8-SUBSTITUTED QUINOLINES AND RELATED ANALOGS AS SIRTUIN MODULATORSProvided herein are 8-substituted quinolines and related analogues as sirtuin-modulating compounds of Structural Formula (I) and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders including, for example, diseases or disorders related to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorders that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided are compositions comprising a sirtuin-modulating compound in combination with another therapeutic agent.A compound represented by structural formula (I): or a salt thereof, wherein: each of Z1, Z2, Z3, Z4, and Z5 are independently selected from N and CR, wherein: each of Z3, Z4 and Z5 is independently CR, or at least one of Z1 or Z2 is N and no more than two of Z1 -Z5 are simultaneously N, or two of Z3, Z4 and Z5 are N and each other of Z1 -Z5 is independently CR; each R is independently selected from hydrogen, halo, -OH, -C≡N, fluoro-substituted C1-C2 alkyl, -0-(Ci-C2) fluoro-substituted alkyl, -S-(Ci-C2) fluoro-substituted alkyl, Ci-C4 alkyl, -0-(Ci-C4) alkyl, -S-(Ci-C4) alkyl, C3-C7 cycloalkyl, -(C1-C2) alkyl-N(R3)(R3), hydroxy- substituted C1-C4 alkoxy, -(C1-C-O-O- saturated heterocycle, -0-(C1-C3) alkyl-N(R3)(R3), and -N(R3)(R3);R1 is selected from a carbocycle and a heterocycle, wherein R1 is optionally substituted with one or more substitutents independently selected from halo, -C≡N, Ci-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkoxy, =0, C3-C7 cycloalkyl, fluoro-substituted C1-C2 alkyl, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 alkyl)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), -(Ci-C4 alkyl)-O-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3),-C(O)-N(R3XR3), and -(Ci-C4 alkyl)-C(O)-N(R3)(R3), and when R1 is phenyl, R1 is also optionally substituted with -(aryl), -(heterocycle), O-(heterocycle), -O-(carbocycle), methylenedioxy, fluoro-substituted-methylenedioxy, ethylenedioxy, or fluoro-substituted-ethylenedioxy, wherein: any aryl, cycloalkyl, carbocycle, saturated heterocycle, or heterocycle substituent of R1 is optionally substituted at any substitutable carbon atom with one or more substituents independently selected from -OH, -Ci-C4 alkyl, fluoro, fluoro- or chloro-substituted C1-C4 alkyl, -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, -NH(CH2CH2OCH3), or -N(CH2CH2OCHs)2; and any heterocycle or saturated heterocycle substituent of R1 is optionally and independently substituted at any substitutable nitrogen atom with Ci-C4 alkyl, fluoro- or chloro-substituted C1-C4 alkyl or -(C1-C4 alkyl)-0-(Ci-C4 alkyl);R2 is selected from a carbocycle and a heterocycle other than piperazine, wherein R2 is optionally substituted with one or more substitutents independently selected from halo, -C≡N, C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, fluoro-substituted C1-C2 alkyl, hydroxy- substituted C1-C4 alkoxy, -O-R3, -S-R3, -SO2-R3, =0, -(C1-C4 alkyl)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -0-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), -(Ci-C4 alkyl)-O-(Ci-C4 alkyl)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(Ci-C4 alkyl)-C(O)-N(R3)(R3), -O-phenyl, phenyl, -SO2-(Ci-C4 alkyl), and a second heterocycle, and when R2 is phenyl, R2 is also optionally substituted with -O-(second heterocycle), -0-(C3-C7 cycloalkyl), methylenedioxy, fluoro-substituted methylenedioxy, ethylenedioxy, or fluoro-substituted ethylenedioxy, wherein: any phenyl, saturated heterocycle, second heterocycle or cycloalkyl substituent of R2 is optionally substituted at any substitutable carbon atom with one or more substituents independently selected from halo, -C≡N, Ci-C4 alkyl, fluoro- or chloro-substituted Ci-C2 alkyl, -O-(fluoro-substitutedCi-C2 alkyl), -0-(CrC4) alkyl, -S-(C1-C4) alkyl, -S-(fluoro-substituted C1-C2 alkyl), -NH-(C1-C4) alkyl, and -N-(C1-Q)2 alkyl; and any second heterocycle or saturated heterocycle substituent of R2 is optionally and independently substituted at any substitutable nitrogen atom with Ci-C4 alkyl, fluoro- or chloro-substituted C1-C4 alkyl Or-(C1-C4 alkyl)-0-(Ci-C4 alkyl);each R3 is independently selected from hydrogen and -Ci-C4 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more of -OH, fluoro, -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, -NH(CH2CH2OCH3), or -N(CH2CH2OCH3)2; or two R3 are taken together with the nitrogen atom to which they are bound to form a 4- to 8-membered saturated heterocycle optionally comprising one additional heteroatom selected from N, S, S(=O), S(=O)2, and O, andX is selected from -NR6-C(=O)-f, -NR6-C(=S)-f, -C(=O)-NR6-f , -C(=S)-NR6-f , -NH-S(=O)-f , -S(=O)-NH-f , -S(=O)2-NR6-f , -NR6-S(=O)2-f , -NR6-S(O)2-NR6-f , -NR6-C(=O)-O-f , -O-C(=O)-NR6-f , -NR6-C(=O)-NR6-f , -NR6-NR6-f , -O-NH-f , -NH-O-f , -NR6-CR4R5-f , -CR4R5-NR6-f , -NR6-C(=NR6)-f , -C(=NR6)-NR6-f , -NR6-C(=NR6)-NR6-f , -C(=O)-NR6-(CR4R5)i_3-f , -CR4R5-NR6-C(O)-f , -NR6-C(=S)-CR4R5-f , -CR4R5-C(=S)-NR6-f , -NH-S(O)-CR4R5-!, -CR4R5-S(O)-NH-f , -NR6-S(=O)2-CR4R5-f ,-CR4R5-S(O)2-NR6-f , -NH-C(=O)-O-CR4R5-f , -CR4R5-O-C(=O)-NH-f , -NH-C(=O)-NR6-CR4R5-f , -NR6-C(=O)-CR4R5-f , -CR4R5-NH-C(=O)-O-f , -NR6-C(=O)-CR4R5-NR6-f , and -NR6-C(=O)-CR4R5-O-f wherein: f represents where X is bound to R1; each R4 and R5 is independently selected from hydrogen, halo,C1-C4 alkyl, and halo-substituted C1-C4 alkyl and each R6 is independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, and halo-substituted C1-C4 alkyl. 2. The compound of claim 1, wherein each of Z3, Z4 and Z5 is CR.
