PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 3-AMINO-TETRAHYDROFURAN-3-CARBOXYLIC ACID AND USE THEREOF AS MEDICAMENTSThe present invention relates to a process for the manufacturing of substituted 3- amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid amides of general formula (I) and their precursors in high optical purity to the precursors of the synthesis of substituted S-Amino-tetrahydrofuran-S-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity, and to the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures and salts of substituted 3-amino- tetrahydrofuran-3-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.Substituted S-amino-tetrahydrofuran-S-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity at the carbon atom in position 3 of the tetrahydrofuran ring, whereinD denotes D1 a substituted bicyclic ring system of formula (II),whereinK1 and K4 each independently of one another denote a -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c or a -C(O) group, andR7a/R7b/R7c each independently of one another denote a fluorine atom, a hydroxy, Ci-5- alkyloxy, amino, Ci-5-alkylamino, di-(Ci-5-alkyl)-amino, Cs-s-cycloalkyleneimino or Ci-5-alkylcarbonylamino group, a Ci-5-alkyl group which may be substituted by 1 -3 fluorine atoms, ortwo groups R7b/R7c together with the cyclic carbon atom may form a 3, 4, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocyclic group wherein the methylene groups thereof may be substituted by 1 -2 Ci-3-alkyl or CF3- groups, and/or the methylene groups thereof, if they are not bound to a heteroatom, may be substituted by 1 -2 fluorine atoms, andK2 and K3 each independently of one another denote a -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c or a -C(O)- group, andR8a/R8b/R8c each independently of one another denote a Ci-5-alkyl group which may be substituted by 1 -3 fluorine atoms,or two groups R8b/R8c together with the cyclic carbon atom may form a 3, 4, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocyclic group, andin all there should be no more than four groups selected from among R7a, R7b, R7c, R8a, R8b and R8c in formula (II), andX denotes a NR1 group, wherein R1 denotes a hydrogen atom or a hydroxy, Ci-3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, a Ci-5-alkyl, C2-5-alkenyl-CH2, C2-5-alkynyl-CH2 or C3-6-cycloalkyl group, wherein the methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally be substituted by a Ci-3-alkyl, carboxy, Ci-5-alkoxycarbonyl group or by a hydroxy, Ci-5-alkyloxy, amino, Ci-5-alkylamino, Ci-5-dialkylamino or C4-7- cycloalkyleneimino group, provided that O-C-O or O-C-N or N-C-N-bonds are excluded and/or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not directly bound to a nitrogen atom,and whereinA1 denotes either N or CR10,A2 denotes either N or CR11 ,A3 denotes either N or CR12,wherein R10, R11 and R12 each independently of one another represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a Ci-5-alkyl, CF3, C2-5 -alkenyl, C2-5-alkynyl, a cyano, carboxy, Ci-5-alkyloxycarbonyl, hydroxy, Ci-3-alkyloxy, CF3O, CHF2O, CH2FO, orD denotes D2 a group of general formulawherein A denotes A4, a group or wherein A denotes A5 , a group of general formulawherein m is the number 1 or 2,X1 denotes a carbonyl, thiocarbonyl, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N- CN or sulphonyl group,X denotes an oxygen atom or a -NR ,9b group,X3 denotes a carbonyl, thiocarbonyl, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N- CN or sulphonyl group,X4 denotes an oxygen or sulphur atom or a -NR9c group,R9a in each case independently of one another denotes a hydrogen or halogen atom or a Ci-5-alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci-5-alkyl, Ci-5-alkoxy, Ci-5- alkoxy-Ci-5-alkyl, amino, Ci-5-alkylamino, di-(Ci-5-alkyl)-amino, amino-Ci-5-alkyl,Ci-5-alkylamino-Ci-5-alkyl, di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl, aminocarbonyl,Ci-5-alkylaminocarbonyl, di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl orCi-5-alkylcarbonylamino group, while in the previously mentioned substituted 5- to 7-membered groups A5 the heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N optionally introduced with R9a as substituent are not separated by precisely one carbon atom from a heteroatom selected from among N, O, S, R9b each