ALIPHATIC PROLINAMIDE DERIVATIVESThis invention is directed to novel aliphatic prolinamide derivatives of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, solvates of the salt and prodrugs thereof, useful in the prevention(e.g., delaying the onset of or reducing the risk of developing) and treatment (e.g., controlling, alleviating, or slowing the progression of) of age-related macular degeneration (AMD) and related diseases of the eye. These diseases include dry-AMD, wet-AMD, geographic atrophy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal or photoreceptor cells. The invention disclosed herein is further directed to methods of prevention, slowing the progress of, and treatment of dry-AMD, wet-AMD, and geographic atrophy, diabetic retinopathy,retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal or photoreceptor cells, comprising: administration of a therapeutically effective amount of compound of the invention. The compounds of the invention are inhibitors of HTRAl. Thus, the compounds of the invention are useful in the prevention and treatment of a wide range of diseases mediated (in whole or in part) by HTRAl. The compounds of the invention are also useful for inhibiting HTRAl protease activity in an eye or locus of an arthritis or related condition.A kind of formula (i) compound,or the solvate or prodrug of its pharmaceutically acceptable salt, solvate, salt, in which:r1it is selected from:(a)-aryl, and(b)-heteroaryl；wherein the aryl and heteroaryl of option (a) and (b) are respectively optionally replaced by 1 to 3 substituent group, the substituent group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-cn,(iii)-c1-6alkyl,(iv)-c2-6alkenyl,(v)-c2-6alkynyl,(vi)-c(o)r8,(vii)-co2r8,(viii)-conr5r6,(ix)-oh,(x)-o-c1-6alkyl,(xi)-sh,(xii)-s(o)p-c1-6alkyl,(xiii)-s(o)2nr5r6,(xiv)-no2,(xv)-nr5r6,(xvi)-nhc(o)r8,(xvii)-nhc(o)or8,(xviii)-nhc(o)nr5r6, and(xix)-nhso2c1-6alkyl,wherein the alkyl of option (iii), (x), (xii) and (xix) is respectively optionally replaced by 1 to 5 substituent group, described substituent group is independently selected from-halogen ,-halogenated c1-4alkyl ,-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4alkane base ,-sh and-s-c1-4alkyl；r2it is selected from:(a)-c3-8alkyl,(b)-c0-6alkyl-r7, and(c)-(ch2)1-6-n(r13)(r13),wherein the alkyl of option (a) and (b) are respectively optionally replaced by 1 to 5 substituent group, and the substituent group independently selects from:(i)-halogen,(ii)-c1-4alkyl,(iii)-halogenated c1-4alkyl,(iv)-oh,(v)-o-c1-4alkyl,(vi)-sh, and(vii)-s-c1-4alkyl；r3band r3cexpression-(ch together2)2-3, and r3ait is h；orr3band r3crespectively h, and r3ait is selected from:(a)-h,(b)-aryl,(c)with(d)wherein har is heteroaryl and hcyl is heterocycle, wherein the aryl, har and the hcyl of option (b) respectively optionally by 1 to 3 group replaces, the group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-oh,(iii)-cr10r11r12,(iv)-(ch2)0-3-nhso2-c1-4alkyl, and(v)-(ch2)0-3-so2-c1-4alkyl；r4it is selected from:(a)-c1-6alkyl,(b)-halogenated c1-6alkyl,(c)-c2-6alkenyl,(d)-c2-6alkynyl,(e)-c1-6alkyl-c3-6naphthenic base,(f)-c1-6alkyl-aryl-group, wherein aryl is optionally by nitro or-n (r13)(r13) replace,(g)-c1-6alkyl-r9, and(h)-halogenated c1-6alkyl-r9；each r5with each r6independently selected from:(a)-h,(b)-c1-6alkyl,(c)-c0-6alkyl-c3-12naphthenic base,(d)-c0-6alkyl-heterocyclyl groups,(e)-c0-6alkyl-heteroaryl, and(f)-c0-6alkyl-aryl-group,wherein