JANUS KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODSThe invention provides compounds of Formula (I), stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, D, R1, R2, R4 and R5 are defined herein, a pharmaceutical composition that includes a compound of Formula (I), methods of making those compounds as well as methods of use thereofA compound of Formula I :Istereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:A is CR3 or N;B and D are independently CR , 15 or N, wherein B and D cannot be N at the same time;R1 is independently H, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cycloalkyl, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7 or -NR6R7, wherein both R1 cannot be H at the same time, and wherein said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen, OR6, -NR6R7 or phenyl;R2 and R3 are independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -(C0-C3 alkyl)CN, -(C0-C3 alkyl)OR8, -(C0-C3 alkyl)SR8, -(C0-C3 alkyl)NR8R9, -(C0-C3 alkyl)CF3, -0(C0-C3 alkyl)CF3, -(C0-C3 alkyl)NO2, -(C0-C3 alkyl)C(O)R8, -(C0- C3 alkyl)C(O)OR8, -(C0-C3 alkyl)C(O)NR8R9, -(C0-C3 alkyl)NR8C(O)R9, -(C0-C3 alkyl)S(O)i_2R8, -(C0-C3 alkyl)NR8S(O)i_2R9, -(C0-C3 alkyl)S(O)i_2NR8R9, -(C0-C3 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), -(C0-C3 alkyl)(3-6-membered heterocyclyl), -(C0-C3 alkyl)(5- 6-membered heteroaryl) or -(C0-C3 alkyl)phenyl, wherein R2 and R3 are independently optionally substituted by R10;R4 is H, -NH2, -NH-, -OH, -SH, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7- -NR6S(O)1-2- or -NR6S(O)i_2NR7-; R5 is absent, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, 3-7-membered heterocyclyl or5-6-membered heteroaryl, wherein R5 is optionally substituted by R10;R6 and R7 are each independently H or C1-C3 alkyl, optionally substituted by halogen, oxo or -NR11R12; orR6 and R7 are independently taken together with the atom to which they are attached to form a 3-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by halogen, oxo, -NR11R12 Or C1-C3 alkyl;R8 and R9 are each independently H, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, 3-6- membered heterocyclyl or 5-6-membered heteroaryl, optionally substituted by R10; orR8 and R9 are independently taken together with the atom to which they are attached to form a 3-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by halogen, oxo, -NR11R12 Or C1-C3 alkyl;R10 is independently H, oxo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -(C0-C3 alkyl)CN, -(C0-C3 alkyfjOR11, -(C0-C3 alkyl)SR11, -(C0-C3 alkyl)NR11R12, -(C0- C3 alkyl)CF3, -(C0-C3 alkyl)NO2, -(C0-C3 alkyl)C(O)R11, -(C0-C3 alkyl)C(O)OR11, -(C0-C3 alkyl)C(O)NR11R12, -(C0-C3 alkyfjNR11C(O)R12, -(C0-C3 alkyl)S(O)1-2R11, -(C0-C3 alky^NR11S(O)L2R12, -(C0-C3 alkyl)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), - (C0-C3 alkyl)(3-6-membered heterocyclyl), -(C0-C3 alkyl)C(O)(3-6-membered heterocyclyl), -(C0-C3 alkyl)(5-6-membered heteroaryl) or -(C0-C3 alkyl)phenyl, wherein R10 is independently optionally substituted by halogen, C1-C3 alkyl, oxo, -CF3, -(C0-C3 alkyl)OR13, -(C0-C3 alkyl)NR13R14, -(C0-C3 alkyl)C(O)R13 Or -(C0-C3 alky 1) S (O) L2R13;R11 and R12 are independently H, C1-C6 alkyl, -(C0-C3 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), -(C0-C3 alkyl)(3-6-membered heterocyclyl), -(C0-C3 alkyl)(5-6-membered heteroaryl) or -(C0-C3 alkyl)phenyl, optionally substituted by halogen, oxo, -OR13, -SR13, -NR13R14, C1-C3 alkyl, -(C0-C3 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), -(C0-C3 alkyl)phenyl, -(C0-C3 alkyl)(3-6- membered heterocyclyl) or -(C0-C3 alkyl)(5-6-membered heteroaryl); orR11 and R12 are taken together with the atom to which they attached to form a 3-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by halogen, oxo, -NR13R14 or C1-C3 alkyl;R13 and R14 are independently H, C1-C6 alkyl, OH or OCH3, optionally substituted by halogen, -NH2, -N(CH3)2, phenyl or oxo, wherein said phenyl is optionally substituted by halogen, C1-C6 alkyl, CF3, -NRaRb or ORa or R13 and R14 are taken together with the atom to which they attached to form a 3-6 membered heterocyclyl, optionally substituted by halogen, oxo, -NH2, -N(CHs)2 or C1- C3 alkyl;R15 is independently H, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkenyl, C1-C3 alkynyl, C3-C4 cycloalkyl, -CF3, -ORa, -SRa, -CN, -NO2, -NRaSO2Rb, -NRaC(0)Rb or -NRaRb; andRa and Rb are independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted by halogen or oxo; orRa and Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a 3- 6 membered heterocyclyl, optionally substituted by halogen, oxo or C1-C3 alkyl,with the proviso s that :when R4 is -OH, R5 is absent, and one of B and D are N and the other is CH, then the portion of Formula I having the structure: ;when the portion of Formula I having the structure: , then the portion of Formula I having the is other than the following: when the portion of Formula I having the structure:H , then the portion of Formula I having the structure: is other than the following:when A is CR3, B and D are CH, or B is CH and D is N, one R1 is -CH3 and the other R1 is H; R2 is H, R4 is H; R5 is absent; R3 is other than the structure:when A is CR3, B and D are CH, one R1 is F and the other R1 is H, R2 is H, R4 is H; R5 is absent; R3 is other than 3-chloropyridin-2-yl;when A is CR3, B is N, D is CH, one R1 is -CH3 and the other R1 is H; R2 and R3 are H; R5 is absent; R4 is other than OH. andwhen A is CR3, B is CH, D is N, R1 is Cl, R2 and R3 are H, R4 i...
