2-amin0-5, 7-dihydr0-6H- pyrrolo [3, 4-D] pyrimidine derivatives as HSP-90 inhibitors for treating cancerThe present invention is directed to compounds of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, their synthesis, and their use as HSP-90 inhibitors.The compound of formula (i) or its pharmacy acceptable salt,wherein:m is 1 or 2, and n is 1 or 2, and when m was 2, n was 1;x is key or divalent group, this divalent group is selected from-o-,-s-,-(c 1-c 3alkylidene group)-,-o-(c 1-c 3alkylidene group)-,-nh-(c 1-c 3alkylidene group)-,-s-(c 1-c 3alkylidene group)-,-c (o)-,-c (o)-o-,-c (o)-nh-,-oc (o)-nh-,-nh-c (o)-nh-,-s (o)-,-s (o) 2-,-s (o) 2-o-and-s (o) 2-nh-, wherein each end of this divalent group can with r 1connect or be connected with the aminopyrimidine ring of formula i; during permission, each nitrogen of x or carbon atom are optional further to be replaced by a group, and this group is selected from-(c 1-c 3alkylidene group) t-cn ,-(c 1-c 3alkylidene group) t-f ,-(c 1-c 3alkylidene group) t-(c 1-c 3perfluoroalkyl) ,-(c 1-c 3alkylidene group) t-o-(c 1-c 6alkyl) ,-(c 1-c 3alkylidene group) t-oh ,-(c 1-c 3alkylidene group) t-nh 2,-(c 1-c 3alkylidene group) t-nh (c 1-c 3alkyl) and-(c 1-c 3alkylidene group) t-n (c 1-c 3alkyl) (c 1-c 3alkyl), and t be 0 or 1; r 1be selected from c 6-c 12aryl, 5 to 12 yuan of heteroaryls, c 3-c 12cycloalkyl, 3-12 unit's heterocyclic radical and c 5-c 12unsaturated non-aromatic carbocylic radical, and each r 1optional further by 1-5 r replacement, condition is to work as r 1when being phenyl, r so 1further replaced by at least two r and r at least one be not halogen; r is selected from r x,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 6-c 10aryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 7-c 10cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 1-c 6alkylidene group) p-(7-10 unit heteroaryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 1-c 6alkylidene group) p-(7-10 unit heterocyclic radical) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6thiazolinyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkenylene) p-(c 6-c 10aryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkenylene) p-(c 3-c 10cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkenylene) p-(5-10 unit heteroaryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkenylene) p-(3-10 unit heterocyclic radical) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkynyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkynylene) p-(c 6-c 10aryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkynylene) p-(c 3-c 10cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkynylene) p-(5-10 unit heteroaryl) and-(c 1-c 6alkylidene group) p-o-(c 2-c 6alkynylene) p-(3-10 unit heterocyclic radical); r 2be selected from-(c 1-c 6alkylidene group) p-c (o)-r b,-(c 1-c 6alkylidene group) p-c (o)-o-r a,-(c 1-c 6alkylidene group) p-c (o)-n (r a) 2,-(c 1-c 6alkylidene group) p-s (o)-r a,-(c 1-c 6alkylidene group) p-s (o) 2-r a,-(c 1-c 6alkylidene group) p-s (o) 2-n (r a) 2,-(c 1-c 6alkylidene group) p-s (o) 2-o-r aand r 3, r wherein 3be selected from-(c 1-c 6alkylidene group)-(c 1-c 3perfluoroalkyl), c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 3-c 12cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(3-12 unit heterocyclic radical) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(5-12 unit heteroaryl) and-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 5-c 12unsaturated non-aromatic carbocylic radical); each r abe independently selected from h, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 1-c 8perfluoroalkyl ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 6-c 12aryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(5 to 12 yuan of heteroaryls) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 3-c 12cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(3-12 unit heterocyclic radical) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 5-c 12unsaturated non-aromatic carbocylic radical); two r that link to each other with same nitrogen-atoms acan choose formation 3-12 unit's heterocyclic radical or 5-12 unit heteroaryl wantonly with this nitrogen-atoms; described 3-12 unit's heterocyclic radical and described 5-12 unit heteroaryl are optional further by 1-5 r xreplace; r bbe selected from-nr an (r a) 2,-nr aor a, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 1-c 8perfluoroalkyl ,-(c 3-c 6alkylidene group)-(c 1-c 3perfluoroalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 6-c 12aryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 3-c 12cycloalkyl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(3-12 unit heterocyclic radical) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(5-12 unit heteroaryl) ,-(c 1-c 6alkylidene group) p-(c 5-c 12unsaturated non-aromatic carbocylic radical); p is 0 or 1;each r, r a, r band r 3optional further by 1-5 r xreplace;
