SUBSTITUTED HETEROCYCLES AND THEIR USE AS CHK1, PDK1 AND PAK INHIBITORSThis invention relates to novel compounds of Formula (I) and to their pharmaceutical compositions and to their methods of use. These novel compounds possess CHK1 kinase inhibitory activity, PDK1 inhibitory activity and Pak kinase inhibitory activity and are accordingly useful in the treatment and/or prophylaxis of cancer.A compound of formula (I)(I) wherein:A and D are each independently selected from N, CH, S, O and NR ;L is selected from NR5, O and S;X and Y are each independently selected from N and CH;R1 is selected from cyano, halo; Ci-6alkyl, -NR11R12, C1-6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, OR6; -COcarbocyclyl, -COheterocyclyl, -CO(Ci-6alkyl), -CONR28R29, -S(O)x(C l-6alkyl), -S(O)xcarbocyclyl, -S(O)xheterocyclyl, S(O)yNR28R29, and -(Ci-6alkyl)S(O)yNR28R29 wherein x is independently 0 to 2 and y is independently 1 or 2; and wherein R1 may be optionally substituted on one or more carbon atoms by one or more R9; and wherein if heterocyclyl contains an -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected from R10;R2 is selected from (C 1-3alky I)NR7R8, a 4- to 7-membered heterocyclyl ring containing at least one nitrogen atom, -COcarbocyclyl, -COheterocyclyl, -CO(C 1-6alky I)3-CONR28R29, - CO2(C i-6alkyl), -COcarbocyclyl, -CO2heterocyclyl, -CO2NR28R29, -S(O)x(Ci-6alkyl), - S(O)xcycloalkyl, -S(O)xcycloalkenyl,-S(O)xheterocyclyl, S(O)yNR28R29, and -(Ci- 6alkyl)S(O)yNR28R29 wherein x is independently 0 to 2 and y is independently 1 or 2 and wherein R may be optionally substituted on one or more carbon atoms by one or more R13; and further wherein if heterocyclyl contains an -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected from R14;R3 is selected from H, benzyl, Ci-6alkyl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, aryl, heterocyclyl, OR6, CHO, -COcarbocyclyl, -CO(d-6alkyl), -CONR28R29, -S(O)x(C1-6alkyl),-S(O)xcarbocyclyl, -S(O)xheterocyclyl, S(O)yNR28R29, and -(CI-6alkyl)S(O)yNR28R29 wherein x is independently O to 2, y is independently 1 or 2 and wherein R3 may be optionally substituted on one or more carbon atoms by one or more R15; and wherein if heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R16;R4 is selected from H, C1.3alk.yl, cyclopropyl and CF3; R5 is selected from H, Ci-6alkyl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, heterocyclyl and OR6; wherein R5 may be optionally substituted on carbon by one or more R17; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected from R18;R6 is selected from H, C^aUcyl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, aryl, and heterocyclyl; wherein R6 may be optionally substituted on carbon by one or more R19; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected from R24;R and R are independently selected from H, cycloalkyl, cylcoalkenyl, aryl, and heterocyclyl; wherein R7 and R8 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R2; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected fromR21;R11 and R12 are independently selected from H, Ci-6alkyl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, aryl, heterocyclyl, wherein R11 and R12 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R32; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected fromR 33.R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 and R34 are each independently selected from halo, nitro, -NR28R29, cyano, isocyano, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, heterocyclyl, hydroxy, keto (=0), -O(Ci-6alkyl), -Ocarbocyclyl, -Oheterocyclyl, -Oaryl, -OC(O)Ci-6alkyl, -NHCHO, -N(C ]-6alky I)CHO, -NHCONR28R29, -N(Ci- 6alkyl)CONR28R29, -NHCO(Ci-6alkyl), -NHCOcarbocyclyl, -NHCO(heterocyclyl), - NHCO2(Ci -βalkyl); -NHCO2H, -N(C1-6alkyl)CO(Ci-6alkyl), -NHSO2(C, -6alkyl), carboxy, - amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(Ci-6alkyl), -COheterocyclyl, -COcycloalkyl, - COcycloalkenyl, -COaryl, -CO2H, -CO2(C1 -6alkyl), -CO2carbocyclyl, -CO2heterocyclyl, - OC(O)(NR28R29), mercapto, -S(O)x(C ]-6alkyl), -S(O)xcarbocyclyl, -S(O)xheterocyclyl, and - S(O)xNR28R29; wherein x is independently O to 2, wherein R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 and R34 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R22 and wherein if heterocyclyl contains a -NH- moiety, the nitrogen of said moiety may be optionally substituted by a group selected from R23;R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33, and R35 are each independently selected from cyano, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, cycloalkyl, cylcoalkenyl, heterocyclyl, hydroxy, - O(Ci-6alkyl), -Ocarbocyclyl, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(Ci-6alkyl), -COheterocyclyl, -COcarbocyclyl -COaryl, -CO2(C i-6alkyl), -CO2carbocyclyl, - CO2heterocyclyl, -S(O)x(C i-6alkyl), -S(O)xcarbocyclyl, -S(O)xheterocyclyl, and - S(O)yNR28R29; wherein x is independently O to 2, and y is independently 1 or 2; wherein R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33 and R35 independently of each other may be optional...
