SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDSDisclosed are compounds of Formula (I), or a salt thereof, wherein: X is CR4 or N; Y is CR4 or N, provided that Y is N only if X is N; R1 is Formulae (A) or (B); each W is independently NR1b or O; Z is a bond or CHR1d; and R1, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b, R1c, and n are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as inhibitors of ROMK, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating cardiovascular diseases.A compound having the structure of Formula (I)or a salt thereof, wherein:X is CR4 or N;X is N;each W is independently Ri or O;Z is a bond or CHRid;each Ria is independently H, F, CI, -OH, C1-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, or C1-3 fluoroalkoxy;each Ri is independently H, C1-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, aryl, or heteroaryl;Ric is H, Ci-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl;Rid is H, Ci-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or C1-3 alkoxy;n is zero, 1, 2, or 3;Li is a bond, -CHRb- or -CHRaCHRb-;Ra is H, halo, -OH, C1-4 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, or C1-3 fluoroalkoxy;Rb is H, Ci-4 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, orCi-3 fluoroalkoxy; R-2 is R2a or -L2-R2b;L2 is - Rc- or - RCCH2-;Rc is H, Ci-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C3-6 cycloalkyl, or (C1-3 alkoxy)-(Ci-3 alkylenyl);R2a is a nitrogen-linked heterocyclyl selected from imidazolyl, indolinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, triazolyl,l,2,3,4-tetrahydro-l,5-naphthyridinyl, l,2,3,4-tetrahydro-l,7-naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinyl, benzo[d][l,2,3]triazolyl, benzo[d]imidazolyl, imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[4,5-c]pyridinyl, indazolyl, indolyl, pyrazolo[3,4-b] pyrazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl,pyrazolo[3,4-c]pyridinyl, pyrazolo[4,3-b] pyridinyl, pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, pyrazolo[4,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b] pyridinyl, pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl,2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 3,4-dihydro-benzo[b][l,4]oxazinyl,imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[4,5-c]pyridinyl,5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[3,2-c] pyridazinyl, pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, 6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, and purinyl, wherein each of said heterocyclyl is substituted with zero to 4 Rd;R2b is phenyl or a carbon-linked heterocyclyl selected from pyrrolyl, furan, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl,1.2.3- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,1.2.4- triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,1,2,4-triazinyl, benzo[c][l,2,5]oxadiazolyl, benzo[c]isothiazolyl, benzo[c]isoxazolyl, benzo[d]imidazolyl, benzo[d]isothiazolyl, benzo[d]isoxazolyl,benzo[d]oxazol-2(3H)-onyl, benzo[d]oxazolyl, benzo[d]thiazolyl, indazolyl, indolyl, isobenzofuran-l(3H)-onyl, isochroman-l-only, pyrazolo[l,5-a]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, and pyrrolo[3,2-c]pyridinyl; wherein each of said phenyl and said heterocyclyl is substituted with zero to 4 Rd;each R3 is independently H, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, (Ci-3 alkoxy)-(Ci-3 alkylenyl), -C(0)ORe, or -C(0)NReRe;each R4 is independently H, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl,(Ci-3 alkoxy)-(Ci-3 alkylenyl), aryl, heteroaryl, -CO2H, -C02Re, -CO HRe,-CO ReRe, or - R4aR4a, wherein each of said cycloalkyl, aryl, and said heteroaryl is substituted with zero to 3 Rd;each R4a is independently H, C1-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, orheteroaryl, wherein each of said cycloalkyl, aryl, and said heteroaryl is substituted with zero to 3 Rd; or two R4a along with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl;each Rd is independently F, CI, -OH, -CN, C1-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C3-6 cycloalkyl,Ci 3 alkoxy, Ci 3 fluoroalkoxy, -C(0)ORe, -C(0) ReRe, -OC(0) ReRe,- HC(0)ORe, - ReC(0)ORe, -S(0)2Re, or tetrazolyl; andeach Re is independently H, C1-3 alkyl, C1-3 fluoroalkyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, orheteroaryl; or two Re along with the nitrogen atom to which they are attached form a3-7 membered heterocyclyl.
치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 이 개시되며, 여기서 X는 CR4 또는 N이고; Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고; R1은 화학식 (A) 또는 (B) 이고; 각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고; Z는 결합 또는 CHR1d이고; R1, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b, R1c, 및 n은 본원에 정의되어 있다. 또한, ROMK의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다.화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.여기서X는 CR4 또는 N이고;Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고;R1은 이고;각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고;Z는 결합 또는 CHR1d이고;각각의 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;각각의 R1b는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;R1c는 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;R1d는 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;n은 0, 1, 2, 또는 3이고;L1은 결합, -CHRb-, 또는 -CHRaCHRb-이고;Ra는 H, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;Rb는 H, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;R2는 R2a 또는 -L2-R2b이고;L2는 -NRc- 또는 -NRcCH2-이고;Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐)이고;R2a는 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b] 피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b] 피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[3,2-c] 피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 및 퓨리닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;R2b는 페닐, 또는 피롤릴, 푸란, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸란-1(3H)-오닐, 이소크로만-1-오닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로[3,2-c]피리디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고;각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), 아릴, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReRe, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되거나; 또는 2개의 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성하고;각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, -S(O)2Re, 또는 테트라졸릴이고;각각의 Re는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 Re는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성한다.