Method for preparation of asymmetric cyclic ureas through monoaylated diamineThe present invention concerns an improved process for the preparation of asymmetric cyclic ureas as well as intermediates in the preparation of asymmetric cyclic ureas. In the process, a diamine of formula (I-a) is selectively monoacylated to give an asymmetric monoacylated diamine which can be converted into asymmetric intermediates. The asymmetric intermediates can be further alkylated, cyclized, and/or modified to give compounds which are useful as HIV protease inhibitors for the treatment of HIV infection. The invention allows for scalable preparation of a wide variety of asymmetrical cyclic ureas.The preparation method of formula (vi) compound: r wherein 7be selected from: by 0-3 r 11the c that replaces 1-c 8alkyl; by 0-3 r 11the c that replaces 2-c 8alkenyl; by 0-3 r 11the c that replaces 2-c 8alkynyl; with by 0-3 r 11the c that replaces 3-c 14carbocyclic ring; r 10be c 1-c 10alkyl, benzyl, menaphthyl, 3,4-methylene radical dioxy base benzyl or the c that is replaced by phenyl 1-c 4alkyl, phenyl wherein is by 0-3 r 10areplace; r 10abe c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen or cyano group; r 11be selected from one or more in the following groups: c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl, c 2-c 6alkoxyalkyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, methylene radical dioxy base, ethylidene dioxy base, c 2-c 4alkenyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, c 1-c 4carbalkoxy, c 1-c 4alkyl-carbonyl oxygen base, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino, 2-(1-morpholino) oxyethyl group; -c (=o) r 13, ketone group, cyano group, nitro, -ch 2nr 13r 14，-nr 13r 14，-co 2r 13，-oc(＝o)r 13，-or 13，-och 2co 2r 13，-s(o) 2r 13，-c(＝o)nr 13r 14，-nr 14c(＝o)r 13，＝nor 14， -nr 14c(＝o)or 14，-oc(＝o)nr 13r 14，-nr 13c(＝o)nr 13r 14， -nr 14so 2nr 13r 14，-nr 14so 2r 13，-so 2nr 13r 14； quilt-nr 13r 14the c that replaces 1-c 4alkyl; with by 0-3 r 16the c that replaces 3-c 14carbocyclic ring; and r 13be independently selected from: by 0-3 r 15the c that replaces 1-c 6alkyl; by 0-3 r 15the c that replaces 2-c 6alkenyl; with by 0-3 r 16the phenyl that replaces; r 14be independently selected from: c 1-c 6alkoxyl group, c 2-c 6alkenyl, phenyl, benzyl and by 0-3 c 1-c 4the c that alkoxyl group replaces 1-c 6alkyl; r 13and r 14formation-(ch can also link together 2) 4-,-(ch 2) 5-,-ch 2ch 2n (ch 3) ch 2ch 2-or-ch 2ch 2och 2ch 2-; r 15be selected from one or more in the following groups: c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl, c 2-c 6alkoxyalkyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, methylene radical dioxy base, ethylidene dioxy base, c 2-c 4alkenyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, c 1-c 4carbalkoxy, c 1-c 4alkyl-carbonyl oxygen base, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino, 2-(1-morpholino) oxyethyl group; -c (=o) r 23, cyano group, nitro, -ch 2nr 23r 24，-nr 23r 24，-co 2r 23，-oc(＝o)r 23，-or 23，-och 2co 2r 23，-s(o) 2r 23，-c(＝o)nr 23r 24，-nr 24c(＝o)r 23，＝nor 24，-nr 24c(＝o)or 24，-oc(＝o)nr 23r 24，-nr 23c(＝o)nr 23r 24，-nr 24so 2nr 23r 24，-nr 24so 2r 23，-so 2nr 23r 24； quilt-nr 23r 24the c that replaces 1-c 4alkyl; with by 0-3 r 16the phenyl that replaces; r 16be selected from one or