4,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES HAVING CCR3 ANTAGONISMThe invention provides low molecular compounds having activity which inhibits binding of CCR3 ligands to CCR3 on target cells, i.e. CCR3 antagonists. The invention also provides 4,4-(disubstituted)piperidine derivatives represented by formula (I) below, pharmaceutically acceptable acid adducts thereof, or pharmaceutically acceptable C1 -C6 alkyl adducts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising them as effective ingredients, which are useful for treatment or prevention of diseases associated with CCR3, such as asthma and allergic rhinitis.  A 4,4-(disubstituted)piperidine derivative represented by the following formula (I): [wherein R1 represents phenyl, C3 -C8 cycloalkyl or an aromatic heterocyclic group (having 1-3 atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen as hetero atoms), the phenyl or aromatic heterocyclic group of R1 may optionally fuse with a benzene ring or aromatic heterocyclic group (having 1-3 atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen as hetero atoms) to form a fused ring, the phenyl, C3 -C8 cycloalkyl or aromatic heterocyclic group, or fused ring, in R1 may be unsubstituted, or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogens, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, C1 -C6 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, C2 -C6 alkenyl, C1 -C6 alkoxy, C1 -C6 alkylthio, C3 -C5 alkylene, C2 -C4 alkyleneoxy, C1 -C3 alkylenedioxy, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzyloxy, benzoylamino, formyl, C2 -C7 alkanoyl, C2 -C7 alkoxycarbonyl, C2 -C7 alkanoyloxy, C2 -C7 alkanoylamino, C1 -C6 alkylsulfonyl, C3 -C8 (alkoxycarbonyl)methyl, amino, mono(C1 -C6 alkyl)amino, di(C1 -C6 alkyl)amino, carbamoyl, C2 -C7 N-alkylcarbamoyl, C4 -C9 N-cycloalkylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, N-methoxycarbamoyl, (formyl)amino and ureido, and the substituent of the phenyl, C3 -C8 cycloalkyl or aromatic heterocyclic group, or fused ring, of R1 may be unsubstituted, or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1 -C6 alkyl, C2 -C6 alkenyl, C2 -C6 alkynyl, phenyl, C3 -C5 alkylene, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl, C1 -C6 alkoxy, C1 -C6 alkylthio, amino, mono(C1 -C6 alkyl) amino, di(C1 -C6 alkyl) amino, pyrrolidinyl, piperidyl, C3 -C7 lactam, carbamoyl, C2 -C7 N-alkylcarbamoyl, C2 -C7 alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxy, benzoyl, cyano, trifluoromethyl, halogen and tert-butoxycarbonylamino, provided that when R1 is C3 -C8 cycloalkyl, the substituent does not include amino, mono(C1 -C6 alkyl)amino or di(C1 -C6 alkyl)amino; &emsp;&emsp;&emsp;p represents an integer of 1-6; &emsp;&emsp;&emsp;R2 and R3 may be the same or different and each independently represents hydrogen, C1 -C6 alkyl or phenyl, where the C1 -C6 alkyl or phenyl group of R2 and R3 may be unsubstituted, or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogens, hydroxy, C1 -C6 alkyl, C2 -C7 alkoxycarbonyl, amino, carbamoyl, carboxyl, cyano and C1 -C6 alkoxy; &emsp;&emsp;&emsp;X represents -CO-, -SO2 -, -CH2 -, -CS- or a single bond; &emsp;&emsp;&emsp;q represents 0 or 1; &emsp;&emsp;&emsp;r represents 0 or 1; &emsp;&emsp;&emsp;Y represents -(R4 )C=C(R5 )-, -S- or -NR8 -; &emsp;&emsp;&emsp;R4 , R5 , R6 and R7 may be the same or different, and each independently represents hydrogen, a halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, C1 -C6 alkyl, C3 -C8 cycloalkyl, C2 -C6 alkenyl, C1 -C6 alkoxy, C1 -C6 alkylthio, C3 -C5 alkylene, C2 -C4 alkyleneoxy, C1 -C3 alkylenedioxy, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzoylamino, formyl, C2 -C7 alkanoyl, C2 -C7 alkoxycarbonyl, C2 -C7 alkanoyloxy, C2 -C7 alkanoylamino, C4 -C10 cycloalkanoylamino, C3 -C7 alkenoylamino, C1 -C6 alkylsulfonyl, C1 -C6 alkylsulfonylamino, C3 -C8 (alkoxycarbonyl)methyl, amino, mono(C1 -C6 alkyl)amino, di(C1 -C6 alkyl)amino, carbamoyl, C2 -C7 N-alkylcarbamoyl, C4 -C9 N-cycloalkylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-(C7 -C12 phenylalkyl)carbamoyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, N-methoxycarbamoyl, sulfamoyl, C1 -C6 N-alkylsulfamoyl, (formyl)amino, (thioformyl)amino, ureido or thioureido, where the aforementioned groups of R4 , R5 , R6 and R7 each may be independently unsubstituted, or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1 -C6 alkyl, C2 -C6 alkenyl, C2 -C6 alkynyl, phenyl, C3 -C5 alkylene, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl, C1 -C6 alkoxy, (C1 -C6 alkoxy)(C1 -C6 alkoxy), phenyl(C1 -C6 alkoxy), C1 -C6 alkylthio, amino, mono(C1 -C6 alkyl)amino, di(C1 -C6 alkyl)amino, pyrrolidinyl, piperidyl, (C2 -C7 alkanoyl)piperidyl, C3 -C7 lactam, carbamoyl, C2 -C7 N-alkylcarbamoyl, C4 -C9 N-cycloalkylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-(C7 -C12 phenylalkyl)carbamoyl, C2 -C7 alkanoylamino, C2 -C7 alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxy, benzoyl, cyano, trifluoromethyl, halogens, tert-butoxycarbonylamino, C1 -C6 alkylsulfonyl and heterocycles or aromatic heterocycles (where a heterocycle or aromatic heterocycle has 1-3 atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen as hetero atoms, and may be substituted with C1 -C6 alkyl); and R8 represents hydrogen or C1 -C6 alkyl, where the C1 -C6 alkyl group of R8 may be unsubstituted, or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogens, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, carbamoyl, mercapto, guanidino, C3 -C8 cycloalkyl,...
