SUBSTITUTED 3-ALKYL AND 3-ALKENYL AZETIDINE DERIVATIVESNovel compounds of the structural formula (I) are antagonists and/or inverse agonists of the Cannabinoid-1 (CB1) receptor and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the CB1 receptor. The compounds of the present invention are useful as centrally acting drugs in the treatment of psychosis, memory deficits, cognitive disorders, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders including multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome and the inflammatory sequelae of viral encephalitis, cerebral vascular accidents, and head trauma, anxiety disorders, stress, epilepsy, Parkinson’s disease, movement disorders, and schizophrenia. The compounds are also useful for the treatment of substance abuse disorders, the treatment of obesity or eating disorders, as well as the treatment of asthma, constipation, chronic intestinal pseudo-obstruction, and cirrhosis of the liver.A compound of structural formula I:(I) wherein: Ar is selected from:(1) phenyl, and(2) pyridyl; wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted with one or two Rc substituents;R4 is selected from:( 1 ) C 1 _6alkyl, straight chain or branched,(2) C2-6alkenyl, straight chain or branched,(3) C2-6 kynyl, straight chain or branched, (4) C3-7cycloalkyl,(5) phenyl, and(6) heteroaryl; wherein alkyl, alkenyl, and alkynyl are unsubstituted or substituted with one to three RD substituents, and cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one or two R substituents;R5, R6, R7, and R§ are each independently selected from: hydrogen, C 1-6 alkyl, unsubstituted or substituted with Rb, and C2-6 alkenyl, unsubstituted or substituted with Rb; Z is selected from hydrogen, hydroxy, fluoro, methyl, and-N(RH)(Rl2), and Zl is selected from:Z and Zl together form: X and X' are independently selected from:(1) hydroxy,(2) Cl_6alkyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to two Rb substituents,(3) perfluoro Cl_6alkyl,(4) C2-6alkenyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to two Rb substituents,(5) C2-6alkynyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to two Rb o u.--*o-j.-u.*wJ.ιι.a,(6) cyano,(7) -C(O)Rl0,(8) -C(O)ORl0,(9) -C(0)N(Rll)(Rl2),(10) -N(R9)S(0)nRlO,(11) -NR9C(0)RlO,(12) -NR9C(O)ORl0,(13) -N(Rll)(Rl2),(14) -S(0)nR10,(15) -ORlO,(16) -OC(O)Rl0, and(17) -OC(0)N(Rll)(Rl2);Y is selected from:(1) hydrogen,(2) hydroxy,(3) Cl-3 alkyloxy,(4) fluoro,(5) Cl-3 alkyl,(6) trifluoromethyl, and(7) -N(Rll)(Rl2);Rl is selected from:(1) aryl,(2) heteroaryl, (3) C3_7 cycloalkyl, and(4) cycloheteroalkyl, wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl are unsubstituted or substituted with one to three R substituents; R2 is selected from:(1) hydrogen,(2) Ci-6alkyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one or two R substituents,(3) fluoro, (4) hydroxyl,(5) perfluoro Cl_6alkyl, straight chain or branched; andR3 is selected from:(1) hydrogen,(2) Cl-βalkyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one or two Rb substituents,(3) fluoro,(4) hydroxy,(5) perfluoro Ci-βalkyl, straight chain or branched; or R2 and R3, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group or a 3 to 7 membered carbocyclic ring; provided that when X' is hydroxy, -NR9C(0)R10, -NR9C(0)ORlO, -N(RU)(R12), or ORlO, then R2 and R3 are not:(1) both hydrogen, nor(2) form a carbonyl group together with the carbon to which they are attached; R is selected from: hydrogen, Cl-6alkyl, and C2-6alkenyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to three halogen atoms; RlO is selected from:(1) Cl_4alkyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to three Ra substituents, (2) aryl, unsubstituted or substituted with one to three Ra substituents,(3) aryl Cl_4alkyl, wherein alkyl is straight or branched chain, unsubstituted or substituted on one, two or three carbon atoms with one to three Ra substituents, and(4) -CF3;Rl 1 and Rl2 are each independently selected from: (1) hydrogen, (2) Cl-g alkyl, straight chain or branched, unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from Ra,(3) C2-8 alkenyl, straight chain or branched,(4) perfluoro Cl_6 alkyl, straight chain or branched, (5) C3_7cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one to three substituents selected fromRa,(6) cycloalkyl-Cl_6alkyl, wherein alkyl is straight chain or branched,(7) cycloheteroalkyl,(8) aryl, unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from Ra, (9) heteroaryl, unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one to three substituents selected fromRa,(10) aryl Ci_6alkyl, wherein alkyl is straight chain or branched,(11) heteroaryl Cl-galkyl, wherem alkyl is straight chain or branched, orRl 1 and R^2 together with the atom(s) to which they are attached form a heterocyclic ring of 4 to 7 members containing 0-2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur andN-R9; each Ra is independently selected from:(1) halogen,(2) N(Re)(Rf), (3) carboxy,(4) Ci_4alkyl,(5) Ci_4alkoxy,(6) aryl,(7) aryl Ci-ψdkyl, (8) hydroxy,(9) CF3,(10) -OC(0)Cl-4alkyl, and(11) aryloxy, wherein alkyl is straight chain or branched; each Rb is independently selected from:(1) halogen,(2) -ORlO,(3) -CF3,(4) aryl, (5) heteroaryl, (6) cyano,(7) -C(O)Rl0,(8) -C(O)ORl0,(9) -C(0)N(Rβ)(Rf),(10) -N(R9)S(O)nRl0,(11) -NR9C(O)Rl0,(12) -NR9C(O)ORl0,(13) -N(Re)(Rf),(14) -S(O)nRl0, (16) -OC(O)Rl0, n(17) -OC(0)N(Re)(Rf), y(18) -N02,(19) C3-7 cycloalkyl, and(20) cycloheteroalkyl; wherein cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroaryl and aryl are optionally substituted with one to four substituents selected from a group independently selected from R'; c is independently selected from:(1) halogen,(2) -ORlO,(3) -CF3,(4) aryl,(5) heteroaryl,(6) cyano,(7) -...
치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역효능제이고 CB1 수용체에 의해 매개된 질병의 치료, 예방 또는 억제에 유용한, 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력결핍, 인지장애, 편두통, 신경병증; 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는 신경-염증 장애; 바이러스성뇌염, 뇌혈관장애 및 두부손상의 염증성 후유증; 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동장애 및 정신분열병 치료에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 또한, 당해 화합물은 약물남용장애 치료, 비만 또는 섭식장애 치료 뿐만 아니라 천식, 변비, 만성 가성 장폐쇄증 및 간경화증 치료에 유용하다. 화학식 I  화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I  위의 화학식 I에서, Ar은 (1) 페닐 및 (2) 피리딜로부터 선택되고; 여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고; R4는 (1) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, (2) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐, (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐, (4) C3-7사이클로알킬, (5) 페닐 및 (6) 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rb 치환체로 치환되고, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rc 치환체로 치환되고; R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C1-6알킬 및 치환되지 않거나 Rb로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고, Z는 수소, 하이드록시, 플루오로, 메틸 및 -N(R11)(R12)로부터 선택되고, Z1은 로부터 선택되거나; Z 및 Z1은 함께 을 형성하고; X 및 X'는 독립적으로 (1) 하이드록시, (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, (3) 퍼플루오로 C1-6알킬, (4) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐, (5) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알키닐, (6) 시아노, (7) -C(O)R10, (8) -C(O)OR10, (9) -C(O)N(R11)(R12), (10) -N(R9)S(O)nR10, (11) -NR9C(O)R10, (12) -NR9C(O)OR10, (13) -N(R11)(R12), (14) -S(O)nR10, (15) -OR10, (16) -OC(O)R10 및 (17) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고; Y는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) C1-3알킬옥시, (4) 플루오로, (5) C1-3알킬, (6) 트리플루오로메틸 및 (7) -N(R11)(R12)로부터 선택되고; R1은 (1) 아릴, (2) 헤테로아릴, (3) C3-7사이클로알킬 및 (4) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Rc 치환체로 치환되고; R2는 (1) 수소, (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, (3) 플루오로, (4) 하이드록실 및 (5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되고; R3은 (1) 수소, (2) 치환되지 않거나 1 또는 2개의 Rb 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, (3) 플루오로, (4) 하이드록시, (5) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬로부터 선택되거나; R2 및 R3은 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고; 단, X'가 하이드록시, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR10, -N(R11)(R12) 또는 OR10인 경우, R2 및 R3은 (1) 둘다 수소가 아니고, (2) 결합된 탄소와 함께 카보닐 그룹을 형성하지 않고, R9는 수소, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택되고; R10은 (1) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, (2) 치환되지 않거나 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴, (3) 알킬이 직쇄 또는 측쇄이고, 알킬의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 1 내지 3개의 Ra 치환체로 치환된 아릴 C1-4알킬 및 (4) -CF3으로부터 선택되고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬, (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐, (4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬, (5) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬, (6) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬, (7) 사이클로헤테로알킬, (8) 치환되지 않거나 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, (9) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴, (10) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및 (11) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되거나, R11 및 R12는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 각각의 Ra는 독립적으로 (1) 할로겐, (2) N(Re)(Rf), (3) 카복시, (4) C1-4알킬, (5) C1-4알콕시, (6) 아릴, (7) 아릴 C1-4알킬, (8) 하이드록시, (9) CF3, (10) -OC(O)C1-4알킬 및 (11) 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고; 각각의 Rb는 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OR10 (3) -CF3, (4) 아릴, (5) 헤테로아릴, (6) 시아노, (7) -C(O)R10, (8) -C(O)OR10, (9) -C(O)N(Re)(Rf), (10) -N(R9)S(O)nR10, (11) -NR9C(O)R10, (12) -NR9C(O)OR10, (13) -N(Re)(Rf), (14) -S(O)nR10, (15) -S(0)2OR10, (16) -OC(O)R10, n (17) -OC(O)N(Re)(Rf), y (18) -NO2, (19) C3-7사이클로알킬 및 (20) 사이클로헤테로알킬로부터 선택되고; 여기서, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 각각의 Rc는 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OR10, (3) -CF3, (4) 아릴, (5) 헤테로아릴, (6) 시아노, (7) -C(O)R10, (8)-C(O)OR10, (9) -C(O)N(R11)(R12), (10) -N(R9)S(O)nR10, (11) -NR9C(O)R10, (12) -NR9C(O)OR10, (13) -N(R11)(R12), (14) -S(O)nR10, (15) -S(O)2OR10, (16) -OC(O)R10, (17) -OC(O)N(R11)(R12), (18) -NO2, (19) C3-7사이클로알킬, (20) 사이클로헤테로알킬, (21) C1-6알킬, (22) C2-6알케닐, (23) C2-6알키닐 및 (24) 아릴-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 아릴은 Rd로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 각각의 Rd는 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -NR11R12 (3) C1-4알킬, (4) C1-4알콕시, (5) 아릴, (6) 아릴 C1-4알킬, (7) 하이드록시, (8) CF3, (9) -OF3, (10) -C(O)R10, (11) -CO2R10, (12) -C(O)NR11R12 (13) -OC(O)C1-4알킬, (14) -NR9C(O)R10, (15) -OC(O)NR11R12, (16) -NR9C(O)OR10, (17) -NR9C(O)NR11R12, (18) -OC(O)NR11R12 및 (19) 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고; Re 및 Rf는 각각 독립적으로 (1) 수소 (2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬, (3) 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐, (4) 직쇄 또는 측쇄 퍼플루오로 C1-6알킬, (5) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐-, (6) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 하이드록실 및 C1-6알킬옥시-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬카보닐옥시-, (7) C3-7사이클로알킬, (8) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 사이클로알킬-C1-6알킬, (9) 사이클로헤테로알킬, (10) 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, (11) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐-, (12) 치환되지 않거나 탄소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴카보닐옥시-, (13) 치환되지 않거나 탄소 또는 질소 원자가 할로겐, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메틸카보닐옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴, (14) 알킬이 직쇄 또는 측쇄인 아릴 C1-6알킬 및 (15) 헤테로아릴 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이거나, Re 및 Rf는 결합된 원자(들)과 함께 산소, 황 및 N-R9로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.