Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitorsThe present disclosure relates to amine-substituted aryl or heteroaryl compounds. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treatinga disorder (e.g., sickle cell anemia) via inhibition of a methyltransferase enzyme selected from EHMT1 and EHMT2, by administering an amine-substituted aryl or heteroaryl compound disclosed herein ora pharmaceutical composition thereof to subjects in need thereof. The present disclosure also relates to the use of such compounds for research or other non-therapeutic purposes.The compound that one kind has formula (i):or the pharmaceutically acceptable salt of its tautomer or the compound or the tautomer, whereinring a is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl；x1it is n, cr2or nr2', as long as chemical valence allows；x2it is n, cr3or nr3', as long as chemical valence allows；x3it is n, cr4or nr4', as long as chemical valence allows；x4it is n or cr5or x4there is no so that ring a is 5 unit's heteroaryls containing at least one n atom；x5it is c or n, as long as chemical valence allows；b is not present or ring structure selected from the group below, which is made up of: c6-c10aryl, c3-c10naphthenic base, 5 yuan to 10 unit's heteroaryl and contain 1-4 heteroatomic 4 yuan selected from n, o and s to 12 membered heterocycloalkyls；t is key either optionally by one of following or a variety of substituted c1-c6alkylidene, c2-c6alkenylene or c2-c6it is sub- alkynyl connector: halogenated, cyano, hydroxyl, oxo；either c1-c6alkoxy, in the presence of b；or t is h and n is 0, works as b in the absence of；or t is optionally by (r7)nsubstituted c1-c6alkyl, in the absence of b；or in the absence of b, t and r1 with they attached by atom together be optionally formed 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 unit's heteroaryl, respectively optionally by (r7)n replace；r1it is h or c1-c4alkyl；r2、r3and r4it is each independently selected from the following group, which is made up of: h, halogenated, cyano, c1-c6alkoxy, c6-c10virtue base, nrarb、c(o)nrarb、nrac(o)rb、c3-c8naphthenic base, 4 yuan to 7 membered heterocycloalkyls, 5 yuan to 6 unit's heteroaryls and c1-c6 alkyl, wherein c1-c6alkoxy and c1-c6alkyl is optionally by one of following or a variety of substitutions: halogenated, oraor nrarb, wherein raand rbit is h or c each independently1-c6alkyl or r3it is-q1-t1, wherein q1it is key either optionally by following one or more substituted c1-c6alkylidene, c2-c6alkenylene or c2-c6alkynylene connector: halogenated, cyano, hydroxyl, oxo or c1-c6alkoxy, and t1it is h, halogenated, cyano, nr8r9、c(o)nr8r9、or8、or9or rs1, wherein rs1it is c3-c8cycloalkanes base, phenyl, heteroatomic 4 yuan containing 1-4 selected from n, o and s to 12 membered heterocycloalkyls or 5- or 6-membered heteroaryl, and and rs1optionally by one of following or a variety of substitutions: halogenated, c1-c6alkyl, hydroxyl, oxo ,-c (o) r9、-so2r8、- so2n(r8)2、-nr8c(o)r9, amino, alkyl monosubstituted amino or dialkyl amido or c1-c6alkoxy；or when ring a be containing when 5 unit's heteroaryl of at least one n atom, r4it is miscellaneous containing 1-4 4 yuan to 12 yuan of heteroatomic spiro-condensed selected from n, o and s naphthenic base；r2’、r3' and r4' it is h or c each independently1-c3alkyl；r5it is selected from the group, which is made up of: h, f, br, cyano, c1-c6alkoxy, c6-c10aryl, nrarb、c(o)nrarb、 nrac(o)rb、c3-c8naphthenic base, heteroatomic 4 yuan containing 1-4 selected from n, o and s to 12 membered heterocycloalkyls, optionally by halogenated, oraor nrarbone of or a variety of substituted c1-c6alkyl and optionally replaced by 4 yuan to 12 membered heterocycloalkyls c2-c6alkynyl；the wherein c3-c8naphthenic base or 4 yuan are to 12 membered heterocycloalkyls optionally by one of following or a variety of take generation: halogenated, c (o) ra、ora、nrarb, 4 yuan to 7 membered heterocycloalkyls ,-c1-c6- 4 yuan of alkylidene to 7 membered heterocycloalkyls or optionally by halogenated, oraor nrarbone of or a variety of substituted c1-c4alkyl, wherein raand rbit is h or c each independently1-c6alkane base；orr5and r3or r4one of be formed together phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with the atom attached by them；or r5and r3’ or r4' one of be formed together 5- or 6-membered heteroaryl with the atom attached by them, wherein the phenyl being thusly-formed or 5 yuan or 6 unit's heteroaryls are optionally by one of following or a variety of substitutions: halogenated, c1-c3alkyl, hydroxyl or c1-c3alkoxy；r6it is not present, works as x5it is n and when ring a is 6 unit's heteroaryl；or r6it is-q1-t1, wherein q1be key either optionally by one of following or a variety of substituted c1-c6alkylidene, c2-c6alkenylene or c2-c6alkynylene connector: halogenated, cyano, hydroxyl base, oxo or c1-c6alkoxy, and t1it is h, halogenated, cyano, nr8r9、c(o)nr8r9、c(o)r9、or8、or9or rs1, wherein rs1it is c3-c8naphthenic base, phenyl, heteroatomic 4 yuan containing 1-4 selected from n, o and s to 12 membered heterocycloalkyls or 5 yuan or 6 unit's heteroaryl, and rs1optionally by one of following or a variety of substitutions: halogenated, c1-c6alkyl, hydroxyl, oxo ,-c (o) r9、-so2r8、-so2n(r8)2、-nr8c(o)r9、nr8r9or c1-c6alkoxy；and r6it is not nr8c(o)nr12r13；orr6and r2or r3one of be formed together phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with the atom attached by them；or r6and r2’ or r3' one of be formed together 5- or 6-membered heteroaryl with the atom attached by them, wherein the phenyl being thusly-formed or 5 yuan or 6 unit's heteroaryls are optionally b...
EHMT1 및 EHMT2 저해제로서의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 본 개시는 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 본원에 개시된 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, EHMT1 및 EHMT2로부터 선택되는 메틸트랜스페라제 효소의 저해를 통하여 장애(예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 연구 또는 다른 비-치료 목적을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I][이미지],(여기서, 고리 A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; X1은 원자가가 허용하는 대로, N, CR2, 또는 NR2'이고; X2는 원자가가 허용하는 대로, N, CR3, 또는 NR3'이고;X3는 원자가가 허용하는 대로, N, CR4, 또는 NR4'이고; X4는 N 또는 CR5이거나, 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이도록 X4는 부재하고;X5는 원자가가 허용하는 대로, C 또는 N이고;B는 부재하거나 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고리 구조이고;T는 B가 존재하는 경우 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이거나; B가 부재하는 경우 T는 H이고 n은 0이거나; B가 부재하는 경우 T는 (R7)n으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; B가 부재하는 경우, T 및 R1은 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 (R7)n으로 선택적으로 치환되고;R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬은 할로, ORa, 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R3는 -Q1-T1이며, 여기서 Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며 RS1는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9,-SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나;; 고리 A가 적어도 하나의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 경우, R4는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 스피로-융합된 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고;R2', R3' 및 R4' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;R5는 H, F, Br, 시아노, C1-C6 알콕실, C6-C10 아릴, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C3-C8 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, C(O)Ra, ORa, NRaRb, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌-4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 할로, ORa 또는 NRaRb 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;R5 및 R3 또는 R4 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R5 및 R3' 또는 R4' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;X5가 N이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴인 경우 R6는 부재하거나; R6는 -Q1-T1이며, 여기서 Q1은 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T1은 H, 할로, 시아노, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, 또는 RS1이며, 여기서 RS1은 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 RS1은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, -C(O)R9,-SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R6는 NR8C(O)NR12R13이 아니거나; R6 및 R2 또는 R3 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; R6 및 R2' 또는 R3' 중 하나는 그들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 형성된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, 하이드록실, 옥소(=O), C1-C3 알콕실, 또는 -Q1-T1 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;각각의 R7은 독립적으로 옥소(=O) 또는 -Q2-T2이며, 여기서 각각의 Q2는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, 각각의 T2는 독립적으로 H, 할로, 시아노, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 할로, NRxRy로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하이드록실, 옥소, N(R8)2, 시아노, C1-C6 할로알킬, -SO2R8, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7는 H 또는 C(O)ORg가 아니거나; 선택적으로, B가 존재하는 경우, 하나의 R7 및 R5는 함께 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C10 알킬렌, C2-C10 헤테로알킬렌, C4-C10 알케닐렌, C2-C10 헤테로알케닐렌, C4-C10 알키닐렌 또는 C2-C10 헤테로알키닐렌 링커를 형성하고;각각의 R8는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;각각의 R9은 독립적으로 -Q3-T3이며, 여기서 Q3는 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 링커이고, T3는 H, 할로, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, 또는 RS2이며, 여기서 RS2는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, RS2는 하나 이상의 -Q4-T4로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q4는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 NRcC(O)Rd로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; -Q4-T4는 옥소이거나; R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이는 -Q5-T5중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 Q5는 독립적으로 결합 또는 할로, 시아노, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌, 또는 C2-C3 알키닐렌 링커이고, 각각의 T5는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NRe...