Isoindolone derivatives as MEK kinase inhibitors and methods of useThe present invention relates to isoindoloncs of formula, (I) with anti-cancer and/or anti- inflammatory activity and more specifically with MEK kinase inhibitory activity. The invention provides compositions and methods useful for inhibiting abnormal cell growth, treating a hyperproliferative disorder, or treating an inflammatory disease in a mammal. The invention also relates to methods of using the compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis or treatment of mammalian cells, or associated pathological conditions.Compound of formula i or its salt：whereinz1for cr1r1aor nra；r1and r1ait is independently selected from h, c1-c3alkyl, cf3、chf2, cn or ora；or r1and r1a3-5 member carbocyclic rings are formed together with the carbon that they are connected；or r1and r1ait is (=o) or (=cr togetherara)；z2for cr2or n；r2for h, c1-c3alkyl, halogen, cf3、chf2、cn、oraor nrara；each rastand alone as h or c1-c3alkyl；z3for cr3or n；r3selected from h, halogen, cn, cf3、-ocf3、-no2、-(cr14r15)nc (=y ') r11、-(cr14r15)nc (=y ') or11、-(cr14r15)nc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nnr11r12、-(cr14r15)nor11、-(cr14r15)nsr11、-(cr14r15)nnr12c (=y ') r11、-(cr14r15)nnr12c (=y ') or11、-(cr14r15)nnr13c (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nnr12so2r11、-(cr14r15)noc (=y ') r11、-(cr14r15)noc (=y ') or11、-(cr14r15)noc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nos(o)2(or11)、-(cr14r15)nop (=y ') (or11)(or12)、-(cr14r15)nop(or11)(or12)、-(cr14r15)ns(o)r11、-(cr14r15)ns(o)2r11、-(cr14r15)ns(o)2nr11r12、-(cr14r15)ns(o)(or11)、-(cr14r15)ns(o)2(or11)、-(cr14r15)nsc (=y ') r11、-(cr14r15)nsc (=y ') or11、-(cr14r15)nsc (=y ') nr11r12、c1-c12alkyl, c2-c8alkenyl, c2-c8alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl；r4for h, c1-c6alkyl or c3-c4carbocylic radical；y is w-c (o)-or w '；w isr5for h or c1-c12alkyl；x1selected from r11’with-or11’；work as x1for r11’when, x1optionally and r5the nitrogen-atoms connected with them forms 4-7 members saturation or unsaturation ring with the additional heteroatom of 0-2 selected from o, s and n together, wherein the ring is optionally substituted with one or more being selected from following group：halogen, cn, cf3、-ocf3、-no2, oxo ,-(cr19r20)nc (=y ') r16、-(cr19r20)nc (=y ') or16、-(cr19r20)nc (=y ') nr16r17、-(cr19r20)nnr16r17、-(cr19r20)nor16、-(cr19r20)n-sr16、-(cr19r20)nnr16c (=y ') r17、-(cr19r20)nnr16c (=y ') or17、-(cr19r20)nnr18c (=y ') nr16r17、-(cr19r20)nnr17so2r16、-(cr19r20)noc (=y ') r16、-(cr19r20)noc (=y ') or16、-(cr19r20)noc (=y ') nr16r17、-(cr19r20)nos(o)2(or16)、-(cr19r20)nop (=y ') (or16)(or17)、-(cr19r20)nop(or16)(or17)、-(cr19r20)ns(o)r16、-(cr19r20)ns(o)2r16、-(cr19r20)ns(o)2nr16r17、-(cr19r20)ns(o)(or16)、-(cr19r20)ns(o)2(or16)、-(cr19r20)nsc (=y ') r16、-(cr19r20)nsc (=y ') or16、-(cr19r20)nsc (=y ') nr16r17and r21；each r11’stand alone as h, c1-c12alkyl, c2-c8alkenyl, c2-c8alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl；r11、r12and r13stand alone as h, c1-c12alkyl, c2-c8alkenyl, c2-c8alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl；or r11and r12heteroatomic 3-8 members saturation, insatiable hunger and/or the aromatic rings that o, s and n are selected from 0-2 are formed together with the nitrogen that they are connected, wherein the ring is optionally substituted with one or more being selected from following group：halogen, cn, cf3、-ocf3、-no2、c1-c6alkyl ,-oh ,-sh ,-o (c1-c6alkyl) ,-s (c1-c6alkyl) ,-nh2、-nh(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl)2、-so2(c1-c6alkyl) ,-co2h、-co2(c1-c6alkyl) ,-c (o) nh2、-c(o)nh(c1-c6alkyl) ,-c (o) n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkyl) c (o) (c1-c6alkyl) ,-nhc (o) (c1-c6alkyl) ,-nhso2(c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) so2(c1-c6alkyl) ,-so2nh2、-so2nh(c1-c6alkyl) ,-so2n(c1-c6alkyl)2、-oc(o)nh2、-oc(o)nh(c1-c6alkyl) ,-oc (o) n (c1-c6alkyl)2、-oc(o)o(c1-c6alkyl) ,-nhc (o) nh (c1-c6alkyl) ,-nhc (o) n (c1-c6alkyl)2、-n(c1-c6alkyl) c (o) nh (c1-c6alkyl) ,-n (c1-c6alkyl) c (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhc(o)nh(c1-c6alkyl) ,-nhc (o) n (c1-c6alkyl)2、-nhc(o)o(c1-c6alkyl) and-n (c1-c6alkyl) c (o) o (c1-c6alkyl)；r14and r15it is independently selected from h, c1-c12alkyl, aryl, carbocylic radical, heterocyclic radical and heteroaryl；w ' iswhereinforx2for o, s or nr9；r7selected from h, halogen, cn, cf3、-ocf3、-no2、-(cr14r15)nc (=y ') r11、-(cr14r15)nc (=y ') or11、-(cr14r15)nc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nnr11r12、-(cr14r15)nor11、-(cr14r15)nsr11、-(cr14r15)nnr12c (=y ') r11、-(cr14r15)nnr12c (=y ') or11、-(cr14r15)nnr13c (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nnr12so2r11、-(cr14r15)noc (=y ') r11、-(cr14r15)noc (=y ') or11、-(cr14r15)noc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)nos(o)2(or11)、-(cr14r15)nop (=y ') (or11)(or12)、-(cr14r15)nop(or11)(or12)、-(cr14r15)ns(o)r11、-(cr14r15)ns(o)2r11、-(cr14r15)ns(o)2nr11r12、-(cr14r15)ns(o)(or11)、-(cr14r15)ns(o)2(or11)、-(cr14r15)nsc (=y ') r11、-(cr14r15)nsc (=y ') or11、-(cr14r15)nsc (=y ') nr11r12、c1-c12alkyl, c2-c8alkenyl, c2-c8alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl；r8selected from c1-c12alkyl, aryl, carbocylic radical, heterocyclic radical and heteroaryl；r9selected from h ,-(cr14r15)nc (=y ') r11、-(cr14r15)nc (=y ') or11、-(cr14r15)nc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)qnr11r12、-(cr14r15)qor11、-(cr14r15)qsr11、-(cr14r15)qnr12c (=y ') r11、-(cr14r15)qnr12c (=y ') or11、-(cr14r15)qnr13c (=y ') nr11r12、-(cr14r15)qnr12so2r11、-(cr14r15)qoc (=y ') r11、-(cr14r15)qoc (=y ') or11、-(cr14r15)qoc (=y ') nr11r12、-(cr14r15)qos(o)2(or11)、-(cr14r15)qop (=y ') (or11)(or12)、-(cr14r15)qop(or11)(or12)、-(cr14r15)ns(o)r11、-(cr14r15)ns(o)2r11、-(cr14r15)ns(o)2nr11r12、c1-c12alkyl, c2-c8alkenyl, c2-c8alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic ra...
ＭＥＫ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법본 발명은 항암 활성 및/또는 소염 활성, 더욱 구체적으로는 MEK 키나제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 이소인돌론에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료하거나 염증성 질환을 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 세포 또는 관련 병리 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:<화학식 I>[이미지]상기 식에서,Z1은 CR1R1a 또는 NRA이고,R1 및 R1a는 H, C1-C3알킬, CF3, CHF2, CN 또는 ORA로부터 독립적으로 선택되거나, 또는R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 5원 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는R1 및 R1a는 함께 (=O) 또는 (=CRARA)이고,Z2는 CR2 또는 N이고,R2는 H, C1-C3알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고,각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고,Z3은 CR3 또는 N이고,R3은 [이미지]로부터 선택되고,R4는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C4카르보시클릴이고,Y는 W-C(O)- 또는 W'이고,W는 [이미지]이고,R5는 H 또는 C1-C12알킬이고,X1은 R11' 및 -OR11'로부터 선택되고, X1이 R11'인 경우에는 X1이 임의로 R5 및 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0개 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 [이미지]로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 R11'는 독립적으로 H, C1-C12알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는[이미지]로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R14 및 R15는 H, C1-C12알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,W'는 [이미지]이고, 여기서 [이미지]는[이미지]이고, X2는 O, S 또는 NR9이고,R7은 [이미지]로부터 선택되고,R8은 C1-C12알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,R9는 [이미지]로부터 선택되고,R10은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C4카르보시클릴이고,R6은 H, 할로, C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이고,R6'는 H, 할로, C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이지만, 단, R6과 R6'가 동시에 둘다 H는 아니고,p는 0, 1, 2 또는 3이고,n은 0, 1, 2 또는 3이고,q는 2 또는 3이고,여기서, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14 및 R15의 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 [이미지]로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, C1-C12알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 [이미지]로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는R16 및 R17은 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는[이미지]로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R19 및 R20은 H, C1-C12알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,R21은 C1-C12알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R21의 각각의 구성원은 [이미지]로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 Y'는 독립적으로 O, NR22 또는 S이며,R22는 H 또는 C1-C12알킬이다.