Tetrahydropyran and thiopyran derivatives having multimodal activity against painThe present invention relates to tetrahydropyran derivatives of formula (I) having dual pharmacological activity towards both the sigma (sigma) receptor, and the [mu]-opioid receptor, to processes ofpreparation of such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, in particular for the treatment of pain.A kind of compound with logical formula (i):whereinr1it ism is 1,2 or 3；n is 0,1 or 2；p is 0,1 or 2；q is 0 or 1；w is nitrogen or carbon；x is key ,-c (rxrx’)-, c=o or-o-；wherein rxselected from halogen ,-or7, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkene base and c that is being substituted or being unsubstituted2-6alkynyl；rx’selected from hydrogen, halogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkenyl and warp c replacing or being unsubstituted2-6alkynyl；r7selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6it alkenyl and is substituted or the c being unsubstituted2-6alkynyl；y is-s- or-o-；r1’selected from c that is being substituted or being unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkenyl, be substituted or the c being unsubstituted2-6alkynyl, be substituted or be unsubstituted naphthenic base, be substituted or the aryl that is unsubstituted and be substituted or the heterocycle that is unsubstituted；wherein r1’in the naphthenic base, aryl or heterocycle, if be substituted, be by be selected from the following terms one or more substituent group replaces: halogen ,-r11、-or11、-no2、-nr11r11”’、nr11c(o)r11’、-nr11s(o)2r11’、-s(o)2nr11r11’、-nr11c(o)nr11’r11”、-sr11、-s(o)r11、s(o)2r11,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-c (o) or11、-c(o)nr11r11’、-och2ch2oh、-nr11s(o)2nr11’r11”with c (ch3)2or11；in addition, r1’in naphthenic base or non aromatic heterocyclyl, if be substituted, be also possible to byor=o replaces；wherein r1’in alkyl, alkenyl or alkynyl if be substituted taken selected from one or more substituent groups of the following terms generation :-or11, halogen ,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-sr11、-s(o)r11and-s (o)2r11；wherein r11、r11’and r11”independently selected from hydrogen, the c being unsubstituted1-6alkyl, the c being unsubstituted2-6it alkenyl and is unsubstituted c2-6alkynyl；and wherein r11”’selected from hydrogen, the c being unsubstituted1-6alkyl, the c being unsubstituted2-6alkenyl, the c being unsubstituted2-6alkynyl with-boc；r2selected from c that is being substituted or being unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkenyl, be substituted or not the c being substituted2-6alkynyl, be substituted or be unsubstituted naphthenic base, be substituted or the aryl that is unsubstituted and be substituted or the heterocycle being unsubstituted,wherein r2in the naphthenic base, aryl or heterocycle, if be substituted, be by be selected from the following terms one or more substituent group replaces: halogen ,-r12、-or12、-no2、-nr12r12”’、-nr12c(o)r12’、-nr12s(o)2r12’、-s(o)2nr12r12’、-nr12c(o)nr12’r12”、-sr12、-s(o)r12、-s(o)2r12,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-c (o) or12、-c(o)nr12r12’、-och2ch2oh、-nr12s(o)2nr12’r12”with-c (ch3)2or12；in addition, r2in naphthenic base or non aromatic heterocyclyl, if be substituted, be also possible to byor=o replaces；wherein r2in alkyl, alkenyl or alkynyl if be substituted taken selected from one or more substituent groups of the following terms generation :-or12, halogen ,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-sr12、-s(o)r12and-s (o)2r12；wherein r12、r12’and r12”independently selected from hydrogen, the c being unsubstituted1-6alkyl, the c being unsubstituted2-6it alkenyl and is unsubstituted c2-6alkynyl；and wherein r12”’selected from hydrogen, the c being unsubstituted1-6alkyl, the c being unsubstituted2-6alkenyl, the c being unsubstituted2-6alkynyl with-boc；r3and r3’independently selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkene base and c that is being substituted or being unsubstituted2-6alkynyl；r4and r4’independently selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkene base and c that is being substituted or being unsubstituted2-6alkynyl,alternatively, r4and r4’cycloalkanes that is being substituted or being unsubstituted can be formed together with the carbon atom attached by them base；r4”and r4”’independently selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkene base and c that is being substituted or being unsubstituted2-6alkynyl,alternatively, r4”and r4”’cycloalkanes that is being substituted or being unsubstituted can be formed together with the carbon atom attached by them base；r5and r5’independently selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkene base, be substituted or the c that is unsubstituted2-6alkynyl ,-chor8with-c (o) or8；wherein r8selected from hydrogen, be substituted or the c that is unsubstituted1-6alkyl, be substituted or the c t...
