METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING RETINA-ASSOCIATED DISEASE USING CCR3-INHIBITORSMethods of improving visual endpoints related to retina-associated disease with CCR3 modulating agents are provided. An example of such an endpoint is visual acuity. Retina-associated diseases upon which visual acuity and other visual endpoints may be improved include retinopathy of prematurity, age-related macular degeneration, central retinal vein occlusion, and diabetic retinopathy.A method of improving visual acuity in a subject diagnosed with a retinal related disease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1,whereina is ch2o or n-c1-6an alkyl group;r1is selected fromnhr1.1、nmer1.1；nhr1.2、nmer1.2；nhch2-r1.3；nh-c3-6cycloalkyl, and optionally one carbon atom replaced by a nitrogen atom, and said ring being optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl, o-c1-6alkyl, nhso2phenyl, nhconh-phenyl, halogen, cn, so2-c1-6alkyl, coo-c1-6an alkyl group;c9 or 10bicyclic ring, with one or two carbon atoms replaced by nitrogen atoms, and the ring system is bonded to the basic structure of formula 1 through nitrogen atoms, and the ring system is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl, coo-c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, o-c1-6alkyl radical, no2halogen, cn, nhso2-c1-6alkyl, methoxy-phenyl;selected from nhch (pyridyl) ch2coo-c1-6alkyl, nhch (ch)2o-c1-6alkyl) -benzimidazolyl, optionally substituted with halogen or cn;or 1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyl-oxadiazole;r1.1is phenyl, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c1-6haloalkyl, c1-6alkylene-oh, c2-6alkenylene-oh, c2-6alkynylene-oh, ch2con(c1-6alkyl radical)2、ch2nhconh-c3-6cycloalkyl, cn, co-pyridyl, conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6alkyl, n (so)2-c1-6alkyl) (ch2con(c1-4alkyl radical)2)o-c1-6alkyl, o-pyridyl, so2-c1-6alkyl, so2-c1-6alkylene-oh, so2-c3-6cycloalkyl, so2piperidinyl, so2nh-c1-6alkyl, so2n(c1-6alkyl radical)2halogen, cn, co-morpholinyl, ch2-a pyridyl or heterocyclic ring, said heterocyclic ring being optionally substituted by one or two groups selected from c1-6alkyl, nhc1-6alkyl and ═ o;r1.1.1selected from h, c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl radical, c1-6haloalkyl, ch2con(c1-6alkyl radicals)2、ch2co-azetidinyl, c1-6alkylene-c3-6cycloalkyl radical, ch2-pyranyl, ch2-tetrahydrofuranyl, ch2-furyl, c1-6alkylene-oh or thiadiazolyl, optionally substituted by c1-6alkyl substitution selected from;r1.1.2h、c1-6alkyl, so2c1-6an alkyl group;or r1.1.1and r1.1.2together form a four-, five-or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one n or o replacing a carbon atom of the ring, optionally selected from c1-6alkyl radical, c1-4alkylene-oh, ═ o, and substitution of one or two residues;orr1.1is phenyl, wherein two adjacent residues together form a five-or six-membered carbocyclic aromatic or nonaromatic ring, which optionally independently of one another contains one or two n, s or so replacing carbon atoms of the ring2wherein said ring is optionally substituted with c1-4alkyl or ═ o substitution;r1.2is selected fromheteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c3-6cycloalkyl radical, ch2coo-c1-6alkyl, aryl, heteroaryl, and heteroaryl,conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6alkyl, conh2、o-c1-6alkyl, halogen, cn, so2n(c1-6alkyl radical)2or optionally selected from c1-6heteroaryl substituted with one or two residues of the group consisting of alkyl;heteroaryl optionally substituted with a five-or six-membered carbocyclic non-aromatic ring containing, independently of each other, two n, o, s or so replacing carbon atoms of the ring2；aromatic or non-aromatic c9 or 10bicyclic, with one or two carbon atoms replaced by n, o or s, each optionally selected from n (c)1-6alkyl radical)2、conh-c1-6alkyl, ═ o, and one or two residue substitutions;a heterocyclic non-aromatic ring optionally substituted with pyridyl; or4, 5-dihydro-naphtho [2,1-d ]]thiazole, optionally substituted with nhco-c1-6alkyl substitution;r1.2.1selected from h, c1-6alkyl radical, c1-6alkylene-c3-6cycloalkyl radical, c1-4alkylene-phenyl, c1-4alkylene-furyl group, c3-6cycloalkyl radical, c1-4alkylene-o-c1-4alkyl radical, c1-6haloalkyl or a five-or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing, independently of one another, one or two n, o, s or so replacing carbon atoms of the ring2optionally substituted by 4-cyclopropylmethyl-piperazinylr1.2.2selected from h, c1-6an alkyl group;r1.2.3selected from five-or six-membered carbocyclic non-aromatic rings optionally containing, independently of each other, one or two n, o, s or so replacing carbon atoms of said rings2；r1.3selected from phenyl, heteroaryl or indolyl, each of which is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, o-c1-6alkyl, o-c1-6a haloalkyl group,phenyl, heteroaryl;r2selected from the group consisting of: c1-6alkylene-phenyl, c1-6alkylene-naphthyl and c1-6an alkylene-heteroaryl group; each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, o-c1-6alkyl, o-c1-6haloalkyl, halogen;r3is s...
CCR3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물CCR3 조정제를 이용하여 망막-관련 질병과 관련된 시각적 종점(visual endpoint)을 향상시키는 방법이 제공된다. 이러한 종점의 일례는 시력이다. 시력 및 다른 시각적 종점이 향상될 수 있는 망막-관련 질병으로는, 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 나이-관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 망막 중심 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)이 있다.망막-관련 질병을 진단받은 대상체에서 시력을 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하여 상기 대상체에서 시력을 향상시키는 단계를 포함하고,[이미지]화학식 1상기 화학식 1에서,A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬이며;R1은ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;ㆍ NHCH2-R1.3;ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로서, 여기서, 선택적으로 1개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는, NH-C3-6-사이클로알킬;ㆍ C9 또는 10-비사이클릭-고리로서, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, 메톡시-페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는, C9 또는 10-비사이클릭-고리;ㆍ 할로겐 또는 CN으로 선택적으로 치환되는, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기(group); 또는ㆍ 메틸-옥사디아졸로 선택적으로 치환되는, 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며; R1.1은 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐 또는 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며; R1.1.1은 C1-6-알킬로부터 선택적으로 치환되는, H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며; R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는 R1.1.1과 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 하나의 N 또는 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며; 또는 R1.1은 페닐이며, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 C1-4-알킬 또는 =O로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 방향족 또는 비-방향족 고리를 함께 형성하며; R1.2는ㆍ C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴;ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴;ㆍ 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비사이클릭-고리로서, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 각각 선택적으로 치환되는 N, O 또는 S에 의해 대체되는, 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비사이클릭-고리;ㆍ 피리디닐로 선택적으로 치환되는, 헤테로사이클릭 비-방향족 고리; 또는ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며; R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며, R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며; R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며; R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되고;R2는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;R3은 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되며;R4는 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되거나; 또는R3과 R4는 함께 CH2-CH2 기를 형성하는, 방법.