NOVEL AGENTS TARGETING INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINSDisclosed herein, inter alia, are methods of use and composition of novel inhibitors that target the Smac binding site of a variety of inhibitor of apoptosis proteins that contain a Bir domain, including XIAP, cIAP1, cIAP2, or other IAP proteins.A compound having the formula:wherein the content of the first and second substances,r1is-cx13、-chx12、-ch2x1substituted or unsubstituted c1-c4an alkyl group;l2is a bond, -nh-, -o-, -s-, -c (o) nh-, -nhc (o) nh-, -c (o) o-, -oc (o) -, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted heteroalkylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, or substituted or unsubstituted heteroarylene;r2independently is unsubstituted or substituted by r7substitutionor unsubstituted or substituted by r7substituted heteroaryl;l3is a bond, -nh-, -o-, -s-, -c (o) nh-, -nhc (o) nh-, -c (o) o-, -oc (o) -, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted heteroalkylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, substituted or unsubstituted alkylenearyl, substituted or unsubstituted alkyleneheteroaryl;ring a is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;r3independently of one another is halogen, -cx33、-chx32、-ch2x3、-cn、-oh、-nh2、-coh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx33、-ochx32、-och2x3、-so2x3、-so2ch＝ch2、-nhso2ch＝ch2、-oso2x3、-nhso2x3、-b(oh)2-co-oxiranyl, -co-aziridinyl, oxiranyl, oxaziranyl, aziridinyl, -och2c ≡ ch, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; two adjacent r3substituents may be optionally linked to form a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;r4independently hydrogen, halogen, -cx43、-chx42、-ch2x4、-cn、-oh、-nh2、-coh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx43、-ochx42、-och2x4、-nhc(nh)nh2、-so2x4、-so2ch＝ch2、-nhso2ch＝ch2、-oso2x4、-nhso2x4、-b(oh)2-co-oxiranyl, -co-aziridinyl, oxiranyl, oxaziranyl, aziridinyl, -och2c ≡ ch, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;r5independently hydrogen, halogen, -cx53、-chx52、-ch2x5、-cn、-oh、-nh2、-coh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx53、-ochx52、-och2x5、-nhc(nh)nh2、-so2x5、-so2ch＝ch2、-nhso2ch＝ch2、-oso2x5、-nhso2x5、-b(oh)2-co-oxiranyl, -co-aziridinyl, oxiranyl, oxaziranyl, aziridinyl, -och2c ≡ ch, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstitutedthe heteroaryl group of (a);l6is a bond or unsubstituted methylene;r6independently is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;r7independently of one another is halogen, -cx73、-chx72、-ch2x7、-cn、-oh、-nh2、-coh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx73、-ochx72、-och2x7、-nhc(nh)nh2、-n＝c(nh2)2、-ch2so3-、-po3-2、-so3-、-so2nh2、-ch2po3-2、-ch2so2nh2、-nhc(o)chch2、-nhc(o)ch2cl、-b(oh)2、-so2x7、-oso2x7、-nhso2x7、-so2ch＝ch2、-nhso2ch＝ch2-co-oxiranyl, -co-aziridinyl, oxiranyl, oxaziranyl, aziridinyl, -och2c ≡ ch, unsubstituted or substituted by r8substituted alkyl, unsubstituted or substituted by r8substituted heteroalkyl, unsubstituted or substituted by r8substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted by r8substituted heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by r8substituted aryl, or unsubstituted or substituted by r8substituted heteroaryl;r8independently of one another is halogen, -cx83、-chx82、-ch2x8、-cn、-oh、-nh2、-coh、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx83、-ochx82、-och2x8、-nhc(nh)nh2、-n＝c(nh2)2、-ch2so3-、-po3-2、-so3-、-so2nh2、-ch2po3-2、-ch2so2nh2、-nhc(o)chch2、-nhc(o)ch2cl、-b(oh)2、-so2x8、-oso2x8、-nhso2x8、-so2ch＝ch2、-nhso2ch＝ch2-co-oxiranyl, -co-aziridinyl, oxiranyl, oxaziranyl, aziridinyl, -och2c ≡ ch, unsubstituted or substituted by r9substituted alkyl, unsubstituted or substituted by r9substituted heteroalkyl, unsubstituted or substituted by r9substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted by r9substituted heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by r9substituted aryl, or unsubstituted o...
아폽토시스 억제제 단백질을 표적화하는 신규 작용제본원은 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 다른 IAP 단백질을 포함하는, Bir 도메인을 함유하는 다양한 아폽토시스 억제제 단백질들의 Smac 결합 부위를 표적화하는 신규 억제제의 사용 방법 및 조성물을 개시한다.하기 화학식을 가진 화합물, 또는 이의 약학 염 또는 이의 프로드러그:[이미지]상기 식에서,R1은 -CX13, -CHX12, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고; L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;R2는 독립적으로 R7-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴렌, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌이고;고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R3은 독립적으로 할로겐, -CX33, -CHX32, -CH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX33, -OCHX32, -OCH2X3, -SO2X3, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X3, -NHSO2X3, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R3 치환기들은 임의적으로 연결되어, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX43, -CHX42, -CH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX43, -OCHX42, -OCH2X4, -NHC(NH)NH2, -SO2X4, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X4, -NHSO2X4, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX53, -CHX52, -CH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX53, -OCHX52, -OCH2X5, -NHC(NH)NH2, -SO2X5, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -OSO2X5, -NHSO2X5, -B(OH)2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;L6은 결합 또는 비치환된 메틸렌이고;R6은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R7은 독립적으로 할로겐, -CX73, -CHX72, -CH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX73, -OCHX72, -OCH2X7, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3-, -PO3-2, -SO3-, -SO2NH2, -CH2PO3-2,-CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X7, -OSO2X7, -NHSO2X7, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R8-치환된 또는 비치환된 알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;R8은 독립적으로 할로겐, -CX83, -CHX82, -CH2X8, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX83, -OCHX82, -OCH2X8, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3-, -PO3-2, -SO3-, -SO2NH2, -CH2PO3-2,-CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X8, -OSO2X8, -NHSO2X8, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, R9-치환된 또는 비치환된 알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 독립적으로 할로겐, -CX93, -CHX92, -CH2X9, -CN, -OH, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX93, -OCHX92, -OCH2X9, -NHC(NH)NH2, -N=C(NH2)2, -CH2SO3-, -PO3-2, -SO3-, -SO2NH2, -CH2PO3-2,-CH2SO2NH2, -NHC(O)CHCH2, -NHC(O)CH2Cl, -B(OH)2, -SO2X9, -OSO2X9, -NHSO2X9, -SO2CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -CO-옥시라닐, -CO-아지리디닐, 에폭시디닐, 옥사지리디닐, 아지리디닐, -OCH2C≡CH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고;X1, X2, X3, X4, X5, X7, X8 및 X9는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;z3은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.