CYCLOPENTANE AND CYCLOPENTENE DERIVATIVES WITH ANTIALLERGIC ANTIINFLAMMATORY AND TUMOR NECROSIS FACTOR INHIBITING ACTIVITYCompounds illustrated by general formula (I) useful as PDE IV inhibitors and for inhibiting the production of Tumor Necrosis Factor (TNF) are disclosed herein. In formula (I) R1 is C1-12 alkyl unsubstituted or substituted by 1 or more halogens; C3-6 cyclic alkyl unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or one ethyl group; C4-6 cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds; C7-11 polycycloalkyl, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)xOH, -(CR14R14)sO(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)sO(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)y-R11 or -(CR14R14)z-R10; X2 is O or NR14; X3 is hydrogen or X; X is YR2, halogen, nitro, NR14R14 or formamide; Y is O or S(O)m; R2 is -CH3 or -CH2CH3, each may be unsubstituted or substituted by 1 to 5 fluorines; A is (a), (b), (c), (d) or (e); B is >C=Z or C=S.A compound of the formula:wherein:Rl is Cι_i2 alkyl unsubstituted or substituted by 1 or more halogens; C3_g cyclic alkyl unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or one ethyl group; -6 cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds; C7.11 polycycloalkyl, - (CRι4Ri4)nC(O)-O-(CRι4Ri4)m-Rιo, -(CRι4Ri4)nC(O)-O-(CRi4Rι4)r-Rιι, - (CRi4Ri4)xOH, ,(CRi4Ri4)sO(CRi4Ri4)m-Rιo, -(CRι4Ri4)sO(CRi4Ri4)r-Rιι, -(CRi4Ri4)n-(C(O)NRi4)-(CRi4Ri4)m-Rιo, -(CRι4Ri4)n-(C(O)NRi4)- (CRi4Ri4)rRn, -(CRι4Rι4)y-Rιι or -(CRι4Rι )z-Rι0;X2 is O orNRi4; X3 is hydrogen or X;X is YR2, halogen, nitro, NR14R14 or formamide;Y is O or S(0)m;R2 is -CH3 or -CH2CH3, each may be unsubstituted or substituted by 1 to 5 fluorines; Ais:( ) or (e)B is >C=Z or C=S;R3 is hydrogen, halogen, CN, Cι.4alkyl, halo-substituted Cι_4alkyl, cyclopropyl unsubstituted or substituted by R9, OR5, -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R16, -C(O)OR5, -C(O)NR5Ri6, -CH=CR9R9, -C≡CR9 or-C(Z')H; R3' is hydrogen, halogen, C1.4a.kyl, halo-substituted Cι_4alkyl, cyclopropyl unsubstituted or substituted by R9, -CN, -CH2OR5, -CH2NR8Ri6, -C(O)OR5, -C(O)NR8Ri6 or -C(Z)H;Zis O, NR8-, NOR8, NCN, NNR8Rι6, C(-CN)2, CR5NO2, CR5C(O)OR5, CR5C(O)NR8Rι6, C(-CN)NO2, C(-CN)C(0)ORι2 or C(-CN)C(O)NR8Rι6; Z' is O, NR12, NOR5, NCN, C(-CN)2, CR5NO2, CR5C(O)OR5, CR5C(0)NR5R5, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)ORι2 or C(-CN)C(O)NR5R5; Rφis E orQ;Eis OR8, OC(O)R8, OC(O)NR5R8, OS(O)2NR5R8, OS(O)2R8', SR8, SOD δ', S(O)2NR8Rl6, NR8Ri6, NR8C(O)R5, NRi6C(Y')R8, NRi6C(O)OR8', NRl6C(Y')NR8Rl6, NRi6S(O)2NR8Rl6, NRl6C(NCN)NR8Rl6, NRi6S(O)2R8', NRl6C(CR5NO2)NR8Ri6, NRl6C(NCN)SRl2, NRl6C(CR5NO2)SRl2, NRi6C(NRi6)NR8Rl6, NRl6C(O)C(O)NR8Ri6, NRi6C(O)C(O)OR8 orNRι6C(O)NR16S(O)2(4- methylphenyl);Qis C(Y')R8, C(O)OR8, C(CR5NO2)NR8Rl6, C(CR5N02)SRΪ2, C(NR8)NR8Ri6, CN, C(NOR5)R8, C(NOR8)R5, C(NR5)NR8Ri6, C(NR8)NR5R5, C(NCN)NR8Ri6, C(NCN)SRi2, (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-jpyrazolyl), (4- or 5-triazolyl[l,2,3]), (3- or 5-triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadiazolyl[l,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-thiadiazolyl[l,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4-, or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl), wherein all of the heterocylic ring systems may be Optionally substituted, where possible, one or more times by R8'; Y' is O or S;R5 is independently hydrogen or Cι_4alkyl, unsubstituted or substituted by one to three fluorines;Rgis R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR5Rι6, -S(O)mRι2, -C(NCN)S(Ri2) or -C(NCN)NR5Rι6; R7 is OR5, -NR5R16 or R12;R8 is hydrogen or R8-; R8 s -(CRi4Ri4)m-D;D is Cι_6 alkyl, phenyl, (2-, 3- or 4-pyridyl), 4-morpholinyl, 4-piperidinyl, (1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl), (2- or 3-thienyl), (2- or 5-pyrimidyl) or (4- or 5-thiazolyl), triazolyl, quinolinyl or naphthyl all of which may be unsubstituted or substituted by one or more: Br, F, Cl, NR5R16, NRgR^, NO2, -COR7, -S(O)mRi2, CN, OR5, -OC(O)NR5Ri6, (1- or l-(R5)-2-imidazolyl), -C(NRi6)NR5Ri6, -C(NR5)-SRι2, - OC(0)R5, -C NCN)NR5Ri6, -C(S)NR5Ri6, -NRi6-C(O)-Ri5, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl, or when R5 and Rig are as NR5R16 they may together with the nitrogen form a 5 to 7 membered ring optionally containing at least one additional heteroatom selected from O, N or S;R9 is hydrogen, F or R12; io is hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halo substituted aryl, aryloxyCi.3alkyl, halo substituted aryloxyC1.3a.kyl, indanyl, indenyl, C7.11 polycycloalkyl, furanyl, pyranyl, thienyl, thiopyranyl, (3- or 4-tetrahydrothiopyranyl), 3-tetrahydrofu anyl, 3-tetrahydrothienyl, C3.6 cycloalkyl or a C4_6cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds, wherein the cycloalkyl and heterocyclic moieties may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or one ethyl group;Rll is 2-tetrahydropyranyl or 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or one ethyl group; R12 is Cι_4alkyl unsubstituted or substituted by one to three fluorines;Rl4 is independently hydrogen or a Ci^alkyl unsubstituted or substituted by fluorine;Rl5 is C(O)Cι_4 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolyl, and each of the heterocyclics may be unsubstituted or substituted by one or two Cι_2 alkyl groups;Rig is OR5 or R5, or when R and Rig are as NR8Rig they may together with the nitrogen form a 5 to 7 membered ring optionally containing at least one additional heteroatom selected from O, N or S;Rl7 is R5 or Q;Rl8 is Q, S(0)2R8Λ ORδ', OC(O)NR8Ri6 or NR8Ri6; each R19 is independently hydrogen, halogen, CN, Cι_4alkyl, halo-substituted Cι_4alkyl, cyclopropyl unsubstituted or substituted by R9, OR5, -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R16, -C(0)OR5, -C(O)NR5Ri6, -CH=CR9R9, -04CR9 or -C(Z)H; m is an integer ...
