Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolidesThe present invention relates to derivatives of 16-membered ring macrolide antibiotics rosaramicin, repromicin, 5-mycaminosyltylonolide, desmycosin, lactenocin, O-demethyllactenocin, cirramycin A1, and 23-deoxymycaminosyltylonolide, which are useful against bacterial and mycoplasmic pathogens in animals. Also claimed are a pharmaceutical composition of such derivatives and their use in treating bacterial and mycoplasmic infections in animals.Formula i or formula ii compound and pharmaceutically useful salt thereofm is 0 or 1 in the formula;x 1be h or cn; z is h or oh;q is selected from following group: h, oh, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ox 2, sx 2, azetidin-1-base, tetramethyleneimine-1-base, piperidines-1-base, 3,3-lupetidine-1-base, hexahydroazepine-1-base, octahydro azocine-1-base, octahydro indoles-1-base, 1,3,3a, 4,7,7a-six hydrogen benzazine-2-base, decahydroquinoline-1-base, decahydroisoquinolinpreparation-2-base, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-base, 1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-base, moieties have 4-alkylpiperazine-1-base, the morpholino base, 2 of 1-4 carbon atom, 6-thebaine-4-base, parathiazan for base and r wherein 3and r 4be independently selected from following groups: h, the alkyl with 1-4 carbon atom, the hydroxyalkyl with 2-4 carbon atom, the cycloalkyl with 3-8 carbon atom, the alkenyl with 3 or 4 carbon atoms, alkoxyl group partly have 1-4 carbon atom and moieties that the alkoxyalkyl of 2-4 carbon atom is arranged and partly have 1-4 carbon atom and moieties that the alkoxy alkoxy alkyl of 2-4 carbon atom is arranged at each alkoxyl group; x 2be selected from following groups: have the randomly substituted alkyl of 1-4 carbon atom, randomly substituted aryl, aralkyl or the heteroaryl that has the randomly substituted cycloalkyl of 4-8 carbon atom and be selected from following groups: phenyl, benzyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, pyrimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzimidazolyl-, indyl, benzoxazolyl and benzothiazolyl; wherein, randomly substituted alkyl and randomly substituted cycloalkyl can be replaced by 1 or 2 substituting group that is independently selected from following groups: hydroxyl, amino, have the n-alkylamino of 1-4 carbon atom, have a n of 2-6 carbon atom, n-dialkyl amido and the alkoxyl group with 1-4 carbon atom altogether; randomly substituted aryl, aralkyl and heteroaryl are randomly replaced by 1 or 2 substituting group that independently is selected from following groups: the alkyl with 1-4 carbon atom, fluorine, chlorine, bromine, ethanoyl, amino, nitro, cyano group, trifluoromethyl, n-alkylamino with 1-4 carbon atom, the n that has 2-6 carbon atom altogether, the n-dialkyl amido, carboxyl, carbalkoxy with 1-4 carbon atom, carboxamido, sulfonamido, hydroxyalkyl with 1-4 carbon atom, aminoalkyl group with 1-4 carbon atom, each moieties all has the n-alkylamino alkyl of 1-4 carbon atom, and the dialkyl amino base section has the n that 2-6 carbon atom and moieties have 1-4 carbon atom, n-dialkyl aminoalkyl altogether;r 1be selected from following groups: h, the alkyl with 1-4 carbon atom, the aminoalkyl group with 2-4 carbon atom, the hydroxyalkyl with 2-4 carbon atom, alkylamino partly have n-alkylamino alkyl, benzyl, moieties that 1-4 carbon atom and moieties have a 2-4 carbon atom and have alkoxyalkyl, dialkyl amino base section that 2-4 carbon atom and alkoxyl group partly have 1-4 alkane atom and have altogether the n that 2-6 carbon atom and moieties have 2-4 carbon