Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonistsThe invention discloses prostaglandin agonists of formula (I), in which, for example, A is a sulphonyl or acyl group, B is N or CH, M contains a ring and K and Q are linking groups, methods of using such prostaglandin agonists, pharmaceutical compositions containing such prostaglandin agonists and kits useful for the treatment of bone disorders including osteoporosis.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof or its prodrug wherein (i): b is n;a is (c 1-c 6) alkyl sulphonyl, (c 3-c 7) naphthene sulfamide base, (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 6) alkyl sulphonyl, described a part on carbon optionally by hydroxyl, (c 1-c 4) alkyl or halogen singly replacement independently of one another, two replacements or three replacements; q is-(c 2-c 6) alkylidene group-w-(c 1-c 3) alkylidene group-, -(c 3-c 8) alkylidene group-, described-(c 3-c 8) alkylidene group-optionally be independently from each other fluorine or (c by maximum 4 1-c 4) substituting group of alkyl replaces, -x-(c 1-c 5) alkylidene group-, -(c 1-c 5) alkylidene group-x-, -(c 1-c 3) alkylidene group-x-(c 1-c 3) alkylidene group-, -(c 2-c 4) alkylidene group-w-x-(c 0-c 3) alkylidene group-, -(c 0-c 4) alkylidene group-x-w-(c 1-c 3) alkylidene group-, -(c 2-c 5) alkylidene group-w-x-w-(c 1-c 3) alkylidene group-, two w that wherein occurred can be identical or different, -(c 1-c 4) alkylidene group-vinylidene-(c 1-c 4) alkylidene group-, -(c 1-c 4) alkylidene group-vinylidene-(c 0-c 2) alkylidene group-x-(c 0-c 5) alkylidene group-, -(c 1-c 4) alkylidene group-vinylidene-(c 0-c 2) alkylidene group-x-w-(c 1-c 3) alkylidene group-, -(c 1-c 4) alkylidene group-ethynylene-(c 1-c 4) alkylidene group-, or -(c 1-c 4) alkylidene group-ethynylene-x-(c 0-c 3) alkylidene group-; w be oxygen, sulphur, sulfino, alkylsulfonyl, amino-sulfonyl-,-list-n-(c 1-c 4) alkylidene amino alkylsulfonyl, sulfuryl amino, n-(c 1-c 4) alkylidene group sulfuryl amino, formamido group, n-(c 1-c 4) alkylidene group formamido group, formamido group oxygen base, n-(c 1-c 4) alkylidene group formamido group oxygen base, formamyl ,-list-n-(c 1-c 4) alkylidene amino formyl radical, carbamoyloxy or-list-n-(c 1-c 4) the alkylidene amino methanoyl, wherein said w alkyl is replaced by 1-3 fluorine selectivity on carbon; x is 5 or 6 yuan of aromatic rings, optionally contains 1 or 2 heteroatomss that are independently from each other oxygen, nitrogen and sulphur in the ring; described ring is optionally by halogen, (c 1-c 3) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoro-methoxy, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl group or formamyl singly replacement or two replacements independently of one another; z is carboxyl, (c 1-c 6) carbalkoxy, tetrazyl, 1,2,4-oxadiazole base, 5-oxo-1,2,4-oxadiazole base, (c 1-c 4) alkyl sulfonyl-amino formyl radical or benzenesulfonyl formamyl; k is chemical bond, (c 1-c 8) alkylidene group, sulfo-(c 1-c 4) alkylidene group or oxygen (c 1-c 4) alkylidene group, described (c 1-c 8) alkylidene group is saturated or monounsaturated, wherein k is optionally singly replaced independently of one another, two replaces or three replace by fluorine, methyl or chlorine; m is-ar ,-ar 1-v-ar 2,-ar 1-s-ar 2or-ar 1-o-ar 2, wherein-ar, ar 1and ar 2be the first ring of fractional saturation, saturated fully or complete undersaturated 5-8 independently of one another, optionally contain 1-4 heteroatoms that is independently from each other oxygen, sulphur and nitrogen in the ring, or, optionally contain 1-4 heteroatoms that is independently from each other nitrogen, sulphur and oxygen in the ring by two condensed fractional saturations, saturated fully or undersaturated fully 5 or 6 yuan of dicyclos that ring is formed; described ar, ar 1and ar 2part is optionally replaced by maximum 3 substituting groups on carbon, if this part is a monocycle, replacement is on a ring, if this part is a dicyclo, then replacing is that described substituting group is independently from each other r on a ring or two rings 1, r 2and r 3, r wherein 1, r 2and r 3be hydroxyl, nitro, halogen, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 1-c 4) alkoxyl group (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) carbalkoxy, (c 1-c 7) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyloyl, formyl radical, (c 1-c 8) alkyloyl, (c 1-c 6) alkyloyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 4) alkanoylamino, (c 1-c 4) alkoxycarbonyl amido, sulfonamido, (c 1-c 4) alkyl sulfonyl amino, amino, list-n-or two-n, n-(c 1-c 4) alkylamino, formamyl, list-n-or two-n, n-(c 1-c 4) alkyl-carbamoyl, cyano group, mercaptan, (c 1-c 6) alkylthio, (c 1-c 6) alkyl sulphinyl, (c 1-c 4) alkyl sulphonyl or