SUBSTITUTED INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHODS OF USEThe present disclosure provides methods of inhibiting the interaction of menin with MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins. The methods are useful for the treatment of leukemia, solid cancers, diabetes and other diseases dependent on activity of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and/or menin. Compositions for use in these methods are also provided.A kind of formula (i) compound,or its pharmaceutically acceptable salt, isotope form or prodrug, in which:h is selected from c5-12carbocyclic ring and 5 yuan are to 12 circle heterocyclic rings, and wherein each is optionally through one or more r50replace；a is selected from key, c3-12carbocyclic ring and 3 yuan are to 12 circle heterocyclic rings；b is selected from c3-12carbocyclic ring and 3 yuan are to 12 circle heterocyclic rings；c is 3 yuan to 12 circle heterocyclic rings；l1、l2and l3it is each independently selected from key ,-o- ,-s- ,-n (r51)-、-n(r51)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc (o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r51)-、-c(o)n(r51)c(o)-、-c(o)n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c (o)-、-n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c(o)o-、-oc(o)n(r51)-、-c(nr51)-、-n(r51)c(nr51)-、-c (nr51)n(r51)-、-n(r51)c(nr51)n(r51)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r51)s(o)2-、-s(o)2n(r51)-、-n(r51)s(o)-、-s(o)n(r51)-、-n(r51)s(o)2n(r51)-、-n (r51)s(o)n(r51)-；alkylidene, alkenylene, alkynylene, sub- miscellaneous alkyl, sub- miscellaneous thiazolinyl and sub- miscellaneous alkynyl, wherein each is appointed selection of land is through one or more r50replace, two of them are attached to l1、l2or l3one of same atoms or the not r on homoatomic50 group can be optionally formed bridge or ring together；ra、rband rcit is each independently selected from r at each occurrence50, or two r being attached in same atoms or not homoatomica group, two rbgroup or two rcgroup can be optionally formed bridge or ring together；m, n and p is each independently 0 to 6 integer；r50at each occurrence independently selected from:halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n (r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o) r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、-nr52c (o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o)(or52)2、-p (o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)；c1-10alkyl, c2-10alkenyl and c2-10alkynyl, wherein each is at each occurrence independently optionally through one or more substituent group selected from the following replaces: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (= o)2r52,-s (=o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (= o)2nr53r54、-c(o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、- nr52c(o)r52、-nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o) nr53r54、-p(o)(or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c3-12carbocyclic ring and 3 yuan are to 12 circle heterocyclic rings；andc3-12carbocyclic ring and 3 yuan to 12 circle heterocyclic rings,wherein r50in every c3-12carbocyclic ring and 3 yuan independently optionally take through one or more from the following to 12 circle heterocyclic rings replace for base: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (= o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c (o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、- nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o) (or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl；r51at each occurrence independently selected from:hydrogen ,-c (o) r52、-c(o)or52、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54；c1-6alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl, wherein each is independently optionally selected through one or more at each occurrence replace from substituent group below: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c (o)r52、-nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p (o)(or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c3-12carbocyclic ring and 3 yuan are to 12 circle heterocyclic rings；andc3-12carbocyclic ring and 3 yuan to 12 circle heterocyclic rings,wherein r51in every c3-12carbocyclic ring and 3 yuan independently optionally take through one or more from the following to 12 circle heterocyclic rings replace for base: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (= o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c (o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、- nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o) (or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl；r52at each occurrence independently selected from hydrogen；and c1-20alkyl, c2-20alkenyl, c2-20alkynyl, 1 yuan to 6 yuan miscellaneous alkyl, c3-12carbocyclic ring and 3 yuan are to 12 circle heterocyclic rings, and wherein each is optionally through halogen ,-cn ,-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、 =o ,-oh ,-och3、-och2ch3、c3-12carbocyclic ring or 3 yuan to 6 circle heterocyclic rings replace；r53and r54it is formed together ...
메닌-MLL의 치환된 억제제 및 사용 방법본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 종양단백질의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 백혈병, 고형암, 당뇨병 및 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 기타 질환의 치료에 유용하다. 이들 방법에서 사용하기 위한 조성물이 또한 제공된다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그:[이미지]상기 식에서, H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-,-N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-,-N(R51)S(O)2N(R51)-,-N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;R50은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52); C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R51은 독립적으로 각각의 경우에 수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54; C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;R57은 할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, =N(R52); 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것으로부터 선택되고;R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다.