Tricyclic compounds and methods of making and using sameThe invention provides tricyclic compounds and their use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making various tricyclic compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.The tricyclic compound of represented by formula:wherein:b is the 3-5 saturated heterocycle of unit or saturated carbocyclic ring; wherein ring b can optionally on any commutable carbon by one, two or more fluorine atoms replace;d is the 5-6 saturated heterocycle of unit or saturated carbocyclic ring; wherein b be fused to d thus b and d share two atoms be all carbon; and the key that wherein b and d ring is shared is singly-bound or double bond;x is selected from: +-c (r d1r d2)-*, +-w 1-*, +-c (r d1r d2)-c (r d3r d4)-*, +-w 2-c (r d3r d4)-*, and +-c (r d1r d2)-w 3-*; wherein +the tie point of x is pointed out, such as formula indication in i with *; y is selected from: key, *-ch 2- #, *-o- #, *-ch 2-ch 2- #, *-o-ch 2- #, *-ch 2-o- #, wherein * and #point out the tie point of y, such as formula indication in i; w 1o or n (r n1); w 2o or n (r n2); w 3o or n (r n3); r b1and r b2be selected from independently of one another: hydrogen, fluorine, hydroxyl, cyano group, c 1-3alkyl and c 1-2alkoxyl group, wherein c 1-3alkyl and c 1-2alkoxyl group can optionally by c 1-2alkoxyl group or one or more fluorine atom replace; r e1and r e2be selected from hydrogen independently of one another, halogen, cyano group, c 1-3alkyl and c 1-2alkoxyl group, wherein c 1-3alkyl or c 1-2alkoxyl group can optionally be replaced by one or more fluorine atom; condition is if radicals r e1and r e2one of be that then another is not hydrogen to hydrogen; a is ring, is selected from phenyl and has the heteroatomic 5-6 unit heteroaryl that 1,2 or 3 is selected from s, n or o separately;r a1independently selected from hydrogen at every turn when occurring, hydroxyl, cyano group, halogen, c 1-4alkyl or c 1-3alkoxyl group; wherein c 1-4alkyl or c 1-3alkoxyl group can optionally by one, the replacement of two or more fluorine; n is 1 or 2;r a2be selected from hydrogen, r ir jn-, heterocyclic radical, heterocyclyloxy base and heterocyclic radical-(nr a)-; wherein said heterocyclic radical optionally can be selected from r by one or more gsubstituting group replace, and if wherein described heterocyclic radical contain-nh part, described nitrogen can optionally by one or more radicals r hreplace; or r a2be selected from: c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 3-6alkene oxygen base, c 3-6alkynyloxy group, c 3-6cycloalkyloxy, c 1-6alkyl-s (o) w-(wherein w is 0,1 or 2), c 1-6alkyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-, c 1-6alkyl-carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-so 2-, c 1-6alkyl-so 2-n (r a)-, c 1-6alkoxy carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-carbonyl-n (r a)-c 1-6alkyl-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-c 1-6alkyl-, c 1-6alkoxy c 1-6alkyl-; wherein c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 3-6alkene oxygen base, c 3-6alkynyloxy group, c 3-6cycloalkyloxy, c 1-6alkyl-s (o) w-, c 1-6alkyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-, c 1-6alkyl-carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-n (r a)-so 2-, c 1-6alkyl-so 2-n (r a)-, c 1-6alkoxy carbonyl-n (r a)-, c 1-6alkyl-carbonyl-n (r a) c 1-6alkyl-, c 1-6alkyl-n (r a)-carbonyl-c 1-6alkyl-, c 1-6alkoxy-c 1-6alkyl can optionally by r p, phenyl, phenoxy group, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl-(nr a)-, heterocyclic radical, heterocyclyloxy base or heterocyclic radical-n (r a)-replace; optionally r can be selected from one or more with wherein said heteroaryl or phenyl fsubstituting group replace; optionally r can be selected from by one or more with wherein said heterocyclic radical gsubstituting group replace; and if wherein described heterocyclic radical contains-nh part, described nitrogen can optionally by one or more radicals r hreplace; r d1and r d2be selected from hydrogen independently of one another, fluorine, hydroxyl, c 1-2alkyl or c 1-2alkoxyl group; wherein c 1-2alkyl and c 1-2alkoxyl group can optionally by one or more fluorine atom or be selected from following group and replace: cyano group or hydroxyl; r d3and r d4be selected from hydrogen independently of one another, fluorine, hydroxyl, cyano group, c 1-3alkyl or c 1-3alkoxyl group; wherein c 1-3alkyl and c 1-3alkoxyl group can optionally by one or more fluorine atom or be selected from following group and replace: cyano group, hydroxyl or n (r ar b); r n1be selected from hydrogen or c 1-2alkyl; r n2be selected from hydrogen or c 1-2alkyl; r n3be selected from hydrogen, c 1-3alkyl or c 1-2alkyl-carbonyl; wherein c 1-3alkyl and c 1-2alkyl-carbonyl can be optionally selected from following substituting group replace by one or more: one or more fluorine, cyano group, hydroxyl or n (r ar b); r aand r bindependently be selected from hydrogen and c when occurring at every turn 1-3alkyl; wherein c 1-3alkyl can be optionally selected from following substituting group replace by one or more: fluorine, cyano group, oxo and hydroxyl; or r aand r bcan form 4-6 unit heterocycle together with the nitrogen tha...
트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법본 발명은 트리시클릭 화합물 및 의학적 장애, 예컨대 비만을 치료하는데 있어서 그의 용도를 제공한다. 제약 조성물 및 다양한 트리시클릭 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대한 활성을 갖는 것으로 여겨진다.하기 화학식 I로 나타내어지는 트리시클릭 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,B는 3-5원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 고리 B는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 1개, 2개 또는 그 초과의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;D는 5-6원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 B는 D에 융합되어 B 및 D에 의해 공유되는 2개의 원자가 둘 다 탄소가 되고; 여기서 B 및 D 고리 둘 다에 공통인 결합은 단일 또는 이중 결합이고;X는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-W2-C(RD3RD4)-*, 및 +-C(RD1RD2)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내고;Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y의 부착점을 나타내고;W1은 O 또는 N(RN1)이고;W2는 O 또는 N(RN2)이고;W3은 O 또는 N(RN3)이고;RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1-3알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 C1-2알콕시 또는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;RE1 및 RE2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;A는 페닐, 및 각각 S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시는 1개, 2개, 또는 그 초과의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고; n은 1 또는 2이고;RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나; RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, RaRbN-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐 기가 -NH 기를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2, 및 C1-6알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나;또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RP는, 독립적으로, 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, R...