Phenoxyphenylacetic acid derivativesPhenoxyphenylacetic acids and derivatives of the general structural formula I have endothelin antagonist activity and are useful in treating cardiovascular disorders, such as hypertension, postischemic renal failure, vasospasm, cerebral and cardiac ischemia, myocardial infarction, endotoxic shock, benign prostatic hyperplasia, inflammatory diseases including Raynaud's disease and asthma.Compound in structural formula i or its pharmaceutically useful salt: in the formula: r 1, r 2, r 3aand r 3bbe respectively: (a)h，(b) f, cl, br, or i,(c)-no 2， (d)-nh 2， (e)-nh (c 1-c 4)-alkyl, (f)-n[(c 1-c 4)-alkyl] 2, (g)-so 2nhr 7， (h)-cf 3， (i) (c 1-c 6)-alkyl, (j)-or 7， (k)-s (o) n-(c 1-c 4)-alkyl, (l)-nhco-(c 1-c 4)-alkyl, (m)-nhco-o (c 1-c 4)-alkyl, (n)-ch 2o-(c 1-c 4)-alkyl, (o)-o-(ch 2) m-or 7， (p)-conr 7r 11, or (q)-coor 7r on adjacent carbons 1and r 2can be combined together to form ring structure: a represents: a)-y-c(r 4)＝c(r 5)-， b)-y-c(r 4)＝n-， c)-y-n＝c(r 4)-， d)-y-[c(r 6)(r 6)] s-y-， e)-y-c(r 6)(r 6)-c(r 6)(r 6)-， f)-c(r 4)＝c(r 5)-y-， g)-n＝c(r 4)-y-， h)-c (r 6) (r 6)-c (r 6) (r 6)-y-, or i)-c (r 4)=c (r 5)-c (r 4)=c (r 5)-; n is 0,1 or 2; m is 2,3 or 4; s is 1 or 2; y is-o--s (o) n-and nr 7r 4and r 5be respectively: (a)h，(b) (c 1-c 5)-alkyl or (c 2-c 5)-thiazolinyl, wherein each base does not replace or is selected from following replacement with one or twobase replaces:i)-oh，ii)-o-(c 1-c 4)-alkyl, iii)-s (o) n-(c 1-c 4)-alkyl, iv)-nr 7-(c 1-c 4)-alkyl, v)-nhr 7， vi)-coor 7， vii)-conhr 7， viii)-ocor 11, or ix)-conr 7r 11， (c) (c 3-c 7)-cycloalkyl, (d)f，cl，br，i，(e)cf 3， (f)?-coor 7， (g)-conr 7r 11， (h)-nr 7r 11， (i)-nr 7conr 7r 11， (j)-nr 7coor 11， (k)-so 2nr 7r 11， (l)-o-(c 1-c 4)-alkyl, (m)-s (o) n-(c 1-c 4)-alkyl, or (n)-nhso 2r 11r 6be: (a)h，(b) (c 1-c 4)-alkyl, it does not replace or uses following substituting group in substituting group replace:i)-oh，ii)-nr 7r 11， iii)-coor 7， iv)-conhr 7, or v)-conr 7r 11r 7be: (a)h，(b) (c 1-c 5)-alkyl, (c) phenyl,(d) (c 1-c 5)-alkyl phenyl, or (e) (c 3-c 7)-cycloalkyl; r 8be: (a)h，(b) (c 1-c 5)-alkyl, it does not replace or is selected from down with one the substituting group of row replaces:(i)-phenyl(ii)-(c 3-c 7)-cycloalkyl, (iii)-nr 7r 11， (iv)-morpholine-4-base,(v)-oh，(vi)-co 2r 7, or (vii)-con(r 7) 2， (c) phenyl, it replaces for not replacing or taking from following substituting group with one:(i) (c 1-c 4)-alkyl (ii)-o-(c 1-c 4)-alkyl, (iii)-conr 7r 11， (iv) f, cl, br or i, or(v)-coor 7r 9and r 10be respectively: (a)h，(b) (c 1-c 6)-alkyl, it does not replace or with (c 3- c 7)-cycloalkyl or-co 2r 7replace, (c) (c 2-c 5)-thiazolinyl, (d) (c 2-c 5)-alkynyl, (e)cl，br，f，i，(f) (c 1-c 5)-alkoxyl group (g) perfluor-(c 1-c 6)-alkyl, (h) (c 3-c 7)-cycloalkyl, it