SUBSTITUTED INDOLE MCL-1 INHIBITORSThe present disclosure provides for compounds that inhibit the activity of an anti- apoptotic Bcl-2 family member Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) protein. The present disclosure also provides for pharmaceutical compositions as well as methods for using compounds for treatment of diseases and conditions (e.g., cancer) characterized by the over- expression or dysregulation of Mcl-1 protein.A comp(I)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:L1 is selected from a covalent bond or an optionally substituted bivalent straight or branched Ci-6 hydrocarbon chain wherein one or more methylene units are optionally and independently replaced with -Cy-;-Cy- is an optionally substituted bivalent ring independently selected from phenylene, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclylene, 5-6 membered heteroarylene having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or 3-8 membered saturated or partially unsaturated heterocyclylene having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;L2 is an optionally substituted bivalent straight or branched C3-6 hydrocarbon chain wherein one or two methylene units of L2 are optionally and independently replaced with -0-, -S-, or -N(R')-, and wherein two substituents of L2 are optionally taken together to form an optionally substituted bivalent ring selected from 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclylene or 3-8 membered saturated or partially unsaturated heterocyclylene having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;each R' is independently selected from hydrogen or optionally substituted C1-4 alkyl;R1 is selected from hydrogen, halogen, R, -OR, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, -N(R)2, -C(0)N(R)2, -C(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)S(0)2R, -N(R)S(0)2N(R)2, -C(0)OH, -C(0)Rx, -S(0)2OH, -S(0)Ry, or -S(0)2Ry; is selected from -C(0)-L -Rz, -C(0)N(R)-L -Rz, -C(0)N(R)-C(R)2-L -Rz, -C(0)0-L -Rz or -C(0)S-L -Rz;is selected from a covalent bond or an optionally substituted bivalent straight or branched Ci-8 hydrocarbon chain wherein one or more methylene units are optionally and independently replaced with -Cy- -0-, -S- -N(R)-, -N(R)C(0)- -N(R)S(0)2- -C(O)- -C(0)N(R)-, -S(O)- -S(0)2- or -S(0)2N(R)-;is selected from hydrogen, R, -Cy-R, -OR, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, -N(R)2, -C(0)N(R)2, -C(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)S(0)2R, -N(R)S(0)2N(R)2, -C(0)OH, -C(0)Rx, -S(0)2OH, or -S(0)2Ry, or is selected from:Rx is selected from -C(0)OR, -N(R)S(0)2CF3, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR,-N(R)C(0)N(R)2, or -N(R)S(0)2R;Ry is selected from -N(R)C(0)CF3, -N(R)C(0)R, or -N(R)C(0)N(R)2;each R is independently selected from hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-12 aliphatic or a ring selected from a 3-10 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, phenyl, a 6-10 membered bicyclic saturated, partially unsaturated or aryl ring, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, a 5- 6 membered heteroaryl ring having 1 -4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, a 7-10 membered bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, an 8-10 membered bicyclic heteroaryl ring having 1 -5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 12-15 membered tricyclic heteroaryl ring having 1 -5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;R3 is an optionally substituted ring selected from a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aromatic carbocyclic ring, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or an 8-10 membered bicyclic heteroaromatic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;each of R4, R5, and R6 is independently selected from R, halogen, -CN, -N02, -C(0)OR', -OR', -SR', -C(0)N(R')2 -N(R')2, -S(0)2N(R')2, -N(R')S(0)2CF3, -C(0)R', -N(R')C(0)R', -S(0)R', -S(0)2R', -N(R')C(0)OR', and -N(R')S(0)2R';R7 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -N02, -C(0)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(0)2OR, -P(0)(OH)2, -C(0)N(R)2, -N(R)2, -S(0)2N(R)2, -N(R)S(0)2CF3, -C(0)N(R)S(0)2R, -S(0)2N(R)C(0)OR, -S(0)2N(R)C(0)N(R)2, 'C(0)R, -C(0)N(R)S(0)2CF3, -N(R)C(0)R, -OC(0)R, -OC(0)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(0)R, -S(0)2R, -N(R)C(0)OR, or -N(R)S(0)2R, or an optionally substituted group selected from Ci-6 aliphatic or a ring selected from a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, phenyl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, an 8-14 membered bicyclic or polycyclic saturated, partially unsaturated or aryl ring, a 7-14 membered bicyclic or poly cyclic saturated or part...
치환된 인돌 ＭＣＬ-1 억제제본 발명은 항-세포자멸사 Bcl-2 과 구성원 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1) 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 Mcl-1 단백질의 과발현 또는 이상조절을 특징으로 하는 질병 및 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 I]상기 식에서,L1은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;-Cy-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며;L2는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C3-6 탄화수소 쇄이며, L2의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R')-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며, L2의 2개의 치환기는 임의로 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리를 형성하며;각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;R1은 수소, 할로겐, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH, -S(O)Ry 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되며;R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz, -C(O)O-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되며;L3은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;Rz는 수소, R, -Cy-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,로부터 선택되며;Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며;Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며;각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 12 내지 15원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며;R3은 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10원 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리이며;R4, R5 및 R6의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며;R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되며;임의로 R1 및 R2, R1 및 R7, R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7은 그들의 개재된 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리를 형성한다.