(3,4-phenyl)piperidin-3-yl- phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's diseaseThe invention relates to substituted piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine compounds useful in the treatment of Alzheimer's disease and more specifically to compounds that are capable of inhibiting beta-secretase, an enzyme that cleaves amyloid precursor protein to produce amyloid beta peptide (A-beta), a major component of the amyloid plaques found in the brains of Alzheimer's sufferers.The chemical compound of formula i:or its pharmaceutically acceptable salt or ester,wherein z is ch or n;r wherein 1and r 3be independently: (i) optional by one, two or three c that is independently selected from following substituent group replacement 1-c 10alkyl: c 1-c 3alkyl ,-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-c=n ,-cf 3, c 1-c 3alkoxyl ,-o-phenyl, r wherein 1-aand r 1-bbe independently-h or c 1-c 6alkyl-nr 1-ar 1-b,-oc=onr 1-ar 1-b,-s (=o) 0-2r 1-a,-nr 1-ac=onr 1-ar 1-b,-c=onr 1-ar 1-bwith-s (=o) 2nr 1-ar 1-b,-(ch 2) 0-3-(c 3-c 8) cycloalkyl, wherein cycloalkyl can be chosen wantonly by one, two or three and be selected from following substituent group replacement: c 1-c 3alkyl ,-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-c ≡ n ,-cf 3, c 1-c 6alkoxyl ,-the o-phenyl ,-co-oh ,-co-o-(c 1-c 4alkyl) ,-nr 1-ar 1-b, c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-aryl), c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-heteroaryl), (ii)-(ch 2) n1-(r the 1-aryl), n wherein 1be 0 or 1, and r wherein the 1-arylbe phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and indanyl, indenyl, dihydro naphthyl, tetralin base, described group is chosen wantonly and is being replaced by the independent substituent group of selecting below, two, three or four on the aromatic ring: (1) optional by one, two or three c that is independently selected from following substituent group replacement 1-c 6alkyl: c 1-c 3alkyl ,-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-s (c 1-6alkyl) ,-s (aryl-c 1-6alkyl) ,-s (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (c 1-6alkyl) ,-s=o (aryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(c 1-6alkyl) ,-so 2(aryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-nr 1-ar 1-b,-c ≡ n ,-cf 3, c 1-c 3alkoxyl, c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-aryl), c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-heteroaryl), (2) have one or two two keys, optional by one, two or three c that is independently selected from following substituent group replacement 2-c 6alkenyl :-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-s (c 1-6alkyl) ,-s (aryl-c 1-6alkyl) ,-s (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (c 1-6alkyl) ,-s=o (aryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(c 1-6alkyl) ,-so 2(aryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-c ≡ n ,-cf 3, c 1-c 3alkoxyl ,-nr 1-ar 1-b, c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-aryl), c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-heteroaryl), (3) have one or two three keys, optional by one, two or three c that is independently selected from following substituent group replacement 2-c 6alkynyl :-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-s (c 1-6alkyl) ,-s (aryl-c 1-6alkyl) ,-s (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (c 1-6-alkyl) ,-s=o (aryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(c 1-6alkyl) ,-so 2(aryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-c ≡ n ,-cf 3, c 1-c 3alkoxyl ,-nr 1-ar 1-b, c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-aryl), c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-heteroaryl), (4)-f, cl ,-br and-i,(5) optional by one, two or three-f replace-c 1-c 6alkoxyl, (6)-nr n-2r n-3, r wherein n-2and r n-3as giving a definition, (7)-oh，(8)-c≡n，(9) optional by one, two or three c that is selected from following substituent group replacement 3-c 7cycloalkyl :-f ,-cl ,-br ,-i ,-oh ,-sh ,-s (c 1-6alkyl) ,-s (aryl-c 1-6alkyl) ,-s (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (c 1-6alkyl) ,-s=o (aryl-c 1-6alkyl) ,-s=o (heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(c 1-6alkyl) ,-so 2(aryl-c 1-6alkyl) ,-so 2(heteroaryl-c 1-6alkyl) ,-c ≡ n ,-cf 3, c 1-c 3alkoxyl ,-nr 1-ar 1-b, c 1-c 3alkoxyl-(r the 1-aryl), c 1-c 3alkoxyl (r the 1-heteroaryl), (10)-co-(c 1-c 4alkyl), (11)-so 2-nr 1-ar 1-b， (12)-co-nr 1-ar 1-b， (13)-so 2-(c 1-c 4alkyl), (iii)-(ch 2) n1-(r the 1-heteroaryl), wherein n1 such as above definition, and r wherein the 1-heteroarylbe selected from: pyridine radicals, pyrimidine radicals, quinolyl, benzothienyl, indyl, indoline base, pyridazinyl; pyrazinyl, isoindolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, 2, the 3-phthalazinyl, imidazole radicals, different  azoles base, pyrazolyl,  azoles base, thiazolyl, the indolizine base, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furyl, thienyl, pyrrole radicals, the  di azoly, thiadiazolyl group, triazolyl, tetrazole radical,  azoles and pyridine radicals, imidazopyridyl, isothiazolyl, 1, the 5-phthalazinyl, the cinnolines base, carbazyl, the b-carboline base, different chromanyl, chromanyl, tetrahydro isoquinolyl, the isoindoline base, different benzo tetrahydrofuran base, different benzo tetrahydro-thienyl, isobenzo-thienyl, the benzoxazol base, the pyridopyridine base, the benzo tetrahydrofuran base, the benzo tetrahydro-thienyl, purine radicals, benzo two  cyclopentadienyls, triazine radical, fen  piperazine base, phenothiazinyl, pteridyl, benzothiazolyl, imidazopyridyl, the imidazothiazole base, the different  piperazine of dihydrobenzo base, benzisoxa  piperazine base, benzoxazinyl, dihydrobenzo isothiazine base, benzopyranyl, the benzo thiapyran base, the coumarin base, isocoumarinyl, the chromone base, the chromanone base, pyridine radicals-n-oxide, tetrahydric quinoline group, the dihydroquinoline base, the dihydroquinoline ketone group, the dihydro-isoquinoline ketone group, the dihydrocoumarin base, ...
알츠하이머병을 치료하기 위한 베타-세크레타아제억제제로서의（４-페닐）피페리딘-３-일-페닐카르복실레이트유도체 및 관련 화합물본 발명은 알츠하이머병의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 화합물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)를 생성시키는 효소인 베타-세크레타아제를 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 상기 아밀로이드 베타 펩티드는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다.하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르: [이미지] 상기 식에서, ▲Z는 CH 또는 N이고, ▲R1 및 R3는 독립적으로 하기(I 내지 XXVI)로부터 선택되며, (I) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬임), -OC=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-R1-a, -NR1-aC=ONR1-a R1-b, -C=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-NR1-aR1-b , -(CH2)0-3-(C3-C8) 시클로알킬(여기에서, 시클로알킬은 C1 -C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -CO-OH, -CO-O-(C1 -C4 알킬), -NR1-aR1-b로부터 이루어진 군으로부터 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-C3 알콕시-(R1-아릴) 및 C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬; (II) -(CH2)n1-(R1-아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이고, R1-아릴 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 또는 테트라리닐이며, 이들 각각은 아릴 고리상에서 하기 독립적으로 선택된 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 각각 치환되거나 치환되지 않는다: (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐, (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐, (4) -F, Cl, -Br 및 -I, (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시 (6) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기 정의된 바와 같다) (7) -OH, (8) -C≡N, (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬, (10) -CO-(C1-C4 알킬), (11) -SO2-NR1-aR1-b, (12) -CO-NR1-aR1-b, (13) -SO2-(C1-C4 알킬)); (III) -(CH2)n1-(R1-헤테로아릴)(여기에서, n1은 상기 정의된 바와 같으며, R1-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-헤테로아릴기는 R1-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모(parent) RN-헤테로아릴기의 임의의 고리 원자에 의해 -(CH2)n1-에 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로아릴은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다: (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐, (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐, (4) -F, Cl, -Br 및 -I, (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시 (6) -NRN-2RN-3, (7) -OH, (8) -C≡N, (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬...