CONJUGATES COMPRISING RIPK2 INHIBITORSThe present invention relates to compounds, compositions, combinations and medicaments containing said compounds and processes for their preparation. The invention also relates to the use of said compounds, combinations, compositions and medicaments, for example as inhibitors of the activity of RIP2 kinase, including degrading RIP2 kinase, the treatment of diseases and conditions mediated by the RIP2 kinase, in particular for the treatment of inflammatory diseases or conditions.A compound of formula (I):IAP inhibitor -Linker (I)whereinX represents N or CH;L is a linking group comprising a length of 4-16 atoms in shortest length,R1 is H, -S02(Ci-C4)alkyl, -CO(d-C4)alkyl, or (Ci-C4)alkyl; R2 is - SRa, -SORa, -S02Ra, -S02N H2, or -S02N RbRc,wherein Ra is (Ci-Ce)alkyl, halo(Ci-Ce)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyi, aryl, or heteroaryl, wherein:said (Ci-Ce)alkyl is optionally substituted by one or two groups each independently selected from the group consisting of cyano, hydroxyl, (Ci-Ce)alkoxy,(Ci-C6)alkoxy(C2-Ce)alkoxy, -C02H, -C02(Ci-C4)alkyl, -S02(Ci-C )alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 9-10 membered heteroaryl, 4-7 membered heterocycloalkyi and(phenyl)(Ci-C alkyl)amino-, wherein said (C3-C7)cycloalkyl, phenyl, (phenyl)(Ci-C alkyl)amino-, 5-6 membered heteroaryl, 9-10 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyi is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of halogen, -CF3, hydroxyl, amino, ((Ci-C )alkyl)amino-, ((Ci-C )alkyl)((Ci-C )alkyl)amino-, (Ci-C )alkyl,phenyl(Ci-C )alkyl-, hydroxy(Ci-C )alkyl and (Ci-C )alkoxy,said (C3-C7)cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyi is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of halogen, -CF3, hydroxyl, amino, ((Ci-C )alkyl)amino-, ((Ci-C )alkyl)((Ci-C )alkyl)amino-, (Ci-C )alkyl, phenyl(Ci-C )alkyl-,hydroxy(Ci-C )alkyl-, oxo and (Ci-C )alkoxy, and said aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of halogen, -CF3, hydroxyl, amino, ((Ci-C4)alkyl)amino-,((Ci-C4)alkyl)((Ci-C4)alkyl)amino-, (Ci-C4)alkyl, phenyl(Ci-C )alkyl-, hydroxy(Ci-C )alkyl- and(Ci-C )alkoxy;b is (Ci-Ce)alkyl or 4-7 membered heterocycloalkyi, wherein:said (Ci-Ce)alkyl is optionally substituted by one or two groups each independently selected from the group consisting of hydroxyl, (Ci-Ce)alkoxy,(Ci-C6)alkoxy(C2-Ce)alkoxy, -CO2H, -CC>2(Ci-C )alkyl, (Ci-C alkyl)amino-,(Ci-C alkyl)(Ci-C alkyl)amino-, 5-6 membered heteroaryl, and 4-7 membered heterocycloalkyi, wherein said 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocycloalkyi is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of halogen, (Ci-C )alkyl, hydroxy(Ci-C )alkyl and (Ci-C )alkoxy,said 4-7 membered heterocycloalkyi is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of hydroxyl, amino, (Ci-C )alkyl,(Ci-C )alkoxycarbonyl-, hydroxy(Ci-C )alkyl-, oxo and (Ci-C )alkoxy, andRc is H, (Ci-C )alkoxy or (Ci-Ce)alkyl;or Rb and Rc taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocycloalkyi group, optionally containing one or two additional ring heteroatoms each independently selected from nitrogen and oxygen, wherein said 3-7 memberedheterocycloalkyi is optionally substituted by 1-3 groups each independently selected from the group consisting of (Ci-C )alkyl, hydroxy, -CO2H and -CO(Ci-C )alkyl;Z is phenyl or aryl(Ci-C )alkyl-, wherein in the phenyl group or the aryl moiety of thearyl(Ci-C )alkyl- group is substituted by R4, R5, R6 and R7, wherein:R4 is H, halogen, cyano, (Ci-C )alkyl, halo(Ci-C )alkyl, (Ci-C )alkoxy, phenoxy,phenyl(Ci-C )alkoxy, hydroxyl, hydroxy(Ci-C )alkyl-, or aminocarbonyl, wherein the phenyl moiety of said phenoxy or phenyl(Ci-C )alkoxy- is optionally substituted by 1-3 substituents eachindependently selected from the group consisting of halogen, -CF3, (Ci-C )alkyl and (Ci-C )alkoxy; and each of R5, R6 and R7is independently selected from the group consisting of H, hydroxyl, halogen, -CF3, hydroxy(Ci-C )alkyl, (Ci-C )alkyl and (Ci-C )alkoxy; orZ is phenyl or pyridyl, substituted by R8, R9 and R10, wherein:R8 and R9 are located on adjacent atoms and taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S, which 5-membered ring is substituted by R11; wherein one of 10 or R11 is H, halogen, cyano, (Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoxy, phenoxy, phenyl(Ci-C4)alkoxy, hydroxyl, hydroxy(Ci-C )alkyl-, or aminocarbonyl, where the phenyl moiety of said phenoxy or phenyl(Ci-C )alkoxy is optionally substituted by 1-3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -CF3, (Ci-C )alkyl and (Ci-C )alkoxy; and the other of R10 or R11 is H, hydroxyl, halogen, -CF3, hydroxy(Ci-C )alkyl, (Ci-C )alkyl or(Ci-C )alkoxy; orZ is pyrazolyl, having the formula: wherein:R12 is H, methyl or hydroxymethyl;R13 is methyl, trifluoromethyl or hydroxymethyl;R14 is H, OH, or (Ci-C3)alkyl; orR12 and R13, taken together with the atoms to which they are attached, form a 6-membered ring substituted by R15 and R16, wherein the 6-membered ring optionally contains 1 nitrogen atom; wherein R15 and R16 are each independently selected from the group consisting of H, halo...
