AZETIDINE AND AZETIDINONE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING PAIN AND DISORDERS OF LIPID METABOLISMDisclosed are compounds of the formula (I), wherein Z1 is -CH2- or –C(O)-, R4 and R5 are carbon chains (and optionally, together can form a C2 bridge), u and v are independently an integer of 0-3 such that there sum is from 3 to 5, and R2 is heteroaryl, and R1 and R3 are as defined herein. Also disclosed are methods of treating pain, and methods of inhibiting the absorption of cholesterol using a compound of formula (I).A compound of the formula:or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, ester, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:Z1 is selected from the group consisting of: -CH2- or -C(O)- R1 is -phenyl or -benzyl, wherein a phenyl group may be fused to a heteroaryl ring or a heterocycloalkyl ring, and wherein the phenyl group or phenyl ring of a benzyl group may be optionally and independently substituted with 1-5 groups selected from -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -halo, -alkoxy, -alkyl, -alkylthio, -CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4- CH2OH, hydroxyalkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, -CN, -NH(alkyl), -N(alkyl)2,-SO2NH2, -SO2NH(alkyl), -SO2N(alkyl)2l -SO2-alkyl, -SO2-aryl, -acyl, -alkoxycarbonyl, rC(O)NH2, -S(O)-alkyl, -NHC(O)-alkyl, -C(=NH)NH2) -phenyl, -benzyl, -O-phenyl, -C=C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(0)OR25, -alkylene-NR14R26, -O-benzyl, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, a sugar, a polyol, a glucuronide or a sugar carbamate; or R1 is -(CH2)n-phenyl, wherein the phenyl group may be fused to a heteroaryl ring or a heterocycloalkyl ring and wherein the phenyl group may be optionally and independently substituted with 1 -5 groups selected from — R7, -R8 or — R11; R2 is selected from the group consisting of: (1) heteroaryl, (2) heterocycloalkenyl;(3) substituted cyclobutenedione of the formula: wherein each RB is independently selected from the group consisting of: H, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, provided that at least one RB is other than H, and wherein the substituted alkyl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3) (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O) N H (alkyl),(d) -NC(O)N(alkyl)2( (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2) (h) -CF3,(0 -OH, G) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, and (P) -P(O)(O-alkyl)2; ' wherein the substituted aryl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC(O)N(alkyl)2,(e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2, (h) -CF3, (i) -OH, G) -halo, (k) -CN1 (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, (p) -P(O)(O-alkyl)2, and (q) alkyl; and wherein the substituted heteroaryl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC(O)N(alkyl)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2, (h) -CF3, (i) -OH, G) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, ,and (P) -P(O)(O-alkyl)2;(4) thiadiazoles of the formula: wherein each RB is independently selected from the group consisting of: H, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, provided that at least one RB is other than H, and m is O, 1 or 2, and wherein the substituted alkyl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC(O)N(alkyl)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2, (h) -CF3, (i) -OH, 0) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, and (P) -P(O)(O-alkyl)2; wherein the substituted aryl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC(O)N(alkyl)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2) (h) -CF3, (i) -OH, G) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, (p) -P(O)(O-alkyl)2, and (q) alkyl; and wherein the substituted heteroaryl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyI)CH3> (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC(O)N(alkyl)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2, (h) -CF3, (i) -OH, ϋ) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, (P) -P(O)(O-alkyl)2, and (q) alkyl; and (5) substituted heteroaryl wherein the substituted heteroaryl moieties are each independently substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: (a) -(C=N-O-alkyl)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alkyl), (d) -NC (O) N (alky I)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH (alkyl), (g) -SO2N(alkyl)2) (h) -CF3, (ij -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alkoxy, (m) -C(O)O-alkyl, (n) -S(O)alkyl, (o) -SO2-alkyl, (p) -P(O)(O-alkyl)2l and (q) alkyl;R3 is -aryl or -heteroaryl, wherein an aryl group may be fused to a heteroaryl ring or a heterocycloalkyl ring and wherein the aryl group may be optionally and independentl...
통증 및 지질 대사 장애의 치료에 유용한 아제티딘 및 아제티돈 유도체본원에는 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 사용하여 통증을 치료하는 방법 및 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법이 기재되어 있다. 화학식 I  위의 화학식 I에서, Z1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R4 및 R5는 탄소 쇄(임의로 함께 C2 브릿지를 형성할 수 있다)이며, u 및 v는 합계가 3 내지 5로 되도록, 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, R2는 헤테로아릴이며, R1 및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체: 화학식 I  위의 화학식 I에서, Z1은 -CH2- 또는 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1은 -페닐 또는 -벤질이며, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹의 페닐 환은 -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -할로, -알콕시, -알킬, -알킬티오, -CH2NHC(0)(CH2)10C(0)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -CN, -NH(알킬), -N(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -아실, -알콕시카보닐, -C(O)NH2, -S(0)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -페닐, -벤질, -O-페닐, -C≡C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(O)OR25, -알킬렌-NR14R26, -O-벤질, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있으며, 페닐 그룹은 -R7, -R8 또는 -R11로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고; R2는 (1) 헤테로아릴, (2) 헤테로사이클로알케닐; (3) 화학식 의 치환된 사이클로부텐디온: [여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 RB는 H 이외의 것이며, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다]; (4) 화학식 의 티아디아졸: [여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 RB는 H 이외의 것이며, m은 0, 1 또는 2이고, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다] 및; (5) 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (P) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3은 -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -OR23, -알킬, -알콕시, -SH, -티오알킬, -N(R14)2, -NO2, -CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-아릴-, R7, R8, R9 또는 R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹은 R3이 -2-피리딜, -3-피리딜, 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로-페닐이 아니도록 1 내지 5개의 R6 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고; R4는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; R5는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는 R4 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, R4의 1개의 환 탄소와 R5의 1개의 환 탄소가 -CH2-CH2- 그룹에 의해 함께 결합되며; R6은 각각의 발생시, 독립적으로 -할로, -OH, -알킬, -알콕시, -SH, -알킬티오, -NH2, -NO2, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, 아실, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)NH2, -S(O)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트이고; R7은 이며; R8은 이고; R9는 이며; R10은 이고; R11은 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -할로, -OH, -OC(O)R14, -OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이며; R12는 -H, -OH, -알킬렌-OH, -알킬렌-OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이고; R13은 부재하거나, 또는 R13은 -알킬렌-, -알케닐렌-, -옥사알킬렌-, -CH(OH)-알킬렌-, -알케닐렌-O-알킬렌-이며; R14는 각...