Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activityThe present invention relates to new compounds for the inhibition of blood clotting proteins, and more particularly, to malonic acid derivatives of formula (I), wherein R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), and R(6) have the meanings indicated in the claims. The compounds of formula (I) are inhibitors of the blood clotting enzyme factor Xa. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I), to methods of inhibiting factor Xa activity and of inhibiting blood clotting, to the use of the compounds of formula (I) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of factor Xa activity such as thromboembolic diseases, and to the use of the compounds of formula (I) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (I) in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.Formula i compound, whereinr (1) is nr (7) r (8), or (9) or nr (7a) r (8a);r (2) is hydrogen or (c 1-c 4) alkyl; r (3) is (c 6-c 10)-aryl-(c 1-c 4) alkyl, it is replaced heteroaryl-(c at aryl or moieties by residue r (11) 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, heteroaryl wherein, cycloalkyl or alkyl are unsubstituted or are replaced by one, two or three residue r (11), or assorted alkyl-(c 1-c 4)-alkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (23); r (4) is hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl; r (5) is hydrogen, (c 1-c 10) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) residue of alkyl or natural amino acid α-c-atom, wherein alkyl, cycloalkyl and aryl are unsubstituted or by residue hydroxyl, benzyloxy, carboxyl or n (r (13)) 2replace; perhaps r (4) and r (5) be constitutional formula ii or iii residue together r (6) is or (9), n (r (13)) 2, r (6a), nr (34) r (13) or r (6a) is r (7) is hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or r (8); r (8) is (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl, the aryl in alkyl wherein, aryl and the aralkyl is replaced by one, residue r (10) that two or three are identical or different; perhaps r (7) and r (8) constitute the saturated or unsaturated heterocycle of 5-or 6-unit with their institute's bonded nitrogen-atoms, and it does not contain or contains extra nitrogen, sulphur or sauerstoffatom, and are unsubstituted or are replaced by residue r (11);r (7a) and r (8a) are hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl; r (9) is hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl; r (10) is (c 1-c 4) alkoxyl group, hydroxycarbonyl group, (c 1-c 4) alkoxy carbonyl, chlorine, bromine, fluorine or (c 1-c 4) alkyl, wherein 1 replaced by fluoro to whole hydrogen atoms; or r (11) is r (12) or (c 1-c 4) alkyl, it is unsubstituted or is replaced by residue r (12), heteroaryl, and it is unsubstituted or by n (r (9)) 2or (c 1-c 4) the alkyl replacement; r (12) is n (r (13)) 2, coor (9), con (r (13)) 2, cyano group, nr (15)-c (=nr (14))-nhr (15), c (=nr (14))-r (35) ,-s (o) (nr (13))-n (r (13)) 2or c (=nr (14))-nhr (15); r (13) is r (15) or (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl; r (14) is r (15), cyano group, nitro, amino, hydroxyl, (c 1-c 6) alkoxyl group or (c 6-c 14) aryl-(c 1-c 6) alkoxyl group, it is unsubstituted or is substituted at aryl moiety; r (15) is hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl-carbonyl, (c 1-c 6) alkoxy carbonyl, (c 1-c 18) alkyl-carbonyl oxygen base-(c 1-c 6) the alkoxy carbonyl, (c that do not replace or replace 6-c 14) the aryl carbonyl, (c that do not replace or replace 6-c 14) aryloxycarbonyl or (c 6-c 14) aryl-(c 1-c 6) alkoxy carbonyl, it is unsubstituted or is substituted at aryl moiety; r (16) is hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, fluorine, chlorine, bromine, n (r (13)) 2, nitro, hydroxyl or cyano group; r (17) is (c 1-c 8) alkyl, it is replaced by residue r (12), or heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl, if wherein nitrogen is present in heteroaryl moieties, then be unsubstituted or quilt (c 1-c 4) the alkyl replacement, obtain having x -n-miscellaneous alkyl aryl part as counter ion; r (18) is or (9) or nr (19) r (20);r (18a) is nr (19a) r (20a);r (19) and r (20) are hydrogen, (c independently of one another 1-c 12) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, alkyl wherein is unsubstituted or is replaced (c by the aminocarboxyl residue 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl or heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl; perhaps r (19) and r (20) constitute the saturated or unsaturated heterocycle of 5-or 6-unit with their institute's bonded nitrogen-atoms, it does not contain or contains extra nitrogen, sulphur or sauerstoffatom, and be unsubstituted or be substituted base and replace, this substituting group is phenyl or naphthyl-alkylsulfonyl, and this naphthyl-alkylsulfonyl is replaced by chlorine at naphthyl moiety;r (19a) is hydrogen or r (20a);r (20a) is (c 1-c 4) alkyl, it is replaced by residue r (27); (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 10) cycloalkyl-(c 1-c 4) alkyl, assorted alkyl, assorted alkyl-(c 1-c 4) alkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl, aryl is wherein replaced by 1,2 or 3 identical or different residue r (28); perhaps r (19a) and r (20a) constitute 5-or 6-unit heterocycle with their institute's bonded nitrogen-atoms, and it does not contain or contains extra nitrogen, sulphur or sauerstoffatom, and are unsubstituted or are substituted base and replace, and this substituting group is phenyl or so 2r (31); r (21) is (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryl-(c 1-c 4) alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(c 1-c 4) alkyl, aryl wherein and heteroaryl are unsubstituted or replace by residue r (12) or by 1,2,3,4 or 5 identic...
신규한 말론산 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및이를 함유하는 약제학적 조성물(인자 ＸＡ 활성 억제)본 발명은 응혈 단백질의 억제를 위한 신규한 화합물, 특히 화학식 I의 말론산 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 응혈 효소 인자 Xa의 억제제이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 인자 Xa 활성 및 응혈 억제 방법, 혈전색전증과 같은 인자 Xa 활성을 억제시킴으로써 치료 또는 예방할 수 있는 질환의 치료 및 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도, 및 상기 질환에 적용되는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 혼합물로서 화학식 I의 화합물을 함유하거나, 달리는 불활성 담체와 결합된 조성물, 특히 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및 보조 물질과 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 I  상기식에서, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) 및 R(6)는 청구항에 지시된 의미와 같다. 화학식 I의 화합물, 이들의 모든 입체이성체 형태 또는 모든 비율의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 상기식에서, R(1)은 NR(7)R(8), OR(9) 또는 NR(7a)R(8a)이며; R(2)는 수소 또는 (C1-4)-알킬이고; R(3)은 잔기 R(11)에 의해 아릴 또는 알킬 잔기가 치환된 (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬-(C1-4)-알킬[여기서, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬은 1, 2 또는 3개의 잔기 R(11)에 의해 치환 또는 비치환된다] 또는 잔기 R(23)에 의해 치환 또는 비치환되는 헤테로알킬-(C1-4)-알킬이며; R(4)는 수소, (C1-4)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬, (C3-7)-사이클로알킬-(C 1-4)-알킬 또는 (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬이고; R(5)는 수소, (C1-10)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬, (C3-7)-사이클로알킬-(C 1-4)-알킬, (C6-10)-아릴, (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬 또는 천연 아미노산의 α-C-원자의 잔기[여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 하이드록시, 벤질옥시, 카복시 또는 N(R(13))2인 잔기에 의해 치환 또는 비치환된다]이며; R(4) 및 R(5)는 함께 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고; 화학식 II [이미지] 화학식 III [이미지] R(6)는 OR(9), N(R(13))2, R(6a), NR(34)R(13) 또는 [이미지]이며; R(6a)는 [이미지]이고; R(7)은 수소, (C1-6)-알킬 또는 R(8)이며; R(8)은 (C1-6)-알킬, (C6-10)-아릴 또는 (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬[여기서, 알킬, 아릴 및 아릴알킬중의 아릴은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(10)에 의해 치환된다]이거나, 또는 R(7) 및 R(8)은 결합되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 질소-, 황- 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 잔기 R(11)에 의해 치환 또는 비치환되는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R(7a) 및 R(8a)는 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, (C6-10)-아릴 또는 (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬이며; R(9)는 수소, (C1-6)-알킬, (C6-10)-아릴, (C6-10)-아릴-(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-4)-알킬이고; R(10)은 (C1-4)-알콕시, 하이드록시카보닐, (C1-4)-알콕시카보닐, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 (C1-4)-알킬(여기서, 하나 내지 모든 수소 원자는 