Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereofThe present invention relates to processes for preparing biaryl ureas derivatives and analogs thereof. The invention also provides compounds useful as intermediates in the processes of the present invention. The process is useful for preparing compounds that inhibit IMPDH.The method for a preparation i compound or its salt:wherein:y is 0,1,2 or 3;r 1and r 2be selected from hydrogen independently of one another;-cf 3-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl;-(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl;-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl-r 7-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-r 7or-r 7and r wherein 1or r 2in at least one is-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl-r 7-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-r 7or-r 7wherein 4 hydrogen atoms at the most in any one described alkyl, the alkenyl or alkynyl are randomly and independently by r 3displacement; perhaps r 1and r 2alternatively form the tetrahydrofuran (thf) ring jointly, 2 the optional quilt-or of hydrogen atom at the most in the wherein said tetrahydrofuran (thf) ring 6or-r 7displacement; each r 3be independently selected from halogen, cn ,-or 4or-n (r 5) 2r 4be selected from hydrogen ,-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl ,-(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl ,-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl]-r 7,-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-r 7,-c (o)-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl] ,-c (o)-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl] ,-c (o)-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl]-n (r 8) 2,-c (o)-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-n (r 8) 2,-p (o) (or 8) 2,-p (o) (or 8) (r 8) ,-c (o)-r 7,-s (o) 2n (r 5) 2,-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl]-cn or-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-cn; wherein 4 hydrogen atoms at the most in any one described alkyl, the alkenyl or alkynyl randomly and independently by-c=o or y displacement;y is selected from halogen, cn, no 2, cf 3, ocf 3, sr 8, s (o) r 8, so 2r 8, nhr 8, n (r 8) 2, coor 8or or 8each r 5be independently selected from hydrogen ,-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl ,-(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl ,-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl]-r 7,-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-r 7,-[(c 1-c 6)-straight chained alkyl]-cn ,-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-cn ,-[(c 1-c 6)-straight or branched alkyl]-or 4,-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl]-or 4,-c (o)-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl ,-c (o)-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl] ,-c (o)-r 7,-c (o) o-r 7,-c (o) o-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl ,-c (o) o-[(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl] ,-s (o) 2-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl or-s (o) 2-r 7or two r 5part, when combining with same nitrogen-atoms, with the common heterocycle that forms 3 to 7 yuan of described nitrogen-atoms, wherein said heterocycle is optional to be contained 1 to 3 and is independently selected from n, o, s, s (o) or s (o) 2extra heteroatoms; wherein 4 hydrogen atoms at the most in any one described alkyl, the alkenyl or alkynyl randomly and independently by-c=o or y displacement;r 6be selected from-c (o)-ch 3,-ch 2-c (o)-oh ,-ch 2-c (o)-o-tbu ,-ch 2-cn or-ch 2-c ≡ ch; each r 7be monocycle or dicyclo loop systems, wherein in described loop systems: i. each ring comprises 3 to 7 annular atomses that are independently selected from c, n, o or s;ii. be no more than 4 annular atomses and be selected from n, o or s;iii. any one ch 2choose wantonly and replaced by c (o); iv. any one s is optional by s (o) or s (o) 2displacement; v. 6 hydrogen atoms are optional by v at the most in 3 hydrogen atoms or the described dicyclo loop systems at the most in the described monocycle loop systems 1displacement; each r 8be independently selected from hydrogen ,-(c 1-c 4)-straight or branched alkyl or-(c 2-c 4)-straight or branched thiazolinyl; wherein 4 hydrogen atoms at the most in any one described alkyl or alkenyl are randomly and independently by halogen, cn, no 2, cf 3, ocf 3, sr 17, s (o) r 17, so 2r 17, nhr 17, n (r 17) 2, coor 17or or 17displacement; r wherein 17be selected from hydrogen ,-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl ,-(c 2-c 6)-straight or branched alkenyl or alkynyl; r 9be selected from hydrogen or-(c 1-c 6)-straight or branched alkyl or (c 3-c 6)-cycloaliphatic groups; wherein 4 hydrogen atoms at the most in any one described alkyl or the cycloaliphatic groups randomly and independently by-c=o or y displacement;r 10be selected from r 8, (ch 2) n-y or monocycle loop systems, wherein in described loop systems: i. this ring comprises 5 to 7 annular atomses that are independently selected from c, n, o or s;ii. be no more than 4 annular atomses and be selected from n, o or s;iii. any one ch 2choose wantonly and replaced by c (o); iv. any one s is optional by s (o) or s (o) 2displacement; and v. 3 hydrogen atoms are optional by v at the most in the described monocycle loop systems 1displacement; n is 0,1,2,3 or 4;r 11be selected from r 8or (ch 2) n-y; each v 1be independently selected from halogen, no 2, cn, or 12, oc (o) r 13, oc (o) r 12, oc (o) or 13, oc (o) or 12, oc (o) n (r 13) 2, op (o) (or 13) 2, sr 13, sr 12, s (o) r 13,...
