COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR MODULATING CFTRThe present disclosure is directed to disclosed compounds that modulate, e.g., address underlying defects in cellular processing of CFTR activity.A kind of compound indicated by formulas i：or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer, wherein：a is that have 1,2 or 3 heteroatomic 8 yuan to 10 yuan bicyclic heteroaryls, and each hetero atom is selected from and is made of o, n and s group；the wherein described bicyclic heteroaryl can optionally be replaced by one, two or three substituent group, and each substituent group is independent ground is selected from ra1；x1selected from by n and c (rx1) composition group；x2selected from by n and c (rx2) composition group；x3selected from by n and c (rx3) composition group；wherein x1、x2or x3middle only one can be n；r1selected from by hydrogen ,-c (o) oh ,-c (o) oc1-6alkyl ,-c (o)-c (o) oh ,-p (o) (oh)2、c1-6alkyl and have one a, two, three or the four heteroatomic 5 yuan groups formed to 6 unit monocycle heteroaryls, each hetero atom is selected from by o, n and s the group of composition；wherein c1-6alkyl can optionally be replaced by one, two or three substituent group, and each substituent group is independently select free halogen, hydroxyl, c (o) oh ,-p (o) (oh)2with-c (o) oc1-6the group of alkyl composition；and the wherein described heteroaryl can optionally it be replaced by one or two substituent group, each substituent group is independently selected from by halogen, hydroxyl and c1-4alkyl forms group；r2selected from by hydrogen, halogen, cyano, c1-6alkyl, c1-6alkoxy and c3-6the group of naphthenic base composition；wherein c1-6alkyl, c1-6alkoxy and c3-6naphthenic base can be optionally substituted by one or more substituents, and each substituent group is independently selected from by halogen the group of element, hydroxyl and phenyl composition；and wherein phenyl can be optionally substituted by one or more substituents, each to replace base is independently selected from rp；r3selected from the group being made up of：hydrogen, halogen, hydroxyl, c1-6alkyl, c1-6alkoxy ,-s (o)w-c1-6alkyl (wherein w for 0,1 or 2) ,-nra-c1-6alkyl, c3-6cycloalkyloxy ,-s (o)w-c3-6naphthenic base (wherein w is 0,1 or 2) ,-nra-c3-6ring alkyl ,-o- phenyl ,-s (o)wphenyl (wherein w is 0,1 or 2) ,-nraphenyl, c8-12benzo cycloalkyloxy ,-nrarb、-oc (o)nraphenyl ,-nra- c (o)-o- phenyl ,-nra-c(o)-c1-6alkyl-phenyl ,-c1-6alkyl-nraphenyl ,-nra-c1-6 alkyl-phenyl and with one or two heteroatomic 4 yuan to 10 unit monocycles, two ring of bridging or spirocyclic heterocyclic oxygroup, miscellaneous ring group-nraor heterocycle-s (o)wpart (wherein w be 0,1 or 2), each hetero atom o, n and s independently selected from being made of group；wherein if the heterocyclic oxy group, heterocycle-nraor heterocycle-s (o)wring includes the parts-nh, then the nitrogen can to be optionally chosen free c1-6alkyl ,-c (o)-c1-6alkyl ,-c (o)-o-c1-6alkyl and-s (o)w-c1-3(wherein w is alkyl 0,1 or 2) composition group substituent group substitution；and the wherein described heterocyclic oxy group, heterocycle-nraand heterocycle-s (o)wit can optionally to be replaced by one, two, three or four substituent group, each substituent group is independently selected from rff；and wherein-o- benzene base ,-s (o)wphenyl ,-nraphenyl ,-oc (o) nraphenyl ,-nra- c (o)-o- phenyl ,-nra-c(o)-c1-6alkyl-benzene base ,-c1-6alkyl-nraphenyl and-nra-c1-6the phenyl moiety of alkyl-phenyl can be optionally by one, two or three a substituent group substitution, each substituent group is independently selected from rp；and wherein c1-6alkoxy ,-s (o) w-c1-6(wherein w is alkyl 0,1 or 2) ,-nra-c1-6alkyl, c3-6cycloalkyloxy ,-s (o)w-c3-6naphthenic base (wherein w is 0,1 or 2) and-nra-c3-6cycloalkanes base can optionally be replaced by one, two or three substituent group, and each substituent group is independently selected from rgg；rffindependently selected from by halogen, hydroxyl ,-nr when occurring every timearb, oxo base, c1-6alkyl and c1-6the group of alkoxy composition group；rggindependently selected from the group being made up of when occurring every time：halogen, hydroxyl ,-nrarb、c1-6alkyl, c1-6alkoxy, c3-6naphthenic base (is optionally independently selected from by halogen, hydroxyl, c1-3alkyl and c1-3alkoxy is (optionally by one, two or the substitution of three fluorine atoms) composition group the substitution of one, two or three substituent group), phenyl, have and select each independently heteroatomic 5 yuan of the one, two or three of the group of free o, n and s composition is to 6 unit monocycle heteroaryls or 8 yuan to 10 yuan two ring heteroaryl and with being each independently selected from by one or two heteroatomic 4 yuan to 10 of o, n and s group formed the bicyclic heterocycles or spirocyclic heterocyclic of unit monocycle heterocycle, bridging；wherein if the heterocycle includes the parts-nh, the nitrogen can to be optionally chosen free c1-6alkyl ,-c (o)-c1-6alkyl ,-c (o)-o-c1-6alkyl and-s (o)w-c1-3(wherein w is alkyl 0,1 or 2) composition group substituent group substitution；and wherein phenyl can be optionally substituted by one or more subs...
