COMPOUNDS USEFUL FOR TREATING GASTROINTESTINAL TRACT DISORDERSThe present disclosure is directed to compounds and methods for the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload, such as heart failure (in particular, congestive heart failure), chronic kidney disease, end-stage renal disease, liver disease, and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma agonist- induced fluid retention. The present disclosure is also directed to compounds and methods for the treatment of hypertension. The present disclosure is also directed to compounds and methods for the treatment of gastrointestinal tract disorders, including the treatment or reduction of pain associated with gastrointestinal tract disorders.A kind of compound of formulas i:or its pharmaceutically acceptable salt,wherein:linker is-r13-(chr13)p-[y-(ch2)r]s-z-r13-(ch2)t-z-；x is key, h, n, o, cr11r12、cr11、c、-nhc(o)nh-、-(chr13)por c3-c6naphthenic base；w independently is s (o) at each occurrence2, c (o) or-(ch2)m-；z independently is key, c (o) or-c (o) nh- at each occurrence；y independently is o, s, nh, n (c at each occurrence1-c3alkyl) or-c (o) nh-；q is key, nh ,-c (o) nh- ,-nhc (o) nh- ,-nhc (o) n (ch3)-or-nhc (o) nh- (chr13)；m is 1 to 2 integer；n is 1 to 4 integer；the r and p integer independently 0 to 8 at each occurrence；s is 0 to 4 integer；t is 0 to 4 integer；u is 0 to 2 integer；r1and r2it independently is h, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl is selected from the heteroatomic heteroaryl of n, s, p and o containing 1-5, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkanes base, heterocycle, aryl or heteroaryl are optionally by one or more halogens, oh, cn ,-no2, oxo base ,-sr9、-or9、-nhr9、- nr9r10、-s(o)2n(r9)2-、-s(o)2r9、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr9r10、-nr9s(o)2r10、-s(o)r9、-s (o)nr9r10、-nr8s(o)r9、c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；orr1and r2nitrogen connected to them can form the heteroatomic heterocycle or miscellaneous containing 1-5 selected from n, s, p and o together aryl, wherein the heterocycle or heteroaryl are optionally by one or more halogens, oh, cn ,-no2, oxo base ,-sr9、-or9、- nhr9、-nr9r10、-s(o)2n(r9)2-、-s(o)2r9、-c(o)r9、-c(o)or9、-c(o)nr9r10、-nr9s(o)2r10、-s(o) r9、-s(o)nr9r10、-nr9s(o)r10、c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c8it is naphthenic base, miscellaneous ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；r3and r4it independently is halogen, oh, cn, c1-c6alkyl, c1-c6alkoxy, c1-c6halogenated alkyl, c1-c6halogenated alkoxy or-c (o) nr9r10；r5、r6、r7and r8it independently is h, halogen, oh.cn ,-no2, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynes base, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl are selected from the heteroatomic heteroaryl of n, s, p and o ,-sr containing 1-59,-or9,- nhr9,-nr9r10,-s (o)2n(r9)2,-s (o)2r9,-c (o) r9,-c (o) or9,-nr9s(o)2r10,-s (o) r9,-s (o) nr9r10,-nr8s(o)r9；r9and r10it independently is h, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl or the heteroatomic heteroaryl that n, s, p and o are selected from containing 1-5r11and r12it independently is h, c1-c6alkyl, oh, nh2, cn or no2；r13it independently is key, h, c at each occurrence1-c6alkyl, c4-c8cycloalkenyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl or heteroaryl, wherein each cycloalkenyl, naphthenic base, heterocycle, aryl or heteroaryl are optionally by one or more r19replace；r14it independently is h, c at each occurrence1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl；orr6and r14atom connected to them can be combined independently at each occurrence form 5 to 6 circle heterocyclic ring bases together, wherein each c3-c8naphthenic base or heterocycle are optionally by one or more r19replace；orr13and r14atom connected to them can be combined independently at each occurrence form c together3-c8naphthenic base, heterocycle base, aryl or the heteroatomic heteroaryl that n, s, p and o are selected from containing 1-5, wherein each heterocycle or heteroaryl are optionally by one a or multiple r19replace；r15、r16、r17and r18it independently is