RIPK2 억제제를 포함하는 컨쥬게이트본 발명은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제, 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어, RIP2 키나아제를 분해하는 것을 포함하는 RIP2 키나아제의 활성의 억제제로서, 및 RIP2 키나아제에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료, 특히 염증성 질병 또는 질환의 치료를 위한 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물,상기 식에서, X는 N 또는 CH를 나타내며;L은 가장 짧은 길이가 4 내지 16개 원자인 길이를 포함하는 연결 기이며;R1은 H, -S02(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬이며;R2는 -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02NH2, 또는 -S02NRbRc이며, 여기서, Ra는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며,상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5-6원의 헤테로아릴, 9-10원의 헤테로아릴, 4-7원의 헤테로사이클로알킬 및 (페닐)(C1-C4　알킬)아미노-로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, (페닐)(C1-C4　알킬)아미노-, 5-6원의 헤테로아릴, 9-10원의 헤테로아릴 또는 4-7원의 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CF3, 하이드록실, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 하이드록시(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고,상기 (C3-C7)사이클로알킬 또는 4-7원의 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CF3, 하이드록실, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 하이드록시(C1-C4)알킬-, 옥소 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고,상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, 하이드록실, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 하이드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고;Rb는 (C1-C6)알킬 또는 4-7원의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서,상기 (C1-C6)알킬은 하이드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, (C1-C4　알킬)아미노-, (C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬)아미노-, 5-6원의 헤테로아릴, 및 4-7원의 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 5-6원의 헤테로아릴 또는 4-7원의 헤테로사이클로알킬은 할로겐, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고,상기 4-7원의 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-, 하이드록시(C1-C4)알킬-, 옥소 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고,Rc는 H, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이거나;Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-7원의 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 상기 3-7원의 헤테로사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, 하이드록시, -CO2H 및 -CO(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고;Z는 페닐 또는 아릴(C1-C4)알킬-이고, 여기서 페닐기 또는 아릴(C1-C4)알킬-기의 아릴 모이어티는 R4, R5, R6 및 R7으로 치환되고, 여기서,R4는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 하이드록실, 하이드록시(C1-C4)알킬-, 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;R5, R6 및 R7 각각은 H, 하이드록실, 할로겐, -CF3, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;Z는 R8, R9 및 R10으로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서,R8 및 R9은 인접한 원자에 위치되고, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 형성하고, 5원 고리는 R11으로 치환되고;R10 또는 R11 중 하나는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 하이드록실, 하이드록시(C1-C4)알킬-, 또는 아미노카르보닐이고, 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;R10 또는 R11 중 나머지 하나는 H, 하이드록실, 할로겐, -CF3, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;Z는 화학식 를 갖는 피라졸릴이고, 여기서,R12는 H, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;R13은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고;R14은 H, OH, 또는 (C1-C3)알킬이거나;R12 및 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 R15 및 R16으로 치환된 6원 고리를 형성하고, 6원 고리는 1개의 질소 원자를 선택적으로 함유하고;여기서, R15 및 R16은 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 하이드록실, 하이드록시(C1-C4)알킬-, 및 아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;IAP 모이어티는 하기 화학식 II, IIA, III, IV V 또는 VA이며(하기 화학식에서 L은 링커를 나타냄):[여기서, 화학식 (II) 및 (IIA)에서 각 Y는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며, X는 CH, O 또는 N(링커에 결합할 때 O일 수는 없음)이다. Z는 C1-3 알킬을 나타내거나 부재이며, R1은 옥소이거나 부재이다.화학식 (II)에서 R2는 CH(F2)CH2CH2CH3, COCH2CH2CH3, CH(OH)CH2CH2CH3, , 임][상기 식에서, 각 Y는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며, X는 CH, O 또는 N(그러나, 링커에 결합할 때 O일 수는 없음)임].