APOPTOSIS-INDUCING AGENTSProvided are certain Bcl-2 inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.A compound of formula (I) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinL 1, L 2, L 3 and L 4 are independently selected from - (CR CR D) u-, - (CR CR D) uO (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR A (CR CR D) t-, - (CR CR D) uS (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (O) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (=NR E) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (S) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (O) O (CR CR D) t-, - (CR CR D) uOC (O) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (O) NR A (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AC (O) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AC (O) NR B (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (=NR E) NR B (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR BC (=NR E) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AC (=NR E) NR B (CR CR D) t-, - (CR CR D) uC (S) NR A (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AC (S) (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AC (S) NR B (CR CR D) t-, - (CR CR D) uS (O) r (CR CR D) t-, - (CR CR D) uS (O) rNR A (CR CR D) t-, - (CR CR D) uNR AS (O) r (CR CR D) t-and - (CR CR D) uNR AS (O) rNR B (CR CR D) t-;Q 1 and Q 2 are independently selected from aryl and heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, such as one, two, three or four substituents, independently selected from R X;Q 3 is selected from aryl, C 3-10 cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, such as one, two, three or four substituents, independently selected from R X;when Q 3 is C 3-10 cycloalkyl, Y 1, Y 2 and Y 3 are independently selected from (CR 6aR 6b) o, wherein cycloalkyl is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R X;when Q 3 is heteroaryl, Y 1, Y 2 and Y 3 are independently selected from a bond, C, N, O and S, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted with at least one or two substituents independently selected from R X;when Q 3 is heterocyclyl, Y 1, Y 2 and Y 3 are independently selected from (CR 6aR 6b) o, N, O and S, wherein heterocyclyl is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R X;X 1 and X 2 are independently selected from C and N;X 3 is selected from CR 4cR 4d and O;Y 4 is selected from C and N;Z is selected from C and N;each R 1 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2, -NR A1R B1, -OR A1, -C (O) R A1, -C (=NR E1) R A1, -C (=N-OR B1) R A1, -C (O) OR A1, -OC (O) R A1, -C (O) NR A1R B1, -NR A1C (O) R B1, -C (=NR E1) NR A1R B1, -NR A1C (=NR E1) R B1, -OC (O) NR A1R B1, -NR A1C (O) OR B1, -NR A1C (O) NR A1R B1, -NR A1C (S) NR A1R B1, -NR A1C (=NR E1) NR A1R B1, -S (O) rR A1, -S (O) (=NR E1) R B1, -N=S (O) R A1R B1, -S (O) 2OR A1, -OS (O) 2R A1, -NR A1S (O) rR B1, -NR A1S (O) (=NR E1) R B1, -S (O) rNR A1R B1, -S (O) (=NR E1) NR A1R B1, -NR A1S (O) 2NR A1R B1, -NR A1S (O) (=NR E1) NR A1R B1, -P (O) R A1R B1 and -P (O) (OR A1) (OR B1) , wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, such as one, two, three or four substituents, independently selected from R X;each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2, -NR A2R B2, -OR A2, -C (O) R A2, -C (=NR E2) R A2, -C (=N-OR B2) R A2, -C (O) OR A2, -OC (O) R A2, -C (O) NR A2R B2, -NR A2C (O) R B2, -C (=NR E2) NR A2R B2, -NR A2C (=NR E2) R B2, -OC (O) NR A2R B2, -NR A2C (O) OR B2, -NR A2C (O) NR A2R B2, -NR A2C (S) NR A2R B2, -NR A2C (=NR E2) NR A2R B2, -S (O) rR A2, -S (O) (=NR E2) R B2, -N=S (O) R A2R B2, -S (O) 2OR A2, -OS (O) 2R A2, -NR A2S (O) rR B2, -NR A2S (O) (=NR E2) R B2, -S (O) rNR A2R B2, -S (O) (=NR E2) NR A2R B2, -NR A2S (O) 2NR A2R B2, -NR A2S (O) (=NR E2) NR A2R B2, -P (O) R A2R B2 and -P (O) (OR A2) (OR B2) , wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, such as one, two, three or four substituents, independently selected from R X;each R 3 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2, -NR A3R B3, -OR A3, -C (O) R A3, -C (=NR E3) R A3, -C (=N-OR B3) R A3, -C (O) OR A3, -OC (O) R A3, -C (O) NR A3R B3, -NR A3C (O) R B3, -C (=NR E3) NR A3R B3, -NR A3C (=NR E3) R B3, -OC (O) NR A3R B3, -NR A3C (O) OR B3, -NR A3C (O) NR A3R B3, -NR A3C (S) NR A3R B3, -NR A3C (=NR E3) NR A3R B3, -S (O) rR A3, -S (O) (=NR E3) R B3, -N=S (O) R A3R B3, -S (O) 2OR A3, -OS (O) 2R A...
아폽토시스 - 유도제특정 Bcl-2 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 제공된다.식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:(I)상기 식에서L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-, -(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-,, -(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)rNRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAS(O)r(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-로부터 선택되고;Q1 및 Q2는 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;Q3은 아릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;Q3이 C3-10 사이클로알킬인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;Q3이 헤테로아릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 결합, C, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;Q3이 헤테로사이클릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;X3은 CR4cR4d 및 O로부터 선택되고;Y4는 C 및 N으로부터 선택되고;Z는 C 및 N으로부터 선택되고;각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;각각의 R2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)rRA3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -S(O)2ORA3, -OS(O)2RA3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -S(O)rNRA3RB3, -S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 및 -P(O)(ORA3)(ORB3)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4) (ORB4)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;또는 "R4a 및 R4b" 또는 "R4c 및 R4d"는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된, 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;각각의 R5a는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;R5b는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, ...