IMINOXYCARBOXYLATES AND DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENE BIOSYNTHESISThe present invention relates to a compound of the formula W-X-Q-Y-CH(R1)-O-N=C(R2)-A-COM, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein W is optionally substituted aryl or heteroaryl; X is a valence bond, or methylene, divalent alkylene, alkenylene, alkynylene or alkyloxy; Q is a valence bond, or -O-, -S-, > NR4 or > NCOR5; Y is optionally substituted phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, pyridyl, or benzo[b]thienyl, thienyl, thiazolyl, or thiazolylphenyl; R1 is alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, aryl or arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; R2 is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; A is a valence bond or is selected from alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, phenylene, pyridylene, thienylene and furylene; and M is a pharmaceutically acceptable, metabolically cleavable group, -OR6, -NR6R7, -NH-tetrazoyl, -NH-2-, 3-, or 4-pyridyl, and -NH-2-, 4-, or 5-thiazolyl which inhibit leukotriene biosynthesis and are useful in the treatment of inflammatory disease states. Also disclosed are leukotriene biosynthesis inhibiting compositions and a method for inhibiting lipoxygenase activity and leukotriene biosynthesis.A compound of formula W-X-Q-Y-[CH(Rl) ]„-O-N=C(R2)-A-COMor a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein n is zero or 1 with the proviso that n is zero when Y is tetrahydronaphthyl; is selected from the group consisting of (a) phenyl,(b) phenyl substituted with halogen, nitrile, alkyl of one to six carbon atoms, alkoxy of one to six carbon atoms, thiazolyl, thiazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, pyridyl, or pyridyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(c) naphthyl,(d) naphthyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(e) pyridyl, (f) pyridyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, alkoxy of one to six carbon atoms, phenoxy, or phenoxy substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(g) quinolyl,(h) quinolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(i) benzothienyl, (J) benzothienyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(k) benzothiazolyl, (1) benzothiazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(m) benzoxazolyl, (n) benzoxazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(o) benzimidazolyl, (p) benzimidazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms,(r) quinoxalinyl, (s) quinoxalinyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (t) pyrimidyl, (u) pyrimidyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (v) thiazolyl, (w) thiazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, alkoxy of one to six carbon atoms, phenyl, phenyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, pyridyl, or pyridyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (x) pyridothiazolyl, and (y) pyridothiazolyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms; X is selected from the group consisting of alkylene of one to six carbon atoms, 100 alkenylene of two to six carbon atoms, alkynylene of two to six carbon atoms, alkoxy of one to six carbon atoms, thioalkyloxy of one to six carbon atoms, and alkylsulfonyl of one to six carbon atoms,105Q is a valence bond or is selected from the group consisting of -O-, -S-,>NR4 where R4 is hydrogen, or alkyl of one to six carbon atoms, no and>NCOR5 where R5 is alkyl of one to six carbon atoms, amino, or alkylamino of one to six carbon atoms;Y is selected from the group consisting of 115 (a) phenyl,(b) phenyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, 120 (c) biphenyl,(d) biphenyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, 125 (e) naphthyl,(f) naphthyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, 130 (g) tetrahydronaphthyl, (h) tetrahydronaphthyl substituted with 135 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (i) indolyl,(j) indolyl substituted with 140 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (k) benzothienyl, (1) benzothienyl substituted with 145 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (m) pyridyl, (n) pyridyl substituted with 150 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (o) thienyl,(p) thienyl substituted with 155 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (q) thiazolyl, (r) thiazolyl substituted with 160 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (s) benzo[b]furyl, (t) benzo[b]furyl substituted with 165 halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, (u) benzo[b]thiazolyl, 170 (v) benzo[b]thienyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms, and (w) thiazolylphenyl, and 175 (x) thiazolylphenyl substituted with halogen, alkyl of one to six carbon atoms, or alkoxy of one to six carbon atoms;180 R1 is selected from the group consisting of(a) alkyl of one to twelve carbon atoms,(b) cycloalkyl of three to ten carbon atoms,(c) cycloalkyl of three to ten carbon atoms containing one atom selected from 185 -O-,-S-,>NR4 where R4 is hydrogen, or alkyl of one to six carbon atoms, and>NCOR5 where R5 is alkyl of one to six carbon atoms, 190 amino, or aminoalkyl of one to six carbon atoms,(d) alkoxyalkyl in which the alkoxy and alkyl portion...
류코트리엔 생합성의 억제제로서의 이미녹시카복실레이트 및 이의 유도체(Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis)본 발명은 하기의 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.W-X-Q-Y-〔CH(R1)〕n-O-N=C(R2)-A-COM상기 식에서 W가 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, X가 원자가 결합 또는 메틸렌, 2가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시이며, Q가 원자가 결합 또는 -O-, -S-, NR4, 또는 NCOR5이고, Y가 선택적으로 치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 피리딜 또는 벤조〔b〕티에닐, 티에닐, 티아졸릴, 또는 티아졸리페닐이며, R1이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R2이 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이며, A가 원자가 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 페닐렌, 피리딜렌, 티에틸렌 및 루릴렌이고, M이 약제학적으로 허용되고 대사적으로 절단될 수 있는 그룹, -OR6, -NR6R7, -NH-테트라조일, -NH-2-, 3-, 또는 4-피리딜, 및 -NH-2-, 4-, 또는 5-티아졸릴이다.본 발명의 화합물은 류코트리엔 생합성을 억제하고 염증 질환의 치료에 유용하다. 또한 류코트리엔 생합성을 억제하는 조성물 및 리폭시게나제 활성 및 류코트리엔 생합성을 억제하는 방법에 대해서 기술하고 있다. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. W-X-Q-Y-〔CH(R1)〕n-O-N=C(R2)-A-COM 상기 식에서, n은 0 또는 1이고, 단 Y가 테트라하이드로나프틸인 경우에 m은 0이고; W는 (a) 페닐, (b) 할로겐; 니트릴; 1내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬; 1내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시; 티아졸릴; 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 티아졸릴; 피리딜;또는 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 피리딜로 치환된 페닐, (c) 나프틸,(d) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자르 가진 알콕시로 치환된 나프틸, (e) 피리딜, (f) 할로겐; 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬; 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시; 페녹시; 또는 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 페녹시로 치환된 피리딜, (g) 퀴놀릴, (h) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 퀴놀릴, (i) 벤조티에닐,(j) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤조티에닐, (k) 벤조티아졸릴,(l) 할로겐, 1내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤조티아졸릴, (m) 벤족사졸릴,(n) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를가진 알콕시로 치환된 벤족사졸릴, (o) 벤즈이미다졸릴, (p) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤즈이미다졸릴, (r) 퀴녹스알리닐, (s) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 퀴녹스알리닐, (t) 피리미딜, (u) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 페닐; 피리딜; 또는 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 피리딜로 치환된 티아졸릴, (x) 피리도티아졸릴, 및 (y) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 피리도티아졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; X는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌, 2내지 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐렌, 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알키닐렌, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알콕시, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 티오알킬옥시, 및 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Q는 원자가 결합이거나 또는 -O-, -S-, NR4(여기서, R4은 수소, 도는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬이다), 및 NCOR5(여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 아미노, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬아미노이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; Y는 (a)페닐, (b) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 페닐, (c)비페닐, (d) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 비페닐, (e) 나프틸, (f) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 나프틸, (g) 테트라하이드로나프틸, (h) 할로겐, 1 내지 6의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 테트라하이드로 나프틸, (i) 인돌릴, (j) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 인돌릴, (k) 벤조티에닐,(l) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤조티에닐, (m) 피리딜, (n) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 피리딜, (o) 티에닐, (p) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 도는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 티에닐,(q) 티아졸릴,(r) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 티아졸릴,(s) 벤조〔b〕푸릴,(t) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤조〔b〕푸릴, (u) 벤조〔b〕티아졸릴,(v) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 벤조〔b〕티에닐, (w) 티아졸릴페닐, 및 (x) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시로 치환된 티아졸릴페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R1 은 (a) 1 내지 12개의 탄소원자의 알킬, (b) 3내지 10개의 탄소원자의 사이클로알킬, (c) -O-, -S-, NR4(여기서, R4은 수소, 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬이다) 및 NCOR5(여기서,R5은 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 아미노, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬아미노이다) 중에서 선택된 하나의 원자를 포함하는 3내지 10개의 탄소원자의 사이클로알킬, (d) 알콕시 및 알킬부가 독립적으로 1 내지 12개의 탄소원자인 알콕시알킬, (e) 페닐, (f) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 페닐, (g) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자일 페닐알킬, (h) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 페닐 환이 할로겐, 1 내지 6개 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 페닐알킬, (i) 피리딜, (j) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 피리딜,(k) 티아졸릴,(l) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 티아졸릴, (m) 티에닐,(n) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 티에닐, (o)푸릴, (p)할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 푸릴,(q) 옥사졸릴, (r) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 옥사졸릴, (s) 피리다졸릴,(t) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 피리다졸릴,(u) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 피리딜알킬, (v) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 피리딜환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 피리딜알킬, (w) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 티아졸릴알킬, (x) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 티아졸릴환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환도니 티아졸릴알킬,(y) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 티에닐알킬,(z) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 티에닐환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 티에닐알킬, (aa) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 푸릴알킬, (bb) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 푸릴환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 푸릴알킬, (cc) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 옥사졸릴알킬, (dd) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 또는 옥사졸릴환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 옥사졸릴알킬, 및 (ee) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 피리다졸릴알킬, 및 (ff) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 또는 피리다졸릴환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알콕시로 치환된 피리다졸릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R2은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 및 1 내지 6개 탄소원자의 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; A는 원자가 결합이거나, (a) 1 내지 6개 탄소원자의 알킬렌, (b) 3 내지 8개의 탄소원자의 사이클로알킬렌, (c) 페닐, (d) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 페닐, (e) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자인 페닐알킬, (f) 알킬부가 1 내지 6개의 탄소원자이고 페닐환이 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 페닐알킬, (g) 피리딜, (h) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자의 할로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알콕시로 치환된 피리딜, (i) 티아졸릴, (j) 할로겐, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 1 내지...