MACROCYCLE KINASE INHIBITORSThe present disclosure relates to certain macrocyclic kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same to treat disease.A kind of compound of formula ior its pharmaceutically acceptable salt, whereinx1and x2it independently is s, s (o), s (o)2, o or n (r10)；r1for h, deuterium, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c6naphthenic base, c6-c10aryl ,-c (o) or8or-c (o) nr8r9；wherein c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c6naphthenic base and c6-c10each hydrogen atom in aryl is independent ground is optionally through following substitution: deuterium, halogen ,-oh ,-cn ,-oc1-c6alkyl ,-nh2、-nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkane base)2、-nhc(o)c1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl) c (o) c1-c6alkyl ,-nhc (o) nh2、-nhc(o)nhc1-c6alkyl ,- n(c1-c6alkyl) c (o) nh2、-n(c1-c6alkyl) c (o) nhc1-c6alkyl ,-nhc (o) n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkane base) c (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhc(o)oc1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl) c (o) oc1-c6alkyl ,-nhs (o) (c1-c6 alkyl) ,-nhs (o)2(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o) (c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o)2(c1-c6alkane base) ,-nhs (o) nh2、-nhs(o)2nh2、-n(c1-c6alkyl) s (o) nh2、-n(c1-c6alkyl) s (o)2nh2、-nhs(o)nh (c1-c6alkyl) ,-nhs (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-nhs (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhs(o)2n(c1-c6alkyl)2、-n (c1-c6alkyl) s (o) nh (c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o) n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkyl) s (o)2n(c1-c6alkyl)2、-co2h、-c(o)oc1-c6alkyl ,-c (o) nh2、-c(o) nh(c1-c6alkyl) ,-c (o) n (c1-c6alkyl)2、-sc1-c6alkyl ,-s (o) c1-c6alkyl ,-s (o)2c1-c6alkyl ,-s (o) nh(c1-c6alkyl) ,-s (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-s (o) n (c1-c6alkyl)2、-s(o)2n(c1-c6alkyl)2、-p(c1-c6 alkyl)2、-p(o)(c1-c6alkyl)2、c3-c6naphthenic base or 3 yuan are to 7 membered heterocycloalkyls；every r2and r3it independently is h, deuterium, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c6naphthenic base, c6-c10aryl ,-c (o)or8or-c (o) nr8r9；wherein c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c6naphthenic base and c6-c10it is every in aryl one hydrogen atom is independently optionally through following substitution: deuterium, halogen ,-oh ,-cn ,-oc1-c6alkyl ,-nh2、-nh(c1-c6alkane base) ,-n (c1-c6alkyl)2、-nhc(o)c1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl) c (o) c1-c6alkyl ,-nhc (o) nh2、-nhc (o)nhc1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl) c (o) nh2、-n(c1-c6alkyl) c (o) nhc1-c6alkyl ,-nhc (o) n (c1-c6alkane base)2、-n(c1-c6alkyl) c (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhc(o)oc1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl) c (o) oc1-c6alkane base ,-nhs (o) (c1-c6alkyl) ,-nhs (o)2(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o) (c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkane base) s (o)2(c1-c6alkyl) ,-nhs (o) nh2、-nhs(o)2nh2、-n(c1-c6alkyl) s (o) nh2、-n(c1-c6alkyl) s (o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6alkyl) ,-nhs (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-nhs (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhs(o)2n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkyl) s (o) nh (c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) s (o) n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkyl) s (o)2n(c1-c6alkyl)2、-co2h、-c(o)oc1-c6alkane base ,-c (o) nh2、-c(o)nh(c1-c6alkyl) ,-c (o) n (c1-c6alkyl)2、-sc1-c6alkyl ,-s (o) c1-c6alkyl ,-s (o)2c1-c6alkyl ,-s (o) nh (c1-c6alkyl) ,-s (o)2nh(c1-c6alkyl) ,-s (o) n (c1-c6alkyl)2、-s(o)2n (c1-c6alkyl)2、-p(c1-c6alkyl)2、-p(o)(c1-c6alkyl)2、c3-c6naphthenic base or 3 yuan are to 7 membered heterocycloalkyls；or r2 and r3the carbon atom being connect with it, which is combined together, is optionally formed c5-c7naphthenic base or 5 yuan are to 7 membered heterocycloalkyls；or r2with r6the atom being connect with it, which is combined together, is optionally formed 5 yuan to 7 membered heterocycloalkyls；r4for h, c1-c6alkyl or 3 yuan are to 7 membered heterocycloalkyls, wherein c1-c6alkyl or 3 yuan of each hydrogen into 7 membered heterocycloalkyls atom is independently optionally through following substitution: halogen ,-oh ,-cn ,-oc1-c6alkyl ,-nh2、-nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1- c6alkyl)2、-co2h、-c(o)oc1-c6alkyl ,-c (o) nh2、-c(o)nh(c1-c6alkyl) ,-c (o) n (c1-c6alkyl)2、c3- c65 yuan of naphthenic base or monocycle are to 7 membered heterocycloalkyls；r5、r6and r7it is each independently selected from the group being made up of: h, fluorine, chlorine, bromine, c1-c6alkyl ,-oh ,-cn ,-oc1-c6 alkyl ,-nhc1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl)2、c3-c6naphthenic base, 3 yuan to 7 membered heterocycloalkyls ,-o- (c3-c6naphthenic base) ,- o- (3 yuan to 7 membered heterocycloalkyls), 5 yuan to 7 unit's heteroaryls, c6-c10aryl and-cf3；wherein c1-c6alkyl ,-oc1-c6alkyl ,- nhc1-c6alkyl ,-n (c1-c6alkyl)2、c3-c6naphthenic base, 3 yuan to 7 membered heterocycloalkyls ,-o- (c3-c6naphthenic base), (3 yuan of-o- to 7 membered heterocycloalkyls), 5 yuan to 7 unit's heteroaryls and c6-c10each hydrogen atom in aryl is independently optionally through following substitution: fluorine, chlorine, bromine ,-oh ,-cn ,-oc1-c6alkyl ,-nh2、-nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl)2、c3-c7naphthenic base, 3 yuan to 7 membered heterocycloalkyls, c6-c10aryl, 5 yuan to 7 unit's heteroaryls ,-co2h、-c(o)oc1-c6alkyl ,-c (o) nh2、-c(o)nh (c1-c6alkyl) and-c (o) n (c1-c6alkyl)2；every r8and r9it independently is h, deuterium, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c6naphthenic base, 3 yuan to 7 circle heterocyclic rings alkyl, c6-c10aryl or heteroaryl；every r10it independently is h, deuterium, c1-c6alkyl, c2-c6al...
거대환 키나제 억제제본 개시내용은 특정 거대환형 키나제 억제제, 이 억제제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 질환을 치료하기 위해 상기 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 하기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]식 중,X1 및 X2는 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R10)이고;R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬,-S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;R5, R6 및 R7 각각은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬), 5- 내지 7-원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬,-O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬), 5- 내지 7-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 일- 또는 이환형 헤테로아릴이되; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 일- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR8에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; n은 1 또는 2이고; 그리고단, R5 또는 R7 중 적어도 하나는 H가 아니다.