INHIBITORS OF PROTEIN KINASE FOR THE TREATMENT OF DISEASEThe present invention is directed in part towards methods of modulating the function of protein kinases with phenol- and hydroxynaphthalene-based compounds. The methods incorporate cells that express a protein kinase. In addition, the invention describes methods of preventing and treating protein kinase-related abnormal conditions in organisms with a compound identified by the invention. Furthermore, the invention pertains to phenol- and hydroxynaphthalene-based compounds and pharmaceutical compositions comprising these compounds.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester, or prodrug thereof, where a) Ri is selected from the group consisting of i) a six-membered aromatic or heteroaromatic, or a five- or six-membered heteroaromatic ring, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, and nitro; ii) an acyl of formula -(Xι)n]-C(0)-X2, whereXi is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl; X2 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, amino, and -NH-X3, where X3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, amino, and amide; and nl is 0 or 1; and iii) a substituent of formula -C(X4)=N-NX5-C(=E)-NX6X7, or of formula -C(X4)=N-N=C(EXs)-NX6X7, whereX is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, alkaryl, heteroaryl, and amino;E is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and -NRior, wherein R10ι is selected from the group consisting of hydrogen hydrogen, lower alkyl, lower alkene, lower alkyne, aryl, and heteroaryl; andX5, X6, and X7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, and heteroaryl; provided that R! is not -C6H5, -C(0)H, -C(0)CH3, -C(0)-C6H5, -C(0)NH2, or - HtCHs; b) R , R3, and R4 are each independently selected from the group consisting of i) hydrogen; ii) lower alkyl; iii) lower alkylene; iv) halogen or perhaloalkyl; v) an alkoxy of formula -(Xι3)nι3-0-Xι4, whereX13 is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl;Xu is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, and heteroaryl; and nl3 is O or 1; and vi) a five-membered or six-membered heteroaryl ring or a six-membered aryl or heteroaryl ring, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting ofA) optionally substituted C]-C8 straight-chain, branched, or cyclic samrated or unsaturated alkyl;B) an alkoxy of formula -(Xι3)nι3-0-Xι4, whereXi3 is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl;Xι is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, and heteroaryl; and nl3 is 0 or 1C) halogen or perhaloalkyl;D) cyano;E) nitro;F) an amino of formula -(Xι5)ni5-NXι6Xi7, whereXis is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl;Xi6 and X17 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, and heteroaryl; or X]6 and Xπ, taken together with the nitrogen to which they are attached, form a five-membered or six- membered heteroaromatic or heteroaliphatic ring; and nl5 is O or 1;G) a substituent of formula -(Xι8)nι8-C(=E)-X19, where X]8 is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl;E is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and -NRior, wherein Rioi is selected from the group consisting of hydrogen hydrogen, lower alkyl, lower alkene, lower alkyne, aryl, and heteroaryl;X19 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, amino, and-NX2oX2ι, where X20 and X2ι are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, and heteroaryl; and nl8 is 0 or 1; and H) a thioether or thiol of formula -(X22)n2_-S-X23, whereX22 is selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl;X23 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, and heteroaryl; and n22 is 0 or 1; I) an amide of formula -(X24)n2 -NH-C(0)-X25 or-(X26)„26-C(0)-NH-X27X24 and X 6 are each independently selected from the group consisting of lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, aryl, and heteroaryl; X25 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, and amide; andX27 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl, and heteroaryl; or R2 and R3, taken together along with the two ring carbons to which they are attached, or ^ and R3, taken together along with the two ring carbons to which they are attached, form a six-membered aromatic or heteroaromatic, or a five- or six-membered heteroaromatic ring, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of i) hydrogen; ii) optionally substimted Cι-C8 straight-chain, branched, or cyclic saturated or unsamrated alkyl; iii) optionally substituted aryl; iv) optionally substituted heterocyle; v) substituent of formula -C(X4)=N-NX5-C(=E)-NX6X7, or of formula whereX4 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, alkaryl, heteroaryl, and ami...
질환 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제 본 발명은 부분적으로는 페놀계 및 히드록시나프탈렌계 화합물들을 사용하여 단백질 키나아제의 기능을 조정하는 방법에 대한 것이다. 그러한 방법은 단백질 키나아제를 발현하는 세포들을 포함한다. 추가적으로, 본 발명은, 본 발명에서 확인된 화합물로, 유기체에서 단백질 키나아제 관련 비정상 상태를 예방하고 치료하는 방법을 기재하고 있다. 또한, 본 발명은 페놀계 및 히드록시나프탈렌계 화합물들과 이들 화합물들을 포함하는 것으로 구성된 제약 조성물에 관한 것이다.  화학식 1의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 에스테르 또는 프로드럭,  (1) 상기 식에서, a) R1 은 하기의 치환체들로 이루어진 군에서 선택되며, ⅰ) 6-원 방향족 또는 헤테로방향족, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환, 선택적으로 이들이 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되며; ⅱ) 식 -(X1)n1-C(O)-X2 의 아실, 여기서, X1 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; X2 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 및 -NH-X3 로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, X3 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 및 아미드로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 n1 은 0 또는 1 이며; ⅲ) 식 -C(X4)=N-NX5-C(=E)-NX6X7 또는 식 -C(X4)=N-N=C(EX 5)-NX6X7의 치환체, 여기서, X4 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 알카릴, 헤테로아릴 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며; E 는 산소, 황 및 -NR101-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R101 은 수소 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및 X5, X6 및 X7 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R1 은 -C6H5, -C(0)H, -C(O)CH3, -C(O)-C6H 5, -C(O)NH2, 또는 -C6H4CH3 이 아니며; b) R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며; ⅰ) 수소; ⅱ) 저급 알킬; ⅲ) 저급 알킬렌; ⅳ) 할로겐 또는 퍼할로알킬; ⅴ) 식 -(X13)n13-O-X14의 알콕시이며, 여기서, X13 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 알릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X14 는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및 n13 은 0 또는 1 이며; 및 ⅵ) 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 환 또는 6-원 아릴 환 또는 헤테로아릴 환, 선택적으로 이들이 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되며; A) 선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄형, 분지형, 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬; B) 식 -(X13)n13-O-X14 의 알콕시, 여기서, X13 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X14 는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 n13 은 0 또는 1 이며; C) 할로겐 또는 퍼할로알킬; D) 시아노; E) 니트로; F) 식 -(X15)n15-NX16X17 의 아미노, 여기서, X15 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X16 및 X17 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 또는 X16 및 X17 은 이들이 붙어 있는 질소와 함께 취해져서 5-원 또는 6-원 헤테로 방향족 또는 헤테로 지방족 환을 형성하고; n15 는 0 또는 1 이며; G) 식 -(X18)n18-C(=E)-X19 의 치환체, 여기서, X18 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; E 는 산소, 황 및 -N-R101-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R101 은 수소 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X19 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX20X21로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X20 및 X21 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; n18 은 0 또는 1 이며; 및 H) 식 -(X22)n22-S-X23 의 티오에테르 또는 티올, 여기서, X22 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X23 은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 n22 는 0 또는 1 이며; 및 I) 식 -(X24)n24-NH-C(O)-X25 또는 -(X26)n26-C(O)-NH-X 27의 아미드, 여기서, X24 및 X26 은 각각 독립적으로 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X25 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시 및 아미드로 이루어진 군에서 선택되며; 및 X27 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 또는 R2 및 R3 은 이들이 붙어있는 2 개의 환 탄소와 함께 취해지거나, 또는 R4 및 R3 은 이들이 붙어있는 2 개의 환 탄소와 함께 취해져서, 6-원 방향족 또는 헤테로 방향족, 또는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 환, 선택적으로 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 치환되며; ⅰ) 수소; ⅱ) 선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬; ⅲ) 선택적으로 치환된 아릴; ⅳ) 선택적으로 치환된 헤테로사이클; ⅴ) 식 -C(X4)=N-NX5-C(=E)-NX6X7 또는 -C(X4)=N-N=C(EX 5)-NX6X7, 여기서, X4 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 알카릴, 헤테로아릴 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되며; E 는 산소, 황 및 -NR101-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R101 은 수소 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 X5, X6 및 X7 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; ⅵ) 식 -NX8-NX9-C(=NX10)-NX11X12 의 아미노 구아니딘, 여기서, X8, X9, X10, X11 및 X12 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; ⅶ) 식 -(X13)n13-O-X14 의 알콕시, 여기서, X13 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X14 는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; n13 은 0 또는 1 이며; ⅷ) 할로겐 또는 퍼할로알킬; ⅸ) 시아노; ⅹ) 니트로; xi) 식 -(X15)n15-NX16X17 의 아미노, 여기서, X15 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X16 및 X17 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 또는 X16 및 X17 은 이들이 붙어 있는 질소와 함께 취해져서 5-원 또는 6-원 헤테로 방향족 또는 헤테로 지방족 환이며; 및 n15 는 0 또는 1 이며; xⅱ) 식 -(X18)n18-C(=E)-X19 의 치환체, 여기서, X18 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; E 는 산소, 황 및 -NR101-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R101 은 수소 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X19 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 및 -NX20X21 로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, X20 및 X21 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 n18 은 0 또는 1 이며; xⅲ) 식 -(X22)n22-S-X23 의 티오에테르 또는 티올, 여기서, X22 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌. 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X23 은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 n22 는 0 또는 1 이며; c) R5 는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 또는 R4 및 R5 는 이들이 붙어있는 2 개의 환 탄소와 함께 취해져서, 6-원 방향족 또는 헤테로 방향족, 또는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 환, 이는 선택적으로 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되며; ⅰ) 수소; ⅱ) 선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬; ⅲ) 선택적으로 치환된 아릴; ⅳ) 선택적으로 치환된 헤테로사이클; ⅴ) 식 -C(X4)=N-NX5-C(=E)-NX6X7 또는 -C(X4)=N-N=C(EX 5)-NX6X7의 치환체, 여기서, X4 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 알카릴, 헤테로아릴 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되며; E 는 산소, 황 및 -NR101-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R101 은 수소 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및 X5, X6 및 X7 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; ⅵ) 식 -NX8-NX9-C(=NX10)-NX11X12 의 아미노 구아니딘, 여기서, X8, X9, X10, X11 및 X12 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; ⅶ) 식 -(X13)n13-O-X14 의 알콕시, 여기서, X13 은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; X14 는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; n13 은 0 또는 1 이며; ⅷ) 할로겐 또는 퍼할로알킬; ⅸ) 시아노; ⅹ) 니트로; xi) 식 -(X15)n15-NX16X17 의 아미노, 여기서, X15 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 또는 ...