Piperidines, pyrrolidines and hexahydro -1H -azepines promote release of growth hormoneThe present invention is directed to certain piperidine, pyrrolidine, and hexahydro-1H-azepine compounds of general structural formula (I) wherein R1, R3, R4, R5, A, W, X, Y, and n are as defined herein. These compounds promote the release of growth hormone in humans and animals. This property can be utilized to promote the growth of food animals to render the production of edible meat products more efficient, and in humans, to treat physiological or medical conditions characterized by a deficiency in growth hormone secretion, such as short stature in growth hormone deficient children, and to treat medical conditions which are improved by the anabolic effects of growth hormone. Growth hormone releasing compositions containing such compounds as the active ingredient thereof are also disclosed.The chemical compound of general formula i and pharmaceutically acceptable salt thereof and each diastereomer: formula i is wherein:r 1be selected from c 1-c 10alkyl, aryl, aryl (c 1-c 6alkyl), (c 3-c 7cycloalkyl) (c 1-c 6alkyl)-, (c 1-c 5alkyl)-k-(c 1-c 5alkyl)-, aryl (c 0-c 5alkyl)-k-(c 1-c 5alkyl)-and (c 3-c 7cycloalkyl) (c 0-c 5alkyl)-k-(c 1-c 5alkyl)-, wherein k is o, s (o) m, n (r 2) c (o), c (o) n (r 2), oc (o), c (o) o ,-cr 2=cr 2-or-c ≡ c-, wherein aryl is selected from: phenyl, naphthyl, azaindole, pyridine radicals, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl and benzimidazolyl, r 2with alkyl can be further by 1-9 halogen ,-s (o) mr 2a, a 1-3 or 2aor c (o) or 2areplace, aryl can be further by 1-3 c 1-c 6alkyl, a 1-3 halogen, a 1-2 or 2, the dioxy methylene ,-s (o) mr 2, 1-2-cf 3,-ocf 3, nitro ,-n (r 2) c (o) (r 2) ,-c (o) or 2,-c (o) n (r 2) (r 2) ,-1h-tetrazolium-5-base ,-so 2n (r 2) (r 2) ,-n (r 2) so 2phenyl or-n (r 2) so 2r 2replace; r 2be selected from: hydrogen, c 1-c 6alkyl and c 3-c 7cycloalkyl, and two c wherein 1-c 6when alkyl group appeared on the atom, they can randomly be connected to form a c 3-c 8cyclic ring randomly contains aerobic, sulfur or nr 3ar 2abe hydrogen, or the c that is randomly replaced by alkyl 1-c 6alkyl; r 3be selected from: hydrogen ,-(ch2) rphenyl ,-(ch2) rnaphthyl ,-c1-c 10alkyl ,-c3-c 7cycloalkyl, wherein phenyl, naphthyl and c3-c 7cycloalkyl ring can be selected from following substituting group by 1-3 and replace: c1-c 6alkyl, halogen ,-or2、-nhso 2cf 3、 -(ch 2) ror 6， -(ch 2) rn(r 2)(r 6)，-(ch 2) r(r 6)，-(ch 2) rc(o)or 2， -(ch 2) rc(o)or 6，-(ch 2) roc(o)r 2，-(ch 2) roc(o)r 6， -(ch2) rc(o)r 2，-(ch2) rc(o)r 6，-(ch 2) rc(o)n(r 2)(r 2)， -(ch 2) rc(o)n(r 2)(r 6)，-(ch 2) rn(r 2)c(o)r 2-(ch 2) rn(r 2)c(o)r 6， -(ch2) rn(r6)c(o)r2，-(ch2) rn(r 6)c(o)r 6，-(ch 2) rn(r 2)c(o)or 2， -(ch 2) rn(r 2)c(o)or 6，-(ch 2) rn(r 6)c(o)or 2， -(ch 2) rn(r 6)c(o)or 6，-(ch 2) rn(r 2)c(o)n(r 2)(r 6)， -(ch 2) rn(r 2)c(o)n(r 2)(r 2)，-(ch 2) rn(r 6)c(o)n(r 2)(r 6)， (ch 2) rn(r 2)so 2r 6，-(ch 2) rn(r 2)so 2r 2，-(ch 2) rn(r 6)so 2r 2， ch 2) rn(r 6)so 2r 6，-(ch 2) roc(o)n(r 2)(r 