B-RAF INHIBITORSThe invention relates to chemical compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of the formula (I): which possess B-Raf inhibitory activity and are accordingly useful for their anti-cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.A compound of formula (I) : ω wherein:Ring A is carbocyclyl or heterocyclyl; wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R9;R1 is a substituent on carbon and is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, Q-βalkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)arnino, N,iV-(C1.6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, ^(Ci-ealky^carbamoyl, iyN-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, ΛζiV-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R10- or heterocyclyl-R11-; wherein R1 may be optionally substituted on carbon by one or more R ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R13; n is selected from 1-4; wherein the values of R1 may be the same or different;R2 is selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, iV-(C1-6alkyl)amino, λζλ^Q-όalkyl^arnino, C1-6alkanoylamino, iV-(C1-6alkyl)carbamoyl, ΛζiV-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, iV-(C1-6alkyl)sulphamoyl,ΛζiVr-(C1.6alkyl)2Sulphamoyl, Q-βalkylsulphonylamino, carbocyclyl-R14- or heterocyclyl-R1 -; wherein R may be optionally substituted on carbon by one or more R ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R17;R3 is selected from halo, hydroxy, cyano, methyl, methoxy or hydroxymethyl; R is a substituent on carbon and is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, Q-βalkanoyl, C1-6alkanoyloxy, TV-(C 1-6alkyi)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, TV-(C1-6alkyi)carbamoyl, ΛζN-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, TV-(C i -6alkyl)sulphamoyl, TV, TV-(C 1-6alkyl)2sulphamoyl, C i -6alkylsulphony lamino, carbocyclyl-R18- or heterocyclyl-R19-; wherein R4 may be optionally substituted on carbon by one or more R ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R21; m is selected from 0-2; wherein the values of R4 may be the same or different; one of X1 and X2 is -N= or -C(R7)= and the other is -C(R8)=; R5, R6, R7 and R8 are independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, Chalky., C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, Q-ealkanoyl, d-δalkanoyloxy, ΛζN-(C1-6alkyl)2amino, d-ealkanoylamino, TV-(C i-ealkyFjcarbamoyl,TV,TV-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, TV-(C1-6alkyl)sulphamoyl, TV,TV-(C1-6alkyl)2Sulphamoyl, C ϊ-δalkylsulphony lamino, carbocyclyl-R22- or heterocyclyl-R23-; wherein R5, R6, R7 and R8 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R24; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R25;R12 and R16 are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, TV-(C1-6alkyl)amino, N, N-(C 1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, ^/-(d-ealky^carbamoyl,TV,/V-(C1-6alkyi)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, Ci..6alkoxycarbonyl, TV, TV-(C 1-6alkyl)2sulphamoyl, C 1-6alkylsulphony lamino, carbocyclyl-R26- or heterocyclyl-R27-; wherein R12 and R16 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R28; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected fromR 29.R20 and R24 are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C].6alkanoyl5 Q.βalkanoyloxy, TV-(C 1-6alkyl)amino,TV,TV-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, TV-(C1-6alkyl)carbamoyl,7V,iV-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl,TV-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,TV-(C1-6alkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R30- or heterocyclyl-R31-; wherein R20 and R24 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R32; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected fromR33;R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22, R23, R26, R27, R30 and R31 are independently selected from a direct bond, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -N(R35)C(O)-, -C(O)N(R36)-, -S(O)8-, -SO2N(R37)...
화학적 화합물본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 이는 B-Raf 억제 활성을 보유하고, 따라서 항암 활성 및 인체 및 동물체의 치료 방법에 유용하다. 또한 본 발명은 상기 화학 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성에 유용한 의약의제조에 있어 이들의 용도에 관한 것이다. 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염: [화학식 Ⅰ]  식 중: 고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티(moiety)를 함유한다면, 이 질소는 R9로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R1은 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R10- 또는 헤테로사이클릴-R11-로부터 선택되고; 여기서 R1은 하나 이상의 R12에 의해 선택적으로 탄소 상에 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R13으로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; n은 1-4로부터 선택되고; 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고; R2는 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R14- 또는 헤테로사이클릴-R15-로부터 선택되고; 여기서 R2는 하나 이상의 R16에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R17로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R3는 할로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고; R4는 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R18- 또는 헤테로사이클릴-R19-로부터 선택되고; 여기서 R4는 독립적으로 하나 이상의 R20에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R21로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; m은 0-2로부터 선택되고; 여기서 R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있고; X1 및 X2 중 하나는 -N= 또는 -C(R7)=이고, 다른 하나는 -C(R8)=이고; R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R22- 또는 헤테로사이클릴-R23-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R5, R6, R7 및 R8은 하나 이상의 R24에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R25로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R12 및 R16은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R26- 또는 헤테로사이클릴-R27-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R12 및 R16은 하나 이상의 R28에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R29로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R20 및 R24는 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R30- 또는 헤테로사이클릴-R31-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R20 및 R24은 하나 이상의 R32에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R33로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22, R23, R26, R27, R30 및 R22는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -N(R35)C(O)-, -C(O)N(R36)-, -S(O)s-, -SO2N(R37)- 또는 -N(R38)SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R34, R35, R36, R37 및 R38는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 s는 0-2이고; R9, R13, R17, R21, R25, R29 및 R33는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되고; R28 및 R32은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N,N-다이에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N,N-다이에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택된다.