SUBSTITUTED PYRIMIDIN-5-CARBOXAMIDES 281A compound of formula (I) and pharmaceutically-acceptable salts thereof wherein the variable groups are defined within; their use in the inhibition of 11βHSD1, processes for making them and pharmaceutical compositions comprising them are also described.A compound of formula (1):R1(1) wherein:Q is O, S, N(R8) or a single bond;R8 is selected from hydrogen, Ci_4alkyl, C3_scycloalkyl and C3_5Cycloalkylmethyl (each of which is optionally substituted by 1, 2 or 3 fluoro atoms); R1 is selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_7Cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, arylCi_3alkyl, heteroarylCi_3alkyl, C3_7cycloalkylCi_3alkyl, heterocyclylCi_3alkyl, C3-7cycloalkylC2-3alkenyl and C3-7cycloalkylC2-3alkynyl, [each of which is optionally substituted, on available carbon atoms, by 1, 2 or 3 substituents independently selected from Ci_3alkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Ci_3alkoxy, Ci_3alkylS(O)n- (wherein n is 0, 1 , 2 or 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5')N-, (R5')(R5 ')NC(O)-, R5 C(O)O-, R5 OC(O)-, (R5')(R5 ')NC(0)N(R5 '')-, R5SO2N(R5')-, (R5 )(R5 ')NSO2- and C1-2alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxy, halo, carboxy and Ci_3alkoxy (wherein R5 is Ci_3alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxyl, halo and cyano; andR5 , R5 and R5 are independently selected from hydrogen and Ci_3alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxyl, halo, Ci_3alkoxy, carboxy and cyano or R5 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered saturated ring) and optionally substituted, on an available nitrogen, by a substituent independently selected from Ci_4alkyl, C2-4alkanoyl and Ci_4alkanesulphonyl each of which is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituent independently selected from hydroxyl, halo, Ci_4alkoxy, carboxy and cyano]; or R1 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated mono, bicyclic or bridged ring system optionally containing 1 or 2 additional ring heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulphur and optionally fused to a saturated, partially saturated or unsaturated monocyclic ring wherein the resulting ring system is optionally substituted, on available carbon atoms, by 1, 2, or 3 substituents independently selected from R9 and optionally substituted, on an available nitrogen, by a substituent independently selected from Ci_4alkyl, C2-4alkanoyl and Ci_ 4alkanesulphonyl each of which is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituent independently selected from hydroxyl, halo, Ci_4alkoxy, carboxy and cyano; R2 is selected from adamantyl optionally substituted,on available carbon atoms, by 1 or substituents independently selected from R6; R3 is hydrogen;R4 is selected from hydrogen, R10, -OR10, -SR10 and -NR11R12; R10 is selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cycloalkyl, heterocyclyl, arylCi_3alkyl, heteroarylCi_3alkyl, heterocyclylCi_3alkyl, C3-7cycloalkylCi_3alkyl,C3_7CycloalkylC2-3alkenyl and C3_7CycloalkylC2-3alkynyl, [each of which is optionally substituted, on available carbon atoms, by 1, 2 or 3 substituents independently selected from Ci_3alkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Ci_3alkoxy, Ci_3alkylS(O)p- (wherein p is 0, 1, 2 or 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13')N-, (R13')(R13 ')NC(O)-, R13 C(O)O-, R13 OC(O)-, (R13')(R13')NC(O)N(R13'')-, R13SO2N(R13')-, (R13')(R13')NSO2- and Ci_2alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxy, halo, carboxy and Ci_3alkoxy (wherein R13 is Ci_3alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from hydroxyl, halo and cyano; and R13 , R13 and R13 are independently selected from hydrogen and Ci_3alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxyl, halo,Ci_3alkoxy, carboxy and cyano or R13 and R13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered saturated ring) and optionally substituted, on an available nitrogen, by a substituent independently selected from Ci_4alkyl, C2-4alkanoyl and Ci_4alkanesulphonyl each of which is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituent independently selected from hydroxyl, halo, Ci_4alkoxy, carboxy and cyano];R11 is selected from hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cycloalkyl, heterocyclyl, arylCi_3alkyl, heteroarylCi_3alkyl, heterocyclylCi_3alkyl, C3-7cycloalkylCi_3alkyl, C3_7cycloalkylC2-3alkenyl and C3_7cycloalkylC2-3alkynyl, [each of which is optionally substituted, on available carbon atoms, by 1, 2 or 3 substituents independently selected from Ci_3alkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Ci_3alkoxy, Ci_3alkylS(O)q- (wherein q is 0, 1, 2 or 3), R14CON(R14')-, (R14')(R14')NC(O)-, R14 C(O)O-, R14 OC(O)-, (R14')(R14 ')NC(0)N(R14 ')-, R14SO2N(R14')-, (R14')(R14')NSO2- and Ci_2alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxy, halo, carboxy and Ci_3alkoxy (wherein R14 is Ci_3alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from hydroxyl, halo and cyano; and R14 , R14 and R14 are independently selected...