6)， -(ch 2) roc(o)n(r 2)(r 2)，-(ch 2) rso 2n(r 2)(r 6)， -(ch 2) rso 2n(r 2)(r 2)，(ch 2) rso 2nhc(o)r 6，-(ch 2) rso 2nhc(o)r 2， -(ch 2) rso 2nhc(o)or 6，-(ch 2) rso 2nhc(o)or 2， -(ch 2) rc(o)nhc(o)nr 2，-(ch 2) rc(o)nhc(o)nr 6， -(ch 2) rc(o)nhc(o)r 2，-(ch 2) rconhc(o)r 6， -(ch 2) rconhso 2r 6，-(ch 2) rconhso 2r 2， -(ch 2) rconhso 2n(r 2)r 2)，-(ch 2) rconhso 2n(r 2)r 6)， -(ch 2) rn(r 2)so 2n(r 2)r 6)，-(ch 2) rn(r 6)so 2n(r 2)r 6)， -(ch 2) rs(o) mr 6, and-(ch2) rs(o) mr 2；  r 3abe hydrogen or the c that randomly replaced by hydroxyl 1-c 6alkyl; w is selected from: hydrogen ,-cn ,-c (o) or 8,-c (o) or 2,-c (o) o (ch 2) laryl ,-c (o) n (r 2) (r 2);-c (o) n (r 2) (r 8) ,-c (o) n (r 2) (ch 2) laryl ,-ch 2n (r 2) c (o) r 8-ch 2n (r 2) c (o) (ch 2) laryl ,-(ch 2) ror 2,-ch (oh) r 2,-ch (oh) (ch 2) aryl ,-c (o) r 2,-c (o) (ch 2) aryl, 1h-tetrazolium-5-base, 5-amino-1,2,4-4-oxadiazole-3-base and 5-methyl isophthalic acid, 2,4-4-oxadiazole-3-base, wherein r 8be hydrogen, c 1-c 6alkyl or by or 2, c (o) or 2, con (r 2) (r 2), n (r 2) c (o) r 2, n (r 2) c (o) n (r 2) (r 2) c that replaces 1-c 6alkyl, and aryl is phenyl, pyridine radicals or 1h-tetrazolium-5-base; x is selected from: hydrogen ,-c ≡ n ,-(ch 2) qn (r 2) c (o) r 2,-(ch 2) qn (r 2) c (o) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qn (r 2) so 2(ch 2) taryl ,-(ch 2) qn (r 2) so 2r 2,-(ch 2) qn (r 2) c (o) n (r 2) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qn (r 2) c (o) n (r 2) (r 2) ,-(ch 2) qc (o) n (r 2) (r 2) ,-(ch 2) qc (o) n (r 2) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qc (o) or 2,-(ch 2) qc (o) o (ch 2) taryl ,-(ch 2) qor 2,-(ch 2) qoc (o) r 2,-(ch 2) qoc (o) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qoc (o) n (r 2) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qoc (o) n (r 2) (r 2) ,-(ch 2) qc (o) r 2,-(ch 2) qc (o) (ch 2) taryl ,-(ch 2) qn (r 2) c (o) or 2,-(ch 2) qn (r 2) so 2n (r 2) (r 2) ,-(ch 2) qs (o) mr 2and-(ch 2) qs (o) m(ch 2) taryl, wherein r 2, (ch 2) q(ch 2) tgroup can be randomly by 1-2 c 1-c 4alkyl, hydroxyl, c 1-c 4lower alkoxy, carboxyl, conh 2, s (o) mch 3, carboxylic acid c 1-c 4arrcostab or 1h-tetrazolium-5-base replaces, and aryl is phenyl, naphthyl, pyridine radicals, thiazolyl or 1h-tetrazolium-5-base group, these groups can be randomly by 1-3 halogen, 1-3 individual-or 2,-con (r 2) (r 2) ,-c (o) or 2, a 1-3 c 1-c 4alkyl ,-s (o) mr 2or 1h-tetrazolium-5-base replaces; y is selected from: hydrogen, c 1-c 10alkyl ,-(ch 2) taryl ,-(ch 2) q(c 3-c 7cycloalkyl) ,-(ch 2) q-k-(c 1-c 6alkyl) ,-(ch 2) q-k-(ch 2) talkyl ,-(ch 2) q-k-(ch 2) t(contain o, nr 2, s c 3-c 7cycloalkyl) and-(ch 2) q-k-(ch 2) t(c 3-c 7cycloalkyl), wherein k is o, s (o) m, c (o) nr 2, ch=ch, c ≡ c, n (r 2) c (o), c (o) nr 2, c (o) o or oc (o), and wherein alkyl, r 2, (ch 2) q(ch 2) tgroup can be randomly by c 1-c 4alkyl, hydroxyl, c 1-c 4lower alkoxy, carboxyl ,-conh 2or the c of carboxylic acid 1-c 4arrcostab replaces, and aryl is phenyl, naphthyl, pyridine radicals, 1-h-tetrazolium-5-ba...
성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)본 발명은 다음 일반식(I)의 특정 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀 화합물에 관한 것이다.상기식에서, R1, R3, R4, R5, A, W, X, Y 및 n 은 본원에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물은 사람 및 동물의 체내에서 성장 호르몬의 방출을 촉진하다, 이러한 특성은 식용 동물의 성장을 촉진시키는데 이용되어 식용 육류 제품의 생산을 보다 효율화할 수 있고, 사람의 경우 성장 호르몬 결핍 아동의 작은 키와 같은 성장 호르몬 분비의 결핍에 의해 특징지워지는 생리학적 또는 의학적 증상을 치료하고 성장 호르몬의 동화작용효과에 의해 개선되는 의학적 증상을 치료할 수 있다. 활성 성분으로서 이러한 화합물을 함유하는 성장 호르몬 방출 조성물이 또한 기술되어 있다.다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 개별적인 부분입체이성체. [이미지] 상기식에서, R1은 C1-C10 알킬, 아릴, 아릴( C1-C6 알킬), (C3-C7 사이클로알킬)( C1-C6 알킬)-, ( C1-C5 알킬)-K-( C1-C5 알킬)-, 아릴( C0-C5 알킬)-K-( C1-C5 알킬)-, 및 (C3-C7 사이클로알킬)( C0-C5 알킬)-K-( C1-C5 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 K은 O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2-, 또는 -C≡C- 이고, 아릴은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 아자인돌, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴 중에서 선택되고, R2 및 알킬은 1 내지 9개의 할로겐, S(O)mR2a 1 내지 3개의 OR2a 또는 C(O)OR2a 에 의해 추가로 치환될 수 있고, 아릴은 1 내지 3개의 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 2개의 OR2, 메틸렌디옥시, -S(O)mR2, 1 내지 2개의 -CF3, -OCF3, 니트로, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1H-테트라졸-5-일, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2 페닐, 또는 -N(R2)SO2R2 에 의해 추가로 치환될 수 있고, R2 는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고, 2개의 C1-C6 알킬 그룹이 한 원자에 존재하는 경우, 이들은 함께 결합하여 산소, 황 또는 NR3a 를 포함할 수 있는 C3-C8 사이클릭 환을 형성할 수도 있고, R2a 는 수소, 또는 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고, R3 는 수소, -(CH2)r페닐, -(CH2)r나프틸, -C1-C10 알킬, -C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 페닐, 나프틸 및 C3-C7 사이클로알킬 환은 C1-C6 알킬, 할로겐, -OR2, -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rCONHSO2N(R2)R2), -(CH2)rCONHSO2N(R2)R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6), -(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6), -(CH2)rS(O)mR6, 및 -(CH2)rS(O)mR2 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, R3a 는 수소, 또는 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고, W는 수소, -CN, -C(O)OR8, -C(O)OR2, -C(O)O(CH2)1아릴, -C(O)N(R2)(R2); -C(O)N(R2)(R8). -C(O)N(R2)(CH2)1아릴, -CH2N(R2)C(O)R8)-CH2N(R2)C(O)(CH2)1아릴, -(CH)2rOR2, -CH(OH)R2, -CH(OH)(CH2)1아릴, -C(O)R2, -C(O)(CH2)1아릴, 1H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 및 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 R8은 수소, C1-C6 알킬, 또는 OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)H(R2)(R2)에 치환된 C1-C6 알킬이고, 아릴은 페닐, 피리딜, 또는 1H-테트라졸-5-일이고, X는 수소, -C≡N, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t아릴, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t아릴, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t아릴, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t아릴, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)t아릴, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)OR2, -(CH2)qOC(O)(CH2)t아릴, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t아릴, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)t아릴, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2), -(CH2)qS(O)mR2, 