IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTSThis invention relates to novel compounds of Formula (I), and pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment of disease states mediated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8).A compound of the formula: whereinR is -NH -C(X2)-NH- (CR13R14)V - Z;(CR15R16)pZ is W, HET, 'γ>n , an optionally substituted C\_ Q alkyl, an optionally substituted C2-10 alkenyl, or an optionally substituted C2-I0 alkynyl; X is C(Xι)2, C(O), C(S), S(O)2, PO(OR4), or C=N-R19;X is independently hydrogen, halogen, Ci -io alkyl, NR4R5, Ci-io alkyl-NR4R5) C(O)NR4R5, optionally substituted Ci-io alkyl, C -io alkoxy, halosubstituted Ci-io alkoxy, hydroxy, aryl, aryl Cι_4 alkyl, aryloxy, aryl Ci-4 alkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic, heterocyclic Ci-4alkyl, or heteroaryl Ci-4 alkyloxy;X2 is =O, or =S;Rl is independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano; halosubstituted Ci-io alkyl; Ci-io alkyl; C2-10 alkenyl; Ci-io alkoxy; halosubstituted Ci-io alkoxy; azide; (CR8R )q S(O)tR4, hydroxy; hydroxy Cι_4alkyl; aryl; aryl Ci-4 alkyl; aryloxy; aryl Ci-4 alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyclic; heterocyclic Ci-4alkyl; heteroaryl Ci-4 alkyloxy; aryl C2-10 alkenyl; heteroaryl C2-10 alkenyl; heterocyclic C2-10 alkenyl; (CR R8)qNR4R5; C2-10 alkenyl C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4Rlθ; S(O)3R8; (CR8R8)q C(O)Rn; C2-10 alkenyl C(O)Rn ; C2-10 alkenyl C(O)ORπ; C(O)Rn; (CR8R8)q C(O)ORi2; (CR8R8)q OC(O) Rn ;(CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)q NR4C(NR5)Rι i ; (CR8R8)q NR4C(O)Rn; (CR8R8)q NHS(O)2Rπ; (CR8R8)q S(O)2NR4R5; or two Rl moieties together may form O-(CH2)sO or a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring; and wherein the aryl, heteroaryl, and heterocyclic containing moieties may all be optionally substituted; n is an integer having a value of 1 to 3; m is an integer having a value of 1 to 3; q is 0, or an integer having a value of 1 to 10; s is an integer having a value of 1 to 3; t is 0, or an integer having a value of 1 or 2; v is 0, or an integer having a value of 1 to 4; p is an integer having a value of 1 to 3;HET is an optionally substituted heteroaryl;R4 and R5 are independently hydrogen, optionally substituted Ci-4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Cι_4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl Cι_4alkyl, heterocyclic, or heterocyclic Ci-4 alkyl, or R4 and R5 together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 member ring which may optionally comprise an additional heteroatom selected from O/N/S; Y is independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano; halosubstituted Ci-io alkyl; Ci-10 alkyl; C2-10 alkenyl; Ci-io alkoxy; halosubstituted Ci-io alkoxy; azide; (CR R8)q S(O)tR4; hydroxy; hydroxyCi-4alkyl; aryl; aryl Ci-4 alkyl; aryloxy; arylCi-4 alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroaryl Ci-4 alkyloxy; heterocyclic, heterocyclic Cι_4alkyl; aryl C2-10 alkenyl; heteroaryl C2-10 alkenyl; heterocyclic C2-10 alkenyl; (CR8R )q NR4R5; C2-10 alkenylC(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4Rlθ; S(O)3R8; (CR8R8)q C(O)Rn; C2-10 alkenyl C(O)Rπ; C2-10 alkenyl C(O)ORπ; (CR8R8)q C(O)ORi2; (CR8R8)q OC(O) Rl i; (CR8R8)q NR4C(O)Rn; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)q NR4C(NR5)Rn; (CR8R8)q NHS(O)2Ra; (CR8R8)q S(O)2NR4R5; or two Y moieties together may form O-(CH2)sO or a5 to 6 membered saturated or unsaturated ring; and wherein the aryl, heteroaryl, and heterocyclic containing moieties may all be optionally substituted; R6 and R7 are independently hydrogen or a Ci-4 alkyl group, or Rβ and R7 together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 member ring which ring may optionally contain an additional heteroatom which heteroatom is selected from oxygen, nitrogen or sulfur; R8 is independently hydrogen or Ci-4 alkyl;RlO is C1-10 alkyl C(O)2R8;Rl 1 is hydrogen, Ci-4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Ci-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylCi-4alkyl, optionally substituted heterocyclic, or optionally substituted heterocyclicC i -4alky 1 ; Rl2 is hydrogen, Ci-io alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted arylalkyl; Rl and R14 are independently hydrogen, optionally substituted Cι_4 alkyl, or one of Rι3 and R14 may be optionally substituted aryl; Rl5 and Rig are independently hydrogen, or an optionally substituted Ci-4 alkyl; Rl7 is Ci-4alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, heterocyclic, or heterocyclicC i-4alkyl, wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclic moieties may all be optionally substituted; Rl8 is hydrogen, optionally substituted Ci-io alkyl, Ci-io alkoxy, halosubstitutedCi-io alkoxy, hydroxy, arylCι.4 alkyl, arylC 2-4 alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Cι_4 alkyl, heteroarylC2_4 alkenyl, heterocyclic, or heterocyclicC 1.4 alkyl, wherein all the aryl, heteroaryl and heterocyclic containing moieites may all be optionally substituted; Rl9 is cyano, nitro, S(O)2NR4R5, S(O)2Rπ, alkyl, arylCι.4 alkyl, arylC 2-4 alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Cι_4alkyl, heteroarylC2-4 alkenyl, heterocyclic, or heterocyclicC 1.4 alkyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic cont...
인터루킨-8 수용체 길항제본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 그의 제약 조성물, 및 케모카인, 인터루킨-8 (IL-8)이 매개하는 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염. <화학식 I>  식 중, R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z이고; Z는 W, HET, , 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10 알키닐이고; X는 C(X1)2, C(O), C(S), S(O)2, PO(OR4), 또는 C=NR19이고; X1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, NR4R5, C1-10 알킬-NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로치환 C1-10 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4 알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시이고; X2는 =O 또는 =S이고; R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환 C1-10 알콕시; 아지드; (CR 8R8)qS(O)tR4, 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR 4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R 11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8) qNHS(O)2R17, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1 잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; n은 1 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 3의 정수이고; q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이고; t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고; v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고; p는 1 내지 3의 정수이고; HET는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고; Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환 C1-10 알콕시; 아지드; (CR 8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR 4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR 4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R 5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고; R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R10은 C1-10 알킬 C(O)2R8이고; R11은 수소, C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R12는 수소, C1-10 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고; R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고; R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고; R17은 C1-4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; R18은 수소, 임의로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로치환 C1-10 알콕시, 히드록시, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; R19는 시아노, 니트로, S(O)2NR4R5, S(O)2R17, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기들은 모두 임의로 치환될 수 있고; Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기들은 모두 임의로 치환될 수 있고; W는 이고; E를 포함하는 고리는 경우에 따라  로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).