Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitorsIn its many embodiments, the present invention provides a novel class of amino- substituted pyrazolo[l , 5 -a] pyrimidine compounds represented by the structural formula (I) as inhibitors of protein and/or checkpoint kinases, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions including one or more such compounds, methods of preparing pharmaceutical formulations including one or more such compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with the protein or checkpoint kinases using such compounds or pharmaceutical compositions.Compound by structural formula (i) expression:or pharmacy acceptable salt, solvate, ester or the prodrug of formula (i) compound, wherein:r 2be selected from halogen ,-cf 3,-cn ,-sr 6,-no 2,-nr 5r 6a,-c (o) r 6,-s (o 2) r 7,-s (o 2) nr 5r 10,-n (r 5) s (o 2) r 7,-n (r 5) c (o) nr 5r 10, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, halogen, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, aromatic yl polysulfide yl, heteroarylalkyl, alkynyl alkyl, with aryl or heteroaryl-condensed aryl, heteroaryl, with aryl or heteroaryl-condensed heteroaryl, wherein to r 2heterocyclic moiety shown in each shown alkyl, thiazolinyl, alkynyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, aromatic yl polysulfide yl, heteroarylalkyl and alkynyl alkyl and above being right after can be not and to replace or optional independent of one or more parts replacements that can be identical or different, each part independently be selected from halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl ,-cf 3,-cn ,-ocf 3,-(cr 11r 11) por 5,-or 5,-nr 5r 6,-(cr 5r 11) pnr 5r 6,-c (o 2) r 5,-c (o) r 5,-c (o) nr 5r 6,-sr 6,-s (o 2) r 6,-s (o 2) nr 5r 6,-n (r 5) s (o 2) r 7,-c (=n-oh) ,-n (r 5) c (o) r 7with-n (r 5) c (o) nr 5r 6, its condition is not carried-or in abutting connection with the carbon of nitrogen-atoms for having on heterocyclic ring 5part; r 3be selected from h ,-nr 5r 6a,-or 6b,-sr 6, cf 3,-c (o) n (r 5r 6), alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; wherein to r 3each shown alkyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl with and structure be right after the heterocyclic moiety shown in above and can be and do not replace or optional independent with one or more parts replacements that can be identical or different, each part independently be selected from halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl ,-cf 3,-cn ,-ocf 3,-(cr 11r 11) por 5,-or 5,-nr 5r 6,-(cr 5r 11) pnr 5r 6,-c (o 2) r 5,-c (o) r 5,-c (o) nr 5r 6,-c (=n-oh) ,-sr 6,-s (o 2) r 6,-s (o 2) nr 5r 6,-n (r 5) s (o 2) r 7,-n (r 5) c (o) r 7with-n (r 5) c (o) nr 5r 6, its condition is not carried-or in abutting connection with the carbon of nitrogen-atoms for having on heterocyclic ring 5part; r 4be selected from-cf 3,-cn ,-nr 5r 6a,-(cr 5r 11) pc (o 2) r 6,-(cr 5r 11) pc (o) nr 5r 10,-c (o)-n (r 5r 10) ,-or 6b,-sr 6,-s (o 2) r 7,-s (o 2) nr 5r 10,-c (o) r 6,-n (r 5) s (o 2) r 7,-n (r 5) c (o) r 7,-n (r 5) c (o) nr 5r 10, thiazolinyl, thiazolinyl (replacing), hydroxyalkyl, alkynyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, aryl with alkoxyl group, with aryl or heteroaryl-condensed aryl, heteroaryl, with aryl or heteroaryl-condensed heteroaryl, replacement alkyl, cycloalkyl, r wherein 4each alkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, aryl, condensed aryl, heteroaryl and condensed heteroaryl can be not and to replace or optional independent with one or more parts replacements that can be identical or different, each part independently be selected from halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl ,-cf 3,-cn ,-ocf 3,-(cr 11r 11) por 5,-or 5,-nr 5r 6,-(cr 5r 11) pnr 5r 6,-c (o 2) r 5,-c (o) r 5,-c (r 5) (=n-or 5) ,-c (o) nr 5r 6,-sr 6,-s (o 2) r 6,-s (o 2) nr 5r 6,-n (r 5) s (o 2) r 7,-n (r 5) c (o) r 7with-n (r 5) c (o) nr 5r 6, its condition is not carried-or in abutting connection with the carbon of nitrogen-atoms for having on heterocyclic ring 5part, and r wherein 4the alkyl of