3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3,2,1] octane derivativesThis invention is directed to 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives useful as delta -opioid or mu -opioid receptor modulators. Depending on their agonist or antagonist effect, the compounds are useful analgesics, immunosuppressants, antiinflammatory agents, agents for the treatment of neurological and psychiatric conditions, medicaments for drug and alcohol abuse, agents for treating gastritis and diarrhea, cardiovascular agents and agents for the treatment of respiratory diseases.One kind is selected from the delta-opioid of formula (i) and opioid receptor conditioning agent compound and its pharmaceutically acceptable enantiomer, diastereomer and the salt of μ-opioid receptors conditioning agent compound: in the formula: r 1be selected from hydrogen, c 1-8alkyl, halogen 1-3(c 1-8) alkyl, c 2-8alkenyl, c 1-8alkoxyl group (c 2-8) alkenyl, c 2-8alkynyl, c 1-8alkoxyl group (c 2-8) alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl (c 1-8) alkyl, naphthene base carbonyl (c 1-8) alkyl, cycloalkyl (c 2-8) alkenyl, cycloalkyl (c 2-8) alkynyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical (c 1-8) alkyl, heterocyclic radical carbonyl (c 1-8) alkyl, heterocyclic radical (c 2-8) alkenyl, heterocyclic radical (c 2-8) alkynyl, aryl, aryl (c 1-8) alkyl, aryl carbonyl (c 1-8) alkyl, aryl (c 2-8) alkenyl, aryl (c 2-8) alkynyl, aromatic yl aminocarbonyl (c 1-8) alkyl, heteroaryl (c 1-8) alkyl, heteroaryl carbonyl (c 1-8) alkyl, heteroaryl (c 2-8) alkenyl, heteroaryl (c 2-8) alkynyl, heteroaryl amino carbonyl (c 1-8) alkyl, (r 1a) 2-n-(c 1-8) alkyl, r 1a-o-(c 1-8) alkyl, r 1a-s-(c 1-8) alkyl, r 1a-so-(c 1-8) alkyl and r 1a-so 2-(c 1-8) alkyl; wherein heterocyclic radical is optional is replaced by one to three substituting group that independently is selected from following group: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, oxo, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; and wherein aryl and heteroaryl are optional is replaced by one to three substituting group that independently is selected from following group: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; r 1aindependently be selected from hydrogen, c 1-8alkyl, c 1-8alkoxyl group (c 1-8) alkyl, hydroxyl (c 1-8) alkyl, halogen 1-3(c 1-8) alkyl, halogen 1-3(c 1-8) alkoxyl group (c 1-8) alkyl, c 2-8alkenyl, c 2-8alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl (c 1-8) alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical (c 1-8) alkyl, heterocyclic radical (c 1-8) alkenyl, heterocyclic radical (c 1-8) alkynyl, aryl, aryl (c 1-8) alkyl, aryl (c 1-8) alkenyl, aryl (c 1-8) alkynyl, aryl carbonyl (c 1-8) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (c 1-8) alkyl, heteroaryl (c 1-8) alkenyl, heteroaryl (c 1-8) alkynyl and heteroaryl carbonyl (c 1-8) alkyl; wherein heterocyclic radical is optional is replaced by one to three substituting group that independently is selected from following group: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, oxo, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; and wherein aryl and heteroaryl are optional is replaced by one to three substituting group that independently is selected from following group: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; r 2be selected from optional by one to three aryl and the heteroaryl that independently is selected from the substituting group replacement of following group: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyl amino-carbonyl, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; perhaps, when aryl and heteroaryl were replaced by two substituting groups that are connected on the adjacent carbons, these two substituting groups can form an independent part that condenses together; wherein said part is selected from-(ch 2) 3-5-and-o (ch 2) 1-3o-; r 3be selected from optional by one or two aryl and heteroaryl except that the substituting group replacement that independently is selected from following group of-a-z part: c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 1-6alkoxyl group, amino, c 1-6alkylamino, two (c 1-6alkyl) amino, c 1-6alkyl-carbonyl, c 1-6alkyl carbonyl oxy, c 1-6alkoxy carbonyl, c 1-6alkyl amino-carbonyl, c 1-6alkyl-carbonyl-amino, c 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphonyl, halogen, hydroxyl, cyano group, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; perhaps, when aryl and heteroaryl were replaced by two any substituting groups that are connected on the adjacent carbons, these two substituting groups can form an independent part that condenses together; wherein said part is selected from-(ch 2) 3-5-and-o (ch 2) 1-3o-; a is selected from-c (=x...
3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체본 발명은 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체에 관한 것이다. 이들의 효능제 또는 길항제 효과에 따라서, 당해 화합물은 유용한 진통제, 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제이다. 화학식 I의 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아편양 제제 수용체 조절제 화합물. 화학식 I [이미지] 상기 화학식에서, R1은 수소, C1-8알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C1-8알콕시(C2-8)알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시(C2-8)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 사이클로알킬카보닐(C1-8)알킬, 사이클로알킬(C2-8)알케닐, 사이클로알킬(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C 1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, (R1a)2 -N-(C1-8)알킬, R1a-O-(C1-8)알킬, R1a-S-(C1-8)알킬, R1a-SO-(C1-8)알킬 및 R1a-SO2-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6 알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R1a는 수소, C1-8알킬, C1-8알콕시(C1-8)알킬, 하이드록시(C 1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8 )알케닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알케닐, 아릴(C1-8)알키닐, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알케닐, 헤테로아릴(C1-8)알키닐 및 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고, R3은 -A-Z 잔기 이외에, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3 O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고, A는 -C(=X)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, X는 O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Z는 -O(R4) 및 -N(R5)(R6)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R4는 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8 )알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C 1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8 )알킬아미노(C1-8)알킬 및 하이드록시(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R5 및 R6은 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C 1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 아미노이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-8)알킬, 아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 대안으로, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.