6-O-substituted macrolides having antibacterial activityThe instant invention provides novel macrolide compounds and compositions useful in treating bacterial infections. Also provided are processes for preparing same. These macrolides are substituted on the 6-O-position with X'-Y'-Z', wherein X' is selected from the group consisting of C1-C10 alkyl, C3-C10 alkenyl, and C3-C10 alkynyl; Y' and Z' are independently selected from the group consisting of: (c) optionally substituted aryl, and (d) optionally substituted heteroaryl, with the proviso that both Y' and Z' are not both phenyl, and with the further proviso that Y' is not isoxazole when Z' is thiophenyl.Be selected from the compound of the compound of forming by following: formula i: the compound of formula ii compound with formula iii or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug, wherein or: (a) y and z define radicals x together,be selected from x:(1)＝o，(2)＝n-oh，(3)=n-o-r 1, r wherein 1be selected from: (a) do not replace c 1-c 12alkyl, (b) c that is replaced by aryl 1-c 12alkyl, (c) be substituted the c that aryl replaces 1-c 12alkyl, (d) c that is replaced by heteroaryl 1-c 12alkyl, (e) be substituted the c that heteroaryl replaces 1-c 12alkyl, (f) c 3-c 12cycloalkyl and (g)-si-(r 2) (r 3) (r 4), r wherein 2, r 3and r 4be independently selected from c respectively 1-c 12alkyl and aryl; with(4)=n-o-c (r 5) (r 6)-o-r 1, r wherein 1as above define and r 5and r 6be independently selected from respectively: (a) hydrogen,(b) do not replace c 1-c 12alkyl, (c) c of aryl replacement 1-c 12alkyl, (d) c of substituted aryl replacement 1-c 12alkyl, (e) c of heteroaryl replacement 1-c 12alkyl, with(f) c of substituted heteroaryl replacement 1-c 12alkyl, or r 5and r 6constitute c with their accompanying atoms 3-c 12cycloalkyl ring; or (b) one of y and z are selected from for hydrogen and another group: (1) hydrogen,(2) hydroxyl,(3) protection hydroxyl and (4) nr 7r 8, r wherein 7and r 8be independently selected from hydrogen and c 1-c 6alkyl, or r 7and r 8constitute 3-to 7-unit ring with the nitrogen-atoms that they connected, when this ring during for 5-to 7-unit ring, its can randomly contain be selected from following assorted functional group :-o-,-nh-,-n (c 1-c 6-alkyl-)-,-n (aryl)-,-n (aryl-c 1-c 6-alkyl-)-,-n (substituted 2-aryl-c 1-c 6-alkyl-)-,-n (heteroaryl)-,-n (heteroaryl-c 1-c 6-alkyl-)-,-n (replacement-heteroaryl-c 1-c 6-alkyl-)-and-s-or-s (o) n-, wherein n is 1 or 2; r abe hydrogen or hydroxyl; r bbe hydrogen or hydroxyl protecting group; l is methylene radical or carbonyl, and condition is when l is methylene radical, and t is-o-; t is selected from-o-,-nh-and-n (w-r d)-, wherein w do not exist or be selected from-o-,-nh-co-,-n=ch-and-nh-, and r dbe selected from (1) hydrogen,(2) by one or more optional c that replace of following substituting group that are selected from 1-c 6-alkyl: (a) aryl,(b) substituted aryl,(c) heteroaryl,(d) substituted heteroaryl,(e) hydroxyl,(f) c 1-c 6-alkoxyl group, (g) nr 7r 8, r wherein 7and r 8as above definition, with(h)-ch 2-m-r 9, wherein m is selected from: (i)-c(o)-nh-，(ii)-nh-c(o)-，(iii)-nh-，(iv)-n＝，(v)-n(ch 3)-， (vi)-nh-c(o)-o-，(vii)-nh-c(o)-nh-，(viii)-o-c(o)-nh-，(ix)-o-c(o)-o-，(x)-o-，(xi)-s (o) n-, wherein n is 0,1 or 2, (xii)-c(o)-o-，(xiii)-o-c (o)-and(xiv)-c (o)-; r wherein 9be selected from: (i) c 1-c 6alkyl, selected from the optional replacement of following substituting group: (aa) aryl,(bb) substituted aryl,(cc) heteroaryl and(dd) substituted heteroaryl;(ii) aryl,(iii) substituted aryl,(iv) heteroaryl,(v) substituted heteroaryl and(vi) heterocyclylalkyl;(3) c 3-c 7cycloalkyl, (4) aryl,(5) substituted aryl,(6) heteroaryl and(7) substituted heteroaryl; x ' is selected from c 1-c 10alkyl, c 3-c 10alkenyl and c 3-c 10alkynyl; y ' and z ' are independently selected from: (a) optional substituted aryl and(b) optional substituted heteroaryl, condition are that y ' and z ' are not that phenyl and further condition are that y ' is not an isoxazole when z ' is thiophenyl simultaneously; be independently selected from a, b, d and e:(a) hydrogen;(b) c 1-c 6alkyl is selected from by one or more that following substituting group is optional to be replaced: (i) aryl;(ii) substituted aryl;(iii) heteroaryl;(iv) substituted heteroaryl;(v) heterocyclylalkyl;(vi) hydroxyl;(vii) c 1-c 6alkoxyl group; (the viii) halogen of forming by br, cl, f or i;with(ix) nr 7r 8, r wherein 7and r 8as above-mentioned definition; (c) c 3-c 7cycloalkyl; (d) aryl;(e) substituted aryl;(f) heteroaryl;(g) substituted heteroaryl;(h) heterocyclylalkyl; (i) be selected from the group of top option (b), it is further by-m-r 9replace, wherein m and r 9definition as above, condition be among a, b, d and the e at least two for hydrogen; or any a pair of substituting group of forming ab, ad, ae, bd, be or de constitutes 3-to 7-unit with one or more atoms that they connected and encircles, this ring randomly contain be selected from following assorted functional group-o-,-nh-,-n (c 1-c 6alkyl-)-,-n (aryl-c 1-c 6alkyl-)-,-n (substituted aryl-c 1-c 6alkyl-)-,-n (heteroaryl-c 1-c 6alkyl-)-,-n (substituted heteroaryl-c 1-c 6alkyl-)-,-s-or-s (o) n-, wherein n is 1 or 2;-c (o)-nh ,-c (o)-nr 12-, r wherein 12be selected from hydrogen, c 1-c 3alkyl is by the c of aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl replacement 1-c 3alkyl;-nh-c (o)-and-nr 12-c (o)-.
