FUSED BICYCLIC INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTIONThe present invention relates to pharmaceutical agents useful for therapy and/or prophylaxis in a mammal, and in particular to fused bicyclic compounds, pharmaceutical composition comprising such compounds, and their use as menin/MLL protein/protein interaction inhibitors, useful for treating diseases such as cancer, myelodysplastic syndrome (MDS) and diabetes.The compound that one kind has formula (i)or its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinr1it is selected from the group consisting of: ch3、ch2f、chf2and cf3；r2it is selected from the group consisting of: hydrogen and ch3；l1it is that there are 7 yuan of formula (a) to 9 yuan condensed heterocycleswhereina indicates the position for being connected to thienopyrimidine base heterocycle；m is equal to 0 or 1；n is equal to 0 or 1；p is equal to 0,1 or 2；q is equal to 0 or 1；r is selected from the group consisting of: hydrogen and oxo base；and--l2-r3selected from (a), (b), (c), (d) or (e), wherein(a)l2it is selected from the group consisting of: > so2、>cr4ar4b, and-chr4achr5-；whereinr4ait is selected from the group consisting of: hydrogen；- c (=o) nr7ar7b；optionally taken by substituent group selected from the group below the c in generation1-4alkyl, the group consisting of: fluorine ,-cn ,-or8and-nr9ar9b；and contain at least one nitrogen, oxygen or sulphur 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of atom；r4bit is selected from the group consisting of: hydrogen and methyl；orr4aand r4bc is formed together together with the carbon atom attached by them3-54 yuan to 6 of naphthenic base or the c- connection containing oxygen atom circle heterocyclic ring base；r5it is selected from the group consisting of: hydrogen；-or6；-nr7ar7b；- c (=o) nr7ar7b；optionally it is selected from down the c that the substituent group of group replaces1-4alkyl, the group consisting of: fluorine ,-cn ,-or8and-nr9ar9b；with contain at least one 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of a nitrogen, oxygen or sulphur atom；whereinr6、r7a、r7b、r8、r9aand r9beach independently selected from the group consisting of: hydrogen；optionally it is selected from down the c that the substituent group of group replaces1-4alkyl, the group consisting of: fluorine ,-cn and-c (=o) nr10ar10b；be selected from down the c that the substituent group of group replaces2-4alkyl, the group consisting of :-or11with-nr10ar10b；whereinr10a、r10band r11each independently selected from the group consisting of: hydrogen；c1-4alkyl；with contain at least one 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of a nitrogen, oxygen or sulphur atom；andr3it is selected from the group consisting of: ar；het1；het2；it unites with 7 yuan to 10 yuan saturation spiral shell carbon second cycle lines；or(b)l2selected from > cr4cr4dwith-chr4cchr5a-；wherein r4c、r4dand r5ait is each independently selected from the following group, the group is by following items composition: hydrogen and c1-4alkyl；andr3it is selected from the group consisting of:whereinr12a、r12band r12ceach independently selected from the group consisting of: optionally by-oh or-nh2substituent group substituted c1-6alkyl；with-oc1-6alkyl；or(c)--l2-r3it is the c optionally replaced by one, two or three fluorine or-oh substituent group1-6alkyl；or(d)--l2-r3it iswhereinr13it is selected from the group consisting of: hydrogen；the c optionally replaced by fluorine or-cn substituent group1-4alkyl；and quilt the c that substituent group selected from the group below replaces2-4alkyl, the group consisting of :-or14with-nr15ar15b；whereinr14、r15aand r15beach independently selected from the group consisting of: hydrogen；optionally taken by selected from the group below the c replaced for base1-4alkyl, the group consisting of: fluorine ,-cn and-c (=o) nr16ar16b；by substitution selected from the group below the c that base replaces2-4alkyl, the group consisting of :-or17and nr16ar16b；and it is former containing at least one nitrogen, oxygen or sulphur 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of son；whereinr16a、r16band r17each independently selected from the group consisting of: hydrogen and c1-4alkyl；andr13ait is selected from the group consisting of: hydrogen, fluorine and c1-4alkyl；r13bit is selected from the group consisting of: hydrogen, fluorine ,-oc1-4alkyl, and optionally by 1,2 or 3 fluoro substituents substituted c1-4alkyl；orr13aand r13bin conjunction with identical carbon atom and it is formed together c3-54 yuan of naphthenic base or the c- connection containing oxygen atom to 6 circle heterocyclic ring bases；or(e)--l2-r3it isand whereinar is phenyl or naphthyl, respectively can optionally be replaced by one, two or three substituent group, and each substituent group is independent ground is selected from the group consisting of: halogen ,-cn ,-or18,-nr19ar19b, and optionally taken by selected from the group below the c replaced for base1-4alkyl, the group consisting of: fluorine ,-cn ,-or20、-nr21ar21band-c (=o) nr21ar21b；het1it is bicyclic heteroaryl selected from the group below, the group consisting of: pyridyl group, 4-, 5- or 6- pyrimidine radicals, pyrazine base, pyridazinyl, furyl, thienyl, pyrrole radicals, pyrazolyl, imidazole radicals, 4- or 5- thiazolyl, isothiazolyl and isoxazole base；or bicyclic heteroaryl selected from th...
