PYRROLE AMIDES AS ALPHA V INTEGRIN INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I) or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors to alpha v-containing integrins. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or conditionassociated with dysregulation of alpha v-containing integrins, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.A kind of compound of formula (i):wherein:a is covalent bond, o, s, nh ,-o- (c1-3alkylidene)-,-s- (c1-3alkylidene)-or-nh- (c1-3alkylidene)-, wherein institute state c1-3alkylidene is each independently by 0,1 or 2 r7areplace；x is not present or by 0,1,2 or 3 r7bsubstituted c1-5straight-chain alkyl-sub；y is c (o) or c (r6ar6b)；l1and l2it is c each independently1-4alkylidene；n is an integer of 1 or 2；r is 0,1,2 or 3 integer；r1it is arginine analog portion selected from the followingan asterisk in each arginine analogies part is the attachment point with x, and other two asterisks are hydrogen；r2it is hydrogen or c1-6alkyl；r3it is hydrogen, c1-6alkyl, 3 yuan to 10 yuan carbocylic radicals, carbocylic radical alkyl, 6 yuan to 10 yuan aryl, aryl alkyl, 3 yuan to 14 yuan heterocycle, heterocyclylalkyl group, 5 yuan to 14 unit's heteroaryls, heteroaryl alkyl, wherein the alkyl, carbocylic radical, heterocycle, aryl and heteroaryl, themselves or as another group a part, each independently by 0,1,2 or 3 r8replace；r3ait is hydrogen；or alternatively, r3aand r33 yuan to 6 yuan carbon are formed together with one or more atoms attached by them the ring of ring or heterocycle is optionally independently selected by one or more from group below and replaces: halogenated, cyano, hydroxyl, ammonia base, oxo, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamic acid ester and sulfonamide；r4it is hydrogen, c1-10alkyl, 3 yuan to 10 yuan carbocylic radicals, carbocylic radical alkyl, 3 yuan to 10 circle heterocyclic ring bases, heterocyclylalkyl group, 6 yuan to 10 yuan of aryl, aryl alkyl, 5 yuan to 14 unit's heteroaryls, heteroaryl alkyl, nrarb、ora、s(o)nr10、c(o)nrarb、nhc (o)ora、nhc(o)nrarb、nhc(o)r10、oc(o)nrarb、oc(o)r10、nhs(o)nnrarbor nhs (o)nr10；the wherein alkyl, carbocylic radical, heterocycle, aryl and heteroaryl, themselves or as another group a part, each independently by 0,1,2 or 3 r9replace；r5it is hydrogen, r5aor structure division selected from the followingr5aand r5bit is c each independently1-6alkyl, phenyl, benzyl or 5 yuan are to 7 circle heterocyclic ring bases；the wherein alkyl, phenyl and miscellaneous ring group is each independently by 0 to 3 r5dreplace；r5cit is c1-6alkyl or 5 yuan to 7 yuan carbocylic radicals；wherein the alkyl, phenyl and heterocycle are each independently by 0 to 3 r5dreplace；r5dit is independently halogenated, oh, alkoxy, oxo or alkyl at each occurrence；or alternatively, two adjacent r5d carbocyclyl moieties are formed together with the atom attached by them；r6aand r6bit is hydrogen or c each independently1-6alkyl；r7aand r7bit is halogenated, cyano, hydroxyl, amino, c each independently1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamate or sulfonamide；r8it is halogenated, cyano, oh, nr each independentlyarb、c1-6alkyl, alkoxy, alkyl amino, halogenated alkyl, haloalkoxy base, haloamino alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkyl sulphonyl, sulfonamide, 3 yuan to 6 yuan carbocylic radicals, 3 yuan to 6 yuan it is miscellaneous ring group, 6 yuan to 10 yuan aryl or 5 yuan are to 10 unit's heteroaryls；or alternatively, in two r of adjacent position8appended by them the atom connect is formed together carbocylic radical or heterocycle；wherein the aryl and heteroaryl are each independently by one or more independent ground group selected from the following replaces: halogenated, cyano, hydroxyl, amino, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamate and sulfonamide；and the carbocylic radical and heterocycle are each independently it is independently selected by one or more from group below to replace: halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c1-6alkyl, alkyl halide base, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamate and sulfonamide；r9it is independently halogenated, cyano, oh, nr at each occurrencearb、c1-6alkyl, alkoxy, alkyl amino, halogenated alkyl, halogenated alkoxy, haloamino alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkyl sulphonyl, sulfonamide, 3 yuan to 6 yuan carbocylic radicals, 3 member is to 6 circle heterocyclic ring bases, 6 yuan to 10 yuan aryl or 5 yuan to 10 unit's heteroaryls；or alternatively, in two r of adjacent position9 carbocylic radical or heterocycle are formed together with the atom attached by them；wherein the aryl and heteroaryl are each independently by one or multiple groups independently selected from the following replace: halogenated, cyano, hydroxyl, amino, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamate and sulfonamide；and the carbocylic radical and heterocycle are each replace from group below is independently independently selected by one or more from: halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c1-6alkane base, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamat...
알파 V 인테그린 억제제로서의 피롤 아미드본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서A는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)-, 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R7a로 치환되고;X는 부재하거나 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 R7b로 치환된 C1-5 선형 알킬렌이고;Y는 C(O) 또는 C(R6aR6b)이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;n은 1 또는 2의 정수이고;r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;R1은[이미지]로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R8로 치환되고;R3a는 수소이거나; 또는 대안적으로, R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;R4는 수소, C1-10 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NRaRb, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb, 또는 NHS(O)nR10이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;R5는 수소, R5a, 또는 [이미지]로부터 선택된 구조 모이어티이고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;R8은 각각 독립적으로 할로, 시아노, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 인접한 위치에서의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;R9는 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 인접한 위치에서의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;R10은 C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;R11은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 술폰아미드, C1-6 알킬, 알콕시, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환되고;R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, OH, 아미노, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 3 내지 6원 카르보시클릴, 또는 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;Ra, Rb, 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환되고;Re는 OH, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 술폰아미드, C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;Rf는 H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3이고;Rg는 CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, [이미지]이다.