Process for the preparation of cathepsin S inhibitorsInhibitors of Cathepsin S enzyme and their synthetic processes.One kind is used for preparation formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, acid amides or ester, the perhaps method of its stereoisomer formwhereinar 2be monocycle or dicyclo ring system, it is undersaturated, saturated or aromatics, optional condensed, optionally comprises 1 to 5 and independently is selected from o, s, n, so 2heteroatomic ring part with c=o; wherein said ar 2ring system is optional to be replaced by 1 to 4 substituting group; w represents o, s, nr 27, c=o, (c=o) nh, nh (c=o), chr 28or covalent linkage; r 27be hydrogen, c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, naphthyl, benzyl, styroyl, c 1-5heterocyclic radical, c 2-8acyl group, aroyl, r 29oc=o, r 30r 31nc=o, r 29so, r 29s, r 29so 2or r 30r 31nso 2or as another kind of selection, r 27with ar 2a part can lump together and form optional substituted 5-to 6-unit heterocycle, in this ring, choose wantonly and have 1 to 3 other o, nr of being selected from 9, nr 10, n, so 2, c=o and s heteroatom moiety; said ring can be saturated, undersaturated or aromatics; r wherein 9and r 10be independently selected from h, c 1-3alkyl and-ch 2co 2(c 1-4alkyl); r 28be hydrogen, c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, hydroxyl, phenyl, benzyl, c 1-5heterocyclic radical, r 29o, r 30r 31nc=o, r 29s, r 29so, r 29so 2or r 30r 31nso 2r 29be c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl or c 1-5heterocyclic radical; r 30and r 31be selected from hydrogen, c independently of one another 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl, styroyl, naphthyl and c 1-5heteroaryl; select r as another kind 30and r 31can lump together and form optional substituted 4-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle, this ring can be saturated, undersaturated or aromatics; r zbe h or oh, and dotted line does not exist; perhaps r zdo not exist, wherein dotted line is sp 2key; r 5and r 6be selected from hydrogen and c independently of one another 1-5alkyl; n is selected from 0,1 or 2 integer;r 7and r 8be hydrogen, c independently of one another 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, c 1-5alkoxyl group, c 1-5alkylthio, halogen or 4-7 unit's carbocylic radical or heterocyclic radical; select r as another kind 7and r 8can lump together and form optional substituted 5-to 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle, this ring can be undersaturated or aromatics, and can choose wantonly and be independently selected from following substituting group by one to three and replace: halogeno-group, cyanic acid, amino, hydroxyl, nitro, r 4, r 4o-, r 4s-, r 4o (c 1-5alkylidene group)-, r 4o (c=o)-, r 4(c=o)-, r 4(c=s)-, r 4(c=o) o-, r 4o (c=o) (c=o)-, r 4so 2, nhr 44(c=nh)-, nhr 44so 2-and nhr 44(c=o)-; r 4be h, c 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, c 1-5heterocyclic radical, (c 1-5heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group, phenyl, benzyl, styroyl, nh 2, single-or two (c 1-6alkyl) n-, (c 1-6alkoxyl group) carbonyl-or r 42or 43-; r wherein 42be h, c 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, phenyl, benzyl, styroyl, c 1-5heterocyclic radical or (c 1-5heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group-, and r 43be c 1-5alkylidene group, phenylene or divalence c 1-5heterocyclic radical; r 44be h, c 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, c 1-5heterocyclic radical, (c 1-5heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group, phenyl, benzyl, styroyl, nh 2, single-or two (c 1-6alkyl) n-, (c 1-6alkoxyl group) carbonyl-or r 42or 43-; r wherein 42be h, c 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, phenyl, benzyl, styroyl, c 1-5heterocyclic radical or (c 1-5heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group-, and r 43be c 1-5alkylidene group, phenylene or divalence c 1-5heterocyclic radical; ar represents monocycle or aryl bicyclic or heteroaryl ring, chooses wantonly by 1 to 3 and is independently selected from following substituting group replacement: halogen, c 1-5alkoxyl group, c 1-5alkyl, c 2-5thiazolinyl, cyanic acid, azido-, nitro, r 22r 23n, r 24so 2, r 24so, r 24oc=o, r 22r 23nc=o, c 1-5haloalkyl, c 1-5halogenated alkoxy, c 1-5halogenated alkylthio and c 1-5alkylthio; r 22be hydrogen, c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, styroyl, benzyl, c 1-5heterocyclic radical, c 2-8acyl group, aroyl, r 38oc=o, r 25r 26nc=o, r 38so, r 38so2, r 38s or r 25r 26nso 2r 23be hydrogen, c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl or c1-5 heterocyclic radical; select r as another kind 22and r 23can lump together and form the first heterocycle of optional substituted 4-to 7-, this ring can be saturated, undersaturated or aromatics; r 24be c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl or c 1-5heterocyclic radical; r 25and r 26be hydrogen, c independently 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl or c 1-5heterocyclic radical; or as another kind of selection, r 25and r 26can lump together and form the first heterocycle of optional substituted 4-to 7-, this ring can be saturated, undersaturated or aromatics; r 38be h, c 1-5alkyl, c 3-5thiazolinyl, phenyl, benzyl, styroyl or c 1-5heterocyclic radical; in wherein above-mentioned alkyl or the assorted alkyl each; except as otherwise noted; and except any ...
카텝신 Ｓ 억제제의 제조 방법카텝신 S 효소의 억제제 및 그의 합성 방법.하기 화학식 (I):[화학식 (I)][이미지][상기 식에서,Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분(moiety)을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R28은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;R29는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이고;R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1-5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;Rz는 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;R4는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고;여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1-5헤테로사이클릴이고;R44는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1-5헤테로사이클릴이고;Ar은 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;R23은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;R24는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이고;R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;R38은 H, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1-5헤테로사이클릴이고;여기서 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,[이미지]유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계와;[이미지]유기 용매 중에서, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.