ISOXAZOLE O-LINKED CARBAMOYL CYCLOHEXYL ACIDS AS LPA ANTAGONISTSThe present invention provides compounds of Formula (Ia) or (Ib) or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein wherein X1, X2, X3, and X4 are each independently CR6 or N; provided that no more than two of X1, X2, X3, or X4 are N; L is C1-4 alkylene substituted with 0 to 4 R7; R1 is (-CH2)aR9; a is an integer of 0 or 1; R2 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxy, alkoxyalkyi, haloalkoxyallcyl, or haloalkoxy; n is an integer of 0, 1, or 2; R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated alkyl, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxyalkyi, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy, and the alkyl, by itself or as part of other moiety, is optionally substituted with deuterium partially or fully; R4 is C1-10 alkyl, C1-10 deuterated alkyl, C1-10 haloalkyi, C1-10 alkenyl, C3-8 cycloalkyl, 6 to 10-membered aryl, 3 to 8-membered heterocyclyl, -(C1-6 alkylene)-(C3-8 cycloalkyl), -(C1-6 alkylene)-(6 to 10-membered aryl), -(C1-6 alkylene)-(3 to 8-membered heterocyclyl), or -(C1-6 alkylene)-(5 to 6-membered heteroaryl); wherein each of the alkyl, alkylene, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, by itself or as part of other moiety, is independently substituted with 0 to 3 R8; or alternatively, R3 and R4, taken together with the N atom to which they are attached, form a 4 to 9-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R; R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R7 is halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R8 are each independently deuterium, halo, hydroxyl, amino, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl; or alternatively, two R8, taken together with the atoms to which they are attached, form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or a 3 to 6-membered heterocyclic ring each of which is independently substituted with 0 to 3 R12; R9 is selected from -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re, -SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, tetrazol-5-yl, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH)2, tetrazol-5-ylmethylene; Re is C1-6 alkyl, C3 -6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl; R10 is hydrogen or C1-10 alkyl; and R11a and R11b are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; and R12 is halo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl. These compounds are selective LPA receptor inhibitors.A compound according to Formula (la) or (lb):or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinX1, X2, X3, and X4 are each independently CR6 or N; provided that no more than two of X1, X2, X3, or X4 are N;L is Ci -4 alkylene substituted with 0 to 4 R7;R1 is (-CH2)aR9;a is an integer of 0 or 1 ;R2 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, or haloalkoxy;n is an integer of 0, 1 , or 2;R3 is hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy, and the alkyl, by itself or as part of other moiety, is optionally substituted with deuterium partially or fully;R4 is Ci-io alkyl, CMO deuterated alkyl, Ci-io haloalkyl, Cmo alkenyl, C3-8 cycloalkyl, 6 to lO-membered aryl, 3 to 8-membered heterocyclyl, -(Cl-6 alkylene)-(C3-8 cycloalkyl), -(Ci-6 alkylene)-(6 to lO-membered aryl), -(Cl-6 alkylene)-(3 to 8-membered heterocyclyl), or -(Ci-6 alkylene)-(5 to 6-membered heteroaryl); wherein each of the alkyl, alkylene, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, by itself or as part of other moiety, is independently substituted with 0 to 3 R8; or alternatively, R3 and R4, taken together with the N atom to which they are attached, form a 4 to 9-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R8;R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino· haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R7 is halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, Cl-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R8 are each independently deuterium, halo, hydroxyl, amino, cyano, Ci-6 alkyl, Ci- 6 deuterated alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl. alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6- membered heteroaryl; or alternatively, two R8, taken together with the atoms to which they are attached, form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or a 3 to 6-membered heterocyclic ring each of which is independently substituted with 0 to 3 R12;R9 is selected from -CN, -C(0)OR10, -C(0)NRl laRllb,Re is Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R10 is hydrogen or Ci-io alkyl; andRlla and Rl lb are each independently hydrogen, Cl-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; and R12 is halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl,hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl.
LPA 길항제로서의 이속사졸 O-연결된 카르바모일 시클로헥실 산본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고; L은 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고; R1은 (-CH2)aR9이고; a는 0 또는 1의 정수이고; R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고; n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; 알킬은 그 자체로 또는 다른 모이어티의 일부로서 부분적으로 또는 완전히 중수소로 임의로 치환되고; R4는 C1-10 알킬, C1-10 중수소화 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알케닐, C3-8 시클로알킬, 6 내지 10-원 아릴, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌)-(C3-8 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(6 내지 10-원 아릴), -(C1-6 알킬렌)-(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 -(C1-6 알킬렌)-(5 내지 6-원 헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 그 자체로 또는 다른 모이어티의 일부로서 독립적으로 0 내지 3개의 R8로 치환되거나; 또는 대안적으로, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 9-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R8은 각각 독립적으로 중수소, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 0 내지 3개의 R12로 치환되고; R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re, -SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, 테트라졸-5-일, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH)2, 테트라졸-5-일메틸렌으로부터 선택되고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고; R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고; R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R12는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 이들 화합물은 선택적 LPA 수용체 억제제이다.화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물: 여기서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고; L은 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고; R1은 (-CH2)aR9이고;a는 0 또는 1의 정수이고; R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고; n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; 알킬은 그 자체로 또는 다른 모이어티의 일부로서 부분적으로 또는 완전히 중수소로 임의로 치환되고;R4는 C1-10 알킬, C1-10 중수소화 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알케닐, C3-8 시클로알킬, 6 내지 10-원 아릴, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌)-(C3-8 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(6 내지 10-원 아릴), -(C1-6 알킬렌)-(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 -(C1-6 알킬렌)-(5 내지 6-원 헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 그 자체로 또는 다른 모이어티의 일부로서 독립적으로 0 내지 3개의 R8로 치환되거나; 또는 대안적으로, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 9-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R8은 각각 독립적으로 중수소, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 0 내지 3개의 R12로 치환되고;R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,로부터 선택되고;Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R12는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.