항알레르기성 소염 및 종양괴사인자 억제 활성을 갖는 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐유도체 (Cyclopentane and cycolpentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity)본 발명은 PED Ⅳ 억제제로서 유용하고 종양괴사인자(TNF)의 생성을 억제시키는데 유용한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.상기식에서, R1은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; 1 내지 3개의 메틸그룹 또는 한 개의 에틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6사이클로알킬; 한개 또는 두개의 불포화결합을 함유한 C4-6사이클릭알킬; C7-11폴리사이클로알킬, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R10, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R11,-(CR14R14)xOH, -(CH14R14)SO(CR14R14)-R10, -(CR14R14)sO(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)y-R11, 또는 -(CR14R14)z-R10이고; X2는 O 또는 NR14이고; X3은 수소 또는 X이고; X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR14R14 또는 포름아마이드이고; Y는 O 또는 S(O)m이고; R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고, 각각은 1 내지 5개의 불소에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; A는B는 >C=Z 또는 C=S이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:  상기식에서, R1은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; 1 내지 3개의 메틸그룹 또는 한 개의 에틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6사이클로알킬; 한개 또는 두개의 불포화결합을 함유한 C4-6사이클릭알킬; C1-11폴리사이클로알킬, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)x,-(CR14R14)sO(CR14R14)m-R10,-(CR14R14)sO(CR14R14)r, (CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)y-R11, 또는 -(CR14R14)z-R10이고; X2는 O 또는 NR14이고; X3은 수소 또는 X이고; X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR14R14 또는 포름아마이드이고; Y는 O 또는 S(O)m이고; R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고, 각각은 1 내지 5개의 불소에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; A는 이고, B는 >C=Z 또는 C-S이고; R3은 수소; 할로겐; CN; C1-4알킬; 할로-치환된 C1-4알킬; 또는 R9, OR5, -CH2OR5,-NR5R16, -CH2NR5R16, -C(O)OR5, -C(O)NR5R16 -CH=CR9R9, -C≡CR9 또는 -C(Z')H에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로프로필이고; R3'는 수소; 할로겐; C1-4알킬; 할로-치환된 C1-4알킬; 또는 R9, -CN, -CH2OR5, -CH2NR8R16, -C(O)OR5, -C(O)NR8R16 또는 -C(Z)H에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로프로필이고; Z는 O, NR8', NOR8, NCN, NNR8R16, C(-CN)2, CR5NO2, CR5C(O)OR5, CR5C(O)NR8,R16, C(-CN)NO2- C(-CN)C(O)OR12 또는 C(-CN)C(O)NR8R16이고; Z'는 O, NR12, NOR5, NCN, C(-CN)2, CR5NO2, CR5C(O)OR5, CR5C(O)NR5R5, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR12 또는 C(-CN)C(O)NR5R5이고; R4는 E 또는 Q이고; E는 OR8, OC(O)R8, OC(O)NR5R8, OS(O)2NR5R8, OS(O)2R8', SR8, S(O)m, R8', S(O)2NR8R16, NR8R16, NR8C(O)R5, NR16C(Y')R8, NR16C(O)OR8', NR16C(Y')NR8R16, NR16S(O)2NR8R16, NR16C(NCN)NR8R16, NR16S(O)2R8', NR16C(CR5NO2)NR8R16, NR16C(NCN)SR12, NR16C(CR5NO2)SR12, NR16C(NR16)NR8R16, NR16C(O)C(O)NR8R16, NR16C(O)C(O)OR8 또는 NR16C(O)NR16S(O)2-(4-메틸페닐)이고; Q는 C(Y')R8, C(O)OR8, C(Y')NR8R16, C(CR5NO2)NR8R16, C(CR5NO2)SR12, C(NR8)NR8R16, CN, C(NOR5)R8, C(NOR8)R5, C(NR5)NR8R16, C(NR8)NR5R5, C(NCN)NR8R16, C(NCN)SR12, (2-, 4- 또는 -5이미다졸릴), (3-, 4-또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴〔1,2,3〕), (3- 또는 5-트리아졸릴〔1,2,4〕), (5-테트라졸릴), (2-, 4-, 5-옥사졸릴), (3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴 〔1,2,4〕), (2-옥사디아졸릴〔1,3,4〕), (2-티아디아졸릴〔1,3,4〕), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5- 티아졸리디닐) 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이고, 헤테로사이클릭 환계 모두는, 임의로 R8'에 의해 가능하다면 일회 이상으로 치환될 수 있고; Y'는 O 또는 S이고; R5는 독립적으로, 한 개 내지 세 개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4알킬, 또는 수소이고; R6은 R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR5R16, -S(O)mR12, -C(NCN)S(R12) 또는 -C(NCN)NR5R16이고; R7은 OR5, -NR5R16 또는 R12이고; R8은 수소 또는 R8'이고; R8'은 -(CR14R14)m-D이고; D는 C1-6알킬, 페닐, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 4-모르폴리닐, 4-피페리디닐, (1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (2- 또는 3-티에닐), (2-또는 5-피리미딜) 또는 (4-또는 5-티아졸릴), 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 나프틸이고, 이들 모두는 Br, F, Cl, NR5R16, NR6R16, NO2, -COR7, -S(O)mR12, CN, OR5-O(C)NR5R16, (1-또는 1-(R5)-2-이미다졸릴), -C(NR16)NR5R16, -C(NR5)-SR12, -OC(O)R5, -C(NCN)NR5R16, -C(S)NR5R16, -NR16-C(O)-R15, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 또는 R5와 R16이 NR5R16으로서 존재할 때 이들은 질소와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 적어도 한개의 추가 헤로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원환을 형성할수 있고; R9는 수소, F 또는 R12이고; R10은 수소, 메틸, 하이드록실, 아릴, 할로치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11 폴리사이클로알킬, 푸라닐, 피라닐, 티에닐, 티오피라닐, (3- 또는 4-테트라하이드로티오피라닐), 3-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로티에닐, C3-6사이클로알킬 또는 한개 또는 두개의 불포화 결합을 함유한 C4-6사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸그룹 또는 한개의 에틸그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; R11은 1 내지 3개의 메틸그룹 또는 한 개의 에틸그룹에 의해 치환되거나 비치환된 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로티오피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 2-테트라하이드로티에닐이고, R12는 한개 내지 세 개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고; R14는, 독립적으로 수소, 또는 불소에 의해 치환되거나 비치환된 C1-2알킬이고; R15는 한개 이상의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 -C(O)C1-4알킬, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 피롤릴이고 각각의 헤테로사이클릭은 한개 또는 두개의 C1-2알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; R16은 OR5 또는 R5이거나, R8와 R16이 NR8R16으로서 존재할 때 이들은 질소와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 적어도 한개의 추가 헤테로 원자를 임의로 함유한 5 내지 7원환을 형성하고; R17은 R5 또는 Q이고; R18은 Q, S(O)2R'8, OR8', OC(O)NR8R16 또는 NR8R16이고; 각각의 R19는, 독립적으로, 수소; 할로겐; CN; C1-4알킬; 할로-치환된 C1-4알킬: R9,OR5', -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R16, -C(O)OR5, -C(O)NR5R16, -CH=CR9R9, -CCR9 또는 -C(Z)H에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로프로필이고; m은 0 내지 2의 정수이고; n은 1 내지 4의 정수이고; q는 0 내지 1의 정수이고; r은 1 내지 2의 정수이고; s는 2 내지 4의 정수이고; x는 2 내지 6의 정수이고; y는 1 내지 6의 정수이고; z는 0 내지 6의 정수이고; 단, 1) R10이 -(CR14R14)n-C(O)O-(CR14R14)m-R10,-(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10 또는 -C(R14R14)sO(CR14R14)m-R10에서 OH일 때, m은 2이고; 2)X2가 O이고, R3이 수소이고, B가 >C=O 또는 >O=S일 때, 정의 A의 라디칼(a)에서 두개의 R19중 한개가 수소가 아니고; 3)X2가 O이고, R3이 수소이고, B가 >C=O 또는 >C=S일 때, 정의 A의 라디칼(b)에서 R3, 또는 R19는 수소가 아니고; 4) X2가 O이고, A의 라디칼(c)에서 R17이 수소이고, 정의 q 둘다가 O이고, R4가 OH, OC1-6알킬 또는 SC1-6알킬일 때, R3은 수소가 아닌 다른 것이고; 5) 정의 A가 라디칼(c)이고, Q가 CN이며 정의 q 둘다가 O일 때, R4는 OH, SH 또는 NR8R16이 아니다.