및 -(CH2)qS(O)m(CH2)t아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 R2, (CH2)q 및 (CH)t 그룹은 1 내지 2개의 C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 저급 알콕시, 카복실, CONH2, S(O)mCH3, 카복실레이트 C1-C4 알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환될 수도 있고, 아릴은 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 3개의 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2, 1 내지 3개의 C1-C4 알킬, -S(O)mR2 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환될 수도 있는, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티아졸릴 또는 1H-테트라졸-5-일 그룹이고, Y는 수소, C1-C10 알킬, -(CH2)t아릴, (CH2)q(C3-C7 사이클로알킬), -(CH2)q-K-(C1-C6 알킬), -(CH2)q-K-(CH2)t아릴, -(CH2)q-K-(CH2)t(O,NR2 또는 S 함유 C3-C7 사이클로알킬), 및 -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 사이클로알킬)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 K는 O, S(O)m, C(O)NR2, CH=CH, C≡C, N(R2)C(O), C(O)NR2, C(O)O, 또는 OC(O)이고, 알킬, R2, (CH2)q 및 (CH2)t 그룹은 C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 저급 알콕시, 카복실, CONH2,또는 카복실레이트 C1-C4 알킬 에스테르에 의해 치환될 수도 있고, 아릴은 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 3개의 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), 니트로, 시아노, 벤질, 1 내지 3개의 C1-C4 알킬, S(O)mR2 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1H-테트라졸-5-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오펜일, 퀴놀리닐, 피라지닐 또는 이소티아졸릴이고, 단 R3, W, X 및 Y 중 적어도 하나가 수소가 아니고, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 5개의 할로, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 C1-C10 알카노일옥시, 1 내지 3개의 C1-C6 알콕시, 페닐, 페녹시, 2-푸릴, C1-C6 알콕시카보닐 또는 S(O)m(C1-C6 )알킬에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나, R4 및 R5 는 함께 결합하여 -C(H2)dLa(CH2)e-(여기서, La는 C(R2)2, 0, S(O)m 또는 N(R2)이고, d 및 e는 독립적으로 1 내지 3이고, R2 는 상술한 바와 같다)를 형성하고, A는 [이미지] 여기서 x 및 y는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, Z는 N-R6a 또는 0이고, 여기서 R6a 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R6 은 수소, C1-C6 알킬 또는 (CH2)v 아릴이고, 여기서 알킬 및 (CH2)v 그룹은 1 내지 2개의 O(R2), S(O)mR2, 1H-테트라졸-5-일, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), 또는 SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2)에 의해 치환될 수도 있고, 아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아미노 또는 하이드록실에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 1H-테트라졸-5-일, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸론-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 트리아졸리논-일이고, R7 및 R7a 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, OR2, S(O)nR2, C(O)O(C1-C6 알킬), C3-C7 사이클로알킬, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2)에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나, R7 및 R7a 는 독립적으로 R4 및 R5 그룹 중의 하나 또는 이들 둘다와 결합하여 R7 또는 R7a 그룹의 말단 질소와 알킬 부분사이에 탄소수 1 내지 5의 알킬렌 브릿지를 형성하거나, R7 및 R7a 는 서로 결합하여 C3-C7 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 1 은 0, 1 또는 2이고, m 은 0, 1 또는 2이고, n 은 1, 2 또는 3이고 q 는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r은 0, 1, 2 또는 3이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고, v 는 0, 1 또는 2이다.