METHODS OF SYNTHESIZING 6-ALKYLAMINOQUINOLINE DERIVATIVESThe present invention is directed to a method of synthizing compounds of formula (I), wherein X, Z, V, R1, R3, R4, G2, n, x, y, and z are defined herein. This invention also includes a method of preparing acid compounds of formula (VII), wherein R is H, and R4, x, y, and z are as defined herein and PG is a protecting group. This invention is also directed to (E) N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(methylamino)-2-butenamide, compositions containing it and methods of using the to treat cancer.A method of preparing a compound of formula (I):comprising the step of deprotecting a compound of formula (II):wherein:X is cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more alkyl of 1 to 6 carbon atom groups; or is a pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring; wherein the pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring may be optionally mono- di-, or tri-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N- alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkyl of 3-10 carbon atoms, N-alkylaminoalkoxy of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkoxy of 3-10 carbon atoms, mercapto, and benzoylamino; orX is a bicyclic aryl or bicyclic heteroaryl ring system of 8 to 12 atoms where the bicyclic heteroaryl ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S with the proviso that the bicyclic heteroaryl ring does not contain O — O, S — S, or S — O bonds and where the bicyclic aryl or bicyclic heteroaryl ring may be optionally mono- di-, tri, or tetra-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, oxo, thio, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, di alkyl amino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1 -6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N- alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkyl of 3-10 carbon atoms, N-alkylaminoalkoxy of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkoxy of 3-10 carbon atoms, mercapto, and benzoylamino; orX is a radical having the formula:whereinA is a pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring; wherein the pyridinyl, pyrimidinyl, or phenyl ring may be optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamnino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, aminoalkyl of 1-5 carbon atoms, N-alkylaminoalkyl of 2-9 carbon atoms, N3N- dialkylaminoalkyl of 3-10 carbon atoms, N-alkylaminoalkoxy of 2-9 carbon atoms, N,N-dialkylaminoalkoxy of 3-10 carbon atoms, mercapto, and benzoylamino;T is bonded to a carbon of A and is:— NH(CH2)m — — O(CH2)m — — S(CH2)m — — NR(CH2)m — -(CHz)n,- — (CH2)m NH-, — (CH2)m O— — (CH2)m S-, or — (CH2)mNR— ;L is an unsubsitituted phenyl ring or a phenyl ring mono-, di-, or tri- substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, azido, hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, halomethyl, alkoxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkanoyloxymethyl of 2-7 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, alkylthio of 1-6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2-7 carbon atoms, carboalkyl of 2-7 carbon atoms, phenoxy, phenyl, thiophenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 2 to 12 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, alkanoylamino of 1-6 carbon atoms, alkenoylamino of 3-8 carbon atoms, alkynoylamino of 3-8 carbon atoms, carboxyalkyl of 2-7 carbon atoms, carboalkoxyalkyl of 3-8 carbon atoms, ami...
6-알킬아미노퀴놀린 유도체의 합성 방법본 발명은 하기 화학식 I(여기서 X, Z, V, R1, R3, R4, G2, n, x, y 및 z는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 VII(여기서 R은 H이고, R4, x, y 및 z는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, PG는 보호기임)의 산 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 (E) N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(메틸아미노)-2-부텐아미드, 이를 함유하는 조성물 및 암의 치료에의 사용 방법에 관한 것이다. 화학식 I  화학식 VII 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법: 화학식 I  화학식 II  상기 화학식들에서, X는 1 이상의 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자 3 내지 7 개의 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이고; 여기서 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 아지도, 탄소 원자 1 내지 6 개의 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원자 2 내지 12 개의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일아미노, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르복시알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개의 카르보알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 5 개의 아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나; 또는 X는 원자 8 내지 12 개의 이환식 아릴 또는 이환식 헤테로아릴 고리계이며, 여기서 이환식 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 단, 이환식 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 여기서 이환식 아릴 또는 이환식 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 아지도, 탄소 원자 1 내지 6 개의 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원자 2 내지 12 개의 디알킬 아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일아미노, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르복시알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개의 카르보알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 5 개의 아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있거나; 또는 X는 화학식 의 라디칼이며, 여기서, A는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이고; 여기서 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 아지도, 탄소 원자 1 내지 6 개의 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원자 2 내지 12 개의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일아미노, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르복시알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개의 카르보알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 5 개의 아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고; T는 A의 탄소에 결합되고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- 또는 -(CH2)mNR-이며; L은 할로겐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 아지도, 탄소 원자 1 내지 6 개의 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원자 2 내지 12 개의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일아미노, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르복시알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개의 카르보알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 5 개의 아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 고리 또는 비치환된 페닐 고리이거나; 또는 L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하며, 단, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 아지도, 탄소 원자 1 내지 6 개의 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원자 2 내지 12 개의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일아미노, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일아미노, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르복시알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개의 카르보알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 5 개의 아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자 2 내지 9 개의 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자 3 내지 10 개의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환되고; V는 에틸렌 또는 아세틸렌이고; PG는 아민 보호기이며; R4는 탄소 1 내지 6 개의 알킬이고; Z는 NRz', O 또는 S이고, 여기서 Rz'는 H 또는 C1-C6 알킬이며; R1, G2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐옥시, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알카노일옥시, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알케노일옥시, 탄소 원자 3 내지 8 개의 알키노일옥시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알카노일옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 9 개의 알케노일옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 9 개의 알키노일옥시메틸, 탄소 원자 2 내지 7 개의 알콕시메틸, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알콕시, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬티오, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬설피닐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬설포닐, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬설폰아미도, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알케닐설폰아미도, 탄소 원자 2 내지 6 개의 알키닐설폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알콕시, 탄소 원자 2 내지 7 개의 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자 1 내지 4 개의 알콕시아미노, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬아미노, 탄소 원...