Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infectionsThe present invention relates to 14- or 15-membered macrolides substituted at the 4'' position of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, to processes for their preparation and their use in therapy or prophylaxis of systemic or topical microbial infoections in a human or animal body.The compound of formula (i) and its pharmaceutically acceptable derivates,whereina be selected from-c (o)-,-c (o) nh-,-nhc (o)-,-n (r 7)-ch 2-,-ch 2-n (r 7)-,-ch (nr 8r 9)-and-c (=nr 10)-divalent group; r 1be-oc (o) (ch 2) dxr 11r 2be hydrogen or hydroxyl protecting group; r 3be hydrogen, c 1-4alkyl, or the optional c that is replaced by 9-10 person's fused bicyclic heteroaryl 2-6alkenyl; r 4be hydroxyl, the optional c that is replaced by 9-10 person's fused bicyclic heteroaryl 2-6alkenyloxy, or optional by c 1-6alkoxyl group or-o (ch 2) enr 7r 12the c that replaces 1-6alkoxyl group, r 5be hydroxyl, or r 4and r 5form cyclic group with intervenient atom with following array structure: wherein y is selected from-ch 2-,-ch (cn)-,-o-,-n (r 13)-and-ch (sr 13)-divalent group; r 6be hydrogen or fluorine; r 7be hydrogen or c 1-6alkyl; r 8and r 9each is hydrogen, c independently 1-6alkyl ,-c (=nr 10) nr 14r 15or-c (o) r 14, or r 8and r 9formation=ch (cr together 14r 15) faryl ,=ch (cr 14r 15) fheterocyclic radical ,=cr 14r 15or=c (r 14) c (o) or 14, the optional quilt of wherein said alkyl, aryl and heterocyclic radical reaches three and is independently selected from r 16group replace; r 10be-or 17, c 1-6alkyl ,-(ch 2) garyl ,-(ch 2) gheterocyclic radical or-(ch 2) ho (ch 2) ior 7, each r wherein 10the optional quilt of group reaches three and is independently selected from r 16group replace; r 11be heterocyclic radical with following array structure: orr 12be hydrogen or c 1-6alkyl; r 13be the c that hydrogen or the group that is selected from the optional phenyl that replaces, optional 5 or 6 yuans heteroaryls that replace and the optional 9-10 person's fused bicyclic heteroaryl that replaces replace 1-4alkyl; r 14and r 15each is hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 16be halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, azido-,-c (o) r 21,-c (o) or 21,-oc (o) r 21,-oc (o) or 21,-nr 22c (o) r 23,-c (o) nr 22r 23,-nr 22r 23, hydroxyl, c 1-6alkyl ,-s (o) kc 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group ,-(ch 2) maryl or-(ch 2) mheteroaryl, the optional quilt of wherein said alkoxyl group reaches three and is independently selected from-nr 14r 15, halogen and-or 14group replace, and described aryl and heteroaryl optional by nearly five be independently selected from halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, azido-,-c (o) r 24,-c (o) or 24,-oc (o) or 24,-nr 25c (o) r 26,-c (o) nr 25r 26,-nr 25r 26, hydroxyl, c 1-6alkyl and c 1-6the group of alkoxyl group replaces; r 17be hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-6alkenyl or 5 or 6 element heterocycle bases, wherein said alkyl, cycloalkyl, alkenyl and heterocyclic radical are optional to be replaced by three substituting groups nearly, described substituting group be independently selected from the optional 5 or 6 element heterocycle bases that replace, optional 5 or 6 yuans heteroaryls that replace ,-or 27,-s (o) nr 27,-nr 27r 28,-conr 27r 28, halogen and cyano group; r 18be hydrogen ,-c (o) or 29,-c (o) nhr 29,-c (o) ch 2no 2or-c (o) ch 2so 2r 7r 19be hydrogen; optional by hydroxyl, cyano group, nh 2,-nh (c 1-4alkyl) or-n (c 1-4alkyl) 2the c that replaces 1-4alkyl; optional by hydroxyl, cyano group, nh 2,-nh (c 1-4alkyl) or-n (c 1-4alkyl) 2the c that replaces 2-4alkenyl; c 1-4alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl ,-nh 2,-nh (c 1-4alkyl) or-n (c 1-4alkyl) 2(c 1-4alkyl) oc (o) n (c 1-4alkyl) or optional phenyl or the benzyl that replaces; r 20be halogen, c 1-4alkyl, c 1-4alkylthio, c 1-4alkoxyl group ,-nh 2,-nh (c 1-4alkyl) or-n (c 1-4alkyl) 2r 21be hydrogen, c 1-10alkyl ,-(ch 2) paryl or-(ch 2) pheteroaryl; r 22and r 23each be independently hydrogen ,-or 14, c 1-6alkyl ,-(ch 2) qaryl or-(ch 2) qheterocyclic radical; r 24be hydrogen, c 1-10alkyl ,-(ch 2) raryl or-(ch 2) rheteroaryl; r 25and r 26each be independently hydrogen ,-or 14, c 1-6alkyl ,-(ch 2) saryl or-(ch 2) sheterocyclic radical; r 27and r 28each is hydrogen, c independently 1-4alkyl or c 1-4alkoxy c 1-4alkyl; r 29be hydrogen or optional by nearly three be independently selected from halogen, c 1-4alkoxyl group ,-oc (o) c 1-6alkyl and-oc (o) oc 1-6the c that group replaced of alkyl 1-6alkyl, or-(ch 2) qheterocyclic radical ,-(ch 2) qheteroaryl ,-(ch 2) qaryl and-(ch 2) qc 3-7cycloalkyl; r 30be hydrogen, c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, the optional phenyl that replaces or benzyl, acetyl or benzoyl base; r 31be hydrogen or r 20, or r 31and r 19be joined together to form divalent group-o (ch 2) 2-,-(ch 2) t-,-nr 7(ch 2) a-,-och 2nr 7-,-sch 2nr 7-,-ch 2nr 7ch 2-,-ch 2och 2-,-ch 2sch 2-,-(ch 2) anr 7-; r 32be hydrogen, or r 32and r 19be joined together to form and be selected from-s (ch 2) b-,-n (r 7) (ch 2) b-and-o (ch 2) b-divalent group; r 33be c 1-8alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl; x is-u (ch 2) vb (ch 2) vd-,-u (ch 2) vb-r 33-,-u (ch 2) vb (ch 2) vd (ch 2) ve-or-u (ch 2) vb (ch 2) vd-r 33-; or x is selected from following group:withu, b, d and e are selected from-n (r 30)-,-o-,-s (o) z-,-n (r 30) c (o)-,-c (o) n (r 30)-and-...