암을 치료하기 위한 ＨＳＰ-90 억제제로서의 2-아미노-5,7-다이하이드로-6Ｈ-피롤로[3,4-Ｄ]피리미딘 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 합성 방법, 및 HSP-90 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다: 화학식 I 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이고, m이 2이면 n은 1이고; X는 결합이거나, 또는 -O-, -S-, -(C1-C3 알킬렌)-, -0-(C1-C3 알킬렌)-, -NH-(C1-C3 알킬렌)-, -S-(C1-C3 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -OC(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-O- 및 -S(O)2-NH-로 구성된 군에서 선택된 2가 라디칼이고, 여기서 2가 라디칼의 각각의 말단은 화학식 I의 R1 또는 아미노피리미딘 고리에 연결될 수 있고; 가능한 경우, X의 각각의 질소 또는 탄소 원자는 선택적으로 -(C1-C3 알킬렌)t-CN, -(C1-C3 알킬렌)t-F, -(C1-C3 알킬렌)t-(C1-C3 퍼플루오로알킬), -(C1-C3 알킬렌)t-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C3 알킬렌)t-OH, -(C1-C3 알킬렌)t-NH2, -(C1-C3 알킬렌)t-NH(C1-C3 알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)t-N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)에서 선택된 하나의 기에 의해 추가로 치환되고, t는 O 또는 1이고; R1은 C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-C12 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 C5-C12 불포화된 비방향족 카보사이클릴로 구성된 군에서 선택되고, 각각의 R1은 선택적으로 1 내지 5개의 R로 추가로 치환되고, 단, R1이 페닐이면, R1은 2개 이상의 R로 추가로 치환되고, R중 하나 이상은 할로겐이 아니고; R은 Rx, -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C1-C6 알킬렌)p-(C6-C10 아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C1-C6 알킬렌)p-(C7-C10 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C1-C6 알킬렌)p-(7 내지 10원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C1-C6 알킬렌)p-(7 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알케닐), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알케닐렌)p-(C6-C10 아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알케닐렌)p-(C3-C10 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알케닐렌)p-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알케닐렌)p-(3 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알키닐), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알키닐렌)p-(C6-C10 아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알키닐렌)p-(C3-C10 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알키닐렌)p-(5 내지 10원 헤테로아릴) 및 -(C1-C6 알킬렌)p-O-(C2-C6 알키닐렌)p-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 구성된 군에서 선택되고; R2는 -(C1-C6 알킬렌)p-C(O)-Rb, -(C1-C6 알킬렌)p-C(O)-O-Ra, -(C1-C6 알킬렌)p-C(O)-N(Ra)2, -(C1-C6 알킬렌)p-S(O)-Ra, -(C1-C6 알킬렌)p-S(O)2-Ra, -(C1-C6 알킬렌)p-S(O)2-N(Ra)2, -(C1-C6 알킬렌)p-S(O)2-O-Ra 및 R3로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 R3는 -(C1-C6 알킬렌)-(C1-C3 퍼플루오로알킬), C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(C1-C6 알킬렌)p-(C3-C12 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C1-C6 알킬렌)p-(C5-C12 불포화된 비방향족 카보사이클릴)에서 선택되고; 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 퍼플루오로알킬, -(C1-C6 알킬렌)p-(C6-C12 아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(C3-C12 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(C5-C12 불포화된 비방향족 카보사이클릴)로 구성된 군에서 선택되고; 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 Ra는 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 상기 5 내지 12원 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5개의 Rx로 추가로 치환되고; Rb는 -NRaN(Ra)2, -NRaORa, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 퍼플루오로알킬, -(C3-C6 알킬렌)-(C1-C3 퍼플루오로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-(C6-C12 아릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(C3-C12 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)p-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)p-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)p- (C5-C12 불포화된 비방향족 카보사이클릴)로 구성된 군에서 선택되고; p는 0 또는 1이고; 각각의 R, Ra, Rb 및 R3은 선택적으로 1 내지 5개의 Rx로 추가로 치환되고; 각각의 Rx는 독립적으로 -옥소-, -(C1-C4 알킬렌)-, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼플루오로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-할로겐, -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C6 알킬렌)-CN, -(C1-C6 알킬렌)q-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)q-(5 내지 6원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-NH-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-C(O)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-할로겐, -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-(C1-C3 퍼플루오로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)q-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)q-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)q-(5 내지 6원 헤테로아릴), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-NH2, -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-NH-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-O-(C1-C6 알킬렌)-N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)q-NH2, -(C1-C6 알킬렌)q-NH-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-NH-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-NHC(O)-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-NH-SO2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-(C1-C3 알킬렌)q-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-NH2, -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-NH(C1-C3 알킬), -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-NH-(C1-C3 알킬렌)q-(C3-C6 사이클로알킬) 및 -(C1-C6 알킬렌)q-SO2-N(C1-C3 알킬)2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고; 허용가능한 경우, Rx의 각각의 탄소 원자는 선택적으로 1 내지 3개의 불소로 추가로 치환된다. 