TRISUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASESA compound of formula (I) or a pharamaceutically acceptable salt thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use intherapy, for example in the treatment of proliferative disease such as cancer and particularly in disease mediated by an mTOR kinase and/or one or more PI3K enzyme.A compound of formula (I) formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; whereinX is a linker group selected from -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- and -NR4S(O)2-;1Y and Y2 are independently N or CR8 provided that one of 1Y and Y2 is N and the other isCR8;R1 is a group selected from C^aUcyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, carbocyclylCi. 6alkyl, heterocyclyl and heterocyclylCi-όalkyl, which group is optionally substituted by one or more substituent group selected from halo, cyano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9,-COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15 and -NR9SO2R10;R2 is a group selected from Ci_6alkyl, carbocyclyl and heterocyclyl which group is optionally substituted by one or more substituent group independently selected from halo, cyano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, and -NR11COCONR12R16;R3 is selected from halo, cyano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13,-CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 and -NR13SO2R14; R4 and R5 are independently hydrogen or Ci_6alkyl; or R1 and R4 together with the atom or atoms to which they are attached form a 4- to 10- membered carbocyclic or heterocyclic ring wherein 1 , 2 or 3 ring carbon atoms is optionally replaced with N, O or S and which ring is optionally substituted by one or more substituent groups selected from halo, cyano, nitro, hydroxy, oxo, C1-6alkyl, Ci_6alkoxy, haloCi_6alkyl, Ci.6alkoxyCi. βalkoxy, amino, Ci-6alkylamino, bis(Ci-6alkyl)amino, aminoCi-6alkyl, 6alkyl, bis(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, cyanoCi_6alkyl, Ci-6alkylsulfonyl, Ci-6alkylsulfonylamino, Ci-ealkylsulfony^Ci-ealkyFjamino, sulfamoyl, Ci-6alkylsulfamoyl, bis(Ci-6alkyl)sulfamoyl, Ci-6alkanoylamino, carbamoyl, Ci- 6alkylcarbamoyl and bis(Ci-6alkyl)carbamoyl; R6 and R7 are independently selected from hydrogen, halo, cyano, nitro and C1-6alkyl; R8 is selected from hydrogen, halo, cyano and Ci_6alkyl;R9 and R10 are independently hydrogen or a group selected from Ci_6alkyl, carbocyclyl, carbocyclylCi_6alkyl, heterocyclyl and heterocyclylCi-όalkyl which group is optionally substituted by one or more substituent groups selected from halo, cyano, nitro, hydroxy, Ci- βalkyl, haloCi_6alkoxy, hydroxyCi_6alkyl, hydroxyCi_6alkoxy, C1-6alkoxyCi.6alkyl, amino, bis(Ci.6alkyl)amino, aminoCi-6alkyl, (Ci-ealkyFjaminoCi-ealkyl, bis(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci- 6alkylsulfonyl, Ci-6alkylsulfonylamino, Ci-ealkylsulfony^Ci-ealkyFjamino, sulfamoyl, Ci- 6alkylsulfamoyl, bis(Ci-6alkyl)sulfamoyl, Ci-6alkanoylamino, carbamoyl, Ci-6alkylcarbamoyl and bis(Ci-6alkyl)carbamoyl; R11 and R12 are independently hydrogen or a group selected from Ci_6alkyl, carbocyclyl, carbocyclylCi-6alkyl, heterocyclyl and heterocyclylCi-6alkyl which group is optionally substituted by one or more substituent groups selected from halo, cyano, nitro, hydroxy, Ci- βalkyl, haloCi_6alkoxy, hydroxyCi_6alkyl, hydroxyCi_6alkoxy, Ci- 6alkoxyCi_6alkyl, Ci-ealkoxyCi-όalkoxy, amino, Ci-6alkylamino, bis(Ci-6alkyl)amino, aminoCi-6alkyl, bis(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci- 6alkylsulfonyl, Ci-6alkanoylamino, carbamoyl, Ci- 6alkylcarbamoyl and bis(Ci.6alkyl)carbamoyl;R13, R14, R15 and R16 are independently hydrogen or a group selected from Ci_6alkyl, carbocyclyl, carbocyclylCi-όalkyl, heterocyclyl and heterocyclylCi-όalkyl which group is optionally substituted by one or more substituent groups selected from halo, cyano, nitro, hydroxy, C1-6alkyl, haloCi-6alkyl, haloCi-6alkoxy, hydroxyCi-6alkyl, hydroxyCi. 6alkoxy, Ci-ealkoxyd-όalkyl, Ci-ealkoxyd-όalkoxy, amino, Ci-6alkylamino, bis(Ci_ 6alkyl)amino, aminoCi.6alkyl, (Ci-ealkyFjaminoCi-ealkyl, bis(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, cyanoCi_6alkyl, Ci-6alkylsulfonyl, Ci.6alkylsulfonylammo, Ci-ealkylsulfony^Ci-ealkyFjamino, sulfamoyl, bis(Ci.6alkyl)sulfamoyl, Ci.6alkanoylamino, Ci.6alkanoyl(Ci. 6alkyl)amino, carbamoyl, Ci-6alkylcarbamoyl and bis(Ci-6alkyl)carbamoyl.
증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 예를 들어 증식성 질환 예컨대 암, 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소가 매개하는 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다: [화학식 I] 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I](상기 식에서, X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-에서 선택된 링커기이고;1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이고, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR8인 것을 조건으로 하며;R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, 및 -NR11COCONR12R16에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;R3은 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14에서 선택되고;R4 및 R5은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R1 및 R4는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C-1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일 및 비스(C1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬에서 선택되고;R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬에서 선택되며;R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일 및 비스(C1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;R11 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C-1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일 및 비스(C1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일 및 비스(C1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.)