항균 활성을 갖는 6-Ｏ-치환된 매크롤라이드본 발명은 세균 감염을 치료하는 데 유용한 신규한 매크롤라이드 화합물 및 조성물을 제공한다. 또한, 이의 제조방법을 제공한다. 이들 매트롤라이드는 6-O-위치가 X'-Y'-Z'(여기서, X'는 C1-C10 알킬, C3-C10 알케닐 및 C3-C10 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y' 및 Z'는 독립적으로 (c) 임의로 치환된 아릴 및 (d) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 Y'와 Z'가 둘 다 페닐인 것은 아니고, Z'가 티오페닐인 경우 Y'는 이소옥사졸이 아니다)로 치환된다. 화학식 I, II 및 III의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭. 화학식 I [이미지] 화학식 II [이미지] 화학식 III [이미지] 위의 화학식 I 내지 III에서, (A) Y와 Z는 함께 그룹 X{여기서, X는 (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1[여기서, R1은 (a) 치환되지 않은 C1-C12 알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (f) C3-C12 사이클로알킬 및 (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 및 아릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부 터 선택된다] 및 (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12 알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12 알킬, (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12 알킬 및 (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹으 로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C12 사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으 로부터 선택된다}를 구성하거나, (B) Y와 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 보호된 하이드록시 및 (4) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 3 내지 7원 환을 형성하며, 환이 5 내지 7원 환인 경우, 임의로 -O- , -NH-, -N(C1-C6 알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6 알킬-)-, -N( 치환된 아릴-C1-C6 알킬-)-, -N(헤테로아릴), -N(헤테로아릴-C1-C 6 알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n- (여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤 테로 작용기를 함유할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Ra는 수소 또는 하이드록시이고, Rb는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, L은 메틸렌 또는 카보닐이고, 단 L이 매틸렌인 경우, T는 -O-이며, T는 -O-, -NH- 및 -N(W-Rd)로 이루어진 그룹{여기서, W는 부재하거나 -O-, - NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rd는 (1) 수소, (2) (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, (d) 치환된 헤테로아릴, (e) 하이드록시, (f) C1-C6 알콕시, (g) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다) 및 (h) -CH2-M-R9[여기서, M은 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NHC(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다), (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- 및 (xiv) -C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (ii) 아릴, (iii) 치환된 아릴, (iv) 헤테로아릴, (v) 치환된 헤테로아릴 및 (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (3) C3-C7 사이클로알킬, (4) 아릴, (5) 치환된 아릴, (6) 헤테로아릴 및 (7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로부터 선 택되고, X'는 C1-C10 알킬, C3-C10 알케닐 및 C3-C10 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y' 및 Z'는 독립적으로 (a) 임의로 치환된 아릴 및 (b) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Y'과 Z'는 둘 다 페닐이 아니고, Z'가 티오페닐인 경우, Y'는 이소옥사졸이 아니며, A, B, D 및 E는 독립적으로 (a) 수소, (b) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6 알콕시, (viii) Br, Cl, F 및 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR7R8(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C3-C7 사이클로알킬, (d) 아릴, (e) 치환된 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) 치환된 헤테로아릴, (h) 헤테로사이클로알킬 및 (i) -M-R9(여기서, M 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된 위의 그룹(b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 데, 단 A, B, D 및 E 중의 둘 이상은 수소이거나, AB, AD, AE, BD, BE 및 DE로 이루어진 치환체 쌍들 중의 하나는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6 알킬-)-, -N(아릴-C1-C 6 알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6 알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6 알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C3 알킬이다), -NH-C(O)- 및 -NR12-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다. 