Nitric oxide releasing steroidsThe invention relates to nitrooxyderivative of corticosteroids of generalformula (I) and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof wherein R is the corticosteroid residue of formula (II): wherein: R1 is OH, R2-CH3, or R1 and R2 are taken together to form a group of formula (III) R3 is C1 or F; R4 is H or F; wherein R1, R2, R3 and R4 can be linked to the correspondent carbon atoms of the steroidal structure in position ss or ss; with the proviso that: when R1 and R2 are the group of formula (III) then R3 is F and R4 is H or F; The compounds are useful in the treatment of respiratory diseases, inflammatory diseases, dermatological diseases and oculardiseases.The compound of general formula (i) and its medicinal acceptable salt or steric isomerr-(z) a-r x(i)wherein r is the reflunomide residue of formula (ii):wherein:r 1be oh, r 2-ch 3, or r 1and r 2lump together the group of the formula of formation (iii) r 3be cl or f; r 4be h or f; r wherein 1, r 2, r 3and r 4can be connected to the corresponding carbon atom of the steroid structure in position alpha or β; prerequisite is:work as r 1and r 2when being the group of formula (iii), r so 3be f and r 4be h or f; work as r 1be oh and r 2-ch 3the time, r so 4be h and r 3be cl or f; preferred reflunomide group is the r of formula (ii), wherein:r 1be the oh in position alpha, r 2in the β of position-ch 3, r 3be cl and the r in position alpha 4be h; or r 1be the oh in position alpha, r 2in the β of position-ch 3, r 3be f and the r in position alpha 4be h; or r 1and r 2lump together the group of the formula of formation (iii) r 3be f and r 4be h, r 1, r 2and r 3in position alpha; or r 1and r 2lump together the group of the formula of formation (iii) r 3and r 4be f, r 1, r 2, r 3and r 4in position alpha; a in the formula (i) equals 0 or 1;z is can be in conjunction with r xgroup and be selected from-c (o)-, or-ch (r ')-o-, wherein r ' is selected from the c of h or straight or side chain 1-c 4alkyl; r xbe group and be selected from following implication: a)(a1)-hn-ch(r 1)-c(o)-(t-y-ono 2) (a2)-c(o)-ch(r -)-nh-(t′-y-ono 2) (a3)-hn-ch(r 1a-t″-y′-ono 2)-coor 3a(a4)-c(o)-ch(r -a-t″-y′-ono 2)-nhr 4a(a5)-r 1b-ch(nhr 4a)-c(o)-(t-y-ono 2) (a6)-r 1b-ch(coor 3a)nh-(t′-y-ono 2) (a7)-hn-ch(r 1a-t″-y′-ono 2)-c(o)-(t-y-ono 2) (a8)-c(o)-ch(r -a-t″-y′-ono 2)-nh-(t′-y-ono 2) (a9)-r 1b-ch(nh-t′-y′-ono 2)-c(o)-(t-y-ono 2) wherein:r 1be selected from: a1) h ,-ch 3, sec.