바이아릴 우레아 및 이의 유사체의 제조 방법 본 발명은 바이아릴 우레아 유도체 및 이의 유사체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다. 당해 방법은 IMPDH를 억제하는 화합물을 제조하는데 유용하다. 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 합성가능한 이의 유사체 또는 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 합성가능한 이의 유사체 또는 유도체와 적합한 조건하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법. 화학식 Ⅰ [이미지] 화학식 Ⅱ [이미지] 화학식 Ⅲ [이미지] 상기식에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고; R1 및 R2의 각각은 수소; -CF3; -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬; -(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐; -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬-R7; -[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7 또는 -R7으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R1 또는 R2중 하나 이상은 -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬-R7; -[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7 또는 -R7이고; 상기한 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐에서, 4개 이하의 수소 원자는 R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되거나; R1 및 R2는 대안적으로 함께 테트라하이드로푸란 환을 형성하고, 상기 테트라하이드로푸란 환에서 2개 이하의 수소 원자는 -OR6 또는 -R7에 의해 임의로 치환되고; 각 R3는 할로겐, CN, -OR4 또는 -N(R5)2로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, -(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬]-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -C(0)-[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬], -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(0)-[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬]-N(R8)2, -C(0)-[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R8) , -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬]-CN 또는 - [(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN으로부터 선택되고; 상기한 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐에서, 4개 이하의 수소 원자는 -C=O 또는 Y에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; Y는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, COOR8 또는 OR8로부터 선택되고; 각 R5는 수소, -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, -(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬]-R7, -[-(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -[(C1-C6)-직쇄 알킬]-CN, -[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN, -[(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬]-OR4, -[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-OR4, -C(0)-(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(0)0-(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, -C(0)0-[(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐], -S(0)2-(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -S(O)2-R7로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R5 잔기는, 동일한 질소 원자와 결합했을 때, 상기 질소 원자와 함께 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 N, 0, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기한 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐에서, 4개 이하의 수소 원자는 -C=O 또는 Y에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; R6는 -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(0)-0-tBu, -CH2-CN 또는 -CH2-C≡CH로부터 선택되고; 각 R7은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고, 상기 환 시스템에서, i. 각 환은 C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 환 원자를 포함하고; ii. 4개 이하의 환 원자는 N, 0 또는 S로부터 선택되고; iii. 임의의 CH2는 C(O)로 임의로 치환되고; iv. 임의의 S는 S(O) 또는 S(O)2 로 임의로 치환되고; v. 상기 모노사이클릭 환 시스템에서 3개 이하의 수소 원자 또는 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 6개 이하의 수소는 V1에 의해 임의로 치환되고; 각 R8은 수소, -(C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -(C2-C4)-직쇄 또는 측쇄 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 상기한 모든 알킬 또는 알케닐에서, 4개 이하의 수소 원자는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, SR17, S(O)R17, SO2R17, NHR17, N(R17)2, COOR17 또는 OR17에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서, R17은 수소, -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, -(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고; R9는 수소 또는 -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C3-C6)-지환족으로부터 선택되고; 상기한 임의의 알킬 또는 지환족에서, 4개 이하의 수소 원자는 -C=O 또는 Y에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; R10은 R8, (CH2)n-Y 또는 모노사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 상기 환 시스템에서, i. 환은 C, N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 5 내지 7개의 환 원자를 포함하고; ii. 4개 이하의 환 원자는 N, 0 또는 S로부터 선택되고; iii. 임의의 CH2는 C(O)로 임의로 치환되고; iv. 임의의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 임의로 치환되고; v. 상기 모노사이클릭 환 시스템에서 3개 이하의 수소 원자는 V1에 의해 임의로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R11은 R8 또는 (CH2)n-Y로부터 선택되고; 각 V1은 할로겐, NO2, CN, OR12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR13, OC(O)OR12, OC (O)N (R13)2, OP(O)(OR13)2, SR13, SR12, S(O)R13, S(O)R12, SO2R13, SO2R12, SO2N(R13)2, SO2NR12R13, SO3R13, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13)2, C(0)N(OR13)R13, C(O)N(OR13)R12, C(NOR13)R13, C(NOR13)R12, N(R13)2, NR13C(O)R12, NR13C(O)R13, NR13C(O)R12, NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR12, NR13C(O)N(R13)2, NR13C(O)NR12R13, NR13SO2R13, NR13SO2R12, NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR13)N(R13)2, 및 P(O)0(OR13)2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R12는 환 하나당 5 내지 6원으로 이루어진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고, 상기 환 시스템은 N, 0 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 N, 0 또는 S와 인접한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R12는 R11로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 포함하고; 여기서, 각 R13은 H, (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 측쇄 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R13은 R14인 치환체를 임의로 포함하고; 여기서, R14는 환 하나당 5 내지 6원으로 이루어진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고, 상기 환 시스템은 N, 0 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 N, 0 또는 S와 인접한 CH2은 C(O)로 치환될 수 있고; 여기서, 각 R14는 H, (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 임의로 포함하고; 여기서, Z는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-알킬, SO(C1-C4)-알킬, SO2(C1-C4)-알킬, NH2, NH((C1-C4)-알킬, N ((C1-C4)-알킬)2, COOH, C(0)0(C1-C4)-알킬 또는 0(C1-C4)-알킬로부터 선택되고; 임의의 R13에서 임의의 탄소 원자는 0, S, SO, SO2, NH 또는 N(C1-C4)-알킬에 의해 임의로 치환되고; LG는 -OR16이고; 여기서, R16은 -(C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬; -(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이거나; 환 하나당 5 내지 6원으로 이루어진 모노사이클릭 환 시스템이고, 상기 환 시스템은 N, 0 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 각 R16은 (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C4) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체를 임의로 포함하고; 단, R16은 할로-치환된 (C2-C3)-직쇄 알킬이 아니다.