Factor xia new macrocycle bearing non-aromatic p2' groupThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds areselective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders by using the same.Formula 1. (I) compound：Or its stereoisomer, dynamic isomer, pharmaceutically acceptable salt, wherein：L is independently selected fromThe optional key of ----be；Q is independently selected from O, NH and CH2；Y is independently selected from N and CR7；Ring A is independently selected fromR1And R2It is independently selected from H, halogen, by 0-4 ReSubstituted C1-4Alkyl, ORbWith by 1-4 R6Substituted C3-5Cycloalkyl；R3It is independently selected from H, by 1-5 R5Substituted C1-4Alkyl, by 1-5 R5Substituted C2-4Alkenyl, by 1-5 R5Substitution C2-4Alkynyl, CN ,-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n- C (=O) Rb、-(CH2)n- C (=O) ORb、-(CH2)n- NRaC (=O) ORb、-(CH2)n-NRaC (=O) Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa、- (CH2)n- N=CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC (=O) NRaRa、-(CH2)n- C (=O) NRaRa、-(CH2)n-NRaC (=S) NRaC (=O) Rb、-(CH2)n- S (=O)pRc、-(CH2)n- S (=O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS (=O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS (=O)pRc, by 1-5 R5Substitution-(CRdRd)n-C3-10Carbocylic radical and by 1-5 R5Substitution-(CRdRd)n- 4- to 10- members Heterocyclic radical；Optionally, two adjacent R on the carbocylic radical and heterocyclic radical3Base can be formed by 1-5 R5Substituted ring；R3aIt is independently selected from H and C1-4Alkyl；Alternatively, R3aAnd R3Formed together and be selected from O, NR comprising carbon atom and 1-33b, S heteroatomic heterocycle, wherein The heterocycle is by R3cSubstitution；R3bIt is independently selected from H, by 1-5 R5Substituted C1-4Alkyl, -- (CH2)n- C (=O) Rb、-(CH2)n- C (=O) ORb、- (CH2)n- C (=O) NRaRa、-(CH2)n- NHC (=O) ORb、-(CH2)n- S (=O)pRc、-(CH2)n- S (=O)pNRaRa, by 1- 5 R5Substitution-(CRdRd)n-C3-10Carbocylic radical and by 1-5 R5Substitution-(CRdRd)n- 4- is to 10- circle heterocycles bases；R3cIt is independently selected from H, NO2,=O, halogen, by 1-5 R5Substituted C1-4Alkyl, by 1-5 R5Substituted C2-4Alkenyl, quilt 1-5 R5Substituted C2-4Alkynyl, CN ,-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n- C (=O) Rb、-(CH2)n- C (=O) ORb、-(CH2)n-NRaC (=O) ORb、-(CH2)n-NRaC (=O) Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC (NH)NRaRa、-(CH2)n- N=CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC (=O) NRaRa、-(CH2)n- C (=O) NRaRa、-(CH2)n- NRaC (=S) NRaC (=O) Rb、-(CH2)n- S (=O)pRc、-(CH2)n- S (=O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS (=O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS (=O)pRc, by 1-5 R5Substitution-(CRdRd)n-C3-10Carbocylic radical and by 1-5 R5Substitution- (CRdRd)n- 4- is to 10- circle heterocycles bases；R4It is independently selected from H, halogen, CN ,-(CH2)nNRaRa, by 1-5 R10Substituted C1-6Alkyl, -- (CH2)nORb、-(CH2)nC (=O) Rb、-(CH2)nC (=O) ORb、-(CH2)n-NRaC (=O) ORb、-(CH2)n-NRaC (=O) Rb、-(CH2)n-NRaC(N- CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa、-(CH2)n- N=CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC (=O) NRaRa、-(CH2)n-C (=O) NRaRa、-(CH2)n-NRaC (=S) NRaC (=O) Rb、-(CH2)n- S (=O)pRc、-(CH2)n- S (=O)pNRaRa、- (CH2)n-NRaS (=O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS (=O)pRc, by 1-5 R10Substitution-(CH2)n- aryl, by 1-5 R10 Substitution-(CH2)n-C3-6Cycloalkyl and by 1-5 R10Substitution-(CH2)n- 4-6 circle heterocycles bases；R5H, D ,-(CH are independently selected from each occurrence2)n-ORb,=O ,-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN, halogen, C1-6Alkane Base ,-(CH2)n- C (=O) ORb、-(CH2)n-ORb, by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocylic radical, by 0-5 ReSubstitution - (CH2)n- 4- is to 10- circle heterocycles base and by 0-5 Re- the O-4- of substitution is to 10- circle heterocycles bases；R6It is independently selected from H, OH ,=O ,-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN, halogen, C1-6Alkyl ,-(CH2)n- C (=O) OH ,- (CH2)n- C (=O) OC1-4Alkyl ,-(CH2)n-OC1-4Alkyl, by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocyclic ring, by 0-5 Re Substitution-(CH2)n- 4- is to 10- circle heterocycles and by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n- 4- is to 10- circle heterocycles；R7It is independently selected from H, CN, ORb, halogen, NRaRaWith by 0-5 ReSubstituted C1-3Alkyl；R8It is independently selected