PyrrolidonesNovel pyrrolidinones are described which inhibit PDE IV and TNF.The method for preparing formula i compound and pharmacy acceptable salt thereofwherein:r 1be unsubstituted or by 1 or the c that replaces of a plurality of halogen 1-12alkyl, c unsubstituted or that replaced by 1-3 methyl or 1 ethyl 3-6cycloalkyl contains the c of 1 or 2 unsaturated link(age) 4-6cycloalkyl, c 7-11multi-ring alkyl, (cr 14r 14)nc(o)-o-(cr 14r 14)m-r 10， (cr 14r 14)nc(o)-o-(cr 14r 14)r-r 11， (cr 14r 14)xoh，(cr 14r 14)so(cr 14r 14)m-r 10， (cr 14r 14)so(cr 14r 14)r-r 11， (cr 14r 14)n-(c(o)nr 14)-(cr 14r 14)m-r 10， (cr 14r 14)n-(c(o)nr 14)-(cr 14r 14)r-r 11， (cr 14r 14) y-r 11, or (cr 14r 14) z-r 10x 1be o or s; x 2be o or nr 14x 3be h or x; x is yr 2, halogen, nitro, nr 14r 14or formamido group; y is o or s (o) m;r 2be-ch 3or-ch 2ch 3, each can be unsubstituted or be replaced by 1-5 fluorine; r 3be hydrogen, halogen, cn, c 1-4alkyl, the c that halogen replaces 1-4alkyl, unsubstituted or by r 9the cyclopropyl that replaces, or 5,-ch 2or 5, nr 5r 16,-ch 2nr 5r 16,-c (o) or 5, c (o) nr 5r 16,-ch=cr 9r 9,-c ≡ cr 9, or-c (=z) h; r 3' be hydrogen, halogen, c 1-4alkyl, halo c 1-4alkyl, unsubstituted or by r 9the cyclopropyl that replaces ,-ch 2or 5,-ch 2nr 5r 16, -c (o) or 5,-c (o) nr 5r 16or-c (=z) h; a is(c) unsubstituted or by 1 or a plurality of fluorine or 1 or 2 r 4the c that group replaces 1-3alkyl; m is the integer of 0-2;n is the integer of 1-4;q is the integer of 0-1;r is the integer of 1-2;s is the integer of 2-4;x is the integer of 2-6;y is the integer of 1-6;z is the integer of 0-6;r 4be respectively hydrogen, br, f, c1, nr 5r 6, nr 6r 16, no 2,-c (z) r 7,-s (o) mr 12, cn, or 16, -oc (o) nr 5r 16, 1-or 2-imidazolyl, -c(=nr 16)nr 5r 16，-c(=nr 5)-sr 12， -oc(o)ch 3，-c(=ncn)nr 5r 16，-c(s)nr 5r 16， -nr 16-c (o)-r 15, c (o) r 15the ， oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazyl; perhaps work as r 5and r 16be with nr 5r 16during appearance, they can form together with nitrogen-atoms and contain at least 1 arbitrarily and be selected from o, the heteroatomic 5-7 of another of n or s unit ring; r 5be respectively hydrogen or c unsubstituted or that replaced by 1-3 fluorine 1-4alkyl; r 6be h, r 12,-c (o) r 12,-c (o) c (o) r 17, -c(o)nr 5r 16，-s(o)mr 12，-s(o)mcf 3， -c(=ncn)sr 12，-c(=ncn)r 12，-c(=nr 16)r 12， -c (=nr 16) sr 12, or-c (=ncn) nr 5r 16r 7be or 5,-nr 5r 16or r 12r 8be hydrogen, c (o) r 7, 2-, 4-or 5-imidazolyl, 3-, 4-or 5-pyrazolyl, 4-or 5-[1,2,3] triazolyl, 3-or 5-[1,2,4] triazolyl, the 5-tetrazyl, 2-, 4-, or 5-oxazolyl, 3-, 4-, or 5-isoxazolyl, 3-or 5-[1,2,4] oxadiazole bases, 2-[1,3,4] oxadiazole bases, 2-[1,3,4] thiadiazolyl group, 2-, 4-or 5-thiazolyl, 2-, 4-or 5-oxazolidinyl, 2-, 4-or 5-thiazolidyl, or 2-, 4-or 5-imidazolidyl; r 9be hydrogen, f or r 12r 10be hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halogenated aryl, aryloxy c 1-3alkyl, halogenated aryloxy c 1-3alkyl, 2,3-indanyl, indenyl, c 