QUINOXALINES AS B-RAF INHIBITORSThe invention relates to chemical compounds of the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which possess B Raf inhibitory activity and are accordingly useful for their anti cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm blooded animal such as man.A compound of formula (I): (I) wherein:Ring A is carbocyclyl or heterocyclyl; wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R9;R1 is a substituent on carbon and is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, iV^Ci-ealky^amino, ΛζiV-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, iV-(C1-6alkyl)carbamoyl, iV,iV-(C1-6alkyi)2carbarnoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonylarnmo, iV-(C1-6alkyl)sulphamoyl, iV,iV-(C1-6alkyl)2Sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R10- or heterocyclyl-R11-; wherein R1 may be optionally substituted on carbon by one or more R12; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R13; n is selected from 0-4; wherein the values of R1 may be the same or different;Z is -C(O)NH-, -NHC(O)- or -CH2NH-; R2 is selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, ΛζiV-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, JV-(C1-6alkyl)carbamoyl, ΛζΛ/-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, 7V-(C1-6alkyi)sulphamoyl, iV,iV-(C1-6alkyl)2Sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R14- or heterocyclyl-R15-; wherein R2 may be optionally substituted on carbon by one or more R16; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R17;R3 is selected from halo, hydroxy, methyl, methoxy or hydroxymethyl; X is -NR18C(O)-, -NR19- or -NR20CH2-;R4, R5, R6, R7 and R8 are independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, TV-(C1-6alkyl)amino, TV,TV-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, TV-(C 1-6alkyi)carbamoyl,TV, TV-(C 1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(0)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, TV-(C 1-6alkyl)sulphamoy 1, TV, TV-(C i -6alkyl)2sulphamoy 1, C 1-6alkylsulphonylamino , carbocyclyl-R21- or heterocyclyl-R22-; wherein R4, R5, R6, R7 and R8 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R 3; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R ;R18, R19 and R20 are independently selected from hydrogen, Ci-6alkyl, C1-6alkanoyl, C1-6alkylsulphonyl, C1-6alkoxycarbonyl, carbamoyl, TV-(C1-6alkyl)carbamoyl and TV,TV-(C1-6alkyl)carbamoyl; wherein R , R and R independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R25;R12, R16, R23 and R25 are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, TV-(C1-6alkyl)amino, TV,TV-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, TV-(C 1-6alkyl)carbamoyl, TV, TV-(C 1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, TV-(C1-6alkyl)sulphamoyl, TV,TV-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R26- or heterocyclyl-R27-; wherein R12, R16, R23 and R25 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R29;R10, R11, R14, R15, R21, R22, R26 and R27 are independently selected from a direct bond, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -N(R31JC(O)-, -C(O)N(R32)-, -S(O)5-, -SO2N(R33)- or -N(R34)SO2-; wherein R30, R31, R32, R33 and R34 is hydrogen or C1-6alkyl and s is 0-2;R9, R13, R17, R24 and R29 are independently selected from C1-6alkyl, C1-6alkanoyl, C1-6alkylsulphonyl, C1-6alkoxycarbonyl, carbamoyl, TV-(C1-6alkyl)carbamoyl,TV, TV-(C μδalkytycarbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl;R28 is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, iV-methylcarbamoyl, iV-ethylcarbamoyl, ΛζiV-dimethylcarbamoyl, AζiV-diethylcarbamoyl, N-methyl-iV-ethylcarbanαoyl, methylthio, etliylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, iV-ethylsulphamoyl, Λζ N-dimethylsulphamoyl, Λζ JV-diethylsulphamoyl or iV-methyl-iV-ethylsulphamoyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; with the proviso that said compound is not iV-(5-{[3-(dimethylamino)benzoyl]amino}-2- methylphenyl)quinoxaline-6-carbox...
Ｂ-ＲＡＦ 억제제로서의 퀴녹살린본 발명은 하기 화학식 (I)의 화학적 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 상기 화합물 및 그 염은 B Raf 억제 활성을 지니고 있으며, 따라서 그 항암 활성에 유용하므로 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용되는 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 그 염의 용도에 관한 것이다. [화학식 I] 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염(단, 상기 화합물은 N-(5-{[3-(디메틸아미노)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드가 아님): [화학식 I]  상기 식 중에서, 환 A는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 그 질소는 R9로부터 선택된 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며; R1은 탄소 상의 치환기이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-(C1-6 알킬)2술파모일, C1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 선택되며, 여기서 R1은 하나 이상의 R12에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 그 질소는 R13으로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, n은 0 내지 4로부터 선택되고, R1의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며; Z는 -C(O)NH-, -NHC(O)- 또는 -CH2NH-이고; R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6 알콕시카르보닐, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-(C1-6 알킬)2술파모일, C1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되며, 여기서 R2는 하나 이상의 R16에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 그 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며; R3은 할로, 히드록시, 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸로부터 선택되고; X는 -NR18C(O)-, -NR19- 또는 -NR20CH2-이고; R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6 알콕시카르보닐, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-(C1-6 알킬)2술파모일, C1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R21- 또는 헤테로시클릴-R22-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 하나 이상의 R23에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 그 질소는 R24로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; R18, R19 및 R20은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알카노일, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6 알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6 알킬)카르바모일로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R18, R19 및 R20은 서로 독립적으로 하나 이상의 R25에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환될 수 있고; R12, R16, R23 및 R25는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, C1-6 알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6 알콕시카르보닐, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-(C1-6 알킬)2술파모일, C1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R26- 또는 헤테로시클릴-R27-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R12, R16, R23 및 R25는 서로 독립적으로 하나 이상의 R28에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 그 질소는 R29로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며; R10, R11, R14, R15, R21, R22, R26 및 R27는 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -N(R31)C(O)-, -C(O)N(R32)-, -S(O)s-, -SO2N(R33)- 또는 -N(R34)SO2-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R30, R31, R32, R33 및 R34은 수소 또는 C1-6 알킬이고, s는 0 내지 2이며; R9, R13, R17, R24 및 R29는 C1-6 알킬, C1-6 알카노일, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고; R28은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택된다.