Aspartyl protease inhibitorsDisclosed are compounds of the formula I here or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein U, W, A, R, R, R, R and R, are as defined in the specification; and pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I. Also disclosed is the method of inhibiting aspartyl protease, and in particular, the methods of treating cardiovascular diseases, cognitive and neurodegenerative diseases. Also disclosed are methods of treating cognitive or neurodegenerative diseases using the compounds of formula I in combination with a cholinesterase inhibitor or a muscarinic m1 agonist or m2 antagonist.The compound that has following structural formulaperhaps its pharmacy acceptable salt or solvate, wherein:w be a key ,-c (=s)-,-s (o)-,-s (o) 2-,-c (=o)-,-o-,-c (r 6) (r 7)-,-n (r 5)-or-c (=n (r 5))-; u be a key ,-n (r 5)-,-(c (r 6) (r 7))-or-(c (r 6) (r 7)) (c (r 6) (r 7))-; a be a key or-(c (r 3) (r 4))-; r is 1-5 and is independently selected from following substituting group: h, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, the heterocyclylalkyl alkyl, the cycloalkyl aryl alkyl, the heteroaryl ring alkyl-alkyl, the aryl-heterocyclic alkyl-alkyl, heteroaryl heterocyclylalkyl alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl aryl, the heteroaryl ring alkyl, heterocyclylalkyl, the aryl-heterocyclic alkyl, the heteroaryl heterocyclylalkyl, thiazolinyl, aryl alkenyl, cycloalkenyl group, the aryl rings thiazolinyl, the heteroaryl ring thiazolinyl, heterocycloalkenyl, the aryl-heterocyclic thiazolinyl, the heteroaryl heterocycloalkenyl, alkynyl, aromatic yl polysulfide yl, aryl, the cycloalkyl aryl, the heterocyclylalkyl aryl, the cycloalkenyl group aryl, the heterocycloalkenyl aryl, heteroaryl, the cycloalkyl heteroaryl, the heterocyclylalkyl heteroaryl, the cycloalkenyl group heteroaryl, the heterocycloalkenyl heteroaryl,-no 2, halogen, ho-alkoxyalkyl ,-cf 3,-cn, alkyl-cn ,-c (o) r 30,-c (o) oh ,-c (o) or 30,-c (o) nhr 31,-c (o) nh 2,-c (o) nh 2-c (o) n (alkyl) 2,-c (o) n (alkyl) (aryl) ,-c (o) n (alkyl) (heteroaryl) ,-sr 30,-s (o) r 31,-s (o) 2r 31,-s (o) nh 2,-s (o) nh (alkyl) ,-s (o) n (alkyl) (alkyl) ,-s (o) nh (aryl) ,-s (o) 2nh 2,-s (o) 2nhr 30,-s (o) 2nh (heterocyclylalkyl) ,-s (o) 2n (alkyl) 2,-s (o) 2n (alkyl) (aryl) ,-ocf 3,-oh ,-or 31,-o-heterocyclylalkyl ,-the o-cycloalkylalkyl ,-o-heterocyclylalkyl alkyl ,-nh 2,-nhr 31,-n (alkyl) 2,-n (arylalkyl) 2,-n (arylalkyl)-(heteroarylalkyl) ,-nhc (o) r 31,-nhc (o) nh 2,-nhc (o) nh (alkyl) ,-nhc (o) n (alkyl) (alkyl) ,-n (alkyl) c (o) nh (alkyl) ,-n (alkyl) c (o) n (alkyl) (alkyl) ,-nhs (o) 2r 31,-nhs (o) 2nh (alkyl) ,-nhs (o) 2n (alkyl) (alkyl) ,-n (alkyl) s (o) 2nh (alkyl) and-n (alkyl) s (o) 2n (alkyl) (alkyl); r 1, r 2and r 5be independently selected from h, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, the heterocyclylalkyl alkyl, the cycloalkyl aryl alkyl, the heteroaryl ring alkyl-alkyl, the aryl-heterocyclic alkyl-alkyl, heteroaryl heterocyclylalkyl alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl aryl, the heteroaryl ring alkyl, heterocyclylalkyl, the aryl-heterocyclic alkyl, the heteroaryl heterocyclylalkyl, thiazolinyl, aryl alkenyl, cycloalkenyl group, the aryl rings thiazolinyl, the heteroaryl ring thiazolinyl, heterocycloalkenyl, the aryl-heterocyclic thiazolinyl, the heteroaryl heterocycloalkenyl, alkynyl, aromatic yl polysulfide yl, aryl, the cycloalkyl aryl, the heterocyclylalkyl aryl, the cycloalkenyl group aryl, the heterocycloalkenyl aryl, heteroaryl, the cycloalkyl heteroaryl, the heterocyclylalkyl heteroaryl, the cycloalkenyl group heteroaryl, the heterocycloalkenyl heteroaryl,-or 15,-cn ,-c (o) r 8,-c (o) or 9,-s (o) r 10,-s (o) 2r 10,-c (o) n (r 11) (r 12) ,-s (o) n (r 11) (r 12) ,-s (o) 2n (r 11) (r 12) ,-no 2,-n=c (r 8) 2with-n (r 11) (r 12), condition is r 1and r 5not all be selected from-no 2,-n=c (r 8) 2with-n (r 11) (r 12); r 3, r 4, r 6and r 7be independently selected from h, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, the heterocyclylalkyl alkyl, the cycloalkyl aryl alkyl, the heteroaryl ring alkyl-alkyl, the aryl-heterocyclic alkyl-alkyl, heteroaryl heterocyclylalkyl alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl aryl, the heteroaryl ring alkyl, heterocyclylalkyl, the aryl-heterocyclic alkyl, the heteroaryl heterocyclylalkyl, thiazolinyl, aryl alkenyl, cycloalkenyl group, the aryl rings thiazolinyl, the heteroaryl ring thiazolinyl, heterocycloalkenyl, the aryl-heterocyclic thiazolinyl, the heteroaryl heterocycloalkenyl, alkynyl, aromatic yl polysulfide yl, aryl, the cycloalkyl aryl, the heterocyclylalkyl aryl, the cycloalkenyl group aryl, the heterocycloalkenyl aryl, heteroaryl, the cycloalkyl heteroaryl, the heterocyclylalkyl heteroaryl, the cycloalkenyl group heteroaryl, the heterocycloalkenyl heteroaryl, halogen,-ch 2-o-si (r 9) (r 10) (r 19) ,-sh ,-cn ,-or 9,-c (o) r 8,-c (o) or 9,-c (o) n (r 11) (r 12) ,-sr 19,-s (o) n (r 11) (r 12) ,-s (o) 2n (r 11) (r 12) ,-n (r 11) (r 12) ,-n (r 11) c (o) r 8,-n (r 11) s (o) r 10,-n (r 11) s (o) 2r 10,-n (r 11) c (o) n (r 12) (r 13) ,-n (r 11) c (o) or 9with-c (=noh) r 8r 6aand r 7abe independently selected from alkylidene group, aryl alkylene, the heteroaryl alkylidene group, the cycloalkyl alkylidene group, the heterocyclylalkyl alkylidene group, the cycloalkyl aryl alkylidene group, heteroaryl ring alkyl alkylidene group, aryl-heterocyclic alkyl alkylidene group, heteroaryl heterocyclylalkyl alkylidene group, cycloalkylidene, the aryl cycloalkylidene, the heteroaryl cycloalkylidene, inferior heterocyclylalkyl, the inferior heterocyclylalkyl of aryl, the inferior heterocyclylalkyl of heteroaryl, alkenylene, the ...
아스파르틸 프로테아제 억제제 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 기술되어 있다: 화학식 I  상기 화학식 I에서, U, W, A, R, R1, R2, R6a 및 R7은 본원 명세서에 정의된 바와 같다. 또한, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법, 및 특히, 심혈관 질환, 인지 및 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물과, 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m1 효능제 또는 m2 길항제를 사용하여 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물: 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고; U는 결합, -N(R5)-, -(C(R6)(R7))- 또는 -(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-이며; A는 결합 또는 -(C(R3)(R4))-이고; R은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -NO2, 할로, HO-알콕시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R30, -C(O)OH, -C(O)OR30, -C(O)NHR31, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR30, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR30, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR31, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR31, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R31, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R31, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며; R1, R2 및 R5는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R11)(R12)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R1 및 R5는 둘 다 -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R11)(R12)로부터 선택되지 않고; R3, R4, R6 및 R7은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R6a 및 R7a는 알킬렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌, 사이클로알킬알킬렌, 헤테로사이클로알킬알킬렌, 아릴사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 사이클로알킬렌, 아릴사이클로알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬렌, 알케닐렌, 아릴알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 아릴사이클로알케닐렌, 헤테로아릴사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알케닐렌, 아릴헤테로사이클로알케닐렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 아릴알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬아릴렌, 헤테로사이클로알킬아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 헤테로사이클로알케닐아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴렌, 사이클로알케닐헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6a 및 R7a는 함께 임의로 C2 내지 C7 탄소 쇄이고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, - S(O)2- 또는 -N(R5)-로 임의 대체되고, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R로 임의 치환된 3 내지 8원의 환을 형성하고; 단, 단지 하나의 환 탄소가 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)2- 또는 -N(R5)-로 대체되는 경우, R4 및 R7a는 사이클로알킬에테르를 형성할 수 없거나; 또는 R6a 및 R7a는 함께 [이미지]이고, 여기서, s는 O 내지 3이고, t는 O 내지 3이며, 단, s 또는 t는 둘 다 0일 수 없거나; 또는 R6a, R7a, D 및 E는 함께 [이미지]이고, 여기서, D 또는 E는 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, M은 -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-이며; 여기서, 1 내지 5개의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-이고; q는 O, 1 또는 2이거나; 또는 R6a, R7a 및 D는 함께 [이미지]이고, 여기서, D는 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 여기서, 1 내지 5개의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-로 대체되고; R14는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고; 단, R6a 및 R7a는 결합하여 위에서 나타낸 바와 같은 다음 멀티사이클릭 그룹: [이미지]을 형성할 수 없으며; 여기서, M은 -CH2-, -S-, -N(R19)-, 또는 -O-이며; D 및 E는 독립적으로 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고; q는 0, 1 또는 2이며, 단, q가 2인 경우, 하나의 M은 탄소 원자이어야 하며, q가 2인 경우, M은 임의로 이중결합이고; 단, 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 위에서 기술한 환 시스템내에 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자도 존재할 수 없으며; R8은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이...