Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereofIn its many embodiments, the present invention discloses novel compounds, as inhibitors of HDM2 protein, methods for preparing such compounds, pharmaceutical compositions including one or more such compounds, methods of treatment, prevention, inhibition, of one or more diseases associated with the HDM2 protein or P53 using such compounds or pharmaceutical compositions.The compound of a formula i:formula i,or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug, in the formula:r 1be heterocyclic radical, heterocycloalkenyl or heteroaryl, each all contains 1-3 heteroatoms independently in wherein said heterocyclic radical, heterocycloalkenyl or the described heteroaryl on ring, and each is connected on the carbonyl among the formula i by one of its heteroatoms in other wherein said heterocyclic radical or heterocycloalkenyl or the heteroaryl, and each all can be not have the identical or different segment that replaces or have at least one to be selected from group z independently to replace in other wherein said heterocyclic radical, heterocycloalkenyl or the heteroaryl; orr 1be assorted alkyl or assorted thiazolinyl, each all contains 1-3 heteroatoms in wherein said assorted alkyl or the assorted thiazolinyl, and in addition each is connected on the carbonyl among the formula i by one of its heteroatoms in wherein said assorted alkyl or the assorted thiazolinyl, and each all can be not have the identical or different segment that replaces or have at least one to be selected from group z independently to replace in wherein said assorted alkyl or the assorted thiazolinyl in addition; r wherein in addition 8and r 9system is independently selected from one group that is made up of following each group: hydrogen, hydroxyl ,-nh 2,-n (alkyl) 2,-n (thiazolinyl) 2-nh alkyl,-nh thiazolinyl,-nh-alkyl-o-alkyl,-nh-thiazolinyl-o-alkyl,-alkyl-s-alkyl,-alkyl-o-alkyl,-thiazolinyl-o-thiazolinyl,-alkyl-o-thiazolinyl,-thiazolinyl-s-alkyl,-thiazolinyl-s-thiazolinyl, trifluoroalkyl, fluoroalkyl, single fluoroalkyl, alkoxyl group,-s-alkyl,-alkyl-s-alkyl, alkoxyalkyl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl alkyl, arylalkyl, the heterocyclic radical alkyl, the heterocycloalkenyl alkyl, heteroarylalkyl, assorted alkyl, assorted thiazolinyl,-alkyl n (alkyl) 2,-alkyl nh alkyl ,-alkyl-nh 2,-thiazolinyl-n (alkyl) 2,-alkyl-n (thiazolinyl) 2,-alkyl-n alkyl (thiazolinyl) ,-thiazolinyl-nh 2, hydroxyalkyl, hydroxyl thiazolinyl ,-alkyl-sh ,-thiazolinyl-sh ,-alkyl co 2h ,-alkyl co 2alkyl ,-alkyl conh alkyl ,-alkyl conh 2,-alkyl con (alkyl) 2,-alkyl con (thiazolinyl) 2, in wherein said cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl alkyl, arylalkyl, heterocyclic