LIPID NANOPARTICLES CONTAINING COMBINATIONS OF CATIONIC LIPIDSThe present invention provides a lipid nano-particles, which allow nucleic acids to be easily introduced into cells, comprising a cationic lipid represented by formula (I) (wherein: R1 and R2 are, the same or different, alkenyl, etc, and X3 is absent or is alkyl, etc, X1 and X2 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, and Y1 is absent or anion, L1 is a single bond, etc, R3 is alkyl, etc), and a cationic lipid represented by formula (II) (wherein: R9 and R5 are, the same or different, alkenyl, etc, and X4 and X5 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, and X6 is absent or is alkyl, etc, Y2 is absent or anion, a and b are, the same or different, 0 to 3, and L9 is a single bond, etc, R6 is alkyl, etc, L2 and L3 are -O-, -CO-O- or -O-CO-), and the like. Lipid nano particles comprising; a cationic lipid represented by formula (I):  (wherein: R1 and R2 are, the same or different, linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl, each having 10 to 24 carbon atoms, X1 and X2 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, X3 is absent or is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, when X3 is absent, Y1 is absent, L1 is a single bond, R3 is a hydrogen atom, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, each substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, or Y1 is absent, L1 is -CO- or -CO-O-, R3 is pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, each substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, wherein at least one of the substituents is amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and when X3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, Y1 is a pharmaceutically acceptable anion, L1 is a single bond, R3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, each substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl); and a cationic lipid represented by formula (II):  (wherein: R4 and R5 are, the same or different, linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl, each having 12 to 24 carbon atoms, or R4 and R5 are combined together to form dialkylmethylene, dialkenylmethylene, dialkynylmethylene or alkylalkenylmethylene, X4 and X5 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, X6 is absent or is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, when X6 is absent, Y2 is absent, a and b are 0, L4 is a single bond, R6 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, each substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L2 and L3 are -O-, Y2 is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, and are not 0 at the same time, L4 is a single bond, R6 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, eachsubstituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L2 and L3 are, the same or different, -0-, -CO-O- or -O-CO-, Y2 is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, L4 is a single bond, R6 is a hydrogen atom, and L2 and L3 are, the same or different, -O-, -CO-O- or -O-CO-,or Y2 is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, L4 is -CO- or -CO-O-, R6 is pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, each substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, wherein at least one of the substituents is amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, pyrrolidinyl, piperidyl or morpholinyl, and L2 and L3 are, the same or different, -0-, -CO-O- or -O-CO-,and when X6 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, Y2 is a pharmaceutically acceptable anion, a and b are, the same or different, 0 to 3, L4 is a single bond, R6 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, or alkyl having 1 to 6...
양이온성 지질의 조합을 함유하는 지질 나노 입자본 발명은, 예컨대, 핵산을 세포 내 등에 도입하는 것을 쉽게 하는 양이온성 지질을 함유하는 약물 송달을 위한, 식(I) (식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르며 알케닐 등이고, X3은 존재하지 않거나, 알킬 등이며, X1 및 X2는 수소 원자이거나, 또는 함께 단결합 혹은 알킬렌을 형성하고, Y1은 존재하지 않거나, 음이온이며, L1은 단결합 등이고, R3은 알킬 등이다)으로 표시되는 양이온성 지질, 및 식(II) (식에서, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르며 알케닐 등이고, X4 및 X5는 수소 원자이거나, 또는 함께 단결합 혹은 알킬렌을 형성하고, X6은 존재하지 않거나, 알킬 등이며, Y2는 존재하지 않거나, 음이온이고, a 및 b는 동일하거나 또는 다르며 0∼3이고, L4는 단결합 등이고, R6은 알킬 등이며, L2 및 L3은 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-이다)으로 표시되는 양이온성 지질을 함유하는 지질 나노 입자 등을 제공한다.식(I)(식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르며 탄소수 10∼24의 직쇄상 또는 분지상의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, X1 및 X2는, 수소 원자이거나, 또는 함께 단결합 혹은 알킬렌을 형성하고, X3은 존재하지 않거나, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 알케닐이고, X3이 존재하지 않는 경우에는, Y1도 존재하지 않고, L1은 단결합이며, R3은 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 알케닐, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이거나, 혹은 Y1도 존재하지 않고, L1은 -CO- 또는 -CO-O-이며, R3은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이고, 상기 치환기의 적어도 하나는, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐이고, X3이 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 알케닐인 경우에는, Y1은 제약상 허용할 수 있는 음이온이고, L1은 단결합이며, R3은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 알케닐, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이다)으로 표시되는 양이온성 지질 및 식(II)(식에서, R4 및 R5는, 동일하거나 혹은 다르며 탄소수 12∼24의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬, 알케닐 혹은 알키닐이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 디알킬메틸렌, 디알케닐메틸렌, 디알키닐메틸렌 혹은 알킬알케닐메틸렌을 형성하고, X4 및 X5는 수소 원자이거나, 또는 함께 단결합 혹은 알킬렌을 형성하고, X6은 존재하지 않거나, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 알케닐이고, X6이 존재하지 않는 경우에는, Y2도 존재하지 않고, a 및 b는 0이고, L4는 단결합이며, R6은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 알케닐, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이고, L2 및 L3은 -O-이거나, Y2도 존재하지 않고, a 및 b는, 동일하거나 또는 다르며 0∼3이면서, a와 b가 동시에 0은 아니고, L4는 단결합이며, R6은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 알케닐, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이고, L2 및 L3은 동일하거나 또는 다르며 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-이거나, Y2도 존재하지 않고, a 및 b는 동일하거나 또는 다르며 0∼3이고, L4는 단결합이며, R6은 수소 원자이고, L2 및 L3은 동일하거나 또는 다르며 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-이거나, 혹은 Y2도 존재하지 않고, a 및 b는 동일하거나 또는 다르며 0∼3이고, L4는 -CO- 또는 -CO-O-이며, R6은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이고, 상기 치환기의 적어도 하나는, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐이고, L2 및 L3은 동일하거나 또는 다르며 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-이고, X6이 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 알케닐인 경우에는, Y2는 제약상 허용할 수 있는 음이온이고, a 및 b는 동일하거나 또는 다르며 0∼3이고, L4는 단결합이며, R6은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 알케닐, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 또는 동일하거나 혹은 다르며 1∼3개인 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모니오, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 피롤리디닐, 피페리딜 혹은 모르폴리닐로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 3∼6의 알케닐이고, L2 및 L3은 동일하거나 또는 다르며 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-이다)으로 표시되는 양이온성 지질을 함유하는 지질 나노 입자.