Novel lactam metalloprotease inhibitorsThe present application describes novel lactams and derivatives thereof of formula I: or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein rings ring B is a 4-8 membered cyclic amide containing from 0-3 additional heteroatoms selected from N, O, and S, which are useful as metalloprotease inhibitors.Formula i compoundor its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt form, wherein: a is selected from cor5、-co 2h、ch 2co 2h、-co 2r 6、-conhoh、-conhor 5、 -conhor 6、-nhr a、-n(oh)cor 5、-sh、-ch 2sh、so 2nhr a、 -sn 2h 2r a、po(oh) 2and po (oh) nhra ring b be contain 0-3 other be selected from o, nraand s (o)phetero atom, the 4-8 unit ring-type acid amides of the carbonyl that 0-1 is other and 0-1 two keys; r1for u-x-y-z-ua-x a-y a-z a u does not exist or is selected from o, nra、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)nr a、 nr ac(o)、oc(o)o、oc(o)nr a、nr ac(o)o、nr ac(o)nr a、 s(o) p、s(o) pnr a、nr as(o) pand nraso 2nr a there is not or is selected from c in x1-10alkylidene, c2-10alkylene group and c2-10inferior alkynyl group; y does not exist or is selected from o, nra、s(o) pand c (o); there is not or selects a free 0-5 r in zbthe c that replaces3-13carbocyclic residue and contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by 0-5 rbthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; uathere are not or are selected from o, nra、c(o)、c(o)o、oc(o)、c(o)nr a、 nr ac(o)、oc(o)o、oc(o)nr a、nr ac(o)o、nr ac(o)nr a、 s(o) p、s(o) pnr a、nr as(o) pand nraso 2nr a； x athere do not is or is selected from c1-10alkylidene, c2-10alkylene group and c2-10inferior alkynyl group; yathere are not or are selected from o, nra、s(o) pand c (o); zabe selected from h, by 0-5 rcthe c that replaces3-13carbocyclic residue and contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by 0-5 rcthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; r2be selected from h, q ', c1-10alkylidene-q ', c2-10alkylene group-q ', c2-10inferior alkynyl group-q ', (crr ')r’o(crr’) r-q’、(crr’) r’nr a(crr’) r-q’、 (crr’) r’nr ac(o)(crr’) r-q’、(crr’) r’c(o)nr a(crr’) r-q’、 (crr’) r’c(o)(crr’) r-q’、(crr’) r’c(o)o(crr’) r-q’、 (crr’) r’s(o) p(crr’) r-q’、(crr’) r’so 2nr a(crr’) r-q’、 (crr’) r’nr ac(o)nr a(crr’) r-q’、(crr’) r’oc(o)nr a(crr’) r-q ' and (crr ')r’nr ac(o)o(crr’) r-q '; r, independently be selected from h, ch in each case3、ch 2ch 3、ch＝ch 2、 ch＝chch 3and ch2ch＝ch 2 r ', independently be selected from h, ch in each case3、ch 2ch 3and ch (ch3) 2 perhaps r1and r2in conjunction with forming by r1' and 0-3 rbthe c that replaces3-13carbocyclic residue or contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by r1' and 0-3 rbthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; q ' is selected from h, by 0-5 rbthe c that replaces3-13carbocyclic residue and contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by 0-5 rbthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; r1' be ua-x a-y a-z a； r 3be selected from h, q, c1-10alkylidene-q, c2-10alkylene group-q, c2-10inferior alkynyl group-q, (crr ')r’o(crr’) r-q、(crr’) r’nr a(crr’) r-q、 (crr’) rc(o)(crr’) r-q、(crr’) rc(o)o(crr’) r-q、 (crr’) r’oc(o)(crr’) r-q、(crr’) rc(o)nr a(crr’) r-q、 (crr’) r’nr ac(o)(crr’) r-q、(crr’) r’oc(o)o(crr’) r-q、 (crr’) r’oc(o)nr a(crr’) r-q、(crr’) r’nr ac(o)o(crr’) r-q、 (crr’) r’nr ac(o)nr a(crr’) r-q、(crr’) r’s(o) p(crr’) r-q、 (crr’) r’so 2nr a(crr’) r-q、(crr’) r’nr aso 2(crr’) r-q、 (crr’) r’nr aso 2nr a(crr’) r-q、(crr’) r’nr ac(o)(crr’) r”nhq、 (crr’) r’nr ac(o)(crr’) rnhc(o)or a(crr ')r’nr ac(o)(crr’) rnhc(o)(crr’) rnhc(o)or a q