TETRAHYDROPYRIMIDODIAZEPINE AND TETRAHYDROPYRIDODIAZEPINE COMPOUNDS FOR TREATING PAIN AND PAIN RELATED CONDITIONSThe present invention relates to new compounds of general formula (I) that show great affinity and activity towards the subunit [alpha]2[delta] of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially [alpha]2[delta]-1 subunit of voltage-gated calcium channels or dual activity towards subunit [alpha]2[delta] of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially [alpha]2[delta]-1 subunit of voltage-gated calcium channels, and noradrenaline transporter (NET). The invention is also related to the process for the preparation of said compounds as well as to compositions comprising them, and to their useas medicaments. (I)A kind of compound of logical formula (i):wherein:x is crx or n；rx is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；or halogen atom；y is ch2or c=o；m is 0,1 or 2；r1it is hydrogen atom；straight chain or branch c1-6alkyl group；r2it is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；halogen atom；halogenated alkyl；-sr2a；-nr2ar2b；or- or2a；r2aand r2bit is hydrogen atom independently of one another；branch or unbranched c1-4alkyl group；c3-6group of naphthene base；- (ch2)raryl, wherein aryl group is 5 member rings or 6 member rings, and r is 0,1 or 2；-(ch2)sheteroaryl, wherein heteroaryl group is that optionally have at least one as 5 member rings of heteroatomic nitrogen-atoms or 6 by what at least one halogen atom replaced member ring, and s is 0,1 or 2；or-(ch2)2-o-ch3；r3it is hydrogen atom；-cn；-oh；halogen；branch or unbranched c1-6alkyl group；-(ch2)p-o-r4, p 0,1 or 2；-(ch2)q-nr5r6, q 0,1,2 or 3；-c(ch3)2-ch2-nr5r6；- c (=o) nr5r6；5- or 6-membered heteroaryl groups, institute 5- or 6-membered heteroaryl groups are stated at least one hetero atom selected from n, o or s and by one or two r7substituent group takes generation and c can be passed through1-3alkylidene group is attached to phenyl ring；5- or 6-membered heterocycloalkyl, the 5- or 6-membered heterocycle alkyl group has one or two as heteroatomic nitrogen and is unsubstituted or optionally by one or two r8it takes replace for base, and c can be passed through1-3alkylidene group is attached to phenyl ring；or-c (=o) or9；r4it is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；t-butyldimethylsilyl group；toluenesulfonic acid ester group；-chr4ar4b；-ch2-chr4ar4b；or 5- or 6-membered heterocycloalkyl, the 5- or 6-membered heterocycloalkyl tool there is at least one n atom and optionally by one or two r4cgroup replaces；r4ait is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；5- or 6-membered aryl group, the 5- or 6-membered aryl group is optionally replaced by least one halogen atom；or 5- or 6-membered heteroaryl groups, the 5- or 6-membered heteroaryl groups the hetero atom of n, o or s are selected from at least one and optionally by least branch or unbranched c1-6alkyl group takes generation；r4bit is-(ch2)j-nr4b’r4b”, j 0,1,2 or 3；r4b’and r4b”it is hydrogen atom independently of one another；branch or unbranched c1-6alkyl group；c1-6halogenated alkyl group；benzyl base group；phenethyl group；tert-butoxy carbonyl groups；or (trimethyl silyl) ethoxycarbonyl group；orr4b’and r4b”it is formed optionally together with bridge joint nitrogen comprising the other heteroatomic 5- or 6-membered heterocycle alkane selected from n, o or s base group；r4cit is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；phenyl group；benzyl group；or tert-butoxycarbonyl base group；r5and r6hydrogen atom is indicated independently of one another；branch or unbranched c1-6alkyl group；tert-butoxy carbonyl groups；benzyl base group；phenethyl group；orr5and r65- or 6-membered heterocycloalkyl is formed together with bridge joint nitrogen, the 5- or 6-membered heterocycloalkyl can be by benzene base group is monosubstituted or two replace, then optionally by branch or unbranched c1-6alkyl group, halogen atom ,-oh or-cn replaces；or replaced by-nrr '；r and r ' is hydrogen atom or branch or unbranched c independently of one another1-6alkyl group； orr5and r65- or 6-membered heterocycloalkyl is formed together with bridge joint nitrogen, the 5- or 6-membered heterocycloalkyl can be by spiral shell be fused to at least one be selected from n, o or s another heteroatomic 5- or 6-membered heterocycloalkyl, it is described another 5 member or 6 membered heterocycloalkyl groups then can be by one or more c selected from branch or unbranched1-6alkyl group, halogen the substituent group substitution of atom ,-oh ,-cn or=o；r7it is hydrogen atom；branch or unbranched c1-6alkyl group；- c (=o) h group；-(ch2)p-nr7ar7b, p 0,1,2 or 3；or-(ch) r7cr7d；r7aand r7bhydrogen atom is indicated independently of one another；branch or unbranched c1-6alkyl group；tert-butoxy carbonyl groups； the benzyl group being optionally optionally substituted by halogen；phenethyl group；-(ch2)-cyclopropyl；hydroxyl ethoxy ethyl group；-oh；-c (=o) h group；pyridylmethyl radical；orr7aand r7b5- or 6-membered heterocycloalkyl is formed together with bridge joint nitrogen, in addition the 5- or 6-membered heterocycloalkyl can be ground includes second n atom, which can be by-nr7a’r7b’replace, r7a’and r7b’it is hydrogen atom or branch or unbranched c1-6alkyl group；or replaced by phenyl group, the phenyl group is then optionally by branch or unbranched c1-6alkane base group, halogen atom ,-oh or-cn replace；orr7aand r7b5- or 6-membered heterocycloalkyl is formed together with bridge joint nitrogen, the 5- or 6-membered heterocycloalkyl can be thick it is bonded to 5- or 6-membered aromatic ring, or can be by spiro-condensed to heteroatomic single 5 that there is at least one to be selected from n, o or s member or 6 membered heterocycloalkyl rings,...
