2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disordersThe present invention provides novel heteroaryl compounds of formula (Ia) which are selective inhibitors of the human P2Y1 receptor. The invention also provides for various pharmaceutical compositions of the same and methods for treating diseases responsive to modulation of P2Y1 receptor activity. (Ia) or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, wherein: ring A is a 5- to 6-membered heteroaryl comprising: carbon atoms and 1-4 ringheteroatoms selected from N, NR11, S(O)p, and O, wherein said heteroaryl is substituted with 0-4 R1; ring B is phenyl substituted with 0-4 R7, pyridyl substituted with 0-3 R7, or thienyi substituted with 0-2 R7; X is NH or NMe; Y is O or S; R5 is a -(CRfRf)n-C3-10 carbocycle substituted with 1-4 R5a, or a -(CRfRf)n-5- to 10-membered heterocycle comprising: carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, NR11, O, and S(O)p, wherein said heterocycle is substituted with 0-4 R5a; the other substituents and variables are defined in the claims.The compound of a formula (ia), or its steric isomer, tautomer, pharmacy acceptable salt or solvate,wherein:ring a is for comprising that carbon atom and 1-4 is selected from n, nr 11, s (o) pand the 5-to 6-of the ring hetero atom of o unit heteroaryl, wherein this heteroaryl is through 0-4 r 1replace; ring b is through 0-4 r 7the phenyl that replaces, through 0-3 r 7the pyridyl that replaces or through 0-2 r 7the thienyl that replaces; x is nh or nme;y is o or s;r 1when occurring, each time independently be f, cl, br, i, cf 3,-cf 2cf 3, ocf 3,-ocf 2cf 2h ,-ocf 2cf 3, sime 3,-(cr fr f) r-or c, sr c, cn, no 2,-(cr fr f) r-nr 12r 13,-(cr fr f) r-c (o) r c,-(cr fr f) r-co 2r c,-(cr fr f) r-c (o) nr 12r 13,-c (o) nr 14(cr fr f) tn 12r 13,-(cr fr f) r-oc (o) nr 12r 13,-(cr fr f) r-nr 14c (o) nr 12r 13,-(cr fr f) r-nr 14c (o) r d,-(cr fr f) r-nr 14c (o) or h,-nr 14(cr fr f) nc (o) r d,-nr 14co (cr fr f) nor c,-(ch 2) r-cr 13(=nor c) ,-(ch 2) r-c (mh 2) (=nor c) ,-s (o) pnr 12r 13,-(cr fr f) r-nr 14s (o) pnr 12r 13,-nr 14so 2cf 3,-nr 14s (o) pr d,-s (o) 2cf 3,-s (o) r d,-s (o) 2r d,-op (o) (oet) 2,-o (ch 2) 2op (o) (oet) 2, 4,4,5,5-tetramethyl--1,3,2-dioxane pentaborane base, through 0-2 r athe c that replaces 1-8alkyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8thiazolinyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8alkynyl, through 0-5 r breplace-(cr fr f) r-c 3-13carbocyclic ring or comprise carbon atom and 1-4 is selected from n, nr 11, o and s (o) pheteroatomic-(cr fr f) r-5 to 10-unit's heterocycles, wherein this heterocycle is through 0-5 r breplace; perhaps, two r 1with its carbon atom that is connected in conjunction with forming 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle, described 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle comprise: carbon atom and 0-3 is selected from n, nr 11, o and s (o) pextra heteroatoms, a 0-2 carbonyl, and 0-2 two keys, wherein this carbocyclic ring or heterocycle are through 0-4 r breplace; r 5for through 1-4 r 5areplace-(cr fr f) n-c 3-10carbocyclic ring, or-(cr fr f) n-5-to 10-unit heterocycle, described heterocycle comprises: carbon atom and 1-4 is selected from n, nr 11, o and s (o) pheteroatoms, wherein this heterocycle is through 0-4 r 5areplace; r 5awhen each time occurs independently for f, cl, br, i ,-(cr ir i) r-or c, sr c, cn, no 2, cf 3,-cf 2cf 3, ocf 3,-ocf 2cf 2h ,-ocf 2cf 3,-nr 12r 13,-c (o) r c,-c (o) or c,-c (o) nr 12r 13,-nr 14c (o) r d,-s (o) pnr 12r 13,-s (o) r d,-s (o) 2r d,-si (me) 3, si (c 1-4alkyl) 3, c 1-4alkylhalide group, c 1-4the halogen alkoxyl group-, c 1-4alkyl oxy-, c 1-4alkylthio-, c 1-4alkyl-c (o)-, c 1-4alkyl-o-c (o)-, c 1-4alkyl-c (o) nh-, through 0-2 r athe c that replaces 1-8alkyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8thiazolinyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8alkynyl, through 0-3 r ereplace-(cr fr f) r-c 3-10carbocyclic ring or-(cr fr f) r-5 to 10-unit's heterocycles, described heterocycle comprises: carbon atom and 1-4 is selected from n, nr 11, o and s (o) pheteroatoms, wherein this heterocycle is through 0-3 r ereplace; perhaps, two r 5abase forms 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle with the atom that it connected, and described 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle comprise: carbon atom and 0-2 is selected from n, nr 11, o and s (o) pthe two keys of heteroatoms, a 0-1 carbonyl and 0-3, wherein this carbocyclic ring or heterocycle are through 0-3 r ereplace; r 7when occurring, each time independently be h, f, cl, br, i, ocf 3, cf 3, or c, sr c, cn, no 2,-nr 12r 13,-c (o) r c,-c (o) or c,-c (o) nr 12r 13,-nr 14c (o) r d,-s (o) pnr 12r 13,-s (o) r d,-s (o) 2r d, through 0-2 r athe c that replaces 1-8alkyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8thiazolinyl, through 0-2 r athe c