NOVEL PYRAZOLO-PYRROLO-PYRIMIDINE-DIONE DERIVATIVES AS P2X3 INHIBITORSThe present invention covers substituted pyrazolo-pyrrolo-pyrimidine-dione (PPPD) compounds of general formula (I): in which R1, R2 and R3 are as defined herein, methods of preparing said compounds, pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds and the use of said compounds for manufacturing pharmaceutical compositions for the treatment or prophylaxis of diseases, in particular of neurogenic diseases, as a sole agent or in combination with other active ingredients.A compound of formula (i) and stereoisomers, n-oxides, hydrates, solvates and salts thereof, and mixtures thereof:whereinr1representative h, c1-c6alkyl radical, c3-c5-cycloalkyl, - (c)1-c3-alkyl) - (c3-c5-cycloalkyl) or halogen, wherein said c is1-c6alkyl radical, c3-c5-cycloalkyl and- (c)1-c3-alkyl) - (c3-c5-cycloalkyl) optionally substituted by one or more fluorine atoms;r2represents·h，·oh，the presence of a halogen, in particular,·-cn，·-co2h，·-c(o)r5，·-c(o)or5，·-c(o)nh2，·-c(o)n(r4)(r5)，·nh2，·-n(r4)(r5)，·-n(r4)c(o)r5，·-n(r4)-c(o)or5，·-n(r4)c(o)n(r4)(r5)，·-n(r4)so2r5，·-so2r8，·-so2nh2，·-so2n(r8)(r9)，·c1-c6-alkyl, optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents r2athe substitution is carried out by the following steps,·c2-c6-alkenyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents r2athe substitution is carried out by the following steps,·c2-c6-alkynyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents r2athe substitution is carried out by the following steps,·c3-c7cycloalkyl optionally substituted by one or more identical or different substituents r2bthe substitution is carried out by the following steps,·-oc1-c6-alkyl, optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents r2athe substitution is carried out by the following steps,·-oc3-c7cycloalkyl optionally substituted by one or more identical or different substituents r2bthe substitution is carried out by the following steps,4-to 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 4-to 6-membered heterocycloalkyl comprises 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)2c) o, s, so and so2and wherein said 4-to 6-membered heterocycloalkyl is optionally substituted at one or more carbon atoms by 1 to 4 identical or different substituents r2dsubstituted, and wherein optionally in said 4-to 6-membered heterocycloalkyl, one-ch adjacent to the nitrogen atom2-a group, if present, is replaced by a-c (═ o) -group,5-to 6-membered heterocycloalkenyl, wherein the 5-to 6-membered heterocycloalkenyl comprises 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)2c) o, s, so and so2and wherein said 5-to 6-membered heterocycloalkenyl is optionally substituted at one or more carbon atoms with 1 to 4 identical or different substituents r2dsubstituted, and wherein optionally in the 5-to 6-membered heterocycloalkenyl, one-ch adjacent to the nitrogen atom2-a group, if present, is replaced by a-c (═ o) -group,6-to 9-membered heterobicycloalkyl, wherein the 6-to 9-membered heterobicycloalkyl comprises 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)2c) o, s, so and so2and wherein the 6-to 9-membered heterobicycloalkyl is optionally substituted at one or more carbon atoms by 1 to 4 identical or different substituents r2dsubstituted, and wherein optionally in said 6-to 9-membered heterobicycloalkyl, one-ch adjacent to the nitrogen atom2-a group, if present, is replaced by a-c (═ o) -group,phenyl, optionally substituted by 1 to 3 identical or different substituents r2dis substituted, or5 or 6 membered heteroaryl, wherein the 5 membered heteroaryl comprises 1,2 or 3 heteroatoms or heteroatom containing groups independently selected from: s, n, nh, n (r)2c) and o, and wherein the 6-membered heteroaryl comprises 1 or 2n, and wherein the 5-or 6-membered heteroaryl is optionally substituted by 1 to 3, the same or different, at one or more carbon atomssubstituent r of2dsubstitution;r2arepresents·c3-c5cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents r10the substitution is carried out by the following steps,·f，·cl，·oh，·o(r6)，·cn，·-c(o)nh2，·-c(o)n(r4)(r5)，·n(r4)(r5)，·-n(r4)c(o)r5，4-to 6-membered heterocycloalkyl comprising 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)7) o, s, so and so2and wherein said 4-to 6-membered heterocycloalkyl is optionally substituted at one or more carbon atoms by 1 to 4 identical or different substituents r10substituted, and wherein optionally in said 4-to 6-membered heterocycloalkyl, one-ch adjacent to the nitrogen atom2-a group, if present, is replaced by a-c (═ o) -group,5-to 6-membered heterocycloalkenyl comprising 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)7) o, s, so and so2and wherein said 5-to 6-membered heterocycloalkenyl is optionally substituted at one or more carbon atoms with 1 to 4 identical or different substituents r10substituted, and wherein optionally in the 5-to 6-membered heterocycloalkenyl, one-ch adjacent to the nitrogen atom2-a group, if present, is replaced by a-c (═ o) -group,6-to 9-membered heterobicycloalkyl comprising 1 or 2 heteroatoms or heteroatom-containing groups independently selected from: n, nh, n (r)7) o, s, so and so2and wherein the 6-to 9-membered heterobicycloalkyl is optionally substituted at one ...
