IMMUNOMODULATORS ACTING AS ANTAGONISTS OF PD-1The present disclosure provides novel macrocyclic peptides which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.A compound of formula (i)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:a is selected fromwherein:represents the point of attachment to a carbonyl group, andrepresents the point of attachment to a nitrogen atom;n is 0 or 1;m is 1 or 2;m' is 0 or 1;w is 0, 1 or 2;rxselected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl;r14and r15independently selected from hydrogen and methyl;r16aselected from hydrogen and c1-c6an alkyl group;r16is selected from-(c(r17a)2)2-x-r30、-c(r17a)2c(o)n(r16a)c(r17a)2-x'-r31、-c(r17a)2[c(o)n(r16a)c(r17a)2]w'-x-r31、-(c(r17a)(r17)c(o)nr16a)n'-h; and-(c(r17a)(r17)c(o)nr16a)m'-c(r17a)(r17)-co2h；wherein:w' is 2 or 3;n' is 1 to 6;m' is 0 to 5;x is a chain of between 1 and 172 atoms, wherein said atoms are selected from carbon and oxygen, and wherein said chain may contain one, two, three or four groups inserted therein selected from-nhc (o) nh-and-c (o) nh-; and wherein the chains are optionally independently selected from-co2h、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2and- (ch)2)co2one to six radical substitutions of h;x' is a chain of between 1 and 172 atoms, wherein said atoms are selected from carbon and oxygen, and wherein said chain may contain one, two, three or four groups inserted therein selected from-nhc (o) nh-and-c (o) nh-; and wherein the chains are optionally independently selected from-co2h、-c(o)nh2and-ch2co2one to six groups of h are substituted, provided that x' is not unsubstituted peg;r30is selected from-co2h、-c(o)nrwrxand-ch3wherein r iswand rxindependently selected from hydrogen and c1-c6alkyl, with the proviso that r is when x is all carbon30is not-ch3；r31is-co2h、-c(o)nrwrx、-ch3alexa-5-sdp and biotin;each r17aindependently selected from hydrogen, c1-c6alkyl, -ch2oh、-ch2co2h、-(ch2)2co2h, each r17independently selected from hydrogen, -ch3、(ch2)zn3、-(ch2)znh2、-x-r31、-(ch2)zco2h、-ch2oh、ch2c ≡ ch and- (ch)2)z-triazolyl-x-r35wherein z is 1-6, and r35is selected from-co2h、-c(o)nrwrx、ch3biotin, -2-fluoropyridine, -c (o) - (ch)2)2-c (o) o-tocopherol, -c (o) o-tocopherol; and iswith the proviso that at least one r17is not hydrogen, -ch3or-ch2oh；rc、rf、rh、ri、rmand rnis hydrogen;raand rjeach independently selected from hydrogen and methyl;r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r11、r12and r13independently selected from natural amino acid side chains and unnatural amino acid side chains or form a ring with a corresponding ortho r group as described below;r10is indolyl c1-c3alkyl, wherein the indolyl moiety is optionally substituted with one group selected from: c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkoxycarbonyl group, c1-c6alkoxycarbonyl radical c1-c3alkyl, (c)1-c6alkyl) s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl radical, c3-c6cycloalkyl radicals s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl radical, c3-c6cycloalkyl radical c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, cyano, halo c1-c3alkoxy, halo c1-c3alkyl, heteroaryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, heteroaryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, -nrprq、(nrprq)c1-c3alkyl and tetrazolyl c1-c3alkyl, or substituted with two groups selected from: c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkoxycarbonyl group, c1-c6alkoxycarbonyl radical c1-c3alkyl radical, c1-c3alkyl, (c)1-c6alkyl) s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, carboxyl c1-c3alkyl, cyano, c3-c6cycloalkyl radicals s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl radical, c3-c6cycloalkyl radical c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, halogen, halogeno c1-c3alkoxy, halo c1-c3alkyl, heteroaryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, heteroaryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, hydroxy, -nrprq、(nrprq)c1-c3alkyl, tetrazolyl c1-c3alkyl and phenyl, wherein said phenyl is further optionally independently selected from c1-c3alkoxy radical, c1-c3alkyl and halogen substituted with one, two or three groups; orr10is azaindolyl c1-c3alkyl, wherein said azaindolyl c1-c3the azaindolyl moiety of the alkyl group is substituted with one or two other groups independently selected from: c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkoxycarbonyl group, c1-c6alkoxycarbonyl radical c1-c3alkyl radical, c1-c3alkyl, (c)1-c6alkyl) s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, aryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, carboxyl c1-c3alkyl, cyano, c3-c6cycloalkyl radicals s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl radical, c3-c6cycloalkyl radical c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, halogen, halogeno c1-c3alkoxy, halo c1-c3alkyl, heteroaryl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, heteroaryl c1-c3alkyl s (o)2nhc(o)c1-c3alkyl, hydroxy, -nrprq、(nrprq)c1-c3alkyl, tetrazolyl c1-c3alkyl and phenyl, wherein said phenyl is further optionally independently selected from c1-c3alkoxy radical, c1-c3alkyl and halogen substituted with one, two or three groups; orr10is- (ch)2)nq ', wherein n is 1-3 and q' is a 5, 6-fused saturated or unsaturated ring system containing one, two, three or four nitrogen atoms, wherein said ring system is optionally substituted with one, two or three groups selected from: c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkoxycarbonyl group, c1-c6alkoxycarbonyl radical c1-c3alkyl radical, c1-c3alkyl, (c...