option (b)-(f) alkyl is optionally replaced by 1 to 3 group, the group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-c(o)c1-4alkyl,(iii)-c(o)oc1-4alkyl,(iv)-oh,(v)-oc1-4alkyl,(vi)-sh,(vii)-sc1-4alkyl,(viii)-nh2,(ix)-nh(c1-4alkyl), and(x)-n(c1-4alkyl) (c1-4alkyl)；orr5、r6the nitrogen-atoms connected with them, which is formed together optionally, to be had selected from-o- ,-s (o)pand-nr13it is other miscellaneous 3 to the 7 unit monocycle heterocycles or 6 to 11 membered bicyclic heterocycles of atomic component, and wherein the heterocycle optionally by 1 to 2 group replace, the group is independently selected from halogen ,-halogenated c1-4alkyl ,-oh ,-o-c1-4alkyl ,-sh and-s-c1-4alkyl；r7it is selected from:(a)-c3-10naphthenic base, and(b)-c4-10heterocycle,wherein option (a) and (b) are respectively optionally replaced by 1 to 3 substituent group, the substituent group independently selected from:(i)-c1-4alkyl,(ii)-halogen,(iii)-oh,(iv)-o-c1-4alkyl,(v)-sh, and(vi)-s-c1-4alkyl；r8it is selected from:(a)-c1-6alkyl,(b)-c0-6alkyl-c3-12naphthenic base,(c)-c0-6alkyl-heterocyclyl groups,(d)-c0-6alkyl-heteroaryl, and(e)-c0-6alkyl-aryl-group,wherein option (a)-(e) alkyl is respectively optionally replaced by 1 to 3 group, the group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-oh,(iii)-oc1-4alkyl,(iv)-sh, and(v)-sc1-4alkyl；r9it is selected from:(a)-nh2,(b)-nh-c1-4alkyl,(c)-n(c1-4alkyl)2,(d)-nh-c (=o)-nh2,(e)-nh-c (=o)-nh-c1-4alkyl,(f)-nh-c (=o)-n (c1-4alkyl)2,(g)-nh-c (=o)-nh-c3-5alkenyl,(h)-nh-c (=o)-nh-c3-5alkynyl,(i)-nh-c (=o)-nh-c3-6naphthenic base,(j)-nh-c (=o)-nh- aryl,(k)-nh-c (=o)-nh- heterocycle,(l)-nh-c (=o)-nh- heteroaryl,(m)-nh-c (=o)-nh-so2-c1-4alkyl,(n)-nh-c (=o)-nh-so2-c3-6naphthenic base,(o)-nh-c (=o)-o-c1-4alkyl,(p)-nh-c (=o)-o-c1-4alkylaryl,(q)-nh-c (=o)-c1-4alkyl,(r)-nh-c (=o)-c3-6naphthenic base,(s)-nh-c (=o)-aryl,(t)-nh-c (=o)-heterocycle,(u)-nh-c (=o)-heteroaryl, and(v)-nh-so2-c1-4alkyl,wherein option (b) to (v) is respectively optionally replaced by 1 to 3 substituent group, the substituent group independently selected from:(i)-c1-4alkyl,(ii)-halogen,(iii)-oh,(iv)-o-c1-4alkyl,(v)-sh,(vi)-s-c1-4alkyl；(vii)-no2, and(viii)-cn；r10、r11and r12independently selected from: h, halogen ,-oh and-c1-6alkyl；orr10、r11the carbon atom connected with them is formed together c3-12naphthenic base or heterocycle；r13it is selected from:(a)-h,(b)-c1-4alkyl,(c)-c(o)-c1-4alkyl,(d)-c(o)nh2,(e)-c(o)-nh(c1-4alkyl),(f)-c(o)-nh(c3-6naphthenic base),(g)-c(o)-n(c1-4alkyl)2,(h)-c(o)o-c1-4alkyl, and(i)-c(o)o-c1-4alkylaryl；p is 0,1 or 2.
지방족 프롤린아미드 유도체본 발명은 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련된 안 질환의 예방(예, 발생의 개시의 지연 또는 위험성의 감소) 및 치료(예, 그의 진행의 조절, 완화 또는 지연)에 유용한 하기 화학식 (I)의 신규한 지방족 프롤린아미드 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 그러한 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 건성 AMD, 습성 AMD 및 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성의 예방, 진행의 지연 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HTRA1의 억제제이다. 그리하여, 본 발명의 화합물은 HTRA1에 의하여 (전적으로 또는 부분적으로) 매개되는 광범위한 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 관절염 또는 관련 병태의 병소에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제에 유용하다.