Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compoundsThe present invention provides processes for making compounds of the structure(Q-L1)-L-(L2-B)wherein (I) Q is a quinolone moiety; (II) B is a lactam moiety; and (III) L, L1, and L2 together comprise a linking moiety; comprising the steps of: (1) coupling a compound of Formula (III) with a lactam-containing compound to form an intermediate compound; and (2) cyclizing the intermediate by reaction with an organosilicon compound to give a compound of the formula (Q-L1)-L-(L2-B). Preferably, the process additionally comprises a step prior to the coupling step, wherein protected forms of the compound of Formula (III) and the lactam compound are formed; and deprotection steps after the cyclization step, wherein the protecting groups are removed. Preferred antimicrobial compounds made by these processes are those where the beta-lactam moiety is a penem, a carbapenem, a cephem, or a carbacephem. Also preferred are those compounds where L1, L, and L2 form a carbamate moiety, or a secondary or tertiary amine moiety. The present invention also provides novel intermediate compounds of the formula(M-L1)-L-(L2-B),where (I) M has a structure according to formula (IV) (II) B is a lactam moiety; and (III) L, L1, and L2 together comprise a linking moiety.Method for preparing following formula: compound(q-l 1)-l-(l 2-b) this method comprises the following steps:(1) makes following formula (iii) compound, its protected form, its salt, ester or solvate it is characterized in that(a) (1) a 1be n or c (r 7); wherein (a) r 7be hydrogen, hydroxyl, alcoxyl generation, nitro, cyano group, halogen, alkyl or-n (r 8) (r 9), (b) r 8and r 9each is hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocycle naturally; perhaps, r 8and r 9heterocycle that comprises the nitrogen-atoms that links to each other with them of common formation; (2) a 2be n or c (r 2); r wherein 2it is hydrogen or halogen; (3) a 3be n or c (r 5); r wherein 5be hydrogen; (4) r 1be hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, heterocycle, alcoxyl generation, hydroxyl, alkenyl, arylalkyl or-n (r 8) (r 9); (5) r 3be hydrogen, halogen, alkyl, carbocyclic ring or heterocycle; (6) r 4it is hydroxyl; with (7) r 6be hydrogen, halogen, nitro, diazanyl, alcoxyl for amino or-n (r 8) (r 9); (8) x is a leavings group;(b) and(1) works as a 2be c (r 2) time, r 2and r 3can constitute jointly-o-(ch 2) n-o-, wherein n is 1 to 4; (2) work as a 3be c (r 5) time, r 4and r 5can constitute heterocycle jointly; with (3) work as a 1be c (r 7) time, r 3and r 7can constitute one jointly and comprise a 1and r 3the carbon atom that is attached thereto is at interior heterocycle; with structural formula (ii) contain the lactam compound coupling, form midbody compound; with(2) cyclisation obtains formula (q-l by making midbody compound and reactive organic silicon compound 1)-l-(l 2-b) salt, biological hydrolyzable ester or its solvate of compound or its protected form, salt, pharmaceutically approval; it is characterized in that(i) q has following formula (i) structure it is characterized in that(a) (1) a 1be n or c (r 7); wherein (a) r 7be hydrogen, hydroxyl, alcoxyl generation, nitro, cyano group, halogen, alkyl or-n (r 8) (r 9), and (b) r 8and r 9each is r naturally 8ar wherein 8abe hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocycle; perhaps, r 8and r 9heterocycle that comprises the nitrogen-atoms that links to each other with them of common formation; (2) a 2be n or c (r 2); r wherein 2it is hydrogen or halogen; (3) a 3be n or c (r 9); r wherein 5be hydrogen; (4) r 1be hydrogen, alkyl, assorted alkyl, carbocyclic ring, heterocycle, alcoxyl generation, hydroxyl, alkenyl, arylalkyl or-n (r 8) (r 9); (5) r 3be hydrogen, halogen, alkyl, carbocyclic ring or heterocycle; (6) r 4it is hydroxyl; (7) r 6be hydrogen, halogen, nitro, diazanyl, alcoxyl for amino or-n (r 8) (r 9); (b) and(1) works as a 2be c (r 2) time, r 2and r 3can constitute jointly-o-(ch 2) n-o-, wherein n is 1 to 4; (2) work as a 3be c (r 5) time, r 4and r 5can constitute heterocycle jointly; with (3) work as a 1be c (r 7) time, r 3and r 7can constitute