NEW AZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIASThere is provided compounds of formula (I), wherein R1 , R2 , R3 and Ra to Rh have meanings given in the description, which are useful in the prophylaxis and in the treatment of arrhythmias, in particular atrial and ventricular arrhythmias, a process for the preparation of compounds of formula (I), and intermediate compounds.A compound of formula I, wherein the wavy bond represents optional endo- or exo- stereochemistry;one of R1 and R2 represents Rla and the other represents a fragment of the formula la,Rla represents C1-12 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more groups selected from halo, cyano, nitro, aryl, Het1, -C(0)R7 , -OR75, -N(R8)R7c, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d and -S(0)2Rπ), Het2, -C(0)R7a, -C(0)XR9, -C(O)N(R10)R7d or -S(0)2Rn; R7a to R7d independently represent, at each occurrence when used. herein, H, Cι_6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, C^ alkoxy, halo, cyano, nitro, aryl, Het3 and -NHC(O)R12), aryl or Het4, or R7d, together with R10, represents C3-6 alkylene (which alkylene group is optionally interrupted by an O atom and/or is optionally substituted by one or more C^ alkyl groups); R12 represents H, C alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, cyano, aryl and -NHC(0)R13) or aryl; R13 represents H, C alkyl or aryl;R8 represents H, C1-6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl, -C(0)R14a or -C(O)OR14b; R14a and R14b represent C1-6 alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl) or aryl, or R14a represents H;X represents O or S; R9 represents, at each occurrence when used herein, C 2 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro, aryl, C^ alkoxy, -S02R15 and Het5); R15 represents C1-6 alkyl or aryl;R10 represents, at each occurrence when used herein, H, C1-12 alkyl, C^ alkoxy (which latter two groups are optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro, C alkyl and C alkoxy), -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het6, -D-N(H)C(0)R16a, -D-S(O)2R17a, -D-C(O)R16b, -D-C(0)OR17b, -D-C(0)N(R16c)R16d, or R10, together with R7d, represents C3.6 alkylene(which alkylene group is optionally interrupted by an O atom and/or is optionally substimted by one or more C1-3 alkyl groups);R16a to R16d independently represent H, C 6 alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl, or R16c and R16d together representC3.6 alkylene;R17a and R17b independently represent C1-6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl) or aryl;D represents a direct bond or C1-6 alkylene;R11 represents, at each occurrence when used herein, C^ alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl or Het7;R4 represents H, halo, C 6 alkyl, -OR18, -E-N(R19)R20 or, together withR5, represents =0;R5 represents H, C1-6 alkyl or, together with R4, represents =0; R18 represents H, C^ alkyl, -E-aryl, -E-Het8, -C(0)R21a, -C(0)OR21b or-C(0)N(R22a)R22b;R19 represents H, .6 alkyl, -E-aryl, -E-Het8, -C(0)R21a, -C(0)OR21b,-S(0)2R21c, -[C(0)]pN(R22a)R22b or -C(NH)NH2;R20 represents H, C1-6 alkyl, -E-aryl or -C(0)R21d; R21 to R21d independently represent, at each occurrence when used herein,Cj.6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, aryl and Het9), aryl, Het10, or R21a andR21d independently represent H; R22a and R22b independently represent, at each occurrence when used herein, H or C^ alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, aryl and Het11), aryl, Het12, or together represent C3.6 alkylene, optionally interrupted by an O atom; E represents, at each occurrence when used herein, a direct bond orC alkylene; p represents 1 or 2;Het1 to Het12 independently represent, at each occurrence when used herein, five- to twelve-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and/or sulfur, which groups are optionally substimted by one or more substituents selected from -OH, oxo, halo, cyano, nitro, C^ alkyl, C^ alkoxy, aryl, aryloxy, -N(R23a)R23b, -C(0)R23c, -C(0)OR23d, -C(0)N(R23e)R23f, -N(R23g)C(0)R23h and -N(R23i)S(0)2R23j;R23at0 R23j independently represent C^ alkyl, aryl or R23a to R23i independently represent H;A represents a direct bond, -J-, -J-N(R24)- or -J-O- (in which latter two groups, N(R24)- or O- is attached to the carbon atom bearing R4 and R5); B represents -Z-, -Z-N(R25)-, -N(R25)-Z-, -Z-S(0)n-, -Z-O- (in which latter two groups, Z is attached to the carbon atom bearing R4 and R5), -N(R25)C(0)0-Z-, (in which latter group, -N(R25) is attached to the carbon atom bearing R9 and R10) or -C(0)N(R25)- (in which latter group, -C(O) is attached to the carbon atom bearing R4 and R5);J represents C^ alkylene optionally substimted by one or more substituents selected from -OH, halo and...
