OXADIAZOLE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENTAn oxadiazole derivative of formula (I) and a non-toxic salt thereof,  wherein R is hydrogen, alkyl, CycA, etc.; AA1 is a single bond, amino acid residue, etc.; AA2 is a single bond, amino acid residue, etc.; R7 and R8 are hydrogen, alkyl, etc.; R9 is hydrogen, alkyl, etc.; R10 is hydrogen, alkyl, etc.). The compound of formula (I) has an inhibitory activity against cysteine protease and therefore it is useful as an agent for the prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, diseases induced by apoptosis, diseases induced by disorders of immune responses, autoimmune diseases, diseases induced by decomposition of proteins which compose organism, shock, circulatory system disorders, blood coagulation system disorders, malignant tumors, acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex (ARC), parasitic diseases, nerve degeneration diseases, pulmonary disorders, bone resorption diseases, endocrinesthenia, etc. An oxadiazole derivative of formula (I), wherein R is(i) hydrogen,(ii) C1-8 alkyl,(iii) CycA,(iv) C1-8 alkyl substituted with a group selected from halogen atom, CycA, nitro, CF3 and cyano, or CycA is mono-, bi- or tri-cyclic C3-15 carboring or mono-, bi- or tri-cyclic 3-15 membered heteroring comprising 1-4 of nitrogen, 1-2 of oxygen and/or 1 of sulfur; R16 is(1) C1-8 alkyl,(2) C2-8 alkenyl,(3) C2-8 alkynyl,(4) CycA or(5) C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl or C2-8 alkynyl substituted with a group selected from halogen, nitro, CF3 , cyano, CycA, NR18 R19 and -NHC(O)-CycA; R17 , R18 and R19 each independently are, hydrogen or C1-4 alkyl, AA1 is(i) a single bond, or ,wherein R1 and R2 are the same or different to represent(i) hydrogen,(ii) C1-8 alkyl,(iii) CycA or(iv) C1-8 alkyl substituted with 1-5 of group selected from the following (1)∼(8):(1) -NR21 R22 ,(2) -OR23 ,(3) -SR24 ,(4) -COR25 ,(5) -NR26 CONR21 R22 ,(6) guanidino,(7) CycA,(8) -NR26 SO2 R21 ;or R1 and R2 are taken together to form C2-8 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR20 - and the alkylene may be substituted with -NR21 R22 or -OR23 , R20 is hydrogen, C1-4 alkyl, -COO-(C1-4 alkyl), phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R21 , R22 , R23 , R24 and R26 are the same or different to represent hydrogen, C1-4 alkyl, phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R25 is C1-4 alkyl, phenyl, -NR21 R22 , wherein all symbols are the same meanings as above, -OR23 ,wherein R23 is the same meaning as above, or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R3 is hydrogen, C1-8 alkyl, phenyl or C1-8 alkyl substituted with phenyl or R3 is taken together with R1 to form C2-6 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR20 - and the alkylene may be substituted with -NR21 R22 or -OR23 , or when AA1 is AA1 and R may be taken together to form wherein is a 5-12 membered mono- or bi-cyclic heteroring and the other symbols are the same meanings as above, AA2 is(i) a single bond, or wherein R4 and R5 are the same or different to represent(1) hydrogen,(2) C1-8 alkyl,(3) CycA or(4) C1-8 alkyl substituted with 1-5 of group selected from the following (a)∼(h): (a) -NR41 R42 , (b) -OR43 , (c) -SR44 , (d) -COR45 , (e) -NR46 CONR41 R42 , (f) guanidino, (g) CycA, (h) -NR46 SO2 R41 ;or R4 and R5 are taken together to form C2-8 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR40 - and the alkylene may be substituted with -NR41 R42 or -OR43 , R40 is hydrogen, C1-4 alkyl, -COO-(C1-4 alkyl), phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R41 , R42 , R43 , R44 and R46 are the same or different to represent hydrogen, C1-4 alkyl, phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R45 is C1-4 alkyl, phenyl, -NR41 R42 ,wherein all symbols are the same meaning as above, -OR43 ,wherein R43 is the same menaing as above, or C1-4 alkyl subbstituted with phenyl, R6 is hydrogen, C1-8 alkyl, phenyl or C1-8 alkyl substituted with phenyl or R6 is