P2X3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체본 발명은 화학식 (I)의 치환된 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 (PPPD) 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 신경원성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다:[이미지] 여기서 R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물:[이미지]여기서R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C5-시클로알킬, -(C1-C3-알킬)-(C3-C5-시클로알킬) 또는 할로겐을 나타내고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C5-시클로알킬 및 -(C1-C3-알킬)-(C3-C5-시클로알킬)은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;R2는ㆍ H,ㆍ -OH,ㆍ 할로겐,ㆍ -CN,ㆍ -CO2H,ㆍ -C(O)R5,ㆍ -C(O)OR5,ㆍ -C(O)NH2,ㆍ -C(O)N(R4)(R5),ㆍ NH2,ㆍ -N(R4)(R5),ㆍ -N(R4)C(O)R5,ㆍ -N(R4)-C(O)OR5,ㆍ -N(R4)C(O)N(R4)(R5),ㆍ -N(R4)SO2R5,ㆍ -SO2R8,ㆍ -SO2NH2,ㆍ -SO2N(R8)(R9),ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2a로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2a로 임의로 치환된 C2-C6-알케닐,ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2a로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐,ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R2b로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬,ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2a로 임의로 치환된 -OC1-C6-알킬,ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R2b로 임의로 치환된 -OC3-C7-시클로알킬,ㆍ N, NH, N(R2c), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,ㆍ N, NH, N(R2c), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는 -C(=O)- 기로 대체됨,ㆍ N, NH, N(R2c), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는, 존재하는 경우에 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2d로 임의로 치환된 페닐, 또는ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R2c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R2d로 임의로 치환됨을 나타내고;R2a는ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R10으로 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬,ㆍ F,ㆍ Cl,ㆍ OH,ㆍ O(R6),ㆍ -CN,ㆍ -C(O)NH2,ㆍ -C(O)N(R4)(R5),ㆍ -N(R4)(R5),ㆍ -N(R4)C(O)R5,ㆍ N, NH, N(R7), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,ㆍ N, NH, N(R7), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,ㆍ N, NH, N(R7), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH2- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨, 또는ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R7) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R10으로 임의로 치환됨을 나타내고;R2b는 C1-C4-알킬, Cl, F, OH, -C(O)N(R4)(R5), N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R5, 또는 NH, N, N(R7), O 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고,여기서 상기 C1-C4-알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고;R2c는 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, -(C1-C3-알킬)-(C3-C5-시클로알킬), -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R8, 또는 N, NH, N(R7), O 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;여기서 상기 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, (C1-C3-알킬)-(C3-C5-시클로알킬) 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고;R2d는 F, Cl, OH, CN, -C(O)N(R4)(R5), N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R5, C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, -OC1-C4-알킬, -OC3-C5-시클로알킬, 또는 N, NH, N(R7), O 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;여기서 상기 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, -OC1-C4-알킬, -OC3-C5-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고;R3은ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R3a로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R3b로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬,ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R3c), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R3d로 임의로 치환됨,ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R3c), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R3d로 임의로 치환됨,ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R3d로 임의로 치환된 페닐, 또는ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, S, N, NH, N(R3c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R3d로 임의로 치환됨을 나타내고;R3a는ㆍ 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R10으로 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬,ㆍ F,ㆍ Cl,ㆍ OH,ㆍ O(R6),ㆍ -CN,ㆍ -C(O)NH2,ㆍ -C(O)N(R4)(R5),ㆍ -N(R4)(R5),ㆍ NH2,ㆍ -N(R4)C(O)R5,ㆍ -N(R4)-C(O)OR5,ㆍ N, NH, N(R7), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-...