SULFAMOYL BENZOIC ACID DERIVATIVES AS TRPM8 ANTAGONISTSThe present invention relates to sulfamoyl benzoic acid derivatives of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of various disorders which are mediated via the TRPM8 receptor.A use of a compound of the following formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disorder mediated by TRPM8 receptor antagonistic activity wherein R1, R2, R3, R4, R5,and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl , hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, and C3-C7 cycloalkyl; or alternatively R1 and R2, together with the atom to which they are attached, form a 3 to 6 membered ring which may contain oxygen and/or nitrogen; said ring is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-C4 alkyl, and C1-C4 alkoxy; R3 and R4, together with the atom to which they are attached, form a 3 to 6 membered ring which may contain oxygen and/or nitrogen; said ring is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-C4 alkyl, and C1-C4 alkoxy; R5 and R6, together with the atom to which they are attached, form a 3 to 6 membered ring which may contain oxygen and/or nitrogen; said ring is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-C4 alkyl, and C1-C4 alkoxy; m is 0 or 1; n is 0, 1, 2 or 3; q is 0, 1, 2 or 3; A1, A2, A3 and A4 are independently selected from nitrogen atom and carbon atom; wherein the number of nitrogen is up to two; Z is H, Ar2 or a substituent represented by the formula: R7N(R8)C(=O)-, in which R7 and R8 are independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, amino C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylamino C1-C4 alkyl, di(C1-C4 alkyl)amino C1-C4 alkyl, 5 to 10 membered aryl, 5 to 10 memberedaryl C0-C4 alkyl; said aryl may be optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy C1-C4 alkyl, amino C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, C1-C4 alkylthio, and nitro; C3-C8 cycloalkyl, and 3 to 8 memberedheterocyclyl C1-C4 alkyl; said heterocyclyl and alkyl may have independently 1 to 4 substituents independently selected from C1-C4 alkyl and halogen; or alternatively R7 and R8 together with nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 8 membered ring which may contain nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the 4 to 8 membered ring is optionally substituted with 1 to 6 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, amino, oxo, C1-C4 alkylamino, and di(C1-C4 alkyl)amino; Ar1 is aryl, which may optionally be substituted with halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 alkylthio, nitro, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, cyano, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-C4 alkyl C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 alkyl-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 alkylsulfonylamino, C3-C7 cycloalkyl, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C-, or 5 to 10 memberedaryl C0-C4 alkyl; said aryl may be optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy C1-C4 alkyl, amino C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C3-C7 cycloalkyl, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, C1-C4 alkylthio, and nitro; Ar2 is aryl, which may optionally be substituted with halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 alkylthio, nitro, C1-C4 alkylsilyl, di(C1-C4 alkyl)silyl, tri(C1-C4 alkyl)silyl, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, cyano, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-C4 alkyl C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 alkyl-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 alkylsulfonylamino, C3-C7 cycloalkyl, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C-, 5 to 10 memberedaryloxy or 5 to 10 memberedaryl C0-C4 alkyl; said aryloxy, aryl and C3-C7 cycloalkyl may be optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy C1-C4 alkyl, amino C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C3-C7 cycloalkyl, cyano, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, C1-C4 alkylthio, R9N(R10)C(=O)- and nitro; R9 and R10 are independently selected from the definitions of R7 and R8; X is independently selected from HO(O=)C-C0-C4alkyl, hydroxy, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy C1-C4 alkyl, amino C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C3-C7 cycloalkyl, cyano, amino, C1-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, C1-C4 alkylthio, nitro, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-C4 alkyl C(=O)-, C1-C4 alkyl-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)-, C1-C4 alkylsulfonylamino, C1-C4 alkylsulfonylaminoalkyl, C3-C7 cycloalkyl, R11C(=O)N(R12)-, R11C(=O)N(R12)C1-C4alkyl, R11N(R12)SO2N(R13)C0-...
ＴＲＰＭ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체본 발명은 화학식(I)의 설파모일 벤조산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 TRPM8 수용체를 통해 매개되는 각종 장애의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.TRPM8 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:상기 식 (I)에서,R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R3와 R4는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R5와R6는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고;q는 0, 1, 2 또는 3이고;A1, A2, A3 및A4는 질소 원자 및 탄소 원자 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 질소의 개수는 2개 이하이며;Z는 H, Ar2 또는화학식: R7N(R8)C(=O)-로 표시되는 치환기이고, 여기에서 R7 및R8은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 5 내지 10-원 아릴 및 5 내지 10-원아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로; C3-C8 사이클로알킬, 및 3 내지 8-원헤테로사이클릴 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기를 독립적으로 가질 수 있거나; 또는 R7과R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 4 내지 8-원 환을 형성하고, 여기에서 4 내지 8-원 환은 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, 옥소, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;Ar1은, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C- 또는 5 내지 10-원아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 아릴이고; 상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;Ar2는, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, C1-C4 알킬실릴, 디(C1-C4 알킬)실릴, 트리(C1-C4 알킬)실릴, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C-, 5 내지 10-원아릴옥시 또는 5 내지 10-원아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 아릴이고; 상기 아릴옥시, 아릴 및 C3-C7 사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, R9N(R10)C(=O)- 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;R9 및R10은 R7 및R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;X는 HO(O=)C-C0-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, 니트로, 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C1-C4 알킬설포닐아미노알킬, C3-C7 사이클로알킬, R11C(=O)N(R12)-, R11C(=O)N(R12)C1-C4 알킬, R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4 알킬, R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4 알킬, NH2(HN=)C-, C3-C7 사이클로알킬, 3 내지 7-원헤테로사이클릴 및 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있으며;R11, R12 및R13은 R7 및R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; p가 2 이상일 때, X는 동일하거나 상이할 수 있고;Y는 화학 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자이고; Y가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자일 때, 상기 치환기 Y는 R7 및R8의 정의로부터 독립적으로 선택된 치환기를 가질 수 있다.