COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORSThe invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of the Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 and TrkB kinases.A compound of Formula I:I in which :A is a 5 member, unsaturated or partially unsaturated, ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from -N=, -NR3-, -O- and -S-; wherein R3 is selected from hydrogen, halo, substituted or unsubstituted-Ci_6alkyl, substituted or unsubstituted C2- 6alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, -X0R4a, -XCN, -XC(O)OR43, -XC(0)R4b, -XNR43R43, -XNR43XNR43R43, -XC(O)NR43XNR43R43, -XC(O)NR43XR41,, - XC(O)NR43XNR43R41,, -XC(O)NR43XOR43, -XNR43XNR43R41,, -XNR43XOR43, -XNR43XCF3, -XC(O)NR43R43, and -XR4t); wherein each X is independently selected from a bond and Ci_ 4alkylene; R43 is selected from hydrogen and substituted or unsubstituted Ci_6alkyl, and two R43 on the same or adjacent atoms can optionally be joined to form a 5-6 membered ring containing up to two heteroatoms selected from N, O and S as ring members; and R^ is selected from Cδ-ioaryl, Ci_ioheteroaryl, C3_iocycloalkyl and C3_ioheterocycloalkyl; wherein any cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl of R4b is optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from Ci_6alkyl and -NR4CRM; wherein each R4c and R^ is independently selected from hydrogen and substituted or unsubstituted Ci_6alkyl, and R40 and R4d can optionally be joined together to form a 5-6 membered ring containing N and optionally containing an additional heteroatom selected from N, O and S; with the proviso that ring A is not imidazole; wherein any ring A can be optionally substituted with one or two R3 radicals, with the proviso that R3 is not halo when attached directly to a nitrogen atom; B is 5 or 6 member, unsaturated or partially unsaturated, ring containing 0 to3 heteroatoms selected from -N=, -NR21-, -O- and -S-; wherein R2] is selected from hydrogen, Ci_6alkyl, halo-substituted-Ci_6alkyl and halo; wherein B can be optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from C]_6alkyl, halo-substituted-C]_ 6alkyl and halo;Z is selected from CH and N;R1 is selected from -XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XNR5XR5, -XNR5XOR6, - XNR6XC(O)OR5, -XNR6XC(O)NR6R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 and -XS(OV2R5; wherein X is selected from a bond and Ci_4alkylene optionally substituted by 1 to 2 Ci_6alkyl radicals; R5 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted Ci_6alkyl, C6_i0aryl-C0_ 4alkyl, Ci_ioheteroaryl-Co-4alkyl, C3_iocycloalkyl-Co-4alkyl and C3_i0heterocycloalkyl-C0_ 4alkyl; and each R6 is independently selected from hydrogen and substituted or unsubstituted Ci_6alkyl; or R5 and R6 together with the nitrogen to which R5 and R6 are both attached form heteroaryl or heterocycloalkyl that can contain an additional heteroatom selected from N, O and S as a ring member; or R] together with the Nl of the pyrimidine ring to which R] is attached forms 2,3-dihydroimidazo[l,2-f]pyrimidine; wherein any aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl of R5 or the combination of R5 and R6 can be optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, halo-substituted-alkyl, halo- substituted-alkoxy, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, - XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, - XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, - XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 and -XSNR7R8; wherein X is a bond or Ci^alkylene; R7 and R8 are independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted Ci_4alkyl, and wherein R7 and R8 on one nitrogen can optionally cyclize to form a 5-6 membered ring that can contain an additional heteroatom selected from N, O and S as a ring member; and R9 is selected from C3_ioheterocycloalkyl and Ci-ioheteroaryl; wherein said heterocycloalkyl or heteroaryl of R9 is optionally substituted with a radical selected from the group consisting of C^alkyl, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 and -XOR7;R2 is selected from -Rn, -CONRioRn, SO2NRi0Rn, -NR10R11, - NRi0C(O)Rn, -NRi0S(O)0_2Ri i and -NRI0C(O)NRI0RH ; wherein Ri0 is selected from hydrogen and substituted or unsubstituted Ci_6alkyl; Rn is selected from Cδ-ioaryl, C1-loheteroaryl, C3_iocycloalkyl and C^ioheterocycloalkyl; wherein Rj0 and Rn on the same nitrogen can optionally cyclize to form a 5-6 membered ring that can contain an additional heteroatom selected from N, O and S as a ring member, and any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl of Rn is optionally substituted by 1 to 3 radicals selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, halo-substituted-Ci_ 6alkyl, cyano-substituted-Ci_6alkyl, hydroxy-substituted-Ci_6alkyl, halo-substituted-Ci_ 6alkoxy, -X2R13, -X2NRi2C(O)Ri3, -X2NRi2C(O)NRi2Ri3, -X2NRi2Ri2, -X2NRi2Ri3, - X2NRi2X2Ri3, -X2NRi2NRi2Ri2, -X2NRi2X2ORi2, -X2C(O)NRi2Ri3, -X2NRi2S(OV2Ri3 and -X2S(0)o-2NRi2Ri3; wherein X2 is selected from a bond, Ci^alkylene and C2_ 4alkenylene; Ri2 is selected from hydrogen, Ci_6alkyl and hydroxy-substituted-Ci_6alkyl; ...
