METHOD OF TREATING GLYCOGEN STORAGE DISEASEThe disclosure provides methods and compositions for the treatment of hepatic symptoms of glycogen storage diseases through the administration of thyroid hormone receptor agonists. The methods and compositions provided herein are useful in the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hepatic steatosis, cardiomegaly, hepatomegaly, hepatic fibrosis, and cirrhosis associated with glycogen storage diseases (GSD) and defects of glycogen metabolism. Said compounds may also be useful in the prevention of GSD-related hepatocellular adenoma and hepatocellular carcinoma.Treating glycogen storage disease or the method for its symptom, the compound including applying at least one formulas i to individual in need:or its pharmaceutically acceptable salt, in which:g is selected from-o- ,-s- ,-s (═ o)-,-s (═ o)2-、-se-、-ch2-、-cf2-、-chf-、-c(o)-、-ch(oh)-、-ch (c1-c4alkyl)-,-ch (c1-c4alkoxy)-,-c (═ ch2)-,-nh- and-n (c1-c4alkyl)-；t is selected from-(cra2)k-、-crb═crb-(cra2)n-、-(cra2)n-crb═crb-、-(cra2)-crb═crb-(cra2)-、-o (crb2)(cra2)n-、-s(crb2)(cra2)n-、n(rc)(crb2)(cra2)n-、n(rb)c(o)(cra2)n、-c(o)(cra2)m-、- (cra2)mc(o)-、-(cra2)c(o)(cra2)n、-(cra2)nc(o)(cra2)-and-c (o) nh (crb2)(cra2)p-；k is the integer selected from 1 to 4；m is the integer selected from 0 to 3；n is the integer selected from 0 to 2；p is the integer selected from 0 to 1；each raindependently selected from hydrogen, optionally-the c replaced1-c4alkyl, halogen ,-the oh ,-o-c optionally replaced1-c4alkyl ,- ocf3, optionally-the s-c that replaces1-c4alkyl ,-nrbrc, optionally-the c that replaces2-c4alkenyl and the-c optionally replaced2-c4alkynyl；item part is as a rawhen being connected to c by o, s or n atom, then other r of identical c are connected toait is hydrogen or is connected via carbon atom；each rb- the c independently selected from hydrogen and optionally replaced1-c4alkyl；each rc- the c independently selected from hydrogen and optionally replaced1-c4the alkyl ,-c optionally replaced (o)-c1-c4alkyl and-c (o) h；r1and r2- the c for being each independently selected from halogen, optionally replacing1-c4the alkyl ,-s-c optionally replaced1-c3alkyl optionally takes - the c in generation2-c4the alkenyl ,-c optionally replaced2-c4alkynyl ,-cf3、-ocf3, optionally-the o-c that replaces1-c3alkyl and cyano；r6、r7、r8and r9it is each independently selected from hydrogen, the halogen ,-c c optionally replaced1-c4the alkyl ,-s-c optionally replaced1-c3 the alkyl ,-c optionally replaced2-c4the alkenyl ,-c optionally replaced2-c4alkynyl ,-cf3、-ocf3, optionally-the o-c that replaces1-c3alkyl and cyano；or r6it is formed together with the t carbon connected together with them and is independently selected from-nr including 0 to 2i,-o- and-s- miscellaneous original the ring of 5 to 6 atoms of son, condition be when in ring there are 2 hetero atoms and when two hetero atoms are not nitrogen, then two hetero atom must be separated by least one carbon atom；and x is by the direct bond with ring carbon or by being bonded to ring carbon or ring nitrogen-(cra2)-or-c (o)-be connected to the ring；riselected from hydrogen ,-c (o) c1-c4alkyl ,-c1-c4alkyl and-c1-c4aryl；r3and r4independently selected from hydrogen, halogen ,-cf3、-ocf3, the cyano ,-c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2- c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl ,-srd、-s(═o)re、-s(═o)2re、-s(═o)2nrfrg、-c(o)orh、-c (o)re、-n(rb)c(o)nrfrg、-n(rb)s(═o)2re、-n(rb)s(═o)2nrfrgwith-nrfrg；each rdselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base, optionally replace-(crb2)nheterocyclylalkyl and-c (o)nrfrg；each reselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(cra2)naryl, optionally replace-(cra2)nnaphthenic base and optionally replace-(cra2)nheterocyclylalkyl；rfand rg- the c for being each independently selected from hydrogen, optionally replacing1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12alkenyl optionally replaces - c2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base and optionally replace-(crb2)n heterocyclylalkyl or rfand rgit can be formed together the heterocycle optionally replaced, the heterocycle can be containing selected from o, nrcwith the of s di (hetero) group, wherein the heterocycle optionally replaced can be by selected from-the c optionally replaced1-c4alkyl ,-orb, oxo, cyano ,- cf3, the optionally phenyl and-c (o) or that replacehin 0 to 4 substituent group replace；each rhselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base and optionally replace-(crb2)nheterocyclylalkyl；r5selected from-oh, optionally-the oc replaced1-c6alkyl, oc (o) re、-oc(o)orh、-f、-nhc(o)re、-nhs(═o)re、- nhs(═o)2re、-nhc(═s)nh(rh) and-nhc (o) nh (rh)；x is p (o) yr11y′r11；y and y ' is each independently selected from-o- and-nrv-；when y and y ' is-o-, it is connected to the r of-o-11independently selected from-h, alkane base, the aryl optionally replaced, the heterocyclylalkyl optionally replaced, the ch optionally replaced2heterocyclylalkyl, wherein annulus contains carbonic ester or sulfocarbonate, optionally replace-alkylaryl ,-c (rz)2oc(o)nrz2、-nrz-c(o)-ry、-c(rz)2-oc (o)ry、-c(rz)2-o-c(o)ory、-c(rz)2oc(o)sry,-alkyl-s-c (o) ry,-alkyl-s-s- alkyl hydr...
당원축적질환의 치료 방법본 개시내용은 갑상선 호르몬 수용체 효능제의 투여를 통하여 당원축적질환의 간 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 여기에서 제공되는 방법 및 조성물은 당원축적질환(GSD) 및 글리코겐 대사과정의 결함과 관련된 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 간 지방증, 심장비대, 간비대, 간 섬유증, 및 간경변의 치료에 유용하다. 또한 상기 화합물은 GSD-관련 간세포 선종 및 간세포 암종의 예방에 유용할 수 있다.적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 당원축적질환 또는 이의 증상을 치료하는 방법:[화학식 I][이미지]상기 식에서G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―,―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;T는 ―(CRa2)k―, ―CRb=CRb―(CRa2)n―, ―(CRa2)n―CRb=CRb―, ―(CRa2)―CRb=CRb―(CRa2)―, ―O(CRb2)(CRa2)n―, ―S(CRb2)(CRa2)n―, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n―, N(Rb)C(O)(CRa2)n, ―C(O)(CRa2)m―, ―(CRa2)mC(O)―, ―(CRa2)C(O)(CRa2)n, ―(CRa2)nC(O)(CRa2)―, 및 ―C(O)NH(CRb2)(CRa2)p―로 이루어진 군으로부터 선택되며;k는 1 내지 4로부터의 정수이고;m은 0 내지 3으로부터의 정수이며;n은 0 내지 2로부터의 정수이고;p는 0 내지 1로부터의 정수이며;각각의 Ra는 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N 원자를 통하여 C에 부착될 때, 동일한 C에 부착된 다른 Ra는 수소이거나, 탄소 원자를 통하여 부착되고;각각의 Rb는 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 Rc는 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R1, 및 R2는 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나; R6 과 T는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 0 내지 2개를 포함하는, 원자수 5 내지 6의 고리를 형성하며, 단, 상기 고리 내에 2개의 헤테로원자가 존재하고 2개의 헤테로원자 모두 질소가 아닌 경우, 상기 2개의 헤테로원자는 1개 이상의 탄소원자에 의해 분리되어야 하고; X는 고리 탄소로의 직접 결합에 의해, 또는 고리 탄소 또는 고리 질소에 결합된 ―(CRa2)― 또는 ―C(O)―에 의해 상기 고리에 부착되고;Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;R3 및 R4는 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rf 및 Rg는 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나, Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이는 O, NRC, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2의 헤테로그룹을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 0-4개로 치환될 수 있고;각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 군으로부터 선택되고;X는 P(O)YR11Y′R11이며;Y 및 Y′는 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; Y 및 Y′가 ―O―일 때, ―O―에 부착된 R11은 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서 사이클릭 부위는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 포함한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;Y 및 Y′가 ―NRv―일 때, ―NRv―에 부착된 R11은 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Y가 ―O―이고 Y′가 NRv일 때, ―O―에 부착된 R11은 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서 사이클릭 부위는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 포함한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;Y 및 Y′가 ―O― 및 NRv로부터 독립적으로 선택될 때, R11 과 R11 은 함께 사이클릭 그룹을 형성하기 위한 -알킬-S―S-알킬이거나, R11 과 R11은 함께 그룹:[이미지]이며,여기서,V, W, 및 W′는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;V 및 Z는 함께 추가의 3-5개의 원자를 통하여 연결되어 5-7개의 원자를 포함하며, 0-1개의 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이며, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환되고, 인에 부착된 2개의 Y 그룹으로부터의 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 사이클릭 그룹을 형성하거나;V 및 Z는 함께 추가의 3-5개의 원자를 통하여 연결되어 사이클릭 그룹 (여기서 0-1개의 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이며, 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된다)을 형성하거나;V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소 원자를 통하여 연결되어, 6개의 탄소 원자를 포함하며, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 1개로 치환되고, 인에 부착된 Y로부터의 3개의 원자인 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;Z 및 W는 함께 추가의 3-5개의 원자를 통하여 연결되어 사이클릭 그룹 (여기서 0-1개의 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이다)을 형성하며, V는 반드시 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이거나;W 및 W'는 함께 추가의 2-5개의 원자를 통하여 연결되어 사이클릭 그룹 (여기서 0-2개의 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이다)을 형성하며, V는 반드시 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry,―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―...