HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS MEK INHIBITORSThe present invention relates to compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.A compound of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, whereinX represents Ci-3-alkylene, -N(R6)-, -O-, or -S(O)P-;R1 represents aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein said rings are optionally substituted by one or more groups independently selected from List 1;R2 represents H, cyano, or the group -Y-R7;R3 and R4 independently represent H, Ci_6-alkyl, Ci_6-haloalkyl, Ci_6-hydroxyalkyl, hydroxyl, Ci_6.alkoxy, amino, Ci_6-alkylamino, diCi_6-alkylamino, or R3 additionally represents monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocycloalkyl, where said rings are optionally substituted by one or more groups independently selected from List 1;R5 represents H, halogen, Ci_3_alkyl, or Ci_3_haloalkyl;Y represents a group selected from -D-, -E-, -D-E-, or -E-D-;D represents a group selected from -N(R8)-, -CO-,-CO2-, -SO-, -SO2-, C0N(R9)0-, - CON(R10)-, -N(R1 ^SO2-, -N(R24)SO2NR25-, -SO2N(R12)-, -N(R13)C0-, - N(R14)CON(R15)-, -N(R16)C0-, or -C(=NH)N(R17)-;E represents a monocyclic arylene, heteroarylene, cycloalkylene or heterocycloalkylene, wherein said rings are optionally substituted by one or more groups independently selected from List 1; R7 represents H, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl C2-6-alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, wherein R7 when not H is optionally substituted by one to three groups independently selected from halogen, cyano, hydroxyl, Ci_6-alkoxy, C2- C6-alkenyloxy, C2-C6-alkynyloxy, Ci_6-thioalkyl, Ci-βhaloalkyl, amino, Ci_6alkylamino, di- Ci_6alkylamino, Ci_6acylamino, Ci_6acylCi_6 alkylamino, monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocycloalkyl, where said rings may be optionally substituted by one or two groups independently selected from halogen, cyano, hydroxyl, Ci_6.alkoxy, C2-C6- alkenyloxy, C2-C6-alkynyloxy, Ci_6-thioalkyl, Ci_6-haloalkyl, amino, Ci_6-alkylamino, di- Ci_6-alkylamino, Ci_6-acylamino and C i_6-acylCi_6- alkylamino;Z is O or N(R18);List 1 is selected from hydroxyl, cyano, nitro, Ci-6-alkyl, C2-6.alkenyl, C2-6.alkynyl, Cp6- alkoxy, C2-6_alkenyloxy, C2-6_alkynyloxy, halogen, Cp6_alkylcarbonyl, carboxy, Cp6. alkoxycarbonyl, amino, Ci-6.alkylamino, di-Ci-6.alkylamino, Ci-6-alkylaminocarbonyl, di-Cp6. alkylaminocarbonyl, Ci-6-alkylcarbonylamino, Ci-6-alkylcarbonyl(Ci-6.alkyl)amino, Cp6. alkylsulfonylamino, Ci-6-alkylsulfonyl(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6.thioalkyl, Ci-6-alkylsulfinyl, Cp6. alkylsulfanyl, Cp6_alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cp6.alkylaminosulfonyl and di-Cp6. alkylaminosulfonyl, where each of the afore-mentioned hydrocarbon groups may be optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, Cp6.alkoxy, amino, Cp6-alkylamino, di-Cp6. alkylamino or cyano;R26 represents H, Ci_6-alkyl, Ci_6-haloalkyl, Ci_6-hydroxyalkyl, hydroxyl, Ci_6-alkoxy, amino, Ci_6-alkylamino, or diCi_6-alkylamino;R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 R18, R24, and R25 are independently H or Ci_6-alkyl;m and n are independently 0, 1, 2, or 3; and m + n = 2 or 3;p is 0, 1, or 2; and whereinAlkyl or alkylene means a straight chain, branched and/or cyclic hydrocarbon from 1 to20 carbon atoms. Alkyl moieties having from 1 to 5 carbons are referred to as 'lower alkyl' and examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n- butyl, t-butyl, and isobutyl.Cycloalkyl or cycloalkylene represents a 3-14 membered monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, wherein the monocyclic or one of the bicyclic rings is saturated or partially unsaturated and may optionally further comprise a -C(O)- ring member, and the other ring may be aromatic, saturated or partially unsaturated and may include one to three ring members selected from -C(=O), -N(R20)q-, -O- and S(O)r where R20 is H or Ci_6-alkyl, q is 0-1 and r is 0-2;Aryl or arylene represents a 6-14 membered monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, wherein the monocyclic or one of the bicyclic rings is aromatic and the other ring may be aromatic, saturated or partially unsaturated and may include one to three ring members selected from -C(O), -N(R19)q-, -O- and S(O)r where R19 is H or Ci_6-alkyl, q is 0-1 and r is 0-2;Heteroaryl or heteroarylene represents a 5-14 membered monocyclic or bicyclic ring, wherein the monocyclic or one of the bicyclic rings is an aromatic group comprising either (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen or one sulphur atom or (c) 1 oxygen atom or 1 sulphur atom and 1 or 2 nitrogen atoms, and the other ring may be aromatic, saturated or partially unsaturated, and may include one to three ring members selected from -C(O), -N(R21)q-, -O- and S(O)r where R21 is H or Ci_6-alkyl, q is 0-1 and r is 0- 2; andHeterocycloalkyl or heterocycloalkylene represents a 3-14 membered monocyclic or bicyclic ring, wherein the monocyclic or one of the bicyclic rings is a saturated or partially unsaturated group comprising one or two ring members selected from - N(R22)-, -O- and -S(O)1- and may optionally further comprise a -C(O)- ring member, and the other ring may be aromatic, ...
ＭＥＫ 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에서 잠재적 MEK 억제제로서 작용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법을 밝힌다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>상기 식에서,X는 C1-3-알킬렌, -N(R6)-, -O- 또는 -S(O)p-를 나타내고; R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 고리는 목록 1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;R2는 H, 시아노 또는 기 -Y-R7을 나타내고;R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-히드록시알킬, 히드록실, C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노를 나타내거나, 또는 R3은 추가로 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 고리는 목록 1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; R5는 H, 할로겐, C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬을 나타내고;Y는 -D-, -E-, -D-E- 또는 -E-D-로부터 선택된 기를 나타내고;D는 -N(R8)-, -CO-, -CO2-, -SO-, -SO2-, CON(R9)O-, -CON(R10)-, -N(R11)SO2-, -N(R24)SO2NR25-, -SO2N(R12)-, -N(R13)CO-, -N(R14)CON(R15)-, -N(R16)CO- 또는 -C(=NH)N(R17)-로부터 선택된 기를 나타내고;E는 모노시클릭 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌을 나타내고, 여기서 상기 고리는 목록 1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;R7은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R7은 H가 아닌 경우에 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6-알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, C1-6-티오알킬, C1-6할로알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, C1-6아실아미노, C1-6아실C1-6알킬아미노, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6-알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6-아실아미노 및 C1-6-아실C1-6-알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Z는 O 또는 N(R18)이고;목록 1은 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, 할로겐, C1-6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-6-알킬아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, C1-6-알킬카르보닐(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬술포닐아미노, C1-6-알킬술포닐(C1-6-알킬)아미노, C1-6-티오알킬, C1-6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6-알킬아미노술포닐 및 디-C1-6-알킬아미노술포닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록실, C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고;R26은 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-히드록시알킬, 히드록실, C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노 또는 디-C1-6-알킬아미노를 나타내고;R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 R18, R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m + n = 2 또는 3이고;p는 0, 1 또는 2이고; 여기서알킬 또는 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미하고, 여기서 1 내지 5개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로 지칭되고, 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않고;시클로알킬 또는 시클로알킬렌은 3 내지 14원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 모노시클릭 고리, 또는 비시클릭 고리들 중 하나는 포화 또는 부분 불포화이고, 임의로 -C(O)- 고리원을 추가로 포함할 수 있고, 다른 고리는 방향족, 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, -C(=O), -N(R20)q-, -O- 및 S(O)r (여기서, R20은 H 또는 C1-6-알킬이고, q는 0 내지 1이고, r은 0 내지 2임)로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함할 수 있고;아릴 또는 아릴렌은 6 내지 14원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 모노시클릭 고리, 또는 비시클릭 고리들 중 하나는 방향족이고, 다른 고리는 방향족, 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, -C(O), -N(R19)q-, -O- 및 S(O)r (여기서, R19는 H 또는 C1-6-알킬이고, q는 0 내지 1이고, r은 0 내지 2임)로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함할 수 있고;헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 5 내지 14원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내고, 여기서 모노시클릭 고리, 또는 비시클릭 고리들 중 하나는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 기이고, 다른 고리는 방향족, 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, -C(O), -N(R21)q-, -O- 및 S(O)r (여기서, R21은 H 또는 C1-6-알킬이고, q는 0 내지 1이고, r은 0 내지 2임)로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함할 수 있고;헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬렌은 3 내지 14원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내고, 여기서 모노시클릭 고리, 또는 비시클릭 고리들 중 하나는 -N(R22)-, -O- 및 -S(O)r-로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 기이고, 임의로 -C(O)- 고리원을 추가로 포함할 수 있고, 다른 고리는 방향족, 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, -C(=O), -N(R23)q-, -O- 및 S(O)r로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함할 수 있다 (여기서, R22 또는 R23은 H 또는 C1-6-알킬이고, q는 0 내지 1이고, r은 0 내지 2임).