Dimeric iap inhibitorsThe present invention provides compounds of formula M-L-M' (where M and M' are each independently a monomeric moiety of Formula (I) and L is a linker). The dimeric compounds have been found to be effective in promoting apoptosis in rapidly dividing cells.Formula m-l-m ' compound, wherein m and m ' are formula (i) monomer segment independently of one anotherwherein：r1it is (c1-c4) alkyl or hydrogen；r2it is hydrogen, (c1-c4) alkyl, (the c of halogen-substituted1-c4) alkyl, (c3-c6) cycloalkyl ,-ch2-(c3-c6) cycloalkyl, benzyl, ho- (c1-c4) alkyl-or ch3nhc(o)-；r3it is (c1-c4) alkyl, (the c of halogen-substituted1-c4) alkyl or hydrogen；or r2with r2the nitrogen-atoms and r connected3the 3-6 circle heterocycles for optionally including the 1-2 other heteroatoms for being each independently selected from n, o and s are formed together；q is (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy ,-oh ,-c (o)-(c1-c4) alkyl ,-o-c (o)-(c1-c4) alkyl ,-nh2、-nh-(c1-c4) alkyl ,-n ((c1-c4) alkyl)2、-nh-c(o)-(c1-c4) alkyl ,-nhso (c1-c4) alkyl ,-nhso (phenyl) ,-n ((c1-c4) alkyl)-so (c1-c4) alkyl ,-n ((c1-c4) alkyl)-so (phenyl) ,-nhso2(c1-c4) alkyl ,-nhso2(phenyl) ,-n ((c1-c4) alkyl)-so2(c1-c4) alkyl or-n ((c1-c4) alkyl)-so2(phenyl)；o is 0,1 or 2；a is the 6 unit's heteroaryl rings for including at least one n ring hetero atom；d be key ,-c (o)-,-o- ,-nh- ,-s- ,-s (o)-,-so2-、-n((c1-c4) alkyl)-,-n ((c1-c4) alkyl-oh)-,-n ((c3-c6) cycloalkyl)-,-nhc (o)-,-n ((c1-c4) alkyl) c (o)-,-c (o) nh- ,-c (o)-n ((c1-c4) alkyl)-,-n ((c1-c4) alkyl-co2-(c1-c4) alkyl)-,-(c1-c4) alkylidene, (c2-c6) alkenylene ,-ch (oh)-,-c (o)-(c1-c4) alkylidene ,-nh- (c1-c4) alkylidene ,-s- (c1-c4) alkylidene ,-s (o)-(c1-c4) alkylidene ,-so2-(c1-c4) alkylidene ,-nhso2(c1-c4) alkylidene ,-nhso (c1-c4) alkylidene or-ch (r)-, wherein r is nh2、-nh((c1-c4) alkylidene) phenyl) ,-nh (c1-c4) alkyl ,-o ((c1-c4) alkylidene) phenyl) or-o (c1-c4) alkyl, wherein described ((c1-c4) alkylidene) phenyl) or (c1-c4) alkyl is optionally optionally substituted by halogen；a1it is h, cf3, phenyl, naphthyl, (the c of partially or completely saturation3-c6) cycloalkyl, o, s or n heteroatomic 5-12 members partially or completely saturated heterocyclic, or comprising the 1-4 heteroatomic 5-10 unit's heteroaryls for being each independently selected from o, s or n is each independently selected from comprising 1-3,wherein described phenyl, naphthyl and described heteroaryl is optionally each independently selected from halogen, (c by 1-31-c4) alkyl, (the c of halogen-substituted1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy ,-c (o) nhch3、-c(o)n(ch3)2, cn or no2substituent substitution；andwherein described heterocycle and described cycloalkyl are optionally with phenyl or comprising 1-3 heteroatomic 6 unit's heteroaryls for being each independently selected from o, s or n fusions, and wherein described heterocycle, described cycloalkyl, described annelated heterocycles and described fused cycloalkyl is optionally by oxo, halogen, (c1-c4) alkyl, (the c of halogen-substituted1-c4) alkyl or (c1-c4) alkoxy substitution；w is key, (c1-c10) alkylidene, (c1-c10) alkenylene, ((c1-c4) alkylidene)m-(y)n-b、((c1-c4) alkenylene)m-(y)n- b, wherein m and n are 0 or 1 independently of one another, y is phenylene, partially or completely naphthylene, the 3-6 membered cycloalkylenes base of saturation, the sub- heterocycle for including the 1-3 complete or partial saturations of the heteroatomic 5-6 for being each independently selected from o, s or n members, or comprising the 1-4 heteroatomic 5-10 members inferior heteroaryls for being each independently selected from o, s or n, and b is key ,-o-, (c1-c4) alkylidene or-(ch2) (phenylene),wherein described (c1-c10) alkylidene, (c1-c10) alkenylene, (c1-c4) alkylidene or (c1-c4) alkenylene moieties are optionally comprising interspersing among oxygen or nitrogen-atoms in alkylidene chain and optionally by oxo ,-cf3, phenyl, naphthyl, the heteroatomic 5-10 unit's heteroaryls for being each independently selected from comprising 1-4 o, s or n, partially or completely the 5-6 members cycloalkyl of saturation, include the heterocycle of the 1-3 heteroatomic 5-6 for being each independently selected from o, s or n members saturation completely or partially, and/or the substitution of one or more halogensthe sub- heterocycle of wherein described partially or completely saturation is optionally each independently selected from oxo, (c by 1-21-c4) alkyl or halogen substituent substitution,wherein described heteroaryl or described inferior heteroaryl are optionally selected from halogen or (c by 1-31-c4) alkyl substituent substitution, andwherein described phenylene, described phenyl, described naphthyl, described naphthylene, described ring alkylidene or described cycloalkyl is optionally each independently selected from halogen ,-cf by 1-33、(c1-c4) alkyl or (c1-c4) alkoxy substituent substitution；or when w is ((c1-c4) alkylidene)m-(y)n- b or ((c1-c4) alkenylene)m-(y)n- b and l is nr5-c(o)-x2-c(o)-nr5- or-nr5-s(o)2-x2-s(o)2-nr5- when, b is optionally and r5and r5the nitrogen connected forms heterocycle together, and it is selected from aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 1h- pyrrole radicals, piperidyl, 1h- indyls, indolinyl, 1h- glyoxalidine base, 1h- imidazole...
이량체 ＩＡＰ 억제제본 발명은 M 및 M'가 각각 독립적으로 하기 화학식 I의 단량체 모이어티이고, L이 링커인 화학식 M-L-M'의 화합물을 제공한다. 상기 이량체 화합물은 빠르게 분할하는 세포에서 아폽토시스를 촉진하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. <화학식 I>M 및 M'가 각각 독립적으로 하기 화학식 I의 단량체 모이어티인 화학식 M-L-M'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1은 (C1-C4)알킬 또는 수소이고;R2는 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -CH2-(C3-C6)시클로알킬, 벤질, HO-(C1-C4)알킬- 또는 CH3NHC(O)-이고;R3은 (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 수소이거나;또는 R2는 R2가 부착된 질소 원자와 함께 R3과 합쳐져 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로-고리 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Q는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -OH, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-C(O)-(C1-C4)알킬, -NH2, -NH-(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, -NH-C(O)-(C1-C4)알킬, -NHSO(C1-C4)알킬, -NHSO(페닐), -N((C1-C4)알킬)-SO(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)-SO(페닐), -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHSO2(페닐), -N((C1-C4)알킬)-SO2(C1-C4)알킬 또는 -N((C1-C4)알킬)-SO2(페닐)이고;o는 0, 1 또는 2이고;A는 1개 이상의 N 고리 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이고;D는 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N((C1-C4)알킬)-, -N((C1-C4)알킬-OH)-, -N((C3-C6)시클로알킬)-, -NHC(O)-, -N((C1-C4)알킬)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-N((C1-C4)알킬)-, -N((C1-C4)알킬-CO2-(C1-C4)알킬)-, -(C1-C4)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, -CH(OH)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌, -NH-(C1-C4)알킬렌, -S-(C1-C4)알킬렌, -S(O)-(C1-C4)알킬렌, -SO2-(C1-C4)알킬렌, -NHSO2(C1-C4)알킬렌, -NHSO(C1-C4)알킬렌 또는 -CH(R)-이고, 여기서 R은 NH2, -NH((C1-C4)알킬렌)페닐), -NH(C1-C4)알킬, -O((C1-C4)알킬렌)페닐) 또는 -O(C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 ((C1-C4)알킬렌)페닐) 또는 (C1-C4)알킬은 할로로 임의로 치환되고;A1은 H, CF3, 페닐, 나프틸, 부분 또는 완전 포화 (C3-C6)시클로알킬, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원 부분 또는 완전 포화 헤테로사이클, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,여기서 상기 페닐, 나프틸 및 상기 헤테로아릴은 할로, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, CN 또는 NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클 및 상기 시클로알킬은 페닐, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴에 임의로 