Method for preparing N-monosubstituted and N,N'-disubstituted unsymmetrical cyclic ureasThe present invention relates generally to methods for the preparation of unsymmetrically substituted cyclic ureas of formulae (VIa) and (VIb), which are useful as HIV protease inhibitors. The methods provided go through an isourea intermediate.The preparation method of following formula (vib) compound or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug: wherein:r 4and r 7identical and be selected from following groups: by 0-3 r 11the c that replaces 1-c 8alkyl; by 0-3 r 11the c that replaces 2-c 8alkenyl; with by 0-3 r 11the c that replaces 2-c 8alkynyl; each r 11be independently selected from following groups: h, oxo, halogen, cyano group ,-ch 2nr 13r 14,-nr 13r 14,-co 2r 13,-oc (=o) r 13,-or 13,-s (o) mr 13,-nhc (=nh) nhr 13,-c (=nh) nhr 13,-c (=o) nr 13r 14,-nr 14c (=o) r 13,=nor 14,-nr 14c (=o) or 14,-oc (=o) nr 13r 14,-nr 13c (=o) nr 13r 14,-nr 14so 2nr 13r 14,-nr 14so 2r 13,-so 2nr 13r 14,-op (o) (or 13) 2, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, phenyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, nitro, c 7-c 10aralkyl, hydroxamic acid, hydrazides, boric acid, sulphonamide, formyl radical, c 3-c 6cycloalkyloxy, quilt-nr 13r 14the c that replaces 1-c 4alkyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, methylene-dioxy, ethylenedioxy, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4carbalkoxy, pyridyl carbonyl oxygen base, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino ,-och 2co 2h, 2-(1-morpholino) oxyethyl group, azido-,-c (r 14)=n (or 14); by 0-2 r 12the c that replaces 3-c 10cycloalkyl; by 0-2 r 12the c that replaces 1-c 4alkyl; by 0-2 r 12aryl (the c that replaces 1-c 3alkyl)-; by 0-2 r 12the c that replaces 2-c 6alkoxyalkyl-; by 0-2 r 12the c that replaces 1-c 4alkyl carbonyl oxy; by 0-2 r 12the c that replaces 6-c 10aryl-carbonyl oxygen; by 0-3 r 12the c that replaces 5-c 14carbocylic radical; with contain 1-4 heterocycle system of 5-to 10-unit that is independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom, described heterocycle is by 0-3 r 12replace; each r 11abe independently selected from following groups: h, oxo, halogen, cyano group ,-ch 2n (r 13a) r ( 14a) ,-or 13a,-n (r 13a) r ( 14a) ,-co 2h ,-oc (=o) (c 1-c 3alkyl) ,-oh, c 2-c 6alkoxyalkyl ,-c (=o) nh 2,-oc (=o) nh 2,-nhc (=o) nh 2,-so 2nh 2, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, nitro, c 7-c 10aralkyl, hydroxamic acid, hydrazides, boric acid, c 3-c 6cycloalkyloxy, quilt-nh 2the c that replaces 1-c 4alkyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, methylene-dioxy, ethylenedioxy, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4carbalkoxy, c 1-c 4alkyl oxy carbonyl oxygen, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino ,-och 2co 2h, 2-(1-morpholino) oxyethyl group, azido-, aryl (c 1-c 3alkyl); by 0-2 r 12athe c that replaces 3-c 10cycloalkyl is by 0-2 r 12athe c that replaces 1-c 4alkyl is by 0-2 r 12aaryl (the c that replaces 1-c 3alkyl)-; contain 1-4 heterocycle system of 5-to 10-unit that is independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom, described heterocycle is by 0-3 r 12areplace; -so mr 13a, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 4alkynyl group, phenyl, described phenyl is by cl, f, br, cn, no 2, cf 3, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group or oh replace arbitrarily; with when as the substituting group on the adjacent carbons, r 11aand r 16can form 5-6 carbocyclic ring system of unit or heterocycle system with the carbon atom that they connected, described carbocyclic ring system or heterocycle system are by cl, f, br, cn, no 2, cf 3, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, nh 2or oh replaces arbitrarily; as the substituting group on the carbon, each r 12be independently selected from following groups: phenyl, benzyl, styroyl, phenoxy group, benzyloxy, halogen, hydroxyl, nitro, cyano group, c 1-c 4alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6methyl cycloalkyl, c 7-c 10aralkyl, c 1-c 4alkoxyl group ,-co 2h, hydroxamic acid, hydrazides, boric acid, sulphonamide, formyl radical, c 3-c 6cycloalkyloxy ,-or 13,-nr 13r 14, quilt-nr 13r 14the c that replaces 1-c 4alkyl, quilt-si (ch 3) 3any c that replaces 2-c 6alkoxyalkyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, methylene-dioxy, ethylenedioxy, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, c 1-c 4carbalkoxy, c 1-c 4alkyl carbonyl oxy, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl-amino ,-s (o) mr 13,-so 2nr 13r 14,-nhso 2r 14,-och 2co 2r 13, 2-(1-morpholino) oxyethyl group ,-c (r 14)=n (or 14); contain 1-4 5-or 6-unit heterocycle that is independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom;perhaps r 12can be 3-or 4-carbochain, it links to each other with adjacent carbons on the described ring and forms a condensed 5-or 6-unit ring, and described 5-or 6-unit ring can be by halogen, c on aliphatic carbons 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, hydroxyl or-nr 13r 14replace arbitrarily; with work as r 12when linking to each other with saturated carbon atom, it can be=o or=s; perhaps work as r 12when linking to each other with sulphur atom, it can be=o. as the substituting group on the nitrogen, each r 12be independently selected from following groups: phenyl, benzyl, styroyl, hydroxyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4...
Ｎ-일치환 및 Ｎ,Ｎ'-이치환 비대칭 시클릭 우레아의 제조 방법본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화학식 VIa 및 VIb의 비대칭 치환 시클릭 우레아의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이소우레아 중간체를 통하여 실시된다.단계 (3a): 비양성자성 용매 중의 화학식 III의 화합물을 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23-Z와 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키고, 임의로 단리하는 단계, 및 단계 (5): 화학식 IV의 화합물을 시약 또는 조건, 또는 시약 및(또는) 조건의 조합과 충분한 시간 동안 접촉시켜 R5, R6 및 임의의 보호기의 제거 및(또는) 관능기의 목적 형태로의 전환을 실시하여 화학식 VIb의 화합물을 형성시키고 단리하는 단계로 이루어지는, 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물 형태의 제조 방법. 화학식 III [이미지] 화학식 IV [이미지] 화학식 VIb [이미지] 상기 식에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R5 및 R6은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6 알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C3-C6 알콕시알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6 알킬아미노카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 벤조일, 0 내지 3의 R12로 치환된 페녹시카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 페닐아미노카르보닐, 히드록실 보호기, 또는 포유동물 개체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록실기를 형성하는 임의의 기 중에서 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 산소 원자와 함께 -O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-, -O-CH(페닐)-O-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH2O-, -OC(=S)O-, -OS(=O)2O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH3)2O-, 및 -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기를 형성할 수 있고, R4 및 R7은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8 알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8 알케닐, 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되고; R11은 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, SO2NR13R14, -OP(O)(OR13)2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10 아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6 시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, 피리딜카르보닐옥시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4 알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3 알킬); 0 내지 2의 R12로 치환된 C2-C6 알콕시알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4 알킬카르보닐옥시; 0 내지 2의 R12로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐옥시; 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14 카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고; R11A는 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=O)(C1-C3 알킬), -OH, C2-C6 알콕시알킬, -C(=O)NH2, -OC(=O)NH2, -NHC(=O)NH2, -SO2NH2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10 아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, C3-C6 시클로알콕시, -NH2로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐옥시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, 아릴(C1-C3 알킬); 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4 알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3 알킬); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계; -SOmR13A, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고; R11A 및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, NH2 또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고, R12는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, C7-C10 아릴알킬, C1-C4 알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6 시클로알콕시, OR13, -NR13R14, -NR13R14로 치환된 C1-C4 알킬, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐옥시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐아미노, -S(O)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -C(R14)=N(OR14); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 3- 또는 4-탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고; R12는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 R12는 =O 또는 =S이거나, 또는 R12가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고, R12는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6 알콕시알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4 알킬카르보닐옥시, C3-C6 알킬카르보닐, 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고; R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, C7-C10 아릴알킬, C1-C4 알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6 시클로알콕시, -OR13A, -NH2로 치환된 C1-C4 알킬, -NH2, -NHMe, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐옥시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐아미노, -S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me, -OCH2CO2R13A, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; R12A는 3 또는 4 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시 또는 -NH2로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고; R12A는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O 또는 =S이거나, 또는 R12A는 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고, R12A는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, C2-C6 알콕시알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4 알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4 알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고; R13은 H; 0 내지 3의 R11A 및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; 0 내지 3의 R11A로 치환된 페닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6 알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된...