MULTICYCLIC COMPOUNDS AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORSThe present invention provides compounds of Formula (I), or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.A compound of F (I), or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; whereinX1 and X4 are each independently C or N;X2 and X3 are each independently CR5, N, NR6, O, or S;E is CR3, CR aR b, N, NR4, O, or S;the dashed straight line is an optional covalent bond;Y is CR7, or N;h and m are each independently an integer of 1 or 2;g and n are each independently an integer of 0, 1 , or 2;d and f are each independently an integer of 0, 1 , 2, or 3;Z is 6- to 10-membered aryl, 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, 3- to 10-membered carbocyclyl, or 4- to 10-membered heterocyclyl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently substituted with 0 to 5 R8;L1 is a covalent bond, O, S, NR17, -S(0)2-, C1-3 alkylene, C1-3 heteroalkylene, C2-4 alkenylene, C2-4 alkynylene, aryl, or a 5- to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O, and S; wherein the alkylene, heteroalkylene, aryl, and heteroaryl are each independently substituted with 0 to 3 R11;L2 is a covalent bond, O, S, NR18, C1-3 alkylene, or C1-3 heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene are independently substituted with 0 to 3 R16; Rx is -IARZ;L is a covalent bond, a C1-3 alkylene, -0(Ci-3 alkylene)-, or -C(0)NR12-CH2-, wherein the C1-3 alkylene is substituted with 0 to 3 R15;Rz is selected from -CN, -NO2, -C(0)R16, -C(0)OR13, -C(0)NR14aR14b,- 12C(0)R12, methyltetrazolyl,Re is Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;RY1 and RY2 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; or alternatively two RY1, together with the carbon atoms to which they are attached, form a bridge moiety; and with the proviso that when Y is N and RY1 is attached to a carbon atom adjacent to Y, then RY1 is not halo, cyano, hydroxyl, amino, alkoxy, or haloalkoxy;R1 is Ci-6 alkyl, C3-5 cycloalkyl, or C4-6 heterocyclyl, wherein the alkyl or cycloalkyl is substituted with 0 to 3 R9;R2 is 6- to 10-membered aryl, 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, 3- to 10-membered carbocyclyl, or 4- to 10-membered heterocyclyl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently substituted with 0 to 5 R10;R3 and R4 is hydrogen, Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R a and R b are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R5 and R7 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R6, R17 and R18 are each independently hydrogen, Ci-6 alkyl, haloalkyl,hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R8 and R10 are each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRCRC, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRcRc, -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -OS(0)2ORb, -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb,-C(0)ORb,-C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -NRbC(0)Rb, -OC(0)ORb, -NRbC(0)ORb, -OC(0)NRcRc, -NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, Ci-6 alkyl, Ci-e haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0 to 5 Rd;Ra is each independently Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl;Rb is each independently hydrogen or Ra;Rc is each independently Rb or alternatively, the two Rc are taken together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4-, 5-, 6- or 7-membered heterocyclyl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected fromN, O, and S;Rd is each independently Ra, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclylamino, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy,haloalkylamino, alkoxyalkylamino, haloalkoxyalkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, alkylthio, halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRCRC, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRcRc, -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -OS(0)2ORb, -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)ORb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -NRbC(0)Rb, -OC(0)ORb, ...
파르네소이드 X 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은, 예를 들어 효능제로서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 FXR 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.여기서,X1 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR5, N, NR6, O 또는 S이고;E는 CR3, CR3aR3b, N, NR4, O 또는 S이고;파선 직선은 임의적인 공유 결합이고;Y는 CR7 또는 N이고;h 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;g 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고;d 및 f는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;Z는 6- 내지 10-원 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0 내지 5개의 R8로 치환되고;L1은 공유 결합, O, S, NR17, -S(O)2-, C1-3 알킬렌, C1-3 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R11로 치환되고;L2는 공유 결합, O, S, NR18, C1-3 알킬렌 또는 C1-3 헤테로알킬렌이고, 여기서 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 독립적으로 0 내지 3개의 R16으로 치환되고;RX는 -L3-RZ이고;L3은 공유 결합, C1-3 알킬렌, -O(C1-3 알킬렌)- 또는 -C(O)NR12-CH2-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 0 내지 3개의 R15로 치환되고;RZ는 -CN, -NO2, -C(O)R16, -C(O)OR13, -C(O)NR14aR14b, -NR12C(O)R12, 메틸테트라졸릴,로부터 선택되고;Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이거나; 또는 대안적으로 2개의 RY1은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 가교 모이어티를 형성하고; 단 Y가 N이고 RY1이 Y에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우에, RY1은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시가 아니고;R1은 C1-6 알킬, C3-5 시클로알킬 또는 C4-6 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 0 내지 3개의 R9로 치환되고;R2는 6- 내지 10-원 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0 내지 5개의 R10으로 치환되고;R3 및 R4는 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R6, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;R8 및 R10은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은, 그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서, 각각 독립적으로 0 내지 5개의 Rd로 치환되고;Ra는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 Ra이고;Rc는 각각 독립적으로 Rb이거나, 또는 대안적으로, 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;Rd는 각각 독립적으로 Ra, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 또는 -NRbC(NRb)NRcRc이고;R9는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노 또는 C1-6 알킬이고;R11 및 R16은 각각 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;R13은 수소, C1-10 알킬 또는 글리코실이고;R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;R15는 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 또는 알킬아미노이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R15는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성하고;R16은 C1-4 알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0 내지 5개의 R8로 치환된다.