N-substituted glycine derivatives as inhibotors of factor XaThe present invention discloses peptide aldehydes which are potent inhibitors of factor Xa, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using them as therapeutic agents for disease states in mammals characterized by abnormal thrombosis.Compound, it has the following formula structure: wherein(a) x is selected from-s (o) 2-,-n (r ')-s (o) 2-,-(c=o)-,-oc (=o)-,-nh-c (=o)-,-p (o) (r ')-with directly be connected; wherein r ' is the aryl of the alkyl of about 4 carbon atoms of hydrogen, 1-, about 6-14 carbon atom or the aralkyl of about 6-16 carbon atom; r ' be nr ', or ', r ' or sr ', condition is r ' be not nh, oh, h or sh and; (b) r 1be selected from following groups: (1) arbitrarily by y 1the alkyl of about 12 carbon atoms of 1-that replace, (2) by the alkyl of about 3 carbon atoms of 1-of about 5-8 carbon atom cycloalkyl replacement, the atom on the ring of cycloalkyl is arbitrarily by y 1, y 2and/or y 3replace, (3) about 3-15 carbon atom cycloalkyl, the atom on the cycloalkyl ring is arbitrarily by y 1, y 2and/or y 3replace, (4) 4 to about 10 heterocyclylalkyls that are selected from atom in carbon and the heteroatomic ring are arranged, wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, wherein i is 0,1 or 2, on the ring at random by y 1, y 2and/or y 3replace, (5) 4 to about 10 heterocycles that are selected from atom in carbon and the heteroatomic ring are arranged, wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, comprise , wherein be the heterocycle that 5-7 member of 3-6 carbon atom arranged, wherein v is-ch 2-,-o-,-s (=o)-,-s (o) 2-or-s-, it can be by y 1, y 2and/or y 3on ring, at random replace, (6) at random by the thiazolinyl of about 2-6 the carbon atom that cycloalkyl replaced of about 5-8 carbon atom, carbon atom can be by y on the ring 1, y 2and/or y 3at random replace, (7) aryl of about 6-14 carbon atom, it can be respectively by y 1, y 2and/or y 3at random single-, two-or three-as to replace, (8) be selected from the heteroaryl of a carbon and a heteroatomic 5-14 atom, wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, heteroaryl can be respectively by y 1, y 2and/or y 3at random single-, two-or three-as to replace, (9) arylalkyl of about 7-15 carbon atom can be replaced by hydroxyl or halogen on its alkyl chain, can be by y on the aromatic ring 1, y 2and/or y 3single-, two-or three-as to replace, (10) atom is selected from the heteroaralkyl of a carbon and a heteroatomic 6-11 atom in the ring, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, can be replaced arbitrarily by hydroxyl or halogen on its alkyl chain, can be on the ring arbitrarily by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or three-as to replace, (11) arylalkenyl of about 8-15 carbon atom can be respectively by y on the aromatic ring 1, y 2and/or y 3at random single-, two-or three-as to replace, (12) atom is selected from the heteroaryl thiazolinyl of a carbon and a heteroatomic 7-12 atom in the ring, and wherein heteroatoms is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, the heteroaryl thiazolinyl can be respectively by y 1, y 2and/or y 3at random single-, two-or three-as to replace, (17) 1 difluoromethyl or perfluoroalkyls to about 12 carbon atoms,(18) the perfluor aryl of about 6-14 carbon atom,(19) the perfluor aralkyl of about 7-15 carbon atom and(20) hydrogen,y wherein 1, y 2and y 3be (i) be independently selected from halogen, cyano group, nitro, tetrazyl, amino, guanidine radicals, amido, methylamino-and methyl guanidine radicals ,-cf 3,-cf 2cf 3,-ch (cf 3) 2,-c (oh) (cf 3) 2,-ocf 3,-ocf 2cf 3,-oc (o) nh 2,-oc (o) nhz 1,-oc (o) nz 1z 2,-nhc (o) z 1,-nhc (o) nh 2,-nhc (o) nz 1,-nhc (o) nz 1z 2,-c (o) oh ,-c (o) oz 1,-p (o) 3h ,-p (o) 3h 2,-p (o) 3(z 1) 2,-s (o) 3h ,-s (o) mz 1,-z 1,-oz 1,-oh ,-nh 2,-nhz 1,-nz 1z 2with the n-morpholinyl, its * middle m is 0,1 or 2, z 1and z 2be selected from separately 1 alkyl, about 6-14 carbon atom to about 12 carbon atoms aryl, 1 heteroarylalkyl to about 6-11 atom of heteroaryl, the aralkyl of about 7-15 carbon atom and 3-9 the carbon atom of having an appointment of about 5-14 carbon atom of about 9 carbon atoms is arranged, or (ii) y 1and y 2selectively combined, be oc (z 3) (z 4) o-, wherein z 3and z 4the aryl that is independently selected from hydrogen, 1 alkyl to about 12 carbon atoms, about 6-14 carbon atom has 1 heteroaryl to about 5-14 atom of about 9 carbon atoms, the aralkyl of about 7-15 carbon atom, heteroaralkyl with about 6-11 atom of 3-9 the carbon atom of having an appointment, condition is if x is not direct-connected, then r 1not hydrogen, (c) r 2be selected from hydrogen ,-(ch 2) pnhc (=nh) nh 2,-(ch 2) ps (o) 2ch 3,-(ch 2) pc (o) z 5,-(ch 2) pc (o) oz 6,-(ch 2) pc (o) nz 6,-ch 2s (o) 2(ch 2) pc (o) z 5,-ch 2s (o) 2(ch 2) pc (o) oz 6,-ch 2s (o) 2(ch 2) pc (o) nr 5r 6,-(ch 2) ps (o) 2z 6,-(ch 2) pnh 2,-(ch 2) pc (o) nr 5r 6,-(ch 2) pc (o) z 6,-(ch 2) poz 6with whereinp is the integer of 1-6,z 5be-oh ,-och 3,-och 2ch 3or-nr 5r 6, z 6be 1 alkyl, the aryl of about 6-14 carbon atom or the aralkyl of about 7-16 carbon atom to about 4 carbon atoms, r 5be hydrogen, or z 6, r 6be hydrogen or arbitrarily by y 1, y 2and/or y 3single-, two-or thr...
인자 Xa의 억제제로서 N-치환된 글리신 유도체본 발명은 인자 Xa의 효능있는 억제제인 펩티드 알데히드, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 비정상적인 혈전증을 특징으로 하는 포유동물의 질환에 대한 치료제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식의 화합물: [이미지] 상기 식에서, (a) X는 -S(O)2-, -N(R')-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-, -NH-C(=O)- 및 -P(O)(R)- 및 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 R'은 수소, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 6 내지 14개의 아릴 또는 탄소수 6 내지 16개의 아르알킬이고, R는 NR', OR', R' 또는 SR'이고, 단, R는 NH, OH, H 또는 SH가 아니고; (b) R1은, (1) 치환되지 않거나 Y1으로 치환된 탄소수 1 내지 12개의 알킬, (2) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리상에서 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 5 내지 8개의 고리형 알킬로 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬, (3) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리상에서 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 7개의 고리형 알킬, (4) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리상에서 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 및 헤테로원자 중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 10개의 헤테로시클로알킬 (여기에서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i(여기에서, i는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택됨)), (5) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리 탄소상에서 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 및 헤테로원자 중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 10개의 헤테로고리기 (여기에서, 헤테로원자는 고리 탄소수 3 내지 6개의 5 내지 7원 헤테로사이클인 [이미지] (여기에서, V는 -CH2-, -O-, -S(=O)2-, -S(O)2- 또는 -S-임)를 포함하여, 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택됨), (6) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리 탄소상에서 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 5 내지 8개의 고리형 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2 내지 6개의 알케닐, (7) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 14개의 아릴, (8) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 탄소 및 헤테로원자 중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 5 내지 14개의 헤테로 아릴 (여기에서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택됨), (9) 히드록시 또는 할로겐에 의해 알킬 사슬상에서 치환되거나 치환되지 않고, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 아릴 고리상에서 각각 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬, (10) 히드록시 또는 할로겐에 의해 알킬 사슬상에서 치환되거나 치환되지 않고, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리상에서 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬로서, 탄소 및 헤테로원자 