PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERSThe invention provides substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide and related organic compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat medical disorders, e.g., Gaucher disease, Parkinson's disease, Lewy body disease, dementia, or multiple system atrophy, in a patient. Exemplary substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds described herein include 2-heterocyclyl-4-alkyl-pyrazolo[1,5-a]pyrirnidine-3-carboxarnide compounds and variants thereof.A compound of Formula I:(I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 and R2 each represent independently for each occurrence hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 hydroxy alkyl, C1-4 cyanoalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, cyclopropyl, cyano, halogen, hydroxyl, -N(R4)2, -0-(C1-4 alkylene)-Ci-6 alkoxyl, or -(Ci- 4 alkylene)-(2-6 membered heteroalkyl optionally substituted by one or more halogen); R3 represents independently for each occurrence hydrogen, C1-6 alkyl, or C3-6 cycloalkyl;R4 represents independently for each occurrence hydrogen, C1-4 alkyl, cyclopropyl, or -C(0)R3;R5 represents independently for each occurrence C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl;R6 represents independently for each occurrence C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, cyano, halogen, hydroxyl, or -N(R4)2;R7 represents independently for each occurrence halogen, hydroxyl, cyano, C1-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, -0-(C3-6 cycloalkyl), -O- (Ci-6 alkylene)-Ci-6 alkoxyl, -(Ci-6 alkylene)-CN, -N(R4)2, -C(0)N(R4)2, or heteroaryl; R8 is a bond or C1-6 alkylene;R9 is hydrogen or C 1-6 alkyl;X^A1 is one of the following:· X1 is a carbonyl-containing linker selected from -C(0)N(H)(Ci-6 haloalkylene)- ψ, -C(0)N(H)(Ci-6 alkylene substituted with C1-4 alkoxyl or C3-6 -C(0)N(H)(C3-6 -C(0)N(H)(3-6 membered and -C(0)-(3-6 membered heterocycloalkylene containing at least one ring -N(H)- group)-v|/, where ψ is a bond to A1; wherein A1 is one of the following: (iv)a cyclic group selected from a 3-14 membered saturated carbocyclyl, a 5- 14 membered partially unsaturated carbocyclyl, a 3-16 membered heterocyclyl, or phenyl; each of which is substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2; or(v) Ci-8 alkyl or C2-6 alkynyl;· X1 is -C(0)N(H)(Ci-6 where ψ is a bond to A1, and A1 is (i) a cyclic group selected from a 5-14 membered partially unsaturated carbocyclyl, a 3-16 membered heterocyclyl, or phenyl; each of which is substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2; or (ii) C2-6 alkynyl;· X1 is where ψ is a bond to A1, and A1 is cyclic group selected from a 5-14 membered partially unsaturated carbocyclyl, a 3-16 membered heterocyclyl, or phenyl; each of which is substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2; and provided that R1 is not hydrogen; · X1 is -C(0)N(H)-v|/, where ψ is a bond to A1, and A1 is C2-6 alkynyl;· X1 is -C(0)N(H)(Ci-6 alkylene)-v|/ or where ψ is a bond to A1, and A1 is a 6-14 membered saturated carbocyclyl substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2; provided that A2 is not a 5-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, or 3 occurrences of R7; · X1 is -C(0)N(H)(Ci-6 alkylene)-v|/ or where ψ is a bond to A1, and A1 is a 6-14 membered saturated spirocyclic carbocyclyl substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2;· X1 is -C(0)N(H)C(Ci-6 where ψ is a bond to A1, and A1 is a 3-5 membered saturated carbocyclyl substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y ; or · X1 is or -C(0)N(H)C(0)(Ci-6 where ψ is a bond to A1; and A1 is (i) a cyclic group selected from a 3-14 membered saturated carbocyclyl, a 5-14 membered partially unsaturated carbocyclyl, a 3-16 membered heterocyclyl, or phenyl; each of which is substituted by 0, 1, or 2 occurrences of Y1 and 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2; or (ii) Ci-g alkyl or C2-6 alkynyl; A2 is one of the following:· phenyl substituted by 1, 2, or 3 occurrences of R7;· a cyclic group selected from a 3-12 membered heterocyclyl, 4-12 membered oxoheterocyclyl, or 4-10 membered cycloalkyl; each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 occurrences of R7: or· -N(R4)(3-10 membered heterocyclyl, C3-1o cycloalkyl, or phenyl, each optionally substituted by 1, 2, or 3 occurrences of R6) or -O-(3-10 membered heterocyclyl, C3-10 cycloalkyl, or phenyl, each optionally substituted by 1, 2, or 3 occurrences of R6);Y1 represents, independently for each occurrence, one of the following:· 2-8 membered heteroalkyl optionally substituted by a 6-10 membered aryl, a 3- 10 membered heterocyclyl, or C3-6 halocycloalkyl;· 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, C3-7 cycloalkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -0-(3-6 membered heterocyclyl), -0(6-10 membered aryl), or -O- (C2-6 alkynyl); or· C2-6 alkynyl, -C≡C-(Ci-6 alkylene)-OR4, -C≡C-(Ci-6 alkylene)-N(R )2, -(C2-4 alkynylene)-(5-6 membered heteroaryl), or C2-6 alkenyl;Y2 represents, independently for each occurrence, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, halogen, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 hydroxyalkyl, hydroxyl, Ci-6 alkoxyl, -0-(Ci-8 haloalkyl), cyano, azido, -N(R )2, -(C1-6 alkylene)-(5-6 membered heterocyclyl), -(C1-6 alkylene)-C02R3, -C02R3, -C(0)R5, -S(0)2R5, -C(0)N(R5)2, -C(0)N(R )2, or Ci-6 haloalkyl-substituted C3-6 cycloalkyl; andn is i, 2, or 3;provided that when A2 is a 5-6 membered heterocycloalkyl and X1 is then...
피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도본 발명은 환자에서 의학적 장애, 예를 들어, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하기 위해, 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 의학 키트, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물은 2-헤테로시클릴-4-알킬-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물 및 그의 변형을 포함한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염: 여기서R1 및 R2 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, C1-4 알콕실, C1-4 할로알콕실, 시클로프로필, 시아노, 할로겐, 히드록실, -N(R4)2, -O-(C1-4 알킬렌)-C1-6 알콕실, 또는 -(C1-4 알킬렌)-(1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 2-6원 헤테로알킬)을 나타내고;R3은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;R4는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 시클로프로필, 또는 -C(O)R3을 나타내고;R5는 각 경우에 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;R6은 각 경우에 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 -N(R4)2를 나타내고;R7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕실, C1-4 할로알콕실, C3-6 시클로알킬, -O-(C3-6 시클로알킬), -O-(C1-6 알킬렌)-C1-6 알콕실, -(C1-6 알킬렌)-CN, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, 또는 헤테로아릴을 나타내고;R8은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;R9는 수소 또는 C1-6 알킬이고;X1-A1은 하기 중 1개이고:· X1은 -C(O)N(H)(C1-6 할로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C1-4 알콕실 또는 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(C3-6 시클로알킬렌)-ψ, -C(O)N(H)(3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ, 및 -C(O)-(적어도 1개의 고리 -N(H)- 기를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고; 여기서 A1은 하기 중 1개임: (iv) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (v) C1-8 알킬 또는 C2-6 알키닐;· X1은 -C(O)N(H)(C1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 (i) 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C2-6 알키닐임;· X1은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 것인 시클릭 기이며; 단 R1은 수소가 아님;· X1은 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 C2-6 알키닐임;· X1은 -C(O)N(H)(C1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 6-14원 포화 카르보시클릴이며; 단 A2는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이 아님;· X1은 -C(O)N(H)(C1-6 알킬렌)-ψ 또는 -C(O)N(H)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 6-14원 포화 스피로시클릭 카르보시클릴임;· X1은 -C(O)N(H)C(C1-6 알킬)2-R8-ψ 또는 -C(O)N(H)C(C1-6 알킬)(R9)-R8-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고, A1은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 3-5원 포화 카르보시클릴임; 또는· X1은 -C(O)N(H)C(O)-ψ 또는 -C(O)N(H)C(O)(C1-6 알킬렌)-ψ이며, 여기서 ψ는 A1에 대한 결합이고; A1은 (i) 3-14원 포화 카르보시클릴, 5-14원 부분 불포화 카르보시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 또는 페닐로부터 선택되고; 이들 각각은 0, 1, 또는 2개의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개의 Y2에 의해 치환된 것인 시클릭 기; 또는 (ii) C1-8 알킬 또는 C2-6 알키닐임;A2는 하기 중 1개이고:· 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된 페닐;· 3-12원 헤테로시클릴, 4-12원 옥소헤테로시클릴, 또는 4-10원 시클로알킬로부터 선택되고; 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 임의로 치환된 것인 시클릭 기; 또는· -N(R4)(각각 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C3-10 시클로알킬, 또는 페닐) 또는 -O-(각각 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, C3-10 시클로알킬, 또는 페닐);Y1은 각 경우에 독립적으로 하기 중 1개를 나타내고:· 6-10원 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 C3-6 할로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬;· 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, C3-7 시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C2-6 알키닐); 또는· C2-6 알키닐, -C≡C-(C1-6 알킬렌)-OR4, -C≡C-(C1-6 알킬렌)-N(R3)2, -(C2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C2-6 알케닐;Y2는 각 경우에 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, 히드록실, C1-6 알콕실, -O-(C1-8 할로알킬), 시아노, 아지도, -N(R3)2, -(C1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로시클릴), -(C1-6 알킬렌)-CO2R3, -CO2R3, -C(O)R5, -S(O)2R5, -C(O)N(R5)2, -C(O)N(R3)2, 또는 C1-6 할로알킬-치환된 C3-6 시클로알킬을 나타내고;n은 1, 2, 또는 3이며;단 A2가 5-6원 헤테로시클로알킬이고, X1은 -C(O)N(H)-ψ인 경우에, A1은 -페닐-(C1-6 알킬)이 아니다.