Gaba-b receptor modulatorsThe present invention relates to novel imidazole derivatives having a positive allosteric GABAB receptor (GBR) modulator effect, methods for the preparation of said compounds and to their use, optionally in combination with a GABAB agonist, for the inhibition of transient lower esophageal sphincter relaxations, for the treatment of gastroesophageal reflux disease, as well as for the treatment of functional gastrointestinal disorders and irritable bowel syndrome (IBS). The compounds are represented by the general formula (I) wherein R, R, R and R are as defined in the description. For example, R may be phenyl, R may be dimethylamino pyrrolidin-1-yl, R may be alkoxy and R may be alkyl, ai arylalkyl, aryloxyalkyl, aryloxy or heterocyclylalkyl.The compound of general formula (i):whereinr 1expression c 1-c 10alkyl; c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl; or c 3-c 10cycloalkyl, optional separately by one or more c 1-c 10alkoxyl group, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 1expression aryl or heteroaryl, optional separately by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, so 2r 7, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace, wherein at defined r 1middle any aryl or the heteroaryl that uses can be further by one or more halogens, c 1-c 10alkyl, c 1-c 10alkoxyl group or c 1-c 10thio alkoxy replaces, wherein said c 1-c 10alkyl can further be replaced by one or two aryl or heteroaryl; r 2expression nr 5r 6r 3expression c 1-c 10alkoxyl group, optional by one or more c 1-c 10thio alkoxy, c 3-c 10cycloalkyl, ketone group, halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; r 3expression c 1-c 10alkyl; c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl; or c 3-c 10cycloalkyl, optional separately by one or more c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, c 3-c 10cycloalkyl, ketone group, halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 3expression aryl or heteroaryl, optional separately by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 3expression is amino, and is optional by c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl or c 23-c 10single or the two replacements of cycloalkyl; r 4expression c 1-c 10alkyl; c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl; c 1-c 10alkoxyl group; or c 3-c 10cycloalkyl, optional separately by one or more c 1-c 10alkoxyl group, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, ketone group, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, cor 10, nitrile, so 2nr 8r 9, so 2r 11, nr 8so 2r 9, nr 8c=onr 9, or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 4expression aryl or heteroaryl, optional separately by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, so 2nr 8r 9, nr 8so 2r 9, co 2r 10, so 3r 7, nitrile, perhaps one or two aryl or heteroaryl replace, wherein at defined r 4middle any aryl or the heteroaryl that uses can be further by one or more halogens, c 1-c 10alkyl, c 1-c 10alkoxyl group or c 1-c 10thio alkoxy replaces, wherein said c 1-c 10alkyl can further be replaced by one or two aryl or heteroaryl; r 5expression c 1-c 10alkyl; c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl; or c 3-c 10cycloalkyl, optional separately by one or more c 1-c 10alkoxyl group, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 5expression aryl or heteroaryl, optional separately by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile, perhaps one or two aryl or heteroaryl replace; r 6expression c 1-c 10alkyl; c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl; or c 3-c 10cycloalkyl, optional separately by one or more c 1-c 10alkoxyl group, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile or one or two aryl or heteroaryl replace; or r 6expression aryl or heteroaryl, optional separately by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, carboxylic acid, conr 8r 9, nr 8cor 9, co 2r 10, nitrile, perhaps one or two aryl or heteroaryl replace; or r 5and r 6formation comprises 3 to 7 rings that are selected from the atom of c, n and o together, and wherein said ring is optional by one or more c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 1-c 10thio alkoxy, halogen, hydroxyl, sulfydryl, nitro, ketone group, carboxylic acid, conr 8r 9, co 2r 10, nitrile, perhaps one or two aryl or heteroaryl replace; r 7represent c independently of one another 1-c 10alkyl; r 8represent hydrogen, c independently of one another 1-c 10alkyl, aryl or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl are optional can be further by one ...
ＧＡＢＡ-Ｂ 수용체 조절제본 발명은 양성 알로스테릭 GABAB 수용체 (GBR) 조절제 효과를 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 및 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제, 위식도 역류 질환의 치료, 및 기능성 위장관 장애 및 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 위한, GABAB 효능제와 임의로 조합된 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 예를 들어, R1은 페닐을 나타낼 수 있고, R2는 디메틸아미노 피롤리딘-1-일을 나타낼 수 있고, R3은 알콕시를 나타낼 수 있고, R4는 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시 또는 헤테로시클릴알킬을 나타낼 수 있다.하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 및 약리학상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 거울상이성질체. <화학식 I> [이미지] 상기 식 중, R1은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는 R1은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, SO2R7, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고; R2는 NR5R6을 나타내고; R3은 하나 이상의 C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시를 나타내거나; 또는 R3은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, C3-C10 시클로알킬, 케토, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는 R3은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노를 나타내고; R4는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 케토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, 니트릴, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는 R4는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R4의 정의에서 사용된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이때 상기 C1-C10 알킬은 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있고; R5는 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는 R5는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; R6은 하나 이상의 C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬을 나타내거나; 또는 R6은 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 카르복실산, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R5 및 R6은 함께 C, N 및 O로부터 선택된 3 내지 7개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 티오알콕시, 할로겐(들), 히드록시, 머캅토, 니트로, 케토, 카르복실산, CONR8R9, CO2R10, 니트릴 또는 1 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환되고; R7은 각각 및 독립적으로 C1-C10 알킬을 나타내고; R8은 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고; R9는 각각 및 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고; R10은 각각 및 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고; R11은 C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐(들), C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 또는 C1-C10 티오알콕시에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 O, N 또는 S로 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있고; 이때 O, N 또는 S 중 어느 것도 임의의 다른 O, N 또는 S에 인접한 위치에 존재하지 않고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬은 독립적으로 플루오로에 의해 치환된 하나 이상의 탄소 원자(들)를 가질 수 있으며; 1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르; 및 1H-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4-[[[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐]아미노]-2-(1-피페리디닐)-, 메틸 에스테르 를 제외한다.