one jointly and comprise a 1with with r 3the carbon atom that links to each other is at interior heterocycle; (c) condition is r 1, r 3or r 6with l 1be covalently bound; (ii) b has following formula (ii) structure: it is characterized in that(a) r 10be hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, assorted alkyl, carbocyclic ring, heterocycle, r 8-o-, r 8ch=n-, (r 8) (r 9) n-, r 17-c (=chr 20)-c (=o) nh-, r 17-c (=no-r 19)-c (=o) nh-or r 18-(ch 2) m-c (=o) nh-; wherein (1) m is the integer of 0-9;(2) r 17be hydrogen, alkyl, alkenyl, assorted alkyl, heterochain thiazolinyl, carbocyclic ring or heterocycle; (3) r 18be r 17, y 1or ch (y 2) (r 17); (4) r 19be r 17, aralkyl, heteroarylalkyl ,-c (r 22) (r 23)-cooh ,-c (=o) o-r 17or-c (=o) nh-r 17, r wherein 22and r 23each is r naturally 17or constitute one jointly and comprise and r 22and r 23the carbon atom that links to each other is at interior carbocyclic ring or heterocycle; (5) r 20be r 19, halogen ,-y 1or-ch (y 2) (r 17); (6) y 1be-c (=o) or 21,-c (=o) r 21,-n (r 24) r 21,-s (o) pr 29or-or 29y 2be y 1or-oh ,-sh or-so 3h; (a) p is the 0-2 integer;(b) r 24be hydrogen; alkyl; alkenyl; assorted alkyl; assorted thiazolinyl; carbocyclic ring; heterocycle;-so 3h;-c (=o) r 25or work as r 18be-ch (n (r 24) r 21) (r 17), r 24comprise and r 21link to each other and form the heterocyclic part; with (c) r 25be r 17, nh (r 17) (r 26), o (r 26) or s (r 26); r wherein 26be alkyl, alkenyl, carbocyclic ring, heterocycle or work as r 25be-n (r 17) (r 26) time, r 26can be and r 17link to each other and form the heterocyclic part; with (7) r 21be r 29or hydrogen; r wherein 29it is alkyl; alkenyl; aralkyl; assorted alkyl; assorted thiazolinyl; heteroarylalkyl; carbocyclic ring; heterocycle; or as y be-n (r 24) r 21, r 21be r 29the time, r 21and r 24one of common formation comprises and r 24the nitrogen-atoms that links to each other is at interior heterocycle; (b) r 11be hydrogen, halogen, alcoxyl generation or r 27c (=o) nh-, wherein r 27it is hydrogen or alkyl; (c) key ' a ' is singly-bound or does not have; key ' b ' is singly-bound, two key or does not have; but except ' a ' and ' b ' do not hav...
퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물(PROCESS FOR MAKING QUINOLONYL LACTAM ANTIMICROBIALS AND MOVEL INTERMEDIATE COMPOUNDS)본 발명은 하기 고조의 화합물의 제조 방법에 있어서, (Q-L1)-L-(L2-B) (상기식에서, (I) Q 는 퀴놀른 부위이고: (II) B 는 락탐 부위이며; (III) L, L1 및 L2는 함께 결합부위를 형성한다); 다음 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다: (1) 식 (III)의 화합물과 락탐함유 화합물을 커플링하여 중간체 화합물을 형성하는 단계: 및 (2) 중간체 화합물을 유기규소 화합물과 고리화반응시켜 식 (Q-L1)-L-(L2-B)의 화합물을 얻는 단계. 바람직하게는, 본 반응은 커플링 단계 이전에 부가적으로 하기 단계를 포함한다: 식 (III) 의 화합물의 보호된 형태의 화합물과 락탐함유 화합물을 형성하는 단계; 및 고리화 반응 단계후, 탈보호하는 단계 (여기에서, 보호기는 제거된다). 이러한 방법으로 제조된 바람직한 항생제 화합물은 베타-락탐 부위가 페넴, 카르바페넴, 세펨 또는 카르바세펨인 화합물이다. 또는 바람직한 화합물은 L, L1 및 L2 가 카르바메이트 부위 또는 2 차 또는 3 차 아민 부위를 형성하는 화합물이다. 본 발병은 또한 식 (M-L1)-L-(L2-B) (여기에서 (1) M 은 하기식 (IV)의 구조를 가지며, (II) B 는 락탐 부위이고, (III) L, L1, L2 는 함께 결합 부위를 형성한다):하기 식의 화합물의 제조 방법에 있어서, (Q-L1)-L-(L2-B) 다음 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 방법: (1) 하기식 (III)에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 이의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르 또는 용매화물을 하기식 (II)에 따른 구조를 가지는 락탐함유 화합물과 커플링하여 중간체 화합물을 형성하는 단계: [이미지] {상기식에서, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7) (식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R8 및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (2) A2는 N 또는 C(R2) (식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며 ; (3) A3는 N 또는 C(R5) (식중 R5는 수소임)이며; (4) R1은 수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) R4는 히드록시이고; (7) R6은 수소, 하로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고; (8) X는 이탈기이고; (B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2 및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O- (식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며; (2) A3이 C(R5)일 때, R4 및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (3) A1이 C(R7)일 때, R7 및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있다); (2) 중간체 화합물을 유기규소 화합물과의 반응에 의해 고리화반응시켜 하기 식의 화합물 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화물을 