치환된 헤테로사이클 및 이것의 ＣＨＫ1, ＰＤＫ1 및ＰＡＫ 억제제로서의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은 CHK1 키나제 억제 활성, PDK1 억제 활성 및 Pak 키나제 억제 활성을 보유하므로, 암 치료 및/또는 예방에 유용하다. 화학식 Ⅰ 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염: 화학식 Ⅰ  상기 식에서, A 및 D는 각각 독립적으로 N, CH, S, O 및 NR4 중에서 선택되고; L은 NR5, O 및 S 중에서 선택되고; X 및 Y는 각각 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택되고; R1은 시아노, 할로; C1-6알킬, -NR11R12, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OR6; -CO카르보사이클릴, -CO헤테로사이클릴, -CO(C1-6알킬), -CONR28R29, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴, S(O)yNR28R29 및 -(C1-6알킬)S(O)yNR28R29 중에서 선택되고, 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 y는 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 R1은 경우에 따라 1 이상의 탄소 원자 상에서 1 이상의 R9로 치환될 수 있으며; 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R10으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R2는 (C1-3알킬)NR7R8, 1 이상의 질소 원자를 보유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리, -CO카르보사이클릴, -CO헤테로사이클릴, -CO(C1-6알킬), -CONR28R29, -CO2(C1-6알킬), -CO2카르보사이클릴, -CO2헤테로사이클릴, -CO2NR28R29, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x사이클로알킬, -S(O)x사이클로알케닐, -S(O)x헤테로사이클릴, S(O)yNR28R29 및 -(C1-6알킬)S(O)yNR28R29 중에서 선택되고, 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 y는 독립적으로 1 또는 2이고, 상기 R2는 경우에 따라 1 이상의 탄소 원자 상에서 1 이상의 R13으로 치환될 수 있으며; 또한 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R14로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R3은 H, 벤질, C1-6알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OR6, CHO, -CO카르보사이클릴, -CO(1-6알킬), -CONR28R29, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴, S(O)yNR28R29 및 -(C1-6알킬)S(O)yNR28R29 중에서 선택되고, 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 y는 독립적으로 1 또는 2이고, 상기 R3은 경우에 따라 1 이상의 탄소 원자 상에서 1 이상의 R15로 치환될 수 있으며; 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 질소는 경우에 따라 R16으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R4는 H, C1-3알킬, 사이클로프로필 및 CF3 중에서 선택되고; R5는 H, C1-6알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 및 OR6 중에서 선택되고; 여기서 상기 R5는 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R17로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R18로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R6은 H, C1-6알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 여기서 상기 R6은 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R19로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R24로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 여기서 상기 R7 및 R8은 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R21로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-6알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 R11 및 R12는 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R32로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R33으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 및 R34는 각각 독립적으로 할로, 니트로, -NR28R29, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시, 케토(=0), -O(C1-6알킬), -O카르보사이클릴, -O헤테로사이클릴, -O아릴, -OC(O)C1-6알킬, -NHCHO, -N(C1-6알킬)CHO, -NHCONR28R29, -N(C1-6알킬)CONR28R29, -NHCO(C1-6알킬), -NHCO카르보사이클릴, -NHCO(헤테로사이클릴), -NHCO2(C1-6알킬); -NHCO2H, -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -NHSO2(C1-6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6알킬), -CO헤테로사이클릴, -CO사이클로알킬, -CO사이클로알케닐, -CO아릴, -CO2H, -CO2(C1-6알킬), -CO2카르보사이클릴, -CO2헤테로사이클릴, -OC(O)(NR28R29), 메르캅토, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴 및 -S(O)xNR28R29 중에서 선택되고; 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 및 R34는 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R22로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R23으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33 및 R35는 각각 독립적으로 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시, -O(C1-6알킬), -O카르보사이클릴, -아미디노, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6알킬), -CO헤테로사이클릴, -CO카르보사이클릴, -CO아릴, -CO2(C1-6알킬), -CO2카르보사이클릴, -CO2헤테로사이클릴, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴 및 -S(O)yNR28R29 중에서 선택되고; 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 y는 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33 및 R35는 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R25로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R26으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R22 및 R25는 각각 독립적으로 할로, 니트로, -NR28R29, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1-6알킬), -O카르보사이클릴, -O헤테로사이클릴, -O아릴, -OC(O)C1-6알킬, -NHCHO, -N(C1-6알킬)CHO, -NHCONR28R29, -N(C1-6알킬)CONR28R29, -NHCO(C1-6알킬), -NHCO카르보사이클릴, -NHCO(헤테로사이클릴), -NHCO2(C1-6알킬); -NHCO2H, -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -NHSO2(C1-6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6알킬), -CO헤테로사이클릴, -CO사이클로알킬, -CO사이클로알케닐, -CO2H, -CO2(C1-6알킬), -CO2카르보사이클릴, -OC(O)(NR28R29), 메르캅토, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴 및 -S(O)xNR28R29 중에서 선택되고; 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 R22 및 R25는 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R36으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R27로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R23 및 R26은 각각 독립적으로 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시, -O(C1-6알킬), -O카르보사이클릴, -아미디노, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6알킬), -CO헤테로사이클릴, -CO사이클로알킬, -CO사이클로알케닐, -CO2(C1-6알킬), -CO2카르보사이클릴, -S(O)x(C1-6알킬), -S(O)x카르보사이클릴, -S(O)x헤테로사이클릴 및 -S(O)yNR28R29 중에서 선택되고; 여기서 상기 x는 독립적으로 0 내지 2이고, 상기 y는 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 R23 및 R26은 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R30으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R31로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R28 및 R29는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시, -O(C1-6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -아미디노, -CHO, -CO(C1-6알킬), -CO헤테로사이클릴, -CO사이클로알킬, -CO사이클로알케닐, -SO(C1-6알킬) 및 -SO2(C1-6알킬) 중에서 선택되고, 여기서 상기 R28 및 R29는 서로 독립적으로 경우에 따라 탄소 상에서 1 이상의 R34로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 보유하는 경우, 상기 잔기의 질소는 경우에 따라 R35로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R30 및 R36은 각각 독립적으로 할로, 니트로, -NR28R2...