BRIDGED BICYCLIC INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHODS OF USEThe present disclosure provides methods of inhibiting the interaction of menin with MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins. The methods are useful for the treatment of leukemia, solid cancers, diabetes and other diseases dependent on activity of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and/or menin. Compositions for use in these methods are also provided.A kind of compound of formula (i),or its pharmaceutically acceptable salt, isotope form or prodrug, in which:h is selected from c5-12carbocyclic ring and 5 to 12 circle heterocyclic rings, respectively optionally through one or more r50replace；a is selected from key, c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings；b is selected from c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings；l1、l2and l3it is each independently selected from key ,-o- ,-s- ,-n (r51)-、-n(r51)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc (o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r51)-、-c(o)n(r51)c(o)-、-c(o)n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c (o)-、-n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c(o)o-、-oc(o)n(r51)-、-c(nr51)-、-n(r51)c(nr51)-、-c (nr51)n(r51)-、-n(r51)c(nr51)n(r51)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r51)s(o)2-、-s(o)2n(r51)-、-n(r51)s(o)-、-s(o)n(r51)-、-n(r51)s(o)2n(r51)-、-n (r51)s(o)n(r51)-；alkylidene, alkenylene, alkynylene, sub- miscellaneous alkyl, sub- miscellaneous thiazolinyl and sub- miscellaneous alkynyl, respectively optionally through one or more r50replace；ra、rband rcit is each independently selected from r at each occurrence50, or two r being attached in same atoms or not homoatomica group or two rbgroup can be optionally formed bridge or ring together；m and n is each independently 0 to 6 integer；w1for optionally through one or more r50substituted c1-4alkylidene；w2selected from key；and optionally through one or more r50substituted c1-4alkylidene；w3selected from being not present；and optionally through one or more r50substituted c1-4alkylidene；r50it is each independently selected from: at each occurrencehalogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n (r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o) r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、-nr52c (o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o)(or52)2、-p (o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)；c1-10alkyl, c2-10alkenyl and c2-10alkynyl is optionally selected from through one or more each independently at each occurrence substituent group below replaces: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c (o)r52、-nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p (o)(or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings；andc3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings,wherein r50in c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings are each independently optionally through one or more from the following substitution base replaces: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n (r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o) r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、-nr52c (o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o)(or52)2、-p (o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl；r51at each occurrence independently selected from:hydrogen ,-c (o) r52、-c(o)or52、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54；c1-6alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl, at each occurrence each independently optionally through one or more selected from under substituent group replace: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52、- s (=o)2n(r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o)r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c (o)r52、-nr52c(o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p (o)(or52)2、-p(o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings；andc3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings,wherein r51in c3-12carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings are each independently optionally through one or more from the following substitution base replaces: halogen ,-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-nr53r54,-s (=o) r52,-s (=o)2r52,-s (=o)2n (r52)2,-s (=o)2nr53r54、-nr52s (=o)2r52、-nr52s (=o)2n(r52)2、-nr52s (=o)2nr53r54、-c(o) r52、-c(o)or52、-oc(o)r52、-oc(o)or52、-oc(o)n(r52)2、-oc(o)nr53r54、-nr52c(o)r52、-nr52c (o)or52、-nr52c(o)n(r52)2、-nr52c(o)nr53r54、-c(o)n(r52)2、-c(o)nr53r54、-p(o)(or52)2、-p (o)(r52)2,=o ,=s ,=n (r52)、c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl, c2-6alkenyl and c2-6alkynyl；r52at each occurrence independently selected from hydrogen；and c1-20alkyl, c2-20alkenyl, c2-20alkynyl, 2 to 6 yuan of miscellaneous alkyls, c3-12 carbocyclic ring and 3 to 12 circle heterocyclic rings, respectively optionally by halogen ,-cn ,-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3,=o ,-oh ,- och3、-och2ch3、c3-12carbocyclic ring or 3 to 6 circle heterocyclic rings replace；andr53and r54and its nitrogen-atoms being attached is formed together optionally through one or more r...
메닌-MLL의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법본 개시는 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 발암단백질의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 백혈병, 고형 암, 당뇨병 및 다른 질환의 치료에 유용하다. 이 방법에서 사용할 조성물도 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태 또는 프로드러그:[이미지]상기 식에서,H는 하나 이상의 R50으로 각각 임의적으로 치환된 C5-12 탄소환 및 5원 내지 12원 헤테로환으로부터 선택되고;A는 결합, C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 선택되고;B는 C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 선택되고;L1, L2 및 L3은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 하나 이상의 R50으로 각각 임의적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌 및 헤테로알키닐렌으로부터 각각 독립적으로 선택되고;RA, RB 및 RC는 각각의 경우 R50으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA 기 또는 2개의 RB 기는 함께 임의적으로 가교 또는 고리를 형성할 수 있고;m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; W1은 하나 이상의 R50으로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌이고;W2는 결합; 및 하나 이상의 R50으로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;W3은 부재; 및 하나 이상의 R50으로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;R50은 각각의 경우할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52); C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로서, 각각의 경우 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 것; 및C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R50에서 각각의 C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;R51은 각각의 경우 수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로서, 각각의 경우 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 것; 및 C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R51에서 각각의 C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;R52는 각각의 경우 수소; 및 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 탄소환 또는 3원 내지 6원 헤테로환으로 각각 임의적으로 치환된 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C3-12 탄소환 및 3원 내지 12원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택되고;R53 및 R54는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R50으로 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;화학식 (I)의 화합물 또는 염에서, W3이 부재할 때,W1은 C1 알킬렌이고, W2는 결합이고, L3은 결합이 아니거나;W1은 C2-4 알킬렌이고, W2는 결합이거나;W1 및 W2는 각각 C1 알킬렌이고 L3은 결합이 아니고, 이때 각각의 C1 알킬렌은 독립적으로 하나 이상의 R50으로 임의적으로 치환된다.