SUBSTITUTED 4-PHENYL PYRIDINE COMPOUNDS AS NON-SYSTEMIC TGR5 AGONISTSThe present invention relates to the diarrhea suitable for treating phase chemotherapy induced, diabetes, type-2 diabetes mellitus, gestational diabetes mellitus, impaired fasting plasma glucose, impaired glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, obesity, metabolic syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, the non-systemic TGR5 agonists with the relevant illness of parenteral alimentation therapy and irritable bowel syndrome (IBS) and other TGR5 relevant diseases and illness especially during short bowel syndrome, with structural formula:Wherein R1,R2,R2',R3,R4,X1,X2,X3,X4, Q and n described herein.A kind of formula (i') compound:or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer and tautomer,wherein:q is c=(o) ,-ch2-,–nr5or-o-;when q is c=(o), then q1it is-nr5', when q is-nr5or when-o-, then q1it is-ch2, or when q is-ch2when, then q1 it is-o (ch2)0-1or-nr5-;x1it is cr6or n;x2it is cr7or n;x3it is cr8or n;x4it is cr9or n;y is crbor n;raand rbit is h, (c each independently1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) haloalkoxy base or halogen;orr1and rathe carbon atom connected together with them forms heterocyclylalkyl;r1it is h, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, halogen ,-s (o)p (c1-c6) alkyl, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-o- (c3-c8) naphthenic base or-o- heterocyclylalkyls, wherein the alkyl, alkoxy, naphthenic base and heterocyclylalkyl are optionally by one or more selected from halogen, (c1-c4) alkoxy ,-oh ,-nh2,-nh(c1- c4) alkyl and-n ((c1-c4) alkyl)2substituent group substitution;orr1and rathe carbon atom connected together with them forms heterocyclylalkyl;orr1and r3the carbon atom connected together with them when on neighbouring atom, which is formed, to be optionally selected from by one or more (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy and halogen substituent group substitution heterocyclylalkyl;r2and r2'it is h, (c each independently1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl or (c1-c6) alkyl halide oxygroup;orr2and r2'the carbon atom connected together with them forms (c3-c8) naphthenic base or heterocyclylalkyl;each r3it is independently (c at each occurrence1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogen for alkoxy, halogen ,-s (o)p(c1-c6) alkyl, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-o- (c3-c8) naphthenic base or-o- it is miscellaneous naphthenic base, wherein the alkyl, alkoxy, naphthenic base and heterocyclylalkyl are optionally by one or more selected from halogen, (c1-c4) alkane oxygroup ,-oh ,-nh2,-nh(c1-c4) alkyl and-n ((c1-c4) alkyl)2substituent group substitution;orr1and r3the carbon atom connected together with them is formed optionally by one or more selected from (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy and halogen substituent group substitution heterocyclylalkyl;r4it is h, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, (c1-c6) hydroxyl alkyl, (c1-c6) aminoalkyl, halogen, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-oh ,-nh2,cn,-s(o)m(c1-c6) alkyl ,- nh(c1-c4) alkyl or-n ((c1-c4) alkyl)2;r5it is h, (c1-c6) alkyl ,-c (o) nr10r11,-c(o)(c1-c6) alkyl or-c (o) o (c1-c6) alkyl;each r6and r9it is independently h, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) haloalkoxy base, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c1-c6) aminoalkyl, halogen, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-oh ,-nh2,cn,-s (o)o(c1-c6) alkyl ,-nh (c1-c4) alkyl or-n ((c1-c4) alkyl)2;each r7and r8it is independently h, (c1-c8) alkenyl, (c1-c8) alkynyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1- c6) halogenated alkoxy, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c1-c6) aminoalkyl, halogen, (c3-c8) naphthenic base, (c3-c8) cycloalkenyl group, heterocyclylalkyl ,-oh ,-nh2,-s(o)qnh2,-s(o)qoh, cn or (c1-c18) alkyl, wherein (the c1-c18) alkyl 0 to 7 a