Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitorsThis invention relates to macrocyclic molecules which inhibit metalloproteinases, including aggrecanase, and the production of tumor necrosis factor (TNF). In particular, the compounds are inhibitors of metalloproteinases involved in tissue degradation and inhibitors of the release of tumor necrosis factor. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and to methods of using these compounds for the treatment of inflammatory diseases.The compound of formula [i] or its pharmaceutically useful salt or its prodrug forms: wherein: u is selected from:-co 2h ,-conhoh ,-conhor 11,-sh ,-nh-cor 11,-n (oh) cor 11, sn 2h 2r 6,-sonhr 6, ch 2co 2h, po (oh) 2, po (oh) nhr 6, ch 2sh ,-c (o) nhor 12,-co 2r 12and common prodrug derivant: r 1be selected from: h，-(c 0-c 6) alkyl-s (o) p-(c 1-c 6) alkyl, -(c 0-c 6) alkyl-o-(c 1-c 6) alkyl, -(c 0-c 6) alkyl-s (o) p-(c 0-c 6) alkyl-aryl, -(c 0-c 6) alkyl-o-(c 0-c 6) alkyl-aryl, the alkyl of from 1 to 20 carbon atom, it comprises ramose, ring and undersaturated alkyl, the alkyl of replacement wherein substituting group is selected from:hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy (as phenoxy group), amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido (as kharophen, benzamido), arylamino, guanidine radicals, the n-methylimidazolyl, imidazolyl, indyl, sulfydryl, alkylthio, arylthio (as thiophenyl), carboxyl, formamido-, carbonyl alkoxyl group, or sulfoamido-(c 0-c 8) alkyl-aryl, -(c 0-c 8) aryl of alkyl-replacement, -(c 0-c 8) aryl-(c 1-c 4) alkyl-aryl, -(c 1-c 8) alkyl-two aryl, -(c 0-c 8) alkyl-s (o) p-(c 0-c 8) alkyl-aryl, -(c 0-c 8) alkyl-s (o) p-(c 0-c 8) aryl of alkyl-replacement, -(c 1-c 4) alkyl-aryl-(c 0-c 8) alkyl-aryl-[s (o) p-(c 0-c 8) alkyl], -(c 0-c 8) alkyl-s (o) p-(c 0-c 8) alkyl-two aryl, -(c 0-c 8) alkyl-o-(c 0-c 8) alkyl-aryl, -(c 0-c 8) alkyl-s (o) p-(c 0-c 8) aryl of alkyl-replacement, -(c 1-c 4) alkyl-aryl-(c 0-c 8) alkyl-aryl-[o-(c 0-c 8) alkyl], -(c 0-c 8) alkyl-o-(c 0-c 8) alkyl-two aryl, -(c 0-c 8) alkyl-o-(c 0-c 8) aryl of alkyl-replacement, wherein substituting group is selected from: hydrogen, c 1-c 5alkyl, hydroxyl, halogen, alkoxyl group, amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido, sulfo-, alkylthio, carboxyl, formamido-or aryl, r 2be selected from: h ,-co 2r 5,-conr 6r 5,-conr 6(or 5) ,-alkyl ,-alkylaryl ,-miscellaneous alkyl aryl ,-alkyl heterocycle ,-aryl ,-heteroaryl or-heterocyclic radical, it is selected from following group and replaces by one or more: hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy (as phenoxy group), amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido (as kharophen, benzamido), arylamino, guanidine radicals, the n-methylimidazolyl, imidazolyl, indyl, sulfydryl, lower alkylthio, arylthio (as thiophenyl), carboxyl, sulfoamido, formamido-or carbonyl alkoxyl group;r 3be selected from: -h ,-oh ,-or 6,-nh 2,-nhr 6,-n (r 6) 2,-(c 1-c 6) alkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-aryl ,-sr 6, halogenide, or nitrile; perhaps, r 2and r 3can form one 3～8 yuan saturated, undersaturated, aryl, heteroaryl or heterocyclic ring: r 4be selected from: h ,-oh ,-or 6,-nh 2,-nhr 6,-n (r 6) 2,-(c 1-c 6) alkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-aryl ,-s (o) p-(c 1-c 6) alkyl, halogenide, or nitrile; r 5be selected from: -(chr 1y) n-r 9，-c(r 7r 8) n-w-c(r 7r 8) m-r 9， -c (r 7r 8) m-r 9,-c (r 7r 8) m-aryl, -c(r 7r 8) mconr 7r 8， -c (r 7r 8) mthe heteroaryl of-replacement, -c (r 7r 8) mthe heterocycle of-replacement, wherein substituting group is selected from: hydrogen, c 1-c 5alkyl, hydroxyl, halogen, alkoxyl group, amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido, sulfo-, alkylthio, carboxyl, formamido-or aryl; r 6be selected from: h, alkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-aryl, -(c 1-c 6) alkyl-heteroaryl, -(c 1-c 6) alkyl-heterocyclic, -(c 1-c 6) alkyl-acyl group, perhaps, r 5and r 6can form 3～8 yuan of rings, optional is undersaturated, contains from 1 to 3 heteroatoms, and they are selected from-o ,-nr 6,-s (o) p, or an acyl group randomly are fused to an aromatic ring; r 7and r 8can be independently selected from: h, r 1or form the ring of 3～7 yuan of replacements having the 0-3 degree of unsaturation, wherein substituting group is selected from: hydrogen, c 1-c 5alkyl, hydroxyl, halogen, alkoxyl group, amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido, sulfo-, alkylthio, carboxyl, formamido-or aryl, optional containing-o ,-s (o) p ,-nr 6, randomly be fused to the aromatic ring of a replacement; wherein substituting group is selected from:hydrogen, c 1-c 5alkyl, hydroxyl, halogen, alkoxyl group, amino, list-alkylamino, two-alkylamino, amido, sulfo-, alkylthio, carboxyl, formamido-or aryl; r 9be h, alkyl, cycloalkyl 5 or 6 yuan of rings optional from 1 to 2 the n that contains, o or s (o) p,with-oh ,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-acyl group-alkyl, nhr 10, or aryl replaces arbitrarily; r 10be h or any substituted alkyl; r 11be hydrogen, from the alkyl of 1 to 10c atom, it comprises ramose, ring and undersaturated alkyl, and the alkyl of replacement, wherein substituting group is selected from: hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy, as phenoxy group, amino, dialkylamino, amido such as kharophen and benzamido, virtue is amino, guanidine radicals, imidazolyl, indyl, sulfydryl, alkylthio, arylthio (as thiophenyl), carboxyl, formamido-, carbonyl alkoxyl group, or sulphonamide.-(c 1-c 4) alkyl-aryl, -(c 1-c 4) alkyl-(c 1-c 8) alkyl-aryl, -(c 1-c 8) alkyl-two aryl, replace-(c 1-c 8) alkyl-aryl, wherein substituting group is sel...
메탈로프로테아제 억제제로서의 신규한 마크로사이클릭 화합물본 발명은 아그레카나제를 포함하는 메탈로프로테이나제를 억제하는 마크로사이클릭 분자, 및 종양 괴사 인자(TNF)의 제조에 관한 것이다. 특히 본 발명의 화합물은 조직 분해에 수반된 메탈로프로테이나제의 억제제 및 종양 괴사 인자의 방출 억제제이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 염증성 질병 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, U는 -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-, COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(O)NHOR12, -CO2R12 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고; R1은 H, -(C0-6)알킬-S(O)p-(C1-6)알킬, -(C0-6)알킬-O-(C1-6)알킬, -(C0-6)알킬-S(O)p-(C0-6)알킬-아릴, -(C0-6)알킬-O-(C0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C1-20 알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C0-8)알킬-아릴, (C0-8)알킬-치환된 아릴, (C0-8)아릴-(C1-4)알킬-아릴, (C1-8)알킬-비아릴, -(C0-8)알킬-S(O)p-(C0-8)알킬-아릴, -(C0-8)알킬-S(O)p-(C0-8)알킬-치환된 아릴, -(C1-4)알킬-아릴-(C0-8)알킬-아릴-[S(O)p-(C0-8)알킬], -(C0-8)알킬-S(O)p-(C0-8)알킬-비아릴, -(C0-8)알킬-O-(C0-8)알킬-아릴, -(C0-8)알킬-S(O)p-(C0-8)알킬-치환된 아릴, -(C1-4)알킬-아릴-(C0-8)알킬-아릴-[O-(C0-8)알킬], -(C0-8)알킬-O-(C0-8)알킬-비아릴 및 -(C0-8)알킬-O-(C0-8)알킬-치환된 아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C1-5 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨); R2는 H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고; R3은 -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -(C1-6)알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -SR6, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고; R4는 H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -(C1-6)알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -S(O)p-(C1-6)알킬, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되고; R5는 -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-아릴, -C(R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R7R8)m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C1-5 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨); R6은 H, 알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴, -(C1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR6, -S(O)p 및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고; R7 및 R8은 독립적으로 H 및 R1로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C1-5 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)p 또는 -NR6을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C1-5 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고; R9는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR10 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고; R10은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고; R11은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C1-10 알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C1-4)알킬-아릴, -(C1-4)알킬-(C1-8)알킬-아릴, -(C1-8)알킬-비아릴 또는 치환된 -(C1-8)알킬-아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨); R11a는 H, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬-치환된 아릴, -SO2-아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn 또는 -알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, C1-5 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨); R12는 H, 아릴, (C1-10)알킬-, 아릴(C1-6)알킬-, C3-11 시클로알킬, C3-10 알킬카르보닐옥시알킬, C3-10 알콕시카르보닐옥시알킬, C2-10 알콕시카르보닐, C5-10 시클로알킬카르보닐옥시알킬, C5-10 시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C5-10 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C1-6 알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C1-6 알킬)-, C5-12 알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C1-5 알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R17)(R17a)N-(C1-10 알킬)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15 및 [이미지]으로부터 선택되고; 여기에서, R13은 H 또는 C1-4 직쇄 알킬이고; R14는 H, C1-8 알킬 또는 C3-8 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-5 알콕시; 및 할로겐, 페닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NO2, -S(C1-5 알킬), -S(=O)(C1-5 알킬), -SO2(C1-5 알킬), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a) 및 -CvFw(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NO2, -S(C1-5 알킬), -S(=O)(C1-5 알킬), -SO2(C1-5 알킬), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a) 및 -CvFw(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고; R15는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-5 알콕시; 및 할로겐, 페닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NO2, -S(C1-5 알킬), -S(=O)(C1-5 알킬), -SO2(C1-5 알킬), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a) 및 -CvFw(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NO2, -S(C1-5 알킬), -S(=O)(C1-5 알킬), -SO2(C1-5 알킬), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a) 및 -CvFw(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고; R16은 C1-4 알킬, 벤질 또는 페닐이고; R17 및 R17a는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C4-11 시클로알킬알킬 및 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택되고; A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고; A는 부재(不在)일 수 있거나, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)m- 또는 -S(O)p(CHR6)m-일 수 있거나, 또는 분지...