BENZIMIDAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHODS OF USEThe present invention relates to substituted benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of treatment The compounds are glucagon receptor antagonists and thus are useful for . treating, preventing or delaying the onset of type 2 diabetes mellitusA compound represented by formula I:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 represents H or is independently selected from the group consisting of: a) OH, halo, C02R C(0)NRbRc, NRbRc, CN or S(0)pRd; b) Ci-ioalkyl, C2-ιoalkenyl, C2-ι0alkynyl, OCj-ioalkyl, OC3-ι0alkenyl and OC3.ι0alkynyl, said groups being optionally substituted with: (1) 1-5 halo groups up to a perhaloalkyl group; (2) 1 oxo group; (3) 1-2 OH groups; (4) 1-2 Cι-ι0alkoxy groups, each optionally substituted with: up to five halo or a perhaloalkoxy, 1 OH or C02Ra group; (5) 1 C02Ra or S(0)pRd; (6)1-2 Aryl, Hetcy or HAR groups, each optionally substituted as follows: (a) 1-5 halo groups, (b) 1 OH, C02Ra, CN, S(0)pRd , N02 or C(0)NRbRc group, (c) 1-2 Cι-ι0alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with: 1-5 halo, up to perhaloalkyl, and 1-2 OH or C02Ra groups; and (d) 1-2 phenyl rings, each of which is optionally substituted as follows: 1-5 halo groups up to perhalo, 1-3 Ci-i0alkyl or alkoxy groups, each being further optionally substituted with 1-5 halo up to perhalo, or 1-2 hydroxy or C02Ra groups; (e) -NRa-C(0)- NR'RC; (f) -NRa-C02Rc; (g) -NRa-C(0)Rc; (h) - NRbRc; (i) -NRaS02Rc; (j) -S02-NRbRc; (k) - C(0)NRbRc and (1) -OC(0)-NRbRc; c) Aryl, HAR, Hetcy, -O-Aryl, -O-HAR and -O-Hetcy, each optionally substituted as set forth below: (1) 1-3 Ci.ioalkyl, C2-ιoalkenyl or C2-ιoalkynyl groups optionally substituted with 1-5 halo groups; 1-2 OH groups; phenyl optionally substituted with 1-3 halo, Cι_6 alkyl or C].6 alkoxy groups, the alkyl and alkoxy groups being further optionally substituted with 1-3 halo groups; C02Ra; CN or S(0)pRd groups; and (2) 1-3 Ci-ioalkoxy groups, the alkyl portion of which is optionally substituted with 1-5 halo groups, 1-2 OH; phenyl optionally substituted with 1-3 halo, Cι-6 alkyl or C].6 alkoxy groups, the alkyl and alkoxy groups being further optionally substituted with 1-3 halo groups; C02Ra; CN or S(0)pRd groups; said Aryl, HAR, Hetcy -O-Aryl, -O-HAR and -O-Hetcy group c) being further optionally substituted on carbon by a group selected from the group consisting of: (3) 1-5 halo groups; (4) 1-2 OH groups; (5) 1 S(0)pRd, N02 or CN group; (6) 1-2 C02Ra; (7) -NRa-C(0)-NRbRc; (8) -NRa-C02Rc; (9) -NRa-C(0)Rc; (10) -NR ; (11) -NRaS02Rc; (12) -SOz-NR^0; and (13) -C(0)NRbRc; and when R1 represents Hetcy containing a nitrogen atom, said nitrogen atom can be optionally substituted with a member selected from the group consisting of: (a) -C(0)NRbRc; (b) -C02Rc; (c) - C(0)Rc; and (d) -S02Rc; each R2 represents H or is independently selected from the group consisting of: a) OH, halo, C02R C(0)NRbRc, NRbRc, CN or S(0)pRd; b) Ci-ioalkyl, C2.