ＣＣＲ３ 길항 작용을 갖는 ４,４-２치환 피페리딘 유도체본 발명의 목적은, CCR3 의 리간드가 표적 세포 상의 CCR3 에 결합하는 것을 저해하는 활성을 갖는 저분자 화합물, 즉 CCR3 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명은, 하기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 4,4-2치환 피페리딘 유도체, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체, 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체, 또는 그것을 유효 성분으로서 함유하는, 천식, 알레르기성 비염 등의 CCR3 이 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하는 작용을 갖는 의약 조성물이다.  식 (Ⅰ)  [식 중, R1 은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 또는 방향족 복소환기 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1∼3 개 갖는다.) 를 나타내고, R1 에서의 페닐기 또는 방향족 복소환기는, 벤젠환 또는 방향족 복소환기 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1∼3 개 갖는다.) 와 축합하여 축합환을 형성할 수도 있고, R1 에서의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기, 또는 축합환은, 무치환 또는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C 6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C3∼C5 알킬렌기, C2∼C4 알킬렌옥시기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, 포르밀기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2 ∼C7 알카노일아미노기, C1∼C6 알킬술포닐기, C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 카르바모일기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, N-페닐카르바모일기, 피페리딜카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, N-메톡시카르바모일기, (포르밀)아미노기, 및 우레이도기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있고, R1 의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 무치환 또는 C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알케닐기, C2 ∼C6 알키닐기, 페닐기, C3∼C5 알킬렌기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, C 1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, C3∼C7 락탐기, 카르바모일기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시기, 벤조일기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 및 tert-부톡시카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다. 단, R1 이 C3∼C8 시클로알킬기인 경우, 그 치환기로서 아미노기, 모노(C 1∼C6 알킬)아미노기, 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기를 포함하지 않는다. p 는, 1∼6 의 정수를 나타낸다. R2 및 R3 은, 동일하거나 또는 다르고, 각각 독립적으로, 수소원자, C1∼C 6 알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, R2 및 R3 에서의 C1∼C6 알킬기 또는 페닐기는, 무치환 또는 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 아미노기, 카르바모일기, 카르복실기, 시아노기, 및 C1∼C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있다. X 는, -CO-, -SO2-, -CH2-, -CS-, 또는 단결합을 나타낸다. q 는, 0 또는 1 을 나타낸다. r 은, O 또는 1 을 나타낸다. Y 는, -(R4)C=C(R5)-, -S-, 또는 -NR8- 을 나타낸다. R4, R5, R6 및 R7 은, 동일하거나 또는 다르고, 각각 독립적으로, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1∼C6 알킬기, C3 ∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1 ∼C6 알킬티오기, C3∼C5 알킬렌기, C2∼C4 알킬렌옥시기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 페닐술포닐기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, 포르밀기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2 ∼C7 알카노일아미노기, C4∼C10 시클로알카노일아미노기, C3∼C7 알케노일아미노기, C1∼C6 알킬술포닐기, C1∼C6 알킬술포닐아미노기, C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기, 아미노기, 모노(C1∼C 6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 카르바모일기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-(C7∼C12 페닐알킬)카르바모일기, 피페리딜카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, N-메톡시카르바모일기, 술파모일기, C1∼C6 N-알킬술파모일기, (포르밀)아미노기, (티오포르밀)아미노기, 우레이도기, 또는 티오우레이도기를 나타내고, R4, R5, R6 및 R7 의 상기 기는, 각각 독립적으로, 무치환 또는 C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알케닐기, C2∼C6 알키닐기, 페닐기, C3∼C 5 알킬렌기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, C1∼C6 알콕시기, (C1∼C 6 알콕시) (C1∼C6 알콕시)기, 페닐(C1∼C6 알콕시)기, C1∼C6 알킬티오기, 아미노기, 모노(C 1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, (C2∼C7 알카노일)피페리딜기, C3∼C7 락탐기, 카르바모일기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-(C7∼C12 페닐알킬)카르바모일기, C2∼C 7 알카노일아미노기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시기, 벤조일기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, tert-부톡시카르보닐아미노기, C1∼C6 알킬술포닐기, 및 복소환 또는 방향족 복소환 (복소환 또는 방향족 복소환은, 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1∼3 개 갖고, C1∼C6 알킬기로 치환될 수도 있다.) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다. R8 은, 수소원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, R8 에서의 C1∼C6 알킬기는, 무치환 또는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 페닐기 (페닐기는, 무치환 또는 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 및 벤질옥시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C2∼C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 및 우레이도기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.] 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체, 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체.