PD-1/PD-L1 INHIBITORSCompounds and methods of using said compounds singly or in combination with additional agents and compositions of said compounds for the treatment of cancer are disclosed. (I)A compound of F ormula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, solvate, or tautomer thereof, wherein:X1 is N, CH or CZ3;X2 is N, CH or CZ3;Y1 is O, NH or CH2 and the dashed lines (— ) are single bonds, or Y1 is halo or -C 1 alkyl and the dashed lines (— ) are absent;ring B is a 9-, 10- or 1 l-membered fused bicyclic heterocyclyl or heteroaryl ring of the formula:wherein X3, X4, X5 and X6 are each independently N or CH;X7 and X8 are each independently S, N, NH, CH or C¾;X9, X10, X11 and X12 are each independently O, S, NH or CH2;X13 is N or C;ring C is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; andring D is heteroaryl;w is 0, 1 or 2;each Z1 is independently halo, -ORa, -NO2, cyano, -NRaRb, -N3, -S(0)2Ra, -C 1 alkyl, -C 1 haloalkyl, -CYr, alkenyl. -C2-6 alkynyl, -O-Ci-e alkyl, -O-Ci-e haloalkyl, -C3-8 cycloalkyl, or -CVr> alkyl CVx cycloalkyl; andwherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, and cyano;x is 0, 1 or 2; each 7} is independently halo, -ORa, -N02, cyano, -NRaRb, -N3, -S(0)2Ra, -C 1 alkyl, -C 1 haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-r> alkynyl. -O-Ci-e alkyl, -O-Ci-e haloalkyl, -C3-8 cycloalkyl, or -C i-(, alkyl C’,-8 cycloalkyl; andwherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -N02, -N3, -ORa, halo, and cyano;t is 0, 1 or 2;each 7} is independently halo, -ORa, -N3, -N02, cyano, -NR' R2. -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Ra, -NRaC(0)Ra, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)NR1R2, -OC(0)NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-Ci-e alkyl,-C1-6 cyanoalkyl, -C i-(, haloalkyl. -O-Ci-e cyanoalkyl, -O-Ci-e haloalkyl, -C3-8 cycloalkyl, -C i-(, alkyl C’,-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, and RN; andwherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, C3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, cyano, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -O-Ci-ecyanoalkyl, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)Ra,-NRaC(0)0Ra, -S(0)2Ra, -NRaS(0)2Rb, -S02NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb and -C3-8 cycloalkyl;RN is independently -C 1 alkylNR' R2. -OCVr, alkylNR1 R2. -C 1 alkyl -O-Ci-e alkylNR' R2.-NRaCi-6 alkylNR' R2. -Ci-6 alkylC(0)NR1R2, -0-Ci-6 alkylC(0)NR1R2, -0-Ci-6 alkylC(0)0R', wherein:L1 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -S(O)-, or -S(0)2-;V is independently selected from a bond, C1-6 alkyl, C2-r> alkenyl, and C2-r> alkynyl;wherein each alkyl, alkenyl, or alkynyl is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3-8 cycloalkyl;L2 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -S(O)-, or -S(0)2-;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;wherein each cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -N02, -N3, -ORa, halo, cyano, -C1-6 alkyl, -C 1 haloalkyl, -C2-r> alkenyl, -C2-r> alkynyl, -O-Ci-e haloalkyl, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -O-Ci-e cyanoalkyl, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)0Ra, -NRaC(0)0Ra, -C(0)N(Ra)0Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, -C3-s cycloalkyl, and -C1-6 alkylC3-8 cycloalkyl; and wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl group is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3-8 cycloalkyl;RE is hydrogen, halo, -OH, -NR1C(0)NR1R2, -Ci-6 alkylOC(0)NR1R2, -Ci-6 alkylNR1C(0)R2, -CN, -C1-9 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -Ci-s haloalkyl, Ci-s alkoxy or C3-15 cycloalkyl;Rw is -NR' R2. -Ci-6 alkylNR!R2, -0-Crf, alkylNR' R2, -C , alky l -O-C , -f>alky lN R 1 R2_ -NRa-Ci-6 alkylNR!R2, -Ci-6 alkylN+R1R2R3, -S-C,-(, alkylNR' R2. -C(0)NR1R2, -S(0)2Ra, -(CH2)uS(0)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(0)2NRaRb, -S(0)2NRaCi-6 alkylNR' R2. -NRaS(0)2Ci-6 alkylNR' R2.-(CH2)uC(0)NRaS(0)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R20-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-(CH2)uP O [NRaRb] [NRcRd], -(CH2)uNRcP(0)(0Rc)2, -(CH2)uCH20P(0)(0Rc)(0Rd),-(CH2)u0P(0)(0Rc)(0Rd), -(CH2)u0P(0)NRaRb)(0Ra), or wherein:V2 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)-, -S(0)2NR1-, or -NRaS(0)2-;L3 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)-, -S(0)2NR1-, or -NRaS(0)2-;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;T is independently hydrogen, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(0)Re, or -(CH2)qC(0)Re; p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;u is 0, 1, 2, 3, or 4;z is 0, 1, 2, or 3; andwherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl of RE or Rw is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -NRaRb, halo, cyano, oxo, -ORa, -Ci-6 alkyl, -CVr> haloalkyl. -Ci-(, cyanoalkyl. -Cn, alkylNRaRb. -Cn, hydroxyalkyl.-C3-8 cycloalkyl...
PD-1/PD-L1 억제제화합물, 및 암의 치료를 위한, 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 상기 화합물의 조성물이 개시된다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체.여기서X1은 N, CH 또는 CZ3이고;X2는 N, CH 또는 CZ3이고;Y1은 O, NH 또는 CH2이고 파선 ()은 단일 결합이거나, 또는 Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고 파선 ()은 부재하고;고리 B는 화학식:의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고; X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고; X13은 N 또는 C이고; 고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 고리 D는 헤테로아릴이고;w는 0, 1 또는 2이고;각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;x는 0, 1 또는 2이고;각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;t는 0, 1 또는 2이고;각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는 이고; 여기서 L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고; L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는이고; 여기서 V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고; L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고; 고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고; p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; z는 0, 1, 2, 또는 3이고;여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, ...