Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitorsThe present invention is directed to aminoguanidine and alkoxyguanidine compounds, including compounds of Formula (I), wherein X is O or NH, L is -O- or -SO2-, and R-R, R-R, R, R, R, Y, Z, n and m are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit proteolytic enzymes such as thrombin. Also described are methods for preparing the compounds of Formula (I). Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of thrombin, or are intermediates useful for forming compounds having antithrombotic activity. The invention includes a composition for inhibiting loss of blood platelets, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation in a mammal. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage.The compound that has the formula i: or its solvate, hydrate or pharmaceutically useful salt; wherein: l represents-c (o)-or-so 2-; r 1represent following group: r 2represent following group: or r 1and r 2can form three with the nitrogen-atoms that they connected to seven-membered ring, any in them contains other nitrogen or sauerstoffatom, and this ring to choose wantonly be benzo or pyrido condensed, this ring be saturated or part undersaturated, and this ring has one or two optional substituting group at ring carbon or ring on the nitrogen, this substituting group is selected from halogen, hydroxyl, acyloxy, alkoxyl group, aryloxy, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, assorted virtue (c 1-4) alkyl, carboxyalkyl, alkoxy carbonyl alkyl, hydroxy alkoxy alkyl, cyano group (c 2-10) alkyl, hydroxyl (c 2-10) alkyl, alkoxyl group (c 2-10) alkyl, alkoxyalkyl, alkyl monosubstituted amino (c 2-c 10) alkyl and dialkyl amido (c 2-10) alkyl, carboxyl, alkoxy carbonyl, amide group, formyl radical, alkanoyl, aroyl, fragrant alkanoyl, alkylsulfonyl, alkyl sulphonyl, alkoxyl group alkylsulfonyl and should be optional during substituting group, nr when existing on the ring carbon 13n 14r 12expression hydrogen, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkenyl, c 3-7heterocyclylalkyl, c 3-7the heterocycle alkenyl, aryl, or heteroaryl, these groups are optional by c 1-6alkyl or hydroxyl replace, or r 12expression diaryl methyl, two heteroaryl methyl, bicyclic alkyl methyl or (aryl) (heteroaryl) ch-; z and z ' represent a key, c independently 1-c 6alkyl chain, c 3-6alkenyl chain, or c 3-6the alkynyl chain wherein can be chosen wantonly on each chain and contain one or two nitrogen, oxygen or sulphur atom, and these chains are optional is replaced by one or more groups, these groups are selected from halogen, hydroxyl, cn, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkoxyl group (c 1-6) alkyl, c 1-6acyloxy, nr 13r 14, nhcor 15, nhso 2r 16, cor 15, co 2r 15, conr 13r 14, and so 2nr 17r 18supplementary condition are to work as r 1or r 2in one be c 3-8alkyl, cycloalkyl, c 3-8alkenyl, c 3-8alkynyl, aryl, aralkyl, or heteroaryl, any one in them chosen wantonly when being substituted, then r 1or r 2in another be not hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyl (c 2-10) alkyl, amino (c 2-10) alkyl, alkyl monosubstituted amino (c 2-10) alkyl, dialkyl amido (c 2-10) alkyl or carboxyalkyl; r 13-r 16expression hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, single-or two-hydroxyl (c 6-10) aryl, c 6-10virtue (c 1-4) alkyl, pyridyl, pyridyl (c 1-4) alkyl, carboxyl (c 1-6)-alkyl, c 1-4alkoxy carbonyl (c 1-4) alkyl, cyano group (c 2-6) alkyl, hydroxyl (c 2-6) alkyl, c 1-4alkoxyl group (c 2-6) alkyl, single-and two-(c 1-4) alkylamino (c 2-6) alkyl; or r 13and r 14form c with the nitrogen that they connected 3-7heterocycloalkyl ring, or r 16can represent trifluoromethyl in addition; r 17and r 18be independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, c 6-10virtue (c 1-4) alkyl, pyridyl, pyridyl (c 1-4) alkyl, carboxyl (c 1-6) alkyl, c 1-4alkoxy carbonyl (c 1-4) alkyl, cyano group (c 2-6) alkyl, hydroxyl (c 2-6) alkyl, c 1-4alkoxyl group (c 2-6) alkyl, and single-and two-(c 1-4) alkylamino (c 2-6) alkyl, or r 17and r 18can form heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected, this heterocycle is selected from n-morpholino alkylsulfonyl; n-piperazinyl alkylsulfonyl, optional in the 4-position by c 1-6alkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 6-10aryl, c 6-10aryl (c 1-6) alkyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 6-10aryl sulfonyl, c 1-6alkyl-carbonyl, morpholino or c 6-10aryl carbonyl replaces; n-pyrryl alkylsulfonyl; n-piperidyl alkylsulfonyl; n-pyrrolidyl alkylsulfonyl; n-dihydropyridine base alkylsulfonyl; n-indyl alkylsulfonyl; wherein any one can be chosen wantonly by c-and replaces in this heterocycle; r 3, r 4, r 5and r 6be hydrogen independently of one another, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, the optional aryl that replaces, the optional aralkyl that replaces, the optional heteroaryl that replaces, trifluoromethyl, halogen, hydroxyalkyl, cyano group, nitro, amide group ,-co 2r x,-ch 2or xor-or x, or when on adjacent carbons, existing, r 3and r 4also can form together-ch=ch-ch=ch-or-(ch 2) q-, wherein q is 2-6, and r 5and r 6as above definition; r xbe hydrogen, alkyl or cycloalkyl, wherein this alkyl or cycloalkyl can choose wantonly have one or more unsaturated; y is-o--nr 19-,-s-,-chr 19-or covalent linkage; r 19be hydrogen, c 1-6alkyl, benzyl, phenyl, c 2-10hydroxyalkyl, c 2-10aminoalkyl group, c 1-4alkyl monosubstituted amino (c 2-8) alkyl, c 1-4dialkyl amido (c 2-8) alkyl or c 2-10carboxyalkyl; r 7be hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, the alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyl, alkoxyl group, aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, or single-or two-alkylamino, condition is to work as r 7be hydroxyl...
프로테아제 억제제로서의 벤즈아미드 및 설폰아미드치환된 아미노구아니딘 화학식 I을 비롯한 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘 화합물, 수화물, 용매화물및 이의 약학적 허용 염에 관한 것으로서, 이들은 단백질 분해 효소를 억제한다. 또한 본발명은 식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기식중 어떤 화합물들은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항트롬보 활성을 나타내거나 또는 항트롬보작용을 갖는 화합물을 형성하는 중간체로서 유용하다. 본발명은 혈액 혈소판의 소실을 억제하고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제하고, 피브린의 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하고, 포유동물에서 색전자 형성이 소실되는 것을 억제하는 조성물을 제공한다. 본발명은 또한 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용된 장치를 제조하는 데 사용되는 재료에 매립되어 있거나 물리적으로 이러한 재료와 연결되어 있는 항응고제로서 사용된다.하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적 허용염. [이미지] 상기 화학식에서, L은 -C(O)- 또는 -SO2-이며; R1은 기 [이미지]를 나타내고; R2는 기 [이미지]를 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이 고리중 하나는 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하며, 벤조 융합되거나 피리도 융합될 수 있고, 이 고리는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 것이며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐이고, 고리 탄소상에 존재시 NR13R14로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 임의의 치환체를 가지고; R12는 수소, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알케닐, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴(이들 기들은 C1-6 알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있음)이거나 또는 R12는 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내며; Z 및 Z'은 독립적으로 결합, C1-6 알킬쇄, C3-6 알케닐쇄 또는 C3-6 알키닐쇄를 나타내는데, 이들 쇄에서 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자는 각 쇄내에 포함될 수도 있고, 쇄들은 할로겐, 히드록시, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고; 단, R1 또는 R2 중의 하나가 C3-8 알킬, 시클로알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴(이들 중 어떤 것은 치환될 수도 있음)이면, R1 또는 R2 중의 다른 하나는 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 이외의 것이며; R13-R16은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 모노히드록시(C6-10)아릴, 디히드록시(C6-10)아릴, C6-10 아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4 알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고; R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C6-10 아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4 알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴(C1-6)알킬, C1-6 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, C1-6 알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10 아릴카르보닐로 선택적으로 4-위치에서 치환될 수 있음), N-피롤릴설포닐, N-피레리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(이 헤테로시클릭 고리는 C 치환될 수도 있음)를 형성하며; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아르알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 -ORx 이거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 존재할 경우 R3 및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)를 형성할 수도 있고; Rx는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수도 있음)이며; Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- 또는 공유결합이고; R19는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 벤질, 페닐, C2-10 히드록시알킬, C2-10 아미노알킬, C1-4 모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4 디알킬아미노(C2-8 )알킬 또는 C2-10 카르복시알킬이며; R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 단 R7이 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 경우에 0은 아니며; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고(여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임), R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7 및 R10이 함께 -(CH2)t-를 형성하고(여기서, t는 0(결합), 1 내지 8임), R8 및 R9은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 R8 및 R9가 함께 -(CH2)r-를 형성하고(여기서, r은 2 내지 8임), R7 및 R10은 상기 정의한 바와 같고; X는 산소 또는 NH이며; R11은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고; Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이며; Rw는 알킬, 트리클로로에틸, 시클로알킬, 페닐, 벤질, [이미지] 또는 [이미지] 이고, 여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6 알킬이고; n은 0 내지 8이며; m은 0 내지 4이다.