BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USESThe present invention relates to inhibitors of Transient Receptor Potential Channel 6 (TRPC6) protein activity. The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, a method for manufacturing compounds of the invention and therapeutic uses thereof.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to formula i:whereinp is 0 or 1;when p is 0, then r1is hydrogen, c1-c6alkyl, halogen or hydroxy; r2is amino or amino c1-c4an alkyl group; r3is hydrogen; and r is4is hydrogen, c1-c6alkyl or phenyl; orwhen p is 0, then r1and r3combined to form a fused c3-c6a cycloalkyl ring or a fused 4 to 6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from n, o or s, the cycloalkyl or heterocyclic ring being optionally substituted with amino; r2is hydrogen, c1-c6alkyl or amino c1-c4an alkyl group; and r is4is hydrogen; orwhen p is 1, then r1is nhr1a；r1ais hydrogen, c1-c4alkyl radical, c3-c7cycloalkyl, hydroxy c1-c4alkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl having one ring heteroatom selected from n, o or s; r2is hydrogen, c1-c4alkyl, hydroxy c1-c4alkyl or c (o) nh2；r3is hydrogen, halogen, c1-c4alkyl radical, c1-c4alkoxy or hydroxy; and r is4is hydrogen, c1-c4alkyl or halogen; orwhen p is 0 or 1, then cr1r2combine to form a spirocyclic 4-to 6-membered heterocycloalkyl; r3is hydrogen, halogen, c1-c4alkyl radical, c1-c4alkoxy or hydroxy; and r is4is hydrogen or halogen; orwhen p is 1, then r1and r3combine to form a fused 4-to 6-membered heterocyclic ring comprising a ring nitrogen atom and optionally 0 or 1 additional ring heteroatom selected from n, o and s, and which carbocyclic ring is substituted with an amino group, or a fused 3-to 7-membered carbocyclic ring; and r is2is hydrogen; and r is4is hydrogen, halogen or hydroxy;r5represents 1 or 2 independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, c1-c6alkyl or c1-c6a substituent of an alkoxy group;r6is- (cr)7r8) -a; orr6is optionally selected from4 to 7 membered lactams substituted with a substituent group consisting of: hydroxy radical, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c6cycloalkyl, halo c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy, halo c1-c6alkoxy, hydroxy c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy radical c1-c6alkyl, phenyl, a 4-to 7-membered heterocyclic ring having 1 ring atom selected from n, o or s and 0 or 1 additional ring n atoms, or a 5-or 6-membered heteroaryl group having one ring heteroatom selected from n, o or s and 0 or 1 additional ring nitrogen atoms, wherein the heteroaryl, heterocyclic or phenyl group is optionally substituted with 0, 1 or 2c atoms1-c6alkyl or halogen substitution; orr6is a partially unsaturated 9 or 10 membered bicyclic carbocyclic ring, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from: halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, halo c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy, halo c1-c6alkoxy, c (o) nh2and c (o) nhc1-c6an alkyl group;a is a 5 or 6 membered heteroaryl group comprising one ring heteroatom selected from n, o or s and 0, 1 or 2 additional ring nitrogen atoms, optionally substituted with 0, 1,2, 3 or 4 groups independently selected from: halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c6cycloalkyl, halo c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy, halo c1-c6alkoxy, c (o) n (r)a)2，s(o)2c1-c6alkyl, phenyl, or 5 or 6 membered heteroaryl having one ring heteroatom selected from n, o or s and 0, 1 or 2 additional ring nitrogen atoms, wherein the optional heteroaryl or phenyl substituents are further substituted by 0, 1 or 2c1-c6alkyl radicalsubstitution; ora is phenyl substituted with 1,2 or 3 substituents independently selected from: halogen, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, halo c1-c6alkyl, cyano c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy, halo c1-c6alkoxy, cyano c1-c6alkoxy, s (o)qc1-c6alkyl, s (o)2nh2，s(o)2nhc1-c6alkyl, s (o)2n(c1-c6alkyl radical)2，c(o)nh2，c(o)nhc1-c6alkyl, c (o) n (c)1-c6alkyl radical)2hydroxy, cyano, or a 5-or 6-membered heteroaryl having one ring heteroatom selected from n, o or s and 0, 1 or 2 additional ring nitrogen atoms, said heteroaryl being further substituted by 0, 1 or 2c1-c6alkyl substitution; ora is c (o) or9or c (o) nr9r10(ii) a ora is an optionally substituted 9 or 10 membered aromatic or partially unsaturated bicyclic group having 0, 1 or 2 ring nitrogen atoms and 0 or 1 additional ring heteroatom selected from n, o or s, said bicyclic group being substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of: halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, halo c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy, halo c1-c6alkoxy, c (o) nh2c (o) oh or c (o) nhc1-c6an alkyl group;raindependently at each occurrence, is selected from hydrogen or c1-c4an alkyl group; orn(ra)2combined to form optionally 0, 1 or 2c1-c4an alkyl-substituted 4 to 7-membered azacyclic ring;r7is hydrogen, c1-c4alkyl or amino groups；r8is hydrogen or c1-c4an alkyl group; orcr7r8combine to form a 3-to 6-membered cycloalkanediyl group;r9is hydrogen, c1-c6alkyl radical, c3-c6cycloalkyl, hydroxy c1-c6alkyl radical, c1-c4alkoxy radical c1-c6alkyl, halo c1-c6alkyl, cyano c1-c6alkyl or- (ch)2)rr9awherein r...
벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도본 발명은 일과성 수용체 전위 통로 6(Transient Receptor Potential Channel 6; TRPC6) 단백질 활성의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I: [화학식 I][이미지]의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이의 치료적 용도를 제공한다. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:[화학식 I] [이미지][여기서,p는 0 또는 1이며;p가 0이면, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; R2는 아미노 또는 아미노C1-C4알킬이며; R3은 수소이며; R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는p가 0이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 C3-C6시클로알킬 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 4 내지 6원 복소환 고리(상기 시클로알킬 또는 복소환은 아미노로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 아미노C1-C4알킬이며; R4는 수소이거나; 또는p가 1이면, R1은 NHR1a이며; R1a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C(O)NH2이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시이며; R4는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이거나; 또는p가 0 또는 1이면, CR1R2는 함께 취해져서 스피로시클릭 4 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 히드록시이며; R4는 수소 또는 할로겐이거나; 또는p가 1이면, R1 및 R3은 함께 취해져서 융합 4 내지 6원 복소환 또는 융합 3 내지 7원 탄소환(상기 복소환은 고리 질소 원자 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소환은 아미노로 치환됨)을 형성하며; R2는 수소이며; R4는 수소, 할로겐 또는 히드록시이며;R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;R6은 -(CR7R8)-A이거나; 또는R6은 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴, 복소환 또는 페닐 기는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 락탐이거나; 또는R6은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2 및 C(O)NHC1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 9 또는 10원 이환식 탄소환이며;A는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 포함하며, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)N(RA)2, S(O)2C1-C6알킬, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 선택적 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)이거나; 또는A는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 시아노C1-C6 알콕시, S(O)qC1-C6알킬, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-C6알킬, S(O)2N(C1-C6알킬)2, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6알킬, C(O)N(C1-C6알킬)2, 히드록시, 시아노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; 또는A는 C(O)OR9 또는 C(O)NR9R10이거나; 또는A는 선택적 치환 9 또는 10원 방향족 또는 부분 불포화 비시클릴(0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가짐)로서, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C(O)NH2, C(O)OH 또는 C(O)NHC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된, 비시클릴이며;RA는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는N(RA)2는 함께 취해져서, 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 아자사이클을 형성하며;R7은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노이며;R8은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는CR7R8은 함께 취해져서 3 내지 6원 시클로알칸디일 기를 형성하며;R9는 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬 또는 -(CH2)rR9A(여기서, r은 0 또는 1이며, R9A는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있음), 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 4 내지 7원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(상기 페닐, 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C(O)C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)임)이며;R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 황은 선택적으로 산화되며, 상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, N, O 또는 S(상기 황은 선택적으로 산화될 수 있음)로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, S(O)qC1-C6알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는NR9R10은 함께 취해져서 1개 또는 2개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 복소환(상기 고리 황은 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 복소환은 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C4알킬, S(O)qC1-C6알킬, C1-C6알킬S(O)qC1-C6알킬 CO2H, C(O)C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, N(R15)C(O)C1-C6알킬 또는 C(O)N(R15)2, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 복소환 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각각의 복소환 또는 헤테로아릴은 0, 1, 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;q는 0, 1 또는 2이며;Z1은 N 또는 CR11이며;Z2는 N 또는 CR12이며;Z3은 N 또는 CR13이며;Z4는 N 또는 CR14이며;Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6 중 0, 1 또는 2가지는 N이며;각각의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, 시아노, SO2C1-C6알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 복소환(상기 복소환은 C1-C6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;R15는 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 N(R15)2는 함께 취해져서 4 내지 7원 아자사이클(0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨)을 형성하되; 단, 화학식 I의 화합물은 1- [7-플루오로-6-메톡시-1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-피페리딘아민을 포함하지 않음].