TRMP8 antagonists and their use in treatmentsCompounds of Formula (I) are useful as antagonists of TRPM8. Such compounds are useful in treating a number of TRPM8 mediated disorders and conditions and may be used to prepare medicaments and pharmaceutical compositions useful for treating such disorders and conditions. Examples of such disorders include, but are not limited to, migraines and neuropathic pain. Compounds of Formula (I) have a structure where the definitions of the variables are provided herein. More specifically X1 and X2 may be C or N, and R1 may be a ring.One kind has the formula i compound of following structure:pharmacy acceptable salt, its steric isomer or its mixture of its pharmacy acceptable salt, its tautomer, described tautomer, wherein:m is 0,1,2 or 3;n is 0 or 1;x 1for c (r 4) or n; x 2for ch, cf or n; r 1for c 1-6alkyl or direct bonding, c 1-2that alkyl connects, c 1-2what alkyl o connected contain 0,1,2,3 or 4 heteroatoms that is selected from n, o and s but contained o or s atom are no more than saturated, fractional saturation or undersaturated 3,4,5,6 or 7 yuan of monocycles or 7,8,9,10 or 11 yuan of dicyclos of one, described c 1-6alkyl and ring are replaced independently selected from following substituting group by 0,1,2 or 3: halo, oxo, c 1-6alkyl, c 1-6alkyl oh, c 1-6alkyl-c (=o) r a, c 1-6alkyl-c (=o) or a, c 1-4haloalkyl, cyano group, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,=s ,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a, wherein said ring in addition by 0 or 1 direct bonding, so 2connect, c (=o) connect or ch 2connect contain 0,1,2,3 or 4 heteroatoms that is selected from n, o and s but contained o or s atom are no more than saturated, fractional saturation or undersaturated 3,4,5,6 or 7 yuan of monocycles of replaces, shown in monocycle be selected from following group by 0,1,2 or 3 and replace: halo, oxo, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyano group, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-nr ar awith-n (r a) c (=o) r a; r 2for h, halo, cyano group, r c,-c (=o) r b,-c (=o) or b,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r b,-oc (=o) nr ar a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r b,-s (=o) 2r b,-s (=o) 2nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r b,-n (r a) c (=o) or b,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r b,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a; or r 2for being selected from by 0,1,2 or 3 the c that following substituting group replaces 1-6alkyl: c 1-4haloalkyl, halo, cyano group, nitro ,-c (=o) r b,-c (=o) or b,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r b,-oc (=o) nr ar a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r b,-s (=o) 2r b,-s (=o) 2nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r b,-n (r a) c (=o) or b,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r b,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or a; or r 2for being replaced and be selected from r by 0 or 1 in addition by 0,1,2 or 3 halo substituting group csubstituting group replace c 1-6alkyl; r 3for h, c 1-8alkyl, c 1-8alkyl oh, c 1-4haloalkyl, halo, cyano group ,-c (=o) r b,-c (=o) or b,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r b,-oc (=o) nr ar a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r b,-s (=o) 2r b,-s (=o) 2nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r b,-n (r a) c (=o) or b,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r b,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar aor-nr ac 2-6alkyl or a; r 4in each situation, be h, c independently 1-6alkyl ,-c 1-3haloalkyl ,-oc 1-6alkyl ,-oc 1-3haloalkyl ,-n (c 1-6alkyl) c 1-6alkyl ,-nhc 1-6alkyl ,-nc (=o) c 1-6alkyl ,-n (c 1-6alkyl) c 1-6alkyl, f, cl, br, cn, oh or nh 2; or r 3and r 4form together the unsaturated bridge of four atoms that contains 0 or 1 n atom, wherein said bridge is by 0,1 or 2 r 5substituting group replaces; r 5in each situation, be halo, or independently a, ch 3or cf 3; r 6for f, c 1-6alkyl or or a; r ain each situation, be h or r independently b; r bin each situation, be phenyl, benzyl or c independently 1-6alkyl, described phenyl, benzyl and c 1-6alkyl is selected from following substituting group by 0,1,2 or 3 and replaces: halo, oxo, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl ,-oc 1-4alkyl ,-oh ,-nh 2,-oc 1-4alkyl ,-oc 1-4haloalkyl ,-nhc 1-4alkyl and-n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; and r cin each situation independently for containing 0,1,2,3 or 4 heteroatomic saturated, fractional saturation or undersaturated 4,5 or 6 yuan of monocycle that are selected from n, o and s, wherein said c 1-6alkyl and ring are selected from c by 0 or 1 quilt 1-8alkyl, c 1-4the oxo group that 0,1,2 or 3 substituting group of haloalkyl, halo and cyano group replaces replaces.
