Cyclic Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF alhpaThe present application describes novel cyclic beta-amino acid derivatives of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein ring B is 5-7 membered cyclic system containing from 0-2 heteroatoms selected from O, N, NRa, and S(O)p, and 0-1 carbonyl groups and the other variables are defined in the present specification, which are useful as metalloprotease and as TNF-alpha inhibitors.Compound of formula i or its stereoisomer or its officinal salt：wherein a is selected from-cor5、-co2h、ch2co2h、-co2r6、-conhoh、-conhor5、  -conhor6、-n(oh)cor5、-n(oh)cho、-sh、-ch2sh ,-s (o) (=nh) ra、-sn2h2ra、-po(oh)2and-po (oh) nhra；ring b be 3-13 members non-aromatic carbocycle or comprising carbon atom, 0-3 carbonyl, 0-4 bars double bond and 0-2 selected from o, n, nr2with s (o)pring hetero atom heterocycle, condition be ring b be free of s-s, o-o or s-o key；z is not present or selected from by 0-5 rbsubstituted c3~13carbocyclic ring and it is selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4phetero atom and by 0-5 rbsubstituted 5-14 circle heterocycles；uait is not present or is selected from：o、nra1、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)nra1、  nra1c(o)、oc(o)o、oc(o)nra1、nra1c(o)o、nra1c(o)nra1、  s(o)p、s(o)pnra1、nra1s(o)pand nra1so2nra1；xait is not present or selected from c1-10alkylidene, c2-10alkenylene and c2-10alkynylene；yait is not present or selected from o, nra1、s(o)pwith c (o)；zaselected from h, by 0-5 rcsubstituted c3-13carbocyclic ring and by 0-5 rcit is substitution, individual selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4pheteroatomic 5-14 circle heterocycles；condition is z, ua、yaand zan-n, n-o, o-n, o-o, s (o) are not combined to formp-o、  o-s(o)por s (o)p-s(o)pgroup；r1selected from h, c1-4alkyl, phenyl and benzyl；r2selected from q, cl, f, by 0-3 rb1substituted c1~10alkylidene-q, by 0-3 rb1substituted c2-10alkenylene-q, by 0-3 rb1substituted c2-10alkynylene-q, (crara1)r1o(crara1)r-q、(crara1)r1nra(crara1)r-q、  (crara1)r1c(o)(crara1)r-q、(crara1)r1c(o)o(crara1)r-q、  (crara1)r1c(o)o-c2-5alkenylene, (crara1)r1c(o)o-c2-5alkynylene, (crara1)r1oc(o)(crara1)r-q、(crara1)r1c(o)nrara1、  (crara1)r1c(o)nra(crara1)r-q、(crara1)r1nrac(o)(crara1)r-q、  (crara1)r1oc(o)o(crara1)r-q、(crara1)r1oc(o)nra(crara1)r-q、  (crara1)r1nrac(o)o(crara1)r-q、(crara1)r1nrac(o)nra(crara1)r-q、  (crara1)r1s(o)p(crara1)r-q、(crara1)r1so2nra(crara1)r-q、  (crara1)r1nraso2(crara1)r- q and (crara1)r1nraso2nra(crara1)r-q；r2aselected from h, c1-6alkyl, ora、nrara1with s (o)pra；r2bfor h or c1-6alkyl；q is selected from h, by 0-5 rdsubstituted c3-13carbocyclic ring and it is selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4phetero atom and by 0-5 rdsubstituted 5-14 circle heterocycles；r3selected from q1、cl、f、c1-6alkylidene-q1、c2-6alkenylene-q1、c2-6alkynylene-q1、  (crara1)r1o(crara1)r-q1、(crara1)r1nra(crara1)r-q1、  crara1)r1nrac(o)(crara1)r-q1、(crara1)r1c(o)nra(crara1)r-q1、  (crara1)r1c(o)(crara1)r-q1、(crara1)r1c(o)o(crara1)r-q1、  (crara12)r1s(o)p(crara1)r-q1(crara1)r1so2nra(crara1)r-q1；q1selected from h, by 0-3 rdsubstituted phenyl, by 0-3 rdsubstituted naphthyl and it is selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4phetero atom and by 0-3 rdsubstituted 5-10 unit's heteroaryls；rah, c are independently selected from each occurrence1-4alkyl, phenyl and benzyl；ra1h and c are independently selected from each occurrence1-4alkyl；or, raand ra1when being connected on a nitrogen, they form 5 or 6 yuan of rings together with the nitrogen connected with them, the ring comprising carbon atom and 0-1 it is other be selected from n, o and s (o)phetero atom；ra2c is independently selected from each occurrence1-4alkyl, phenyl and benzyl；rbc is independently selected from each occurrence1-6alkyl, ora, cl, f, br, i ,=o ,-cn, no2、nrara1、c(o)ra、c(o)ora、c(o)nrara1、ranc(o)nrara1、  