PD-1의 길항제로서 작용하는 면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서A는[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고 [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;w는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R16a는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R16은-(C(R17a)2)2-X-R30,-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X'-R31,-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w' -X-R31,-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n'-H; 및-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m'-C(R17a)(R17)-CO2H로부터 선택되고;여기서,w'는 2 또는 3이고;n'는 1-6이고;m'는 0-5이고;X는 1 내지 172개의 원자의 쇄이고, 여기서 원자는 탄소 및 산소로부터 선택되고, 쇄는 그 안에 포매되는 -NHC(O)NH- 및 -C(O)NH-로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기를 함유할 수 있고; 여기서 쇄는 -CO2H, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, 및 -(CH2)CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;X'는 1 내지 172개의 원자의 쇄이고, 여기서 원자는 탄소 및 산소로부터 선택되고, 쇄는 그 안에 포매되는 -NHC(O)NH- 및 -C(O)NH-로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기를 함유할 수 있고; 여기서 쇄는 -CO2H, -C(O)NH2, 및 -CH2CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고, 단 X'는 비치환된 PEG 이외의 것이고;R30은 -CO2H, -C(O)NRwRx, 및 -CH3으로부터 선택되고, 여기서 Rw 및 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고, 단 X가 모두 탄소인 경우, R30은 -CH3 이외의 것이고;R31은 -CO2H, -C(O)NRwRx, -CH3, 알렉사-5-SDP, 및 비오틴이고;각각의 R17a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -CH2OH, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H로부터 선택되고,각각의 R17은 독립적으로 수소, -CH3, (CH2)zN3, -(CH2)zNH2, -X-R31, -(CH2)zCO2H, -CH2OH, CH2C≡CH, 및 -(CH2)z-트리아졸릴-X-R35로부터 선택되고, 여기서 z는 1-6이고 R35는 -CO2H, -C(O)NRwRx, CH3, 비오틴, -2-플루오로피리딘, -C(O)-(CH2)2-C(O)O-비타민 E, -C(O)O-비타민 E 및[이미지]로부터 선택되고;단 적어도 1개의 R17은 수소, -CH3, 또는 -CH2OH 이외의 것이고;Rc, Rf, Rh, Ri, Rm, 및 Rn은 수소이고;Ra 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;R10은 인돌릴C1-C3알킬이며, 여기서 인돌릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, (C1-C6알킬)S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 시아노, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 헤테로아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 헤테로아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, -NRpRq, (NRpRq)C1-C3알킬, 및 테트라졸릴C1-C3알킬로부터 선택된 1개의 기, 또는 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, (C1-C6알킬)S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 시아노, C3-C6시클로알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 헤테로아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 헤테로아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 히드록시, -NRpRq, (NRpRq)C1-C3알킬, 테트라졸릴, 테트라졸릴C1-C3알킬, 및 페닐로부터 선택된 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되거나; 또는R10은 아자인돌릴C1-C3알킬이며, 여기서 아자인돌릴C1-C3알킬의 아자인돌릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, (C1-C6알킬)S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 시아노, C3-C6시클로알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 헤테로아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 헤테로아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 히드록시, -NRpRq, (NRpRq)C1-C3알킬, 테트라졸릴, 테트라졸릴C1-C3알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 또는 2개의 다른 기로 치환되고, 여기서 페닐은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되거나; 또는R10은 -(CH2)nQ'이며, 여기서 n은 1-3이고, Q'는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5, 6-융합된 포화 또는 불포화 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, (C1-C6알킬)S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 시아노, C3-C6시클로알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 헤테로아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 헤테로아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 히드록시, -NRpRq, (NRpRq)C1-C3알킬, 테트라졸릴, 테트라졸릴C1-C3알킬, 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되고; 단 Q'는 아자인돌릴 또는 인돌릴 이외의 것이거나; 또는R10은 -(CH2)nZ'이며, 여기서 n은 1-3이고, Z'는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 6, 6-융합된 포화 또는 불포화 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, (C1-C6알킬)S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 시아노, C3-C6시클로알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 헤테로아릴S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 헤테로아릴C1-C3알킬S(O)2NHC(O)C1-C3알킬, 히드록시, -NRpRq, (NRpRq)C1-C3알킬, 테트라졸릴, 테트라졸릴C1-C3알킬, 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Re는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Re 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기...