EXO-AZA SPIRO INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTIONProvided are compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions comprising such compounds, and their use as menin/MLL protein/protein interaction inhibitors, useful for treating diseases such as cancer, myelodysplastic syndrome (MDS) and diabetes.A compound of Formula (I)or a tautomer or a stereoisomeric form thereof, whereinR 1 is selected from the group consisting of CH 3, CH 2F, CHF 2 and CF 3;Y 1 is N or CR y;when Y 1 represents N, R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, CH 3, -OCH 3, -NH 2, and -NH-CH 3;when Y 1 represents CR y, R 2 is hydrogen;R y is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, and C 1-4alkyl optionally substituted with hydroxy, -O-C 1-4alkyl, or -O-C 3-6cycloalkyl;Y 2 is CH 2 or O;A is a covalent bond or -CR 15aR 15b-;R 15a and R 15b are each independently selected from the group consisting of hydrogen or C 1-4alkyl;Q is hydrogen or C 1-4alkyl optionally substituted with phenyl;--L-R 3 is selected from (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , or (f) :(a) --L-R 3 is –NR AR 1A, whereinR A is selected from the group consisting of hydrogen; cyclopropyl; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro and –CN; and C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 3a and -NR 4aR 4aa;R 1A is selected from the group consisting of C 1-6alkyl optionally substituted with one, two or three fluoro substituents; and C 2-6alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 1a and -NR 2aR 2aa,wherein R 1a, R 2a, R 2aa, R 3a, R 4a, and R 4aa are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4alkyl and cyclopropyl;or(b) L is selected from the group consisting of -N (R B) -, -N (R B) -CR 1BR 1BB-, and – (NR B) -CHR 1B-CHR 2B-; and R 3 is selected from the group consisting of Ar; Het 1; Het 2; Het 3; R 17; and a 7-to 10-membered saturated spirocarbobicyclic system; whereinR B is selected from the group consisting of hydrogen; cyclopropyl; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro and –CN; and C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 1b and -NR 2bR 2bb; provided that when R 3 is R 17, R B is hydrogen;whereinR 1b, R 2b, and R 2bb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4alkyl and cyclopropyl;R 1B is selected from the group consisting of hydrogen; halo; C 3-6cycloalkyl; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, and -CN; C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 4B and -NR 5BR 5BB; and C-linked 4-to 7-membered non-aromatic heterocyclyl containing at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom; andR 1BB is selected from the group consisting of hydrogen and methyl; or R 1B and R 1BB together with the carbon to which they are attached form a C 3-6cycloalkyl or a C-linked 4-to 7-membered non-aromatic heterocyclyl containing at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom;R 2B is selected from the group consisting of hydrogen; -OR 6B; -NR 7BR 7BB; CF 3, C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro, -CN, -OR 4B, and -NR 5BR 5BB; and C-linked 4-to 7-membered non-aromatic heterocyclyl containing at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom; whereinR 4B, R 5B, R 5BB, R 6B, R 7B, and R 7BB are each independently selected from the group consisting of hydrogen; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro, -CN and-C (=O) NR 9BR 9BB; and C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 10B and -NR 11BR 11BB; whereinR 9B, R 9BB, R 10B, R 11B and R 11BB are each independently selected from the group consisting of hydrogen; C 1-4alkyl; and C-linked 4-to 7-membered non-aromatic heterocyclyl containing at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom;or(c) --L-R 3 is selected from the group consisting of -N (R C) -COR 5C; and-N (R C) -SO 2-R 13C whereinR C is selected from the group consisting of hydrogen; cyclopropyl; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro and –CN; and C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of -OR 1c and -NR 2cR 2cc;R 5C and R 13C are each independently selected from the group consisting of hydrogen; Ar; Het 1; Het 2; Het 3; R 17; a 7-to 10-membered saturated spirocarbobicyclic system; and C 1-4alkyl optionally substituted with -NR 2cR 2cc, Ar, Het 1 or Het 2; whereinR 1c, R 2c, and R 2cc are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-4alkyl;or(d) L is selected from -N (R D) -CR 1DR 1DD-and -N (R D) -CR 1DR 1DD-CR 2DR 2DD-; whereinR D is selected from the group consisting of hydrogen; C 1-4alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro and –CN; and C 2-4alkyl substituted with a substituent selected from -OR 1d and-NR 2dR 2dd; whereinR 1d , R 2d and R 2dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-4alkyl;R 1D, R 1DD, R 2D and R 2DD...