통증 및 통증 관련 질환을 치료하기 위한 테트라하이드로피리미도디아제핀 및 테트라하이드로피리도디아제핀 화합물본 발명은 전압 개폐 칼슘 채널(voltage-gated calcium channels, VGCC)의 서브유닛 α2δ, 특히 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛에 대한 상당한 친화성과 활성 또는 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)의 서브유닛 α2δ, 특히 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛, 및 노르아드레날린 수송체(noradrenaline transporter, NET)에 대한 이중 활성을 나타내는 일반식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 이를 약제로 사용하는 방법에 관한 것이다.[이미지]일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물:[이미지]여기에서,X는CRx 또는 N이고;Rx는 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 또는 할로겐 원자이고;Y는 CH2 또는 C=O이고;m은 0, 1 또는 2이고;R1은 수소 원자; 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 라디칼이고;R2는 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 할로겐 원자; 할로알킬; -SR2a; -NR2aR2b; 또는 -OR2a이고;R2a와 R2b는 서로 독립적으로 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-4 알킬 라디칼; C3-6 시클로알킬 라디칼; -(CH2)r-아릴(아릴기는 5 또는 6-원 고리이고, r은 0,1 또는 2임); -(CH2)s-헤테로아릴(헤테로아릴기는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 헤테로 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 고리이고, s는 0, 1 또는 2임); 또는 -(CH2)2-O-CH3이고;R3은 수소 원자; -CN; -OH; 할로겐; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; -(CH2)p-O-R4(p는 0, 1 또는 2임); -(CH2)q-NR5R6(q는 0, 1, 2 또는 3임); -C(CH3)2-CH2-NR5R6; -C(=O)NR5R6; N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖고, 1개 또는 2개의 R7 치환기로 치환되며, C1-3 알킬렌기에 의해 페닐 고리에 부착될 수 있는 5 또는 6-원 헤테로아릴기; 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소를 갖고, 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 R8 치환기로 선택적으로 치환되며, C1-3 알킬렌기에 의해 페닐 고리에 부착될 수 있는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼; 또는 -C(=O)OR9이고;R4는 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; tert-부틸디메틸실릴 라디칼; 메틸벤젠설포네이트 라디칼; -CHR4aR4b; -CH2-CHR4aR4b; 또는 적어도 하나의 N 원자를 갖고, 1개 또는 2개의 R4c 라디칼에 의해 선택적으로 치환되는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼이고;R4a는 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 아릴기; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖고, 적어도 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴기이고;R4b는 -(CH2)j-NR4b'R4b''(j는 0, 1, 2 또는 3임)이고;R4b'과 R4b''는 서로 독립적으로 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; C1-6 할로알킬 라디칼; 벤질기; 페네틸기; tert-부틸옥시카르보닐기; 또는 (트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐기이거나; 또는 R4b'과 R4b''는 가교(bridging) 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고;R4c는 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 페닐기; 벤질기; 또는 tert-부틸옥시카르보닐기이고;R5와 R6은 서로 독립적으로 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; tert-부틸옥시카르보닐기; 벤질기; 페네틸기를 나타내거나; 또는R5와 R6은 가교 질소와 함께, 페닐기에 의해 단일 또는 이중 치환될 수 있는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고, 이는 다시 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, -OH 또는 -CN에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 -NRR'에 의해 치환되고; R과 R'은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼이거나; 또는R5와 R6은 가교 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 또 다른 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼에 스피로 융합(spirofused)될 수 있는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고, 이는 다시 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 할로겐 원자, -OH, -CN 또는 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;R7은 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; -C(=O)H 기; -(CH2)p-NR7aR7b(p는 0, 1, 2 또는 3임); 또는 -(CH)R7cR7d이고;R7a와 R7b는 서로 독립적으로 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; tert-부틸옥시카르보닐기; 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 벤질기; 페네틸기; -(CH2)-시클로프로필; 하이드록시에톡시에틸기; -OH; -C(=O)H기; 피리디닐메틸기를 나타내거나; 또는R7a와R7b는 가교 질소와 함께, 이차 N 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고, 이 라디칼은 -NR7a'R7b'(R7a'와 R7b'는 수소 원자, 또는 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼임)에 의해 치환되거나; 또는 페닐기에 의해 치환될 수 있고, 이는 다시 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, -OH 또는 -CN에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는R7a와 R7b는 가교 질소와 함께, 5 또는 6-원 방향족 고리에 융합될 수 있거나 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 단일의 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 스피로 융합될 수 있는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고, 이는 다시 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, -OH, -CN 또는 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나; 또는 5 또는 6-원 방향족 고리에 융합된 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 의해 형성된 이환형(bicyclic) 고리 시스템에 스피로 융합될 수 있고;R7c와 R7d는 서로 독립적으로 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; 또는 C1-6 알콕시 라디칼을 나타내고;R8은 수소 원자; 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼; tert-부틸옥시카르보닐기; 페닐기; 벤질기; 또는 페네틸기; 또는 -NR8a'R8b'(R8a'와 R8b'는 수소 원자 또는, 분지형 또는 비분지형 C1-6 알킬 라디칼임)이고;R9는 수소 원자; 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 라디칼이다.