replacement independently replace with top with one or more; r 5be h, alkyl, aryl or cycloalkyl; r 6be selected from h, alkyl, thiazolinyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, wherein each alkyl, thiazolinyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl can be not replace or choose wantonly with one or more parts that can be identical or different and replace, and each part independently is selected from halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclic radical alkyl, cf 3, ocf 3, cn ,-or 5,-nr 5r 10,-c (r 5r 11) p-r 9,-n (r 5) boc ,-(cr 5r 11) por 5,-c (o 2) r 5,-c (o) r 5,-c (=n-oh) ,-c (o) nr 5r 10,-so 3h ,-sr 10,-s (o 2) r 7,-s (o 2) nr 5r 10,-n (r 5) s (o 2) r 7,-n (r 5) c (o) r 7with-n (r 5) c (o) nr 5r 10r 6abe selected from alkyl, thiazolinyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, wherein each alkyl, thiazolinyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl can be not replace or choose wantonly with one or more parts that can be identical or different and replace, and each part independently is selected from halogen, ...
단백질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘본 발명은, 이의 많은 양태에서, 단백질 및/또는 체크포인트 키나제의 억제제로서 신규 부류의 다음 화학식 I의 아미노-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 당해 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 단백질 또는 체크포인트 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다: 화학식 I  상기 화학식 I에서, 라디칼들은 본원의 명세서에서 정의한 바와 같다.다음 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물: 화학식 I [이미지] 상기식에서, R2는 할로; -CF3; -CN; -SR6; -NO2;, -NR5R6a; -C(O)R6, -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알킬; 할로; 할로알킬; 사이클로알킬; 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로아릴알킬; 알키닐알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 아릴; 헤테로아릴; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 헤테로아릴; [이미지] [이미지] 로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, R2에 대해 바로 위에서 나타낸 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬 및 알키닐알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 잔기 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, 헤테로사이클릴 환 위의 질소 원자에 인접한 어떠한 탄소도 -OR5 잔기를 지니지 않으며; R3은 H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(O)N(R5R6); 알킬; 알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 아릴; 아릴알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; [이미지] 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R3에 대해 바로 위에서 나타낸 구조의 각각의 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릭 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 헤테로사이클릴 환 위의 질소 원자에 인접한 어떠한 탄소도 -OR5 잔기를 지니지 않으며; R4는 -CF3; -CN; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11)PC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; 알케닐; 알케닐(알콕시로 치환됨); 하이드록시알킬; 알키닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알킬; 아릴; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 아릴; 헤테로아릴; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 헤테로아릴; 치환된 알킬; 사이클로알킬; [이미지] 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R4의 각각의 알킬, 사이클로알킬; 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 융합된 아릴, 헤테로아릴 및 융합된 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 헤테로사이클릴 환 위의 질소 원자에 인접한 탄소는 -OR5 잔기를 지니지 않고, 여기서, R4의 치환된 알킬 그룹은 하나 이상의 상기 잔기로 독립적으로 치환되며; R5는 H, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이고; R6은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)pOR9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R6a는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R6b는 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)pOR9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH) 및 -N(R5)C(O)NR5R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 및 -N(R5)C(O)NR5R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R8은 R6, -OR6, -NR5R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, 헤테로사이클릴, -S(O2)R7 및 [이미지] 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R9는 할로, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R10은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)pOR9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R11로 이루어진 그룹 중에서...