Substituted furanopyrimidine compounds as PDE1 inhibitorsDisclosed are substituted furanopyrimidine chemical entities of Formula (I) shown in the specification, in which Ra has any of the values described herein, and compositions comprising such chemical entities; methods of making them; and their use in a wide range of methods, including metabolic and reaction kinetic studies; detection and imaging techniques; radioactive therapies; modulation and treatment of disorders mediated by PDE1 activity or dopaminergic signaling; treatment of neurological disorders, CNS disorders, dementia, neurodegenerative diseases, and trauma-dependent losses of function; treatment of stroke, including cognitive and motor deficits during stroke rehabilitation; improvement in neuroprotection and neurorecovery; enhancement of the efficiency of cognitive and motor training, including animal skill training protocols; and treatment of peripheral disorders, including cardiovascular, renal, hematological, gastroenterological, liver, cancer, fertility, and metabolic disorders.A compound of the general formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinr is-l1-l3、-l1-l2-l3or-n (l)4)-l5；l1selected from: -n (r)b)-、-n(rb)-(c(rb)2)m-、-n(rb)(ch2)mo-, -nhnh-, 3-15 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heteroaryl, said 3-15 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl being substituted with one to four r1ais optionally substituted, wherein each r1aindependently selected from: halogen, -oh, ═ o, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-no2、-so2ch3、-cn、-c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -cooc1-6alkyl, -c (o) nh2and-c3-7a cyclic hydrocarbon group;each m is independently 0,1, 2 or 3;each r isbindependently is-h, -oh, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -c3-7cycloalkyl, -c2-6alkenyl or-c2-6an alkynyl group;l2selected from: -n (r)c)-、-n(rc)(ch2)m-、-o-、-s-、-c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c2-6alkenyl, -c2-6alkynyl, -c (o) c1-6alkyl, -chrc-、-(ch2)mnh-、-(ch2)mo-、-(ch2)ms-、-c3-10cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl, -c1-6alkyl, -c3-10cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl and5-10 membered heteroaryl with one to four r1bis optionally substituted, wherein each r1bindependently selected from: halogen, -oh, ═ o, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-no2、-so2ch3、-cn、-c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -cooc1-6alkyl, -c (o) nh2、-c3-7cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl;each r iscindependently is-h, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -c3-7cycloalkyl, -c2-6alkenyl or-c2-6an alkynyl group;l3selected from: -h, -oh, -cn, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-n(r1dd)2、-n＝s(＝o)(ch3)2、-no2、-so2ch3halogen, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c2-6alkenyl, -c2-6alkynyl, -c (o) c1-6alkyl, -c (o) nh2、-c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c3-10cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl, -c1-6alkyl, -c3-10cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl are substituted with one to four r1cis optionally substituted, wherein each r1cindependently selected from: halogen, -oh, ═ o, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-no2、-so2ch3、-cn、-c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -cooc1-6alkyl, -c (o) nh2、-c3-7cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-10 membered heteroaryl;each r is1ddindependently selected from: -h, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -cooc1-6alkyl, -c3-7cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-10 membered heteroaryl;l4and l5taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-15 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl ring, substituted with one to four r1dis optionally substituted, wherein each r1dindependently selected from: l is6、＝o、-c1-6alkyl-oh, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl and-cooc1-6an alkyl group; andl6selected from: -h, -oh, -cn, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-n＝s(＝o)(ch3)2、-no2、-so2ch3halogen, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c2-6alkenyl, -c2-6alkynyl, -c (o) c1-6alkyl, -c (o) nh2、-c3-10cycloalkyl, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl, -c1-6alkyl, -c3-10cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl, benzyl and 5-10 membered heteroaryl are substituted with one to four r1eis optionally substituted, wherein each r1eindependently selected from: halogen, -oh, ═ o, -nh2、-nhc1-4alkyl, -n (c)1-4alkyl radical)2、-no2、-so2ch3、-cn、-c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -c1-6alkyl-oh、-c1-6alkoxy, -c1-6haloalkoxy, -c1-6alkyl-o-c1-4alkyl, -c (o) c1-6alkyl, -cooc1-6alkyl, -c (o) nh2、-c3-7cycloalkyl, 3-15 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-10 membered heteroaryl.
PDE1 억제제로서의 치환된 푸라노피리미딘 화합물하기 화학식 (I)의 치환된 푸라노피리미딘 화학적 실체:[이미지], 식 중, Ra는 본원에 기재된 임의의 값이고, 그리고 이러한 화학적 실체를 포함하는 조성물; 이의 제조 방법; 및 대사 및 반응 동역학 연구를 포함한 광범위한 방법에서의 용도; 검출 및 영상화 기술; 방사성 요법; PDE1 활성 또는 도파민성 신호 전달에 의해 매개되는 장애의 조절 및 치료; 신경계 장애, CNS 장애, 치매, 신경 퇴행성 질환, 및 외상 의존적 기능 상실의 치료; 뇌졸중 재활 중 인지 및 운동 결손을 포함한 뇌졸중 치료; 신경 보호 및 신경 회복 촉진; 동물 기술 훈련 프로토콜을 포함한 인지 및 운동 훈련의 효율성 향상; 및 심혈관, 신장, 혈액학, 위장병학, 간, 암, 생식, 및 대사 장애를 포함하는 말초 장애 치료.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지] (I),식 중,Ra는 -L1-L3, -L1-L2-L3, 또는 -N(L4)-L5이고;L1은 -N(Rb)-, -N(Rb)-(C(Rb)2)m-, -N(Rb)(CH2)mO-, -NHNH-, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R1A로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R1A는 할로, -OH, =O, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -C(O)NH2, 및 -C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;각각의 Rb는 독립적으로 -H, -OH, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐이고;L2는 -N(Rc)-, -N(Rc)(CH2)m-, -O-, -S-, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C1-6알킬, -CHRc-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -C3-10사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R1B는 할로, -OH, =O, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -C(O)NH2, -C3-7사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 Rc는 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐이고;L3은 -H, -OH, -CN, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -N(R1DD)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C3-10사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R1C로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R1C는 할로, -OH, =O, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C1-6알킬-O-C1-4알킬,-C(O)C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -C(O)NH2, -C3-7사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R1DD는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;L4 및 L5는 이들이 부착된 질소와 함께 취하여 1 내지 4개의 R1D로 임의로 치환된 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 R1D는 L6, =O, -C1-6알킬-OH, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, 및 -COOC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; L6은 -H, -OH, -CN, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, -C3-10사이클로알킬, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 및 5 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R1E로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R1E는 할로, -OH, =O, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, -C1-6알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -C(O)NH2, -C3-7사이클로알킬, 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.