from H, OH, F, Cl, Br, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, CF3、CN、C3-6Cycloalkyl, aryl and 5- are miscellaneous to 6- members Ring；R10H, halogen, CN, NO are independently selected from each occurrence2,=O, C (=O) NRaRa, C (=O) ORb、-(CH2)n-ORb、- (CH2)n-NRaRa, C (=NOH) NH2, by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, by 0-5 Re Substituted C2-6Alkynyl, by 0-5 ReSubstituted aryl, by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-6Cycloalkyl, by 0-5 ReTake Generation-(CH2)n- O-4- is to 10- circle heterocycles bases；RaH is independently selected from each occurrence, by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, by 0- 5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocylic radical and by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n- miscellaneous Ring group；Or RaAnd RaFormed together with the nitrogen-atoms connected with both by 0-5 ReSubstituted heterocycle；RbH is independently selected from each occurrence, by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, by 0- 5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocylic radical and by 0-5 ReSubstitution-(CH2)n- miscellaneous Ring group；RcIt is independently selected from each occurrence by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl,...
비-방향족 P2' 기를 갖는 인자 XIa 신규 마크로사이클본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공하며, 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 인자 XIa 억제제 또는 FXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그를 사용하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서:L은 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];----는 임의적인 결합이고;Q는 독립적으로 O, NH, 및 CH2로부터 선택되고;Y는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;고리 A는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, ORb, 및 1-4개의 R6으로 치환된 C3-5 시클로알킬로부터 선택되고;R3은 독립적으로 H, 1-5개의 R5로 치환된 C1-4 알킬, 1-5개의 R5로 치환된 C2-4 알케닐, 1-5개의 R5로 치환된 C2-4 알키닐, CN, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, -(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-C3-10 카르보시클릴, 및 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 임의로, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 상의 2개의 인접한 R3 기는 1-5개의 R5로 치환된 고리를 형성할 수 있고;R3a는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;대안적으로, R3a 및 R3은 함께 탄소 원자 및 O, NR3b, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 R3c로 치환되고;R3b는 독립적으로 H, 1-5개의 R5로 치환된 C1-4 알킬, --(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NHC(=O)ORb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-C3-10 카르보시클릴, 및 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;R3c는 독립적으로 H, NO2, =O, 할로겐, 1-5개의 R5로 치환된 C1-4 알킬, 1-5개의 R5로 치환된 C2-4 알케닐, 1-5개의 R5로 치환된 C2-4 알키닐, CN, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, -(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-C3-10 카르보시클릴, 및 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;R4는 독립적으로 H, 할로겐, CN, -(CH2)nNRaRa, 1-5개의 R10으로 치환된 C1-6 알킬, --(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, 1-5개의 R10으로 치환된 -(CH2)n-아릴, 1-5개의 R10으로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 1-5개의 R10으로 치환된 -(CH2)n-4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;R5는 각 경우에 독립적으로 H, D, -(CH2)n-ORb, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-ORb, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;R6은 독립적으로 H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고;R7은 독립적으로 H, CN, ORb, 할로겐, NRaRa, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;R8은 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C3-6 시클로알킬, 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;R10은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, =O, C(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, C(=NOH)NH2, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 아릴, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;Ra는 각 경우에 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rb는 각 경우에 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;Rc는 각 경우에 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;Rd는 각 경우에 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;Re는 각 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NO2, =O, 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로시클릴, CO2H, -(CH2)nORf, SRf, 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;Rf는 각 경우에 독립적으로 H, F로 임의로 치환된 C1-5 알킬, Cl, Br, C3-6 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;p는 각 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.