3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseasesA compound of Formula (I) in free or salt or solvate form, where R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 have the meanings as indicated in the specification, is useful for treating diseases which respond to the blockade of the epithelial sodium channel. Pharmaceutical compositions that contain the compounds and processes for preparing the compounds are also described.The compound of formula i:or its solvate, hydrate or pharmacy acceptable salt, whereinr 1it is halogen; r 2, r 3, r 4and r 5be selected from h and c independently of one another 1-c 6alkyl; r 6be-(c 0-c 6alkylidene group)-r 10, wherein alkylidene group connects basic optional by one or more c that are selected from 1-c 3the group of alkyl, halogen and oh replaces, and condition is when alkylidene group connection base does not exist, r 10not h; r 7be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl and-(c 1-c 3alkylidene group)-and aryl, wherein cycloalkyl and aryl are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 8be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10the group of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical and formula a-b, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; or r 7and r 8form the nitrogen heterocycle of 4-to 10-unit with the nitrogen-atoms that they connected, it is optional to be replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; or r 6and r 8form the nitrogen heterocycle of 4-to 10-unit with the atom that they connected, it is optional to be replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; a be key ,-c (=nh) nh-,-(ch 2) d-d-(ch 2) b-or-c (=nh) nh-(ch 2) d-d-(ch 2) b-; b is selected from h, c 1-c 6alkyl ,-(c 0-c 4alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 0-c 4alkylidene group)-aryl ,-(c 0-c 4alkylidene group)-heteroaryl and-(c 0-c 4alkylidene group)-and heterocyclic radical, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; d be selected from key ,-o-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) o-,-oc (o)-,-nhc (=n) nh-,-s (o 2)-,-s (o 2) nh-,-nhc (o)-,-nhc (o) o-,-oc (o) nh-,-nhs (o 2)-,-nhc (o) nh-and-nh-; d is 1,2 or 3;b is 0,1,2 or 3;y is 1,2 or 3;r 9be h or c 1-c 6alkyl; or r 6and r 9form c with the carbon atom that they connected 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group or 4-to 10-unit heterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 10be selected from h, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group, nr 11r 12, c (o) nr 13r 14, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical and formula p-(ch 2) mthe group of-q, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; p be selected from key ,-o-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) o-,-oc (o)-,-nhc (=n) nh-,-s (o 2)-,-s (o 2) nh-,-nhc (o)-,-nhc (o) o-,-oc (o) nh-,-nhs (o 2)-,-nhc (o) nh-and-nh-; q is selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; m is 0,1,2 or 3;r 11be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group and-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl; r 12be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) c 1-c 6alkyl ,-c (o) c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) (c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) (ch 2) xaryl ,-c (o) (ch 2) xheteroaryl ,-c (o) (ch 2) xheterocyclic radical ,-c (o) o alkyl, c (o) o aryl, (ch 2) xaryl, (ch 2) xheteroaryl and-(ch 2) xheterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 13be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group and-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl; r 14be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-(ch 2) zaryl, (ch 2) zheteroaryl and (ch 2) zheterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; x is 0,1,2 or 3;z is 0,1,2 or 3;z is independently selected from oh, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, benzyl, optional by the c of one or more halogen atoms or the replacement of oh group 1-c 6alkyl, optional by the c of one or more halogen atoms or the replacement of oh group 1-c 6alkoxyl group ,-the o aryl ,-the o benzyl ,-o (ch 2) ac (o) e, nr 15(so 2) r 17, (so 2) nr 15r 16, (so 2) r 17, nr 15c (o) r 17, c (o) nr 15r 17, nr 15c (o) nr 16r 17, nr 15c (o) or 17, oc (o) nr 15r 17, nr 15r 17, c (o) or 15, oc (o) r 15, c (o) r 17, sr 15, cn, no 2and halogen; a is 0,1,2,3 or 4, and wherein ...
３，５―디아미노―６―클로로―피라진―２―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재된다. <화학식 I> 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본 명세서에서 나타낸 의미를 갖는다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1은 할로겐이고;R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R10이고, 여기서 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 단, 알킬렌 연결기가 존재하지 않는 경우, R10은 H가 아니고;R7은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)-아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 아릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 식 A-B의 기로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R8은 그들이 결합한 질소 원자와 함께, Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는R6 및 R8은 그들이 결합한 원자와 함께, Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;A는 결합, -C(=NH)NH-, -(CH2)d-D-(CH2)b- 또는 -C(=NH)NH-(CH2)d-D-(CH2)b-이고;B는 H, C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬렌)-아릴, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;D는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHS(O2)-, -NHC(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;d는 1, 2 또는 3이고;b는 0, 1, 2 또는 3이고;y는 1, 2 또는 3이고;R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는R6 및 R9는 그들이 결합한 탄소 원자와 함께, C3-C10 시클로알킬기, C5-C10 시클로알케닐기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R10은 H, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHS(O2)-, -NHC(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3이고;R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고;R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 시클로알킬, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고;R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;x는 0, 1, 2 또는 3이고;z는 0, 1, 2 또는 3이고;Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R17, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, OC(O)NR15R17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, C(O)R17, SR15, CN, NO2, 및 할로겐으로부터 선택되고;a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우 알킬렌기는 OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;E는 NR15R17 또는 OR17이고;각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고,단, R7, R8 및 R9가 모두 수소인 경우 R6은 벤질이 아니다.