HETEROAROMATIC GLUCOKINASE ACTIVATORSThe present invention describes 2,3-di-substituted N-heteroaromatic propionamides, of Formula (I) wherein the substitution at the 3-position is an optionally substituted phenyl ring and the substitution at the 2-position is an alkyl or cycloalkyl group; pharmaceutical compositions comprising the same; and, methods of using the same. The propionamides are glucokinase activators for the treatment of type II diabetes.A compound of formula I:I wherein, the * indicates an asymmetric atom;R1 is selected from H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, Ci-6 alkyl, -OR5, -C(O)OR6, perfluoro-Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyl-S-, perfluoro-Ci-6 alkyl-S-, Ci-6 alkyl- SO2-, perfluoro-Ci-6 alkyl-SO2-, Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkyl-SO2-, Ci-6 alkyl-S(O)-, and -SO2NR13R14;R2 is selected from H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, Ci-6 alkyl, -OR5, -C(O)OR6, perfluoro-Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyl-S-, perfluoro-Ci-6 alkyl-S-, Ci-6 alkyl- SO2-, C3-6 cycloalkyl-SO2-, perfluoro-Ci-6 alkyl-SO2-, Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkyl- SO2-, C1-6 alkyl-S(O)-, and -SO2NH2;R3 is selected from C3-7 cycloalkyl and C2-4 alkyl;ring A is a mono-substituted or a di -substituted 5-6 membered heteroaromatic ring consisting of, in addition to the C=N shown, carbon atoms and 0-2 heteroa- toms selected from S(O)P, O, and N;when ring A is mono-substituted; the substituent is selected from: -CHO; -SCN, -(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)n-aryl; -(CH2)n-5-10 membered heterocycle con- sisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 het- eroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-OC(O)R7; - (CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n- aryl; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(0)p, O, and N; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(0)p, O, and N; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; - (CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m- S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -O-(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -O-(CH2)n-aryl; -O-(CH2)n-5- 10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -O-(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -S(O)p-(CH2)n, -S(O)2-NR10R11; -NR8R9; and -NHC(O)R7; wherein each of these substituents is substituted with 0-2 R12 and provided that R8 and R9 cannot both be H;when ring A is di-substituted; the substituent is selected from: Cl; F; Br; I; -CN; - NO2; CF3; -SCN; -CHO; Ci-8 alkyl; -(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)n-aryl; - (CH2)n-5-10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 het- eroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; - (CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)π-C(O)OH; -(CH2)n- C(O)R7; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n- S(O)PR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-aryl; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5- 10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -O-(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -O-(CH2)n-aryl; -O-(CH2)n-heterocyclyl; -O-(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)p, O, and N; -S(O)2-NR10R11; -(CH2)n-NR8R9; and -NHC(O)R7; wherein each of these substituents is substituted with 0-2 R12;R5, at each occurrence, is independently selected from H, C-ι-6 alkyl, and perfluoro- C-1-6 alkyl;R6, at each occurrence, is independently Ci-6 alkyl;R7, at each occurrence, is independently selected from Ci-8 alkyl and C3-s cycloal- kyl;R8, at each occurrence, is independently selected from H, C-i-s alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2)n-C(O)OH, aryl, and 5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N;R9, at each occurrence, is independently selected from H, Ci-8 alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, aryl, and 5-10 membered heteroaryl consisting of carbon at- oms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N;alternatively, R8 and R9, together with the nitrogen to which they are attached form a 5-6 membered heterocycle, consisting of, in addition to the nitrogen atom to which R8 and R9 are attached, carbon atoms and 0-2 heteroatoms se- lected from S(O)P, O, and N;R10, at each occurrence, is independently selected from H; Ci-6 alkyl; -(CH2)n-OH; - (CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)n-aryl; -(CH2)n-5-10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon at- oms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-NHR7; and R11, at each occurrence, is independently selected from H; C-ι-6 alkyl; -(CH2)n-OH; - (CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 cycloalkyl; -(CH2)n-aryl; -(CH2)n-5-10 membered heterocycle consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms selected from S(O)P, O, and N; -(CH2)n-5-10 membered heteroaryl consisting of carbon atoms and 1 -3 heteroatoms sele...
헤테로방향족 글루코키나제 활성화제본 발명은, 화학식 I의, 3-포지션에서의 치환기는 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 2-포지션에서의 치환기는 알킬 또는 시클로알킬기인 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드; 이것을 포함하는 약학적인 조성물; 및 이것의 사용 방법을 기술한다. 프로피온아미드는 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 인슐린 분비를 증가시키는 글루코키나아제 활성화제이다. 화학식 I의 화합물:  상기식에서, *은 비대칭 원자를 나타내고; R1은 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고; R2는 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, C3-6시클로알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NH2로부터 선택되고; R3는 C3-7시클로알킬 및 C2-4알킬로부터 선택되고; 고리 A는 나타낸 C=N에 더하여, 탄소 원자와, S(O)p, O,및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는, 모노-치환 또는 디-치환 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이고, 고리 A가 모노-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택된다: -CHO; -SCN, -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(0)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(0)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(0)P, O, 및 N로으로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(0)P, O, 및 N로으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)p-(CH2)n, -S(O)2-NR10R11; -NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 상기의 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12으로 치환되고, 단, R8 및 R9 모두 H일 수 없고; 고리 A가 디-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택되고: Cl; F; Br; I; -CN; -NO2; CF3; -SCN; -CHO; C1-8알킬; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로부터 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; -O-(CH2)n-헤테로시클릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)2-NR10R11; -(CH2)n-NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 상기의 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12로 치환되고; R5는, 각 경우에, H, C-1-6알킬, 및 퍼플루오로-C-1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6알킬이고; R7는, 각 경우에, C1-8알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R8는, 각 경우에, H, C1-8알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R9는 각 경우에, H, C1-8 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또 다르게는, R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, R8 및 R9가 부착된 질소원자에 더하여, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하며; R10은, 각 경우에, H; C1-6알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자 -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7 및 -(CH2)n-NR7R7로부터 독립적으로 선택되고; R11은, 각 경우에, H; C1-6알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7로부터 독립적으로 선택되고; 또 다르게는, R10 및 R11는, 그것들이 부착된 질소와 함께, R10 및 R11이 부착된 질소원자에 더하여, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하고, 상기의 형성된 헤테로고리는 0 내지 2 R12으로 치환되고; R12는, 각 경우에, C1-6알킬, Cl, F, Br, I, NO2, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OR, NR8R9, NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, 및 S(O)2NH2으로부터 독립적으로 선택되고; R13는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R14는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; p는, 각 경우에, O, 1, 및 2로부터 선택되고; n은, 각 경우에, O, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 m은, 각 경우에, O, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된다.