Compounds and methodsThis invention relates to substituted benzanilides which are ligands, agonists or antagonists, of the CCR5 receptor. In addition, this invention relates to the treatment and prevention of disease states mediated by CCR5, including, but not limited to, asthma and atopic disorders (for example, atopic dermatitis and allergies), rheumatoid arthritis, sarcoidosis and other fibrotic diseases, atherosclerosis, psoriasis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease, all in mammals, by the use of substituted benzanilides which are CCR5 receptor antagonists. Furthermore, since CD8+ T cells have been implicated in COPD, CCR5 may play a role in their recruitment and therefore antagonists to CCR5 could provide potential therapeutic in the treatment of COPD. Also, since CCR5 is a co-receptor for the entry of HIV into cells, selective receptor ligands may be useful in the treatment of HIV infection.Method for the treatment of the disease of mammal ccr-5 mediation, this method comprises to following formula (i) chemical compound of the administration effective dose of this type of treatment of needs or its pharmaceutically acceptable salt:ar-a-eformula iwherein ar represents to be selected from following (i), (ii) or group (iii); wherein:r 1and r 2be hydrogen, c independently 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl group, c 3-7cycloalkyl, c 3-6cycloalkenyl group, aryl, (ch 2) anr 7r 8, (ch 2) anr 7cor 9, (ch 2) anr 7co 2r 10, (ch 2) anr 7so 2r 11, (ch 2) aconr 12r 13, hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-4alkoxyalkyl is (optional by c 1-4alkoxyl or hydroxyl replace), (ch 2) aco 2c 1-6alkyl, (ch 2) boc (o) r 14, cr 15=nor 16, cnr 15=nor 16, cor 17, conr 12r 13, conr 12(ch 2) coc 1-4alkyl, conr 12(ch 2) aco 2r 18, conhnr 19r 20, conr 12so 2r 21, co 2r 22, cyano group, trifluoromethyl, nr 7r 8, nr 7cor 9, nr 23co (ch 2) anr 23r 24, nr 23conr 23r 24, nr 7co 2r 10, nr 7so 2r 11, n=cnr 23nr 23r 24, nitro, hydroxyl, c 1-6alkoxyl, hydroxyl c 1-6alkoxyl, c 1-6alkoxy c 1-6alkoxyl, oc (o) nr 25r 26, sr 27, sor 28, so 2r 28, so 2nr 25r 26or halogen; a is 1,2,3 or 4;r 7and r 8be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps nr 7r 8form one and can be chosen wantonly 5 or 6 yuan of heterocycles that replace, and when described heterocycle is 6 yuan of rings, can randomly contain oxygen or sulphur atom in the described ring by oxo group; r 9be hydrogen, c 1-6alkyl or c 1-4alkoxyalkyl; r 10be c 1-6alkyl; r 11be c 1-6alkyl or phenyl; r 12and r 13be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps nr 12r 13form 5 or 6 yuan of saturated heterocyclics, when described heterocycle is 6 yuan of rings, can randomly contain oxygen or sulphur atom in the described ring; b is 0,1,2 or 3;r 14by c 1-6the optional c that replaces of alkoxyl 1-4alkyl; r 15and r 16be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 17be hydrogen or c 1-6alkyl; c is 1,2 or 3;r 18be hydrogen or c 1-6alkyl; r 19and r 20be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 21be hydrogen or c 1-6alkyl; r 22be that hydrogen or quilt are selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl, hydroxyl or nr 7r 8the optional c that replaces of 1 or 2 substituent group 1-6alkyl; r 23and r 24be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 25and r 26be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps nr 25r 26form 5 or 6 yuan of saturated heterocyclics, when described heterocycle is 6 yuan of rings, can randomly contain oxygen or sulphur atom in the described ring; r 27be hydrogen or c 1-6alkyl; r 28be c 1-6alkyl; p contains 1-4 5-7 unit heterocycle that is selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom;r 3and r 4be hydrogen, c independently 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-6cycloalkenyl group, hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-6alkyl oc 1-6alkyl, conr 29r 30, co 2r 31, cyano group, aryl, trifluoromethyl, nr 29r 30, nitro, hydroxyl, c 1-6alkoxyl, acyloxy or halogen; r 29, r 30and r 31be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 5be hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxy or halogen; r 6be hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl (by hydroxyl or the optional replacement of oxo group), hydroxyl c 1-6alkyl, hydroxyl c 3-6alkenyl, hydroxyl c 3-6alkynyl group, (ch 2) dor 32, (ch 2) dcor 33, (ch 2) dcr 34=nor 35, conr 36r 37, co 2r 38, hydroxyl, o (ch 2) er 39, nr 36r 37, sr 40, so 2nr 41r 42or halogen; d is 0,1,2,3,4,5 or 6; r 32be c 1-6alkyl, hydroxyl c 1-6alkyl or c 1-4alkanoyl; r 33be hydrogen or c 1-6alkyl; r 34be hydrogen or c 1-6alkyl; r 35be hydrogen or c 1-6alkyl; r 36and r 37be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps nr 36r 37form one and can be chosen wantonly 5 or 6 yuan of saturated heterocyclics that replace, and when described heterocycle is 6 yuan of rings, can randomly contain an oxygen or sulphur atom or nh or nr in the described ring by oxo group 43, r wherein 43be c 1-6alkyl, cor 44or co 2r 45, r wherein 44and r 45be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 38be hydrogen or c 1-6alkyl; e is 1,2,3,4,5 or 6;r 39be c 1-6alkoxyl, co 2h, co 2c 1-6alkyl or conr 36r 37r 40be c 1-6alkyl; r 41and r 42be hydrogen or c independently 1-6alkyl; in addition, r 5and r 6form one by c 1-6alkyl, c 1-6the optional condensed benzo ring that replaces of alkoxy or halogen; when ar is (i), (ii) or (iii), and a is conr 46, nhco ,-nhch 2or ch 2nh, wherein r 46be hydrogen or c 1-6during alkyl, e represents (a): whereinr 47and r 48be hydrogen or c independently 1-6alkyl; r 49be hydrogen, c 1-6alkyl, co 2r 53, nhco 2r 54, hydroxyl, c 1-6alkoxy or halogen, wherein r 53be hydrogen or c 1-6alkyl and r 54be c 1-6alkyl; r 50and r 51be hydrogen, c independently 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, aralkyl, perhaps with the nitrogen-atoms that they connected form one be optionally substituted contain the 5-7 unit heterocycle that 1-2 is selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom; b is oxygen, s (o) h, wherein h is 0,1 or 2, cr 55=cr 56or cr 55r 56, r wherein 55and r 56be hydrogen or c independently 1-6alkyl, perhaps b is nr 57, r wherein 57be hydrogen,...
화합물 및 방법 본 발명은 CCR5 수용체의 리간드, 작용질 또는 길항질인 치환된 벤즈아닐리드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR5 수용체 길항질인 치환된 벤즈아닐리드의 사용에 의한, 포유동물에서의 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 CCR5에 의해 매개되는 질환 상태 치료 및 예방에 관한 것이다. 게다가, CD8+T 세포가 COPD에 관련되어 있기 때문에, CCR5는 그들의 보충에 한 역할을 하고, 그러므로 CCR5에 대한 길항질은 COPD의 치료에 있어서 잠재적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, CCR5가 세포 내로의 HIV의 유입에 대한 보조 수용체이기 때문에, 선택적 수용체 리간드는 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CCR5 매개 질환 상태의 치료 방법. <화학식 I> Ar-A-E 상기 식 중, Ar은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로부터 선택된 기를 나타내고, <화학식 1> [이미지] <화학식 2> [이미지] <화학식 3> [이미지] R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, (CH2)aNR7R8, (CH 2)aNR7COR9, (CH2)aNR7CO 2R10, (CH2)aNR7SO2R11, (CH2)aCONR 12R13, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시알킬 (임의적으로 C1-4알콕시 또는 히드록시기로 치환됨), (CH2)aCO2C1-6알킬, (CH2)bOC(O)R14, CR15=NOR16, CNR15=NOR16, COR17, CONR12R13, CONR12(CH 2)cOC1-4알킬, CONR12(CH2)aCO2R18, CONHNR19R20, CONR12SO2R21, CO2R22, 시아노, 트리플루오로메틸, NR7R8, NR7COR9, NR23CO(CH2)aNR23R24, NR23CONR23R24, NR7CO2R10, NR7SO2R11, N=CNR23NR23R24, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, OC(O)NR25R26, SR27, SOR28, SO2R28, SO2NR25R 26 또는 할로겐이고, a는 1, 2, 3 또는 4이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR7R 8이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고, R9는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알콕시알킬이고, R10은 C1-6알킬이고, R11은 C1-6알킬 또는 페닐이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR12R 13이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고, b는 0, 1, 2 또는 3이고, R14는 임의적으로 C1-6알콕시로 치환된 C1-4알킬이고, R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R17은 수소 또는 C1-6알킬이고, c는 1, 2 또는 3이고, R18은 수소 또는 C1-6알킬이고, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R21은 수소 또는 C1-6알킬이고, R22는 수소 또는 임의적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 또는 NR7R8로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR25R 26이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고, R27은 수소 또는 C1-6알킬이고, R28은 C1-6알킬이고, P는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C 