TOTAL SYNTHESIS OF TRIOXACARCIN DC-45-A2 AND PREPARATION OF TRIOXACARCIN ANALOGSIn one aspect, the present invention provides novel derivatives of trioxacarin analogs of the formula (I) wherein the variables are as defined herein. The application also provides compositions, methods of treatment, and methods of synthesis thereof.A compound of the formula: wherein:Ri is amino, hydroxy, or mercapto; alkoxy(c<i2). cycloalkoxy(c<i2), alkenyloxy(c<i2), alkynyloxy(c<i2)- acyloxy(c<i2), alk> thiO(c<i2), cycloalkylthiO(c<i2)- alkenylthio(c<i2), alkynylthio(c<i2), acylthiO(c<i2), alkylaminO(c<i2)- cycloalkylaminO(c<i2), alkenylaminO(c<i2), alkynylaminO(c<i2), dialkylaminO(c<i2), dicycloalkylaminO(c<i2), dialkenylaminO(c<i2), dialkynylaminO(c<i2), amidO(c<i2), or a substituted version of any of these groups; orRi is a group of the formula: -0-alkanediyl(c<8)_alkoxy(c<i2), -0-alkanediyl(c<8)_alkenyloxy(c<i2)--0-alkanediy](c<8)-alkynyloxy(c<i2). or a substituted version thereof; orRi is a group of the formula: wherein: R¾, R61, 7, ¾, Re', , and R9' are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl(c<8), alkoxy(c<8). acyloxy(c<8), substituted alkyl(c<8), substituted alkoxy(c<8), or substituted acyloxV(c<8); and hydrogen, hydroxy, alkyl(c<i2), alkoxy(c<i2), acyl(c<i2), substituted alkyl(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), substituted acyl(c<i2), or a group of the formula: wherein:Rii is hydrogen, alkyl(c<8), or substituted alkyl(c<8); andR12 is hydrogen, hydroxy, alkoxy(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), -0-alkanediyl(c<i2)~a thiol reactive group, or a substituted version of -0-alkanediyl(c<i2)~a thiol reactive group; or and Rio are taken together to form a heterocyclic compound of the formula: wherein:Ra is hydrogen, alkyl(c<6), or substituted alkyl(c<6); R2 and R3 are independently hydrogen, amino, hydroxy, mercapto; alkyl(c<i2), cycloalkyl(C<i2), alkenyl(C<i2), alkynyl(C<i2), alkoxy(C≤i2), cycloalkoxy(c<i2), alkenyloxy(c<i2), alkynyloxy(c<i2), alkylthio(c<i2), cycloalkylthiO(c<i2), alkenylthiO(c<i2), alkynylthiO(c<i2), alkylaminO(c<i2), cycloalkylaminO(c<i2), alkenylaminO(c<i2), alkynylaminO(c<i2), or a substituted version of any of these groups; R-2 and R3 are taken together and are alkoxydiyl(c<8), alkylaminodryl(c<i2), alkylthiodiyl(c<i2), or a substituted version of any of these groups;R4 is hydrogen, amino, halo, hydroxy, mercapto, alkyl(c<i2) or substituted alkyl(c<i2);Xi and X2 are each independently hydrogen, hydroxy, or alkoxy(c<i2), alkenyloxy(c<i2), alkynyloxy(c<i2), or a substituted version of any of these groups; andA is a fused cycloalkanediyl and has the structure: wherein:Yi is hydrogen, oxo, alkoxy(c<i2), or substituted alkoxy(c<i2), provided that when Yi is oxo, then the atom to which Yi is bound is part of a double bond, and provided that when the atom to which Yi is bound is part of a double bond, then Yi is oxo; Y2 is hydrogen, hydroxy, alkyl(c<i2), substituted alkyl(c<i2), alkoxy(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), or -OX3, wherein X3 is a hydroxy protecting group; or a group of the formula: wherein: ¾, R6', R7, Re, Rs', R9, and R9' are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl(C<8), alkoxy(C<8), acyloxy(C<8), substituted alkyl(c<8), substituted alkoxy(c<8), or substituted acyloxy(c<8); and hydrogen, hydroxy, alkyl(c≤i2), alkoxy(c<i2), acyl(c<i2), substituted alkyl(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), substituted acyl(c<i2), or a group of the formula: wherein:Rii is hydrogen, alkyl(c<8), or substituted alkyl(c<8); andRi2 is hydrogen, hydroxy, substituted alkoxy(c<i2)- -0-alkanediyl(c<i2)_a thiol reactive group, or a substituted version of -0-alkanediyl(c<i2)~a thiol reactive group; orR-7 and Rio are taken together to form a heterocyclic compound of the formula: wherein:Ra is hydrogen, alkyl(C<6), or substituted alkyl(C<6); and ni is 0, 1 , 2, 3, 4, 5, or 6; or A is a fused arenediyl and has the structure: wherein:Y3 is hydrogen, oxo, alkoxy(c<i2), or substituted alkoxy(c<i2), provided that when Y3 is oxo, then the atom to which Y3 is bound is part of a double bond, and provided that when the atom to which Y3 is bound is part of a double bond, then Y3 is oxo;Y4 is hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, alkoxy(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), alkylthiO(c≤i2), substituted alkylthiO(c<i2), alkylaminO(c<i2), substituted alkylaminO(c<i2), -OX3, wherein X3 is a hydroxy protecting group, -SX4, wherein X4 is a thio protecting group, or -NX5X6, wherein either X5 or Xe is a monovalent amine protecting group and the other is a hydrogen or X5 and Χβ are taken together and are a divalent amine protecting group; and n2 is 0, 1, 2, or 3; or a fused arenediyl with a fused heterocycloalkanediyl and has the structure: wherein:Y5 is hydrogen, oxo, alkoxy(c<i2), or substituted alkoxy(c<i2), provided that when Y3 is oxo, then the atom to which Y3 is bound is part of a double bond, and provided that when the atom to which Y3 is bound is part of a double bond, then Y3 is oxo;Y is hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, alkoxy(c<i2), substituted alkoxy(c<i2), alkylthiO(c<i2), substituted alkylthiO(c<i2), alkylaminO(c<i2), substituted alkylaminO(c<i2), -OX3, wherein X3 is a hydroxy protecting group, -SX4, wherein X4 is a thio protecting group, or -NX5X6, wherein either X5 or X6 is a monovalent amine protecting group and the other is a hydrogen or X5 and Χβ are t...
트라이옥사카신 DC-45-A2의 전합성 및 트라이옥사카신 유사체의 제조일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 트라이옥사카신 유사체의 신규 유도체를 제공한다: 식 중, 변수는 본 명세서에 정의되어 있다. 본 출원은 또한 조성물, 치료 방법 및 이의 합성 방법을 제공한다.하기 화학식 (I)의 화합물:식 중,R1은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토;알콕시(C≤12), 사이클로알콕시(C≤12), 알켄일옥시(C≤12), 알킨일옥시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 사이클로알킬티오(C≤12), 알켄일티오(C≤12), 알킨일티오(C≤12), 아실티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 알켄일아미노(C≤12), 알킨일아미노(C≤12), 다이알킬아미노(C≤12), 사다이이클로알킬아미노(C≤12), 다이알켄일아미노(C≤12), 다이알킨일아미노(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는R1은 식: -O-알칸다이일(C≤8)-알콕시(C≤12), -O-알칸다이일(C≤8)-알켄일옥시(C≤12), -O-알칸다이일(C≤8)-알킨일옥시(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전의 기이거나; 또는 R1은 하기 화학식의 기이고: R6, R6', R7, R8, R8', R9, 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 또는 치환된 아실옥시(C≤8)이고; 그리고 R10은 수소, 하이드록시, 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12),치환된 아실(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:식 중, R11은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; 그리고 R12는 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), -O-알칸다이일(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는 R7과 R10은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:식 중, Ra는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고;R2 및 R3은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토;알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알켄일(C≤12), 알킨일(C≤12), 알콕시(C≤12), 사이클로알콕시(C≤12), 알켄일옥시(C≤12), 알킨일옥시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 사이클로알킬티오(C≤12), 알켄일티오(C≤12), 알킨일티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 사이클로알킬아미노(C≤12), 알켄일아미노(C≤12), 알킨일아미노(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며;R2 및 R3은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일(C≤8), 알킬아미노다이일(C≤12), 알킬티오다이일(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;R4는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이며;X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는알콕시(C≤12), 알켄일옥시(C≤12), 알킨일옥시(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 그리고A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖거나:[식 중, Y1은 수소, 옥소, 알콕시(C≤12), 또는 치환된 알콕시(C≤12)이되, 단 Y1이 옥소인 경우, Y1이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y1이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y1이 옥소이며; Y2는 수소, 하이드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는 -OX3(여기서 X3는 하이드록시 보호기임); 또는 하기 화학식의 기이고:식 중, R6, R6', R7, R8, R8', R9, 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 또는 치환된 아실옥시(C≤8)이고; 그리고 R10은 수소, 하이드록시, 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12),치환된 아실(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:식 중, R11은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; 그리고 R12는 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), -O-알칸다이일(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는 R7과 R10은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:식 중, Ra는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고; 그리고 n1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ib)를 갖거나:[식 중, Y3은 수소, 옥소, 알콕시(C≤12), 또는 치환된 알콕시(C≤12)이되, 단 Y3이 옥소인 경우, Y3이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y3이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y3이 옥소이며; Y4는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; 그리고 n2는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ic)를 갖거나:[식 중, Y5는 수소, 옥소, 알콕시(C≤12), 또는 치환된 알콕시(C≤12)이되, 단 Y3이 옥소인 경우, Y3이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y3이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y3이 옥소이며; Y6은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; Y7은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이며; n3은 0 또는 1이고; 그리고 x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Id)를 갖거나:[식 중, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5R5', NR5", O 또는 S로부터 선택되고; R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도; 알킬(C≤6), 알콕시(C≤6), 알킬아미노(C≤6), 다이알킬아미노(C≤12), 아미도(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고 R5"는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고; 단 Z1, Z2, 또는 Z3 중 적어도 하나는 NR5", O 또는 S이고; n4는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:[식 중, Y8 및 Y9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고; Y10은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y3이 옥소인 경우, Y3이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y3이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y3이 옥소이며; n5는 0 또는 1이고; 그리고 y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임];A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (If)를 갖되:[식 중, Y11 및 Y12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고; Y13은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬티오(C≤12), 치환된 알킬티오(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), -OX3(X3는 하이드록시 보호기임), -SX4(X4는 티오 보호기임), 또는 -NX5X6(X5 또는 X6 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X5와 X6은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y3이 옥소인 경우, Y3이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y3이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y3이 옥소이며; 그리고 n6은 0, 1, 2, 3, 또는 4임];단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R1은 하이드록시가 아니고, 그리고 R2 또는 R3 중 한쪽은 메톡시이다:.