from a bond, CyA3, -Y-, -C1-3 alkylene-, -C1-3 alkylene-Y-, - Y-Ci-3 alkylene-, and -Ci-2 alkylene-Y-Ci-2 alkylene-; wherein said alkylene groups are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from halo, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 haloalkoxy, amino, C1-3 alkylamino, and di(Ci-3 alkyl)amino; RA is H, Ci-6 alkyl, Ci-e haloalkyl, halo, C3-6 cycloalkyl, CN, NO2, ORal, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal, OC(0)Rbl, OC(0)NRclRdl, NRclRdl, NRclORdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(0)ORal, NRclC(0)NRclRdl, C(=NRel)Rbl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclS(0)Rbl, NRclS(0)2Rbl, NRclS(0)2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl, or S(0)2NRclRdl; wherein said Ci-e alkyl or Ci-e haloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from R11;Y is O, S, S(O), S(0)2, C(O), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC(0)NRf,NRfS(0)2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2, or NRf;each Rf is independently selected from H and C1-3 alkyl;CyA1 is C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 4-7 membered heterocycloalkyl; wherein each 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl has at least one ring-forming carbon atom and 1, 2, 3, or 4 ring- forming heteroatoms independently selected fromN, O, and S; wherein the N and S are optionally oxidized; wherein a ring-forming carbon atom of C3-7 cycloalkyl and 4- 7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by oxo to form a carbonyl group; and wherein the C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from RA1;each RA1 is independently selected from OH, N02, CN, halo, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkoxy, cyano-Ci-3 alkyl, HO-C1-3 alkyl, H2N-Ci-3 alkyl, amino, Ci-6 alkylamino, di (C 1-6 alky l)amino, thio, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkylsulfinyl, Ci-6 alkylsulfonyl, carbamyl, Ci-6 alkylcarbamyl, di(Ci-6 alkyl)carbamyl, carboxy, C 1-6 alky lcarbonyl, Ci-6 alkoxycarbonyl, Ci-6 alkylcarbonylamino, Ci-6 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-6 alkylaminosulfonyl, di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl, aminosulfonylamino, Ci-6 alkylaminosulfonylamino, di(Ci-6 alkyl)aminosulfonylamino, aminocarbonylamino, Ci-6 alkylaminocarbonylamino, and di(Ci-6 alkyl)aminocarbonylamino;CyA2 is C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 4-7 membered heterocycloalkyl; wherein each 5-6 membered heteroaryl and 4-7 membered heterocycloalkyl has at least one ring-forming carbon atom and 1, 2, 3, or 4 ring- forming heteroatoms independently selected fromN, O, and S; wherein the N and S are optionally oxidized; wherein a ring-forming carbon atom of C3-7 cycloalkyl and 4- 7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by oxo to form a carbonyl group; and wherein the C3-7 cycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from RA2;each RA2 is independently selected from OH, NO2, CN, halo, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkoxy, cyano-Ci-3 alkyl, HO-C1-3 alkyl, H2N-C1-3 alkyl, amino, Ci-6 alkylamino, di (C 1-6 alky l)amino, thio, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkylsulfinyl, Ci-6 alkylsulfonyl, carbamyl, Ci-6 alkylcarbamyl, di(Ci-6 alkyl)carbamyl, carboxy, C 1-6 alky lcarbonyl, Ci-6 alkoxycarbonyl, Ci-6 alkylcarbonylamino, Ci-6 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-6 alkylaminosulfonyl, di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl, aminosulfonylamino, Ci-6 alkylaminosulfonylamino, di(Ci-6 alkyl)aminosulfonylamino, aminocarbonylamino, Ci-6 alkylaminocarbonylamino, and di(Ci-6 alkyl)aminocarbonyl...
TAM 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물본원은 식 I의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이는 장애 예컨대 암의 치료에 유용한 TAM 키나제의 억제제이다. 식 I의 화합물:또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:R1은 A1-A2-A3-RA이고; R2은 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시알킬이고; R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2Rb이고;여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 할로, CN, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd 및 CyR3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; A1은 결합, CyA1, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; A2은 결합, CyA2, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; A3은 결합, CyA3, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-6 사이클로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; Y는 O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, 또는 NRf이고;각각의 Rf은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; CyA1은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RA1은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고; CyA2은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RA2은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고; CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RA3은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고; CyR3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; CyC은 페닐렌 또는 5-6 원 헤테로아릴렌이되; 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 페닐렌 및 5-6 원 헤테로아릴렌 각각은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; 각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, 카바밀, C1-4 알킬카바밀, 디(C1-4 알킬)카바밀, 카복시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-4 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택...