Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonistsThe invention is directed to physiologically active compounds of general formula (I) RZ-Het-L-Ar-L-Y wherein Het is an optionally substituted, saturated, partially saturated or fully unsaturated 8 to 10 membered bicyclic ring containing at least one heteroatom selected from O, S or N; R is optionally substituted aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; Z represents a direct bond, an alkylene chain, NR, O or S(O)n; L is an a -R-R- linkage where R is alkylene, alkenylene or alkynylene and R is a direct bond, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, heteroaryldiyl, -C(=Z)-NR-,-NR-C(=Z)-, -Z-, -C(=O)-, -C(=NOR)-, -NR-, -NR-C(=Z)-NR-, -SO2-NR-, -NR-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR-C(=O)-O- or -O-C(=O)-NR-; L is a direct bond; an optionally substituted alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkenylene, cycloalkylene, heteroaryldiyl, heterocycloalkylene or arylene linkage; a -[C(=O)-N(R)-C(R)(R)]p- linkage; a -Z-R- linkage; a -C(=O)-CH2-C(=O)- linkage; a -R-Z-R- linkage; or a -L-L-L- linkage; and Y is carboxy or an acid bioisostere; and the corresponding N-oxides, and their prodrugs; and pharmaceutically acceptable salts and solvates (e.g. hydrates) of such compounds and their N-oxides and prodrugs. Such compounds have valuable pharmaceutical properties, in particular the ability to regulate the interaction of VCAM-1 and fibronectin with the integrin VLA-4 ( alpha 4 beta 1 ).General formula (i) compound:r 1z 1-het-l 1-ar 1-l 2-y????(i) wherein:het representative contains at least one heteroatomic saturated, the fractional saturation that is selected from o, s or n or complete undersaturated 8 to 10 yuan of bicyclic systems, and it can randomly be replaced by one or more aryl substituents;r 1represent aryl, heteroaryl can be chosen alkyl, alkenyl or the alkynyl of replacement wantonly, and wherein they separately can be randomly by r 2,-z 2r 3,-z 3h ,-c (=o) r 3,-nr 4-c (=z 3)-r 3,-nr 4-c (=o)-or 3,-nr 4-so 2-r 3,-so 2-ny 1y 2,-ny 1y 2or-c (=z 3)-ny 1y 2replace, maybe can choose the cycloalkyl or the heterocyclylalkyl of replacement wantonly, wherein they separately can be randomly by r 3,-z 2r 3,-z 3h ,-c (=o)-r 3,-nr 4-c (=z 3)-r 3,-nr 4-c (=o)-or 3,-nr 4-so 2-r 3,-so 2-ny 1y 2,-ny 1y 2or-c (=z 3)-ny 1y 2replace; r 2represent aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, heteroaryl or heterocyclylalkyl; r 3represent alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, aryl alkenyl, aromatic yl polysulfide yl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, heteroaryl alkynyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl; r 4represent hydrogen or low alkyl group; r 5be direct bond or alkylidene chain, alkenylene chain or alkynylene chain; r 6be direct bond, cycloalkylidene, inferior heterocyclylalkyl, arylidene, heteroaryl two bases ,-(c=z 3)-nr 4-,-nr 4-c (=z 3)-,-z 3-,-c (=o)-,-c (=nor 4)-,-nr 4-,-nr 4-c (=z 3)-nr 4-,-so 2-nr 4-,-nr 4-so 2-,-o-c (=o)-,-c (=o)-o-,-nr 4-c (=o)-o-or-o-c (=o)-nr 4-; r 7be hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl; r 8be alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl, or by aryl, acidic functionality (or being protected derivative accordingly), cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl ,-z 3h ,-z 2r 3,-c (=o)-ny 3y 4or-ny 3y 4the alkyl that replaces; r 9be hydrogen, r 3or alkoxy, cycloalkyl, hydroxyl, sulfydryl, alkylthio or-ny 3y 4the alkyl that replaces; r 10and r 11the group that is selected from hydrogen or composition amino acid side chain independently of one another reaches and is protected derivative, acidic functionality accordingly or protected derivative, r accordingly 3,-z 2r 3,-c (=o)-r 3or-c (=o)-ny 3y 4, or by acidic functionality or protected derivative accordingly or by r 3,-z 2r 3,-ny 3y 4,-nh-c (=o)-r 3,-c (=o)-r 5-nh 2,-c (=o)-ar 2-nh 2,-c (=o)-r 5-co 2h or-c (=o)-ny 3y 4the alkyl that replaces; perhaps r 9and r 10constitute 3 to 6 yuan of heterocycloalkyl rings with the atom that they connected; r 11be c 1-6alkylidene group can be randomly by r 3replace; r 12be alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl or heterocyclylalkyl alkyl; r 13be hydrogen, or can be randomly by aryl, acidic functionality or protected accordingly derivative, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl ,-z 3h ,-z 2r 3,-c (=o)-ny 3y 4or-ny 3y 4the alkyl that replaces; ar 1be heteroaryl two bases; ar 2be arylidene or heteroaryl two bases; l 1representative-r 5-r 6-key; l 2representative: (i) direct bond; (ii) alkylidene