PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING CYSTEINE PROTEASE INHIBITORSThe present invention is directed to a novel process for preparing certain cysteine protease inhibitors.A process of preparing a compound of Formula (I):(i) wherein:R1 is hydrogen or alkyl;R2 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cyano, or -alkylene-X-R9 (where X is -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)nI-, -NR12CO-, -CO-, or -C(O)O- where nl is 0-2, and R9, R10, R11, and R12 are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl) wherein the aromatic or alicyclic ring in R2 is optionally substituted with one, two, or three Ra independently selected from alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, haloalkoxy, halo, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monsubstituted amino, disubstituted amino, nitro, aryloxy, ben2yloxy, acyl, or arylsulfonyl and further where the aromatic or alicyclic ring in Ra is optionally substituted with one or two substituents independently selected from alkyl, halo, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, or alkoxycarbonyl; orR1 and R2 taken together with the carbon atom to which both R1 and R2 are attached form (i) cycloalkylene optionally substituted with one or two Rb independently selected from alkyl, halo, alkylamino, dialkylamino, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, alkoxycarbonyl, or aryloxycarbonyl or (ii) heterocyclylalkylene optionally substituted with one to four Rc which are independently selected from alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, aminoalkyl, acyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, -S(O)n2R14, -alkylene-S(O)n2-R15, -COOR16, -alkylene-COOR17, - CONR18R19, or -alkylene-CONR20R21 (where n2 is 0-2 and R14-R17, R18 and R20 are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or heterocyclyl and R19 and R21 are independently hydrogen or alkyl) wherein the aromatic or alicyclic ring in the groups attached to cycloalkylene or heterocyclylalkylene is optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from alkyl,Atty. Docket No. CLOO 1532 PCT 76 naioaiKyi, aiKoxy, nydroxy, naioaiKoxy, nalo, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monsubstituted amino, disubstituted amino, or acyl; R3 is hydrogen or alkyl;R4 is alkyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, or -alkylene-X'-R22 wherein X1 is -NR23-, -O-, -S(O)113-, -CO-, -COO-, - OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, - NR23CONR24-, Or -NR23SO2NR24- (where R23 and R24 are independently hydrogen, alkyl, or acyl and n3 is 0-2) and R22 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl wherein said alkylene chain in -alkylene-X'-R22 is optionally substituted with one to six halo and wherein the aromatic or alicyclic ring in R4 is optionally substituted with one, two, or three Rd independently selected from alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, haloalkoxy, halo, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, amino, monsubstituted amino, disubstituted amino, or acyl; or R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkylene;R5 is hydrogen or alkyl;R6 is cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, or heterocyclyl wherein the aromatic or alicyclic rings in R6 are optionally substituted by one, two, or three Re independently selected from alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, cyano, nitro, acyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, -B(OH)2, or 4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl and further where the aromatic or alicyclic rings in Re is optionally substituted by one, two or three Rf independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, haloalkoxy, halo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, aryl or cycloalkyl; R7 is haloalkyl; andR8 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which process comprises: (A)( 1 ) reacting a compound of formula (a) :(a)Atty. Docket No. CLOOl 532 PCT 77 where R', R', and R° are as defined for the compound ot .Formula (1) above and LU is a leaving group, with a compound of formula (b):(b) where R1, R2, R3 and R5 are as defined for the compound of Formula (I) above and Rz is R4 or -alkylene-X1 -Z where X1 and R4 are as defined for the compound of Formula (I) above and Z is a protecting group; to provide a compound of Formula (I) when Rz is R4; or a compound of formula (Ia): (Ia) where R1, R2, R3, R5-R8, X1, and Z are as defined above;(1) optionally modifying any of the R1, R2, R3, and R5-R8...
시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체본 발명은 특정 시스테인 프로테아제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법. <화학식 I>  상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고; 여기서, R2의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Ra으로 치환되고, 여기서, Ra의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되는 것이거나; 또는 R1 및 R2는 이들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 임의로는 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 Rb로 치환되는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 임의로는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14 내지 R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로는 수소 또는 알킬임)으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 Rc로 치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고; 여기서, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며; R3은 수소 또는 알킬이고; R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22이고, 여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며, 여기서, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고; R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고; R5는 수소 또는 알킬이고; R6은 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, -B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되고; R7은 할로알킬이고; R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. (A) (1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 Rz가 R4인 경우 화학식 (I)의 화합물을 제공하거나, 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계; <화학식 a>  <화학식 b>  <화학식 Ia>  (상기 식들에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.) (i) 임의로는 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계; (ii) 상기 단계 (i)에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물의 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; (iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을 R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계; (iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계; (v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는 (vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계; 또는 (2) 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b')의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하는 단계; <화학식 b'>  <화학식 Ib>  <화학식 Ic>  (상기 식들에서, R1, R2, R3 및 R5 내지 R8는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.) (i) 임의로는 상기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물로 변형하는 단계; (ii) 상기 화학식 (Ic)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계; (iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (Ib)의 화합물로 전환하는 단계; (iv) 화합물 (Ib) 또는 (Ic)의 -CONH2기를 -CN기로 전환하여 각각 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계; (v) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계; (vi) 상기 (iv) 또는 (v) 단계에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물로부터 Z기를 제거하여 R4가 -알킬렌-X1H인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; (vii) 상기 (vi) 단계에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계; (viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계; (ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는 (vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계; 또는 (B) (1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 아미노산과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계; <화학식 a>  <화학식 c>  <화학식 d>  (상기 식들에서, R은 수소 또는 카르복시 보호기이고; R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고; Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.) (i) 임의로는 상기 단계 (1)에서 수득된 화합물 (d)의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계; (ii) 상기 단계 (1) 또는 (i)에서 수득된 화합물 (d)에서 Rz가 -알킬렌-X1-Z인 경우, 화합물 (d)로부터 Z기를 제거하여, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (d)의 화합물을 수득하는 단계; (iii) 임의로는 상기 단계 (ii)에서 수득된...