PD-1/PD-L1 INHIBITORSCompounds and methods of using said compounds singly or in combination with additional agents and compositions of said compounds for the treatment of cancer are disclosed Formula (I)A compound of F ormula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, solvate, or tautomer thereof, wherein:X is CH, CZ3 or N;each n is independently 0, 1, 2, 3 or 4;each Z1 is independently halo, -ORa, -SRa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -S(0)2Ra, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C 1-6 haloalkyl, -C3 -8 cycloalkyl or -C1-6 alkylC3-8 cycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, and cyano;each m is independently 0, 1 or 2;each Z3 is independently halo, oxo, -ORa, N3, N02, -CN, -NR ' R2. -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Ra, -NRaC(0)Ra, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)NR1R2, -OC(0)NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -0-Ci-6 alkyl,-C3-8 cycloalkyl, -Ci-6 alkylC3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and RN;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, C3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2, N3, -ORa, halo, cyano, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -O-Ci-e alkylCN, -CONRaRb, NRaCORa, -NRaC(0)ORa, -S(0)2Ra, -NRaS(0)2Rb, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb,-C(0)NRaS(0)2NRaRb and -C3-8 cycloalkyl;each RN is independently -C 1-6 alky 1NR3R2, -O-CVr. alkylNR ' R2. -CVr. alkylOCVr. alkylNR1 R2.)NR1R2, -0-Ci-6 alkylC(0)OR1, whereinL1 is independently a bond, O, NRa, S, S(O), or S(0)2; V is independently selected from the group consisting of a bond, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, and C2-6alkynyl;L2 is independently a bond, O, NRa, S, S(O), or S(0)2;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, NRaRb and -C3-8 cycloalkyl;ring A is cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl;wherein the cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -N02, N3, -ORa, halo, cyano, -Ci-6 alkyl, -Ci-6 haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-Ci-e haloalkyl, NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -O-Ci-e alkylCN, -CONRaRb, -NRaCORa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)ORa, -C(0)N(Ra)ORb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, C3-8Cycloalkyl and Ci-6alkylC3-8 cycloalkyl;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, NRaRb and -C3-8 cycloalkyl;RE and Rw are each independently -NR1 R2. -C i-f. alkylNR' R2. -O-CVr, alkylNR1 R2.-Ci -6 alkylOCi-6alkylNR1R2, -Ci-6 alkylNRaCi-6alkylNR1R2, -NRa-Ci-6 alkylNR^2, -Ci-6 alkylN+R1R2R3 -S-Ci-e alkylNR^2, -C(0)NR1R2, -NR1C(0)R2, -S(0)2Ra, -(CH2)„S(0)2NRl R2. -(CH2)uNRaS(0)2NRaRb, -(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb, -(CH2)uC(0)NR1R2, -S(0)2NRaC’,-!, alkylNR1 R2. -NRaS(0)2Ci-6 alkylN^R2, -(CH2)uC(0)NRaS(0)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R20 , -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-(CH2)UP+0 [NRaRb] [NRcRd], -(CH2)uNRcP(0)(0Rc)2, -(CH2)uCH20P(0)(0Rc)(0Rd),-(CH2)u0P(0)(0Rc)(0Rd), -(CH2)u0P(0)(NRaRb)(0Ra), or wherein:V2 is independently a bond, O, NRa, S, S(O), S(0)2, C(0)NRa, NRaC(0), S(0)2NR1, orNRaS(0)2;L3 is independently a bond, O, NRa, S, S(O), S(0)2, C(0)NRa, NRaC(0), SCO^NR1, orNRaS(0)2;ring B is cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl;T is independently H, -ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qS(0)2Re, (CH2)qNRaC(0)Re or (CH2)qC(0)Re; p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5; u is 0, 1, 2, 3 or 4;z is 0, 1, 2 or 3; andwherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl of RE or Rw is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of NRaRb, halo, cyano, oxo, -ORa, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -Ci-6 haloalkyl, -Ci-6 Cyanoalkyl,-Ci-6 alkylNRaRb, -Ci-6 alkylOH, -C3-8 cycloalkyl, -C1-3 alkylC3-8Cycloalkyl and-Ci _6 alkylheterocyclylCN;provided that at least one of V2, L3, ring B and T contains a nitrogen atom;each R1 is independently selected from the group consisting of H, -Ci-8 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Ci-6 alkylaryl, -Ci-6 alkylheteroaryl,-C i-6 alkylheterocyclyl, -Ci-6 alkylC(0)ORa, -C2-6 alkenylC(0)ORa, -S(0)2Ra,-S(0)2NRaRb, -CONRaS(0)2Ra, and Ci-e alkylCs-scycloalkyl;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of -ORa, -CN, halo, Ci-6alkyl, -Ci-6 alkylOR3, -Ci-6 Cyanoalkyl, -Ci-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-3 alkylCs-scycloalkyl, -C(0)Ra, -Ci-6 alkylC(0)Ra, -O-Ci-e alkylC(0)NRaRb, -C(0)ORa, -Ci-6 alkylC(0)ORa, -NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaC(0)ORb, -NRaC(0)NRaRb,-Ci-6 alkylNRaRb, -C(0)NRaRb, -Ci-6 alkylC(0)NRaRb, -S(0)2Ra, -Ci-6 alkylS(0)2Ra,-S(0)2NRaRb, -Cr6 alkylS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2Rb, -Ci-6 alkylC(0)NRaS...
PD-1/PD-L1 억제제화합물, 및 암의 치료를 위해 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 상기 화합물의 조성물이 개시된다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체.여기서X는 CH, CZ3 또는 N이고;각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -SRa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Z3은 독립적으로 할로, 옥소, -ORa, N3, NO2, -CN, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 RN이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 알킬CN, -CONRaRb, NRaCORa, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬OC1-6 알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa이거나, 또는이고; 여기서 L1은 독립적으로 결합, O, NRa, S, S(O), 또는 S(O)2이고; V는 결합, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; L2는 독립적으로 결합, O, NRa, S, S(O), 또는 S(O)2이고; 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고; 고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 알킬CN, -CONRaRb, -NRaCORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8시클로알킬 및 C1-6알킬C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;RE 및 RW는 각각 독립적으로 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬OC1-6알킬NR1R2, -C1-6 알킬NRaC1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -NR1C(O)R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb, -(CH2)uC(O)NR1R2, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)이거나, 또는이고; 여기서 V2는 독립적으로 결합, O, NRa, S, S(O), S(O)2, C(O)NRa, NRaC(O), S(O)2NR1, 또는 NRaS(O)2이고; L3은 독립적으로 결합, O, NRa, S, S(O), S(O)2, C(O)NRa, NRaC(O), S(O)2NR1, 또는 NRaS(O)2이고; 고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; T는 독립적으로 H, -ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qS(O)2Re, (CH2)qNRaC(O)Re 또는 (CH2)qC(O)Re이고; p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 알킬OH, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;각각의 R1은 H, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -CONRaS(O)2Ra, 및 C1-6 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 -ORa, -CN, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -O-C1-6 알킬C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 R2는 H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 -ORa, -CN, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -CONRaRb, C1-6 알킬CONRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -CONRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;또는 R1 및 R2는 조합되어, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로, 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -CONRaRb, -C1-6 알킬CONRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;각각의 R3은 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;각각...