Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitorsThe present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF- alpha converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor- alpha converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel diseases, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (1) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where A is defined as: a 5-6 membered heteroaryl having from 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S and optionally substituted by R, R and R; and Z, R, R, R, R, R, R, R, R and R are described in the specification, and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the optical isomers and diastereomers thereof.The compound that has following formula, the pharmacy acceptable salt that it can form, and the optical isomer and the diastereomer that exist: wherein hydroxamic acid part and sulfinyl amine part combine with the adjacent carbon atom of group a, wherein a has 1-3 heteroatoms that independently is selected from n, o and s and optional by r 1, r 2, r 3and r 4the 5-6 unit heteroaryl that replaces; z is aryl, heteroaryl or condenses in the heteroaryl of phenyl or another heteroaryl,wherein aryl is phenyl, naphthyl or condenses phenyl in heteroaryl, wherein heteroaryldefine the samely, aryl and heteroaryl can be chosen wantonly by r 1, r 2, r 3and r 4replace; wherein the heteroaryl definition is the same and optional by r 1, r 2, r 3and r 4replace; r 1, r 2, r 3and r 4independently be-h ,-cor 5,-f ,-br ,-cl ,-i ,-c (o) nr 5or 6, -cn ,-or 5,-c 1-c 4-perfluoroalkyl ,-s (o) xr 5wherein x be 0-2 ,- -opo(or 5)or 6、-po(or 6)r 5、-oc(o)nr 5r 6、-coor 5、-conr 5r 6、 -so 3h、-nr 5r 6、-nr 5cor 6、-nr 5coor 6、-so 2nr 5r 6、-no 2、 -n (r 5) so 2r 6,-nr 5conr 5r 6,-nr 5c (=nr 6) nr 5r 6, have 1-3 independent be selected from the heteroatoms of n, o and s and choose wantonly and have 1 or 2 two key and optionalindependently be selected from r separately by 1-3 5the assorted alkyl of 3-6 unit ring that replaces; as above definition aryl or heteroaryl ,-so 2nhcor 5or-conhso 2r 5r wherein 5be not h, -tetrazolium-5-base ,-so 2nhcn ,-so 2nhconr 5r 6or straight or branched-c 1-c 6alkyl, optional have 1 or 2 two key-c 3-c 6cycloalkyl ,-c 2-c 6alkene the base or-c 2-c 6alkynyl group, it is optional separately by being selected from following group replacement: -cor 5,-cn ,-c 2-c 6alkenyl ,-c 2-c 6alkynyl group ,-or 5,-c 1-c 4- perfluoroalkyl ,-s (o) xr 5wherein x be 0-2 ,-oc (o) nr 5r 6,-coor 5, -conr 5r 6、-so 3h、-nr 5r 6、-nr 5cor 6、-nr 5coor 6、-so 2nr 5r 6、 -no 2,-n (r 5) so 2r 6,-nr 5conr 5r 6, as defined above-c 3-c 6cycloalkyl, as defined above-c 3-c 6the assorted alkyl of ring, as defined above aryl or heteroaryl, -so 2nhcor 5or-conhso 2r 5r wherein 5not h ,-opo (or 5) or 6, -po (or 6) r 5,-tetrazolium-5-base ,-c (o) nr 5or 6,-nr 5c (=nr 6) nr 5r 6, -so 2nhconr 5r 6or-so 2nhcn; condition is to work as r 1and r 2in the time of on the adjacent carbon atom of a, r 1and r 2coupled carbon is former son-rise can form to have 1 or 2 and independently is selected from n, and o and s's is heteroatomic5-7 saturated or undersaturated carbocyclic ring of unit or heterocycle can be chosen wantonly by 1-4 solely separatelythe upright r that is selected from 4group replace; r 5and r 6independent be h, as defined above aryl or heteroaryl, as defined above-c 3-c 6cycloalkyl, as defined above-c 3-c 6the assorted alkyl of ring ,-c 1-c 4-perfluoroalkyl or straight or branched-c 1-c 6alkyl ,-c 2-c 6alkenyl or-c 2-c 6alkynyl group, its optional separately by-oh ,-cor 8,-cn ,-c (o) nr 8or 9,-c 2-c 6alkenyl, -c 2-c 6alkynyl group ,-or 8,-c 1-c 4-perfluoroalkyl ,-s (o) xr 8wherein x is 0-2、opo(or 8)or 9、-po(or 8)r 9、-oc(o)nr 8r 9、-coor 8、 -conr 8r 9、-so 3h、-nr 8r 9、-ncor 8r 9、-nr 8coor 9、-so 2nr 8r 9、 -no 2,-n (r 8) so 2r 9,-nr 8conr 8r 9, as defined above-c 3-c 6cycloalkyl, as defined above-c 3-c 6the assorted alkyl of-ring, as defined above aryl or heteroaryl, -so 2nhcor 8or-conhso 2r 8r wherein 8not h ,-tetrazolium-5-base, nr 8c-(=nr 9) nr 8r 9,-so 2nhconr 8r 9or-so 2nhcn replaces; r 7be hydrogen, straight or branched-c 1-c 6alkyl ,-c 2-c 6alkenyl or-c 2-c 6alkyne base, its optional separately by-oh ,-cor 5,-cn ,-c 2-c 6alkenyl ,-c 2-c 6alkynyl group ,-or 5,-c 1-c 4-perfluoroalkyl ,-s (o) xr 5wherein x be 0-2, -opo(or 5)or 6、-po(or 5)r 6、-oc(o)nr 5r 6、-coor 5、 -conr 5r 6、-so 3h、-nr 5r 6、-nr 5cor 6、-nr 5coor 6、-so 2nr 5r 6、 -no 2,-n (r 5) so 2r 6,-nr 5conr 5r 6, as defined above-c 3-c 6cycloalkyl, as defined above-c 3-c 6the assorted alkyl of-ring, as defined above aryl or heteroaryl, -so 2nhcor 5or-conhso 2r 5r wherein 5not h ,-tetrazolium-5-base ,- -nr 5c (=nr 6) nr 5r 6,-c (o) nr 5or 6,-so 2nhconr 5r 6or-so 2nhcn; or r 7be optional by r 1, r 2, r 3and r 4the phenyl or naphthyl that replaces, or have 1-3 the heteroatoms that independently is selected from n, o and s and optional by r 1, r 2, r 3and r 4the 5-6 unit heteroaryl that replaces; or r 7be the same-c of definition 3-c 6cycloalkyl or the assorted alkyl of 3-6 unit ring; or r 7-n-a, wherein a definition is the same, can form optional contain again one be selected from o, 1 of s and the heteroatomic non-aromatics of n, the 7-10 unit of 2-condensed heteroaryl is assortedring, wherein said heterocycle can be chosen wantonly with another phenyl ring and condense;r 8and r 9independent be h, as defined above aryl or heteroaryl, as defined above- c 3-c 7the assorted alkyl of cycloalkyl or ring ,-c 1-c 4-perfluoroalkyl, straight or branched -c 1-c 6-alkyl ,-c 2-c 6alkenyl or-c 2-c 6alkynyl group, it is optional separately by hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy ,-c 1-c 4-perfluoroalkyl, amino, list- or two-...
매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양 괴사 인자-α 전환 효소억제제로서의 오르토-설폰아미도 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제(예: 겔라틴아제, 스트로멜리신 및 콜라겐아제) 및 TNF-α 전환 효소(TACE, 종양 괴사 인자-α 전환 효소)에 대한 신규한 저분자량의 비펩타이드성 억제제의 발견에 관한 것이며 이것은 상기 효소가 관련되는 질환, 예를 들어, 관절염, 종양 증식 및 전이, 맥관형성, 조직 궤양형성, 비정상적인 상처 치유, 치근막 질환, 골 질환, 단백뇨증, 동맥류 대동맥 질환, 외상 관절 손상에 따른 퇴화성 연골 손실, 신경계의 탈수 질환, 이식거부, 악액질, 식욕부진, 염증, 열, 인슐린 내성, 패혈성 쇼크, 울혈성 심부전증, 중추 신경계의 염증 질환, 염증성 장 질환, HIV 감염, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 미성숙 망막증, 안구 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후증, 근시, 안구 종양 및 안구 맥관형성/신생혈관과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 TACE 및 MMP 억제성 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 광학 이성체 및 이의 입체이성질체는 하기 화학식 A로 나타낸다.화학식 A상기식에서,하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A(여기서, A는 하기 정의된 바와 같다)의 인접한 탄소에 결합하고;A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 R1, R2 및 R3에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 명세서에서 정의된 바와 같다.하기 화학식 A의 화합물, 이로부터 형성될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 광학 이성체 및 입체이성질체가 존재하는 경우 이의 광학 이성체 및 입체이성질체. 화학식 A [이미지] 상기식에서, 하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A의 인접한 탄소원자에 결합하고; A는 R1, R2, R3 및 R4에 의해 임의로 치환되고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 그룹이고; Z는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 페닐 또는 다른 헤테로아릴과 융합된 헤테로아릴이고, 이때 아릴은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴과 융합된 페닐이고, 이때 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같고 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같고 R1, R2, R3 및 R4에 의해 임의로 치환된다)은 임의로 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환될 수 있고, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -COR5, -F, -Br, -Cl, -I, -C(O)NR5OR6, -CN, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)XR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR 5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR 6)NR5R6, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 가지며 R5로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 3 내지 6원 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴, SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 H가 아니다), -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6 또는 직쇄 또는 측쇄 -C1-C6 알킬, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 갖는 -C3-C6-사이클로알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 -C2-C6-알키닐이고, 이때 이들은 각각 -COR5, -CN, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)XR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R 6, -NR5CONR5R6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴,-SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소가 아니다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -테트라졸-5-일, -C(O)NR5OR6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN으로 임의로 치환되고; 단, R1 및 R2가 A의 인접한 탄소상에 존재하는 경우, R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 5 내지 7원의 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭환을 형성하고, 이때 이들은 각각 R4로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C 6-사이클로헤테로알킬, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 또는 직쇄 또는 측쇄 -C1-C6 알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 -C2-C6-알키닐이고, 이때 이들은 각각 -OH, -COR8, -CN, -C(O)NR 8OR9, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -OR8, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)XR8(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(O)NR8R 9, -COOR8, -CONR8R9, -SO3H, -NR8R 9, -NCOR8R9, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2,-N(R8)SO2R9, -NR8CONR8R 9, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR8 또는 -CONHSO2R8(여기서, R8은 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR8C(=NR9)NR8R9, -SO2NHCONR8R9, -SO2NHCN에 의해 임의로 치환되고; R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 -C2-C6-알키닐이고, 이때 이들은 각각 -OH, -COR5, -CN, -C2-C6-알케닐, -C2-C 6-알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)XR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR5)R6, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR5C(=NR6)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN에 의해 임의로 치환되거나; R7은 R1, R2, R3 및 R4에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 R1, R2, R3 및 R4에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴 그룹이거나; R7은 상기 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 사이클로헤테로알킬이거나; R7-CH2-N-A-(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다)는 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비방향족 1,2-헤테로아릴-융합된 7 내지 10원 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭환은 또 다른 벤젠 환과 임의로 융합될 수 있다)을 형성할 수 있고; R8 및 R9은 독립적으로 H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C7-사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬, -C1-C 4-퍼플루오로알킬, 직쇄 또는 측쇄 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 -C2-C6-알키닐이고, 이들 각각은 임의로 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 카복실산, 카보알콕시 및 카보아릴옥시, 니트로, 시아노, 1급 카복스아미도, 모노- 및 디-C1-C6-알킬카바모일로 치환된다.