Substituted di-hydroxyl-indol derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threenine kinase inhibitorsCompounds of formula (I): wherein X is N, CH, CCF3, or C(C1-12 aliphatic); R4 is sulfonic acid, C1-12 aliphatic-sulfonyl, sulfonyl-C1-12 aliphatic, C1-12 aliphatic-sulfonyl-C1-6 aliphatic, C1-6 aliphatic-amino, R7-sulfonyl, R7 sulfonyl-C1-12 aliphatic, R7-aminosulfonyl, R7aminosulfonyl-C1-12 aliphatic, R7-sulfonylamino, R7-sulfonylamino-C1-12 aliphatic, aminosulfonylamino, di-C1-12 aliphatic amino, di-C1-12 aliphatic aminocarbonyl, di-C1-12 aliphatic aminosulfonyl, di-C1-12 aliphatic amino, di-C1-12 aliphatic aminocarbonyl, di-C1-12 aliphatic aminosulfonyl-C1-12 aliphatic, (R8)1-3-Arylamino, (R8)1-3-Arylsulfonyl, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, aminoiminoamino, or aminoiminoaminosulfonyl, R5 is hydrogen; and further wherein R4 and R5 are optionally joined to form a fused ring, pharmaceutical formulations comprising them and their use in therapy, especially in the treatment of diseases mediated by CDK2 activity, such as alopecia induced by cancer chemotherapy or radiotherapy.But but but 1. carbamate, solvate, hydrate, affinity reagent or the prodrug of the acid amides biological hydrolysis of the ester biological hydrolysis of the following formula I compound of crystallization or amorphous forms and pharmaceutically acceptable salt biological hydrolysis thereof: Wherein X is N, CH, CCF 3Or C (C 1-12Aliphatic group); R 1Be hydrogen, C 1-12Aliphatic group, sulfydryl, hydroxyl, hydroxyl-C 1-12Aliphatic group, aryl, aryl-C 1-12Aliphatic group, R 6-aryl-C 1-12Aliphatic group, Cyc, Cyc-C 1-6Aliphatic group, Het, Het-C 1-12Aliphatic group, C 1-12Alkoxyl group, aryloxy, amino, C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, two-C 1-12Aliphatic group amino-sulfonyl, C 1-12Carbalkoxy, halogen, cyano group, sulphonamide or nitro, wherein R 6, aryl, Cyc and Het be as hereinafter definition; R 2Be hydrogen, C 1-12Aliphatic group, N-oxyimino-C 1-12Aliphatic group, C 1-12Alkoxyl group, hydroxyl-C 1-12Aliphatic group, C 1-12Carbalkoxy, carboxyl C 1-12Aliphatic group, aryl, R 6-aryloxycarbonyl, R 6-oxygen carbonyl-aryl, Het, aminocarboxyl, C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, aryl-C 1-12Aliphatic group-aminocarboxyl, R 6-aryl-C 1-12Aliphatic group-aminocarboxyl, Het-C 1-12Aliphatic group-aminocarboxyl, hydroxyl-C 1-12Aliphatic group-aminocarboxyl, C 1-12-alkoxy-C 1-12Aliphatic group-aminocarboxyl, C 1-12Alkoxy-C 1-12Aliphatic group-amino, two-C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, two-C 1-12Aliphatic group amino-sulfonyl, halogen, hydroxyl, nitro, C 1-12Aliphatic group-alkylsulfonyl, amino-sulfonyl or C 1-12Aliphatic group-amino-sulfonyl, wherein aryl and Het are as hereinafter definition; In addition, R wherein 1And R 2Can be at random in conjunction with forming fused rings, described fused rings is selected from as the Het group of giving a definition, and perhaps arbitrary described fused rings can be by halogen, nitro, cyano group, C 1-12Alkoxyl group, carbonyl-C 1-12Alkoxyl group or oxo replace arbitrarily; R 3Be hydrogen, C 1-12Aliphatic group, hydroxyl, hydroxyl C 1-12Aliphatic group, two-C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, two-C 1-12Aliphatic group