COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF FIBROSISThe present disclosure is directed to methods of treating fibrotic conditions by administration of TR[beta] agonists. The disclosure provides methods wherein the abnormal deposition of extracellular matrix components, such as collagen, keratin, or elastin, is reduced, either through interaction of TR[beta] agonists with TGF-beta-dependent inflammatory pathways, or by other mechanisms, thereby ameliorating fibrotic symptoms.A method of treating fibrosis, a fibrotic condition, or a fibrotic condition in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof at least one compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:g is selected from-o-, -s (═ o) -, -s (═ o)2—、—se—、—ch2—、—cf2—、—chf—、—c(o)—、—ch(oh)—、—ch(c1-c4alkyl) -, -ch (c)1-c4alkoxy) -, -c (═ ch)2) -, -nh-and-n (c)1-c4alkyl) -;t is selected from- (cr)a2)k—、—crb═crb—(cra2)n—、—(cra2)n—crb═crb—、—(cra2)—crb═crb—(cra2)—、—o(crb2)(cra2)n—、—s(crb2)(cra2)n—、n(rc)(crb2)(cra2)n—、n(rb)c(o)(cra2)n、—c(o)(cra2)m—、—(cra2)mc(o)—、—(cra2)c(o)(cra2)n、—(cra2)nc(o)(cra2) and-c (o) nh (cr)b2)(cra2)p—；k is an integer from 1 to 4;m is an integer of 0 to 3;n is an integer of 0 to 2;p is an integer from 0 to 1;each raindependently selected from hydrogen, optionally substituted-c1-c4alkyl, halogen, -oh, optionally substituted-o-c1-c4alkyl, — ocf3optionally substituted-s-c1-c4alkyl, -nrbrcoptionally substituted-c2-c4alkenyl and optionally substituted-c2-c4an alkynyl group; provided that when an r is presentawhen attached to c through o, s or the n atom, then the other r's are attached to the same cais hydrogen or is attached via a carbon atom;each rbindependently selected from hydrogen and optionally substituted-c1-c4an alkyl group;each rcindependently selected from hydrogen and optionally substituted-c1-c4alkyl, optionally substituted-c (o) -c1-c4alkyl and-c (o) h;r1and r2each independently selected from halogen, optionally substituted-c1-c4alkyl, optionally substituted-s-c1-c3alkyl, optionally substituted-c2-c4alkenyl, optionally substituted-c2-c4alkynyl, -cf3、—ocf3optionally substituted-o-c1-c3alkyl and cyano;r6、r7、r8and r9each independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted-c c1-c4alkyl, optionally substituted-s-c1-c3alkyl, optionally substituted-c2-c4alkenyl, optionally substituted-c2-c4alkynyl, -cf3、—ocf3optionally substituted-o-c1-c3alkyl and cyano; or r6and t together with the carbon to which they are attached form a group comprising independently selected from-nri-a 5 to 6 atom ring of 0 to 2 heteroatoms of-o-and-s-, with the proviso that when 2 heteroatoms are present in the ring and neither heteroatom is nitrogen, then the two heteroatoms must be separated by at least one carbon atom; and x is through a direct bond to a ring carbon or through a linkage to a ring carbon or a ring nitrogen (cr)a2) -or-c (o) -to the ring;riselected from hydrogen, — c (o) c1-c4alkyl group, -c1-c4alkyl and-c1-c4-an aryl group;r3and r4independently selected from hydrogen, halogen, -cf3、—ocf3cyano, optionally substituted-c1-c12alkyl, optionally substituted-c2-c12alkenyl, optionally substituted-c2-c12alkynyl, -srd、—s(═o)re、—s(═o)2re、—s(═o)2nrfrg、—c(o)orh、—c(o)re、—n(rb)c(o)nrfrg、—n(rb)s(═o)2re、—n(rb)s(═o)2nrfrgand-nrfrg；each rdselected from optionally substituted-c1-c12alkyl, optionally substituted-c2-c12alkenyl, optionally substituted-c2-c12alkynyl, optionally substituted- (cr)b2)naryl, optionally substituted- (cr)b2)ncycloalkyl, optionally substituted — (cr)b2)nheterocycloalkyl and-c (o) nrfrg；each reselected from optionally substituted-c1-c12alkyl, optionally substituted-c2-c12alkenyl, optionally substituted-c2-c12alkynyl, optionally substituted- (cr)a2)naryl, optionally substituted- (cr)a2)ncycloalkyl and optionally substituted- (cr)a2)na heterocycloalkyl group;rfand rgeach independently selected from hydrogen, optionally substituted-c1-c12alkyl, optionally substituted-c2—c12alkenyl, optionally substituted-c2-c12alkynyl, optionally substituted- (cr)b2)naryl, optionally substituted- (cr)b2)ncycloalkyl and optionally substituted- (cr)b2)nheterocycloalkyl, or rfand rgmay together form an optionally substituted heterocyclic ring which may contain a substituent selected from o, nrcand s, wherein said optionally substituted heterocycle may be selected from optionally substituted-c1-c4alkyl, — orboxo, cyano, — cf3optionally substituted phenyl and-c (o) orhis substituted with 0 to 4 substituents;each rhselected from optionally substituted-c1-c12alkyl, optionally substituted-c2-c12alkenyl, optionally substituted-c2-c12alkynyl, optionally substituted- (cr)b2)naryl, optionally substituted- (cr)b2)ncycloalkyl and optionally substituted- (cr)b2)na heterocycloalkyl group;r5selected from-oh, optionally substituted-oc1-c6alkyl, oc (o) re、—oc(o)orh、—f、—nhc(o)re、—nhs(═o)re、—nhs(═o)2re、—nhc(═s)nh(rh) and-nhc (o) nh (r)h)；x is p (o) yr11y′r11；y and y' are each independently selected from the group consisting of-o-and-nrva; when y and y' are-o-, r attached to-o-11independently selected from-h, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted ch2-heterocycloalkyl wherein the cyclic moiety contains a carbonate or thiocarbonate, optionally substituted-alkylaryl, -c (r)z)2oc(o)nrz2、—nrz—c(o)—ry、—c(rz)2—oc(o)ry、—c(rz)2—o—c(o)ory、—c(rz)2oc(o)sry-alkyl-s-c (o) ry-alkyl-s-alkylhydroxy and-alkyl-s-alkylhydroxy;w...
섬유증 치료를 위한 조성물본 발명은 TRβ 효능제의 투여에 의해 섬유성 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 콜라겐, 케라틴 또는 엘라스틴과 같은 세포외 매트릭스 성분들의 비정상적 침적이 TRβ 효능제와 TGF-β-의존성 염증 경로의 상호작용을 통해, 또는 다른 기전에 의해 감소되어 섬유성 증상을 개선시키는 방법을 제공한다.섬유증, 섬유성 병태 또는 섬유성 증상 치료를 필요로 하는 대상체에서 섬유증, 섬유성 병태 또는 섬유성 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법:화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―,―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;T는 ―(CRa2)k―, ―CRb=CRb―(CRa2)n―, ―(CRa2)n―CRb=CRb―, ―(CRa2)―CRb=CRb―(CRa2)―, ―O(CRb2)(CRa2)n―, ―S(CRb2)(CRa2)n―, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n―, N(Rb)C(O)(CRa2)n, ―C(O)(CRa2)m―, ―(CRa2)mC(O)―, ―(CRa2)C(O)(CRa2)n, ―(CRa2)nC(O)(CRa2)―, 및 ―C(O)NH(CRb2)(CRa2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;k는 1 내지 4의 정수이고;m은 0 내지 3의 정수이고;n은 0 내지 2의 정수이고;p는 0 내지 1의 정수이고;각각의 Ra는 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되고;각각의 Rb는 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 Rc는 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R1 및 R2는 각각 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6, R7, R8, 및 R9는 각각 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; R6 및 T는 이들이 부착된 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개 원자의 환을 형성하고, 단, 환에 2개의 헤테로원자가 있고 헤테로원자 둘 다가 질소와는 상이한 경우 헤테로원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 분리되어야 하고; X는 환 탄소로의 직접적인 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa2)― 또는 ―C(O)―에 의해 이 환에 부착되고;Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3 및 R4는 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Rf 및 Rg는 각각 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 이는 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 헤테로그룹을 함유할 수 있고, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개 치환체로 치환될 수 있고;각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;X는 P(O)YR11Y'R11이고;Y 및 Y'는 각각 ―O― 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트, 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시를 함유하고;Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트, 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시를 함유하고; ―NRv―에 부착된 R11은 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;Y 및 Y'가 ―O― 및 NRv로부터 독립적으로 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 사이클릭 그룹을 형성하기 위한 -알킬-S―S-알킬-이거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이다:[이미지]상기 식에서,V, W, 및 W'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이고, 이는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환되거나;V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이고, 이는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합되거나;V 및 W는 함께 추가의 3개 탄소 원자를 통해 연결되어 6개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고, 인에 부착된 Y로부터 3개 원자인 상기 탄소 원자들 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환되거나;Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 2개 원자는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry,―CHRzOC(S)Ry,...