야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다: 화학식 I 상기 식에서, A, B, D, R1, R2, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:화학식 I상기 식에서,A는 CR3 또는 N이고;B 및 D는 독립적으로 CR15 또는 N이되, B 및 D는 동시에 N일 수 없고;R1은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7 또는 -NR6R7이되, R1은 둘다 동시에 H일 수 없고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, -OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되고;R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR8, -(C0-C3 알킬)SR8, -(C0-C3 알킬)NR8R9, -(C0-C3 알킬)CF3, -O(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R8, -(C0-C3 알킬)C(O)OR8, -(C0-C3 알킬)C(O)NR8R9, -(C0-C3 알킬)NR8C(O)R9, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R8, -(C0-C3 알킬)NR8S(O)1-2R9, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2NR8R9, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3 내지 6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬)(5 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이되, R2 및 R3은 독립적으로 R10에 의해 선택적으로 치환되고;R4는 H, -NH2, -NH-, -OH, -SH, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7-, -NR6S(O)1-2- 또는 -NR6S(O)1-2NR7-이고;R5는 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이되, R5는 R10에 의해 선택적으로 치환되고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이되, 할로겐, 옥소 또는 -NR11R12에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, NR11R12 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이되, R10에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, NR11R12 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;R10은 독립적으로 H, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R11, -(C0-C3 알킬)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3 내지 6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬)C(O)(3 내지 6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬)(5 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이되, R10은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13, -(C0-C3 알킬)NR13R14, -(C0-C3 알킬)C(O)R13 또는 -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R13에 의해 선택적으로 치환되고;R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3 내지 6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬)(5 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이되, 할로겐, 옥소, -OR13, -SR13, -NR13R14, C1-C3 알킬, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬)페닐, -(C0-C3 알킬)(3 내지 6-원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C3 알킬)(5 또는 6-원 헤테로아릴)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NR13R14 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH 또는 OCH3이되, 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 페닐 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬, CF3, -NRaRb 또는 ORa에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NH2, -N(CH3)2 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;R15는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알켄일, C1-C3 알킨일, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -ORa, -SRa, -CN, -NO2, -NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb 또는 -NRaRb이고;Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이되, 할로겐 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 단R4가 -OH이고, R5가 존재하지 않고, B 및 D중 하나가 N이고, 다른 하나가 CH인 경우, 의 구조를 갖는 화학식 I의 부분은 가 아니고;의 구조를 갖는 화학식 I의 부분이 인 경우, 의 구조를 갖는 화학식 I의 부분은 가 아니고;의 구조를 갖는 화학식 I의 부분이 인 경우, 의 구조를 갖는 화학식 I의 부분은 가 아니고;A가 CR3이고, B 및 D가 CH이거나, 또는 B가 CH이고, D가 N이고, 하나의 R1이 -CH3이고, 다른 R1이 H이고, R2가 H이고, R4가 H이고, R5가 존재하지 않는 경우, R3은 의 구조가 아니고;A가 CR3이고, B 및 D가 CH이고, 하나의 R1이 F이고, 다른 R1이 H이고, R2가 H이고, R4가 H이고, R5가 존재하지 않는 경우, R3은 3-클로로피리딘-2-일이 아니고;A가 CR3이고, B가 N이고, D가 CH이고, 하나의 R1이 -CH3이고, 다른 R1이 H이고, R2 및 R3이 H이고, R5가 존재하지 않는 경우, R4는 OH가 아니고;A가 CR3이고, B가 CH이고, D가 N이고, R1이 Cl이고, R2 및 R3이 H이고, R4가 -NH-인 경우, R5는 의 구조가 아니되, 파상 선은 화학식 I의 부착 지점을 나타낸다.