Pyrrolydine derivatives as IAP inhibitorsThe present invention relates to new IAP inhibitor formula (I) compound.Formula i compound,formula i and pharmacologically acceptable salt,wherein,r 1be h, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl or c 3-c 10cycloalkyl, wherein r 1can be unsubstituted or substituted; r 2be h, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, wherein r 2can be unsubstituted or substituted; r 1and r 2can form ring or het together; r 3and r 3' be h, cf independently 3, c 2f 5, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, ch 2-z, perhaps r 2and r 3form het with the nitrogen-atoms that they connected, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl or het ring can be unsubstituted or substituted; z is h, oh, f, cl, ch 3, ch 2cl, ch 2f or ch 2oh; r 4be c 0-10alkyl, c 0-10alkyl-c 3-10cycloalkyl, c 0-10alkyl-c 6-10aryl, c 0-10alkyl-het, wherein arbitrarily carbon can be by from n, o, s (o) rheteroatoms or group substitute, and arbitrary atom can be unsubstituted or substituted; a is that 6 yuan of heteroaryl rings can comprise that maybe heterocyclic 8-12 unit of 5-7 unit condenses ring system, contains 1,2 or 3 heterocyclic atom that is selected from n, o and s, and wherein huan optional position is unsubstituted or is replaced by one or more q;r is 0,1 or 2;q and y are h, f, cl, br, i, c independently 1-c 10alkyl, c 1-c 10alkoxyl group, aryl c 1-c 10alkoxyl group, oh, o-c 1-c 10-alkyl, (ch 2) 0-6-c 3-c 7cycloalkyl, aryl, aryl c 1-c 10alkyl, o-(ch 2) 0-6aryl, (ch 2) 1-6het, het, o-(ch 2) 1-6het ,-or 11, c (o) r 11,-c (o) n (r 11) (r 12), n (r 11) (r 12), sr 11, s (o) r 11, s (o) 2r 11, s (o) 2-n (r 11) (r 12) or nr 11-s (o) 2-(r 12), wherein alkyl, cycloalkyl and aryl are unsubstituted or substituted, independently q can be connected to form 5-10 unit ring; x replaces or unsubstituted aryl, c 3-c 10cycloalkyl or het, wherein aryl, c 3-c 10substituting group on cycloalkyl and the het is alkyl, halogen, lower alkoxy, nr 5r 6, cn, no 2or sr 5r 5and r 6be h, f, cl, br, i, c independently 1-c 10alkyl, c 1-c 10alkoxyl group, aryl c 1-c 10alkoxyl group, oh, o-c 1-c 10-alkyl, (ch 2) 0-6-c 3-c 7cycloalkyl, aryl, aryl c 1-c 10alkyl, o-(ch 2) 0-6aryl, (ch 2) 1-6het, het, o-(ch 2) 1-6het ,-or 11, c (o) r 11,-c (o) n (r 11) (r 12), n (r 11) (r 12), sr 11, s (o) r 11, s (o) 2r 11, s (o) 2-n (r 11) (r 12) or nr 11-s (o) 2-(r 12); n is 0,1,2,3,4,5,6 or 7 independently of one another;het be contain 1-4 be selected from n, o and s heterocyclic atom 5-7 unit's monocyclic heterocycles or comprise that one contains 1,2 or 3 heterocyclic 8-12 unit of 5-7 unit that is selected from the heterocyclic atom of n, o and s and condenses ring system, wherein het is unsubstituted or substituted;r 11and r 12be h, c independently 1-c 10alkyl, (ch 2) 0-6-c 3-c 7cycloalkyl, (ch 2) 0-6-(ch) 0-1(aryl) 1-2, c (o)-c 1-c 10alkyl ,-c (o)-(ch 2) 0-6-c 3-c 7cycloalkyl ,-c (o)-o-(ch 2) 0-6-aryl ,-c (o)-(ch 2) 0-6-o-fluorenyl, c (o)-nh-(ch 2) 0-6-aryl, c (o)-(ch 2) 0-6-aryl, c (o)-(ch 2) 0-6-het ,-c (s)-c 1-c 10alkyl ,-c (s)-(ch 2) 0-6-c 3-c 7cycloalkyl ,-c (s)-o-(ch 2) 0-6-aryl ,-c (s)-(ch 2) 0-6-o-fluorenyl, c (s)-nh-(ch 2) 0-6-aryl ,-c (s)-(ch 2) 0-6-aryl or c (s)-(ch 2) 0-6-het, c (o) r 11, c (o) nr 11r 12, c (o) or 11, s (o) nr 11, m=1 or 2 s (o) mnr 11r 12, c (s) r 11, c (s) nr 11r 12, c (s) or 11, wherein alkyl, cycloalkyl and aryl are unsubstituted or substituted; perhaps r 11and r 12form het with nitrogen-atoms; r wherein 11and r 12alkyl substituent can be unsubstituted or be selected from following substituting group and replace by one or more: c 1-c 10alkyl, halogen, oh, o-c 1-c 6alkyl ,-s-c 1-c 6alkyl, cf 3or nr 11r 12r 11and r 12substituted naphthenic substituent be selected from following substituting group and replace by one or more: c 2-c 10alkene; c 1-c 6alkyl; halogen; oh; o-c 1-c 6alkyl; s-c 1-c 6alkyl; cf 3or nr 11r 12, and r 11and r 12substituted het or substituted aryl be selected from following substituting group and replace by one or more: halogen, hydroxyl, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, nitro, cno-c (o)-c 1-c 4alkyl and c (o)-o-c 1-c 4-alkyl; r wherein 1, r 2, r 3, r 4q, substituting group on a and the x group is halogen independently, hydroxyl, low alkyl group, low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, low-grade alkane acidyl, lower alkoxy, aryl, aromatic yl elementary alkyl, amino, amino low alkyl group, two elementary alkyl amido, low-grade alkane acidyl, amino lower alkoxy, nitro, cyano group, cyano-lower alkyl group, carboxyl, the lower alkyl ester group, low-grade alkane acidyl, aroyl, the lower aryl alkyloyl, carbamyl, the n-list-or n, n-two low alkyl group carbamyls, the lower alkyl-ammonium carbamate, amidino groups, guanidine, urea groups, sulfydryl, sulfo group, lower alkylthio, sulfo group amino, sulphonamide, benzene sulfinyl amine, sulfonate group, the sulfenyl low alkyl group, aryl sulfonic acid amides, the aryl sulfonic acid ester group that halogen replaces, the low alkyl group sulfinyl, aryl sulfonyl kia; aryl lower alkyl sulfinyl, low-grade alkylaryl sulfinyl, low alkyl group alkylsulfonyl, a...
ＩＡＰ 억제제로서의 피롤리딘 유도체 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 IAP 억제제 화합물에 관한 것이다. <화학식 I> 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R1은 치환되거나 비치환될 수 있고; R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환될 수 있고; R1 및 R2는 함께, 고리 또는 het를 형성할 수 있고; R3 및 R3'는 독립적으로 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 het를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고; Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고; R4는 C0-10 알킬, C0-10 알킬-C3-10 시클로알킬, C0-10알킬-C6-10아릴, C0-10알킬-het이고, 여기서 임의의 탄소는 헤테로원자 또는 N, O, S(O)r의 목록으로부터의 기로 대체될 수 있고, 임의의 원자는 치환되거나 비치환될 수 있고; A는 6-원 헤테로아릴 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있는 8- 내지 12-원 융합 고리계이며, 여기서 고리 중 임의의 위치는 하나 이상의 Q에 의해 치환되거나 비치환되고; r은 0, 1 또는 2이고; Q 및 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환되고, 독립적인 Q는 결합되어 5- 내지 10-원 고리를 형성할 수 있고; X는 치환되거나 비치환된 아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 het이고, 여기서 아릴, C3-C10 시클로알킬 및 het의 치환기는 알킬, 할로, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고; 각 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; het는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합 고리계이고, 여기서 het는 치환되거나 비치환되고; R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)0-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m은 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환됨)이거나; 또는 R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고; 여기서 R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10 알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6알킬; S-C1-C6알킬, CF3; 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, O-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R1, R2, R3, R4, Q, A 및 X 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서 R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 함유할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N, N-디저급 알킬 카르바모일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다. 