CYCLOBUTYL SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINE AND PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORSThe present invention provides cyclobutyl substituted pyrrolopyrimidines and pyrrolopyridines of Formula I: wherein X, Y, Z, L, A, R5, n and m are defined above, as well as their compositions and methods of use, that modulate the activity of Janus kinases (JAKs) and are useful in the treatment of diseases related to the activity of JAKs including, for example, inflammatory disorders, autoimmune disorders, cancer, and other diseases.A compound of Formula I :Ior a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:X is CH or N;Y is H, cyano, halo, Ci_3 alkyl, or Ci_3 haloalkyl;Z is CR4 or N;W is CH or N;when W is CH, then L is O, S, C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), C(=0)0,C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7), S(=0)2N(R7), or C(=NR7a)N(R7); orwhen W is N, then L is C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7), S(=0)2N(R7), or C(=NR7a)N(R7);R1, R2, R3, and R4 are each independently H, hydroxy, halo, Ci_3 alkyl, or Ci_3 haloalkyl;each R5 is independently hydroxy, Ci_4 alkoxy, fluorine, Ci_4 alkyl, hydroxy-Ci_4- alkyl, Ci_4 alkoxy-Ci_4-alkyl, or Ci_4 fluoroalkyl;each R6 is, independently, H or Ci_4 alkyl; ortwo R6 groups, together with the carbon atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl ring;R7 is H or Ci_4 alkyl; R/a is H, OH, CN, Ci_4 alkoxy, or Ci_4 alkyl;or R7 and R7a, taken together with the C(=N)N moiety to which they are attached, form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl ring or a 5- or 6-membered heteroaryl ring;A is H, Ci_6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocycloalkyl, C6-io aryl, or Ci_io heteroaryl; wherein said Ci_6 alkyl, C3_i0 cycloalkyl, C2_io heterocycloalkyl, C6_io aryl, and Ci_io heteroaryl are each optionally substituted with p independently selected R8 substituents; wherein p is 1, 2, 3, 4, or 5; provided when L is O, S, C(=0), C(=0)0, S(=0), or S(=0)2, then A is not H;each R8 is independently selected from halo, cyano, nitro, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4-alkyl, C2_io heterocycloalkyl, C2-io heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6-io aryl, C6-io aryl-Ci_4-alkyl, Ci_io heteroaryl, CM0 heteroaryl-Ci_4-alkyl, -ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2 ReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NReRf, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NReRf, -NReRf,-NRcC(=0)Rd, -NRcC(=0)ORd, -NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd, and -NRcS(=0)2NReRf; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_io cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4- alkyl, C2_io heterocycloalkyl, C2_io heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6-io aryl, C6-io aryl-Ci_4- alkyl, Ci_i0 heteroaryl, and Ci_i0 heteroaryl-Ci_4-alkyl are each optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 independently selected Rg groups;each Ra, Rc, Rd, Re, and Rf is independently selected from H, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_io cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4-alkyl, C2_io heterocycloalkyl, C2_io heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6-io aryl, C6-io aryl-Ci_4-alkyl, Ci_io heteroaryl, and Ci_i0 heteroaryl-Ci_4-alkyl; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_io cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4-alkyl, C2_io heterocycloalkyl, C2_io heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6-io aryl, C6-io aryl-Ci_4-alkyl, Ci_io heteroaryl, and Ci_io heteroaryl-Ci_4-alkyl are each optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 independently selected Rg groups;each Rb is independently selected from Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_io cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4-alkyl, C2_io heterocycloalkyl, C2_io heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6-io aryl, C6-io aryl-Ci_4-alkyl, Ci_io heteroaryl, and Ci_io heteroaryl-Ci_4-alkyl; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C3_io cycloalkyl-Ci_4-alkyl, C2_i0 heterocycloalkyl, C2_i0 heterocycloalkyl-Ci_4-alkyl, C6_io aryl, C6-io aryl-C1-4-alkyl, C1-10 heteroaryl, and C1-10 heteroaryl-Ci_4-alkyl are each optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 independently selected Rg groups;each Rg is independently selected from halo, cyano, nitro, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkyl-Ci_3-alkyl, C2_7 heterocycloalkyl, C2_7 heterocycloalkyl-Ci_3-alkyl, phenyl, phenyl-Ci_3-alkyl, Ci_7 heteroaryl, Ci_7 heteroaryl-Ci_3-alkyl, -ORal, -SRal, -S(=0)Rbl, -S(=0)2Rbl,-S(=0)2NRelRfl, -C(=0)Rbl, -C(=0)ORal, -C(=0)NRelRfl, -OC(=0)Rbl,-OC(=0)NRelRfl, -NRelRfl, -NRclC(=0)Rdl, -NRclC(=0)ORdl, -NRclC(=0)NRdl, -NRclS(=0)2Rdl, and -NRclS(=0)2NRelRfl; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkyl-Ci_3-alkyl, C2_7 heterocycloalkyl, C2_7heterocycloalkyl-Ci_3-alkyl, phenyl, phenyl-Ci_3-alkyl, Ci_7 heteroaryl, and Ci_7 heteroaryl-Ci_3-alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rh groups;each Ral, Rcl, Rdl, Rel, and Rfl is independently selected from H, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkyl-Ci_3-alkyl, C2_7 heterocycloalkyl, C2_7 heterocycloalkyl-Ci_3-alkyl, phenyl, phenyl-Ci_3-alkyl, Ci_7 heteroaryl, and Ci_7 heteroaryl-Ci_3-alkyl; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkyl-Ci_3-alkyl, C2_7 heterocycloalkyl, C2_7heterocycloalkyl-Ci_3-alkyl, phenyl, phenyl-Ci_3-alkyl, Ci_7 heteroaryl, and Ci_7 heteroaryl-Ci_3-alkyl are each optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 independently selected Rh groups;each Rbl is independently selected from Ci_6 alkyl, ...
ＪＡＫ 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체본 발명은 하기 식 I의 사이클로부틸 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘: (여기서 X, Y, Z, L, A, R5, n 및 m은 상기에 정의되어 있다) 뿐만 아니라 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 그의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.하기 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:여기서:X는 CH 또는 N이고;Y는 H, 시아노, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;Z는 CR4 또는 N이고;W는 CH 또는 N이고;W가 CH일 때, 이때 L은 O, S, C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)O, C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이거나; 또는W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이고;R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;각각의 R5는 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 불소, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고;각각의 R6은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는2개의 R6 그룹은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;R7은 H 또는 C1-4 알킬이고; R7a는, H, OH, CN, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이고;또는 R7 및 R7a는, 이들이 부착되는 C(=N)N 모이어티와 함께 취해서, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;A는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아니고;각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;각각의 Rg는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬, -ORa1, -SRa1, -S(=O)Rb1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;각각의 Rh는 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 시아노-C1-4 알킬, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;m은 0, 1, 또는 2이고;n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.