COMBINATION THERAPIES WITH FARNESOID X RECEPTOR (FXR) MODULATORSDescribed herein are methods of treating a metabolic disorder in an individual in need thereof, comprising co-administering to the individual a therapeutically effective amount of an FXR modulator, and at least one second agent that is an CCR2/CCR5 antagonist, ASKl inhibitor, DPP-IV inhibitor, caspase protease inhibitor, SGLT2 inhibitor, acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor, diacyl glycerol acyltransferase-1 inhibitor, sodium -bile acid cotransporter-inhibitor, TLR-4 antagonist, PPAR alpha/delta agonist, or GLP-1 agonist, or a combination thereof.A kind of method for the metabolic disorder for treating subject in need, including treatment is co-administered effectively to the subject amount:(a) the first medicament is fxr regulator；with(b) at least one second medicament, is ccr2/ccr5 antagonist, ask1 inhibitor, dpp-iv inhibitor, half guang asparagus fern protease enzyme inhibitor, sglt2 inhibitor, acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitor, diacylglycerol acyltransferase -1 inhibitor, sodium-bile acid cotransporter-inhibitor, tlr-4 antagonist, ppar α/delta agonists or glp-1 agonist or a combination thereof；wherein the fxr regulator is the compound selected from formula (i):wherein:r1selected from hydrogen, halogen, the optionally c that replaces1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl is appointed the aryl for choosing generation, the heteroaryl optionally replaced, the c optionally replaced3-c8naphthenic base, optionally replace-(c1-c2alkylidene)- (c3-c8naphthenic base), the c that optionally replaces2-c9heterocyclylalkyl, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(c2-c9heterocyclylalkyl), optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(aryl), optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl) ,-or10、-sr10、-n (r11)r12、-n(r11)s(o)2r15；-n(r13)n(r11)r12、-n(r13)n(r11)s(o)2r15、-c(o)r14、-c(o)or10、-c (s)or10、-c(o)sr10、-c(o)n(r11)r12、-c(s)n(r11)r12、-c(o)n(r11)s(o)2r15、-c(s)n(r11)s(o)2r15、-c(o)n(r13)n(r11)r12、-c(s)n(r13)n(r11)r12with-c (o) n (r13)n(r11)s(o)2r15；r2selected from hydrogen, optionally the c replaced1-c6alkyl, the c optionally replaced3-c8naphthenic base, optionally replaces the aryl optionally replaced - (c1-c2alkylidene)-(aryl), the heteroaryl optionally replaced, the c that optionally replaces2-c9heterocyclylalkyl and optionally replace- (c1-c2alkylidene)-(heteroaryl)；r3selected from hydrogen, optionally the c replaced1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl optionally takes the c in generation3-c8naphthenic base, the aryl optionally replaced, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(aryl), the heteroaryl that optionally replaces base, the c optionally replaced2-c9heterocyclylalkyl, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl) ,-c (o) r20、-c(o) or20、-s(o)2r20、-c(o)n(r21)r22、-c(o)n(r21)s(o)2r24、-c(o)n(r23)n(r21)r22、-c(o)n(r23)n (r21)s(o)2r24、-n(r23)c(o)r20、-n(r23)c(o)n(r21)r22、-n(r23)c(o)n(r21)s(o)2r24、-n(r20)c (o)n(r23)n(r21)r22、-n(r20)c(o)n(r23)n(r21)s(o)2r24、-n(r23)c(o)or20、-p(o)or20with-p (o) (or19)or20；r4and r5it is each independently selected from hydrogen, halogen, the c optionally replaced1-c6alkyl, the c optionally replaced1-c6alkoxy, optionally substituted c2-c6alkenyl and the c optionally replaced2-c6alkynyl；or r4and r5carbon atom connected to them is formed together optionally substituted c3-c6cycloalkyl ring or the c optionally replaced2-c7heterocycloalkyl ring；r6selected from hydrogen, halogen, the optionally c that replaces1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl and- c(o)n(r27)r28；r7selected from hydrogen, halogen, the optionally c that replaces1-c6alkyl, the c optionally replaced1-c6alkoxy, the c optionally replaced2-c6alkenyl the c optionally replaced2-c6alkynyl；r8selected from-cn ,-c (o) or25、-c(o)n(r25)r26、r9selected from hydrogen, optionally the c replaced1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl optionally takes the c in generation3-c8naphthenic base, the aryl optionally replaced, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(aryl), the c that optionally replaces2-c9 heterocyclylalkyl, the heteroaryl optionally replaced and optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl)；or r8and r9with them the carbon atom connected is formed together the c optionally replaced2-c9heterocycloalkyl ring or the heteroaryl ring optionally replaced；r10、r13and r14the c for being each independently selected from hydrogen, optionally replacing1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl optionally replaces c2-c6alkynyl, the c optionally replaced3-c8naphthenic base, the aryl optionally replaced, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(virtue base), the c that optionally replaces2-c9heterocyclylalkyl, the heteroaryl optionally replaced and optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl base)；r11and r12the c for being each independently selected from hydrogen, optionally replacing1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl optionally replaces c2-c6alkynyl, the c optionally replaced3-c8naphthenic base, the aryl optionally replaced, optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(aryl), the c optionally replaced2-c9heterocyclylalkyl, the heteroaryl optionally replaced and optionally replace-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl)；or the optional r of person11and r12nitrogen-atoms connected to them is formed together the c optionally replaced2-c9heterocycloalkyl ring；r15selected from the c optionally replaced1-c6alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6alkynyl optionally repl...
파르네소이드 X 수용체 (FXR) 조정제와의 조합 요법본 명세서에는 치료를 필요로 하는 개체에서 대사 장애를 치료하는 방법이 개시되는데, 해당 방법은 치료적 유효량의 FXR 조절제, 및 CCR2/CCR5 길항제, ASK1 저해제, DPP-IV 저해제, 카스파제 프로테아제 저해제, SGLT2 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 저해제, 다이아실글리세롤 아실전이효소-1 저해제, 나트륨-담즙산 공동수송체-저해제, TLR-4 길항제, PPAR 알파/델타 작용제, 또는 GLP-1 작용제, 또는 이들의 조합물인 적어도 1종의 제2 제제를 개체에게 공동-투여하는 단계를 포함한다.치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의,(a) FXR 조절제인 제1 제제; 및 (b) CCR2/CCR5 길항제, ASK1 저해제, DPP-IV 저해제, 카스파제 프로테아제 저해제, SGLT2 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 저해제, 다이아실글리세롤 아실전이효소-1 저해제, 나트륨-담즙산 공동수송체-저해제, TLR-4 길항제, PPAR 알파/델타 작용제, 또는 GLP-1 작용제, 또는 이들의 조합물인 적어도 1종의 제2 제제를 상기 대상체에게 공동-투여하는 단계를 포함하되;상기 FXR 조절제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물인, 대사 장애를 치료하는 방법:[이미지]식 중,R1은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되며;R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, [이미지] 및 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8과 R9는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;R15는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물;R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.