4-(3,4-DISUBSTITUTED PHENYL)-PYRROLIDIN-2-ONE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORSSelective PDE4 inhibition is achieved by 4-(substituted-phenyl)-2-pyrrolidinone compounds. The compounds exhibit improved PDR4, inhibition as compared to compounds like rolipram and show selectivity with regard to inhibition of other classes of PDEs. The compounds of the present invention are of formula (I); wherein R1 , R2 , and R3 are as defined herein.A compound of Formula I: whereinR1 is alkyl having 1 to 8 carbon atoms wherein optionally one or more -CH2CH2- groups are replaced in each case by -CH=CH- or -C≡C- groups,alkyl having 1 to 8 carbon atoms which is substituted one or more times by halogen, oxo or combinations thereof wherein optionally one or more -CH2CH - groups are replaced in each case by -CH=CH- or -C≡C- groups,cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or combinations thereof,a heterocyclic group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is an N, O or S atom, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, aryl, alkyl, alkoxy, cyano, halogenated alkyl, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, or combinations thereof,aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, CF3) OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,arylalkyl having 8 to 16 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, CF3; OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,a partially unsaturated carbocyclic group having 5 to 14 carbon atoms which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, oxo, or combinations thereof ,arylalkenyl having 8 to 16 carbon atoms, wherein the alkenyl portion has up to 5 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof;a heterocyclic-alkyl group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is anN, O or S atom, which is unsubstituted or substituted one or more times in the heterocyclic portion by halogen, aryl, alkyl, alkoxy, cyano, halogenated alkyl, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy or combinations thereof and/or substituted in the alkyl portion by halogen, oxo, cyano, or combinations thereof, or cycloalkylalkyl having 4 to 16 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl or combinations thereof,R2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen;R3 is -C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4, -(CH2)„OR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)„SO2R4, - (CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, - (CH2)„NR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, or -CH2CONHSO2R4;R4 is alkyl having 1 to 12 carbon atoms which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, or combinations thereof wherein optionally one or more -CH2CH2- groups are replaced in each case by -CH=CH- or -C≡C- groups,alkoxyalkyl having 3 to 8 carbon atoms which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, or combinations thereof wherein optionally one or more -CH2CH2- groups are replaced in each case by -CH=CH- or -C≡C- groups,cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl, or combinations thereof,cycloalkylalkyl having 4 to 16 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl or combinations thereof,aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, CF3, OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, alkylsulphonamido, arylsulphonamido, halogenated arylsulphonamido, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,arylalkyl having 8 to 16 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, CF3, OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, aminosulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,a heterocyclic group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is a N, O or S atom, which is unsubstituted or substituted one or more times...
포스포디에스테라제 4 억제제선택적인 PDE4 억제는 4-(치환된-페닐)-2-피롤리디논 화합물에 의해 달성된다. 상기 화합물은 롤리프람과 같은 화합물에 비해 개선된 PDR4 억제를 나타내며, 다른 부류의 PDE의 억제에 대해 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다. <화학식 I>  상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I>  상기 식에서, R1는 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알킬, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 5 내지 14의 부분적 불포화 카르보시클릭기, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 알케닐 부분의 탄소 원자수가 5 이하인 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐, 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬이고, R2는 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고, R3은 -C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4, -(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 또는 -CH2CONHS02R4이고, R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 할로겐화 아릴술폰아미도, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알킬, 할로겐, 아릴, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노술포닐, 헤테로사이클, 헤테로시클릭-알킬, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기, 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고, R5는 H, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 할로겐화 아릴술폰아미도, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알킬, 할로겐, 아릴, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노술포닐, 헤테로사이클, 헤테로시클릭-알킬, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기, 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분적 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고, R6은 H, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알...