Combination of cytochome p450 dependent protease inhibitorsThe present invention relates to a method for improving the pharmacokinetics of hexahydrofuro[2,3-b]furanyl containing HIV protease inhibitors comprising administering to a human in need thereof a combination of a therapeutically effective amount of a hexahydrofuro[2,3-b]furanyl containing HIV protease inhibitor, and a therapeutically effective amount of a cytochrome P450 inhibitor.Combination comprising (a) an HIV protease inhibitor of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof and (b) an inhibitor of cytochrome P450, wherein the HIV protease inhibitor of formula (1) has the formula  wherein,  L is —C(═O)—, —O—C(═O)—, —NR10—C(═O)—, —O-alkanediyl-C(═O)—, —NR10-alkanediyl-C(═O)—, —C═S, —S(═O)2—, —O—S(═O)2—, —NR10—S(═O)2, whereby either the C(═O) group or the S(═O)2 group is attached to the NR10 moiety; wherein R10 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, Het1, Het1alkyl, Het2 or Het2alkyl; R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanediyl, alkylcarbonyl, alkyloxy, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonyl, alkanoyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkanoyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, aryloxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, Het1, Het1alkyl, Het1oxy, Het1oxyalkyl, Het1aryl, Het1aralkyl, Het1cycloalkyl, Het1carbonyl, Het1alkoxycarbonyl, Het1oxycarbonyl, Het1alkanoyl, Het1aralkanoyl, Het1aryloxyalkyl, Het1aryloxycarbonyl, Het1aralkoxycarbonyl, Het1aroyl, Het2, Het2oxy, Het2alkyl; Het2oxyalkyl, Het2aralkyl, Het2cycloalkyl, Het2aryl, Het2carbonyl, Het2oxycarbonyl, Het2alkanoyl, Het2alkoxycarbonyl, Het2aralkanoyl, Het2aralkoxycarbonyl, Het2aryloxycarbonyl, Het2aroyl, Het2aryloxyalkyl, aminocarbonyl, aminoalkanoyl, aminoalkyl, optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group comprising alkyl, aralkyl, aryl, Het1, Het2, cycloalkyl, alkyloxycarbonyl, carboxyl, aminocarbonyl, mono- or di(alkyl)aminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylS(═O)t, hydroxy, cyano, halogen or amino optionally mono- or disubstituted wherein the substituents are independently selected from the group comprising alkyl, aryl, aralkyl, aryloxy, arylamino, arylthio, aryloxyalkyl, arylaminoalkyl, aralkoxy, alkylthio, alkoxy, aryloxyalkoxy, arylaminoalkoxy, aralkylamino, aryloxyalkylamino, arylaminoalkylamino, arylthioalkoxy, arylthioalkylamino, aralkylthio, aryloxyalkylthio, arylaminoalkylthio, arylthioalkylthio, alkylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Het1, Het2, Het1alkyl, Het2alkyl, Het1amino, Het2amino, Het1alkylamino, Het2alkylamino, Het1thio, Het2thio, Het1alkylthio, Het2alkylthio, Het1oxy and Het2oxy, OR7, SR7, SO2NR7R8, SO2N(OH)R7, CN, CR7═NR8, S(O)R7, SO2R7, CR7═N(OR8), N3, NO2, NR7R8, N(OH)R7, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)N(OH)R8, C(S)N(OH)R7, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, N(OH)C(O)R7, N(OH)C(S)R7, NR7CO2R8, NR7C(O)NR8R9, and NR7C(S)NR8R9, N(OH)CO2R7, NR7C(O)SR8, N(OH)C(O)NR7R8, N(OH)C(S)NR7R8, NR7C(O)N(OH)R8, NR7C(S)N(OH)R8, NR7SO2R8, NHSO2NR7R8, NR7SO2NHR8, P(O)(OR7)(OR8), wherein t is an integer selected from 1 or 2, R7, R8 and R9 are each independently selected from the group comprising H, alkyl, alkenyl, and alkynyl; R2 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkyloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, alkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, Het1carbonyl, Het2carbonyl, Het1oxycarbonyl, Het2oxycarbonyl, Het1alkanoyl, Het2alkanoyl, Het1, Het2alkoxycarbonyl, Het1aralkanoyl, Het2aralkanoyl, Het1aralkoxycarbonyl, Het2aralkoxycarbonyl, Het1aryloxycarbonyl, Het2aryloxycarbonyl, Het1aroyl, Het2aroyl, cycloalkyl, aryloxyalkyl, Het1aryloxyalkyl, Het2aryloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, aminoalkanoyl, and mono- and disubstituted aminocarbonyl and mono- and disubstituted aminoalkanoyl radicals wherein the substituents are independently selected from the group comprising alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, hetero cycloalkylalkyl radicals, or wherein said aminoalkanoyl radical is disubstituted, said substituents along with the nitrogen atom to which they are attached form a Het1, Het2, Het1or Het2aryl radical; R3 is alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Het1, Het2, Het1aryl, Het2aryl, or aralkyl optionally substituted with one or more substituent independently selected from the group comprising alkyl, halo, nitro, cyano, CF3, —OR5, and —SR5, (CH2)pR6, OR7, SR7, CN, N3, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7CO2R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, and NR7C(O)SR8, wherein R5 is a radical selected from the group comprising hydrogen and alkyl, wherein: p is an integer from 0 to 5; R6 is cycloalkyl, Het1, aryl, or Het2 in which at least one hydrogen atom is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group comprising a halogen, OH, OCH3, NH2, NO2, SH, and CN, wherein R7 and R8 have the same meaning as that defined above; R4 is hydrogen, alkyloxycarbonyl, carboxyl, aminocarbonyl, mono- or di(alkyl)aminocarbonyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Het1, Het2, Het1alkyl, Het2alkyl, Het1cycloalkyl, Het2cycloalkyl, Het1ary...
