Novel compounds having CGMP-PDE inhibitory effectNovel fused tetracyclic heterocyclic compounds having a potent and highly selective effect of inhibiting cyclic GMP phosphodiesterase (cGMP-PDE) and a high safety; a process for producing the same; drugs characterized by containing at least one of these compounds as the active ingredient, in particular, preventives and/or remedies for pulmonary hypertension, ischemic heart diseases, erectile insufficiency, female sexual dysfunction or diseases against which cGMP-PDE inhibitory effects are efficacious; and intermediates useful in producing the above compounds.Descend the compound or its salt of formula i representative wherein a represents singly-bound, methylene radical, carbonyl, sauerstoffatom, group :-son-(n is 0-2), group :-n (r 6)-, group :-cr 7(or 8)-or group :-c (=n-r 9)-; y 1-y 3and z 1-z 4each represents 1 methyne or nitrogen-atoms; r 1represent hydrogen atom; halogen atom; cyano group; the carboxyl of optional protection; the carboxymethyl of optional protection; the carbalkoxy that contains 1-4 carbon atom; formamyl; kharophen; 3-carboxyl-1-propenyl; 2-hydroxyl pentyloxy; 2; 2-diethoxy oxyethyl group; the hydroxyl of optional protection; the sulfydryl of optional protection; contain the straight chain of 1-4 carbon atom or the alkanoyloxy of branching; by the carbonyl oxygen base of phenyl or pyridyl replacement; can be by the straight chain that contains 1-4 carbon atom of 1 hydroxyl replacement or the alkyl of branching; the alkyl one that can be contained 1-4 carbon atom replaces or dibasic amino; can be by the hydroxyl carboxyl; the monobasic alkylthio that contains 1-3 carbon atom of arbitrary group in phenyl and the pyridyl; 1-methyl-six hydrogen bifurcation heptan is because of-4-base-oxygen base, or the group shown in the formula ii down: -o-(ch 2) n(wherein q represents hydrogen atom, carboxyl, the alkoxyl group that contains 1 or 2 carbon atom that can be replaced by 1 hydroxyl, the carbalkoxy that contains 1-6 carbon atom, can or contain the alkyl one of 1 or 2 carbon atom or dibasic formamyl, the alkanoyl that contains 1-4 carbon atom that can be replaced by 1 hydroxyl or 1 sulfydryl, can or contain piperidino carbonyl, morpholinyl carbonyl, hydroxyl, sulfydryl, the group of the carbalkoxy replacement of 1 or 2 carbon atom by 1 carboxyl by methylol-q (ii) :-nr 24r 24(r 24represent hydrogen atom or contain the alkyl of 1-4 carbon atom; 2 r 24can be identical or different; perhaps can lump together each other and form 1 ring); can selected free halogen; hydroxyl; sulfydryl; the alkoxyl group that contains 1 or 2 carbon atom; the alkylthio that contains 1 or 2 carbon atom; the carbalkoxy that contains 1-4 carbon atom; kharophen; carboxyl; amino; cyano group; nitro; by 1 or 2 amino that low alkyl group replaces; formamyl; the alkyl that contains 1-4 carbon atom; any 1 or 2 phenyl that group replaces in methylol and the acetyl-o-methyl form one group can selected free halogens; hydroxyl; sulfydryl; the alkoxyl group that contains 1 or 2 carbon atom; the alkylthio that contains 1 or 2 carbon atom; the carbalkoxy that contains 1-4 carbon atom; kharophen; carboxyl; amino; cyano group; nitro; by 1 or 2 amino that low alkyl group replaces; formamyl; the alkyl that contains 1-4 carbon atom; any 1 monobasic pyridyl of group in one group of methylol and acetyl-o-methyl composition; pyrazinyl; pyrimidyl; furyl; thienyl; di azoly, 4-methoxyl group phenoxy group, 1-benzotriazole base, 4-morpholinyl or 2-benzimidazolyl-; n is 1-6); r 2represent hydrogen atom, halogen atom, the hydroxyl of optional protection, the sulfydryl of optional protection, the amino of optional protection, cyano group, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, the carboxyl of optional protection, 4-morpholinyl ethanoyl, contain the straight chain of 1-4 carbon atom or the alkanoyloxy of branching, contain the straight chain of 1-4 carbon atom or the alkanoyl of branching, contain the straight chain of 1-4 carbon atom or the alkyl of branching, can selected free hydroxyl, carboxyl, the monobasic alkylthio that contains 1-3 carbon atom of any 1 group in one group of phenyl and pyridyl composition, perhaps can the selected carbalkoxy that freely contains 1-4 carbon atom, hydroxyl, carboxyl, the monobasic straight chain of 1-4 carbon atom or the alkoxyl group of branching of containing of any 1 group in one group of phenyl and pyridyl composition; r 3represent the hydroxyl of hydrogen atom, halogen atom, optional protection, or contain the straight chain of 1-4 carbon atom or the alkoxyl group of branching; r 4represent hydrogen atom, halogen atom, group :-m-g (wherein m represention oxygen atom, imino-or group-n (ch 3)-, g representative can selected free halogen, hydroxyl, sulfydryl, the alkoxyl group that contains 1 or 2 carbon atom, the alkylthio that contains 1 or 2 carbon atom, the carbalkoxy that contains 1-4 carbon atom, kharophen, carboxyl, amino, cyano group, nitro, by 1 or 2 amino that low alkyl group replaces, formamyl, the alkyl that contains 1-4 carbon atom, any 1 or 2 phenyl that group replaces in one group of methylol and acetyl-o-methyl composition), the alkyl that contains 1 or 2 carbon atom that can be contained the cycloalkyl substituted of 3-6 carbon atom, can selected free halogen in the phenyl ring, hydroxyl, sulfydryl, the alkoxyl group that contains 1 or 2 carbon atom, the alkylthio that contains 1 or 2 carbon atom, the carbalkoxy that contains 1-4 carbon atom, kharophen, carboxyl, amino, cyano group, nitro, by 1 or 2 amino that low alkyl group replaces, for...
ｃＧＭＰ-ＰＤＥ 저해 작용을 갖는 신규 화합물본 발명은 사이클릭 GMP 포스포디에스테라제(이하, cGMP-PDE로 약기한다)를 강력하고 또한 고선택적으로 저해하는 작용을 갖고, 안전성이 높은 신규한 축합 4환계 헤테로환 화합물, 그것들의 제조방법, 그 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약, 특히 폐고혈압증, 허혈성 심질환, 발기부전, 여성 성적기능부전 또는 cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방 및/또는 치료제, 및 축합 4환계 헤테로환 화합물을 제조하기 위해 유용한 중간체에 관한 것이다.하기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 염: [이미지] 상기 식에서, A는 단결합, 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 기: -SOn-(n은 0∼2), 기: -N(R6)-, 기: -CR7(OR8)- 또는 기: -C(=N-R9)-를 나타내고; Y 1∼Y3 및 Z1∼Z4는 메틴기 또는 질소원자를 나타내고; R1은, 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복시기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로페닐옥시기, 2-히드록시펜틸옥시기, 2,2-디에톡시에톡시기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 머캅토기, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일옥시기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 1-메틸-헥사히드로아제핀-4-일옥시기 또는 하기 식(Ⅱ) [이미지] (상기 식에서, Q는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 머캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 알카노일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2의 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딜카르보닐기, 모르폴릴카르보닐기, 수산기, 머캅토기, 기: -NR24R24(R24는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기로서, 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 결합하여 환상이 될 수 있다), 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 또는 2 치환될 수 있는 페닐기, 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 l 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환될 수 있는 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사디아졸릴기, 4-메톡시페녹시기, 1-벤조트리아졸릴기, 4-모르폴리닐기, 2-벤조이미다졸릴기를 나타내고, n은 1 내지 6을 나타낸다)를 나타내고; R2는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 머캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 4-모르폴릴아세틸기, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일옥시기, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 나타내고; R3은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 할로겐원자, 기: -M-G (M은 산소원자, 이미노기 또는 기:-N(CH3)-을 나타내고, G는 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 또는 2치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다), 탄소원자수 3 내지 6의 환상알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬기, 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 페닐부분에 1 또는 2치환될 수 있는 벤질기, 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴릴메틸기, 트리아졸릴메틸기, 푸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피리미디닐메틸기, 피라지닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 퀴놀릴메틸기, 인돌릴메틸기, 나프틸메틸기, 벤조일기, 또는 α-히드록시벤질기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R6은 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기를 나타내고; R7은 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 나타내고; R8은 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; R7의 알콕시기와 R8의 알킬기는 결합하여 환상이 될 수도 있고; R9는 수소원자, 수산기, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시기, 카르복시메틸옥시기, 또는 기: -NR10R10(R10은 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고; R10은 수소원자 또는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬기이다. 단, A가 단결합이고, Y1∼Y3 및 Z1∼Z4가 모두 메틴기일 때에는, R1이 1-메틸헥사히드로아제핀-4-일옥시기, 또는 하기 식(Ⅱ) [이미지] (상기 식에서, Q는 기: -NR24R24(R24는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기이고, 동시에 수소원자가 아니고, 서로 결합하여 환상이 될 수도 있다), 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 또는 2치환된 페닐기, 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기 또는 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환된 피리딜기, 1-벤조트리아졸릴기, 4-모르폴리닐기, 또는 2-벤조이미다졸릴기를 나타내고, n은 1 내지 6을 나타낸다)인 경우이거나, R2이 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환된 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기인 경우이거나, R4가 기: -M-G (M은 산소원자, 이미노기 또는 기:-N (CH3)-을 나타내고, G는 할로겐원자·수산기·머캅토기. 탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 또는 2치환된 페닐기를 나타낸다), 시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 페닐부분에 1 또는 2치환된 벤질기, 또는 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기·아미노기·시아노기·니트로기·저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기·카르바모일기·히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 1치환된 피리딜메틸기인 경우에 한하고, 또한, A가 단결합이고, Y1∼Y3 및 Z1∼Z4가 모두 메틴기일 때, R1중의 Q가 페닐기, 또한 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2의 알콕시카르보닐기로 1치환 될 수 있는 피리딜기이거나, R2가 1개의 탄소원자수 1 내지의 4의 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이거나, R4가 페녹시기, 아닐린기, N-메틸아닐리노기, 할로겐원자·수산기·머캅토기·탄소원자수 1 또는 2의 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2의 알킬티오기·산소원자수 1 내지 4의 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 기로 페닐부분에 1 또는 2치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지4의 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기인 경우; A가 단결합, Y1, Y2가...