group, alkenylene, alkynylene, inferior cycloalkenyl group, cycloalkylidene, heteroaryl two bases, inferior heterocyclylalkyl or arylidene key, they separately can be randomly by (a) acidic functionality (or being protected derivative accordingly), r 3,-z 3h ,-z 2r 8,-c (=o)-r 3,-n (r 7)-c (=o)-r 8,-n (r 7)-c (=o)-or 8,-n (r 7)-c (=o)-nr 4r 8,-n (r 7)-so 2-r 8,-ny 3y 4or-[c (=o)-n (r 9)-c (r 4) (r 10)] p-c (=o)-ny 3y 4replace, perhaps by (b) by acidic functionality (or being protected derivative accordingly) or-z 3h ,-z 2r 3,-c (=o)-ny 3y 4or-ny 3y 4the alkyl that replaces replaces; (iii)-[c (=o)-n (r 9)-c (r 4) (r 10)] p-key; (iv)-z 4-r 11-key; (v)-c (=o)-ch 2-c (=o)-key; (vi)-r 11-z 4-r 11-key; or (vii)-l 3-l 4-l 5-key; l 3represent direct bond, and l 5represent alkylidene chain; or l 3represent alkylidene chain, and l 5represent direct bond or alkylidene chain; l 4represent cycloalkylidene or inferior heterocyclylalkyl key; y is carboxyl or sour biological isostere;y 1and y 2be hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl independently; perhaps group-ny 1y 2can constitute cyclammonium; y 3and y 4be hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, cycloalkenyl group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl independently, or alkoxy, aryl, cyano group, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, oxo ,-ny 1y 2or one or more-co 2r 7or-c (=o)-ny 1y 2the alkyl that base replaces; perhaps group-ny 3y 4can constitute 5 to 7 yuan of cyclammonium, this cyclammonium (i) can be randomly by one or more alkoxyl group, formamido group, carboxyl, hydroxyl, oxo (or its 5-, 6-or 7-unit ring acetal derivant), r of being selected from 8substituting group replace; (ii) also can contain and be selected f...
인테그린 길항제로서의 치환된 비사이클릭 헤테로아릴화합물 본 발명은 화학식 Ⅰ의 생리학적 활성 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 이의 프로드럭, 및 당해 화합물과 이의 N-옥사이드와 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y 위의 화학식 Ⅰ에서, Het는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환될 수 있는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 완전 불포화된 8 내지 10원 비사이클릭 환이고, R1은 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, Z1은 직접 결합, 알킬렌 쇄, NR4, O 또는 S(O)n를 나타내고, L1은 -R5-R6- 결합[여기서, R5는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R6은 직접 결합, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴디일, -C(=Z3)-NR4-, -NR4-C(=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR 4)-, -NR4-, -NR4-C(=Z3)-NR4-, -SO2-NR4-, -NR4-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR4-C(=O)-O- 또는 -O-C(=O)-NR4-이다]을 나타내고, L2는 직접 결합, 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합, -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p- 결합, -Z4-R11 - 결합, -C(=O)-CH2-C(=O)- 결합, -R11-Z4-R11- 결합 또는 -L3-L4-L5 결합이며, Y는 카복시 또는 산 바이오이소스테레이다. 당해 화합물은 중요한 약제학적 특성, 특히 VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4(α4β1)의 상호작용을 조절하는 능력을 갖고 있다. 화학식 I의 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 이의 프로드럭, 및 화학식 Ⅰ의 화합물과 이의 N-옥사이드와 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(단, 산소, 질소 또는 황 원자가 알케닐 또는 알키닐 잔기의 탄소-탄소 다중 결합에 직접 결합되어 있는 화합물은 제외함). 화학식 I R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y 위의 화학식 Ⅰ에서, Het는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환될 수 있고 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 8 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템을 나타내고, R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 각각 R2(여기서, R2는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다), -Z2R3(여기서, Z 2는 O 또는 S(O)n이고, R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬을 나타낸다), -Z3H(여기서, Z3은 O 또는 S이다), -C(=O)-R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다), -NR4-C(=Z3 )-R3(여기서, R3 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다), -NR4 -C(=O)-OR3(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다), -NR4-SO 2-R3(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다), -SO2-NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, -NY1Y2 그룹은 사이클릭 아민을 형성할 수 있다), -NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -C(=Z3)-NY1Y2(여기서, Y1, Y 2 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다)로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 각각 R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z2R3(여기서, R3 및 Z2는 위에서 정의한 바와 같다), -Z3H(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-R3(여기서, R3 은 위에서 정의한 바와 같다), -NR4-C(=Z3)-R3(여기서, R3, R4 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -NR4-C(=O)-OR3(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다), -NR4-SO2-R3(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다), -SO2-NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다), -NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -C(=Z3)-NY1Y2(여기서, Y1, Y2 