Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitorsThe present invention discloses peptide aldehydes which are potent and specific inhibitors of thrombin, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using them as therapeutic agents for disease states in mammals characterized by abnormal thrombosis.Compound with following structural formula: wherein(a) x is selected from-s (o) 2-,-n (r ')-s (o) 2-,-c (=o)-,-oc (=o)-,-nh-c (=o)-,-p (o) (r ')-and direct connecting key; r ' wherein is the aryl of hydrogen, 1 alkyl to about 4 carbon atoms, about 6 to 14 carbon atoms or the aralkyl of about 6 to 16 carbon atoms; r ＂ is nr ', or ', r ' or sr ', and condition is r ' is not nh, oh, h or sh; (b) r 1be selected from (1) 1 alkyl to about 12 carbon atoms,(2) by about 31 alkyl to about 3 carbon atoms to the cycloalkyl substituted of about 8 carbon atoms, ring carbon atom can randomly be replaced by hydroxyl, amino, guanidine radicals, amidino groups or 1 alkoxyl group or alkyl to about 3 carbon atoms,(3) 3 cycloalkyl to about 15 carbon atoms, ring carbon atom can randomly be replaced by hydroxyl, amino, guanidine radicals, amidino groups or 1 alkoxyl group or alkyl to about 3 carbon atoms,(4) 4 heterocyclylalkyls to about 10 annular atomses, annular atoms is selected from carbon atom and heteroatoms, and heteroatoms wherein is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, i wherein is 0,1 or 2, ring carbon atom can randomly be replaced by hydroxyl, 1 alkoxyl group or alkyl, amino, guanidine radicals or amidino groups to about 3 carbon atoms, (5) 4 heterocyclic radicals to about 10 annular atomses, annular atoms is selected from carbon atom and heteroatoms, and heteroatoms wherein is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, i wherein is 0,1 or 2, and comprises group, wherein be 5 to 7 element heterocycles of 3 to 6 carbon atoms, wherein v is-ch 2-,-o-,-s (=o)-,-s (o) 2-or-s-, ring carbon atom can randomly be replaced by hydroxyl, 1 alkoxyl group or alkyl, amino, guanidine radicals or amidino groups to about 3 carbon atoms, (6) can be randomly by about 3 thiazolinyls to 2 to 6 carbon atoms of the cycloalkyl substituted of about 8 carbon atoms, ring carbon atom can randomly be replaced by hydroxyl, amino, guanidine radicals, amidino groups or 1 alkoxyl group or alkyl to about 3 carbon atoms,(7) about 6 aryl to about 14 carbon atoms can be randomly by y 1, y 2and/or y 3single replacement, two replaces or three replacements, the heteroaryl of (8) 5 to 14 atoms, annular atoms is selected from carbon atom and heteroatoms, and heteroatoms wherein is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, i wherein is 0,1 or 2, can be randomly by y 1, y 2and/or y 3single replacement, two replaces or three replacements, (9) can be on the aromatic ring randomly by y 1, y 2and/or y 3the aralkyl of single replacement, two replacements or trisubstituted about 7 to 15 carbon atoms, the heteroaralkyl of (10) 6 to 11 atoms, annular atoms is selected from carbon atom and heteroatoms, and heteroatoms wherein is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, i wherein is 0,1 or 2, can be randomly by y 1, y 2and/or y 3single replacement, two replaces or three replacements, (11) can be on the aromatic ring randomly by y 1, y 2and/or y 3the arylalkenyl of single replacement, two replacements or trisubstituted about 8 to 15 carbon atoms, the impure aromatic ene base of (12) 7 to 12 atoms, annular atoms is selected from carbon atom and heteroatoms, and heteroatoms wherein is selected from oxygen, nitrogen and s (o) i, i wherein is 0,1 or 2, can be randomly by y 1, y 2and/or y 3single replacement, two replaces or three replacements, (17) difluoromethyl and 1 perfluoroalkyl to about 12 carbon atoms,(18) about 6 perfluor aryl to about 14 carbon atoms,(19) the perfluor aralkyl of about 7 to 15 carbon atoms,(20) hydrogen,y wherein 1, y 2and y 3be (i) be selected from hydrogen atom, halogen atom, cyano group, tetrazyl, amino, guanidine radicals, amidino groups, methylamino and methyl guanidine radicals ,-cf separately 3,-cf 2h ,-cf 2cf 3,-ch (cf 3) 2,-c (oh) (cf 3) 2,-ocf 3,-ocf 2cf 3,-oc (o) nh 2,-oc (o) nhz 1,-oc (o) nz 1z 2,-nhc (o) z 1,-nhc (o) nh 2,-nhc (o) nz 1,-nhc (o) nz 1z 2,-c (o) oh ,-c (o) nh 2,-c (o) nhz 1,-c (o) oz 1,-p (o) 3h ,-p (o) 3h 2,-p (o) 3(z 1) 2,-s (o) 3h ,-s (o) mz 1,-z 1,-oz 1,-oh ,-nh 2,-nhz 1with-nz 1z 2, wherein m is 0,1 or 2, z 1and z 2be selected from 1 alkyl, about 6 separately to the aryl of about 14 carbon atoms, wherein 1 about 5 heteroaryls to about 14 atoms to about 9 carbon atoms, about 7 aralkyl and about 6 heteroaralkyls to about 11 atoms (wherein having an appointment 3 to about 9 carbon atoms) to about 15 carbon atoms are arranged to about 12 carbon atoms, or (ii) y 1and y 2be all-oc (z 3) (z 4) o-, wherein z 3and z 4be selected from hydrogen atom, 1 alkyl, about 6 aryl separately, have 1 about 5 heteroaryls to about 14 atoms to about 9 carbon atoms to about 14 carbon atoms to about 12 carbon atoms, about 7 aralkyl, about 6 heteroaralkyls (3 to 9 carbon atoms of wherein having an appointment) to about 11 atoms to about 15 carbon atoms, condition is if x is not direct connecting key, then r 1not hydrogen, (c) r 2be selected from hydrogen atom, 1 alkyl or about 2 thiazolinyls to about 4 carbon atoms to about 4 carbo...
효소 억제제로서의 방향족헤테로고리 유도체본 발명은 트롬빈의 억제제로서 효과적이며, 특이적인 하기 화학식 (I)의 펩티드 알데히드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 비정상적인 혈전증상으로 특징되는 포유동물의 질병에 대한 치료제로서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염: [이미지] 상기 식에서, (a) X는 -S(O)2-, -N(R')-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-, -NH-C(=O)- 및 -P(O)(R)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 직접연결이고, 여기서 R'은 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 4의 알킬, 탄소 원자수 약 6내지 약 14의 아릴 또는 탄소 원자수 약 6 내지 약 16의 아르알킬이고, R는 NR', OR', R' 또는 SR'이고, 단, R는 NH, OH, H 또는 SH가 아니고, (b) R1은, (1) 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, (2) 임의로, 히드록실, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 또는 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알콕시 또는 알킬을 갖는 고리 탄소에서 치환된 알킬로서, 탄소 원자수 약 3 내지 약 8의 고리형 알킬로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알킬, (3) 임의로, 히드록실, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 또는 탄소 원자수 1 내지 약 3의 아콕시 또는 알킬을 갖는 고리 탄소에서 치환된 탄소 원자수 약 3 내지 약 15의 고리형 알킬, (4) 임의로, 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알콕실 또는 알킬, 아미노, 구아니디노, 또는 아미디노를 갖는 고리 탄소상에서 치환된 헤테로시클로알킬로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O):로 이루어진 군으로부터 선택되며, i는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로알킬, (5) 임의로, 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알콕실 또는 알킬, 아미노, 구아니디노, 또는 아미디노를 갖는 고리 탄소상에서 치환된 헤테로시클로로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 [이미지] 가 탄소 원자수 3 내지 6의 5 내지 7원 헤테로사이클이고, V가 -CH2-, -O-, -S(=O)2-, -S(O)2- 또는 -S-인 [이미지] 기를 포함하여, 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택되며, i는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 약 10의 헤테로시클로, (6) 임의로, 히드록실, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알콕실 또는 알킬을 갖는 고리 탄소상에서 치환도니 알케닐로서, 탄소 원자수 약 3 내지 약8의 고리형 알킬에 의해 치환된 탄소 원자수 2내지 약 6의 알케닐, (7) Y1, Y2 및/또는 Y3에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, (8) Y1, Y2 및/또는 Y3에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택되며, i는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 탄소 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴, (9) 히드록시 또는 할로겐을 갖는 알킬 사슬상에서 임의로 치환되며, Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 아릴 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, (10) 히드록시 또는 할로겐을 갖는 알킬 사슬상에서 임의로 치환되며, Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아르알킬로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택되며, i는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 탄소 원자수 6 내지 11의 헤테로아르알킬, (11) Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아랄케닐로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소, 및 S(O)i로 이루어진 군으로부터 선택되며, i는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 탄소 원자수 7 내지 12의 헤테로아랄케닐, (13) [이미지] (14) [이미지] (15) [이미지] (16) [이미지] (17) 디플루오로메틸 및 탄소 원자수 1 내지 약 12의 퍼플루오로알킬, (18) 