HETEROARYLHYDROXYPYRIMIDINONES AS AGONISTS OF THE APJ RECEPTORThe present invention provides compounds of Formula (I) in which all variables are as defined in the specification, and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are APJ agonists which may be used as medicaments, in particular for treating cardiovascular disorders.Formula 1. (I) compound,Or its stereoisomer, enantiomter, diastereoisomer, tautomer or officinal salt, wherein：Alk is through 1 to 5 R7Substituted C1-6Alkyl；Ring A is 5 to 6 unit's heteroaryls；Ring B is independently selected from C3-6Naphthenic base, C3-6Cycloalkenyl group, aryl, bicyclic carbocycle base and 6 unit's heteroaryls；R1Independently selected from H, halogen, NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC (=O) Rb、-(CH2)nNRaRa、- (CH2)nCN、-(CH2)nC (=O) NRaRa、-(CH2)nNRaC (=O) Rb、-(CH2)nNRaC (=O) NRaRa、-(CH2)nNRaC (= O)ORb、-(CH2)nOC (=O) NRaRa、-(CH2)nC (=O) ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、- (CH2)nNRaS(O)pRc, through 0 to 3 ReSubstituted C1-4Alkyl, through 0 to 3 ReSubstitution-(CH2)n-C3-6Carbocylic radical, and Through 0 to 3 ReSubstitution-(CH2)nHeterocycle；R2Independently selected from through 0 to 3 ReSubstituted C1-5Alkyl, through 0 to 3 ReSubstituted C2-5Alkenyl, through 0 to 3 ReSubstitution Aryl, through 0 to 3 ReSubstituted heterocycle, and through 0 to 3 ReSubstituted C3-6Naphthenic base；Precondition is to work as R2For C1-5When alkyl, carbon atom in addition to the carbon atom for being connected to pyrimidine ring and the group that is connect with the carbon atom can by O, N and S is substituted；R3Independently selected from(1) through 0 to 5 ReSubstitution-(CR4R4)rC (=O) OC1-4Alkyl,(2)-(CR4R4)rNR8R8,(3)-(CR4R4)rC (=O) NR8R8,(4) through 0 to 5 ReSubstitution-(CR4R4)rNRaC (=O) C1-4Alkyl,(5) through 0 to 5 ReSubstitution-(CR4R4)rNRaC (=O) (CR4R4)nOC1-4Alkyl,(6)-(CR4R4)r-R5,(7)-(CR4R4)r-OR5, with, and(8)-(CR4R4)rNRaC (=O) (CR4R4)nR5；R4Independently selected from H, halogen, NRaRa、OC1-4Alkyl and C1-4Alkyl；Or R4And R4The carbon atom connected together is together It is formed through 0 to 5 ReSubstituted C3-6Naphthenic base；R5It is selected from N, NR independently selected from comprising carbon atom and 1 to 36a, O and S heteroatomic-(CH2)n-C3-10Carbocyclic ring and- (CH2)nHeterocycle, each group is through 0 to 5 R6Substitution；R6Independently selected from H, halogen ,=O ,-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC (=O) Rb、-(CH2)nNRaRa、- (CH2)nCN、-(CH2)nC (=O) NRaRa、-(CH2)nNRaC (=O) Rb、-(CH2)nNRaC (=O) NRaRa、-(CH2)nNRaC (= O)ORb、-(CH2)nOC (=O) NRaRa、-(CH2)nC (=O) ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、- (CH2)nNRaS(O)pRc, through 0 to 3 ReSubstituted C1-5Alkyl, through 0 to 3 Re(the CH of substitution2)n-C3-6Carbocylic radical, Yi Jijing 0 to 3 ReSubstitution-(CH2)nHeterocycle；R6aIndependently selected from H ,-S (O)pRc,-C (=O) Rb,-C (=O) NRaRa,-C (=O) ORb、-S(O)pNRaRa, through 0 to 3 A ReSubstituted C1-5Alkyl, through 0 to 3 Re(the CH of substitution2)n-C3-6Carbocylic radical, and through 0 to 3 ReSubstitution-(CH2)n- Heterocycle；R7Independently selected from H, through 0 to 3 ReSubstituted C1-5Alkyl, through 0 to 3 Re(the CH of substitution2)n-C3-6Carbocylic radical, and Through 0 to 3 ReSubstitution-(CH2)nHeterocycle；R8And R8The nitrogen-atoms connected together is formed together is selected from N, NR comprising carbon atom and 0 to 36a, O and S it is additional miscellaneous The heterocycle of atom, the heterocycle is through 0 to 5 R6Substitution；RaAt each occurrence independently selected from H, through 0 to 5 ReSubstituted C1-6Alkyl, through 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, Through 