통증에 대한 다중 활성을 갖는 테트라하이드로피란 및 티오피란 유도체본 발명은 시그마(σ) 수용체 및 μ-오피오이드 수용체 둘 모두에 대한 이중 약리학적 활성을 갖는 식 (I)의 테트라하이드로피란 유도체, 그러한 화합물들을 제조하는 방법, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료법, 특히 통증 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.하기 일반식 (I)의 화합물:[이미지]여기서R1은 [이미지] ;m은 1, 2 또는 3;n은 0, 1 또는 2;p는 0, 1 또는 2;q는 0 또는 1;W는 질소 또는 탄소;X는 결합, -C(RxRx')-, C=O 또는 -O-;여기서 Rx는 할로겐, -OR7, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;Rx'는 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;Y는 -S- 또는 -O-; R1'은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;여기서 R1' 중의 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, 할로겐, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11''', NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11'', -SR11 , -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11'' 및C(CH3)2OR11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환된 것이고;추가적으로, R1' 중의 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클릴은, 치환된다면 [이미지] 또는 =O으로 치환된 것일 수도 있고;여기서 R1' 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, -OR11, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시,-SR11,-S(O)R11, 및 -S(O)2R11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환된 것이고;여기서 R11, R11' 및R11''은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 그리고 여기서 R11'''은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc으로부터 선택되고;R2는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R2 중의 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, 할로겐, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12''', -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12'' 및-C(CH3)2OR12로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환된 것이고; 추가적으로, R2 중의사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클릴은, 치환된다면, [이미지] 또는 =O으로 치환된 것일 수도 있고 여기서 R2 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, -OR12, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -SR12,-S(O)R12, 및 -S(O)2R12로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환된 것이고;여기서 R12, R12' 및R12''는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 그리고 여기서 R12'''는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc으로부터 선택되고;R3 및R3'은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R4 및R4'는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고, 또는 그 대신에, R4 및R4'는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수도 있고;R4'' 및R4'''는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고, 또는 그 대신에, R4'' 및R4'''는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수도 있고;R5 및R5'는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, -CHOR8및 -C(O)OR8로부터 선택되고;여기서 R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R6 및R6'은 독립적으로 수소, -OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;여기서 R9 및R9'는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;그리고 여기서[이미지]는 다음으로부터 선택되고:[이미지]여기서 Rn은 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R1' 또는R2 중에 정의된 것 이외의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, -OR13, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -SR13, -S(O)R13, 및 -S(O)2R13로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환되고;여기서 R13, 및 R13'은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R1' 또는R2 중에 정의된 것 이외의 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된다면, 할로겐, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14''', NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14'', -SR14 , -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -NR14S(O)2NR14'R14'' 및C(CH3)2OR14로부터 선택되는 하나 이상의 치환기/들로 치환된 것이고;추가적으로, 여기서 R1' 또는R2 중에 정의된 것 이외의 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클릴은, 치환된다면, [이미지] 또는 =O로 치환될 수도 있고;여기서 R14, R14' 및R14''는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐, 비치환된 아릴, 비치환된 사이클로알킬 및 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;그리고 여기서 R14'''는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc으로부터 선택되고;선택적으로 입체이성질체(stereoisomers), 바람직하게는 광학이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체(diastereomers) 중 어느 하나의 형태, 라세미체 또는 적어도 2개의 입체이성질체, 바람직하게는 광학이성질체(enantiomers) 및/또는 부분입체이성질체(diastereomers)의 임의의 혼합비의 혼합 형태, 또는 그의 상응하는 염, 또는 그의 상응하는 용매화물이고;다음의 화합물은 제외되며:[이미지]그리고, 다음의 화합물이 제외됨:[이미지].