Tricyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of janus kinaseThe present invention relates to compounds useful as inhibitors of protein kinases, particularly of JAK family kinases. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.The compound that has following formula:whereinw is-n (r f)-,-c (x) n (r f)-or-n (r f) c (x)-; x is o, s, [hydrogen, hydrogen] or [hydrogen, r];x 2be n or c-r x2, r wherein x2be hydrogen, halogen ,-cn ,-no 2,-or x2b,-oc (o) r x2b,-oc (o) or x2b,-oc (o) nr x2ar x2b,-oc (s) r x2b,-sr x2b,-sc (o) r x2b,-sc (s) r x2b,-c (o) or x2b,-c (o) nr x2ar x2b,-c (s) nr x2ar x2b,-nr x2ar x2b,-s (o) r x2b,-s (o) 2r x2b,-s (o) 2nr x2ar x2b, c 1-4the halogenated aliphatic group, the optional c that replaces 3-8cycloaliphatic groups, c 1-6aliphatic group; x 4be n or c-r b4, x 5be n or c-r b5, x 6be n or c-r b6and x 7be n or c-r b7, x randomly wherein 4, x 5, x 6and x 7in at the most two be n and r b4, r b5, r b6and r b7be hydrogen independently of one another, halogen ,-cn ,-no 2,-or ,-oc (o) r ,-oc (o) or ,-oc (o) nrr ' ,-oc (s) r ,-sr ,-sc (o) r ,-sc (s) r ,-c (o) or ,-c (o) nrr ' ,-c (s) nrr ' ,-nrr ' ,-s (o) r ,-s (o) 2r ,-s (o) 2nrr ', the optional c that replaces 1-4the halogenated aliphatic group, c 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 1 2-unit's bicyclic heterocyclic radical or 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; r fand r gbe hydrogen independently of one another, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 1-4the halogenated aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit's bicyclic heteroaryl or when w be n (r f) time, r fand r grandomly constitute the n=c key with intervenient atom; r hbe hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 1-4the halogenated aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit's bicyclic heteroaryl or 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; r x2abe hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl ,-c (o) r ,-c (o) nrr ' ,-c (o) or ,-s (o) r ,-s (o) 2r or-s (o) 2nrr '; r, r ' and r x2bbe hydrogen independently of one another, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit's bicyclic heteroaryl or 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; each self-contained 1-4 of described heterocyclic radical and heteroaryl ring is independently selected from oxygen, the heteroatoms of sulphur or nitrogen;optional substituting group in described aryl and the heteroaryl on the one or more carbon atoms of each is: halogen;-r o-or o-sr o1, the 2-methylene-dioxy; ethylenedioxy; randomly by r othe phenyl that replaces; randomly by r oreplace-o (ph); randomly by r oreplace-(ch 2) 1-2(ph); randomly by r oreplace-ch=ch (ph);-no 2-cn;-n (r o) 2-nr oc (o) r o-nr oc (s) r o-nr oc (o) n (r o) 2-nr oc (s) n (r o) 2-nr oc (o) or o-nr onr oc (o) r o-nr onr oc (o) n (r o) 2-nr onr oc (o) or o-c (o) c (o) r o-c (o) ch 2c (o) r o-c (o) or o-c (o) r o-c (s) r o-c (o) n (r o) 2-c (s) n (r o) 2-b (or o) 2,-oc (o) n (r o) 2-oc (o) r o-c (o) n (or o) r o-c (=nor o) r o-s (o) 2r o-s (o) 2or o-s (o) 2n (r o) 2-s (o) r o-nr os (o) 2n (r o) 2-nr os (o) 2r o-n (or o) r o-c (=nh)-n (r o) 2or-(ch 2) 0-2nhc (o) r o-l-r o-l-n (r o) 2-l-sr o-l-or o-l-(c 3-10cycloaliphatic groups) ,-l-(c 6-10aryl) ,-l-(5-10 unit heteroaryl) ,-l-(5-10 unit heterocyclic radical), oxo, c 1-4halogenated alkoxy, c 1-4haloalkyl ,-l-no 2,-l-cn ,-l-oh ,-l-cf 3two substituting groups on same carbon or the different carbon with in conjunction with they carbon or intervenient carbon to