Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereofThe present invention relates to novel synthetic derivatives of betulin and the use of such derivatives as pharmaceuticals. The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.Formula i compound:perhaps its pharmacy acceptable salt or prodrug, wherein:r 1be c 3-c 20alkyloyl, the carboxyl alkyloyl, the carboxyl enoyl-, the alkoxy carbonyl alkyloyl, the allyloxycarbonyl alkyloyl, the cyano group alkyloyl, the hydroxyl alkyloyl, the aminocarboxyl alkyloyl, hydroxyl amino carbonyl alkyloyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl alkyloyl, the dialkyl amino carbonyl alkyloyl, the heteroaryl alkyloyl, the heterocyclic radical alkyloyl, heterocyclic radical carbonyl alkyloyl, heteroaryl amino carbonyl alkyloyl, heterocyclic radical aminocarboxyl alkyloyl, cyano group aminocarboxyl alkyloyl, the amino carbonyl alkyloyl of alkyl sulfonyl, arenesulfonyl amino carbonyl alkyloyl, sulfoamino-carbonyl alkyloyl, phosphine acylamino carbonyl alkyloyl, phosphono, sulfo group, the phosphonoalkyl acyl group, the sulphur alkyloyl, alkyl sulphonyl alkyloyl or alkylphosphines acyl group alkyloyl; r 2be formyl radical, carboxyl thiazolinyl, heterocyclic radical, heteroaryl ,-ch 2sr 14,-ch 2sor 14,-ch 2so 2r 14, r 3be hydrogen, hydroxyl, pseudoallyl, sec.-propyl, 1 '-hydroxyl sec.-propyl, 1 '-halo sec.-propyl, 1 '-sulfo-sec.-propyl, 1 '-trifluoromethyl sec.-propyl, 2 '-hydroxyl sec.-propyl, 2 '-halo sec.-propyl, 2 '-sulfo-sec.-propyl, 2 '-trifluoromethyl sec.-propyl, 1 '-hydroxyethyl, 1 '-(alkoxyl group) ethyl, 1 '-(alkoxyl group alkoxyl group) ethyl, 1 '-(alkoxy aryl) ethyl; 1 '-(aryl-carbonyl oxygen) ethyl, ethanoyl, 1 '-(hydroxyl)-1 '-(hydroxyalkyl) ethyl, (2 '-oxo) si qing oxazolyl, 1 ', 2 '-epoxy sec.-propyl, 2 '-halo pseudoallyl, 2 '-hydroxyl pseudoallyl, 2 '-amino pseudoallyl, 2 '-sulfo-pseudoallyl, 3 '-halo pseudoallyl, 3 '-hydroxyl pseudoallyl, 3 '-amino pseudoallyl, 3 '-sulfo-pseudoallyl, 1 '-alkoxyethyl, 1 '-oximido ethyl, 1 '-alkoximino or wherein y is-sr 33perhaps-nr 33r 34r 32be hydrogen or hydroxyl; r 33and r 34be hydrogen, alkyl, alkyloyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl sulfonyl or aromatic yl aminocarbonyl independently; perhaps r 33and r 34can constitute heterocycle with the nitrogen that they connected, wherein this heterocycle can comprise one or more other nitrogen, sulphur or sauerstoffatom alternatively; m is zero to three;r 4be hydrogen; perhaps r 3and r 4can constitute oxo base, alkyl imino, alkoximino or benzyloxy imino-together; r 5be c 2-c 20alkyl, thiazolinyl, alkynyl, carboxyl (c 2-c 20) alkyl, amino, aminoalkyl group, dialkyl amido, the alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl, alkoxyalkyl, the cyano group alkyl, alkylthio alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical, heteroaryl, the heterocyclic radical alkyl, heteroarylalkyl, sulfo group, phosphono, sulfoalkyl, phosphine acyl-alkyl, alkyl sulphonyl, the alkylphosphines acyl group, the alkyl amido alkyl, the aminocarboxyl alkyl, alkyl amino alkyl carbonyl, the dialkyl amino carbonyl alkyl, the heterocyclic radical carbonylic alkyl, the naphthene base carbonyl alkyl, heteroarylalkyl aminocarboxyl alkyl, the aryl-alkyl amino carbonylic alkyl, the heterocyclic radical alkyl amino alkyl carbonyl, carboxyalkyl aminocarboxyl alkyl, the arenesulfonyl amino carbonylic alkyl, the amino carbonylic alkyl of alkyl sulfonyl, aryl phosphine amido carbonylic alkyl, alkylphosphines amido carbonylic alkyl or oximido (amino) alkyl; r 6be hydrogen, phosphono, sulfo group, alkyl, sulfoalkyl, phosphine acyl-alkyl, alkyl sulphonyl, alkylphosphines acyl group, cycloalkyl, cycloalkenyl group, heterocyclic radical, aryl, heteroaryl, carboxyalkyl, alkoxy carbonyl alkyl, cyano group alkyl; ch 2conr 7r 8, trialkylsilkl, ethoxyethyl group or thp trtrahydropyranyl ether; r 7and r 8be hydrogen, alkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy alkoxy alkyl, alkoxy carbonyl aminoalkoxy alkyl, alkoxy carbonyl aminoalkyl group, aminoalkoxy alkyl, alkyl carbon acylamino alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, aryl, arylalkyl, aryl carbon aroylamino base alkyl, alkyl sulphonyl, aryl sulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclic radical alkylsulfonyl or cycloalkyl, perhaps r independently 7and r 8can constitute heterocyclic radical or heteroaryl with the nitrogen-atoms that they connected, wherein this heterocyclic radical or heteroaryl can comprise one or more other nitrogen, sulphur or sauerstoffatom alternatively; r 9be hydrogen, phosphono, sulfo group, alkyl, thiazolinyl, trialkylsilkl, cycloalkyl, carboxyalkyl, alkoxy carbonyl oxygen base alkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl, alkoxyalkyl, cyano group alkyl, phosphine acyl-alkyl, sulfoalkyl, alkyl sulphonyl, alkylphosphines acyl group, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical alkyl or dialkoxy alkyl; r 10and r 11be hydrogen independently; alkyl; amino; aminoalkyl group; the alkyl monosubstituted amino alkyl; dialkyl aminoalkyl; carboxyalkyl; the alkanoyloxy alkyl; alkoxyalkyl; hydroxyalkyl; the ...