[이미지]하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물:[이미지]상기 식에서,R1은(a) -아릴 및(b) -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 (i) -할로겐, (ii) -CN, (iii) -C1-6알킬, (iv) -C2-6알케닐, (v) -C2-6알키닐, (vi) -C(O)R8, (vii) -CO2R8, (viii) -CONR5R6, (ix) -OH, (x) -O-C1-6알킬, (xi) -SH, (xii) -S(O)p-C1-6알킬, (xiii) -S(O)2NR5R6, (xiv) -NO2, (xv) -NR5R6, (xvi) -NHC(O)R8, (xvii) -NHC(O)OR8, (xviii) -NHC(O)NR5R6, 및 (xix) -NHSO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 항목 (iii), (x), (xii) 및 (xix)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-C1-4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;R2는(a) -C3-8알킬,(b) -C0-6알킬-R7 및(c) -(CH2)1-6-N(R13)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 항목 (a) 및 (b)의 각각의 알킬 기는 (i) -할로겐, (ii) -C1-4알킬, (iii) -할로C1-4알킬, (iv) -OH, (v) -O-C1-4알킬, (vi) -SH, 및 (vii) -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;R3b 및 R3c는 함께 -(CH2)2-3-을 나타내며, R3a는 H이거나; 또는R3b 및 R3c는 각각 H이며, R3a는(a) -H,(b) -아릴,(c) [이미지] 및(d) [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 HAr은 헤테로아릴이며, Hcyl은 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 항목 (b)의 아릴, HAr 및 Hcyl은 (i) -할로겐, (ii) -OH, (iii) -CR10R11R12, (iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1-4알킬, 및 (v) -(CH2)0-3-SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며; R4는,(a) -C1-6알킬,(b) -할로C1-6알킬,(c) -C2-6알케닐,(d) -C2-6알키닐,(e) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,(f) -C1-6알킬-아릴(여기서 아릴은 니트로 또는 -N(R13)(R13)으로 임의로 치환됨),(g) -C1-6알킬-R9, 및(h) -할로C1-6알킬-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 R5 및 각각의 R6은,(a) -H,(b) -C1-6알킬,(c) -C0-6알킬-C3-12시클로알킬,(d) -C0-6알킬-헤테로시클릴,(e) -C0-6알킬-헤테로아릴, 및(f) -C0-6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,여기서 항목 (b)-(f)의 알킬 기는 (i) -할로겐, (ii) -C(O)C1-4알킬, (iii) -C(O)OC1-4알킬, (iv) -OH, (v) -OC1-4알킬, (vi) -SH, (vii) -SC1-4알킬, (viii) -NH2, (ix) -NH(C1-4알킬), 및 (x) -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는R5, R6 및 이들이 부착되는 질소 원자는 함께 -O-, -S(O)p- 및 -NR13-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 모이어티를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, -할로C1-4알킬, -OH, -O-C1-4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되며;R7은,(a) -C3-10시클로알킬, 및(b) -C4-10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 각각의 항목 (a) 및 (b)는, (i) -C1-4알킬, (ii) -할로겐, (iii) -OH, (iv) -O-C1-4알킬, (v) -SH, 및 (vi) -S-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;R8은,(a) -C1-6알킬,(b) -C0-6알킬-C3-12시클로알킬,(c) -C0-6알킬-헤테로시클릴,(d) -C0-6알킬-헤테로아릴, 및(e) -C0-6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 항목 (a)-(e)의 각각의 알킬 기는, (i) -할로겐, (ii) -OH, (iii) -OC1-4알킬, (iv) -SH, 및 (v) -SC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;R9는,(a) -NH2,(b) -NH-C1-4알킬,(c) -N(C1-4알킬)2,(d) -NH-C(=O)-NH2,(e) -NH-C(=O)-NH-C1-4알킬,(f) -NH-C(=O)-N(C1-4알킬)2,(g) -NH-C(=O)-NH-C3-5알케닐,(h) -NH-C(=O)-NH-C3-5알키닐,(i) -NH-C(=O)-NH-C3-6시클로알킬,(j) -NH-C(=O)-NH-아릴,(k) -NH-C(=O)-NH-헤테로사이클,(l) -NH-C(=O)-NH-헤테로아릴,(m) -NH-C(=O)-NH-SO2-C1-4알킬,(n) -NH-C(=O)-NH-SO2-C3-6시클로알킬,(o) -NH-C(=O)-O-C1-4알킬,(p) -NH-C(=O)-O-C1-4알킬아릴,(q) -NH-C(=O)-C1-4알킬,(r) -NH-C(=O)-C3-6시클로알킬,(s) -NH-C(=O)-아릴,(t) -NH-C(=O)-헤테로사이클,(u) -NH-C(=O)-헤테로아릴, 및(v) -NH-SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 각각의 항목 (b) 내지 (v)는, (i) -C1-4알킬, (ii) -할로겐, (iii) -OH, (iv) -O-C1-4알킬, (v) -SH, (vi) -S-C1-4알킬; (vii) -NO2, 및 (viii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는R10, R11 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 함께 C3-12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;R13은,(a) -H,(b) -C1-4알킬,(c) -C(O)-C1-4알킬,(d) -C(O)NH2,(e) -C(O)-NH(C1-4알킬),(f) -C(O)-NH(C3-6시클로알킬),(g) -C(O)-N(C1-4알킬)2,(h) -C(O)O-C1-4알킬, 및(i) -C(O)O-C1-4알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;p는 0, 1 또는 2이다.