3-6시클로알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, CONR29R30, CO2R31, 시아노, 아릴, 트리플루오로메틸, NR29R30, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 아실옥시 또는 할로겐이고, R29, R30 및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이고, R6은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 (임의적으로 히드록시 또는 옥소기로 치환됨), 히드록시C1-6알킬, 히드록시C3-6알케닐, 히드록시C3-6알키닐, (CH 2)dOR32, (CH2)dCOR33, (CH2)dCR34=NOR35, CONR36R37, CO2R38, 히드록시, O(CH2)eR39, NR36R37, SR40, SO2NR41R42 또는 할로겐이고, d는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R32는 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 C1-4알카노일이고, R33은 수소 또는 C1-6알킬이고, R34는 수소 또는 C1-6알킬이고, R35는 수소 또는 C1-6알킬이고, R36 및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR36R 37이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있거나 또는 NH 또는 NR43 [여기서, R43은 C1-6알킬, COR44 또는 CO2R 45(여기서, R44 및 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]을 형성하고, R38은 수소 또는 C1-6알킬이고, e는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R39는 C1-6알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬 또는 CONR 36R37이고, R40은 C1-6알킬이고, R41 및 R42는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, 다르게는, R5 및 R6이 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 융합된 벤조 고리를 형성하고, Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR46, NHCO, -NHCH2 또는 CH2NH (여기서, R46은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 a를 나타내고, <화학식 a> [이미지] R47 및 R48은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R49는 수소, C1-6알킬, CO2R53, NHCO2R54, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R53은 수소 또는 C1-6알킬이고, R54는 C1-6알킬임)이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, B는 산소, S(O)h (여기서, h는 0, 1 또는 2임), CR55=CR56 또는 CR55R56 (여기서, R55 및 R56은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 B는 NR 57 (여기서, R57은 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬임)이고, R52는 수소이거나, 또는 R52는 R46과 함께 D기[여기서, D는 (CR58R59)i (여기서, i는 2, 3 또는 4이고, R58 및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 D는 (CR58R59)j-G (여기서, j는 0, 1, 2 또는 3이고, G는 산소, 황 또는 CR58=CR59임)임]를 형성하고, f는 1 내지 4이고, g는 1 또는 2이고, Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR60, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R60은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 b를 나타내고, <화학식 b> [이미지] R61은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R61 및 R60은 함께 -K-기 [여기서, K는 (CR65R66)m (여기서, m은 2, 3 또는 4이고, R65 및 R66은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 K는 (CR65R66)n-L (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L은 산소, 황 또는 CR65=CR66임)임]를 형성하고, R62는 수소 또는 C1-6알킬이고, R63 및 R64는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, J는 산소, CR67R68 또는 NR69 (여기서, R67, R68 및 R69는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 J는 S(O)m기 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)이고, k는 1, 2 또는 3이고, l은 1, 2 또는 3이고, Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR70, NHCO, -NHCH2 또는 CH2NH (여기서, R70은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 c를 나타내고, <화학식 c> [이미지] M은 산소, S(O)p (여기서, p는 0, 1 또는 2임), CR76=CR77 또는 CR76R77 (여기서, R76 및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 M은 NR 78 (여기서, R78은 수소 또는 알킬임)이고, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R73은 수소, C1-6알킬, CO2R79, NHCO2R80, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R79는 수소 또는 C1-6알킬이고, R80은 C1-6알킬임)이고, R74는 수소이거나, 또는 R70과 함께 Q기[여기서, Q는 CR81=CR82, CR81=CR82CR81R82 또는 (CR81R82)q (여기서, q는 2 또는 3이고, R81 및 R82는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]를 형성하고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, o는 1 또는 2이고, R75는 하기 화학식 d의 기이거나, <화학식 d> [이미지] r, s 및 t는 독립적으로 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고, 또는 R75는 하기 화학식 e의 기이고, <화학식 e> [이미지] u는 0, 1, 2 또는 3이고, R83은 수소 또는 C1-6알킬이고, Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONH, NHCO, 또는 CH2NH일 때, E는 하기 화학식 f의 기를 나타내고, <화학식 f> [이미지] R84 및 R85는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R86 및 R87은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, T는 -(CR88R89)w - 또는 -O(CR88R89)x-(여기서, R88 및 R89는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, w는 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3임)이고, v는 1 ...