Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agentsThe invention relates to chemical compounds of the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which possess B Raf inhibitory activity and are accordingly useful for their anti cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm blooded animal such as a man.A formula (i) compound:wherein:ring a is phenyl or 5-or 6-unit heteroaryl; if wherein described heteroaryl comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 5optional replacement of group; r 1be the substituting group on the carbon, be selected from halo, nitro, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl amino, carbocylic radical or company's carbon heterocyclic base; r wherein 1can be by one or more r on carbon 8the optional replacement; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 9optional replacement of group; n is selected from 1-4; r wherein 1value can be identical or different; r 2be selected from hydrogen, halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkyl amido, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl amino, carbocylic radical-r 10-or heterocyclic radical-r 11-; r wherein 2can be by one or more r on carbon 12the optional replacement; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 13optional replacement of group; r 3and r 4be the substituting group on the carbon, independently be selected from hydrogen, halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkyl amido, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl amino, carbocylic radical-r 14-or heterocyclic radical-r 15-; r wherein 4can be by one or more r on carbon 16the optional replacement; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 17optional replacement of group; m is selected from 0-4; r wherein 4value can be identical or different; r 8and r 12independently be selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkyl amido, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl amino, carbocylic radical-r 18-or heterocyclic radical-r 19-; r wherein 8and r 12independently of each other can be by one or more r on carbon 20the optional replacement; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 21optional replacement of group; r 16be selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkyl amido, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, c 1-6alkoxycarbonyl amido, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl amino, carbocylic radical-r 22-or heterocyclic radical-r 23-; r wherein 16can be by one or more r on carbon 24the optional replacement; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, then nitrogen can be selected from r 25optional replacement of group; r 10, r 11, r 14, r 15, r 18, r 19, r 22and r 23independently be selected from direct key ,-o-,-n (r 26)-,-c (o)-,-n (r 27) c (o)-,-c (o) n (r 28)-,-s (o) s-,-so 2n (r 29)-or-n (r 30) so 2-; r wherein 26, r 27, r 28, r 29and r 30independently be selected from hydrogen or c 1-6alkyl, s are 0-2; r 5, r 9, r 13, r 17, r 21and r 25independently be selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6carbalkoxy, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) formamyl, benzyl, carbobenzoxy-(cbz), benzoyl and benzenesulfonyl; r 20and r 24independently be selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, methyl, ethyl, hydroxymethyl, methoxyl group, oxyethyl group, ethanoyl, ...
퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법 및 항암제로서의 이의용도본 발명은 B-Raf 억제 활성을 지니며, 따라서 항암 활성에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및, 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및, 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 항암 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다: 화학식 I  상기 화학식에서, 기 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.N-{3-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-4-메틸페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, 고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R5로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; R1은 탄소상의 치환체이고, 할로, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 탄소 결합된 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R1은 탄소상에서 1개 이상의 R8로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R9로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; n은 1 내지 4로부터 선택되며; 여기서 R1의 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고; R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 선택되며; 여기서 R2는 탄소상에서 1개 이상의 R12로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R13으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; R3 및 R4는 탄소상의 치환체이고, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R4는 탄소상에서 1개 이상의 R16으로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R17로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; m은 0 내지 4로부터 선택되고; 여기서 R4의 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; R8 및 R12는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R12는 서로 독립적으로 탄소상에서 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R21로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; R16은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R22- 또는 헤테로시클릴-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R16은 탄소상에서 1개 이상의 R24로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R25로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며; R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 및 R23은 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R26, R27, R28, R29 및 R30은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며, s는 0 내지 2이고; R5, R9, R13, R17, R21 및 R25는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되며; R20 및 R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택된다.