CFTR 조절용 화합물, 조성물, 및 방법본 개시내용은 CFTR 활성의 세포 가공에서 근원적인 결함을 조절하는 예를 들면, 다루는 개시된 화합물에 관한 것이다.식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 입체이성질체:[이미지] 식 I식 중: A는, 각각이 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환형 헤테로아릴이고; 상기 이환형 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택되고;X1은 N 및 C(RX1)로 구성된 군으로부터 선택되고;X2는 N 및 C(RX2)로 구성된 군으로부터 선택되고;X3은 N 및 C(RX3)로 구성된 군으로부터 선택되고;여기서 X1, X2 또는 X3 중 단 하나는 N일 수 있고;R1은 수소; -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)-C(O)OH, -P(O)(OH)2, C1-6알킬, 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환형 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로원자 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, C(O)OH, -P(O)(OH)2, 및 -C(O)OC1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6사이클로알킬은 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 페닐은 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rp로부터 독립적으로 선택되고;R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, -S(O)w-C1-6알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), -NRa-C1-6알킬, C3-6사이클로알콕시, -S(O)w-C3-6사이클로알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), -NRa-C3-6사이클로알킬, -O-페닐, -S(O)w-페닐 (w는 0, 1, 또는 2임), -NRa-페닐, C8-12벤조사이클로알콕시, -NRaRb, -OC(O)NRa-페닐, -NRa-C(O)-O-페닐, -NRa-C(O)-C1-6알킬-페닐, -C1-6알킬-NRa-페닐, -NRa-C1-6알킬-페닐, 및 4-10 원 단환형, 브릿징된 이환형, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-NRa-, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴-S(O)w- 모이어티 (w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로원자 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-NRa-, 또는 헤테로사이클릴-S(O)w- 고리가 -NH 모이어티를 함유하면, 상기 질소는 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -S(O)w-C1-3알킬 (w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-NRa-, 및 헤테로사이클릴-S(O)w은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rff로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 -O-페닐, -S(O)w-페닐, -NRa-페닐, -OC(O)NRa-페닐, -NRa-C(O)-O-페닐, -NRa-C(O)-C1-6알킬-페닐, -C1-6알킬-NRa-페닐 및 -NRa-C1-6알킬-페닐의 페닐 모이어티는 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rp로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 C1-6알콕시, -S(O)w-C1-6알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), -NRa-C1-6알킬, C3-6사이클로알콕시, -S(O)w-C3-6사이클로알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), 및 -NRa-C3-6사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rgg로부터 독립적으로 선택되고; Rff는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Rgg는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬 (이는 할로겐, 하이드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시 (이는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (이들 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 갖는 5-6 원 단환형 또는 8-10 원 이환형 헤테로아릴, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-10 원 단환형, 브릿징된 이환형, 또는 스피로사이클릭 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로원자 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 복소환형 고리가 -NH 모이어티를 함유하면, 상기 질소는 C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -S(O)w-C1-3알킬 (w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 페닐은 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rhh로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 4-10 원 단환형, 브릿징된 이환형, 또는 스피로사이클릭 복소환형 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 Rii로부터 독립적으로 선택되고; Rhh는 각 경우에 대해 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, S(O)w-C1-3알킬, -S(O)w-NRaRb, -NRa-S(O)w-C1-3알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (이들 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 5-6 원 단환형 헤테로아릴, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로원자 각각은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6알콕시 및 S(O)w-C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;Rii는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; RA1은 각 경우에 대해 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-C6사이클로알킬, 페닐, -NRaRb, -O-C(O)-NRa-페닐, -NRa-C(O)-페닐, 및 -NRa-C1-4알킬-페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록실, 페닐, 및 -NRaRb로 구성된 군으로부터 선택되고;RX1은 수소, -C(O)OH, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RX2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -C1-6알콕시-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 페닐은 Rp로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RX3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C1-6알콕시-페닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알콕시, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 하이드록실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 페닐은 Rp로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬, 페닐, -C(O)-페닐, 및 -C(O)-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 복소환형 고리를 형성하고; 그리고Rp는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 페닐, C3-6사이클로알콕시, -S(O)w-C1-3알킬 (w는 0, 1, 또는 2임), -S(O)w-NRaRb, 및 -NRaRb 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.