oc(o)nrara1、ranc(o)o、s(o)2nrara1、nras(o)2ra2、  nras(o)2nrara1、os(o)2nrara1、nras(o)2ra2、s(o)pra2、cf3and cf2cf3；rb1or is independently selected from each occurrencea, cl, f, br, i ,=o ,-cn, no2and nrara1；rcc is independently selected from each occurrence1-6alkyl, ora, cl, f, br, i ,=o ,-cn, no2、nrara1、c(o)ra、c(o)ora、c(o)nrara1、ranc(o)nrara1、  oc(o)nrara1、ranc(o)o、s(o)2nrara1、nras(o)2ra2、  nras(o)2nrara1、os(o)2nrara1、nras(o)2ra2、s(o)pra2、cf3、  cf2cf3, by 0-3 rc1substituted c3-10carbocyclic ring and it is selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4phetero atom and by 0-3 rc1substituted 5-14 circle heterocycles；rc1c is independently selected from each occurrence1-6alkyl, ora, cl, f, br, i ,=o ,-cn, no2、nrara1、c(o)ra、c(o)ora、c(o)nrara1、ranc(o)nrara1、  oc(o)nrara1、ranc(o)o、s(o)2nrara1、nras(o)2ra2、  nras(o)2nrara1、os(o)2nrara1、nras(o)2ra2、s(o)pra2、cf3and cf2cf3；rdc is independently selected from each occurrence1-6alkyl, ora, cl, f, br, i ,=o ,-cn, no2、nrara1、c(o)ra、c(o)ora、c(o)nrara1、ranc(o)nrara1、  oc(o)nrara1、ranc(o)o、s(o)2nrara1、nras(o)2ra2、  nras(o)2nrara1、os(o)2nrara1、nras(o)2ra2、s(o)pra2、cf3、  cf2cf3、c3~10carbocyclic ring and it is selected from n, o and s (o) comprising carbon atom and 1-4pheteroatomic 5-14 circle heterocycles；r5it is selected from each occurrence by 0-2 rbsubstituted c1-10alkyl and by 0-2 resubstituted c1~8alkyl；reit is selected from each occurrence by 0-2 rbsubstituted phenyl and by 0-2 rbsubstituted xenyl；r6phenyl, naphthyl, c are selected from each occurrence1-10alkyl-phenyl-c1-6alkyl-, c3-11cycloalkyl, c1-6alkyl carbonyl epoxide...
기질 금속단백분해효소 및 ＴＮＦ-α의 억제제인 시클릭β-아미노산 유도체본원은 금속단백분해효소 및 TNF-α 억제제로 유용한 하기 화학식 I의 신규 시클릭 β-아미노산 유도체 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 형태를 기술한다. <화학식 I>  상기 식에서, 고리 B는 O, N, NR1 및 S(O)p로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자 및 0-1개의 카르보닐기를 포함하는 5-7원 시클릭 시스템이고, 다른 변수는 본원에 기술된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태 <화학식 I> [이미지] {상기 식에서, A는 -COR5, -C02H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S(O)(=NH)Ra, -SN2H2 Ra, -PO(OH)2 및 -PO(OH)NHRa로부터 선택되고; 고리 B는 탄소 원자, 0-3개의 카르보닐기, 0-4개의 이중 결합, 및 0, N, NR2 및 S(O)p로부터 선택되는 0-2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 3-13원 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고, 단 고리 B는 S-S, O-O 또는 S-O 결합을 포함하지 않고; Z는 없거나, 또는 0-5개의 Rb에 의해 치환된 C3-13 카르보사이클, 및 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 0-5개의 Rb에 의해 치환된 5-14원 헤테로사이클로부터 선택되고; Ua는 없거나, 또는 0, NRa1, C(O), C(O)O, OC(0), C(O)NRa1, NRal C(O), OC(0)0, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1로부터 선택되고; Xa는 없거나, 또는 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌로부터 선택되고; Ya는 없거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(0)로부터 선택되고; Za는 H, 0-5개의 Rc로 치환된 C3-13 카르보사이클, 및 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 0-5개의 Rc로 치환된 5-14원 헤테로사이클로부터 선택되고; 단, Z, Ua, Ya, 및 Za는 함께 N-N, N-O, O-N, O-0, S(O)p-0, 0-S(0)p 또는 S(0)p-S(0)p 기를 형성하지 않으며; R1은 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R2는 Q, Cl, F, 0-3개의 Rb1으로 치환된 C1-l0 알킬렌-Q, 0-3개의 Rb1 으로 치환된 C2-10 알케닐렌-Q, 0-3개의 Rb1으로 치환된 C2-10 알키닐렌-Q, (CRa Ra1)r1O(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q, (CRa Ra1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r 1C(O)O(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1C(O)O-C2-5 알케닐렌, (CRaRa1)r 1C(O)O-C2-5 알키닐렌, (CRaRa1)rlOC(0)(CRaRa1)r-Q, (CRaR a1)r1C(O)NRaRa1, (CRaRa1)r1C(O)NR a(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q, (CR aRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q, (CR aRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1S(O)p (CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q, (CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q 및 (CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaR a1)r-Q로부터 선택되고; R2a는 H, C1-6 알킬, ORa, NRaRa1 및 S(O)p Ra로부터 선택되고; R2b는 H 또는 Cl-6 알킬이고; Q는 H, 0-5개의 Rd로 치환된 C3-13 카르보사이클, 