2,5-DISUBSTITUTED 3-METHYL PYRAZINES AND 2,5,6-TRISUBSTITUTED 3-METHYL PYRAZINES AS ALLOSTERIC SHP2 INHIBITORSThe present disclosure is directed to inhibitors of SHP2 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.A kind of compound of formulas i-w:or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer and isomers, in which:a is naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, and wherein naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl are 5 yuan to 12 unit monocycle or 5 yuan to 12 yuan it is polycyclic；y1for-s-, direct key ,-nh- ,-s (o)2-、-s(o)2- nh- ,-c (=ch2)-,-ch- or-s (o)-；y2for-nra-、-(cra2)m-、-c(o)-、-c(ra)2nh-、-(cra2)mo-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-s (o)2n(ra)-、-n(ra)s(o)2-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-n(ra)c(s)n(ra)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o) n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-c(o)n(ra)o-、-n(ra)c(s)-、-c(s)n(ra)-or-oc (o) o-；wherein y2left side key is as shown in the figure in conjunction with pyridine ring and the y2the key of partial right side is as shown in the figure and r3in conjunction with；r1- h ,-d ,-c independently are when occurring each time1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynes base ,-c3-c8naphthenic base ,-oh ,-or6, halogen ,-no2、-cn、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)r5、-co2r5、-c(o) nr5r6、-nr5c(o)r6, monocycle or multiring heterocyclic, spiro heterocyclic radical, heteroaryl or oxo group, wherein each alkyl, alkenyl, cyclenes base, alkynyl, naphthenic base, heterocycle, spiro heterocyclic radical or heteroaryl optionally replace through one or more following groups :-oh, halogen ,- no2, oxo group ,=o ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s (o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl；r2it independently is-oh ,-cn ,-c1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynyl, f, br, i ,-c3-c8 naphthenic base, is selected from by the heteroatomic heterocycle of n, s, p and o group formed containing 1 to 5 or is selected from containing 1 to 5 aryl by the heteroatomic heteroaryl of n, s, p and o group formed；wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle or heteroaryl optionally replaces through one or more following groups :-oh, halogen ,-no2, oxo group ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、- sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o) nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl；and wherein the heterocycle or heteroaryl are not connected via nitrogen-atoms；ra- h ,-d ,-oh ,-c independently are when occurring each time3-c8naphthenic base ,-c1-c6alkyl, 3 yuan to 12 circle heterocyclic ring bases or-(ch2)naryl, wherein each alkyl or cycloalkyl is optionally through one or more-nh2substitution or in which 2 rawith both the carbon atom all connected can be combined together to form 3 yuan to 8 yuan naphthenic base；rb- h ,-d ,-oh ,-c independently are when occurring each time1-c6alkyl ,-c3-c8naphthenic base ,-c2-c6alkenyl ,- (ch2)naryl, containing 1 to 5 selected from by n, s, p and o group formed heteroatomic heterocycle or containing 1 to 5 selected from by n, the heteroatomic heteroaryl of the group of s, p and o composition；wherein each alkyl, naphthenic base, alkenyl, heterocycle, heteroaryl or-(ch2)n- aryl optionally replaces through one or more following groups :-oh, halogen ,-no2, oxo group ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、- sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o) nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)nr5r6、-nr5c(o)r6, heterocycle, aryl, heteroaryl ,-(ch2)noh、-c1-c6alkyl ,- cf3、-chf2or-ch2f；r3it independently is-h ,-c1-c6alkyl, 3 yuan to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle, 5 yuan to 12 yuan spiroheterocyclics, c3-c8naphthenic base or-(ch2)n-rb, wherein each alkyl, spiroheterocyclic, heterocycle or naphthenic base are optionally through one or more-c1-c6alkyl ,-oh ,- nh2、-orb、-nhrb、-(ch2)noh, heterocycle or spiro heterocyclic radical replace；orr3it can be with racombination to form 3 yuan to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle or 5 yuan to 12 yuan spiroheterocyclics, wherein each heterocycle or spiroheterocyclic is optionally through one or more-c1-c6alkyl, halogen ,-oh ,-orb、-nh2、-nhrb, heteroaryl, heterocycle ,-(ch2)nnh2、-(ch2)noh、-coorb、-conhrb、-conh(ch2)ncoorb、-nhcoorb、-cf3、-chf2、-ch2f or=o take generation；r4it independently is-h ,-d ,-c1-c6alkyl ,-c1-c6alkylhalide group ,-c1-c6hydroxy alkyl ,-cf2oh、-chfoh、-nh- nhr5、-nh-or5、-o-nr5r6、-nhc(o)r5、-nhc(o)nhr5、-nhs(o)2r5、-nhs(o)2nhr5、-s(o)2oh、-c (o)or5、-nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)nrb、-c(o)rb、-nh2、-oh、-cn、-c(o) nr5r6、-s(o)2nr5r6、c3-c8naphthenic base, aryl are selected from containing 1 to 5 by the heteroatomic miscellaneous of n, s, p and o group formed ring group or the heteroatomic heteroaryl being selected from containing 1 to 5 by n, s, p and o group formed, wherein each alkyl, naphthenic base or miscellaneous ring group is optionally through one or more-oh ,-nh2、-orb, halogen or oxo group replace；wherein each aryl or heteroaryl optionally pass through one or more-oh ,-nh2or halogen replaces；orraand r4it can be combined together with the atom connected with it to form monocy...
다른자리 입체성 SHP2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도를 대상으로 한다. 또한, 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 화학식 I-W의 화합물:[화학식 I-W][이미지]또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체(화학식에서,A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;Y2는 -NRa-, -(CRa2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; R2는 독립적으로 -OH, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, F, Br, I, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고; Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-아릴로서, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고; Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고; R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고; R5는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고; m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).