7-11multi-ring alkyl, furyl, pyranyl, thienyl, thiapyran base, c 3-6cycloalkyl, or contain the c of 1 or 2 unsaturated link(age) 4-6cycloalkyl, cycloalkyl wherein or heterocyclylalkyl part can be unsubstituted or by 1-3 methyl or 1 ethyl replacement; r 11be the 2-tetrahydrofuran base, the 2-tetrahydro thiapyran base, 2-tetrahydrofuran base or 2-tetrahydro-thienyl can be unsubstituted or replaced by 1-3 methyl or 1 ethyl; r 12be c unsubstituted or that replaced by 1-3 fluorine 1-4alkyl; r 14be respectively hydrogen or c unsubstituted or that replaced by fluorine 1-2alkyl; r 15be unsubstituted or by 1 or the c that replaces of a plurality of halogen 1-4alkyl, unsubstituted or by 1 or a plurality of halogen replace-c (o) c 1-4alkyl ， oxazolidinyl ， oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazyl, imidazolyl, imidazolidyl, thiazolidyl ， isoxazolyl ， oxadiazole base, thiadiazolyl group, morpholinyl, piperidyl, piperazinyl or pyrryl, each heterocyclic radical or being unsubstituted or by 1 or 2 c 1-2alkyl replaces; r 16be or 5or r 5z is o ,-nr 12,-nor 5, ncn ,-c are (cn) 2, -cr 5no 2，-cr 5c(o)or 12，-cr 5c(o)nr 5r 5， -c (cn) no 2,-c (cn) c (o) or 12, or -c(-cn)c(o)nr 5r 5； its condition is: as (cr 14r 14) n-c (o) o-(cr 14r 14) m-r 10, (cr 14r 14)n-(c(o)nr 14)-(cr 14r 14)m-r 10， or (cr 14r 14) so (cr 14r 14) mr 10in r 10when being oh, m is 2; another condition be when q be o, r 3, r 3', r 8and x 3be h, x is or 2, x 2be o and x 1when being o or s, (a) or the r (b) 4or r 14at least one is not a hydrogen; this method comprises:a) make formula (7) compoundr wherein 19be h, r 17be alkyl or aryl, r 3' be h or c (o) or 17, r 3be h, r 12or it is unsubstituted or by r 9the cyclopropane base that replaces, r 1, x 2, x and x 3define or can change into the group of this group as formula i; with suitable aldehyde reaction, reduce this imines subsequently to obtain wherein r 19be ch 2(ch 2) formula (7) compound of ma, the further cyclisation of the latter gets the formula i compound; or (b) r 19be h formula (7) compound have or catalyst-free in the presence of handle with suitable activatory alkylating agent, ...
피롤리디논본 발명은 PDE IV 및 TNF를 억제하는 신규한 피롤리디논에 관한 것이다.하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 : [이미지] 상기식에서, R1은 한개 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-12알킬, 한개 내지 세개의 메틸그룹 또는 한개의 에틸그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6사이클릭알킬, 한개 또는 두개의 불포화결합을 함유한 C4-6사이클로알킬, C7-11폴리사이클로알킬, (CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R 10, (CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11, (CR14R14)xOH, (CR14R14)sO(CR14R14)m-R10, (CR14R14)sO(CR14R14)r-R11, (CR14R14)xOH, (CR14R14)sO(CR14R14)m-R10, (CR14R14)r-R11, (CR14R14)y-R 11 또는 (CR14R14)z-R10이고, X1은 0 또는 S이고, X2는 O 또는 NR1이고, X3은 수소 또는 X이고, X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR14R14 또는 포름아미드이고, Y는 O 또는 S(O)m이고, R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고, 이들 각각은 비치환되거나 한개 내지 다섯개의 불소에 의해 치환될 수 