Neurokinine (tachykinine) antagonistsThe invention concerns new amino acid derivatives of general formula (I): R-R-A-B, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the group B represents -A- NRR or R, R, A, A, R, R, R and R having the meanings indicated in the description. The invention also concerns the production and use of these compounds. The new compounds are valuable neurokinine (tachykinine) antagonists.The new amino acid derivatives of general formula ir 1-r 11-a 1-b (i) and medicinal acceptable salt,whereinr 1be 6 yuan of rings of a saturated or fractional saturation, it is made up of 6 carbon atoms or 5 carbon atoms and o-or n-atom, and it is with respect to r 112-or the 3-position on aerobic functional group, promptly=o ,-oh or-o-(c 1-c 4alkyl), this ring may have-individual-ch simultaneously 2-,-c (ch 3) 2-,-c (c 2h 5) 2-or-ch 2-ch 2-bridge, perhaps, except this bridge, may have a key between two non-adjacent carbon atoms,and non-bridge or also available 1 to the 5 (c of bridged ring 1-c 3)-alkyl replaces; r 11finger-c (o)-,-ch 2-c (o)-,-so 2-or-ch 2-so 2-; a 1be d-or l-alanine (ala); d-or l-xie ansuan (val); d-or l-l-leu (leu); d-or l-l-ileu (ile); d-or l-serine (ser); d-or l-threonine (thr); d-or l-allothreonine; d-or l-halfcystine; d-or l-methionine(met) (met); d-or l-phenylalanine (phe); d-or l-tryptophane (trp); the trp of n-formyl radical protection; the cruel amino acid of d-or l-(tyr); d-or l-proline(pro) (pro); d-or l-two dehydrogenation proline(pro) (δ pro) are as 3; 4-two dehydrogenation proline(pro) (δ (3,4) pro); d-or l-oxyproline (pro (oh)); as 3-oxyproline (pro (3oh)) and 4-oxyproline (pro (4oh)); d-or l-azetidine-2-carboxylic acid (azt); d-or l-sulfenyl proline(pro) (pro (nh 2)) as 3-aminoproline (pro (3nh 2)) and 4-aminoproline (pro (4nh 2)), d-or l-pyrrolidonecarboxylic acid (pglu), d-or l-2-aminoisobutyric acid (aib), d-or l-2, the 3-diaminopropionic acid, d-or l-2,4-diamino butyric acid, d-or l-l-glutamic acid (glu), d-or l-aspartic acid (asp), d-or l-glutaminate (gln), d-or altheine (asn), d-or l-methionin (lys), d-or l-arginine (arg), d-or l-histidine (his), d-or l-ornithine (om), d-or l-pyridone carboxylic acid, as 5-pyridone-2-carboxylic acid, d-or l-sulfhedryl proline (pro (sh)), as 3-sulfhedryl proline(pro) (pro (3sh)) and 4-sulfhedryl proline(pro) (pro (4sh)), tpr (o), met (o), tpr (o 2) or met (o 2) and geometrical isomer, the hydroxyl and the amino that are contained in thus in it can be by standard protecting group protections (for example, acyl group, formamyl or aralkyl (particularly benzyl)); b is-a 2-nr 2r 3or-r 5a 2be a kind of lipotropy a-amino acid, its contain phenyl, list-, two-or the three-phenyl, heteroaryl, cyclohexyl or the cyclopentyl that replace, naphthyl or single-or two-c 1-3alkylamino, this cyclic group or amino are separated itself and amino acid backbone by 1-to 8-unit chain, the substituting group of phenyl can respectively do for oneself thus halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, cyano group or 1-pyrrolizidine base, and in this 1-to 8-unit chain, the member of chain can be-chr 4,-c (o)-,-o-,-s-and/or-nr 4, its arrangement makes it become one of following three kinds of chain types -(chr 4) 1-8- -(chr 4) o-p-g 1-(chr 4) oq- -(chr 4) l-p-g 2-(chr 4) oq- g wherein 1be-c (o) o-or-c (o)-nr 4, g 2be-o-,-s-,-nr4-c (o)-o-,-nr 4-c (o)-,-nr 4-c (o)-nr 4-or-o-c (o)-nr 4-, p and q are total from 1 to 6, are 1 to 8 through selecting to make chain member's number, r 4be hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, wherein aryl be phenyl, list-, two-or the three-phenyl or naphthyl that replaces; the substituting group of phenyl is respectively halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl or cyano group separately, and alkyl contains 1 to 3 carbon atom; (, a chain surpasses one-chr if containing 4base, these-chr 4r among one of-ji 4can only be alkyl, aryl or aralkyl) or a 2be leu, ile, nle, val, met one of or following groups with (wherein x and y respectively do for oneself 1 or 2)r 2and r 3respectively do for oneself alkyl, aralkyl, heteroaryl or hydroxyl (wherein aryl be phenyl, list-, two-or tri-substituted phenyl or naphthyl; the substituting group of phenyl respectively do for oneself halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, alkylthio, hydroxyl, nitro, trifluoromethoxy, dialkyl amido or cyano group, or two consecutive positions of phenyl are by-o-(ch 2) 1 or 2-o-connects; heteroaryl is an indyl, pyridyl, pyrryl, imidazolyl or thienyl; alkyl or alkoxyl group contain 1 to 3 carbon atom), or group it is the ring of following general formula or wherein m and n respectively are 0,1,2 or 3, and its sum is 2,3,4 or 5,s is 2 or 3,w is a group (ch 2) o-2aryl, ch (aryl) 2, cyclopentyl, (ch 2) o-2-cyclohexyl, pyridyl or (wherein aryl be phenyl, list-, two-or trisubstd phenyl or naphthyl, the substituting group of phenyl respectively do for oneself halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, cyano group, hydroxyl, nitro ,-co 2ch 3,-co 2c 2h 5, or two consecutive positions of alkylthio or phenyl by-o-(ch 2) 1-2-o-connects and alkyl contains 1 to 3 carbon atom); r 5be the amine of following formula or whereinr 6be aralkyl, (aryl is a phenyl or naphthyl to two aralkyl in these groups, and alkyl is (c 1-5) alkyl), heteroaryl (c 1-5) alkyl (wherein heteroaryl is 2-, 3-or 4-pyridyl or 2-or 4-thienyl), phenyl amino-(c 1-5) alkyl, naphthyl amin...
뉴로키닌(타치키닌) 길항제(Neurokinine (tachykinine) antagonists)본 발명은 화학식(1)의 신규한 아미노산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.상기 식에서, B는-A2-NR2R3 또는 R5이고, R1, A1, A2, R2, R3, R5 및 R11은 명세서에 기술한 바와 같다.이러한 신규 화합물은 가치있는 뉴로키닌(타치키닌) 길항제이다.화학식(1)의 아미노산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. [이미지] 상기 식에서, R1은 탄소원자 6개로 이루어지거나 탄소원자 5개 및 산소 또는 질소원자 1개로 이루어지며 R11에 대한 2위치 또는 3위치에서 산소 작용기, =O, -OH 또는 -O-(C1-C4-알킬)을 갖는 포화 또는 부분적 포화 6원환이고, 이환은 또한 -CH2-, C(CH3)2-, C(C2H5)2- 또는 CH2-CH2 브릿지를 가지거나, 이 브릿지에 대해 추가로 2개의 인접하지 않은 탄소원자 사이에 결합을 가질 수 있고, 브릿지되지 않거나 브릿지된 환은 또한 1 내지 5개의 (C1-C3)-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, R11은 -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2 또는 -CH2-SO2이고 A1은 D- 또는 L-알라닌(Ala), D- 또는 L-발린(Val), D- 또는 L-류신(Leu), D- 또는 L-이소류신(Ile), D- 또는 L-세린(Ser), D- 또는 L-트레오닌(Thr), D- 또는 L-알로트레오닌, D- 또는 시스테인(Cys), D- 또는 L-메티오닌(Met), D- 또는 L-페닐알라닌(Phe), D- 또는 L-트립토판(Trp), N-포밀 보호된 Trp, D- 또는 L-티로신(Try), D- 또는 L-프롤린(Pro), D- 또는 L-디데하이드로프롤린(△Pro)[예 : 3, 4-디데하이드로프롤린(△(3, 4)-Pro)], D- 또는 L-하이드록시프롤린(Pro(OH)[예 : 3-하이드록시프롤린(Pro(3OH)) 및 4-하이드록시프롤린(Pro(4OH)], D- 또는 L-아제티딘-2-카복실산(Azt), D- 또는 L-티오프롤린(Tpr), D- 또는 L-이미노프롤린(Pro(NH2))[예 : 3-아미노프롤린(Pro(3NH2)) 및 4-아미노프롤린(Pro(4NH2))], D- 또는 L-피로글루탐산(pGlu), D- 또는 L-2-아미노이소부티르산(Aib), D- 또는 L-2, 3-디아미노프로피온산, D- 또는 L-2, 4-디아미노부티르산, D- 또는 L-글루탐산(Glu), D- 또는 L-아스파르트산(Asp), D- 또는 L-글루타민(Gln), D- 또는 L-아스파라긴(Asn), D- 또는 L-리신(Lys), D- 또는 L-아르기닌(Arg), D- 또는 L-히스티딘(His), D- 또는L-오르니틴(Orn), D- 또는 L-하이드록시 피페리딘 카복실산[예 : 5-하이드록시피페리딘-2-카복실산], D- 또는 L-머캅토프롤린(Pro(SH))[예 : 3-머캅토프롤린(Pro(3SH)) 및 4-머캅토프롤린(Pro(4SH))], Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) 또는 Met(O2) 및 이의 기하이성체이고, 여기에 함유된 하이드록시 및 아미노 그룹은 표준 보호 그룹[예 아실, 카바모일 또는 아르알킬(특히, 벤질)]에 의해 보호될 수 있고, B는 그룹-A2-NR2R3- 또는 -R5이고, A2는 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 그룹, 나프틸 그룹 또는 모노- 또는 디-C1-3-알킬아미노 그룹을 함유하는 친지성 α-아미노산이고, 여기서 사이클릭 그룹 또는 아미노 그룹은 아미노산의 주쇄로부터 1 내지 8원의 쇄에 의해 분리되며, 이로써 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 시아노 또는 1-피롤리디닐일 수 있으며, 1 내지 8원의 쇄에서 이 쇄의 구성원은 쇄의 3가지 유형-(CHR4)1-8-, -(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q- 및 -(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q-[여기서, G1은 -C(O)O- 또는 -C(O)-NR4-이고, G2는 -O-, -S-, NR4-C(O)-O-, NR4-C(O)-, NR4-C(O)-NR4- 또는 -O-C(O)-NR4-이고, p 및 q는 쇄원의 총수가 1 내지 8이 되도록 선택된 1 내지 6의 저수이고, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 아릴은 페닐, 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬 또는 시아노이고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 3이다(이때, 하나의 쇄가 하나 이상의 -CHR4-그룹을 함유하는 경우, R4는 이들 -CHR4-그룹 중의 하나에서 오직 알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있다)] 중의 하나이도록 배열된 -CHR4, -C(O)-, -O-, -S- 및/또는 -NR4-일 수 있거나, A2는 Leu, Ile, Nle, Val, Met 또는 [이미지] 로 이루어진 그룹(여기서, x 및 y는 서로 독립적으로 1 또는 2이다) 중의 하나이고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 하이드록시이거나(여기서, 아릴은 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 하이드록시, 니트로, 트리풀루오로메톡시, 디알킬아미노 또는 시아노이거나, 페닐 그룹에 인접한 2개의 위치가 -O-(CH2)1 또는 2 -O-에 연결되고, 헤테로아릴은 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 티에닐이고, 알킬 또는 알콕시 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다), 그룹[이미지]으로서 식 [이미지]또는 [이미지]의 환(여기서, m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, 이의 합은 2, 3, 4 또는 5이고, s는 2 또는 3이다)을 형성하고, W는 그룹 [이미지] (CH2)o-2-아릴, CH(아릴)2, 사이클로펜틸, (CH2)0-2-사이클로헥실, 피리딜 또는 [이미지](여기서 아릴은 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 시아노, 하이드록시, 니트로 또는 알킬티오이거나 페닐 그룹의 인접한 2개의 위치가 -O-(CH2)1-2-O-에 의해 연결되고 알킬의 탄소수 1 내지 3이다)이고, R5는 [이미지] 의 아민이고, R6은 아르알킬, 디알릴알킬(이들 그룹 중에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 알킬은 (C1-5)알킬이다), 헤테로아릴-(C1-3)알킬(여기서, 헤테로아릴은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2- 또는 3-티에닐이다), 페닐아미노-(C1-5)알킬, 아프틸아미노-(C1-5)알킬 또는 N-페닐알킬피페리디닐(여기서, 열거된 페닐 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (C1-5)알킬, 바람빅하게는 메틸, (C1-5)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 디메틸아민, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CN 또는 -OCF3인 1 내지 3개의 치환체를 갖는다)이고, R7은 수소 또는 (C1-5)-알킬이고, X는 O 또는 H2이고, Y 및 Z는 서로 독립적으로 수소, (C1-5)알킬, (C1-5)알킬옥시, 벤질옥시(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (C1-5)알킬, 바람직하게는 메틸, (C1-5) 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 디메틸아민, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CN 또는 -OCF3인 1 내지 3개의 치환체를 갖는다), -OCF3, 할로겐, -CF3, -CN, -CH2NH2, -CONH2, N-(C1-5-알킬)2, NH-(C1-4)알킬카보닐, N-(1-5)알킬-N-(C1-4)알킬카보닐, NH2 또는 NH-(C1-5)알킬이거나, Y 및 Z가 서로 인접하게 위치하는 경우 이들은 함께 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 (CH4)를 형성하고, t 및 u는, (a) t 및 u가 0이거나, (b) t가 1이고 u가 0이거나, (c) t 및 u가 둘 다 1이거나, (d) t가 2이고 u가 0이고, t가 1이고 u가 0인 경우, R5는 또한 [이미지] 의 아민(여기서, R6, R7, Y 및 Z는 상기한 바와 같고, R8은 수소이고 R9는 하이드록시, (C1-5)알콕시, 페닐-(C1-5)알킬옥시, 나프틸-(C1-5)알킬옥시 또는 (C1-4)알킬카보닐이거나, R8 및 R9가 함께 산소 또는 -OCH2CH2O-이고, C*에 대한 키랄성은 R 또는 S이다)이다.