3-(4-subst.-piperidinyl-1)-1-(3,4-dichlorophenyl) propyl carbamates and ureas and derivatives as neurokinin antagonistsCompounds of general formula (I) wherein Q, Q, Q, and Q have any of the meanings given in the specification, their N-oxides, and their pharmaceutically acceptable salts are nonpeptide antagon of substance P and NKA, useful for the treatment of asthma, etc. Also disclosed are pharmaceutical compositions, processes for preparing the compounds of formula (I) and intermediates.The compound of general formula i: q wherein 1for being selected from general formula i a, ib, ic, id, ie, if, ig, ih, ij, the base of ik and im: in general formula i a base, z abe nitrogen or cr adbase, wherein r adbe hydrogen or r adwith r acone and the carbon-carbon bond that exists form two keys; r aabe aryl or heteroaryl; r abbe hydrogen, r acbe hydrogen or hydroxyl or r acwith r adone and the carbon-carbon bond that exists form two keys, or r acand r ada formation-(ch 2) j-two bases, wherein j is 1 to 5 integer; or r aband r aca formation-(ch 2) k-two bases, wherein k is 2 to 6 integer, or r aband r acone is oxo or general formula=n-o-(ch 2) q-nr aer afthe dialkyl amido alkoxyimino, wherein q is integer 2 or 3, r aeand r afindependent separately is hydrogen or (1-4c) alkyl, or nr aer afbase is a pyrrolidyl, piperidino-(1-position only) or morpholine subbase; in general formula i b base, z bbe substituted imido r ban or r bach 2n, wherein r babe (3-7c) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; or z bbe substituted methylene r bb(ch 2) p-c-r bc, r wherein bbbe aryl or heteroaryl; p is integer 0 or 1; r bcbe hydrogen, hydroxyl, (1-4c) alkoxyl group, (1-4c) chain acyloxy, coor bd(r wherein bdbe hydrogen or (1-3c) alkyl), cyano group, nr ber bfor sr bg, r wherein beand r bfindependent separately is hydrogen, (1-4c) alkyl, (1-4c) hydroxyalkyl or (1-4c) chain acyl, or nr ber bfbase is pyrrolidyl, piperidino-(1-position only) or morpholine subbase; r bgbe hydrogen or (1-4c) alkyl; or r bcthe carbon atom that is connected with it and with piperidine ring on adjacent carbon atom form two keys; in general formula i c, r cabe aryl or heteroaryl; z cbe oxo, sulfo-, sulfinyl, alkylsulfonyl or general formula are-nr cb, r wherein cbimido grpup or r for (1-3c) alkyl ccr cd-n-(ch 2) q-, wherein q is integer 2 or 3, r ccand r cdindependent separately is hydrogen or (1-3c) alkyl or r ccr cdthe n base is a pyrrolidino, piperidino-(1-position only) or morpholine subbase; in general formula i d, r dabe 1,2 or 3; in general formula i e, j ebe oxygen, sulphur or nr ea, r wherein eabe hydrogen or (1-3c) alkyl; r ebbe hydrogen, (1-6c) alkyl, this alkyl can have 1 hydroxyl substituting group and/or 1 to 3 fluoro substituents, (3-6c) thiazolinyl (therein ethylene carbon does not link to each other with nitrogen), 2-hydroxyethyl, (3-7c) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; r ecbe hydrogen, (1-6c) alkyl, this alkyl have 1 hydroxyl substituting group and/or 1 to 3 fluoro substituents, (3-6c) cycloalkyl, and (1-5c) alkoxyl group (is only worked as j elike this during for oxygen), (3-6c) cycloalkyloxy (is only worked as j elike this during for oxygen), or to contain zero general formula to seven carbon atoms be nr edr eeamino, each r wherein edand r eeindependent is hydrogen, (1-5c) alkyl or (3-6c) cycloalkyl, or nr edr eebase is pyrrolidino, piperidino-(1-position only), morpholine subbase, thiomorpholine subbase (or its sulphur-oxide compound) or piperazinyl, and this piperazinyl can be with one (1-3c) alkyl substituent on the 4-position; in