Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activityThe compounds of formula (I) wherein A, R1, R3, X1, Y and Z are as defined herein, have corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity. They are useful in the treatment of illnesses induced by CRF, such as stress and anxiety related disorders.Formula, 1 compound and with the salt of pharmaceutically acceptable acid addition, wherein a is ch 2r 1be hydrogen; straight or branched c 1-c 6alkyl; the c that contains one or two non-adjacent pair of key 3-c 6alkyl; hydroxyl; o (c 1-c 6alkyl); sh; s (c 1-c 6alkyl); so 2(c 1-c 6alkyl) or c 3-c 6alkoxyl group; morpholinyl is sent pyridine base or aryl, and this aryl can be by 1-3 fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, o (c 1-c 6alkyl), sh, s (c 1-c 6alkyl, amino, nh (c 1-c 6alkyl), n (c 1-c 6alkyl) 2, perhaps by iodine, a replacement in nitro or the cyano group, described aryl is selected from phenyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl-, furyl, benzofuryl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazole base ， isoxazolyl, benzoisoxazole base, triazolyl, pyrazolyl, pyrryl, indyl, azaindolyl ， oxazolyl, benzoxazolyl, pyrrolidyl and thiazolidyl; r 3be straight chain c 1-c 6alkyl, side chain c 3-c 8alkyl, c 3-c 8alkenyl is wherein worked as x 1during for heteroatoms, two keys not with x 1adjacent, c 3-c 7cycloalkyl (ch 2) n, wherein n is 0-4, or (ch 2) qo 1r 19, wherein q is 0,1, or 2, q 1be o, s, nh, n (c 1-c 6or work as x alkyl), 1covalent linkage when being not covalent linkage, and r 19be hydrogen, straight chain c 1-c 6alkyl, side chain c 3-c 8alkyl, c 3-c 8thiazolinyl, c 3-c 6cycloalkyl or c 3-c 6cycloalkyl-(ch 2), suppose when q is 1 x 1and q 1be not heteroatoms simultaneously; x 1be covalent linkage, ch 2, o, s, or nr, wherein r is a hydrogen, straight chain c 1-c 6alkyl or side chain c 3-c 8alkyl; y is a phenyl, and this phenyl can be by 1-3 fluorine, chlorine, bromine, formyl radical, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10branched-chain alkyl, c 1-c 6alkoxyl group or trifluoromethyl replace, perhaps by hydroxyl, and iodine, cyano group, nitro, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4) (c 1-c 2alkyl), coo (c 1-c 4alkyl), co (c 1-c 4alkyl), so 2nh (c 1-c 4alkyl), so 2n (c 1-c 4alkyl) (c 1-c 2alkyl), so 2nh 2, nhso 2(c 1-c 4alkyl), s (c 1-c 6alkyl), so 2(c 1-c 6alkyl) replacement in, wherein said c 1-c 4alkyl and c 1-c 6alkyl can be by one or two fluorine, chlorine, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, amino, methylamino, dimethylamino or ethanoyl replace, wherein said c 1-c 4alkyl and c 1-c 6alkyl can contain two keys or triple bond; thienyl, benzothienyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl-, furyl, benzofuryl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazole base ， isoxazolyl, benzoisoxazole base, triazolyl, pyrazolyl, pyrryl, indyl, azaindolyl ， oxazolyl, benzoxazolyl, pyrrolidyl; thiazolidyl, morpholinyl, or piperidyl, arbitrary group wherein can be by 1-3 fluorine, chlorine, any one replacement in bromine or the methyl is perhaps replaced by a trifluoromethyl; and z is wherein the b ring is phenyl, naphthyl, and pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl or indyl, wherein arbitrary group can be by methyl, methoxyl group, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine replaces; perhaps b ring is for saturated 5 