Aminomethyl-biaryl derivatives as complement factor D inhibitors and uses thereofThe present invention provides a compound of formula (I), a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.The compound of formula (i)or its salt, whereina is-c (o) nh-,-c ≡ c-,-ch 2ch 2-, s (o) 2n (h)-huo – chr 10o-, wherein carbon or sulphur are connected to and comprise on the ring of x, y and z; or a shi – n (r 16) ch 2-huo – och 2-, wherein nitrogen or oxygen are connected to and comprise on the ring of x, y and z; or r is hydroxyl, amino or c 1-c 4alkoxyl group; r 1hydrogen, phenyl, c 3-c 6cycloalkyl, amido, halo c 1-c 6alkyl or optionally by hydroxyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 4the c that alkoxyl group or cyano group replace 1-c 6alkyl; r 1ahydrogen or c 1-c 4alkyl, or cr 1r 1abe combined and form carbonyl, imines or 3-6 unit cycloalkyl; r 1ado not exist and cr 1and r 11be combined and form saturated, undersaturated or aromatic 4,5 or 6 yuan of nitrogen heterocyclics; t is cr 2or n; u is cr 14or n; v is cr 12or n; w is cr 13or n, 0,1 or 2 wherein in t, u, v and w is n; or to be n, w be v that s, t do not exist and u is cr 14; b is cr 3or n; x is cr 6or n; y is cr 5or n; z is cr 7or n, 0 or 1 wherein in b, x, y and z is nitrogen; or x is n, b is cr 3and one of y or z is s or n (h) and another in y or z does not exist; r 2hydrogen, c 1-c 4alkyl or halogen; r 3hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano group, amino, nhr 8, n (r 8) 2, n (r 8) c (o) r 9,-c (o) nhr 8,-c (o) n (r 8) 2, or 9, s (o) 2r 9, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, halo c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, phenyl, there is 4 to 7 annular atomses and 1,2 or 3 heterocyclylalkyl independently selected from the ring hetero atom of n, o and s and there is 5,6,9 or 10 annular atomses and 1,2 or 3 heteroaryl independently selected from the ring hetero atom of n, o and s, wherein each heterocyclylalkyl, heteroaryl, phenyl optionally by 0,1,2 or 3 independently selected from c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkoxy c 1-c 4alkyl, halogen or c 3-c 6the substituting group of cycloalkyl replaces, wherein each heterocyclylalkyl or heteroaryl optionally replaced by 0 or 1 phenyl further and wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and cycloalkyl optionally by 0,1 or 2 independently selected from hydroxyl, c 3-c 6cycloalkyl, amino, nhr 8, n (r 8) 2, or 9, have 1 or 2 ring hetero atom independently selected from n, o and s 5 or 6 yuan of heteroaryls and there are 4 to 7 annular atomses and 1,2 or 3 substituting group independently selected from the heterocyclylalkyl of the ring hetero atom of n, o and s replaces, this heteroaryl or heterocyclylalkyl by 0,1 or 2 independently selected from c 1-c 4the substituting group of alkyl replaces; r 4represent 0,1 or 2 independent selected from halo, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyl c 1-c 4-alkyl, c (o) nh 2, nhc (o) c 1-c 4alkyl, ch 2nhc (o) c 1-c 4alkyl, amino, list-and two-c 1-c 4alkylamino and hydroxyl c 1-c 4the substituting group of alkyl; r 5hydrogen, halogen, cyano group, c 1-c 4alkyl or c 1-c 4alkoxyl group; r 6hydrogen, halogen, c 1-c 4alkyl or c 1-c 4alkoxyl group; r 7hydrogen, halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halo c 1-c 4alkyl or halo c 1-c 4alkoxyl group, or r 7be phenyl or there are 5 or 6 yuan of heteroaryls that 1,2 or 3 is selected from the ring hetero atom of n, o or s; they are all optionally selected from c by 0,1 or 2 1-c 4alkyl, amino c 1-c 4alkyl, hydroxyl c 1-c 4alkyl, halogen, c 1-c 4alkoxyl group, hydroxyl, amino or list-or two-c 1-c 4the substituting group of alkylamino replaces; or r 3with r 5or r 7one of be combined xing cheng – o (ch 2) no-group, wherein n is 1 or 2; or r 3and r 7the atom be connected with them is combined to be formed has 1 or 25 or 6 yuan of heteroaromatic being selected from the ring hetero atom of n, o or s and it is optionally replaced by following group: c 1-c 4alkyl, c (o) c 1-c 4alkyl, c (o) nh 2, c (o) nhc 1-c 4alkyl, c (o) n (c 1-c 4alkyl) 2, s (o) 2c 1-c 4alkyl, s (o) 2c 3-c 6cycloalkyl, the optional s (o) replaced 2phenyl, phenyl is wherein optionally by 0,1 or 2 c 1-c 4alkyl or c 1-c 4alkoxyl group replaces or c 1-c 4alkoxyl group; r 8when occurring at every turn independently selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, halo c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, benzyl, c 1-c 4alkyloyl, benzoyl, phenyl, 4 to 6 yuan of heterocyclylalkyl, heteroaryl, wherein c 1-c 6alkyl or halo c 1-c 6alkyl is optionally by c 1-c 4alkoxyl group, c 3-c 6cycloalkyl, cyano group, 4 to 6 yuan of heterocyclylalkyls or heteroaryl replace, and wherein phenyl or benzyl are optionally selected from c by 0,1 or 2 1-c 4alkyl, halo c 1-c 4alkyl, ch 2co 2h, c 3-c 6cycloalkyl or c 1-c 4the substituting group of alkoxyl group replaces, and wherein each heterocyclylalkyl or heteroaryl optionally by 0,1 or 2 independently selected from c 1-c 4alkyl, co 2c 1-c 4alkyl, c (o) nhc 1-c 4alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group or the substituting group of benzo ring condensed replace, and wherein each cycloalkyl optionally by 0,1 or 2 independent selected from halo or c 1-c 4the substituting group of alkyl replaces; r 9wh...
