Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activityThe present application discloses a compound, or enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, racemates or prodrug of said compound, or pharmaceutically acceptable salts or solvates of said compound, or of said prodrug, said compound having the general structure shown in Formula 1 and the pharmaceutically acceptable salts, solvates or esters thereof. Also disclosed is a method of treating chemokine mediated diseases, such as, palliative therapy, curative therapy, prophylactic therapy of certain diseases and conditions such as inflammatory diseases (non limiting example(s) include, psoriasis), autoimmune diseases (non limiting example(s) include, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis), graft rejection (non limiting example(s) include, allograft rejection, xenograft rejection), infectious diseases (e.g , tuberculoid leprosy), fixed drug eruptions, cutaneous delayed type hypersensitivity responses, ophthalmic inflammation, type I diabetes, viral meningitis and tumors using a compound of Formula 1.One kind has the compound shown in the universal architecture formula 1:or its pharmacy acceptable salt, solvate or ester, wherein:x be n, o, alkyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl-, heteroaryl, heterocyclic radical or heterocycloalkenyl;d is 5 to 9 yuan of cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl, heterocycloalkenyl or heterocyclic rings, wherein this aryl does not comprise phenyl, and this heteroaryl, heterocycloalkenyl and heterocyclic ring have 0-4 and independently are selected from heteroatoms among o, s and the n as annular atoms, in addition, wherein this d ring independently is selected from r for unsubstituted maybe can choosing wantonly by 1-5 20part replace; r 1with r 2independently exist or do not exist, if and when existing, independently be selected from separately: h, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl group, thiazolinyl, carbonyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl-, hydroxyl cycloalkyl, cycloalkenyl group, alkylaryl, arylalkyl, aryl, amino, alkylamino, amidino groups, alkyl amidine, amido, cyano group, hydroxyl, urea ,-n ≡ ch ,=ncn ,-(ch 2) qoh ,-(ch 2) qor 31,-(ch 2) qnh 2,-(ch 2) qnhr 31,-(ch 2) qn (r 31) 2,-(ch 2) qc (=o) nhr 31,-(ch 2) qso 2r 31,-(ch 2) qnhso 2r 31,-(ch 2) qso 2nhr 31,-c (=s) n (h) alkyl ,-n (h)-s (o) 2-alkyl ,-n (h) c (=o) n (h)-alkyl ,-s (o) 2alkyl ,-s (o) 2n (h) alkyl ,-s (o) 2n (alkyl) 2,-s (o) 2aryl ,-c (=s) n (h) cycloalkyl ,-c (=o) n (h) nh 2,-c (=o) alkyl ,-heteroaryl, heterocyclic radical and heterocycloalkenyl; perhaps, when x is n, then n and r 1with r 2common form heterocyclic radical, heteroaryl or-n=c (nh 2) 2r 3with r 6part can be identical or different, independently is selected from separately: h, alkyl, alkylaryl, aralkyl ,-cn, cf 3, haloalkyl, cycloalkyl, halogen, hydroxyalkyl ,-n=ch-(r 31) ,-c (=o) n (r 30) 2,-n (r 30) 2,-or 30,-so 2(r 31) ,-n (r 30) c (=o) n (r 30) 2with-n (r 30) c (=o) r 31r 7with r 8can be identical or different, independently be selected from separately: h, alkyl, alkylaryl, heteroaryl, hydroxyl ,-cn, alkoxyl group, alkylamino ,-n (h) s (o) 2alkyl and-n (h) c (=o) n (h) alkyl; perhaps, r 7with r 8common formation=o ,=s ,=nh ,=n (alkyl) ,=n (o alkyl) ,=n (oh) or cycloalkyl; r 10part can be identical or different, independently is selected from separately: h, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkenyl, heterocyclic radical, alkylaryl, arylalkyl ,-co 2h, hydroxyalkyl ,-c (=o) n (r 30) 2,-(ch 2) qoh ,-(ch 2) qor 31,-(ch 2) qnhr 31,-(ch 2) qn (r 31) 2,-or 30, halogen ,=o and-c (=o) r 31r 11part can be identical or different, independently is selected from separately: h, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl, alkylaryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, carboxylic acid amides, co 2h ,-(ch 2) qoh ,-(ch 2) qor 31,-(ch 2) qnhr 31,-(ch 2) qn (r 31) 2,-or 30, halogen ,=o and-c (=o) r 31r 12be selected from: h, alkyl ,-cn ,-c (=o) n (r 30) 2,-(ch 2) qoh ,-(ch 2) qor 31,-(ch 2) qnhr 31,-(ch 2) qn (r 31) 2with-s (o 2) r 31r 20part can be identical or different, independently is selected from separately: h; alkyl; thiazolinyl; alkylaryl; alkynyl; alkoxyl group; alkylamino; the alkylthio carboxyl; miscellaneous alkyl aryl; alkylthio; alkyl sulphinyl; alkyl sulphonyl; alkoxy carbonyl; aminoalkyl group; amidino groups; aralkyl; arylalkenyl; aralkoxy; aromatic alkoxy carbonyl; aromatic alkylthio; aryl; aroyl; aryloxy; cyano group; cycloalkyl; cycloalkenyl group; formyl radical; guanidine radicals; halogen; haloalkyl; halogenated alkoxy; assorted alkyl; heteroaryl; heterocyclic radical; heterocycloalkenyl; hydroxyalkyl; the hydroxamic acid base; nitro; trifluoromethyl; trifluoromethoxy;-(ch 2) qoh ,-(ch 2) qor 31,-(ch 2) qnh 2,-(ch 2) qnhr 31,-(ch 2) qn (r 31) 2,-(ch 2) qc (=o) nhr 31,-(ch 2) qso 2r 31,-(ch 2) qnhso 2r 31,-(ch 2) qso 2nhr 31,-alkynyl c (r 31) 2or 31,-c (=o) r 30,-c (=o) n (r 30) 2,-c (=nr 30) nhr 30,-c (=noh) n (r 30) 2,-c (=nor 31) n (r 30) 2,-c (=o) or 30,-n (r 30) 2,-n (r 30) c (=o) r 31,-nhc (=o) n (r 30) 2,-n (r 30) c (=o) or 31,-n (r 30) c (=ncn) n (r 30) 2,-n (r 30) c (=o) n (r 30) so 2(r 31) ,-n (r 30) c (=o) n (r 30) 2,-n (r 30) so 2(r 31) ,-n (r 30) s (o) 2n (r 30) 2,-or 30,-oc (=o) n (r 30) 2,-sr 30,-so 2n (r 30) 2,-so 2(r 31) ,-oso 2(r 31) and-osi (r 30) 3perhaps, two r 20part is joined together to form 5 or 6 yuan of aryl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl or heteroaryl rings, and wherein said 5 or 6 yuan of aryl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocycloalkenyl or heteroaryl rings and d ring condense, and this fused rings is optional by 0-4 r 21part replaces; r 21part can be identical or different, independently is selected from separately: h; alkyl; thiazolinyl; alkylaryl; alkynyl; alkoxyl group; alkylamino; the alkylthio carboxyl; miscellaneous alkyl aryl; alkylthio; alkyl sulphinyl; alkyl sulphonyl; alkoxy carbonyl; aminoalkyl group; amidino groups; aralkyl; arylalkenyl; aralkoxy; aromatic alkoxy carbonyl; aromatic alkylthio; aryl; aroyl; aryloxy; amido...
ＣＸＣＲ3 길항제 활성을 갖는 헤테로아릴-치환된피라지닐-피페라진-피페리딘본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 화학식 1 또한, 화학식 1의 화합물을 사용하여 염증병(비-제한적인 예(들)로서 건선을 포함), 자가면역병(비-제한적인 예(들)로서 류마티스 관절염, 다발경화증을 포함), 이식 거부(비-제한적인 예(들)로서 동종이식 거부, 이종이식 거부를 포함), 감염성 질병(예: 결핵 나병), 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 눈 염증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 종양과 같은 특정 질병 및 상태의 완화적 치료요법, 치유적 치료요법, 예방학적 치료요법과 같은 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법이 기재되어 있다.화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르: 화학식 1 [이미지] 상기 화학식 1에서, X는 N, O, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고; D는 5원 내지 9원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴 환이며, 여기서, 상기 아릴은 페닐을 제외하고, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로사이클릴 환은 환 원자로서 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니며, 또한, 상기 환 D는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20 잔기로 임의 치환되며; R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재하는 경우, 각각 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알케닐, 카보닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬-, 하이드록시사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아미디닐, 알킬아미디닐, 카복스아미도, 시아노, 하이드록실, 우레아, -N≡CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)알킬, -N(H)-S(O)2-알킬, -N(H)C(=O)N(H)-알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2아릴, -C(=S)N(H)사이클로알킬, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)알킬, -헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, X가 N인 경우, N은 R1 및 R2와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -N=C(NH2)2를 형성하고; R3 및 R6 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아르알킬, -CN, CF3, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 및 -N(R30)C(=O)R31로 이루진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, -CN, 알콕시, 알킬아미노, -N(H)S(O)2알킬 및 -N(H)C(=O)N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은 함께 =O, =S, =NH, =N(알킬), =N(O알킬), =N(OH) 또는 사이클로알킬이고; R10 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴알킬, -CO2H, 하이드록시알킬, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, =O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R11 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 카복스아미드, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, = O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R12는 H, 알킬, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, 및 -S(O2)R31로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 달리는, 2개의 R20 잔기는 함께 결합되어 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환은 환 D에 융합되고 융합된 환은 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환되며; R21 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 카복스아미도, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; Y는 -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-헤테로아릴-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- 및 -(CHR13)rN(H)C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, Y는 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴은 환 D에 융합되고; R13 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 스피로알킬, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30, -SO2N(R30)2, 및 -SO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R30 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qSO2알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNSO2아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(C...