radical alkyl, heterocycloalkenyl alkyl, heteroarylalkyl, assorted alkyl, the assorted thiazolinyl each all can be do not have replace or by one or more be independently selected from a group of forming by following each group can be identical or different segment replace: alkyl, assorted alkyl, the thiazolinyl of mixing, thiazolinyl, alkynyl, alkoxyl group alkoxyl group ,-s-alkyl-s-alkyl, hydroxyalkyl ,-alkyl sh, hydroxyl thiazolinyl ,-alkyl-nh 2,-alkyl-n (alkyl) 2and-alkyl nh alkyl, b is 0-3;r 10and r 11can be identical or different and be independently selected from one group that forms by following each group: hydrogen, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl alkyl, arylalkyl, the heterocyclic radical alkyl, the heterocycloalkenyl alkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkene oxygen base alkyl, the alkynyloxy group alkyl, the cycloalkyloxy alkyl, cyclenes oxygen base alkyl, aryloxy alkyl, the heterocycle alkoxyalkyl, heterocycle alkene oxygen base alkyl, the heteroaryloxy alkyl, the cycloalkyl alkoxy alkyl, the cycloalkenyl group alkoxyalkyl, alkoxy aryl alkyl, the heterocyclic radical alkoxyalkyl, the heterocycloalkenyl alkoxyalkyl, the heteroaryl alkoxyalkyl,-alkyl-s-alkyl,-alkyl-s-thiazolinyl,-alkyl-s-alkynyl,-alkyl-s-cycloalkyl,-alkyl-s-cycloalkenyl group,-alkyl-s-aryl,-alkyl-s-heterocyclic radical,-alkyl-s-heterocycloalkenyl,-alkyl-s-heteroaryl,-alkyl-s-cycloalkylalkyl,-alkyl-s-cycloalkenyl alkyl,-alkyl-s-arylalkyl,-alkyl-s-heterocyclic radical alkyl,-alkyl-s-heterocycloalkenyl alkyl,-alkyl-s-heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, the hydroxyl thiazolinyl,-alkyl-sh,-thiazolinyl-sh,-alkyl nh 2,-thiazolinyl nh 2,-cor 9,-co 2alkyl ,-co 2thiazolinyl ,-alkyl n (alkoxyl group) 2,-alkyl nh alkoxyl group ,-conhso 2alkyl ,-conhso 2thiazolinyl ,-con alkyl so 2alkyl ,-the conh alkyl ,-the conh thiazolinyl ,-alkyl co 2alkyl ,-alkyl conh alkyl ,-alkyl conh 2,-alkyl con (alkyl) 2,-alkyl con (thiazolinyl) 2,-alkyl co 2h ,-alkyl n (alkyl) 2,-alkyl nh alkyl ,-alkyl-nh 2,-thiazolinyl-n (alkyl) 2,-alkyl-n (thiazolinyl) 2,-alkyl-n alkyl (thiazolinyl) ,-thiazolinyl-nh 2, wherein said cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl alkyl, arylalkyl, the heterocyclic radical alkyl, the heterocycloalkenyl alkyl, heteroarylalkyl, the cycloalkyloxy alkyl, cyclenes oxygen base alkyl, aryloxy alkyl, ...
Ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 이의 사용많은 양태에서, 본 발명은 HDM2 단백질의 억제제로서 신규 화합물, 당해 화합물을 제조하는 방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 HDM2 단백질 또는 P53과 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제하는 방법을 기재하고 있다.다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭: [화학식 I] [이미지] 상기식에서, R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴은 환 위의 1 내지 3개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하고, 추가로, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴은 화학식 I에서 헤테로원자들 중의 하나에 의해 카보닐에 부착되고, 또한, 각각의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴은 치환될 수 없거나 또는 그룹 Z로부터 선택된, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐이고, 여기서 각각의 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 추가로, 각각의 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐은 화학식 I에서 헤테로원자들 중의 하나에 의해 카보닐에 부착되고, 또한, 각각의 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐은 치환될 수 없거나 또는 그룹 Z로부터 선택된, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서, 각각의 Z는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, H, -OR9, -알킬NR10R11, -알케닐NR10R11, -CO2R9, -CONR10R11, -NR10CONR10R11, -NR10COR9, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 트리할로알케닐, 디할로알케닐, 모노할로알케닐, 트리할로헤테로알킬, 디할로헤테로알킬, 모노할로헤테로알킬, 트리할로헤테로알케닐, 디할로헤테로알케닐, 모노할로헤테로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클레닐알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클레닐, 사이클레닐알킬, 사이클레닐알케닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-헤테로알킬, -O-헤테로알케닐, -O-아릴, O-아릴알킬, O-아릴알케닐, -O-헤테로아릴, -O-헤테로아릴알킬, -O-헤테로아릴알케닐, -O-헤테로사이클레닐, -O-헤테로사이클레닐알킬, -O-헤테로사이클레닐알케닐, -O-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -O-헤테로사이클릴알케닐, -O-사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-사이클로알킬알케닐, -O-사이클레닐, -O-사이클레닐알킬, -O-사이클레닐알케닐, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-헤테로알킬, -S-헤테로알케닐, -S-아릴, -S-아릴알킬, -S-아릴알케닐, -S-헤테로아릴, -S-헤테로아릴알킬, -S-헤테로아릴알케닐, -S-헤테로사이클레닐, -S-헤테로사이클레닐알킬, -S-헤테로사이클레닐알케닐, -S-헤테로사이클릴, -S-헤테로사이클릴알킬, -S-헤테로사이클릴알케닐, -S-사이클로알킬, -S-사이클로알킬알킬, -S-사이클로알킬알케닐, -S-사이클레닐, -S-사이클레닐알킬, -S-사이클레닐알케닐, -알킬-SH, -NR10-알킬, -NR10-알케닐, -NR10-알키닐, -NR10-헤테로알킬, -NR10-헤테로알케닐, -NR10-아릴, -NR10-아릴알킬, -NR10-아릴알케닐, -NR10-헤테로아릴, -NR10-헤테로아릴알킬, -NR10-헤테로아릴알케닐, -NR10-헤테로사이클레닐, -NR10-헤테로사이클레닐알킬, -NR10-헤테로사이클레닐알케닐, -NR10-헤테로사이클릴, -NR10-헤테로사이클릴알킬, -NR10-헤테로사이클릴알케닐, -NR10-사이클로알킬, -NR10-사이클로알킬알킬, -NR10-사이클로알킬알케닐, -NR10-사이클레닐, -NR10-사이클레닐알킬, -NR10-사이클레닐알케닐, -CO-알킬, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-헤테로알킬, -CO-헤테로알케닐, -CO-아릴, -CO-아릴알킬, -CO-아릴알케닐, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로아릴알킬, -CO-헤테로아릴알케닐, -CO-헤테로사이클레닐, -CO-헤테로사이클레닐알킬, -CO-헤테로사이클레닐알케닐, -CO-헤테로사이클릴, -CO-헤테로사이클릴알킬, -CO-헤테로사이클릴알케닐, -CO-사이클로알킬, -CO-사이클로알킬알킬, -CO-사이클로알킬알케닐, -CO-사이클레닐, -CO-사이클레닐알킬, -CO-사이클레닐알케닐, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -SO2-헤테로알킬, -S02-헤테로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-아릴알킬, -SO2-아릴알케닐, -SO2-헤테로아릴, -SO2-헤테로아릴알킬, -SO2-헤테로아릴알케닐, -SO2-헤테로사이클레닐, -SO2-헤테로사이클레닐알킬, -SO2-헤테로사이클레닐알케닐, -SO2-헤테로사이클릴, -SO2-헤테로사이클릴알킬, -SO2-헤테로사이클릴알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-사이클로알킬알킬, -SO2-사이클로알킬알케닐, -SO2-사이클레닐, -SO2-사이클레닐알킬, -SO2-사이클레닐알케닐, 