Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonistsThe present invention provides a benzothiophenes and related compounds of formula (1), wherein A, B, Z are independently -CH=, -CR4= or =N-; X is -S-, -O-, -NH-, -NR2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-; -OCH2-, -CH2-S-, -CO-, -SCH2-, -N=CR2- or -R2C=N-; Y is optionally substituted phenyl, alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle or bicyclic ring system; D is -CO-, -CR2R3-, -CONH-, -NHCO-, -CR2(OH)-, -CONR2, NOR1 CH-NO2 N-CN -NR2-CO-, -C-, -C-, -C-; E is a single bond, optionally substituted phenyl, heterocycle; Z is -(CH2)p W(CH2)q-, -O(CH2)p CR5R6- or -O(CH2)p W(CH2)q; G is -NR7R8, (a), (b), (c), a 5- or 6-membered saturated, unsaturated or partially unsaturated and optionally substituted heterocycle or a bicyclic amine containing 5 to 12 carbon atoms either bridged or fused and optionally substituted and R is halogen, -NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -CR2R3OH, -CONR2R3, -SO2NR2R3, OH, -OR1, -O-COR1; are estrogen agonists which are useful for treating syndromes and diseases caused by estrogen deficiency.How much of general formula 1 compound and its and optical isomer, its medicinal ester, ether and salt; a wherein, b and z are independently (a)-ch＝，(b)-cr 4＝， (c)=and n-, x is (a)-s-,(b)-o-，(c)-nh-，(d)-nr 2-， (e)-ch 2ch 2-， (f)-ch 2ch 2ch 2-， (g)-ch 2o-， (h)-och 2-， (i)-ch 2s-， (k)-sch 2-， (l)-n＝cr 2-， (m)-r 2c=n-; y is (a) phenyl, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from halogen, hydroxyl, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, (b) c 1-c 8alkyl, described alkyl alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from (c) c 3-c 8cycloalkyl, its alternative is replaced by 1-2 substituting group, and this substituting group is independently selected from-oh ,-or 1,-nh 2, (d) c 3-c 8cycloalkenyl, its alternative is replaced by 1-2 substituting group, and this substituting group is independently selected from (e) contain 2 to be selected from-o-,-nr 2-and-s (o) nthe heterocycle of-heteroatomic five yuan of saturated, unsaturated or fractional saturations, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, c 1-c 4alkyl, trihalomethyl group, c 1-c 4alkoxyl group, three halogenated methoxies, c 1-c 4acyloxy, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, aryl (c 1-c 4) alkyl ,-co 2h-,-cn ,-conhor 1,-so 2nhr 1,-nh 2, c 1-c 4alkylamino, c 1-c 4dialkylamino ,-nhso 2r 1,-nhcor 1,-no 2and aryl; (f) contain 2 to be independently selected from-o-,-nr 2-and-s (o) nthe hexa-member heterocycle of-heteroatomic saturated, unsaturated or fractional saturation, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, c 1-c 4alkyl, trihalomethyl group, c 1-c 4alkoxyl group, three halogenated methoxies, c 1-c 4acyloxy, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, aryl (c 1-c 4) alkyl ,-co 2h-,-cn ,-conhor 1,-so 2nhr 1,-nh 2, c 1-c 4alkylamino, c 1-c 4dialkylamino ,-nhso 2r 1,-nhcor 1,-no 2and aryl; (g) contain five yuan or hexa-atomic saturated, the unsaturated or fractional saturation heterocyclic bicyclic system that is fused on the phenyl ring, described heterocycle contain maximum 2 be selected from-o-,-nr 2-and-s (o) n-heteroatoms, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from hydrogen, halogen, c 1-c 4alkyl, trihalomethyl group, c 1-c 4alkoxyl group, three halogenated methoxies, c 1-c 4acyloxy, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, aryl (c 1-c 4) alkyl ,-co 2h-,-cn ,-conhor 1,-so 2nhr 1,-nh 2, c 1-c 4alkylamino, c 1-c 4dialkylamino ,-nhso 2r 1,-nhcor 1,-no 2and aryl; d is (a)-co-，(b)-cr 2r 3-， (c)-conh-，(d)-nhco-，(e)-cr 2(oh)-， (f)-conr 2-， (g)-nr 2co-, e is (a) singly-bound;(b) phenyl, perhaps with the phenyl of 3 substituting groups replacements, this substituting group is independently selected from hydrogen, halogen, c 1-c 4alkyl, trihalomethyl group, c 1-c 4alkoxyl group, three halogenated methoxies, c 1-c 4acyloxy, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, aryl (c 1-c 4) alkyl ,-co 2h-,-cn ,-conhor ,-so 2nhr ,-nh 2, c 1-c 4alkylamino, c 1-c 4dialkylamino ,-nhso 2r ,-nhcor 1,-no 2and aryl; perhaps (c) heterocycle of saturated, the unsaturated or fractional saturation of 5 yuan or 6 yuan, its alternative be fused to one and contain 2 and be selected from-o-,-nr 2-and-s (o) non-heteroatomic the phenyl ring, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected from hydrogen, halogen, c 1-c 4alkyl, trihalomethyl group, c 1-c 4alkoxyl group, three halogenated methoxies, c 1-c 4acyloxy, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, hydroxyl (c 1-c 4) alkyl, aryl (c 1-c 4) alkyl ,-co 2h-,-cn ,-conhor ,-so 2nhr ,-nh 2, c 1-c 4alkylamino, c 1-c 4dialkylamino ,-nhso 2r ,-nhcor 1,-no 2and aryl; z 1be (a)-(ch 2) pw(ch 2) q-， (b)-o(ch 2) pcr 5r 6-， (c)-o (ch 2) pw (ch 2) q-; g is (a)-nr 7r 8， (b) wherein n is 0,1 or 2; m is 1,2 or 3; z 2be-nh--o-,-s (o) n-,-ch 2-or-co-; alternative is fused on one or two adjacent carbons on the phenyl ring, and alternative replaces its carbon atom independently with one to three substituting group, optionally replaces its nitrogen-atoms independently with following chemically suitable substituting group simultaneously: (1)-or 1, (2)-so 2nr 2r 3, (5) halogen, (13)-c ≡ cr 1, (18) ar-ch 2-, (21)-(cf 2) mcf 3, (e) contain 2 to be selected from-o-,-nr 2-,-n=and-s (o) n-heteroatomic 5 yuan or 6 yuan of saturated, unsaturated or fractional saturation heterocycles, its alternative is replaced by 1-3 substituting group, and this substituting group is independently selected f...
에스트로겐 작용물질로서의 벤조티오펜 및 관련 화합물 (BENZOTHIOPHENES AND RELATED COMPOUNDS AS ESTROGEN AGONISTS) 본 발명은 A, B 및 Z가 독립적으로 -CH=, -CR4=, 또는 =N-이고; X가 -S-, -O-, -NH-, -NR2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CO-, -SCH2-, -N=CR2-, 또는 -R2C=N-이고; Y가 임으로 치환된 페닐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 또는 비사이클 고리 시스템 D는 -CO-, CR2R3-, -CONH-, NHCO-, -CR2(OH)-, -CONR2-, NOR2, CH-NO2, N-CO-, NR2CO-, -C-, -C-, -C-이고; E는 단일 결합, 임의로 치환된 페닐, 헤테로사이클이고; Z1은 -(CH2)pW(CH2)q-, -O(CH 2)pCR5R6-, 또는 -O(CH2)pW(CH2)q-이고; G는 -NR7R8, 하기 (a), (b), (c), 브릿지되거나 융합되거나 임의로 치환되며, 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 및 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 비사이클 아민이고; R은 할로겐, -NR2R3-, -NHCOR2-, -NHSO2R2, -CR2R3OH, -CONR2R 3, -SO2NR2R3, OH, OR1, -O-COR1-인 하기 일반식(1)의 벤조티오펜 및 관련 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 에스트로겐 결핍으로 인한 증상 및 질병을 치료하는데 유용하다:하기 일반식 (1)의 화합물 및 그의 기하이성체 및 광학이성체, 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 에테르 및 염: [이미지] 상기 식에서 A, B 및 Z는 독립적으로 (a) -CH-, (b) -CR4=, 또는 (c) =N-이고; (a) -S-, (b) -O-, (c) -NH-, (d) -NR2-, (e) -CH2CH2-, (f) -CH2CH2CH2-, (g) -CH2O-, (h) -OCH2-, (i) -CH2S-, (j)[이미지], (k) -SCH2-, (l) -N=CR2-, 또는 (m) -R2C=N-이고 ; Y는 (a) 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시,[이미지]및 R1SO2NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; (b) -OH, -OR2,[이미지][이미지]및 R1SO2NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C8알킬; (c) -OH, -OR2, -NH2,[이미지]및 R1SO2NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬; (d) -OH, -OR1,[이미지][이미지]및 R1SO2NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알케닐; (e) 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시 , C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C 1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, -O-, -NR2, -N= 및 -S(O)n- 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로 사이클; (f) 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C 4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO 2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, -O-, -NR2, -N= 및 -S(O)n- 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로 사이클; (g) 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시 , C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR 1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, -O-, -NR2, -N= 및 -S(O)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 , 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로 사이클고리를 포함하는 비사이클 고리 시스템이고; D는 (a) -CO-, (b) -CR2R3-, (c) -CONH-, (d) -NHCO-, (e) -CR2(OH), (f) -CONR2-, (g) -NR2CO-, (h)[이미지](i)[이미지](j)[이미지]이고; e는 (a) 단일결합; 수소, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C 1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR 1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 이하의 치환체로 임의로 치환되는 페닐; 또는 (c) 수소, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C 4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C 4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, -O-, -NR2, -N= 및 -S(O)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 , 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로 사이클이고; Z1은 (a) -(CH2)pW(CH 2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, 이고; G는 (a) -NR7R8, (b) 하기 일반식을 갖고, 인접한 탄소 원자상에 1개 내지 2개의 페닐 고리와 임의로 융합되거나, 임의로 1대 내지 3개의 치환체로 탄소상에 독립적으로 치환되거나, 임의로 하기 (1) 내지 (22)에서 선택된 1개의 화학적으로 적합한 치환체로 질소상에 독립적으로 치환된 화합물: [이미지] (여기서, n은 0,1 또는 2이고; m은 1,2 또는 3이고, Z2는 -NH, -O-, -S(O)n 또는 -CH2이다) [이미지] [이미지] [이미지] (e) 수소, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시 , C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C 1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR 1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, -O-, -NR2, -N= 및 -S(O)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고 Z1그룹이 탄소-탄소 결합 도는 탄소-질소 결합된 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로 사이클; 또는 (f) 수소, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C 4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -SO2NHR1, -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 및 -아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 분지되거나 융합되며, 5개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 비사이클 아민이고; Ar은 R4로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f)[이미지](g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)[이미지]또는 (k)-C≡C-이고; R은 (a) 할로겐, (b) -NR2R3-, (c) -NHCOR2, (d) -NHSO2R2, (e) -CR2R3OH, (f) -CONR2R3, (g) -SO2NR2R3, (h) 하이드록실, (i) R1O-, 또는 (j)[이미지]이고; R1은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C6알킬 또는 페닐이고; R2 및 R3은 독립적으로 (a)수소, 또는 (b) C1-C 4알킬이고; R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C4알킬, (d) C1-C4알콕시, (e)C 1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i)하이드록(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H-, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) C1-C4디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, 또는 (t)-아릴이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 C3-C 10카보사이클 고리를 형성하고; R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카보사이클 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클 고리, (d) H, 또는 (e) C1-C6알킬이거나, (f) R5 및 R6와 함께 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하고; 선형 또는 고리형태의 R7 및 R9은 C1-C6알킬, 할로겐 알콕시, 하이드록시 및 카복시에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R7 및 R9에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고; m은 1,2 또는 3이고; n은 0,1 또는 2이고; p는 0,1,2 또는 3이고; q는 0,1,2 또는 3이나; 단 A, B 및 Z가 각각 -CH=이고, Y가 4-하이드록시 페닐이고, X가 황이고, D가 -CO-이고, E가 1,4-이치환된 페닐이고, R이 -OH이고, Z1이 -OCH2CH2인 경우 G는 반드시[이미지]또는 -N-(C1-C4알킬)2이 아니어야 하고; R이[이미지]인 경우, G는 반드시[이미지]이 아니어야 하고; A, B 및 Z가 각각 -CH=이고, X가 S이고, Y가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, D가[이미지]이고,...