Tricyclic compounds useful for inhibiting G-protein function and for treating proliferative diseasesNovel compounds of Formula (1.0) are disclosed. Also disclosed is a method of inhibiting Ras function and therefore inhibiting the abnormal growth of cells. The method comprises administering a compound of formula (1.0) to a biological system. In particular, the method inhibits the abnormal growth of cells in a mammal such as a human being.The compound of following general formula wherein: a and b independently are selected from h, halogen or c 1-c 6alkyl; z is n or ch;w is ch, ch 2, o or s, there are pair keys during for ch in the dotted line representative of wherein linking w as w; x is c, ch or n, and wherein there are pair keys during for c in the dotted line representative that is connected with three-loop system of x as x;r 1be selected from: 1) have the group of following general formula: or their disulfide dimer; 2) have the group of following general formula: 3) have the group of following general formula: wherein the definition of w, a and b as mentioned above. 4) have the group of following general formula: 5) have the group of following general formula: r wherein 80be selected from h or-c (o) or 90, r wherein 90be c 1-c 6alkyl, and r 85be c 1-c 6alkoxyl group; with 6) have the group of following general formula: wherein: (a) t is selected from: -so 2-, or a key; (b) x is 0,1,2,3,4,5 or 6;(c) each r awith each r bindependently be selected from h, aryl, alkyl, alkoxyl group, aralkyl, amino, alkylamino, heterocyclylalkyl ,-coor 60,-nh{c (o) } zr 60(wherein z is 0 or 1), or-(ch) ws (o) mr 60(wherein w be 0,1,2 or 3 and m be 0,1 or 2); or r aand r brepresentation ring alkyl together ,=n-o-alkyl ,=o or heterocyclylalkyl, condition is on same carbon, works as r bfor be selected from alkoxyl group, amino, alkylamino or-nh{c (o) zr 60the time, r abe not selected from alkoxyl group, amino, alkylamino or-nh{c (o) zr 60when t is singly-bound, for containing r aand r bfirst carbon, condition is r aand r bbe not selected from alkoxyl group, alkylamino, amino or-nhr 60with (d) r 92can represent h, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkyl, heteroaryl, or heterocyclylalkyl; r 60represent h, alkyl, aryl or aralkyl; r 4be h or c 1-c 6alkyl; r 2be selected from h ,-c (o) or 6,-c (o) nr 6r 7, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, (the c of replacement 1-c 8) alkyl, (the c of replacement 2-c 8) thiazolinyl, (the c of replacement 2-c 8) alkynyl, the group of wherein said replacement has one or more substituting groups, and these substituting groups are selected from: 1) aryl of aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, b-replacement, the aralkyl that b-replaces, the heteroaralkyl that b-replaces, the heteroaryl of b-replacement or the heterocyclylalkyl that b-replaces, wherein b is selected from c 1-c 4alkyl ,-c (ch) nor 6,-(ch 2) nnr 6r 7and halogen; 2) c 3-c 6cycloalkyl; 3)-or 6； 4)-sh or-s (o) tr 65)-nr 6r 7； 6)-n(r 6)-c(o)r 7； 7?)-n(r 6)-c(o)nr 7r 12； 8)-o-c(o)nr 6r 7； 9)-o-c(o)or 6； 10)-so 2nr 6r 7； 11)-n(r 6)-so 2-r 7； 12)-c(o)nr 6r 7； 13)-c (o) or 6with condition be r 1r during for d 2be not h, and work as r 1be d and r 2be c 1-c 8during alkyl, the substituting group of described alkyl is not 3), 4), 5), 9) or 13) base; d is-c (o)-ch 2-r 5,-c (o)-o-r 5or-c (o)-nh-r 5, r wherein 5be pyridyl, pyridyl n-oxide compound, or the piperidyl of following general formula r wherein 11represent h, c 1-c 6alkyl, haloalkyl or-c (o)-r 9, r wherein 9be c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group or-nh (r 10), r wherein 10be h or alkyl, or-c (o)-r 9group is represented naturally occurring amino acid whose acyl group; r 6, r 7and r 12independently be selected from h, c 1-c 4alkyl, (c 3-c 6) (the c of cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, replacement 1-c 4) (the c of alkyl, replacement 3-c 6) cycloalkyl, the aryl of replacement, the aralkyl of replacement, the heteroaryl of replacement, the heteroaralkyl of replacement or the heterocyclylalkyl of replacement, the group of wherein said replacement has one or more substituting groups, and these substituting groups are selected from: c 1-c 4alkoxyl group, aralkyl, heteroaralkyl ,-no 2, c 3-c 10alkoxyalkoxy group, c 3-c 6cycloalkyl, aryl ,-cn, nitrophenyl, methylene-dioxy-phenyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, halogen ,-oh ,-c (o) r 14,-c (o) nr 6r 7,-n (r 6) c (o) r 14,-s (o) tr 14or-nr 95r 15described r 6, r 7or r 12when directly being connected with heteroatoms, r 6, r 7and r 12be not-ch 2oh or-ch 2nr 95r 15, further condition is, for group 4) and 9), r 6be not h; for group 6), r 7be not h; work as r 6and r 7when being connected on the same nitrogen-atoms, r 6and r 7arbitrarily form 5 to 7 yuan of heterocycloalkyl rings with the nitrogen-atoms that is connected with them, this ring arbitrarily contains o, nr 6or s (o) t, wherein t is 0,1 or 2; work as r 7and r 12when being connected on the same nitrogen-atoms, r 7and r 12arbitrarily form 5 to 7 yuan of heterocycloalkyl rings with the nitrogen-atoms that is connected with them, this ring arbitrarily contains o, nr 6or s (o) t, wherein t is 0,1 or 2; r 95and r 15be h, c independently 1-c 4alkyl or aralkyl; r 14be c 1-c 4alkyl, aryl or aralkyl; n is 0,1,2,3 or 4; witht is 0,1 or 2; or their salt of medicinal acceptable.
