MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds, compositions, and methods useful for the modulation of elF2B, for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases; disorders and conditions.A compound of the formula (i),or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, ester, n-oxide, or stereoisomer thereof, wherein:d is a bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, bridged bicyclic cycloalkenyl, or cubic alkyl, wherein each bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, bridged bicyclic cycloalkenyl, or cubic alkyl is optionally bridged by 1-4rxsubstituted by groups; and wherein if said bridged bicyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, said substitutable nitrogen moiety may optionally be substituted with rn1substitution;l1and l2each independently is c1-c6alkylene radical, c2-c6alkenylene, 2-7 membered heteroalkylene, o or nrcwherein each c1-c6alkylene radical, c2-c6alkenylene or 2-7 membered heteroalkylene optionally substituted with 1-5rlsubstitution;r1and r2each independently is hydrogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c2-c6alkyl, hydroxy-c2-c6alkyl, siloxy-c2-c6alkyl, g1-o-c2-c6alkyl radical, ho2c-c1-c6alkyl or c1-c6alkyl-c (o)2-c1-c6an alkyl group;each rlindependently selected from the group consisting of: c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkoxy, halo-c1-c6alkyl, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkyl radical, ho2c-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkyl-c (o)2-c1-c6alkyl, oxo, halo, cyano, -or a、-nrbrc、-nrbrcc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-sre、-s(o)rd、-s(o)2rd、-os(o)rd、-os(o)2rdand g2(ii) a or2 gem-position rlthe group together with the carbon to which it is attached forms a cyclopropyl moiety;rn1selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl, hydroxy-c2-c6alkyl, halo-c2-c6alkyl, amino-c2-c6alkyl, cyano-c2-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkyl radical, ho2c-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkyl-c (o)2-c1-c6alkyl, phenoxy-c1-c6alkyl (wherein phenoxy is optionally substituted by 1-3 halogens), -c (o) nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ordand-s (o)2rd；a and w are each independently phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein each phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-5rysubstitution;each rxindependently selected from the group consisting of: c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkyl-c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkoxy, oxo, halo, cyano, -ora、-nrbrc、-nrbrcc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、＝chc(o)ord、＝chc(o)oh、-sre、-s(o)rd、-s(o)2rd、-os(o)rd、-os(o)2rdand g2(ii) a or2 gem-position rxthe group together with the carbon to which it is attached forms an oxirane moiety;each ryindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl, o-c3-c6cycloalkyl radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkoxy, halo-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkoxy, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl, oxo, halo, cyano, -or a、-nrbrc、-nrbrcc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-s(rf)m、-s(o)rd、-s(o)2rdand g1(ii) a or2r on adjacent atomsythe radicals together with the atoms to which they are attached form optionally 1-5rxa substituted 3-7 membered fused cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring;each g1and g2independently is c3-c6cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein each c3-c6cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, aryl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-3rzsubstitution;each rzindependently selected from the group consisting of: c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, halo, cyano, -ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ordand-s (o)2rd；each raindependently of one another is hydrogen, c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, -c (o) nrbrc、-c(o)rdor-c (o) ord；rband rceach independently is hydrogen, c1-c6alkyl or halo-c1-c6an alkyl group;rband rctogether with the atom to which they are attached form optionally 1-3rza substituted 3-7 membered heterocyclyl ring;each rccindependently selected from the group consisting of: hydroxy-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl radical, ho2c-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkyl-c (o)2-c1-c6alkyl, (co) -c1-c6alkyl-oh, (co) -c1-c6alkyl-c1-c6alkoxy and 4-6 membered heterocyclyl; wherein said heterocyclyl may optionally be interrupted by 1-3rzsubstitution;each rdindependently is c1-c6alkyl, 2-7 membered heteroalkyl, hydroxy-c1-c6alkyl or halo-c1-c6alkyl radical, wherein each c1-c6alkyl, 2-7 membered heteroalkyl, hydroxy-c 1-c6alkyl or halo-c1-c6alkyl is optionally via 1-5rgsubstitution;each reindependently of one another is hydrogen, c1-c6alkyl or halo-c1-c6an alkyl group;each rfindependently of one another is hydrogen, c1-c6alkyl or halo;each rgindependently is aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein each aryl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-5rhsubstitution;each rhindependently is c1-c6alkyl or halo-c1-c6an alkyl group;m is at rfis hydrogen or c1-c6alkyl is 1, in rfis c1-c6alkyl is 3, or in rf5 when it is halo;t is 0 or 1; and iss is 0 or 1.
통합된 스트레스 경로의 조절제eIF2B의 조절, 통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다.화학식 (I)의 화합물:[이미지]화학식 (I)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체인 화합물, 여기서:D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 가교된 이환 사이클로알케닐, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 가교된 이환 사이클로알케닐, 또는 쿠바닐은 1-4 개의 RX 기로 임의로 치환되고; 여기서 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함할 경우, 치환 가능한 질소 모이어티는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 2-7-원 헤테로알킬렌, O, 또는 NRC이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 2-7-원헤테로알킬렌은 1-5 개의 RL로 임의로 치환되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C2-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 실릴옥시-C2-C6 알킬, G1-O-C2-C6 알킬, HO2C-C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬-C(O)2-C1-C6 알킬이고;각각의 RL은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, HO2C-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C(O)2-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD, 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는2 개의 같은 자리 RL 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필 모이어티를 형성하고; RN1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, HO2C-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C(O)2-C1-C6 알킬, 페녹시-C1-C6 알킬 (여기서 페녹시는 1-3 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;A 및 W는 각각 독립적으로 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5 개의 RY로 임의로 치환되고; 각각의 RX는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, =CHC(O)ORD, =CHC(O)OH, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD, 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는2 개의 같은 자리 RX 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 옥시란 모이어티를 형성하고;각각의 RY는 수소, C1-C6 알킬, O-C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 1-5 개의 RX로 임의로 치환된 3-7-원 접합 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;각각의 RZ는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이고; RB 및 RC 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 RCC는 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, HO2C-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C(O)2-C1-C6 알킬, (CO)-C1-C6알킬-OH, (CO)-C1-C6알킬-C1-C6알콕시 및 4-6 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환될 수 있고: 각각의 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬, 2-7-원헤테로알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 2-7-원헤테로알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬은 1-5 개의 RG로 임의로 치환되고; 각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;각각의 RG는 독립적으로 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 1-5 개의 RH로 임의로 치환되고;각각의 RH는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이고;t는 0 또는 1이고;s는 0 또는 1임.