h, oh, nh at each occurrence2or c1-c3alkyl, wherein the alkyl is optionally by one a or multiple r19replace；andr19it independently is h, oh, nh at each occurrence2, oxo base, c1-c6alkyl, c1-c6h halogenated alkyl, c1-c6alkoxy；condition is:(1) when x is h, n is 1；(2) when x is key, o or cr11r12when, n is 2；(3) when n is 3, x is cr11or n；(4) when n is 4, x is c；(5) only one in q or x is-nhc (o) nh- at this time,(6)r1and r2nitrogen connected to them cannot form pyrrolidinyl together；(7) work as r1and r2it is methyl, r3and r4it is halogen, and r5and r8when being h, linker is not(8) work as r1and r2nitrogen connected to them is formed together piperidyl, r3and r4it is halogen, and r5and r8when being h, linker it is notand(9) work as r1and r2nitrogen connected to them is formed together 3- amino piperidine -1- base, r3and r4it is halogen, and r5、r6、r7with r8when being h, linker is not
위장관 장애를 치료하는 데 유용한 화합물본 개시내용은 체액저류 또는 염 과부하, 예컨대 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장병, 말기 신질환, 간질환, 및 페록시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발성 체액저류와 관련된 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법과 관련된다. 본 개시내용은 또한 고혈압의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 위장관 장애와 관련된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는, 위장관 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지],식 중:링커는 -R13-(CHR13)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R13-(CH2)t-Z-이고;X는 결합, H, N, O, CR11R12, CR11, C, -NHC(O)NH-, -(CHR13)p- 또는 C3-C6사이클로알킬이며;W는 독립적으로, 각각의 경우에, S(O)2, C(O) 또는 -(CH2)m-이고;Z는 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, C(O) 또는 -C(O)NH-이며;Y는 독립적으로, 각각의 경우에, O, S, NH, N(C1-C3알킬) 또는 -C(O)NH-이고;Q는 결합, NH, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(CH3)- 또는 -NHC(O)NH-(CHR13)이며;m은 1 내지 2의 정수이고;n은 1 내지 4의 정수이며;r 및 p는 독립적으로, 각각의 경우에, 0 내지 8의 정수이고;s는 0 내지 4의 정수이며;t는 0 내지 4의 정수이고;u는 0 내지 2의 정수이며;R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, OH, CN, -NO2, 옥소, -SR9, -OR9, -NHR9, -NR9R10, -S(O)2N(R9)2-, -S(O)2R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -S(O)R9, -S(O)NR9R10, -NR8S(O)R9, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐, OH, CN, -NO2, 옥소, -SR9, -OR9, -NHR9, -NR9R10, -S(O)2N(R9)2-, -S(O)2R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -S(O)R9, -S(O)NR9R10, -NR9S(O)R10, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며;R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 또는 -C(O)NR9R10이고;R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, -NO2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -SR9, -OR9, -NHR9, -NR9R10, -S(O)2N(R9)2-, -S(O)2R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -NR9S(O)2R10, -S(O)R9, -S(O)NR9R10, -NR8S(O)R9이며;R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고,R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C6알킬, OH, NH2, CN 또는 NO2이며;R13은 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, H, C1-C6알킬, C4-C8사이클로알켄일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되고;R14는 독립적으로, 각각의 경우에, H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이거나; 또는 R6 및 R14는 그들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로, 각각의 경우에, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있되, 각각의 C3-C8 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되거나; 또는R13 및 R14는 그들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로, 각각의 경우에, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되고; R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH2 또는 C1-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되며; 그리고R19는 독립적으로, 각각의 경우에, H, OH, NH2, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6H할로알킬, C1-C6알콕시이고;단, (1) X가 H일 때, n은 1이고;(2) X가 결합, O 또는 CR11R12일 때, n은 2이며;(3) n이 3일 때, X는 CR11 또는 N이고;(4) n이 4일 때, X는 C이며;(5) Q 또는 X 중 하나만이 이 때에 -NHC(O)NH-이고, (6) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께, 피롤리딘일을 형성할 수 없으며;(7) R1 및 R2가 메틸일 때, R3 및 R4는 할로겐이고, 그리고 R5 및 R8은 H이며, 링커는 [이미지]가 아니고;(8) R1 및 R2가 그들이 부착된 질소와 함께 피페리딘일을 형성할 때, R3 및 R4는 할로겐이고, R5 및 R8은 H이며, 링커는 [이미지]가 아니고; 그리고(9) R1 및 R2가 그들이 부착된 질소와 함께 3-아미노피페리딘-1-일을 형성할 때, R3 및 R4는 할로겐이고, 그리고 R5, R6, R7, 및 R8은 H이며, 링커는 [이미지]가 아니다.