SELECTIVE SOLVENT FREE PHOSPHORYLATIONA synthetic process is provided for the preparation of phosphorylated analogs of nicotinamide riboside ("NR") having the formula (I), or salts thereof, and reduced or modified derivatives thereof, having the formula (II), wherein X-, Y1, Y2, Z1, Z2, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are as defined herein. The present disclosure also relates to the preparation of phosphorylated analogs of nicotinic acid riboside ("NAR") having the formula (I), or salts thereof, and reduced or modified derivatives thereof, having the formula (II). Generally solvent-free conditions are employed using appropriate mechano-chemical techniques as described. (I) (II)A method of making a compound of formula (I), or a salt thereof:(I)wherein X' as counterion is absent, or when X' is present is selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, formate, acetate, ascorbate, benzoate, carbonate, citrate, carbamate, formate, gluconate, lactate, methyl bromide, methyl sulfate, nitrate, phosphate, diphosphate, succinate, sulfate, trifluoromethanesulfonate, and trifluoroacetate;Y1 and Y2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, lithium, substituted or unsubstituted (Ci-C8)alkyl, substituted or unsubstituted (Ci- C8)cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, andsubstituted or unsubstituted amino; or alternatively,Y 1 and Y 2 taken together are selected from the group consisting of sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, strontium, and barium;Zx and Z2 are independently NH or oxygen;n is 0 or 1 ;R1 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted (Ci- C8)alkyl, substituted or unsubstituted (Ci-C8)cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocycle, vitamin Bl ester, vitamin B2 ester, vitamin B6 ester, choline ester, biotin ester, vitamin A ester, resveratrol ester, and -C*H-(RA)-C02RB; wherein the substituted (Ci-C8)alkyl, substituted (C C8)cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, and substituted heterocycle are substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of -(Ci-Ce)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, halogen, -CN, -N02, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRc2, -C(=NRC)NRC2, -ORc, -OC(0)(Ci-C6)alkyl, -OC(0)0(Ci-C6)alkyl, -OC(0)NRc2, -(Ci- C6)alkylene-NRC2, -NRC2, -NRcC(0)Rc, -NRcC(0)0(Ci-C6)alkyl, -NRcC(0)NRc2, -NRcS02NRc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -OS02(Ci-C6)alkyl, -S02NRc2, -(Ci- Ce)perfluoroalkyl, and -(Ci-C6)alkylene-OR ;RA is selected from the group consisting of -H, -(Ci-Ce)alkyl, -(CH2)3-NH- C(NH2)(=NH), -CH2C(=0)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=0)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-imidazolyl), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, phenyl, -CH2-phenyl, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolyl), -CH2-(4-hydroxyphenyl), -CH(CH3)2, and -CH2-CH3;RB is hydrogen or -(Ci-C8)alkyl;each Rc is independently selected from the group consisting of hydrogen and (Ci- C8)alkyl; and2 3 4 5R R , R , and RJ are each independently selected from the group consisting of -(Ci- C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, halogen, -CN, -N02, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORc, -OC(0)(Ci-C6)alkyl, -OC(0)0(Ci-C6)alkyl, -OC(0)NRc2, -(Ci-C6)alkylene-NRC2, -NRC2, -NRcC(0)Rc, -NRcC(0)0(Ci-C6)alkyl, -NRcC(0)NRc2, -NRcS02NRc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -OS02(Ci-C6)alkyl, -S02NRc2, -(Ci- C6)perfluoroalkyl, and -(Ci-C6)alkylene-ORc;R6 and R7 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)NHR', substituted or unsubstituted (Ci-C8)alkyl, substituted or unsubstituted (Ci-C8)cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aryl(Ci-C4)alkyl, and substituted or unsubstituted heterocycle(Ci-C4)alkyl; wherein the substituted (Ci-C8)alkyl, substituted (Ci-C8)cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, and substituted heterocycle are substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, halogen, -CN, -N02, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORc, -OC(0)(Ci-C6)alkyl, -OC(0)0(Ci-C6)alkyl, -OC(0)NRc2, -(Ci-C6)alkylene-NRC2, -NRC2, -NRcC(0)Rc, -NRcC(0)0(Ci-C6)alkyl, -NRcC(0)NRc2, -NRcS02NRc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -OS02(Ci-C6)alkyl, -S02NRc2, -(C C6)perfluoroalkyl, and -(Ci-C6)alkylene-ORc;R' is selected from the group consisting of hydrogen, -(Ci-C8)alkyl, -(Ci-C8)cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, aryl(Ci-C4)alkyl, and heterocycle(Ci-C4)alkyl; and R' is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted (Ci- C8)alkyl, substituted or unsubstituted (Ci-C8)cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocycle, vitamin Bl ester, vitamin B2 ester, vitamin B6 ester, choline ester, biotin ester, vitamin A ester, resveratrol ester, and -C*H-(RA)-C02RB; wherein the substituted (Ci-C8)alkyl, substituted (Ci- C8)cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, and substituted heterocycle are substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of -(Ci-Ce)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, halogen, -CN, -N02, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRc2, -C(=NRC)NRC2, -ORc, -OC(0)(Ci-C6)alkyl, -OC(0)0(Ci-C6)alkyl, -OC(0)NRc2, -(Ci- C6)alkylene-NRC2, -NRC2, -NRcC(0)Rc, -NRcC(0)0(Ci-C6)alk...
