Monocyclic and bicyclic himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonistsMonocyclic and bicyclic himbacine derivatives of the formula or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound wherein represents an optional double bond and wherein Gn, Jn, R, R, R, R, R, R, R, B and Het are herein defined are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other agents is also claimed.Compound that structural formula i represents:formula i or the pharmacy acceptable salt of described compound, whereinaccording to the valency requirement, two keys of expression or singly-bound; condition is to work as and r 10when the carbon that connects be pair keys a part of, r 10do not exist; b is-(ch 2) n3-,-(ch 2)-o-,-(ch 2) s-,-(ch 2)-nr 6-,-c (o) nr 6-,-nr 6c (o), -(ch 2) n4cr 12=cr 12a(ch 2) n5-or-(ch 2) n4c ≡ c (ch 2) n5-, n wherein 3be 0-5, n 4and n 5independent is 0-2, and r 12and r 12aindependently be selected from hydrogen, alkyl and halogen; g and j independently are selected from-n (r 54)-,-(cr 1r 2)-,-o-,-c (o)-,-s-,-s (o)-and-s (o) 2-; condition is that the selection of g and j does not produce adjacent oxygen or sulphur atom, and at least one carbon atom appears between described oxygen, nitrogen or the sulphur atom; each n is 0,1 or 2, and condition is that the summation of n variable is 1,2 or 3;het comprises 1-13 carbon atom and 1-4 single, double or tricyclic heteroaromatic group that independently is selected from heteroatomic 5-14 the atom of n, o and s, condition is not have adjacent oxygen or sulphur atom in the heteroaromatic group, wherein encircling nitrogen can form the n-oxide compound or form quaternary ammonium group with alkyl, wherein het is connected with b by the carboatomic ring member, wherein the het group is replaced by 1-4 w group, and wherein each w independently is selected from hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; fluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; heterocyclylalkyl; by the heterocyclylalkyl of alkyl or alkenyl replacement; alkenyl; r 21-aralkyl; r 21-aryl-alkenyl; heteroaryl; heteroaralkyl; the heteroaryl alkenyl; hydroxyalkyl; dihydroxyalkyl; aminoalkyl group; the alkylamino alkyl; two-(alkyl)-aminoalkyl group; mercaptoalkyl; alkoxyl group; alkenyl oxy; halogen;-nr 4r 5-cn;-oh;-c (o) or 17-cor 16-os (o 2) cf 3-ch 2och 2cf 3alkylthio;-c (o) nr 4r 5-ochr 6-phenyl; phenoxyalkyl;-nhcor 16-nhc (o) or 16,-nhso 2r 16xenyl;-oc (r 6) 2coor 7-oc (r 6) 2c (o) nr 4r 5by alkyl, amino or-nhc (o) or 17the alkoxyl group that replaces; r 21-aryl; r 21-heteroaryl; optional quilt-nr 1r 2,-nr 1cor 2,-nr 1conr 1r 2,-nr 1c (o) or 2,-nr 1s (o) 2r 2,-nr 1s (o) 2nr 1r 2,-c (o) or 1,-conr 1r 2, heteroaryl, hydroxyalkyl or-s (o) 2the alkyl that-alkyl replaces; or-c (o) nr 4r 5wherein the adjacent carbons on the het ring can be chosen wantonly with methylene-dioxy and form ring; r 1and r 2independently be selected from hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, fluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxyl group, aralkyl, aromatic yl alkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl alkenyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, aryl and mercaptoalkyl; or r 1and r 2then forming list or the bicyclic heterocycle contain a 1-3 heteroatomic 4-10 atom when connecting with nitrogen, described heteroatoms is selected from-o-,-n-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and-c (o)-, condition is that s and o atom are non-conterminous mutually, wherein said heterocycle is unsubstituted or is replaced by one or more groups that are selected from alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy and alkoxy aryl; r 3be r 1, fluoroalkyloxy, difluoro alkoxy, thrihalothaneoxy, cycloalkyloxy, alkenyl oxy, alkoxyl group, alkoxy aryl, aromatic yl alkenyl oxygen base, heteroaryl alkoxyl group, heteroaryl alkenyl oxy, hydroxy alkoxy base, alkoxyl group alkoxyl group, aminoalkoxy, aryloxy or thioalkoxy group; r 8be r 34-alkyl, r 34-alkenyl, r 34-alkynyl, r 40-heterocyclylalkyl, r 38-aryl, r 38-aralkyl, r 42-cycloalkyl, r 