ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USEThe invention relates to compounds of Formula (0): wherein A1-A8, R4 and R5 each has the meaning as described herein. Compounds of Formula (0) and pharmaceutical compositions thereof are useful in the treatment of diseases and disorders in which undesired or over-activation of NF-kB signaling is observed.A compound of Formula 0) or a stereoisomer or salt thereof, wherein:ring A is a monocycle or a fused bicycle;Ai is N or CR1;A2 is N, NR2 or CR2;A3 is N, NR3 or CR3;A4 is N or CH; andone, two or three of A A4 is N, wherein:R1 is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NRaRb, CrC3 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, Q-C3 alkoxy and 3- 11 membered heterocyclyl, wherein each of R1 is optionally substituted by F, OH, CN, SH, CH3, or CF3;R2 is selected from the group consisting of H, OH, NRaRb C C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, CrC6 alkoxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, phenyl and 3-11 membered heterocyclyl, wherein each of R2 is optionally substituted by Rc;R is selected from the group consisting of H, C -C alkyl optionally substituted by halogen, C]_-C alkoxy, NRaRb and halogen; or1 2R and R taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C3-C7 cycloalkyl, phenyl and 3- 11 membered heterocyclyl, wherein the cyclic group is optionally substituted by Rd; or2 3R and R taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C3-C7 cycloalkyl, phenyl and a 3-11 membered heterocyclyl, wherein the cyclic group is optionally substituted by Rd;R4 is selected from the group consisting of Ci-Ce alkyl, CH2F and CH2OH;R5 is 3- 11 membered heterocyclyl optionally substituted by Re; or WO 2015/025026 ' JL ' PCT/EP2014/067873R4 and R5 together form a C3-Cn cycloalkyl optionally substituted by Re or a 3- 11 membered heterocyclyl optionally substituted by Re;one of A5-A8 is N and the remaining are CR6 or all are CR6;R6, independently at each occurrence, is selected from the group consisting of H, F, CI, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, N02 and N3; ortwo R6 are taken together to form a 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted byRe;Ra is selected from the group consisting of H and C C6 alkyl optionally substituted by C1-C3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3 or CF3;Rb is selected from the group consisting of H, C]_-C alkyl, C]_-C alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C(0)Rg, phenyl and 3- 11 membered heterocyclyl wherein Rb may be optionally substituted by CrC3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, or 3-6 membered heterocyclyl optionally substituted byRe;Rc and Rd are each independently selected from the group consisting of halogen,-(xVi-CN, -(X1)o-i-N(Rlb)(Rla), -(x i-CFs, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-Ce heteroalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-Ce alkylthio, oxo, -(x i-Ci-Ce alkyl, -(x i-Cs-Qo cycloalkyl, l membered heterocyclyl, -(X^i-Ce-Cio aryl, -C(=O)(X1)1-C3_C10 cycloalkyl, -C(=0)(X1)1-3- l l membered heterocyclyl, -(X1)0_i-C(=Y1)N(H)(Rla), -(X1)0_i-C(=Y1)NH2, -(X1)0_i-C(=Y1)N(Rla)(Rlb),-(X1)o-i-C(=Y1)ORla, -(X1)o-i-C(=Y1)OH, -(X1)0_i-N(H)C(=Y1)(Rla), -(X1)0-i-N(Rlb)C(=Y1)(Rla), -(X1)o-i-N(Rlb)C(=Y1)(H), -(X1)o_i-N(H)C(=Y1)ORla, -(X1)0-i-N(Rlb)C(=Y1)ORla, -(X1)o-i-N(Rlb)S(0)1_2Rla, -(X1)o-i-S(0)o-iN(H)(Rla), -(X1)o_i-S(0)o-iN(Rlb)(Rla), -(X1)o-i-S(0)o-iNH2, -(X1)0_i-S(=O)(=NRlb)Rla, -(X1)0_i-C(=Y1)Rla, -(X1)o-i-C(=Y1)H, -(X1)o_i-C(=NOH)Rla, -(X1)0_i-C(=NORlb)Rla, -(X1)0-i-NHC(=Y1)N(H)(Rla), -(X1)o-i-NHC(=Y1)NH2, -(X1)o_i-NHC(=Y1)N(Rlb)(Rla), -(X1)0-i-N(Rla)C(=Y1)N(H)(Rla), -(X1)o_i-N(Rla)C(=Y1)N(Rla)(Rlb), -(X1)o-i-N(Rla)C(=Y1)NH2, -(X1)0_i-OC(=Y1)Rla,-(X1)o-i-OC(=Y1)H, -(X1)o_i-OC(=Y1)ORla, -(X1)0_i-OP(=Y1)(ORla)(ORlb), -(X1)-SC(=Y1)ORla and -(X1)-SC(=Y1)N(Rla)(Rlb) wherein X1 is selected from the group consisting of Ci-Ce alkylene, Ci-Ce heteroalkylene, C2_C6 alkenylene, C2_C6 alkynylene, Ci-Ce alkyleneoxy, C3_C7cycloalkylene, 3- 11 membered heterocyclylene and phenylene; Rla and Rlb are each independently selected from the group consisting of Ci_C6 alkyl, Ci_C6 haloalkyl, C .C heteroalkyl, C3_C7 cycloalkyl, (C3_C7 cycloalkylene)C1_C6 alkyl, 3-11 membered heterocyclyl, (3- 11 membered heterocyclylene)C1_C6 alkyl, C6 aryl, and (Ce-Cw arylene)C1_C6 alkyl, or Rla and Rlb when attached to the same nitrogen atom are optionally combined to form a 3- 11 membered heterocyclyl comprising 0-3 additional heteroatoms selected from N, O and S; Y1 is O, NRlc or S wherein Rlc is H or Ci_C6 alkyl; wherein any portion of an Rc or Rd substituent, including Rla, Rlb and Rlc, at each occurrence is each independently further substituted by from 0 to 4 R substituents selected from the group consisting of halogen, CN, N02, SF5, OH, NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), oxo, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkylthio, C3-C7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclyl, -C(=0)N(H)(Ci-C6 alkyl), -C(=0)N(Ci-C6alkyl)2, -C(=0)NH2,-C(=0)OCi_C6 alkyl, -C(=0)OH, -N(H)C(=0)(Ci_C6 alkyl), -N(Ci_C6 alkyl)C(=0)(Ci_C6 alkyl), -N(H)C(=0)OCi_C6 alkyl, -N(Ci_C6 alkyl)C(=0)OCi_C6 alkyl, -S(0)i_2Ci-C6 alkyl, -N(H)S(0)i-2Ci_C6 alkyl, -N(Ci_C6 alkyl)S(0)i_2Ci-C6 alkyl,-S(0)o-iN(H)(Ci_C6 alkyl), -S(O)0-iN(Ci_C6 alkyl)2, -S(O)0-iNH2, -C(=0)Ci_C6 alkyl,-C(=0)C3_C7 cycloalkyl, -C(=NOH)Ci_C6 alkyl, -C(=NOCi_C6 alkyl)Ci_C6 alkyl,-NHC(=0)N(H)(Ci_C...
알킨일 알콜 및 사용 방법본 발명은 하기 화학식 (0)의 화합물에 관한 것이다: 상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5은 각각 본원에 기술된 의미를 갖는다. 화학식 (0)의 화합물 및 이의 약학 조성물은 NF-kB 신호의 비바람직하거나 과도한 활성이 관측되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다.하기 화학식 (0)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염:상기 식에서,고리 A는 일환(monocycle) 또는 융합된 이환(bicycle)이고;A1는 N 또는 CR1이고;A2는 N, NR2 또는 CR2이고;A3는 N, NR3 또는 CR3이고;A4는 N 또는 CH이고; A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬,C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R3은 H, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3-C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a),-(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C1-C6알킬렌옥시, C3-C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1-C6알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 사이클로알킬, (C3-C7 사이클로알킬렌)C1-C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1-C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10아릴렌)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C3-C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1-C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1-C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고; Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.