THIENOPYRROLE DERIVATIVES FOR USE IN TARGETING PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES THEREOFThe present invention provides compounds that modulate protein function, to restore protein homeostasis, including cytokine, CKla, GSPTl, aiolos, and/or ikaros activity, and cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions, including in combination with other cytokine and inflammatory mediators, are provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of diseases, disorders, or conditions associated with a protein, such as diseases, disorders, and conditions associated with cytokines, including inflammation, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, uveitis, inflammatory lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, and cancer, are provided.Logical formula (ii) compound:or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, in which:q1、q2and q3it is each independently cr1、cr2or-s-, and q1、q2and q3at least one of be cr1or cr2；it is eachindependently selected from carbon-to-carbon singly-bound, carbon-to-carbon double bond and carbon-sulphur singly-bound；r1and r2it is each independently h, deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, nitro, the amino optionally replaced, the c- acyl ammonia optionally replaced base, the n- acylamino- optionally replaced, the ester optionally replaced, the urea optionally replaced, the c optionally replaced1-c6oxyl optionally replaces c1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl, the c optionally replaced3-c8naphthenic base optionally takes the c in generation6-c10aryl, 3 optionally replaced to 10- circle heterocyclic ring base, 5 to the 10- unit's heteroaryls optionally replaced,or l-y；wherein work as r1or r2in one bewhen, r1or r2in another be not l-y；r5for h, deuterium, the optionally c that replaces1-c6alkyl or the c optionally replaced2-c6alkenyl；x is c (r5)2、ch(r5)、ch2, c=o or c=s；x1selected from h, deuterium, halogen and the optionally c that replaces1-c6alkyl；x2selected from (ch2)a、(cd2)a、(cf2)a, c=o, nh, n- (c optionally replaced1-c6alkyl) and [(ch2)p-o-(ch2)q]r；x3selected from o, nh and s；a is 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10；n is 1,2 or 3；m is 1,2,3,4 or 5；p and q independently is 0,1,2,3,4,5 or 6；r is 0,1,2,3 or 4；qa and qb is each independently c=o or c=s；wherein when n is 2, then q3for-s-, or when n is 2, then r1for substituted c1-c6alkyl,the c optionally replaced3-c8naphthenic base, 3 optionally replaced to 10- circle heterocyclic ring base, 5 to the 10- unit's heteroaryls optionally replaced, the urea or l-y that optionally replace；l is-z1-(r6-o-r6)t-z2–；–z1(r6-nh-r6)t-z2–；–z1-(r6-s-r6)t-z2–；–z1-(r6-(co)-r6)t- z2–；–z1-(r6-(co2)-r6)t-z2–；–z1-(r6-(nhco)-r6)t-z2–；–z1-(r6-(conh)-r6)t-z2–；–z1-(r6- (so)-r6)t-z2–；–z1-(r6-(so2)-r6)t-z2–；–z1-(r6- nh (c=nh) nh-r6)t-z2–；–z1-(r6-(nhso2)- r6)t-z2–；–z1-(r6-(so2nh)-r6)t-z2–；–z1-(r6- nh (c=o) nh-r6)t-z2–；–z1-(r6- nh (c=s) nh- r6)t-z2–；or-z1-(r6-r7-r6)t-z2–；each t independently is 1,2,3,4,5,6,7 or 8；z1and z2it is each independently-ch2–；–o–；–s–；s=o；–so2–；c=o；–co2–；–nh–；–nh(co)–；–(co) nh–；–nh-so2–；–so2-nh–；–r6ch2–；–r6o–；–r6s–；–r6- s=o；–r6so2–；–r6- c=o；–r6co2–；– r6nh–；–r6nh(co)–；–r6(co)nh–；–r6nh-so2–；–r6so2-nh–；–ch2r6–；–or6–；–sr6–；- s=o-r6；– so2r6–；- c=o-r6；–co2r6–；–nhr6–；–nh(co)r6–；–(co)nhr6–；–nh-so2r6–；or-so2-nhr6–；each r6it is not present or independently is c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, c6-c10aryl, 3 to 10- circle heterocyclic ring base or 5 to 10- unit's heteroaryl；r7for the c optionally replaced3-c8naphthenic base, the c optionally replaced6-c10aryl, 3 optionally replaced to 10- circle heterocyclic ring base are appointed choose 5 to the 10- unit's heteroaryls in generation；r8selected from the c optionally replaced3-c10naphthenic base, the c optionally replaced6-c10aryl, 5 optionally replaced to 10- unit's heteroaryl, 3 to the 10- circle heterocyclic ring bases optionally replaced, the c optionally replaced1-c10alkyl, r8aand r8b；r8aselected from hydroxyl, halogen, cyano, nitro, unsubstituted amino, mono-substituted amino, disubstituted amino, optionally substitution c- acylamino-, the n- acylamino- optionally replaced, the ester, the sulfonyl optionally replaced, the s- sulphonyl that optionally replaces that optionally replace amino, the sulphonic acid ester optionally replaced, the o- thiocarbamoyl optionally replaced, optionally takes the n- sulfonamido optionally replaced the n- thiocarbamoyl in generation, the o- carbamoyl that optionally replaces, optionally replaces the n- carbamoyl optionally replaced urea, the thiocarbamide optionally replaced, the c optionally replaced1-c6oxyl, the c optionally replaced1-c6halogenated oxyl, the c optionally replaced3- c10naphthenic base (c1-c6alkyl), the c that optionally replaces6-c10aryl (c1-c6alkyl), 5 to the 10 unit's heteroaryl (c that optionally replace1- c6alkyl) and 3 to the 10 circle heterocyclic ring base (c that optionally replace1-c6alkyl)；r8bfor y1；y and y1independently selected fromwherein y is derivatized to be connected to l, and y1it is derivatized to be connected to x2。
단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도본 발명은 사이토카인, CK1α, GSPT1, 아이올로스, 및/또는 이카로스 활성을 포함하는, 단백질 항상성, 및 세포-세포 부착을 회복시키기 위해 단백질 기능을 조절하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 사이토카인-매개 질병, 장애, 상태, 또는 반응과 같은 단백질-매개 질병을 조절하는 방법을 제공한다. 다른 사이토카인 및 염증 매개자와 함께 포함하는, 조성물이 제공된다. 단백질과 연관된 질병, 장애, 또는 상태, 예컨대 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암을 포함하는, 사이토카인과 연관된 질병, 장애, 및 상태의 치료, 개선 또는 예방 방법이 제공된다.[이미지](II)식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물: [이미지](II)상기 식에서: Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 또는 -S-이고, Q1, Q2, 및 Q3 중 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이고; 각각의 [이미지]는 독립적으로 탄소-탄소 단일 결합, 탄소-탄소 이중 결합, 또는 탄소-황 단일 결합으로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨(deuterium), 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, [이미지], [이미지], 또는 L-Y이고; 여기서 R1 또는 R2 중 하나가 [이미지] 또는 [이미지]인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 L-Y가 아니고; R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이고; X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 또는 C=S이고; X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X2는 (CH2)a, (CD2)a, (CF2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]r로 구성된 군으로부터 선택되고; X3은 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; n은 1, 2, 또는 3이고; m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C=O 또는 C=S이고; 여기서 n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이고, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬, [이미지], [이미지], 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이고;L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이고;각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO)-; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; -R6-S=O; -R6SO2-; -R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-; -CH2R6-; -OR6-; -SR6-; -S=O-R6; -SO2R6-; -C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이고;각각의 R6은 부재이거나, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고; R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고; R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, R8A 및 R8B로 구성된 군으로부터 선택되고; R8A는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 S-설폰아미도, 선택적으로 치환된 N-설폰아미도, 선택적으로 치환된 설포네이트, 선택적으로 치환된 O-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-카르바밀, 선택적으로 치환된 O-카르바밀, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; R8B는 Y1이고;Y 및 Y1은 독립적으로 [이미지], [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; [이미지]; 및 [이미지]로부터 선택되고; 여기서 Y는 유도체화되어 L에 부착하고 Y1은 유도체화되어 X2에 부착함.