Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase deltaCompounds that inhibit PI3Kd activity, including compounds that selectively inhibit PI3Kd activity, are disclosed. Methods of inhibiting phosphatidylinositol 3-kinase delta isoform (PI3Kd) activity, and methods of treating diseases, such as disorders of immunity and inflammation in which PI3Kd plays a role in leukocyte function, using the compounds also are disclosed.Compound shown in the formula (i) or their pharmacy acceptable salt:wherein, u, v, w and z are selected from independently of one another by cr a, n, nr bin the group of being formed with o, perhaps, at least one among u, v, w and the z is n, and other several being selected from by cr among u, v, w and the z a, nr b, in the group that s and o formed, and at least one among u, v, w and the z is not cr a, and be not that whole u, v, w and z all is not cr aa contains at least two nitrogen-atoms and goes up the member as ring for the optional monocycle that replaces or the loop systems of dicyclo, this loop systems, and at least one ring in this system is aromatic;x is selected from the (r by c c) 2, c (r c) 2c (r c) 2, ch 2chr c, chr cchr c, chr cch 2, ch=c (r c), c (r c)=c (r c) and c (r cin the group of)=ch formed; there is not (that is, key) in y, and perhaps y is selected from by s, so, so 2, nh, n (r c), o, c (=o), oc (=o), c (=o) o and nhc (=o) ch 2in the group that s formed; r 1be selected from by c h, replacement or unsubstituted 1-10c alkyl, replacement or unsubstituted 2-10c thiazolinyl, replacement or unsubstituted 2-10c alkynyl, replacement or unsubstituted 1-6c perfluoroalkyl, replacement or unsubstituted 3-8c cycloalkyl, replacement or unsubstituted 3-8c heterocyclylalkyl, replacement or unsubstituted 1-4alkylidene group c 3-8aryl cycloalkyl, replacement or unsubstituted, replacement or unsubstituted heteroaryl, replacement or unsubstituted aryl c 1-4alkylidene group or e, replace or unsubstituted heteroaryl c 1-4alkylene n (r d) 2, replace or unsubstituted heteroaryl c 1-4alkylidene group or e, replace or unsubstituted c 1-3c alkylidene group heteroaryl, replacement or unsubstituted 1-3aryl c alkylidene aryl, replacement or unsubstituted 1-6alkyl, aryl c 1-4alkylidene group n (r d) 2, c 1-4alkylidene group c (=o) c 1-4alkylidene aryl, c 1-4alkylidene group c (=o) c 1-4alkylidene group heteroaryl, c 1-4alkylidene group c (=o) heteroaryl, c 1-4alkylidene group c (=o) n (r d) 2, c 1-6alkylidene group or d, c 1-4alkylidene group nr ac (=o) r d, c 1-4alkylidene group oc 1-4alkylidene group or d, c 1-4alkylidene group n (r d) 2, c 1-4alkylidene group c (=o) or dand c 1-4alkylidene group oc 1-4alkylidene group c (=o) or din the group of being formed; r abe independently selected from by c h, replacement or unsubstituted 1-6c alkyl, replacement or unsubstituted 3-8c cycloalkyl, replacement or unsubstituted 3-8aryl heterocyclylalkyl, replacement or unsubstituted, c 1-3heteroaryl c heteroaryl alkylidene aryl, replacement or unsubstituted, replacement or unsubstituted 1-3c alkyl, replacement or unsubstituted 1-3alkylidene group heteroaryl, halogen, nhc (=o) c 1-3alkylidene group n (r d) 2, no 2, or e, cf 3, ocf 3, n (r d) 2, cn, oc (=o) r d, c (=o) r d, c (=o) or d, aryl or e, nr dc (=o) c 1-3alkylidene group c (=o) or d, aryl oc 1-3alkylidene group n (r d) 2, aryl oc (=o) r d, c 1-4alkylidene group c (=o) or d, oc 1-4alkylidene group c (=o) or d, c 1-4alkylidene group oc 1-4alkylidene group c (=o) or d, c (=o) nr dso 2r d, c 1-4alkylidene group n (r d) 2, c 2-6alkylidene group n (r d) 2, c (=o) nr dc 1-4alkylidene group or e, c (=o) nr dc 1-4alkylidene group heteroaryl, oc 1-4alkylidene group n (r d) 2, oc 1-4alkylidene group ch (or e) ch 2n (r d) 2, oc 1-4alkylidene group heteroaryl, oc 2-4alkylidene group or e, oc 2-4alkylidene group nr dc (=o) or d, nr ac 1-4alkylidene group n (r d) 2, nr ac (=o) r d, nr ac (=o) n (r d) 2, n (so 2c 1-4alkyl) 2, nr a(so 2c 1-4alkyl), so 2n (r d) 2, oso 2cf 3, c 1-3alkylidene aryl, c 1-4alkylidene group heteroaryl, c 1-6alkylidene group or e, c (=o) n (r d) 2, nhc (=o) c 1-3alkylidene aryl, aryl oc 1-3alkylidene group n (r d) 2, aryl oc (=o) r d, nhc (=o) c 1-3alkylidene group c 3-8heterocyclylalkyl, nhc (=o) c 1-3alkylidene group heteroaryl, oc 1-4alkylidene group oc 1-4alkylidene group c (=o) or d, c (=o) c 1-4alkylidene group heteroaryl and nhc (=o) halogen c 1-6in the group that alkyl is formed; r bdo not exist, perhaps r bbe selected from by c h, replacement or unsubstituted 1-6c alkyl, replacement or unsubstituted 3-8c cycloalkyl, replacement or unsubstituted 3-8aryl c aryl heterocyclylalkyl, replacement or unsubstituted, replacement or unsubstituted 1-3alkyl, c 1-3heteroaryl alkylidene aryl, replacement or unsubstituted, heteroaryl c 1-3c alkyl, replacement or unsubstituted 1-3alkylidene group heteroaryl, c (=o) r d, c (=o) or d, aryl or e, aryl oc 1-3alkylidene group n (r d) 2, aryl oc (=o) r d, c 1-4alkylidene group c (=o) or d, c 1-4alkylidene group oc 1-4alkylidene group c (=o) or d, c (=o) nr dso 2r d, c 1-4alkylidene group n (r d) 2, c 2-6alkylidene group n (r d) 2, c (=o) nr dc 1-4alkylidene group or e, c (=o) nr dc 1-4alkylidene group heteroaryl, so 2n (r d) 2, c 1-3alkylidene aryl, c 1-4alkylidene group heteroaryl, c 1-6alkylidene group or e, c 1-3alkylidene group n (r d) 2, c (=o) n (r d) 2, aryl oc 1-3alkylidene group n (r d) 2, aryl oc (=o) r dand ...
인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제PI3Kδ 활성을 선택적으로 억제하는 화합물을 비롯하여 PI3Kδ 활성을 억제하는 화합물이 개시된다. 본 화합물을 사용하여 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 아이소형(PI3Kδ) 활성을 억제하는 방법 및 PI3Kδ가 백혈구 기능에 작용하는 면역 및 염증의 장애와 같은 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,U, V, W 및 Z는 CRa, N, NRb 및 O로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나,U, V, W 및 Z 중 하나 이상은 N이고 U, V, W 및 Z 중 나머지는 CRa, NRb, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되며,U, V, W 및 Z 중 모두가 아닌 하나 이상은 CRa와 다르고;A는 환 구성원으로서 2 개 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이며, 시스템 중 하나 이상의 환은 방향족이고;X는 C(Rc)2, C(Rc)2C(Rc)2, CH2CHRc, CHRcCHRc, CHRcCH2, CH=C(Rc), C(Rc)=C(Rc) 및 C(Rc)=CH로 이루어진 군 중에서 선택되며;Y는 널(null)(즉, 결합), S, SO, SO2, NH, N(Rc), O, C(=O), OC(=O), C(=O)O 및 NHC(=O)CH2S로 이루어진 군 중에서 선택되고;R1은 H, 치환되거나 비치환된 C1-10알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-6퍼플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-4알킬렌C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴C1-4알킬렌ORe, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C1-4알킬렌N(Rd)2, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C1-4알킬렌ORe, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌아릴, 