PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE PI3K DELTA INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USEFormula (I) compounds, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for inhibiting the delta isoform of PI3K, and for treating disorders mediated by lipid kinases such as inflammation, immunological disorders, and cancer. Methods of using compounds of Formula (I) for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.A compound selected from Formula I:and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, whereinR1 is selected from H, F, CI, Br, I, N(R2)2, OR2, SR2, SOR2, S02R2, S02N(R2)2,Ci-Ci2 alkyl,C2-Cs alkenyl,C2-C8 alkynyl,C6-C20 aryl,C3-Ci2 carbocyclyl,heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms,heteroaryl with 5 to 20 ring atoms,-(Ci-Ci2 alkylene)-(C3-Ci2 carbocyclyl),-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-(C3-Ci2 carbocyclyl),-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-C(=0)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Ci-Ci2 alky lene)-(hetero aryl with 5 to 20 ring atoms),-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-(Ci-Ci2 alkyl),-(Ci-Ci2 alkylene)-(C6-C20 aryl)-(Ci-Ci2 alkyl),-(Ci-Ci2 alky lene)-(hetero aryl with 5 to 20 ring atoms)-(Ci-Ci2 alkyl),-(Ci-Ci2 alkylene)-C(=0)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Ci-Ci2 alkylene)-N(R2)2, -(Cr -Cu alkylene)- -NR2C(=0)R2,-(Cr -Cn alkylene)- -NR2-(Ci-Ci2 alkyl),-(Cr -Cn alkylene)- -N(Ci-Ci2 alkyl)(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Cr -Cn alkylene)- -NR2-(Ci-Ci2 alkylene)-(heteroaryl with 5 to 20 ring atoms),-(d- -Cn alkylene)- -NR2-(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(Cr -Cn alkylene)- -NR2-(Ci-Ci2 alkylene)-NHC(=0)-(heteroaryl with 5 to 20 ring atoms),-(Cr -Cn alkylene)- -(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-N(Ci-Ci2 alkyl)R2,-(Cr -Cn alkylene)- -(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-(Ci-Ci2 alkyl)-N(Ci-Ci2 alkyl)R2,-(Cr -Cn alkylene)- -NR2-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(C2- -Cn alkenylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms)-(Ci-Ci2 alkyl),-NR2-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms),-C(=0)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms), and-C(=0)-(d-C12 alkyl),where alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, CI, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2, - CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2S02CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -C02H, - COCH3, -C02CH3, -C(CH3)2C02CH3, -C02C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, - CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(0)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(0)2CH3, =0, -OH, -OCH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, cyclopropyl, oxetanyl, and morpholino;R2 and R4 are independently selected from H, Ci-Ci2 alkyl, C2-Cs alkenyl, C2-Cs alkynyl, - heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms, C3-Ci2 carbocyclyl, -(Ci-Ci2 alkylene)-(C3-Ci2 carbocyclyl), -(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms), -(Ci-Ci2 alkylene)- C(=0)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms), -(Ci-Ci2 alkylene)-(C6-C2o aryl), and -(Ci-Ci2 alky lene)-(hetero aryl with 5 to 20 ring atoms), where alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, CI, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, - COC(CH3)3, -COCF3, -CH2CF3, -C02CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N02, - NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, - S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, and -S(0)2CH3;R3 is selected from C6-C2o aryl, heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms and heteroaryl with 5 to 20 ring atoms, each of which are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, CI, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, - CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -C02H, - CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, - OCH3, -SH, -NHC(=0)NHCH3, -NHC(=0)NHCH2CH3, -S(0)2CH3, cyclopropyl, pyrrolidin-1- yl, 3-methoxyazetidin-l-yl, and azetidin-l-yl; R5 is selected from H, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, -(Ci-Cn alkylene)-(C3-Ci2 carbocyclyl), -(Ci-Ci2 alkylene)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms), -(Ci-Ci2 alkylene)- C(=0)-(heterocyclyl with 3 to 20 ring atoms), -(Ci-Ci2 alkylene)-(C6-C2o aryl), and -(Ci-Ci2 alky lene)-(hetero aryl with 5 to 20 ring atoms), where alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, CI, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, - C02CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N02, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, - NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, and -S(0)2CH3; and n is 0 or 1.
피리도［3,2-Ｄ］피리미딘 ＰＩ3Ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도 본 발명은, PI3K의 델타 이소폼을 억제하는 데 유용하고, 지질 키나아제에 의해 매개된 장애, 예컨대 염증, 면역성 질환 및 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 및 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유 동물 세포에서의 이러한 장애 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. [화학식 I] 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I]상기 식에서,R1은 H, F, Cl, Br, I, N(R2)2, OR2, SR2, SOR2, SO2R2, SO2N(R2)2,C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴,C3-C12 카보사이클일,3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,-(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C3-C12 카보사이클일),-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-N(R2)2, -(C1-C12 알킬렌)-NR2C(=O)R2, -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-N(C1-C12 알킬)(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-NHC(=O)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴),-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-N(C1-C12 알킬)R2,-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬)-N(C1-C12 알킬)R2,-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C2-C12 알켄일렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬),-NR2-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), 및-C(=O)-(C1-C12 알킬)로부터 선택되며,이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C(CH3)2CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 옥세탄일 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;R2및R4는 독립적으로, H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, C3-C12 카보사이클일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -COCF3, -CH2CF3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및-S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;R3은 C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 및 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;R5는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;n은 0 또는 1이다.