및 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 0-5개의 Rd로 치환된 5-14원 헤테로사이클로부터 선택되고; R3은 Q1, Cl, F, C1-6 알킬렌-Q1, C2-6 알케닐렌-Q 1, C2-6 알키닐렌-Q1, (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q1, (CRa Ra1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1, (CRa Ra1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1, (CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1 , (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1, (CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1, (CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q 1 및 (CRaRa1)r1SO2NRa(CRaR a1)r-Q1으로부터 선택되고; Q1은 H, 0-3개의 Rd로 치환된 페닐, 0-3개의 Rd로 치환된 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 0-3개의 Rd로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; Ra는 각각의 경우에 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고; Ra1은 각각의 경우에 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 별법으로, 질소에 부착된 경우 Ra 및 Ra1은 이들이 부착된 질소와 함께 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하고; Ra2는 각각의 경우에 C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각각의 경우에 Cl-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, N02 , NRaRa1, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0) NRaRa1, RaNC(O)NRa Ra1, OC(0)NRaRa1, RaNC(0)0, S(O)2NRa Ra1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)p Ra2, CF3 및 CF2CF3로부터 독립적으로 선택되고; Rb1은 각각의 경우에 ORa, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02 및 NRaR a1로부터 독립적으로 선택되고; Rc는 각각의 경우에 C1-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2 , NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRa Ra1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)O, S(0)2NRa Ra1, NRaS(0)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(0)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra, S(O)p Ra, CF3, CF2CF3, 0-3개의 Rc1으로 치환된 C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 0-3개의 Rc1으로 치환된 5-14원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; Rcl은 각각의 경우에 C1-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =0, -CN, N02 , NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRal, RaNC(O)NRa Ra1, OC(O)NRaRa1, RaNC(0)0, S(0)2NRa Ra1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(0)2NRaRa1, NRaS(0)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CF2CF3로부터 독립적으로 선택되고; Rd는 각각의 경우에 C1-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2 , NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRa Ra1, OC(0)NRaRa1, RaNC(O)O, S(0)2NRa Ra1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, NRaS(0)2Ra2, S(O)p Ra2, CF3, CF2CF3, C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-14원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; R5는 각각의 경우에 0-2개의 Rb로 치환된 C1-10 알킬 및 0-2개의 Re 로 치환된 C1-8 알킬로부터 선택되고; Re는 각각의 경우에 0-2개의 Rb로 치환된 페닐 및 0-2개의 Rb로 치환된 비페닐로부터 선택되고; R6는 각각의 경우에 페닐, 나프틸, C1-10 알킬-페닐-C1-6 알킬-, C3-11 시클로알킬, C1-6 알킬카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C1-6 알콕시카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C2-10 알콕시카르보닐, C3-6 시클로알킬카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3 알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬카르보닐옥시-C1-3 알킬-, [5-(C1-C5 알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, [5-(Ra)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10 알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)R9, 및 -CH(R8)OC(=O)OR9 로부터 선택되고; R7은 H 및 C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬- 및 페닐-C1-6 알킬-로부터 선택되고 ; R7a은 H 및 C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬- 및 페닐-C1-6 알킬-로부터 선택되고; R8은 H 및 C1-4 선형 알킬로부터 선택되고; R9는 H, 1-2개의 Rf로 치환된 C1-8 알킬, 1-2개의 Rf로 치환된 C3-8 시클로알킬 및 0-2개의 Rb로 치환된 페닐로부터 선택되고; Rf는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-5 알콕시 및 0-2개의 Rb로 치환된 페닐로부터 선택되고; p는 각각의 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고; r은 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며; r1은 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택됨}.