The preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitorsThe present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF- alpha converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor- alpha converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel disease, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (I) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where: A is phenyl or naphthyl, optionally substituted by R, R, R and R; Z is aryl, heteroaryl, or heteroaryl fused to a phenyl, where aryl is phenyl or naphthyl optionally substituted by R, R, R and R; heteroaryl is a 5-6 membered heteroaromatic ring having from 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted by R, R, R and R; and when heteroaryl is fused to phenyl, either or both of the rings can be optionally substituted by R, R, R and R; and R, R, R, R, R, R, R, R and R are described in the specification.The optical isomer and diastereomer of the compound with following formula, its pharmaceutically acceptable salt that can be formed, and its presence：wherein hydroxamic acid groups and sulfamoyl part are connected with the carbon on group a phenyl ring or naphthalene nucleus, wherein：a is phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution；z is aryl, heteroaryl or the heteroaryl condensed with phenyl, and wherein aryl is phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution；heteroaryl is the heteroatomic 5-6 members hetero-aromatic rings that n, o and s are independently selected from 1-3, and optionally by r1、r2、r3and r4substitution；and when heteroaryl and phenyl are condensed, any one or two of the ring is optionally by r1、r2、r3and r4substitution；r1、r2、r3and r4stand alone as-h ,-cor5、-f、-br、-cl、-i、-c(o)nr5or6、-cn、-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-opo (or5)or6、-po(or6)or5、-oc(o)nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6、-nr5c (=nr6)nr5r6, be independently selected from 1-3 n, o and s hetero atoms, and optionally there is the 3-6 membered cycloheteroalkyl groups of 1-2 double bond, and be optionally each independently selected from r by 1-3 is individual5substituent group；as defined above aryl or heteroaryl, optionally it is each independently selected from r by 1-44、-so2nhcor5or-conhso2r5substituent group xenyl (wherein r5h),-tetrazolium -5- bases,-so2nhcn、-so2nhconr5r6or straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group or the-c optionally with 1 or 2 double bond3-c6cycloalkyl, it is each optionally by selected from following substituent group：-cor5、-cn、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-oc (o) nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6, as defined above-c3-c6cycloalkyl, 3-6 membered cycloheteroalkyl groups as defined above, aryl or heteroaryl as defined above, xenyl ,-so2nhcor5or-conhso2r5(wherein r5h) ,-po (or5)or6、-po(or6)or5,-tetrazolium -5- bases,-c (o) nr5or6、-nr5c (=nr6)nr5r6、-so2nhconr5r6or so2nhcn；on condition that working as r1and r2when on a adjacent carbons, r1and r2the saturated or unsaturated heterocycle of 5-7 members or 5-6 member hetero-aromatic rings can be formed together with the carbon that they are connected, it is each with the 1-3 hetero atoms for being independently selected from o, s or n, and each optionally it is each independently selected from r by 1-44substituent group；or optionally it is each independently selected from r by 1-44substituent group the saturated or unsaturated carbocyclic ring of 5-7 members；r5and r6stand alone as h, aryl as defined above or heteroaryl, as defined above-c3-c6- cycloalkyl ,-c as defined above3-c6cycloheteroalkyl ,-c1-c4- perfluoroalkyl or straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：-oh、-cor8、-cn、-c(o)nr8or9、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or8、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr8(wherein x is 0-2) ,-opo (or8)or9、-po(or8)r9、-oc(o)nr8r9、-coor8、-conr8r9、-so3h、-nr8r9、-ncor8r9、-nr8coor9、-so2nr8r9、-no2、-n(r8)so2r9、-nr8conr8r9, as defined above-c3-c6cycloalkyl, 3-6 membered cycloheteroalkyl groups as defined above, aryl or heteroaryl ,-so as defined above2nhcor8or-conhso2r8(wherein r8h),-tetrazolium -5- bases,-nr8c (=nr9)nr8r9、-so2nhconr8r9or so2nhcn；r7for h, straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：-oh、-cor5、-cn、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-opo (or5)or6、-po(or5)r6、-oc(o)nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6, as defined above-c3-c6cycloalkyl, as defined above-c3-c6- cycloheteroalkyl, aryl or heteroaryl ,-so as defined above2nhcor5or-conhso2r5(wherein r5h),-tetrazolium -5- bases,-nr5c (=nr6)nr5r6、-c(o)nr5or6、-so2nhconr5r6or so2nhcn；or r7for phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution, or to be independently selected from n, o and s heteroatomic 5-6 unit's heteroaryls with 1-3 simultaneously optionally by r1、r2、r3and r4substitution；or r7for-c as defined above3-c6cycloalkyl or 3-6 membered cycloheteroalkyl groups；or r7ch2- n-a- (wherein a is as defined above) can form the benzo-fused 7-10 circle heterocycles of non-aromatic 1,2-, optionally containing the other hetero atom selected from o, s and n, wherein the heterocycle can be condensed optionally with another phenyl ring；r8and r9respectively h, aryl as defined above or heteroaryl, as defined above-c3-c7cycloalkyl or 3-6 membered cycloheteroalkyl groups ,-c1-c4- perfluoroalkyl, straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：hydroxyl, alkoxy, aryloxy group ,-c1-c4- p...
