OLIGOPEPTIDES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM AS CATHEPSIN S INHIBITORSThe present invention relates to novel selective cathepsin S inhibitors, the pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof, their uses as therapeutic agents and the methods of their making. Formula (I).A compound of Formula (I) :(I)wherein: X1 and X2 are both methylene or X1 is ethylene and X2 is methylene or a bond;R3 is -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 , -CR7=NR8, or (f^.^cycloalkyl, wherein R5 and R6 are independently hydrogen or (Cχ.4)alkyl or R^ and R^ together with the atoms to which R5 and R^ are attached form (C3.χ2)cycloalkyl, hetero(C3-χ2)cycloalkyl,(C6- 2)aryl, hetero(C5.i2)aryl, (C9 2)bicycloaryl or hetero(C8-i2)bicycloaryl and R7 and R8 together with the atoms to which R7 and R8 are attached form hetero(C3-χ2)cycloalkyl, hetero(C5 2)aryl or hetero(C8-χ2)bicycl°ary1> wherein R3 optionally is substituted by 1 to 5 radicals independently selected from a group consisting of (Cχ-4)alkyl, cyano, halo, halo-substituted (Cι-4)alkyl, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9,-X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 and -X4C(O)R 0, wherein X4 is a bond or (Cχ-2)alkylene, R9 at each occurrence independently is hydrogen, (Cj^alkyl or halo-substituted (Cχ.3)alkyl and R1^ is (Cχ.3)alkyl or halo-substituted (Cχ.3)alkyl; andR4 is -C(O)X5Rπ or -S(O)2X5Rπ, wherein χ5 is a bond, -O- or -NR12-, wherein R12 is hydrogen or optionally substituted by -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14,-NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13,-NR14C(O)NR13R14 or-NR14C(NR14)NR13R14, wherein R13 is (C3-i2)cycloalkyl(C0-3)alkyl, hetero(C5.i2)cycloalkyl(Co-3)alkyl, (C6.i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5.x2) ryl(Co-3)alkyl,(C942)bicycloaryl(C()-3)alkyl or hetero(C8-i2)bicycloaryl(Co-3)alkyl and R14 at each occurrence independently is hydrogen or (Cχ.6)alkyl, or (ii) (C3-χ2)cycloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C5.ι 2)cycloalkyl(C0-3)alkyl, (C6-i2)ary1(Cθ-3)alky1. hetero(C5-12)ary1(Cθ-3)al y1'(C9.χ2)bicycloaryl(Co-3)alkyl or hetero(C8-χ2)bicycloary (Cθ-3)alkyl or (iii) (C3-6)cycloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C5.6)cycloalkyl(Co-3)alkyl, phenyl(Cθ-3)alkyl or hetero(C5-6)aryl(C0-3)alkyl substituted by -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15,-X6S(O) R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -XOC^NR^R1^, -X6NR15R16J-X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16,_χ6NR16C(θ)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, wherein X6 is a bond or methylene, R15 is (C3-6)cycloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C5.6)cycloalkyl(Co-3)alkyl, phenyl(Cθ-3)alkyl or hetero(C5-6)aryl(Co-3)alkyl and R1^ is hydrogen or (Cχ.6)alkyl; wherein R4 optionally further contains 1 to 5 substituents which when occurring within an alicyclic or aromatic ring system are radicals independently selected from a group consisting of (Cχ-6)alkyl,(Cχ.6)alkylidene, cyano, halo, nitro, halo-substituted (C .3)alkyl, -X^NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -χ6s(O) NR17R17,-X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -χ6s(O)R18,-X^S(O)2R^ and -X^C(O)R18 and when occurring within an aliphatic moiety are radicals independently selected from a group consisting of cyano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17,-OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 ∑md -C(O)R18, wherein X0' is a bond or (Cj ^alkylene, Rl7 at e ch occurrence independently is hydrogen,(Ci-6)alkyl or halo-substituted (Cχ.3)alkyl and R18 is (Ci^alkyl or halo-substituted (Ci-3)alkyl;R υ is selected from the group consisting of hydrogen, (Ci-^alkyl, (03.12^0103^^^0-6)^^, hetero(C5-i2)cycloalkyl(Co-6) lky1, (C6-i2)aιyl(Co-6)alkyl or hetero(C5-χ2)ary1(Cθ-6)alkyR23 is selected from hydrogen, (Cχ.(5)alkyl, alkoxy(Cχ.3)alkyl, halo(Cχ.3)alkyl, (C3-i2)cycloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)cycloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl and hetero(C5-χ2)aryl(Cθ-6)alky1 optionally substituted with amino, -NHC(O)R1^ or -R1^ wherein R1^ is as described above; andR24 is selected from hydrogen or (Cχ-6)alkyl; orR23 and R24 taken together with the carbon atom to which both R23 and R24 are attached form (C3.g)cycloalkylene or (C3-8)heterocycloalkylene;X3 is selected from group (a), (b) or (c);(a) (b) (c)wherein X is O and Y is N;R ^ is selected from hydrogen, (Cι .(5)alkyl, (C3-i2)cycloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cycloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i3)aryl(Co-6)alkyl, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 or -X4C(O)R17NR17c(O)R17 wherein R15, R17 and X4 are as described above; R26 is selected from the group consisting of hydrogen, (Cχ_6)alkyl, (C3 2)cycloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)cycloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)ary1(Co-6)al yl, (C9-i2)bicycloaryl(Co-3)alkyl and hetero(C8-i2)-bicycloaryl(Co-3)alkyl; wherein R2^ optionally further contains 1 to 5 substituents which when occurring within an alicyclic or aromatic ring system are radicals independently selected from a group consisting of (Ci-6)alkyl, (Cj^alkylidene, cyano, halo, nitro, halo-substituted (Ci^alkyl, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17,-X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17,-X6P(O)(OR8)OR17, -X6OP(O)(OR8)...
