Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulatorsThe present invention provides novel sirtuin-modulating compounds and methods of use thereof. The sirtuin-modulating compounds may be used for increasing the lifespan of a cell, and treating and/or preventing a wide variety of diseases and disorders relating to aging or stress, diabetes, obesity, neurodegenerative disease, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer, and/or flushing as well as diseases or disorder that would benefit from increased mitochondrial activity. Also provided are compositions comprising a sirtuin-modulating compound in combination with another therapeutic agent. The compounds are of general formula (III) wherein R1, R2, R", X, Y, W, Z1 and Z2 are as defined in the specification.The compound of representing by structural formula ii i, tautomer or its salt:wherein:each z 1and z 2be independently selected from n and cr, wherein: z 1and z 2in have one at least for cr; and each r be independently selected from hydrogen, halogen ,-oh ,-c that c ≡ n, fluorine replace 1-c 2alkyl ,-(c that the o-fluorine replaces 1-c 2) alkyl ,-(c that the s-fluorine replaces 1-c 2) alkyl, c 1-c 4alkyl ,-o-(c 1-c 4) alkyl ,-s-(c 1-c 4) alkyl; c 3-c 7cycloalkyl ,-(c 1-c 2) alkyl-n (r 3) (r 3) ,-o-ch 2ch (oh) ch 2oh ,-o-(c 1-c 3) alkyl-n (r 3) (r 3) and-n (r 3) (r 3); r ' is selected from hydrogen and optional is independently selected from the following c that substituting group replaced by one or more 1-c 4alkyl: halogen ,-c ≡ n, c 1-c 4alkyl ,=o, c 3-c 7the c that cycloalkyl, fluorine replace 1-c 2alkyl ,-o-r 3,-s-r 3,-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-n (r 3) (r 3) ,-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-(c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-c (o)-n (r 3) (r 3) and-(c 1-c 4alkyl)-c (o)-n (r 3) (r 3); r 1be selected from carbocyclic ring and heterocycle, wherein r 1optional be independently selected from following substituting group and replace by one or more: halogen ,-c ≡ n, c 1-c 4alkyl ,=o, c 3-c 7the c that cycloalkyl, fluorine replace 1-c 4alkyl ,-o-r 3,-s-r 3,-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-n (r 3) (r 3) ,-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-(c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-c (o)-n (r 3) (r 3) ,-(c 1-c 4alkyl)-c (o)-n (r 3) (r 3) and the saturated heterocycle of 5-or 6-unit, and work as r 1during for phenyl, r 1also choose wantonly and replaced: o-(saturated heterocycle) ,-o-(the saturated heterocycle that fluorine replaces), c by following groups 1-c 4the saturated heterocycle of alkyl-replacement, 3,4-methylene radical dioxy base, 3 of fluorine replacement, 4-methylene radical dioxy base, 3,3 of 4-ethylidene dioxy base or fluorine replacement, 4-ethylidene dioxy base, wherein each r 3be independently selected from hydrogen and-c 1-c 4alkyl; perhaps two r 3form the optional other following saturated heterocycle of heteroatomic 4-to 8-unit: the nh that is selected from that comprises with the nitrogen-atoms that they connected, s, s (=o), s (=o) 2and o, wherein: work as r 3during for alkyl, this alkyl is optional to be selected from following substituting group and to replace by one or more :-oh, fluorine ,-nh 2,-nh (c 1-c 4alkyl) ,-n (c 1-c 4alkyl) 2,-nh (ch 2ch 2och 3) and-n (ch 2ch 2och 3) 2, and as two r 3when forming the saturated heterocycle of 4-to 8-unit with the nitrogen-atoms that they connected, this saturated heterocycle on any carbon atom optional quilt-oh ,-c 1-c 4alkyl, fluorine ,-nh 2,-nh (c 1-c 4alkyl) ,-n (c 1-c 4alkyl) 2,-nh (ch 2ch 2och 3) or-n (ch 2ch 2och 3) 2replace; and optional quilt-c on any commutable nitrogen-atoms 1-c 4the c that alkyl, fluorine replace 1-c 4alkyl or-(ch 2) 2-o-ch 3replace; r 2be selected from carbocyclic ring and heterocycle, wherein r 2optional be independently selected from following substituting group and replace: halogen ,-c ≡ n, c by one or more 1-c 4alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, the c that fluorine replaces 1-c 2alkyl ,-o-r 3,-s-r 3,-s (o)-r 3,-s (o) 2-r 3,-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-n (r 3) (r 3) ,-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-(c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl)-n (r 3) (r 3) ,-c (o)-n (r 3) (r 3) ,-(c 1-c 4alkyl)-c (o)-n (r 3) (r 3) ,-o-phenyl, phenyl and second heterocycle, and work as r 2when being phenyl, r 2also choose wantonly and replaced :-o-(saturated heterocycle), 3,4-methylene radical dioxy base, 3 of fluorine replacement, 4-methylene radical dioxy base, 3,3 of 4-ethylidene dioxy base or fluorine replacement, 4-ethylidene dioxy base, wherein r by following substituting group 2any phenyl, saturated heterocycle or second heterocyclic substituent is optional is replaced by following substituting group: halogen;-c ≡ n, c 1-c 4alkyl, the c that fluorine replaces 1-c 2alkyl-, (c that-o-fluorine replaces 1-c 2) alkyl ,-o-(c 1-c 4) alkyl ,-s-(c 1-c 4) alkyl, (the c that-s-fluorine replaces 1-c 2) alkyl ,-nh-(c 1-c 4) alkyl and-n-(c 1-c 4) 2alkyl; x is selected from :-nh-c (=o)--c(＝o)-nh- -nh-c(＝s)- -c(＝s)-nh- -nh-s(＝o)- -s(＝o)-nh- -s(＝o) 2-nh- -nh-s(＝o) 2- -nh-s(o) 2-nr 4- -nr 4-s(o) 2-nh- -nh-c(＝o)o- -oc(＝o)nh- -nh-c(＝o)nr 4- -nr 4-c(＝o)nh- -nh-nr 4- -nr 4-nh- -o-nh- -nh-o- -nh-cr 4r 5- -cr 4r 5-nh- -nh-c(＝nr 4)- -c(＝nr 4)-nh- -c(＝o)-nh-cr 4r 5- -nh-c(＝o)-cr 4r 5- -cr 4r 5-nh-c(o)- -nh-c(＝s)-cr 4r 5- -cr 4r 5-c(＝s)-nh- -nh-s(o)-cr 4r 5- -cr 4r 5-s(o)-nh- -nh-s(o) 2-cr 4r 5- -cr 4r 5-s(o) 2-nh- -nh-c(＝o)-o-cr 4r 5- -cr 4r 5-o-c(＝o)-nh- -nh-c(＝o)-nr 4-cr 4r 5- with-cr4r 5-nh-c(＝o)-o- whereinrepresent x and r 1the position of bonding; with each r 4and r 5be independently selected from hydrogen, c 1-c 4alkyl ,-cf 3(c 1-c 3alkyl)-cf 3with w is selected from hydrogen, c 1-c 4the c that alkyl and fluorine replace 1-c 4alkyl; with y is selected from c 1-c 4the c that alkyl and fluorine replace 1-c 4alkyl; perhapsw and y are connecte...
시르투인 조절제로서의 피리딘, 비시클릭 피리딘 및 관련 유사체본 발명은 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애를 비롯한 광범위한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다. <화학식 III> 식 중, R1, R2, R", X, Y, W, Z1 및 Z2는 명세서에서 정의된 것과 같다.하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 염.<화학식 III>[이미지]식 중,각각의 Z1 및 Z2는 N 및 CR로부터 독립적으로 선택되고; 여기서Z1 및 Z2 중 하나 이상은 CR이고;각 R은 수소, 할로, -OH, -C≡N, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬; C3-C7 시클로알킬-(C1-C2) 알킬-N(R3)(R3), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3) 알킬-N(R3)(R3) 및 -N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되고;R"은 수소, 및 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3) 및 -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;R1은 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, =O, C3-C7 시클로알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬, -O-R3, -S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), 및 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R1이 페닐인 경우에, R1은 또한 O-(포화 헤테로사이클), -O-(플루오로-치환된 포화 헤테로사이클), C1-C4 알킬-치환된 포화 헤테로사이클, 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로 임의로 치환되고; 여기서각 R3은 수소 및 -C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서R3이 알킬인 경우에, 상기 알킬은 -OH, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 및 -N(CH2CH2OCH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;2개의 R3이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우에, 상기 포화 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 플루오로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(CH2CH2OCH3) 또는 -N(CH2CH2OCH3)2로 임의로 치환되며, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)2-O-CH3으로 임의로 치환되고;R2는 카르보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 R2는 할로, -C≡N, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C2 플루오로-치환된 알킬, -O-R3, -S-R3, -S(O)-R3, -S(O)2-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(R3)(R3), -O-페닐, 페닐 및 제2 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R2가 페닐인 경우에, R2는 또한 -O-(포화 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 플루오로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 플루오로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로 임의로 치환되며, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로; -C≡N, C1-C4 알킬, 플루오로-치환된 C1-C2 알킬, -O-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -O-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C4) 알킬, -S-(C1-C2) 플루오로-치환된 알킬, -NH-(C1-C4) 알킬 및 -N-(C1-C4)2 알킬로 임의로 치환되고;X는 -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(O)2-NR4-†, -NR4-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR4-†, -NR4-C(=O)NH-†, -NH-NR4-†, -NR4-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR4R5-†, -CR4R5-NH-†, -NH-C(=NR4)-†, -C(=NR4)-NH-†, -C(=O)-NH-CR4R5-†, -NH-C(=O)-CR4R5-†, -CR4R5-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR4R5-†, -CR4R5-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR4R5-†, -CR4R5-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR4R5-†, -CR4R5-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR4R5-†, -CR4R5-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR4-CR4R5-† 및 -CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고; 여기서†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;각 R4 및 R5는 수소, C1-C4 알킬, -CF3 및 (C1-C3 알킬)-CF3으로부터 독립적으로 선택되고;W는 수소, C1-C4 알킬 및 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;Y는 C1-C4 알킬 및 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는W 및 Y는 서로 결합되어 5원 내지 7원 고리를 형성하고; 여기서W는 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 및 -C(R6)(R6)-으로부터 선택되고;Y는 (-C(R6)(R6)-)1-3이고;각 R6은 수소, C1-C4 알킬 및 플루오로-치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R6은 함께 =O를 형성하고; 여기서각각의 Z1 및 Z2가 -CH이고, W가 수소이고, Y가 C1-C4 알킬이고, X가 -NH-CR4R5-†이고, R2가 비치환된 페닐인 경우에, R1은 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딘-2-일이 아니고;각각의 Z1 및 Z2이 -CH-이고, W가 수소이고, Y가 C1-C4 알킬이고, X가 -NH-S(O)-†이고, R이 4-메틸페닐인 경우에, R2는 비치환된 페닐 또는 비치환된 모르폴린-4-일이 아니고;상기 화합물은[이미지]가 아니다.