Substituted spirocyclic CGRP receptor antagonistsCompounds of formula I: I (wherein variables A, A, A, A, M, N, J, Q, R, E, E, E, R, R, R, R, R and Y are as described herein) which are antagonists of CGRP receptors and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.Formula i compound:wherein:a 1be selected from: (1)-o-，(2)-s(o)v-，(3)-si (or a)-c 1-4alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or is replaced by 1-5 halogen, (4)-si (c 1-4alkyl) 2, wherein each alkyl is unsubstituted or by 1-5 halogen-replacement independently, (5)-cr 6r 7-， (6)-n(r 8)-， (7)-(c＝o)-，(8)-c(r 8)(r a)-， (9)-c(n(r b)-so 2r d)(r a)-， (10)-c(n(r b)(c＝o)r a)(r a)-， (11)-c(n(r b)(c＝o)or a)(r a)-， (12)-cr 10r 11-and (13)-n(r 11)-； a 2be selected from: (1)-cr 6r 7-， (2)-cr 10r 11-and (3)-(c＝o)-；a 3be selected from: (1)-cr 6r 7-， (2)-n(r 8)-， (3)-cr 10r 11-and (4)-n(r 11)-； a 4be selected from: (1)-cr 6r 7-， (2)-(c＝o)-，(3)-n(r 8)-， (4)-cr 10r 11-， (5)-n (r 11)-and (6) a 2and a 3between key; e abe selected from: (1)-c(r 5a)＝， (2)-n=and(3)-(n +-o -)＝； e bbe selected from: (1)-c(r 5b)＝， (2)-n=and(3)-(n +-o -)＝； e cbe selected from: (1)-c(r 5c)＝ (2)-n=and(3)-(n +-o -)＝； q is selected from:o)-(c＝o)-，(2)-so 2-， (3)-so-and(4)-c(r a) 2-； r 4be selected from: (1) hydrogen,(2)-c 1-6alkyl, it is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replaces: (a) halogen,(b)-c 3-6cycloalkyl, (c)-cf 3and (d)-o-r a， (3)-c 3-6cycloalkyl, (4) benzyl and(5) phenyl;r 5a, r 5band r 5cbe selected from independently of one another: (1) hydrogen,(2)-c 1-6alkyl, it is unsubstituted or is replaced by 1-6 halogen, (3) halogen,(4)-or aand (5)-cn；r 6and r 7be selected from independently of one another: (1) hydrogen,(2)-c 1-6alkyl, it is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replaces: (a) halogen,(b)-or a， (c)-c 3-6cycloalkyl, (d) phenyl or heterocycle, wherein said heterocycle is selected from: pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidyl, thienyl, morpholinyl, thiazolyl, indyl, indazolyl, benzimidazolyl-, he oxazolyl, described phenyl or heterocycle are unsubstituted or are selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replace:(i) halogen,(ii)-c 1-6alkyl, it is unsubstituted or is replaced by 1-5 halogen, (iii)-or a， (iv)-nr br c， (v)-cn and(vi) oxo;(e)-co 2r a， (f)-c(＝o)nr br c， (g)-s(o) vr d， (h)-cn，(i)-nr br c， (j)-n(r b)c(＝o)r a， (k)-n(r b)so 2r d， (1)-cf 3， (m)-o-co 2r d， (n)-o-(c＝o)-nr br c， (0)-nr b-(c=o)-nr br cand (p)-c(＝o)r a， (3)-c 3-8cycloalkyl, it is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replaces: (a) halogen,(b)-cn，(c)-c 1-4alkyl, its be unsubstituted or replaced by 1-3 halogen and (d)-or a， (4) phenyl or heterocycle, wherein said heterocycle is selected from: pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidyl, thienyl, morpholinyl, thiazolyl he oxazolyl, described phenyl or heterocycle are unsubstituted or are selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replace:(a) halogen,(b)-or a， (c)-c 3-6cycloalkyl, (d) phenyl, it is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replaces:(i) halogen,(ii)-c 1-6alkyl, its be unsubstituted or replaced by 1-6 halogen and (iii)-or a， (e)-co 2r a， (f)-c(＝o)nr br c， (g)-s(o) vr d， (h)-cn，(i)-nr br c， (j)-n(r b)c(c＝o)r a， (k)-n(r b)so 2r d， (1)-o-co 2r d， (m)-o-(c＝o)-nr br c， (n)-nr b-(c＝o)-nr br c， (o)-c(＝o)r a， (p)-c 1-6alkyl, its be unsubstituted or replaced by 1-6 halogen and (q) oxo;(5) halogen,(6)-or a， (7)-cn，(8)-co 2r a， (9)-n(r b)c(＝o)r a， (10)-nr br c， (h)-c (=o) nr br cand (12)-o(c＝o)r a； perhaps r 6and r 7the carbon atom or the atom that are connected with them are selected from following ring in conjunction with formation: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, suberyl, the ring octyl group, the ring nonyl, the cyclobutene base, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, the cyclooctene base, dioxolanyl, the dioxane base, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuran base, thp trtrahydropyranyl, tetrahydro thiapyran base, the propylene oxide base, thietane base and tetrahydro-thienyl, optional sulfone or the sulfoxide of being oxidized to of wherein said sulphur, this ring are unsubstituted or are selected from following substituting group independently of one another by 1-5 and replace: (a)-c 1-6alkyl, it is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-3 and replaces: (i) halogen,(ii)-or a， (iii)-c 3-6cycloalkyl, (iv)-co 2r a， (v)-nr br c， (vi)-s(o) vr d， (vii)-c (=o) nr br cand (viii) phenyl,(b)-c 3-6cycloalkyl, wherein this c 3-6group of naphthene base randomly condenses with this ring, and this c 3-6group of naphthene base is unsubstituted or is selected from following substituting group independently of one another by 1-3 and replaces: (i) halogen,(ii)-or a， (iii)-c 3-6cycloalkyl, (iv)-co 2r a， (v)-nr br c， (vi)-s(o) vr d， (vii)-c (=o) nr br cand (viii) phenyl,(c) phenyl or heterocycle, wherein ...
치환된 스피로사이클릭 ＣＧＲＰ 수용체 길항제 본 발명은 CGRP 수용체의 길항제이고, CGRP가 관련된 질환, 예를 들면, 편두통의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I  상기 화학식 I에서, 변수 A1, A2, A3, A4, M, N, J, Q, R4, Ea, Eb, Ec, R6, R7, Re, Rf, RPG 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 CGRP가 관련된 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 각각의 에난티오머 및 부분입체이성체. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, A1은 (1) -O-, (2) -S(O)v-, (3) -Si(ORa)-C1-4알킬-(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 할로로 치환된다), (4) -Si(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 할로로 치환된다), (5) -CR6R7-, (6) -N(R8)-, (7) -(C=O)-, (8) -C(R8)(Ra)-, (9) -C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-, (10) -C(N(Rb)(C=O)Ra)(Ra)-, (11) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (12) -CR10R11- 및 (13) -N(R11)-로부터 선택되고; A2는 (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11- 및 (3) -(C=O)-로부터 선택되고; A3은 (1) -CR6R7-, (2) -N(R8)-, (3) -CR10R11- 및 (4) -N(R11)-로부터 선택되고; A4는 (1) -CR6R7-, (2) -(C=O)-, (3) -N(R8)-, (4) -CR10R11-, (5) -N(R11)- 및 (6) A2와 A3 사이의 결합으로부터 선택되고; Ea는 (1) -C(R5a)=, (2) -N= 및 (3) -(N+-O-)=로부터 선택되고; Eb는 (1) -C(R5b)=, (2) -N= 및 (3) -(N+-O-)=로부터 선택되고; Ec는 (1) -C(R5c)= (2) -N= 및 (3) -(N+-O-)=로부터 선택되고; Q는 (1) -(C=O)-, (2) -SO2-, (3) -SO- 및 (4) -C(Ra)2-로부터 선택되고; R4는 (1) 수소, (2) -C1-6알킬(이는 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -C3-6사이클로알킬, (c) -CF3 및 (d) -O-Ra로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (3) -C3-6사이클로알킬, (4) 벤질 및 (5) 페닐로부터 선택되고; R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 치환되지 않거나 1개 내지 6개의 할로로 치환된 -C1-6알킬, (3) 할로, (4) -ORa 및 (5) -CN으로부터 선택되고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) -C1-6알킬[이는 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -ORa, (c) -C3-6사이클로알킬, (d) 페닐 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티에닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) -C1-6알킬(이는 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 할로로 치환된다), (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v) -CN 및 (vi) 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (e) -CO2Ra, (f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (l) -CF3, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc 및 (p) -C(=O)Ra로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다], (3) -C3-8사이클로알킬(이는 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -CN, (c) 치환되지 않거나 1개 내지 3개의 할로로 치환되는 C1-4알킬 및 (d) -ORa로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (4) 페닐 또는 헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티에닐, 모르폴리닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -ORa, (c) -C3-8 사이클로알킬, (d) 페닐(이는 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) 치환되지 않거나 1개 내지 6개의 할로로 치환된 -C1-6알킬 및 (iii) -ORa로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (e) -CO2Ra, (f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (l) -O-CO2Rd, (m) -O-(C=O)-NRbRc, (n) -NRb-(C=O)-NRbRc, (o) -C(=O)Ra, (p) -C1-6알킬(이는 치환되지 않거나 1개 내지 6개의 할로로 치환된다) 및 (q) 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다], (5) 할로, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -CO2Ra, (9) -N(Rb)C(=O)Ra, (10) -NRbRc, (11) -C(=O)NRbRc 및 (12) -O(C=O)Ra로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R6 및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자(들)와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티아피라닐, 옥세타닐, 티에타닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서 황은 설폰 또는 설폭사이드로 임의로 산화되고, 상기 환은 치환되지 않거나, (a) -C1-6알킬(이는 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) -ORa, (iii) -C3-6사이클로알킬, (iv) -CO2Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(O)vRd, (vii) -C(=O)NRbRc 및 (viii) 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다), (b) -C3-6사이클로알킬(여기서, 상기 C3-6사이클로알킬 그룹은 임의로 상기 환에 융합되고, 상기 C3-6사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) -ORa, (iii) -C3-6사이클로알킬, (iv) -CO2Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(O)vRd, (vii) -C(=O)NRbRc 및 (viii) 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다), (c) 페닐 또는 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티에닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 임의로 상기 환에 융합되고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 할로로 치환된 -C1-6알킬, (iii) -ORa, (iv) -CO2Ra, (v) -O(C=O)Ra, (vi) -CN, (vii) -NRbRc, (viii) 옥소, (ix) -C(=O)NRbRc, (X) -N(Rb)C(=O)Ra, (xi) -N(Rb)CO2Ra, (xii) -O(C=O)NRbRc 및 (xiii) -S(O)vRd로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (d) -ORa, (e) -CO2Ra, (f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) 할로, (j) -NRbRc, (k) -N(Rb)C(=O)Ra, (l) -N(Rb)SO2Rd, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc, (p) -C(=O)Ra 및 (q) 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환되고; R8은 (1) 수소, (2) -C(=O)Ra, (3) -CO2Ra, (4) -S(=O)Rd, (5) -SO2Rd, (6) -C(=0)NRbRc, (7) -C1-6알킬[이는 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -ORa, (c) -C3-6사이클로알킬, (d) 페닐 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티에닐, 모르폴리닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 (i) 할로, (ii) 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 할로로 치환된 -C1-6알킬, (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v) -C(=O)Ra, (vi) -CO2Ra 및 (vii) 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다), (e) -CO2Ra, (f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (l) -CF3, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc 및 (p) -C(=O)Ra로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다], (8) -C3-6사이클로알킬[이는 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) -CN, (c) -ORa 및 (d) 치환되지 않거나 1개 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환체로 치환된다]로부터 독립적으로 선택되거나; R7 및 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 알킬 환 또는 헤테로알킬 환을 형성하고, 여기서 황은 임의로 설폰 또는 설폭사이드로 산화되고, 상기 환은 치환되지 않거나 (a) 할로, (b) 치환되지 않거나 할로, ORa, CN 및 -C(=O)ORa로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, (c) -ORa 및 (d) -C1-6알킬(이는 치환되지 않거나 1개 내지 6개의 할로로 치환된다)로부터 각각 ...