올리고펩티드 및 카텝신 Ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물본 발명은 신규한 선택적인 카텝신 S 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 N-옥사이드, 이의 치료제로서의 용도와 이의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 1  화학식 1의 화합물; 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 이성질체 및 이성질체들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식 1의 화합물의 유도체; 또는 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. 화학식 1  위의 화학식 1에서, X1 및 X2는 둘 다 메틸렌이거나, X1은 에틸렌이고 X2는 메틸렌이거나 단일 결합이며, R3은 -CR5=CHR6, -CR5(CR6 3)2, -CR7=NR8 또는 (C3-12)사이클로알킬[여기서, R5와 R6은 각각 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, R5와 R6은, R5 와 R6이 결합된 원자와 함께 (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C 5-122)아릴, (C9-12)비사이클로아릴 또는 헤테로(C8-12)비사이클로아릴을 형성하고; R7과 R8은, R7 과 R8이 결합된 원자와 함께 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C5-12)아릴 또는 헤테로(C8-12)비사이클로아릴을 형성한다]이고; R3은 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X4NR9R9, -X4OR9 , -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR 9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 및 -X4C(O)R 10[여기서, X4는 단일 결합이거나 (C1-2)알킬렌이고, R9는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R10은 (C1-3)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다]으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼 1 내지 5개에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R4는 -C(O)X5R11 또는 -S(O)2X5R11{여기서, X5는 단일 결합, -O- 또는 -NR12-[여기서, NR12는 수소 또는 (C1-6)알킬이다]이고, R11은 (i) -OR13 , -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14 , -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13 , -NR14C(O)NR13R14 또는 -NR14C(NR14)NR13R 14[여기서, R13은 (C3-12)사이클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)사이클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬, (C9-12)비사이클로아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C8-12)비사이클로아릴(C 0-3)알킬이고, R14는, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다]에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이거나; (ii) (C3-12)사이클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12 )사이클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬, (C9-12)비사이클로아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C8-12)비사이클로아릴(C0-3)알킬이거나; (iii) X6OR 15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15 , -X6C(O)OR155, -X6C(O)NR15R16, -X6 NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X 6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16 및 -X6NR16C(NR16)NR15R16[여기서, X6은 단일 결합이거나 메틸렌이고, R15는 (C3-6)사이클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C5-6)사이클로알킬(C0-3)알킬, 페닐(C0-3 )알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-3)알킬이며, R16은 수소 또는 (C1-6)알킬이다]에 의해 치환된 (C3-6)사이클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C5-6)사이클로알킬(C0-3)알킬, 페닐(C0-3 )알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-3)알킬이다}이고; R4는 임의로 1 내지 5개의 치환체를 추가로 함유하며, 치환체는 지환족 환 시스템 또는 방향족 환 시스템 내에 존재하는 경우, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 니트로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, -X6NR 17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 및 -X6C(O)R18로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고, 지방족 잔기 내에 존재하는 경우, 시아노, 할로, 니트로, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 및 -C(O)R18[여기서, X6은 단일 결합이거나 (C1-6)알킬렌이고, R17은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R18은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다]로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이며, R20은 수소, (C1-6)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R23은 수소, (C1-6)알킬, 알콕시(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 및 임의로 아미노, -NHC(O)R15 또는 -R15[여기서, R15는 위에서 정의한 바와 같다]로 치환된 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬로부터 선택되며, R24는 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택되거나, R23과 R24는, R23과 R24가 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-8)사이클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로사이클로알킬렌을 형성하고, X3은, (a), (b) 및 (c) 그룹{여기서, X는 O이고, Y는 N이며, R25는 수소, (C1-6)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-13)아릴(C0-6)알킬, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 또는 -X4C(O)R17NR17C(O)R17[여기서, R15, R17 및 X4는 위에서 정의한 바와 같고, R26은 수소, (C1-6)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)사이클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비사이클로아릴(C0-3)알킬 및 헤테로(C8-12)-비사이클로아릴(C0-3)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다]로부터 선택되고, R25는 임의로 1 내지 5개의 치환체를 추가로 함유하고, 치환체는 지환족 환 시스템 또는 방향족 환 시스템 내에 존재하는 경우, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 니트로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR8)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 및 -X6C(O)R18로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고, 지방족 잔기 내에 존재하는 경우, 시아노, 할로, 니트로, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 및 -C(O)R18로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R15, R17, R18 및 X6은 위에서 정의한 바와 같다]이다}으로부터 선택된다.