THIENOPYRIMIDINE AND PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORSThe invention relates to thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds of the Formulas (Ia) and (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the constituent variables are as defined herein compositions comprising the compounds, and methods for making and using the compounds.A compound of the Formula (Ia) or of Formula (Ha) : (H or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:het is a 5-10-membered bridged heterobicyclyl- group containing at least one oxygen atom, at least one nitrogen atom, and optionally additional heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and is connected to the thienopyrimidinyl or pyrazolopyrimidinyl group through one of the nitrogen atoms; R20 is independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C2alkoxy, NH2, NH(C1-C2alkyl), N(C1-C2alkyl)(C1-C2alkyl), NHC(O)(C1-C2alkyl), N(C1-C2alkyl)C(O)(C1-C2alkyl), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2alkyl), C(O)N(C1-C2alkyl)(C1-C2alkyl), CN, C(O)OH, and C1-C4alkoxycarbonyl;t is 0-16;each R1 is independently halogen; C1-C6alkyl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from halogen, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -N(C1- C3alkyl)C(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- C6alkyl), -C(O)N(C1-C6alkyl)(C1-C6alkyl), -CN, hydroxyl, -C1-C6aIk0Xy, C1-C6alkyl, - C(O)OH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -C1-C8acyl, C6-C14aryl, heteroaryl, and C3-C8carbocycle; C1- C6alkoxy optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from halogen, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -N(C1-C3alkyl)C(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)(C1- C6alkyl), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkyl), -C(O)N(C1-C6alkyl)(C1-C6alkyl), - CN, hydroxyl, -C1-C6alkoxy, C1-C6alkyl, -C(O)OH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -C1-C8acyl, C5- C14aryl heteroaryl, and C3-C8carbocycle; C1-C6alkenyl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from halogen, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -N(C1- C3alkyl)C(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- C6alkyl), -C(O)N(C1-C6alkyl)(C1-C6alkyl), -CN, hydroxyl, -C1-C6alkoxy, C1-C6alkyl, - C(O)OH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -C1-C8acyl, C6-C14aryl, heteroaryl, and C3-C6carbocycle; C2- C6alkynyl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from halogen, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -N(C1-C3alkyl)C(O)(C1-C6alkyl), -NHC(O)(C1- C6alkyl), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkyl), -C(O)N(C1-C6alkyl)(C1-C6alkyl), - CN, hydroxyl, -C1-C6alkoxy, C1-C6alkyl, -C(O)OH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -C1-C8acyl, C5- C14aryl, heteroaryl, and C3-C8carbocycle; C6-C14aryl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from C1-C6alkyl, halo, -haloalkyl, hydroxyl, C1- C6hydroxyalkyl, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -COOH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -(C1- C6alkyl)carboxyl, -N-(C1-C6)alkylamido, -C(O)NH2, -alkylcarboxamido and -NO2; heteroaryl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from C1-C6alkyl, halo, -haloalkyl, hydroxyl, C1-C6hydroxyalkyl, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -COOH, - C1-C6alkoxycarbonyl, -(C1-C6alkyl)carboxyl, -N-(C1-C6)alkylamido, -C(O)NH2, - alkylcarboxamido and -NO2; C1-C8acyl; C1-C6alkoxycarbonyl; C1-C6alkylcarboxy; -N-(C1- C6)alkylamido; hydroxyl; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; - NH(SO2)NH-C1-C6alkyl; -NH(SO2)NH-C6-C14aryl; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-C1-C6alkyl)(NH-C1-C6alkyl); or -N(H)-C(=N-(CN))-(0-C5- C14aryl);m is O, 1, 2, 3, or 4;r is O or 1;each R4 and R5 is independently -H; a 4- to 7-membered monocyclic heterocycle optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from C1-C6alkyl, heterocyclylalkyl, C7-C24arylalkyl, C1-C6acyl, C1-C6alkoxycarbonyl, C1-C6alkylcarboxy, halo, -C1-C8haloalkyl, hydroxyl, C1-Cohydroxyalkyl, -NH2, -alkylamino, -dialkylamino, -COOH, - C1-C6alkoxycarbonyl, -(C1-C6alkyl)carboxyl, -N-(C1-C6)alkylamido, -C(O)NH2, - alkylcarboxamido and -NO2; C6-C14aryl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from C1-C6alkyl optionally substituted with -NH2, -alkylamino, or - dialkylamino, halo, -haloalkyl, hydroxyl, C1-C6hydroxyalkyl, -NH2, -alkylamino, - dialkylamino, -COOH, -C1-C6alkoxycarbonyl, -(C1-C6alkyl)carboxyl, -N-(C1-C6)alkylamido optionally substituted with -NH2, -alkylamino, or -dialkylamino, -C(O)NH2, - alkylcarboxamido, heterocycle optionally substituted with C1-C6alkyl, -S(O)2- heterocyclylalkyl optionally substituted with C1-C6alkyl, heterocyclylalkyl optionally substituted with C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy optionally substituted with -NH2, -alkylamino, - dialkylamino, heterocycle, or hydroxyl, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6alkyl), -C(O)NH-N(C1-C6alkyl)(C1-C6alkyl), -C(O)NH-heterocycle, -SO2(C1-C6alkyl), -CN, and -NO2; heteroaryl optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from C1-C6alkyl optionally substituted with -NH2, -alkylamino, or -dialkylamino, halo, -haloalkyl, hydroxyl, C1-C6hydroxyalkyl, -NH2, -aminoalkyl, -dialkylamino, -COOH, -C1- C6alkoxycarbonyl, -(C1-C6alkyl)carboxyl, -N-(C1-C6)alkylamido optionally substituted with - NH2, -alkylamino, or -dialkylamino, -C(O)NH2, -alkylcarboxamido, heterocycle optionally substituted with C1-C6alkyl, -S(O)...
티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다: 화학식 Ia  화학식 IIa  상기 식에서, 치환기의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:화학식 Ia화학식 IIa상기 식에서,het는 하나 이상의 산소 원자, 하나 이상의 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 가교된 헤테로바이사이클릴 기이고, 질소 원자 중 하나를 통해 티에노피리미딘일 또는 피라졸로피리미딘일 기에 연결되고;R20은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), NHC(O)(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C2알킬), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 선택되고;t는 0 내지 16이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;r은 0 또는 1이고;각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, -C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자에 의해 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -NH2로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -C(O)-헤테로사이클, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O-, -C(O)- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;R6은 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는...