중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 6 내지 11개의 헤테로아르알킬 (여기에서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택됨), (11) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 아릴 고리상에서 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 8 내지 15개의 아르알케닐, (12) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 고리상에서 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알케닐로서, 탄소 및 헤테로원자 중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 7 내지 12개의 헤테로아르알케닐 (여기에서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택됨), (13) [이미지] (14) [이미지] (15) [이미지] (16) [이미지] (17) 디플루오로메틸 및 탄소수 1 내지 12개의 퍼플루오로알킬, (18) 탄소수 6 내지 14개의 퍼플루오로아릴, (19) 탄소수 7 내지 15개의 퍼플루오로아르알킬, 및 (20) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, Y1, Y2 및 Y3는, (i) 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 메틸아미노 및 메틸구아니디노, -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZ1, -OC(O)NZ1Z2, -NHC(O)Z1, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NZ1, -NHC(O)NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)OZ1, -P(O)3H, -P(O)3H2, -P(O)3(Z1)2, -S(O)3H, -S(O)mZ1, -Z1, -OZ1, -OH, -NH2, -HZ1, -NZ1Z2 및 N-모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 m은 0, 1 또는 2이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소수 1 내지 12개의 알킬, 탄소수 6 내지 14개의 아릴, 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴, 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬, 및 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 원자수 6 내지 11개의 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, (ii) Y1 및 Y2는 함께 -OC(Z3)(Z4)O-가 되도록 선택되며, 여기에서 Z3 및 Z4는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12개의 알킬, 탄소수 6 내지 14개의 아릴, 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴, 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬, 및 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 원자수 6 내지 11개의 헤테로 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, X가 직접 결합이 아닌 경우, R1은 수소가 아니고, (c) R2는, [이미지] 수소, -(CH2)pNHC(=NH)NH2, -(CH2)pS(O)2CH3, -(CH2)pC(O)Z5, -(CH2)pC(O)OZ6, -(CH2)pC(O)NZ6, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)OZ6, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6, -(CH2)pS(O)2Z6, -(CH2)pNH2, -(CH2)pC(O)NR5R6, -(CH2)pC(O)Z6, -(CH2)pOZ6 및 [이미지] , 및 이들의 약제학적으로 허용되는 4차 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, p는 1 내지 6의 정수이고, Z5는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -NR5R6이고, Z6는 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 6 내지 14개의 아릴, 또는 탄소수 7 내지 16개의 아르알킬이고, R5는 수소, 또는 Z6이고 R6는 수소, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 15개의 고리형 알킬, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로서, 탄소 및 헤테로원자(여기에서, 헤테로원자는 산소, 질소,및 S(0)i로 이루어진 군으로부터 선택됨)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴, 퀴누클리딘, 또는 아다만틸이고, [이미지] 는 6,7-디메톡시-1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀리닐, 4-히드록시피페리딜, 4-케토피페리딜, N-모르폴리노, 3,4-메틸렌디옥시벤질 피페라지닐, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-치환되거나 치환되지 않은 4-페닐 피페라지닐, 또는 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-치환되거나 치환되지 않은 4-페닐 피페라지닐이고, (d) R3는, (1) 수소, (2) -OH에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8개의 알킬, (3) 탄소수 3 내지 10개의 고리형 알킬, (4) 탄소수 5 내지 8개의 고리형 알킬에 의해 치환된 탄소수 1 내지 8개의 알킬, (3) 탄소수 3 내지 10개의 고리형 알킬, (4) 탄소수 5 내지 8개의 고리형 알킬에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬, (5) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 10개의 아릴, (6) Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 알킬로서, 말단 탄소상에서 탄소수 4 내지 10개의 아릴에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬, 및 (7) 알파, 베타, 감마 및 델타 탄소 위치에서 탄소수 1 내지 6개의 알킬 측쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, (e) R4는 -OH 또는 벤질옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 7개의 알킬, Y1, Y2 및 Y3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 탄소수 4 내지 10개의 아릴에 의해 말단 탄소 원자 상에서 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택된다.