Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditionsThe present invention relates to novel atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones of formula (Ia), and their pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions and methods of treating neurodegenerative and CNS-trauma related conditions.A kind of atropisomer of following formula and its pharmacologically acceptable salt: wherein, each in ' a, b and d ' be nitrogen or-ch-, condition is: only have one among ' a ', ' b ' and ' d ' for nitrogen; wherein, n is the 1-4 integer, preferred 1 or 2, wherein, each r 5be the substituting group on can any carbon atom of load additional key in ' a, b and d ' ring, condition is: a r 5on the adjacent carbon atom of the asterisk carbon atom that must be connected to and encircle; wherein, each r 5can be independently selected from (c 1-c 6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, amino-(ch 2) m-, (c 1-c 6) alkylamino-(ch 2) m-, two (c 1-c 6) alkylamino-(ch 2) m-, (c 1-c 6) alkoxyl group, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-o-(c 1-c 6) alkyl ,-cn, hydroxyl-(ch 2) m-, (c 1-c 6) alkyl-(o=c)-o-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-o-(c=o)-o-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-(o=c)-o-, h-(c=o)-(ch 2) m-, (c 1-c 6) alkyl-(c=o)-(ch 2) m-, ho-(c=o)-, (c 1-c 6) alkyl-o-(c=o)-(ch 2) m-, nh 2-(c=o)-(ch 2) m-, (c 1-c 6) alkyl-nh-(c=o)-(ch 2) m-and two (c 1-c 6) alkyl-n-(c=o)-(ch 2) m-; and wherein m is the integer of 0-4; r 2be formula ph 2phenyl or five yuan or hexa-member heterocycle; wherein, described hexa-member heterocycle has following formula: wherein, ' n ' is nitrogen; wherein, described ring position ' k ', ' l ' and ' m ' can be independently selected from carbon and nitrogen, and condition is: i) only have one among ' k ', ' l ' and ' m ' for nitrogen with ii) when ' k ', ' l ' or ' m ' are nitrogen, then r 15, r 16or r 17do not exist respectively; wherein, described five-membered ring has following formula: wherein, described ' t ' is-ch-, n, nh, o or s; wherein, described ring position ' p ' and ' q ' can be independently selected from carbon, nitrogen, oxygen and sulphur, and condition is: only have one among ' p ', ' q ' or ' t ' for oxygen or sulphur, and at least one is a heteroatoms among ' p ', ' q ' or ' t '; wherein, described ph 2be the following formula group: r 3for hydrogen, halogen ,-cn ,-no 2,-cf 3, (c 1-c 6) alkyl or (c 1-c 6) alkoxyl group; r 9for hydrogen, halogen ,-cf 3, replaced or unsubstituted (c by 1-3 halogen atom 1-c 6) alkyl, replaced or unsubstituted (c by 1-3 halogen atom 1-c 6) alkoxyl group, (c 1-c 6) alkylthio, amino-(ch 2) s-, (c 1-c 6) alkyl-nh-(ch 2) s-, two (c 1-c 6) alkyl-n-(ch 2) s-, (c 3-c 7) cycloalkyl-nh-(ch 2) s-, h 2n-(c=o)-(ch 2) s-, (c 1-c 6) alkyl-nh-(c=o)-(ch 2) s-, two (c 1-c 6) alkyl-n-(c=o)-(ch 2) s-, (c 3-c 7) cycloalkyl-nh-(c=o)-(ch 2) s-, r 13o-(ch 2) s-, r 13o-(c=o)-(ch 2) s-, h-(o=c)-nh-(ch 2) s-, (c 1-c 6) alkyl-(o=c)-nh-(ch 2) s-, (c 1-c 6) alkyl-(o=c)-n ((c 1-c 6) alkyl) ((ch 2) s-), h-(o=c)-n ((c 1-c 6) alkyl) ((ch 2) s-), h-(c=o)-(ch 2) s-, (c 1-c 6) alkyl-(c=o)-, hydroxyl, hydroxyl-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-o-(c 1-c 6) alkyl or-cn; r 10be hydrogen or halogen; r 11and r14be independently selected from hydrogen, halogen ,-cf3, replaced or unsubstituted (c by 1-3 halogen atom1-c 6) alkyl, by 1-3 halogen atom, replaced or unsubstituted (c1-c 6) alkoxyl, (c1-c 6) alkylthio group, amino-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(ch2) p-、(c 3-c 7) cycloalkyl-nh-(ch2) p-, amino-(c1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(c1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(c1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(c1-c 6) alkyl-n ((c1-c 6) alkyl) ((ch2) p-)、h 2n-(c＝o)-(ch 2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(c=o)-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(c=o)-(ch2) p-、(c 3-c 7) cycloalkyl-nh-(c=o)-(ch2) p-、r 13o-(ch 2) p-、r 13o-(c＝o)-(ch 2) p-、h-(o＝c)-、h- (o＝c)-(c 1-c 6) alkyl, h-(o=c)-nh-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-(o=c)-nh-(ch2) p-、-cho、h-(o＝c)-(ch 2) p-、(c 1-c 6) alkyl-(c=o)-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-(o=c)-n ((c1-c 6) alkyl) ((ch2) p-)、h-(o＝c)-n((c 1-c 6) alkyl) ((ch2) p-)、ho-(c 1-c 6) alkyl-n ((c1-c 6) alkyl) ((ch2) p-)、(c 1-c 6) alkyl-(c=o)-o-(ch2) p-, amino-(c1-c 6) alkyl-(c=o)-o-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(c1-c 