매트릭스 메탈로프로테이나제 및 ＴＡＣＥ 억제제로서 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산의 제조방법 및 이의 용도본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제(예: 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제) 및 TNF-α 전환 효소(TACE, 종양 괴사 인자-α 전환 효소)에 대한 신규한 저분자량의 비펩타이드 억제제에 관한 것으로, 이는 상기한 효소가 관련된 질환, 예를 들어 관절염, 종양 전이 및 성장, 혈관형성, 조직 궤양, 이상 창상 유합, 치근막 질환, 골질환, 단백뇨증, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골 소실, 신경계의 탈수질 질환, 이식 거부, 악액질, 식욕 부진, 염증, 발열, 인슐린 내성, 패혈증성 쇼크, 울혈성 심부전증, 중앙 신경계의 염증성 질환, 염증성 장질환, HIV 감염, 노화와 관련된 황반변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 미성숙 망막증, 안구 염증, 원추각막, 소그렌 증후군, 근시, 안구 종양 및 안구 혈관형성/신생혈관형성를 치료하는데 유용하다.본 발명의 TACE 및 MMP 억제 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산은 하기 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 광학적 이성체 및 부분입체이성체로 나타낼 수 있다.화학식 I상기식에서,하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A의 인접 탄소에 결합되어 있고,A는 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐 환과 융합된 헤테로아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로방향족 환이고, 헤테로아릴이 페닐과 융합된 경우, 환은 1개 또는 둘다가 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환될 수 있다)이고,R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.화학식 I의 화합물 및 형성될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 존재할 수 있는 이의 광학적 이성체 또는 부분입체 이성체. 화학식 I [이미지] 상기식에서, 하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A의 페닐 또는 나프틸 환상의 인접 탄소에 결합되어 있고, A는 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐 환과 융합된 헤테로아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로방향족 환이고, 헤테로아릴이 페닐과 융합된 경우, 환은 1개 또는 둘다가 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환될 수 있다)이고, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -COR5, -F, -Br, -Cl, -I, -C(O)NR5OR6, -CN, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR 5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR 6)NR5R6, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1 또는 2개의 이중결합을 포함하거나 포함하지 않으며 치환되지 않거나 R5로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 치환되지 않거나 R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 비페닐, 또는 -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소는 아니다), -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6 , 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C 6-알키닐, 또는 치환되지 않거나 -COR5, -CN, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R 6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 비페닐, -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소는 아니다), -PO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -테트라졸-5-일, C(O)NR5OR6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 -C3-C6-사이클로알킬이고, 단, R1 및 R2가 A의 인접 탄소상에 있을 경우, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 치환되지 않거나 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, R5 및 R6은 독립적으로 H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 -OH, -COR8, -CN, -C(O)NR8OR9, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -OR8, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR8(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(O)NR8R9, -COOR8, -CONR8R 9, -SO3H, -NR8R9, -NCOR8R9, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2, -N(R8)SO2R9, -NR8C0NR8R9, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR8 또는 -CONHSO2R8(여기서, R8은 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR8C(=NR9)NR8R9, -SO2NHCONR 8R9 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 -C2-C6-알키닐이고, R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 -OH, -COR5, -CN, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR 5)R6, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR 5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5C0NR5R6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR5C(=NR6)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 -C2-C 6-알키닐이거나, R7은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이거나, R7은 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬이거나, A가 상기 정의한 바와 같은 R7CH2-N-A는, O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 비방향족 1,2-벤조 융합된 7 내지 10원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 융합되지 않거나 다른 벤젠 환과 융합될 수 있다)을 형성할 수 있고, R8 및 R9는 독립적으로, H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C7-사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 카복실산, 카보알콕시 및 카보아릴옥시, 니트로, 시아노, 1차 카복스아미도, 모노- 및 디-C1-C6-알킬카바모일로 각각 치환되는 -C2-C6-알키닐이다.