있고, R3은 수소, 할로겐, CN, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 비치환되거나 R9에 의해 치환된 사이클로프로필, OR5, -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R16, -C(O)OR5, -C(O)NR5R16, -CH=CR9R9, -C=CR9 또는 -(C=Z)H이고, R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로-치환된 C 1-4알킬, 비치환되거나 R9에 의해 치환된 사이클로프로필, -CH2OR5, -CH2NR 5R16, -C(O)OR5, -C(O)NR5R16 또는 -C(=Z)H이고, [이미지] (c)비치환되거나 한개이상의 불소, 또는 한개 또는 두개의 R4 그룹에 의해 치환된 C1-3알킬이고, m은 0 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 내지 1의 정수이고, r은 1 내지 2의 정수이고, s은 2 내지 4의 정수이고, x은 2 내지 6의 정수이고, y은 1 내지 6이 정수이고, z은 0 내지 6의 정수이고, R4는 독립적으로 수소, Br, F, Cl, -NR5R6, NR6R16, NO2, -C(Z)R 7, -S(O)mR12, CN, OR16, -OC(O)NR5R16, 1 또는 2-이미다졸릴, -C(=NR16)NR5R16, -C(=NR5)-SR12, -OC(O)CH3, -C(=NCN)NR5R16, -C(S)NR5R16, -NR16-C(O)-R15, C(O)R15, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이거나, R5 및 R16이 NR5R16으로서 존재할때 이들은 질소원자와 함께 O,N 또는 S중에서 선택된 적어도 한개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원환을 형성할 수 있고, R5는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 한개 내지 세개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이고, R6은 H, R12, -C(O)R 12, -C(O)C(O)R7, -C(O)NR5R16, -S(O)mR12, -S(O)mCF3, -C(=NCN)SR12, -C(=NCN)R12, -C(=NR16)R12, -C(=NR16)SR12 또는 -C(=NCN)NR5R16이고, R7은 OR5, -NR5R16 또는 R12이고, R8은 수소, C(O)R7, (2-4-또는 5-이미다졸릴), (3-, 4-, 또는 5-피라졸릴), (4-또는 5-트리아졸릴-[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴(1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴(1,3,4]), (2-, 4-, 또는 5-티아졸릴), (2-, 4-, 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4-, 또는 5-티아조리디닐), 또는 (2-, 4-, 또는 5-이미다졸리디닐)이고, R9는 수소, F 또는 R12이고, R10은 수소, 메틸, 하이드록실, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로-치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 할로-치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11 폴리사이클로알킬, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, C3-6사이클로알킬, 또는 한개 또는 두개의 불포화결합을 함유한 C4-5 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭잔기는 한개 내지 세개의 메틸그룹 또는 한개의 에틸그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, R11은 한개 내지 세개의 메틸그룹 또는 한개의 에틸그룹에 의해 치환되거나 비치환된 2-테트라하이드로티오피란, 2-테트라하이드로푸란 또는 2-테트라하이드로티오펜, 또는 2-테트라하이드로피란이고, R12는 한개 내지 세개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고, R14는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이고, R15는 한개이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-4알킬, 한개이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 -C(O)C1-4알킬, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 피롤릴이고, 여기서 헤테로사이클릭 각각은 한개 또는 두개의 C1-2알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, R16은 OR 5 또는 R5이고, Z는 O, -NR12, -NOR5, NCN, -C(-CN)2, -CR5NO2, -CR5C(O)OR12, -CR5C(O)NR5R5, -C(-CN)NO2, -C(-CN)C(O)OR12 또는 -C(-CN)C(O)NR5R5이고, 단, R10이 (CR14R14)n-C(O)O-(CR14R14)m-R10, (CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14) m-R10, 또는 C(R14R14)xO(CR14R14)mR10에서 OH일때, m은 2이고, 또한 q가 O,R3,R3,R8이고, X8이고, X3이 H이고, X가 OR2이고, X2가 O이고 X1이 O 또는 S일때(a) 또는 (b)상의 R4 또는 R14 그룹중 적어도 하나는 수소가 아니다.