6) alkyl-(c=o)-o-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(c1-c 6) alkyl-(c=o)-o-(ch2) p-, amino-(c1-c 6) alkyl-o-(c=o)-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(c1-c 6) alkyl-o-(c=o)-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(c1-c 6) alkyl-o-(c=o)-(ch2) p-, hydroxyl, hydroxyl-(c1-c 6) alkyl, hydroxyl-(c1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-o-(c1-c 6) alkyl ,-cn, piperidyl-(ch2) p-, pyrrolidinyl-(ch2) p-and 3-pyrrolinyl-(ch2) p-, wherein, described piperidyl-(ch2) p-, pyrrolidinyl-(ch2) p-and 3-pyrrolinyl-(ch2) p-piperidines, pyrrolidines and 3-pyrrolin part can preferably have 0-2 substituting group being substituted or not replacing on arbitrary ring carbon atom of load additional key, substituting group be independently selected from halogen ,-cf3, replaced or unsubstituted (c by 1-3 halogen atom1-c 6) alkyl, by 1-3 halogen atom, replaced or unsubstituted (c1-c 6) alkoxyl, (c1-c 6) alkylthio group, amino-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-, two (c1-c 6) alkyl-n-(ch2) p-、(c 3-c 7) cycloalkyl-nh-(ch2) p-, amino-(c1-c 6) alkyl-nh-(ch2) p-、(c 1-c 6) alkyl-nh-(c1-c 6) a...
신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환 치료용 3-헤테로아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체본 발명은 하기 화학식 Ia의 3-헤테로아릴-4(3H)-퀴나졸리논의 신규한 회전입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 신경퇴행성 및 중추신경계 외상 관련 질환의 치료방법에 관한 것이다:화학식 Ia상기 식에서,R2, R3, R5, A, B, D 및 n은 명세서에서 정의하는 바와 같다.하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염: 화학식 Ia [이미지] 상기 식에서, "A, B 및 D"는 각각 질소 또는 -CH-이며, 단 "A", "B" 및 "D"중 하나만이 질소이고; n은 1 내지 4의 정수이고; 각각의 R5는 추가적인 결합을 지지할 수 있는 "A, B, D" 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환체이며, 단 하나의 R5는 고리에서 별표한 탄소에 대해 오르토 위치에 붙어야 하고; 각각의 R5는 (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알킬아미노-(CH2)m-, 디(C1-C6)알킬-아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 하이드록시-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(O=C)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)m-, 및 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)m-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; m은 0 내지 4의 정수이고; R2는 일반식 Ph2의 페닐 기 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고; 상기 6원 헤테로사이클은 일반식 [이미지]을 갖고; "N"은 질소이고; 고리 위치 "K", "L" 및 "M"은 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있고, 단 i) "K", "L" 및 "M"중 하나만 질소이고, ii) "K", "L" 또는 "M"이 질소이면 각각의 R15, R16 또는 R17은 존재하지 않고; 상기 5원 헤테로사이클은 일반식 [이미지]을 갖고; "T"는 -CH-, N, NH, O 또는 S이고, 고리 위치 "P" 및 "Q"는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있고, 단 "P", "Q" 또는 "T"중 하나만 산소 또는 황일 수 있고, "P", "Q" 및 "T"중 하나 이상은 헤테로원자이어야 하고; Ph2는 일반식 [이미지]의 기이고; R3은 수소, 할로, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고; R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C 6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(O=C)-(CH 2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH 2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)s-, [이미지] [이미지] H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C 1-C6)알킬- 또는 -CN이고; R10은 수소 또는 할로이고; R11 및 R14는 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C 6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2) p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C 6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C 1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, [이미지] H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, [이미지] [이미지] [이미지] (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C 1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C 1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C 1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C 1-C6)알킬-, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p- 기의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린 잔기는 추가의 결합, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 지지할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C 1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, [이미지] H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, [이미지][이미지][이미지](C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p- 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 수소, -CN 또는 할로이고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)-알킬-N-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고; R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고; R16은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고; R17은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고; p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; s는 0 내지 4의 정수이고; 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.