SUBSTITUTED IMIDAZO-QUINOLINES AS NLRP3 MODULATORSThis disclosure features chemical entities (e.g., a compound or a pharmaceutically acceptable salt, and/or hydrate, and/or cocrystal, and/or drug combination of the compound) that modulate (e.g., agonizes or partially agonizes) NLRP3 that are useful, e.g., for treating a condition, disease or disorder in which an increase in NLRP3 signaling may correct a deficiency in innate immune activity (e.g.,a condition, disease or disorder associated with an insufficient immune response) that contributes to the pathology and/or symptoms and/ or progression of the condition, disease or disorder (e.g., cancer) in a subject (e.g., a human). This disclosure also features compositions as well as other methods of using and making the same.Compound or its pharmaceutically acceptable salt that one kind has formula (i):wherein r1and r2it is to be defined according to hereafter (1) or (2):(1):r1independently selected from: h, unsubstituted c1-6alkyl, cho, c (=o) ra,-c (=o) ora、-s(o)1-2(rb)、-s (o)1-2nrcrd；and-c (=o) nrcrd；r2independently selected from: h and unsubstituted c1-6alkyl；or(2):r1and r2it is formed together saturation or unsaturated ring including 3-10 annular atom with the nitrogen-atoms respectively being connect, wherein should ring includes:(a) 1-9 ring carbon atom, each of these is optionally by the r of 1-2 independent choicefreplace, and(b) 0-3 ring hetero atom is (except being connected to r1and r2nitrogen-atoms other than), each of these is independently selected from n, n (re), o and s；andcondition is that at least one of the 3-10 annular atom is-c (o)-；r3it is:(i)h；(ii) unsubstituted c1-2alkyl；(iii)x-r8, wherein x is non-branched c1-6alkylidene, and r8it is-oh, c1-4alkoxy ,-c1-4halogenated alkoxy, co2ra、- conrcrd, cyano or-nrc'rd'；(iv)(c1-3alkylidene)-(c6-c10aryl), wherein the aryl is optionally by 1-3 substituent groups independently selected from the following replace: c1-6alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy and c1-4halogenated alkoxy；or(v) include 5-6 annular atom (c1-3alkylidene) heteroaryl, wherein 1-4 annular atom is each independently selected from: n, n (re), o and s, and wherein the heteroaryl is optionally replaced by 1-3 substituent groups independently selected from the following: c1-6alkyl, c1-4halogen substituted alkyl, c1-4alkoxy and c1-4halogenated alkoxy；r4and r5it is each independently selected from:(i) hydrogen；(ii) halogeno-group；(iii) cyano；(iv)-c (=o) oh；(iv)-c (=o) ora；(v)-c (=o) nrcrd；(vi)-(c0-3alkylidene)-c3-10naphthenic base, wherein the naphthenic base is optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；(vii) include 3-10 annular atom-(c0-3alkylidene)-heterocycle, wherein 1-3 annular atom is each independently selected from: n(re), o and s, wherein the heterocycle is optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；(viii) optionally by 1-4 rgreplace-(c0-3alkylidene)-(c6-c10aryl)；(ix) include 5-10 annular atom-(c0-3alkylidene)-heteroaryl, wherein 1-4 annular atom is each independently selected from: n、n(re), o and s, wherein the heteroaryl is optionally by 1-3 rgreplace；(x) optionally by 1-4 rg- the y-c replaced6-c10aryl, wherein y is o, n (re) or s；(xi) include 5-10 annular atom-y- heteroaryl, wherein 1-4 annular atom is each independently selected from: n, n (re), o and s, wherein the heteroaryl is optionally by 1-3 rgreplace, wherein y is o, n (re) or s；(xii)-nrc'rd'；(xiii) optionally by the r of 1-2 independent choicehsubstituted c1-6alkyl；(xiv)c1-4halogenated alkyl；(xv)c1-6alkoxy；(xvi)c1-4halogenated alkoxy；(xvii)-s(o)1-2(rb)；(xviii)-s(o)1-2nrcrd；(xviv) include 3-10 annular atom-(c0-3alkylidene)-heterocycloalkenyl, wherein 1-3 annular atom selects each independently from: n (re), o and s, wherein the heterocycle is optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；r6and r7it is each independently selected from: h and unsubstituted c1-2alkyl；or r6and r7together with the carbon atom respectively connected form c3-c5naphthenic base, optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；condition is to work as r1and r2when being defined according to (1), then r6and r7individually h；condition is to work as r1and r2when being defined according to (2), then r6and r7it is each independently selected from: h and unsubstituted c1-2alkyl；or r6and r7c is formed together with the carbon atom respectively being connect3-c5naphthenic base, optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；rait is:(i) optionally by the r of 1-2 independent choicehsubstituted c1-6alkyl；(ii)-(c0-3alkylidene)-c3-10naphthenic base, wherein the naphthenic base is optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；(iii) include 3-10 annular atom-(c1-3alkylidene)-heterocycle, wherein 1-3 annular atom is each independently selected from: n(re), o and s, wherein the heterocycle is optionally by the r of 1-4 independent choicefreplace；(iv) optionally by the r of 1-5 independent choicegreplace-(c0-3alkylidene)-phenyl；or(v) include 5-10 annular atom-(c0-3alkylidene)-heteroaryl, wherein 1-4 annular atom be each independently selected from: n, n(re), o and s, wherein the heteroaryl is optionally by the r of 1-3 independent choicegreplace；rbit is: c1-6alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy, optionally by 1-3 rgsubstituted benzene base, or the heteroaryl including 5-6 annular atom, wherein 1-4 annular atom is each independently selected from: n, n (re), o and s, wherein the heteroaryl is optionally by 1-3 rgreplace；rcand rdat each occurrence independently selected from h and c1-4alkyl；or rcand rdthe shape together with the nitrogen-atoms respectively connected at the ring including 3-8 annular atom, wherein the ring includes: (a) 1-7 ring carbon atom, each of these is optionally by 1-2 the...
NLRP3 조정제로서의 치환된 이미다조-퀴놀린[이미지] 본 개시내용은 NLRP3 신호전달의 증가가 대상체 (예를 들어, 인간)에서 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 불충분한 면역 반응과 연관된 상태, 질환 또는 장애)를 치료하는데 유용한 NLRP3을 조정 (예를 들어, 효능작용 또는 부분적으로 효능작용)하는 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특색으로 한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 방법 및 제조 방법을 특색으로 한다.화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서 R1 및 R2는 하기 (1) 또는 (2)에 따라 정의되고:(1):R1은 독립적으로 H, 비치환된 C1-6 알킬, CHO, C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -S(O)1-2(Rb), -S(O)1-2NRcRd; 및 -C(=O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는(2):R1과 R2는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 하기를 포함하고:(a) 각각이 1-2개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 1-9개의 고리 탄소 원자, 및(b) (R1 및 R2에 부착된 질소 원자 외의) 각각이 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 0-3개의 고리 헤테로원자;단 3-10개의 고리 원자 중 적어도 1개는 -C(O)-이고;R3은 하기와 같고:(i) H;(ii) 비치환된 C1-2 알킬;(iii) X-R8 (여기서, X는 비분지형 C1-6 알킬렌이고, R8은 -OH, C1-4 알콕시, -C1-4 할로알콕시, CO2Ra; -CONRcRd, 시아노, 또는 -NRc'Rd'임);(iv) 아릴이 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 (C1-3 알킬렌)-(C6-C10 아릴); 또는(v) 5-6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴이 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 (C1-3 알킬렌)헤테로아릴;R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:(i) 수소;(ii) 할로;(iii) 시아노;(iv) -C(=O)OH;(iv) -C(=O)ORa;(v) -C(=O)NRcRd;(vi) 시클로알킬이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-C3-10 시클로알킬;(vii) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴);(viii) 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-(C6-C10 아릴);(ix) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rg로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴);(x) Y가 O, N(Re), 또는 S인, 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 -Y-C6-C10 아릴;(xi) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rg로 임의로 치환되고, Y가 O, N(Re), 또는 S인 -Y-헤테로아릴;(xii) -NRc'Rd';(xiii) 1-2개의 독립적으로 선택된 Rh로 임의로 치환된 C1-6 알킬;(xiv) C1-4 할로알킬;(xv) C1-6 알콕시;(xvi) C1-4 할로알콕시;(xvii) -S(O)1-2(Rb);(xviii) -S(O)1-2NRcRd;(xviv) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알케닐;각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 및 비치환된 C1-2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6과 R7은 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬을 형성하고;단 R1 및 R2가 (1)에 따라 정의되는 경우, 각각의 R6 및 R7은 H이고;단 R1 및 R2가 (2)에 따라 정의되는 경우, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 및 비치환된 C1-2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6과 R7은 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬을 형성하고;Ra는 하기와 같고:(i) 1-2개의 독립적으로 선택된 Rh로 임의로 치환된 C1-6 알킬;(ii) 시클로알킬이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-C3-10 시클로알킬;(iii) 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 -(C1-3 알킬렌)-헤테로시클릴;(iv) 1-5개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-페닐; 또는(v) 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴;Rb는 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 1-3개의 Rg로 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6개의 고리 원자를 포함하며 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1-3개의 Rg로 임의로 치환되고;각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 하기를 포함하고: (a) 각각이 1-2개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 1-7개의 고리 탄소 원자; 및 (b) (Rc 및 Rd에 부착된 질소 원자 외의) 각각이 독립적으로 N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 0-3개의 고리 헤테로원자;각 경우의 Rc' 및 Rd'는 독립적으로 H, Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -S(O)1-2(Rb), 및 -C(=O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc'와 Rd'는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 하기를 포함하고: (a) 각각이 1-2개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환된 것인 1-7개의 고리 탄소 원자; 및 (b) (Rc' 및 Rd'에 부착된 질소 원자 외의) 각각이 독립적으로 N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 0-3개의 고리 헤테로원자;각 경우의 Re는 독립적으로 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 페닐; -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); 및 -S(O)1-2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4 알킬은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rh로 임의로 치환되고; 각각의 C3-6 시클로알킬은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환되고; 각각의 페닐은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환되고;각 경우의 Rf는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:1-2개의 독립적으로 선택된 Rh로 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; -OH; 옥소; -F; -Cl; -N(R')(R"); -N(R')(C(=O)C1-4 알킬); C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R')(R"), -S(O)1-2(C1-4 알킬); 시아노; 5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로아릴이 1-3개의 Rg로 임의로 치환된 것인 헤테로아릴; 및 1-4개의 Rg로 임의로 치환된 페닐; 여기서 각 경우의 R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;각 경우의 Rg는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:(i) 할로;(ii) 시아노;(iii) 1-2개의 독립적으로 선택된 Rh로 임의로 치환된 C1-6 알킬;(iv) C2-6 알케닐;(v) C2-6 알키닐;(vi) C1-4 할로알킬;(vii) C1-4 알콕시;(viii) C1-4 할로알콕시;(ix) 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-C3-6 시클로알킬;(x) 3-6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고 헤테로시클릴이 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 것인 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴;(xi) -S(O)1-2(C1-6 알킬);(xii) -NO2;(xiii) -OH;(xiv) -N(R')(R"),(xv) -N(R')(C(=O)C1-3 알킬);(xvi) -C(=O)(C1-4 알킬);(xvii) -C(=O)O(C1-4 알킬);(xviii) -C(=O)OH, 및(xix) -C(=O)N(R')(R");여기서 각 경우의 R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;각 경우의 Rh는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:-OH, -OBn, -F, -N(R')(R"), -N(R')(C(=O)C1-4 알킬), -N(R')(C(=O)OC1-4 알킬), C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R')(R"), -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노...