단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 및 TrkB 키나제의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염: <화학식 I>  상기 식에서, A는 -N=, -NR3-, -O- 및 -S-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 부분 불포화된 5-원 고리이고; 여기서 R3은 수소, 할로, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, 치환 또는 비치환 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6알키닐, -XOR4a, -XCN, -XC(O)OR4a, -XC(O)R4b, -XNR4aR4a, -XNR4aXNR4aR4a, -XC(O)NR4aXNR4aR4a, -XC(O)NR4aXR4b, -XC(O)NR4aXNR4aR4b, -XC(O)NR4aXOR4a, -XNR4aXNR4aR4b, -XNR4aXOR4a, -XNR4aXCF3, -XC(O)NR4aR4a, 및 -XR4b로부터 선택되고; 여기서 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R4a는 수소 및 치환 또는 비치환 C1-6알킬로부터 선택되고, 동일 또는 인접 원자 상의 2개의 R4a가 임의로 결합하여 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고; R4b는 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C3-10시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R4b의 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 -NR4cR4d로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R4c 및 R4d는 수소 및 치환 또는 비치환 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4c 및 R4d가 임의로 함께 결합하여 N을 함유하고 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있으되; 단, 고리 A는 이미다졸이 아니고; 임의의 고리 A는 1 또는 2개의 R3 라디칼로 임의로 치환될 수 있으되, 단 R3은 질소 원자에 직접 부착된 경우 할로가 아니고; B는 -N=, -NR21-, -O- 및 -S-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 부분 불포화된 5 또는 6-원 고리이고; 여기서 R21은 수소, C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬 및 할로로부터 선택되고; B는 C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; Z는 CH 및 N으로부터 선택되고; R1은 -XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XNR5XR5, -XNR5XOR6, -XNR6XC(O)OR5, -XNR6XC(O)NR6R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 및 -XS(O)0-2R5로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, 및 1 내지 2개의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환된 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R5는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, C6-10아릴-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-10시클로알킬-C0-4알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 선택되고; 각각의 R6은 수소 및 치환 또는 비치환 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 R5 및 R6이 둘 다 부착된 질소와 함께 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 R1은 R1이 부착된 피리미딘 고리의 N1과 함께 2,3-디히드로이미다조[1,2-f]피리미딘을 형성하고; 여기서 R5 또는 R5와 R6의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알콕시, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 및 -XSNR7R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 X는 결합 또는 C1-4알킬렌이고; R7 및 R8은 수소 및 치환 또는 비치환 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나의 질소 상의 R7 및 R8은 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고; R9는 C3-10헤테로시클로알킬 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-4알킬, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 및 -XOR7로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환되고; R2는 -R11, -CONR10R11, SO2NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)0-2R11 및 -NR10C(O)NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R10은 수소 및 치환 또는 비치환 C1-6알킬로부터 선택되고; R11은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C3-10시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 동일한 질소 상의 R10 및 R11은 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, R11의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 치환된 C1-6알킬, 시아노 치환된 C1-6알킬, 히드록시 치환된 C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알콕시, -X2R13, -X2NR12C(O)R13, -X2NR12C(O)NR12R13, -X2NR12R12, -X2NR12R13, -X2NR12X2R13, -X2NR12NR12R12, -X2NR12X2OR12, -X2C(O)NR12R13, -X2NR12S(O)0-2R13 및 -X2S(O)0-2NR12R13으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X2는 결합, C1-4알킬렌 및 C2-4알케닐렌으로부터 선택되고; R12는 수소, C1-6알킬 및 히드록시 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고; R13은 치환 또는 비치환 C1-6알킬, C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C3-10시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 동일한 질소 상의 2개의 R12 기 또는 R12와 R13은 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, R13의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬, 히드록시 치환된 C1-6알킬, 시아노 치환된 C1-6알킬, 히드록시 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 치환된 C1-6알콕시, -X3NR7R8, -X3NR7X3OR7, C6-10아릴-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-10시클로알킬-C0-4알킬, C3-10헤테로시클로알킬-C0-4알콕시 및 C3-10헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X3은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R7 및 R8은 상기 기재한 바와 같고, R13의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 추가로 할로, 히드록시, C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬, 히드록시 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10헤테로시클로알킬 및 할로 치환된 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R20은 수소, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, 및 N(R21)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 C1-6알킬이고, 여기서 동일한 질소 상의 2개의 R21은 고리화되어 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다.