2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIMIDINES AS PHOSPHOTIDYLINOSITOL (PI) 3-KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCERThe invention concerns pyrimidine derivatives of Formula (I) wherein each of Qa, G1, G2, q, R3, r, R4, X1 and Qb have any of the meanings defined in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use in the production of an anti-proliferative effect in a warm-blooded animal such as man.A pyrimidine derivative of the Formula I wherein :-Qa is a heteroaryl group that optionally bears 1, 2, 3 or 4 substituents, which may be the same or different, selected from halogeno, trifluoromethyl, cyano, isocyano, nitro, hydroxy, mercapto, amino, formyl, carboxy, carbamoyl, ureido, (l-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (l-όC)alkylthio, (l-6C)alkylsulphinyl, (l-6C)alkylsulphonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoxycarbonyl, JV-(l-6C)alkylcarbamoyl, iV,iV-di-[(l-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkyl- (2-6C)alkanoylamino, (3-6C)alkenoylamino, iV-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino, (3-6C)alkynoylamino, iV-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino, N'-(l-6C)alkylureido, N',iV'-di-[(l-6C)alkyl]ureido, N-(l-6C)alkylureido, N,iV'-di-[(l-6C)alkyl]ureido, iV,iV',iV'-tri-[(l-6C)alkyl]ureido,iV-(l-6C)alkylsulphamoyl, iV,iV-di-[(l-6C)alkyl]sulphamoyl, (l-6C)alkanesulphonylamino andN-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkanesulphonylamino, or from a group of the formula :Q2-X2- wherein X2 is a direct bond or is selected from O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 and N(R5)C(R5)2, wherein R5 is hydrogen or (l-8C)alkyl, and Q2 is aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkenyl, (3-8C)cycloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(l-6C)alkyl, or Qa bears a (l-3C)alkylenedioxy substituent, and wherein any CH, CH2 or CH3 group within a substituent on Qa optionally bears on each said CH, CH2 or CH3 group one or more halogeno or (l-8C)alkyl substituents and/or a substituent selected from hydroxy, mercapto, amino, cyano, carboxy, carbamoyl, ureido, (l-6C)alkoxy, (l-όC)alkylthio, (l-6C)alkylsulρhinyl, (l-6C)alkylsulρhonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoxycarbonyl, JV-(I -6C)alkylcarbamoyl,JV,N-di-[(l-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, iV-(l-6C)alkylureido, iV'-(l-6C)alkylureido, N'^Vr-di-[(l-6C)alkyl]ureido, N,N'-di-[(l-6C)alkyl]ureido, N,N',^-tri-[(l-6C)alkyl]ureido, JV-(I -6C)alkylsulphamoyl, iV,iV-di-[(l-6C)alkyl]surphamoyl, (l-6C)alkanesulphonylamino and N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkanesulphonylamino, or from a group of the formula :-X3-Q3 wherein X3 is a direct bond or is selected from O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S and C(R6)2N(R6), wherein R6 is hydrogen or (l-8C)alkyl, and Q3 is aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkenyl, (3-8C)cycloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(l-6C)alkyl, and wherein any aryl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkenyl, heteroaryl or heterocyclyl group within a substituent on Qa optionally bears 1, 2 or 3 substituents, which may be the same or different, selected from halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (l-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (l-6C)alkylthio, (l-6C)alkylsulρhinyl, (l-6C)alkylsulphonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, iV-(l-6C)alkylcarbamoyl, iV,N-di-[(l-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoylamino, iVr-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkylureido, iV'-(l-6C)alkylureido, ΛT,JV'-di-[(l-6C)alkyl]ureido, JV,iV'-di-[(l-6C)alkyl]ureido,N,iV',iV'-tri-[(l-6C)alkyl]ureido, iV-(l-6C)alkylsulphamoyl, iV,iV-di-[(l-6C)alkyl]sulphamoyl, (l-6C)alkanesulphonylamino andiV-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkanesulphonylamino, or