SUBSTITUTED PYRIMIDINES FOR CONTROL OF DIABETIC COMPLICATIONSThis invention relates to methods of inhibiting sorbitol dehydrogenase, lowering fructose levels, and treating or preventing diabetic complications such as diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic microangiopathy or diabetic macroangiopathy in a mammal using pyrimidine derivatives of formula (I) wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as below, and to pharmaceutical compositions containing such derivatives. It also relates to certain novel substituted pyrimidines having the above formula. It also relates to mutual prodrugs of compounds of above formula (I) and aldose reductase inhibiting compounds, and to pharmaceutical compositions comprising a compound of above formula (I) and an aldose reductase inhibitor.A compound of the formulawherein R1 is (C, -C6)alkoxycarbonyl-(C1 -C6)alkyl , (C, -C6)alkyi-S-(C1 -C6)alkyl , (C, -C6)alkyl- SO-(C C6)alkyl, (C1-C6)alkyl-SO2-(C1-C6)alkyl, dihydroxy-(CrC6)alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-(C Cβ)alkyl, aryl-(C1-C6)alkyl, aryl-(C1-C6)alkyloxy or heteroaryl-(C1-C6)alkyloxy, wherein said aryl and the aryl moieties of said aryl-(C C6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonylaryl, and aryl-(C C6)alkyloxy are independently selected from phenyl and naphthyl, and wherein said heteroaryl and the heteroaryl moieties of said heteroaryl-(C1-C6)alkyl and heteroaryl-(C1-C6)alkyloxy are independently selected from wherein the aryl moiety is selected from phenyl and naphthyl, heteroaryl selected from pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl and benzothiazolyl, and wherein said aryl and heteroaryl and the aryl and heteroaryl moieties of said heteroaryl-(C1-C6)alkyl, aryl-(C1-C6)alkyl, (C C6)alkoxycarbonylaryl,aryl-(C1-C6)alkyloxyandheteroaryl-(C1-C6)alkyloxymayoptionally be substituted with one or more substituents independently selected from chloro, bromo, (CrC6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, -S-(CrC6)alkyl, -SO-(C C6)alkyl, -SO2-(C C6)alkyl, hydroxy-(C1-C6)alkyl and trifluoromethyl; or R1 is a group of the formulawherein the dotted line represents an optional double bond, W, Q and Z are independently selected from hydrogen, (C^C^alkyl and trifluoromethyl, phenyl, furyl, triazolyl, thiazolyl and thienyl, wherein said phenyl, furyl, triazolyl, thiazolyl and thienyl may optionally be substituted with one or more substituents, preferably with from zero to two substituents, independently selected from (CrC6)alkyl, (C C6)alkoxy, trifluoromethyl and hydroxy;OII or R1 is a group of the formula -C-Re, wherein R6 is hydrogen, (C1-C6)alkyl, arylselected from phenyl and naphthyl, or heteroaryl selected from pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl and benzothienyl, wherein said aryl and heteroaryl groups may optionally be substituted with one or more substituents, preferably with from zero to two substituents, independently selected from chloro, bromo, nitro, trifluoromethyl, (C C6)alkoxy, -S-(C Cβ)alkyl, -SO-(CrC6)alkyl and -SO2-(C C6)alkyl; or R1 is a group of the formulaY-O-CH-R7, wherein R7 is aryl selected from phenyl and naphthyl, or heteroaryl selected from pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl and quinolyl, wherein said aryl and heteroaryl groups may optionally be substituted with one or more substituents, preferably with from zero to two substituents, independently selected from chloro, bromo, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, -S-(C,-C6)alkyl, -SO-(CrC6)alkyl, -S02-(CrC6)alkyl and trifluoromethyl, and Y is hydrogen, benzyl, acetyl, benzoyl, aryl selected from phenyl and naphthyl, heteroaryl selected from furyl, thienyl, thiazolyl and oxazolyl, wherein said aryl and heteroaryl groups may optionally be substituted with one or more substituents, preferably with from zero to two substituents, independently selected from chloro, bromo, nitro, trifluoromethyl, (CrC6)alkyl, (C C6)alkoxy, -S-(CrC6)alkyl, -SO-(Cr C6)alkyl and -SO2-(C C6)alkyl;R2 and R3 are independently selected from hydrogen, (C C6)alkyl, phenyl and phenyl-(C1-C4)alkyl, wherein said phenyl and the phenyl moiety of said phenyl -(C C4)alkyl may optionally be substituted with one or more substituents independently selected from chloro, bromo and trifluoromethyl; or R2 and R3 form, together with the nitrogen to which they are attached, a cyclic group selected from azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino and morpholino, wherein said cyclic group may optionally be substituted with from zero to two substituents, independently selected from (CrC6)alkyl, -CONH2, -SO2NH2, N-(C C4)alkylsulfamoyl, N.N-d ^-C alkylsulfamoyl, (CT-CgJalkoxycarbonyl, N,N-d.