general formula i f, j fbe oxygen, sulphur or nr fa, r wherein fabe hydrogen or (1-3c) alkyl; l fbe bivalent hydrocarbon radical, link band j for 1 of this alkyl fon the carbon of base, divalence l fbase is selected from trimethylene, cis propenylidene, tetramethylene, cis crotonylidene, cis aden-3-thiazolinyl, cis, cis aden dialkylene, pentamethylene and cis inferior pentenyl, divalence l fbasic body can have 1 or 2 methyl substituents; in general formula i g, z gbe (1-8c) alkyl or (3-8c) cycloalkyl, this cycloalkyl can be with one or more substituting groups, and these substituting groups are selected from halogen, (3-6c) cycloalkyl; cyano group, nitro, hydroxyl; (1-4c) alkoxyl group, (1-5c) chain acyloxy, aroyl; 4-hetaroylpyrazol; oxo, imino-(this base can be with (1-6c) alkyl, (3-6c) cycloalkyl, (1-5c) substituting group such as chain acyl or aroyl); oxyimino (can be with (1-4c) alkyl or phenyl substituting group on this basic oxygen), general formula nr gar gbamino, general formula nr gcr gdamino, general formula c (=nr gg) nr ger gfamidino groups, and general formula con (or gh) r giformamyl, but do not comprise wherein any base that forms carboxyl of hydroxyl and oxo substituting group, its formula of nr gar gbamino contain zero to seven carbon atoms, and r gaand r gbindependent is hydrogen, (1-5c) alkyl or (3-6c) cycloalkyl or nr gar gbbase is a pyrrolidino, piperidino-(1-position only), morpholine subbase, thiomorpholine subbase (or its sulphur-oxide compound) or piperazinyl (can be with (1-3c) alkyl substituent for 4 of this piperazinyl); r gcbe hydrogen or (1-3c) alkyl, r gdbe (1-5c) chain acyl, aroyl or 4-hetaroylpyrazol; or r gdbe general formula c (=j g) nr ger gfgroup, j wherein gbe oxygen, sulphur, nr ggor chr gjamino n r wherein ger gfcontain zero to seven carbon atoms and r geand r gfindependent separately is hydrogen, (1-5c) alkyl or (3-6c) cycloalkyl, or nr ger gfbe pyrrolidino, piperid...
뉴로키닌 길항 물질인 3-(4-치환-피페리디닐-1)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트와 우레아 및 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이의 약학적 허용염에 관한 것으로, 상기 화합물은 기질 P와 NKA을 길항시키는 비펩티드이고, 천식 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 약학 조성물, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.화학식 I상기 식에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A는 약학적 허용 음이온이며, 단, 화학식 I의 화합물에 N-페닐-1-(2,4-디클로로페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-(1-이소프로필-1-나프틸-3-피페리디노프로필)에틸 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피롤리디노프로필 카르바메이트, N-에틸-1-페닐-3-피레리디노프로필 카르바메이트 또는 N-페닐-1-(4-프로폭시페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트는 제외됨). 화학식 I [이미지] 상기 식에서, Q1은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im으로 표시되는 라디칼 군에서 선택된 라디칼이고, Q2는 원자단 B 또는 CH2B이고, 이 때 B는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있는 페닐이거나; 또는 B는 할로 치환체를 가질수 있는 티에닐, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 또는 나프틸이거나; 또는 B는 비페닐릴이거나; 또는 B는 1 위치에서 벤질 치환체를 가질 수 있는 탄소 결합된 인돌릴이며, Q3는 수소 또는 (1~4C)알킬이고, Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)0R2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5, -SC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)R15 및 -OC(=O)R16이며, 상기 Q4에 대한 정의에 있어서, R2 및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 하기 화학식 XV로 표시되는 라디칼이고, 화학식 XV의 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있고, R3 및 R4는 각각 수소, (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 및 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있으며, -NR3R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴에서 선택된 시클릭 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 