from a group of the formula :-X4-R7 wherein X4 is a direct bond or is selected from O and N(R8), wherein R8 is hydrogen or (l-8C)alkyl, and R7 is halogeno-(l-6C)alkyl, hydroxy-(l-6C)alkyl, mercapto-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoxy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylthio-(l-6C)alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl, di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino- (l-όC)alkyl, (l-6C)alkoxycarbonylamino-(l-6C)alkyl, N-(l-6C)alkylureido-(l-6C)alkyl, iV'-(l-6C)alkylureido-(l-6C)alkyl, iV',iV'-di-[(l-6C)alkyl]ureido-(l-6C)alkyl, iV,N'-di-[(l-6C)alkyl]ureido-(l-6C)alkyl or N^V',N'-tri-[(l-6C)alkyl]ureido-(l-6C)alkyl, or from a group of the formula :-X -Q wherein X5 is a direct bond or is selected from O, CO and N(R9), wherein R9 is hydrogen or (l-8C)alkyl, and Q4 is aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(l-6C)alkyl which optionally bears 1 or 2 substituents, which may be the same or different, selected from halogeno, hydroxy, (l-8C)alkyl and (l-6C)alkoxy, and wherein any heterocyclyl group within a substituent on Qa optionally bears 1 or 2 oxo or thioxo substituents, and wherein adjacent carbon atoms in any (2-6C)alkylene chain within a substituent o...
포스포티딜이노시톨(ＰＩ) 3-키나제 저해제로서의2,4,6-삼치환 피리미딘 및 암 치료에 있어서의 이의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물, 및 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.  (상기 식 중, 각각의 Qa, G1, G2, q, R3, r, R4, X1 및 Qb는 상세한 설명에 정의된 의미 중 어느 하나를 나타낸다)하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:  상기 식 중, Qa는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 선택적으로 보유하는 헤테로아릴기로서, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 이소시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되거나, 하기 화학식: Q2-X2- (여기서, X2는 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되며, R5는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되거나, 또는 Qa는 (1-3C)알킬렌디옥시 치환체를 보유하며, Qa 상의 치환체 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환체 및/또는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되거나, 하기 화학식: -X3-Q3 (여기서, X3은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S 및 C(R6)2N(R6)으로부터 선택되며, R6은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환체를 선택적으로 보유하며, Qa 상의 치환체 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 보유하며, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되거나, 하기 화학식: -X4-R7 (여기서, X4는 직접 결합이거나 O 및 N(R8)로부터 선택되며, R8은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, R7은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 메르캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되거나, 하기 화학식: -X5-Q4 (여기서, X5는 직접 결합이거나 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되며, R9는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, 히드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환체를 선택적으로 보유함)임)의 기로부터 선택되며, Qa는 상의 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴 기는 선택적으로 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하며, Qa 상의 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R10), N(R10)CO, N(R10)CON(R10), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH 및 C≡C(여기서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되는 기의 사슬 내로의 삽입에 의해 선택적으로 분리되고; G1은 N 또는 C(R1)(여기서, R1은 수소 또는 (1-8C)알킬임)이고, G2는 N 또는 C(R2)(여기서, R2는 수소 또는 (1-8C)알킬임)이며, 단, G1 및 G2 중 하나는 N이고, G1이 N일 경우 G2는 C(R2)이거나 또는 G2가 N일 경우 G1은 C(R1)이며; q는 O, 1, 2, 3 또는 4이며; 각각의 R3 기는 동일하거나 상이할 수 있고, (1-8C)알킬 또는 하기 화학식: -X6-R11 (여기서, X6은 직접 결합이거나 O 및 N(R12)로부터 선택되며, R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임)의 기이며; r은 0, 1 또는 2이며; 각각의 R4 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되며; X1은 CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R13)2N(R13) 및 N(R13)COC(R13)2N(R13)CO(여기서, R13은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되며; Qb는 (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 메르캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)...