불소로 치환된다)이며; R(11)은 R(12) 또는 잔기 R(12)에 의해 치환 또는 비치환되는 (C1-4)-알킬, N(R(9))2에 의해 치환 또는 비치환되는 헤테로아릴 또는 (C1-4)-알킬이고; R(12)는 N(R(13))2, COOR(9), CON(R(13))2, 시아노, NR(15)-C(=NR(14))-NHR(15), C(=NR(14))-R(35), -S(O)(NR(13))-N(R(13))2 또는 C(=NR(14))-NHR(15)이며; R(13)은 R(15) 또는 (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬이고; R(14)는 R(15), 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 아릴 잔기가 치환 또는 비치환되는 (C6-14)-아릴-(C1-6)-알콕시이며; R(15)는 수소, (C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬카보닐, (C1-6)-알콕시카보닐, (C1-18)-알킬카보닐옥시-(C1-6)-알콕시카보닐, 치환 또는 비치환된 (C6-14)-아릴카보닐, 치환 또는 비치환된 (C6-14)-아릴옥시카보닐 또는 아릴 잔기가 치환 또는 비치환된 (C6-14)-아릴-(C1-6)-알콕시카보닐이고; R(16)은 수소, (C1-4)-알킬, (C1-4)-알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, N(R(13))2, 니트로, 하이드록시 또는 시아노이며; R(17)은 잔기 R(12)에 의해 치환된 (C1-8)-알킬 또는 헤테로아릴 잔기가 존재하는 경우 질소가 (C1-4)-알킬에 의해 치환 또는 비치환되어, 카운터이온으로서 X-를 갖는 N-알킬 헤테로아릴 잔기를 수득하는 헤테로아릴-(C1-4)-알킬이고; R(18)은 OR(9) 또는 NR(19)R(20)이며; R(18a)는 NR(19a)R(20a)이고; R(19) 및 R(20)은 서로 독립적으로 수소, (C1-12)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬, (C3-7)-사이클로알킬-(C1-4)-알킬(여기서, 알킬은 아미노카보닐 잔기에 의해 치환 또는 비치환된다), (C6-10)-아릴, (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬 또는 헤테로아릴-(C 1-4)-알킬이거나, 또는 R(19) 및 R(20)은 결합되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 질소-, 황- 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 페닐 또는 나프틸-부분이 클로로에 의해 치환된 나프틸-설포닐인 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 환을 형성하며; R(19a)는 수소 또는 R(20a)이고; R(20a)는 잔기 R(27)에 의해 치환된 (C1-4)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬, (C3-10)-사이클로알킬-(C1-4)-알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬-(C1-4)-알킬, (C6-10 )-아릴, (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬(여기서, 아릴은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(28)에 의해 치환된다)이거나, 또는 R(19a) 및 R(20a)는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 질소-, 황- 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 페닐 또는 SO2R(31)인 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며; R(21)은 (C6-10)-아릴, (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-4)-알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 잔기 R(12) 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 잔기 R(16)에 의해 서로 독립적으로 치환 또는 비치환되며, 이들 잔기에 의한 치환체는 헤테로아릴 잔기의 질소 원자에서 카운터이온으로서 X-를 갖는 양전하로 하전된 질소 원자를 유도한다)이고; R(22)는 OR(9), N(R(13))2 또는 질소에 결합되는 5- 또는 6-원 질소 함유 헤테로사이클릭 환이며; R(23)은 수소, 잔기 N(R(13))2에 의해 치환 또는 비치환되는 헤테로아릴, -NH-S(O)(NR(13))-(C1-4)-알킬, -S(O)(=NR(13))-N(R(13))2, R(12) 또는 R(14)이고; R(24)는 아미디노, 아세트이미도, R(29), (C6-10)-아릴 또는 잔기 R(30)에 의해 치환 또는 비치환되는 2-피리딜이며; R(25)는 1, 2 또는 3개의 잔기 R(32)로 치환 또는 비치환되는 (C1-4)-알킬, (C1-4)-알콕시카보닐, 시아노, 클로로, CO-N(R(13))2, 하이드록시카보닐, (C1-6 )-알콕시카보닐, N(R(13))2, S(O)r-(C1-4)-알킬, S(O)r-N(R(13))2 , OR(9) 또는 R(12)이거나, 또는 2개의 잔기 R(25)는 -O-CH2-O- 브리지를 형성하고; R(26)은 수소, (C1-6)-알킬, (C3-7)-사이클로알킬, (C3-7)-사이클로알킬-(C 1-4)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, N(R(13))2, 알킬 부분이 잔기 N(R(13))2에 의해 치환 또는 비치환되는 (C1-4)-알킬카보닐이거나, 또는 2개의 R(26)은 -(CH2)q-브리지(여기서, q는 3 또는 4이다)를 형성하며; R(27)은 (C1-4)-알콕시 또는 페녹시이고; R(28)은 (C1-4)-알킬, (C1-4)-알킬(여기서, 하나 내지 모든 수소 원자는 불소 또는 염소로 치환된다), (C1-4)-알콕시, 하이드록시, SO2N(R(13))2, N(R(13)) 2, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 시아노이며; R(29)는 수소, (C1-4)-알콕시카보닐, (C6-10)-아릴-(C1-4)-알킬카보닐, (C1-4)-알킬카보닐 또는 SO2R(31)이고; R(30)은 니트로 또는 N(R(13))2이며; R(31)은 (C1-4)-알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 (C1-4)-알콕시인 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환 또는 비치환되는 (C6-10)-아릴이고; R(32)는 플루오로 또는 NHR(29)이며; R(34)는 잔기 R(12)에 의해 치환되는 (C1-6)-알킬이고; R(35)는 수소, (C6-10)-아릴, 헤테로아릴, N(R(13))2 또는 N(R(13))2 또는 시아노에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-6)-알킬이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 0 또는 1이며; p는 2, 3, 4 또는 5이고; Q는 N 또는 CH이며; r은 0, 1 또는 2이고; s는 0, 1, 2, 3 또는 4이되, 단 V가 산소 또는 황인 경우 s는 2, 3 또는 4이며; t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; V는 산소, 카보닐, 황 또는 단일 결합이며; X-는 생리학적으로 허용되는 음이온이고; Y는 CH 또는 N이되, 단, 화합물 2-[2-에톡시카보닐-3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐아미노]-4-메틸-펜타노산 3급-부틸 에스테르 및 2-[2-카복시-3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐아미노]-4-메틸-펜타노산 3급-부틸 에스테르는 예외이고, R(1)이 NR(7a)R(8a)인 경우 R(6)는 R(6a)이다.