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다)로 치환될 수 있는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며, Ar1은 헤테로아릴디일이고, Z1은 직접 결합, 알킬렌 쇄, 또는 NR4(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다), O 또는 S(O)n(여기서, n은 0이거나 1 또는 2의 정수이다)을 나타내고, L1은 -R5-R6- 결합[여기서, R5는 직접 결합이거나, 알킬렌 쇄, 알케닐렌 쇄 또는 알키닐렌 쇄이고, R6은 직접 결합이거나, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴디일, -C(=Z3)-NR4-, -NR4-C(=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR4)-, -NR4-, -NR4-C(=Z3)-NR4-, -SO2 -NR4-, -NR4-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR4-C(=O)-O- 또는 -O-C(=O)-NR4-이다(여기서, Z3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)]을 나타내고, L2는 (i) 직접 결합, (ii) 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합{이들은 각각 다음과 같은 치환체(a) 및 치환체(b)로 치환될 수 있다: 치환체(a) 산성 작용기(또는 상응하는 보호된 유도체), R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z3H(Z 3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z2R8<여기서, R8은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 아릴, 산성 작용기(또는 상응하는 보호된 유도체), 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -Z3H(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z2R3(여기서, R3 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-NY3Y4 또는 -NY3Y4[여기서, Y3 및 Y4가 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY1Y2 또는 하나 이상의 -CO2R7 또는 -C(=O)-NY1Y2 그룹에 의해 치환된 알킬이거나, -NY3Y4로서의 그룹이 (i) 알콕시, 카복스아미도, 카복시, 하이드록시, 옥소(또는 이의 5, 6 또는 7원 사이클릭 아세탈 유도체) 및 위에서 정의한 바와 같은 R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, (ii) O, S, SO2 및 NY5[여기서, Y5는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R12(여기서, R12는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다), -C(=O)-OR12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -SO2R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있으며, (iii) 추가의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환과 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있는 5 내지 7원 사이클릭 아민을 형성할 수 있다]에 의해 치환된 알킬이다>, -C(=O)-R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다), -N(R7)-C(=O)-R8(여기서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, R8은 위에서 정의한 바와 같다), -N(R7)-C(=O)-OR8 (여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다), -N(R7)-C(=O)-NR4R 8(여기서, R4, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다), -N(R7)-SO2-R8(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다), -NY3Y4(여기서, Y3과 Y4 또는 -NY3Y4 는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(=O)-NY3Y4[여기서, p는 0이거나 1 내지 4의 정수이고, R4, 및 Y3과 Y4 또는 -NY3Y4는 위에서 정의한 바와 같고, R9는 수소 또는 위에서 정의한 바와 같은 R3이거나, 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 위에서 정의한 바와 같은 -NY3Y4에 의해 치환된 알킬이고, R10은 수소, 및 아미노산 측쇄 및 상응하는 보호된 유도체, 산성 작용기 또는 상응하는 보호된 유도체, 위에서 정의한 바와 같은 R3, -Z2R3, -C(=O)-R3, 또는 -C(=O)-NY 3Y4, 및 치환체인 산성 작용기 또는 상응하는 보호된 유도체에 의해 치환되거나 위에서 정의한 바와 같은 R3, 위에서 정의한 바와 같은 -Z2R3, 위에서 정의한 바와 같은 -NY3Y4 , -NH-C(=O)-R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-R5-NH2(여기서, R5 는 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-Ar2-NH2(여기서, Ar2는 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이다), -C(=O)-R5-CO2H(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 위에서 정의한 바와 같은 -C(=O)-NY3Y4에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R9와 R10은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다]; 치환체(b) 산성 작용기(또는 상응하는 보호된 유도체), -Z3H(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z2R3 (여기서, R3 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-NY3Y4 또는 -NY3Y4(여기서, Y3과 Y4 또는 -NY3Y4는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 알킬}, (iii) -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p- 결합(여기서, R4, R9, R10 및 p는 위에서 정의한 바와 같다), (iv) -Z4-R11- 결합{여기서, R11은 수소, 및 아미노산 측쇄 및 상응하는 보호된 유도체, 산성 작용기 또는 상응하는 보호된 유도체, 위에서 정의한 바와 같은 R3, -Z2R3, -C(=O)-R3, 또는 -C(=O)-NY3Y4 , 및 치환체인 산성 작용기 또는 상응하는 보호된 유도체에 의해 치환되거나 위에서 정의한 바와 같은 R3, -Z2R3, -NY3Y4, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R5-NH2, -C(=O)-Ar2-NH2, -C(=O)-R 5-CO2H 또는 -C(=O)-NY3Y4에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R3에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬렌이고, Z4는 O, S(O)n , NR13[여기서, R13은 수소이거나, 아릴, 산성 작용기 또는 상응하는 보호된 유도체, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -Z3H(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -Z2R3(여기서, R3 및 Z3은 위에서 정의한 바와 같다), -C(=O)-NY 3Y4 또는 -NY3Y4(여기서, Y3과 Y4 또는 -NY3Y4는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환될 수 있는 알킬이다], SO2NR13(여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같다), NR13C(=O)(여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같다), C(=O...