SUBSTITUTED PHENYLALANINE TYPE COMPOUNDS WHICH INHIBIT LEUKOCYTE ADHESION MEDIATED BY VLA-4Disclosed are compounds which bind VLA-4. Certain of these compounds also inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. Such compounds are useful in the treatment of inflammatory diseases in a mammalian patient, e.g., human, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia. The compounds are also be administered for the treatment of inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.A compound of formula I:RJ OR -SO.-N R -CH-Q-CH-C-OHR5 whereR1 is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic, substituted heterocylic, heteroaryl and substituted heteroaryl; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heterocyclic, substituted heterocyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, and where R1 and R2 together with the nitrogen atom bound to R2 and the SO2 group bound to R1 form a heterocyclic or a substituted heterocyclic group;R3 is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic and, when R2 does not form a heterocyclic group with R1, R2 and R3 together with the nitrogen atom bound to R2 and the carbon atom bound to R3 can form a heterocyclic or a substituted heterocyclic group;R5 is - (CH2)X-Ar-R5 where R5 is selected from the group consisting (a) substituted alkylcarbonylamino with the proviso that at least one of the substituents on the substituted alkyl moiety is selected from the group consisting of alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, nitro, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxylheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxylheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkyoxy, heteroayrloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-alkyl, -OS(O)2-substituted alkyl, -OS(O)2-aryl, -OS(O)2-substituted aryl, -OS(O)2- heteroaryl, -OS(O)2-substituted heteroaryl, -OS(O)2-heterocyclic, -OS(O)2- substituted heterocyclic, -OSO2-NRR where R is hydrogen or alkyl, -NRS(O)2-alkyl, -NRS(O)2-substituted alkyl, -NRS(O)2-aryl, -NRS(O)2- substituted aryl, -NRS(O)2-heteroaryl, -NRS(O)2-substituted heteroaryl, -NRS(O)2-heterocyclic, -NRS(O)2-substituted heterocyclic, -NRS(O)2-NR- alkyl, -NRS(O)2-NR-substituted alkyl, -NRS(O)2-NR-aryl, -NRS(O)2-NR- substituted aryl, -NRS(O)2-NR-heteroaryl, -NRS(O)2-NR-substituted heteroaryl, -NRS(O)2-NR-heterocyclic, -NRS(O)2-NR-substituted heterocyclic where R is hydrogen or alkyl, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl)amino, mono- and di-arylamino, mono- and di-substituted arylamino, mono- and di-heteroarylamino, mono- and di-substituted heteroarylamino, mono- and di-heterocyclic amino, mono- and di-substituted heterocyclic amino, and unsymmetric di-substituted amines having different substituents selected from alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, and substituted alkyl groups having amino groups blocked by conventional blocking groups such as Boc, Cbz, formyl, and the like or alkyl/substituted alkyl groups substituted with -SO2-alkyl, -SO2-substituted alkyl, -SO2-alkenyl, -SO2-substituted alkenyl, -SO2-cycloalkyl, -SO2-substituted cycloalkyl, -SO2- aryl, -SO2-substituted aryl, -SO2-heteroaryl, -SO2-substituted heteroaryl, -SO2- heterocyclic, -SO2-substituted heterocyclic and -SO2NRR where R is hydrogen or alkyl; (b) alkoxyaryl substituted on the alkoxy moiety with a substituent selected from the group consisting of carboxyl and -COOR where R is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic,(c) aryl and heteroaryl; (d) -NR'R' wherein each R' is independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic and substituted heterocyclic with the proviso that at least one of R' is substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic and substituted heterocyclic and with the further proviso that when R' is substituted alkyl at least one of the substituents on the substituted alkyl moiety is selected from the group consisting of alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, nitro, halogen,...
ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 치환된페닐알라닌계의 화합물본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물중 특정 화합물은 또한 백혈구 부착 및 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제한다. 상기 화합물은 포유동물 환자, 예를 들어 사람의 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I  상기식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R1 및 R2는 R2에 결합된 질소 원자와 R1에 결합된 SO2 그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고; R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2 및 R3는 R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합한 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2...