TYROSINE AMIDE DERIVATIVES AS RHO- KINASE INHIBITORSThe invention relates to compounds of formula (I) inhibiting Rho Kinase that are bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing them and therapeutic use thereof. Particularly the compounds of the invention may be useful in the treatment of many disorders associated with ROCK enzymes mechanisms, such as pulmonary diseases including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary arterial hypertension (PAH).The compound or its pharmaceutically acceptable salt and solvate of formula (i)whereinx1and x2it independently is ch group or nitrogen-atoms at each occurrence,p is 0 or integer of 1 to 3；when it is present, each r is halogen；r0and r1independently selected from the group being made up of:- h,halogen,-nr7r8,- cn,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c2-c6) alkenyl,(c5-c7) cycloalkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyleach of them is aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkylit is successively optionally and independently substituted with one or more groups selected from the following:halogen,- oh,- cn,-nr7r8,-ch2nr7r8,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c2-c6) alkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl；r2and r3it is identical or different, selected from the group being made up of:- h,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy (c1-c6) alkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c3-c8) heterocyclylalkyl,aryl,heteroaryl,aryl (c1-c6) alkyl,heteroaryl (c1-c6) alkyl,(c3-c8) naphthenic base (c1-c6) alkyl,(c3-c8) heterocyclylalkyl (c1-c6) alkyl,each of the aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl are optionally further independently selected by one or more from halogen ,-cn ,-oh, (c1-c8) alkyl, (c1-c6) halogenated alkyl, (c1-c10) alkoxy, aryl, aryl (c1-c6) alkyl, carbamoyl, (c1-c6) aminoalkyl, (c1-c6) hydroxy alkyl group replace；oralternatively, r2and r3nitrogen-atoms in connection is formed together the heterocycle of monocycle or bicyclic saturation or fractional saturation, preferably 4 to 6 unit monocycle bases, in the heterocyclic group at least one other ring carbon atom optionally by least one independently selected from n, the other hetero atom of s or o replaces and/or can also optionally wrap with-oxo (=o) substituent group, the heterocyclic group include the disubstituted group of spiral shell and two adjacent or adjacent atom on substitution, form other 5 to 6 yuan of ring-types or heterocycle, full with fractional saturation or aromatic rings；the heterocyclic group is optionally successively further replaced by one or more groups selected from the group below:halogen,hydroxyl,-nr7r8,-ch2nr7r8,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c2-c6) alkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,(c1-c6) alkoxy (c1-c6) alkyl,(c1-c6) alkanoyl,carbamoyl,(c3-c6) cycloalkyl-carbonyl,(c3-c6) cycloheteroalkyl-carbonyl,aryl (c1-c6) alkyl,aromatic yl silane terephthalamide yl,aryl sulfonyl,heteroaryl (c1-c6) alkyl,heteroaryl-carbonylarnino,heteroaryloxy,(c3-c6) naphthenic base,(c3-c8) naphthenic base (c1-c6) alkyl(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,aryl and heteroaryl,each of the naphthenic base, aryl and heteroaryl are further optionally by halogen, (c1-c8) alkyl, (c1-c10) alcoxyl base, (c1-c6) alkylthio group, (c1-c6) aminoalkyl, (c1-c6) aminoalkoxy, carbamoyl, (c1-c6) alkyl sulphonyl replace；r4and r5at each occurrence independently selected from the group being made up of:h,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) naphthenic base-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) cycloalkyl-carbonyl,(c3-c6) cycloheteroalkyl-carbonyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；(c described in any of them3-c6) naphthenic base, aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl successively optionally and independently by one a or multiple groups selected from the following replace:halogen,- oh,(c1-c6) alkyl；r6selected from-h, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) halogenated alkyl；r7and r8at each occurrence independently selected from the following group:h,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；aryl, heteroaryl described in any of them and (c3-c6) heterocyclylalkyl successively optionally and independently by one or more selected from under group replace:halogen,- oh,(c1-c6) alkyl；orr7and r8nitrogen-atoms in connection is formed together 4-6 circle heterocyclic ring base, wherein at least one of described heterocycle is in addition ring carbon atom can be chosen substitute from least one group of n, s or o；the heterocyclic group can further optionally by selected from under group replace:h,- cn,halogen,oxo,-nr7r8,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,alkanoyl.
RHO-키나아제 억제제로서 티로신 아마이드 유도체본 발명은 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체인, Rho 키나아제를 억제하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)을 포함하는 폐질환과 같은, ROCK 효소 메커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.[이미지]식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:[이미지]여기서X1, 및 X2는 각 경우에 독립적으로 CH 기 또는 질소 원자이고;p는 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고;각각의 R은, 존재하는 경우, 할로젠이고;R0 및 R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:-H,할로젠,-NR7R8,-CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,(C3-C10) 사이클로알킬, (C2-C6) 알켄일, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, -CN, -NR7R8, -CH2NR7R8, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬,(C1-C6) 하이드록시알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일; R2 및 R3은, 같거나 다르며, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:-H,(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕시 (C1-C6) 알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴,헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 각각은 할로젠, -CN, -OH, (C1-C8)알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 카바모일, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; 또는R2 및 R3은, 선택적으로, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 모노- 또는 바이-사이클릭의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 바람직하게는 4 내지 6 원 모노사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있거나, 그리고/또는 -옥소 (=O) 치환체기를 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가의 5 내지 6 원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화, 부분 포화 또는 방향족, 고리를 형성하는 두 개의 인접한 또는 이웃자리 원자 상의 치환 뿐만 아니라 스파이로 이치환(spiro disubstitution)을 선택적으로 추가로 포함하고;상기 헤테로사이클릭 라디칼은 그 차례에 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 추가로 치환되고:할로젠, 하이드록실,-NR7R8, -CH2NR7R8, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, (C1-C6) 알콕시 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알카노일, 카바모일, (C3-C6) 사이클로알킬-카보닐,(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-카보닐,아릴(C1-C6)알킬,아릴 알카노일, 아릴설포닐,헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-카보닐,헤테로아릴옥실,(C3-C6) 사이클로알킬,(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬,(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 할로젠, (C1-C8)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 아미노알콕실, 카바모일, (C1-C6)알킬-설포닐에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;R4 및 R5는 각 경우에 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고:H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕실,(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 사이클로알킬-카보닐,(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-카보닐,아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 상기 (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬; R6은 -H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7 및 R8은 각 경우에 다음의 군에서 독립적으로 선택되고:H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕실,(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬; 또는R7 및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 대체될 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있다:H, -CN, 할로젠, -옥소, -NR7R8(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕실, (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, 알카노일.