TRPM8 길항제 및 치료에서의 그의 용도식 (I)의 화합물은 TRPM8의 길항제로서 유용하다. 이러한 화합물은 다수의 TRPM8 매개되는 장애 및 병태를 치료함에 있어서 유용하고 이러한 장애 및 병태를 치료하는데 유용한 약제 및 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 장애의 예는 편두통 및 신경병성 동통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 식 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖고, 여기서의 변수의 정의는 본 명세서에서 제공되어 있다:다음 구조를 갖는 식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 호변이성질체, 상기 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 또는 그의 혼합물:[이미지]여기서,m은 0, 1, 2 또는 3;n은 0 또는 1;X1은 C(R4) 또는 N;X2은 CH, CF, 또는 N;R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유하지만 하나 이하의 O 또는 S 원자를 함유하는 C1-6알크 또는 직접-결합된, C1-2알크-연결된, C1-2알크O-연결된, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이시클릭 링이고, 상기 C1-6알크 및 링은 할로, 옥소, C1-6알크, C1-6알크OH, C1-6알크-C(=O)Ra, C1-6알크-C(=O)ORa, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, =S, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환되고, 여기서 상기 링은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유하지만 하나 이하의 O 또는 S 원자를 함유하는 0 또는 1 직접적으로 결합된, SO2 연결된, C(=O) 연결된 또는 CH2 연결된 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 링에 의해 부가적으로 치환되고, 할로, 옥소, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, 및 -N(Ra)C(=O)Ra로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 기에 의해 치환되고; R2은 H, 할로, 시아노, Rc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa; 또는 R2은 C1-4할로알크, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa로부터선택된 0, 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환된 C1-6알크, 또는 R2은 0, 1, 2 또는 3 할로 치환기에 의해 치환되고 부가적으로 Rc로부터 선택된 0 또는 1 치환기에 의해 치환된 C1-6알크;R3은 H, C1-8알크, C1-8알크OH, C1-4할로알크, 할로, 시아노, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 또는 -NRaC2-6알크ORa;R4은 독립적으로 각각의 경우에서 H, C1-6알크, -C1-3할로알크, -OC1-6알크, -OC1-3할로알크, -N(C1-6알크)C1-6알크, -NHC1-6알크, -NC(=O)C1-6알크, -N(C1-6알크)C1-6알크, F, Cl, Br, CN, OH 또는 NH2; 또는 R3 및 R4는 함께 0 또는 1 N 원자를 함유하는 4개-원자 불포화된 가교를 형성하고, 여기서 상기 가교는 0, 1 또는 2 R5 치환기에 의해 치환되고;R5은 독립적으로 각각의 경우에서 할로, ORa, CH3 또는 CF3;R6은 F, C1-6알크, 또는 ORa;Ra은 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 Rb; Rb은 독립적으로 각각의 경우에서 페닐, 벤질 또는 C1-6알크이고, 상기 페닐, 벤질 및 C1-6알크는 할로, 옥소, C1-4알크, C1-3할로알크, -OC1-4알크, -OH, -NH2, -OC1-4알크, -OC1-4할로알크, -NHC1-4알크, 및 -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환되며;Rc은 독립적으로 각각의 경우에서 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 링이고, 여기서 상기 C1-6알킬 및 링은 C1-8알크, C1-4할로알크, 할로 및 시아노로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환된 0 또는 1 옥소 기에 의해 치환된다.