INHIBITORS OF EGFR AND/OR HER2 AND METHODS OF USEThe application relates to a compound having Formula X: which modulates the activity of HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, plays a role.A compound of Formula X: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Xi is CH or N;X ; is - R -(·(() j- or -N=CR2~;X ; is M l. O, or S;Ri is H, C 1-C4 alkyl, C(0)-(Ci-C4 alkyl), Cs-Cs cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, phenyl, or heteroaryl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1 -4 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Rai; and R2 is Q-R2' , wherein Q is (CH2)o-3 and R2' is C3-C8 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one 4- to 7-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, phenyl, or heteroaryl comprising one 5- or 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is substituted with one or more RM, provided that when Q is (CH2)o, R2' is pyrrolidinyl, and R3 is phenyl or phenyl substituted with halogen, then Ri is not substituted phenyl; orRi is phenyl or heteroaryl comprising one 5- or 6-membered ring and 1 -3 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the phenyl or heteroaryl is substituted with one or more Raz; and R2 is H, NH2, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted with one or more Rb?.;R3 is Cb-Cio ar l or heteroaryl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more R?;R4, R5, and Re are each independently H or C1-C4 alkyl;each R? is independently Ci-Ce. alkyl, Ci-Ce haloalkyl, Ci-Ce. alkoxy, Ci-Ce haloaikoxy, OH, halogen, CN, or NRn3Rn4; each Rai is independently Ci-Ce alkyl, Ci-Ce haloalkyl, C i-Ce alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, OH, halogen, NH-C(0)-(C2-C4 alkenyl), NRn3Rn4, 0-(CH2)i-4-NRniRn2, NRni- (CH2)i-4-NRn1Rti2, Cs-Cs cycloalkyi, heterocyclyl comprising one or two 4- to 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, phenyl, or heteroaryl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1 -4 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, cycloalkyi, heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more 1 ·, i ;each R i is independently W, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce haloalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, OH, halogen, or NRn3Rn4, wherein at least one Rbi is W, or when the at least one Rbi is bonded to a nitrogen atom in a heterocyclyl ring comprising at least one nitrogen atom, each Ra2 is independently W, NH-C(0)-(Ci-C4 alkyl), C i-C6 alkyl, Ci-Ce haloalkyl, Ci-C6 alkoxy, C i-Ce haloalkoxy, OH, halogen, NRn3Rn4, NRni-(CH2)i4- NRniRr,?., C3-Cs cycloalkyi, heterocyclyl comprising one or two 4- to 6-membered rings and 1 -4 heteroatoms selected from N, O, and S, phenyl, or heteroaryl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, cycloalky , heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Rn, wherein at least one R32 is W;each Rb?. is independently Ci-Ce alkyl, Ci-Ce haloalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, OH, halogen, N R M > R r . or heterocyclyl comprising one 4- to 6-membered rings and 1 or 2 heteroatoms selected from , O, and S;each Rg is independently H or C 1-C4 alkyl;each R9 is independently C2-C4 alkenyl optionally substituted with one or more Rio; each Rio is independently NRn Rn4:each Rn is independently Ci -Ce alkyl, Ci -Ce haloalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, OH, halogen, CN, NRn3Rn4, Cs-Cs cycloalkyi, or heterocyclyl comprising one or two 4- or 6-membered rings and 1 -4 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyi or heterocyclyl is optionally substituted with one or more C i-Ce alkyl, halogen, or C(0)-(C2-C4 alkenyl);each Rni and each R112 are independently H or C1-C4 alkyl, or Rni a d Rn2, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a 4- to 7-membered heterocyclyl ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more Ci-Ce alkyl;each Riij and each RR4 are independently H or C1-C4 alkyl; (i-27) (i-28) (i-29)(i-3 1) (i-32) (i-33) (i-34)(i-40)L3 is a bond or an optionally substituted C1-C4 hydrocarbon chain, optionally wherein one or more carbon units of the hydrocarbon chain are independently replaced with -O:0-, - 0-, S .— NRL3a-, N RI. ¾C< 0} . ί i () )NRi ::l . SCi 0} . Ci 0 )S . <)('< 0} . - S{ 0} . Si 0)0 . 0S( ()) . Si -S(=0)2-, Si O K) . - RL33 is H, optionally substituted Ci-Cr, aikyl, or a nitrogen protecting group;each RL3 is independently H, halogen, optionally substituted Ci-Ce alkyl, optionally substituted C2-C6 alkenyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C8 cycloalky , optionally substituted heterocyclyl comprising one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted Ce-Cio ...