more in the following groups: hydrogen, halogen, cyano group, nitro,-ch 2nr 23r 24，-nr 23r 24，-co 2r 23，-oc(＝o)r 23，-or 23，-s(o) 2r 23，-c(＝o)nr 23r 24，-nr 24c(＝o)r 23，＝nor 24，-nr 24c(＝o)or 24，-oc(＝o)nr 23r 24，-nr 23c(＝o)nr 23r 24，-nr 24so 2nr 23r 24，-nr 24so 2r 23，-so 2nr 23r 24； c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, phenyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, c 3-c 6cycloalkyloxy, methylene radical dioxy base, ethylidene dioxy base, c 1-c 4carbalkoxy, pyridine ketonic oxygen base, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino, 2-(1-morpholino) oxyethyl group; with quilt-nr 23r 24the c that replaces 1-c 4alkyl; r 23by 0-3 c 1-c 4the c that alkoxyl group replaces 1-c 4alkyl; r 24by 0-3 c 1-c 4the c that alkoxyl group replaces 1-c 4alkyl; perhaps r 13and r 14formation-(ch can also link together 2) 4-,-(ch 2) 5-,-ch 2ch 2n (ch 3) ch 2ch 2-or-ch 2ch 2och 2ch 2-; with g forms with the sauerstoffatom that links to each other with g and is selected from following group :-o-c (ch 2ch 2ch 2ch 2ch 2-)-o-,-o-c (ch 2ch 3) 2-o-,-o-c (ch 3) (ch 2ch 3)-o-,-o-c (ch 2ch 2ch 2ch 3) 2-o-,-o-c (ch 3) (ch 2ch (ch 3) ch 3)-o-,-o-ch (phenyl)-o-,-och 2o-,-oc (ch 3) 2o-and-oc (och 3) (ch 2ch 2ch 3) o-; described method comprises:(1) with following formula (i) compound with formula r 1c (=o) r 2acylation reaction; wherein: r 1be c 1-c 4haloalkyl; r 2be-or 3,-sr 3, o-succinimide or imidazolyl; r 3be selected from: c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 1-c 4haloalkyl, c 3-c 10cycloalkyl, pentafluorophenyl group, pyridine-2-base and by 0-3 r 3athe phenyl that replaces; r 3abe selected from: c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen ,-cn and-no 2obtain formula (ii) compound; (2) with formula (ii) compound and formula r 7c (=o) h compound reaction with imines product and reductive agent reaction, forms formula (iii) compound then: (3) formula (iii) compound and suitable highly basic are reacted under enough temperature, form formula (iv) compound: (4) with formula (iv) compound and 3-nitrile-4-fluorobenzaldehyde reaction, make the reaction of imines product and reductive agent then, form the formula v compound: (5) formula v compound and phosgene are reacted in the presence of second kind of suitable alkali, form formula (vi) compound.
모노아실화 디아민 중간체를 거친 비대칭 고리형 우레아의제조 방법본 발명은 비대칭 고리형 우레아의 개선된 제조 방법 및 비대칭 고리형 우레아의 제조에 있어서의 중간체에 관한 것이다. 제조 방법에서, 화학식 I-a의 디아민을 선택적으로 모노아실화하여 비대칭 모노아실화 디아민을 수득하고, 이것을 비대칭 중간체로 전환할 수 있다. 비대칭 중간체를 더욱 알킬화, 고리화 및/또는 변형시켜, HIV 감염의 치료를 위한 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명은 다양한 종류의 비대칭 고리형 우레아를 대량으로 제조할 수 있다.＜화학식 Ⅰ-a＞(1) 화학식 I의 화합물을 화학식 R1C(=O)R2의 아실화제와 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, (2) 화학식 II의 화합물을 화학식 R7C(=O)H의 화합물과 접촉시킨 다음, 이민 생성물을 환원제와 접촉시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계, (3) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물을 형성시키기에 충분한 온도에서 적절한 강염기와 접촉시키는 단계, (4) 화학식 IV의 화합물을 3-니트릴-4-플루오로-벤즈알데히드와 접촉시킨 다음, 이민 생성물을 환원제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (5) 화학식 V의 화합물을 제2의 적절한 염기의 존재하에서 포스겐과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계 를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법. ＜화학식 I＞ [이미지] ＜화학식 II＞ [이미지] ＜화학식 III＞ [이미지] ＜화학식 Ⅳ＞ [이미지] ＜화학식 Ⅴ＞ [이미지] ＜화학식 VI＞ [이미지] 상기 식에서, R1은 C1 내지 