MACROCYCLIC HEPATITIS C PROTEASE INHIBITORSThe present invention provides novel macrocyclic compounds that mimic peptide substrates of the hepatitis C viral protease and inhibit the viral protease, more particularly as inhibitors of the NS3 serine protease from hepatitis C virus. Methods for synthesis of the compounds are also provided. The compounds find utility as antiviral agents directed at hepatitis C. The invention further provides methods of employing such inhibitors, alone or in combination with other therapeutic agents, to treat hepatitis C infection in a subject in need of such treatment.A compound of Formula X:X and stereoisomers, solvates, tautomers, prodrugs, salts, pharmaceutically acceptable salts, and mixtures thereof, wherein:Ra and Rb at each occurrence are independently H, OR3, NR4R5, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J; or, Ra and Rb, together with a nitrogen atom to which they are bound, form a 3-8 membered heterocyclic ring which can be unsubstituted or substituted with 1-3 J, wherein the 3-8 membered heterocyclic ring can contain 1-3 additional heteroatoms selected from the group consisting of O, NR7, S, S(O), and S(O)2, wherein the 3-8 membered heterocyclic ring can be fused with a substituted or unsubstituted, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring, or any combination thereof; R1, Rla, R2 and R2a are independently H or alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J;R3, R4 and R5 are independently H or alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J; or R4 and R5, together with a nitrogen atom to which they are bound, form a 3-8 membered heterocyclic ring which can be unsubstituted or substituted with 1-3 J, wherein the 3-8 membered heterocyclic ring can contain 1-3 additional heteroatoms selected from the group consisting of O, NR7, S,S(O), and S(O)2, wherein the 3-8 membered heterocyclic ring can be fused with a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring, or any combination thereof;D is CH2, CH or N; when D is CH2, then W, V, K and T are absent; when D is CH, then W is C( R6) 2, O, S, or NR7, and V, K, and T are as defined below; when D is N then W, V and K are bonds, the bonds taken together forming a single bond, T is as defined below, such that T is bonded directly to D; wherein R6 is independently at each occurrence hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J; or wherein two R6 groups together with a carbon atom to which they are bond form a 3-8 membered cycloalkyl, which can be unsubstituted or substituted with 1-3 J, wherein the 3-8 membered cycloalkyl can contain 1 -3 heteroatoms selected from the group consisting of O, NR7, S, S(O), and S(O)2, wherein the 3-8 membered cycloalkyl can be fused with a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring, or any combination thereof;R7 is independently at each occurrence hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J, or aralkanoyl, heteroaralkanoyl, C(O)R , SO 2R or carboxamido, wherein any aralkanoyl or heteroaralkanoyl is substituted with 0-3 J groups;R8 is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl, wherein any carbon atom can be substituted with J; m is 1, 2, 3 or 4; n is O, 1, 2, 3 or 4; p is 1, 2, 3, or 4;M is O, S, S(O), S(O)2, C( R6) 2 or N(R7);J is halogen, R', OR', CN, CF3, OCF3, O, S, C(O), S(O), methylenedioxy, ethylenedioxy, (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2SR', (CH2)0-2S(O)R', (CH2)0-2S(O)2R', (CH2)0-2S(O)2N(R')2, (CH2)O-2SO3R', (CH2)O-2C(O)R1, (CH2)0-2C(O)C(O)R', (CH2)0-2C(O)CH2C(O)R', (CH2)O-2C(S)R',(CH2)O-2C(O)OR', (CH2)O-2OC(O)R', (CH2)0-2C(O)N(R')2, (CH2)0-2OC(O)N(R')2, (CH2)o-2C(S)N(R')2, (CH2)O-2NH-C(O)R', (CH2)o-2N(R')N(R')C(0)R', (CH2)o-2N(R')N(R')C(0)OR', (CH2)o-2N(R')N(R')CON(R')2, (CH2)o-2N(R')S02R', (CH2)o-2N(R')S02N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')C(O)R', (CH2)O. 2N(R')C(S)R', (CH2)o-2N(R')C(0)N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(S)N(R')2, (CH2)0-2N(C0R')C0R', (CH2)O-2 N(0R')R', (CH2)0-2C(=NH)N(R')2, (CH2)0-2C(O)N(OR')R', or (CH2)0-2C(=NOR')R'; wherein, each R' is independently at each occurrence hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, (C2-C 12)-alkenyl, (C2-C12)-alkynyl, (C3-Ci0)-cycloalkyl, (C3-Ci0)-cycloalkenyl, [(C3-Cio)cycloalkyl or (C3-C10)-cycloalkenyl]-[(Ci-C12)-alkyl or (C2-Ci2)- alkenyl or (C2-C 12)-alkyn...
