COMBINATION COMPRISING EP4 ANTAGONIST AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORThe present invention addresses the problem of discovering an effective cancer therapy method and providing a medicine. Provided is a medicine comprising a combination of a compound represented by general formula (I), a salt, solvate or N-oxide of the compound or a prodrug of the compound or the salt, solvate or N-oxide and an immune checkpoint inhibitor (e.g., an anti-PD-1 antibody). The combination according to the present invention exhibits a high anti-tumor effect and is therefore useful for the treatment of cancer.A medicament comprising a combination of a compound represented by formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug of these and an immune checkpoint inhibitor, (wherein R1 represents COOR8, tetrazole, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1, or hydroxamic acid, wherein R8 represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl, or benzyl, and R8-1 represents C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, a C3-10 carbon ring, or a three- to ten-membered heterocyclic ring, wherein the C3-10 carbon ring and the three- to ten-membered heterocyclic ring each may be substituted with C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy,-O(C1-4 haloalkyl), C1-4 alkylthio, -S(C1-4 haloalkyl), halogen, or nitrile (here and below, '-CN'), L1 represents C1-5 alkylene, C2-5 alkenylene, or C2-5 alkynylene, R2 represents halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -O(C1-4 haloalkyl), -S(C1-4 haloalkyl), -C(O)(C1-4 alkyl), -SO2(C1-4 alkyl),-CONH(C1-4 alkyl), -CON(C1-4 alkyl)2, -NHC(O)(C1-4 alkyl), -N(C1-4 alkyl)C(O)(C1-4 alkyl), -NHSO2(C1-4 alkyl), -N(C1-4 alkyl)SO2(C1-4 alkyl), -SO2NH(C1-4 alkyl), -SO2N(C1-4 alkyl)2, -NR17R17, nitro, nitrile, a hydroxyl group, aldehyde (here and below, formyl), or carboxyl, wherein the C1-4 alkyl groups each may be substituted with halogen, and the (C1-4 alkyl)2 in R2 represents two independent C1-4 alkyl groups which may be the same or different, X1 represents CR6 or a nitrogen atom, wherein R6 represents a hydrogen atom or R2, X2 represents CR7 or a nitrogen atom, wherein R7 represents a hydrogen atom, R2, or-L3-R9, wherein L3 represents methylene, an oxygen atom, or a sulfur atom which may be oxidized, and R9 represents a four- to ten-membered heterocyclic ring which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl, L2 represents -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-,-S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, or-SO2NH-, R3 represents C1-4 alkyl or halogen, R4 represents halogen, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl, X3 represents methylene, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or NR10, wherein R10 represents C1-4 alkyl, -C(O)(C1-4 alkyl), -C(O)O(C1-4 alkyl), or -SO2(C1-4 alkyl), wherein the C1-4 alkyl groups each may be substituted with halogen, the ring represents a benzene ring or a five- or six-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring,  represents a single bond or a double bond, R5 represents (1) halogen, (2) C1-4 alkyl, (3) carboxyl, (4) nitrile, (5) -CONHR11, (6)-C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) a C4-10 carbon ring, or (13) a four- to ten-membered heterocyclic ring, wherein the C4-10 carbon ring or the four- to ten-membered heterocyclic ring may be substituted with one to three R18, wherein, when a plurality of R18 exists, the plurality of R18 each independently may be the same or different, R11 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, or a four- to six-membered heterocyclic ring and may be substituted with one to three R13, wherein, when a plurality of R13 exists, the plurality of R13 each independently may be the same or different, and R13 represents halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, a hydroxyl group, - NR20R21, benzene, or a four- to six-membered heterocyclic ring, wherein R20 and R21 each independently represent a hydrogen atom or C1-4 alkyl, R12 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, benzene, or a four- to six-membered heterocyclic ring, wherein the C3-6 cycloalkyl, the benzene, and the four- to six-membered heterocyclic ring each independently may be substituted with halogen, C1-4 alkyl, or C1-4 alkoxy, R14 represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, benzene, or benzyl, wherein the C1-6 alkyl may be substituted with one to three R19, wherein, when a plurality of R19 exists, the plurality of R19 each independently may be the same or different, and R19 represents C1-4 alkoxy, -CONH(C1-4 alkyl), -CON(C1-4 alkyl)2, or a five- or six-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl, wherein the (C1-4 alkyl)2 in R19 represents two independent C1-4 alkyl groups which may be the same or different, R15 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, benzene, or benzyl, R16 represents a hydroxyl group or C1-4 alkoxy, each R17 independently represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, and R18 represents halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, oxo, nitrile, a hydroxyl group, hydroxymethyl, 1-methyl-1-hydroxyethyl, (C1-4 alkyl)SO2-, a four- to six-membered heterocyclic ring, (C1-4 alkyl)NH-, or (C1-4 alkyl)2N-, wherein the (C1-4 alkyl)2 in R18 represents two independent C1-4 alkyl groups which may be the same or different, m represents an integer of 1 to 4, n represents an integer of 0 to 4, p represe...
