COMPOUNDS FOR INHIBITING THE INTERACTION OF BCL2 WITH BINDING PARTNERSThe present invention relates to compounds of formula I: in which R1, R2, R3 and R4 are as defined in the Summary of the Invention. Compounds of formula I are capable of disrupting the BCL-2 interations with proteins containing a BH3 domain. Disrupting this interaction can restore the anti-apoptotic function of BCL-2 in cancer cells and tumor tissue expressing BCL-2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancerous diseases.A compound of formula I: in which:Ri is selected from hydrogen and halo;R2 is selected from hydrogen and Ci_4alkyl; wherein R2 is in the meta position and R3 is in the para position relative to the pyrazole ring or R2 is in the para position and R3 is in the meta position relative to the pyrazole ring;R3 is R5;R4 is selected from hydrogen, hydroxy, -X3NR8R9, -X3C(0)OR8, -X3OR8, -X3C(0)NR8R9 and -X3NR8C(0)Rc); wherein X3 is selected from a bond and Ci_4alkylene; and R8 and R9 are independently selected from hydrogen, Ci_4alkyl and phenyl; or R8 and R9 together with the nitrogen to which R8 and R9 are attached form a 5 to 7 member saturated ring containing 1 to 3 groups or heteroatoms independently selected from C(O), NR10, O and S(O)0-2; wherein R10 is selected from hydrogen and C1-4alkyl;R5 is selected from cyclopropyl, 3-oxomorpholino, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, 2-oxo-4- phenylpiperazin- 1 -yl, 4-(2-chlorobenzyl)-3 -oxopiperazin- 1 -yl, imidazo [ 1 ,2-a]pyridinyl, benzo[d]isoxazolyl, naphtho[2,l-d][l,2,3]oxadiazol-5-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, imidazo[2,l-b]thiazolyl, lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, benzo[c][l,2,5]thiadiazolyl, 4-oxo- 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl, 2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2,3- dihydrobenzo[b][l,4]dioxin-2-yl, naphtho[2,3-d][l,3]dioxol-2-yl, 3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazin-7-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl, chroman-8-yl, 3-oxo-3H-pyrazolyl, 6- oxo-l,6-dihydropyridazinyl, benzo[b]thiophenyl, benzo[b]furanyl, 2-oxo-l,2- dihydropyridinyl, 2-oxo- 1 ,2,5 ,6,7,8-hexahydroquinolinyl, 4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1,8- naphthyridinyl, 4-oxo-4H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 10,10-dioxido-9-oxo-9H-thioxanthen-3-yl, 5-oxopyrrolidin-3-yl, phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phenoxy, phenylthio, benzoxy, phenyl-sulfonyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, pyrrolyl, quinolin-8-yloxy, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, morpholino, oxomorpholino, indolyl, benzo[b]thiophenyl, benzo[b] furanyl, benzo[d][l,2,3]triazol and oxopiperazinyl; wherein said cyclopropyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, benzo[d]isoxazolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 4-oxo-4,5,6,7- tetrahydrobenzofuranyl, 2-oxo- 1, 2,3 ,6-tetrahydropyrimidinyl, imidazo[2,l-b]thiazolyl, 1H- pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, 1 ,2,4-oxadiazolyl,benzo[c][l,2,5]thiadiazolyl, 2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxin-2-yl, naphtho[2,3-d][l,3]dioxol- 2-yl, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazin-7-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl, chroman-8-yl, 3- oxo-3H-pyrazolyl, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo- 1 ,2-dihydropyridinyl, 2-oxo- 1 ,2,5 ,6,7,8-hexahydroquinolinyl, 4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridinyl, 4-oxo-4H- pyrano[2,3-b]pyridinyl, 10,10-dioxido-9-oxo-9H-thioxanthen-3-yl, 5-oxopyrrolidin-3-yl, phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phenoxy, benzoxy, phenoxy-methyl, phenylthio, phenyl- sulfonyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, pyridinyl, pyrrolyl, quinolin-8- yloxy, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinonyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, morpholino, oxomorpholino, indolyl, benzo[d][l,2,3]triazol or oxopiperazinyl of R5 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups independently selected from halo, cyano, nitro, -NR6R7, Ci_4alkyl, halo-substituted-Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, halo-substituted-Ci_4alkoxy, halo-substituted-Ci_4alkylthio, -C(0)ORe, , -X3OR6, -C(0)R6, -C(0)NR6R7, - NR6S(0)2X3R7, -X3NR6C(0)R7, -S(O)0_2R6, -S(O)0_2NR6R7, phenyl, benzyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino, morpholino-methyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyrazolyl, phenoxy, indolyl, (lH-l,2,4-triazolyl)methyl and benzoxy; wherein R^ and R7 are independently selected from hydrogen, Ci_4alkyl, C3_gcycloalkyl, pyridinyl, phenyl, benzyl and naphthyl; wherein said phenyl, pyridinyl, benzyl, morpholino, morpholino-methyl, 1,3-dioxoisoindolinyl, 1,2,4- oxadiazolyl, pyrazolyl, indolyl and benzoxy substituents of R5 or said pyridinyl and phenyl of 5 can be unsubstituted or further substituted with a group selected from halo, nitro, amino- sulfonyl, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy and halo-substituted-Ci_4alkyl; wherein X3 is selected from a bond and Ci_4alkylene; or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
BCL2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 BH3 도메인 함유 단백질과의 BCL-2 상호작용을 교란시킬 수 있다. 이러한 상호작용의 교란은 BCL-2를 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서 BCL-2의 항아폽토시스 기능을 회복시킬 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 암성 질환의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다. <화학식 I> 상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>상기 식에서,R1은 수소 및 할로로부터 선택되고;R2는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; 여기서 피라졸 고리에 대해 R2는 메타 위치에 있고 R3은 파라 위치에 있거나, 또는 피라졸 고리에 대해 R2는 파라 위치에 있고 R3은 메타 위치에 있고;R3은 R5이고;R4는 수소, 히드록시, -X3NR8R9, -X3C(O)OR8, -X3OR8, -X3C(O)NR8R9 및 -X3NR8C(O)R9로부터 선택되고; 여기서 X3은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 R8 및 R9가 부착되어 있는 질소와 함께 C(O), NR10, O 및 S(O)0-2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R10은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R5는 시클로프로필, 3-옥소모르폴리노, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 나프토[2,1-d][1,2,3]옥사디아졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 페닐티오, 벤족시, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 시클로프로필, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 벤족시, 페녹시-메틸, 페닐티오, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, -NR6R7, C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-치환된-C1-4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬티오, -C(O)OR6, -X3OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2X3R7, -X3NR6C(O)R7, -S(O)0-2R6, -S(O)0-2NR6R7, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 페녹시, 인돌릴, (1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 피리디닐, 페닐, 벤질 및 나프틸로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 페닐, 피리디닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴 및 벤족시 치환기 또는 R6의 상기 피리디닐 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 아미노-술포닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로-치환된-C1-4알킬로부터 선택된 기로 추가로 치환될 수 있고; 여기서 X3은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택된다.