11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compoundsThe present invention discribes novel class of compounds of the general formula (I), their use in therapy, pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as their use in the manufacture of medicaments. The present compounds modulate the activity of 11ss-hydroxy-steroid dehydrogenase type 1 (11ssHSD1) and are accordingly useful in the treatment of diseases in which such a modulation is beneficial, e.g. the metabolic syndrome.The compound of general formula (i), or the salt that forms of itself and pharmaceutically acceptable acid or alkali, or the mixture of any optically active isomer or optically active isomer comprise racemic mixture, or any tautomeric form:whereinr 1and r 2the nitrogen that is connected with them forms 8-11 unit two ring or three rings saturated or fractional saturation jointly, this ring is made up of shown nitrogen, a 5-10 carbon atom and 0 to 1 extra heteroatoms that is selected from nitrogen, oxygen and s (o) m, wherein m is 0,1 or 2, and described ring is independently selected from c by 0 to 3 1-c 4alkyl, halogen, hydroxyl, oxo base, cooh ,-nhr 7, nr 7r 8,-s (o) 2c 1-c 4alkyl ,-s (o) 2nr 7r 8, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkoxy c 1-c 4alkyl and c 1-c 4the group of alkyl-carbonyl replaces, and wherein alkyl is separately by 0 to 1 r 18replace, perhaps r 1be hydrogen, c 1-c 4alkyl or cyclopropyl and r 2be randomly by 0 to 1 r 18the adamantyl that replaces; r 3be selected from-1,2-cyclopentyl-r 9,-1,3-cyclopentyl-r 9,-1,4-cyclohexyl-r 9,-ch 2-1,4-cyclohexyl-r 9,-1,3-cyclohexyl-r 9,-ch 2-1,3-cyclohexyl-r 9,-3-tetramethyleneimine-1-base-r 10,-ch 2-3-tetramethyleneimine-1-r 10,-4-tetrahydrochysene-pyrans ,-4-tetrahydrochysene-pyrans-2-base-r 9,-4-tetrahydrochysene-pyrans-3-base-r 9,-4-piperidines-1-base-r 11,-ch 2-4-piperidines-1-base-r 11, 3-piperidines-1-base-r 11,-ch 2-3-piperidines-1-base-r 11,-4-two ring [2.2.2] octane-1-base-r 12with-ch 2-4-two ring [2.2.2] octane-1-base-r 12x is selected from-o-,-s (o) n-,-cr 5r 6-and-nr 7-; perhaps r 3and r 7connected by covalent linkage, contain and r so that form 3and r 7two ring or the tricyclic heterocyclic alkyl rings of the n that connects; this heterocycloalkyl ring can be further by one or more r 19replace. r 4be selected from hydrogen, c 1-c 4alkyl, trifluoromethyl, halogen, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkoxy c 1-c 4alkyl and c 1-c 4alkyl-carbonyl, wherein each alkyl is by 0 to 1 r 18replace; r 5and r 6be independently selected from hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, sec.-propyl or cyclopropyl; r 7be selected from hydrogen or be selected from c 1-c 6alkyl, c 1-c 6thiazolinyl, c 1-c 6alkynyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, they separately can be by 0 to 2 r 19replace; r 8be selected from c 1-c 6alkyl, c 1-c 6thiazolinyl, c 1-c 6alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, they separately can be by 0 to 2 r 19replace; perhaps r 7and r 8optional connected, comprise and r so that form by covalent linkage 7and r 8the ring of the n that connects; this ring can be further by one or more r 19replace; r 9and r 12be independently