Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitorsThe invention provides compounds of Formula (I), stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, X, R1, R2, R4 and R5 are defined herein, a pharmaceutical composition that includes a compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, and methods of using the compound or composition in therapy, as TYK2 Kinase inhibitors.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:a is cr 3or n; x is cr 15or n; r 1hydrogen, halogen, c independently 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 6cycloalkyl ,-cf 3,-or 6,-sr 6,-ocf 3,-cn ,-no 2,-c (o) r 6,-c (o) or 6,-c (o) nr 6r 7,-s (o) 1-2r 6,-s (o) 1-2nr 6r 7,-nr 6so 2r 7,-nr 6so 2nr 6r 7,-nr 6c (o) r 7,-nr 6c (o) or 7,-nr 6c (o) nr 6r 7,-oc (o) nr 6r 7,-nr 6r 7, 3-6 unit heterocyclic radical or phenyl, wherein two r 1can not be hydrogen simultaneously, and wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl independently and optionally by halogen, oxo base ,-cn ,-or 6,-nr 6r 7c 3-c 6cycloalkyl, 3-6 unit's heterocyclic radical or phenyl replace, and described cycloalkyl, heterocyclic radical and phenyl are independently with optionally by r 10replace; r 2and r 3hydrogen, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, halogen ,-(c 0-c 3alkylidene group) cn ,-(c 0-c 3alkylidene group) or 8,-(c 0-c 3alkylidene group) sr 8,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 8r 9,-(c 0-c 3alkylidene group) cf 3,-o (c 0-c 3alkylidene group) cf 3,-(c 0-c 3alkylidene group) no 2,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) r 8,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) or 8,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) nr 8r 9,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 8c (o) r 9,-(c 0-c 3alkylidene group) s (o) 1-2r 8,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 8s (o) 1-2r 9,-(c 0-c 3alkylidene group) s (o) 1-2nr 8r 9,-(c 0-c 3alkylidene group) (c 3-c 6cycloalkyl) ,-(c 0-c 3alkylidene group) (3-6-unit heterocyclic radical) ,-(c 0-c 3alkylidene group) (5-6-unit heteroaryl) or-(c 0-c 3alkylidene group) phenyl, wherein r 2and r 3independently of one another with optionally by r 10replace; r 4be hydrogen ,-nr 6-,-nr 6r 7,-nr 6c (o)-,-nr 6c (o) o-,-nr 6c (o) nr 7-,-nr 6s (o) 1-2-or-nr 6s (o) 1-2nr 7-; r 5do not exist or hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 6-c 10aryl, 3-10-unit's heterocyclic radical or 5-10-unit heteroaryl, wherein r 5optionally by r 10replace; r 6and r 7hydrogen, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 6cycloalkyl, 3-10 unit's heterocyclic radical or phenyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl independently and optionally by halogen, oxo base ,-cn ,-or 6,-nr 6r 7, c 3-c 6cycloalkyl, 3-6 unit's heterocyclic radical or phenyl replace, and described cycloalkyl, heterocyclic radical and phenyl are independently with optionally by r 10replace; perhaps r 6and r 7form 3-10 unit heterocyclic radical together with the atom connected with them independently, described heterocyclic radical optionally by halogen, oxo base ,-or 11,-nr 11r 12, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl or c 2-c 6alkynyl substituted, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are replaced by halogen or oxo base independently and optionally; r 8and r 9hydrogen, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 6cycloalkyl, phenyl, 3-10-unit heterocyclic radical, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl and heterocyclic radical are independently with optionally by r 10replace; perhaps r 8and r 9form 3-10 unit heterocyclic radical together with the atom connected with them independently, described heterocyclic radical optionally by halogen, oxo base ,-or 11,-nr 11r 12, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl or c 2-c 6alkynyl substituted, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are replaced by halogen or oxo base independently and optionally; r 10hydrogen, oxo base, c independently 1-c 12alkyl, c 2-c 12alkenyl, c 2-c 12alkynyl, halogen ,-(c 0-c 3alkylidene group) cn ,-(c 0-c 3alkylidene group) or 11,-(c 0-c 3alkylidene group) sr 11,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 11r 12,-(c 0-c 3alkylidene group) cf 3,-(c 0-c 3alkylidene group) no 2,-(c 0-c 3alkylidene group) c=nr 11(r 12) ,-(c 0-c 3alkylidene group) c=nr 11(or 12) ,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) r 11,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) or 11,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) nr 11r 12,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 11c (o) r 12,-(c 0-c 3alkylidene group) s (o) 1-2r 11,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 11s (o) 1-2r 12,-(c 0-c 3alkylidene group) s (o) 1-2nr 11r 12,-(c 0-c 3alkylidene group) (c 3-c 6cycloalkyl) ,-(c 0-c 3alkylidene group) (3-10-unit heterocyclic radical) ,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) (3-10-unit heterocyclic radical) or-(c 0-c 3alkylidene group) (c 6-c 10aryl), r wherein 10independently and optionally by following group, replaced: halogen, oxo base, the c optionally replaced by oxo base or halogen 1-c 12alkyl, the c optionally replaced by oxo base or halogen 2-c 12alkenyl, the c optionally replaced by oxo base or halogen 2-c 12alkynyl ,-(c 0-c 3alkylidene group) cn ,-(c 0-c 3alkylidene group) or 13,-(c 0-c 3alkylidene group) sr 13,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 13r 14,-(c 0-c 3alkylidene group) cf 3,-(c 0-c 3alkylidene group) no 2,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) r 13,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) or 13,-(c 0-c 3alkylidene group) c (o) nr 13r 14,-(c 0-c 3alkylidene group) nr 13c (o) r 1...
피라졸로피리딘 및 TYK2 억제제로서 이의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물, 및 치료에서 TYK2 키나아제 억제제로서 상기 화합물 또는 조성물의 사용 방법을 제공한다: 화학식 I 상기 식에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I[이미지]상기 식에서,A는 CR3 또는 N이고;X는 CR15 또는 N이고;R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -S(O)1-2R6, -S(O)1-2NR6R7, -NR6SO2R7, -NR6SO2NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OR6, -NR6R7, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R10에 의해임의적으로 치환되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR8, -(C0-C3 알킬렌)SR8, -(C0-C3 알킬렌)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)NR8C(O)R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R8, -(C0-C3 알킬렌)NR8S(O)1-2R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R2 및 R3은 각각 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;R4는 수소, -NR6-,-NR6R7, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7-, -NR6S(O)1-2- 또는 -NR6S(O)1-2NR7-이고;R5는 존재하지 않거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10아릴, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 페닐이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OR6, -NR6R7, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되거나, R6 및 R7은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR11, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환되고;R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되거나,R8 및 R9는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR11, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환되고;R10은 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C=NR11(R12), -(C0-C3 알킬렌)C=NR11(OR12), -(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)(C6-C10 아릴)이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, 옥소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C12 알키닐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)SR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR13, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)NR13C(O)R14, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13, -(C0-C3 알킬렌)NR13S(O)1-2R14, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐에 의해 임의적으로 치환되고;R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬에 의해 임의적으로 치환되거나, R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, 옥소 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;R15는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR18, -(C0-C3 알킬렌)SR18, -(C0-C3 알킬렌)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)NR18C(O)R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R18, -(C0-C3 알킬렌)NR18S(O)1-2R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R15는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -CF3, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬에 의해 임의적으로 치환되고;R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.