매크로시클릭 Ｃ형 간염 프로테아제 억제제본 발명은, C형 간염 바이러스 프로테아제의 펩티드 기질을 모방하고 바이러스 프로테아제를 억제하는 신규한 매크로시클릭 화합물, 보다 특히 C형 간염 바이러스로부터의 NS3 세린 프로테아제의 억제제로서의 신규한 매크로시클릭 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 합성 방법 또한 제공한다. 상기 화합물에서 C형 간염에 관한 항바이러스제로서의 유용성을 발견하였다. 본 발명은 추가로 C형 간염 감염의 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하기 위해 상기 억제제를 단독으로, 또는 다른 치료제와 조합하여 이용하는 방법을 제공한다.하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 용매화물, 호변이성질체, 전구약물, 염, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물. <화학식 X>  식 중, Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 H, OR3, NR4R5, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음); R1, R1a, R2 및 R2a는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 R4 및 R5는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음); D는 CH2, CH 또는 N이고; D가 CH2인 경우, W, V, K 및 T는 존재하지 않고; D가 CH인 경우, W는 C(R6)2, O, S 또는 NR7이고, V, K 및 T는 하기 정의된 바와 같고; D가 N인 경우, W, V 및 K는 함께 단일 결합을 형성하는 결합이고, T는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 T는 D에 직접 결합되고; 여기서, R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 두 R6 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음); R7은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음), 또는 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, C(O)R8, SO2R8 또는 카르복스아미도이고 (여기서, 임의의 아르알카노일 또는 헤테로아르알카노일은 0 내지 3개의 J 기로 치환됨); R8은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); m은 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; p는 1, 2, 3 또는 4이고; M은 O, S, S(O), S(O)2, C(R6)2 또는 N(R7)이고; J는 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2SR', (CH2)0-2S(O)R', (CH2)0-2S(O)2R', (CH2)0-2S(O)2N(R')2, (CH2)0-2SO3R', (CH2)0-2C(O)R', (CH2)0-2C(O)C(O)R', (CH2)0-2C(O)CH2C(O)R', (CH2)0-2C(S)R', (CH2)0-2C(O)OR', (CH2)0-2OC(O)R', (CH2)0-2C(O)N(R')2, (CH2)0-2OC(O)N(R')2, (CH2)0-2C(S)N(R')2, (CH2)0-2NH-C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')N(R')CON(R')2, (CH2)0-2N(R')SO2R', (CH2)0-2N(R')SO2N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')C(S)R', (CH2)0-2N(R')C(O)N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(S)N(R')2, (CH2)0-2N(COR')COR', (CH2)0-2N(OR')R', (CH2)0-2C(=NH)N(R')2, (CH2)0-2C(O)N(OR')R' 또는 (CH2)0-2C(=NOR')R'이고; 여기서, R'은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, [(C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)-시클로알케닐]-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C3-C10)-헤테로시클릴, (C3-C10)-헤테로시클릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C5-C10)-헤테로아릴 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐]이거나 (여기서, R'은 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); 또는 두 R'이 질소 원자 또는 두 인접한 질소 원자들에 결합된 경우, 두 R' 기는 그들이 결합된 질소 원자 또는 원자들과 함께 3 내지 8원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 8 내지 20원의 바이시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고 (여기서, 임의의 고리 또는 고리계는 N, NR7, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, 각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); 여기서, 임의의 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계에서, 각각의 고리는 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로시클릭이고, 각각의 고리는 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴에 융합될 수 있고; L은 O, S, C2, C2H2 또는 C2H4이고; V는 결합, C(R10)2, C(O), S(O) 또는 S(O)2이고; K는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, S(O)(NR7) 또는 N(R7)이고; 단, V 및 K가 모두 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고; R10은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 두 R10 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음); T는 R11, 알킬-R11, 알케닐-R11, 알키닐-R11, OR11, N(R11)2, C(O)R11 또는 C(=NO알킬)R11이고; R11은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 수소를 제외한 임의의 R11은 0 내지 3개의 J 기로 치환되거나, 또는 첫번째 R11 및 두번째 R11은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 형성함); W가 C(R6)2, 결합이거나, 또는 존재하지 않는 경우; X는 결합, O, S, CH(R6) 또는 N(R7)이고; Y는 결합, CH(R6), C(O), C(O)C(O), S(O), S(O)2 또는 S(O)(NR7)이고; 단,...