COMBINATION THERAPYProvided herein are methods of treating diseases, such as cancer, using a combination therapy. In certain embodiments, the methods comprise administering an effective amount of a phosphoinositide-3-kinase (PI3K) inhibitor and an effective amount of a Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor to a patient.A method for treating or preventing cancer, comprising administering to a subject in need thereof:(i) about 30 mg, about 45 mg, or about 60 mg of a compound of Formula (I);Formula (I), or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein:X, Y, and Z are each independently N or CRX, with the proviso that at least two of X, Y, and Z are nitrogen atoms; where Rx is hydrogen or Ci_6 alkyl;R1 and R2 are each independently (a) hydrogen, cyano, halo, or nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla,S(0)2NRlbRlc; wherein each Rla, Rlb, Rlc, and Rld is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rlb and Rlc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl;R3 and R4 are each independently hydrogen or Ci_6 alkyl; or R3 and R4 are linked together to form a bond, Ci_6 alkylene, Ci_6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, orC2-6 heteroalkenylene;R5a is (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 R5b is (a) halo; (b) Ci_6 alkyl, C24, alkenyl, C2-f alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6-i4 aryl, C7_i5R5C is -(CR5fR5g)n-(C6.14 aryl) or -(CR5fR5g)n-heteroaryl;R5d and R5e are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)0Rla,R5f and R5g are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)0Rla,S(0)2NRlbRlc; or (d) when one occurrence of R5f and one occurrence of R5g are attached to the same carbon atom, the R5f and R5g together with the carbon atom to which they are attached form a C3_i0 cycloalkyl or heterocyclyl;R6 is hydrogen, Ci_6 alkyl, -S-Ci_6 alkyl, -S(0)-Ci_6 alkyl, or -S02-Ci_6 alkyl;m is 0 or 1 ; andn is 0, 1, 2, 3, or 4;wherein each alkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl in R1, R2, R3, R4, R6, Rx, Rla, Rlb, Rlc, Rld,R a. R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, and R5g is optionally substituted with one, two, three, four, or five substituents Q, wherein each substituent Q is independently selected from (a) oxo, cyano, halo, and nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) - a, -C(0)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRbRc, - -0S(0)Ra, -0S(0)2Ra, -0S(0)NRbRc, -0S(0)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(0)Rd, - RaC(0)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(0)Rd, -NRaS(0)2Rd, -NRaS(0)NRbRc, - -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -S(0)NRbRc, and -S(0)2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one, two, three, or four substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, which is further optionally substituted with one, two, three, or four substituents Qa;wherein each Qa is independently selected from the group consisting of (a) oxo, cyano, halo, and nitro; (b) Ci_6 alkyl, C24, alkenyl, C2-f alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl,and -S(0)2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl;wherein two substituents Q that are adjacent to each other optionally form a C3_io cycloalkenyl, C6_i4 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one, two, three, or four substituents Qa; and(ii) about 160 mg or about 320 mg of BGB-3111, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of Formula (I), or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof, is administered to the subject once per day.
병용 요법본원에는 병용 요법을 이용하여 암과 같은 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 상기 방법은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 억제제의 유효량 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게(i) 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; 및(ii) 약 160 ㎎ 또는 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 1 일 1회 투여하는 것인 방법:상기 식에서,X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 2개 이상은 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;m은 0 또는 1이며;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;여기서 R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;여기서 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (...