Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulatorsProvided herein are novel substituted bicyclic aza-heterocycle sirtuin-modulating compounds and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders including, for example, diseases or disorders related to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorders that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided, are compositions comprising a sirtuin-modulating compound in combination with another therapeutic agent.By the represented compound or its salt of structural formula (i):be wherein n one of in d and e, another is c; within the time that d is n, be that n and another are cr one of in a and b; within the time that e is n, b is that n and a are n or cr;wherein:each r is independently selected from hydrogen, halogen, oh, c ≡ n, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, c 1-c 4the c of alkoxyl group-replacement 1-c 4the c of alkyl, hydroxyl-replacement 1-c 8alkyl, o-r 3,-o-(c 1-c 4alkyl)-or 3, s-(c 1-c 4alkyl), the s-(c of halogen-replacement 1-c 4alkyl), the n (c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl) 2, the n (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl) 2, n (c 1-c 4alkyl) (the c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) (the c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl), c 3-c 7cycloalkyl and 4-to 8-unit nonaromatic heterocycles; r 1for monocycle aromatic heterocycle, wherein r 1optionally replaced independently selected from following substituting group by one or more: halogen, c ≡ n, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, c 1-c 4the c of alkoxyl group-replacement 1-c 4the c of alkyl, hydroxyl-replacement 1-c 8alkyl, o-r 3, o-(c 1-c 4alkyl)-or 3,=o, c 3-c 7cycloalkyl, so 2r 3, s-r 3, (c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), n (r 3) (r 3), o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), o-(c 0-c 4alkyl)-cr 3r 3-(c 0-c 4alkyl), (c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), c (=o)-n (r 3) (r 3), (c 1-c 4-alkyl)- r 2for heterocycle or aromatic carbocyclic, wherein r 2optionally replaced independently selected from following substituting group by one or more: fluorine, bromine, c ≡ n, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, c 1-c 4the c of alkoxyl group-replacement 1-c 4the c of alkyl, hydroxyl-replacement 1-c 8alkyl, o-r 3, o-(c 1-c 4alkyl)-or 3,=o, c 3-c 7cycloalkyl, so 2r 3, s-r 3, (c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), n (r 3) (r 3), o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), o-(c 0-c 4alkyl)-cr 3r 3-(c 0-c 4alkyl), (c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3), c (=o)-n (r 3) (r 3), (c 1-c 4alkyl)-c (=o)-n (r 3) (r 3), phenyl, o-phenyl, the second heterocycle, o-(the second heterocycle), 3,3 of 4-methylene-dioxy, halogen-replacement, 4-methylene-dioxy, 3,3 of 4-ethylenedioxy or halogen-replacement, 4-ethylenedioxy, wherein r 2arbitrary phenyl, saturated heterocyclic or the second heterocyclic substituent optionally replaced independently selected from following substituting group by one or more: halogen, c ≡ n, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, the o-(c of halogen-replacement 1-c 4alkyl), o-(c 1-c 4alkyl), s-(c 1-c 4alkyl), the s-(c of halogen-replacement 1-c 4alkyl) and nr 3r 3, in the time that d is n, r 2may further be optional replacement non--aromatic carbocyclic, and when e be n or d and a while being n, r 2substituting group can additionally be selected from chlorine; each r 3independently selected from hydrogen and optionally replaced by one or more following substituting groups-c 1-c 4alkyl: oh, o-(c 1-c 4alkyl), halogen, nh 2, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2, the nh (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl), the nh (c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl), the n (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl) (the c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl) ,-n (c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl) 2or n (methoxyl group-replacement-c 1-c 4alkyl) 2; or two r 3together with the nitrogen connected with them or carbon atom, form 4-to 8-unit saturated heterocyclic, it optionally comprises one independently selected from n, s, s (=o), s (=o) 2with the extra heteroatoms of o, wherein by two r 3form heterocycle at arbitrary carbon atom place optionally by one or more oh, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, halogen, nh 2, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2, o (c 1-c 4alkyl), the nh (c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl), the n (c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl) 2, the n (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl) (the c of hydroxyl-replacement 1-c 4alkyl), the nh (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl) or the n (c of methoxyl group-replacement 1-c 4alkyl) 2institute replace, and at arbitrary commutable nitrogen-atoms place optionally by c 1-c 4the c of alkyl or halogen-replacement 1-c 4alkyl replaces; two r xtogether with the carbon atom connected with them, form 4-to 8-unit's carbocyclic ring or heterocycle, it optionally comprises one or two independently selected from n, s, s (=o), s (=o) 2with the heteroatoms of o, wherein this carbocyclic ring or heterocycle at arbitrary carbon atom place optionally by one or more oh, c 1-c 4the c of alkyl, halogen-replacement 1-c 4alkyl, halogen, nh 2and n (r 3) (r 3) institute replace, and at arbitrary commutable nitrogen-atoms place optionally by c 1-c 4the c of alkyl or halogen-replacement 1-c 4alkyl replaces; with in the time that d and b are n or e and are n, x is selected from with with in the time that a and d are n, x is selected from with wherein: represent that x is connected to r 1position; with each...
시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체신규 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조를 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다.하기 구조 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서, D 및 E 중 1개는 N이고, 다른 것은 C이고;D가 N인 경우에, A 및 B 중 1개는 N이고, 다른 것은 CR이고;E가 N인 경우에, B는 N이고, A는 N 또는 CR이고;각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, OH, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, -O-(C1-C4 알킬)-OR3, S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;R1은 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R2는 헤테로사이클 또는 방향족 카르보사이클이고, 여기서 R2는 플루오로, 브로모, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, D가 N인 경우에, R2는 추가로 임의로 치환된 비-방향족 카르보사이클일 수 있고, E가 N이거나 또는 D 및 A 둘 다가 N인 경우에, R2 치환기는 추가로 클로로로부터 선택될 수 있고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 및 OH, O-(C1-C4 알킬), 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), -N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2 또는 N(메톡시-치환된-C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는2개의 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R3에 의해 형성된 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, O(C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬) 또는 N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;2개의 Rx는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2 및 N(R3)(R3) 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;D 및 B 둘 다가 N이거나 또는 E가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, OC(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고;A 및 D 둘 다가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, NH-CR4R5-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NHC(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고, 여기서†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CF3 또는 (C1-C3 알킬)-CF3이며,단, 화합물은 [이미지]이 아니다.