PEPTIDIC LINKERS AND CRYPTOPHYCIN CONJUGATES, USEFUL IN THERAPY, AND THEIR PREPARATIONThe present disclosure relates to compounds of formula (I): RCG1-L-P (I) wherein RCG1 represents a reactive chemical group being reactive towards a chemical group present on a polypeptide such as an antibody; P represents H, OH or an activated O; and L represents a specific linker. The disclosure also relates to cryptophycin payloads, as well as to cryptophycin conjugates, to compositions containing them and to their therapeutic use, especially as anticancer agents. The disclosure also relates to the process for preparing these conjugates.A compound of formula (i):rcg1-l-p (i)wherein■ rcg1 represents a reactive chemical group that is reactive with a chemical group present on a polypeptide, such as an antibody;■ p represents a hydrogen atom, -oh or an activated o;■ l represents a linker of formula (ii):wherein:● l1 has formula (iii):wherein:■ when p represents a hydrogen atom, then x is 0 or 1 and y is 1 and z is 0;■ when p represents-oh, then x-y-z-0;■ when p represents activated o, then x ═ 1 and y ═ z ═ 0, or x ═ y ═ z ═ 1;■j1、j2、j3and j4each independently selected from ca1and n;■ alk (c)1-c12) alkylene radicals, e.g. c1-c6) alkylene, e.g. with- (ch)2)n-n is an integer from 1 to 12, and for example from 1 to 6;■a1、a2、a3、a4、a5and a6each independently represents a hydrogen atom or (c)1-c6) an alkyl group such as a hydrogen atom or a methyl group;● (aa) w represents w substituted aasor the unsubstituted amino acid aansa sequence of (a), linked together by peptide bonds;● w represents an integer from 1 to 12, such as from 1 to 6, for example 2 or 3;● if (aa) w contains at least one substituted amino acid aasl2 represents a single bond, or (c)1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-o(c1-c6) alkyl radical, (ch)2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, ch (so)3h)-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-ch (so)3h) group (c)1-c6) alkyl-cyclohexyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-o(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (ch)2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -ch (so)3h)-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-ch (so)3h) radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-cyclohexyl radical, na8-(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-o(c1-c6) alkyl radical, na8-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl-ch (so)3h) radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-o(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-ch (so)3h) radical, na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7radical, na7-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, na7-aryl radical, na7-heteroaryl group, (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7radical, c (═ o) -na7-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na7aryl radical, c (═ o) -na7-heteroaryl group, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-na7-(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl-na7radical, na8-(c1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, na8-(c1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl-c (═ c)o)na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, na8-(c1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl radical, na8-(c1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-na7radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)iradicals or c (═ o) -na8-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-na7-(c1-c6) an alkyl group;● if (aa) w represents the w unsubstituted amino acids aansl2 denotes na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7radical, na7-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, na7-aryl radical, na7-heteroaryl group, (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-c (═ o) na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl radical, (c)1-c6) alkyl-na7-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)igroup (c)1-c6) alkyl- (och)2ch2)i-na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na7-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7radical, c (═ o) -na7-(ch2ch2o)i(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) -na7aryl radical, c (═ o) -na7-heteroaryl group, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl radical, c (═ o) - (c)1-c6) alkyl-na7c(＝o)-(c1-c6) alkyl- (och)2ch2)ir...
신규한 펩티드 링커 및 크립토피신 콘쥬게이트, 이들의 제조 및 이들의 치료적 용도본 발명은 하기 화학식 I: [화학식 I][이미지](여기서, RCG1은 항체와 같은 폴리펩티드 상에 존재하는 화학기에 대하여 반응성을 갖는 반응성 화학기를 나타내며; P는 H, OH 또는 활성화 O를 나타내며; L은 특이적 링커를 나타냄)의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 크립토피신 페이로드와, 크립토피신 콘쥬게이트, 이를 함유하는 조성물 및 특히 항암제로서의 이의 치료적 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 콘쥬게이트의 제조 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물: [화학식 I][이미지][여기서,■ RCG1은 항체 등의 폴리펩티드 상에 존재하는 화학기에 대하여 반응성을 갖는 반응성 화학기를 나타내며;■ P는 수소 원자, -OH 또는 활성화 O를 나타내며;■ L은 하기 화학식 II의 링커를 나타냄:[화학식 II][이미지](여기서,● L1은 하기 화학식 III:[화학식 III][이미지]의 것이며, 식 중,■ P가 수소 원자를 나타내면, x = 0 또는 1이고, y = 1이고, z = 0이며;■ P가 -OH를 나타내면, x = y = z = 0이며;■ P가 활성화 O를 나타내면, x = 1이고 y = z = 0이거나, x = y = z = 1이며;■ J1, J2, J3 및 J4는 서로 독립적으로 CA1 및 N으로부터 선택되며;■ ALK는 (C1-C12)알킬렌 기, 예를 들어 (C1-C6)알킬렌, 예컨대 -(CH2)n- 형태의 것(n은 1 내지 12의 범위, 예를 들어 1 내지 6의 범위의 정수임)을 나타내며;■ A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내며;● (AA)w는 w 치환 AAs 또는 비치환된 아미노산들 AAns(펩티드 결합을 통하여 함께 연결됨)의 서열을 나타내며;● w는 1 내지 12, 예를 들어 1 내지 6의 범위의 정수, 예컨대 2 또는 3을 나타내며;● (AA)w가 하나 이상의 치환 아미노산 AAs를 포함하면, L2는 단일 결합, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)알킬 기, (CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, CH(SO3H)-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-CH(SO3H) 기, (C1-C6)알킬-시클로헥실 기, C(=O)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, C(=O)-CH(SO3H)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-CH(SO3H) 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-시클로헥실 기, NA8-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)알킬 기, NA8-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-CH(SO3H) 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-CH(SO3H) 기, NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7 기, NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, NA7-아릴 기, NA7-헤테로아릴 기, (C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7 기, C(=O)-NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA7-아릴 기, C(=O)-NA7-헤테로아릴 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기 또는 C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기를 나타내며;● (AA)w가 w 비치환 아미노산 AAns의 서열을 나타내면, L2는 NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7 기, NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, NA7-아릴 기, NA7-헤테로아릴 기, (C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, (C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7 기, C(=O)-NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA7-아릴 기, C(=O)-NA7-헤테로아릴 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7C(=O)-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-C(=O)NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬 기, C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-NA7-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i 기 또는 C(=O)-NA8-(C1-C6)알킬-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)알킬 기를 나타내며;■ A7은 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 선택적 치환 C1-C160 탄화수소 사슬을 나타내고, 여기서, 선택적으로 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -CH(OH)-, -CH(SO3H)-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NHS(=O)2-, -N(알킬)S(=O)2-, -S(=O)2NH-, -SO2N(알킬)-, -P(=O)(OH)-, -P(=O)(OH)O-, -O-P(=O)(OH)-, -O-P(=O)(OH)-O- 또는 헤테로시클로알킬 기(-OH, -O알킬, -알킬, 할로겐 원자, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 대체되며; SO3H 작용체를 포함하는 각각의 A7은 염 형태, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염(SO3-+Na)으로 존재할 수 있음이 이해되며;■ A8은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예를 들어 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내며;■ i는 1 내지 50의 범위, 예를 들어 1 내지 35의 범위의 정수를 나타냄)].