NOVEL MONOCYCLIC AND BICYCLIC RING SYSTEM SUBSTITUTED CARBANUCLEOSIDE ANALOGUES FOR USE AS PRMT5 INHIBITORSThe present invention relates to novel novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues of Formula (I) shown in description, wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention are useful as PRMT5 inhibitors. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.The compound that one kind has formula (i)whereinr1indicate hydrogen or-c (=o)-c1-4alkyl；r2indicate hydrogen or-c (=o)-c1-4alkyl；y expression-ch2or-cf2-；z expression-ch2-、-chr5i-、-x-cr5ar5b-、-cr5c=cr5d-、-cr5er5g-cr5fr5h-、-cr5ar5b-x-、-c≡ c-、-cr5cr5d-cr5er5g-cr5fr5hor-cr5ar5b-cr5cr5d-cr5er5g-cr5fr5h:r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5hand r5ieach independently represent hydrogen or c1-4alkyl；x expression-o- ,-s- or-nr11-；r11indicate hydrogen, c1-4alkyl or the c replaced by a substituent group selected from the group being made up of1-4alkyl :-oh ,-o- c1-4alkyl ,-nh2、-nh-c1-4alkyl and-n (c1-4alkyl)2；ar indicates monocyclic aromatic rings or bicyclic system；wherein the monocyclic aromatic rings are selected from the group being made up of: pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazolyl and imidazole radicals；wherein the bicyclic system is(i) 9 membered bicyclic aromatic ring system is made of, each independently containing one, two or three 6 member rings condensed with 5 member rings hetero atom selected from o, s and n, the 9 membered bicyclic aromatic ring pass through the ring carbon atom of the 5- or 6-membered ring or the theheterocyclic nitrogen atom of 5 member ring it is attached to the rest part of the molecule；or(ii) 10 membered bicyclic aromatic ring systems being made of two 6 condensed member rings, wherein optionally 1 or 2 ring carbon atom is by nitrogen atom replacement；condition is when the nitrogen-atoms replaces one in two condensed carbon atoms, and carbonyl group is present in described bicyclic aromatic ring system in；condition is the z only expression-cr in the case where ar indicates 10 membered bicyclic aromatic ring system5cr5d-cr5er5g-cr5fr5hor- cr5ar5b-cr5cr5d-cr5er5g-cr5fr5h-；or(iii) fused bicyclic moiety aromatic ring system is attached to linking group z with the aromatic ring, wherein fused bicyclic moiety virtue loop system is selected from (b-1), (b-2) and (b-3)its middle ring a is the monocyclic aromatic rings selected from the group being made up of: pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazolyl and imidazole radicals；its middle ring b is c5-6naphthenic base or containing one or two be each independently selected from heteroatomic 5 to 6 yuan of o, s and n it is full and heterocycle；ar, which is optionally each independently selected from by one in total, two, three or four on the carbon atom, to be made up of the substituent group of group replaces: halogen, oxo ,-oh ,-nh2、-nh-c1-4alkyl ,-nhr10, cyano ,-cf3、c1-4alkoxy, c3-6ring alkyl ,-o-c3-6naphthenic base, c2-6alkenyl, c1-4alkyl and by a c1-4the c that alkoxy replaces1-4alkyl；andin the conceived case, ar is optionally taken by a substituent group selected from the group being made up of on a n- atom generation: c1-4alkyl；c3-6naphthenic base；the c replaced by one, two or three halogen atom1-4alkyl；with by one, two or three the c that a halogen atom replaces3-6naphthenic base；r10expression-(c=o)-c1-4alkyl；c3-6naphthenic base；r13；r14；by one, two or three be each independently selected from by the c that the substituent group of group consisting of replaces3-6naphthenic base: halogen ,-oh and-o-c1-4alkyl；it is each by one, two or three the c replaced from the substituent group independently selected from the group being made up of1-4alkyl: halogen ,-oh and-o-c1-4alkyl；or by one the c that substituent group selected from the group being made up of replaces1-4alkyl: c3-6naphthenic base, r13and r14；r13it indicates to be each independently selected from o, s, s (=o) containing one, two or threepwith heteroatomic 4 to 7 unit monocycle of n aromatic ring；4 to the 7 unit monocycle aromatic ring is optionally replaced by one or two substituent group for being selected from the group being made up of: c1-4alkane base；p indicates 1 or 2；r14expression is optionally each independently selected from the benzene that the substituent group for the group being made up of replaces by one, two or three base: halogen；het indicates the bicyclic aromatic heterocycles system selected from the group being made up of: (a-1), (a-2) and (a-3):r3a、r3dand r3eeach independently represent hydrogen, halogen ,-nr7ar7b、c1-4alkyl, c2-4alkenyl, c3-6naphthenic base ,-oh or-o- c1-4alkyl；r7aindicate hydrogen；r7bindicate hydrogen, c3-6naphthenic base or c1-4alkyl；r4a、r4d、r4e、r4fand r4geach independently represent hydrogen, halogen ,-nr8ar8bor c1-4alkyl；r8aand r8beach independently represent hydrogen or c1-4alkyl；q1indicate n or cr6a；q2indicate n or cr6b；q8indicate n or cr6g；q9indicate n or cr6h；q10indicate n or cr6i；q11indicate n or cr6j；q5indicate cr3d；q6indicate n；and q7indicate cr4f；orq5indicate cr3d；q6indicate cr4e；and q7indicate n；orq5indicate n；q6indicate cr4e；and q7indicate cr4f；orq5indicate n；q6indicate cr4e；and q7indicate n；orq5indicate n；q6indicate n；and q7indicate cr4f；orq5indicate n；qbindicate n；and q7indicate n；r6a、r6b、r6g、r6h、r6iand r6jeach independently represent hydrogen, halogen, c1-4alkyl ,-nr9ar9bor by one, two or three the c that a halogen atom re...
PRMT5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체 본 발명은 화학식 I의 신규 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체에 관한 것으로, 여기에서 변수는 청구범위에서 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 억제제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. [화학식 I][이미지]화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물:[화학식 I][이미지]여기에서R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;R11은 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -N(C1-4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;바이사이클릭 고리 시스템은(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고[이미지],여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;고리 B는 C5-6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬, 및 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;가능한 경우 Ar은 C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3-6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;R10은 -(C=O)-C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;p는 1 또는 2를 나타내고;R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고:[이미지];R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;R7a는 수소를 나타내고;R7b는 수소, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다.