융합되고, 여기서 상기 헤테로사이클, 상기 시클로알킬, 상기 융합된 헤테로사이클 및 상기 융합된 시클로알킬은 옥소, 할로, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환되고;W는 결합, (C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알케닐렌, ((C1-C4)알킬렌)m-(Y)n-B, ((C1-C4)알케닐렌)m-(Y)n-B이고, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Y는 페닐렌, 나프틸렌, 부분 또는 완전 포화 3- 내지 6-원 시클로알킬렌, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 완전 또는 부분 포화 헤테로시클렌, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-헤테로아릴렌이고, B는 결합, -O-, (C1-C4)알킬렌 또는 -(CH2)(페닐렌)이고,여기서 상기 (C1-C10)알킬렌, (C1-C10)알케닐렌, (C1-C4)알킬렌 또는 (C1-C4)알케닐렌 모이어티는 알킬렌 쇄 내에 배치된 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하고, 옥소, -CF3, 페닐, 나프틸, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화 5- 내지 6-원 시클로알킬, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 완전 또는 부분 포화 헤테로사이클, 및/또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환되고,여기서 상기 부분 또는 완전 포화 헤테로시클렌은 옥소, (C1-C4)알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고,여기서 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴렌은 할로 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐렌, 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 나프틸렌, 상기 시클로알킬렌 또는 상기 시클로알킬은 할로, -CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,또는 W가 ((C1-C4)알킬렌)m-(Y)n-B 또는 ((C1-C4)알케닐렌)m-(Y)n-B이고, L이 NR5-C(O)-X2-C(O)-NR5- 또는 -NR5-S(O)2-X2-S(O)2-NR5-인 경우, B는 임의로 R5가 부착된 질소와 함께 R5와 합쳐져 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 1H-피롤릴, 피페리디닐, 1H-인돌릴, 인돌리닐, 1H-디히드로이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 피페라지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라지닐, 옥사졸리디닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 (C1-C4)알킬, -OH 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;L은 -C(O)-NR5-X1-NR5-C(O)-, -S(O)2-NR5-X1-NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-X2-C(O)-NR5- 및 -NR5-S(O)2-X2-S(O)2-NR5-로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 기이고,여기서 R5는 수소, (C1-C4)알킬, 벤질 또는 시클로헥실이고;X1은 (i) 결합,(ii) (C1-C10)알킬렌, (C2-C10)알케닐렌, (C2-C10)알키닐렌, ((C1-C10)알킬렌)-(O(C1-C6)알킬렌)p- 또는 (C1-C10)알킬렌-NH(C1-C6)알킬렌 (여기서, p는 0, 1 또는 2임),(iii) 페닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 9H-플루오렌-9-오닐렌, 9,10-디히드로안트라세닐렌, 안트라센-9,10-디오닐렌, 부분 또는 완전 포화 (C3-C8)시클로알킬렌, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클렌, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 (여기서 상기 페닐렌은 (C5-C6)시클로알킬에 임의로 융합됨),(iv) (페닐렌)-G-(페닐렌) (여기서, G는 결합, O, S, -NH-, -N=N-, -S=S-, -SO2-, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C10)알키닐렌, (C3-C6)시클로알킬렌, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 부분 또는 완전 포화 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 페닐렌은 페닐에 임의로 융합됨),(v) ((C1-C6)알킬렌)r-Z1-((C1-C6)알킬렌)s 또는 ((C1-C6)알케닐렌)r-Z1-((C1-C6)알케닐렌)s (여기서, r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; Z1은 -O-, -N=N-, (C3-C6)시클로알킬렌, 페닐렌, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 부분 또는 완전 포화 헤테로시클렌, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌 및 상기 헤테로시클렌은 페닐, 페닐렌, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 부분 또는 완전 포화 헤테로시클렌, 또는 O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌에 임의로 융합됨), 또는(vi) (C1-C20)알킬렌 또는 -NH-((C1-C20)알킬렌)-NH- (여기서, 상기 알킬렌은 알킬렌 쇄 내에 배치된 1 내지 6개의 산소 원자 및 임의로는 알킬렌 쇄 내에 배치된 1 내지 2개의 페닐렌 기를 함유함)이거나;또는 X1은 임의로 R5 기 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 R5 기 둘 다와 함께 합쳐져 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 형성하고;X2는 (i) 결합, 또는 -O-, -NH- 또는 -N((C1-C4)알킬)-,(ii) (C1-C10)알킬렌, -(O(C1-C6)알킬렌)p-, -((C1-C6)알킬렌 O)q-, -O-((C1-C6)알킬렌 O)q-, (C2-C10)알케닐렌, ((C1-C10)알킬렌)-(O(C1-C6)알킬렌)p-, -O-((C1-C10)알킬)-O-, (C1-C10)알킬렌-NH(C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C10)알키닐렌 (여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3임),(iii) 페닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 9H-플루오렌-9-오...