제조하는 단계: (Q-L1)-L-(L2-B) {상기식에서, (I),Q는 하기식(I)에 따른 구조를 가지며: [이미지] [상기식에서 : (A) (1) A1은 N 또는 C(R7) (식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고, (b) R8 및 R9는 독립적으로 R8a (식중, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임) 이거나; R8 및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (2) A2는 N 또는 C(R2) (식중, R2는 수소 또는 할로겐임)이며; (3) A3는 N 또는 C(R5)(식중, R5는 수소임)이며; (4) R1은 수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고; (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) R4는 히드록시이고; (7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고; (B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2 및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O- (식중, n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며,; (2) A3이 C(R5)일 때, R4 및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (3) A1이 C(R7)일 때, R7 및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (C) 단, R1,R3 또는 R6 중의 하나는 L1에의 공유결합이다]; (II) B는 하기식 (II)에 따른 구조를 가지고: [이미지] [상기식에서, (A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-, R17-C(=CHR19)-C(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며; (식중에서, (1) m은 0 내지 9의 정수이고; (2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -CH(Y2)(R17) (식중 R22 및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22 및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29이고 또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H 이고; (식중, (a) p는 0 내지 2의 정수이고; (b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21) (R 17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; (c) R25는 R17, NH(R17), N(R17), (R26), O(R2), 또는 S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); (7) R21은 R29 또는 수소 (식중, R29)는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y가 N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21 및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)이며; (B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (식중, R27은 수소 또는 알킬임)이며; (C) 결합 a는 단일결합이거나 없으며; 결합 b는 단일결합, 이중결합, 또는 없는데; 단, 결합 a 및 b는 둘다 없는 경우는 없고; (D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28-이며(식중 R28은 -C(C8)-, -O-, 또는 -N-이고, R28은 식(II) N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 a가 없으면, R12는 (1) -C(R8) (X1)- (식중에서, (a)는 X1은 -R21; -OR30, -S(O)rR30 (식중, r은 0 내지 2의 정수임); -OC(=O)R 30, 또는 -N(R30)R31이고; (b) R30 및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30 및 R31은 함께, R30 및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나; (2) -CH2-R32- (식중, R32는 -C(R 8) (R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함)); (E) (1) 만일 결합 b가 단일결합이면, R13은 -CH(R33)이거나; 만일 결합 a가 없으면 -C(O)NHSO2-이거나; 만일 R14가 R36 부위를 함유하고 있으면 -C*(R 33)-이고 (식중, R33은 수소 또는 COOR46 (식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C * 는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함); (2) 만일 결합 b가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나; (3) 만일 결합 b가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34), (R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8 이거나; 만일 R13이 -C(O)NH-SO2N- (R34) (R35)일 때, R34 및 R35는 함께, R34 및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음); (F) (1) 만일 결합 a 또는 결합 b가 없다면, R14는 공유결합이고; (2) 만일 결합 a 및 b가 단일결합이면, R14는 -W-C″-C(R8a)-R 37-, 또는 -W-C″(R36) -R37-이거나; (3) 만일 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″-R37-; -W-C(R8)-(R38)-C″-R37-; 또는 -W-C″ -R37이며; (4) 식중에서, (a) W는 O; S(O)s (식중 s는 0 내지 2의 정수임); 또는 C(R38)이며 (식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임); (b) R36은 수소; 알킬; 알케닐; -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며; (c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이며; (d) C″은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함]; (III) (A) L은 -C(=Z); -S(O)V-; -N(R44) (R45)-; -N(R44)-; -N+(R44) (R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합이고; L은 L3 및 L4에 결합되어 있고 (식중에서, (1) Z은 O, S, 또는 N+(H)2이고; (2) v는 0,1 또는 2이고; (3) R44는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시이고; (4) R45는 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임); (B) L1은 L3 또는 R15L3이고 (식중에서, (1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일때, L3는 공유결합이고; (2)R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) L1은 R1, R3 또는 R6이 무착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느...