APO B-SECRETION/MTP INHIBITORY AMIDESThis invention is directed to compounds of formula (I) or the stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof. The compounds are Apo B/MTP inhibitors and are useful in the treatment of various disorders and conditions such as atherosclerosis, pancreatitis, obesity, hypercholesteremia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, and diabetes. The compounds of this invention are also useful in combination with other pharmaceutical agents including cholesterol biosynthesis inhibitors and cholesterol absorption inhibitors, especially HMG-CoA reductase inhibitors and HMG-CoA synthase inhibitors; HMG-CoA reductase gene expression inhibitors; CETP inhibitors; bile acid sequestrants; fibrates; cholesterol absorption inhibitors; ACAT inhibitors, squalene synthetase inhibitors, ion-exchange resins, anti-oxidants and niacin. This invention is also directed to intermediates and processes useful in the preparation of compounds of formula (I).A compound of the formulaor the stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, wherein G is selected from:(a) a phenyl or heterocyclic ring wherein said heterocyclic ring contains a total of from 3 to 14 ring atoms, wherein said heterocyclic ring incorporates a total of from 1 to 4 ring heteroatoms selected independently from oxygen, nitrogen, and sulfur, wherein the individual rings of said heterocyclic ring may be independently saturated, partially saturated or aromatic, and wherein each of said phenyl or heterocyclic rings may have optionally from 1 to 4 substituents selected independently from halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (CrC10)alkyl, (C C4)perfluoroalkyl, (C Cιo)alkoxy, (CrC4)perfluoroalkoxy, (C-rC^alkoxycarbonyl, (C C^alkylthio, (CrCioJalkylamino, di(CrC10)alkylamino, (C C10)alkylaminocarbonyl, di(C C10)alkylaminocarbonyl, (CrC10)acyl, (CC10)perfluoroacyl, (CrC10)acyloxy, (CrC6)acylamino and (C1-C6)perfluoroacylamino; (b) -CH2CN, (d) (C2-C12)alkyl or (C2-C12)perfluoroalkyl wherein each of said (C2-C12)alkyl and (C2-C12)perfluoroalkyl is substituted optionally with from 1-3 substituents selected independently from:(1) phenyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, -NR1R2, -OCOR3, (CrC4)alkoxy, (C -C4)perfluoroalkoxy, (C C4)thioalkoxy or (C1-C4)perfluorothioalkoxy, where R1 and R2 in the definition of -NR1R2 are each selected independently from hydrogen, formyl, phenyl, benzyl, benzoyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3- C8)cycloalkenyl, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)perfluoroalkyl, (C C10)alkoxycarbonyl, (C C6)acyl, (C C6)perfluoroacyl, aminocarbonyl, (C CioJalkylaminocarbonyl, di(C C10)alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, (CrC4)alkylaminosulfonyl, di(Cr C )alkylaminosulfonyl, (C1-C4)perfluoroalkylaminosulfonyl, (Cr C4)perfluoroalkylaminosulfonyl, (C C4)alkylsulfonyl, and (C C4)perfluoroalkylsulfonyl, or where R1 and R2, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated, partially-saturated or aromatic heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring contains a total of from 3 to 14 ring atoms and incorporates optionally an additional 1 to 4 ring heteroatoms selected independently from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein said heterocyclic ring may have optionally from 1 to 4 substituents selected independently from halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (Cι-Cι0)alkyl, (C1-C4)perfluoroaIkyl, (CrC10)alkoxy, (Cr C4)perfluoroalkoxy, (CrC^alkoxycarbonyl, (CrC10)alkylthio, (C C10)alkylamino, di(C1-C10)alkylamino, (C CioJalkylaminocarbonyl, d C C^alkylaminocarbonyl, (C C10)acyl, (Cι-C10)perfluoroacyl, (CrCioJacylamino, and (CrC10)acyloxy, where R3 in the definition of -OCOR3 is selected from -NR1R2, phenyl, (Cr C10)alkyl, (C C4)perfluoroalkyl, (C1-C6)alkoxy and (CrC6)perfluoroalkoxy, (2) (C3-C8)cycloalkyl or (C3-C8)cycloalkenyl