Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing themThe present invention relates to new compounds for the inhibition of blood clotting proteins, and more particularly, to arylalkanoyl derivatives of formula (I), wherein R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) and R(6b) have the meanings indicated in the claims. The compounds of formula (I) are inhibitors of the blood clotting enzyme factor Xa. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I), to methods of inhibiting factor Xa activity and of inhibiting blood clotting, to the use of the compounds of formula (I) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of factor Xa activity such as thromboembolic diseases, to and the use of the compounds of formula (I) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (I) in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.Formula i compound, whereinr (1) is (c 1-c 10) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, assorted alkyl, (c 6-c 10) aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl is unsubstituted, is perhaps replaced by one or two identical or different residue r (7), perhaps forms phenyl ring by annulation; wherein aryl and heteroaryl are unsubstituted or are replaced by 1,2 or 3 identical or different residue r (8), are replaced the nitrogen-atoms that forms positively chargeds by these residues on the nitrogen-atoms of heteroaryl, have x -as counter ion; wherein assorted alkyl does not contain or contains nitrogen-atoms, and it is unsubstituted or is replaced by one or two residue r (9); r (2) is hydrogen or (c 1-c 4) alkyl; r (3) is (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl, it at aryl or moieties by residue r (11), heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) the alkyl replacement; heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl or (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, it is replaced by one, two or three residue r (11) at heteroaryl, cycloalkyl or moieties, or assorted alkyl-(c 1-c 4) alkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (23); r (4) is hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl; r (5) is hydrogen, (c 1-c 10) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) residue of alkyl or natural amino acid α-c-atom, wherein alkyl, cycloalkyl and aryl are unsubstituted or are substituted base and replace, substituting group is hydroxyl, benzyloxy, hydroxycarbonyl group or n (r (9)) 2perhaps r (4) and r (5) with their institute's bondings-the n-ch group constitutes 5 to 6 yuan of heterocycles or formula ii or iii residue r (6a) and r (6b) are hydrogen independently of one another; (c 1-c 8) alkyl, it is unsubstituted or is replaced by one, residue r (15) that two or three are identical or different; (c 6-c 14) aryl or heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl are unsubstituted or are replaced by 1,2,3,4 or 5 identical or different residue r (16) independently of one another, are replaced the nitrogen-atoms that forms positively charged by these residues on the nitrogen-atoms of heteroaryl, have x -as counter ion; r (7) is (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group or one of them to whole hydrogen atoms by fluorine, the displaced (c of chlorine or bromine 1-c 6) alkyl; r (8) is (c 1-c 10) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 10) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, so 2-(c 1-c 4) alkyl, fluorine, chlorine, bromine; or wherein in moieties or cycloalkyl moiety to whole hydrogen atoms by fluorine, the displaced (c of chlorine or bromine 1-c 10) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 10) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl or so 2-(c 1-c 4) alkyl; perhaps two residue r (8) formation-o-(ch 2) 2-o-bridge or-(ch 2) 4-bridge; r (9) is r (10) or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl; r (10) is hydrogen, nitro, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-carbonyl, (c 1-c 6) alkoxy carbonyl, (c 1-c 18) alkyl-carbonyl oxygen base-(c 1-c 6) alkoxy carbonyl, optional substituted (c 6-c 14) aryl carbonyl, optional substituted (c 6-c 14) aryloxycarbonyl or be optional substituted (c at aryl moiety 6-c 14) aryl-(c 1-c 6) alkoxy carbonyl; r (11) is r (12), (c 1-c 4) alkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (12), or heteroaryl, it is unsubstituted or by n (r (9)) 2or (c 1-c 4) the alkyl replacement; r (12) is n (r (9)) 2, con (r (9)) 2, cn, chlorine, nr (10)-c (=nr (13))-nhr (10), c (=nr (13))-nhr (10) or s (o) (nr (9))-n (r (9)) 2r (13) is r (10), cyano group, nitro, amino, hydroxyl, (c 1-c 6) alkoxyl group or (c 6-c 14) aryl-(c 1-c 6) alkoxyl group, it be unsubstituted or at aryl moiety for example by (c 1-c 4) alkoxyl group, chlorine or (c 1-c 4) the alkyl replacement; r (14) is hydrogen, hydroxyl, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, fluorine, chlorine, bromine, n (r (9)) 2, nitro or cyano group; r (15) is (c 6-c 10) aryl, it is unsubstituted or is replaced by one, residue r (11) that two or three are identical or different or r (21); heteroaryl, it is unsubstituted or is replaced by one, residue r (11) that two or three are identical or different or r (22), is replaced the nitrogen-atoms that forms positively chargeds by these residues on the nitrogen-atoms of heteroaryl, has x -as counter ion; perhaps heteroaryl is by a residue n (r (9)) 2replace; the o-heteroaryl; the s-heteroaryl; (c 3-c 7) cycloalkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (23); assorted alkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (23); coor (17), conr (17) r (18), con (r (18)) 2, oxo, oh, nr (19) r (20), r (12) or natural amino acid α-c-atom residue; r (16) is (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl, heteroaryl, assorted alkyl, coor (17), con (r (18)) 2, oh, nr (19) r (20), r (12), r (21), r (22) or c (o)-(ch 2) 2-nh 2r (17) is hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 1...
아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물본 발명은 신규한 응혈 단백질 억제용 화합물, 보다 구체적으로 화학식 I의 아릴알카노일 유도체에 관한 것이다. 화학식 I  위의 화학식 I에서, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 응혈 효소 인자 Xa의 억제제이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 인자 Xa 활성 억제방법 및 응혈 억제방법, 인자 Xa 활성의 억제로 치료되거나 예방될 수 있는 질환(예: 혈전색전증)의 치료 및 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 이러한 질환에 적용될 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 혼합물로 함유하거나 다르게는 불활성 담체와 함께 함유하는 조성물, 특히 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조 물질과 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, R(1)은 (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C 7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 헤테로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 R(7)로 치환되거나 페닐 환에 어닐레이팅(annelating)되고, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(8)로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키고, 헤테로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 잔기 R(9)로 치환된 질소원자를 함유하지 않거나 함유한다]이고, R(2)는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고, R(3)은 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C 4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1 -C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(11)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C 4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고, R(4)는 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3 -C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고, R(5)는 수소, (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3 -C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기[여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, 하이드록시카보닐 또는 N(R(9))2로 치환된다]이거나, R(4)와 R(5)는 이들이 결합되어 있는 -N-CH 그룹과 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 화학식 II 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고, R(6a)와 R(6b)는 서로 독립적으로 수소; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 (C1-C8) 알킬; 또는 (C6-C14 ) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 잔기 R(16)으로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시킨다)이고, R(7)은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시 또는 (C1-C 6) 알킬(여기서, 1개 내지 모든 수소원자는 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된다)이고, R(8)은 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C10 ) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, SO2-(C1-C4) 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모; 또는 알킬 부분 또는 사이클로알킬 부분의 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C 10) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 SO2-(C1-C4) 알킬이거나; 2개의 잔기 R(8)은 -O-(CH2)2-O-브릿지 또는 -(CH2)4-브릿지를 형성하고, R(9)는 R(10)이거나 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고, R(10)은 수소, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C18) 알킬카보닐옥시-(C1-C6) 알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴옥시카보닐, 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시카보닐이고, R(11)은 R(12), 치환되지 않거나 잔기 R(12)로 치환된 (C1-C4) 알킬, 또는 치환되지 않거나 N(R(9))2 또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고, R(12)는 N(R(9))2, CON(R(9))2, 클로로, CN, NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), C(=NR(13))-NHR(10) 또는 S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고, R(13)은 R(10), 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, 또는 치환되지 않거나 아릴 잔기가, 예를 들면, (C1-C4) 알콕시, 클로로 또는 (C1-C 4) 알킬로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시이고, R(15)는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(21)로 치환된 (C6-C10) 아릴; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(22)로 치환되고 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키는 헤테로아릴; 하나의 잔기 N(R(9))2로 치환된 헤테로아릴; O-헤테로아릴; S-헤테로아릴; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, 옥소, OH, NR(19)R(20), R(12) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고, R(16)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH, NR(19)R(20), R(12), R(21), R(22) 또는 C(O)-(CH2)2-NH 2이고, R(17)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C 10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬이고, R(18)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3 -C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6 -C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬(여기서, 알킬 및/또는 아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(24)로 치환된다)이고, 2개의 잔기 R(18)은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환(이는 추가의 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 함유하지 않거나 함유하고 치환되지 않거나 (C6-C12) 아릴, (C6-C10 ) 아릴-(C1-C4) 알킬, 또는 나프틸 부분이 클로로로 치환된 나프틸-설포닐로 치환된다)을 형성하고, R(19)는 수소 또는 R(20)이고, R(20)은 (C6-C10) 아릴, 아미디노, 아세트이미도, R(25), 또는 치환되지 않거나 잔기 R(26)으로 치환된 2-피리딜이고, R(21)은 치환되지 않거나 잔기 R(28)로 치환된 (C1-C4) 알킬; 시아노, CON(R(9))2, 하이드록시카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, N(R(9))2, S(O)r-(C1-C4) 알킬, S(O)r-N(R(9))2, OR(17) 또는 R(11)이거나, 2개의 잔기 R(21)은 -O-CH2-O-브릿지를 형성하고, R(22)는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3 -C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬-카보닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 잔기 N(R(9))2로 치환된다); (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 N(R(9))2이거나, 2개의 잔기 R(22)는 -(CH2)q-브릿지(여기서, q는 3 또는 4이다)를 형성하고, R(23)은 수소, -C(=NR(9))-R(39), R(9), 옥소, R(11), -NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4) 알킬 또는 -S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고, R(24)는 (C1-C4) 알킬; 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로 또는 클로로로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C6-C10) 아릴, OR(17), N(R(9))2 , CON(R(9))2, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 또는 S(O)r-N(R(9))2이고, R(25)는 수소, (C1-C4) 알콕시카보닐, (C6-C10) 아릴-(C1 -C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알킬카보닐 또는 SO2R(27)이고, R(26)은 N(R(9))2 또는 니트로이고, R(27)은 (C1-C4) 알킬; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체, 즉 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C6-C10) 아릴; 또는 (C1 -C4) 알콕시이고, R(28)은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 NHR(25)이고, R(39)는 수소, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬이고, r은 0, 1 또는 2이고, X-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다. 화학식 II [이미지] 화학식 III [이미지] 위의 화학식 II와 화학식 III에서, R(14)는 수소, 하이드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, N(R(9))2, 니트로 또는 시아노이다.