MODULATORS OF ALPHA-1 ANTITRYPSINNovel compounds, compositions, and methods of using and preparing the same, which may be useful for treating alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD).A compound of formula (I):a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or a deuterated derivative of any of the foregoing;wherein:(i) R° is chosen from(a) Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups, wherein the alkyl group is optionally substituted with 1-4 RA; and(b) 5- to lO-membered aromatic rings optionally substituted with 1-4 RA,wherein each RA is independently chosen from halogens, cyano, hydroxy, thiol, sulfonic acid, sulfonamide, sulfmamide, amino, amide, 5- to lO-membered aromatic rings, and C1-C6 linear, branched, and cyclic groups, wherein the C1-C6 linear, branched, and cyclic groups are chosen from alkyl, alkoxy, thioalkyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, alkylsulfonamide, alkylsulfmamide, aminoalkyl, and alkylamide, and wherein the 5- to lO-membered aromatic rings and C1-C6 linear, branched, and cyclic groups are optionally substituted with 1-4 substituents selected from halogens and methoxy;(ii) R1 is chosen from(a) Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups, wherein the alkyl group is optionally substituted with 1-4 substituents chosen fromhalogens,carboxylic acid,cyano, and C1-C6 linear, branched, and cyclic groups, wherein the C1-C6 linear, branched, and cyclic groups are chosen from alkyl and alkoxy groups, and wherein the C1-C6 linear, branched, and cyclic groups are optionally substituted with 1-4 halogens,(b) Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkoxy groups optionally substituted with 1-4 substituents chosen fromhalogens,cyano, andC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups that are optionally substituted with 1-4 halogens;(c) Ci-Cs heterocycles, and(d) C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups;(iii) R2 is chosen from:hydrogen,cyano,halogens,alkylamide groups,Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups optionally substituted withan oxo group,a Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkoxy group,a 5- or 6-membered heteroaryl group,a cyano group,an amino group,an aminoalkyl group,an alkylamide group,an alkyl sulfonyl group,an alkylsulfonamide group,an alkylsulfoxide group, a group wherein RB is chosen from amino groups, Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups, and 0-Rc groups, wherein Rc is chosen from Ci-Cx linear, branched, and cyclic alkyl groups substituted with an aryl group,a group N-C(0)-RB wherein RB is chosen from amino groups, Ci-Cx linear, branched, and cyclic alkyl groups, and 0-Rc, wherein Rc is chosen from Ci-Cx linear, branched, and cyclic alkyl groups substituted with an aryl group. group wherein the Ring A is chosen from 4-8 membered rings optionally comprising one or two heteroatoms in addition to the Ring A nitrogen, and/ora carboxylic acid group esterified with a uronic acid,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkynyl groups,A-CO2R4 groups wherein A is optionally present and if present is chosen from Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl and alkoxy groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C3-C8 cycloalkyl linked to Ci-Cs linear or branched alkyl groups,Ci-Cs linear or branched alkyl linked to C3-C8 cycloalkyl groups,C3-C8 cycloalkyl linked to C3-C8 cycloalkyl groups,Ci-Ce linear, branched, and cyclic alkyl linked to C3-C8 cycloalkyl linked to a Ci-Ce linear, branched, and cyclic alkyl groups,wherein up to 3 carbon atoms of A are optionally substituted with 1-4 halogens or 1-3 C1-C4 linear, branched, or cyclic groups, wherein the C1-C4 linear, branched, or cyclic groups are chosen from alkyl and alkoxy groups, and wherein the linear, branched, or cyclic C1-C4 groups are optionally substituted with 1-4 halogens, and wherein R4 is chosen from hydrogen, Ci-Cx linear, branched, and cyclic alkyl groups, and C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,A-C(0)NH2 groups wherein A is optionally present and if present is chosen from Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl and alkoxy groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C3-C8 cycloalkyl linked to Ci-Cs linear or branched alkyl groups,Ci-Cs linear or branched alkyl linked to C3-C8 cycloalkyl groups,C3-C8 cycloalkyl linked to C3-C8 cycloalkyl groups,Ci-Ce linear, branched, and cyclic alkyl linked to C3-C8 cycloalkyl linked to a Ci-Ce linear, branched, and cyclic alkyl groups,wherein up to 3 carbon atoms of A are optionally substituted with 1-4 halogens or 1-3 C1-C4 linear, branched, or cyclic groups, wherein the C1-C4 linear, branched, or cyclic groups are chosen from alkyl and alkoxy groups, and wherein the linear, branched, or cyclic C1-C4 groups are optionally substituted with 1-4 halogens, andwherein R4 is chosen from hydrogen, Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups, and C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C(0)NR6R7 wherein R6 and R7 are independently chosen fromhydrogen,Ci-Cs linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,4- to 8- membered heterocycles optionally substituted by one or more substituen...
알파-1 항트립신 조절제알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 데 유용할 수 있는 신규한 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법 및 제조 방법.식 (I)의 화합물:이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,식 중:(i) R0은 다음으로부터 선택되고 (a) 알킬기가 1 내지 4개의 RA로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및 (b) 1 내지 4개의 RA로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리 (각각의 RA는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);(ii) R1은 다음으로부터 선택되고: (a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기: 할로겐, 카복시산, 시아노, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨); (b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기: 할로겐, 시아노, 및 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; (c) C1-C8 헤테로고리; 및 (d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;(iii) R2는 다음으로부터 선택되고: 수소, 시아노, 할로겐, 알킬아미드기, 다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기: 옥소기, C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 시아노기, 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미드기, 알킬설포닐기, 알킬설폰아미드기, 알킬설폭시드기, 또는 의 기(식 중, RB는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-RC기로부터 선택되고, RC는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨), N-C(O)-RB의 기(식 중, RB는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-RC로부터 선택되고, RC는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는 우론산으로 에스테르화된 카복시산기, C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기, C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2R4 기: C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기, C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기, C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬, (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨), (여기서, R4는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기: C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기, C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기, C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬, (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨), (여기서, R4는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), C(O)NR6R7 (여기서 R6및 R7은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나: 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기, 시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨), SO2R5기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);(iv) X1 및 X2는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);(v) 1개 이하의 가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;(vi) 각각의 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;(viii) Z1, Z2, 및 Z3은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z1, Z2, 및/또는 Z3이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).