5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonistThe invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I), wherein the substituents have the following meanings; R= tetrazole or a group (1); R = a radical OR(2), (3), a 5-membe red heteroaromatic bonded by a nitrogen atom such a pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and trizolyl; R, R = hydrogen, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, halogen, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-hydroxyalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogen alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogen alkoxy or C1-C4-alkythio; X = halogen, C1-C4-halogen alkyl, hydroxy; R and R = phenyl or naphthyl, C3-C7-cycloalkyl, phenyl or naphthyl which are bonded in ortho position by a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO2-NH or an N-alkyl group or a 5-membered or 6-membered heteroaromatic; R = hydrogen, phenyl or naphthyl, a five or six-membered heteroaromatic, C1-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl or C3-C8-cycloalkyl, whereby said radicals can be substituted once or many times, with the proviso that R can only stand for hydrogen if Z does not represent a single bond; Z = sulfur, oxygen or a single bond, in addition to the physiologically compatible salts and the enantiomeric-pure and diastereomeric-pure forms. The novel compounds are suitable for combating diseases, especially as endothelin antagonists.The carboxylic acid derivative shown in the formula i wherein:r 1be the group shown in tetrazolium or the following formula r is:a) group or 7, r wherein 7for hydrogen, alkali metal cation, alkaline earth metal cation, physiology capacitive organic ammonium ion or ammonium ion;c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8alkyl, ch 2-phenyl, it can be replaced by one or more following groups: halogen, nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, sulfydryl, c 1-c 4alkyl sulfenyl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2c 3-c 6alkenyl or c 3-c 6alkynyl, these groups itself can have 1～5 halogen atom; in addition, r 7can be phenyl, it can have 1～5 halogen atom and/or 1～3 following groups: nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, sulfydryl, c 1-c 4alkyl sulfenyl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2b) the five yuan of hetero-aromatic rings that connect by nitrogen-atoms such as pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, and this aromatic ring can have 1～2 halogen atom, 1～2 c 1-c 4alkyl or 1～2 c 1-c 4alkoxyl group; c) group shown in the following formula wherein k can be 0,1 or 2, and p can be 1,2,3 or 4, and r 8be c 1-c 4alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 3-c 6alkynyl or phenyl, they can be by one or more, and for example 1～3 following groups replaces: halogen, nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl sulfenyl, sulfydryl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2d) group shown in the following formula r wherein 9for: c 1-c 4alkyl, c 3-c 6alkenyl, c 3-c 6alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, wherein these groups can have a c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl sulfenyl and/or a c) in mentioned phenyl; can be by 1～3 phenyl that following groups replaced:halogen, nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl sulfenyl, sulfydryl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2, r 2be hydrogen, hydroxyl, nh 2, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2, halogen, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy or c 1-c 4alkyl sulfenyl, morpholine; x is halogen, c 1-c 4haloalkyl, hydroxyl; r 3be hydrogen, hydroxyl, nh 2, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2, halogen, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy ,-nh-o-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4the alkyl sulfenyl; r 4and r 5(can be identical or different) be: can be by the phenyl or naphthyl that one or more following groups replaced: halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy, phenoxy group, sulfydryl, alkyl-carbonyl, alkoxy carbonyl, c 1-c 4alkyl sulfenyl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2or phenyl or naphthyl, its at the ortho position by direct key, methylene radical, ethylidene or vinylidene, oxygen or sulphur atom or so 2-, nh-or n-alkyl interconnect; or contain five yuan or six-membered hetero-aromatic of 1～3 nitrogen-atoms and/or sulphur or sauerstoffatom, it can have 1～4 halogen atom and/or 1～2 following groups: c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4alkyl sulfenyl, phenyl, phenoxy group or phenylcarbonyl group, wherein phenyl itself can have 1～5 halogen atom and/or 1～3 following groups: c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy and/or c 1-c 4the alkyl sulfenyl; or c 3-c 7cycloalkyl; r 6for hydrogen, c 1-c 8alkyl, c 3-c 6alkenyl, c 3-c 6alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, wherein these groups can be replaced by the following groups list or be polysubstituted: hydroxyl, sulfydryl, carboxyl, halogen, nitro, cyano group, c 1-c 4alkoxyl group, c 3-c 6alkenyloxy, c 3-c 6alkynyloxy group, c 1-c 4alkyl sulfenyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkoxy carbonyl, c 3-c 8alkyl-carbonyl alkyl, amino, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2but, coverlet or polysubstituted phenyl, for example by halogen, nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy or c 1-c 4phenyl or phenoxy group that alkyl sulfenyl 1～3 replaces; separately can be by the phenyl or naphthyl that one or more following groups replaced: halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy, phenoxy group, c 1-c 4alkyl sulfenyl, nh (c 1-c 4alkyl), n (c 1-c 4alkyl) 2or dioxo methylene radical or dioxo ethylidene; contain five yuan or six-membered hetero-aromatic of 1～3 nitrogen-atoms and/or sulphur or sauerstoffatom, it can have 1～4 halogen atom and/or 1～2 following groups: c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4alkyl sulfenyl, phenyl, phenoxy group or phenylcarbonyl group, wherein phenyl itself can have 1～5 halo...
5-치환 피리미딘-2-일옥시 카르복실산 유도체, 그의 제조및 엔도셀린 길항제로서의 그의 용도본 발명은 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체, 그의 생리학적으로 상용성있는 염 및 순수 에난티오머 및 순수 부분입체이성질체 형태에 관한 것이다. 신규 화합물은 특별히 엔도셀린 길항제로서 질병을 치료하는데 적합하다. <화학식 I>  식 중, R1은 테트라졸 또는 하기 화학식 (1)의 기이고; R2 및 R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4 -할로겐 알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로겐 알콕시 또는 C1 -C4-알킬티오이고; X는 할로겐, C1-C4-할로겐 알킬, 히드록실이고; R4 및 R5는 페닐 또는 나프틸, 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌, 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-NH 또는 N-알킬기를 통하여 오르토 위치에서 결합하는 페닐 또는 나프틸, C3-C7-시클로알킬, 또는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족이고; R6은 수소, 페닐 또는 나프틸, 5 또는 6-원 헤테로방향족, C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬 (라디칼은 1번 이상 치환될 수 있음)이되, 단 Z이 단일 결합을 나타내지 않으면 R6은 오직 수소만 나타낼 수 있고; Z은 황, 산소 원자 또는 단일결합이다. <화학식 1>  식 중, R은 라디칼 OR7, 하기 화학식 (2), 하기 화학식 (3), 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리졸릴과 같은 질소 원자에 의해 결합되는 5-원 헤테로방향족이다. <화학식 2>  <화학식 3> 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 순수 에난티오머 및 또한 순수 부분입체이성질체 형태. <화학식 I> [이미지] 식 중, R1은 테트라졸 또는 하기 화학식 (1)이고; R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C 4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오, 모르폴린이고; X는 할로겐, C1-C4-할로알킬, 히드록실이고; R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C 4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-C4-알킬, C1-C4 -알킬티오이고; R4 및 R5 (동일하거나 상이할 수 있음)는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, 머캅토, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, C1-C 4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌, 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기를 통하여 서로 오르토-결합하는 페닐 또는 나프틸; 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 (페닐 라디칼은 그의 부분에 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C 4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C 4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족; 또는 C3-C7-시클로알킬이고; R6은 수소, 각각의 경우에 히드록실, 머캅토, 카르복실, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C 8-알킬카르보닐알킬, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 예를 들어 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C 4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일치환 내지 삼치환되는 페닐 또는 페녹시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 라디칼인 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C 3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬; 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2 또는 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 (페닐 라디칼은 그의 부분에 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C 4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C 4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족이되; 단, Z이 단일 결합이 아니면 R6은 오직 수소일 수 있고; Z은 황, 산소 원자 또는 단일결합이다. <화학식 1> [이미지] 식 중, R은 a) 라디칼 OR7 (R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 생리학적으로 허용가능한 유기 암모늄 이온 또는 암모늄 이온; 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C 1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 CH2-페닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C 8-알킬; 그의 부분에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 함유하는 것이 가능한 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기이거나; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C 4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있는 페닐 라디칼일 수 있음); b) 질소 원자를 통하여 결합하고, 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 함유할 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 5-원 헤테로방향족; c) 하기 화학식 (2)의 기; d) 하기 화학식 (3) 라디칼이다. <화학식 2> 식 중, k는 0, 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3 또는 4이고, R8은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1 -C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상, 예를 들어 1내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이다. <화학식 3> 식 중, R9는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼 (화학식 (2)에 기재되는 바와 같이, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐)을 함유할 수 있는 라디칼인 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이다. 