BIARYL MONOBACTAM COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONSThe present invention relates to biaryl monobactam compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, Y, Z, A1, Q, A2, M, W, RX and Rz are as defined herein. The present invention also relates to compositions which comprise a biaryl monobactam compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt therof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates to methods for treating a bacterial infection comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention, either alone or in combination with a therapeutically effective amount of a second beta-lactam antibiotic.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: W is a bond or O;Rx and Rz are independently hydrogen, -SCi-C3alkyl, C1-C3 alkyl, -(Ci-C3alkylene)nOCi- C3alkyl, or -(Ci-C3alkylene)nNCi-C3alkyl, wherein the -SCi-C3alkyl, the Ci-C3 alkyl, the - (Ci-C3alkylene)nOCi-C3alkyl and the -(Ci-C3alkylene)nNCi-C3alkyl are optionally substituted with one to seven fluorines;or, alternatively, Rx and Rz, together with the carbon to which they are attached, form a monocyclic C4-C7 cycloalkyl or a monocyclic C4-C7 heterocycloalkyl with 1, 2, or 3 heteroatom ring atoms independently selected from N, O and S, wherein said C4-C7 cycloalkyl and said C4-C7 heterocycloalkyl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from -F, -OH and -OCi-C3alkyl;X is N or CR1;R1 is hydrogen, Ci.C3 alkyl, or halogen; wherein said Ci-C3 alkyl is optionally substituted with one to three Ra; each occurrence of Ra is independently hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, - RcRd or - ORe;Z is Ci-C3 alkylene, optionally substituted with one to three Rb; each occurrence of Rb is independently -Ci-C8 alkyl, -C3-C7 cycloalkyl, -C(0)ORe, C(0) RcRd, tetrazolyl, oxadiazolonyl, HetA, AryA, -S(0)mRe, -S(0)m RcRd, or 'P(0)(Re)p wherein said -Ci-C8 alkyl and said -C3-C7 cycloalkyl are optionally substituted with one to three Ra; HetA is a 4- to 6-membered saturated or monounsaturated monocyclic ring with 1, 2, or 3 heteroatom ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with one to four R4;AryA is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring with 0, 1, 2, or 3 ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with one to four R4;Y is a bond, O, R2, S, or CH2; R2 is hydrogen, -C1-C3 alkyl, -C(0)Re, -C(0) RcRd, -S(0)mRe, or -S(0)m RcRd, wherein said -C1-C3 alkyl is optionally substituted with one to three Ra;A1 is AryA; A2 is -(CH2)nN(R3)2-, C3-C7 cycloalkyl, AryC or HetC, wherein said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted with one to four R4;AryC is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring with 0, 1, 2, or 3 ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with one to four R4;HetC is a 4- to 7-membered saturated or monounsaturated monocyclic ring with 1, 2, or 3 heteroatom ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with one to four R4; each occurrence of R4 is independently: -Ci-C8 alkyl, -C2-C8 alkenyl, -C2-C8 alkynyl, halogen, -ORe , -S(0)mRe, -S(0)m RcRd, -C(0)Re, -OC(0)Re, -C(0)ORe, -CN, -C(0) RcRd, - RcRd, -(CH2)n RcRd; - RcC(0)Re, - RcC(0)ORe, - RcC(0) RcRd, - RcS(0)mRe, = H, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 cycloalkyl, -0-C3-C6cycloalkyl, -Ci- Cioalkylene-C3-C6cycloalkyl, -O-Ci-Cio alkylene-C3-C6cycloalkyl, HetB, -O-HetB, - Ci- Cioalkylene-HetB, -O- Ci-Cio alkylene-HetB, AryA, -O-AiyA, - Ci-Cio alkylene-AryA, or -O-Ci-Cioalkylene-AiyA, wherein each R4 is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from halogen, -Ci-C6 alkyl and -(CH2)n RcRd, or wherein R4 and M, together with the atoms to which they are attached, form a 4- to 7-memberedcycloheteroalkyl optionally containing one to two additional heteroatoms independently selected from O, S and - Rg;HetB is a 3- to 6-membered saturated or monounsaturated monocyclic ring with 1, 2, or 3 heteroatom ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with one to three Ra;Q is a bond, CH2, O, S, -(CH2)n R3-, or - R3(CH2)n-, wherein each CH2 is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from halogen, -Ci-C6 alkyl, ORe and - (CH2)n RcRd;R3 is hydrogen or -C1-C3 alkyl, wherein said -C1-C3 alkyl is optionally substituted with one to three Ra; M is R5, - HR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)nR5, -C(0)R5 , -C( H)R5, or -S(0)mR5;R5 is H, C2-Cio alkyl, C3-C7 cycloalkyl, Ci-C6 alkyl-C3-C7 cycloalkyl, HetB, AryB, or - H(Ci-C6 alkyl), wherein said Ci-C6 alkyl, said C2-Cio alkyl and said C3-C7 cycloalkyl are optionally substituted with one to four R6;AryB is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring with 0, 1, 2, or 3 ring atoms independently selected from N, O and S, optionally substituted with one to four R4; each occurrence of R6 is independently selected from the group consisting of: halogen, - ORe, -S(0)mRe, -S(0)m RcRd, -C(0)Re, -OC(0)Re, -C(0)ORe, -CN, -C(0) RcRd, -C( H) RcRd, - RcRd, -(CH2)n RcRd, _-N(Rc)(C(0)Re), -N(Rc)(C(0)ORe), - N(Rc)(C(0) RcRd), -N(Rc)(S(0)mRe), and HetB; each occurrence of Rc and Rd is independently: hydrogen, -C1-C10 alkyl, -C2-Cio alkenyl, -C3- C6 cycloalkyl, -Ci-Cio alkylene-C3-C6 cycloalkyl, HetA, -Ci-Cioalkylene-HetB, AryB, -Ci- Cio alkylene-AryB, and - Ci-Cio alkylene-HetB, or, alternatively, Rc and Rd together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 7-membered cycloheteroalkyl optionally containing one to two addit...
박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법본 발명은 화학식 I의 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 여기서 X, Y, Z, A1, Q, A2, M, W, RX 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 본 발명 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비아릴 모노박탐 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 제2 베타-락탐 항생제의 치료 유효량과 조합으로 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.여기서W는 결합 또는 O이고;Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;X는 N 또는 CR1이고;R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 - ORe이고;Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C8 알킬 및 상기 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;A1은 AryA이고;A2는 -(CH2)nN(R3)2-, C3-C7 시클로알킬, AryC 또는 HetC이며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd; -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이며, 여기서 각각의 R4는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나, 또는 여기서 R4 및 M은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;Q는 결합, CH2, O, S, -(CH2)nNR3-, 또는 -NR3(CH2)n-이며, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬, ORe 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;M은 R5, -NHR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)nR5, -C(O)R5, -C(NH)R5, 또는 -S(O)mR5이고;R5는 H, C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, HetB, AryB, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), 및 HetB로 이루어진 군으로부터 선택되고;각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되고;각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는 -C1-C10 알킬렌-HetB이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 또는 NH2이며, 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 및 -C1-C10 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C10알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다.