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, through 0 to 5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocylic radical, and through 0 to 5 ReSubstitution - (CH2)nHeterocycle；Or RaAnd RaThe nitrogen-atoms connected together is formed together through 0 to 5 ReSubstituted heterocycle；RbAt each occurrence independently selected from H, through 0 to 5 ReSubstituted C1-6Alkyl, through 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, Through 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, through 0 to 5 ReSubstitution-(CH2)n-C3-10Carbocylic radical, and through 0 to 5 ReSubstitution - (CH2)nHeterocycle；RcAt each occurrence independently selected from through 0 to 5 ReSubstituted C1-6Alkyl, through 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, warp 0 to 5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, C3-6Carbocylic radical and heterocycle；RdAt each occurrence independently selected from H and through 0 to 5 ReSubstituted C1-4Alkyl；ReAt each occurrence independently selected from C1-6Alkyl (optionally replacing through halogen, OH and CN), C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl ,- (CH2)n-C3-6Naphthenic base ,-(CH2)n-C4-6Heterocycle ,-(CH2)nAryl ,-(CH2)nHeteroaryl, F, Cl, Br, CN, NO2,= O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf, C (=O) NRfRf、NRfC (=O) Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC (=O) ORf, OC (=O) NRfRfAnd-(CH2)nNRfRf；RfAt each occurrence independently selected from H, C1-5Alkyl (optionally replacing through halogen and OH), C3-6Naphthenic base and phenyl or Rf And RfThe nitrogen-atoms connected together is formed optionally together through C1-4Alkyl-substituted heterocycle；N is independently selected from zero, 1,2 and 3；R is independently selected from 1 and 2；AndP is at each occurrence independently selected from zero, 1 and 2.
APJ 수용체의 효능제로서의 헤테로아릴히드록시피리미디논본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이러한 신규 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물을 제공한다.[이미지] 여기서 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는, 특히 심혈관성 장애를 치료하기 위한 APJ 효능제이다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서alk는 1-5개의 R7로 치환된 C1-6 알킬이고;고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;고리 B는 독립적으로 C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, 아릴, 비시클릭 카르보시클릴, 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;R1은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 0-3개의 Re로 치환된 C2-5 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 탄소 원자 및 여기에 부착된 기는 피리미딘 고리에 부착된 1개를 제외하고 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;R3은 독립적으로(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,(2) -(CR4R4)rNR8R8,(3) -(CR4R4)rC(=O)NR8R8,(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,(6) -(CR4R4)r-R5,(7) -(CR4R4)r-OR5, 및(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5로부터 선택되고;R4는 독립적으로 H, 할로겐, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;R5은 독립적으로 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR6a, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되고, 각각은 0-5개의 R6으로 치환되고;R6은 독립적으로 H, 할로겐, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;R6a는 독립적으로 H, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;R7은 독립적으로 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;R8 및 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR6a, O, 및 S로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 0-5개의 R6으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;Rd는 각 경우에, 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬 (할로겐, OH, 및 CN으로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5알킬 (할로겐 및 OH로 임의로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;r은 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.