시토크롬 Ｐ450 의존 프로테아제 저해제의 배합물본 발명은 치료학상 유효량의 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸라닐을 함유하는 HIV 프로테아제 저해제 및 치료학상 유효량의 시토크롬 P450 저해제의 배합물을 그것을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸라닐을 함유하는 HIV 프로테아제 저해제의 약동학을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.(a) 하기 화학식(1)의 HIV 프로테아제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 (b) 시토크롬 P450의 저해제를 함유하는 배합물:  여기에서, L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR10-C(=O)-, -O-알칸디일-C(=O)-, -NR10-알칸디일-C(=O)-, -C=S, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR10-S(=O) 2 이고(여기에서, C(=O)그룹 또는 S(=O)2 그룹 중 하나가 NR2 부분에 부착된) ; 여기에서 R10 은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, Het1, Het1알킬, Het2 또는 Het2알킬이며 ; R1 은 알킬, 아르알킬, 아릴, Het1,Het2, 사이클로알킬, 알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알칸디일, 알킬카보닐, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알카노일, 사이클로알킬알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카보닐알킬, 아릴옥시알카노일, Het1, Het1알킬, Het1옥시, Het1옥시알킬, Het1아릴, Het1아르알킬, Het 1사이클로알킬, Het1카보닐, Het1알콕시카보닐, Het1옥시카보닐, Het1알카노일, Het1아르알카노일, Het1아릴옥시알킬, Het1아릴옥시카보닐, Het1아르알콕시카보닐, Het1아로일, Het 2, Het2옥시, Het2알킬 ; Het2옥시알킬, Het2아르알킬, Het2사이클로알킬, Het2아릴, Het2카보닐, Het2옥시카보닐, Het2알카노일, Het2알콕시카보닐, Het2아르알카노일, Het2아르알콕시카보닐, Het2아릴옥시카보닐, Het2아로일, Het2아릴옥시알킬, 아미노카보닐, 아미노알카노일, 아미노알킬이고 ( 여기에서 치환기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬, 아르알콕시, 알킬티오, 알콕시, 아릴옥시알콕시, 아릴아미노알콕시, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬아미노,아릴아미노알킬아미노, 아릴티오알콕시, 아릴티오알킬아미노, 아르알킬티오, 아릴옥시알킬티오, 아릴아미노알킬티오, 아릴티오알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, Het1, Het2, Het1알킬, Het2알킬, Het1 아미노, Het2아미노, Het1알킬아미노, Het2알킬아미노, Het1티오, Het2티오, Het1알킬티오, Het2알킬티오, Het1옥시 및 Het2옥시, OR7, SR7, SO2NR7R8, SO2N(OH)R7, CN, CR7=NR8, S(O)R7, SO2R 7, CR7=N(OR8), N3, NO2, NR7R8, N(OH)R 7, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)N(OH)R8, C(S)N(OH)R7, NR7C(O)R 8, NR7C(S)R8, N(OH)C(O)R7, N(OH)C(S)R7, NR7CO2R8, NR7C(O)NR8R 9, 및 NR7C(S)NR8R9, N(OH)CO2R7, NR 7C(O)SR8, N(OH)C(O)NR7R8, N(OH)C(S)NR7R8, NR7C(O)N(OH)R 8, NR7C(S)N(OH)R8, NR7SO2R8, NHSO2NR7R8, NR7SO2NHR8, P(O)(OR7 )(OR8)을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 t는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며, R7, R8 및 R9는 각각 H, 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다); R2 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알콕시카보닐, 사이클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐알킬, 아릴옥시알카노일, Het1카보닐, Het2카보닐, Het1옥시카보닐, Het2옥시카보닐, Het1알카노일, Het2알카노일, Het1알콕시카보닐, Het2알콕시카보닐, Het1아르알카노일, Het2아르알카노일, Het1아르알콕시카보닐, Het2아르알콕시카보닐, Het1아릴옥시카보닐, Het2아릴옥시카보닐, Het1아로일, Het2아로일, 사이클로알킬, 아릴옥시알킬, Het1아릴옥시알킬, Het2아릴옥시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 아미노알카노일, 및 모노- 및 디치환된 아미노카보닐 및 모노- 및 디치환된 아미노알카노일 라디칼이며(여기에서 치환기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로 사이클로알킬알킬 라디칼을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기에서 상기 아미노알카노일 라디칼은 디치환되고, 상기 치환기는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het1, Het2, Het1아릴 또는 Het2아릴 라디칼을 형성한다); R3는 알킬, 할로, 니트로, 시아노, CF3, -OR5, 및 -SR5,(CH 2)pR6, OR7, SR7, CN, N3, C(O)R7, C(S)R7, CO2R7, C(O)SR7, NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7 CO2R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, 및 NR7C(O)SR8 을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, Het1,Het2, Het1아릴, Het2아릴, 또는 아르알킬이고(여기에서 R5는 수소 및 알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이며, 여기에서: p는 0 내지 5의 정수이고; R6 는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐, OH, OCH3, NH2, NO2 , SH, 및 CN을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로알킬, Het1, 아릴, 또는 Het2이며, 여기에서 R7 및 R8 은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다); R4는 아릴, Het1, Het2, 사이클로알킬, 알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 니트로, 티오, 할로겐 또는 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노를 포함하는 것으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 수소, 알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)- 아미노카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, Het1, Het2, Het1알킬, Het2알킬, Het 1사이클로알킬, Het2사이클로알킬, Het1아릴, Het2아릴, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시알킬, 할로알킬,알킬설포닐알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 알킬이다( 여기에서 치환기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, Hetl, Het2를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다).