MODULATORS OF AMYLOID BETA.The present invention relates to novel compounds of formula I and therapeutically acceptable salts thereof, their pharmaceutical compositions, processes for making them and their use as therapeutic methods for treatment and/or prevention of various diseases. In particular the invention relates to compounds, which inhibit the Aβ40 and Aβ42 production, increase the Aβ37 and Aβ38 production and maintain the Notch signaling and will be used for treatment and/or prevention of Aβ-related pathologies such as Alzheimer's disease, Downs syndrome and β-amyloid angiopathy, such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment, such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy or cortical basal degeneration.A compound according to formula (I)(I)whereinE is , wherein X and V are independently selected from nitrogen or CH and wherein at least one of X or V is nitrogen;W is -C(R6)2-, -O- or -N(R6)-;R6 is hydrogen, Ci_4alkyl or Ci_4alkoxy, wherein said Ci_4alkyl is substituted with halogen, cyano, hydroxy, amino, NHCi_4alkyl, N(Ci_4alkyl)2, heterocyclyl, NC(O)C i_4alkyl, C(O)Ci. 4alkoxy or SO2Ci_6alkyl;Y is -C(R12)(R13)-, -N(R8)- or -O-;R12 and R13 are independently selected from hydrogen, halogen, C^alkyl, Ci_6alkylOCi_ βalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl and Ci_6alkoxy, wherein said Ci_6alkyl, Ci_6alkylOCi_ βalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl or Ci_6alkoxy is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, heterocyclyl, N(Co-4alkyl)2, NC(O)Ci. 4alkyl; or R12 and R13 may form together with the cabon atom they are attached to a saturated, partially unsaturated or saturated ring system, wherein said ring system may contain one or more heteroatoms selected from N, O and S, and wherein if said ring system contains an nitrogen atom that nitrogen may optionally be substituted with a group selected from Ci_ 6alkyl and C(O)C i_6alkyl and wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, cyano, hydroxy; orR12 and R7 may form together a saturated, partially unsaturated or saturated bicyclic ring system, wherein said bicyclic ring system may contain zero to three heteroatoms selected from N, O and S, and wherein said bicyclic ring system is optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, Ci_6alkoxy, amino, NHCi_ 4alkyl, N(Ci_6alkyl)2, NC(O)Ci_6alkyl, Sθ2Ci_6alkyl and heterocyclyl, and wherein if said bicyclic ring system contains an nitrogen atom that nitrogen may optionally be substituted by a group selected from Ci_6alkyl and C(O)Ci_6alkyl;R8 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, Ci.6alkyl0Ci.6alkyl, C(O)C1-6alkyl, C(O) cycloalkyl, heterocyclyl, carbocyclyl, C(O) heterocyclyl or SO2Ci_6alkyl, wherein said Ci_ βalkyl, heterocyclyl, carbocyclyl or Ci_6alkylOCi_6alkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, amino, NHCi_4alkyl, N(C1-6alkyl)2, NC(O)Ci_6alkyl, C(O)Ci_6alkoxy, SO2Ci_6alkyl and heterocyclyl;R7 is selected from hydrogen, aryl, heteroaryl, Ci_4alkylaryl, Ci_4alkylheteroaryl, Ci_ 4alkylcarbocyclyl, Ci_4alkylheterocyclyl and carbocyclyl, wherein said aryl, heteroaryl, Ci_ 4alkylcarbocyclyl, Ci_4alkylheterocyclyl, Ci_4alkylaryl, carbocyclyl or Ci_4alkylheteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, nitro, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, carbocyclyl, heterocyclyl, CF3, OCF3, OCi_6alkyl, C(O)C i-6alkyl, Ci.6alkyl0Ci.6alkyl, SO2Ci_6alkyl, SO2NHC i_6alkyl, SO2N(Ci_6alkyl)2, SO2N-heterocyclyl, C(O)NH2, C(O)NHC i_6alkyl, C(O)N(Ci_6alkyl)2, C(O)N-heterocyclyl, C2_6alkenyl and C2_6alkynyl, wherein said C^alkyl, C^alkoxy, Ci_6alkylOCi_6alkyl, heterocyclyl, carbocyclyl, C2-6alkenyl or C2-6alkynyl is optionally substituted with cyano, hydroxy, methoxy, halogen, SO2Ci_4alkyl, amino, NHCi_4alkyl, N(Ci_4alkyl)2, heterocyclyl or aryl; orR8 and R7 may, when Y is NR8, optionally form together with the nitrogen atom a saturated, partially saturated or unsaturated ring system, wherein said ring system is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxy, cyano, Ci_ 4alkyl0Ci_4alkyl and Ci_4alkyl, wherein said Ci_4alkylOCi_4alkyl or Ci_4alkyl is optionally substituted with halogen, cyano, hydroxy;R1 is selected from hydrogen, Ci-βalkyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(O)R9, C(O)N(R9)2, C(O)CH2N(R9)2, C(O)heterocyclyl, C(O)carbocyclyl, C(O)OR9, SO2R9, SO2heterocyclyl, SO2carbocyclyl and SO2N(R9)2, wherein said C1. βalkyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, amino, C(O)OR9, NHCi_6alkyl, NHC1-6alkoxy, N(C1-6alkyl)2, N(Ci_6alkoxy)2, SCi_6alkyl, SOCi. βalkyl, SO2Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, heterocyclyl and carbocyclyl;R9 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, Ci_6alkoxy, carbocyclyl and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, d_6alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy or methoxy;R4, R5, R3 and R2 are independently selected from hydrogen, cyano, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, halogen, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2 and hydroxy;A is a 5 - 7 membered heteroaryl, wherein at least one of the ring forming atoms is selected from nitrogen and the remaining ring forming atoms are selected from carbon, nitrogen, sulphur and oxygen, and wherein said A is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, C1-4alkyl, SR10, NR10R11, OR10, C2-4alkenyl and C2- 4alkynyl and wherein said Ci_4alkyl, C2-4alkenyl or C2-4alkynyl is optionally su...
아밀로이드 베타의 조절제본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 치료학적으로 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그를 제조하는 방법, 및 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 방법으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Aβ40 및 Aβ42 생성을 억제하고, Aβ37 및 Aβ38 생성을 증가시키고, 노치 신호전달을 유지하고, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증 (예컨대, 뇌 아밀로이드 혈관병증 등), 유전성 뇌 출혈, 인지 장애와 관련된 질병 (예컨대, MCI ("경도 인지 장애") 등), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 화합물에 관한 것이다. <화학식 I>유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I> 상기 식에서, E는 이고, 여기서 X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;W는 -C(R6)2-, -O- 또는 -N(R6)-이고;R6은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-4알킬)2, 헤테로시클릴, NC(O)C1-4알킬, C(O)C1-4알콕시 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;Y는 -C(R12)(R13)-, -N(R8)- 또는 -O-이고;R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 C1-6알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 C1-6알콕시는 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C0-4알킬)2, NC(O)C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C1-6알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는R12 및 R7은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-6알킬)2, NC(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C1-6알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;R8은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)헤테로시클릴 또는 SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C1-6알킬OC1-6알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-6알킬)2, NC(O)C1-6알킬, C(O)C1-6알콕시, SO2C1-6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬아릴, C1-4알킬헤테로아릴, C1-4알킬카르보시클릴, C1-4알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬카르보시클릴, C1-4알킬헤테로시클릴, C1-4알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C1-4알킬헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF3, OCF3, OC1-6알킬, C(O)C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2NHC1-6알킬, SO2N(C1-6알킬)2, SO2N-헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)2, C(O)N-헤테로시클릴, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬OC1-6알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO2C1-4알킬, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-4알킬)2, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는R8 및 R7은, Y가 NR8인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬OC1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬OC1-4알킬 또는 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R9, C(O)N(R9)2, C(O)CH2N(R9)2, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR9, SO2R9, SO2헤테로시클릴, SO2카르보시클릴 및 SO2N(R9)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR9, NHC1-6알킬, NHC1-6알콕시, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알콕시)2, SC1-6알킬, SOC1-6알킬, SO2C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R4, R5, R3 및 R2는 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2 및 히드록시로부터 선택되고;A는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C1-4알킬, SR10, NR10R11, OR10, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되고;R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬, CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고;B는 5 내지 7원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R1)-, -C(R9)-, -S(O)n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, NHC1-6알킬, NHC1-6알킬OC1-6알킬, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알킬OC1-6알킬)2, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C1-4알콕시, NHC1-6알킬, NHC1-6알킬OC1-6알킬, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알킬OC1-6알킬)2, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;n은 0, 1, 2로부터 선택되고;E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;단, V 및 X가 N이고, Y가 NR8이고; B가 -N(R1)- 잔기를 함유하고, R8이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R7이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬인 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.