ARYL, HETEROARY, AND HETEROCYCLIC PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF MEDICAL DISORDERSComplement Factor D inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof, as well as processes for their manufacture are provided. The compounds provided include Formula I, Formula II, Formula III, Formula IV, and Formula V, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, isotopic analog, N-oxide, or isolated isomer thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable composition. The inhibitors described herein target Factor D and inhibit or regulate the complement cascade.A compound of the formula:or a pharmaceutically acceptable salt, isotopic analogue, prodrug, or isolated isomer thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier;wherein:a is selected from a1 and a3;b is selected from b1, b2 and b3;c5 is selected from:l isl3 is-c (o) -;a1 is selected from:a3 is selected from:x51、x52and x53independently selected from n, cr31and cr201；wherein x51、x52and x53at least one of which is selected from cr201；x54、x55and x56independently selected from n, cr31and cr201；r201selected from aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, heterocycloalkyl-, and hydroxyalkyl; -alkyl-o-alkyl, -alkyl-s-alkyl, -alkyl-n (alkyl) -alkyl, -alkyl-nh-alkyl, -aliphatic-o-aliphatic, -aliphatic-s-aliphatic, -aliphatic-n (aliphatic) -aliphatic, -aliphatic-nh-aliphatic, -aliphatic-o-heterocycle, -aliphatic-s-heterocycle, -aliphatic-n (aliphatic) -heterocycle, -aliphatic-nh-heterocycle, -alkyl-nhc (o) haloalkyl, -alkyl-nr9c (o) haloalkyl, -alkyl-c (o) nh haloalkyl, -alkyl-c (o) nr9haloalkyl, -alkyl-nhc (o) haloalkyl, -alkyl-nr9c (o) aliphatic, -alkyl-c (o) nh aliphatic, -alkyl-nr9c (o) estersclathranyl, -alkyl-nhc (o) aliphatic, -substituted alkyl-n (r)9) -substituted alkyl, alkyl-heteroaryl, -alkyl-o-haloalkyl, heteroaryl, heterocycle, alkyl-heterocycle and-n (aliphatic)2；r202selected from aryl and heteroaryl, wherein said aryl and heteroaryl are substituted with r201substitution;r4、r5and r6independently selected from hydrogen, halogen, -cho, -c (o) nh2、-c2-c6alkanoyl, -c (o) nh (ch)3)、-cooh、-p(o)(or9)2、-oc(o)r9、-c(o)or9nitro, hydroxy, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, cyano, amino and c1-c6an alkyl group;r8and r8’is hydrogen;r9and r10independently selected from hydrogen, c1-c6alkyl, (c)3-c7cycloalkyl) c0-c4alkyl, -c0-c4alkyl radical (c)3-c7cycloalkyl) and-o-c0-c4alkyl radical (c)3-c7cycloalkyl groups);x11is n or cr11；x12is n or cr12；x13is n or cr13；x14is n or cr14；wherein x11、x12、x13and x14no more than 2 of them are n;wherein r is12and r13is r32and the other is r31or r32；and wherein if r is absent from the a ring13and r is absent32then r is12is r32；and wherein if r is absent from the a ring12and r is absent32then r is13is r32；r31independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, -cooh, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6alkyl, -c0-c4alkyl radical (c)3-c7cycloalkyl), c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkanoyl radical, c1-c6alkoxy radical, c2-c6alkenyloxy, -c (o) or9、c1-c6thioalkyl, -c0-c4alkyl radical nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2r9、-so2nr9r10、-oc(o)r9and-c (nr)9)nr9r10wherein each r is31except for hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, cyano, c1-c6haloalkyl and c1-c6the haloalkoxy group is optionally substituted in addition to the haloalkoxy group with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, -cooh, -c (o) nr9r10、c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, phenyl, and 4-to 7-membered heterocyclic rings containing 1,2, or 3 heteroatoms independently selected from n, o and s; wherein each phenyl or 4-to 7-membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from: halogen, hydroxy, nitro, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkanoyl radical, c1-c6alkoxy groups, (mono-and di-c)1-c6alkylamino) c0-c4alkyl radical, c1-c6alkyl esters, -c0-c4alkyl) (c3-c7cycloalkyl), c1-c6haloalkyl and c1-c6a haloalkoxy group;r32selected from aryl and heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1,2,3 or 4 substituents independently selected from: halogen, hydroxy, amino, cyano, -cho,-cooh、-conh2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkoxy radical, c2-c6alkanoyl radical, c1-c6alkyl esters, (mono-and di-c)1-c6alkylamino) c0-c2alkyl radical, c1-c6haloalkyl, hydroxy c1-c6alkyl, -c0-c6alkyl-heterocycles, -c0-c6alkyl-heteroaryl, c1-c6haloalkoxy and r201；r11、r14and r15independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, cyano, -o (po) (or)9)2、-(po)(or9)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c2-c6alkenyl (aryl), c2-c6alkenyl (cycloalkyl), c2-c6alkenyl (heterocycle), c2-c6alkenyl (heteroaryl), c2-c6alkynyl (aryl), c2-c6alkynyl (cycloalkyl), c2-c6alkynyl (heterocycle), c2-c6alkynyl (heteroaryl), alkanoyl including c2-c6alkanoyl and alkoxy radicals including c1-c6alkoxy, thioalkyl including c1-c6thioalkyl, -c0-c4alkyl (mono-and di-c)1-c6alkylamino), -c0-c4alkyl radical (c)3-c7cycloalkyl), -c0-c4alkoxy (c)3-c7cycloalkyl), c1-c6haloalkyl and c1-c6a haloalkoxy group;b1 is heteroaryl, aryl, biphenyl, monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group having 1,2,3 or 4 heteroatoms independently selected from boron, si, n, o and s and having 4 to 8 ring atoms per ring; c2-c6alkenyl or c2-c6an alkynyl group; wherein each b1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from: r33、r34、r35and r36；r33independently selected from halogen, hydroxy, -coo...
의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물보체 인자 D 억제제, 약학 조성물 및 이의 용도뿐만 아니라 이의 제조 방법이 제공된다. 제공되는 화합물은, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 억제제는 인자 D를 표적으로 하고, 보체 캐스케이드를 억제 또는 조절한다.임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체(isotropic analog), 전구체, 또는 단리된 이성질체:[이미지]상기 식에서,A는 A1 및 A3으로부터 선택되고;B는 B1, B2, 및 B3로부터 선택되고; C5는 하기로부터 선택되고: [이미지];L은 [이미지]이고;L3은 -C(O)-이고;A1은 하기로부터 선택되고:[이미지];A3은 하기로부터 선택되고:[이미지];X51, X52, 및 X53은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;이때 X51, X52, 및 X53 중 하나 이상은 CR201로부터 선택되고;X54, X55, 및 X56은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;R201은 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, -알킬-O-할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, 및 -N(지방족)2로부터 선택되고; R202는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 R201로 치환되고;R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -CHO, -C(O)NH2, -C2-C6알칸오일, -C(O)NH(CH3), -COOH, -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, 니트로, 하이드록실, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 시아노, 아미노, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R8 및 R8'는 수소이고;R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;X11은 N 또는 CR11이고;X12는 N 또는 CR12이고;X13은 N 또는 CR13이고;X14는 N 또는 CR14이고; 이때 X11, X12, X13, 및 X14 중 2 개 이하는 N이고;R12 및 R13 중 하나는 R32이고, 다른 것은 R31 또는 R32이고; A 고리 상에 R13 및 R32가 존재하지 않는 경우 R12는 R32이고;A 고리 상에 R12 및 R32가 존재하지 않는 경우 R13은 R32이고;R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시,-C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시 이외의 R31 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -C(O)NR9R10, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 페닐, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;R32는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, -C0-C6알킬-헤테로사이클, -C0-C6알킬-헤테로아릴, C1-C6할로알콕시, 및 R201로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의적으로 치환되고;R11, R14, 및 R15은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;B1은 헤테로아릴, 아릴, 바이페닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일, 또는 C2-C6알킨일이고; B1 각각은 R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;R33은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9,C1-C6할로알킬, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;R34는 독립적으로 니트로, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21,-O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22,-JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22,-JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21,-JNR9C(O)NR10R22,-CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21,-S(O)2OR21,및 -JC(O)OR23으로부터 선택되고; R34 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR9R10, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;R35는 독립적으로 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 각각의 고리 내에 4 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고; R35 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;R36은 독립적으로 테트라졸일, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C6알콕시, 페녹시, 및 독립적으로 N, O, 붕소, Si, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R36 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및...