independently of one another denote a hydrogen atom or a Ci-5-alkyl group,R9c each independently of one another denote a hydrogen atom, a Ci-5-alkyl, Ci-5-alkylcarbonyl, Ci-5-alkyloxycarbonyl or Ci-5-alkylsulphonyl group,R4 denotes a hydrogen or halogen atom, a Ci-3-alkyl or Ci-3-alkoxy group, while the hydrogen atoms of the Ci-3-alkyl or Ci-3-alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl, nitrile, nitro or amino group,R5 denotes a hydrogen or halogen atom or a Ci-3-alkyl group,R3 denotes a hydrogen atom or a Ci-3-alkyl group, andM denotes a thiophene ring according to formula (III),which is bound to the carbonyl group in formula (I) via the 2-position and which is substituted in the 5-position by R2 and optionally additionally by R6, whereinR2 denotes R2a a hydrogen, fluorine or iodine atom, or R2b a methoxy, Ci-2-alkyl, formyl, NH2CO, or R2c a chlorine, bromine or ethynyl group,R6 denotes a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a Ci-2- alkyl or amino group,wherein, unless otherwise stated, by the term 'halogen atom' mentioned hereinbefore in the definitions is meant an atom selected from among fluorine, chlorine, bromine and iodine,and wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkyloxy groups contained in the previously mentioned definitions which have more than two carbon atoms may, unless otherwise stated, be straight-chain or branched and t...
3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산의 유도체의 합성 방법 및 약제로서의 이의 용도본 발명은 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드 및 이들의 전구체의 제조방법, 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드를 합성하기 위한 전구체, 및 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 유용한 특성들을 갖는 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 염에 관한 것이다. 테트라하이드로푸란 환의 위치 3에서의 탄소 원자에서 광학 순도가 높은, 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드, 이들의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염. 화학식 I  위의 화학식 I에서, D는 화학식 II의 치환된 비사이클릭 환 시스템 D1이고, 화학식 II  상기 화학식 II에서, K1 및 K4는 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고, 여기서, R7a/R7b/R7c는 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C3-5-사이클로알킬렌이미노 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹이거나, 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, K2 및 K3은 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)-그룹이고, 여기서, R8a/R8b/R8c는 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹이거나, 2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 전체적으로 화학식 II 중에 R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 4개 이하의 그룹이 존재해야 하고, X는 NR1 그룹이고, 여기서, R1이 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 상술한 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 C1-3-알킬, 카복시, C1-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 단, O-C-O, O-C-N 또는 N-C-N-결합은 배제되고/되거나 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있으며, 단 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지는 않고, A1은 N 또는 CR10이고, A2는 N 또는 CR11이고, A3은 N 또는 CR12이고, 여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나 C1-5-알킬, CF3, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO이고, 또는, D는 화학식 의 그룹 D2이고, 여기서, A는 화학식 의 그룹 A4이거나, A는 화학식 의 그룹 A5이고, 여기서, m은 1 또는 2의 수이고, X1은 카보닐, 티오카보닐, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고, X2는 산소 또는 -NR9b 그룹이고, X3은 카보닐, 티오카보닐, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고, X4는 산소 또는 황 원자 또는 -NR9c 그룹이고, R9a는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고, 여기서, 전술한 치환된 5원 내지 7원 그룹 A5에서, 치환체로서 R9a로 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로부터 정확하게 1개의 탄소 원자에 의해 분리되지 않고, R9b는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고, R9c는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 상기 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, M은 2-위치를 통해 화학식 I의 카보닐 그룹에 결합되고 R2에 의해 5-위치에서 치환되고 R6에 의해 임의로 추가로 치환되는 화학식 III의 티오펜 환이고, 화학식 III  상기 화학식 III에서, R2는 R2a(수소, 불소 또는 요오드 원자), 또는 R2b(메톡시, C1-2-알킬, 포밀, NH2CO), 또는 R2c(염소, 브롬 원자 또는 에티닐 그룹)이고, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C1-2-알킬 또는 아미노 그룹이고, 달리 언급하지 않는 한, 정의 중에서 전술한 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고, 둘 이상의 탄소 원자를 갖는 전술한 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄이고, 전술한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이하며, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 언급하지 않는 한, 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 대체될 수 있다.