Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitorsThis invention relates to sorbitol dehydrogenase inhibitory compounds of formula (I), wherein R, R and R are as defined in the specification. This invention is relates to pharmaceutical compositions containing those compounds and methods of treating or preventing diabetic complications, particularly diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic microangiopathy, diabetic macroangiopathy and diabetic cardiomyopathy by administering such compounds to a mammal suffering from diabetes and therefor at risk for developing such complications. This invention is also relates to pharmaceutical compositions comprising a combination of a compound of formula (I) of this invention with an aldose reductase inhibitor and to methods of treating or preventing diabetic complications therewith. This invention is also relates to pharmaceutical compositions comprising a combination of a compound of formula (I) of this invention with an NHE-1 inhibitor and to methods of treating cardiomyopathy and other heart-related problems therewith. This invention is also directed to certain intermediates used in the synthesis of the compounds of formula (I) and to processes for preparing those intermediates.Formula i chemical compound the officinal salt of its prodrug or described chemical compound or described prodrug, wherein: r 1be formoxyl, acetyl group, propiono, carbamoyl or-c (oh) r 4r 5r 4and r 5be hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyl-(c independently of one another 1-c 3) alkyl; r 2be hydrogen, (c 1-c 4) alkyl or (c 1-c 4) alkoxyl; r 3it is the group of following formula wherein said formula r 3agroup also the ring on by r 6, r 7and r 8replace; described formula r 3bgroup also the ring on by r 18, r 19and r 20replace; g, g 1and g 2be hydrogen and r independently of one another 6be hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxy carbonyl, (c 1-c 4) alkoxyl-(c 1-c 4) alkyl, hydroxyl-(c 1-c 4) alkyl or optionally and independently of one another by maximum three hydroxyls, halogen, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl-(c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkyl or (c 1-c 4) phenyl that replaces of alkoxyl, wherein at r 6definition in described (c 1-c 4) alkyl and r 6described (c in the definition 1-c 4) alkoxyl optionally and independently of one another replaces by maximum 5 fluorine; r 7and r 8be hydrogen or (c independently of one another 1-c 4) alkyl; perhaps g and g 1lumping together is (c 1-c 3) alkylidene and r 6, r 7, r 8and g 2be hydrogen; perhaps g 1and g 2lumping together is (c 1-c 3) alkylidene and r 6, r 7, r 8with g be hydrogen; q is 0 or 1;x be covalent bond ,-(c=nr 10)-, oxygen carbonyl, ethenylidene carbonyl, oxygen (c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, (c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, (c 3-c 4) alkenyl carbonyl, sulfur (c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, ethenylidene sulfonyl, sulfinyl-(c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, sulfonyl-(c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl or carbonyl (c 0-c 4) the divalent alkyl carbonyl; wherein, the described oxygen (c in the definition of x 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, (c 1-c 4) divalent alkyl carbonyl, (c 3-c 4) alkenyl carbonyl and sulfur (c 1-c 4) the divalent alkyl carbonyl is optionally and independently of one another by maximum two (c 1-c 4) alkyl, benzyl or ar replace; described ethenylidene sulfonyl in the definition of x and described ethenylidene carbonyl optionally and independently of one another on one or two ethenylidene carbon atom by (c 1-c 4) alkyl, benzyl or ar replace; described carbonyl (c in the definition of x 0-c 4) the divalent alkyl carbonyl is optionally and independently of one another by maximum three (c 1-c 4) alkyl, benzyl or ar replace; r 10be hydrogen or (c 1-c 4) alkyl; r 9be (c 3-c 7) cycloalkyl, ar 1-(c 0-c 3) divalent alkyl or the (c that optionally replaced by maximum 5 fluorine 1-c 6) alkyl; condition is, when q=0 and x are covalent bond, oxygen carbonyl or (c 1-c 4) during the divalent alkyl carbonyl, r then 9not (c 1-c 6) alkyl; ar and ar 1be saturated, fractional saturation fully or complete undersaturated 5 to 8 yuan of rings independently of one another, it optionally contains maximum 4 hetero atoms that are independently from each other oxygen, sulfur and nitrogen; or by two condensed, be fractional saturation, fully saturated or undersaturated fully 5 to 7 yuan of bicyclo-that ring is formed independently of one another, described two rings optionally contain maximum 4 hetero atoms that are independently from each other oxygen, sulfur and nitrogen respectively; or by three condensed, be fractional saturation, fully saturated or undersaturated fully 5 to 7 yuan of three rings that ring is formed independently of one another, described three rings optionally contain maximum 4 hetero atoms that are independently from each other oxygen, sulfur and nitrogen respectively; described fractional saturation, fully saturated ring or undersaturatedly fully monocyclic, bicyclic or tricyclicly optionally have one or two and be substituted in oxo group on the carbon or one or two and be substituted in oxo group on the sulfur; ar and ar1xuan ze ground and independently of one another on zai carbon or nitrogen by the most totally 4 be independently from each other r11、r 12、r 13and r14substituting group replace,, if this part is monocycle, be substituted on yi of ze zai ring, if this part is two rings, ze zai yi or simultaneously zai be substituted on two rings,, if this part is three rings, be substituted on ze zai yi, two or three rings; r wherein11、r 12、r 13and r14halogen, formoxyl, (c independently of one another1-c 6) alkoxyl tang is basic, (c1-c 6) divalent alkyl yang tang is basic, (c1-c 4) alkoxyl-(c1-c 4) alkyl, c (oh) r15r 16, nai base, phenyl, mi zuo base, bi ding base, triazolyl, morpholinyl, (c0- c 4) alkylsulfamoyl group, n-(c0-c 4) alkyl-carbamoyl, n, n-two-(c1-c 4) alkyl-carbamoyl, n-phenyl carbamoyl, n-(c1-c 4) alkyl-n-phenyl carbamoyl, n, n-diphenyl amino formoxyl, (c1-c 4) alkyl-carbonyl-amino, (c3-c 7) cycloalkyl amino carbonyl, phenylcarbonyl group amino, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, cyano group, benzimidazolyl, amino, phenylamino, mi ding ji, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazole radical, thienyl, sai zuo base, b...
소르비톨 디하이드로게나제 저해제로서의 아미노피리미딘본 발명은, R1, R2 및 R3이 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 소르비톨 디하이드로게나제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물을 당뇨병을 앓고 이로 인해 당뇨병 합병증으로 발전될 위험성을 갖는 포유동물에 투여함으로써 당뇨병 합병증, 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 마크로-혈관병증 및 당뇨병성 심근병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 알도스 리덕타제 저해제의 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 사용하여 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 NHE-1 저해제의 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 사용하여 심근병증 및 기타 심장-관련 문제를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 특정 중간체, 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I 하기 화학식 I의 화합물, 그의 선구약제, 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, R1은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 카바모일 또는 -C(OH)R4R5이되, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 하이드록시-(C1-C3)알킬이고; R2는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고; R3은 식 [이미지] [이미지] 의 라디칼이되, 여기서 식 R3a의 라디칼은 고리상에서 R6, R7 및 R8로 추가로 치환되고, 식 R3b의 라디칼은 고리상에서 R18, R19 및 R20로 추가로 치환되고, G, G1 및 G2는 서로 구별되며 각각 수소이고, R6은 수소, (C1-C 4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C 4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1 -C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 선택적이고 독립적으로 치환된 페닐이되, R6의 정의에서 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 5개 이하의 플루오로로 선택적이고 독립적으로 치환되고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, G 및 G1은 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8 및 G2는 수소이거나, G1 및 G2는 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7 , R8 및 G는 수소이고, q는 0 또는 1이고, X는 공유결합, -(C=NR10)-, 옥시카보닐, 비닐레닐카보닐, 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐, 티오(C1 -C4)알킬레닐카보닐, 비닐레닐설포닐, 설피닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐, 설포닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐 또는 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐이되, X의 정의에서 상기 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐 및 티오(C1 -C4)알킬레닐카보닐은 각각 2개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 선택적이고 독립적으로 치환되고, X의 정의에서 상기 비닐레닐설포닐 및 비닐레닐카보닐은 하나 또는 2개의 비닐레닐 탄소상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 선택적이고 독립적으로 치환되고, X의 정의에서 상기 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐은 3개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 선택적이고 독립적으로 치환되고, R10은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R9는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, Ar 1-(C0-C3)알킬레닐 또는 (C1-C6)알킬이되, 단 q가 0이고 X가 공유결합, 옥시카보닐 또는 (C1 -C4)알킬레닐카보닐인 경우, R9는 (C1-C6)알킬이 아니고, Ar 및 Ar1은 독립적으로, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 독립적이고 선택적으로 갖는, 2개의 융합되고 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 7원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 독립적이고 선택적으로 갖는, 3개의 융합되고 독립적으로 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 7원 고리로 이루어진 트리사이클릭 고리이되, 상기 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 고리, 비사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리는 탄소상에서 치환된 하나 또는 2개의 옥소 그룹 또는 황상에서 치환된 하나 또는 2개의 옥소 그룹을 선택적으로 갖고, Ar 및 Ar1은, R11, R12, R13 및 R14로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로, 탄소 또는 질소상에서, 잔기가 모노사이클릭인 경우 하나의 고리상에서, 잔기가 비사이클릭인 경우 하나 또는 2개의 고리상에서, 또는 잔기가 트리사이클릭인 경우 하나, 2개 또는 3개의 고리상에서 선택적이고 독립적으로 치환되되, 상기 R11, R12, R13 및 R14는 각각 서로 구별되며 각각 독립적으로, 할로, 포르밀, (C1-C 6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C 4)알킬, C(OH)R15R16, 나프틸, 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 모폴리닐, (C0-C4)알킬설파모일, N-(C0 -C4)알킬카바모일, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, N-(C1-C4 )알킬-N-페닐카바모일, N,N-디페닐 카바모일, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 시아노, 벤즈이미다졸릴, 아미노, 아닐리노, 피리미딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 8-(C1-C4)알킬-3,8-디아자[3.2.1]비사이클로옥틸, 3,5-디옥소-1,2,4-트리아지닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (C1-C 4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이되, R11, R12, R13 및 R 14의 정의에서 상기 나프틸, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 티오페녹시, 아닐리노 및 페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C 1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4 )알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 모폴리닐은 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 피롤리디닐은 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1 -C4)알킬, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 피페라지닐은 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, (C0 -C4)알킬설파모일, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 트리아졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1 -C4)알킬, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 상기 테트라졸릴은 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시-(C2-C3)알킬 또는 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환되고, R11, R12, R13 및 R14의 정의에서 피페라진상에서 선택적으로 치환된 상기 페닐 및 피리딜은 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1 -C4)알킬, (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (C1-C4)알콕시(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환되거나, R11 및 R12는 함께 인접한 탄소원자상에 존재하며 -CH2OC(CH3) 2OCH2- 또는 -O-(CH2)p-O-이고, R13 및 R14는 서로 구별되며 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, p는 1, 2 또는 3이고, R15 및 R16은 서로 구별되며 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬(이는 5개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이거나, R15 및 R16은 서로 구별되며, R15는 수소이고 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴이거나, R15 및 R16은 함께 (C3-C6)알킬렌이고, G3, G4 및 G5는 서로 구별되며 각각 수소이고, r은 0이고, R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4 )알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C 1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 선택적이고 독립적으로 치환된 페닐이되, R18의 정의에서 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 5개 이하의 플루오로로 선택적이고 독립적으로 치환되고, R19 및 R20은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이거나, G3, G4 및 G5는 서로 구별되며 각각 수소이고, r은 1이고, R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)...