amino-sulfonyl, C 1-12Alkoxyl group, aryl, aryloxy, bis (hydroxy-aromatic) base, Het, hydroxyl-Het, Het-oxygen or halogen, wherein aryl and Het are as hereinafter definition; In addition, R wherein 2And R 3Can be at random in conjunction with forming fused rings, described fused rings is selected from as the Het group of giving a definition, and perhaps arbitrary described fused rings can be by C 1-6Aliphatic group or C 1-6Aliphatic group-carbonyl replaces arbitrarily; Condition is R 1, R 2And R 3Be not hydrogen simultaneously; R 4Be sulfonic acid, C 1-12Aliphatic group-alkylsulfonyl, alkylsulfonyl-C 1-12Aliphatic group, C 1-12Aliphatic group-alkylsulfonyl-C 1-6Aliphatic group, C 1-6Aliphatic group-amino, R 7-alkylsulfonyl, R 7-alkylsulfonyl-C 1-12Aliphatic group, R 7-amino-sulfonyl, R 7-amino-sulfonyl-C 1-12Aliphatic group, R 7-sulfuryl amino, R 7-sulfuryl amino-C 1-12Aliphatic group, amino-sulfonyl amino, two-C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, two-C 1-12Aliphatic group amino-sulfonyl, two-C 1-12Aliphatic group amino, two-C 1-12Aliphatic group aminocarboxyl, two-C 1-12Aliphatic group amino-sulfonyl-C 1-12Aliphatic group, (R 8) 1-3-arylamino, (R 8) 1-3-aryl sulfonyl, (R 8) 1-3-aryl-amino-sulfonyl, (R 8) 1-3-aryl-sulfuryl amino, Het-amino, Het-alkylsulfonyl, Het-amino-sulfonyl, amino imino amino or amino imino amino-sulfonyl, wherein R 7, R 8, aryl and Het be as hereinafter definition; R 5Be hydrogen; In addition, R 4And R 5Can be at random in conjunction with forming fused rings, described fused rings is selected from as the Het group of giving a definition, and perhaps arbitrary described fused rings can be by C 1-12Aliphatic group, oxo or dioxo replace arbitrarily; R 6Be C 1-12Aliphatic group, hydroxyl, C 1-12Alkoxy or halogen; R 7Be hydrogen, C 1-12Aliphatic group, C 1-12Alkoxyl group, hydroxyl-C 1-12Alkoxyl group, hydroxyl-C 1-12Aliphatic group, carboxylic acid, C 1-12Aliphatic group-carbonyl, Het, Het-C 1-12Aliphatic group, Het-C 1-12Alkoxyl group, two-Het-C 1-12Alkoxy aryl, aryl-C 1-12Aliphatic group, aryl-C 1-12-alkoxyl group, aryl-carbonyl, C 1-18Alkoxyl group alkoxyl group alkoxyl group alkoxyl group aliphatic group or hydroxyl, wherein Het and aryl are as hereinafter definition; R 8Be hydrogen, nitro, cyano group, C 1-12Alkoxyl group, halogen, carbonyl-C 1-12Alkoxy or halogen-C 1-12Aliphatic group; Aryl is phenyl, naphthyl, phenanthryl or anthryl;Cyc is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, suberyl or ring octyl group, and wherein any one group can have one or more degrees of unsaturation;Het is selected from following saturated or unsaturated heteroatoms ring system: benzoglyoxaline, dihydro-thiophene, dioxin, diox, dioxolane, dithiane, dithiazine, dithiazole, dithi...
단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제억제제로서의 치환된 옥신돌 유도체화학식 (I)의 화합물, 치료, 특히 암 화학요법 또는 방사선요법으로 인한 탈모증과 같이 CDK2 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제.〈화학식 I〉상기 식에서, X는 N, CH, CCF3, 또는 C(C1-12 지방족)이고;R4는 술폰산, C1-12 지방족-술포닐, 술포닐-C1-12 지방족, C1-12 지방족-술포닐-C1-6 지방족, C1-6 지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C 1-12 지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12 지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C 1-12 지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐-C1-12 지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R3)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고;R5는 수소이거나;또는, R4 및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물, 및 결정형 또는 무정형인 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 에스테르, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 생가수분해성 카르바메이트, 그의 용매화물, 그의 수화물, 그의 친화제 또는 그의 프로드러그. 〈화학식 I〉 [이미지] 상기 식에서, X는 N, CH, CCF3, 또는 C(C1-12 지방족)이고; R1은 수소, C1-12 지방족, 티올, 히드록시, 히드록시-C1-12 지방족, 아릴, 아릴-C1-12 지방족, R6-아릴-C1-12 지방족, Cyc, Cyc-C1-6 지방족, Het, Het-C1-12 지방족, C1-12 알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐, C1-12 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 술폰아미드, 또는 니트로이고(여기서, R6, 아릴, Cyc 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음); R2는 수소, C1-12 지방족, N-히드록시이미노-C1-12 지방족, C1-12 알콕시, 히드록시-C1-12 지방족, C1-12 알콕시카르보닐, 카르복실 C1-12 지방족, 아릴, R6-아릴-옥시카르보닐, R6-옥시카르보닐-아릴, Het, 아미노카르보닐, C1-12 지방족-아미노카르보닐, 아릴-C1-12 지방족-아미노카르보닐, R6-아릴-C1-12 지방족-아미노카르보닐, Het-C1-12 지방족-아미노카르보닐, 히드록시-C1-12 지방족-아미노카르보닐, C1-12-알콕시-C1-12 지방족-아미노카르보닐, C1-12 알콕시-C1-12 지방족-아미노, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-12 지방족-술포닐, 아미노술포닐, 또는 C1-12 지방족-아미노술포닐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음); 또는, R1 및 R2가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군으로부터 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-12 알콕시, 카르보닐-C1-12 알콕시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고; R3은 수소, C1-12 지방족, 히드록시, 히드록시 C1-12 지방족, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐, C1-12 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 히드록시-아릴, Het, 히드록시-Het, Het-옥시, 또는 할로겐이고(여기서, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음); 또는, R2 및 R3가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 융합 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 융합 고리가 C1-6 지방족 또는 C1-6 지방족-카르보닐로 임의로 치환될 수 있되; 단, R1, R2 및 R3이 동시에 수소일 수는 없으며; R4는 술폰산, C1-12 지방족-술포닐, 술포닐-C1-12 지방족, C1-12 지방족-술포닐-C1-6 지방족, C1-6 지방족-아미노, R7-술포닐, R7-술포닐-C1-12 지방족, R7-아미노술포닐, R7-아미노술포닐-C1-12 지방족, R7-술포닐아미노, R7-술포닐아미노-C1-12 지방족, 아미노술포닐아미노, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노카르보닐, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐, 디-C1-12 지방족 아미노, 디-C1-12 지방족 아미노술포닐-C1-12 지방족, (R8)1-3-아릴아미노, (R8)1-3-아릴술포닐, (R8)1-3-아릴-아미노술포닐, (R8)1-3-아릴-술포닐아미노, Het-아미노, Het-술포닐, Het-아미노술포닐, 아미노이미노아미노, 또는 아미노이미노아미노술포닐이고(여기서, R7, R8, 아릴 및 Het는 하기에 정의된 바와 같음); R5는 수소이고; 또는, R4 및 R5가 임의로 연결되어 융합 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 하기 Het로 정의된 군 중에서 선택되거나 또는 임의의 상기 사용된 고리가 C1-12 지방족, 옥소 또는 디옥소로 임의로 치환될 수 있으며; R6은 C1-12 지방족, 히드록시, C1-12 알콕시, 또는 할로겐이고; R7은 수소, C1-12 지방족, C1-12 알콕시, 히드록시-C1-12 알콕시, 히드록시-C1-12 지방족, 카르복실산, C1-12 지방족-카르보닐, Het, Het-C1-12-지방족, Het-C1-12-알콕시, 디-Het-C1-12-알콕시 아릴, 아릴-C1-12-지방족, 아릴-C1-12-알콕시, 아릴-카르보닐, Cl-18 알콕시알콕시알콕시알콕시지방족, 또는 히드록실이고(여기서, Het 및 아릴은 하기에 정의된 바와 같음); R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-12 알콕시, 할로, 카르보닐-C1-12 알콕시 또는 할로-C1-12 지방족이고; 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐이고; Cyc는 1 이상의 불포화도를 가질 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고; Het는 벤즈이미다졸, 디히드로티오펜, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 피페라진, 피페라딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 트리아진 및 트리아졸로 이루어진 군 중에서 선택된 포화 또는 불포화 헤테로원자 고리계이되, 단 R2가 티아디아진인 경우, R4는 메틸술폰일 수 없다. 