미생물 감염의 치료에 유용한 에스테르 연결된마크롤라이드본 발명은 4" 위치에서 치환된 화학식 (I)의 14원 또는 15원 마크롤라이드 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 이들의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 신체에서 전신 또는 국소 미생물 감염의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체. <화학식 I> [이미지] 식 중, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R7)-CH2-, -CH2-N(R7)-, -CH(NR8R9)- 및 -C(=NR10)-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고; R1은 -OC(O)(CH2)dXR11이고; R2는 수소 또는 히드록실 보호기이고; R3은 수소, C1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-6알케닐이고; R4는 히드록시, 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-6알케닐옥시, 또는 C1-6알콕시 또는 -O(CH2)eNR7R12에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알콕시이고, R5는 히드록시이거나, 또는 R4 및 R5는 개재된 원자와 함께 화학식 [이미지] (식 중, Y는 -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R13)- 및 -CH(SR13)-으로부터 선택되는 2가 라디칼임)의 시클릭기를 형성하고; R6은 수소 또는 불소이고; R7은 수소 또는 C1-6알킬이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(=NR10)NR14R15 또는 -C(O)R14이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 =CH(CR14R15)f아릴, =CH(CR14R15)f헤테로시클릴, =CR14R15 또는 =C(R14)C(O)OR14를 형성하며, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R16으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R10은 -OR17, C1-6알킬, -(CH2)g아릴, -(CH2)g헤테로시클릴 또는 -(CH2)hO(CH2)iOR7이고, 여기서 R10기는 각각 R16으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R11은 화학식 [이미지] 또는 [이미지]의 헤테로시클릭기이고; R12는 수소 또는 C1-6알킬이고; R13은 수소, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 임의로 치환될 수 있는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C1-4알킬이고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R16은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR22C(O)R23, -C(O)NR22R23, -NR22R23, 히드록시, C1-6알킬, -S(O)kC1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)m아릴 또는 -(CH2)m헤테로아릴이고, 여기서 알콕시기는 -NR14R15, 할로겐 및 -OR14로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R24, -C(O)OR24, -OC(O)OR24, -NR25C(O)R26, -C(O)NR25R26, -NR25R26, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R17은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, -OR27, -S(O)nR27, -NR27R28, -CONR27R28, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R18은 수소, -C(O)OR29, -C(O)NHR29, -C(O)CH2NO2 또는 -C(O)CH2SO2R7이고; R19는 수소; 히드록시, 시아노, NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-4알킬; 히드록시, 시아노, NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-4알케닐; C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2; (C1-4알킬)OC(O)N(C1-4알킬) 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이고; R20은 할로겐, C1-4알킬, C1-4티오알킬, C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2이고; R21은 수소, C1-10알킬, -(CH2)p아릴 또는 -(CH2)p헤테로아릴이고; R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, -OR14, C1-6알킬, -(CH2)q아릴 또는 -(CH2)q헤테로시클릴이고; R24는 수소, C1-10알킬, -(CH2)r아릴 또는 -(CH2)r헤테로아릴이고; R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, -OR14, C1-6알킬, -(CH2)s아릴 또는 -(CH2)s헤테로시클릴이고; R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이고; R29는 수소, 또는 할로겐, C1-4알콕시, -OC(O)C1-6알킬 및 -OC(O)OC1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, -(CH2)q헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로아릴, -(CH2)q아릴, 또는 -(CH2)qC3-7시클로알킬이고; R30은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질, 아세틸, 또는 벤조일이고; R31은 수소 또는 R20이거나, 또는 R31 및 R19는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH2)2-, -(CH2)t-, -NR7(CH2)a-, -OCH2NR7-, -SCH2NR7-, -CH2NR7CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -(CH2)aNR7-을 형성하고; R32는 수소이거나, 또는 R32 및 R19는 연결되어 -S(CH2)b-, N(R7)(CH2)b- 및 -O(CH2)b-의 군으로부터 선택되는 2가 라디칼을 형성하고; R33은 C1-8알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고; X는 -U(CH2)vB(CH2)vD-, -U(CH2)vB-R33-, -U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE- 또는 -U(CH2)vB(CH2)vD-R33-이거나, 또는 X는 [이미지], [이미지] 및 [이미지]로부터 선택되는 기이고; U, B, D 및 E는 독립적으로 -N(R30)-, -O-, -S(O)z-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R30)- 및 -N[C(O)R30]-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고; W는 -C(R31)- 또는 질소 원자이고; a는 1 또는 2이고; b는 1 내지 3의 정수이고; d는 1 내지 5의 정수이고; e는 2 내지 4의 정수이고; f, g, h, m, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; i는 1 내지 6의 정수이고; j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; t는 2 또는 3이고; v는 1 내지 8의 정수이다.