CYCLIC DINUCLEOTIDE ANALOGUE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, AND APPLICATIONA cyclic dinucleotide analogue, a pharmaceutical composition thereof, and application. A cyclic dinucleotide analogue (I), an isomer thereof, a prodrug, a stable isotope derivative, or a pharmaceutically acceptable salt has the following structure. The cyclic dinucleotide analogue can be used as a regulator of a stimulator of interferon genes (STING) and a related signal path thereof, and can effectively treat and/or relieve multiple types of diseases, including but not limited to malignant tumors, inflammations, autoimmune diseases, and infectious diseases. In addition, the STING regulator can also be used as a vaccine adjuvant. A cyclic di-nucleotide analogue (I), an isomer, prodrug, stable isotope derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein each of Z1, Z2 is independently O, S, SO2, CH2, CF2 or Se; B1 is  B2 is  L and L1 are each independently a connecting bond or CR1R2; L' and L1' are each independently a connecting bond or CR11R21; L2 is O, S or CR3R4; L2' is O, S or CR31R41; X1 is O, S or CR5R6; X11 is O, S or CR51R61; X2 is O, S or CR7R8; and X21 is O, S or CR71R81; X3 and X31 are each independently OH, SH or BH3-; R and R' are each independently hydrogen, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 alkyl; the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 alkyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by 1 to 3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, azido and cyano; R1 and R2 are each independently hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, thiol, amino, azido, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl, halo-C1-6 alkyl, halo-C1-6 alkoxy, halo-C1-6 alkylthio, C1-6 alkylamino, OC(O)Ra or ORa; the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by 1 to 3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, azido, and cyano; R11 and R21 are each independently hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, thiol, amino, azido, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl, halo-C1-6 alkyl, halo-C1-6 alkoxy, halo-C1-6 alkylthio, C1-6 alkylamino, OC(O)Ra, or ORa; the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by 1 to 3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, azido, and cyano; alternatively, R1 and R2 together form carbonyl; alternatively, R11 and R21 together form carbonyl; alternatively, R is -CH2-, R1 is -O-, R and R1 are interconnected to form heterocycloalkyl; alternatively, R' is -CH2-, R11 is -O-, R' and R11 are interconnected to form heterocycloalkyl; R3 and R4 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; R31 and R41 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; R5 and R6 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; R51 and R61 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; R7 and R8 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; R71 and R81 are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C1-6 alkyl; Y and Y1 are independently CRE or N; U is CHRE' or NRD'; U1 is CH or N; V, V1, V2 and V3 are each independently CRE' or N; W is O or S; W1, W2, W3 and W4 are each independently N or CRF'; each of RA, RB, RC, RE, RE', RE', RF, RF' and RG are independently H, halogen, -CN, -NO2, - N3, Rc, -SRc, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRbRc, -C(O)ORc, -C(O)Rc, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NR bC(O)Rc, -N(Rb)C(O)ORc, -N(Ra)C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -NRbC(=NH)Rc, - NRbC(=NRc)NH2, -S(O)1-2Rc, -S(O)2NRbRc or -NRaS(O)2NRbRc; each of RD and RD' is independently H or Rc; each of Ra and Rb is independently H, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-10 alkyl, halo- C1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl-C1-6 alkyl, heteroaryl-C1-6 alkyl, cycloalkyl-C1-6 alkyl, or heterocycloalkyl-C1-6 alkyl; each Rc is independently H, substituted or unsubstituted C1-10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-10 cycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl-C1-6 alkyl; the C1-10 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl-C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl-C1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl-C1-6 alkyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by one or more Rd; each Rd is independently halogen, halo-C1-6 alkyl, halo-C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, -CN, -N3, -SRe, -ORe, -C(O)Re, -NReRe', substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C3-10 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl; the C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino and halo-C1-4 alkoxy; each of Re and Re is independently C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-10 alkyl, halo- C1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl-C1-6 alkyl, heteroaryl-C1-6 alkyl, cycloalkyl-C1-6 alkyl, or h...