치환되거나 비치환된 아릴C1-6알킬, 아릴C1-4알킬렌N(Rd)2, C1-4알킬렌C(=O)C1-4알킬렌아릴, C1-4알킬렌C(=O)C1-4알킬렌헤테로아릴, C1-4알킬렌C(=O)헤테로아릴, C1-4알킬렌C(=O)N(Rd)2, C1-6알킬렌ORd, C1-4알킬렌NRaC(=O)Rd, C1-4알킬렌OC1-4알킬렌ORd, C1-4알킬렌N(Rd)2, C1-4알킬렌C(=O)ORd 및 C1-4알킬렌OC1-4알킬렌C(=O)ORd로 이루어진 군 중에서 선택되며;Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, C1-3알킬렌아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로아릴, 할로, NHC(=O)C1-3알킬렌N(Rd)2, NO2, ORe, CF3, OCF3, N(Rd)2, CN, 0C(=0)Rd, C(=O)Rd, C(=0)0Rd, 아릴ORe, NRdC(=O)C1-3알킬렌C(=O)ORd, 아릴OC1-3알킬렌N(Rd)2, 아릴OC(=O)Rd, C1-4알킬렌C(=O)ORd, OC1-4알킬렌C(=O)ORd, C1-4알킬렌OC1-4알킬렌C(=O)ORd, C(=O)NRdSO2Rd, C1-4알킬렌N(Rd)2, C2-6알케닐렌N(Rd)2, C(=O)NRdC1-4알킬렌ORe, C(=O)NRdC1-4알킬렌헤테로아릴, OC1-4알킬렌N(Rd)2, OC1-4알킬렌CH(ORe)CH2N(Rd)2, OC1-4알킬렌헤테로아릴, OC2-4알킬렌ORe, OC2-4알킬렌NRdC(=O)ORd, NRaC1-4알킬렌N(Rd)2, NRaC=0)Rd, NRaC(=0)N(Rd)2, N(SO2C1-4알킬)2, NRa(SO2C1-4알킬), SO2N(Rd)2, OSO2CF3, C1-3알킬렌아릴, C1-4알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌ORe, C(=0)N(Rd)2, NHC(=O)C1-3알킬렌아릴, 아릴OC1-3알킬렌N(Rd)2, 아릴OC(=O)Rd, NHC(=O)C1-3알킬렌C3-8헤테로사이클로알킬, NHC(=O)C1-3알킬렌헤테로아릴, OC1-4알케닐렌OC1-4알킬렌C(=O)ORd, C(=O)C1-4알킬렌헤테로아릴 및 NHC(=O)할로C1-6알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;Rb는 널, H, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴C1-3알킬, C1-3알킬렌아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로아릴, C(=0)Rd, C(=0)0Rd, 아릴ORe, 아릴OC1-3알킬렌N(Rd)2, 아릴OC(=O)Rd, C1-4알킬렌C(=O)ORd, C1-4알킬렌OC1-4알킬렌C(=O)ORd, C(=0)NRdS02Rd, C1-4알킬렌N(Rd)2, C2-6알케닐렌N(Rd)2, C(=0)NRdC1-4알킬렌0Re, C(=O)NRdC1-4알킬렌헤테로아릴, SO2N(Rd)2, C1-3알킬렌아릴, C1-4알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌ORe, C1-3알킬렌N(Rd)2, C(=0)N(Rd)2, 아릴OC1-3알킬렌N(Rd)2, 아릴OC(=O)Rd 및 C(=O)C1-4알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며;Rc는 H, 치환되거나 비치환된 C1-10알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-4알킬렌N(Rd)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 아릴헤테로C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C1-3알킬, C1-3알킬렌아릴, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로아릴, C(=O)Rd 및 C(=O)ORd로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나,동일 원자 또는 인접한 연결 원자 상의 두 Rc는 폐환하여 3-8 환 구성원을 가진 환을 형성할 수 있으며, 여기서 환은 임의로 치환되고, 환 구성원으로서 NRd, O 및 S 중에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있으며; Rd는 H, 치환되거나 비치환된 C1-10알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌N(Re)2, 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C1-3알킬 및 치환되거나 비치환된 C1-3알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되거나;2 개의 Rd기는 이들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S인 제2헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 환을 형성하며; Re는 H, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되거나,2 개의 Re기는 이들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S인 제2헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 환을 형성하고;상기 A, R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌ORe, C1-4알킬렌N(Re)2, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴, C(=O)ORe, C(=O)Re, OC(=O)Re, 할로, CN, CF3, NO2, N(Re)2, ORe, OC1-6퍼플루오르알킬, 0C(=0)N(Re)2, C(=O)N(Re)2, SRe, SO2Re, SO3Re, 옥소(=O) 및 CHO로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;n은 0 또는 1이다.