Multi-functional chimeric hematopoletic receptor agonistsDisclosed are novel multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonist proteins, DNAs which encode the multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonist proteins, methods of making the multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonist proetiens and methods of using the multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonist proteins.Hematopoietic proteins comprises the aminoacid sequence of following formula:r 1-l 1-r 2, r 2-l 1-r 1, r 1-r 2or r 2-r 1r wherein 1and r 2be independently selected from: (i) human epo receptor agonists polypeptide comprises the modification epo aminoacid sequence of following formula: alaproproargleuilecysaspserargvalleugluargtyrleuleuglual alys 10????????????????????????????20glualagluasnilethrthrglycysalagluhiscysserleuasngluasnilethr30????????????????????????????40valproaspthrlysvalasnphetyralatrplysargmetgluvalglyglnglnala50????????????????????????????60valgluvaltrpglnglyleualaleuleuserglualavalleuargglyglnalaleu70????????????????????????????80leuvalasnserserglnprotrpgluproleuglnleuhisvalasplysalavalser90????????????????????????????100glyleuargserleuthrthrleuleuargalaleuglyalaglnlysglualaileser110???????????????????????????120proproaspalaalaseralaalaproleuargthrilethralaaspthrphearglys130???????????????????????????140leupheargvaltyrserasnpheleuargglylysleulysleutyrthrglygluala150???????????????????????????160cysargthrglyasparg?seq?id?no：464166wherein from described epo receptor stimulant polypeptide, can randomly lack 1-6 amino acid of n-terminal and 1-5 amino acid of c-terminal;wherein said n-terminal is connected directly to described c-terminal, or by described n-terminal being connected to the joint (l of c-terminal 2) connection, and each of the following amino acids at the c-terminus and with the new n-terminal :23 -2447-48 109-11024-25 48-49110-1112 5-2649-50 111-11226-27 50-51112-11327 -28 51-52113-1142 53-54115-1163 8-2952-53 0-3154-55 114-11529-30 116-11731-32 118-11933-34 55-56117-1183 2-3356-57 57-58119-1203 4-3577-78 120-12135-36 122-12337-38 78-79121-1223 80-81123-1243 6-3779-80 8-3981-82 124-12539-4082 - 83125-12640-41 84-85126-1274 1-4285-86 3-4487-88 127-12842-43 129-13044-45 86-87128-1294 88-89130-1314 5-46108-109131 -13246-47(ii) human stem cell growth receptor stimulant polypeptide comprises the stem cell factor aminoacid sequence that following formula is modified: gluglyilecysargasnargvalthrasnasnvallysaspvalthrlysleuva lala10????????????????????????????20asnleuprolysasptyrmetilethrleulystyrvalproglymetaspvalleupro30????????????????????????????40serhiscystrpileserglumetvalvalglnleuseraspserleuthraspleuleu50????????????????????????????60asplyspheserasnilesergluglyleuserasntyrserileileasplysleuval70????????????????????????????80asnilevalaspaspleuvalglucysvallysgluasnserserlysaspleulyslys90????????????????????????????100serphelysserprogluproargleuphethrproglugluphepheargilepheasn110???????????????????????????120argserileaspalaphelysaspphevalvalalasergluthrseraspcysvalval130???????????????????????????140serserthrleuserproglulysaspserargvalservalthrlysprophemetleu150???????????????????????????160proprovalalaala?seq?id?no：465165wherein from described stem cell factor receptor stimulant polypeptide, can randomly lack 1-23 amino acid of c-terminal;wherein said n-terminal is connected directly to described c-terminal, or by described n-terminal being connected to the joint (l of c-terminal 2) connect, and have new c end and n end at following amino acid place respectively: 23-24 39-40 96-9724-25 40-41 97-9825-26 64-65 98-9926-27 65-66 99-10027-28 66-67 100-10128-29 67-68 101-10229-30 68-69 102-10330-31 69-70 103-10431-32 70-71 104-10532-33 89-90 105-10633-34 90-91 106-10734-35 91-92 107-10835-36 92-93 108-10936-37 93-94 109-11037-38 94-95 110-11138-39 95-96(iii) people flt-3 receptor stimulant polypeptide comprises the modification flt3 part aminoacid sequence of following formula: thrglnaspcysserpheglnhisserproileserseraspphealavallysil earg10????????????????????????????20gluleuserasptyrleuleuglnasptyrprovalthrvalalaserasnleuglnasp30????????????????????????????40glugluleucysglyglyleutrpargleuvalleualaglnargtrpmetgluargleu50????????????????????????????60lysthrvalalaglyserlysmetglnglyleuleugluargvalasnthrgluilehis70????????????????????????????80phevalthrlyscysalapheglnproproprosercysleuargphevalglnthrasn90????????????????????????????100ileserargleuleuglngluthrsergluglnleuvalalaleulysprotrpilethr110???????????????????????????120argglnasnpheserargcysleugluleuglncysglnproaspserserthrleu130?????????????seq?id?no：466wherein from described flt3 receptor stimulant polypeptide, can randomly lack 1-7 amino acid of c-terminal;wherein said n-terminal is connected directly to described c-terminal, or by described n-terminal being connected to the joint (l of c-terminal 2) connect, and have new c-terminal and n-terminal at following amino acid place respectively: 28-29 42-43 93-9429-30 64-65 94-9530-31 65-66 95-9631-32 66-67 96-9732-33 86-87 97-9834-35 87-88 98-9936-37 88-89 99-10037-38 89-90 100-10138-39 90-91 101-10239-40 91-92 102-10340-41 92-9341-42 (iv) polypeptide comprises the modification human g-csf aminoacid sequence of following formula: 1 10xaa xaa xaa gly pro ala ser ser leu pro gln ser xaa20leu?leu?xaa?xaa?xaa?glu?gln?val?xaa?lys?xaa?gln?gly?xaa?gly30?????????????????????????????????????...
다기능 키메라 조혈 수용체 아고니스트 새로운 다기능 키메라 조혈 수용체 아고니스트 단백질, 다기능 키메라 조혈 수용체 아고니스트 단백질을 암호화하는 DNA, 다기능 키메라 조혈 수용체 아고니스트 단백질의 제조방법 및 다기능 키메라 조혈 수용체 아고니스트 단백질의 사용방법이 개시되어 있다.다음 식의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조혈 단백질: R1-L1-R2, R2-L1-R1, R1-R 2, 또는 R2-R1 상기 식에서 R1 및 R2는 독립적으로 다음의 (I) 내지 (VIII)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. (I) 다음 식의 변형된 EPO 아미노산 서열을 포함하는 사람 EPO 수용체 아고니스트 폴리펩티드: [이미지] 여기서 N-말단으로부터의 1-6 아미노산 및/또는 C-말단으로부터의 1-5 아미노산은 선택적으로 상기 EPO 수용체 아고니스트 폴리펩티드로부터 결실되고; N-말단은 N-말단을 C-말단에 결합할 수 있고 다음 아미노산들 각각에서 새로운 C- 및 N-말단을 갖는 링커(L2)를 통해 또는 직접 C-말단에 결합된다. 23-24 7-48 109-110 24-25 48-49 110-111 25-26 49-50 111-112 26-27 50-51 112-113 27-28 51-52 113-114 28-29 52-53 114-115 29-30 53-54 115-116 30-31 54-55 116-117 31-32 55-56 117-118 32-33 56-57 118-119 33-34 57-58 119-120 34-35 77-78 120-121 35-36 78-79 121-122 36-37 79-80 122-123 37-38 80-81 123-124 38-39 81-82 124-125 39-40 82-83 125-126 40-41 84-85 126-127 41-42 85-86 127-128 42-43 86-87 128-129 43-44 87-88 129-130 44-45 88-89 130-131 45-46 108-109 131-132 46-47 (II) 다음 식의 변형된 간세포인자 아미노산 서열을 포함하는 사람 간세포인자 수용체 아고니스트 폴리펩티드: [이미지] 여기서 1-23 아미노산은 상기 간세포인자 수용체 아고니스트 폴리펩티드의 C-말단으로부터 선택적으로 결실되고; N-말단은 N-말단을 C-말단에 결합할 수 있고 다음 아미노산들 각각에서 새로운 C- 및 N-말단을 갖는 링커(L2)를 통해 또는 직접 C-말단에 결합된다. 23-24 39-40 96-97 24-25 40-41 97-98 25-26 64-65 98-99 26-27 65-66 99-100 27-28 66-67 100-101 28-29 67-68 101-102 29-30 68-69 102-103 30-31 69-70 103-104 31-32 70-71 104-105 32-33 89-90 105-106 33-34 90-91 106-107 34-35 91-92 107-108 35-36 92-93 108-109 36-37 93-94 109-110 37-38 94-95 110-111 38-39 95-96 (III) 다음 식의 변형된 flt-3 리간드 아미노산 서열을 포함하는 사람 flt-3 수용체 아고니스트 폴리펩티드: [이미지] 여기서 1-7 아미노산은 상기 flt-3 수용체 아고니스트 폴리펩티드의 C-말단으로부터 선택적으로 결실되고; N-말단은 N-말단을 C-말단에 결합할 수 있고 다음 아미노산들 각각에서 새로운 C- 및 N-말단을 갖는 링커(L2)를 통해 또는 직접 C-말단에 결합된다. 28-29 42-43 93-94 29-30 64-65 94-95 30-31 65-66 95-96 31-32 66-67 96-97 32-33 86-87 97-98 34-35 87-88 98-99 36-37 88-89 9 9-100 37-38 89-90 100-101 38-39 90-91 101-102 39-40 91-92 102-103 40-41 92-93 41-42 (IV) 다음 식의 변형된 사람 G-CSF 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드: [이미지] 여기서 위치 1의 Xaa는 Thr, Ser, Arg, Tyr 또는 Gly; 위치 2의 Xaa는 Pro 또는 Leu; 위치 3의 Xaa는 Leu, Arg, Tyr 또는 Ser; 위치 13의 Xaa는 Phe, Ser, His, Thr 또는 Pro; 위치 16의 Xaa는 Lys, Pro, Ser, Thr 또는 His; 위치 17의 Xaa는 Cys, Ser, Gly, Ala, Ile, Tyr 또는 Arg; 위치 18의 Xaa는 Leu, Thr, Pro, His, Ile 또는 Cys; 위치 22의 Xaa는 Arg, Tyr, Ser, Thr 또는 Ala; 위치 24의 Xaa는 Ile, Pro, Tyr 또는 Leu; 위치 27의 Xaa는 Asp 또는 Gly; 위치 30의 Xaa는 Ala, Ile, Leu 또는 Gly; 위치 34의 Xaa는 Lys 또는 Ser; 위치 36의 Xaa는 Cys 또는 Ser; 위치 42의 Xaa는 Cys 또는 Ser; 위치 43의 Xaa는 His, Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala, Arg, Cys 또는 Leu; 위치 44의 Xaa는 Pro, Gly, Arg, Asp, Val, Ala, His, Trp, Gln 또는 Thr; 위치 46의 Xaa는 Glu, Arg, Phe, Arg, Ile 또는 Ala; 위치 47의 Xaa는 Leu 또는 Thr; 위치 49의 Xaa는 Leu, Phe, Arg 또는 Ser; 위치 50의 Xaa는 Leu, Ile, His, Pro 또는 Tyr; 위치 54의 Xaa는 Leu 또는 His; 위치 64의 Xaa는 Cys 또는 Ser; 위치 67의 Xaa는 Gln, Lys, Leu 또는 Cys; 위치 70의 Xaa는 Gln, Pro, Leu, Arg 또는 Ser; 위치 74의 Xaa는 Cys 또는 Ser; 위치 104의 Xaa는 Asp, Gly 또는 Val; 위치 108의 Xaa는 Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gln 또는 Gly; 위치 115의 Xaa는 Thr, His, Leu 또는 Ala; 위치 120의 Xaa는 Gln, Gly, Arg, Lys 또는 His; 위치 123의 Xaa는 Glu, Arg, Phe 또는 Thr; 위치 144의 Xaa는 Phe, His, Arg, Pro, Leu, Gln 또는 Glu; 위치 146의 Xaa는 Arg 또는 Gln; 위치 147의 Xaa는 Arg 또는 Gln; 위치 156의 Xaa는 His, Gly 또는 Ser; 위치 159의 Xaa는 Ser, Arg, Thr, Tyr, Val 또는 Gly; 위치 162의 Xaa는 Glu, Leu, Gly 또는 Trp; 위치 163의 Xaa는 Val, Gly, Arg 또는 Ala; 위치 169의 Xaa는 Arg, Ser, Leu, Arg 또는 Cys; 위치 170의 Xaa는 His, Arg 또는 Ser이고; 여기서 N-말단으로부터의 1-11 아미노산 및/또는 C-말단으로부터의 1-5 아미노산은 상기 변형된 사람 G-CSF 아미노산 서열로부터 선택적으로 결실되고; N-말단은 N-말단을 C-말단에 결합할 수 있고 다음 아미노산들 각각에서 새로운 C- 및 N-말단을 갖는 링커(L2)를 통해 또는 직접 C-말단에 결합된다. 38-39 62-63 123-124 39-40 63-64 124-125 40-41 64-65 125-126 41-42 65-66 126-127 42-43 66-67 128-129 43-44 67-68 128-129 45-46 68-69 129-130 48-49 69-70 130-131 49-50 70-71 131-132 52-53 71-72 132-133 53-54 91-92 133-134 54-55 92-93 134-135 55-56 93-94 135-136 56-57 94-95 136-137 57-58 95-96 137-138 58-59 96-97 138-139 59-60 97-98 139-140 60-61 98-99 140-141 61-62 99-100 141-142 또는 142-143 (V) 다음 식의 변형된 사람 IL-3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드: [이미지] 여기서 위치 17의 Xaa는 Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln 또는 Arg; 위치 18의 Xaa는 Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg 또는 Gln; 위치 19의 Xaa는 Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala 또는 Cys; 위치 20의 Xaa는 Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro 또는 Ala; 위치 21의 Xaa는 Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser 또는 Val; 위치 22의 Xaa는 Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val 또는 Gly; 위치 23의 Xaa는 Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser 또는 Arg; 위치 24의 Xaa는 Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe 또는 Leu; 위치 25의 Xaa는 Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro 또는 Ala; 위치 26의 Xaa는 His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala 또는 Trp; 위치 27의 Xaa는 Leu, Gly, Arg, Thr, Ser 또는 Ala; 위치 28의 Xaa는 Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val 또는 Trp; 위치 29의 Xaa는 Gln, Asn, Leu, Pro, Arg 또는 Val; 위치 30의 Xaa는 Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu 또는 Lys; 위치 31의 Xaa는 Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu 또는 Gln; 위치 32의 Xaa는 Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala 또는 Glu; 위치 33의 Xaa는 Pro, Leu, Gln, Ala, Thr 또는 Glu; 위치 34의 Xaa는 Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile 또는 Met; 위치 35의 Xaa는 Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln 또는 Val; 위치 36의 Xaa는 Asp, Leu 또는 Val; 위치 37의 Xaa는 Phe, Ser, Pro, Trp 또는 Ile; 위치 38의 Xaa는 Asn 또는 Ala; 위치 40의 Xaa는 Leu, Trp 또는 A...