SUBSTITUTED BICYCLIC AZA-HETEROCYCLES AND ANALOGUES AS SIRTUIN MODULATORSProvided herein are novel substituted bicyclic aza-heterocycle sirtuin- modulating compounds and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders including, for example, diseases or disorders related to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorders that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided are compositions comprising a sirtuin-modulating compound in combination with another therapeutic agent.A compound represented by structural formula (I):wherein A or B is N and the other is C;or a salt thereof, wherein:each R is independently selected from hydrogen, halo, OH, C≡N, C2-C4 alkyl, halo-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy-substituted C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted Ci-Cg alkyl, O-R3, 0-(Ci-C4 alkyl)-OR3, S-(Ci-C4) alkyl, S-(halo-substituted C1-C4 alkyl), N(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl)2, N(methoxy-substituted C1-C4 alkyl)2, N(Ci- C4 alkyl)(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl), (C!-C4 alkyl)(methoxy-substituted C1-C4 alkyl), N(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl)(methoxy-substituted C1-C4 alkyl), C3-C7 cycloalkyl, and 4- to 8-membered non-aromatic heterocycle, and when B is N, then R can additionally be selected from methyl;R1 is an aromatic heterocycle, wherein R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, C≡N, C1-C4 alkyl, halo-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy-substituted C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted Ci-Cg alkyl, O-R3, 0-(Ci-C4 alkyl)-OR3, =0, C3-C7 cycloalkyl, S02R3, S-R3, (C1-C4 alkyl)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), 0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 alkyl)-CR3R3-(C0-C4 alkyl), (C1-C4 alkyl)-0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), C(=0)-N(R3)(R3), (C1-C4 alkyl)-C(=0)-N(R3)(R3), O- (C0-C4 alkyl)-CRxRx-(C0-C4 alkyl), CRXRX, phenyl, O-phenyl, second heterocycle, O- (second heterocycle), 3,4-methylenedioxy, halo-substituted 3,4-methylenedioxy, 3,4-ethylenedioxy, and halo-substituted 3,4-ethylenedioxy, wherein any phenyl, saturated heterocycle, or second heterocycle substituent of R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, C≡N, C1-C4 alkyl, halo-substituted C1-C4 alkyl, 0-(halo-substituted C1-C4 alkyl), 0-(Ci-C4 alkyl), S-(Ci-C4 alkyl), and S-(halo-substituted C1-C4 alkyl);R2 is a carbocycle or a heterocycle, wherein R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, C≡N, C1-C4 alkyl, halo- substituted C1-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy-substituted C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted Ci-Cs alkyl, O-R3, 0-(Ci-C4 alkyl)-OR3, =0, C3-C7 cycloalkyl, S02R3, S-R3, (C1-C4 alkyl)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), 0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 alkyl)-CR3R3-(C0-C4 alkyl), (C1-C4 alkyl)-0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), C(=0)-N(R3)(R3), (C1-C4alkyl)-C(=0)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 alkyl)-CRxRx-(C0-C4 alkyl), CRXRX, phenyl, -O- phenyl, second heterocycle, -0-(second heterocycle), 3,4-methylenedioxy,halo-substituted 3,4-methylenedioxy, 3,4-ethylenedioxy, and halo-substituted3,4-ethylenedioxy, wherein any phenyl, saturated heterocycle, or second heterocycle substituent of R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, C≡N, C1-C4 alkyl, halo-substituted C1-C2 alkyl, 0-( halo-substituted C1-C4 alkyl), 0-(Ci-C4 alkyl), S-(Ci-C4 alkyl), S-(halo-substituted C1-C2 alkyl), and N(R3)(R3);each R3 is independently selected from hydrogen and -C1-C4 alkyl optionally substituted with one or more of OH, 0-(Ci-C4 alkyl), halo, NH2, NH(Ci-C4 alkyl), N(Ci-C4 alkyl)2, NH(methoxy-substituted C1-C4 alkyl), NH(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl), N(methoxy-substituted C1-C4 alkyl)(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl), N(hydroxy- substituted C1-C4 alkyl)2 and N(methoxy-substituted C1-C4 alkyl)2; ortwo R are taken together with the nitrogen or carbon atom to which they are bound to form a 4- to 8-membered saturated heterocycle optionally comprising one additional heteroatom independently selected from N, S, S(=0), S(=0)2, and O, wherein the heterocycle formed by two R3 is optionally substituted at any carbon atom with one or more of OH, C1-C4 alkyl, halo-substituted C1-C4 alkyl, halo, NH2, NH(Ci-C4 alkyl), N(Ci-C4 alkyl)2, 0(Ci-C4 alkyl), NH(hydroxyl-substituted C1-C4 alkyl), N(hydroxy- substituted C1-C4 alkyl)2, N(methoxy-substituted C1-C4 alkyl)(hydroxy-substituted C1-C4 alkyl), NH(methoxy-substituted C1-C4 alkyl), and N(methoxy-substituted C1-C4 alkyl)2, and optionally substituted at any substitutable nitrogen atom with C1-C4 alkyl or halo- substituted C1-C4 alkyl;two Rx taken together with the carbon atom to which they are bound form a 4- to 8-membered carbocycle or heterocycle optionally comprising one additional heteroatom independently selected from , S, S(=0), S(=0)2, and O, wherein the carbocycle or heterocycle is optionally substituted at any carbon atom with one or more of OH, C1-C4 alkyl, halo-substituted C1-C4 alkyl, halo, and NH2, and optionally substituted at any substitutable nitrogen atom with C1-C4 alkyl or halo-substituted C1-C4 alkyl; andwhen A is N, then X is selected from C(=0)-NH-†, NH-C(=0)-†, NH-CR4R5-†, C(=0)-NH-CR4R5-†, S(=0)-NH-†, S(=0)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NH-C(=0)-0-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=0)-†, NH-S(=0)2-†, NH-S(=0)2-NR4-†, NR4-S(=0)2-NH-†, NH-C(=0)0-†, -0-C(=0)-NH-†, NH-C(=0)NH-†, NH-C(=0)NR4-†, NR4-C(=0)NH-†, CR4R5-NH-C(=0)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=0)-CR4R5-†, CR4R5-S(=0)-NH-†, NH-S(=0)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=0)2-NH-†, CR4R5-0-C(=0)-NH-...
시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체신규 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조를 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다.하기 구조 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염. <화학식 I>상기 식에서,A 또는 B는 N이고, 다른 것은 C이고; 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, OH, C≡N, C2-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, S-(C1-C4) 알킬, S-(할로-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, B가 N인 경우에, R은 추가로 메틸로부터 선택될 수 있고;R1은 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CRxRx-(C0-C4 알킬), CRxRx, 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 및 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R1의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬) 및 S-(할로-치환된 C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R2는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 R2는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CRxRx-(C0-C4 알킬), CRxRx, 페닐, -O-페닐, 제2 헤테로사이클, -O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 및 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C2 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C2 알킬) 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 및 OH, O-(C1-C4 알킬), 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2 및 N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R3에 의해 형성된 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, O(C1-C4 알킬), NH(히드록실-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬) 및 N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고; 2개의 Rx는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로 및 NH2 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;A가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, NH-CR4R5-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NH-C(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, -O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고;B가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)-O-CR4R5-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, -O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고, 여기서†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 선택된다.