2-anilinopurin-8-ones as inhibitors of TTK/MPS1 for the treatment of proliferative disordersThe invention relates to chemical compounds of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess inhibitory activity against the spindle checkpoint kinase: Tyrosine Threonine Kinase (TTK)/monopolar spindle 1 (Mpsl) and are accordingly useful for their anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions mediated by TTK/Mpsl, for use either alone or in combination with other anti-pro liferative agents.Formula (i) compound or its pharmacy acceptable saltwherein:r 1be selected from c 1-4alkyl, cyclopropyl, cyclopropyl methyl and cyclobutyl; wherein said cyclopropyl can be by the optional replacement of methyl; and r wherein 1can be by one or more r 5the optional replacement; m is 0 or 1;r 2be selected from c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, thp trtrahydropyranyl, tetrahydrofuran base, oxepane alkyl, azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl and azepan base; r wherein 2can be by one or more r on carbon 6the optional replacement; and if r wherein 2comprise ring-nh-part, then nitrogen can be by r 7the optional replacement; r 3independently be selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano group, methoxyl group, oxyethyl group, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, methylthio group, ethylmercapto group, n-methylamino, n, n-dimethylamino, amino and methyl sulphonyl oxygen base; n is the integer that is selected from 0-3; r wherein 3value can be identical or different; r 4for-l-r 8or r 9l be selected from ethynylene, vinylidene, cyclopropyl and-x-c 1-2alkylidene group-; wherein x be direct key ,-o-,-s-,-nh-,-os (o) 2-,-n (ch 3)-or-n (ch 2r 10)-; and wherein l can be by the optional replacement of one or more fluorine on carbon; r 5be cyano group or fluorine; r 6be selected from c 1-3alkyl, c 1-3alkoxyl group, n-(c 1-3alkyl) amino, n, n-(c 1-3alkyl) 2amino, hydroxyl, amino, fluorine and cyano group; r 7be selected from c 1-3alkyl, cyclopropyl, c 1-3alkyloyl and c 1-3alkyl sulphonyl; r 8and r 10independently be selected from chlorine, bromine, iodine, cyano group, nitro, sulfydryl, sulfo group, hydroxyl, carboxyl, amino, formamyl, sulfamyl, c separately 2-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyl sulphonyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl oxygen base, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl oxygen base, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, n-(c 1-6alkyloyl)-n-(r 11) amino, n-(c 1-6alkoxy carbonyl)-n-(r 12) amino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, n-[(c 1-6alkyl) alkylsulfonyl]-n-(r 13) amino, (n, n-(r 14) (r 15) sulfamyl)-n-(r 16) amino, 3,3-(r 17) (r 18)-1-(r 19) urea groups, carbocylic radical-r 20-, heterocyclic radical-r 21-and wherein a be the (c of 0-2 1-6alkyl)-s (o) a-, r wherein 8and r 10can be by one or more r on carbon 22the optional replacement; and if wherein described heterocyclic radical has-the nh-part, then nitrogen can be by r 23the optional replacement; r 9be selected from carboxyl, formamyl, sulfamyl, c 3-6alkyl, c 3-6alkenyl, c 3-6alkynyl, c 3-6alkoxyl group, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6alkyl sulphinyl, c 3-6alkyl sulfenyl, c 2-6alkyl sulphonyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl oxygen base, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl oxygen base, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 2-6alkyl) amino, n, n-(c 2-6alkyl) 2amino, n-(c 1-6alkyloyl)-n-(r 24) amino, n-(c 1-6alkoxy carbonyl)-n-(r 25) amino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, n-[(c 1-6alkyl) alkylsulfonyl]-n-(r 26) amino, (n, n-(r 27) (r 28) sulfamyl)-n-(r 29) amino, 3,3-(r 30) (r 31)-1-(r 32) urea groups, c 4-12carbocylic radical-r 33-and heterocyclic radical-r 34-; r wherein 9can be by one or more r on carbon 35the optional replacement, and if wherein described heterocyclic radical have-the nh-part, then nitrogen can be by r 36the optional replacement; r 22and r 35independently be selected from halo, cyano group, nitro, sulfydryl, sulfo group, hydroxyl, carboxyl, amino, formamyl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyl sulphonyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl oxygen base, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl oxygen base, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, n-(c 1-6alkyloyl)-n-(r 37) amino, n-(c 1-6alkoxy carbonyl)-n-(r 38) amino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, n-[(c 1-6alkyl) alkylsulfonyl]-n-(r 39) amino, (n, n-(r 40) (r 41) sulfamyl)-n-(r 42) amino, 3,3-(r 43) (r 44)-1-(r 45) urea groups, carbocylic radical-r 46-, heterocyclic radical-r 47-and wherein a be the (c of 0-2 1-6alkyl)-s (o) a-; r wherein 22and r 35can be by one or more r on carbon 48the optional replacement; and if wherein described heterocyclic radical has-the nh-part, then nitrogen can be by r 49the optional replacement; r 23and r 36independently be selected from c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyloyl, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, sulfamyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, carbocylic radical-r 50-, heterocyclic radical-r 51-and wherein a be 1 or 2 (c 1-6alkyl)-s (o) a...
증식성 질환의 치료를 위한 ＴＴＫ／ＭＰＳ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온본 발명은 방추사 점검점 키나제, 즉 티로신 트레오닌 키나제(TTK)/단극 방추체1(Mps1)에 대한 억제 활성을 보유하며, 따라서 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다: 화학식 I  또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 단독으로 또는 다른 항증식제와의 조합으로 사용하기 위한, TTK/Mps1에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I[이미지]상기 식에서,R1은 C1-4알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸 중에서 선택되며; 상기 시클로프로필은 메틸로 임의 치환될 수 있고; R1은 1 개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있으며;m은 0 또는 1이고;R2는 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-6시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일 중에서 선택되며; R2는 탄소 상에서 1 개 이상의 R6으로 임의 치환될 수 있고; R2가 고리 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R7로 임의 치환될 수 있으며;R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에텐일, 에틴일, 시클로프로필, 메틸티오, 에틸티오, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 아미노 및 메틸술포닐옥시 중에서 선택되고;n은 0 내지 3 중에서 선택되는 정수이고; R3의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;R4는 -L-R8 또는 R9이며;L은 에틴일렌, 에텐일렌, 시클로프로필 및 -X-C1-2알킬렌- 중에서 선택되고; X는 직접 결합, -O-, -S-, -NH-, -OS(O)2-, -N(CH3)- 또는 -N(CH2R10)-이며; L은 탄소 상에서 1 개 이상의 플루오로로 임의 치환될 수 있고;R5는 시아노 또는 플루오로이며;R6은 C1-3알킬, C1-3알콕시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, 히드록시, 아미노, 플루오로 및 시아노 중에서 선택되고;R7은 C1-3알킬, 시클로프로필, C1-3알칸오일 및 C1-3알킬술포닐 중에서 선택되며;R8 및 R10은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C2-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알킬술포닐옥시, N-(C1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C1-6알킬)2술파모일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알칸오일)-N-(R11)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)-N-(R12)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, N-[(C1-6알킬)술포닐]-N-(R13)아미노, (N,N-(R14)(R15)술파모일)-N-(R16)아미노, 3,3-(R17)(R18)-1-(R19)우레이도, 카르보시클릴-R20-, 헤테로시클릴-R21- 및 (C1-6알킬)-S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고; R8 및 R10은 탄소 상에서 1 개 이상의 R22로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R23으로 임의 치환될 수 있고;R9는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C3-6알킬, C3-6알켄일, C3-6알킨일, C3-6알콕시, C3-6알킬술포닐, C1-6알킬술피닐, C3-6알킬술파닐, C2-6알킬술포닐옥시, N-(C1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C1-6알킬)2술파모일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C2-6알킬)아미노, N,N-(C2-6알킬)2아미노, N-(C1-6알칸오일)-N-(R24)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)-N-(R25)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, N-[(C1-6알킬)술포닐]-N-(R26)아미노, (N,N-(R27)(R28)술파모일)-N-(R29)아미노, 3,3-(R30)(R31)-1-(R32)우레이도, C4-12카르보시클릴-R33- 및 헤테로시클릴-R34- 중에서 선택되며; R9는 탄소 상에서 1 개 이상의 R35로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R36으로 임의 치환될 수 있으며;R22 및 R35는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알킬술포닐옥시, N-(C1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C1-6알킬)2술파모일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알칸오일)-N-(R37)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)-N-(R38)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, N-[(C1-6알킬)술포닐]-N-(R39)아미노, (N,N-(R40)(R41)술파모일)-N-(R42)아미노, 3,3-(R43)(R44)-1-(R45)우레이도, 카르보시클릴-R46-, 헤테로시클릴-R47- 및 (C1-6알킬)-S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고; R22 및 R35는 탄소 상에서 1 개 이상의 R48로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R49로 임의 치환될 수 있고;R23 및 R36은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알칸오일, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 술파모일, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, 카르보시클릴-R50-, 헤테로시클릴-R51- 및 (C1-6알킬)-S(O)a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며; R23 및 R36은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R52로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R53으로 임의 치환될 수 있으며;R20 및 R21은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R54)-, -C(O)-, -N(R55)C(O)-, -C(O)N(R56)-, -SO2N(R57)-, -N(R58)-C(O)-N(R59)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R60)S(O)2N(R61)-, N(R62)SO2- 및 -S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;R33 및 R34는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R63)-, -C(O)-, -N(R64)C(O)-, -C(O)N(R65)-, -SO2N(R66)-, -N(R67)-C(O)-N(R68)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R69)S(O)2N(R70)-, -N(R71)SO2- 및 -S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;R46 및 R47은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R72)-, -C(O)-, -N(R73)C(O)-, -C(O)N(R74)-, -SO2N(R75)-, -N(R76)-C(O)-N(R77)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R78)S(O)2N(R79)-, -N(R80)SO2- 및 -S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;R50 및 R51은 각각 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R81)C(O)-, -N(R82)SO2-, -O-C(O)- 및 -S(O)a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며;R48 및 R52는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 술포, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 에텐일, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-포르밀아미노, N-아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐, 에틸술포닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 및 N-에틸-N-메틸술파모일 중에서 선택되고;R49 및 R53은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알칸오일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되며;R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61 및 R62은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R22로 임의 치환될 수 있으며;R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R35로 임의 치환될 수 있으며;R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 및 R80은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R48로 임의 치환될 수 있으며;R81 및 R82는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R52로 임의 치환될 수 있으며;상기 화학식 I의 화합물은2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 또는7-메틸-2-{[4-(4-...