CYCLOBUTANE- AND AZETIDINE-CONTAINING MONO AND SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS ALPHA V INTEGRIN INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are antagonists to αv- containing integrins. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with dysregulation of av-containing integrins, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.A compound of Formula I) wherein:A is a covalent bond, -C(O)-, -0-, -O-C1-3 alkyl-, -C(RaRb)-, -C(0)-N(R6)-, or -N(R6)-C(O)-;E ring is a c clobutylene, an azetidinylene, or a [3.3.0]bic clic moiety selected fromoint for A oint for Y L1 and L2 are each independently C i .4 alkylene;X is Ci-5 linear alkylene or phenylene substituted with 0, 1, 2, or 3 R9;Y is a covalent bond, -C(O)-, -0-, -N(R6)-, -C(RaRb)-, -C(0)-N(R6)-, -N(R6)-C(0)-; - C(0)-C(RaRb)-, -C(RaRb)-0-, or -0-C(RaRb)-; m is each independently an integer of 1 or 2; n is each independently 0, 1, or 2; r is an integer of 0, 1, 2, or 3; w is each independently 0, 1, or 2;R1 is an Ar inine mimetic moiety selected from the group consisting of one of the asterisks in each of the arginine mimetics moiety is an attachment point to X and the other two asterisks are hydrogen;R2 is each independently halo, oxo, Ci .4 alkyl, or Ci .4 alkoxy;R3 is hydrogen, Ci .5 alkyl, 3- to 10-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 6- to 10- membered aryl, arylalkyl, 3- to 14-membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 5- to 14- membered heteroaryl, heteroarylalkyl, wherein the alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R10;R4 is hydrogen, halo, Ci _6 alkyl, 3- to 10-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 3- to10-membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 5- to 14-membered heteroaryl, heteroarylalkyl, NRcRd, ORh, S(0)mR7, C(0)NRcRd,NHC(0)ORh, NHC(0)NRcRd, NHC(0)R7, OC(0)NRcRd, OC(0)R7, NHS(0)mNRcRd, or NHS(0)mR7; wherein the alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R17;R4a is hydrogen, halo, or Ci .5 alkyl;R5 is hydrogen, R5a, or a structural moiety selected from R5a and R5b are each independently Ci .5 alkyl, phenyl, benzyl, or 5- to 7-membered heterocyclyl; wherein the alkyl, phenyl, and heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 R5d;R5c is Ci _6 alkyl or 5- to 7-membered carbocyclyl; wherein the alkyl, phenyl, and heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 R5d; R5d, at each occurrence, is independently halo, OH, alkoxy, oxo, or alkyl; or alternatively, two adjacent R5d, together with the atoms to which they are attached, form a carbocyclyl moiety;R6, at each occurrence, is is hydrogen, Ci-6 alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, -C(0)R6a, or -C(0)OR6a;R6a is Ci-6 alkyl, aryl, or arylalkyl;R7 is Ci _6 alkyl, 3- to 10-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 4- to 10-membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 5- to 10-membered heteroaryl, or heteroarylalkyl, wherein the alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with O, 1 , 2, or 3 R12;R8 is each independently halo, oxo, Ci .4 alkyl, or C 1.4 alkoxy;R9 is halo, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkoxy, Ci-6 hydroxyalkyl, Ci-6 aminoalkyl, 3- to 6-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 4- to 6- membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 5- to 10- membered heteroaryl, or heteroarylalkyl; wherein the aryl and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci _6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, and sulfonamide; and the carbocyclyl and heterocyclyl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, Ci .5 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, and sulfonamide;R10 is each independently halo, hydroxyl, cyano, oxo, amino, S(0)mR15, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, 3- to 6-membered carbocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, 6- to 10- membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R16;R11 is Ci _6 alkyl, 6- to 10-membered aryl, or 5- to 10-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R13; andR12, R13 and R14 are each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, Ci .5 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, or sulfonamide;R15 is -N(RxRy), Ci-6 alkyl, Ci-e haloalkyl, Ci-e alkoxy, Ci-e haloalkoxy, Ci-ehydroxyalkyl, or Ci-6 aminoalkyl;R16 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, Ci .5 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, or sulfonamide;R17 is each independently halo, hydroxyl, cyano, oxo, amino, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, 3- to 6-membered carbocyclyl, 4...
알파 V 인테그린 억제제로서의 시클로부탄- 및 아제티딘-함유 모노 및 스피로시클릭 화합물본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.여기서A는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -O-C1-3 알킬-, -C(RaRb)-, -C(O)-N(R6)-, 또는 -N(R6)-C(O)-이고;E 고리는 시클로부틸렌, 아제티디닐렌, 또는로부터 선택된 [3.3.0]비시클릭 모이어티이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;X는 C1-5 선형 알킬렌 또는 페닐렌이며, 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;Y는 공유 결합, -C(O)-, -O-, -N(R6)-, -C(RaRb)-, -C(O)-N(R6)-, -N(R6)-C(O)-; -C(O)-C(RaRb)-, -C(RaRb)-O-, 또는 -O-C(RaRb)-이고;m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;w는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;R1은로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;R2는 각각 독립적으로 할로, 옥소, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환되고;R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NRcRd, ORh, S(O)mR7, C(O)NRcRd, NHC(O)ORh, NHC(O)NRcRd, NHC(O)R7, OC(O)NRcRd, OC(O)R7, NHS(O)mNRcRd, 또는 NHS(O)mR7이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R17로 치환되고;R4a는 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고;R5는 수소, R5a, 또는 로부터 선택된 구조 모이어티이고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;R6은 각 경우에 수소, C1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)R6a, 또는 -C(O)OR6a이고;R6a는 C1-6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;R7은 C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환되고;R8은 각각 독립적으로 할로, 옥소, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;R9는 할로, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;R10은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, S(O)mR15, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R16으로 치환되고;R11은 C1-6 알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환되고;R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;R15는 -N(RxRy), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 또는 C1-6 아미노알킬이고;R16은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;R17은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, 옥소, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R18로 치환되고;R18은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, NHC(O)R11, NHS(O)mR11, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;Rc 및 Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;Rh는 각 경우에 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되고;Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;Rf는 H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3이고;Rg는 CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 이고;Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.