시르투인 조절제로서의 8-치환된 퀴놀린 및 관련 유사체시르투인-조절 화합물로서의 하기 화학식 I의 8-치환된 퀴놀린 및 관련 유사체, 및 그의 사용 방법이 본원에서 제공된다. 상기 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애를 비롯한 광범위한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다. <화학식 I>하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>식 중, 각각의 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 N 및 CR로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 CR이거나, 또는 Z1 또는 Z2 중 하나 이상은 N이고, Z1 내지 Z5 중 2개 이하는 동시에 N이거나, 또는Z3, Z4 및 Z5 중 2개는 N이고, 나머지 각각의 Z1 내지 Z5는 독립적으로 CR이고; 각각의 R은 수소, 할로, -OH, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C2) 알킬-N(R3)(R3), 히드록시-치환된 C1-C4 알콕시, -(C1-C4)-O-포화 헤테로사이클, -O-(C1-C3) 알킬-N(R3)(R3) 및 -N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되고;R1은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R1은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C4 알콕시, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R1이 페닐인 경우에 R1은 또한 -(아릴), -(헤테로사이클), O-(헤테로사이클), -O-(카르보사이클), 메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서R1의 임의의 아릴, 시클로알킬, 카르보사이클, 포화 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, 플루오로- 또는 클로로-치환된 C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R1의 임의의 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬, 플루오로- 또는 클로로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)로 임의로 및 독립적으로 치환되고;R2는 카르보사이클, 및 피페라진 이외의 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, 히드록시-치환된 C1-C4 알콕시, -O-R3, -S-R3, -SO2-R3, =O, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐, -SO2-(C1-C4 알킬) 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R2가 페닐인 경우에 R2는 또한 -O-(제2 헤테로사이클), -O-(C3-C7 시클로알킬), 메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클, 제2 헤테로사이클 또는 시클로알킬 치환기는 임의의 치환가능한 탄소 원자에서 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로- 또는 클로로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(플루오로-치환된 C1-C2 알킬), -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(플루오로-치환된 C1-C2 알킬), -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R2의 임의의 제2 헤테로사이클 또는 포화 헤테로사이클 치환기는 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬, 플루오로- 또는 클로로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)로 임의로 및 독립적으로 치환되고;각각의 R3은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2 중 하나 이상으로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고;X는 -NR6-C(=O)-†, -NR6-C(=S)-†, -C(=O)-NR6-†, -C(=S)-NR6-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NR6-†, -NR6-S(=O)2-†, -NR6-S(O)2-NR6-†, -NR6-C(=O)-O-†, -O-C(=O)-NR6-†, -NR6-C(=O)-NR6-†, -NR6-NR6-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NR6-CR4R5-†, -CR4R5-NR6-†, -NR6-C(=NR6)-†, -C(=NR6)-NR6-†, -NR6-C(=NR6)-NR6-†, -C(=O)-NR6-(CR4R5)1-3-†, -CR4R5-NR6-C(O)-†, -NR6-C(=S)-CR4R5-†, -CR4R5-C(=S)-NR6-†, -NH-S(O)-CR4R5-†, -CR4R5-S(O)-NH-†, -NR6-S(=O)2-CR4R5-†, -CR4R5-S(O)2-NR6-†, -NH-C(=O)-O-CR4R5-†, -CR4R5-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR6-CR4R5-†, -NR6-C(=O)-CR4R5-†, -CR4R5-NH-C(=O)-O-†, -NR6-C(=O)-CR4R5-NR6-† 및 -NR6-C(=O)-CR4R5-O-†로부터 선택되고; 여기서†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;각각의 R4 및 R5는 수소, 할로, C1-C4 알킬 및 할로-치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R6은 수소, C1-C4 알킬 및 할로-치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.