is selected from h, by 0-5 rbthe c that replaces3-13carbocyclic residue and contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by 0-5 rbthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; r4be selected from h, c1-10alkylidene-h, c2-10alkylene group-h, c2-10inferior alkynyl group-h, (crr ')r’o(crr’) r-h、(crr’) r’nr a(crr’) r-h、(crr’) r’c(o)(crr’) r-h、(crr’) r’c(o)o(crr’) r-h、(crr’) r’oc(o)(crr’) r-h、 (crr’) r’c(o)nr a(crr’) r-h、(crr’) r’nr ac(o)(crr’) r-h、 (crr’) r’oc(o)o(crr’) r-h、(crr’) r’oc(o)nr a(crr’) r-h、 (crr’) r’nr ac(o)o(crr’) r-h、(crr’) r’nr ac(o)nr a(crr’) r-h、 (crr’) r’s(o) p(crr’) r-h、(crr’) r’so 2nr a(crr’) r-h、 (crr’) r’nr aso 2(crr’) r-h and (crr ')r’nr aso 2nr a(crr’) r-h; perhaps, r3and r4in conjunction with forming by r1' and 0-3 rbthe c that replaces3-13carbocyclic residue or contain that 1-4 is selected from the hetero atom of n, o and s and by r1' and 0-3 rbthe heterocycle system of 5-14 unit that replaces; ra, independently be selected from each case h, c1-4alkyl, phenyl and benzyl; ra', independently be selected from each case h, c1-4alkyl, phenyl and benzyl; ra', independently be selected from each case h, c1-4alkyl, benzyl, c3-7carbocyclic residue or contain 1-4 and be selected from the heteroatomic 5-6 unit hetero-aromatic ring of n, o and s; perhaps, raand ra' form together with nitrogen that they connect and contain 0-1 the heteroatomic 5 or 6 other rings that are selected from n, o and s; rb, independently be selected from each case c1-6alkyl, ora、cl、f、br、i、＝o、 cn、no 2、nr ar a’、c(o)r a”、c(o)or a、c(o)nr ar a’、 s(o) 2nr ar a’、s(o) pr a、cf 3and cf2cf 3； r c, independently be selected from each case c1-6alkyl, ora、cl、f、br、i、＝o、 cn、no 2、nr ar a’、c(o)r a、c(o)or a、c(o)nr ar a’、 nr ac(o)nr ar a’、s(o) 2nr...
신규 락탐 메탈로프로테아제 억제제 본 출원은 메탈로프로테아제 억제제로 유용한 화학식 (I)의 신규 락탐 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.<화학식 I>식중, 고리 B는 N, O 및 S에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자를 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이다.  화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 제약상 허용되는 염. <화학식 I> 상기식에서, A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)COR5, -SH, -CH2SH, -SO2NHRa, SN2H2Ra, PO(OH)2 및 PO(OH)NHRa에서 선택되고; 고리 B는 0, NRa 및 S(O)P에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이고; R1은 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za이고; U는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)P, S(O)PNRa, NRaS(O)P 및 NRaSO2NRa에서 선택되고; X는 부재이거나 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌 및 C2-10 알키닐렌에서 선택되고; Y는 부재이거나 0, NRa, S(0)P 및 C(0)에서 선택되고; Z는 부재이거나 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고; Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(0)NRa, NRaC(0), OC(0)0, OC(0)NRa, NRaC(0)0, NRaC(0)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p 및 NRaSO2NRa에서 선택되고; Xa는 부재이거나 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, C2-10 알키닐렌에서 선택되고; Ya는 부재이거나 0, NRa, S(O)P 및 C(O)에서 선택되고; Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고; R2는 H, Q', C1-10 알킬렌-Q', C2-10 알케닐렌-Q', C2-10 알키닐렌-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR') r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)P(CRR')r-Q', (CRR')r'S02NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q' 및 (CRR')r'NRaC(O)O(CRR') r-Q'에서 선택되고; R은 각각 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3 및 CH2CH=CH2에서 독립적으로 선택되고; R'은 각각 H, CH3, CH2CH3 및 CH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고; 이외에, R1 및 R2가 결합되어 R1' 및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1' 및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고; Q'은 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고; R1'은 Ua-Xa-Ya-Za이고; R3는 H, Q, C1-10 알킬렌-Q, C2-10 알케닐렌-Q, C2-10 알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR') rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NR a(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)P(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO 2(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR') r-Q, (CRR')r'NRaC(0)(CRR')r"NHQ, (CRR')r'NRaC(0)(CRR') rNHC(0)ORa 및 (CRR')r'NRaC(0)(CRR')rNHC(0)(CRR')rNHC(0)ORa에서 선택되고; Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고; R4는 H, C1-10 알킬렌-H, C2-10 알케닐렌-H, C2-10 알키닐렌-H, (CRR')r'O(CRR')r-H, (CRR')r'NRa(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-H, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'S(O)P(CRR')r-H, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-H 및 (CRR')r'NRaSO 2NRa(CRR')r-H에서 선택되고; 이외에, R3 및 R4가 결합되어 R1' 및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13 카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1' 및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고; Ra는 각각 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; Ra'는 각각 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; Ra"는 각각 H, C1-4 알킬, 벤질, C3-7 카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로방향족 고리에서 독립적으로 선택되고; 이외에, Ra 및 Ra'는 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 1개의 추가의 이종원자를 함유하는 5 또는 6 원의 고리를 형성하고; Rb는 각각 C1-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NR aRa', C(O)Ra", C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3 및 CF2CF3에서 독립적으로 선택되고; Rc는 각각 C1-6 알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NR aRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaC(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH3, (CRR')sO(CRR')s'Rd, (CRR')sS(O)p(CRR')s'Rd, (CRR')sNRa(CRR')s'Rd, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되고; R5는 각각 0 내지 2개의 Rb로 치환된 C1-10 알킬 및 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1-8 알킬에서 선택되고; Rd는 각각 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 비페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 나프틸 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴계에서 독립적으로 선택되고; R6는 각각 페닐, 나프틸, C1-10 알킬-페닐-C1-6 알킬-, C3-11 시클로알킬, C1-6 알킬카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C1-6 알콕시카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C 2-10 알콕시카르보닐, C3-6 시클로알킬카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시카르보닐옥시-C 1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3 알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3 알킬-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬카르보닐옥시-C 1-3 알킬-, [5-(C1-5 알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10 알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)R9, -CH(R8)OC(=O)OR9 및 <그림>에서 선택되고; R7은 H 및 C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬- 및 페닐-C1-6 알킬-에서 선택되고; R7a는 H 및 C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬- 및 페닐-C1-6 알킬-에서 선택되고; R8는 H 및 C1-4 선형 알킬에서 선택되고; R9는 H, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C1-8 알킬, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C3-8 시클로알킬 및 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고; Re는 각각 C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-5 알콕시, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고 ; p는 각각 0, 1 및 2에서 선택되고; r은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고; r'은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고; r"은 각각 1, 2 및 3에서 선택되고; s는 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택되고; s'은 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택된다.