does not replace or with (c 1- c 5)-alkyl replaces, (i) phenyl,(j) (c 1-c 5)-alkyl-s (o) n-(ch 2) n-, (k) hydroxyl-(c 1-c 5)-alkyl, (l)-cf 3， (m)-co 2r 7， (n)-oh，(o)-nr 7r 11， (p)-[(c 1-c 5)-alkyl] nr 7r 11, (q)-no 2， (r)-(ch 2) n-so 2-n(r 7) 2， (s)-nr 7co-(c 1-c 4)-alkyl, or (t)-con(r 7) 2； r on adjacent carbons 9and r 10can combine, form fused benzene rings, it does not replace or is selected from following substituting group with one and replaces: (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 5)-alkoxyl group, (c 3-c 7)-cycloalkyl and (c 1-c 6)-alkyl-(c 3-c 7)-cycloalkyl, r 11be: (a) (c 1-c 6)-alkyl, it does not replace or is selected from down with one the substituting group of row replaces:i)-or 7， ii)-n[r 7] 2， iii)-nh 2， iv)-coor 7, or v)-n[ch 2ch 2] 2q； (b) aryl, it is defined as phenyl or naphthyl, its do not replace or with one ortwo are selected from following substituting group and replace:i) (c 1-c 4)-alkyl, ii)-o-(c 1-c 4)-alkyl, iii)-co[nr 7] 2， iv) f, cl, br or i,v)-coor 7， vi)-nh 2， vii)-nh[(c 1-c 4)-alkyl], viii)-n[(c 1-c 4)-alkyl] 2, or ix)-con[ch 2ch 2] 2q； (c)-(c 1-c 4)-alkaryl, wherein aryl is as above-mentioned definition, (d) (c 3-c 7)-cycloalkyl (e)r on same nitrogen-atoms 7and r 11can be combined together to form ring, it is selected from the ring of morpholinyl, piperazinyl or pyrryl, or q is o, s or-nr 7r 12be: (a)h，(b) (c 1-c 5)-alkyl, it does not replace or uses one or two being selected from following substituting group replaces:i)-oh，ii)-o-(c 1-c 4)-alkyl, iii)-o-(c 1-c 4)-cycloalkyl, iv)-s (o) n-(c 1-c 4)-alkyl, v)-nr 7r 11， vi)-coor 7， vii)-conhr 7， viii)-ocor 11， ix)-conr 7r 11， x)-nr 7conr 7r 11， xi)-nr 7coor 11， xii)-c (r 6) (oh)-c (r 6) (r 7) (oh), or xiii)-so 2nr 7r 11， (c) (c 3-c 7)-cycloalkyl, (d)-or 7， (e)-coor 7， (f)-conh 2， (g)-conr 7r 11， (h)-conr 7co 2r 7， (i)-nh 2， (j)-nr 7r 11， (k)-nr 7conr 7r 11， (l)-nr 7coor 11， (m)-c(r 6)(oh)-c(r 6)(r 7)(oh)， (n)-so 2nr 7r 11， (o)-s(o) 2nr 7cor 11， (p)-s(o) 2nr 7co 2r 11， (q)-s(o) 2nr 7conr 7r 11， (r)-nhso 2r 11， (s)-nr 7so 2nr 7r 11， (t)-conhso 2r 11， (u)-and co-amino acid, wherein amino acid is defined as l-or d-ammoniabase acid, it is selected from ala, ile, phe, asp, pro and val, andcan further replace and become (c 1-c 6) alkyl ester or acid amides, or (v) x is:(a)-o-，(b)-s(o) n-， (c)-nr 7-， (d)-ch 2o-， (e)-ch 2s(o) n-， (f)-ch 2nr 7-， (g)-och 2-， (h)-n(r 7)ch 2-， (i)-s (o) nch 2-, or (j)-singly-bound; z is:(a)-co 2h， (b)-co 2r 13， (c)-conh-(tetrazolium-5-yl),(d)-conhso 2or 11， (e)-conhso 2-aryl, wherein aryl is defined as phenyl or naphthyl, it does not replace or is selected from following substituting group with one or t...