시클릭 아미노 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, -C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 페닐, 아세트아미도메틸 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고, R15 및 R16는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, E는 -O-, -S-, -N(R14)-, -S(=O)- 및 -S(O)2-에서 선택되고, m은 1, 2, 또는 3이며, R6~R14는 각각 수소 및 (1~3C)알킬에서 선택되고; 화학식 Ia [이미지] 화학식 Ib [이미지] 화학식 Ic [이미지] 화학식 Id [이미지] 화학식 Ie [이미지] 화학식 If [이미지] 화학식 Ig [이미지] 화학식 Ih [이미지] 화학식 Ij [이미지] 화학식 Ik [이미지] 화학식 Im [이미지] 화학식 Ia의 라디칼에서, Za는 질소 또는 CRad 원자단이고, 여기서 Rad는 수소이거나 또는 Rad는 Rac 및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하며, Raa는 Ar 또는 Het이고, Rab는 수소이며, Rac는 수소 또는 히드록시이거나 또는 Rac는 Rad 및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 Rac는 Rad와 함께 디라디칼 -(CH2)j-(이 때 j는 1 내지 5의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 디라디칼 -(CH2)k-(이 때 k는 2 내지 6의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 옥소 또는 =N-O-(CH2)q-NRaeRaf의 디알킬아미노알킬옥시이미노(이 때, q는 2 또는 3임)이고, Rae와 Raf는 각각 수소 또는 (1~4C)알킬이며, 라디칼 NRaeRaf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고, 화학식 Ib의 라디칼에서, Zb는 치환된 이미노기 RbaN 또는 RbaCH2N이고, 이 때 Rba는 (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이거나, 또는 Zb는 이치환된 메틸렌기 Rbb(CH2)p-C-Rbc이고, 이 때 Rbb는 Ar 또는 Het이고, p는 0 또는 1의 정수이며, Rbc는 수소, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~4C)알카노일옥시, COORbd(이 때, Rbd는 수소 또는 (1~3C)알킬임), 시아노, NRbeRbf 또는 SRbg(이 때, Rbe 및 Rbf는 각각 수소, (1~4C)알킬, (1~4C)히드록시알킬 또는 (1~4C)알카노일임)이고, 라디칼 NRbeRbf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고, Rbg는 수소 또는 (1~4C)알킬이거나, 또는 Rbc는 이것이 결합된 탄소 원자 및 피페리딘 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며, 화학식 Ic의 라디칼에서, Rca는 Ar 또는 Het이고; Zc는 옥소, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 화학식 -NRcb-의 이미노이고, 이 때, Rcb는 (1~3C)알킬 또는 RccRcdN-(CH2)q-(이 때, q는 2 또는 3의 정수이고, Rcc 및 Rcd는 각각 수소 또는 (1~3C)알킬이고, 라디칼 RccRcdN는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노임)이고, 화학식 Id의 라디칼에서, Rda는 1, 2 또는 3이며, 화학식 Ie의 라디칼에서, Je는 산소, 황 또는 NRea(이 때 Rea는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고; Reb는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)알케닐(이 때, 비닐 탄소는 질소에 결합되지 않음), 2-히드록시에틸, (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이며, Rec는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알콕시(Je가 산소인 경우에만), (3~6C)시클로알콕시(Je가 산소인 경우에만) 또는 화학식 NRedRee의 아미노기(아미노기는 탄소 원자 수 0 내지 7개를 포함하고, Red 및 Ree는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRedRee는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음))이고, 화학식 If의 라디칼에서, Jf는 산소, 황 또는 NRfa(Rfa는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고, Lf는 1 위치가 원자단 Jf를 갖는 탄소에 결합된 2가 탄화수소기이고, 2가 원자단 Lf는 트리메틸렌, 시스-프로페닐렌, 테트라메틸렌, 시스-부테닐렌, 시스-부트-3-에닐렌, 시스,시스-부타디에닐렌, 펜타메틸렌 및 시스-펜테닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고, 2가 원자단 Lf는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며, 화학식 Ig의 라디칼에서, Zg는 할로, (3~6C)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~5C)알카노일옥시, 아로일, 헤테로아로일, 옥소, 이미노(이 때, 이미노는 (1~6C)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알카노일옥시 또는 아로일 치환체를 가질 수 있음), 히드록시이미노(히드록시이미노는 산소에 페닐 치환체 또는 (1~4C)알킬을 가질 수 있음), NRgaRgb의 아미노기, NRgcRgd의 아미노기, C(=NRgg)NRgeRgf의 아미디노기 및 CON(ORgh)Rgi의 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있는 (1~8C)알킬 또는 (3~8C)시클로알킬이되, 단, 히드록시 및 옥소 치환체가 함께 카르복시기를 형성하는 임의의 라디칼은 제외되며, NRgaRgb의 아미노기는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하며, Rga 및 Rgb는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRgaRgb는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이고, Rgc는 수소 또는 (1~3C)알킬이고, Rgd는 (1~5C)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이거나 또는 Rgd는 ...