Macrocylic pyrimidine derivativesThe present invention relates to substituted macrocylic pyrimidine derivatives of Formula (I) wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention have EF2K inhibitory activity and optionally also Vps34 inhibitory activity. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.A compound with formula (i)its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinxa、xband xcrepresent ch or n independently of one another；-x1-represent (chr12)s-nr1-xe-c1-4alkane diyl-(so2)p3-or–(ch2)s-o-xe-c1-4alkane diyl-(so2)p3-: wherein said c1-4alkane two base section is the most optionally by hydroxyl or hydroxyl c1-4alkyl replaces；-xe-represent c (r2)2-or c (=o)-；a represents nr4-c (=o) [c (r5b)2]r-or nr4-c(r5b)2-c (=o)-or c (=o)-nr4-c(r5b)2-；b representswherein said b ring can be containing additional keys to form bridged-ring system, and this bridged-ring system is selected from 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octyl group, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octyl group, 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptan base, 3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonyl；xd1represent ch or n；xd2represent ch2or nh；its condition is xd1and xd2in at least one represent nitrogen；c represents a key, [c (r5a)2]m-,-c (=o)-,-o-,-nr5a’-、-so2-or so-；ringrepresent phenyl or pyridine radicals；r1represent hydrogen, c1-4alkyl, c2-4thiazolinyl, c2-4alkynyl, cyano group c1-4alkyl ,-c (=o)-c1-4alkyl ,-c (=o)-halo c1-4alkyl, hydroxyl c1-4alkyl, halo c1-4alkyl, c1-4alkyl oxy c1-4alkyl, halo c1-4alkyl oxy c1-4alkyl ,-c (=o) nr7r8、-so2-nr7r8、-so2-r9、r11, by r11substituted c1-4alkyl ,-c (=o)-r11, or-c (=o)-c1-4alkane base-r11；each r2represent hydrogen, c independently1-4alkyl, by c3-6the c of cycloalkyl substituted1-4alkyl, hydroxyl c1-4alkyl, c1-4alkyl oxygen base c1-4alkyl, carboxyl ,-c (=o)-o-c1-4alkyl, wherein c1-4alkyl is by c1-4alkyl oxy ,-c (=o)-nh2,-c (= o)-nh(c1-4alkyl) optionally replace, wherein c1-4alkyl is by c1-4alkyl oxy or c (=o)-n (c1-4alkyl)2optionally replace, the most each c1-4alkyl is by c1-4alkyl oxy optionally replaces；or r1with a r2it is combined together to form c1-4alkane diyl or c2-4alkene diyl, described c1-4alkane diyl and c2-4alkene diyl each optionally replaced by 1 to 4 substituent group, these substituent groups be each independently selected from hydroxyl, oxo base, halogen, cyano group, n3, hydroxyl c1-4alkyl ,-nr7r8、-so2-nr7r8、-nh-so2-nr7r8,-c (=o)-nr7r8, or nh-c (=o)-nr7r8；or r1and r12it is combined together to form c1-4alkane diyl or c2-4alkene diyl, described c1-4alkane diyl and c2-4alkene diyl is each optionally being replaced by 1 to 4 substituent group, these substituent groups are each independently selected from hydroxyl, oxo base, halogen, cyano group, n3, hydroxyl base c1-4alkyl ,-nr7r8、-so2-nr7r8、-nh-so2-nr7r8,-c (=o)-nr7r8, or nh-c (=o)-nr7r8；each r3represent hydrogen independently；oxo base；hydroxyl；carboxyl；-nr3ar3b；-c (=o)-nr3ar3b；hydroxyl c1-4alkyl；halo c1-4alkyl；-(c=o)-c1-4alkyl；-c (=o)-o-c1-4alkyl, wherein said c1-4alkyl can optionally be substituted by phenyl；c1-4alkyl, optionally by cyano group, carboxyl, c1-4alkyl oxy ,-c (=o)-o-c1-4alkyl ,-o-c (=o)-c1-4alkyl ,-nr3er3f,-c (=o)-nr3er3f、-so2-nr3er3f, q ,-c (= o)-q or-so2-q replaces；hydroxyl c1-4alkyl oxy c1-4alkyl；c1-4alkyl oxy hydroxyl c1-4alkyl；hydroxyl c1-4alkyl oxy hydroxyl c1-4alkyl；or c1-4alkyl oxy c1-4alkyl, optionally by cyano group, hydroxyl, c1-4alkyl epoxide ,-c (=o)-o-c1-4alkyl ,-o-c (=o)-c1-4alkyl ,-nr3er3f,-c (=o)-nr3er3f、-so2-nr3er3f、 r10,-c (=o)-r10, or-so2-r10replace；or two r being attached on same carbon atom3substituent group is combined together to form c2-5alkane diyl or (ch2)p-o- (ch2)p-；r3aand r3brepresent hydrogen independently of one another；-(c=o)-c1-4alkyl；-so2-nr3cr3d；or c1-4alkyl, optionally by c1-4 alkyl oxy replaces；orr3aand r3bbeing attached to nitrogen thereon with them and be integrally formed the heterocycle of 4 to 7 yuan of saturated monocycles, it optionally contains 1 or 2 selected from n, o or so2other hetero atom, described heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 substituent group, and these substituent groups are each independently selected from c1-4alkyl, halogen, hydroxyl or halo c1-4alkyl；r3cand r3drepresent hydrogen, c independently of one another1-4alkyl or-(c=o)-c1-4alkyl；orr3cand r3dbeing attached to nitrogen thereon with them and be integrally formed the heterocycle of 4 to 7 yuan of saturated monocycles, it optionally contains 1 or 2 selected from n, o or so2other hetero atom, described heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 substituent group, and these substituent groups are each independently selected from c1-4alkyl, halogen, hydroxyl or halo c1-4alkyl；r3eand r3frepresent hydrogen independently of one another, optionally by c1-4alkyl oxy ,-(c=o)-c1-4alkyl or-so2-nr3cr3d substituted c1-4alkyl；r4represent hydrogen, c1-4alkyl or c1-4alkyl oxy c1-4alkyl；each r5arepresent hydrogen or c independently1-4alkyl；ortwo r being attached on same carbon atom5asubstituent group is combined together to form c2-5alkane diyl or (ch2)p-o- (ch2)p-；r5a’represent hydrogen or c1-4alkyl；each r5brepresent hydrogen independently；c1-4alkyl；by nr5b1r5b2substituted c1-4alkyl；c1-4alkyl oxy c1-4alkyl；hydroxyl c1-4alkyl；hydroxyl；c3-6cycloalkyl；or by c1-4alkyl, halogen, hydroxyl or c1-4the optionally substituted phenyl of alkyl o...
마크로사이클릭 피리미딘 유도체본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 마크로사이클릭 피리미딘 유도체(여기서, 변수는 청구범위에 정의된 의미를 가진다)에 관한 것이다. [화학식 I] 본 발명에 따른 화합물은 EF2K 저해 활성 및 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가진다. 본 발명은 추가로 이러한 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:[화학식 I][이미지]식 중, Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고; -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3- 또는 -(CH2)s-O-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고; 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;-Xe-은 -C(R2)2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR4-C(R5b)2-를 나타내고;b는 [이미지]를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;Xd2는 CH2 또는 NH를 나타내고;단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내고; 고리 [이미지]는 페닐 또는 피리딜을 나타내고; R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2를 나타내고, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되거나; R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; R1과 R12는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1-4알킬; 할로C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알킬은 페닐; 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1-4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;R5b3과 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고; 각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내거나;R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;R9는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내고;각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄.