Spiro[Cyclobutane-1,3'-Indolin]-2'-One Derivatives As Bromodomain InhibitorsThe present invention provides novel spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'- derivatives of formula (I) in which Cy R1, R2, R4, L and 'm' are have the meaning given in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of formula (I) are useful as bromodomain inhibitors in the treatment or prevention of diseases or disorders where bromodomain inhibition is desired.Formula 1. (I) compoundWhereinCy is independently selected from N, O or S heteroatomic 4-12 unit monocycles or two rings comprising 0-4；L is connector, and it is selected from-N (R3a)S(O)2-、-S(O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C (O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N(R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-or-N (R3m)C (O)CHCH-；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3lAnd R3mIndependently selected from hydrogen or C1-7Alkyl；R2It is halogen, C1-7Alkoxy, amino, cyano group, oxo ,-C (O) O-C1-7Alkyl, the aryl optionally substituted or optionally substitution Heterocyclic radical, wherein optionally substitution is selected from halogen or C independently selected from 1-3 at each occurrence1-7The substituent of alkoxy；R4It is hydrogen or halogen；WhereinL is-S (O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C(O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N (R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-or-N (R3j) in the case of C (O) CHCH-；SoR1It is hydrogen, C1-7Alkyl, halogen, nitro, hydroxyl C1-7Alkyl, C3-10Cycloalkyl, the aryl that optionally substitutes, optionally substitute Heterocyclic radical, the heterocyclic radical C optionally substituted1-7Alkyl, the heterocyclic radical C optionally substituted2-7Alkenyl, the aryl C optionally substituted1-7Alkane Base, the aryl C optionally substituted2-7Alkenyl ,-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-aryl ,-C (ORh)(Ri)-aryl ,-ORjOr-OC (O) Rk；Wherein optionally substitution at each occurrence independently selected from 1-3 selected from halogen, Hydroxyl, C1-7Alkyl or C1-7The substituent of alkoxy；Except when L is-S (O)2NH- or-CH (OH)-when, R1It is not hydrogen, and works as L is-NHC (O) CH (CH3)-when, R1It is not hydrogen or halogen；L is-N (R wherein3a)S(O)2- in the case of,SoR1It is-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-aryl ,-B (OH)2、-C(ORh)(Ri)-virtue Base ,-ORnOr-OC (O) Rk、-CH(CH3)-aryl, hydroxyl C1-7Alkyl, aryl halide are for C1-7Alkyl, the heterocyclic radical optionally substituted C1-7Alkyl, the heterocyclic radical C optionally substituted2-7Alkenyl, the aryl optionally substituted, the aryl C optionally substituted2-7Alkenyl, have The 1-3 heteroatomic 9-12 circle heterocycles optionally substituted selected from N or O, there are 1-2 to be selected from halogen, hydroxyl or C1-7Alkoxy Substituent pyridine radicals, 2- oxo-piperidine bases, fluorophenyl C1-7Alkyl, 1- methyl piperidines base (wherein at least one R2It is halogen Element), piperidyl (wherein at least two R2It is C1-7Alkoxy), phenyl C1-7Alkyl (wherein at least one R2It is halogen and at least Another R2It is C1-7Alkoxy)；Wherein optionally substitution is at each occurrence independently selected from 1-3 selected from halogen, hydroxyl, oxygen Generation, C1-7Alkyl or C1-7The substituent of alkoxy；Ra、Rb、RcAnd RdIndependently selected from hydrogen, C1-7Alkyl, C2-7Alkenyl ,-C (O)-C1-7Alkyl, the heterocyclic radical optionally substituted, The C optionally substituted3-10Cycloalkyl, the heterocyclic radical C optionally substituted1-7Alkyl, the aryl optionally substituted, the aryl C optionally substituted1-7 Alkyl, the C optionally substituted3-10Cycloalkyl C1-7The alkyl ,-C optionally substituted (O) heterocyclic radical；Wherein optionally it is substituted in each appearance When independently selected from 1-3 be selected from C1-7Alkyl ,-C (O)-C1-7Alkyl ,-C (O) O-C1-7Alkyl, halogen, aryl C1-7Alkyl, C1-7Alkoxy, oxo or hydroxyl C1-7The substituent of alkyl；Re、Rf、Rg、Rh、RiAnd RjIndependently selected from hydrogen, C1-7Alkyl, halo C1-7Alkyl, the optionally aryl optionally substituted, substitution Heterocyclic radical, the heterocyclic radical C that optionally substitutes1-7Alkyl or the heterocyclic radical C optionally substituted3-7Cycloalkyl, wherein being optionally substituted in every It is secondary to be selected from C independently selected from 1-3 when occurring1-7Alkyl or hydroxyl C1-7The substituent of alkyl；RkSelected from the aryl optionally substituted, the heterocyclic radical optionally substituted, the heterocyclic radical C optionally substituted1-7Alkyl, wherein optionally substitution At each occurrence C is selected from independently selected from 1-31-7Alkyl or hydroxyl C1-7The substituent of alkyl；RnSelected from aryl, the halo C optionally substituted1-7Alkyl, substituted by the substituents of 1-2 selected from halogen, hydroxyl or oxo C3-7Cycloalkyl, the heterocyclic radical optionally substituted, the heterocyclic radical C optionally substituted1-7Alkyl, the heterocyclic radical C optionally substituted3-7Cycloalkyl Or-Z-NRa1Rb1, wherein optionally substitution is at each occurrence independently selected from 1-3 selected from hydroxyl, C1-7Alkyl, C3-7Cycloalkanes Base, hydroxyl C1-7Alkyl, methyl sulphonyl, halogen, amino, the substituent of acetyl group or oxo；Ra1And Rb1It is independently hydrogen, C1-7Alkyl or C3-7Cycloalkyl,Z is C1-7Alkyl, C3-7Cycloalkyl or C3-7Cycloalkyl C1-7Alkyl；' m ' is selected from 0,1,2 or 3；Or its officinal salt.
브로모도메인 억제제로서의 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 유도체본 발명은 화학식 (I)의 신규한 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 브로모도메인 억제가 요망되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방시 브로모도메인 억제제로서 유용하다. 화학식 (I)[이미지] 상기 화학식 (I)에서, Cy, R1, R2, R4, L 및 'm'은 본 명세서에 제공된 의미를 갖는다.화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 (I)[이미지]상기 화학식 (I)에서,Cy는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;L은 -N(R3a)S(O)2-, -S(O)2N(R3b)-, -C(R3c)(OR3d)-, -NS(O)CH3-, -N(R3e)C(O)-, -N(R3f)C(O)N(R3g)-, -N(R3h)C(O)CH(R3i)-, -N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)- 또는 -N(R3m)C(O)CHCH-로부터 선택된 링커(linker)이고;R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k, R3l 및 R3m은, 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬로부터 선택되고;R2는 할로겐, C1-7 알콕시, 아미노, 시아노, 옥소, -C(O)O-C1-7 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, 할로겐 또는 C1-7 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고; R4는 수소 또는 할로겐이고; L이 -S(O)2N(R3b)-, -C(R3c)(OR3d)-, -NS(O)CH3-, -N(R3e)C(O)-, -N(R3f)C(O)N(R3g)-, -N(R3h)C(O)CH(R3i)-, -N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-, 또는 -N(R3j)C(O)CHCH-인 경우,R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 니트로, 하이드록시 C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C2-7 알케닐, 임의로 치환된 아릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 아릴 C2-7 알케닐, -NRaRb, -C(O)NRcRd, -C(O)ORe, -C(O)Rf,-C(ORg)-아릴, -C(ORh)(Ri)-아릴, -ORj 또는 -OC(O)Rk이고; 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고; 단, L이 -S(O)2NH- 또는 -CH(OH)-인 경우 R1은 수소가 아니고, L이 -NHC(O)CH(CH3)-인 경우 R1은 수소 또는 할로겐이 아니고;L이 -N(R3a)S(O)2인 경우,R1은 -NRaRb, -C(O)NRcRd, -C(O)ORe, -C(O)Rf,-C(ORg)-아릴, -B(OH)2, -C(ORh)(Ri)-아릴, -ORn 또는 -OC(O)Rk, -CH(CH3)-아릴, 하이드록시 C1-7 알킬, 아릴 할로 C1-7 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C2-7 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C2-7 알케닐; N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9 내지 12원 헤테로사이클릭 환; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-7 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 갖는 피리디닐; 2-옥소피페리디닐, 플루오로페닐 C1-7 알킬, 1-메틸피페리디닐(R2 중 적어도 하나가 할로겐인 경우), 피페리디닐(R2 중 적어도 두 개가 C1-7 알콕시인 경우), 페닐 C1-7 알킬(R2 중 적어도 하나가 할로겐이고 R2 중 적어도 또 다른 하나가 C1-7 알콕시인 경우)이고; 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고;Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, -C(O)-C1-7 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬 C1-7 알킬, 임의로 치환된 -C(O)헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, C1-7 알킬, -C(O)-C1-7 알킬, -C(O)O-C1-7 알킬, 할로겐, 아릴 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 옥소 또는 하이드록시 C1-7 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고;Re, Rf, Rg, Rh, Ri, 및 Rj는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, C1-7 알킬 또는 하이드록시 C1-7 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고; Rk는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, C1-7 알킬 또는 하이드록시 C1-7 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고;Rn은 임의로 치환된 아릴, 할로 C1-7 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 C3-7 사이클로알킬; 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 C3-7 사이클로알킬 또는 -Z-NRa1Rb1로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우 임의의 치환체는, 독립적으로, 하이드록시, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 메틸설포닐, 할로겐, 아미노, 아세틸 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되고; Ra1 및 Rb1는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고,Z는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬이고;'m'은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.