ι0alkenyl, C2.]0alkynyl, OCι-ι0alkyl, OC3.ι0alkenyl and OC3-ι0alkynyl, said groups being optionally substituted with: (1) 1-5 halo groups up to a perhaloalkyl group; (2) 1 oxo group; (3) 1 OH group; (4) 1 Cι.ι0alkoxy group, each optionally substituted with: up to five halo or a perhaloalkoxy, 1 OH or C02Ra group; (5) 1 C02R or S(0)pRd; (6) 1 Aryl, Hetcy or HAR group, each optionally substituted as follows: (a) 1-5 halo groups, (b) 1 OH, C02Ra, CN, S(0)pRd , N02 or C(0)NRbRc group, (c) 1-2 Cι-ι0alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with: 1-5 halo, up to perhaloalkyl, and 1-2 OH or C02Ra groups; and (d) 1-2 phenyl rings, each of which is optionally substituted as follows: 1-5 halo groups up to perhalo; 1-3 Ci-ioalkyl or alkoxy groups, each being further optionally substituted with 1-5 halo up to perhalo; and 1-2 hydroxy or C02Ra groups; c) Aryl, HAR, Hetcy, -O-Aryl, -O-HAR and -O-Hetcy, each optionally substituted as set forth below: (1) 1-3 Cι.ι0alkyl, C2.ι0alkenyl or C2_ι0alkynyl groups optionally substituted with 1-5 halo groups, 1-2 OH, phenyl, C02Ra, CN or S(0)pRd groups; (2) 1-3 Cι.ι0alkoxy groups, the alkyl portion of which is optionally substituted with 1-5 halo groups, 1-2 OH, phenyl, C02Ra, CN or S(0)pRd groups; said Aryl, HAR or Hetcy group c) being further optionally substituted on carbon by a group selected from the group consisting of; (3) 1-5 halo groups up to perhalo; (4) 1 OH group; (5) 1 S(0)pRd, N02 or CN group; (6) 1 C02Ra;R3 represents H or is selected from the group consisting of: a) .ioalkyl or C2.ι0alkenyl, each optionally substituted with 1-5 halo groups up to perhalo; 1-2 OH, or haloCι-3alkoxy groups; 1-2 NRcRd groups; and 1-2 Aryl, HAR or Hetcy groups, each optionally substituted with 1-3 halo groups and 1-2 groups selected from CN, N02, Cι-3alkyl, haloCι-3alkyl, Cι-3alkoxy and haloCι-3 alkoxy groups; and b) Aryl, HAR or Hetcy, each optionally substituted with 1-3 halo groups and 1-2 groups selected from CN, N02, Cι-3alkyl, Cι-3alkoxy and haloC]-3 alkoxy groups; R4 is independently selected from the group consisting of: a) Cι-ι alkyl, C2-ι0alkenyl and C2-ι0alkynyl, said groups being optionally substituted with: (1) 1-5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 oxo group; (3) 1-2 OH groups; (4) 1-2 Cι.ι0alkoxy groups, ea...
벤즈이미다졸, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법본 발명은 치환된 벤즈이미다졸, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 치료 방법에 관한 것으로, 화합물은 글루카곤 수용체 길항제이므로 . 제2형 당뇨병의 치료, 예방 또는 발병 지연화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물: 상기 식에서: R1은 H를 나타내거나, a) OH, 할로, CO2R\C(O)NRbRc, NRbRc, CN 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. (0)pRd; b) C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, OC-10알킬, OC3-10알케닐 및 OC3-10알키닐, 상기 기는 (1) 퍼할로알킬 기까지 1-5개의 할로 기; (2) 1개의 옥소기; (3) 1-2개의 OH 기; (4) 각각 5개 이하의 할로 또는 퍼할로알콕시, 1개의 OH 또는 CO2Ra기로 임의로 치환된 1 내지 2개의 C1-10알콕시 기; (5) 1 CO2Ra 또는 S(0)pRd; (6) 1-2개의 아릴, Hetcy 또는 HAR 기, 각각 다음과 같이 임의로 치환됨: (a) 1-5개의 할로 기, (b) 1개의 OH, CO2Ra, CN, S(O)pRd, NO2또는 