42-cycloalkenyl group ,-oh ,-oc (o) r 43,-c (o) or 43,-c (o) r 43,-c (o) nr 43r 44,-nr 43r 44,-nr 43c (o) r 44,-nr 43c (o) or 44,-nr 43c (o) nr 44r 45,-nhs (o) 2r 43,-oc (o) nr 43r 44, r 37-alkoxyl group, r 37-alkenyl oxy, r 37-alkynyloxy base, r 40-heterocycle alkoxyl group, r 42-cycloalkyloxy, r 42-cycloalkenyl oxy, r 42-cycloalkyl-nh-,-nhso 2nhr 16or-ch (=nor 17); perhaps r 3and r 8be together=nor 17r 6be hydrogen, alkyl or phenyl; r 7be hydrogen or alkyl; each r 13independently be selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkylhalide group, halogen ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, n wherein 6be 0-4; each r 14independently be selected from hydrogen, alkyl ,-oh, alkoxyl group, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, halogen, alkylhalide group ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, n wherein 6be 0-4; r wherein 4and r 5independently be selected from hydrogen, alkyl, phenyl, benzyl and cycloalkyl, or r 4and r 5can form ring with the nitrogen that connects with them, wherein said by r 4and r 5the ring that forms optional quilt=o, oh, or 1or-c (o) oh replacement; or r 13and r 14common volution or the assorted volution that forms 3-6 annula...
트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 모노사이클릭 및 비사이클릭 힘바신 유도체화학식 I의 모노사이클릭 및 비사이크릭 힘바신 유도체 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(여기서, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, Gn, Jn, R3, R8, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het은 본원에 정의된다)이 기재되어 있을 뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 투여함으로써, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장기능상실, 및 암과 관련된 질병을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 기타 제제를 가진 조합 요법이 또한 청구된다. 화학식 I 화학식 I으로 나타내어지는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염: [화학식 I] [이미지] 상기 화학식 I에서, [이미지]은 원자가 요건에 의해 허용되는, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단, R10이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10은 부재하고; B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, [이미지], -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, 및 R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; G 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, G 및 J의 선택이 인접한 산소 또는 황 원자로 수득되지 않고, 하나 이상의 탄소 원자가 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에서 나타나고; n은 각각 0, 1 또는 2이고, 단, n 변수들의 합이 1, 2 또는 3이고; Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 구성되는 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹이고, 여기서 Het은 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W로 치환되며, 여기서 각각의 W는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHC(O)OR16, -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; R21-아릴; R21-헤테로아릴; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; 또는 -C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고; R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 질소에 함께 부착되는 경우 R1 및 R2는 함께 취해져서, -O-, -N-, -S-, -S(O)-,-S(O)2- 및 -C(O)-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자와 함께, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R3은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 또는 티오알콕시이고; R8은 R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)OR44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 또는 -CH(=NOR17)이거나; 또는 R3 및 R8은 함께 =NOR17이고; R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고; R7은 수소 또는 알킬이고; R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이고; 여기서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 상기 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는 R13 및 R14는 함께 취해져서 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자를 포함하고, O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 포함하고; R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬-, 또는 하이드록시알킬이고; R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이 환은 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 가지며, 단, S 및 O 원자가 서로 인접하지 않고, 상기 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R21은 1 내지 3개의 잔기이고, R21은 각각 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고; R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -...