Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activitiesCompounds of the present invention find utility in the treatment of mammalian cancers and especially human cancers including, but not limited to, malignant melanomas, solid tumors, glioblastomas, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancers, breast cancers, kidney cancers, hepatic cancers, cervical carcinomas, metastasis of primary tumor sites, myeloproliferative diseases, chronic myelogenous leukemia, leukemias, papillary thyroid carcinoma, non-small cell lung cancer, mesothelioma, hypereosinophilic syndrome, gastrointestinal stromal tumors, colonic cancers, ocular diseases characterized by hyperproliferation leading to blindness including various retinopathies, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, mastocytosis, mast cell leukemia, and diseases caused by PDGFR-a kinase, PDGFR-ss kinase, c-KIT kinase, cFMS kinase, c-MET kinase, and oncogenic forms, aberrant fusion proteins and polymorphs of any of the foregoing kinases.The compound shown in the formula ia and pharmaceutically useful salt, hydrate, solvate, prodrug and dynamic isomer;q1 wherein, q2 and q3 respectively and be independently selected from n and ch, and wherein at least one of q1 and q2 is n;and the ring that wherein comprises q1 and q2 can be randomly by (r20) xpart replaces; d takes from c respectively, ch, and c-r20, n-z3, n and o make the ring of gained take from pyrazolyl ， isoxazolyl, triazolyl and imidazole radicals;and the ring that wherein comprises q3 can randomly partly be replaced by 1 to 3 r16;v be nr4 oreach q5 is c (z2b) 2w is direct key ,-[c (r13) r14] m-,-[c (r13) r14] mnr4-or nr4; a is selected from indanyl, tetralyl, thienyl, phenyl, naphthyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridine radicals and pyrimidine radicals;x2 is-o-;when a had one or more commutable sp2-hybridized carbon atoms, each sp2 hybridized carbon atom separately can randomly be replaced by the z1b substituting group;when a had one or more commutable sp3-hybridized carbon atoms, each sp3 hybridized carbon atom separately can randomly be replaced by the z2b substituting group;z1b is all independent and be selected from hydrogen respectively, c1-6 alkyl, the c3-c7 alkyl of branching, halogen, fluoro c1-c6 alkyl wherein moieties can partly or entirely be fluoridized, the c1-c6 alkoxyl, fluoro c1-c6 alkoxyl wherein moieties can partly or entirely be fluoridized, and-(ch 2) ncn; z2b is all independent and be selected from hydrogen, the c3-c7 alkyl of c1-c6 alkyl and branching respectively;z3 is all independent and be selected from hydrogen respectively, the c1-c6 alkyl, and the c3-c7 alkyl of branching, the c3-c8 cycloalkyl, fluoro c1-c6 alkyl wherein moieties can be for partly or entirely fluoridizing, hydroxyl c2-c6 alkyl-, r5c (o) (ch 2) n-, (r4) 2nc (o) c1-c6 alkyl-, r8c (o) n (r4) (ch 2) q-,-(ch 2) qcn ,-(ch 2) qr5 and-(ch 2) qn (r4) 2r2 all is selected from hydrogen, the aryl that r17-replaces-, the c1-c6 alkyl, the c3-c8 alkyl of branching, the c3-c8 cycloalkyl that r19 replaces-and fluoro c1-c6 alkyl-wherein alkyl is all or part of fluoridizing;r3 is all independent and be selected from hydrogen respectively, c1-c6 alkyl, the c3-c7 alkyl of branching and c3-c8 cycloalkyl;r4 is all independent and be selected from hydrogen respectively, the c1-c6 alkyl, hydroxyl c1-c6 alkyl-, dihydroxy c1-c6 alkyl-, c1-c6 alkoxy c 1-c6 alkyl-, the c3-c7 alkyl of branching, the c3-c6 alkyl of the branching that hydroxyl replaces-, the c3-c6 alkyl of c1-c6 alkoxyl branching-, the c3-c6 alkyl of the branching that dihydroxy replaces-,-(ch 2) pn (r7) 2,-(ch 2) pr5 ,-(ch 2) pc (o) n (r7) 2,-(ch 2) nc (o) r5 ,-(ch 2) nthe c3-c8 cycloalkyl that c (o) or3 and r19 replace-; r5 is all independent and be selected from respectivelyand wherein symbol (##) is for comprising each r4 of r5 part with each, r7, r8, the tie point of r20 or z3 part;r7 is all independent and be selected from hydrogen respectively, the c1-c6 alkyl, hydroxyl c2-c6 alkyl-, dihydroxy c2-c6 alkyl-, c1-c6 alkoxy c 2-c6 alkyl-, the c3-c7 alkyl of branching, the c3-c6 alkyl of the branching that hydroxyl replaces-, the c3-c6 alkyl of c1-c6 alkoxyl branching-, the c3-c6 alkyl of the branching that dihydroxy replaces-,-(ch 2) qr5 ,-(ch 2) nc (o) r5 ,-(ch 2) nc (o) or3, the c3-c8 cycloalkyl that r19 replaces-and-(ch 2) nr17; r8 is all independent and be selected from the c1-c6 alkyl respectively, the c3-c7 alkyl of branching, and fluoro c1-c6 alkyl-wherein moieties is what partly or entirely fluoridize, the c3-c8 cycloalkyl that r19 replaces-, phenyl, phenyl c1-c6 alkyl-, oh, c1-c6 alkoxyl ,-n (r3) 2,-n (r4) 2and r5; r10 is all independent and be selected from respectively-co 2h ,-co 2the c1-c6 alkyl ,-c (o) n (r4) 2, oh, the c1-c6 alkoxyl and-n (r4) 2r13 and r14 are respectively and be independently selected from hydrogen, the c1-c6 alkyl, the c3-c8 alkyl of branching, fluoro c1-c6 alkyl-wherein alkyl is all or part of fluoridizing, the c1-c6 alkyl that hydroxyl replaces-, the c1-c6 alkyl that the c1-c6 alkoxyl replaces-, the c3-c8 alkyl of the branching that hydroxyl replaces-and the branching c3-c8 alkyl that replaces of alkoxyl;r16 is all independent and be selected from hydrogen respectively, the c1-c6 alkyl, the c3-c7 alkyl of branching, the c3-c8 cycloalkyl that r19 replaces-, halogen, fluoro c1-c6 alkyl-wherein moieties can be for partly or entirely fluoridizing, cyano group, hydroxyl, c1-c6 alkoxyl, fluoro c1-c6 alkoxyl-wherein moieties can be for partly or entirely fluoridizing-n (r3) 2,-n (r4) 2, the c2-c3 alkynyl that r3 replaces-and nitro; r17 is all independent and be selected from hydrogen respectively, the c1-c6 alkyl, the c3-c7 alkyl of branching, hydroxyl c2-c6 alkyl-, the c3-c8 cycloalkyl that r19 replaces-, halogen, fluoro c1-c6 alkyl-wherein moieties can be for partly or entirely fluoridizing cyano group, hydroxyl, the c1-c6 alkoxyl, fluoro c1-c6 alkoxyl-wherein moieties can be for partly or entirely fluoridizin...
항-암과 항-증식성 활성을 나타내는 시클로프로판 아미드와 유사체본 발명의 화합물은 포유동물 암, 특히 악성 흑색종, 고형 종양, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 백혈병, 갑상샘 유두 암종, 비-소세포 폐암, 중피종, 과호산구 증후군, 위장관 간질 종양, 대장 암, 다양한 망막증을 비롯한 시각상실을 유발하는 과증식으로 특징되는 안과 질환, 당뇨성 망막증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만세포증, 비만 세포 백혈병, 그리고 PDGFR-α 키나아제, PDGFR-β 키나아제, c-KIT 키나아제, cFMS 키나아제, c-MET 키나아제, 그리고 전술한 키나아제 중에서 한 가지의 발암성 형태, 비정상적 융합 단백질과 다형체에 의해 유발되는 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 인간 암의 치료에 유용성을 갖는다.화학식 Ia 화합물, 이런 화합물의 입체이성질체, 위치이성질체와 호변체, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 프로드러그와 호변체:[화학식 Ia][이미지]Q1, Q2, 그리고 Q3은 각각 개별적으로 및 독립적으로 N과 CH로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 여기서 Q1과 Q2 중에서 적어도 하나는 N이고;그리고 여기서 Q1과 Q2를 보유하는 고리는 (R20)x 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 D는 개별적으로 C, CH, C-R20, N-Z3, N, 그리고 O로 구성된 군에서 선택되고, 따라서 생성된 고리는 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴과 이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되고;그리고 여기서 Q3을 보유하는 고리는 1개 내지 3개의 R16 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고;V는 NR4, 또는 [이미지]이고;각각의 Q5는 C(Z2B)2이고;W는 직접 결합, -[C(R13)R14]m-, -[C(R13)R14]mNR4-, 또는 NR4이고;A는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 티에닐, 페닐, 나프틸, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐, 그리고 피리미디닐로 구성된 군에서 선택되고;X2는 -O-이고;A가 하나 이상의 치환가능 sp2-혼성 탄소 원자를 보유할 때, 각 개별 sp2 혼성 탄소 원자는 Z1B 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; A가 하나 이상의 치환가능 sp3-혼성 탄소 원자를 보유할 때, 각 개별 sp3 혼성 탄소 원자는 Z2B 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 Z1B는 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-6알킬, 가지형 C3-C7알킬, 할로겐, 플루오르C1-C6알킬 (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), C1-C6알콕시, 플루오르C1-C6알콕시 (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), 그리고 -(CH2)nCN으로 구성된 군에서 선택되고;각각의 Z2B는 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 그리고 가지형 C3-C7알킬로 구성된 군에서 선택되고;각각의 Z3은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, C3-C8시클로알킬, 플루오르C1-C6알킬 (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), 히드록시C2-C6알킬-, R5C(O)(CH2)n-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, R8C(O)N(R4)(CH2)q-, -(CH2)qCN, -(CH2)qR5, 그리고 -(CH2)qN(R4)2로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R2는 수소, R17-치환된 아릴-, C1-C6알킬, 가지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 그리고 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 불화된다)로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R3은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, 그리고 C3-C8시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬-, 디히드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 가지형 C3-C7알킬, 히드록실 치환된 가지형 C3-C6알킬-, C1-C6알콕시 가지형 C3-C6알킬-, 디히드록시 치환된 가지형 C3-C6알킬-, -(CH2)pN(R7)2, -(CH2)pR5, -(CH2)pC(O)N(R7)2,-(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, 그리고 R19 치환된 C3-C8시클로알킬-로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R5는 독립적으로 및 개별적으로 [이미지]로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 여기서 기호 (##)는 R5 모이어티를 보유하는 개별 R4, R7, R8, R20 또는 Z3 모이어티에 대한 부착점이고;각각의 R7은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬-, 디히드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 가지형 C3-C7알킬, 히드록시 치환된 가지형 C3-C6알킬-, C1-C6알콕시 가지형 C3-C6알킬-, 디히드록시 치환된 가지형 C3-C6알킬-, -(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 그리고 -(CH2)nR17로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R8은 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화된다), R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 페닐, 페닐C1-C6알킬-, OH, C1-C6알콕시, -N(R3)2, -N(R4)2, 그리고 R5로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R10은 독립적으로 및 개별적으로 -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -C(O)N(R4)2, OH, C1-C6알콕시, 그리고 -N(R4)2로 구성된 군에서 선택되고;R13과 R14는 각각 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C8알킬, 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 불화된다), 히드록실 치환된 C1-C6알킬-, C1-C6알콕시 치환된 C1-C6알킬-, 히드록실 치환된 가지형 C3-C8알킬-, 그리고 알콕시 치환된 가지형 C3-C8알킬로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R16은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 할로겐, 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, 플루오르C1-C6알콕시- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), -N(R3)2, -N(R4)2, R3 치환된 C2-C3알키닐-, 그리고 니트로로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R17은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, 히드록시C2-C6알킬-, R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 할로겐, 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, 플루오르C1-C6알콕시- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), -N(R3)2, -N(R4)2, 그리고 니트로로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R19는 독립적으로 및 개별적으로 수소, OH, 그리고 C1-C6알킬로 구성된 군에서 선택되고;각각의 R20은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 가지형 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8시클로알킬-, 할로겐, 플루오르C1-C6알킬- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), 시아노, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시, 플루오르C1-C6알콕시- (이때, 알킬 모이어티는 부분적으로 또는 완전히 불화될 수 있다), -N(R3)2, -N(R4)2, -(CH2)nR5, -(CH2)nN(R3)C(O)R3, -(CH2)nC(O)N(R3)2, 그리고 니트로로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 m은 독립적으로 및 개별적으로 1-3이고, 각각의 n은 독립적으로 및 개별적으로 0-6이고; 각각의 p는 독립적으로 및 개별적으로 1-4이고; 각각의 q는 독립적으로 및 개별적으로 2-6이고; 각각의 v는 독립적으로 및 개별적으로 1 또는 2이고; 각각의 x는 독립적으로 및 개별적으로 0-2이다.