atom, n-dialkyl aminoalkyl, morpholino-(c 2-c 4) alkyl, piperidino-(1-position only)-(c 2-c 4) alkyl, 1-pyrrolidyl-(c 2-c 4) alkyl, azelidinyl-(c 2-c 4) alkyl and x 3r 2be selected from following groups: have 1-6 carbon atom randomly substituted alkyl, have 3-8 carbon atom randomly substituted cycloalkyl andwherein, randomly substituted alkyl is randomly replaced by 1 or 2 substituting group that is independently selected from following groups: hydroxyl, cyano group, amino, n-alkylamino with 1-4 carbon atom, has the n of 2-6 carbon atom altogether, the n-dialkyl amido, n-(hydroxyalkyl) amino with 2-4 carbon atom, each moieties all has the n of 2-4 carbon atom, two (hydroxyalkyl) amino of n-, alkoxyl group with 1-4 carbon atom, alkoxyl group partly has the carbalkoxy of 1-4 carbon atom, the dialkyl amino base section has altogether the n that 2-6 carbon atom and alkoxyl group partly have 2-4 carbon atom, n-dialkyl amido alkoxyl group, each alkoxyl group partly has the alkoxyl group alkoxyl group of 1-4 carbon atom, each alkoxyl group partly has the alkoxyl group alkoxyl group alkoxyl group of 1-4 carbon atom wherein, r 5and r 6be independently selected from hydrogen or have the alkyl of 1-4 carbon atom, perhaps r 5and r 6the nitrogen that is attached thereto with them lumps together saturated or unsaturated ring, morpholino base or 1-piperazinyl with 4-6 carbon atom of formation; a is ch 2, nh, o, s or n-low alkyl group; b 1, b 2and b 3be independently selected from hydrogen and (c respectively 1-c 4) alkyl; randomly substituted cycloalkyl be by the 1-5 that is independently selected from a following groups substituting group randomly replace: hydroxyl, fluorine, chlorine, have 1-4 carbon atom alkoxyl group, have 1-4 carbon atom hydroxyalkyl, alkoxyl group partly and respectively have in the moieties 1-4 carbon atom alkoxyalkyl, amino, have 1-4 carbon atom the n-alkylamino, have the n of 2-6 carbon a...
16원 고리 마크로리드 항생물질의 유도체(DERIVATIVES OF 16-MEMBERED RING ANTIBIOTIC MACROLIDES)본 발명은 16원 고리 마크로리드 항생물질인 로사라마이신, 레프로마이신, 5-마이키미노실틸로놀리드, 데스마이코신, 락테노신, O-데메틸락테노신, 시라마이신 A1, 및 23-데옥시마이카미노실틸로놀리드의 유도체에 관한 것으로, 이들은 동물의 세균성 및 마이코플라스마성 병원균에 대해 유용하다. 또한 상기 유도체의 약학 조성물, 및 동물의 세균 및 마이코플라스마 감염의 치료에 있어서 그의 용도가 특허청구되어 있다.하기 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염: [이미지] 상기식들에서, m은 0 또는 1이고; X1은 H 또는 CN이고; Z는 H 또는 OH이고; Q는 H, OH, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, OX2, SX2, [이미지] 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3,3-디메틸피페리딘-1-일, 헥사하이드로아제핀-1-일, 옥타하이드로아조신-1-일, 옥타하이드로인돌-1-일, 1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로소인돌-2-일, 데카하이드로퀴놀-1-일, 데카하이드로이소퀴놀-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소를 갖는 4-알킬피페라진-1-일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 티오모르폴리노 및[이미지]로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R3 및 4는 H, 탄소수, 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 3 또는 4의 알케닐, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 알콕시 알킬, 및 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 알콕시알콕시 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며, X2는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 8의 사이클로알킬, 및 페닐, 벤질, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 이때 상기 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 치환된 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아세틸, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노, 카복실, 탄소수 1 내지 4의 카보알콕시, 카복스아미도, 설폰아미도, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 각각의 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 N-알킬아미노알킬, 및 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; R1은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 