페녹시페닐아세트산 유도체(Phenoxyphenylacetic acid derivatives)하기 일반식(I)의 페녹시페닐아세트산 및 이의 유도체는 엔도텔린 길항활성이 있고, 고혈압, 후 허혈 신부전, 혈관경련, 뇌 및 심근허혈, 심근경색, 내소독성 쇽, 양성 전립선 과형성, 레이노(Raynaud)병을 포함한 염증성 질환 및 천식과 같은 심장혈관 질환의 치료에 유용하다.하기 일반식(I)의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. [이미지] (I) 상기식에서, R1,R2,R2a 및 R3b는 독립적으로 (a)H, (b)F,Cl,Br 또는 I (c)-NO2, (d)-NH2 (e)-NH(C1-C4)-알킬, (f)-N[(C1-C4)-알킬]2, (g)SO2NHR7, (h)-CF3, (i)-(C1-C6)-알킬, (J)-OR7, (k)-S(O)n-(C1-C4)-알킬, (ㅣ)-NHCC-(C1-C4)-알킬, (m)-NHCO-O(C1-C4)-알킬, (n)-CH2O-(C1-C4)-알킬, (o)-O-(CH2)m-OR7 (p)-CONR7R11 또는 (q)-COOR7이;R1과 R2는 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 환 구조 [이미지]를 형성하며; A는 a)-Y-C(R4)=C(R5)-, b)-Y-C(R4)=N-, c)-Y-N=C(R4)-, d)-Y-[C(R6)(R6)]S-Y-, e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-, f)-C(R4)=C(R5)-Y-, g)-N=C(R4)-Y-, h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y- 또는 i)-C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)를 나타내고, n은 0,1 또는 2이며; m은 2,3 또는 4이고; s는 1 또는 2이며; Y는 -O-, -S(O)n- 및 NR7이고; R4 및 R5는 독립적으로 (a)H, (b)치환되지 않거나, 각각 i)-OH, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-S(O)n-(C1-C4)-알킬, iv)NR7-(C1-C4)-알킬 v)-NHR7, vi)-COOR7, vii)CONHR7, Viii)-OCOR11 및 ix)-CONR7R11로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐, (c)(C3-C7)-사이클로알킬, (d)F, Cl, Br, 또는 I, (e)CF3 (f)-COOR7, (g)-CONR7R11, (h)-NR7R11 (i)-NR7CONR7R11, (j)-NR7COOR11, (k)-SO2NR7R11, (l)-O-(C1-C4)-알킬 (m)-S(O)n-(C1-C4)-알킬 또는 (n)-NHSO2R11이며; R6는 (a)H 또는 (b)치환되지 않거나, 치환체 i)-OH ii)-NR7R11, iii)-COOR7, iv)-CONHR7 또는 v)-CONR7R11중의 하나에 의해 치환된 (C1-C4)-알킬이고; R7은 (a)H, (b)(C1-C6)-알킬, (c)페닐, (d)(C1-C6)-알켈페닐 또는 (e)(C3-C7)-사이클로알킬이며; R8은 (a)H, (b)치환되지 않거나, i)-페닐, ii)-(C3-C7)-사이클로알킬, iii)-NR7R11, iv)모르폴린-4-일, v)-OH, vi)-CO2R7 및 vii)-CON(R7)2로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (c)치환되지 않거나, i)(C1-C4)-알킬, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-CONR7R11, iv)F, Cl, Br 또는 I 및 v)-COOR7로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제에 의해 치환된 페닐이고; R9 및 R10은 독립적으로 (a)H, (b)치환되지 않거나, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 -CO2R7에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (c)(C2-C6)-알케닐, (d)(C2-C6)-알키닐, (e)Cl, Br, F 또는 I, (f)(C1-C6)-알콕시 (g)퍼플루오로-(C1-C6)-알킬, (h)치환되지 않거나 (C1-C6)-알킬에 의해 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬, (i)페닐 (j)(C1-C6)-알킬-S(O)n-(CH2)n-, (k)하이드록시-(C1-C6)-알킬 (l)-CF3, (m)-CO2R7, (n)-OH, (o)-NR7R11, (p)-[(C1-C6)-알킬]NR7R11, (q)-NO2, (r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2, (s)-NR7CO-(C1-C4)-알킬 또는 (t)-CON(R7)2이며; R9와 R10은 인접한 탄소와 함께 결합하여 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C7)-사이클로 알킬 및 (C1-C6)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 융합된 페닐 환을 형성할 수 있고; R11은 a)치환되지 않거나 및, i)-OR7, ii)-N[R7]2, iii)-NH2, iv)-COOR7 및 v)-N[CH2CH2]2Q로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (b)치환되지 않거나, i)(C1-C4)-알킬, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-CO[NR7]2, iv)F, Cl, Br 