선택적 무용매 인산화화학식 I을 갖는 니코틴아미드 리보시드("NR")의 인산화된 유사체, 또는 이의 염, 및 화학식 II를 갖는 이의 환원된 또는 변형된 유도체(여기서, X-, Y1, Y2, Z1, Z2, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 방법이 제공된다. 본 개시내용은 또한, 화학식 I을 갖는 니코틴산 리보시드("NAR")의 인산화된 유사체, 또는 이의 염, 및 화학식 II를 갖는 이의 환원된 또는 변형된 유도체의 제조에 관한 것이다. 일반적으로, 기재된 바와 같은 적절한 기계-화학적 기법을 사용하는 무용매 조건이 사용된다. (I)(II) [화학식 I] [화학식 II](a) 화학식 1을 갖는 화합물 또는 유도체, 또는 이의 염을 제공하는 단계:[화학식 1](여기서, 반대이온으로서의 X-는 부재하거나, 또는 X-가 존재하는 경우, 이는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카르보네이트, 시트레이트, 카르바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 메틸 브로마이드, 메틸 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z1 및 Z2는 독립적으로 NH 또는 산소이고;n은 0 또는 1이고;R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 비타민 B1 에스테르, 비타민 B2 에스테르, 비타민 B6 에스테르, 콜린 에스테르, 비오틴 에스테르, 비타민 A 에스테르, 레스베라트롤 에스테르, 및 -C*H-(RA)-CO2RB로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORC, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -OC(O)NRC2, -(C1-C6)알킬렌-NRC2, -NRC2, -NRCC(O)RC, -NRCC(O)O(C1-C6)알킬, -NRCC(O)NRC2, -NRCSO2NRC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NRC2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-ORC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 내지 5 개의 치환체로 치환되고;RA는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, -CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2, 및 -CH2-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;RB는 수소 또는 -(C1-C8)알킬이고;각각의 RC는 독립적으로 수소 및 -(C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRC2, --C(=NRC)NRC2, -ORC, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -OC(O)NRC2, -(C1-C6)알킬렌-NRC2, -NRC2, -NRCC(O)RC, -NRCC(O)O(C1-C6)알킬, -NRCC(O)NRC2, -NRCSO2NRC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NRC2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-ORC로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6 및 R7은 독립적으로 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-C4)알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORC, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -OC(O)NRC2, -(C1-C6)알킬렌-NRC2, -NRC2, -NRCC(O)RC, -NRCC(O)O(C1-C6)알킬, -NRCC(O)NRC2, -NRCSO2NRC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NRC2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-ORC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 내지 5 개의 치환체로 치환되고;R'는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C1-C4)알킬, 및 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R''는 수소, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 비타민 B1 에스테르, 비타민 B2 에스테르, 비타민 B6 에스테르, 콜린 에스테르, 비오틴 에스테르, 비타민 A 에스테르, 레스베라트롤 에스테르, 및 -C*H-(RA)-CO2RB로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORC, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -OC(O)NRC2, -(C1-C6)알킬렌-NRC2, -NRC2, -NRCC(O)RC, -NRCC(O)O(C1-C6)알킬, -NRCC(O)NRC2, -NRCSO2NRC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NRC2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-ORC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 내지 5 개의 치환체로 치환되며;단, Z2가 NH인 경우, C*의 절대 배열은 D 또는 L, 또는 D와 L의 혼합물임);(b) 화학식 1의 화합물을 옥시염화인으로 처리하는 단계;(c) 성분들을 기계적으로 가공하는 단계;(d) 혼합물에 물을 첨가하는 단계;(e) 수성 염기로 pH를 조정하는 단계; 및(f) 화학식 I의 화합물을 침전시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법:[화학식 I](여기서, 반대이온으로서의 X-는 부재하거나, 또는 X-가 존재하는 경우, 이는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카르보네이트, 시트레이트, 카르바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 메틸 브로마이드, 메틸 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 및 치환된 또는 비치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 대안적으로, Y1 및 Y2는 함께 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 및 바륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z1 및 Z2는 독립적으로 NH 또는 산소이고;n은 0 또는 1이고;R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 비타민 B1 에스테르, 비타민 B2 에스테르, 비타민 B6 에스테르, 콜린 에스테르, 비오틴 에스테르, 비타민 A 에스테르, 레스베라트롤 에스테르, 및 -C*H-(RA)-CO2RB로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRC2, -C(=NRC)NRC2, -ORC, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -OC(O)NRC2, -(C1-C6)알킬렌-NRC2, -NRC2, -NRCC(O)RC, -NRCC(O)O(C1-C6)알킬, -NRCC(O)NRC2, -NRCSO2NRC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NRC2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-ORC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 내지 5 개의 치환체로 치환되고;RA는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, -CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2, 및 -CH2-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;RB는 수소 또는 -(C1-C8)알킬이고;각각의 RC는 독립적으로 수소 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키...