HETEROBICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USECompounds of Formulas (Ia) and (Ib), and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for inhibiting receptor tyrosine kinases and for treating disorders mediated thereby. Methods of using compounds of Formula Ia and Ib, and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.A compound selected from Formulas Ia and Ib:Ia Ib and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:X is O, S or NR10;Z2 and Z3 are independently selected from CR4 and N, wherein zero or one of Z2 and Z3 is N;R1 is H3 C1-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, -C(^O)NR10R1 ', or -(CR14R-15XNR10R1^ OrR1 is C3— Cj2 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, CO-C2O aryl Or C]-C2O heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F. Cl, Br, 1, CN, CF3, oxo,-OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR'°5 -C(=Y)NR10Rπ, -(CR14R15),,, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10CO=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10Rn, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10,-OC(=Y)NR10Rn, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(ORU), -OP(OR10)(ORU), -S(O)R10,-S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10,-SC(=Y)NRI0Rπ, Ci-Ci2' alkyl, C2~CS alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl, C1-C20 heteroaryl, -(CRl4RI5)-NR12C(=O)(CRI4R15)NR10R', and (CR14R15XNR10R11, orR1 is NRxRy;R2 is . H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR105 -C(^Y)NR10R1 ', -C(=O)NRI2(CR14RI5),NR10Rπ, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alkyl, ■ C2-C8 alkenyl, C2-Cs alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C2O aryl, or Ci -C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, 1, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10Rn, heteroaryl and heterocyclyl;R3 is C3-C12 carbocyclyl, C2-C2O heterocyclyl, C6-C20 aryl or Cf-C2O heteroaryl, wherein said carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more 253 groups independently selected from F, Cl, Br5 1, CN, CF3, OR10, SR10, -CC=Y)R10, -CC=Y)OR10, -C(=Y)NR10R', -NR10R11, -NR10CC=Y)R13, -NR10CC=Y)OR1 ', -NR12CC=Y)NR10R11, -NR12CC=O)CC=O)R10R11, -NR12CC=O)CC=O)ORa, -NR12SO2R10,-NR12CC=Y1)CCR14R15)nCC=Y2)NR10R11, -NR12CC=Y1)NR10CC=Y2)CCR14R15)nR11, -NR12CC=YIχCR14R15)nCC=Y2)CCR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OCC=Y)OR10, -OCC=Y)NR10R11, -OSCO)2(OR10), -OP(=Y)COR10χθRn), -OPCOR10XOR11), -S(O)R10, -SCO)2R10, -SCO)2NR10R11, -SCO)(OR10), -S(O)2(OR10), -SCC=Y)R10, -SCC=Y)OR10, -SCC=Y)NR10R11, Ci-C]2 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cs alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl and Ci- C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, OH, Ci-Ci2 alkyl, NR10R11, and CCR14Rl5)n-aryl;R4 is H, F, Cl, Br, CF3, CN, -CC=Y)R10, -CC=Y)OR10, -CC=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10CC=Y)R11, NR10CC=Y)OR11, NR12CC=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OCC=Y)OR10, -OCC=Y)NR10R11, -C(=O)NR12CCR14RI5)tNR10Rn, -0P(= Y)(OR10XOR1 ]), -OP(OR10XOR'), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, C3-Ci2 carbocyclyl, C2-C2O heterocyclyl, C6-C20 aryl, or C]-C2O heteroaryl;R10, R' and R12 are independently H, Ci-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 carbocyclyl, (CR14RI5)nC2-C20 heterocyclyl, (CR14R15)nC6-C20 aryl, or Ci-C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, SO2R0, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, Ci-C2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, Ce-C2O aryl, and Ci-C2O heteroaryl, or R10 and R11 together with the nitrogen to which they are attached optionally form a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated C3-C2O heterocyclic ring optionally containing one or more additional ring atoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo,CCH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R8, CC=O)R3, NR10C(=Y)R', CC=Y)NR10R11, C,-C,2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl and C1-C20 heteroaryl, or R10 and R12 together with the atoms to which they are attached form an oxo-substituted ■ C3-C20 heterocyclic ring optionally fused to a benzene ring; 254R13 is H, C-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, (CR14R15)n-cycloalkyl, (CR14R1V heterocyclyl, (CRl4R15)n-aryl (CR14R15)n-heteroaryl5 (CR14RI5)n-O-(CR14R15)m-aryl, (CR14R1V OR1 V(CR14R1VNR10R11, ', wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl portions are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, oxo, SO2RC, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, C2-C2O heterocyclyl, CO-C20 aryl, and Ci-C2O heteroaryl; each R14 and R15 is independently H, Ci-Ci2 alkyl, or (CH2)t-aryl, or R14 and R15 together with the ...
헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 사용 방법 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 및 제약상 허용가능한 염은 수용체 티로신 키나제를 억제하고, 그에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애 또는 관련된 병리 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염의 사용 방법이 개시된다. <화학식 Ia>  <화학식 Ib>  하기 화학식 Ia 및 Ib로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염: <화학식 Ia>  <화학식 Ib>  식 중, X는 O, S 또는 NR10이고; Z2 및 Z3은 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개는 N이고; R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는 R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R1은 NRxRy이고; R2는 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, (CR14R15)nC2-C20 헤테로시클릴, (CR14R15)nC6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R13은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분은 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R14는 존재하지 않고, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고; Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬기로 임의 치환되고; Rc는 C1-C12 알킬 또는 C2-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Ry는 (i) (C1-C6 알킬)NRjRk (여기서, Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); (ii) OH 또는 -OC(=O)CF3으로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬; 또는 (iii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐기, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 플루오로알킬로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리이고; Y, Y1 및 Y2는 독립적으로 O 또는 S이고; t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.