치환 피리미딘-5-카르복시아미드 281본 발명은 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염: 화학식 1  (상기 식에서, 변수기는 본 명세서에 정의되어 있다); 11βHSD1의 억제에서의 용도, 이의 제조 방법 및 이것을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 1상기 식에서:Q는 O, S, N(R8) 또는 단일 결합이고; R8은 수소, C1-4알킬, C3-5시클로알킬 및 C3-5시클로알킬메틸(각각은, 1, 2 또는 3 개의 플루오로 원자로 임의 치환됨) 중에서 선택되며;R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아릴C1-3알킬, 헤테로아릴C1-3알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴C1-3알킬, C3-7시클로알킬C2-3알켄일 및 C3-7시클로알킬C2-3알킨일[각각은, 이용 가능한 탄소 원자 상에서, 독립적으로 C1-3알킬, 히드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-3알콕시, C1-3알킬S(O)n-(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5'')N-, (R5')(R5'')NC(O)-, R5'C(O)O-, R5'OC(O)-, (R5')(R5'')NC(O)N(R5''')-, R5SO2N(R5'')-, (R5')(R5'')NSO2- 및, 독립적으로 히드록시, 할로, 카르복시 및 C1-3알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-2알킬 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고(식 중, R5는 독립적으로 히드록실, 할로 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3알킬이고;R5', R5'' 및 R5'''은 독립적으로 수소 및, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-3알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 선택되거나, 또는 R5'과 R5''은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-7원 포화 고리를 형성함), 이용 가능한 질소 상에서, 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환됨] 중에서 선택되거나; 또는R1과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종원자를 임의로 함유하고, 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리에 임의로 융합된 포화 단환, 이환 또는 다리결합 고리계를 형성하고, 상기 생성된 고리계는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 독립적으로 R9 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며, 이용 가능한 질소 상에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환되고;R2는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 독립적으로 R6 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아다만틸 중에서 선택되며;R3은 수소이고,R4는 수소, R10, -OR10, -SR10 및 -NR11R12 중에서 선택되며;R10은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴C1-3알킬, 헤테로아릴C1-3알킬, 헤테로시클릴C1-3알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C3-7시클로알킬C2-3알켄일 및 C3-7시클로알킬C2-3알킨일[각각은, 이용 가능한 탄소 원자 상에서, 독립적으로 C1-3알킬, 히드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-3알콕시, C1-3알킬S(O)p-(식 중, p는 0, 1, 2 또는 3임), R13CON(R13')-, (R13')(R13'')N-, (R13')(R13'')NC(O)-, R13'C(O)O-, R13'OC(O)-, (R13')(R13'')NC(O)N(R13''')-, R13SO2N(R13'')-, (R13')(R13'')NSO2- 및, 독립적으로 히드록시, 할로, 카르복시 및 C1-3알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-2알킬 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고(식 중, R13은 히드록실, 할로 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3알킬이고;R13', R13'' 및 R13'''은 독립적으로 수소 및, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-3알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 선택되거나, 또는 R13'과 R13''은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-7원 포화 고리를 형성함), 이용 가능한 질소 상에서, 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환됨] 중에서 선택되며;R11은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴C1-3알킬, 헤테로아릴C1-3알킬, 헤테로시클릴C1-3알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C3-7시클로알킬C2-3알켄일 및 C3-7시클로알킬C2-3알킨일[각각은, 이용 가능한 탄소 원자 상에서, 독립적으로 C1-3알킬, 히드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-3알콕시, C1-3알킬S(O)q-(식 중, q는 0, 1, 2 또는 3임), R14CON(R14')-, (R14')(R14'')NC(O)-, R14'C(O)O-, R14'OC(O)-, (R14')(R14'')NC(O)N(R14''')-, R14SO2N(R14'')-, (R14')(R14'')NSO2- 및, 독립적으로 히드록시, 할로, 카르복시 및 C1-3알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-2알킬 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고(식 중, R14는 독립적으로 히드록실, 할로 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3알킬이고;R14', R14'' 및 R14'''은 독립적으로 수소 및, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-3알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 선택되거나, 또는 R14'과 R14''은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-7원 포화 고리를 형성함), 이용 가능한 질소 상에서, 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환됨] 중에서 선택되며; R12는 수소, C1-4알킬, C3-5시클로알킬 및 C3-5시클로알킬메틸(각각은, 1, 2 또는 3 개의 플루오로 원자로 임의 치환됨) 중에서 선택되거나; 또는R11과 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종원자를 임의로 함유하고, 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리(독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종원자를 임의로 함유함)에 임의로 융합된 포화 단환, 이환 또는 다리결합 고리계를 형성하며, 상기 생성된 고리계는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 독립적으로 R15 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며, 이용 가능한 질소 상에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환되고;R6, R7, R9 및 R15는 독립적으로 히드록실, 할로, 옥소, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R16, R16O-, R16CO-, R16C(O)O-, R16CON(R16')-, (R16')(R16'')NC(O)-, (R16')(R16'')N-, R16S(O)a-(식 중, a는 0 내지 2임), R16'OC(O)-, (R16')(R16'')NSO2-, R16SO2N(R16'')-, (R16')(R16'')NC(O)N(R16''')-, 페닐 및 헤테로아릴 중에서 선택되며[여기서, 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 페닐, 헤테로아릴 또는 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 고리에 임의로 융합되고, 생성된 고리계는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 독립적으로 C1-4알킬, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, N-C1-4알킬아미노, 디-N,N-(C1-4알킬)아미노, N-C1-4알킬카르바모일, 디-N,N-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬S(O)r- 및 C1-4알킬S(O)rC1-4알킬(식 중, r은 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며, 이용 가능한 질소 상에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알칸오일 및 C1-4알칸술포닐(각각은, 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환됨];R16은 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택되고,R16', R16'' 및 R16'''은 독립적으로 수소, 및 독립적으로 히드록실, 할로, C1-4알콕시, 카르복시 및 시아노 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 선택된다.