(Hetero) aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their prepn. and their use as protease inhibitorsThe present invention provides novel compounds of the Formula (I): A-B, its prodrug forms, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A represents a saturated, unsaturated, or a partially unsaturated bicyclic heterocyclic ring structure, and B represents an aryl or a heteroaryl group. Preferred compounds of the present invention comprise a benzimidazole or indole nucleus. The compounds of this invention are inhibitors of serine proteases, Urokinase (uPA), Factor Xa (FXa), and/or Factor VIIa (FVIIa), and have utility as anti cancer agents and/or as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders in mammals.The compound shown in the formula i:a-b formula iits prodrug form, or its pharmacologically acceptable salt, whereina is represented as r 6, r 7, r 8, r 9and r 20saturated, the undersaturated or undersaturated bicyclic heterocycle structure of part that replace; the b representative r 1represent oh, halogen, cooh, coo-c 1-4alkyl, o-(ch 2) 0-1-phenyl, n (r 10) 2, ch 2or 10, c 1-6haloalkyl, o-(ch 2) 1-4-co-n (r 10) 2, sc 1-4alkyl, nhso 2c 1-4alkyl, so 2-oh, o-so 2-oh, o-so 2-o-c 1-4alkyl, op (o) (oh) 2, or opo 3c 1-4alkyl; r 2, r 3, r 4, and r 5when occurring, all represent h, sh, or independently at every turn 10, halogen, coor 10, conr 11r 12, the optional aryl that replaces, the optional heterocycle that replaces, c 4-14cycloalkyl-c 1-4alkyl, c 1-4alkylaryl, the optional c that replaces 1-14straight chain, side chain or cycloalkyl, o-(ch 2) 2-6-nr 10-(ch 2) 0-3-r 24, nr 10r 24, (ch 2) 1-4-nr 33r 34, (ch 2) 1-4-coor 33, o-(ch 2) 1-3-co-heterocycle, o-(ch 2) 1-2-nh-co-aryl, o-(ch 2) 1-2-nr 10-co-nr 10r 33, o-(ch 2) 0-2-c (o)-nr 33r 34, o-(ch 2) 1-4-coor 10, o-(ch 2) 1-3-heterocycle-r 32, the optional cycloalkyl that replaces of o-, o-(ch 2) 1-4-nr 10-coo-the tertiary butyl, o-(ch 2) 1-4-nr 10r 33, o-(ch 2) 1-4-nr 10-c (o)-c 0-3-alkyl-optional the aryl that replaces, the cycloalkyl that o-replaces, o-(ch 2) 0-6-optional the aryl that replaces, (ch 2) 1-4-nh-c (o) o-(ch 2) 1-4-phenyl-r 13r 14, no 2, o-(ch 2) 0-4-c (o)-nh-tetrahydrocarboline, nr 10r 28, o-(ch 2) 1-3-optional the heterocycle that replaces, ch 2cooch 3, ch=ch-cooch 3, 5-amidino groups benzoglyoxaline, perhaps, r 2and r 3form together; r 6and r 9when occurring, all represent h, halogen, itrile group, c independently at every turn 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, no 2, o-aryl or or 11r 7and r 8when occurring, all represent oh, cf independently at every turn 3, h, no 2, c 1-4alkyl, oc 1-4alkyl, or o-aryl, halogen, itrile group, or a kind of guanidine radicals, c (=nh) n (r that is selected from 10) 2, c (=nh)-nh-nh 2, c (=o) nh 2, 2-tetrahydroglyoxaline, n-amidino groups morpholine, n-amidino groups piperidines, 4-hydroxy-n-amidino groups piperidines, n-amidino groups tetramethyleneimine, tetrahydropyrimidine and thiazolidine-3-base-methyl ylidene amines basic group, condition is r 7and r 8have only one to represent basic group; r 10when occurring, all represent h, (ch independently at every turn 2) 0-2-aryl, c 1-4-haloalkyl, or c 1-14straight chain, side chain or cycloalkyl; perhaps work as an atom by two r 10when group replaced, this atom was together with r 10group can form one five structure to ten-ring; r 11and r 12when occurring, all represent h or c independently at every turn 1-4-alkyl; r 20represent r 24, c 1-4-alkyl, (ch 2) 1-3-xenyl, (ch 2) 1-4-phenyl-n (so 2-c 1-2-alkyl) 2, (ch 2) 1-4-nh-c (o)-r 24, (ch 2) 1-4-nh-so 2-r 24, halogen, coor 10, (ch 2) 1-4-phenyl-n (so 2-c 1-2alkyl), (ch 2) 1-4-nr 10-c (o)-r 24, (ch 2) 1-4-nr 10-so 2-r 24, (ch 2) 1-4-heterocycle, (ch 2) 1-4-con (r 10) 2, (ch 2) 1-4-n (r 10)-c (o)-nr 10r 24, (ch 2) 1-4-n (r 10)-c (s)-nr 10r 24or (ch 2) 1-3-cooh; r 24represent r 10, (ch 2) 1-4-optional substituted aryl, (ch 2) 0-4or 10, co-(ch 2) 1-2-n (r 10) 2, co (ch 2) 1-4-or 10, (ch 2) 1-4-coor 10, (ch 2) 0-4-n (r 10) 2, so 2r 10, cor 10, con (r 10) 2, (ch 2) 0-4-aryl-coor 10, (ch 2) 0-4-aryl-n (r 10) 2or (ch 2) 1-4-heterocycle-aryl; r 28representative (ch 2) 1-2-phenyl-o-(ch 2) 0-2-heterocycle-r 30, c (o)-heterocycle, ch 2-phenyl-ch 2-heterocycle-(r 30) 1-3(ch 2) 1-4-cyclohexyl-r 31, ch 2-phenyl-o-phenyl-(r 30) 1-2, ch 2-(ch 2oh)-heterocycle-r 30, ch 2-phenyl-o-cycloalkyl-r 31, ch 2-heterocycle-c (o)-ch 2-heterocycle-r 30, or ch 2-phenyl-o-(ch 2)-o-heterocycle-r 30r 30represent so 2n (r 10) 2, h, nhoh, amidino groups, or c (=nh) ch 3r 31represent r 30, amino-amidino groups, nh-c (=nh) ch 3or r 10r 32represent h, c (o)-ch 2-nh 2, or c (o)-ch (ch (ch 3) 2)-nh 2r 33and r 34when occurring, all represent r independently at every turn 10, (ch 2) 0-4-aryl, the optional aryl that replaces, (ch 2) 0-4the optional heteroaryl that replaces, (ch 2) 1-4-cn, (ch 2) 1-4-n (r 10) 2, (ch 2) 1-4-oh, (ch 2) 1-4-so 2-n (r 10) 2perhaps, r 33and r 34together with the ring structure of a 4-14 atom of nitrogen-atoms formation that links to each other with them, this ring structure is selected from tetrahydrochysene-1h-carboline; 6,1,2,3 of 7-dialkoxy oxo-2-replacement, 4-tetrahydrochysene-isoquinoline 99.9, r 35represent r 10, so 2-r 10, cor 10, or conhr 10e represents a key, s (o) 0-2, o or nr 10w 1, w 2, w 3and w 4represent c or n independently; with q, q 1, q 2, q 3, l 1, l 2, l 3and l 4when occurring, all represent the natural or alpha-non-natural amino acid side chain of n-independently, chr at every turn 10, o, nh, s (o) 0-2, n-c (o)-nhr 10, so 2-n (r 10) 2, n-c (o)-nh-(ch 2) 1-4-r 26, nr 10, the n-heteroaryl, n-c (=nh)-nhr 10, or n-c (=nh) c 1-4alkyl; r 26represent oh, nh 2, or sh; prerequisite is: (i) work as r 1=oh; r 7=amidino groups; r 2,...
프로테아제 억제제본 발명은 화학식 (I):A-B의 신규한 화합물, 이의 전구약물 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이며, 여기서 A는 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 불포화된 비사이클릭 헤테로사이크릭 링 구조를 나타내고, B는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은 벤즈이미다졸 또는 인돌 핵을 포함한다. 본 발명의 화합물은 세린 프로테아제, 우로키나제(uPA), 인자 Xa(FXa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 억제제이며, 항암제로서 및/또는 포유동물의 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서의 유용성을 가지고 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 형태 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염: A-B 상기 식에서, A는 R6, R7, R8, R9 및 R20으로 치환된 포화되거나 포화되지 않거나 부분적으로 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 링 구조를 나타내고; B는 [이미지]를 나타내고; 상기 식에서, R1은 OH, 할로겐, COOH, COO-C1-4 알킬, O-(CH2)0-1-Ph, N(R 10)2, CH2OR10, C1-6 할로겐화된 알킬, O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2, SC1-4 알킬, NHSO2C1-4 알킬, SO2-OH, O-SO2-OH, O-SO2-O-C1-4 알킬, OP(O)(OH)2 또는 OPO3C1-4 알킬을 나타내고; R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, SH, OR10, 할로겐, COOR10, CONR11R12, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, C4-14 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-4 알킬 아릴, 임의적으로 치환된 C1-14 직쇄형, 분지형 또는 사이클로 알킬, O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R24, (CH2)1-4-NR33R34, (CH2 )1-4-COOR33, O-(CH2)1-3-CO-het, O-(CH2)1-2-NH-CO-아릴, O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR 10R33, O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34, O-(CH2)1-4-COOR10, O-(CH2)1-3-het-R32, O-임의적으로 치환된 사이클로알킬, O-(CH2)1-4-NR10-COO-t-부틸, O-(CH2)1-4-NR10R33, O-(CH 2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-알킬-임의적으로 치환된 아릴, O-치환된 사이클로알킬, O-(CH2)0-6-임의적으로 치환된 아릴, (CH2) 1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-PhR13R14, NO2, O-(CH2) 0-4-C(O)-NH-테트라하이드로 카볼린, NR10R28, O-(CH2)1-3-임의적으로 치환된 het, CH2COOCH3, CH=CH-COOCH3 , 5-아미디노 벤즈이미다졸, [이미지] 를 나타내고; 대안적으로 R2 및 R3는 함께 [이미지]를 형성하고; R6 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로겐화된 알킬, NO2, O-아릴 또는 OR11을 나타내고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 OH, CF3, H, NO2, C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 또는 O-아릴, 할로겐, 시아노, 또는 구아니디노, C(=NH)N(R10)2, C(=NH)-NH-NH2, C(=O)NH2, 2-이미다졸린, N-아미디노모폴린, N-아미디노 피페리딘, 4-하이드록시-N-아미디노 피페리딘, N-아미디노 피롤리딘, 테트라하이드로 피리미딘 및 티아졸리딘-3-일-메틸리덴아민으로부터 선택된 염기성 기를 나타내고; 단, R7 및 R8 중 하나만이 염기성 기를 나타내고; R10은 각각 독립적으로 H, (CH2)0-2-아릴, C1-4 할로 알킬, 또는 C1-14 직쇄형, 분지형 또는 사이클로 알킬을 나타내고, 대안적으로는, 하나의 원자가 두 개의 R10 기로 치환되는 경우, 이 원자는 R10 기와 함께 5원 내지 10원 링 구조를 형성할 수 있고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고; R20은 R24, C1-4-알킬, (CH2)1-3-비페닐, (CH2 )1-4-Ph-N(SO2-C1-2-알킬)2, (CH2)1-4 -NH-C(O)-R24, (CH2)1-4-NH-SO2-R24, 할로겐, COOR 10, (CH2)1-4-Ph-N(SO2-C1-2 알킬), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24, (CH2)1-4-NR 10-SO2-R24, (CH2)1-4-het, (CH2)1-4 -CON(R10)2, (CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24, (CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR 10R24, 또는 (CH2)1-3-COOH를 나타내고; R24는 R10, (CH2)1-4-임의적으로 치환된 아릴, (CH2) 0-4OR10, CO-(CH2)1-2-N(R10)2, CO(CH2)1-4-OR10, (CH2)1-4-COOR10, (CH2)0-4-N(R10)2, SO2R10, COR10 , CON(R10)2, (CH2)0-4-아릴-COOR10, (CH2)0-4-아릴-N(R10)2, 또는 (CH2 )1-4-het-아릴을 나타내고; R28은 (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH2-Ph-CH2-het-(R30)1-3; (CH2)1-4-사이클로헥실-R31, CH2-Ph-O-Ph-(R30) 1-2, CH2-(CH2OH)-het-R30, CH2-Ph-O-사이클로알킬-R31, CH2-het-C(O)-CH2-het-R30, 또는 CH2-Ph-O-(CH 2)-O-het-R30를 나타내고; R30은 SO2N(R10)2, H, NHOH, 아미디노, 또는 C(=NH)CH3 를 나타내고; R31은 R30, 아미노-아미디노, NH-C(=NH)CH3 또는 R10을 나타내고; R32는 H, C(O)-CH2-NH2, 또는 C(O)-CH(CH(CH3)2)-NH 2를 나타내고; R33 및 R34는 각각 독립적으로 R10, (CH2)0-4-Ar, 임의적으로 치환된 아릴, (CH2)0-4 임의적으로 치환된 헤테로아릴, (CH2)1-4-CN, (CH 2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-OH, (CH2)1-4-SO2-N(R10)2를 나타내고; 대안적으로는, R33 및 R34는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 테트라하이드로-1H-카볼린; 6,7-디알콕시옥시-2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, [이미지]로부터 선택된 4개 내지 14개 원자의 링 구조를 형성하고; R35는 R10, SO2-R10, COR10, 또는 CONHR10 을 나타내고; E는 단일결합, S(O)0-2, O 또는 NR10을 나타내고; W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 C 또는 N을 나타내고; Q, Q1, Q2, Q3, L1, L2, L3 및 L4 는 각각 독립적으로 N-천연 또는 합성 아미노산 측쇄, CHR10, O, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR10, SO2-N(R10 )2, N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26, NR10, N-헤테로아릴, N-C(=NH)-NHR10, 또는 N-C(=NH)C1-4 알킬을 나타내고; R26은 OH, NH2 또는 SH를 나타내고; 단, (i) R1=OH; R7=아미딘; R2, R6, R8, R9 및 R20이 각각 H를 나타내고; R3, R4, R5가 독립적으로 H, CH3 및 할로겐으로부터 선택되는 경우, R3 , R4 및 R5 중 하나만이 H를 나타내고; (ii) R1=OH; R7=아미딘; R2, R3, R4 , R5 및 R20이 각각 H를 나타내고; R6, R8, R9가 독립적으로 H, CH3 및 할로겐으로부터 선택되는 경우, R6, R8 및 R9 중 하나만이 H를 나타내고; (iii) W1, W2, W3 및 W4 중 적어도 두 개는 C를 나타내고 W1, W2, W3 및 W4중 적어도 하나는 N을 나타내고; (iv) R 1=OH; R7=아미딘; 및 R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9이 H를 나타내는 경우, R20은 CH3가 될 수 없다. 