MACROCYCLIC COMPOUNDS AS HCV NS3 PROTEASE INHIBITORSThe present application describes macrocyclic compounds of formula (I) with NS3 protease inhibitory activity for treating hepatitis C virus infection.A compound of formula I: and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, diastereomers, or racemates thereof; wherein the macrocycle: comprises between 15 to 40 ring atoms; m, x and z are each independently selected from 0 or 1 ; p is selected at each occurrence from the group consisting of 0, 1 and 2; Ri and R2 are independently selected, at each occurrence, from hydrogen or cyano, or from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy, and cycloalkyloxy, each of which is unsubstituted or substituted with 1-6 moieties which can be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, arylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, heteroarylsulfonamido, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, mono and dialkylaminosulfonyl, carboxy, carbalkoxy, amido, carboxamido, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkylureido, arylureido, halogen, cyano, or nitro; wherein each of said alkyl, alkoxy, and aryl can be unsubstituted or optionally independently substituted with one or more moieties which can be the same or different and are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, alkylaryl, aralkyl, arylheteroaryl, heteroaryl, heterocyclylamino, alkylheteroaryl and heteroaralkyl;R3 is selected from the group consisting of H and Ci-4-alkyl; E is a divalent residue selected from the group consisting OfC(O)NR23, NR23S(O)P,NR23S(O)PNR23;Li and L2 are divalent residues independently selected from the group consisting of Co^alkylene, (CH2),-FG-(CH2)k, (CH2),-C3-7cycloalkylene-(CH2)k, (CH2J1-C3. 7cycloheteroalkylene-(CH2)ic, alkenylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene and heterocycloalkylene, each of which is substituted with 0 to 4 independently selected X1 or X2 groups; i and k are independently selected integers of from 0 to 7;L3 is a Co-4alkylene or a divalent ethylene or acetylene residue, wherein the Co- 4alkylene and divalent ethylene residues are substituted by 0-2 substituents selected from alkyl, aryl, heteroaryl, mono- or di-alkylamino-Co-Cόalkyl, hydroxyl alkyl or alkoxyalkyl;FG is absent or a divalent residue selected from the group consisting of O, S(O)P, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p, and NR23S(O)PNR23;R23 is independently selected at each occurrence from hydrogen or the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl, aralkyl and heteroaralkyl, each of which is substituted with 0-2 substituents independently selected from halogen, alkyl, alkoxy, and mono- and di-alkylamino; orTwo R23 residues, taken in combination, form a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring system which is saturated, partially unsaturated, or aromatic, and which is substituted with O to 3 substituents independently selected from Ci-6alkyl, C1-6alkoxy, Q- 6alkoxyCi-6alkoxy, mono- and mono- and di-Ci-6alkylamino, halogen, 4 to 7 member heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and 3 to 6 member spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl, each of which is substituted with O to 3 substituents independently selected from Ci-4alkoxy, hydroxy, amino, and mono- and R7, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri5, Ri6, Rn, and R22 are each, independently, selected from hydrogen or the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkyl-aryl, heteroalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl-heteroaryl, alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, alkyloxy, alkyl- aryloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, cycloalkyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkyl-arylamino, arylamino, heteroarylamino, cycloalkylamino, carboxyalkylamino, aralkyloxy and heterocyclylamino; all of which may be further substituted 0 to 5 times with substituents independently selected from Xi and X2;R.9 is absent or selected from hydrogen, C^alkyl, C3-7CyC loalkyl-Co^alkyl, or hydroxy;Xi is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, alkylaryl, aralkyl, arylheteroaryl, heteroaryl, heterocyclylamino, alkylheteroaryl, or heteroaralkyl; wherein X1 can be independently substituted with one or more of X2 moieties which can be the same or different and are independently selected; X2 is hydroxy, oxo, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, thio, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, amino, alkylamino, arylamino, heteroarylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, heteroarylsulfonamido, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, mono and dialkylaminosulfonyl, carboxy, carbalkoxy, amido, carboxamido, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, carbamoyl, ureido, alkylureido, arylureido, halogen, cyano, or nitro; wherein each of said ...
ＨＣＶ ＮＳ3 프로테아제 억제제로서 매크로시클릭 화합물본 출원은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 NS3 프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 매크로시클릭 화합물을 기재하고 있다. <화학식 I> 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체: <화학식 I>  식 중, 매크로사이클 은 15 내지 40개의 고리 원자를 포함하고; m, x 및 z는 각각 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고; p는 각각의 경우에 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각의 경우에 수소 또는 시아노로부터, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 잔기로 치환 또는 비치환되고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고; R3은 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 C(O)NR23, NR23S(O)p, NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고; L1 및 L2는 C0-4알킬렌, (CH2)i-FG-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로알킬렌-(CH2)k, (CH2)i-C3-7시클로헤테로알킬렌-(CH2)k, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2가 잔기이고, 이들 각각은 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 X1 또는 X2 기로 치환되고; i 및 k는 독립적으로 선택되는 0 내지 7의 정수이고; L3은 C0-4알킬렌 또는 2가 에틸렌 또는 아세틸렌 잔기이고, 여기서 C0-4알킬렌 및 2가 에틸렌 잔기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노- 또는 디-알킬아미노-C0-C6알킬, 히드록실 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; FG는 존재하지 않거나, 또는 O, S(O)p, NR23, C(O), C(O)NR23, NR23C(O), OC(O)NR23, NR23C(O)O, NR23C(O)NR23, S(O)pNR23, NR23S(O)p 및 NR23S(O)pNR23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 잔기이고; R23은 각각의 경우에 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 모노- 및 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 R23 잔기는 조합하여, 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, 할로겐, 4 내지 7원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 3 내지 6원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 이들 각각은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; R7, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 및 R22는 각각 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 X1 및 X2로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 0 내지 5회 추가 치환될 수 있고; R9는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 히드록시로부터 선택되고; X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고; X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 모노 및 디알킬아미노술포닐, 카르복시, 카르브알콕시, 아미도, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 우레이도, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있고; Z1은 C0-4알킬렌, 산소 또는 NR10이고; Z2는 CR9, O 또는 N이고; R14는 C(O) 또는 S(O)p이고; V는 수소로부터, 또는 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 모노- 및 디-알킬카르복스아미드, 아르알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 X1 및 X2로 1회 이상 독립적으로 추가 치환될 수 있고; 여기서 X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서 X1은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 X2 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 X2는 히드록시, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 카르복시, 카르브알콕시, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 알킬, 알콕시 및 아릴인 것으로 선택된 각각의 X2 잔기는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는 V는 -Q1-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q1은 존재하지 않거나, 또는 C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4-알킬), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-4-알킬 또는 C=N-COH이고, Q2는 수소이거나, 또는 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH2, N(H)-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬, 또는 C3-6-시클로알킬로 1회 이상 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R22 및 R16은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는 R7 및 R15는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R17은 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R16은 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 1회 이상 추가 치환될 수 있거나; 또는 R15 및 R16은 함께 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리를 형성할 수 있고, R7 및 R22는 존재하지 ...