-propyl, isobutyl-, sec-butyl, the tertiary butyl, methylthio group-(ch 2) 2-, phenyl, benzyl, c 6h 5-ch 2-ch 2-, the mono-substituted benzyl of 2-, or the mono-substituted benzyl of 3-orthe mono-substituted benzyl of 4-, wherein the substituting group of benzyl is selected from-f ,-cl, i ,-no 2,-cf 3,-ch 3, cn, c 6h 5co-; 2,4-dichloro benzyl, 3,4-dichloro benzyl, 3,4-difluorobenzyl, 2-pyrrolidyl, 3-tryptophyl (triptophanyl)-ch 2-, 3-benzothienyl-ch 2-, 4-imidazolyl-ch 2-, 9-anthryl (anthranyl)-ch 2-, cyclohexyl, cyclohexyl-ch 2-, cyclohexyl-(ch 2) 2-, cyclopentyl-ch 2-, (c 6h 5) 2ch-, 4-b (oh) 2-benzyl, 4-quinolyl-ch 2-, 3-quinolyl-ch 2-, 2-quinolyl-ch 2-, 2-quinoxalinyl-ch 2-, 2-furyl-ch 2-, 1-naphthyl-ch 2-, 2-naphthyl-ch 2-, 2-pyridyl-ch 2-, 3-pyridyl-ch 2-, 4-pyridyl-ch 2-, 2-thienyl-ch 2-, 3-thienyl-ch 2-, c 6h 4-ch=ch-ch 2-, ch 2=ch-ch 2-, ch ≡ ch-ch 2-, nh 2-co-ch 2-, nh 2-co-(ch 2) 2-, nh 2the nh-of (=nh) (ch 2) 3-, p (=o) (och 3) 2, i-ch 2-; a2)-ch 2-sh ,-ch 2-oh ,-ch (ch 3)-oh ,-ch 2[(c 6h 4)-(4-oh)] ,-ch 2-[(c 6h 2)-(3, the 5-diiodo-)-(4-oh)] ,-ch 2-[(c 6h 3)-(3-nitro)-(4-oh)]; a3)-ch 2-nhr″，-(ch 2) 2-nhr″，-(ch 2) 3-nhr″，-(ch 2) 4-nhr″， r wherein ' be h ,-c (o) ch 3or r wherein 5abe h or straight or branched c 1-c 10alkyl chain, preferably r 5abe h or straight chain (c 1-c 5) alkyl,, wherein r ' is defined as above; a4)-ch 2-c (o) r ' ' ,-(ch 2) 2-c (o) r ' ' ,-(ch 2) 4-c (o) r ' ', wherein r ' ' is-or 5aperhaps r wherein 5abe defined as above, wherein r ' ' be defined as above; r 1abe selected from, a5)-ch 2-s-,-ch 2-o-,-ch (ch 3)-o-,-ch 2[(c 6h 4)-(4-o)-] ,-ch 2-[(3, the 5-diiodo-)-(c 6h 2)-(4-o)-] ,-ch 2-[(3-nitro)-(c 6h 3)-(4-o)-]; a6)-ch 2-nh-，-(ch 2) 2-nh-，-(ch 2) 3-nh-，-(ch 2) 4-nh-； a7)-ch 2-c(o)-，-(ch 2) 2-c(o)-，-(ch 2) 4-c(o)-； r 3abe selected from h ,-r 5aor r wherein 5abe defined as above; r 4abe selected from h or-c (o) ch 3or r wherein 5abe defined as above; r 1bbe selected from a8)-s-ch 2-,-o-ch (ch 3)-,-o-ch 2-, [(4-o)-(c 6h 4)]-ch 2-, [(4-o)-(3, the 5-diiodo-)-(c 6h 2)]-ch 2-, [(4-o)-(3-nitro)-(c 6h 3)]-ch 2-; a9)-hn-ch 2-，-hn-(ch 2) 2-，-hn-(ch 2) 3-，-hn-(ch 2) 4-； a10)-c(o)-ch 2-，-c(o)-(ch 2) 2-，-c(o)-(ch 2) 4-，； t is selected from-o-,-s-, and-nr '-,-o-ch (r ')-o-c (o)-or-o-ch (r ')-o-c (o) o-, wherein r ' is defined as above;t ' is-c (o)-,-c (o)-x ', wherein x ' is-o-or-s-, or t ' is-c (o)-nr '-, wherein r ' is defined as above;t ' be independently selected from-c (o)-,-c (o)-x ',-c(o)-nr′-，-o-，-s-，-nr′-，-o-ch(r′)-o-c(o)-，-o-ch (r ')-o-c (o) o-, wherein x ' and r ' be defined as above, prerequisite is t ' be-c (o)-,-c (o)-x ' or-c (o)-nr '-, as t ' be connected to-nh-,-o-, or-during s-; ort ' be-o-,-s-,-nr '-,-o-ch (r ')-o-c (o)-,-o-ch (r ')-o-c (o) o-is as t ' be connected to-c (o)-time;y and y ' are following qualifications;b)(b1)-hn-ch(r 2)-ch 2c(o)-(t-y-ono 2) (b2)-c(o)-ch 2-ch(r 2)-nh-(t′-y-ono 2) (b3)-hn-ch(r 2a-t″-y′-ono 2)-ch 2coor 3a(b4)-c(o)-ch 2-ch(r 2a-t″-y′-ono 2)-nhr 4a(b5)-r 2b-ch(nhr 4a)-ch 2c(o)-(t-y-ono 2) (b6)-r 2b-ch(ch 2coor 3a)nh-(t′-y-ono 2) (b7)-hn-ch(r 2a-t″-y′-ono 2)-ch 2-c(o)-(t-y-ono 2) (b8)-c(o)-ch 2-ch(r 2a-t″-y′-ono 2)-nh-(t′-y-ono 2) (b9)-r 2b-ch(nh-t′-y′-ono 2)-ch 2c(o)-(t-y-ono 2) (b10)-r 2b-ch(ch 2c(o)-t-y′-o...
산화질소 방출 스테로이드본발명은 일반식 (I)의 코르티코스테로이드의 니트로옥시 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것으로서, 식 중 R은 일반식 (II)의 코르티코스테로이드 잔기:  식 중: R1은 OH, R2는 -CH3, 또는 R1 및 R2는 함께 일반식 (III)의 기를 형성하고  R3은 Cl 또는 F; R4는 H 또는 F; 식 중 R1, R2, R3 및 R4는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 상응하는 탄소 원자에 연결될 수 있고; 단 조건은: R1 및 R2가 일반식 (III)의 기일 때 R3은 F이고 R4는 H 또는 F이다. 본발명의 화합물은 호흡기 질환, 염증성 질환, 피부 질환 및 망막 질환의 치료에 유용하다.일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 있어서: R-(Z)a-Rx (I) 식 중 R은 일반식 (II)의 코르티코스테로이드 잔기: [이미지] 식 중: R1은 OH, R2는 -CH3, 또는 R1 및 R2는 함께 일반식 (III)의 기를 형성하고 [이미지] R3은 Cl 또는 F; R4는 H 또는 F; 식 중 R1, R2, R3 및 R4는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 상응하는 탄소 원자에 연결될 수 있고; 단 조건은: R1 및 R2가 일반식 (III)의 기일 때 R3은 F이고 R4는 H 또는 F; R1이 OH이고 R2가 -CH3일 때 R4는 H이고 R3은 Cl 또는 F; 바람직한 코르티코스테로이드 라디칼은 일반식 (II)의 R에서 식 중: R1은 α 위치의 OH, R2는 β 위치의 -CH3, R3은 α 위치의 Cl이고 R4는 H; 또는 R1은 α 위치의 OH, R2는 β 위치의 -CH3, R3은 α 위치의 F이고 R4는 H; 또는 R1 및 R2는 함께 일반식 (III)의 기를 형성하고 [이미지] R3은 F이고 R4는 H, R1, R2 및 R3은 α 위치에 있고; 또는 R1 및 R2는 함께 일반식 (III)의 기를 형성하고 [이미지] R3 및 R4는 F, R1, R2, R3 및 R4는 α 위치에 있는 일반식 (II)의 R이고; 일반식 (I)에서 a는 0 또는 1과 같고; Z는 Rx와 결합할 수 있는 기이고 -C(O)-, 또는 -CH(R')-O-로부터 선택되고 여기서 R'는 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R'는 H 또는 -CH3; Rx는 라디칼이고 다음 의미로부터 선택되고: A) [이미지] [이미지] 식 중: R1은 A1) H, -CH3, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메틸티오-(CH2)2-, 