list-n-or two-n, n-(c 1-c 4) the alkylamino sulfinyl; r 1, r 2and r 3on carbon, optionally singly replaced independently, two replace or three replace by halogen or hydroxyl; v is chemical bond or is optionally singly replaced independently or dibasic (c by hydroxyl or fluorine 1-c 3) alkylidene group, condition is, when k is (c 2-c 4) alkylidene group, m be ar and ar be ring penta-1-base, hexamethylene-1-base, ring heptan-when 1-base or ring suffering-1-base, then described (c 5-c 8) naphthenic substituent is not substituted on the same position with hydroxyl; or (ii)b is n;a is (c 1-c 6) alkyloyl or (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 6) alkyloyl, described a part is optionally singly replaced inde...
특정 프로스타글란딘 작용물질에 의해 골량 손실을 예방하고 골량을 복원시키는 방법 본 발명은 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 작용물질, 이러한 프로스타글란딘 작용물질의 사용방법, 이러한 프로스타글란딘 작용물질을 함유하는 약학 조성물 및 골다공증을 비롯한 골 장애를 치료하는데 유용한 키트에 관한 것이다:화학식 I 상기 식에서,A는 설포닐 또는 아실기이고;B는 N 또는 CH이고;M은 환을 함유하고;K 및 Q는 결합기이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구체: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, (i) B는 N이고; A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이고, 상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4) 알킬 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C3-C8)알킬렌, -X-(C1-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C 5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C 3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고; W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C 4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고; 이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고; X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고, 상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고; Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고; K는 결합, (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고; M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 또는 -Ar1-O-Ar 2이고, 이때, Ar, Ar1 및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고; 상기 Ar, Ar1 및 Ar2 잔기는, R1, R2 및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2 및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C 7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로, 상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고; R1, R2 및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고; V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고; 단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않거나; 또는 (ii) B는 N이고; A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C 6)알카노일이고, 상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-(이때, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C 5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C 3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌이고; W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐-, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복사미도, N-(C1-C 4)알킬렌카복사미도, 카복사미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복사미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시, 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이고, 이때, 상기 W 알킬기는 1 내지 3개의 불소로 탄소상에서 선택적으로 치환되고; X는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원 방향족 환이고, 상기 환은 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 또는 카바모일로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고; Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고; K는 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C 4)알킬렌이고; 상기 (C1-C8)알킬렌은 선택적으로 모노-불포화되고, K는 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되고; M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 또는 -Ar1-O-Ar 2이고, 이때 Ar, Ar1 및 Ar2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 각각 독립적으로 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원환, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는, 2개의 접합되고 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고; 상기 Ar, Ar1 및 Ar2 잔기는, R1, R2 및 R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체[이때, R1, R2 및 R3은 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C 7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이다]로, 상기 잔기가 모노사이클릭이면, 하나의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고, 상기 잔기가 비사이클릭이면, 하나 또는 두 개의 환상에서 탄소상에서 선택적으로 치환되고; R1, R2 및 R3는 탄소상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 모노, 디- 또는 트리-치환되고; V는 결합, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이고; 단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이고 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일이면, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 하이드록시로 하나의 위치에서 치환되지 않고; 단, 6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥산산 및 이의 에틸 에스테르는 포함되지 않거나, 또는 (iii) B는 C(H)이고; A는 (C1-C6)알카노일, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C 6)알카노일이고, 상기 A 잔기는 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 선택적으로 모노-...