PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCERThere is provided a compound of formula (I): processes for the manufacture thereof, pharmaceutical compositions thereof and uses in therapy.A compound of formula (I) :H-NxN (I) whereinR1 represents a C[-C6alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkoxy, C3-C6cycloalkyl, Ci-C6alkylthio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (each of which may be optionally substituted by one or10 more substituents selected from halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-Ci-C6alkylamino, cyano, hydroxyl and trifluoromethyl), cyano and hydroxyl, a C3-C5cycloalkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkoxy, C3-C6cycloalkyl,15 d-Cealkylthio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-Ci-C6alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), and hydroxyl,20 a C2-Cόalkenyl group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkoxy, C3-C6cycloalkyl, CL-C6alkylthio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, Ci-Cόalkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-Ci-Cόalkylamino,25 hydroxyl and trifluoromethyl), and hydroxyl, 348a 4- to 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with by one or more substituents selected from Ci-C6alkyl, Ci-Cόalkoxy, C3-C6cycloalkyl, C,-C6alkylthio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (each of which may be optionally substituted by one or more substituents5 selected from halogen, Ci-Cόalkyl, Ci-Cόalkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-Ci-C6alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydroxyl and a 5- or 6-membered aromatic ring optionally comprising at least one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulphur, the ring being optionally substituted by10 one or more substituents selected from Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy,C2-C6alkenyl, C3-C6cycloalkyl, Ci-C6alkoxycarbonyl, Ci-C6alkylcarbonyl, Ci-Cόalkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(O)1nC i-C6alkyl, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents15 selected from halogen, Ci -C6alkyl, Ci -C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-C]-C6alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, carboxyl and hydroxyl, a Ci-C6alkoxy group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkoxy, C6-aryloxy, C3-C6cycloalkyl, -NR27R28,20 -C(O)NR29R30 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino (-NH2), mono- and di-Ci-C6alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydroxyl and a 5- or 6-membered aromatic ring optionally comprising at least one ring heteroatom selected from25 nitrogen, oxygen and sulphur, the ring being optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, C2-C6alkenyl, C3-C6cycloalkyl, Ci-Cόalkoxycarbonyl, Ci-C6alkylcarbonyl, Ci-Cealkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(O)nC !-C6alkyl, -OSO2C, -6alkyl, -NR31R32, -C(O)NR33R34,30 -NHC(O)OC1.6alkyl, -SO2NR35R36 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, 349C|-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di- C[-C6alkylamino, hydroxy I and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, carboxyl and hydroxyl, a C3-Ci2carbocyclyloxy group optionally substituted by one or more 5 substituents selected from Ci-C6alkyl, Q-Cόalkoxy, C2-C6alkenyl,C3-C6cycloalkyl, Ci-C6alkoxycarbonyl, Ci-C6alkylcarbonyl, Ci-Cόalkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(O)pCi-C6alkyl, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from10 halogen, Ci -C6alkyl, Ci -C6alkoxy, C i-C6alkylthio, amino (-NH2), mono- and di-Ci-C6alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, carboxyl and hydroxyl, a 5- to 6-membered heterocyclyloxy group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy,15 C2-C6alkenyl, C3-Cόcycloalkyl, Ci-C6alkoxycarbonyl,Ci-C6alkylcarbonyl, Ci-Cόalkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(O)rCi-C6alkyl, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (each of which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio,20 amino (-NH2), mono-Ci-Cealkylamino, di-(Ci-C6alky)amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, carboxyl and hydroxyl, a -S(O)xR49 group, a -S(O)2NR50R51 group, or -A-B;25 R2 represents hydrogen or a Ci-C3alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from Ci-C3alkoxy, cyano, hydroxyl, amino (-NH2), mono-Ci-C3alkylamino and di-(Ci-C3alky)amino; R4 represents hydrogen, 350a Ci-C6alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from Q-C^alkoxy, hydro xyl, amino (-NH2), mono-Ci-C3alkylaπiino and di-(Ci-C3alkyl)amino, a Ci-C6alkenyl group optionally substituted with Ci-C3alkoxy...
암 치료에 유용한 피리미딘 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 및 치료에서의 용도에 관한 것이다: 화학식 I  상기 화학식에서, R1 내지 R4는 명세서에서 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염: 화학식 I  상기 식 중에서, R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12카르보시클릴옥시 기, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 기, -S(O)xR49 기, -S(O)2NR50R51 기, 또는 -A-B를 나타내며; R2는 수소 또는 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며; R4는 수소, C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기, C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기, C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기, C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기, C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기, -C(O)NR52R53, -NR54R55, -S(O)yR56을 나타내며; A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며; B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 0, 1 또는 2이고; s는 0, 1 또는 2이고; x는 0, 1 또는 2이고; y는 0, 1 또는 2이고; R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내...