ISOINDOLINONE INHIBITORS OF MDM2-P53 INTERACTION HAVING ANTICANCER ACTIVITYThe invention provides a compound of formula (I): (I) or tautomer or a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the various substituents are as defined in the claims. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I), processes for making the compounds and the medical uses of the compounds.A kind of compound of formula (i)：or its tautomer or solvate or pharmaceutically acceptable salt, wherein：het is pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazinyl or pyridazinyl or its n- oxide；r1it is connect with carbon atom and independently selected from hydroxyl, halogen, nitro, nitrile, c1-4alkyl, halogenated c1-4alkyl, hydroxyl c1-4 alkyl, c2-6alkenyl, c1-4alkoxy, halogenated c1-4alkoxy, c2-4alkynyl ,-o0,1-(crxry)v-co2h、-(crxry)v-co2c1-4 alkyl ,-(crxry)v-con(c1-4alkyl)2,-p (=o) (rx)2、-s(o)d-rx、-s(o)dwith 3 to 6 ring members heterocycle and-s (o)d-n(r8)2；r2selected from hydrogen, c1-4alkyl, c2-6alkenyl, hydroxyl c1-4alkyl ,-(crxry)u-co2h、-(crxry)u-co2c1-4alkyl, with and-(crxry)u-conrxry；s is selected from 0 and 1；r3it is hydrogen or-(a)t-(crxry)q-x；t is selected from 0 and 1；q is selected from 0,1 and 2；wherein work as r3it is-(a)t-(crxry)qwhen-x, then at least one of (i) s, t and q is not 0；and (ii) when t is 0 when, then it is not 0 that s, which is 1 and q,；a is c3-6naphthenic base or heterocycle with 3 to 6 ring members, wherein the heterocycle include selected from n, o, s and one or more (such as 1,2 or 3) hetero atom of its oxidised form；x is selected from hydrogen, halogen ,-cn ,-or9、-(ch2)v-co2h、-(ch2)v-co2c1-4alkyl ,-s (o)d-rx,-c (=o)-c1-4 alkyl ,-s (o)d-n(h)e(c1-4alkyl)2-e、-nrxry、-nhso2rx、-nrxcoryand-c (=o) nrxry；r4and r5independently selected from halogen, nitrile, c1-4alkyl, halogenated c1-4alkyl, c1-4alkoxy and halogenated c1-4alkoxy；r6and r7independently selected from hydrogen, c1-6alkyl, halogenated c1-6alkyl, c2-6alkenyl, c2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyl c1-6alkyl ,- cooc1-6alkyl ,-(ch2)j-o-c1-6alkyl ,-(ch2)j- o- (hydroxyl c1-6alkyl) ,-c1-6alkyl-nrxry、-(crxry)p- conrxry、-(crxry)p-nrxcory、-(crxry)p-o-ch2-conrxry, with 3 the heterocycle ,-ch to 7 ring members2- heterocycle ,-ch with 3 to 7 ring members2- o- has 3 the heterocycle ,-ch to 7 ring members2- nh- have 3 extremely the heterocycle ,-ch of 7 ring members2-n(c1-6alkyl)-with 3 to 7 ring members heterocycles ,-c (=o) nh- with 3 a heterocycle, c to 7 ring members3-8naphthenic base ,-ch2-c3-8naphthenic base ,-ch2-o-c3-8naphthenic base and c3-8cycloalkenyl group, the wherein described naphthenic base, cycloalkenyl group or heterocycle can be optionally by one or more rzgroup replaces, and wherein each in the case of kind, the heterocycle includes the one or more (such as 1,2 or 3) selected from n, o, s and its oxidised form hetero atom；or the r6group and r7the carbon atom that group is connected together with them can be connected to form c3-6naphthenic base or tool there are 3 heterocycles to 6 ring members, wherein the heterocycle includes one or more selected from n, o, s and its oxidised form a (such as 1,2 or 3) hetero atom, and the wherein described c3-6naphthenic base and heterocycle can be optionally by one or more a rzgroup replaces；r8and r9independently selected from hydrogen, c1-6alkyl, halogenated c1-6alkyl, hydroxyl c1-6alkyl ,-(ch2)k-o-c1-6alkyl ,- (ch2)k- o- (hydroxyl