페닐, 벤질, C6H5-CH2-CH2-, 2-모노치환 벤질, 또는 3-모노치환 벤질 또는 4-모노치환 벤질, 여기서 벤질의 치환기는 -F, -Cl, I, -NO2, -CF3, -CH3, CN, C6H5CO-로부터 선택됨; 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-피롤리딜, 3-트리프토파닐-CH2-, 3-벤조티에닐-CH2-, 4-이미다졸릴-CH2-, 9-안트라닐-CH2-, 시클로헥실, 시클로헥실-CH2-, 시클로헥실-(CH2)2-, 시클로펜틸-CH2-, (C6H5)2CH-, 4-B(OH)2-벤질, 4-퀴놀릴-CH2-, 3-퀴놀릴-CH2-, 2-퀴놀릴-CH2-, 2-퀴녹살릴-CH2-, 2-푸릴-CH2-, 1-나프틸-CH2-, 2-나프틸-CH2-, 2-피리딜-CH2-, 3-피리딜-CH2-, 4-피리딜-CH2-, 2-티에닐-CH2-, 3-티에닐-CH2-, C6H4-CH=CH-CH2-, CH2=CH-CH2-, CH≡CH-CH2-, NH2-CO-CH2-, NH2-CO-(CH2)2-, NH2(=NH)NH-(CH2)3-, P(=0)(OCH3)2, I-CH2-; A2) -CH2-SH, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -CH2[(C6H4)-(4-OH)], -CH2-[(C6H2)-(3,5-디요오도)-(4-OH)], -CH2-[(C6H3)-(3-니트로)-(4-OH)]; A3) -CH2-NHR", -(CH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", 식 중 R"는 H, -C(O)CH3 또는 [이미지] 식 중 R5a는 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬 사슬, 바람직하게는 R5a는 H 또는 직쇄 (C1-C5) 알킬, 식 중 R"는 상기에서 정의된 바와 같고; A4) -CH2-C(O)R"', -(CH5)2-C(O)R"', -(CH2)4-C(O) R"', 식 중 R"'는 -OR5a 또는 [이미지] 식 중 R5a는 상기에서 정의된 바와 같고, 식 중 R"'는 상기에서 정의된 바와 같음 으로부터 선택되고; R1a는 A5) -CH2-S-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2[(C6H4)-(4-O)-], -CH2-[(3,5-디요오도)-(C6H2)-(4-O)-], -CH2-[(3-니트로)-(C6H3)-(4-O)-]; A6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-; A7) -CH2-C(O)-, -(CH2)2-C(O)-, -(CH2)4-C(O)- 으로부터 선택되고; R3a는 H, -R5a 또는 [이미지] 식 중 R5a는 상기에서 정의된 바와 같음 로부터 선택되고; R4a는 H 또는 -C(O)CH3 또는 [이미지] 식 중 R5a는 상기에서 정의된 바와 같음 로부터 선택되고; R1b는 A8) -S-CH2-, -O-CH(CH3)-, -O-CH2-, [-(4-O)-(C6H4)]-CH2-, [-(4-O)-(3,5-디요오도)-(C6H2)]-CH2-, [-(4-O)-(3-니트로)-(C6H3)]-CH2-; A9) -HN-CH2-, -HN-(CH2)2-, -HN-(CH2)3-, -HN-(CH2)4-; A10) -C(O)-CH2-, -C(O)-(CH2)2-, -C(O)-(CH2)4- 로부터 선택되고; T는 -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)- 또는 -O-CH(R')-O-C(O)O-로부터 선택되고, 식 중 R'는 상기에서 정의된 바와 같고; T'는 -C(O)-, -C(O)-X"-, 식 중 X"는 -O- 또는 -S-, 또는 T'는 -C(O)-NR'-, 식 중 R'는 상기에서 정의된 바와 같고; T"는 독립적으로 -C(O)-, -C(O)-X"-, -C(O)-NR'-, -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, -O-CH(R')-O-C(O)O-로부터 선택되고, 식 중 X" 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같고, 단 조건은 T"가 -NH-, -O-, 또는 -S-에 연결될 때는 T"는 -C(O)-, -C(O)-X"- 또는 -C(O)-NR'-; 또는 T"가 -C(O)-에 연결될 때는 T"는 -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, -O-CH(R')-O-C(O)O-; Y 및 Y'는 아래에서 정의된 바와 같고; B) [이미지] 식 중 R2는 