EP4 길항약과 면역 체크 포인트 저해약을 포함하여 이루어진 조합본 발명의 과제는, 유효한 암 치료법을 발견하여, 의약품으로서 제공하는 데에 있다. 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약(예컨대, 항PD-1 항체 등)을 조합하여 이루어진 의약을 제공한다. 본 발명의 조합은, 강한 항종양 효과를 발휘하기 때문에, 암 치료에 유용하다.일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 의약.(식 중, R1은 COOR8, 테트라졸, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1, 또는 히드록삼산을 나타내고,R8은 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 벤질을 나타내며, R8-1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-10 탄소환, 또는 3-10원 복소환을 나타내고, 각각의 상기 C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환은, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐, 또는 니트릴(「-CN」을 나타냄; 이하 동일함)로 치환되어 있어도 좋고,L1은 C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 또는 C2-5 알키닐렌을 나타내며,R2는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -O(C1-4 할로알킬), -S(C1-4 할로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)SO2(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -NR17R17, 니트로, 니트릴, 수산기, 알데히드(포르밀을 나타냄; 이하 동일함), 또는 카르복실을 나타내고, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,상기 R2에 있어서의 (C1-4 알킬)2는, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내고, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,X1은 CR6 또는 질소 원자를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 R2를 나타내며,X2는 CR7 또는 질소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자, R2, 또는 -L3-R9를 나타내며, L3은 메틸렌, 산소 원자, 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자를 나타내고, R9는 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환을 나타내며,L2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, 또는 -SO2NH-를 나타내고,R3은 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,R4는 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬을 나타내고,X3은 메틸렌, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 NR10을 나타내며, R10은 C1-4 알킬, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 또는 -SO2(C1-4 알킬)를 나타내고, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,ring은 벤젠환 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,는 단결합 또는 이중 결합을 나타내며,R5는 (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, (3) 카르복실, (4) 니트릴, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 탄소환, 또는 (13) 4-10원 복소환을 나타내고, 상기 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환은 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,R11은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 또는 4-6원 복소환을 나타내고, R11은 1∼3개의 R13으로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R13이 복수인 경우, R13은 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,R13은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR20R21, 벤젠, 또는 4-6원 복소환을 나타내고,R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며,R12는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 4-6원 복소환을 나타내고, 상기 C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 4-6원 복소환은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋으며,R14는 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 벤질을 나타내고, 상기 C1-6 알킬은 1∼3개의 R19로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R19가 복수인 경우, R19는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,R19는 C1-4 알콕시, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,상기 R19에 있어서의 (C1-4 알킬)2는 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,R15는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 벤질을 나타내고,R16은 수산기 또는 C1-4 알콕시를 나타내며,R17은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고,R18은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, (C1-4 알킬)SO2-, 4-6원 복소환, (C1-4 알킬)NH-, 또는 (C1-4 알킬)2N-을 나타내며,상기 R18에 있어서의 (C1-4 알킬)2는 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내고, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,m은 1∼4의 정수를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내며, p는 0∼2의 정수를 나타내고, q는 0∼6의 정수를 나타내며, r은 0∼6의 정수를 나타내고, s는 0∼4의 정수를 나타내며, t는 0∼2의 정수를 나타내고,단, p, q, r, 및 s가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)