CFTR REGULATORS AND METHODS OF USE THEREOFProvided herein are compounds that activate CFTR and methods for treating constipation, dry eye disorders, and other diseases and disorders..A compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:L1 is a bond, -S-, -N(R15)-, -C(0)N(R15)-,or substituted or unsubstituted alkylene, and R20 is substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or-I^-R20 is unsubstituted C2-C4 alkyl;nl, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, and n9 are independently an integer from 0 to 4; ml, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, vl, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, and v9 are independently 1 or 2;R1 is hydrogen, halogen, -CX1 -CHX1 -CH2XU, -CN, -SO„iR1A, -SOvi R1BRlc, - HNR1BR1C, -O R1BRlc, - HC(0) HNR1BR1C, - HC(0) R1BR1C, -N(0)mi, - R1BR1C, -C(0)R1D, -C(0)OR1D, -C(0) R1BR1C, -OR1A, - R1BS02R1A, - R1BC(0)R1D, - R1BC(0)OR1D, - R1BOR1D, -OCX1 , -OCHX12, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;R2 is hydrogen, halogen, -CX2,13, -CHX2 -CH2X2 -CN, -SO„2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(0)NHNR2BR2C, -NHC(0)NR2BR2C, -N(0)m2, -NR2BR2C, -C(0)R2D, -C(0)OR2D, -C(0)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BS02R2A, -NR2BC(0)R2D, -NR2BC(0)OR2D, - NR2BOR2D, -OCX2 -OCHX22, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;R3 is hydrogen, halogen, -CX3 -CHX3 -CH2X3 -CN, -SOn3R3A, -SOv3 R3BR3C, - HNR3BR3C, -O R3BR3C, - HC(0) HNR3BR3C, - HC(0) R3BR3C, -N(0)m3, - R3BR3C, -C(0)R3D, -C(0)OR3D, -C(0) R3BR3C, -OR3A, - R3BS02R3A, - R3BC(0)R3D, - R3BC(0)OR3D, - R3BOR3D, -OCX33, -OCHX32, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl, R2 and R3 are optionally joined to form, together with the atoms to which they are attached, a substituted or unsubstituted heteroaryl;R4 is hydrogen, halogen, -CX4,13, -CHX42, -CH2X4 -CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(0)NHNR4BR4C, -NHC(0)NR4BR4C, -N(0)m4, -NR4BR4C, -C(0)R4D, -C(0)OR4D, -C(0)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BS02R4A, -NR4BC(0)R4D, -NR4BC(0)OR4D, - NR4BOR4D, -OCX4 -OCHX42, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;R5 is hydrogen, halogen, -CX5,13, -CHX52, -CH2X5 -CN, -SO„5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(0)NHNR5BR5C, -NHC(0)NR5BR5C, -N(0)m5, -NR5BR5C, -C(0)R5D, -C(0)OR5D, -C(0)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BS02R5A, -NR5BC(0)R5D, -NR5BC(0)OR5D, - NR5BOR5D, -OCX5 -OCHX52, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;1 2 2 3 3 4 1 5R and R R and R RJ and R or R and R' are optionally joined to form, together with the atoms to which they are attached, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;R6 is hydrogen, halogen, -CX6 13, -CHX6 -CH2X6 -CN, -SO„6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(0)NHNR6BR6C, -NHC(0)NR6BR6C, -N(0)m6, -NR6BR6C, -C(0)R6D, -C(0)OR6D, -C(0)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BS02R6A, -NR6BC(0)R6D, -NR6BC(0)OR6D, - NR6BOR6D, -OCX6 -OCHX6 substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R7 is hydrogen, halogen, -CX7 -CHX7 -CH2X7 -CN, -SO„7R7A, -SOv7 R7BR7C, - HNR7BR7C, -O R7BR7C, - HC(0) HNR7BR7C, - HC(0) R7BR7C, -N(0)m7, - R7BR7C, -C(0)R7D, -C(0)OR7D, -C(0) R7BR7C, -OR7A, - R7BS02R7A, - R7AC(0)R7C, - R7BC(0)OR7D, - R7BOR7D, -OCX7 , -OCHX7 substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;R8 is hydrogen, halogen, -CX8 13, -CHX8 -CH2X8 -CN, -SO„8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(0)NHNR8BR8C, -NHC(0)NR8BR8C, -N(0)m8, -NR8BR8C, -C(0)R8D, -C(0)OR8D, -C(0)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BS02R8A, -NR8BC(0)R8D, -NR8BC(0)OR8D, - NR8BOR8D, -OCX8 -OCHX8 substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heter...
CFTR 조절제 및 이의 이용 방법본원에는 CFTR을 활성화시키는 화합물, 및 변비, 안구건조증 장애, 및 다른 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:상기 식에서, L1은 결합, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R20은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 -L1-R20은 비치환된 C2-C4 알킬이고; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, 및 n9는 독립적으로 정수 0 내지 4이고;m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, 및 v9는 독립적으로 1 또는 2이고; R1은 수소, 할로겐, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R2는 수소, 할로겐, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, -CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R3은 수소, 할로겐, -CX3.13, -CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, R2 및 R3은 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;R4는 수소, 할로겐, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, -CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 수소, 할로겐, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R1 및 R5는 임의적으로 연결되어 그들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;R6은 수소, 할로겐, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R7은 수소, 할로겐, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, -CN, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, -CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, -CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A,R1B, R1C, R1D, R2A,R2B, R2C, R2D, R3A,R3B, R3C, R3D, R4A,R4B, R4C, R4D, R5A,R5B, R5C, R5D, R6A,R6B, R6C, R6D, R7A,R7B, R7C, R7D, R8A,R8B, R8C, R8D, R9A,R9B, R9C 및 R9D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3,-CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C,R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B 및 R9C 치환기는 임의적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R15는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이며, 단, L1이 -CH2-이고, R3이 -NO2이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소일 때, R5는 -NH2가 아니거나, 또는 L1이 -CH2-이고, R1이 -NO2이고, R...