Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitorsThe application relates to inhibitors of USP1 useful in the treatment of cancers, and other USP1 associated diseases and disorders, having the Formula: (I), where R1, R2, R3, R3', R4, R5, X1, X2, X3,X4, and n are described herein.A kind of compound of formula (i)：or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope, prodrug, stereoisomer and tautomer,wherein：x1it is cr6or n；x2it is cr7or n；x3it is cr8or n；x4it is cr9or n；r1it is h ,-cd3、(c1-c6) alkyl, (c2-c6) alkenyl, (c2-c6) alkynyl, (c1-c6) halogenated alkyl,(c2-c6) hydroxy alkyl, (c3-c8) naphthenic base or heterocyclylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, naphthenic base and heterocycle alkyl is optionally replaced by one or more substituent groups selected from the following：halogen ,-or20、-c(o)r20、-co2r20、-nr18r19、- nr20c(o)r21、-c(o)nr20r21、-nr20c(o)nr21r22、-nr20s(o)rr21、-s(o)rnr20r21、-nr20s(o)rnr21r22、-s(o)rr20、-p(o)r20r21, oxo base and-si ((c1-c4) alkyl)3；r2it is (c6-c14) aryl, heteroaryl, (c3-c10) naphthenic base or heterocyclylalkyl, wherein the aryl, heteroaryl, naphthenic base and heterocyclylalkyl are by one or more r10it takes generation；r3it is h, d, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c1-c6) aminoalkyl, heterocycle alkane base, halogen-c (o) oh ,-c (o) nh2or cn；r3'it is h, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c1-c6) aminoalkyl, heterocyclylalkyl ,- c(o)oh、-c(o)nh2or cn；orr3and r3'(c can be formed together with the carbon atom attached by them3-c7) cycloalkyl ring；r3and r3'attached by them carbon atom can form heterocycloalkyl ring together；r4it is (c1-c6) alkyl, (c2-c6) alkenyl, (c2-c6) alkynyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, (c3-c8) naphthenic base ,-o- (c0-c2)-alkylidene-(c3-c8) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-o- (c0-c2)-sub- alkyl-heterocycloalkyl, halogen ,-oh ,-nh2、cn、-c(o)(c1-c4) alkyl ,-c (o) o (c1-c4) alkyl ,-nr20c(o)o(c1- c4) alkyl ,-si (ch3)3、-sf5、-s(o)p(c1-c4) alkyl ,-s (o)p(nh)(c1-c4) alkyl ,-nh (c1-c4) alkyl ,-n ((c1-c4) alkyl)2、-nh-(c0-c2)-alkylidene-(c3-c8) naphthenic base or-nh- (c0-c2)-alkylidenyl-heterocyclic alkyl, described in alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy optionally replaced by one or more substituent groups selected from the following：(c1-c6) alkane base, (c1-c6) alkoxy, (c3-c8) naphthenic base, halogen ,-oh ,-s (o)r(c1-c4) alkyl ,-s (o)r(nh)(c1-c4) alkane base ,-sf5、-si(ch3)3、-nh2、-nh(c1-c4) alkyl ,-n ((c1-c4) alkyl)2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c4) alkane base and-c (o) n ((c1-c4) alkyl)2；and the naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl are by selected from (c1-c6) alkyl, (c1-c6) one or more substituent groups of halogenated alkyl and halogen optionally replace；orr4and x4it can be formed by one or more r together with the atom attached by them17optionally substituted (c6-c14) aryl ring；or the r on adjacent atom4and x4it can be formed by one or more r together with the atom attached by them17optionally take the heteroaryl ring in generation；or r4and x4it can be formed by one or more r together with the atom attached by them17it is optionally substituted (c5-c7) cycloalkyl ring；or the r on adjacent atom4and x4it can be formed by one or more together with the atom attached by them a r17optionally substituted heterocycloalkyl ring；r5it is h, d, (c1-c6) alkyl, (c2-c6) alkenyl, (c2-c6) alkynyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, halogen, (c3-c6) naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-c (o) o (c1-c4) alkyl ,-c (o) (c1-c4) alkane base ,-c (o) nr13r14、-oh、-nh2、cn、-nh(c1-c4) alkyl ,-n ((c1-c4) alkyl)2or-nr13c(o)r14；orr1and r5heterocycloalkyl ring is formed together with the atom attached by them；each r6、r7、r8and r9it is independently h, d, (c at each occurrence1-c6) alkyl, (c2-c6) alkenyl, (c2-c6) alkynyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, (c1-c6) hydroxy alkyl, (c3-c8) cycloalkyl ring, heterocyclylalkyl or halogen, wherein the alkyl is by one or more (c1-c6) alkoxy optionally replaces；each r10it is independently d ,-cd at each occurrence3、(c1-c6) alkyl, (c2-c6) alkenyl, (c2-c6) alkynyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c6) halogenated alkoxy, (c1-c6) hydroxy alkyl, halogen ,-c (o) r14、-c(o) or13、-nr13r14、-nr13c(o)r14、-nr13c(o)nr13r14、-c(o)nr13r14、-s(o)pr14、-nr13s(o)pr14、-s(o)pnr13r14、-cn、–(c0-c2)-alkylidene-(c6-c14) aryl ,-(c0-c2)-alkylene-heteroaryl ,-(c0-c2)-alkylidene- (c3-c8) naphthenic base ,-(c0-c2)-alkylidenyl-heterocyclic alkyl ,-o- (c0-c2)-alkylene-aryl ,-o- (c0-c2)-alkylidene- heteroaryl ,-o- (c0-c2)-alkylidene-(c3-c8) naphthenic base or-o- (c0-c2)-alkylidenyl-heterocyclic alkyl, wherein the virtue base, heteroaryl, naphthenic base and heterocyclylalkyl are by one or more r11optionally substitution and the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkane oxygroup is by one or more r12optionally replace；ortwo r on adjacent atom10it can be formed by one or more r together with the atom attached by them11optionally take (the c in generation6-c14) aryl rings；or two r on adjacent atom10it can be formed by one together with the atom attached by them or multiple r11optionally substituted heteroaryl ring；or two r on adjacent atom10together with the ...
유비퀴틴-특이적 프로테아제 1 억제제로서의 퓨리논본 출원은 암, 및 다른 USP1 관련 질병 및 장애의 치료에 유용하고, 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는, USP1의 억제제에 관한 것이다:[이미지] (상기 화학식 (Ⅰ) 중, R1, R2, R3, R3', R4, R5, X1, X2, X3, X4, 및 n은 본원에 기술된 바와 같다). 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체:[이미지][화학식 (I)에서,X1은 CR6 또는 N이며;X2는 CR7 또는 N이며;X3은 CR8 또는 N이며;X4는 CR9 또는 N이며;R1은 H, -CD3, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 할로알킬, (C2-C6) 하이드록시알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -NR18R19, -NR20C(O)R21, -C(O)NR20R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)rR21, -S(O)rNR20R21, -NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, -P(O)R20R21, 옥소, 및 -Si((C1-C4) 알킬)3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; R2는 (C6-C14) 아릴, 헤테로아릴, (C3-C10) 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R10으로 치환되며;R3은 H, D, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 -C(O)OH, -C(O)NH2, 또는 CN이며;R3’는 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, 또는 CN이며; 또는R3 및 R3’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C3-C7) 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며; R3 및 R3’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;R4는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C3-C8) 사이클로알킬, -O-(C0-C2)-알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-(C0-C2)-알킬렌-헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, -NR20C(O)O(C1-C4) 알킬, -Si(CH3)3, -SF5, -S(O)p(C1-C4)알킬, -S(O)p(NH)(C1-C4) 알킬, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, -NH-(C0-C2)-알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬, 또는 -NH-(C0-C2)-알킬렌-헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 및 알콕시는 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C8) 사이클로알킬, 할로겐, -OH, -S(O)r(C1-C4) 알킬, -S(O)r(NH)(C1-C4) 알킬, -SF5, -Si(CH3)3, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4) 알킬, 및 -C(O)N((C1-C4) 알킬)2 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 그리고 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는R4 및 X4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 (C6-C14) 아릴 환을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 원자상의 R4 및 X4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 환을 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 X4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 (C5-C7) 사이클로알킬 환을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 원자상의 R4 및 X4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;R5는 H, D, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, (C3-C6) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)NR13R14, -OH, -NH2, CN, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2 또는 -NR13C(O)R14 이거나; 또는R1 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며;각 R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로, 각 경우에, H, D, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C3-C8) 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 (C1-C6) 알콕시로 선택적으로 치환되며;각 R10은 각 경우에 독립적으로 D, -CD3, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 할로겐, -C(O)R14, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-알킬렌-(C6-C14) 아릴, -(C0-C2)-알킬렌-헤테로아릴, -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-헤테로사이클로알킬, -O-(C0-C2)-알킬렌-아릴, -O-(C0-C2)-알킬렌-헤테로아릴, -O-(C0-C2)-알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬, 또는 -O-(C0-C2)-알킬렌-헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 및 알콕시는 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되거나; 또는이들이 부착된 원자와 함께 인접한 원자상의 2개의 R10은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (C6-C14) 아릴 환을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 원자상의 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 환을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 원자상의 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (C3-C8) 사이클로알킬 환을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 원자상의 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있거나; 또는 이들이 부착된 동일 원자상의 2개의 R10은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며; 또는 이들이 부착된 동일 원자상의 2개의 R10은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 스피로헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;각 R11은 각 경우에 독립적으로 D, -CD3, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, -C(O)O(C1-C4) 알킬, -S(O)q(C1-C4) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4) 알킬, -C(O)N((C1-C4) 알킬)2, -NHC(O)(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬 )C(O)(C1-C4) 알킬, (C6-C14) 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8) 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4) 알킬, -C(O)(C1-C4) 알킬, -S(O)q(C1-C4) 알킬, -C(O)NH(C1-C4) 알킬, -C(O)N((C1-C4) 알킬)2, -OH, -NH2, -CN, -NH(C1-C4) 알킬, 및 -N((C1-C4) 알킬)2 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는인접한 원자상의 2개의 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며; 인접 원자상의 2개의 R11은 이들이 부착된 원자와 함께(C5-C8) 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며; 또는 인접 원자상의 2개의 R11은 이들이 부착된 원자와 함께(C6-C14) 아릴 환을 형성할 수 있으며; 또는 인접한 원자상의 2개의 R11 은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로아릴 환을 형성할 수 있거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 C=O을 형성할 수 있으며;각 R12는 각 경우에 독립적으로 (C1-C6) 알콕시, -NR15R16, -NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16, 또는 -C(O)NH(C3-C8) 사이클로알킬이며;각 R13은 각 경우에 독립적으로 H 또는 (C1-C4) 알킬이며;각 R14는 각 경우에 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C1-C6) 할로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-(C6-C14) 아릴, 또는 -(C0-C2)-알킬렌-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, (C6-C14) 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -OH, -NH2, CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4) 알킬, -C(O)N((C1-C4) 알킬)2, -NH(C1-C4) 알킬, 및 -N((C...