BENZOLACTAM COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORSThe invention provides a compound of formula (0): or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or tautomer thereof. The compounds are inhibitors of ERK 1/2 kinases and will be useful in the treatment of ERKl/2-mediated conditions. The compounds are therefore useful in therapy, in particular in the treatment of cancer.A compound of formula (0):or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or tautomer thereof; wherein:n is 1 or 2;X is CH or N;Y is selected from CH and C-F;Z is selected from C-Rz and N;R2 is selected from hydrogen; halogen; methoxy; and Ci-3 alkyl optionally substituted with hydroxy or methoxy;R1 is selected from:-(Alk1)rCyc1; wherein t is 0 or 1 ; and Alk1 is a Ci-4 straight chain or branched alkylene group optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups; andCi-6 acyclic hydrocarbon groups which are unsubstituted or substituted with 1 , 2 or 3 substituents R5 selected from hydroxy; oxo; fluorine; and cyano; and wherein 1 or 2 but not all of the carbon atoms of the hydrocarbon group can be replaced by O or N;Cyc1 is a cyclic group selected from (a) 3 to 9 membered non-aromatic monocyclic and bicyclic carbocyclic and heterocyclic groups containing 0, 1 , 2, or 3 heteroatom ring members selected from O, N, S, S(O) and S(0)2; (b) 5 to 6 membered monocyclic heteroaryl groups containing 1 , 2 or 3 heteroatom ring members of which 1 is N and the others, when present, are selected from O, N and S; and (c) 3 to 7 membered monocyclic carbocyclic groups; wherein each cyclic group (a), (b) and (c) is unsubstituted or substituted with 1 , 2 or 3 substituents R6 selected from hydroxy; oxo; fluorine; amino; NH(Hyd1); N(Hyd )2; O-Hyd1; -C(=0)-Hyd1; -C(=0)-0-Hyd1 and Hyd1; where Hyd1 is a C1-4 non-aromatic hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine, hydroxyl and methoxy;R2 is selected from hydrogen; halogen; and C1.3 hydrocarbon groups optionally substituted with one or more fluorine atoms;R3 is hydrogen or a group L -R7; R4 is selected from hydrogen; methoxy; and Ci-3 alkyl optionally substituted with hydroxy, amino, mono- or di-Ci-2 alkylamino, a cyclic amino group or methoxy; wherein the cyclic amino group is a saturated 4-7 membered heterocyclic group containing a nitrogen ring member and optionally a second heteroatom ring member selected from O, N and S, wherein the cyclic amino group is linked via a nitrogen ring member thereof to the Ci-2 alkyl, and wherein the cyclic amino group is optionally substituted with one or two methyl groups; provided that no more than one R4 can be other than hydrogen or methyl;R a is selected from hydrogen and a Ci-3 alkyl group; L1 is selected from a bond; Alk2, Alk2-0 and Alk2-C(=0) wherein Alk2 is a Ci-4 straight chain or branched alkylene group which is optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino and fluorine;R7 is selected from:• hydrogen;• C02H;• NR8R9;• a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members, of which 0, 1 , 2 or 3 are heteroatom ring members selected from O, N and S and oxidised forms of S, the carbocyclic or heterocyclic group being optionally substituted with one or more substituents R10; and• an acyclic Ci-8 hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy; oxo; halogen; cyano; carboxy; amino; mono- or di-Ci- alkylamino; and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, of which 0, 1 , 2 or 3 are heteroatom ring members selected from O, N and S and oxidised forms of S, the carbocyclic or heterocyclic group being optionally substituted with one or more substituents R10; wherein one or two but not all of the carbon atoms of the acyclic Ci-8 hydrocarbon group may optionally be replaced by O, S, SO, SO2 or NR11;R8 is selected from hydrogen and a C1-4 hydrocarbon group, the Ci-4 hydrocarbon group being optionally substituted with 1-2 substituents selected from hydroxy, amino, mono- Ci-4alkylamino, di-Ci-4 alkylamino, and 4-7 membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 heteroatom ring members selected from O and N, wherein the mono- Ci-4 alkylamino, di-Ci-4 alkylamino, and 4-7 membered saturated heterocyclic rings are each optionally substituted with 1-2 hydroxy or Ci-3 alkyl substituents;R9 is selected from:• hydrogen;• a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members, of which 0, 1 , 2 or 3 are heteroatom ring members selected from O, N and S and oxidised forms of S, the carbocyclic or heterocyclic group being optionally substituted with one or more substituents R10; and• an acyclic Ci-s hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy; oxo; halogen; cyano; carboxy; amino; mono- or di-Ci-4alkylamino; and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, of which 0, 1 , 2 or 3 are heteroatom ring members selected from O, N and S and oxidised forms of S, the carbocyclic or heterocyclic group being optionally substituted with one or more substituents R10; wherein one or two but not all of the carbon atoms of the acyclic Ci-s hydrocarbon group may optionally be replaced by O, S, SO, S02 or NR11; or NR8R9 forms a heterocyclic group having from 4 to 12 ring members wh...