스피로헤테로아릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로사이클레닐 및 스피로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클레닐알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클레닐, 사이클레닐알킬, 사이클레닐알케닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-헤테로알킬, -O-헤테로알케닐, -O-아릴, O-아릴알킬, O-아릴알케닐, -O-헤테로아릴, -O-헤테로아릴알킬, -O-헤테로아릴알케닐, -O-헤테로사이클레닐, -O-헤테로사이클레닐알킬, -O-헤테로사이클레닐알케닐, -O-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴알킬, -O-헤테로사이클릴알케닐, -O-사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-사이클로알킬알케닐, -O-사이클레닐, -O-사이클레닐알킬, -O-사이클레닐알케닐, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-헤테로알킬, -S-헤테로알케닐, -S-아릴, -S-아릴알킬, -S-아릴알케닐, -S-헤테로아릴, -S-헤테로아릴알킬, -S-헤테로아릴알케닐, -S-헤테로사이클레닐, -S-헤테로사이클레닐알킬, -S-헤테로사이클레닐알케닐, -S-헤테로사이클릴, -S-헤테로사이클릴알킬, -S-헤테로사이클릴알케닐, -S-사이클로알킬, -S-사이클로알킬알킬, -S-사이클로알킬알케닐, -S-사이클레닐, -S-사이클레닐알킬, -S-사이클레닐알케닐, -알킬-SH, -NR10-알킬, -NR10-알케닐, -NR10-알키닐, -NR10-헤테로알킬, -NR10-헤테로알케닐, -NR10-아릴, -NR10-아릴알킬, -NR10-아릴알케닐, -NR10-헤테로아릴, -NR10-헤테로아릴알킬, -NR10-헤테로아릴알케닐, -NR10-헤테로사이클레닐, -NR10-헤테로사이클레닐알킬, -NR10-헤테로사이클레닐알케닐, -NR10-헤테로사이클릴, -NR10-헤테로사이클릴알킬, -NR10-헤테로사이클릴알케닐, -NR10-사이클로알킬, -NR10-사이클로알킬알킬, -NR10-사이클로알킬알케닐, -NR10-사이클레닐, -NR10-사이클레닐알킬, -NR10-사이클레닐알케닐, -CO-알킬, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-헤테로알킬, -CO-헤테로알케닐, -CO-아릴, -CO-아릴알킬, -CO-아릴알케닐, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로아릴알킬, -CO-헤테로아릴알케닐, -CO-헤테로사이클레닐, -CO-헤테로사이클레닐알킬, -CO-헤테로사이클레닐알케닐, -CO-헤테로사이클릴, -CO-헤테로사이클릴알킬, -CO-헤테로사이클릴알케닐, -CO-사이클로알킬, -CO-사이클로알킬알킬, -CO-사이클로알킬알케닐, -CO-사이클레닐, -CO-사이클레닐알킬, -CO-사이클레닐알케닐, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -SO2-헤테로알킬, -SO2-헤테로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-아릴알킬, -SO2-아릴알케닐, -SO2-헤테로아릴, -SO2-헤테로아릴알킬, -SO2-헤테로아릴알케닐, -SO2-헤테로사이클레닐, -SO2-헤테로사이클레닐알킬, -SO2-헤테로사이클레닐알케닐, -SO2-헤테로사이클릴, -SO2-헤테로사이클릴알킬, -SO2-헤테로사이클릴알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-사이클로알킬알킬, -SO2-사이클로알킬알케닐, -SO2-사이클레닐, -SO2-사이클레닐알킬, -SO2-사이클레닐알케닐, 스피로헤테로아릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로사이클레닐, 스피로아릴은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, -CN, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 하이드록실, 카복실, -CO2-알킬, -CO-NR8R9, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OR9, -SR9, -SO2R9, -COR9, -알킬NR8R9, -알케닐NR8R9, -NR8R9, -헤테로알킬, 헤테로알케닐, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 트리할로알케닐, 디할로알케닐, 모노할로알케닐, -트리할로헤테로알킬, 디할로헤테로알킬, 모노할로헤테로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시(알콕시)b알콕실, 하이드록시알콕시알콕실, 하이드록시알콕시(알콕시)b알콕실, -S-알킬-S-알킬, -S-알킬-O-알킬, -O-알킬-S-알킬, -S-알킬-(S-알킬)b-S-알킬, -S-알킬-(O-알킬)b-S-알킬, -O-알킬-(S-알킬)b-O-알킬, -S-알킬-(S-알킬)b-O-알킬, -O-알킬-(S-알킬)b-S-알킬, -S-알킬-(S-알킬-O-알킬)b-S-알킬, -O-알킬-(S-알킬-O-알킬)b-O-알킬, SH-알콕시알콕실, -S-알킬-S-알킬-SH, -S-알킬-(S-알킬)b-SH, -O-알킬-S-알킬-SH,...