that replaces 2-8alkynyl, through 0-3 r breplace-(cr fr f) r-c 3-10carbocyclic ring or comprise carbon atom and 1-4 is selected from n, nr 7b, o and s (o) pheteroatomic-(cr fr f) r-5 to 10-unit's heterocycles, wherein this heterocycle is through 0-3 r breplace; perhaps, two r 7can form 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle, described 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle comprise: carbon atom and 0-3 is selected from o, n, nr 7band s (o) pring hetero atom, wherein this carbocyclic ring or heterocycle are through 0-3 r 7creplace; r 7bwhen occurring, each time independently be h, c 1-4alkyl, (c 1-4alkyl) c (o)-, phenyl-c (o)-, benzyl-c (o)-, benzyl-s (o) 2-, (c 1-4alkyl) nhc (o)-, (c 1-4alkyl) 2nc (o)-, phenyl-nhc (o)-, benzyl-nhc (o)-, (c 1-4alkyl)-s (o) 2-, phenyl-s (o) 2-, through 0-3 r bthe phenyl that replaces, or through 0-3 r bthe benzyl that replaces; r 7cwhen occurring, each time independently be h, f, cl, br, i, ocf 3, cf 3, or c, sr c, cn, no 2,-nr 12r 13,-c (o) r c,-c (o) or c,-c (o) nr 12r 13,-nr 14c (o) r d,-s (o) pnr 12r 13,-s (o) r d,-s (o) 2r d, c 1-4alkyl, through 0-3 r bthe phenyl that replaces or through 0-3 r bthe benzyl that replaces; r 11when each time occurs independently for h, through the c of 1-5 fluo...
혈전색전성 장애 치료용 Ｐ2Ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-Ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물본 발명은 인간 P2Y1 수용체의 선택적 억제제인 하기 화학식 Ia의 신규 헤테로아릴 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 P2Y1 수용체 활성의 조절에 반응성인 질환을 치료하기 위한 각종 제약 조성물 및 치료 방법을 제공한다. <화학식 Ia>  상기 식에서, 고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)p 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고; 고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고; X는 NH 또는 NMe이고; Y는 O 또는 S이고; R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이고; 다른 치환체 및 변형체는 특허청구범위에서 정의된다.하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물: <화학식 Ia> [이미지] 상기 식에서, 고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)P 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고; 고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고; X는 NH 또는 NMe이고; Y는 O 또는 S이고; R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-13 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고; 별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 7-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고; R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이고; R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1-4 알킬)3, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬옥시-, C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬티오-, C1-4 알킬-C(O)-, C1-4 알킬-O-C(O)-, C1-4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고; 별법으로, 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고; R7은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR7b, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고; 별법으로, 2개의 R7은 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 O, N, NR7b 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 R7c로 치환됨)를 형성할 수 있고; R7b는 각 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬, (C1-4 알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1-4 알킬)NHC(O)-, (C1-4 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (C1-4 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고; R7c는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1-4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고; R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1-6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알키닐, (C1-6 알킬)C(O)-, (C3-6 시클로알킬)C1-3 알킬-C(O)-, (C3-6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, (C1-6 알킬)NHC(O)-, (C1-6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1-6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1-6 알킬)NC(O)-, (C1-6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 벤질-S(O)2-, -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 페닐, 벤질, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고; R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1-6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)C(O)-, (C1-4 알킬)OC(O)-, (C6-10 아릴)-CH2-OC(O), (C6-10 아릴)-CH2-C(O)-, (C1-4 알킬)-C(O)O-(C1-4 알킬)-OC(O)-, (C6-10 아릴)-C(O)O-(C1-4 알킬)-OC(O)-, (C1-6 알킬)-NHC(O)-, (C6-10 아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-CH2-OC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C(O)-, (C6-10 아릴)-(C0-4 알킬)-C(O)-, (C1-6 알킬)-S(O)2-, (C6-10 아릴)-S(O)2-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-S(O)2-, 또는 (C6-10 아릴)-(C1-4 알킬)-S(O)2-, -(CRfRf)n-(C6-10 아릴), -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬, 페닐 및 아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)이고; R13은 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고; 별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R14는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고; R14a는 각 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬, ...