PD-1/PD-L1 INHIBITORSCompounds and methods of using said compounds singly or in combination with additional agents and compositions of said compounds for the treatment of cancer are disclosed.A compound of formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, solvate, or tautomer thereof, wherein:each of X1, X2, X3 and X4 are independently N, CH or CZ3;each Z1 is independently is halo, -ORa, -N02, cyano, -NRaRb, -N3, -S(0)2Ra, -Ci-e alkyl, -Ci-e haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-Ci-e alkyl, -O-Ci-e haloalkyl, -C3-8 cycloalkyl, or -Ci-6alkylC3-8 cycloalkyl; andwherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -N02, -N3, -ORa, halo, and cyano;each w is independently 0, 1 or 2;each Z3 is independently halo, -ORa, -N3, -NO¾ cyano, -NR'R2. -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Ra, -NRaC(0)Ra, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)NR'R2. -OC(0)NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -0-Ci-6 alkyl, -Ci-6cyanoalkyl, -Ci-e haloalkyl, -0-Ci-6cyanoalkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C3-8 cycloalkyl,-C1-6 alky IC3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, and RN; andwherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, C3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, cyano, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0-Ci-6cyanoalkyl, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)Ra,-NRaC(0)0Ra, -S(0)2Ra, -NRaS(0)2Rb, -S02NRaRb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb and -C3-8 cycloalkyl;RN is independently -C 1 -r, alk lN R 1 R2. -OCVr.alkylNR'R2. -C i-r, alky 1-O-C i-r> alky IN R 1 R2.-r, alkylC(O)OR'. wherein:L1 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -S(O)-, or -S(0)2-;V is independently selected from a bond, Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl; wherein each alkyl, alkenyl, or alkynyl is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3-8 cycloalkyl;L2 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -S(O)-, or -S(0)2-;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;wherein each cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -N02, -N3, -ORa, halo, cyano, -Ci-e alkyl, -Ci-e haloalkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl,-O-C1-6 haloalkyl, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0-Ci-6 eyanoalkyl,-C(0)NRaRb, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)ORa, -C(0)N(Ra)ORb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -NRaS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2NRaRb, C3-8 cycloalkyl, and -Ci-e alky IC3-8 cycloalkyl; andwherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl group is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3-8 cycloalkyl;each t is independently 0, 1 or 2;RE and Rw are each independently -NR ' R2. -CVr. alkylNR' R2. -O-CVr. alkylNR ' R2.-Ci-6 alkyl-0-Ci-6alky 1NR:R2, -NRa-C i-r, alkvlNR' R2. -C i-r, alkvlN ' R' R2R -S-C i-r. alkylNR ' Rl-C(0)NR1R2, -S(0)2Ra, -(CH2)US(0)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(0)2NRaRb, -S(0)2NRaCi-6 alkylNR1R2,-NRaS(0)2Ci-6 alkylNR1R2, -(CH2)uC(0)NRaS(0)2NRaRb, -(CH^N+R^O , -(CH2)uP+RbRcRd,-(CH2)uP+RcRdO , -(CH2)UP+0 [NRaRb] [NRcRd] , -(CH2)uNRcP(0)(0Rc)2, -(CH2)uCH20P(0)(0Rc)(0Rd), -(CH2)u0P(0)(0Rc)(0Rd), -(CH2)UOP (0)NRaRb) (ORa) , or wherein:V2 is independently a bond, -0-, -NR -S-, -SO-, -S02-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)-, -S(0)2NR1-, or -NRaS(0)2-;L3 is independently a bond, -0-, -NRa-, -S-, -SO-, -S02-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)-, -S(0)2NR '-. or -NRaS(0)2-;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;T is independently hydrogen, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(0)Re, or -(CH2)qC(0)Re; p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;u is 0, 1, 2, 3, or 4; z is 0, 1, 2, or 3; andwherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl of RE or Rw is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -NRaRb, halo, cyano, oxo, -ORa, -Ci-6 alkyl, -CVr> haloalkyl. -Ci-6cyanoalkyl, -Ci-6 alkylNRaRb, -C i-r, hydroxyalkyl.-C3-8 cycloalkyl, and -C1-3 alkylC3-8cycloalkyl;provided that at least one of V2, L3, ring B and T contains a nitrogen atom;each R1 is independently selected from hydrogen, -C1-8 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl,-C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Ci-e alkylaryl, -C 1-6 alky lheteroaryl,-C1-6 alkylheterocyclyl, -Ci-6 alkylC(0)0Ra, -C2-6alkenylC(0)0Ra, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb,-C(0)NRaS(0)2Ra, and -Ci-6alkylC3-8cycloalkyl;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from -ORa, cyano, halo, Ci-e alkyl, -Ci-6 alkylORa, -Ci-6cyanoalkyl, -Ci-e haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -C1-3 alkylC3-scycloalkyl, -C(0)Ra,-Ci-e alkylC(0)Ra, -C(0)0Ra, -Ci-6 alkylC(0)0Ra, -NRaRb, -0C(0)NRaRb, NRaC(0)0Rb,-Ci-e alkylNRaRb, -C(0)NRaRb, -Ci-6 alkylC(0)NRaRb, -S(0)2Ra, -Ci-6 alkylS(0)2Ra,-S(0)2NRaRb, -C1-6 alkylS(0)2NRaRb, -C(0)NRaS(0)2Rb, -Ci-6 alkylC(0)NRaS(0)2Rb, -NRaC(0)Rb, and -Ci-6alkylNRaC(0)Rb;each R2 is independently selected from hydrogen, -Ci-e alkyl, -C2-6 alkenyl...
PD-1/PD-L1 억제제화합물, 및 암의 치료를 위한, 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 상기 화합물의 조성물이 개시된다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체.여기서각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N, CH 또는 CZ3이고;각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 w는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는 이고; 여기서 L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; V는 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고; L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;RE 및 RW는 각각 독립적으로 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는이고; 여기서 V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고; L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고; 고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고; T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고; p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; z는 0, 1, 2, 또는 3이고;여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬,...