INHIBITORS OF INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAYThe present disclosure relates generally to therapeutic agents that may be useful inhibitors of Integrated Stress Response (ISR) pathway.A compound of the formula (1-2),or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein:x2is ch;ry1is hydrogen or c1-c6an alkyl group;y2selected from the group consisting of nry2and o; ry2is hydrogen or c1-c6an alkyl group;q2is 1;r and s are independently of each other 0, 1 or 2;a1is of the formula (a)1a substituent of (a)whereindenotes the point of attachment to the rest of the molecule;z1is selected from the group consisting ofthe group consisting of: crz1-1rz1-2、nrz1-2o, s and-crz1-1＝crz1-1-；wherein r isz1-1is h or r14(ii) a and r isz1-2is h or r14；z2selected from the group consisting of: crz2-1rz2-2、nrz2-2o, s and-crz2-1＝crz2-1-；wherein r isz2-1is h or r14(ii) a and r isz2-2is h or r14；z3independently at each occurrence is c or n, provided that at least one z3is c;r13is hydrogen or r14or r is13and rz1-2together form a ring with r13with z1a double bond between, or r13and rz2-2together form a ring with r13with z2a double bond between; and isx1 is 1, 2, 3 or 4, and at least one r14is halogen;r14independently at each occurrence, selected from the group consisting of: halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oh, -o (c)1-c6alkyl), -o (c)1-c6haloalkyl), -sh, -s (c)1-c6alkyl), -s (c)1-c6haloalkyl), -nh2、-nh(c1-c6alkyl), -nh (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl radical)2、-n(c1-c6haloalkyl groups)2、-nr14-ar14-b、-cn、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c6alkyl), -c (o) o (c)1-c6haloalkyl), -c (o) nh2、-c(o)nh(c1-c6alkyl), -c (o) nh (c)1-c6haloalkyl), -c (o) n (c)1-c6alkyl radical)2、-c(o)n(c1-c6halogenatedalkyl radical)2、-c(o)nr14-ar14-b、-s(o)2oh、-s(o)2o(c1-c6alkyl), -s (o)2o(c1-c6haloalkyl), -s (o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6alkyl), -s (o)2nh(c1-c6haloalkyl), -s (o)2n(c1-c6alkyl radical) 2、-s(o)2n(c1-c6haloalkyl groups)2、-s(o)2nr14-ar14-b、-oc(o)h、-oc(o)(c1-c6alkyl), -oc (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (h) c (o) h, -n (h) c (o)1-c6alkyl), -n (h) c (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl group c (o) h, -n (c)1-c6alkyl radical c (o) (c)1-c6alkyl), -n (c)1-c6alkyl radical c (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) h, -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) (c1-c6alkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) (c1-c6haloalkyl), -os (o)2(c1-c6alkyl), -os (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (h) s (o)2(c1-c6alkyl), -n (h) s (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl) s (o)2(c1-c6alkyl), -n (c)1-c6alkyl) s (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) s (o)2(c1-c6alkyl) and-n (c)1-c6haloalkyl) s (o)2(c1-c6haloalkyl);wherein r is14-aand r14-btogether with the nitrogen atom which carries it, form a 3-to 10-membered heterocyclic ring;a2is taken from at least one halogensubstituted by radicals and optionally further substituted by one or more r16c substituted by substituents6-c10aryl, or substituted by at least one halogen substituent and optionally further by one or more r16a substituent-substituted 5-10 membered heteroaryl;r16independently at each occurrence, selected from the group consisting of: halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oh, -o (c)1-c6alkyl), -o (c)1-c6haloalkyl), -sh, -s (c)1-c6alkyl), -s (c)1-c6haloalkyl), -nh2、-nh(c1-c6alkyl), -nh (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl radical) 2、-n(c1-c6haloalkyl groups)2、-nr16-ar16-b、-cn、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c6alkyl), -c (o) o (c)1-c6haloalkyl), -c (o) nh2、-c(o)nh(c1-c6alkyl), -c (o) nh (c)1-c6haloalkyl), -c (o) n (c)1-c6alkyl radical)2、-c(o)n(c1-c6haloalkyl groups)2、-c(o)nr16-ar16-b、-s(o)2oh、-s(o)2o(c1-c6alkyl), -s (o)2o(c1-c6haloalkyl), -s (o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6alkyl), -s (o)2nh(c1-c6haloalkyl), -s (o)2n(c1-c6alkyl radical)2、-s(o)2n(c1-c6haloalkyl groups)2、-s(o)2nr16-ar16-b、-oc(o)h、-oc(o)(c1-c6alkyl), -oc (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (h) c (o) h, -n (h) c (o)1-c6alkyl), -n (h) c (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl group c (o) h, -n (c)1-c6alkyl radical c (o) (c)1-c6alkyl), -n (c)1-c6alkyl radical c (o) (c)1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) h, -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) (c1-c6alkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) c (o) (c1-c6haloalkyl), -os (o)2(c1-c6alkyl), -os (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (h) s (o)2(c1-c6alkyl), -n (h) s (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6alkyl) s (o)2(c1-c6alkyl), -n (c)1-c6alkyl) s (o)2(c1-c6haloalkyl), -n (c)1-c6haloalkyl) s (o)2(c1-c6alkyl) and-n (c)1-c6haloalkyl) s (o)2(c1-c6haloalkyl);wherein r is16-aand r16-btogether with the nitrogen atom which carries it, form a 3-to 10-membered heterocyclic ring;r1aand r1bindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl and halogen;r2aand r2bindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl and halogen;when present, r3aand r3bindependently at each occurrence, selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl and halogen; when present, r4aand r4bindependently at each occurrence, selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl and halogen;or alternatively, r1aand r2atogether form c1-c6an alkylene moiety;or alternatively, r1awith the presence of r3aare formed in partc1-c6an alkylene moiety, and r1band is located in said r3ageminal r3btogether with r1atogether are both hydrogen;or alternatively, r present3amoiety and ...
통합된 스트레스 반응 경로의 억제제본 개시내용은 일반적으로 통합 스트레스 반응(ISR) 경로의 저해제로 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다.하기 화학식 (1-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지]식 중,X2는 CH이고;RY1은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;Y2는 NRY2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;RY2는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;q2는 1이고;r 및 s는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;A1은 하기 화학식 (A1-a)의 치환체이되:[이미지] *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고; Z1은 CRZ1-1RZ1-2, NRZ1-2, O, S 및 -CRZ1-1=CRZ1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되되; RZ1-1은 H 또는 R14이고; RZ1-2는 H 또는 R14이며; Z2는 CRZ2-1RZ2-2, NRZ2-2; O, S 및 -CRZ2-1=CRZ2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되되; RZ2-1은 H 또는 R14이며; RZ2-2는 H 또는 R14이고; Z3은, 각각의 경우에 독립적으로, C 또는 N이되, 단, 적어도 하나의 Z3은 C이고; R13은 수소 또는 R14이거나, 또는 R13과 RZ1-2는 함께 합쳐져서 R13을 보유하는 탄소 원자와 Z1 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 R13과 RZ2-2는 함께 합쳐져서 R13을 보유하는 탄소 원자와 Z2 사이에 이중 결합을 형성하며; x1은 1, 2, 3 또는 4이고, 적어도 하나의 R14는 할로겐이고;R14는, 각각의 경우에 독립적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NR14-aR14-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR14-aR14-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR14-aR14-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되; R14-a와 R14-b는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 합쳐져서 3 내지 10원의 헤테로사이클을 형성하고;A2는 적어도 하나의 할로겐 치환체에 의해서 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 R16 치환체로 추가로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 적어도 하나의 할로겐 치환체에 의해서 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 R16 치환체로 추가로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이며;R16은, 각각의 경우에 독립적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NR16-aR16-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR16-aR16-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR16-aR16-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되; R16-a와 R16-b는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 합쳐져서 3 내지 10원의 헤테로사이클을 형성하고;R1a 및 R1b는 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R2a 및 R2b는 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;존재하는 경우, R3a 및 R3b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;존재하는 경우, R4a 및 R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 대안적으로, R1a와 R2a는 함께 합쳐져서 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나; 또는 대안적으로, R1a와 R3a 모이어티는, 존재하는 경우, 함께 합쳐져서 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하고, R1a와 함께 합쳐진 상기 R3a에 대해서 제미널 위치(geminal position)의 R1b와 R3b는 둘 다 수소이거나; 또는 대안적으로, 존재하는 경우 R3a 모이어티 및 존재하는 경우 R4a 모이어티는 함께 합쳐져서 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하고, 상기 R4a 모이어티와 함께 합쳐진 상기 R3a에 대해서 제미널 위치의 상기 R3b 및 상기 R3a 모이어티와 함께 합쳐진 상기 R4a에 대해서 제미널 위치의 상기 R4b는 둘 다 수소이며; R9a와 R9b는 함께 합쳐져서 옥소(=O) 치환체 또는 이미도(=NH) 치환체를 형성하고; R10a는 수소이며;R10b는 수소이다.