BICYCLIC ARYL MONOBACTAM COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONSThe present invention relates to the aryl bicyclic monocycle beta-lactam compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salt, wherein A1、L、M、W、X、Y、Z、RXAnd RzAs defined herein.The invention further relates to the aryl bicyclic monocycle beta-lactam compound comprising the present invention or the compositions of its pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable carrier.The invention further relates to treat the method for bacterium infection comprising the compound of the present invention to patient individually or with one or more beta-lactamase inhibitor compound combination dosage treatment effective amounts of therapeutically effective amount.The compound of formulas ior its pharmaceutically acceptable salt, wherein:w is key or o；rxand rzit independently is hydrogen ,-sc1-c3alkyl, c1-c3alkyl ,-(c1-c3alkylidene)noc1-c3alkyl or-(c1-c3it is sub- alkyl)nnc1-c3alkyl the, wherein-sc1-c3alkyl, c1-c3alkyl ,-(c1-c3alkylidene)noc1-c3alkyl and-(c1-c3 alkylidene)nnc1-c3alkyl is optionally replaced by 1 to 7 fluorine；alternatively, alternatively, rxand rzcarbon connected to them forms monocycle c together4-c7naphthenic base or have 1,2 or 3 independently selected from the monocycle c of the heteroatom ring atoms of n, o and s4-c7heterocyclylalkyl, wherein the c4-c7naphthenic base and c4-c7 heterocyclylalkyl is optionally by 1 to 3 independently selected from-f ,-oh and-oc1-c3the substituent group of alkyl replaces；x is n or cr1；r1it is hydrogen, c1-c3alkyl or halogen；the wherein described c1-c3alkyl is optionally by 1 to 3 rasubstitution；rait independently is hydrogen, halogen, c when occurring every time1-c3alkyl ,-nrcrd、-oreor-c (o) nrcrd；z is c1-c3alkylidene, optionally by 1 to 3 rbsubstitution；rbit independently is-c when occurring every time1-c6alkyl ,-c3-c7naphthenic base ,-c (o) ore、-c(o)nrcrd, tetrazole radical, evil diazole ketone group, heta, arya ,-s (o)mre、-s(o)mnrcrdor p (o) (re)p, wherein-the c1-c6alkyl and-c3-c7ring alkyl is optionally by 1 to 3 rareplace and the wherein described arya and heta is optionally by 1 to 4 r4substitution；arya is 5- or the 6- member of the heteroatom ring atoms with 0,1,2 or 3 n, o and s independently selected from n, as quaternary salt monocyclic aromatic ring；heta is 4- to the 6- members of the heteroatom ring atoms with 1,2 or 3 n, o and s independently selected from n, nh, as quaternary salt saturation or single unsaturated monocycle；y is key, o, nr2, s or ch2；r2it is hydrogen ,-c1-c3alkyl ,-c (o) re、-c(o)nrcrd、-s(o)mreor-s (o)mnrcrd, wherein-the c1-c3alkane base is optionally by 1 to 3 rasubstitution；a1it is the 9- to 11- of the heteroatom ring atoms with 0,1,2,3 or 4 n, o and s independently selected from n, nh, as quaternary salt first bicyclic aromatic ring, optionally by 1 to 4 r4substitution；r4it independently is when occurring every time:(a) -c1-c6alkyl,(b) -c2-c6alkenyl,(c) -c2-c6alkynyl,(d) halogen,(e) -ore,(f) -s(o)mre,(g) -s(o)mnrcrd,(h) -c(o)re,(i) -oc(o)re,(j) -c(o)ore,(k)-cn,(l) -c(o)nrcrd,(m) -nrcrd,(n) -nrcc(o)re,(o) -nrcc(o)ore,(p) -nrcc(o)nrcrd,(q) -nrcs(o)mre,(r)=nh,(s) -cf3,(t) -ocf3,(u) -ochf2,(v) -c3-c6naphthenic base,(w) -o-c3-c6naphthenic base,(x) -c1-c3alkylidene-c3-c6naphthenic base,(y) -o-c1-c3alkylidene-c3-c6naphthenic base,(z) heta,(aa)-o-heta,(bb) - c1-c3alkylidene-heta,(cc) -o- c1-c3alkylidene-heta,(dd) arya,(ee)-o-arya,(ff) -c1-c3alkylidene-arya or(gg) -o-c1-c3alkylidene-arya,the wherein described c1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl ,-c3-c6naphthenic base ,-o-c3-c6naphthenic base ,-c1-c3 alkylidene-c3-c6naphthenic base ,-o-c1-c3alkylidene-c3-c6naphthenic base, heta, o-heta ,-c1-c3alkylidene-heta ,-o- c1-c3alkylidene-heta, arya ,-o-arya ,-c1-c3alkylidene-arya and-o-c1-c3alkylidene-arya is optionally by 1 to 3 rasubstitution；l is key ,-o- ,-c1-c6alkylidene-,-nhc (o)-,-c (o)-,-c (=nh)-,-s (o)m-、-sc1-c6alkylidene-,- nr3(ch2)n,-nhc (=nh)-or-nhs (o)m, wherein-c1-c6alkylidene-,-nhc (o)-,-c (=nh)-,-sc1-c6it is sub- alkyl-,-nr3(ch2)n,-nhc (=nh)-and-nhs (o)moptionally by 1 to 4 r7substitution；r3it is hydrogen or-c1-c3alkyl；m is-ch2oh、n(r3)2、n+(c1-c3alkyl)3、c2-c6alkyl, c3-c7naphthenic base, heta or arya, wherein-ch2oh、 n(r3)2、n+(c1-c3alkyl)3、c2-c6alkyl, c3-c7naphthenic base, heta and arya are optionally by 1 to 4 r6substitution；r6every time when occurring independently selected from：halogen ,-c1-c6alkyl ,-(ch2)nnrcrd、-(ch2)qore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o) re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre), heta and-c1-c3alkylidene-heta；r7every time when occurring independently selected from：halogen ,-c1-c6alkyl ,-(ch2)nnrcrd、-(ch2)q-ore、-s(o)mre、-s (o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o) re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre), heta and-c1-c3alkylidene-heta；rcand rdit independently is when occurring every time:hydrogen ,-c1-c6 alkyl ,-c2-c6 alkenyl ,-c3-c6 naphthenic base ,-c1-c3 alkylene base-c3-c6naphthenic base, heta ,-c1-c3alkylidene-heta, arya ,-c1-c3 alkylidene-arya or-c1-c3alkylidene- heta, wherein each rcand rdoptionally by 1 to 3 rfsubstitution；alternatively, alternatively, rcand rdnitrogen-atoms connected to them formed together optionally contain 1 or 2 independently selected from o, s and-nrgadditional heteroatom 4- to 7- membered heterocycloalkyls；reit independently is when occurring every time：hydrogen ,-c1-c6alkyl ,-c2-c6 alkenyl ,-oh ,-oc1-c6alkyl ,-c3-c6 cycloalkanes base ,-c1-c3 alkylidene-c3-c6naphthenic base, heta, arya ,-c1-c3 alkylidene-arya or-c1-c3 alkylidene-heta； wherein each reoptionally by 1 to 3 rhsubstitution；rfit independently is w...
비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 박테리아 감염의 치료를 위한 그의 사용 방법본 발명은 화학식 I의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:[이미지] 여기서 A1, L, M, W, X, Y, Z, RX 및Rz는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 본 발명의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 단독으로 또는 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물의 치료 유효량과 조합하여, 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:[이미지]여기서W는 결합 또는 O이고;Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;X는 N 또는 CR1이고;R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd, -ORe, 또는 -C(O)NRcRd이고;Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C6 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;HetA는 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;A1은 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;각 경우의 R4는 독립적으로 하기이고:(a) -C1-C6 알킬,(b) -C2-C6 알케닐,(c) -C2-C6 알키닐,(d) 할로겐,(e) -ORe,(f) -S(O)mRe,(g) -S(O)mNRcRd,(h) -C(O)Re,(i) -OC(O)Re,(j) -C(O)ORe,(k) -CN,(l) -C(O)NRcRd,(m) -NRcRd,(n) -NRcC(O)Re,(o) -NRcC(O)ORe,(p) -NRcC(O)NRcRd,(q) -NRcS(O)mRe,(r) =NH,(s) -CF3,(t) -OCF3,(u) -OCHF2,(v) -C3-C6 시클로알킬,(w) -O-C3-C6시클로알킬,(x) -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬,(y) -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬,(z) HetA,(aa) -O-HetA,(bb) -C1-C3알킬렌-HetA,(cc) -O-C1-C3알킬렌-HetA,(dd) AryA,(ee) -O-AryA,(ff) -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는(gg) -O-C1-C3알킬렌-AryA,여기서 상기 C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetA, O-HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, -O-C1-C3 알킬렌-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 및 -O-C1-C3알킬렌-AryA는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(=NH)-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 및 -NHS(O)m-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고;R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이고;M은 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;각 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되거나;또는, 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, -OC1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3 알킬렌-HetA이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;각 경우의 Rg은 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬, 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 p는 1 또는 2이고;각각의 q는 0, 1, 2 또는 3이다.