Combination of MCL-1 inhibitor and standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereofA combination comprising a Mcl-1 inhibitor and a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine and hypomethylating agents, and compositions and uses thereof.A combination, comprising:(a) mcl-1 inhibitors of formula (i):wherein:◆ d represents cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl,◆ e represents a furyl, thienyl or pyrrolyl ring,◆x1、x3、x4and x5independently of one another, represent a carbon atom or a nitrogen atom,◆x2represents c-r26a group or a nitrogen atom, or a salt thereof,◆which means that the ring is aromatic in nature,◆ y represents a nitrogen atom or c-r3the radical(s) is (are),◆ z represents a nitrogen atom or c-r4the radical(s) is (are),◆r1represents a halogen atom, a straight chain or a branched chain (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)2-c6) alkenyl, straight-chain or branched (c)2-c6) alkynyl, straight-chain or branched (c)1-c6) polyhaloalkyl, hydroxy (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)1-c6) alkoxy, -s- (c)1-c6) alkyl, cyano, nitro, -cy8-alkyl (c)0-c6)-nr11r11', -o-alkyl (c)1-c6)-nr11r11', -o-alkyl (c)1-c6)-r12、-c(o)-or11、-o-c(o)-r11、-c(o)-nr11r11’、-nr11-c(o)-r11’、-nr11-c(o)-or11', -alkyl (c)1-c6)-nr11-c(o)-r11’、-so2-nr11r11' or-so2alkyl (c)1-c6)，◆r2、r3、r4and r5independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched chain (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)2-c6) alkenyl, straight-chain or branched (c)2-c6) alkynyl, straight-chain or branched (c)1-c6) polyhaloalkyl, hydroxy (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)1-c6) alkoxy, -s- (c)1-c6) alkyl, cyano, nitro, -alkyl (c)0-c6)-nr11r11’、-o-cy1-alkyl (c)0-c6)-cy1-alkenyl (c)2-c6)-cy1-alkynyl (c)2-c6)-cy1-o-alkyl (c)1-c6)-nr11r11', -o-alkyl (c)1-c6)-r12、-c(o)-or11、-o-c(o)-r11、-c(o)-nr11r11’、-nr11-c(o)-r11’、-nr11-c(o)-or11', -alkyl (c)1-c6)-nr11-c(o)-r11’、-so2-nr11r11' or-so2alkyl (c)1-c6)，or (r)1、r2)、(r2、r3)、(r3、r4)、(r4、r5) the substituents of the pair, together with the carbon atom bearing them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted by 1 to 2 heteroatoms selected from halogen, straight-chain or branched (c)1-c6) alkyl, -alkyl (c)0-c6)-nr11r11’、-nr13r13', -alkyl (c)0-c6)-cy1or a group substituted by oxo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,◆r6and r7independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched chain (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)2-c6) alkenyl, straight-chain or branched (c)2-c6) alkynyl, straight-chain or branched (c)1-c6) polyhaloalkyl, hydroxy, straight or branched chain (c)1-c6) alkoxy, -s- (c)1-c6) alkyl, cyano, nitro, -alkyl (c)0-c6)-nr11r11', -o-alkyl (c)1-c6)-nr11r11’、-o-cy1-alkyl (c)0-c6)-cy1-alkenyl (c)2-c6)-cy1-alkynyl (c)2-c6)-cy1-o-alkyl (c)1-c6)-r12、-c(o)-or11、-o-c(o)-r11、-c(o)-nr11r11’、-nr11-c(o)-r11’、-nr11-c(o)-or11', -alkyl (c)1-c6)-nr11-c(o)-r11’、-so2-nr11r11' or-so2alkyl (c)1-c6)，or when grafted to two adjacent carbon atoms, (r)6、r7) the substituents of the pair, together with the carbon atom bearing them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be chosen from linear or branched (c)1-c6) alkyl, -nr13r13', -alkyl (c)0-c6)-cy1or a group substituted by oxo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,◆ w represents-ch2-a group, -nh-group or an oxygen atom,◆r8represents a hydrogen atom, a straight chain or a branched chain (c)1-c8) alkyl, -chrarbradical, aryl, heteroaryl, arylalkyl (c)1-c6) radical or heteroarylalkyl (c)1-c6) the radical(s) is (are),◆r9represents a hydrogen atom, a straight chain or a branched chain (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)2-c6) alkenyl, straight-chain or branched (c)2-c6) alkynyl, -cy2-alkyl (c)1-c6)-cy2-alkenyl (c)2-c6)-cy2-alkynyl (c)2-c6)-cy2、-cy2-cy3-alkynyl (c)2-c6)-o-cy2、-cy2alkyl (c)0-c6) -o-alkyl (c)0-c6)-cy3halogen atom, cyano group, -c (o) -r14or-c (o) -nr14r14’，◆r10represents a hydrogen atom, a straight chain or a branched chain (c)1-c6) alkyl, straight or branched chain (c)2-c6) alkenyl, straight-chain or branched (c)2-c6) alkynyl, arylalkyl (c)1-c6) radical, cycloalkylalkyl (c)1-c6) radical, straight-chain or branched (c)1-c6) polyhaloalkyl or-alkyl (c)1-c6)-o-cy4，or when grafted to two adjacent carbon atoms, (r)9、r10) the substituents of the pair, together with the carbon atom bearing them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,◆r11and r11' independently of one another denotes a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched chain (c)1-c6) alkyl or-alkyl (c)0-c6)-cy1，or (r)11、r11') the substituents of the pair form, together with the nitrogen atom which carries them, an aromatic or nonaromatic ring consisting of 5 to 7 ring members which, in addition to the nitrogen atom, may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, ...
MCL-1 억제제와 혈액암에 대한 표준 치료제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물Mcl-1 억제제, 및 안트라사이클린, 사이타라빈 및 저메틸화제로부터 선택되는 제2 항암제를 포함하는 조합물, 및 이의 조성물 및 용도.동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한(a) 하기 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및(b) 안트라사이클린, 사이타라빈 및 저메틸화제로부터 선택되는 제2 항암제를 포함하는 조합물:[이미지]상기 식에서,◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내며,◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내며,◆ [이미지]는 고리가 방향족임을 의미하며,◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성된 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)를 나타내거나,쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우 이들이 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내며,◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들이 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며,◆ R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, [이미지] 또는 [이미지]을 나타내며, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있으며, ◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 해당 질소가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ Cy9는 [이미지]을 나타내거나, Cy9는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내며,◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내며,◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드...