C4 할로알킬이고, R2는 -OR3, -SR3, O-숙신이미드, 또는 이미다졸릴이고, R3는 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알켄, C2 내지 C6 알킨, C1 내지 C4 할로알킬, C3 내지 C10 시클로알킬, 펜타플루오로페닐, 피리딘-2-일, 및 0 내지 3개의 R3a로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a는 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 할로, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7은 0 내지 3개의 R11로 치환된 C1 내지 C8 알킬, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C2 내지 C8 알케닐, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C2 내지 C8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R11로 치환된 C3 내지 C14 탄소고리계로부터 선택되고, R10은 C1 내지 C10 알킬, 벤질, 나프틸메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 또는 페닐로 치환된 C1 내지 C4 알킬(여기서, 페닐은 0 내지 3개의 R10a로 치환)됨이고, R10a는 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 할로 또는 시아노이고, R11은 하나 이상의 하기 기, 즉, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C6 알콕시알킬, 벤질, 페네틸, 페녹시, 벤질옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C2 내지 C4 알케닐, C3 내지 C10 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬메틸, C3 내지 C6 시클로알콕시, C1 내지 C4 알콕시카르보닐, C1 내지 C4 알킬카르보닐옥시, C1 내지 C4 알킬카르보닐, C1 내지 C4 알킬카르보닐아미노, 2-(1-모르폴리노)에톡시; -C(=O)R13, 케토, 시아노, 니트로, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -OCH2CO2R13, -S(O)2R13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)R13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14; -NR13R14로 치환된 C1 내지 C4 알킬; 및 0 내지 3 개의 R16로 치환된 C3 내지 C14 탄소고리 잔기로부터 선택되고, R13은 0 내지 3개의 R15로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 0 내지 3개의 R15로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 0 내지 3개의 R16으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고, R14은 C1 내지 C6 알콕시, C2 내지 C6 알케닐, 페닐, 벤질, 및 0 내지 3개의 C1 내지 C4 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14은 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성하고, R15은 하나 이상의 하기 기, 즉, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C6 알콕시알킬, 벤질, 페네틸, 페녹시, 벤질옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C2 내지 C4 알케닐, C3 내지 C10 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬메틸, C3 내지 C6 시클로알콕시, C1 내지 C4 알콕시카르보닐, C1 내지 C4 알킬카르보닐옥시, C1 내지 C4 알킬카르보닐, C1 내지 C4 알킬카르보닐아미노, 2-(1-모르폴리노)에톡시; -C(=O)R23, 시아노, 니트로, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -OCH2CO2R23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -NR24SO2NR23R24, -NR24SO2R23, -SO2NR23R24; -NR23R24로 치환된 C1 내지 C4 알킬, 및 0 내지 3 개의 R16으로 치환된 페닐로부터 선택되고, R16은 하나 이상의 하기 기, 즉, H, 할로겐, 시아노, 니트로, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=0)R23, -OR23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -NR24SO2NR23R24, -NR24SO2R23, -SO2NR23R24; C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C3 내지 C6 시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 페녹시, 벤질옥시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1 내지 C4 알콕시카르보닐, 피리딜카르보닐옥시, C1 내지 C4 알킬카르보닐, C1 내지 C4 알킬카르보닐아미노, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 및 -NR23R24로 치환된 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고, R23는 0 내지 3개의 C1 내지 C4 알콕시로 치환된 C1 내지 C4 알킬이고, R24는 0 내지 3개의 C1 내지 C4 알콕시로 치환된 C1 내지 C4 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성하고, G는 그가 결합되어 있는 산소 원자와 함께 -O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-, -O-CH(페닐)-O-, -OCH2O-, -OC(CH3)2O- 및 -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)-O-로부터 선택되는 기를 형성한다.