Heterocyclic compounds and their usesSubstituted bicyclic heteroaryls and compositions containing them, for the treatment of general inflammation, arthritis, rheumatic diseases, osteoarthritis, inflammatory bowel disorders, inflammatory eye disorders, inflammatory or unstable bladder disorders, psoriasis, skin complaints with inflammatory components, chronic inflammatory conditions, including but not restricted to autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosis (SLE), myestenia gravis, rheumatoid arthritis, acute disseminated encephalomyelitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, multiples sclerosis, Sjoegren's syndrome and autoimmune hemolytic anemia, allergic conditions including all forms of hypersensitivity, The present invention also enables methods for treating cancers that are mediated, dependent on or associated with p110 activity, including but not restricted to leukemias, such as Acute Myeloid leukaemia (AML) Myelo-dysplastic syndrome (MDS) myelo-proliferative diseases (MPD) Chronic Myeloid Leukemia (CML) T-cell Acute Lymphoblastic leukaemia ( T-ALL) B-cell Acute Lymphoblastic leukaemia (B-ALL) Non Hodgkins Lymphoma (NHL) B-cell lymphoma and solid tumors, such as breast cancer.The compound with following structure:, , or , or its any pharmacy acceptable salt, wherein:x 1for c (r 10) or n; x 2for c (r 12) or n; x 3for c or n; x 4for c or n; x 5for c or n; x 6for c or n; x wherein 3, x 4, x 5and x 6in at least two be c; y is n (r 8), o or s; z is s, o or nr 11; n is 0,1,2 or 3;r 1for direct keyed jointing, c 1-4alkyl connects, oc 1-2alkyl connects, c 1-2that alkyl o connects or o-connects is saturated, fractional saturation or undersaturated 3-, 4-, 5-, 6-or 7-unit's monocycle or 8-, 9-, 10-or 11-unit dicyclo, described ring contains 0,1,2,3 or 4 atom that is selected from n, o and s, but contain the o or the s atom that are no more than one, and described ring is replaced independently selected from following substituting group by 0,1,2 or 3: halo, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyano group, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a; the available carbon atom of wherein said ring is replaced by 0,1 or 2 oxo or thio group in addition; and wherein said ring is replaced by 0 or 1 saturated 5-or 6-unit monocycle in addition, described saturated 5-or 6-unit monocycle contain 1,2,3 or 4 atom that is selected from n, o and s, but contain the o or the s atom that are no more than one, and described saturated 5-or 6-unit monocycle by 0,1,2 or 3 independently selected from halo, c 1-6alkyl, c 1-4the substituting group of haloalkyl and cyano group replaces; perhaps r 1for by 1 or 2, being selected from the c that following substituting group replaces 1-4alkyl: cyano group, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a; r 2be selected from h, halo, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyano group, nitro, or a, nr ar a,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) nr ar a; r 3be selected from h, halo, nitro, cyano group, c 1-4alkyl, oc 1-4alkyl, oc 1-4haloalkyl, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl ,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a; perhaps r 3for unsaturated 5-, 6-or 7-unit monocycle, described ring contains 0,1,2,3 or 4 atom that is selected from n, o and s, but contains o or the s that is no more than, and described ring is selected from following substituting group by 0,1,2 or 3 and replaces: halo, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl ,-oc 1-4alkyl ,-nh 2,-nhc 1-4alkyl ,-n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; r 4in each situation, be all halo, nitro, cyano group, c independently 1-4alkyl, oc 1-4alkyl, oc 1-4haloalkyl, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl or c 1-4haloalkyl; r 5in each situation, be all h, halo, c independently 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, or be selected from by 1,2 or 3 the c that following substituting group replaces 1-6alkyl: halo, cyano group, oh, oc 1-4alkyl, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl, oc 1-4alkyl, nh 2, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; perhaps two r 5group forms together by 0,1,2 or 3 and is selected from the c that following substituting group replaces 3-6spirane base: halo, cyano group, oh, oc 1-4alkyl, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl, oc 1-4alkyl, nh 2, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; r 6for h, halo, nhr 9or oh; r 7be selected from h, halo, c 1-4haloalkyl, cyano group, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n(r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (...
헤테로사이클릭 화합물 및 이들의 용도 일반적인 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 골관절염, 염증성 장 장애, 염증성 안과 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증성 성분을 갖는 피부병, 자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역 용혈성 빈혈, 모든 형태의 과민반응을 포함하는 알러지 병태을 비제한적으로 포함하는 암성 염증성 병태를 치료하기 위한 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 이를 함유하는 조성물, 본 발명은 또한, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), T-세포 급성 림프구 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프구 백혈병 (B-ALL) 비-호지킨 림프종 (NHL) B-세포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암을 비제한적으로 포함하는, p110δ 활성에 의해 매개되고, 그 활성에 의존하거나 그 활성과 연관된 암을 치료하기 방법을 가능하게 한다.하기 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 어떤 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]또는 [이미지]상기 식에서:X1은 C(R10) 또는 N이고; X2은 C(R12) 또는 N이고; X3은 C 또는 N이고;X4은 C 또는 N이고;X5은 C 또는 N이고;X6은 C 또는 N이고; 여기서 X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 2개는 C이고;Y는 N(R8), O 또는 S이고;Z는 S, O, 또는 NR11이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R1은 직접 결합된, C1-4알크 결합된, OC1-2알크 결합된, C1-2알크O 결합된 또는 O 결합된 포화된, 부분 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이사이클릭 고리이고, 이 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만, 하나 이하의 O 또는 S 원자만을 함유하며, 상기 고리는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고; 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의해 추가로 치환되고; 여기서 상기 고리는 0 또는 1개의 포화된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리에 의해 추가로 치환되고, 이 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만, 하나 이하의 O 또는 S 원자만을 함유하며, 상기 고리는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나; R1은 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알크이고;R2는 H, 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;R3는 H, 할로, 니트로, 시아노, C1-4알크, OC1-4알크, OC1-4할로알크, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크, C1-4할로알크, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터 선택되고; 또는 R3은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만, 하나 이하의 O 또는 S만을 함유하는 비포화된 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 고리이고, 이 고리는 할로, C1-4알크, C1-3할로알크, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고;R4는, 독립적으로, 각 경우에, 할로, 니트로, 시아노, C1-4알크, OC1-4알크, OC1-4할로알크, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크 또는 C1-4할로알크이고;R5는, 독립적으로, 각 경우에, H, 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 또는 C1-6알크이고, 이 알크는 할로, 시아노, OH, OC1-4알크, C1-4알크, C1-3할로알크, OC1-4알크, NH2, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나; 둘 모두의 R5 그룹은 함께, 할로, 시아노, OH, OC1-4알크, C1-4알크, C1-3할로알크, OC1-4알크, NH2, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 C3-6스피로알크를 형성하고; R6은 H, 할로, NHR9 또는 OH이고;R7는 H, 할로, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa 및 C1-6알크로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알크는 할로, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고, 상기 C1-6알크는 0 또는 1개의 포화된, 부분 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 고리에 의해 추가로 치환되고, 이 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만, 하나 이하의 O 또는 S만을 함유하며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의해 치환되고, 여기서 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1-4알크, OC1-4알크, OC1-4할로알크, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크 및 C1-4할로알크로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나; R7 및 R8는 함께, -C=N- 브릿지를 형성하고, 여기서 상기 탄소 원자는 H, 할로, 시아노, 또는 포화된, 부분 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 고리에 의해 치환되고, 이 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만, 하나 이하의 O 또는 S만을 함유하며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의해 치환되고, 여기서 상기 고리는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되거나; R7 및 R9는 함께, -N=C- 브릿지를 형성하고, 여기서 상기 탄소 원자는 H, 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -...