Indazole derivatives as [alpha]v integrin antagonistsThe present invention provides compounds of Formula (Ia) or (Ib): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are antagonists to [alpha]V- containing integrins. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with dysregulation of [alpha]V-containing integrins, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.The compound of a kind of formula (ia) or (ib):wherein:a, e, g and j are independently n, c or ch, and condition is the c that at least one of a, e, g and j are and y is attached；l1and l2it is c each independently1-4alkylidene；x is by 0,1 or 2 r8asubstituted c1-4alkylidene；y is covalent bond, o, s, nh ,-o- (c1-3alkylidene)-,-s- (c1-3alkylidene)-or-nh- (c1-3alkylidene)-, wherein institute state c1-3alkylidene is each independently by 0,1 or 2 r8breplace；m is an integer of 1 or 2；r is 0,1,2 or 3 integer；r1it is arginine analog portion selected from the followingwherein an asterisk in each arginine analogies part is the attachment point with x, and other two asterisks are hydrogen；r2it is hydrogen, halogenated or c1-6alkyl；r3it is hydrogen, c1-6alkyl, 3 yuan to 10 yuan carbocylic radicals, carbocylic radical alkyl, 6 yuan to 10 yuan aryl, aryl alkyl, 3 yuan to 14 yuan heterocycle, heterocyclylalkyl group, 5 yuan to 14 unit's heteroaryls or heteroaryl alkyl, wherein the alkyl, carbocylic radical, heterocycle, aryl and heteroaryl, themselves or as another group a part, each independently by 0,1,2 or 3 r6replace；r3ait is hydrogen；or r3aand r3it is formed together the ring of 3 yuan to 6 yuan carbocyclic rings or heterocycle with the atom attached by them, optionally by one or multiple groups independently selected from the following replace: halogenated, cyano, hydroxyl, amino, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, amide groups, carbamate and sulfonamide；r4it is hydrogen, c1-6alkyl, 3 yuan to 10 yuan carbocylic radicals, carbocylic radical alkyl, 3 yuan to 10 circle heterocyclic ring bases, heterocyclylalkyl group, 6 yuan extremely 10 yuan of aryl, aryl alkyl, 5 yuan to 14 unit's heteroaryls, heteroaryl alkyl ,-s (o)mr7、-c(o)nrarb、-nhc(o)ora、- nhc(o)nrarb、-nhc(o)r7、-oc(o)nrarb、-oc(o)r7、-nhs(o)mnrarbor-nhs (o)mr7；the wherein alkane base, carbocylic radical, heterocycle, aryl and heteroaryl, themselves or as another group a part, each independently by 0 a, 1,2 or 3 r9replace；r5it is hydrogen, r5aor structure division selected from the followingr5aand r5bit is c each independently1-6alkyl, phenyl, benzyl or 5 yuan are to 7 circle heterocyclic ring bases；the wherein alkyl, phenyl and miscellaneous ring group is each independently by 0 to 3 r5dreplace；r5cit is c1-6alkyl or 5 yuan to 7 yuan carbocylic radicals；the wherein c1-6alkyl, phenyl and heterocycle each independently by 0 extremely 3 r5dreplace；andr5dit is independently halogenated, oh, alkoxy, oxo or alkyl at each occurrence；or alternatively, two adjacent r5d carbocyclyl moieties are formed together with the atom attached by them；r6it is halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, nitro ,-s (o)mr12、c1-6alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, alkyl halide oxygroup, haloamino alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy carbonyl, 6 yuan to 10 yuan aryl, aryloxy, aryl alkane oxygroup, 5 yuan to 10 unit's heteroaryls, 3 yuan to 6 yuan carbocylic radicals or 3 yuan are to 7 circle heterocyclic ring bases；wherein the alkyl, aryl, heteroaryl, carbocylic radical or heterocycle, themselves or as another group a part, each independently by 0,1 or 2 r10it takes generation；r7it is c each independently1-6alkyl, c1-6alkoxy, c1-6aminoalkyl, c1-6halogenated alkyl, 6 yuan to 10 yuan aryl, aryl alkyl, 5 yuan to 10 unit's heteroaryls, naphthenic base or heterocyclylalkyl；the wherein alkyl, aryl, heteroaryl, naphthenic base and heterocycle alkane base, themselves or as another group a part, each independently by 0,1,2 or 3 r11replace；r8aand r8bit is independently halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c at each occurrence1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, alkoxy or halogenated alkoxy；r9it is halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, nitro, c each independently1-6alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, alkyl halide oxygroup, haloamino alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy carbonyl, 6 yuan to 10 yuan aryl, aryloxy, aryl alkane oxygroup, 5 yuan to 10 unit's heteroaryls, 3 yuan to 6 yuan carbocylic radicals or 3 yuan are to 7 circle heterocyclic ring bases；wherein the alkyl, aryl, heteroaryl, carbocylic radical or heterocycle, themselves or as another group a part, each independently by 0,1 or 2 r13it takes generation；r10it is halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogen for alkoxy, amide groups, carbamate or sulfonamide；r11it is independently halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c at each occurrence1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy or halogenated alkoxy；r12it is-n (rxry)、c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, c1-6alkoxy, c1-6halogen for alkoxy, c1-6hydroxy alkyl or c1-6aminoalkyl；r13it is halogenated, cyano, hydroxyl, amino, oxo, c1-6alkyl, halogenated alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, alkoxy, halogen for alkoxy, amide groups, carbamate or sulfonamide；raand rbit is independently hydrogen, c at each occurrence1-6alkyl, c1-6halog...
αV 인테그린 길항제로서의 인다졸 유도체본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αV-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지]화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서A, E, G, 및 J는 독립적으로 N, C 또는 CH이며, 단 A, E, G, 및 J 중 적어도 1개는 Y에 부착된 C이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;X는 0, 1, 또는 2개의 R8a로 치환된 C1-4 알킬렌이고;Y는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)-, 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R8b로 치환되고;m은 1 또는 2의 정수이고;r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;R1은[이미지][이미지]로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;R2는 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고;R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;R3a는 수소이거나;또는 R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;R4는 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;R5는 수소, R5a, 또는 [이미지]로부터 선택된 구조 모이어티이고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 C1-6 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, -S(O)mR12, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;R8a 및 R8b는 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R9는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R13으로 치환되고;R10은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R12는 -N(RxRy), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 또는 C1-6 아미노알킬이고;R13은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이거나; 또는 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;Re는 OH, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 술폰아미드, C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;Rf는 H, CH3, CH2CH3, 또는 C(O)OCH2CH3이고;Rg는 CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, [이미지]로부터 선택되고;Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.