-(C C4)alkylcarbamoyl, N-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, bonyl, phenylcarbonyl, (C,-C6)alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl and heteroarylcarbonyl, wherein the heteroaryl moieties of said heteroarylcarbonyl and heteroarylsulfonyl are selected from furyl, thienyl, thiazolyl, and oxazolyl, and wherein the phenyl moieties of said phenylcarbonyl, N-phenylcarbamoyl, phenylcarbonyl and phenylsulfonyl may optionally be substituted with one or more substituents, independently selected from (C^C alkyl, (C C4)alkoxy, chloro, bromo, nitro, amino, cyano and trifluoromethyl; R4 is hydrogen, chloro, bromo, cyano, nitro, trifluoromethyl, amino, (CrC6)alkyl, phenyl, naphthyl or furyl, wherein said phenyl, naphthyl and furyl may optionally be substituted with one or more substituents, independently selected from chloro, bromo, trifluoromethyl, (C,-C6)alkoxy, - S-fC^C^alkyl, -SO-^-C^alkyl, -S02-(C,-C6)alkyl and hydroxy; and R5 is hydrogen, trifluoromethyl, (C C6)hydroxyalkyl, phenyl or furyl, wherein said...
당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(SUBSTITUTED PYRIMIDINES FOR CONTROL OR DIABETIC COMPLICATIONS)본 발명은 하기 일반식(I)의 피리미딘 유도체를 사용하여 소르베톨 탈수소효소를 억제하고, 프럭토즈량을 감소시키고 포유동물의 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병 또는 당뇨병성 세소혈관중 또는 당뇨병성 거대혈관증과 같은 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 상기 유도체의 약학 조성물에 관한 것이다.상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.본 발명은 또한 상기 일반식의 신규한 치환된 피리미딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 화합물의 공동 약물 전구체 및 알도즈 환원효소 억제 화합물 및 상기 일반식(I)의 화합물 및 알도즈 환원효소 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;  상기식에서, R1은 (C1-C6)알콕시카보닐-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 디하이드록시-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴, 아릴-(C1-C6)알킬옥시 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시이고, 상기 아릴 및 상기 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬옥시의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐 및 나프틸중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시의 헤테로 잔기는 독립적으로 아릴 잔기가 페닐 및 나프틸중에서 선택되고, 헤테로아릴이 피리딜, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 벤조티아졸 릴중에서 선택되는 화합물중에서 선택되고, 상기 아릴과 헤테로아릴 및 상기 헤테로 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아릴, 아릴-(C1-C6)알킬옥시 및 헤테로아릴-(C1-C6)알킬옥시의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 하기 일반식의 그룹;  상기식에서, 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고, W, Q및 Z는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐중에서 선택되고, 상기 페닐, 푸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 일반식의 그룹이고,여기서 R6는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐중에서 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는R1은 일반식의 그룹이고, 여기서 R7은 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐 및 퀴놀릴중에서 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, Y는 수소, 벤질, 아세틸, 벤조일, 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬 및 -SO2-(C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고; R2 및 R3는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐-(C1-C4)알킬중에서 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 페닐-(C1-C4)알킬의 페닐 잔기는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R2 및 R3는, 함께 질소와 결합되어, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 페피라지노 및 모폴리노중에서 선택되는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 사이클릭 그룹은 (C1-C4)알킬, -CONH2, -SO2NH2, N-(C1-C4)알킬설파모일, N,N-디-(C1-C4)알킬설파모일, (C1-C4)알콕시카보닐, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴설포닐 및 헤테로아릴카보닐중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴설포닐의 헤테로아릴 잔기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴중에서 선택되고 상기 페닐카보닐, N-페닐카바모일 및 페닐설포닐의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;R4는 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐 , 나프틸 또는 푸릴이고, 여기서 상기 페닐, 나프틸 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 (C1-C6)하이드록시알킬, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 푸릴이고, 여기서 상기 페닐 및 푸릴은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.