yuan or 6 yuan of carbocyclic rings or have the unsaturated ring of part of one or two two key; r 4be hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine or trifluoromethyl; r 5be hydrogen, straight chain c 1-c 6alkyl, side chain c 3-c 8alkyl, c 3-c 8alkenyl, or (ch 2) 0-x 2-(ch 2) r-q 2-r 6x 2and q 2each is o independently, s, nh, n (c 1-c 6alkyl), perhaps x 2and q 2in one can be the covalent linkage valency; r 6be hydrogen, straight chain c 1-c 6alkyl, side chain c 3-c 8alkyl or c 3-c 8alkenyl; m is 0 or 1;o is 1 or 2;p is 1 or 2; andr is 0,1, or 2(b) r wherein 4and r 5each is 1 or 2 independently for as above definition, and t and u; (c)-nr 7r 8, r wherein 7and r 8each is hydrogen independently, c 1-c 6straight chained alkyl, side chain c 3-c 8alkyl, c 3-c 8alkenyl, (ch 2) v, ch 2oh, (ch 2) vnr 9r 10, wherein v is 0-3, and r 9and r 10each is hydrogen independently, or straight chain c 1-c 6alkyl; (c 3-c 12cycloalkyl) (ch 2) n, (c 6-c 10bicyclic alkyl) (ch 2) n, the c of benzo 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 6hydroxyalkyl, phenyl (ch 2) nwherein arbitrary group can be by one or two hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, c 1-c 5alkyl, or c 1-c 5alkoxyl group replaces; perhaps r 7and r 8can connect together with nitrogen and form saturated or undersaturated 5 yuan to the 7 yuan rings of part, this ring contains o, s nh or n (c 1-c 6alkyl) in one and this ring can be by c 1-c 6alkyl, hydroxyl or phenyl replace, and wherein any pair of key is not adjacent with any heteroatoms; and n is 0-4; b wherein, r 4and r 5as above definition, w, x, each is 1 or 2 independently for y and z, and w is (cho 2) q, wherein q as above defines; n (c 1-c 6alkyl); or oxygen; b wherein, w, r 4, m and p as above define; wherein b and r 4as above definition; (g) o (ch 2) vr 11wherein v is 0-3 and r 11be straight chain c 1-c 6alkyl, side chain c 3-...
코르티코트로핀-방출 인자(CRF) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸(SUBSTITUTED PYRAZOLES HAVING CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR(CRF) ANTAGONIST ACTIVITY)A, R1, R3, X1, Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 코르티코트로핀-방출 인자(CRF) 길항 활성을 갖는다. 이들은 CRF에 의해 유도되는 질환, 예로써 스트레스 및 불안 관련된 장애의 치료에 유용하다.하기 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 산 부가염. [이미지] 상기 식에서, A는 CH2이고; R1은 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬; 하나 또는 두 개의 비인접한 이중결합을 함유하는 C3-C6 알킬; 하이드록시; O(C1-C6 알킬); SH; S(C1-C6 알킬); SO2(C1-C6 알킬) 또는 C3-C6 사이클로앝킬; 모폴리닐; 피페리디닐 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), 아미노, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2 중 1 내지 3개, 또는 요오도, 니트로 또는 시아노중 하나에 의해 치환될 수 있고, 상기 아릴은 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 및 티아졸리디닐로 구성된 그룹에서 선택되고; R3는 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐(여기서 이중 결합은 X1이 헤테로원자일 경우 X1 인접하지 않음), C3-C7 사이클로알킬(CH2)n (여기서 n은 0 내지 4임), 또는 (CH2)qQ1R19 (여기서 q는 0,1 또는 2이고, Q1은 O, S, NH, N(C1-C6, 알킬이고, 또는 X1이 2중 결합이 아닌 경우 공유 결합이고, R19는 수소, 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C1-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬-(CH2)이고, 단 q가 1일 경우 X1 및 Q는 모두 헤테로 원자일 수 없음); X1은 공유 결합, CH2, O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지된 C1-C6 알킬이고; Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 포밀, C1-C6 알킬, C1-C6 분지된 알킬, C1-C6 알콕시 또는 트리플루오로메틸 중 1 내지 3개, 또는 하이드록시, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4)(C1-C2알킬), COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)(C1-C2) 