TETRACYCLINE COMPOUNDS AND METHODS OF TREATMENTThe present invention is directed to methods of treating hematological cancers, such as acute myleiod leukemia, with tetracyclines, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A kind of method for treating blood cancer, including giving, subject in need for the treatment of is a effective amount of to have structural formula to this method (i) or the compound of (i '):or its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutically acceptable composition, in which:x is selected from c (r2) and n；r1it is-ora, hydrogen, halogen ,-(c1-c6alkyl) ,-c (o) nrbrb’、-nrbrb’、-s(o)0-2rc、(c0-c6alkylidene)- (c3-12) carbocylic radical and-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle；r2it is-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle, hydrogen, halogen ,-(c1-c6alkyl) ,-ora、-c(o)nrbrb’、- nrbrb’、-s(o)0-2rcor (c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical；orr1and r2atom optionally in conjunction with them is formed together c3-12carbocyclic ring basic ring or 4- are to 13- circle heterocyclic ring basic ring；r3、r5and r6it is each independently selected from hydrogen, halogen ,-(c1-c6alkyl) ,-ora、-c(o)nrbrb’、nrbrb’、s(o)0-2rc、- (c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical and-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle；orr2and r3atom optionally in conjunction with them is formed together c3-12carbocyclic ring basic ring or 4- are to 13- circle heterocyclic ring basic ring；r4selected from hydrogen ,-(c1-c6alkyl) ,-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical and-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle；r4’selected from hydrogen ,-(c1-c6alkyl), s (o)1-2rc、-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-(c0-c6alkylidene)- (4- to 13- member) heterocycle ,-c (o)-(c1-c6alkyl) and-c (o)-(c1-c6alkyl)-nrdre、-c(nr*)nr**r***, middle r*, r**and r***it is h or c each independently1-4alkyl ,-c (o)-(c3-12) carbocylic radical；orr4and r4’the nitrogen-atoms optionally usually combined with them is formed together 4-8 member ring, optionally includes 1-2 independent ground is selected from the other hetero atom of n, o and s；r6’selected from hydrogen ,-(c1-c6alkyl) and-(c3-c6naphthenic base)；each raindependently selected from-(c1-c6alkyl), hydrogen ,-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-(c0-c6alkylidene)- (4- to 13- member) heterocycle ,-c (o)-(c1-c6alkyl) ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-c (o)-(c0- c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle and-c (o) n (rd)(re)；each rbwith each rb’independently selected from hydrogen ,-(c1-c6alkyl) ,-(c1-c6halogenated alkyl) ,-(c0-c6alkylidene)- (c3-12) carbocylic radical ,-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle ,-s (o)1-2-(c1-c6alkyl) ,-s (o)1-2-(c0- c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-s (o)1-2-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle ,-c (o)-(c1-c6alkane base) ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-c (o) h ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle base ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-n (rd)(re) and-n+(rf)3, wherein rffor occurring being independently h, c every time1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, (c1-4alkoxy)-(c1-6) alkyl, amino (c1-6) alkyl or mono- or two (c1-4alkyl) amino-(c1-6) alkane base, (c3-12) carbocylic radical-(c0-3) alkylidene or any two rfit is formed together and optionally includes with the nitrogen-atoms attached by them other heteroatomic 4- to a 13- circle heterocyclic ring base selected from o, n or s；each rcindependently selected from-(c1-c6alkyl) ,-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical and-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle；andeach rdwith each reindependently selected from hydrogen ,-(c1-c6alkyl) ,-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical and-(c0- c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle,wherein:r1、r2、r3、r4、r4’、r5、r6any alkyl or alkylene moiety optionally and independently by one or more substituent groups replace, the substituent group is independently selected from halogen ,=o, ora、nrbrb’and s (o)0-2rc；r6’、raor rcany alkyl or alkylene moiety optionally and independently replaced by one or more fluorine；r1、r2、r3、r4、r4’、r5、r6any of any carbocylic radical or heterocyclyl moieties, or by r1and r2、r2and r3or r4with r4’any ring being formed together optionally and independently is substituted by one or more substituents on carbon atom, and the substituent group is only on the spot it is selected from halogen ,=o, c1-c4fluoroalkyl, c1-c4alkyl ,-(c0-c6alkylidene)-(c3-c10carbocylic radical) ,-(c0-c6alkylene base)-(4-13 circle heterocyclic ring base), ora、-(c0-c6alkylidene)-nrbrb’and s (o)0-2rc；r1、r2、r3、r4、r4’、r5、r6any of any heterocyclyl moieties, or by r1and r2、r2and r3or r4and r4’shape together at any ring optionally and independently on substitutive nitrogen-atoms by rfreplace；each rfindependently selected from-(c1-c6alkyl) ,-(c1-c6halogenated alkyl) ,-(c1-c6hydroxyalkyl) ,-(c0-c6alkylidene)- (c3-12) carbocylic radical ,-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle ,-s (o)1-2-(c1-c6alkyl) ,-s (o)1-2-(c0- c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-s (o)1-2-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- member) heterocycle ,-c (o)-(c1-c6alkane base) ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-(c3-12) carbocylic radical ,-c (o) h ,-c (o)-(c0-c6alkylidene)-(4- to 13- ...
테트라사이클린 화합물 및 치료 방법본 발명은 테트라사이클린, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의해 혈액학적 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.유효량의 구조식 I 또는 I'를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 치료를 요하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 암을 치료하는 방법:[구조식 I][이미지][구조식 I'][이미지](식 중,X는 C(R2) 및 N으로부터 선택되고;R1은 -ORA, 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -C(O)NRBRB', -NRBRB', -S(O)0-2RC, (C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴이고;R2는 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', -NRBRB', -S(O)0-2RC 또는 (C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴이거나;R1 및 R2는, 이들이 결합된 원자와 함께 선택적으로, C3-12 카보사이클릴 또는 4원 내지 13원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 R3, R5 및 R6은 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;R2 및 R3은, 이들이 결합된 원자와 함께 선택적으로, C3-12 카보사이클릴 또는 4원 내지 13원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;R4는 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴로부터 선택되고;R4'는 수소, -(C1-C6 알킬), S(O)1-2RC, -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -C(O)-(C1-C6 알킬)-NRDRE, -C(NR*)NR**R***로부터 선택되고, 여기서 R*, R** 및 R***은, 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬, -C(O)-(C-3-12)카보사이클릴이거나;R4 및 R4'는, 이들이 공통으로 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가적인 이종원자를 선택적으로 포함하는, 4원 내지 8원 고리를 형성하고;R6'는 수소, -(C1-C6 알킬) 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;각각의 RA는 -(C1-C6 알킬), 수소, -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 독립적으로 선택되고;각각의 RB 및 각각의 RB'는 수소, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-N(RD)(RE) 및 -N+(RF)3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RF는, 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, (C1-4 알콕시)-(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬 또는 모노- 또는 디(C-1-4 알킬)아미노-(C1-6)알킬, (C3-12)카보사이클릴-(C0-3)알킬렌일이거나, 임의의 2개의 RF는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 이종원자를 선택적으로 포함하는, 4원 내지 13원 헤테로사이클릴을 형성하고;각각의 RC는 -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;각각의 RD 및 각각의 RE는 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,여기서:R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 임의의 알킬 또는 알킬렌일 부분은 할로, =O, ORA, NRBRB' 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;R6', RA 또는 RC 중 임의의 알킬 또는 알킬렌일 부분은 1개 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;임의의 R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'를 함께 취함으로써 형성된 임의의 고리는 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-C10 카보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌일)-NRBRB' 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 원자에서 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;임의의 R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'를 함께 취함으로써 형성된 임의의 고리는 RF에 의해 치환 가능한 질소 원자에서 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;각각의 RF는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 하이드록시알킬), -(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12)카보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(C3-12) 카보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌일)-(4원 내지 13원) 헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌일)-C(O)2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌일)-NRBRB' 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 독립적으로 선택되고;RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF 중 임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, R6' 중 임의의 사이클로알킬 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 임의의 치환기는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 플루오로알킬, =O, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 원자에서 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF 중 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5 또는 R6 중 임의의 헤테로사이클릴 치환기는 -C1-C4 알킬 또는 -S(O)1-2-(C1-C4 알킬)에 의해 치환 가능한 질소 원자에서 선택적으로 치환됨).