보체 인자 D 억제제로서의 아미노메틸-비아릴 유도체 및 그의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 제약 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다. <화학식 I>하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,A는 -C(O)NH-, -C≡C-, -CH2CH2-, S(O)2N(H)- 또는 -CHR10O-이고, 여기서 탄소 또는 황은 X, Y 및 Z를 포함하는 고리에 부착되어 있거나; 또는A는 -N(R16)CH2- 또는 -OCH2-이고, 여기서 질소 또는 산소는 X, Y 및 Z를 포함하는 고리에 부착되어 있거나; 또는R은 히드록시, 아미노 또는 C1-C4알콕시이고;R1은 수소, 페닐, C3-C6시클로알킬, 아미도, 할로 C1-C6알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노이고;R1a는 수소 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 CR1R1a는 조합되어 카르보닐, 이민 또는 3-6개 구성원의 시클로알킬을 형성하거나; 또는R1a는 부재하고, CR1 및 R11은 조합되어 포화, 불포화 또는 방향족 4, 5 또는 6개 구성원의 아자사이클을 형성하고;T는 CR2 또는 N이고;U는 CR14 또는 N이고;V는 CR12 또는 N이고;W는 CR13 또는 N이고, 여기서 T, U, V 및 W 중 0, 1 또는 2개는 N이거나; 또는V는 N이고, W는 S이고, T는 부재하고, U는 CR14이고;B는 CR3 또는 N이고;X는 CR6 또는 N이고;Y는 CR5 또는 N이고;Z는 CR7 또는 N이고, 여기서 B, X, Y 및 Z 중 0 또는 1개는 질소이거나; 또는X는 N이고, B는 CR3이고, Y 또는 Z 중 1개는 S 또는 N(H)이고, Y 또는 Z 중 다른 것은 부재하고;R2는 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;R3은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, NHR8, N(R8)2, N(R8)C(O)R9, -C(O)NHR8, -C(O)N(R8)2, OR9, S(O)2R9, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 및 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로겐 또는 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 0 또는 1개의 페닐 기에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 및 시클로알킬 기는 히드록시, C3-C6시클로알킬, 아미노, NHR8, N(R8)2, OR9, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6개 구성원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고;R4는 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C4-알킬, C(O)NH2, NHC(O)C1-C4알킬, CH2NHC(O)C1-C4알킬, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 히드록시C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고;R5는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;R7은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알콕시이거나, 또는R7은 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6개 구성원의 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시, 히드록시, 아미노 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는R3, 및 R5 또는 R7 중 어느 하나는 조합되어 -O(CH2)nO- 기를 형성하고, 여기서 n은 1 또는 2이거나; 또는R3 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6개 구성원의 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 이는 C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-C4알킬, C(O)N(C1-C4알킬)2, S(O)2C1-C4알킬, S(O)2C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 S(O)2페닐로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환되고;R8은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C1-C4알카노일, 벤조일, 페닐, 4 내지 6개 구성원의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬은 C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, 4 내지 6개 구성원의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, CH2CO2H, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C4알킬, CO2 C1-C4알킬, C(O)NH C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 또는 융합된 벤조 고리로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬은 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4알킬로 임의로 치환되고;R9는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, 벤조일, 페닐, 4 내지 6개 구성원의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬은 C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C4알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬, 시아노, 4 내지 6개 구성원의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 C1-C4알킬, CH2CO2H, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C4알킬, CO2 C1-C4알킬, C(O)NH C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 또는 융합된 벤조 고리로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤조는 할로겐으로 임의로 치환되고;R10은 수소 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 R7 및 R10은 조합되어 -(CH2)p- 기 또는 -O-(CH2)q- 기를 형성하고, 여기서 p는 2, 3 또는 4이고, q는 1 또는 2이고;R11은 수소 또는 C1-C4알킬이고;R12는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;R13은 수소 또는 할로겐이고;R14는 수소 또는 할로겐이고;R15는 수소, C1-C4알킬 또는 NHC(O)R16이고;R16은 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이고, 이들 각각은 페닐에 의해 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R16은 조합되어 2가 C2-C3 알킬렌 기를 형성한다.