methylene is optionally chosen the aliquot replacement of free group consisting of:-o-,-nr13-,-s(o)q-,-c(o)-,-c(ch2)- or-c (nh)-, on condition that when any two methylene in the alkyl is replaced, then two-o-, two-s (o)qor two-nr13and-o- and-nr13it is not adjacent, wherein the alkyl is optionally by one or more r12substitution, and its described in naphthenic base and cycloalkenyl group optionally by one or more r13substitution;r10and r11it is h each independently or is optionally independently selected by one or more from-nh2(the c replaced with the substituent group of oh1- c6) alkyl;r12it is d ,-oh, halogen ,-nh2,-nh(c1-c6) alkyl ,-n ((c1-c6) alkyl)2,-c(o)oh,-oc(o)(c1-c6) alkane base, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl, (c6-c10) aryl, heteroaryl or r17, wherein the naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl - oh ,-nh are optionally selected from by one or more with heteroaryl2,-nh(c1-c6) alkyl ,-n ((c1-c6) alkyl)2, halogen and r14's substituent group replaces;r13it is h ,-oh, (c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl, (c6-c10) aryl, heteroaryl or (c1-c12) alkyl, wherein described (c1-c12) alkyl 0 to 7 methylene optionally be chosen free group consisting of aliquot replacement:-o-,-nr13-,-s (o)r,-c (o)-or-c (nh)-, on condition that when any two methylene in the alkyl is replaced, then o and n is not adjacent it connects, and the wherein described alkyl is optionally by one or more r15substitution, and the wherein described naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl - oh ,-c (o) oh ,-nh are optionally selected from by one or more with heteroaryl2,-nh(c1-c6) alkyl and-n ((c1-c6) alkyl)2's s...
비전신성 TGR5 작용제로서의 치환된 4-페닐 피리딘 화합물본 발명은 다음 식을 가지고, 화학요법-유도된 설사, 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 글루코오스 부전, 글루코오스 내성 부전, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 대사 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 단장 증후군 동안의 비경구영양법과 관련된 장애, 및 과민성 장 증후군(IBS), 및 다른 TGR5 관련 질환 및 장애의 치료에서 유용한 비-전신성 TGR5 작용제에 관한 것이다:[이미지] (I') 여기서 R1, R2, R2', R3, R4, X1, X2, X3, X4, Q, 및 n은 본 명세서에서 기술된 바와 같다.하기 식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 입체이성질체, 및 호변체:[이미지] (I'),식 중,Q는 C=(O), -CH2-, -NR5- 또는 -O-이고;Q가 C=(O)이면, Q1는 -NR5'-이거나, Q가 -NR5- 또는 -O-이면, Q1는 -CH2-이거나, 또는 Q가 -CH2- 이면, Q1는 -O(CH2)0-1- 또는 -NR5-이며;X1는 CR6 또는 N이고;X2는 CR7 또는 N이며;X3는 CR8 또는 N이고;X4는 CR9 또는 N이며;Y는 CRb 또는 N이고;Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 또는 할로겐; 또는 R1 및 Ra는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;R1은 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, -S(O)p(C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8) 시클로알킬, 또는 -O-헤테로시클로알킬이되, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C4) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, 및 -N((C1-C4) 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는R1 및 Ra는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 R1 및 R3는, 인접한 원자 상일 때, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, 또는 (C1-C6) 할로알콕시; 또는 R2 및 R2'는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C8) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;각 R3은 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, -S(O)p(C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8) 시클로알킬, 또는 -O-헤테로시클로알킬이되, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C4) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, 및 -N((C1-C4) 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 또는 R1 및 R3는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;R4는 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 히드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, 할로겐, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OH, -NH2, CN, -S(O)m(C1-C6) 알킬, -NH(C1-C4) 알킬, 또는 -N((C1-C4) 알킬)2이고;R5는 H, (C1-C6) 알킬, -C(O)NR10R11, -C(O)(C1-C6) 알킬, 또는 -C(O)O(C1-C6) 알킬이고;각 R6 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 히드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, 할로겐, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OH, -NH2, CN, -S(O)o(C1-C6) 알킬, -NH(C1-C4) 알킬, 또는 -N((C1-C4) 알킬)2이고; 각 R7 및 R8은 독립적으로 H, (C1-C8) 알케닐, (C1-C8) 알키닐, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 히드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, 할로겐, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C8) 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -OH, -NH2, -S(O)qNH2, -S(O)qOH, CN, 또는 (C1-C18) 알킬이되, (C1-C18) 알킬의 0 내지 7개의 메틸렌은 -O-, -NR13-, -S(O)q-, -C(O)-, -C(CH2)-, 또는 -C(NH)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 대체되고, 단 상기 알킬 내 임의의 두 개의 메틸렌이 대체되어 있으면, 그러면 두 개의 -O-, 두 개의 -S(O)q-, 또는 두 개의 -NR13- 및 -O- 및 -NR13-은 인접하지 않고, 알킬은 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R13로 임의로 치환되고;R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 -NH2 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이고;R12는 D, -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, -C(O)OH, -OC(O)(C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 또는 R17이되, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, 할로겐, 및 R14로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R13은 H, -OH, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C1-C12) 알킬이되, (C1-C12) 알킬의 0 내지 7개의 메틸렌은 -O-, -NR13-, -S(O)r-, -C(O)-, 또는 -C(NH)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 대체되고, 단 상기 알킬 내 임의의 두 개의 메틸렌이 대체되어 있으면, 그러면 O 및 N은 인접하지 않고, 알킬은 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -C(O)OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, 및 -N((C1-C6) 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R14는 (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8) 시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, (C1-C12) 알킬 또는 (C2-C12) 알케닐이되, (C1-C12) 알킬 및 (C2-C12) 알케닐의 0 내지 7개의 메틸렌은 -O-, -NR13-, -S(O)r-, -C(O)-, 또는 -C(NH)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 대체되고, 단 상기 알킬 내 임의의 두 개의 메틸렌 또는 알케닐이 대체되면, 그러면 O 및 N은 인접하지 않고 알킬 및 알케닐은 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R16로 임의로 치환되거나; 또는 R12가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이면, 두 개의 R14는 자신들이 부착된 원자와 함께 C=(O)를 형성하고; 또는 R12가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이면, 두 개의 R14는 자신들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R13로 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 R12가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이면, 두 개의 R14는 자신들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R13로 임의로 치환된 (C3-C8) 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 R12가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이면, 두 개의 R14는 자신들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R13로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;R15는 -OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴이되, (C3-C8) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 히드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, -C(O)OH, -OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R16은 -OH, -C(O)OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 히드록시알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-(C3-C8) 시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴이되, (C3-C8) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 히드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, -C(O)OH, -OH, -NH2, -NH(C1-C6) 알킬, -N((C1-C6) 알킬)2, 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R17은 (C1-C18) 알킬 또는 (C2-C18) 알케닐이되, (C1-C18) 알킬 및 (C2-C18) 알케닐의 0 내지 8개의 메틸렌은 -O-, -NR13-, -S(O)r-, -C(O)-, 또는 -C(NH)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 대체되고, 단 상기 알킬 내 임의의 두 개의 메틸렌 또는 알케닐이 대체되면, 그러면 O 및 N은 인접하지 않고 알킬 및 알케닐은 하나 이상의 R18로 임의로 치환되고;R18은 하나 이상의 R21로 임의로 치환된 R19, (C6-C10) 아릴, 또는 헤테로아릴이고;R19는 (C1-C18) 알킬이되, (C1-C18) 알킬의 0 내지 8개의 메틸렌은 -O-, -NR13-, -S(O)r-, -C(O)-, 또는 -C(NH)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 대체되고, 단 상기 알킬 내 임의의 두 개의 메틸렌 또는 알케닐이 대체되면, 그러면 O 및 N은 인접하지 않고 알킬은 하나 이상의 R20로 임의로 치환되고R20은 하나 이상의 R21로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴이고;R21은 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 또는 할로겐; 또는 두...