CHEMICAL COMPOUNDSThe invention provides compounds formula I, their preparation, and their use as pharmaceutically active immunosuppressive agents for the treatment of autoimmune disorders, organ transplant rejection, disorders associated with an activated immune system, as well as other disorders modulated by lymphopenia or SlP receptors.A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ri is hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroalykl, -O-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -S-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-CO2H, alkylene-CO2alkyl, alkylSO2, alkylenesulfonyl, alkylene-CO-amino, alkylene-CO-alkylamino, alkyl ene-CO-dialkylamino, alkylene-NH- CO2H, alkylene-NH-CO2alkyl -CO2alkyl, -OH, -C(O)-alkyl, -C(O)O-alkyl, -CONH2, - CO-alkylamino, -CO-dialkylamino, amino, alkylamino, or dialkylamino, any of which may be optionally substituted on carbon with 1, 2, or 3 groups selected from halo, alkyl, haloalkyl, -CF3, aryl, -CN, -OH, or -O-alkyl; A is (Ci-C2o)alkylene, (C2-C2o)alkenylene, or (C2-C2o)alkynylene, each of which maybe optionally suibstited on carbon with 1, 2, o3 groups selected from OH, CO2H, CO2alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-OH, or alkylene-CO2H;X1 is a bond or is CH2, O5-CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O-, or NRx, wherein Rx is H or (C 1 -C6)alkyl;R' and R' are each independently hydrogen, halogen, alkyl optionally substituted on carbon with halogen, alkyl, or taken together with the carbon to which they are attached form C=O or a 3, 4, 5, or 6-membered ring, optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from O NH, N-alkyl, SO, or SO2, any of which may be optionally substituted on carbon with alkyl or halogenR2 is cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroalykl, -O-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, -S-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-CO2H, alkylene-CO2alkyl, alkylSO2, alkylenesulfonyl, alkylene-CO-amino, alkylene-CO-alkylamino, alkylene-CO-dialkylamino, alkylene-NH- CO2H, alkylene-NH-CO2alkyl -CO2alkyl, -OH, -C(O)-alkyl, -C(O)O-alkyl, -CONH2, - CO-alkyl amino, -CO-dialkylamino, amino, alkylamino, and dialkylamino, any of which may be optionally substituted on carbon with 1, 2, or 3 groups selected from halo, alkyl, OH, or -O-alkyl; R3 is absent, hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroalykl, -O-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, -S-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-CO2H, alkylene-CO2alkyl, alkylSO2, alkylenesulfonyl, alkylene-CO-amino, alkylene-CO-alkylamino, alkylene-CO- dialkylamino, alkylene-NH-CO2H, alkylene-NH-CO2alkyl -CO2alkyl, -OH, -C(O)-alkyl, -C(O)O-alkyl, -CONH2, -CO-alkylamino, -CO-dialkylamino, amino, alkylamino, and dialkylamino, any of which may be optionally substituted on carbon with 1, 2, or 3 groups selected from halo, alkyl, OH, or -O-alkyl;phenyl or pyridyl; is aryl, heteroaryl, heterocyclo, or cycloalkyl, any of which may be optionally substituted on carbon with 1, 2, or 3 groups selected form halogen, alkyl, O- alkyl, CO2H, Cθ2alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-OH, or alkylene-CO2H, provided that v — y is not R4 is hydrogen, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, alkylene-O-alkyl, alkylene-OH, aryl, alkylene-O-alkyl, -CO2H, -CO2-alkyl, alkylene-CO2H, or alkylene-CO2-alkyl, alkylene-OC(O)R wherein R is hydrogen or alkyl; cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl ene-NH2, alkylene-alkylamino, or alkylene-dialkylamino, any of which maybe optionally substituted on carbon with 1, 2, or 3 groups selected from OH, CO2H, Cθ2alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alkyl, alkylene-O-alkyl, alkylene-OH, or alkylene-C02H; R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylene-OH, aryl, alkylene-O-alkyl, -CO2H, Cθ2-alkyl, alkylene- OC(O)alkyl, cycloalkyl, heterocyclo, -C(O)-alkyl, -C(O)-aryl, C(O)-aralkyl, -C(O)- Oalkyl, -C(O)-Oaryl, -C(O)-Oaralkyl, alkylene-amino, alkylene-alkylamino, and alkylene-dialkylamino, any of which may be optionally substituted on carbon with halogen, alkyl, hydroxyl, CO2H, CO2alkyl or alkoxy; orRs and Re, together with the nitrogen to which they are attached, may form a 3, 4, 5, or 6-membered saturated or unsaturated ring, optionally containing 1 or 2 additional heteroatoms selected from O, S, NH, or N-alkyl, and optionally substituted on carbon with halogen, alkyl, hydroxyl, or alkoxy;R7 is selected from the group consisting of -OH, -O-alkyl, alkylene-OH, -CO2H, alkylene-CO2H, -C(O)O-alkyl, -alkylene-CO2-alkyl, -C(O)O-aryl, -CH2=CHCO2H, - CH2=CHC(O)O-alkyl, -CH2=CHC(O)O-aryl, -OPO2RpiRp2, -OPO3RpiRp2, - CH2PO3RpIRp2, -OPO2(S)RpiRp2, and -C(Z')(Z')PO3RpiRp2> any of which may be optionally substituted on carbon with halogen, alkyl, hydroxyl, carboxy, or alkoxy; and whereinZ' is hydroxyl or halogen; Z' is H or halogen; Rpi and Rp2 are each independently hydrogen, Ci-Cβ-alkyl, aryl, or one of the following groups:i-H2c._A, i-H2c H O O i 0 I-H2C0A0. -c'o^o^^- c2DAOA. |-H2c.oAoJ<Y is heterocyclo or heteroaryl.
화학적 화합물본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법, 및 자가면역 장애, 기관 이식 거부, 활성화된 면역계 관련 장애 뿐만 아니라 다른 림프구 감소 또는 S1P 수용체에 의해 조절되는 다른 장애와 관련된 장애를 치료하기 위한 제약상 활성 면역억제제로서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염. <화학식 I>  상기 식 중, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, 아릴, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고; X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고; R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고; R2는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; 는 페닐 또는 피리딜이고; 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단 는 가 아니고; R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; R7은 -OH, -O-알킬, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고, 여기서, Z'는 히드록실 또는 할로겐이고, Z"는 H 또는 할로겐이고, Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는  중 하나이고; Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.