ANTIMICROBIAL POLYMYXINS FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONSThe present invention provides antimicrobial polymyxin compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof that are antibacterial agents, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use, and methods for preparing these compounds.A compound of the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:R1 is CH2CH(CH3)2 or CH2Ph; and wherein X is O, NH, N(Ci-6alkyl), -NHC(=0)CH(CH2CH2NH2)0-,-OC(=0)CH(CH2CH2NH2)NH-, or -NHC(=0)CH(CH2CH2NH2)NH- connected to -C(=0)R2 at the latter NH group, and R3 is NH2, CH2NH2 or imidazolyl; or X is N and R3 is NH or N(Ci-6alkyl) and R3 and X taken together comprise group NHCH2CH2N or N(Ci.6alkyl)CH2CH2N; and with additional following provisions:when X is O, -NHC(=0)CH(CH2CH2NH2)0-, or -OC(=0)CH(CH2CH2NH2)NH-, then R2 is Ci-i4alkyl, C3-i2cycloalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, biarylalkyl, arylheteroaryl, heteroarylaryl, dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, aryl-dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, Ci-i4alkyl - dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-2-one-3-yl, aryl-tetrahydro-2H-pyran-2- one-3-yl, Ci.i4alkyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one-3-yl, NH(d.i4alkyl), NH(Ar), NH-(5 to 6- member heteroaromatic group containing at least one of N, S, and O atoms and the remaining atoms are carbon), OCi-i4alkyl, OAr, NH(OCi-i4alkyl), aryl[C(=0)OR4]r, biaryl [C(=0)OR4]r, aryl[OC(=0)R4]r, biaryl [OC(=0)R4]r, aryl-OC(=0)NR4R5, biaryl-OC(=0)NR4R5, or heteroarylalkyl; or R2 is (CR4R5)m(CR6R7)nC(=0)OR8, (CR4R5)m(CR6R7)nOC(=0)R8, (CR4R5)m[N(Ci-6alkyl)0]C(=0)OR8, or L-P(=0)(ORu)(OR12);when X is NH, N(Ci-6alkyl), or NHC(=0)CH(CH2CH2NH2)NH- connected to C(=0)R2 at the latter NH, then R2 is aryl[C(=0)OR4]r, biaryl [C(=0)OR4]r, aryl[OC(=0)R4]r, biaryl [-OC(=0)OR4]r, aryl-OC(=0)NR4R5, biaryl-OC(=0)NR4R5,(CR4R5)m(CR6R7)nC(=0)OR8, (CR4R5)m(CR6R7)nOC(=0)R8, (CR4R5)m[N(C i. 6alkyl)0]C(=0)OR8, dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, aryl-dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, Ci. i4alkyl-dihydrofuran-2(3H)-one)-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-2-one-3-yl, aryl-tetrahydro-2H- pyran-2-one-3-yl, Ci-i4alkyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one-3-yl, or L-P(=0)(ORu)(OR12); when R3 and X taken together comprise HCH2CH2N or N(Ci-6alkyl)CH2CH2N, then R2 is defined as above for when X is H, - HC(=0)CH(CH2CH2 H2) H-, or- HC(=0)CH(CH2CH2 H2)0-;wherein r is 1 or 2;L is selected from O, NH, N(Ci-6alkyl), Ci-6alkylene, (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, CR4=CR6-(CR9R10)o, (CR4R5)m-CR6=CR10, O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o,NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, N(Ci-6alkyl)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o,(CR4R5)m(CR6R7)„(CR9R10)oO, (CR4R5)m(CR6R7)„(CR9R10)oNH, and(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6alkyl);R4 through R7, R9 and R10 are independently H, NH2, halo, NH(Ci-6alkyl), NH(OCi. 6alkyl), Ci-i4alkyl, C3-6cycloalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, biarylalkyl, or heteroarylalkyl; andR8 is H, NH(Ci-6alkyl), NH(OCi-6alkyl), Ci.i4alkyl, C3-6cycloalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, biarylalkyl, or heteroarylalkyl; orany two of R4 through R10, together with the atom(s) to which they are attached form a 4 to 7-member saturated or unsaturated heterocycle containing at least one O atom, or containing one O atom and an additional heteroatom independently selected from N and S and wherein remaining atoms are carbon; orany of i) R4 and R5, ii) R6 and R7, iii) R4 and R6, iv) R9 and R10, v) R6 and R10, and vi) R4 and R9, together with the atom to which they are attached form a C3-6cycloalkylene; or any two of R4 through R10 together with the atom(s) to which they are attached form a 5 to 7-member saturated or unsaturated heterocycle wherein the ring optionally comprises an additional heteroatom selected from N, O, and S and wherein the remaining atoms are carbon; orR6 and R8 together with the atom to which they are attached form a 4 to 6-member saturated heterocycle containing at least one O atom wherein the heterocycle optionally comprises an additional heteroatom selected from N, O, and S and wherein the remaining atoms are carbon; andR11 and R12 are independently H, N(Ci-6alkyl), Ci-i4alkyl, C3-6Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, biarylalkyl, or heteroarylalkyl; or R11 and R12 together with the two oxygen atoms to which they are attached form a 5 to 7-member saturated heterocycle wherein the 2, 3, or 4 additional atoms are carbon; or either or both of i) R4 and R11 and ii) R6 and R12 together with atoms to which they are attached form a 5 to 7-member saturated heterocycle containing one O atom and one P atom and where the remaining atoms are carbon;wherein m, n, o, and p are independently selected from 0, 1, and 2 and wherein when L is (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, then m + n + o > 1; andeach of [a], [b], and [c] is independently selected from NH, N(Ci-6alkyl) and O;provided that when each of [a], [b], and [c] is NH, X is O, and R3 is CH2NH2, then R2 is not 5-methyl-heptyl.
세균 감염의 치료를 위한 항미생물성 폴리믹신본 발명은 항미생물제인 하기 화학식 I의 항미생물성 폴리믹신 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 이들을 사용하는 방법, 및 이들 화합물을 제조하는 방법을 제공한다: I하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:I상기 식에서,R1은 CH2CH(CH3)2 또는 CH2Ph이며;X는 O, NH, N(C1-6알킬), -NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-, -OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-, 또는 뒤에 있는 NH 기에서 -C(=O)R2에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-이며, R3은 NH2, CH2NH2 또는 이미다졸릴이거나; X는 N이며 R3은 NH 또는 N(C1-6알킬)이며 R3 및 X는 함께 NHCH2CH2N 또는 N(C1-6알킬)CH2CH2N 기를 포함하며; 추가로 하기의 조건을 만족하여,X가 O, -NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-, 또는 -OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-인 경우, R2 는 C1-14알킬, C3-12사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C1-14알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C1-14알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, NH(C1-14알킬), NH(Ar), NH-(N, S 및 O 원자 중 적어도 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC1-14알킬, OAr, NH(OC1-14알킬), 아릴[C(=O)OR4]r, 바이아릴[C(=O)OR4]r, 아릴[OC(=O)R4]r, 바이아릴[OC(=O)R4]r, 아릴-OC(=O)NR4R5, 바이아릴-OC(=O)NR4R5, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R2는 (CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8, (CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8, (CR4R5)m[N(C1-6알킬)O]C(=O)OR8, 또는 L-P(=O)(OR11)(OR12)이고;X가 NH, N(C1-6알킬), 또는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R2에 연결되는 NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-인 경우, R2는 아릴[C(=O)OR4]r, 바이아릴[C(=O)OR4]r, 아릴[OC(=O)R4]r, 바이아릴[-OC(=O)OR4]r, 아릴-OC(=O)NR4R5, 바이아릴-OC(=O)NR4R5, (CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8, (CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8, (CR4R5)m[N(C1-6알킬)O]C(=O)OR8, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C1-14알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C1-14알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR11)(OR12)이고;R3 및 X가 함께 NHCH2CH2N 또는 N(C1-6알킬)CH2CH2N을 포함하는 경우, R2는 앞서 X가 NH, -NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-, 또는 -NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-인 경우와 같이 정의되고;r은 1 또는 2이고;L은 O, NH, N(C1-6알킬), C1-6알킬렌, (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, CR4=CR6-(CR9R10)o, (CR4R5)m-CR6=CR10, O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, N(C1-6알킬)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o, (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO, (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH, 및 (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6알킬)로부터 선택되고;R4 내지 R7,R9 및 R10은 독립적으로 H, NH2, 할로, NH(C1-6알킬), NH(OC1-6알킬), C1-14알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;R8는 H, NH(C1-6알킬), NH(OC1-6알킬), C1-14알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R4 내지 R10 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R4 및 R5, ii) R6 및 R7, iii) R4 및 R6,iv) R9 및 R10, v) R6 및 R10, 및 vi) R4 및 R9 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C3-6사이클로알킬렌을 형성하거나;R4 내지 R10 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;R6 및 R8가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;R11 및 R12는 독립적으로 H, N(C1-6알킬), C1-14알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;R11 및 R12가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나;i) R4 및 R11 및 ii) R6 및 R12 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며, L이 (CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;[a], [b], 및 [c]는 각각 독립적으로 NH, N(C1-6알킬) 및 O로부터 선택되고;단, [a], [b], 및 [c] 각각이 NH이며, X가 O이며, R3이 CH2NH2인 경우, R2는 5-메틸-헵틸이 아니다.