G - 단백질 작용을 억제하고 증식 질환을 치료하는 데 유용한 트리사이클릭 화합물본 발명은 화학식 1.0의 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 Ras 작용을 억제함으로써 세포의 비정상적 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 생물학적 시스템에 화학식 1.0의 화합물을 투여함을 포함한다. 특히 이 방법은 사람과 같은 포유동물의 비정상적 세포성장을 억제한다.; 화학식 1.0; 화학식 1.0의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 1.0 [이미지] 상기 화학식에서, A 및 B는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; Z는 N 또는 CH이며; W는 CH, CH2, O 또는 S이고, 여기서, W에 대한 점선은 W가 CH인 경우 존재하는 이중결합이며; X는 C, CH 또는 N이고, 여기서, 트리사이클릭 환 시스템에 X를 연결하는 점선은 X가 C인 경우 존재하는 이중 결합을 나타내며; R1은 1) 화학식 [이미지] 의 그룹 또는 이의 이황화물 이량체; [이미지] (여기서, W, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹; [이미지] [여기서, R80은 H 또는 -C(O)R90으로부터 선택되며, R90은 C1-C6 알킬 그ㅡ룹이고; R85은 C1-C6 알콕시 그룹이다]의 그룹; 및 6) 화학식 [이미지] [여기서, (a) T는 [이미지] -SO2- 또는 단일 결합중에서 선택되고; (b) x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; (c) 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로, H, 아릴, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클로알킬, -COOR60, -NH{C(O)}zR60(여기서, z는 0 또는 1이다) 또는 -(CH)wS(O)mR60(여기서, w는 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택되거나 Ra 및 Rb가 함께는 사이클로알킬, =N-O-알킬, =O 또는 헤테로사이클로알킬이고, 단 동일한 탄소에 대해서 Rb가 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 -NH{CO(O)}zR60 중에서 선택될 경우, Ra는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 -NH{C(O)}zR60 중에서 선택되지 않으며; 단, T가 단일 결합일 경우, Ra 및 Rb를 함유하는 제1탄소 원자에 대해, Ra 및 Rb는 알콕시, 알킬아미노, 아미노 또는 -NHR60 중에서 선택되지 않으며; (d) R92는 H, 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아르알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낼 수 있고; R60은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다]이며; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 H, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C2-C8)알케닐, 치환된 (C2-C8)알키닐이며, 여기서, 치환된 그룹은, 1) 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, B-치환된 아릴, B-치환된 아릴알킬, B-치환된 헤테로알아릴알킬, B-치환된 헤테로아릴 또는 B-치환된 헤테로사이클로알킬[여기서, B는 C1-C4알킬, -(CH2)nOR6, -(CH2)nNR6R7 및 할로중에서 선택된다]; 2) C3-C6 사이클로알킬; 3) -OR6; 4) -SH 또는 -S(O)tR6; 5) -NR6R7; 6) -N(R6)-C(O)R7; 7) -N(R6)-C(O)NR7R12; 8) -O-C(O)NR6R7; 9) -O-C(O)OR6-; 10) -SO2NR6R7; 11) -N(R6)-SO2-R7; 12) -C(O)NR6R7 및 13) -C(O)OR6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가지며, 단, R1이 D이고 R2가 H가 아니며, R1이 D이고 R2가 C1-C8 알킬인 경우, 상기 알킬 그룹상의 치환체는 치환체 3), 4), 5), 9) 또는 13)이 아니고; D는 -C(O)-CH20R5, -C(O)-O-R5 또는 -C(O)-NH-R5이며, 여기서, R5는 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 화학식 [이미지] 의 피페리디닐 그룹이고, 이때 R11은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬 또는 -C(O)-R9[여기서, R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 -NH(R10)이고, R10은 H 또는 알킬이거나, 그룹 -C(O)-R9는 천연적으로 존재하는 아미노산의 아실 라디칼이다]를 나타내며; R6, R7 및 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬중에서 선택되고, 여기서, 상기 치환된 그룹은 C1-C4 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, C3-C10-알콕시알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -CN, 니트로페닐, 메틸렌디옥시-페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로, -OH, -C(O)R14, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R14, -S(O)tR14 또는 -NR95R15 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가지며; 단, R6, R7 또는 R12가 헤테로 원자에 직접 결합할 경우, R6, R7 및 R12는 -CH2OH 또는 -CH2NR95R15이 아니며, 또한, 그룹 4) 및 9)의 경우 R6은 H가 아니고, 그룹 6)의 경우 R7은 H가 아니며; 임의로, R6 및 R7이 동일한 질소에 결합할 경우, R6 및 R7은 이들이 결합한 질소와 함께 O, NR6 또는 S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 임의로, R7 및 R12이 동일한 질소에 결합할 경우, R7 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께 O, NR6 또는 S(O)t(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; R95 및 R15은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 아릴알킬이며; R14는 C1-C4알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; t는 0, 1 또는 2이다.