알킬아미노 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N-알킬아미노알킬, 벤질, 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬, 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬, 모르폴리노-(C2-C4)알킬, 피페리디노-(C2-C4)알킬, 피롤리디노-(C2-C4)알킬, 아제티디닐-(C2-C4)알킬 및 X3로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,[이미지]치환된 탄소수 3내지 9의 사이클로알킬 및[이미지]로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 상기 임의로 치환된 알킬은 하이드록시, 시아노, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노, 탄소수 2 내지 4의 N-(하이드록시알킬)아미노, 각각의 알킬 부분이 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-비스(하이드록시알킬)아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시카보닐, 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알콕시 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알콕시, 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알콕시, 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알콕시알콕시, [이미지] (상기식들에서, R5 및 R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함게 탄소수 4 내지 6의 포화되거나 불포화된 고리인 모르폴리노 또는 피페리지노를 형성하고, A는 CH2NH, O, S 또는 N-저급알킬이고, B1, B2 및 B3는 각각 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 치환된 사이클로알킬은 하이드록시, 플루오로, 클로로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 각각의 알콕시 및 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬, 아미노, 탄소수, 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노 및[이미지](여기에서 산소 원자들은 사이클로알킬의 인접 탄소원자에 결합된다)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, G는 (C1-C4)알킬 또는 하이드록실로 임의로 치환된 (C2-C4)알킬렌이고, X4는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X3 및 X5는 탄소수 1 내지 6의 임의로 치환된 하이드록시알카노일, 아미노 아실 그룹 및 디펩티딜 그룹으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 아실 글부 및 디펩티딜 그룹의 아미노 아실 그룹은, 경우에 따라 D- 또는 L-형의 알라닐, 아르기닐, 아스파라길, 아스파틸산, 시스테이닐, 시스틸, 글루타밀산, 글루타밀, 글리실, 히스티딜, 하이드록실리실, 하이드록시프롤릴, 이소류실, 류실, 리실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프롤릴, 세레오닐, 트립토필, 티로실, 발릴, β-알라닐, β-리실, N,N-디메틸글리실, α,α-디메틸글리실, α-아미노부티릴, 4-하이드록시페닐글리실, 페닐글리실, α,τ-디아미노부티릴, 오르니틸, 호모세릴, 비실, N,N-디에틸-β-알라닐, N,N-디메틸-τ-아미노부티릴 및 사르코실로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 임의로 치환된 하이그록시알카노일 그룹은 (C1-C4)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C4)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소수 1 내지 4의 카보알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되거나; 또는 X4 및 X5는 이들이 결합된 질소와 함께 [이미지] (상기식들에서, Y1은 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Y2는 O 또는 S이고, n은 0, 1 또는 2이고, R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는[이미지]저급 알킬이고, R8은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R9는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 옥소 그룹을 형성하고, X3A는 X3와 동일한 그룹중에서 독립적으로 선택된다)를 형성하거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 [이미지] (상기식들에서, Y3은 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Y4는 O 또는 S이고, b는 0, 1 또는 2이고, R10은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는[이미지]저급 알킬이고, R11은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R12는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 옥소 그룹을 형성하고, X2는 상기 정의한 바와 같다)를 형성하나; 단, (1)m이 0이고, X1이 이고, Z가 H 또는 OH이고, R1이 H, 벤질,탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시 알킬, 또는 알킬 부분이 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬이고, Q가 아제티딘-1-일이외의 것인 일반식(I)의 화합물에 대해서, R2는 비치환된 알킬 또는 비치환된 사이클로알킬일수 없고, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 [이미지] (상기식들에서, Y3, R10, b 및 Y4는 상기 정의한 바와 같다)를 형성할 수 없으며; (2)R2가 치환된 사이클로알킬 일때, 하이드록시 및 아미노 치환체들은 상기 치환된 사이클로알킬의 1번 위치에 결합될수 없고; (3)R2가 치환된 사이클로프로필 또는 치환된 사이클로부틸 일때,[이미지]는 치환체일 수 없고; (4)m이 0이고, X1이 CN이고, Z가 OH이고, Q가 하이드록시 또는[이미지]이고, R1이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬인 일반식(1)의 화합물에 대해서, R2는 비치환된 알킬일수 없다.