알킬, SO2NH2, NHSO2(C1-C4 알킬). S(C1-C6 알킨), SO2(C1-C6 알킬) 중 하나에 의해 치환되며, 이때 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬은 플루오로, 클로로, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸중 하나 또는 두 개에 의해 치환될 수 있으며, 또한 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬은 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 페닐; 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닌, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 티라졸리디닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸중의 1 내지 3개, 또는 하나의 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고; Z는 (a) [이미지] 상기 식에서, B환은 페닐, 나프틸, 피리딘, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에틸 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 의해 치환될 수 있거나; 또는 포화된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환, 또는 하나 또는 두 개의 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 환이고; R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸이고; R5는 수소, 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, 또는 (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6이고; X2 및 Q2는 각각 독립적으로 O, S, NH, N(C1-C6 알킬)이고, 또는 X2 및 Q2는 공유결합일 수 있고; R6는 수소, 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬 또는 C1-C8 알케닐이고; m은 0 또는 1이고; o는 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; r은 0, 1 또는 2이고; (b) [이미지] 상기 식에서, R4 및 R5은 살술된 바와 같고, t 및 u는 독립적으로 각각 1 또는 2이고; (c) -NR7R8 상기 식에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 선형 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, (CH2)vCH2OH, (CH2)vNR9R10이고, 여기서 v는 0 내지 3이고, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 C1-C6 알킬이고; (C3-C12 사이클로알킬)(CH2)n, (C6-C10 비사이클로알킬)(CH2)n 벤조융합된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 페닐(CH2)n이고, 이들 각각은 하나 또는 두개의 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C5 알킬 C1-C5 알콕시에 의해 치환될 수 있고; 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 O, S, NH 또는 N(C1-C6 알킬) 중 하나를 하유할 수 있고, 어떤 이중 결합(들)이 어떤 헤테로원자에 인접하지 않는 C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있고; n은 0 내지 4이고; (d) [이미지] 상기 식에서, B, R4 및 R5은 상기 정의된 바와 같고, w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, W는 (CH2)q (여기서 q는 상기 정의된 바와 같음), N(C1-C6 알킬) 도는 산소이고; (e) [이미지] 상기 식에서 B, R4, m 및 p는 상기 정의된 바와 같고; (f) [이미지] 상기 식에서 B 및 R4은 상술된 바와 같고; (g) O(CH2)vR11 상기 식에서, v는 0 내지 3이고, R11은 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트아졸릴,피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤조사졸릴, 피롤리디닐, 트아졸리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸 중 하나 또는 두개로 치환될 수 있고; (h) [이미지] 상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같고 R14가 2 또는 1 위치에 부착될 경우 각각 1 또는 2 위치에 결합되고; F, G, H, I, J 및 K은 독립적으로 C 또는 N이고, 단 세개 이하의 H, I, J 및 K가 둘 이하의 인접한 질소원자와 함께 N이고; R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 티올, C1-C12 알콕시, C1-C12 티오알카닐 또는 C3-C12 알케녹시 또는 C3-C12 티오알케닐이고, 여기서 이중 결합은 산소 또는 황에 인접하지 않고; R14은 하이드록시, C1-C12 알콕시, C3-C12 알케녹시(여기서 이중 결합은 산소에 인접하지 않음), 또는 -X2-(CH2)rQ2R6, 이때 X2, r, Q2 및 R6은 Q2가 황이 아니라는 것을 제외하고 문단(a)에서 정의된 바와 같고, 또는 R14는 NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐(이때 이중 결합은 질소에 인접하지 않음), 또는 C3-C7 사이클로알킬-(CH2)n (여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)이고, 또는 R15 및 R16이 질소와 함께 임의로 벤조와 축합된, 포화된 5 또는 6-원 환을 형성하고; 또는 (i) [이미지] 상기 식에서, D, E, F 및 G는 독립적으로 C 또는 N이고, 단 둘 이하의 D, E, F 및 G는 N이고, R12 및 R14은 상기 (h)에서 정의된 바와 같고, 상기 정의된 A는 화학식 (8)에서 탄소에 결합되고, R14는 A가 결합된 탄소원자에 인접하여 위치한 탄소에 결합된다.