심부정맥의 치료에 유용한 신규 아자비시클로옥탄 유도체본 발명은 부정맥, 특히 심방성 및 심실성 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I (식 중, R1, R2, R3 및 Ra 내지 Rh는 상세한 설명에 기재된 의미를 나타냄)의 화합물을 제공하고, 화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다. <화학식 I> 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체. <화학식 I>  <화학식 Ia>  상기 식에서, 물결모양 결합은 임의의 엔도- 또는 엑소- 입체화학을 나타내고; R1 및 R2 중 하나는 R1a를 나타내고 다른 하나는 상기 화학식 Ia의 잔기를 나타내며; 여기서, R1a는 C1-12 알킬 (할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het1,-C(O)R 7a, -OR7b, -N(R8)R7c, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d 및 -S(O)2R11로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), Het2, -C(O)R7a, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d 또는 -S(O)2R11을 나타내고; R7a 내지 R7d는 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬 (-OH, C1-6 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het3 및 -NHC(O)R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴 또는 Het4를 나타내거나, 또는 R7d가 R10 과 함께 C3-6 알킬렌 (여기서, 알킬렌기는 O 원자가 임의로 개재되고(되거나) 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고; R12는 H, C1-4 알킬 (할로, 시아노, 아릴 및 -NHC(O)R13으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내고; R13은 H, C1-4 알킬 또는 아릴을 나타내며; R8은 H, C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, -C(O)R14a 또는 -C(O)OR14b를 나타내고; R14a 및 R14b는 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내거나, R14a는 H를 나타내며; X는 O 또는 S를 나타내고; R9는 각 경우 C1-12 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C1-6 알콕시, -SO2R15 및 Het5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨)을 나타내고; R15는 C1-6 알킬 또는 아릴을 나타내며; R10은 각 경우 H, C1-12 알킬, C1-6 알콕시 (마지막 두개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het6, -D-N(H)C(O)R16a, -D-S(O)2R17a, -D-C(O)R16b, -D-C(O)OR17b, -D-C(O)N(R16c )R16d를 나타내거나, 또는 R10은 R7d와 함께 C3-6 알킬렌 (여기서 알킬렌기는 O 원자가 임의로 개재되고(되거나) 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고; R16a 내지 R16d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴을 나타내거나, 또는 R16c 및 R16d는 함께 C3-6 알킬렌을 나타내고; R17a 및 R17b는 독립적으로 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내고; D는 직접 결합 또는 C1-6 알킬렌을 나타내며; R11은 각 경우 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴 또는 Het7을 나타내고; R4는 H, 할로, C1-6 알킬, -OR18, -E-N(R19)R20을 나타내거나 또는 R5와 함께 =O를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬을 나타내거나 또는 R4와 함께 =O를 나타내고; 여기서, R18은 H, C1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R21a, -C(O)OR21b 또는 -C(O)N(R22a)R22b를 나타내고; R19는 H, C1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R21a, -C(O)OR21b, -S(O)2R21c, -[C(O)]pN(R22a)R22b 또는 -C(NH)NH2를 나타내고; R20은 H, C1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R21d를 나타내고; R21a 내지 R21d는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het9로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, Het10을 나타내거나, 또는 R21a 및 R21d는 독립적으로 H를 나타내고; R22a 및 R22b는 각 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het11로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, Het12를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 임의로 개재된 C3-6 알킬렌를 나타내고; E는 각 경우 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고; p는 1 또는 2를 나타내며; Het1 내지 Het12는 각 경우 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12-원 헤테로시클릭기를 나타내고, 이 기들은 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R23a)R23b, -C(O)R23c, -C(O)OR23d, -C(O)N(R23e )R23f, -N(R23g)C(O)R23h 및 -N(R23i)S(O)223j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R23a 내지 R23j는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R23a 내지 R23i 는 독립적으로 H를 나타내고; A는 직접 결합, -J-, -J-N(R24)- 또는 -J-O- (마지막 두개의 기에서 N(R24)- 또는 O-는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고; B는 -Z-, -Z-N(R25)-, -N(R25)-Z-, -Z-S(O)n-,-Z-O- (마지막 두개의 기에서 Z는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -N(R25)C(O)O-Z- (-N(R 25)는 R9 및 R10을 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨) 또는 -C(O)N(R25)- (-C(O)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고; 여기서, J는 -OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬렌을 나타내고; Z는 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고; R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; G는 CH 또는 N을 나타내고; R6은 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬 (-N(H)C(O)OR26a에 의해 임의로 종결됨), C1-6 알콕시, -N(R27a)R27b, -C(O)R27c, -C(O)OR27d , -C(O)N(R27e)R27f, -N(R27g)C(O)R27h, -N(R27i)C(O)N(R27j)R27k, -N(R 27m)S(O)2R26b, -S(O)nR26c 및(또는) -OS(O)2R26d로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환기를 나타내고; 여기서, R26a 내지 R26d는 독립적으로 C1-6 알킬을 나타내고; R27a 내지 R27m은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; n은 각 경우 0, 1 또는 2를 나타내고; Ra 내지 Rh 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 여기서 각 아릴기 및 아릴옥시기는 달리 설명되지 않을 경우 임의로 치환될 수 있으며; 다만, (a) A가 -J-N(R24)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우: (i) J는 C1 알킬렌을 나타내지 않으며; (ii) B는 -N(R25)-, -N(R25)-Z- (마지막 기에서 N(R25)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R25)C(O)O-Z- (R4 및 R 5가 함께 =O를 나타내지 않을 때)를 나타내지 않고; (b) R4가 -OR18 또는 -N(R19)(R20)을 나타내는 경우: (i) A는 -J-N(R24)- 또는 -J-O-를 나타내지 않으며; (ii) B는 -N(R25)-, -N(R25)-Z- (마지막 기에서 N(R25)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R25)C(O)O-Z-를 나타내지 않고; (c) A가 직접 결합을 나타내는 경우, R4 및 R5가 함께 =O을 나타내지는 않고; (d) 화합물은 (±)(8β)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)벤즈아미드; (S)-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-(1-메틸-2-부티닐)옥시벤즈아미드; 또는 (S)-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-(1-메틸-2-부티닐)옥시벤즈아미드 히드로클로라이드는 아니다.