c1-6alkyl), hydroxyl c1-6alkoxy ,-(ch2)k-co2c1-6alkyl ,-(ch2)k-co2h、-c1-6alkyl-n (h)e(c1-4alkyl)2-e、-(ch2)j-c3-8naphthenic base and-(ch2)j-c3-8cycloalkenyl group；rxand ryindependently selected from hydrogen, halogen, nitro, nitrile, c1-6alkyl, halogenated c1-6alkyl, c2-6alkenyl, c2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyl c1-6alkyl, c1-6alkoxy ,-(ch2)k-o-c1-6alkyl, hydroxyl c1-6alkoxy ,-cooc1-6alkyl ,-n (h)e(c1-4alkane base)2-e、-c1-6alkyl-n (h)e(c1-4alkyl)2-e、-(ch2)k- c (=o) n (h)e(c1-4alkyl)2-e、c3-8naphthenic base and c3-8cycloalkenyl group；or the rxgroup and rythe carbon atom or nitrogen-atoms that group is connected together with them can be connected to form c3-6ring alkyl or saturated heterocyclyl with 3 to 6 ring members, can optionally with it is miscellaneous with 3 aromatics to 5 ring members ring group is condensed；or when on carbon atom, the rxgroup and rygroup can be joined together to form=ch2group；rzindependently selected from halogen, nitro, nitrile, c1-6alkyl, halogenated c1-6alkyl, c2-6alkenyl, c2-6alkynyl ,=o, hydroxyl, hydroxyl c1-6alkyl, c1-6alkoxy ,-(ch2)k-o-c1-6alkyl, hydroxyl c1-6alkoxy ,-c (=o) c1-6alkyl ,-c (=o) c1-6alkane base-oh ,-c (=o) c1-6alkyl-n (h)e(c1-4alkyl)2-e,-c (=o) n (h)e(c1-4alkyl)2-e、-(ch2)r-co2c1-6alkane base ,-(ch2)r-co2h、-n(h)e(c1-4alkyl)2-e、-c1-6alkyl-n (h)e(c1-4alkyl)2-e, have 3 to 6 ring members heterocycle, by-c (=o) c1-4it is alkyl-substituted that there is 3 heterocycle, quilt-c (=o) oc to 6 ring members1-4alkyl takes in generation, has 3 heterocycle, quilt-c (=o) n (h) to 6 ring memberse(c1-4alkyl)2-esubstitution has 3 to 6 rings the heterocycle ,-c (=o) of member has 3 heterocycle, the c to 6 ring members3-8naphthenic base and c3-8cycloalkenyl group, wherein such as fruit r7pyridine, then rzit is not -nh2；a, j, d, e, n, r and p are independently selected from 0,1 and 2；k and m are independently selected from 1 and 2；u is selected from 0,1,2 and 3；andv and w are independently selected from 0 and 1.
항암 활성을 갖는 MDM2-P53 상호작용의 아이소인돌리논 저해제본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지] (식 중, 다양한 치환기는 청구항에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물의 의학 용도가 또한 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지]식 중, Het는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 또는 이의 N-옥사이드이고;R1은 탄소 원자에 부착되고, 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4알킬, -(CRxRy)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택되고;R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CONRxRy로부터 선택되고;s는 0 및 1로부터 선택되고;R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;t는 0 및 1로부터 선택되고;q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;A는 C3-6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하고;X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하거나; R6 및 R7기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 연결되어 C3-6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고;R8 및 R9는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1-6알콕시, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1-6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 C3-6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있거나;탄소 원자에서 Rx 및 Ry기가 함께 연결되어 =CH2기를 형성할 수 있을 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, R7이 피리딘인 경우, Rz는 -NH2 이외의 것이고;a, j, d, e, n, r 및 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;v 및 w는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.