Therapeutic compoundsThe present invention relates to compounds that are Nrf2 activators. These compounds have structural formula I as defined herein. The invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising these compounds, and to their use in the treatment of diseases or disorders associated with Nrf2 activation.A compound having the formula iwherein:r1is selected from c1-4alkylene-r11heterocyclyl and 8-10 membered bicyclic heteroaryl; wherein said heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from: c 1-4alkyl, -c (o) -r12、so2-r13、c1-3alkylene-or14and optionally one or more substituents independently selected from c1-4alkyl radical, c3-7cycloalkyl, halo, oh, c1-3heteroaryl substituted with substituents of alkoxy and cyano; and wherein said 8-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from c1-4alkyl radical, c3-7cycloalkyl, halo, oh and c1-3substituent substitution of alkoxy;r2selected from hydrogen, fluorine, chlorine and c1-3an alkyl group;r3selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, c1-3alkoxy radical, c1-3alkyl radical, c1-3haloalkyl and cyano;r4is hydrogen or c1-4an alkyl group;r5is-c (o) -c1-4alkyl, -c (o) -heteroaryl or-c (o) -aryl, wherein the heteroaryl and aryl are optionally substituted by one or more groups selected from c1-4alkyl, halo, hydroxy, c1-3alkoxy, co2r15and cyano; orr4and r5together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-, 5-or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein:the heterocyclyl ring comprises one or more-c (o) -moieties attached to a nitrogen atom, and is optionally fused to an aryl or heteroaryl ring, or is optionally spiro-connected to c3-7a cycloalkyl group; and issaid heteroaryl and heterocyclyl rings being optionally substituted by one or more substituents independently selected from c1-4alkyl, halo, oh, c 1-3alkoxy radical, c1-3haloalkyl, cyano, nr16r17、c(o)r18、s(o)r19and so2r20substituted with the substituent(s);l1and l2independently selected from the group consisting of a bond and-cr21r22-；r6and r7independently selected from hydrogen, c1-4alkyl and c3-7a cycloalkyl group; orr6and r7together with the carbon atom to which they are attached form a 3-, 4-, 5-or 6-membered cycloalkyl ring;r8selected from co2r23、c(o)nhso2c1-3alkyl, tetrazolyl, 3-trifluoromethyl-1, 2, 4-triazol-5-yl and carboxylic acid mimic selected from the group consisting of hydroxamic acids, hydroxamic acid esters, phosphonic acids, phosphinic acids, sulfonic acids, sulfinic acids, sulfonamides, sulfonylureas, acylureas, thiazolidinediones, oxazolidinediones, oxadiazol-5 (4h) -one, thiadiazol-5 (4h) -one, oxaoxadiazol-2-oxide, oxadiazol-5 (4h) -thione, isoxazoles, tetracarboxylic acids, cyclopentane-1, 3-dione and cyclopentane-1, 2-dione;r9selected from hydrogen, c1-4alkyl, hydroxy, c1-3alkoxy and halo;r10selected from hydrogen and c1-4an alkyl group; orr9and r10together with the carbon atom to which they are attached form a 3-, 4-, 5-or 6-membered cycloalkyl ring; orl2is a bond, and r7and r10together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, 6-or 7-membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, wherein:said heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; said cycloalkyl ring optionally comprising 1 or 2 carbon-carbon double bonds and optionally being substituted by c connecting two carbon atoms of the ring1-3bridged by alkylene groups, or r9optionally c connecting c to a carbon atom of the ring1-3an alkylene group; and issaid cycloalkyl and heterocyclyl rings being optionally substituted by one or more substituents independently selected from c1-4alkyl, halo, oh, c1-3alkoxy radical, c1-3haloalkyl and deuterium;r11selected from the group consisting of-c (o) -r24、-so2-r25、-nr26c(o)-r27、-nr28so2-r29heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl groups are optionally substituted with one or more substituents independently selected from c1-4alkyl radical, c1-3haloalkyl, c3-7cycloalkyl radical, c1-4alkylene-r30halogen, oh, c1-3alkoxy, heterocyclyl and cyano; and said heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents independently selected from c1-4alkyl radical, c1-3haloalkyl, c3-7cycloalkyl radical, c1-4alkylene-r30halogen, oh, c1-3alkoxy, oxo, and cyano;r12is selected from c1-4alkyl radical, c3-7cycloalkyl, or31、nr32r33aryl and heteroaryl, wherein said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from c1-4alkyl, halo, oh, c1-3alkoxy and cyano;r13is selected from c1-4alkyl radical, c 3-7cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl and nr34r35wherein said heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted by oneone or more are independently selected from c1-4alkyl, halo, oh, c1-3alkoxy and cyano;r17selected from hydrogen, c1-4alkyl, c (o) c1-3alkyl and c (o) nr36r37；r18、r19and r20independently selected from c1-4alkyl, oh, c1-3alkoxy and nr38r39；r24is selected from c1-4alkyl, nr40r41and or42；r25is selected from c1-4alkyl and nr43r44；r27is selected from c1-4alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c1-3haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one...
치료 화합물본 발명은 Nrf2 활성제인 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 본원에 정의된 구조 화학식 I을 갖는다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 Nrf2 활성화와 연관된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[화학식 I][이미지](여기서,R1은 C1-4알킬렌-R11, 헤테로시클릴 및 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, C1-3알킬렌-OR14 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 상기 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R2는 수소, 플루오로, 클로로 및 C1-3알킬로부터 선택되고;R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-3알콕시, C1-3알킬, C1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택되고;R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-헤테로아릴 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:상기 헤테로시클릴 고리는 질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고;상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;L1 및 L2는 결합 및 -CR21R22-로부터 독립적으로 선택되고;R6 및 R7은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;R8은 CO2R23, C(O)NHSO2C1-3알킬, 테트라졸릴, 3-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 및 히드록삼산, 히드록삼산 에스테르, 포스폰산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산, 술폰아미드, 술포닐 우레아, 아실 우레아, 티아졸리딘 디온, 옥사졸리딘 디온, 옥사디아졸-5(4H)-온, 티아디아졸-5(4H)-온, 옥사티아디아졸-2-옥시드, 옥사디아졸-5(4H)-티온, 이속사졸, 테트람산, 시클로펜탄-1,3-디온 및 시클로펜탄-1,2-디온으로부터 선택된 카르복실산 모방 기로부터 선택되고;R9는 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-3알콕시 및 할로로부터 선택되고;R10은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나;R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하거나;L2는 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;상기 시클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 포함하고, 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 임의로 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고;상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R12는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, OR31, NR32R33, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R13은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NR34R35로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R17은 수소, C1-4알킬, C(O)C1-3알킬 및 C(O)NR36R37로부터 선택되고;R18, R19 및 R20은C1-4알킬, OH, C1-3알콕시 및 NR38R39로부터 독립적으로 선택되고;R24는 C1-4알킬, NR40R41 및 OR42로부터 선택되고;R25는 C1-4알킬 및 NR43R44로부터 선택되고;R27은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R45, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R29는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R46, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R30은 히드록시, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노 및 NR47R48로부터 선택되고;R40은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R41은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;R40 및 R41은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R45 및 R46은 히드록시, C1-3알콕시 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R14, R15,R16, R21, R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 및 R48은 수소, C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨).