Sphingosine-1-phosphate receptor antagonistsThis disclosure relates to sphingosine-1 -phosphate (SlP) receptor antagonists, compositions comprising the SlP receptor antagonists and methods for using and processes for making the SlP receptor antagonists. In particularly, this disclosure relates to sphingosine-1 -phosphate 1 (SlPl) receptor antagonists, compositions comprising the SlPl receptor antagonist and methods for using the SlPl receptor antagonist, such as in the treatment of cancer, and processes for making the SlPl receptor antagonists.Formula iv compound or pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:r 1the alkyl that replaces for alkyl, thiazolinyl, halogen, the thiazolinyl that halogen replaces, alkyl that nitro replaces, thiazolinyl that nitro replaces, alkyl that cyano group replaces, thiazolinyl that cyano group replaces ,-x 1or 7,-x 1c (o) or 7,-x 1c (o) nr 7r 7,-x 1nr 7c (o) or 7,-x 1oc (o) nr 7r 7,-x 1nr 7c (o) nr 7r 7,-x 1s (o) n1or 7,-x 1s (o) n1nr 7r 7,-x 1nr 7s (o) n1nr 7r 7,-x 1nr 7r 7,-x 1c (o) r 7,-x 1oc (o) r 8,-x 1nr 7c (o) r 8,-x 1s (o) n1r 8,-x 1os (o) n1r 8or-x 1nr 7s (o) n1r 8, wherein n1 is 0,1 or 2, x 1be key or alkylidene group, r 7when occurring, be hydrogen, (c independently at every turn 1-4) (the c that replaces of alkyl, alkoxyl group 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, and r 8be (c 1-4) (the c that replaces of alkyl, alkoxyl group 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, perhaps r 1for-x 2cr 9r 9r 11,-x 2or 11,-x 2c (o) or 11,-x 2c (o) nr 10r 11,-x 2nr 10c (o) or 11,-x 2oc (o) nr 10r 11,-x 2nr 10c (o) nr 10r 11,-x 2s (o) n2 or 11,-x 2s (o) n2nr 10r 11,-x 2nr 10s (o) n2nr 10r 11,-x 2nr 10r 11,-x 2c (o) r 11,-x 2oc (o) r 11,-x 2nr 9c (o) r 11,-x 2s (o) n2r 11,-x 2os (o) n2r 11or-r 11, wherein n2 is 0,1 or 2, x 2be key or alkylidene group, r 9when occurring, be halogen, r independently at every turn 10when occurring, be hydrogen, (c independently at every turn 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, and r 11for-x 3r 12, x wherein 3alkylidene group and r for key, alkylidene group or hydroxyl replacement 12be cycloalkyl, aryl, heterocyclylalkyl or heteroaryl, wherein: r 12can be by-x 4cr 13r 13r 15,-x 4or 15,-x 4c (o) or 15,-x 4c (o) nr 14r 15,-x 4nr 14c (o) or 15,-x 4oc (o) nr 14r 15,-x 4nr 14c (o) nr 14r 15,-x 4s (o) n3or 15,-x 4s (o) n3nr 14r 15,-x 4nr 14s (o) n3nr 14r 15,-x 4nr 14r 15,-x 4c (o) r 15,-x 4oc (o) r 15,-x 4nr 13c (o) r 15,-x 4s (o) n3r 15,-x 4os (o) n3r 15or-r 15replace, wherein n3 is 0,1 or 2, x 4be key or (c 1-3) alkylidene group, r 13when occurring, be halogen, r independently at every turn 14when occurring, be hydrogen, (c independently at every turn 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, and r 15for-x 5r 16, x wherein 5be key or (c 1-3) alkylidene group, and r 16be cycloalkyl, aryl, heterocyclylalkyl or heteroaryl, wherein: r 1in any cycloalkyl, aryl, heterocyclylalkyl or heteroaryl can be independently selected from (c by 1 to 3 independently 1-4) (the c that replaces of alkyl, alkylidene group, azido-, cyano group, halogen, nitro, oxo, sulfo-, halogen 1-4) (the c that replaces of alkyl, nitro 1-4) alkyl, (c 2-4) thiazolinyl ,-x 6or 17,-x 6c (o) or 17,-x 6c (o) nr 17r 17,-x 6nr 17c (o) or 17,-x 6oc (o) nr 17r 17,-x 6nr 17c (o) nr 17r 17,-x 6s (o) n4or 17,-x 6s (o) n4nr 17r 17,-x 6nr 17s (o) n4nr 17r 17,-x 6nr 17r 17,-x 6c (o) r 17,-x 6oc (o) r 18,-x 6nr 17c (o) r 18,-x 6s (o) n4r 18,-x 6os (o) n4r 18with-x 6nr 17s (o) n4r 18group replace, wherein n4 is 0,1 or 2, x 6be key or (c 1-3) alkylidene group, r 17when occurring, be hydrogen, (c independently at every turn 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, and r 18be (c 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl; r 24for-x 9or 29,-x 9nr 28c (o) or 29,-x 9nr 28r 29,-x 9c (o) or 29or-r 29, x wherein 9be key or (c 1-3) alkylidene group, r 28be hydrogen, (c 1-4) (the c that replaces of alkyl or halogen 1-4) alkyl, and r 29for-x 11r 30, x wherein 11be key or (c 1-3) alkylidene group, and r 30be phenyl or heteroaryl, wherein r 30can be independently selected from (c by 1 to 3 1-4) alkyl, (c 1-4) substituting group of alkoxyl group, halogen and trifluoromethyl replaces; r 26and r 27be hydrogen or form oxo or sulfo-together; r 3be quilt-r 31the phenyl that replaces, wherein r 31for-or 33,-sr 33or-ch 2r 33, r wherein 33for-x 12r 34, x wherein 12be key or methylene radical, r 34be 5 yuan or 6 yuan of cycloalkyl or heterocyclylalkyl, phenyl or 5 yuan or 6 yuan of heteroaryls, wherein r 3in any circular part can be independently by 1 or 2 (c 1-4) alkyl, halogen or-or 35replace, wherein r 35be (c 1-4) alkyl; r 4for hydrogen, alkyl or as above-mentioned definition; and r 5be hydrogen or alkyl, the compound of its chinese style iv can be any independent stereoisomer form or the form of stereoisomer mixture.
스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 길항제, S1P 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 S1P 수용체 길항제의 사용 방법 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 1 (S1P1) 수용체 길항제, S1P1 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 암의 치료에서와 같은 S1P1 수용체 길항제의 사용 방법, 및 S1P1 수용체 길항제의 제조 방법에 관한 것이다.화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 Ⅳ][이미지]상기 식에서,R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 알콕시 치환된 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R8은 (C1-4)알킬, 알콕시 치환된 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, 또는R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1-3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1-3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1-4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로 치환된 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1-3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R18은 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고;R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1-3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1-3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1-4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1-4)알킬이고;R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;R5는 수소 또는 알킬이고,상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있다.