Pyrrolo [1, 2-b] pyridazine derivatives as JANUS kinase inhibitorsThe invention provides compounds of formula I: or a salt thereof as described herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I, processes for preparing compounds of formula I, intermediates useful for preparing compounds of formula I and therapeutic methods for suppressing an immune response or treating cancer or a hematologic malignancy using compounds of formula I.The compound or its salt of formula i:whereinx is n or cr 5y is n or cr 6z is n or cr 7n is 0 or 1;r 1be h, f, br, i, (c 2-c 10) alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, no 2,-cn ,-oh ,-or d,-nr br c, n 3, sh ,-sr d,-c (o) r a,-c (o) or a,-c (o) nr br c,-c (=nr b) nr br c,-nr bcor d,-nr bc (o) or d,-nr bs (o) 2r d,-nr bconr br c,-oc (o) nr br c,-s (o) r d,-s (o) nr br c,-s (o) 2r d,-s (o) 2oh or-s (o) 2nr br cr wherein 1any aryl or heteroaryl can be by one or more r egroup is optional to be replaced; and r wherein 1any alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl or heterocycle can or be selected from r by one e, oxo and=nor zoptional replacement of group; r 2for alkyl, naphthenic base, heterocycle, heteroaryl, aryl ,-o alkyl or bridged ring base; r wherein 2any aryl or heteroaryl can be by one or more r fgroup is optional to be replaced; and r wherein 2any alkyl ,-o alkyl, naphthenic base, heterocycle or bridged ring base can be by one or more r that are selected from f, oxo and=nor zoptional replacement of group; r 3for h ,-cn ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) aryl ,-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group ,-conr gr h, alkyl, thiazolinyl, heterocycle or heteroaryl; r wherein 3any-c (o) aryl or heteroaryl can be by one or more r igroup is optional to be replaced; and r wherein 3any alkyl, thiazolinyl ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base, heterocycle or-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group can be by one or more r that are selected from i, oxo and=nor zoptional replacement of group; r 4be halogen, alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, no 2,-cn, oh ,-or n,-nr kr m, n 3,-sh ,-sr n,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) aryl ,-c (o) heteroaryl ,-c (o) heterocycle ,-c (o) or j,-c (o) nr kr m,-c (=nr k) nr kr m,-nr kcor n,-nr kc (o) or n,-nr ks (o) 2r n,-nr kconr kr m,-oc (o) nr kr m,-s (o) r n,-s (o) nr kr m,-s (o) 2r n,-s (o) 2oh ,-s (o) 2nr kr m,-c (=o) nhnhc (=s) nh 2,-c (=nh) nhoh or-c (=o) c (=o) nh low alkyl group; r wherein 4any aryl, heteroaryl, c (o) aryl or-c (o) heteroaryl can be by one or more r pgroup is optional to be replaced and r wherein 4any alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, heterocycle, c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) heterocycle or-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group can be by one or more r that are selected from p, oxo and=nor zoptional replacement of group; r 5be h, oh, no 2, co 2h ,-nr qr r,-nhc (o) cf 3,-conr qr r, halogen or low alkyl group; said low alkyl group is by one or more r sgroup is optional to be replaced; r 6be h, oh, no 2, co 2h ,-nr qr r, halogen ,-conr qr r, thiazolinyl or low alkyl group; said low alkyl group or thiazolinyl can be by one or more r sgroup is optional to be replaced; r 7be h, oh, no 2, co 2h ,-nr qr r,-conr qr ror halogen; each r aindependently be selected from h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle, heteroaryl and aryl; r band r cindependently be selected from h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle and heteroaryl separately; or r band r cand the nitrogen that they connect forms pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, azetidine base, morpholinyl or thiomorpholine basic ring together; each r dindependently be selected from alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle, heteroaryl and aryl; each r eindependently be selected from halogen, aryl, heteroaryl, heterocycle, r z, oh ,-cn ,-or z,-o aryl ,-oc (o) r z,-oc (o) nr z1r z2, sh ,-sr z,-s aryl ,-the s heteroaryl ,-s (o) r z,-s (o) aryl ,-s (o) heteroaryl ,-s (o) 2oh ,-s (o) 2r z,-s (o) 2aryl ,-s (o) 2heteroaryl ,-s (o) 2nr z1r z2,-nr z1r z2,-nhcor z,-nhco aryl ,-the nhco heteroaryl ,-nhco 2r z,-nhconr z1r z2,-nhs (o) 2r z,-nhs (o) 2aryl ,-nhs (o) 2nh 2, no 2,-cho ,-c (o) r z,-c (o) oh ,-c (o) or z,-c (o) nr z1r z2with-c (o) c (o) r zr wherein eany aryl ,-the o aryl ,-the s aryl ,-s (o) aryl ,-s (o) 2aryl ,-the nhco aryl or-nhs (o) 2aryl can be by one or more r ygroup is optional to be replaced; each r findependently be selected from halogen, aryl, heteroaryl, heterocycle, r z, oh ,-cn ,-or z,-o aryl ,-the o heterocycle ,-the o heteroaryl ,-oc (o) r z,-oc (o) nr z1r z2, sh ,-sr z,-s aryl ,-the s heteroaryl ,-s (o) r z,-s (o) aryl ,-s (o) heteroaryl ,-s (o) 2oh ,-s (o) 2r z,-s (o) 2aryl ,-s (o) 2heteroaryl ,-s (o) 2nr z1r z2,-nr z1r z2,-nhcor z,-nhco aryl ,-the nhco heteroaryl ,-nhco 2r z,-nhconr z1r z2,-nhs (o) 2r z,-nhs (o) 2aryl ,-nhs (o) 2nh 2, no 2,-cho ,-c (o) r z,-c (o) oh ,-c (o) or z,-c (o) nr z1r z2,-c (o) heterocycle ,-c (o) heteroaryl and-c (o) c (o) r zr wherein fany aryl, heteroaryl ,-the o aryl ,-the o heteroaryl ,-the s aryl ,-the s heteroaryl ,-s (o) heteroaryl ,-s (o) 2aryl ,-s (o) 2heteroaryl ,-the nhco aryl ,-the nhco heteroaryl ,-nhs (o) 2aryl or-c (o) heteroaryl can be by one or m...
야누스 키나제 억제제로서의 피롤로 ［1,2-Ｂ］ 피리다진 유도체본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 1: (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 및 화학식 I의 화합물을 이용한 면역 반응의 억제를 위한 치료 방법 또는 암이나 혈액암의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 이의 염인 화합물:[이미지]상기 식에서,X는 N 또는 CR5이고; Y는 N 또는 CR6이며; Z는 N 또는 CR7이고; n은 0 또는 1이며; R1은 H, F, Br, I, (C2-C10)알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NO2, -CN, -OH, -ORd, -NRbRc, N3, SH, -SRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(=NRb)NRbRc, -NRbCORd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)2Rd, -NRbC0NRbRc, -OC(0)NRbRc, -S(O)Rd, -S(O)NRbRc, -S(O)2Rd, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NRbRC이고; 여기서 R1의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Re기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R1의 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로사이클은 Re, 옥소 및 =N0Rz로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, -O알킬 또는 가교된 고리기이며; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rf기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2의 임의의 알킬, -O알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 가교된 고리기는 Rf, 옥소 및 =NORZ로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R3은 H, -CN, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(=O)C(=O)NH저급 알킬, -CONRgRh, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R3의 임의의 -C(O)아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Ri기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R3의 임의의 알킬, 알케닐, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, 헤테로사이클 또는 -C(=O)C(=O)NH저급 알킬은 Ri, 옥소 및 =NORZ로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R4는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NO2, -CN, OH, -ORn, -NRkRm, N3, -SH, -SRn, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)헤테로사이클, -C(O)ORj, -C(0)NRkRm, -C(=NRk)NRkRm, -NRkC0Rn, -NRkC(0)0Rn, -NRkS(O)2Rn, -NRkCONRkRm, -OC(0)NRkRm, -S(O)Rn, -S(O)NRkRm, -S(O)2Rn, -S(O)2OH, -S(O)2NRkRm, -C(=O)NHNHC(=S)NH2, -C(=NH)NH0H 또는 -C(=O)C(=O)NH저급 알킬이며; 여기서 R4의 임의의 아릴, 헤테로아릴, C(O)아릴 또는 -C(O)헤테로아릴은 1개 이상의 Rp기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 여기서 R4의 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)헤테로사이클 또는 -C(=O)C(=O)NH저급 알킬은 Rp, 옥소 및 =NORZ로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R5는 H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, -NHC(O)CF3, -CONRqRr, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 상기 저급 알킬은 1개 이상의 Rs기로 치환되거나 치환되지 않으며;R6은 H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, 할로겐, -CONRqRr, 알케닐 또는 저급 알킬이고; 상기 저급 알킬 또는 알케닐은 1개 이상의 Rs기로 치환되거나 치환되지 않으며; R7은 H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, -CONRqRr 또는 할로겐이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rb 및 Rc가 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하며; 각각의 Rd는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고; 각각의 Re는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, -CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)RZ, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 및 -C(O)C(O)Rz로부터 선택되며; 여기서 Re의 임의의 아릴, -O아릴, -S아릴, -S(O)아릴, -S(O)2아릴, -NHCO아릴, 또는 NHS(O)2아릴은 1개 이상의 Ry기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, -CN, -ORz, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRZ, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2, -C(O)헤테로사이클, -C(O)헤테로아릴 및 -C(O)C(O)Rz로부터 선택되며; 여기서 Rf의 임의의 아릴, 헤테로아릴, -O아릴, -O헤테로아릴, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHS(O)2아릴 또는 -C(O)헤테로아릴은 1개 이상의 Ry기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; Rf의 임의의 헤테로사이클 또는 -C(O)헤테로사이클은 Ry, 옥소 및 =N0Rz로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rg 및 Rh가 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고; 각각의 Ri는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, -CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 및 -C(O)C(O)Rz로부터 선택되며; 여기서 Ri의 임의의 아릴, -O아릴, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)아릴, -S(O)2아릴, -NHCO아릴 또는 -NHS(O)2아릴은 1개 이상의 Ry기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; Rj는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이며; Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rk 및 Rm이 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고; 각각의 Rn은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되며; 각각의 Rp는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, -CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 및 -C(O)C(O)Rz로부터 선택되고; 여기서 Rp의 임의의 아릴, -O아릴, -S아릴, -S(O)아릴, -S(O)2아릴, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2 또는 -NHS(O)2아릴은 1개 이상의 Ry기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rq 및 Rr이 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하며; 각각의 Rs는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, -CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, 옥소, S...