고리형 디뉴클레오티드 유사체, 이의 약학 조성물 및 용도본 발명은 고리형 디뉴클레오티드 유사체, 이의 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다. 고리형 디뉴클레오티드 유사체(I), 이의 이성질체, 전구약물, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 구조를 가진다. 고리형 디뉴클레오티드 유사체는 인터페론 유전자 자극인자 STING 및 이와 관련된 신호 경로의 조절제로 사용할 수 있으며 악성 종양, 염증, 자가 면역 질환, 감염성 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러가지 유형의 질환을 효과적으로 치료 및 또는 완화할 수 있다. 또한, STING 조절제는 백신 보조제로도 사용할 수 있다.고리형 디뉴클레오티드 유사체(I), 이의 이성질체, 전구약물, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염:식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, SO2, CH2, CF2 또는 Se이고; B1은 이고; B2는이고; L 및 L1은 각각 독립적으로 연결결합 또는 CR1R2이고; L' 및 L1'는 각각 독립적으로 연결결합 또는 CR11R21이고; L2는 O, S 또는 CR3R4이고; L2'는 O, S 또는 CR31R41이고; X1은 O, S 또는 CR5R6이고; X11은 O, S 또는 CR51R61이고; X2는 O, S 또는 CR7R8이고; O, S 또는 CR71R81이고; X3 및 X31은 각각 독립적으로 OH, SH 또는 BH3-이고; R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C1-6알킬기이고; 상기 C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C1-6알킬기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아지드기 및 시아노기 중의 1 내지 3개의 치환기로 임의의 위치에서 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 하이드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 아지드기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 할로C1-6알콕시기, 할로C1-6알킬티오기, C1-6알킬아미노기, OC(O)Ra 또는 ORa이고; 상기 C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C1-6알킬기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아지드기 및 시아노기 중의 1 내지 3개의 치환기로 임의의 위치에서 치환되고,R11 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 하이드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 아지드기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, 할로C1-6알콕시기, 할로C1-6알킬티오기, C1-6알킬아미노기, OC(O)Ra 또는 ORa이고; 상기 C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C1-6알킬기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아지드기 및 시아노기 중의 1 내지 3개의 치환기로 임의의 위치에서 치환되거나, R1 및 R2는 함께 카르보닐기를 형성하거나, R11 및 R21은 함께 카르보닐기를 형성하거나, R은 -CH2-이고, R1은 -O-이고, R 및 R1은 서로 연결되어 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나,R'는 -CH2-이고, R11은 -O-이고, R' 및 R11은 서로 연결되어 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; R31 및 R41은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; R51 및 R61은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; R71 및 R81은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고; Y 및 Y1은 각각 독립적으로 CRE 또는 N이고; U는 CHRE' 또는 NRD'이고; U1은 CH 또는 N이고; V, V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 CRE'' 또는 N이고; W는 O 또는 S이고; W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CRF'이고; 각각의 RA, RB, RC, RE, RE', RE'', RF, RF' 및 RG는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, Rc, -SRc, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRbRc, -C(O)ORc, -C(O)Rc, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRbC(O)Rc, -N(Rb)C(O)ORc, -N(Ra)C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -NRbC(=NH)Rc, -NRbC(=NRc)NH2, -S(O)1-2Rc, -S(O)2NRbRc 또는 -NRaS(O)2NRbRc이고; 각각의 RD 및 RD'는 각각 독립적으로 H 또는 Rc이고; 각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-10알킬기, 할로C1-6알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 사이클로알킬C1-6알킬기 또는 헤테로사이클로알킬C1-6알킬기이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-8알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-8알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-10사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-10사이클로알킬C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴C1-6알킬기이고; 상기 C1-10알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-10사이클로알킬기, C6-10아릴기, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, C6-10아릴C1-6알킬기, C3-10사이클로알킬C1-6알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴C1-6알킬기는 비치환되거나 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의하여 임의의 위치에서 치환되고; 각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 할로C1-6알킬기, 할로C1-6알콕시기, C1-6알킬기, -CN, -N3, -SRe, -ORe, -C(O)Re, -NReRe', 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-10사이클로알킬기 또는 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고; 상기 C6-10아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노기 및 할로C1-4알콕시기 중의 하나 또는 복수의 치환기로 임의의 위치에서 치환되고; 각각의 Re 및 Re'는 각각 독립적으로 C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-10알킬기, 할로C1-6알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 사이클로알킬C1-6알킬기 또는 헤테로사이클로알킬C1-6알킬기이다.