HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORSThe present invention relates to compounds of Formula I that function as inhibitors of RET (rearranged during transfection) kinase enzyme activity: wherein HET, bonds a, b, c and d, X1, X2, X3, X4, R2, and R3 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which RET kinase activity is implicated.One or more compounds with structural formula (id) as follows or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate:wherein:het is selected from following one；whereinindicate attachment point；r1selected from hydrogen, (1-4c) halogenated alkyl, (1-4c) halogenated alkoxy or with the group of following formula:-l-y-qwherein:l is not present, or (1-5c) that is optionally replaced by one or more substituent groups selected from (1-2c) alkyl or oxo sub- alkyl；y is not present or o, s, so, so2、n(ra)、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)n(ra)、n(ra)c(o)、n(ra)c(o) n(rb)、n(ra)c(o)o、oc(o)n(ra)、s(o)2n(ra) or n (ra)so2, wherein raand rbbe each independently selected from hydrogen or (1-4c) alkyl；andq be hydrogen, (1-6c) alkyl, (2-6c) alkenyl, (2-6c) alkynyl, aryl, (3-10c) naphthenic base, (3-10c) cycloalkenyl, heteroaryl or heterocycle；wherein q is optionally further replaced by one or more substituent group groups, and the substituent group group is independent ground is selected from (1-4c) alkyl, halogen, (1-4c) halogenated alkyl, (1-4c) halogenated alkoxy, amino, (1-4c) aminoalkyl, cyanogen base, hydroxyl, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfydryl, urea groups, nrcrd、orc、c(o)rc、c(o)orc、oc(o)rc、c (o)n(rd)rc、n(rd)c(o)rc、s(o)yrc(wherein y is 0,1 or 2), so2n(rd)rc、n(rd)so2rc、si(rd)(rc)reor (ch2)znrcrd(wherein z is 1,2 or 3)；wherein rc、rdand reit is each independently selected from hydrogen, (1-6c) alkyl or (3-6c) cycloalkanes base；or rcand rdcan connect so that they with they attached by nitrogen-atoms be formed together and optionally taken by one or more for the 4-7 circle heterocyclic ring that base replaces, the substituent group is selected from (1-4c) alkyl, halogen, (1-4c) halogenated alkyl, (1-4c) alkyl halide oxygroup, (1-4c) alkoxy, (1-4c) alkyl amino, amino, cyano or hydroxyl；orq is optionally replaced by the group with following formula:-l1-lq1-z1wherein:l1it is not present, or (1-3c) that is optionally replaced by one or more substituent groups selected from (1-2c) alkyl or oxo sub- alkyl；lq1it is not present, or is selected from or o, s, so, so2、n(rf)、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)n(rf)、n(rf)c (o)、n(rg)c(o)n(rf)、n(rf)c(o)o、oc(o)n(rf)、s(o)2n(rf) or n (rf)so2, wherein rfand rgrespectively solely on the spot it is selected from hydrogen or (1-2c) alkyl；andz1it is hydrogen, (1-6c) alkyl, aryl, aryl (1-2c) alkyl, (3-8c) naphthenic base, (3-8c) cycloalkenyl, heteroaryl or miscellaneous ring group；wherein z1it is optionally substituted by one or more substituents, the substituent group is selected from (1-4c) alkyl, halogen, (1-4c) halogenated alkyl, (1-4c) halogenated alkoxy, (1-4c) alkoxy, (1-4c) alkyl amino, amino, cyano, hydroxyl, carboxyl, ammonia base formoxyl, sulfamoyl, sulfydryl, urea groups, aryl, heteroaryl, heterocycle, (3-6c) naphthenic base, nrhri、orh、c(o)rh、c (o)orh、oc(o)rh、c(o)n(ri)rh、n(ri)c(o)rh、s(o)yarh(wherein yabe 0,1 or 2), so2n(ri)rh、n(ri) so2rhor (ch2)zanrirh(wherein zait is 1,2 or 3)；wherein rhand riit is each independently selected from hydrogen, (1-4c) alkyl or (3- 6c) naphthenic base；r1aand r1bit each is selected from hydrogen, (1-4c) alkyl, halogen, (1-4c) halogenated alkyl, (1-4c) halogenated alkoxy, (1-4c) alkane oxygroup, (1-4c) alkyl amino, amino, cyano, hydroxyl, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl or sulfydryl；w is selected from o, s or nrj, wherein rjselected from h or (1-2c) alkyl；x1and x2it is each independently selected from n or crk；whereinrkselected from hydrogen, halogen, (1-4c) alkyl, (1-4c) alkoxy, amino, (1-4c) alkyl amino, (1-4c) dialkyl amino base, cyano, (2c) alkynyl, c (o) rk1、c(o)ork1、oc(o)rk1、c(o)n(rk2)rc、n(rk2)c(o)rk1、s(o)ybrk1(its middle ybbe 0,1 or 2), so2n(rk2)rk1、n(rk2)so2rk1or (ch2)zbnrk1rk2(wherein zbit is 1,2 or 3)；wherein (the 1- 4c) alkyl is optionally substituted by one or more substituents, and the substituent group is selected from amino, hydroxyl, (1-2c) alkoxy or halogen base；andrk1and rk2it is each independently selected from hydrogen or (1-4c) alkyl；x3selected from n or crm；whereinrmselected from hydrogen, halogen, (1-4c) alkyl, (1-4c) alkoxy, amino, (1-4c) alkyl amino, (1-4c) dialkyl amino base, cyano, (2c) alkynyl, c (o) rm1、c(o)orm1、oc(o)rm1、c(o)n(rm2)rm1、n(rm2)c(o)rm1、s(o)ycrm1(its middle ycbe 0,1 or 2), so2n(rm2)rm1、n(rm2)so2rm1or (ch2)zcnrm1rm2(wherein zcit is 1,2 or 3)；wherein (the 1- 4c) alkyl is optionally substituted by one or more substituents, and the substituent group is selected from amino, hydroxyl, (1-2c) alkoxy or halogen base；and rm1and rm2it is each independently selected from hydrogen or (1-4c) alkyl；roselected from halogen, (1-4c) alkyl, (1-4c) alkoxy, amino, (1-4c) alkyl amino, (1-4c) dialkyl amido, cyanogen base, (2c) alkynyl, c (o) ro1、c(o)oro1、oc(o)ro1、c(o)n(ro2)ro1、n(ro2)c(o)ro1、s(o)ydro1(wherein yd be 0,1 or 2), so2n(ro2)ro1、n(ro2)so2ro1or (ch2)zdnro1ro2(wherein zdit is 1,2 or 3)；wherein (1-4c) alkyl is optionally substituted by one or more substituents, and the substituent group is selected from amino, hydroxyl, (1-2c) alkoxy or halogen； and...