EGFR 및/또는 HER2의 저해제 및 사용 방법본 출원은, HER2 및/또는 이의 돌연변이체 및/또는 EGFR 및/또는 이의 돌연변이체의 활성도를 조절하는, 하기 화학식 X를 갖는 화합물, 해당 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 HER2 및/또는 이의 돌연변이체 및/또는 EGFR 및/또는 이의 돌연변이체가 역할하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:.하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:식 중,X1은 CH 또는 N이고;X2는 CR6 또는 N이고;X3은 -NR2-C(O)- 또는 -N=CR2-이고;X4는 NH, O 또는 S이고;R1은 H, C1-C4 알킬, C(O)-(C1-C4 알킬), C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Ra1로 선택적으로 치환되고; 그리고 R2는 Q-R2'이되, Q는 (CH2)0-3이고 R2'은 C3-C8 사이클로알킬, 1개의 4- 내지 7-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Rb1로 치환되며, 단 Q가 (CH2)0이고, R2'이 피롤리딘일이며 그리고 R3이 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, R1은 치환된 페닐이 아니거나; 또는R1은 페닐 또는 1개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Ra2로 치환되고; 그리고 R2는 H, NH2, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 Rb2로 선택적으로 치환되고;R3은 C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, CN 또는 NRn3Rn4이고;각각의 Ra1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NH-C(O)-(C2-C4 알켄일), NRn3Rn4, O-(CH2)1-4-NRn1Rn2, NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2, C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 4- 내지 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;각각의 Rb1은 독립적으로 W, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐 또는 NRn3Rn4이되, 적어도 1개의 Rb1은 W이거나, 또는 상기 적어도 1개의 Rb1이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 고리 내의 질소 원자에 결합될 경우, Rb1은 C(O)R9이고;각각의 Ra2는 독립적으로 W, NH-C(O)-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NRn3Rn4, O-(CH2)0-4-NRn1Rn2, NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2, C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 4- 내지 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 적어도 1개의 Ra2는 W이고;각각의 Rb2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, NRn3Rn4, 또는 1개의 4- 내지 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴이고;각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;각각의 R9는 독립적으로 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C2-C4 알켄일이고;각각의 R10은 독립적으로 NRn3Rn4이고;각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, OH, 할로겐, CN, NRn3Rn4, C3-C8 사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 4- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C(O)-(C2-C4 알켄일)로 선택적으로 치환되고;각각의 Rn1 및 각각의 Rn2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 Rn1과 Rn2는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 1개 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;각각의 Rn3 및 각각의 Rn4는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;W는 NR8C(O)R9, C(O)R9이거나, 또는 하기 식:이고;L3은 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 탄화수소 사슬이고, 선택적으로 상기 탄화수소 사슬의 1개 이상의 탄소 단위는 독립적으로 -C=O-, -O-, -S-, -NRL3a-, -NRL3aC(=O)-, -C(=O)NRL3a-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NRL3aC(=S)-, -C(=S)NRL3a-, 트랜스-CRL3b=CRL3b-, 시스-CRL3b=CRL3b-, -C≡C-, -S(=O)-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, -S(=O)NRL3a-, -NRL3aS(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NRL3a- 또는 -NRL3aS(=O)2-로 대체되고;RL3a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 질소 보호기이고;각각의 RL3b는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RL3b기는 연결되어 선택적으로 치환된 C3-C8 탄소환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;L4는 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 탄화수소 사슬이고;RE1, RE2 및 RE3의 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, CN, CH2OREE, CH2N(REE)2, CH2SREE, OREE, N(REE)2, Si(REE)3 또는 SREE이거나, 또는 RE1과 RE3, 또는 RE2와 RE3, 또는 RE1과 RE2는 연결되어 선택적으로 치환된 C3-C8 탄소환 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 REE는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 REE기는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;RE5는 할로겐이고;RE6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 질소 보호기이고;각각의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRE7이고;RE7은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 질소 보호기이고;a는 1 또는 2이며; 그리고각각의 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.