새로운 베툴린 유도체, 그 제조방법 및 용도본 발명은 새로운 베툴린 합성 유도체 및 상기 유도체의 약품으로의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (I)의 새로운 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물를 제공하는 것을 목적으로 한다.하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물: [이미지] 상기 식에서 R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 하이드록시아미노카르보닐알카노일, 모노알킬아미노카르보닐알카노일, 다이알킬아미노카르보닐알카노일, 헤테로아릴알카노일, 헤테로사이크릴알카노일, 헤테로사이크릴카르보닐알카노일, 헤테로아릴아미노카르보닐알카노일, 헤테로사이크릴아미노카르보닐알카노일, 시아노아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일, 술포아미노카르보닐알카노일, 포스포노아미노카르보닐알카노일, 포스포노, 술포, 포스포노알카노일, 술포알카노일, 알킬술포닐알카노일 또는 알킬포스포노알카노일이고; R2는 포밀, 카르복시알케닐, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, -CH2SR14, -CH2SOR14, -CH2SO2R14이며; [이미지] R3는 수소, 하이드록실, 이소프로페닐, 이소프로필, 1'-하이드록시이소프로필, 1'-할로이소프로필, 1'-티오이소프로필, 1'-트리플루오로메틸이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필, 2'-티오이소프로필, 2'-트리플루오로메틸이소프로필, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴, 1',2'-에폭시이소프로필, 2'-할로이소프로페닐, 2'-하이드록시이소프로페닐, 2'-아미노이소프로페닐, 2'-티오이소프로페닐, 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로페닐, 3'-티오이소프로페닐, 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시이미노에틸, 1'-알콕시이미노, 또는 [이미지] 상기 식에서 Y는 -SR33 또는 -NR33R34; R32는 수소 또는 하이드록시; R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐; 또는 R33과 R34는 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며; m은 0에서 3이고; R4는 수소; 또는 R3이나 R4는 함께 옥소, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 벤질옥시이미노를 형성할 수 있으며; R5는 C2~C20 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시(C2~C20)알킬, 아미노, 아미노알킬, 다이알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬, 아릴포스포노아미노카르보닐알킬, 알킬포스포노아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이고; R6는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이크릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬; CH2CONR7R8, 트리알킬실릴, 에톡시에틸 또는 테트라하이드로피라닐에테르이며; R7과 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이크릴술포닐 또는 사이클로알킬이며, R7과 R8은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있고; R9는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴, 사이클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴알킬 또는 다이알콕시알킬이며; R10과 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노알킬 또는 사이클로알킬 또는 하나 이상의 산소원자에 의해 차단된 알킬이며, R10과 R11은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있고; R12와 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 알키닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 다이알킬아미노알킬, 헤테로사이크릴알킬이며 R12와 R13은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있거나, R12와 R13은 질소원자와 함께 첨가되어 알킬아조기를 형성할 수 있고, d는 1에서 6이며; R14는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐옥시카르보닐알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카르복시벤질, 아미노카르보닐알킬이고; R15와 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로(옥소)알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬 또는 헤테로사이크릴알킬이며, R15과 R16은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있거나, 또는 R15과 R16은 질소원자와 함께 첨가되어 알킬아조기를 형성할 수 있으며; R17은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이고; R18과 R19는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, d는 1에서 6이며, R20은 수소, C1~C6 알킬 또는 아릴이고; 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴기 또는 상기 작용기들 중 어느 것을 포함하는 치환기는 선택적으로 치환될 수 있으며; R1이 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일이나 알콕시카르보닐이고, R3가 이소프로페닐, 이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필 또는 2'-티오이소프로필이며, R2가 화학식 (i), 화학식 (ⅱ)와 화학식 (ⅳ) 중 하나의 식일 때, R5는 C2~C20 알킬 또는 카르복시 (C2~C20)알킬일 수 없으며, R6는 수소나 카르복시알킬일 수 없거나, R9는 수소일 수 없으며; R1이 카르복시알카노일이고, R3가 이소프로페닐, 이소프로필, 이소부틸, 이소부테닐 또는 2'-하이드록시이소프로필이며, R2가 화학식 (ⅱ), 화학식 (ⅳ)나 화학식 (ⅴ)일 때, R6는 알킬일 수 없으며, R9은 알킬이나 카르복시알킬일 수 없고, R10과 R11은 카르복시알킬일 수 없으며; R1이 카르복시알케노일이고, R2가 화학식 (ⅱ)이고, R3이 이소프로페닐일 때, R6은 수소일 수 없으며; 그리고 R1이 3',3'-다이메틸숙시닐이고, R2가 화학식 (ⅳ)이며, R9가 수소일 때 R3은 1'-하이드록시에틸, 1'-(옥소)에틸이나 1'-(알콕시)에틸일 수 없다.