B1) H, -CH3, CF3, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 메틸티오-(CH2)2-, 페닐, 벤질, 3-트리프토파닐-CH2-, NH2-C(O)-CH2-, NH2-C(O)-(CH2)2-, NH2(=NH)NH-(CH2)3-, tBuO-CH(CH3)-, 벤질-O-CH2-, 4-터부톡시-벤질, 4-페닐벤질; B2) -CH2-SH, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -CH2[(C6H4)-(4-OH)], -CH2-[(C6H2)-(3,5 -디요오도)-(4-OH)], -CH2-[(C6H3)-(3 -니트로)-(4-OH)]; B3) -CH2-NHR", -(CH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", 식 중 R"는 상기에서 정의된 바와 같음; B4) -CH2-C(O)-R"', -(CH2)2-C(O)-R"', -(CH2)4-C(O)-R"', 식 중 R"'는 상기에서 정의된 바와 같음; 로부터 선택되고; R2a는 B5) -CH2-S-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O- 또는 -CH2[(C6H4)-(4-O)-], -CH2-[(3,5-디요오도)-(C6H2)-(4-O)-], -CH2-[(3-니트로)-(C6H3)-(4-O)-]; B6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-,-(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-; B7) -CH2-C(O)-, -(CH2)2-C(O)-, -(CH2)4-C(O)- 로부터 선택되고; R2b는 B8) -S-CH2-, -O-CH(CH3)-, -O-CH2-, [-(4-O)-(C6H4)]-CH2-, [-(4-O)-(3,5-디요오도)-(C6H2)]-CH2-, [-(4-O)-(3-니트로)-(C6H3)]-CH2-; B9) -HN-CH2-, -HN-(CH2)2-, -HN-(CH2)3-, -HN-(CH2)4-; B10) -C(O)-CH2-, -C(O)-(CH2)2-, -C(O)-(CH2)4-; 로부터 선택되고; R3a 및 R4a는 상기에서 정의된 바와 같고; T, T' 및 T"는 상기에서 정의된 바와 같고; C) [이미지] 식 중 b는 3 내지 6의 정수이고, T 및 T'는 상기에서 정의된 바와 같고 Y 및 Y'는 아래에서 정의된 바와 같고; D) [이미지] 식 중 T"'는 -C(O)-, -C(O)X"-로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 X"는 -O- 또는 -S-, 또는 -C(O)-NR'-, 식 중 R'는 상기에서 정의된 바와 같고; T' 및 T"는 상기에서 정의된 바와 같고; Y 및 Y'는 아래에서 정의된 바와 같고; R12은 D1) H, -CH3, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 메틸티오-(CH2)2-, 벤질, 3-트리프토파닐-CH2-, 4-이미다졸릴-CH2-, NH2-CO-CH2-, NH2-CO-(CH2)2-, NH2(=NH)NH-(CH2)3-; D2) -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -CH2[(C6H4)-(4-OH)], -CH2-[(C6H3)-(3,5-디요오도)-(4-OH)], -CH2-[(C6H3)-(3-니트로)-(4-OH)]; D3) -CH2-NHR", -(CH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", 식 중 R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R12는 -(CH2)4-NHR"; D4) -CH2-C(O)R"', -(CH2)2-C(O)R"', -(CH2)4-C(O) R"', 식 중 R"'는 상기에서 정의된 바와 같음; 로부터 선택되고: R12a는 D5) -CH2-O-, -CH(CH3)-O- 또는 -CH2[(C6H4)-(4-O)-], -CH2-[3,5-디요오도-(C6H2)-(4-O)-], -CH2-[3-니트로-(C6H3)-4-O-]; D6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-; D7) -CH2-C(O)-, -(CH2)2-C(O)-, -(CH2)4-C(O)- 로부터 선택되고; R12b는 D8) -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, [-(4-O)-(C6H4)]-CH2-, [-(4-O)-(3,5-디요오도)-(C6H2)]-CH2, [-(4-O)-(3-니트로)-(C6H3)]-CH2-; D9) -HN-CH...