Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and 5-hydroxytryptamineProvided herein are compounds of the formula (I): wherein R-Rare as described herein, R is aryl or heteroaryl. Such compounds are particularly useful in the treatment of a disorder which is created by or is dependent upon decreased availability of serotonin, norepinephrine, or dopamine.Formula (i) compound or its oxide compound, its pharmacy acceptable salt, its solvate or its prodrug: wherein: mark *carbon atom be r or s configuration; r 1be c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl or c 4-c 7cycloalkylalkyl, each group wherein is optional independently to be selected from following substituting group by 1 to 3 at every turn and to be replaced when occurring: c 1-c 3alkyl, halogen, ar ,-cn ,-or 9with-nr 9r 10: r 2be h, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 7cycloalkylalkyl or c 1-c 6haloalkyl; r 3for h, halogen ,-or 11,-s (o) nr 12,-cn ,-c (o) r 12,-c (o) nr 11r 12, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl or c 4-c 7cycloalkylalkyl and c wherein 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl and c 4-c 7each of cycloalkylalkyl independently is selected from the optional replacement of following substituting group: c by 1 to 3 at every turn when occurring 1-c 3alkyl, halogen ,-cn ,-or 9,-nr 9r 10and phenyl, following substituting group is optional to be replaced 1-3 time described phenyl: halogen, cyano group, c by being selected from 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl or c 1-c 4alkoxyl group ,-cn ,-or 9or-nr 9r 10r 4be phenyl, naphthyl, indenyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, triazolyl, furyl, pyranyl, indazolyl, benzimidazolyl-, quinolyl, quinazolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, purine radicals, isothiazolyl, indyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazole base and thiadiazolyl group, wherein r 4group is by 1 to 4 r 14substituting group is optional to be replaced; r 5, r 6and r 7each independently for be selected from following group: h, halogen ,-or 11,-nr 11r 12,-nr 11c (o) r 12,-nr 11c (o) 2r 12,-nr 11c (o) nr 12r 13,-s (o) nr 12,-cn ,-c (o) r 12,-c (o) nr 11r 12, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl or c 4-c 7cycloalkylalkyl, and c wherein 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl and c 4-c 7each of cycloalkylalkyl independently is selected from the optional replacement of following substituting group: c by 1 to 3 at every turn when occurring 1-c 3alkyl, halogen ,-cn ,-or 9with-nr 9r 10and phenyl, following substituting group is optional to be replaced 1-3 time described phenyl: halogen, cyano group, c by being selected from 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl or c 1-c 4alkoxyl group ,-cn ,-or 9or-nr 9r 10or r 5and r 6can be together-o-c (r 12) 2-o-; r 8be h, halogen or or 11r 9and r 10each independently is selected from following group: h, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyalkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 7cycloalkylalkyl ,-c (o) r 13, phenyl or benzyl, wherein following substituting group is optional to be replaced 1-3 time: halogen, cyano group, c by independently being selected from every turn when occurring for phenyl or benzyl 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4alkoxyl group; or r 9and r 10form piperidine ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, n methyl piperazine ring, morpholine ring or thiomorpholine ring with the nitrogen that they connected; r 11be h, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyalkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 7cycloalkylalkyl ,-c (o) r 13, phenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl replace 1-3 time by following group is optional: halogen, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl or c 1-c 4alkoxyl group; r 12be h, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyalkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 7cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl, wherein phenyl or benzyl replace 1-3 time by following group is optional: halogen, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl or c 1-c 4alkoxyl group; or r 11and r 12form piperidine ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, n methyl piperazine ring, morpholine ring or thiomorpholine ring with the nitrogen that they connected, prerequisite is r 9and r 10or r 11and r 12only there is a pair of nitrogen to form piperidine ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, n methyl piperazine ring, morpholine ring or thiomorpholine ring with their appended works; r 13be c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl or phenyl; n is 0,1 or 2; andr 14independently be to be selected from following substituting group when occurring at every turn: halogen ,-no 2,-or 11,-nr 11r 12,-nr 11c (o) r 12,-nr 11c (o) 2r 12,-nr 11c (o) nr 12r 13,-s (o) nr 12,-cn ,-c (o) r 12,-c (o) nr 11r 12, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl and c 4-c 7cycloalkylalkyl, wherein c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl group, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 7cycloalkylalkyl independently is selected from the optional replacement of following substituting group: c by 1 to 3 1-c 3alkyl, halogen, ar ,-cn ,-or 9with-nr 9r 10
노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 (화학식 I)  화학식 (I)의 화합물, 이때, R1-R8 은 본원에 기재한 바와 같으며 R4 는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이 본원에서 제공된다. 상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 데 특히 유용하다.  화학식 (1)의 화합물 및 이들의 산화물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그: (화학식 I) [이미지] 상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 형태를 의미하고; R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9, 및 -NR9R10으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며; R2 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R3 은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9 및 -NR9R 10 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며; R4 는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 상기 R4 기는 1 내지 4개의 R14 치환체로 임의 치환되며; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11 R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O) nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C 6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2 -C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C 4 알콕시, -CN, -OR9 또는 -NR9R10 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 -(O)-C(R12)2-O-가 될 수 있으며; R8 은 H, 할로겐 또는 OR11이고; R9 및 R10 은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C 4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13 , 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C 4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는 R9 및 R10은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고; R11 은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1 -C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C 4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며; R12 는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1 -C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며(다만 R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 한 쪽만이 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성한다); R13 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고; n 은 0,1 또는 2이고; R14 는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11 C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12 , -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 