MENIN-MLL 상호작용의 융합 바이사이클릭 억제제 본 발명은 포유류에서 치료법 및/또는 예방에 유용한 약학 제제, 특히 질병, 예컨대 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료에 유용한 융합 바이사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 menin/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:[화학식 I][이미지](식 중,R1은 CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로 구성되는 군으로부터 선택되고;R2는 수소 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;L1은 화학식 a의 7- 내지 9-원 융합 헤테로사이클이고:[화학식 a][이미지](여기서, a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 대한 결합 위치를 나타내며;m은 0 또는 1이고;n은 0 또는 1이고;p는 0, 1 또는 2이고;q는 0 또는 1이고;R은 수소 및 옥소로 구성되는 군으로부터 선택된다);--L2-R3은 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되고, 여기서(a) L2는 >SO2, >CR4aR4b, 및 -CHR4aCHR5-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R4a는 수소; -C(=O)NR7aR7b; 플루오로, -CN, -OR8, 및 -NR9aR9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;R4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나;R4a 및 R4b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-5사이클로알킬 또는 산소 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;R5는 수소; -OR6; -NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; 플루오로, -CN, -OR8, 및 -NR9aR9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R6, R7a, R7b, R8, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR10aR10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR11 및 -NR10aR10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R10a, R10b 및 R11은 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;R3은 Ar; Het1; Het2; 및 7- 내지 10-원 포화 스피로카보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나;(b) L2는 >CR4cR4d 및 -CHR4cCHR5a-로부터 선택되고; 여기서 R4c, R4d 및 R5a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;R3은 [이미지]로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R12a, R12b, 및 R12c는 각각 독립적으로 -OH 또는 -NH2 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 및 -OC1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;(c) --L2-R3은 1개, 2개 또는 3개 플루오로 또는 -OH 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;(d) --L2-R3은 [이미지]이고, 여기서R13은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR14 및 -NR15aR15b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R14, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR16aR16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; -OR17 및 -NR16aR16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R16a, R16b 및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;R13a는 수소, 플루오로 및 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;R13b는 수소, 플루오로, -OC1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개 플루오로 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;R13a 및 R13b는 동일한 탄소 원자에 결합되며 함께 C3-5사이클로알킬 또는 산소 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하거나;(e) --L2-R3은 [이미지]이고; 여기서Ar은 페닐 또는 나프틸이고, 그 각각은 할로, -CN, -OR18, -NR19aR19b, 및 플루오로, -CN, -OR20, -NR21aR21b, 및 -C(=O)NR21aR21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Het1은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이소벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 그 각각은 할로, -CN, -OR18, -NR19aR19b, C3-6사이클로알킬, 및 플루오로, -CN, -OR20, -NR21aR21b, 및 -C(=O)NR21aR21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Het2는 할로, -CN, -OR18, -NR19aR19b, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-Ar2, -C(=O)-Het3, -C(=O)-Het4, 및 플루오로, -CN, -OR20, -NR21aR21b, 및 -C(=O)NR21aR21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;Ar2는 페닐이고;Het3은 피리딜이고;Het4는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 여기서,R18, R19a, R19b, R20, R21a, 및 R21b는 각각 독립적으로 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR22aR22b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR23 및 -NR22aR22b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서R22a, R22b 및 R23은 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 C-결합 4- 내지 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다).