C(O) NRbRc기, (c) 1-5개의 할로, 최대 퍼할로알킬, 및 1-2개의 OH 또는 CO2Ra기로 임의로 치환된 1-2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 기; 및 (d) 각각 다음과 같이 임의로 치환되는 1-2개의 페닐 고리: 퍼할로, 또는 1-2개의 히드록시 또는 CO2Ra 기; (e) -NRa-C(O)-NR"RC, (f) -NRa-C02Rc, (g) -NRa-C(0)Rc, (h) - NRbRc, (i) -NRaSO2Rc, (j) -SO2-NRbRc, (k) - C(O)NRbRc 및 (1) -OC(O)-NRbRc, c) 아릴, HAR, Hetcy, -O-Aryl, -O-HAR 및 -O-Hetcy, 각각 (1) 1-3개의 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-10알키닐 기 1-5개의 할로 기로 임의로 치환된 1-2개의 OH 기, 1-3개의 할로로 임의로 치환된 페닐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기, 알킬 및 알콕시 기는 1-3개의 할로 기로 추가로 임의로 치환됨, CO2Ra, CN 또는 S(O)pRd 기, 및 (2) 1-3개의 C1-10알콕시 기, 알킬 일부는 1-5개의 할로 기, 1-2개의 OH로 임의로 치환되고, 페닐은 1-3개의 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 기로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시 기는 1로 추가로 임의로 치환된다. -3개의 할로 기, CO2Ra, CN 또는 S(O)pRd 기, 상기 아릴, HAR, Hetcy -O-아릴, -O-HAR 및 -O-Hetcy 기 c) 탄소 상에서 하기로부터 선택된 기로 추가로 임의로 치환됨 그룹 c (3) 1-5개의 할로기; (4) 1-2개의 OH 기; (5) 1개의 S(O)pRd, NO2 또는 CN 기; (6) 1-2 CO2Ra; (7) -NRa-C(O)-NRbRc; (8) -NRa-C02Rc; (9) -NRa-C(O)Rc; (10) -NR ; (11) -NRaS02Rc; (12) -SOz-NR^0; 및 (13) -C(O)NRbRc; R1이 질소 원자를 함유하는 Hetcy를 나타내는 경우, 상기 질소 원자는 (a) -C(O)NRbRc; (b) -C02Rc; (c) - C(O)Rc; 및 (d) -SO2Rc; 각각의 R2는 H를 나타내거나 a) OH, 할로, CO2R1C(O)NRbRc, NRbRc, CN 또는 S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; b) C1-10알킬, C2.10알케닐, C2.]0알키닐, OC1-10알킬, OC3.10알케닐 및 OC3-10알키닐, 상기 기는 (1) 퍼할로알킬 기까지 1-5개의 할로 기; (2) 1개의 옥소기; (3) 1개의 OH기; (4) 각각 5개 이하의 할로 또는 퍼할로알콕시, 1개의 OH 또는 CO2Ra기로 임의로 치환된 1개의 C1-10알콕시 기; (5) 1 CO2R 또는 S(O)pRd; (6) 1개의 아릴, Hetcy 또는 HAR 기, 각각 다음과 같이 임의로 치환됨: (a) 1-5개의 할로 기, (b) 1개의 OH, CO2Ra, CN, S(O)pRd, NO2또는 C(O)NRbRc 기 , (c) 1-2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 기, 각각은 1-5개의 할로, 최대 퍼할로알킬, 및 1-2개의 OH 또는 CO2Ra 기로 임의로 치환됨; 및 (d) 1-2개의 페닐 고리, 이들 각각은 하기와 같이 임의로 치환된다: 1-5개의 할로기 내지 퍼할로; 1-3개의 C1-10알킬 또는 알콕시 기, 각각은 퍼할로까지 1-5개의 할로로 추가로 임의로 치환됨; 및 1-2개의 히드록시 또는 CO2Ra 기; c) 아릴, HAR, Hetcy, -O-Aryl, -O-HAR 및 -O-Hetcy, 각각은 하기에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨: (1) 1-5개의 할로 기, 1-2개의 OH, 페닐, CO2Ra, CN 또는 S(O)pRd 기; (2) 1-3개의 C1-10알콕시 기, 이의 알킬 부분은 1-5개의 할로 기, 1-2개의 OH, 페닐, CO2Ra, CN 또는 S(O)pRd 기로 임의로 치환됨; 상기 아릴, HAR 또는 Hetcy 기 c) 탄소 상에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 임의로 치환되고; (3) 퍼할로까지의 1-5개의 할로 그룹; (4) 1개의 OH기; (5) 1개의 S(O)pRd, NO2 또는 CN 기; (6) 1개의 CO2Ra;R3은 H를 나타내거나, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) 1 내지 5개의 할로 기로 각각 임의로 치환된 100알킬 또는 C2.10알케닐; 1-2개의 OH, 또는 할로C1-3알콕시 기; 1-2개의 NRcRd 그룹; 및 1-2개의 아릴, HAR 또는 Hetcy 기, 각각은 1-3개의 할로 기 및 CN, NO2, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시 및 할로C1-3알콕시 기로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환되고; 및 b) 1-3개의 할로 기 및 CN, NO2, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 할로C1-3알콕시 기로부터 선택된 1-2개의 기로 각각 임의로 치환된 아릴, HAR 또는 Hetcy; R4는 a) C1-10알킬, C2-10알케닐 및 C2-10알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 기는 (1) 퍼할로알킬까지 1-5개의 할로 기; (2) 1개의 옥소기; (3) 1-2개의 OH 기; (4) 1-2개의 C1.10알콕시 기, 예를 들어 ...