taken together with R4 to form C2-6 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR40 - and the alkylene may be substituted with -NR41 R42 or -OR43 , R48 is hydrogen, C1-4 alkyl, phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl or when AA1 is a single bond, R48 and R may be taken together to form C2-6 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR47 - ,wherein R47 is hydrogen or C1-4 alkyl, CycC is a 3-17 membered mono- or bi-cyclic heteroring, CycD is a C3-14 mono- or bi-cyclic carboring or a 3-14 membered mono- or bi-cyclic heteroring, or AA2 and AA1 are taken together to form ,wherein CycE is a 4-18 membered mono- or bi-cyclic heteroring, CycF is a 5-8 membered monocyclic heteroring, and the other symbols are the same meanings as above, R7 and R8 are the same or different to represent(i) hydrogen,(ii) C1-8 alkyl,(iii) CycA or(iv) C1-8 alkyl substituted with 1-5 of group selected from the following (1)∼(8); (1) -NR61 R62 , (2) -OR63 , (3) -SR64 , (4) -COR65 , (5)-NR66 CONR61 R62 , (6) guanidino, (7) CycA, (8)-NR66 SO2 R61 , or R7 and R8 are taken together to form C2-8 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR60 - and the alkylene may be substituted with -NR61 R62 or -OR63 , R60 is hydrogen, C1-4 alkyl, -COO-(C1-4 alkyl), phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R61 , R62 , R63 , R64 and R66 are the same or different to represent hydrogen, C1-4 alkyl, phenyl or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R65 is C1-4 alkyl, phenyl, -NR61 R62 ,wherein all symbols are the same meanings as above, -OR63 , wherein R63 is the same meaning as above, or C1-4 alkyl substituted with phenyl, R9 is hydrogen, C1-8 alkyl, phenyl or C1-8 alkyl substituted with phenyl or R9 is taken together with R7 to form C2-6 alkylene ,wherein one carbon atom may be replaced by oxygen, sulfur or -NR60 - and the alkylene may be ...
옥사디아졸 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제본 발명은 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체 및 그 비독성 염에 관한 것이다: 화학식 I  상기 식에서, R은 수소, 알킬, CycA 등; AA1은 단결합, 아미노산 잔기 등; AA2는 단결합, 아미노산 잔기 등; R7, R8은 수소, 알킬 등; R9는 수소, 알킬; R10은 수소, 알킬 등이다. 화학식 I의 화합물은 시스테인 프로테아제 억제 활성을 갖고, 염증성 질환, 아폽토시스에 의한 질환, 면역 응답의 이상에 의한 질환, 자기면역성 질환, 생체 구성 단백질의 분해에 의한 질환, 쇼크, 순환기계 이상, 혈액응고계의 이상, 악성종양, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 AIDS 관련 질환(ARC), 기생충성 질환, 신경변성성 질환, 폐장해, 골 흡수성 질환, 내분비 항진성 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.하기 화학식 I으로 표시되는 옥사졸 유도체 또는 그 비독성 염: 화학식 I  상기 식에서, R은 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) CycA기, (iv) 할로겐 원자, CycA기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 시아노기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, (v)  기, (vi)  기, (vii)  기, (viii)  기, 또는 (ix)  기 를 나타내고, CycA는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 C3∼15 탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환을 나타내며, R16은 (1) C1∼8 알킬기, (2) C2∼8 알켄일기, (3) C2∼8 알킨일기, (4) CycA기, 또는 (5) 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, CycA기, NR18R19기 및-NHC(O)-CycA기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기를 나타내고, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내며, AA1은 (i) 단결합, 또는 (ii)  기 (상기 기에서, R1 및 R2는 각각 동일하거나 또는 상이하고, (i)수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) CycA기, 또는 (iv) 이하의 (1)∼(8): (1) -NR21R22기, (2) -OR23기, (3) -SR24기, (4) -COR25기, (5) -NR26CONR21R22기, (6) 구아니디노기, (7) CycA기, (8) -NR26SO2R21기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며; 또는 R1과 R2는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는 -OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, R20은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며, R21, R22, R23, R24 및 R26은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며, R25는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR21R22기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR23기(상기 기에서, R23은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R3은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는 R3은 R1과 함께, C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는 -OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 AA1이  기 를 나타낼 때, R과 함께,  (상기 기에서,  는 5∼12원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 기를 나타내며, AA2는 (i) 단결합, (ii)  기, (iii)  기, 또는 (iv)  기 (상기 기에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고, (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) CycA기, 또는 (4) 이하의 (a)∼(h): (a) -NR41R42기, (b) -OR43기, (c) -SR44기, (d) -COR45기, (e) -NR46CONR41R42기, (f) 구아니디노기, (g) CycA기, (h) -NR46SO2R41기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며; 또는 R4와 R5는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환되어 있더라도 좋음)를 나타내며, R40은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R41, R42, R43, R44 및 R46은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R45는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR41R42기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR43기(상기 기에서, R43은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는 R6은 R4와 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, R48은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 또는 AA1이 단결합일 때, R과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR47-기(상기 기에서, R47기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다)로 치환될 수도 있다)를 나타내며, CycC는 3∼17원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고, CycD는 C3∼14의 단환식 또는 이환식 탄소환, 또는 3∼14원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타낸다)를 나타내거나, 또는, AA2는 AA1과 함께, (i)  기 또는 (ii)  기 (상기 기에서, CycE는 4∼18원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고, CycF는 5∼8원의 단환식 복소환을 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고, R7 및 R8은 각각 동일하거나 또는 상이하며, (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) CycA기, 또는 (iv) 이하의 (1)∼(8): (1) -NR61R62기, (2) -OR63기, (3) -SR64기, (4) -COR65기, (5) -NR66CONR61R62기, (6) 구아니디노기, (7) CycA기, (8) -NR66SO2R61기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고; 또는 R7과 R8은 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, R60은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R61, R62, R63, R64 및 R66은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R65는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR61R62기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR63기(상기 기에서, R63은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며, R9는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는 R9는 R7과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내며,  환은 ,  또는  를 나타내고, R10은 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C2∼8 알켄일기, (iii) CycA기, (iv) -COR71기, 또는 (v) CycA기, 구아니디노기, -COR71기, -NR72R73기, -OR74기, 시아노기 및 -P(O)(OR78)2기 중에서 선택되는 1∼3 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기 (상기 기에서, R71은 (1) C1∼4 알킬기, (2) C1∼4 알콕시기, (3) CycA기, (4) -O-CycA기, (5) -NR72R73기, (6) CycA기로 치환된 C1∼4 알킬기, (7) CycA 기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는 (8) 히드록실기 를 나타내며, R72 및 R73은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼8 알킬기, CycA기, 또는 CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며, R74는 (1)수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) CycA기, (4) -SiR75R76R77기(상기 기에서, R75, R76 및 R 77은 각각 동일하거나 또는 상이하고, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다)로 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (5) CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며, R78은 C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고; 단, R, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R16 기 중의 CycA기는 각각 동일하거나 또는 상이할 수도 있으며, 또한 CycA, CycB, CycC, CycD, CycE 및 CycF는 각각 독립적으로 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있고: R27기는 (1) C1∼8 알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) -NR11R12기, (4) -OR13기, (5) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (6) 니트로기, (7) 트리플루오로메틸기, (8) 시아노기, (9) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (10) -SR14기, (11) -COR15기, (12) 옥소기, (13) -SO2R15기, (14) -OCF3기, 또는 (15) 이하의 (a)∼(m): (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c) -OR13기, (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (j) -SR14기,...