Non-peptidyl inhibitors and VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseaseCompounds of Formula (1.0.0) are described, wherein A is for example aryl, heteroaryl or heterocyclyl, Y is preferably -C(=O)-; B is independently selected from a group of moieties, the most preferred of which are those of partial Formulas (1.1.2) and (1.1.6), and E is a single bond; oxygen; 1,1-cyclopropyl; C(CH3)2; CF2; or a bridging moiety of partial Formula (1.9.0), where Ra is hydrogen when R has the meaning of a mono-valent substituent; and Ra is a single bond when R has the meaning of a di-valent substituent. Said compounds are useful in methods of treating or preventing an inflammatory, autoimmune or respiratory disease by inhibiting cell adhesion and consequent or associated pathogenic processes subsequently mediated by VLA-4.The compound of formula (1.0.0) and its pharmaceutically useful salt and other prodrug derivants：wherein：a is aryl defined herein, heteroaryl, heterocyclic radical, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclic radical are by 0-3 r10substitution, or selected from following divalent group：-a1-nhc(=o)nh-a2-、-a1-nhc(=o)o-a2- and-a1-nh(ncn)nh-a2-, wherein a1and a2h, aryl defined herein, heteroaryl and heterocyclic radical are respectively selected from, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclic radical are by 0-3 r10substitution；b is to be respectively selected from following group：wherein symbol ' * ' represents the tie point of the part and ' y ' part in formula (1.0.0) represented by each partial structural formula (1.1.0) to (1.1.14)；symbol ' → ' represents the tie point of the part and ' e ' part in formula (1.0.0) represented by each partial structural formula (1.1.0) to (1.1.14)；e is the part of singly-bound ,-o- ,-ch=ch- or formula (1.9.0)：wherein work as r1during implication with monovalent substituent, r1ait is h；with work as r1during implication with divalent substituent, r1ait is singly-bound；x is-o- ,-s (=o)q- or-n (r14)-；y be-c (=o)-,-c (s=)-,-s (=o)2- or-ch (ra)-；m be respectively selected from 0,1 and 2 integer；n be respectively selected from 1 and 2 integer；p be respectively selected from 1 and 2 integer；its condition is that p must be 1 when b is selected from partial structural formula (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5), (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) or (1.1.14)；q be respectively selected from 0 and 2 integer；r is to be respectively selected from tetrazole radical ,-c (=o)-or5、-c(=o)(ch2)kc(=o)or5、-c(=o)no、-c(=o)-nh-s(=o)2r5、-s(=o)2-nr14r5、-c(=o)nhs(=o)2r6；with the part of partial structural formula (3.0.0)：wherein：k be respectively selected from 0,1 and 2 integer；r1be be respectively selected from h ,=o ,=s, f, by 0-3 r10(the c of substitution1-c6) alkyl, by 0-3 r10(the c of substitution2-c6) alkenyl, by 0-3 r10(the c of substitution2-c6) alkynyl, by 0-3 r12(the c of substitution3-c14) carbocyclic ring system, by 0-3 r12substituted aryl, and aryl (c1-c4) alkyl, wherein the aryl and alkyl are by 0-3 r12replace, by 0-3 r12heterocyclic radical defined herein, the heterocyclic radical (c defined herein of substitution1-c4) alkyl, wherein the heterocyclic radical and alkyl are by 0-3 r12substitution, c (=o) nr8r9with c (=o) r8；r2and r3it is respectively selected from h, by 0-3 r13(the c of substitution1-c4) alkyl, by 0-3 r13(the c of substitution2-c6) alkenyl, by 0-3 r13(the c of substitution3-c14) carbocyclic ring system, (c1-c4) alkoxycarbonyl amido-(c1-c4) alkyl-, (c1-c4) alkylthio group-(c1-c4) alkyl-, (c1-c4) alkyl sulphonyl-(c1-c4) alkyl-, hydroxyl (c1-c4) alkylthio group-(c1-c4) alkyl-, (c1-c4) alkyl-carbonyl-amino-(c1-c4) alkyl-, (c1-c4) alkyl sulfonyl-amino-(c1-c4) alkyl-, (c1-c4) alkylsulfonyl aminocarbonyl-(c1-c4) alkyl-and by 0-3 r13the heterocyclic radical defined herein of substitution；its condition isr2and r3it is as defined above respectively；or they link together as defined below；or one of them and r as defined below4link together, in this case, another is h or methyl；r2and r3it is joined together to form by 0-3 r13substituted loop coil (c3-c14) carbocyclic ring；orr2or r3with r4the carbon and nitrogen-atoms connected respectively with them is formed by 0-3 r together12the heteroaryl defined herein or heterocyclic radical of substitution；r5it is h, (c1-c4) alkyl, (c3-c6) cycloalkyl or aryl；r6it is h, (c1-c4) alkyl, (ch2)r-(c3-c6) cycloalkyl or (ch2)s- aryl；wherein：r and s be respectively selected from 0,1 and 2 integer；r8and r9it is respectively selected from h, by 0-3 r10(the c of substitution1-c4) alkyl, by 0-3 r12(the c of substitution3-c14) carbocyclic ring system, by 0-3 r12substituted aryl, and aryl (c1-c4) alkyl, wherein the aryl and alkyl are by 0-3 r12replace, by 0-3 r12heterocyclic radical defined herein, the heterocyclic radical defined herein-(c of substitution1-c4) alkyl, wherein the heterocyclic radical and alkyl are by 0-3 r12substitution；r10it is respectively selected from f, cl ,-c (=o) or14,-oh, nitro, cyano group, amino, two (c1-c4) alkyl amino, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy, (c1-c4) alkylthio group, phenoxy group, trifluoromethoxy, (c3-c6) cycloalkyl, (c3-c6) cycloalkyloxy, (c3-c6) cycloalkoxycarbonyl, (c1-c4) the carbon-based amino of alkyl, (c1-c4) alkyl sulfonyl-amino, (c1-c4) ureine, and (the c that f and cl substituent replaces is respectively selected from by 1-3 respectively1-c4) alkyl and (c1-c4) alkoxy；when being the substituent on carbon atom, r12it is respectively selected from f, cl, (c1-c4) alkyl, (c3-c6) cycloalkyl, (c1-c4) alkoxy ,-c (=o) or14,-oh, (the c that f and cl substituent replaces is respectively selected from by 1-3 respectively1-c4) alkyl and (c1-c4) alkoxy, (c1-c4) alkoxy carbonyl group, (c1-c4) alkyl-carbonyl, (c1-c4) alkyl carbonyl epoxide and 5 or 6 yuan of heteroaryl defined herein or heter...
염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다: 화학식 1  상기 식에서, A는 예를 들어, 아릴, 헤테로 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, Y는 바람직하게 -C(=O)-이고, B는 잔기 군으로부터 독립적으로 선택되고(하기 화학식 4 및 8이 가장 바람직함), E는 단일결합, 산소, 1,1-사이클로프로필, C(CH3)2, CF2 또는 하기 화학식 17의 브리징 잔기(여기서, R1이 1 가 치환체이면 R1a는 수소이고; R1이 2 가 치환체이면 R1a는 단일결합이다)이다. 상기 화합물은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제함으로써 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환을 치료하거나 예방하는 방법에 유용하다. 화학식 4  화학식 8  화학식 17  하기 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 밖의 전구약물 유도체: 화학식 1 [이미지] 상기 식에서, A는 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-로 이루어진 2 가 라디칼 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 A1 및 A2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴(여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; B는 하기 화학식 2 내지 16 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 화학식 2 [이미지] 화학식 3 [이미지] 화학식 4 [이미지] 화학식 5 [이미지] 화학식 6 [이미지] 화학식 7 [이미지] 화학식 8 [이미지] 화학식 9 [이미지] 화학식 10 [이미지] 화학식 11 [이미지] 화학식 12 [이미지] 화학식 13 [이미지] 화학식 14 [이미지] 화학식 15 [이미지] 화학식 16 [이미지] 상기 식에서, "*"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "E"에 부착된 지점을 나타내고, E는 단일결합, -O-, -CH=CH-, 또는 하기 화학식 17의 잔기이고: 화학식 17 [이미지] 상기 식에서, R1이 1 가 치환체이면 R1a는 수소이고, R1이 2 가 치환체이면 R1a는 단일결합이다, X는 -O-, -S(=O)q- 또는 -N(R14)-이고; Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 -CH(Ra)-이고; m은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; p는 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이되, B가 화학식 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 선택되는 경우 p는 1이어야 하고; q는 0 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R은 -테트라졸릴, -C(=O)-OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5, -C(=O)NO-, -C(=O)-NH-S(=O)2R5, -S(=O)2-NR14R5, C(=O)NHS(=O)2 R6 및 하기 화학식 18의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: 화학식 18 [이미지] 상기 식에서, k는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다; R1는 수소, =O, =S, F, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C6)알킬, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알키닐, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에서 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서, 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), C(=O)NR8R9, 및 C(=O)R8으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R2 및 R3는 수소, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C1-C4 )알킬, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C3-C 14)카보사이클릭 환 시스템, (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C 4)알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐-(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)-알킬티오-(C1 -C4)알킬-, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노-(C1 -C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 및 0 내지 3 개의 R13으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 R2 및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같거나, 하기 정의된 바와 같이 함께 결합되거나, 또는 이들 중 하나가 하기 정의된 R4와 결합하고, 다른 하나는 수소 또는 메틸이거나; R2 및 R3는 함께 결합하여 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 스피로사이클릭 (C3-C14) 카보사이클릭 환을 형성하거나; R2 또는 R3는 R4 및 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소원자와 함께 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 군을 형성하고, R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 아릴이고, R6는 수소, (C1-C4)알킬, (CH2)r-(C3-C 6)사이클로알킬 또는 (CH2)s-아릴이고, 여기서 r 및 s는 0, 1 및 2로부터 각각 독립적으로 선택된 정수이고, R8 및 R9는 수소, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C4 )알킬, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴-(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬(여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R10는 F, Cl, -C(=O)OR14, -OH, 니트로, 시아노, 아미노, 디(C1-C4 )알킬아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플로오로메톡시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C1-C4)알킬우레아, 및 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4 )알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 탄소원자상의 치환체인 경우, F; Cl; (C1-C4)알킬; (C3-C 6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; -C(=O)OR14; -OH; F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시; (C1 -C4)알콕시카보닐; (C1-C4)알킬카보닐; (C1-C4)알킬카보닐옥시; 및 5-원 또는 6-원이고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기로부터 독립적으로 선택되거나; R12는 두 개의 R12기가 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환의 인접 탄소원자에 부착되어 있는 경우, 융합된 5-원 또는 6-원 환(여기서, 5-원 또는 6-원 환은 선택적으로 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 히드록시로 지방족 탄소원자상에서 모노- 또는 디-치환될 수 있음)을 형성하는 3- 또는 4-탄소 쇄일 수 있거나; R12는 R12가 포화 탄소원자에 부착되어 있는 경우, =O 또는 =S일 수 있거나, R12가 황원자에 부착되어 있는 경우 =O일 수 있거나; R12는 질소원자상의 치환체인 경우, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, (C 1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알킬카보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; R13 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C4)알콕시, (C3-C 6)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, -OR14, 헤테로사이클릴카보닐, (C1-C4 )알킬티오, -NR6R5, 및 -C(=O)NR14R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R14는 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 아릴이다. 