constitute 5-7 unit saturated, the ring of unsaturated or fractional saturation, wherein l is c 1-6alkylidene group, 3 mu (methylene unit) quilt-nh-at the most wherein ,-nr o-,-o-,-s-,-c (o) o-,-oc (o)-,-c (o) c (o)-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) nr o-,-c (=n-cn)-,-nhc (o)-,-nr oc (o)-,-nhc (o) o-,-nr oc (o) o-,-s (o) 2nh-,-s (o) 2nr o-,-nhs (o) 2-,-nr os (o) 2-,-nhc (o) nh-,-nr oc (o) nh-,-nhc (o) nr o-,-nr oc (o) nr o,-oc (o) nh-,-oc (o) nr o-,-nhs (o) 2nh-,-nr os (o) 2nh-,-nhs (o) 2nr o-,-nr os (o) 2nr o-,-s (o)-or-s (o) 2-substitute, and wherein each r that occurs obe independently selected from hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, unsubstituted 5-to 6-unit's heteroaryl or heterocycle, phenyl or-ch 2(ph), two independent r that occur or on identical substituting group or the different substituents owith combine each r othe atom of group constitutes 5 to 8-unit's heterocyclic radicals together, aryl or heteroaryl ring or 3-to 8-unit cycloalkyl ring, and wherein said heteroaryl or heterocyclic ring have 1-3 and are independently selected from nitrogen, the heteroatoms of oxygen o...
야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물 본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 Ia의 화합물. 화학식 Ia [이미지] 상기 식에서, W는 -N(RF)-, -C(X)N(RF)- 또는 -N(RF)C(X)-이고; X는 O, S, [수소, 수소] 또는 [수소, R]이고; X2는 N 또는 C-RX2이고, 여기서, RX2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -ORX2B, -OC(O)RX2B, -OC(O)ORX2B, -OC(O)NRX2ARX2B, -OC(S)RX2B, -SRX2B, -SC(O)RX2B, -SC(S)RX2B, -C(O)ORX2B, -C(O)NRX2ARX2B, -C(S)NRX2ARX2B, -NRX2ARX2B, -S(O)RX2B, -S(O)2RX2B, -S(O)2NRX2ARX2B, C1-4 할로지방족, 임의로 치환된 C3-8 지환족, 또는 C1-6 지방족이고; X4는 N 또는 C-RB4이고, X5는 N 또는 C-RB5이고, X6은 N 또는 C-RB6이고, X7은 N 또는 C-RB7이고, 여기서, 임의로 X4, X5, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이고; RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR', -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; RF 및 RG 각각은 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, W가 N(RF)인 경우, RF 및 RG 및 이에 개입된 원자는 임의로 함께 N=C 결합을 형성하고; RH는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; RX2A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R, -C(O)NRR', -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 -S(O)2NRR'이고; R, R', 및 RX2B 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐; Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2, -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(=NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)2ORo; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF3이거나; 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상의 2개의 치환체는 이들이 결합한 탄소 또는 이에 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 포환된 환을 형성하고, 여기서, L은 C1-6 알킬렌 그룹이고, 이때 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN)-, -NHC(O)-, -NRoC(O)-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고, 여기서, 각각의 경우의 Ro은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 2개의 독립적인 경우의 Ro은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각각의 Ro 그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서, Ro의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Ro의 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환되고; 당해 지방족, 할로지방족, 지환족 및 헤테로사이클릴 그룹 각각의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대해 정의된 바와 같고, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬), 또는 =NR*을 추가로 포함하고, 여기서, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R*의 당해 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로-C1-4 지방족), 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.