MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds of Formula (I) or Formula (II), compositions, and methods there of useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases, disorders and conditions.A compo Formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, N-oxide, or stereoisomer thereof, wherein:D is a bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, cubanyl, cyclohexyl, cyclobutyl, or tetrahydropyranyl wherein each bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, cubanyl, cyclohexyl, cyclobutyl, or tetrahydropyranyl is optionally substituted on one or more available carbons with 1-4 Rx; and wherein if the bridged bicyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may optionally be substituted with RN1;L1 is a bond, Ci-C6 alkylene, 2-7 membered heteroalkylene, or -0-, wherein Ci-C6 alkylene or 2-7 membered heteroalkylene is optionally substituted with 1-5 RL1;L2 is Ci-C6 alkylene, 2-7 membered heteroalkylene, a bond, -NRN2-, -0-, or -S(0)w- (wherein w is 0, 1 or 2); wherein Ci-C6 alkylene or 2-7 membered heteroalkylene is optionally substituted with 1-5 RL2;R1 is hydrogen or Ci-C6 alkyl;W is a 3-7-membered saturated, or partially unsaturated, monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl; wherein the 3-7-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclyl is optionally substituted on one or more available carbons with 1-5 Rw; and wherein if the 3-7-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may be optionally substituted by RN3; and wherein W is attached to D through an available nitrogen atom or carbon atom within W;A and Z are each independently phenyl or 5-6-membered heteroaryl, wherein each phenyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted on one or more available carbons with 1-5 RY; and wherein if the 5-6-membered heteroaryl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may be optionally substituted by RN4;each RL1 is independently selected from the group consisting of Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci- C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, - NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and - S(0)2RD;each RL2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD;RN1 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RN2 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RN3 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RN4 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;each Rw is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD;each Rx is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD;each RY is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkoxy, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, - C(0)ORD, -S(RE)m, -S(0)RD, -S(0)2RD, and G1; or2 RY groups on adjacent atoms, together with the atoms to which they are attached form a 3-7-membered fused cycloalkyl, 3-7-membered fused heterocyclyl, fused aryl, or 5-6 membered fused heteroaryl each of which is optionally substituted with 1-5 Rx; each G1 is independently 3-7-membered cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclyl, aryl, or 5-6-membered heteroaryl, wherein each 3-7-membered cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclyl, aryl, or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-3 Rz;each Rzis independently selected from the group consisting of Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci- C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RA is, at each occurrence, independently hydrogen, Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, - C(0)NRBRc, -C(0)RD, or -C(0)ORD;each of RB and Rc is independently hydrogen or Ci-C6 alkyl; orRB and Rc together with the atom to which they are attached form a 3-7-membered hetero...
통합된 스트레스 경로의 조절제통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물:화학식 (I)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체인 화합물, 여기서:D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 쿠바닐, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 또는 테트라하이드로피라닐이고 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 쿠바닐, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 또는 테트라하이드로피라닐은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4 개의 RX로 임의로 치환되고; 여기서 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함할 경우, 치환 가능한 질소는 RN1로 임의로 치환될 수 있고; L1은 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5 개의 RL1로 임의로 치환되고;L2는 C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, 결합, -NRN2-, -O- 또는 -S(O)w-이고 (여기서 w는 0, 1 또는 2); 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5 개의 RL2로 임의로 치환되고;R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; W는 3-7-원 포화 또는 부분적 불포화, 단환 질소-포함 헤테로사이클릴이고; 여기서 3-7-원 포화 또는 부분적 불포화 단환 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5 개의 RW로 임의로 치환되고; 여기서 3-7-원 포화 또는 부분적 불포화 단환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN3에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 W는 W 내의 이용 가능한 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 D에 부착되고; A 및 Z는 각각 독립적으로 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5 개의 RY로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN4에 의해 임의로 치환될 수 있고;각각의 RL1은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 RL2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RN1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN3은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN4은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 RW은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 RX은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RY는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 인접한 원자상의 2 개의 RY는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고; 각각의 G1은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;각각의 RZ는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD 또는 -C(O)ORD이고; RB 및 RC 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고; 각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이다.