Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising N-cyclic P2 moietiesThe present invention discloses novel macrocyclic compounds which have HCV protease inhibitory activity as well as methods for preparing such compounds. In another embodiment, the invention discloses pharmaceutical compositions comprising such macrocycles as well as methods of using them to treat disorders associated with the HCV protease.Macrocylc compound comprises the pharmacy acceptable salt or the solvate of enantiomorph, steric isomer, racemic modification and the tautomer of described compound, described compound, and described compound has the formula that shows in formula i: formula i is wherein: x and y independently are selected from the lower section: alkyl, alkyl-aryl, assorted alkyl, heteroaryl, aryl-heteroaryl, alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, alkyl oxide, alkyl-aryl ethers, aryl ethers, alkylamino, arylamino, alkyl-arylamino, alkyl sulfide, alkyl-aryl sulphur, aryl sulphur, the alkyl sulfone, alkyl-aryl sulfone, aryl sulfone, alkyl-alkyl sulfoxide, alkyl-aryl sulfoxide, alkylamide, alkyl-arylamide, arylamide, alkyl sulfonamide, alkyl-aryl sulfonic acid amides, aryl sulfonic acid amides, alkyl urea, alkyl-aryl urea, the aryl urea, alkyl carbamate, alkyl-aryl-carbamate, aryl-carbamate, alkyl-hydrazides, alkyl-aryl hydrazide, alkyl hydroxyl acid amides (hydroxamide), alkyl-aryl hydroxyl acid amides, alkyl sulphonyl, aryl sulfonyl, assorted alkyl sulphonyl, heteroarylsulfonyl, alkyl-carbonyl, aryl carbonyl, assorted alkyl-carbonyl, the heteroaryl carbonyl, alkoxy carbonyl, aryloxycarbonyl, the heteroaryloxy carbonyl, alkyl amino-carbonyl, aromatic yl aminocarbonyl, heteroaryl amino carbonyl or their combination, prerequisite is that x and y can comprise: aromatics in addition by being selected from the optional replacement of following part, alkyl, alkyl-aryl, assorted alkyl, aryl-heteroaryl, alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, alkyl oxide, alkyl-aryl ethers, alkyl sulfide, alkyl-aryl sulphur, the alkyl sulfone, alkyl-aryl sulfone, alkylamide, alkyl-arylamide, alkyl sulfonamide, alkylamine, alkyl-arylamines, alkyl-aryl sulfonic acid amides, alkyl urea, alkyl-aryl urea, alkyl carbamate and alkyl-aryl-carbamate;r 1=cor 5or b (or) 2, r wherein 5=h, oh, or 8, nr 9r 10, cf 3, c 2f 5, c 3f 7, cf 2r 6, r 6, cor 7, r wherein 7=h, oh, or 8, chr 9r 10or nr 9r 10, r wherein 6, r 8, r 9and r 10independently be selected from h, alkyl, aryl, assorted alkyl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, ch (r 1 ') coor 11, ch (r 1 ') conr 12r 13, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') coor 11, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conr 12r 13, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') r ', ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') coor 11, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') conr 12r 13, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') conhch (r 4 ') coor 11, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') conhch (r 4 ') conr 12r 13, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') conhch (r 4 ') conhch (r 5 ') coor 11, ch (r 1 ') conhch (r 2 ') conhch (r 3 ') conhch (r 4 ') conhch (r 5 ') conr 12r 13, r wherein 1 ', r 2 ', r 3 ', r 4 ', r 5 ', r 11, r 12, r 13and r ' independently is selected from h, alkyl, aryl, assorted alkyl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-aryl, alkyl-heteroaryl, aryl-alkyl and heteroaralkyl; z is selected from o, n or ch;w can exist or not exist, if w exists, w is selected from c=o, c=s or so 2q can exist or not exist, and when q existed, q was ch, n, p, (ch 2) p, (chr) p, (crr ') p, o, nr, s or so 2when q did not exist, m did not exist yet, and a is directly connected in x; a is o, ch 2, (chr) p, (chr-chr ') p, (crr ') p, nr, s, so 2or key; e is ch, n or cr, perhaps towards two keys of a, l or g;g can exist or not exist, and when q existed, g was (ch 2) p, (chr) por (crr ') pwhen g does not exist, j be exist and e be directly connected in the carbon atom that g connects; j can not exist or exist, and when j existed, j was (ch 2) p, (chr) por (crr ') p, so 2, nh, nr or o; when j did not exist, g existed and e is directly connected in n; l can exist or not exist, and when l existed, l was ch, cr, o, s or nr; when l did not exist, then m can not exist or exist, and if m exist and l when not existing, then m directly and separate connection in e, j directly and separate connection in e;m can exist or not exist, and when m existed, m was o, nr, s, so 2, (ch 2) p, (chr) p, (chr-chr ') por (crr ') pp is the number of 0-6; withr, r ', r 2, r 3and r 4independently be selected from h, c1-c10 alkyl, c2-c10 alkenyl, c3-c8 cycloalkyl, c3-c8 heterocyclylalkyl, alkoxyl group, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, amide group, ester, carboxylic acid, formamyl, urea, ketone, aldehyde, cyano group, nitro, oxygen, nitrogen, sulphur or phosphorus atom, the number of described oxygen, nitrogen, sulphur or phosphorus atom are 0-6; (cycloalkyl) alkyl and (heterocyclylalkyl) alkyl, wherein said cycloalkyl is made up of 3-8 carbon atom and 0-6 oxygen, nitrogen, sulphur or phosphorus atom, and described alkyl has 1-6 carbon atom; aryl; heteroaryl; alkyl-aryl and alkyl-heteroaryl; described alkyl; assorted alkyl; alkenyl; the heterochain thiazolinyl; aryl; heteroaryl; cycloalkyl and heterocyclylalkyl part can be optionally substituted, and described term ' replacement ' refers to by 1 or more a plurality ofly is selected from following part optional and suitable replacement: alkyl; alkenyl; alkyny...
Ｎ-사이클릭 Ｐ2 잔기를 포함하는 Ｃ형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ＮＳ3-세린 프로테아제 억제제 본 발명은 HCV 프로테아제 억제 활성을 지니는 신규한 매크로사이클릭 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서는, 본 발명이 상기 매크로사이클을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 HCV 프로테아제와 연관된 질환을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다.  다음 화학식 I의 매크로사이클릭 화합물, 및 이의 에난티오머, 입체이성체, 로토머(rotomer), 토토머(tautomer) 및 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물: 화학식 I [이미지] 상기식에서, X 및 Y는 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬 에테르, 알킬-아릴 에테르, 아릴 에테르, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 알킬-아릴 아미노, 알킬 설파이드, 알킬-아릴 설파이드, 아릴 설파이드, 알킬 설폰, 알킬-아릴 설폰, 아릴 설폰, 알킬-알킬 설폭사이드, 알킬-아릴 설폭사이드, 알킬 아미드, 알킬-아릴 아미드, 아릴 아미드, 알킬 설폰아미드, 알킬-아릴 설폰아미드, 아릴 설폰아미드, 알킬 우레아, 알킬-아릴 우레아, 아릴 우레아, 알킬 카바메이트, 알킬-아릴 카바메이트, 아릴 카바메이트, 알킬 하이드라지드, 알킬-아릴 하이드라지드, 알킬 하이드록스아미드, 알킬-아릴 하이드록스아미드, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로알킬 설포닐, 헤테로아릴 설포닐, 알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로알킬 카보닐, 헤테로아릴 카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐 잔기 또는 이들의 조합물 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 X 및 Y는 방향족물, 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬 에테르, 알킬-아릴 에테르, 알킬 설파이드, 알킬-아릴 설파이드, 알킬 설폰, 알킬-아릴 설폰, 알킬 아미드, 알킬-아릴 아미드, 알킬 설폰아미드, 알킬 아민, 알킬-아릴 아민, 알킬-아릴 설폰아미드, 알킬 우레아, 알킬-아릴 우레아, 알킬 카바메이트 및 알킬-아릴 카바메이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 의해 부가적으로 임의로 치환될 수 있고; R1은 COR5 또는 B(OR)2이며, R5는 H, OH, OR8, NR 9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6, COR7이고, R7은 H, OH, OR8, CHR9R10 또는 NR9R10이며, R6, R8, R9 및 R 10은 H, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, CH(R1')COOR11, CH(R1')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R 2')R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R 2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11 , CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12 R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R 5')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R 5')CONR12R13으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, R1', R2', R3', R4', R5' , R11, R12, R13 및 R'는 H, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; Z는 O, N 또는 CH 중에서 선택되며; W는 존재 또는 부재할 수 있고, W가 존재하는 경우, W는 C=O, C=S 또는 SO2 중에서 선택되며; Q는 존재 또는 부재할 수 있고, Q가 존재하는 경우, Q는 CH, N, P, (CH2)p, (CHR)p, (CRR')p, O, NR, S 또는 SO2이며, Q가 부재하는 경우, M은 또한 부재하며 A는 X에 직접 연결되고; A는 O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR')p, NR, S, SO 2 또는 결합이며; E는 CH, N 또는 CR, 또는 A, L 또는 G에 대한 이중 결합이고; G는 존재 또는 부재할 수 있고, G가 존재하는 경우, G는 (CH2)p, (CHR)p , 또는 (CRR')p이며, G가 부재하는 경우, J는 존재하며 E는 G가 연결되었던 탄소 원자에 직접적으로 연결되고; J는 존재 또는 부재할 수 있고, J가 존재하는 경우, J는 (CH2)p, (CHR)p , (CRR')p, SO2, NH, NR 또는 O이며, J가 부재하는 경우, G는 존재하며 E는 N에 직접적으로 연결되고; L은 존재 또는 부재할 수 있고, L이 존재하는 경우, L은 CH, CR, O, S 또는 NR이고, L이 부재하는 경우, M은 존재 또는 부재할 수 있으며, L이 부재하면서 M이 존재하는 경우, M은 E에 직접 및 독립적으로 연결되며, J는 E에 직접 및 독립적으로 연결되고; M은 존재 또는 부재할 수 있고, M이 존재하는 경우, M은 O, NR, S, SO2, (CH2)p, (CHR)p, (CHR-CHR')p, 또는 (CRR')p이며; p는 0 내지 6의 수이고; R, R', R2, R3 및 R4는 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C3-C8 사이클로알킬; C3-C8 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미도, 에스테르, 카복실산, 카바메이트, 우레아, 케톤, 알데히드, 시아노, 니트로; 산소, 질소, 황 또는 인 원자(여기서, 상기 산소, 질소, 황 또는 인 원자수는 0 내지 6이다); (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로알킬)알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0 내지 6개의 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 만들어지고, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6이다]; 아릴; 헤테로아릴; 알킬-아릴; 및 알킬-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 잔기는 임의로 치환될 수 있으며, 상기 용어 "치환된"이란 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 할로겐, 하이드록시, 티오, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미도, 에스테르, 카복실산, 카바메이트, 우레아, 케톤, 알데히드, 시아노, 니트로, 설폰아미드, 설폭사이드, 설폰, 설포닐 우레아, 하이드라지드 및 하이드록사메이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 적합하게 치환되는 것을 지칭한다.