또는 i, v)-COOR7, vi)-NH2, vii)-NH[(C1-C4)-알킬, viii)-N[(C1-C4)-알킬]2 및 ix)-CON[CH2CH2]2Q로 이루어진 그룹중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸로서 정의되는 아릴, (c)-(C1-C4)-알킬아릴(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다) (d)(C3-C7)-사이클로알킬 또는 [이미지] (e)이며; 동일한 질소원자상의 R7과 R11은 함께 결합하여 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환을 형성할 수 있고; Q는 O, S 또는 -NR7이며; R12는 (a)H, (b)치환되지 않거나, i)-OH, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-O-(C1-C4)-사이클로알킬, iv)-S(O)n-(C1-C4)-알킬, v)-NR7R11, vi)-COOR7, Vii)-CONHR7, viii)-OCOR11, ix)CONR7R11, x)-NR7CONR7R11, xi)-NR7COOR11, xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH) 및 xiii)-SO2NR7R11로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (c)(C3-C7)-사이클로알킬, (d)-OR7, (e)-COOR7, (f)-CONH2, (g)-CONR7R11, (h)-CONR7CO2R7, (i)-NH2, (j)-NR7R11, (k)-NR7CONR7R11, (l)-NR7COOR11, (m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH), (n)-SO2NR7R11, (o)-S(O)2NR7COR11, (p)-S(O)2NR7CO2R11, (q)-S(O)2NR7CONR7R11, (r)-NHSO2R11, (s)-NR7SO2NR7R11, (t)CONHSO2R11, (u)-CO-아미노산[여기서, 아미노산은 Ala, Ile, Phe, Asp, Pro 및 Val으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 L- 또는 D- 아미노산으로 정의되고, 또한 (C1-C6)-알킬 에스테르 또는 아미드로서 추가로 치환될 수 있다) 또는 [이미지] (v)이고; X는 (a)-O-, (b)-S(O)n-, (c)-NR7-, (d)-CH2O-, (e)-CH2S(O)n-, (f)-CH2NR7-, (g)-OCH2-, (h)-N(R7)CH2-, (i)-S(O)nCH2- 또는 (j)단일결합이며; Z은 (a)-CO2H, (b)-CO2R13, (c)-CONH-(테트라졸-5-일), (d)-CONHSO2OR11-, (e)CONHSO2-아릴[여기서 아릴은 치환되지 않거나, i)(C1-C4)-알킬, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-CONR7R11, iv)F, Cl, Br 또는 I, v)-COOR7, vl)-NH2, vii)-NH[(C1-C4)-알킬], viii)-N[(C1-C4)-알킬]2, ix)-페닐, x)-OH, xi)-OCH2CH2OH 및 xii)-CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸로서 정의된다], (f)-CONHSO2-(C1-C4)-퍼플루오로알킬, (h)-테트라졸-5-일, (i)-CONHSO2-헤테로아릴 [여기서, 헤테로아릴은 카바졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸리닐 또는 퀴놀리닐로서 정의되고, 치환되지 않거나, i)(C1-C4)-알킬, ii)-O-(C1-C4)-알킬, iii)-CONR7R11, iv)F, Cl, Br 또는 I, v)-COOR7, vi)NR7CONR7R11 및 vii)-NR7COOR11로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된다], (j)-SO2NHCO-아릴 [여기서, 아릴은 Z(d)에서 정의한 바와 같다], (k)-SO2NHCO-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 치환되지 않거나, R4(b)에서 정의한 바와 같이 치환된다], (l)-SO2NHCO-(C1-C8)-퍼플루오로알킬, (m)-SO2NHCO-헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 Z(g)에서 정의한 바와 같다], (n)-SO2NHCON(R11)2(여기서, R11그룹은 동일하거나 상이하다), (o)-PO(OR7)2(여기서, R7그룹은 동일하거나 상이하다) 또는 (p)-PO(R11)OR7이고; R15은 (a)(C1-C4)-알킬; (b)CHR14-O-COR15, (c)CH2CH2-N(C1-C2)-알킬]2, (d)CH2CH2-N-[CH2CH2]2O, (e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-알킬](여기서, y는 1 또는 2이다), (f)페닐, 나프틸, CH-페닐 또는 CH2-나프틸[여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 CO2-(C1-C4)-알킬에 의해 치환된다], [이미지] [이미지] R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C6)-알킬 또는 페닐이다.