Method and compounds for inhibiting 'beta'-amyloid peptide release and/or synthesisDisclosed are compounds which inhibit beta -amyloid peptide release and/or its synthesis, and, accordingly, have utility in treating Alzheimer's disease. Also disclosed pharmaceutical compositions comprising a compound which inhibits beta -amyloid peptide release and/or its synthesis as well as methods for treating Alzheimer's disease both prophylactically and therapeutically with such pharmaceutical compositions.Release and/or its synthetic method of beta amyloid peptide in the inhibition cell, this method comprises the mixture that gives a kind of compound of this cell or compound, the  administered dose of this compound is enough to suppress cell release and/or synthesizes beta amyloid peptide, and wherein said compound is represented by the formula i: r wherein 1be selected from alkyl, alkenyl, alkynyl group, cycloalkyl, cycloalkenyl group, substituted alkyl, substituted alkenyl base, replace alkynyl group, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical; r 2be selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl base, alkynyl group, replacement alkynyl group, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical; each r 3be independently selected from hydrogen and methyl, and r 3and r 4together can be in conjunction with the ring structure that forms 3-8 atom, this ring structure can be randomly and aryl or heteroaryl-condensed; each r 4be independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl group, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, heteroaryl, heterocyclic radical, substituted alkyl, substituted alkenyl base and replace alkynyl group; each r 5be selected from hydrogen and methyl, or and r 4form the cycloalkyl of 3-6 carbon atom together; x is selected from-c (o) y and-c (s) y, y is selected from here:(a) alkyl or cycloalkyl,(b) substituted alkyl, condition are that the replacement on described substituted alkyl does not comprise alpha-halogen alkyl, α-diazonium alkyl, α-oc (o) alkyl or α-oc (o) aryl,(c) alkoxyl group or thio alkoxy,(d) substituted alkoxy or replacement thio alkoxy,(e) hydroxyl,(f) aryl,(g) heteroaryl,(h) heterocyclic radical,(i)-and nr ' r ' r ' and r here ' be independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl group, substituted alkyl, substituted alkenyl base, substituted alkenyl base, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, here r ' or r ' one of be hydroxyl or alkoxyl group; and r ' and r ' in conjunction with the cyclic group that forms 2-8 carbon atom, described cyclic group can randomly contain 1-2 the other heteroatoms that is selected from oxygen, sulphur and nitrogen, and can randomly replace with one or more alkyl, alkoxyl group or carboxyalkyl(j)-nhso 2-r 8, r here 8be selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl base, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical, (k)-nr 9nr 10r 10, r here 9be hydrogen or alkyl, and each r 10be independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl base, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, and (1)-onr 9[c (o) o] zr 10, z is 0 or 1 here, r 9and r 10as defined above; x also can be-cr 6r 6y ', each r here 6be independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical, and y ' be selected from hydroxyl, amino, thiol, alkoxyl group, substituted alkoxy, thio alkoxy, replacement thio alkoxy ,-oc (o) r 7,-ssr 7,-ssc (o) r 7, r here 7be selected from alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical, x ' is hydrogen, hydroxyl or fluoro;x ' be hydrogen, hydroxyl or fluoro, or x ' and x ' form the oxo base together,z is selected from r 1covalently bound to-cx ' x '-on key, oxygen and sulphur; n equals 1 or 2 integer; with and pharmacy acceptable salt,condition is:a. work as r 1be phenyl or 3-nitrophenyl, r 2be methyl, r 3be hydrogen, r 4for-ch (oh) ch 3, r 5be hydrogen, x ' and x ' be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, x is not-c (o) oh; b. work as r 1be phenyl, r 2be methyl, r 3be hydrogen, r 4for derive from the d-threonine-ch (oh) ch 3, r 5be hydrogen, x ' and x ' be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, x is not-c (o) oh or-c (o) och 3c. work as r 1be phenyl, r 2be methyl, r 4be benzyl, r 5be hydrogen, x is a methoxycarbonyl, x ' and x ' be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, r 3it or not methyl; d. work as r 1be sec.-propyl, r 2for-ch 2c (o) nh 2, r 3be hydrogen, r 4be isobutyl-, r 5be hydrogen, x ' and x ' be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, x is not-c (o) och 3e. work as r 1be phenyl, r 2be methyl, r 5be hydrogen, x is-c (o) och 3, x ' and x ' and be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, r 3, connect r 3nitrogen-atoms and r 4do not form 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-base or tetramethyleneimine-2-base; f. work as r 1be phenyl, r 2be methyl, r 3be hydrogen, r 5be hydrogen, x is-c (o) och 3, x ' and x ' and be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, r 4it or not the amino normal-butyl of 4-; g. work as r 1be 3-nitrophenyl, r 2be methyl, r 3be hydrogen, r 4for-ch (oh) ch 3, r 5be hydrogen, x ' and x ' be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, x is not-c (o) nh 2or-ch 2oh; h. work as r 1be phenyl, r 2be methyl, r 3be hydrogen, r 5be hydrogen, x is-ch 2och 3, x ' and x ' and be hydrogen, z is a key, and n is 1 o'clock, r 4not benzyl or ethyl; i. work as r 1be 3,5-difluorophenyl, r 2be methyl,...
β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법및 화합물본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물을 기재하고 있다. 또한, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하여 알츠하이머병을 예방학적 및 치료학적으로 처리하기 위한 방법을 기재하고 있다. β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성을 억제하는데 유효한 양의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 혼합물 을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고; R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고; X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는 (a) 알킬 또는 시클로알킬, (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음), (c) 알콕시 또는 티오알콕시, (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시, (e) 히드록시, (f) 아릴, (g) 헤테로아릴, (h) 헤테로시클릭, (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함); (j) -NHS02-R8 (여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨); (k) -NR9NR10R10 (여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및 (l) -ONR9[C(O)O]zR10 (여기서, z는 0 또는 1이고, R9 및 R10은 상기와 정의된 바와 같음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고; Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 또는 2의 정수이고; 단, A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고; B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고; C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며; D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며; E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며; F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고; G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2 또는 -CH20H가 아니며; H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며; I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고; J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고; K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고; L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고; M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고; N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고; 0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.