Compounds and methods for kinase modulation, and indications thereforCompounds and salts thereof, formulations thereof, conjugates thereof, derivatives thereof, forms thereof and uses thereof are described. In certain aspects and embodiments, the described compounds or salts thereof, formulations thereof, conjugates thereof, derivatives thereof, forms thereof are active on each of B-Raf, B-Raf V600E and c-Raf-1 protein kinase. In certain aspects and embodiments, the described compounds are active in inhibiting proliferation of a Ras mutant cell line.; Also described are methods of use thereof to treat diseases and conditions, including melanoma, glioma, glioblastoma, pilocytic astrocytoma, liver cancer, biliary tract cancer, cholangiocarcinoma, colorectal cancer, lung cancer, bladder cancer, gallbladder cancer, breast cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, kidney cancer, ovarian cancer, adrenocortical cancer, prostate cancer, gastrointestinal stromal tumors, medullary thyroid cancer, tumor angiogenesis, acute myeloid leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, childhood acute lymphoblastic leukemia, plasma cell leukemia, and multiple myeloma.Compound, it has the chemical structure of formula i:formula ior its pharmacy acceptable salt or its tautomer or steric isomer,wherein:r 1be substituted low alkyl group of member or the aryl that is selected from trifluoromethyl, trifluoromethoxy, low alkyl group or halogen through one or two; ar is selected from optional independently through one or more r 2substituted bicyclic heteroaryl, optional independently through one or more r 3substituted thiophenyl, optional independently through one or more r 4substituted thiazolyl, optional independently through one or more r 5qu dai de oxazolyl, optional independently through one or more r 6substituted pyrazolyl, optional independently through one or more r 7substituted pyridyl, optional independently through one or more r 8substituted pyrimidyl, through one or more r 9substituted phenyl and optional independently through one or more r 10substituted pyrazinyl; each r 2be independently selected from cn ,-no 2,-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12,-o-r 13,-n (r 14)-r 15, fluorine, chlorine, low alkyl group, lower alkylthio, amino through the substituted lower alkylthio of fluorine, cycloalkyl amino and heterocyclylalkyl, wherein low alkyl group is optional replaces through one or more fluorine, lower alkoxy, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, cycloalkyl amino or heterocyclylalkyl are amino independently; each r 3be independently selected from-cn ,-oh ,-nh 2,-no 2,-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12, fluorine, chlorine, low alkyl group, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio, through the substituted lower alkylthio of fluorine, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, cycloalkyl amino, naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl, wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl optional independently through one or more low alkyl groups, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, replace through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio or through the substituted lower alkylthio of fluorine; each r 4be independently selected from-cn ,-oh ,-nh 2,-no 2,-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12, fluorine, chlorine, low alkyl group, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio, through the substituted lower alkylthio of fluorine, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, cycloalkyl amino, naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl, wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl optional independently through one or more low alkyl groups, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, replace through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio or through the substituted lower alkylthio of fluorine; each r 5be independently selected from-cn ,-oh ,-nh 2,-no 2,-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12, fluorine, chlorine, low alkyl group, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio, through the substituted lower alkylthio of fluorine, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, naphthenic base, cycloalkyl amino, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl, wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl optional independently through one or more low alkyl groups, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, replace through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio or through the substituted lower alkylthio of fluorine; each r 6be independently selected from-cn ,-oh ,-nh 2,-no 2,-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12, fluorine, chlorine and low alkyl group; wherein low alkyl group is optional replaces through one or more fluorine, lower alkoxy, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, cycloalkyl amino, heterocyclylalkyl amino, naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl independently, wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl optional independently through one or more low alkyl groups, through the substituted low alkyl group of fluorine, lower alkoxy, through the substituted lower alkoxy of fluorine, lower alkylthio or through the substituted lower alkylthio replacement of fluorine; each r 7be independently selected from-c (o)-r 11,-s (o) 2-r 12,-c (o)-n (h)-o-r 16,-o-r 13,-n (r 14)-r 15, fluorine, chlorine, low alkyl group, lower alkylthio, through the substituted lower alkylthio of fluorine, naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl; wherein low alkyl group is optional replaces through one or more fluorine, lower alkoxy, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, cycloalkyl amino and heterocyclylalkyl are amino independently, and wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, phenyl and heteroaryl optional independently through one or more low alkyl groups, through the substituted low alkyl group of fluorine, lo...
키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증화합물 및 그것의 염, 그것의 조제물, 그것의 컨쥬게이트, 그것의 유도체, 그것의 형태 및 그것의 용도가 설명된다. 특정 양태 및 구체예에서, 설명된 화합물 및 그것의 염, 그것의 조제물, 그것의 컨쥬게이트, 그것의 유도체, 그것의 형태는 각각의 B-Raf, B-Raf V600E 및 c-Raf-1 단백질 키나제 상에서 활성이다. 특정 양태 및 구체예에서, 설명된 화합물은 Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하는 것에 활성이다. 또한 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 간암, 담도암, 담관암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 위장관 기질 종양, 갑상선수질암, 종양맥관형성인자, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 , 소아 급성 림프구성 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함하는 질병 및 질환을 치료하는 것에서 그것의 사용 방법이 설명된다.화학식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변체 또는 입체이성질체:(화학식 I)[이미지]상기 식에서:R1은 저급 알킬 또는 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 저급 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 치환된 아릴이고; Ar은 선택적으로 하나 이상의 R2로 독립적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 하나 이상의 R3로 독립적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 하나 이상의 R4로 독립적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 하나 이상의 R5로 독립적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 하나 이상의 R6로 독립적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 하나 이상의 R7로 독립적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 하나 이상의 R8로 독립적으로 치환된 피리미딘일, 하나 이상의 R9로 치환된 페닐, 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 독립적으로 치환된 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고각각의 R2는 -CN, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, -O-R13, -N(R14)-R15, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 사이클로알킬아미노, 및 헤테로사이클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되며;각각의 R3은 -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되고;각각의 R4는 -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되며;각각의 R5는 -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되고;각각의 R6는 -CN, -C(O)-R11, 플루오로, 클로로, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되며;각각의 R7은 -C(O)-R11, -S(O)2-R12, -C(O)-N(H)-O-R16, -O-R13, -N(R14)-R15, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되고;각각의 R8은 -C(O)-R11, -S(O)2-R12, -C(O)-N(H)-O-R16, -O-R13, -N(R14)-R15, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되며;각각의 R9는 -CN, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, -C(O)-N(H)-O-R16, -O-R13, -N(R14)-R15, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되며;각각의 R10은 -CN, -NO2, -C(O)-R11, -S(O)2-R12, -C(O)-N(H)-O-R16, -O-R13, -N(R14)-R15, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 저급 알킬은 선택적으로 하나 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 독립적으로 치환되고;각각의 R11은 저급 알킬, -OR13, -NH2, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 헤테로사이클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 R12는 NH2, 저급 알킬, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 및 헤테로사이클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R13은 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 수소 또는 저급 알킬이며, 또는 R13이 C2-6일 때, R13은 선택적으로 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 독립적으로 치환되며;각각의 R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 사이클로알킬이며, 저급 알킬은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되며, 또는 R14, R15 또는 R16이 C2-6일 때, R14, R15 및 R16은 독립적으로 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 또는 헤테로사이클로알킬아미노로 치환된다.