PROTEIN TYROSINE KINASE MODULATORS AND METHODS OF USEHeterocyclic pyrimidine compounds that modulate mutant-selective epidermal growth factor receptor (EGFR) and ALK kinase activity are disclosed. More specifically, the invention provides pyrimidines which inhibit, regulate and/or modulate kinase receptor, particularly in selectively modulation of various EGFR mutant activity and ALK kinase activity have been disclosed. Pharmaceutical compositions comprising the pyrimidine derivative,and methods of treatment for diseases associated with protein kinase enzymatic activity, particularly EGFR or ALK kinase activity including non-small cell lung cancer comprising administration of the pyrimidine derivative are disclosed.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt:Iwherein,X is absent, O, S, or NRi6; R16 is H or C1-6 alkyl;Y is halogen, OH, NH2, CN, N3, N02, or substituted or unsubstituted C1-6 alkyl;Z is O, S, NR2o, or CR20R21; and each R20 or R21 is independently H, halogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy;Ri is hydroxy, N(R8)(R9), N(R8)(CH2)N(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R9), N(R8)CO(R9), C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NH2, C(0)NH(R8), C(0)N(R8)(R9), alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, heteroaryl, heterocyclic, or carbocyclic, each of which may be optionally substituted; each R8 and R9 is independently H, hydroxy, alkyl, alkenyl, vinyl, heterocyclic, cycloalkyl, or carbocyclic, each of which may be optionally substituted;R2 is H, F, or C1-4 alkyl; orR2 and Ri together with the atoms to which they are attached form a 5- to 7-member heterocyclic ring comprising 1 - 3 hetero atoms independently selected from P, N, O or S, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted;R3 is H, halogen, or a 5 or 6 member heterocyclic ring comprising 1 or 2 N atoms, the heterocyclic ring being unsubstituted or substitute; orR2 and R3 together form 5- to 12-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring comprising 1, 2, 3 or 4 hetero atoms independently selected from N, or O;R4 is H, Ci-6alkoxy, C3-6alkenyloxy, C3-6Cycloalkyloxy, halogen, -O-heterocyclic, heterocyclic, or -NR24(CH2)PNR24R25, each of which may be optionally substituted; and P is 0, 1, 2, or 3, and each R24 or R25 is independently H, halogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 alkoxy;R5 is H, F, Ci-6alkyl, haloalkyl, Ci-6alkoxy, cycloalkyloxy, -NRi5C(0)(CH2)nOCHR17R18, -NRi5C(0)(CH2)nCRi7(CH2)mCHR18R19,-NRi5C(0)(CH2)nCRi7=CH(CH2)mNRi8Ri9, -NRi5C(0)CRi7(CH2)mNRi8(CH2)nNRi8Ri9, -NRi5C(0)(CH2)nCHR17R18, -NRi5C(0)(CH2)nCRi7(CH2)mCHR18R19, or11-NR15C(0)(CH2)nC(CH2) mUHK18 19 ^ each of which may be optionally substituted; or is a 5 or 6 member heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 hetero atoms independently selected from N or O, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted; and each Ri5, Rn, Ri8 or R19 is independently absent, -H, -OH, -NH2, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroalkyl, heterocyclic, a bond, or heteroaryl, each of which may be optionally substituted; and each m or n is independently 0, 1, 2, or 3;R7 is H, halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, C3-6alkenyloxy, C3-6cycloalkyloxy,-OC(0)N(Rio)(Rii), -NRioC(0)ORii, R23II-NR22C(0)CR23(CH2)sCHRioRii, NR15C(0)(CH2)nC(CH2)mCHR18R19 5-NR22C(0)CR23(CH2)sNRio(CH2)tNRioRn, or -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNRi0Rn, each of which may be optionally substituted; or is a 5 or 6 member heterocyclic ring comprising 1 , 2 or 3 hetero atoms independently selected from N or O, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted; and each Rio, Rn, R22 or R23 is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, and heteroalkyl, heterocyclic, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heteroalkyl or a bond, each of which may be optionally substituted; or Rio and Rn, together with the atoms to which they are attached, combine to form a 3-, 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted; and each s or t is independently 0, 1, 2, or 3;R6 combines with R7 to form a 6 member heterocyclic ring, or is H, halogen, -CN, -N02, cycloalkyl, heteroalkyl, heterocyclic, heterocyclic-CO-alkyl, heterocyclic-CO-alkenyl, heteroaryl , -Ri2, -ORi3, -0-NRi2Ri3, -N 12R13, -NRi2-NRi2Ri3, -NRi2-ORi3, -C(0)GRi3, -OC(0)GRi3, -NRi2C(0)GRi3, -SC(0)GRi3, -NRi2C(=S)GRi3, -OC(=S)GRi3, -C(=S)GRi3, -YC(=NRi2)GRi3, -GC(=N-ORi2)GRi3, -GC(=N-NRi2Ri3)GRi3, -GP(=0)(GRi2)(GRi3), -NRi2S02Ri3, -S(0)rRi3, -S02NRi2Ri3, -NR'SC NR^Rn, -0(CH2)rRi3, -0(CH2)rNRi2Ri3, -NRi2(CH2)rNRi2Ri3, -NRi2(CH2)rRi3, -(CH2)rNRi2Ri3, or -CH20(CH2)rNRi2Ri3, each of which may be optionally substituted; or each G is, independently, a bond, -0-, -S-, or -NR15; and each Ri2, Ri3, or Ri5 is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroalkyl, heterocyclic or heteroaryl, each of which may be optionally substituted;r is 0, 1, 2, or 3;each Ai or A2 is, independently, CH or N; and Ri4 is alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroalkyl, heterocyclic or heteroary, each of which may be optionally substituted.
단백질 티로신 키나제 조절자 및 사용 방법돌연변이-선택적 표피성장인자수용체(mutant-selective epidermal growth factor receptor, EGFR) 및 ALK 키나제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나제 수용체를 억제, 제어 및/또는 조절하는 피리미딘을 제공하며, 특히 선택적으로 다양한 EGFR 돌연변이 활성 및 ALK 키나제 활성을 조절함에 대해 기재되어 있다. 피리미딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함해 단백질 키나제 효소 활성, 특히 비-소세포 폐암을 포함하는 EGFR 또는 ALK 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 대해 개시한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:I여기서,X 는 존재하지 않거나, O, S, 또는 NR16; R16 는 H 또는 C1-6 알킬;Y 는 할로겐, OH, NH2, CN, N3, NO2, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬;Z 는 O, S, NR20, 또는 CR20R21; 및 R20 또는 R21 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;R1 는 히드록시, N(R8)(R9), N(R8)(CH2)N(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R9), N(R8)CO(R9), C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NH(R8), C(O)N(R8)(R9), 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; R2 는 H, F, 또는 C1-4 알킬; 또는 R2 및 R1 는 그들이 부착되는 원자와 함께 P, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7각형의 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링을 형성함;R3 는 H, 할로겐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링; 또는R2 및 R3 는 함께 N, 또는 O 에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12각형의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링을 형성함;R4 는 H, C1-6알콕시, C3-6알케닐록시, C3-6사이클로알킬록시, 할로겐, -O-헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 -NR24(CH2)PNR24R25, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 P 는 0, 1, 2, 또는 3, 그리고 R24 또는 R25 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;R5 는 H, F, C1-6알킬, 할로알킬, C1-6알콕시, 사이클로알킬록시, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, 또는 , 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O 에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6각형의 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링; 그리고 R15, R17, R18 또는 R19 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, -H, -OH, -NH2, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 본드, 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 m 또는 n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3;R7 은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐록시, C3-6사이클로알킬록시, -OC(O)N(R10)(R11), -NR10C(O)OR11, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11, , -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11, 또는-NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링; 그리고 R10, R11, R22 또는 R23 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 R10 및 R11는, 그들이 부착되는 원자와 함께, 치환되지 않은 또는 치환된 3, 4, 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링을 형성하도록 조합됨; 그리고 s 또는 t 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3; R6 는 R7 과 조합하여 6각형 헤테로사이클릭 링을 형성하거나, 또는 H, 할로겐, -CN, -NO2, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭-CO-알킬, 헤테로사이클릭-CO-알케닐, 헤테로아릴 ，-R12, -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -NR12-NR12R13, -NR12-OR13, -C(O)GR13, -OC(O)GR13, -NR12C(O)GR13, -SC(O)GR13, -NR12C(=S)GR13, -OC(=S)GR13, -C(=S)GR13, -YC(=NR12)GR13, -GC(=N-OR12)GR13, -GC(=N-NR12R13)GR13, -GP(=O)(GR12)(GR13), -NR12SO2R13, -S(O)rR13, -SO2NR12R13, -NR1SO2NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13, 또는 -CH2O(CH2)rNR12R13임, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는;각 G 는, 독립적으로, 본드, -O-, -S-, 또는 -NR15; 그리고 R12, R13, 또는 R15 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; r 은 0, 1, 2, 또는 3;A1 또는 A2 각각은, 독립적으로, CH 또는 N; 그리고 R14 는 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아리, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.