단백질 키나제 억제제로서의 벤조락탐 화합물본 발명은 하기 화학식 (0)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드 또는 호변이성질체를 제공한다. 화합물은 ERK1/2 키나제의 억제제이고, ERK1/2-매개된 상태의 치료에 유용할 것이다. 따라서 화합물은 요법, 특히 암의 치료에 유용하다.화학식 (0)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드 또는 호변이성질체.여기서n은 1 또는 2이고;X는 CH 또는 N이고;Y는 CH 및 C-F로부터 선택되고;Z는 C-Rz 및 N으로부터 선택되고;Rz는 수소; 할로겐; 메톡시; 및 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;R1은- t는 0 또는 1이고; Alk1은 1 또는 2개의 히드록시 기로 임의로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌 기인 -(Alk1)t-Cyc1; 및- 비치환되거나 또는 히드록시; 옥소; 플루오린; 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되며; 여기서 탄화수소 기 중 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O 또는 N에 의해 대체될 수 있는 C1-6 비-시클릭 탄화수소 기로부터 선택되고;Cyc1은 (a) O, N, S, S(O) 및 S(O)2으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 3 내지 9원 비-방향족 모노시클릭 및 비시클릭 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기; (b) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하며, 이 중 1개는 N이고, 다른 것은, 존재하는 경우에, O, N 및 S로부터 선택되는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 및 (c) 3 내지 7원 모노시클릭 카르보시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이며; 여기서 각각의 시클릭 기 (a), (b) 및 (c)는 비치환되거나 또는 히드록시; 옥소; 플루오린; 아미노; NH(Hyd1); N(Hyd1)2; O-Hyd1; -C(=O)-Hyd1; -C(=O)-O-Hyd1 및 Hyd1로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R6으로 치환되며; 여기서 Hyd1은 플루오린, 히드록실 및 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 비-방향족 탄화수소 기이고;R2는 수소; 할로겐; 및 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-3 탄화수소 기로부터 선택되고;R3은 수소 또는 기 L1-R7이고;R4는 수소; 메톡시; 및 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-2 알킬아미노, 시클릭 아미노 기 또는 메톡시로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되며; 여기서 시클릭 아미노 기는 질소 고리원 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택된 제2의 헤테로원자 고리원을 함유하는 포화 4-7원 헤테로시클릭 기이며, 여기서 시클릭 아미노 기는 그의 질소 고리원을 통해 C1-2 알킬에 연결되며, 여기서 시클릭 아미노 기는 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환되며; 단 1개 이하의 R4는 수소 또는 메틸 이외의 것일 수 있고;R4a은 수소 및 C1-3 알킬 기로부터 선택되고; L1은 결합; Alk2, Alk2-O 및 Alk2-C(=O)로부터 선택되며, 여기서 Alk2는 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌 기이고, 이는 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 플루오린으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R7은· 수소;· CO2H;· NR8R9;· 1개 이상의 치환기 R10으로 임의로 치환된, 3 내지 12개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및· 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 1개 이상의 치환기 R10으로 임의로 치환된, 3 내지 12개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 (여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 중 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 또는 NR11에 의해 임의로 대체될 수 있음)로부터 선택되고;R8은 수소 및 C1-4 탄화수소 기로부터 선택되며, 여기서 C1-4 탄화수소 기는 히드록시, 아미노, 모노- C1-4 알킬아미노, 디-C1-4 알킬아미노, 및 O 및 N으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 모노- C1-4 알킬아미노, 디-C1-4 알킬아미노, 및 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 1-2개의 히드록시 또는 C1-3 알킬 치환기로 임의로 치환되고;R9는· 수소;· 1개 이상의 치환기 R10으로 임의로 치환된, 3 내지 12개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및· 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 1개 이상의 치환기 R10으로 임의로 치환된, 3 내지 12개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 (여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 중 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 또는 NR11에 의해 임의로 대체될 수 있음)로부터 선택되거나;또는 NR8R9는 4 내지 12개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서, NR8R9의 질소 원자에 더하여, 헤테로시클릭 기는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하며; 여기서 헤테로시클릭 기는 1개 이상의 치환기 R10으로 임의로 치환되고;R10은:· 할로겐; 히드록시; 옥소; 시아노;· R12는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 각각은 할로겐으로 임의로 치환된 것인 OR12;· 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 히드록시; 할로겐; 시아노; 아미노; -NH(Hyd1); -N(Hyd1)2; 및 -(O)v-Hyd1 (여기서 v는 0 또는 1임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R13으로 임의로 치환된, 3 내지 7개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2, 3 또는 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 (여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기 중 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 또는 NR11에 의해 임의로 대체될 수 있음); 및· 1개 이상의 치환기 R13으로 임의로 치환된, 3 내지 7개의 고리원을 가지며, 이 중 0, 1, 2, 3 또는 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;R11은 수소 및 C1-4 탄화수소 기로부터 선택되며;단 화합물은 6-벤질-3-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]피리딘-4-일}-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 및 3-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]피리딘-4-일}-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 및 그의 염 및 호변이성질체 이외의 것이다.