메닌-MLL 상호작용의 엑소-아자 스피로 억제제하기 화학식 I: [화학식 I]의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 메닌(menin)/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이의 용도(암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환의 치료에 유용함)가 제공된다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:[화학식 I][여기서,R1은 CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y1은 N 또는 CRy이고;Y1이 N을 나타내는 경우, R2는 수소, CH3, -OCH3, -NH2, 및 -NH-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y1이 CRy를 나타내는 경우, R2는 수소이고;Ry는 수소, 시아노, 및 히드록시, -O-C1-4알킬, 또는 -O-C3-6시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y2는 CH2 또는 O이고;A는 공유 결합 또는 -CR15aR15b-이고;R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Q는 수소 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고;--L-R3은 하기 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택되고:(a) --L-R3은 -NRAR1A이고, 여기서,RA는 수소; 시클로프로필; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR3a 및 -NR4aR4aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및 -OR1a 및 -NR2aR2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,R1a, R2a, R2aa, R3a, R4a, 및 R4aa는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨;또는(b) L은 -N(RB)-, -N(RB)-CR1BR1BB-, 및 -(NRB)-CHR1B-CHR2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Ar; Het1; Het2; Het3; R17; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,RB는 수소; 시클로프로필; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1b 및 -NR2bR2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, R3이 R17인 경우, RB는 수소이고;R1b, R2b, 및 R2bb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1B는 수소; 할로; C3-6시클로알킬; 플루오로, 히드록시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR4B 및 -NR5BR5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1B 및 R1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, C3-6시클로알킬 또는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;R2B는 수소; -OR6B; -NR7BR7BB; CF3, C1-4알킬(플루오로, -CN, -OR4B, 및 -NR5BR5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨); 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4B, R5B, R5BB, R6B, R7B, 및 R7BB는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR9BR9BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR10B 및 -NR11BR11BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9B, R9BB, R10B, R11B 및 R11BB는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨;또는(c) --L-R3은 -N(RC)-COR5C; 및 -N(RC)-SO2-R13C로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,RC는 수소; 시클로프로필; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1c 및 -NR2cR2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5C 및 R13C는 각각 독립적으로 수소; Ar; Het1; Het2; Het3; R17; 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템; 및 -NR2cR2cc, Ar, Het1 또는 Het2로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1c, R2c 및 R2cc는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;또는(d) L은 -N(RD)-CR1DR1DD- 및 -N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-로부터 선택되고; 여기서RD는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1d 및 -NR2dR2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서R1d, R2d 및 R2dd는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1D, R1DD, R2D 및 R2DD는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서R3D, R4D, 및 R5D는 각각 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, 또는 -NH2 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;또는(e) --L-R3은 이며, 여기서RE는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1E는 수소, 플루오로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2E는 플루오로, -OC1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1E 및 R2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C3-5시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;R3E는 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR4E 및 -NR5ER5EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서R4E, R5E 및 R5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR6ER6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR7E 및 -NR8ER8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6E, R6EE, R7E, R8E 및 R8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;또는(f) --L-R3은 라디칼임;Ar은 할로, -CN, -OR4, -NR5R5', -C(=O)NR5R5', Het4, -O-Het4, -NR5-Het4, -C(=O)-Het4, -S(=O)2-Het4, -S(=O)2-NR5R5', -S(=O)2-C1-4알킬, R14, CF3, C3-5시클로알킬(-CN으로 선택적으로 치환됨), 및 C1-4알킬(플루오로, Het4, -CN, -OR6, -NR7R7', -S(=O)2-C1-4알킬 및 -C(=O)NR8R8'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;Het1은 피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴(이들 각각은 할로, -CN, -OR4, -NR5R5', -C(=O)NR5R5', -C(=O)-Het4, 및 C1-4알킬(플루오로, -CN, -OR6, Het2, -NR7R7', 및 -C(=O)NR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;Het2는 할로, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)Ar, -C(=O)Het1, -C(=O)Het2, -OR4, -NR5R5', 및 C1-4알킬(플루오로, -CN, -OR6, -NR7R7', R12 및 -C(=O)NR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;R12는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴이고;R4, R5, R5', R6, R7, R7', R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소; -C(=O)-C1-4알킬; -S(=O)2-C1-4알킬; 플루오로, -CN, -C(=O)-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, R11'', R16 및 -C(=O)NR9R9'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR10 및 -NR11R11'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9, R9', R10, R11, R11' 및 R11''는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; -S(=O)2-C1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 ...