RET 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물본 발명은 RET(트랜스펙션동안 재배열된) 키나아제 효소 활성의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 RET 키나아제 활성과 관련된 다른 질환 또는 병태의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다: [화학식 I][이미지] (이때, HET, 결합 a, b, c 및 d, X1, X2, X3, X4, R2, 및 R3은 각각 본원에 정의된 바와 같음).하기 제시된 구조식 Id의 구조를 갖는 화합물, 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:[구조식 Id][이미지](이때,HET는 다음 중 하나로부터 선택되고;[이미지] 이때, [이미지]는 부착 점을 나타내고;R1은 수소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시 또는 하기 식의 기로부터 선택되고:-L-Y-Q이때,L은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;Y는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) 또는 N(Ra)SO2이며, 이때, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고; 및Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-10C)사이클로알킬, (3-10C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이때 Q는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일, 머캅토, 우레이도, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc(이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re 또는 (CH2)zNRcRd(이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; 이때, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되고; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 방식으로 연결될 수 있고; 또는Q는 하기 식의 기로 선택적으로 치환되고:-L1-LQ1-Z1이때,L1은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이며;LQ1은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2(이때, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨)이거나 이로부터 선택되고; 및Z1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이때, Z1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일, 머캅토, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh(이때, ya는 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)zaNRiRh (이때, za는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 이때, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되고;R1a 및 R1b는 각각 수소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일 또는 머캅토로부터 선택되고;W는 O, S 또는 NRj로부터 선택되고, 이때 Rj는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;X1 및 X2는 N 또는 CRk로부터 각각 독립적으로 선택되고;이때,Rk는 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)다이알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)RC, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1(이때, yb는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 또는 (CH2)zbNRk1Rk2(이때, zb는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 이때, 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 하이드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및Rk1 및 Rk2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며;X3은 N 또는 CRm으로부터 선택되고;이때,Rm은 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)다이알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1(이때 yc는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 또는 (CH2)zcNRm1Rm2 (이때 zc는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 이때, 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 하이드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및Rm1 및 Rm2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;이때,Ro는 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)다이알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1(이때, yd는 0, 1 또는 2임), SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 또는 (CH2)zdNRo1Ro2(이때, zd는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 이때, 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 하이드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및Ro1 및 Ro2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;R2는 수소, (1-4C)알킬 또는 하기 식의 기로부터 선택된다:-L2-Y2-Q2이때,L2는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;Y2는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, C(O)N(Rp)이고, 이때 Rp는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고; 및Q2는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이때 Q2는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRqRr, ORq(이때, Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;R3은 하기 식의 기로부터 선택되고:-Y3-Q3이때,Y3은 C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴 또는 테트라졸릴이고, 이때 Ry 및 Ry1은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및Q3은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이때 Q3은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRaa, ORz(이때, Rz 및 Raa는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환되거나; 또는 Q3은 하기 식의 기로 선택적으로 치환되고:-L4-LQ4-Z4이때,L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;LQ4는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab), 또는 N(Rab)SO2(이때, Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨)이거나, 이로부터 선택되며; 및Z4는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이때, Z4는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설파모일, 머캅토, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (3-6C)사이클로알킬, NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (이때, ye는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad 또는 (CH2)zeNRadRae (이때, ze는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; Rad 및 Rae는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되고; 또는Q3 및...