wherein each of said (C3- C8)cycloalkyl and (C3-C8)cycloalkenyl may have optionally from 1 to 4 substituents selected independently from halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (C Cιo)alkyl, (C1-C4)perfluoroalkyl, (C C10)alkoxy, (CrC4)perfluoroalkoxy, (Cr C10)alkoxycarbonyl, (C C 0)alkylthio, (CrC^Jalkylamino, di(CrC10)alkylamino, (C C10)alkylaminocarbonyl, di(C1-Cι0)alkylaminocarbonyl, (C -C10)acyl, (C C10)perfluoroacyl, (C Cn^acylamino, (C1-C10)perfluoroacylamino, (C C^Jacyloxy, and(3) a saturated, partially-saturated or aromatic heterocyclic ring containing a total of from 3 to 14 ring atoms, wherein said heterocyclic ring incorporates a total of from 1 to 4 ring heteroatoms selected independently from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein said heterocyclic ring may have optionally from 1 to 4 substituents selected independently from halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (Cr C10)alkyl, (CrC4)perfluoroalkyl, (CrC10)alkoxy, (C C4)perfluoroalkoxy, (C C10)alkoxycarbonyl, (C C10)alkylthio, (C C10)alkylamino, di(CrC10)alkylamino, (C C10)alkylaminocarbonyl, d C C^Jalkylaminocarbonyl, (CrC10)acyl, (CC10)perfluoroacyl, (C C10)acylamino, (C1-C10)perfluoroacylamino, provided that (C2-C12)alkyl does not include unsubstituted allyl;(e) (C3-C8)cycloalkyl or (C3-C8)cycloalkenyl wherein each of said (C3-C8)cycloalkyl and (C3-C8)cycloalkenyl may have optionally from 1 to 4 substituents selected independently from halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (C C10)alkyl, (C C4)perfluoroalkyl, (C C^alkoxy, (C1-C4)perfluoroalkoxy, (C C^Jalkoxycarbonyl, (C C 0)alkylthio, (CrC^alkylamino, di(CrC10)alkylamino, (Cr C10)alkylaminocarbonyl, di(C1-C10)alkylaminocarbonyl, (Cι-C10)acyl, (CC10)perfluoroacyl, (Ci-C10)acylamino, (CrCioJperfluoroacylamino, (CrC10)acyloxy; and (f) -(CH2)nCOR4, wh...
아포 비-분비/엠티피 억제성 아미드본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물에 관한 것이다. 이 화합물은 아포 B/MTP 억제제이고 동맥경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 및 당뇨증과 같은 다양한 질병 및 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 HMG-CoA 신타아제 억제제; HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현 억제제; CETP 억제제; 담즙산 분리제; 화이브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; ACAT 억제제; 스쿠알렌 신세타아제 억제제; 이온-교환 수지, 산화 방지제 및 니아신을 포함하는 다른 약학제와의 혼합하여도 또한 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다. 화학식 I화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물: 화학식 I  상기 식에서, G는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된다: (a) 페닐 또는 헤테로환형 고리 (상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리의 개별적인 고리들은 독립적으로 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로환형 고리는 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C6)아실아미노 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); (b) -CH2CN; (c) ; (d) (C2-C12)알킬 또는 (C2-C12)알킬퍼플루오로알킬 [상기 (C2-C12)알킬 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬은 각각 하기 (1) 내지 (3)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는다: (1) 페닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)티오알콕시 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시(이 때, -NR1R2의 정의에서 R1 및 R2는 수소, 포르밀, 페닐, 벤질, 벤조일, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)퍼플루오로아실, 아미노카보닐, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬설포닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 추가의 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있고, -OCOR3의 정의에서 R3은 -NR1R2, 페닐, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시로부터 선택된다), (2) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐(이 때, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다), 및 (3) 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)]; (e) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐 (상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); 및 (f) -(CH2)nCOR4 (상기 식에서, R4는 히드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐로부터 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다).