selected from hydroxyl, cyano group, c (o) r 13,-(cr 14r 15) nc (o) nr 7r 8,-(cr 14r 15) nnhc (o) r 16,-(cr 14r 15) nor 16,-(cr 14r 15) ns (o) mr 16,-(cr 14r 15) ns (o) 2nr 7r 8,-(cr 14r 15) nnr 7r 8,-(cr 14r 15) nnr 17c (o) nr 7r 8,-(cr 14r 15) nnr 17s (o) 2r 16,-(cr 14r 15) nc=c-r 16,-(cr 14r 15) nc ≡ c-r 16, by 0 to 2 r 20replace-(cr 14r 15) naryl and randomly by 0 to 2 r 19replace-(cr 14r 15) nheteroaryl; r 10and r 11be independently selected from-c (o) nr 7r 8,-ch 2c (o) nr 7r 8, c (o) r 17,-s (o) 2r 16or-s (o) 2nr 7r 8, wherein said alkyl, aryl and heteroaryl are randomly by 0 to 2 r 19replace; m and n are 0,1 or 2 independently;r 13be selected from hydroxyl, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6thiazolinyl, c 1-c 6alkynyl, cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, aryl, aryloxy, aryl c 1-c 6alkoxyl group, heteroaryl, heteroaryloxy or heteroaryl c 1-c 6alkoxyl group, wherein said c 1-c 6alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl are randomly by one or more r 19replace; r 14and r 15be independently selected from hydrogen, halogen, c 1-c 6alkyl and cycloalkyl, this c 1-c 6alkyl and cycloalkyl can be replaced and cr by 0 to 2 halogen, hydroxyl or oxo base separately 14r 15in carbon can with r 14and/or r 15group becomes the part of cycloalkyl ring jointly; r 16be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6thiazolinyl, c 1-c 6alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, wherein said c 1-c 6alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl are randomly by one or more r 19replace; r 17be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkyl c (o) r 20,-(cr 14r 15) nnr 17s (o) 2r 16, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl are randomly by one or more r 21replace; r 18be halogen, hydroxyl, oxo base ,-s (o) 2c 1-c 4alkyl ,-s (o) 2nr 7r 8or-c (o) r 13r 19be selected from halogen, hydroxyl, oxo base ,-c (o) r 20, c 1-c 6alkyl c (o) r 20,-s (o) nr 16,-s (o) nnr 7r 8, cyclopropyl ,-or 16, c 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl ,-nr 22c (o) nr 7r 8,-nr 22s (o) 2nr 7r 8or-nc (o) nhs (o) 2r 16r 20be selected from hydroxyl, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6thiazolinyl, c 1-c 6alkynyl, cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, aryl, aryloxy, aryl c 1-c 6alkoxyl group, heteroaryl, heteroaryloxy or heteroaryl c 1-c 6alkoxyl group; r 21be halogen, cyano group or hydroxyl.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물새로운 종류의 일반식(Ｉ)의 화합물, 이들의 치료상 사용, 화합물을 포함하는 약학적 조성물과, 약제의 제조에서 이들의 사용을 설명한다. 본 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11βHSD1)을 조절하고, 따라서 이러한 조절이 이로운 질병, 예컨대 대사증후군의 치료에 유용하다.일반식(Ｉ)의 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염, 또는 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 토토머 형태. [이미지] (Ｉ) 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 나타낸 질소, 5-10개의 탄소원자, 및 질소, 산소 및 S(O)m에서 선택되는 0개 내지 1개의 추가의 헤테로원자로 이루어진 8-11원의 포화된 또는 부분적으로 포화된 이환식 또는 삼환식 고리를 형성하며, 이 때 m은 0, 1 또는 2이고, 상기 고리는 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, 옥소, COOH, -NHR7, NR7R8, -S(O)2C1-C4알킬, -S(O)2NR7R8, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬옥시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬카르보닐에서 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 각 알킬기는 0개 내지 1개의 R18로 치환되거나, 또는 R1은 수소, C1-C4알킬 또는 시클로프로필이고 R2는 0개 내지 1개의 R18로 선택적으로 치환된 아다만틸이고; R3은 -1,2-시클로펜틸-R9, -1,3-시클로펜틸-R9, -1,4-시클로헥실-R9, -CH2-1,4-시클로헥실-R9, -1,3-시클로헥실-R9, -CH2-1,3-시클로헥실-R9, -3-피롤리딘-1-일-R10, -CH2-3-피롤리딘-1-R10, 4-테트라히드로-피란, 4-테트라히드로-피란-2-일-R9, 4-테트라히드로-피란-3-일-R9, -4-피페리딘-1-일-R11, -CH2-4-피페리딘-1-일-R11, -3-피페리딘-1-일-R11, -CH2-3-피페리딘-1-일-R11, -4-비시클로[2.2.2]옥탄-1-일-R12 및 -CH2-4-비시클로[2.2.2]옥탄-1-일-R12에서 선택되고; X는 -O-, -S(O)n-, -CR5R6-, 및 -NR7-에서 선택되거나; 또는 R3과 R7은 공유결합에 의해 연결되어 R3과 R7이 연결되어 있는 N을 포함하는 이환식 또는 삼환식 헤트시클로알킬 고리를 형성하고; 헤트시클로알킬 고리는 하나 이상의 R19로 더 치환되어도 좋고; R4는 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬-옥시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬카르보닐에서 선택되며, 여기서 각 알킬기는 0개 내지 1개의 R18으로 치환되고; R5 및 R6은 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 시클로프로필에서 독립적으로 선택되고; R7은 수소에서 선택되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴에서 선택되며, 각각은 0개 내지 2개의 R19로 치환되어도 좋고; R8은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴에서 선택되며, 각각은 0개 내지 2개의 R19로 치환되어도 좋거나; 또는 R7과 R8은 공유결합에 의해 연결되어 R7과 R8이 연결되어 있는 N을 포함하는 고리를 형성하고; 이 고리는 하나 이상의 R19로 더 치환되어도 좋고; R9 및 R12는 히드록시, 시아노, C(O)R13, -(CR14-R15)nC(O)NR7R8, -(CR14R15)nNHC(O)R16, -(CR14R15)nOR16, -(CR14-R15)nS(O)mR16, -(CR14R15)nS(O)2NR7R8, -(CR14R15)nNR7R8, -(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8, -(CR14R15)nNR17S(O)2R16, -(CR14R15)nC=C-R16, -(CR14R15)nC≡C-R16, 0개 내지 2개의 R20로 치환된 -(CR14R15)n아릴, 및 0개 내지 2개의 R19로 선택적으로 치환된 -(CR14R15)n헤트아릴에서 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 -C(O)NR7R8, -CH2C(O)NR7R8, -C(O)R17, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR7R8에서 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 아릴 및 헤트아릴기는 0개 내지 2개의 R19로 선택적으로 치환되고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R13은 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, 시클로알킬, C1-C6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴, 헤트아릴옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시에서 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴기는 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되고; R14 및 R15는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되며, C1-C6알킬 및 시클로알킬 각각은 0개 내지 2개의 할로겐, 히드록시 또는 옥소로 치환되어도 좋고, CR14R15 중의 탄소는 R14 및/또는 R15기와 함께 시클로알킬 고리의 부분이 될 수 있고; R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴에서 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴기는 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되고; R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬C(O)R20, -(CR14R15)nNR17S(O)2R16, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴에서 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴 및 헤트아릴기는 하나 이상의 R21로 치환되고; R18은 할로겐, 히드록시, 옥소, -S(O)2C1-C4알킬, -S(O)2NR7R8 또는 -C(O)R13이고; R19는 할로겐, 히드록시, 옥소, -C(O)R20, C1-C6알킬C(O)R20, -S(O)nR16, -S(O)nNR7R8, 시클로프로필, -OR16, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -NR22C(O)NR7R8, -NR22S(O)2NR7R8 또는 -NC(O)NHS(O)2R16에서 선택되고; R20은 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, 시클로알킬, C1-C6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴, 헤트아릴옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시에서 선택되고; R21은 할로겐, 시아노 또는 히드록시이다.