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 퍼플루오로아릴, (19) 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 퍼플루오로아르알킬, 및 (20) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되며, Y1, Y2 및 Y3는, (i) 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 테트라졸릴, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 메틸아미노 및 메틸구아니디노, -CF3, -CF2H, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZ1, -OC(O)NZ1Z2, -NHC(O)Z1, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NZ1, -NHC(O)NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHZ1, -C(O)OZ1, -P(O)3H, -P(O)3H2, -P(O)3(Z1)2, -S(O)3H, -S(O)mZ1, -Z1, -OZ1, -OH, -NH2, -NHZ1, 및 -NZ1Z2로 이루어진 군으로부터 선택되며, m은 0, 1 또는 2이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, 1 내지 약 9의 탄소 원자를 갖는 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 및 약 3 내지 약 9의 탄소 원자를 갖는 원자수 약 6 내지 약 11의 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, (ii) Y1 및 Y2는 함께 -OC(Z3)(Z4)O-가 되도록 선택되며, Z3 및 Z4는 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬, 탄소 원자수 약 6 내지 약 14의 아릴, 1 내지 약 9의 탄소 원자를 갖는 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소 원자수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 및 약 3 내지 약 9의 탄소 원자를 갖는 원자수 약 6 내지 약 11의 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, X가 직접연결이 아닌 경우, R1은 수소가 아니고, (c) R2는 수소, 탄소 원자수 1 내지 약 4의 알킬, 및 탄소 원자수 약 2 내지 약 4의 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, (d) R3는 [이미지] 로 이루어진 군으로부터 선택되고, W는 질소 또는 탄소이고, (e) Het는 [이미지] 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 Het로 정의된 식에서, (1) R4는, (a) R1, -OR1, -NHR1, -S(O)nR1 및 할로겐이며, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 독립적으로 선택되며, 단 R4는 캄파 유도체 또는 [이미지] 헤테로시클로기가 아니고, (b) Z5로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬(여기서, Z5는 히드록시, 할로겐, -C(O)OH, -C(O)OR8, -S(O)3OH, 및 -S(O)pR8으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 탄소 원자수 1 내지 약 6의 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다), (c) 탄소 원자수 약 3 내지 약 6의 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; (2) R5는, (a) 수소, (b) 탄소 원자수 1 내지 약 10의 알킬, (c) 탄소 원자수 약 3 내지 약 8의 고리형 알킬로 치환된 탄소 원자수 1 내지 약 3의 알킬, (d) 탄소 원자수 3 내지 약 6의 고리형 알킬, (e) 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소 및 -S(O)i-로 이루어진 군으로부터 선택되고, i는 독립적으로 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 약 6의 헤테로시클로알킬, (f) 고리 탄소 원자에 의해 Het에 결합된 헤테로시클로로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소 및 -S(O)i-로 이루어진 군으로부터 선택되고, i는 독립적으로 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 고리 원자수 4 내지 약 6의 헤테로시클로, (g) 탄소 원자수 3 내지 약 5의 고리형 알킬로 임의 치환된 탄소 원자수 2 내지 약 6의 알케닐, (h) Y1, Y2 및/또는 Y3 각각에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 아릴, (i) Y1, Y2 및/또는 Y3에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된 헤테로아릴로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소 및 -S(O)i-로 이루어진 군으로부터 선택되고, i는 독립적으로 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 5 내지 6의 헤테로아릴, (j) Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 아릴 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 탄소 원자수 약 7 내지 약 10의 아르알킬, (k) Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아르알킬로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소 및 -S(O)i-로 이루어진 군으로부터 선택되고, i는 독립적으로 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 6 내지 9의 헤테로아르알킬, (I) Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 아릴 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 탄소 원자수 8의 아랄케닐, (m) Y1, Y2 및/또는 Y3를 갖는 고리상에서 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아랄케닐로서, 탄소 및 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 산소, 질소 및 -S(O)i-로 이루어진 군으로부터 선택되고, i는 독립적으로 0, 1 또는 2이다)중에서 선택된 고리 원자를 갖는 원자수 7 내지 8의 헤테로아랄케닐, (n) 할로겐, (o) 디플루오로메틸 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, (p) 퍼플루오로페닐, (q) 탄소 원자수 7 내지 약 9의 퍼플루오로아르알킬, 및 (r) 탄소 원자수 1 내지 약 10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; (3) R6는, (a) R1, -OR1, -NHR1, -S(O)nR1 또는 할로겐, 및 (b) Z6로 치환도니 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬로 이루어진 군중에서 선택되며, 상기 R6의 정의에서, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 독립적으로 선택되고, 단 R4는 캄파 유도체 또는 [이미지] 헤테로시클로기가 아니...