Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonistsHeterocyclic-substituted bi or tricyclics of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound, isomer or racemic mixture wherein represents an optional double bond, the dotted line is optionally a bond or no bond, resulting in a double bond or a single bond, as permitted by the valency requirement and wherein An, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B and Het are herein defined and the remaining substituents are as defined in the specification, are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other cardiovascular agents is also claimed.Compound of representing by structural formula i:or the pharmacy acceptable salt of this compound, solvate or ester, wherein:such as valency require permission, two keys of expression or singly-bound; its restricted condition is for working as r 10or r 11the carbon that is connected r during for the part of two keys 10or r 11do not exist; b is-(ch 2) n3-,-(ch 2)-o-,-(ch 2) s-,-(ch 2)-nr 6-,-c (o) nr 6-,-nr 6c (o)-, -(ch 2) n4cr 12=cr 12a(ch 2) n5-or-(ch 2) n4c ≡ c (ch 2) n5-, n wherein 3be 0-5, n 4and n 5independent is 0-2, and r 12and r 12abe independently to be selected from by hydrogen, c 1-c 6the group that alkyl and halogen are formed; a, g, j, m and u be independently be selected from by-n(r 54)-、 -(cr 1r 2)-、 -o-、-s-、-s(o)-、-s (o) 2-and the group of forming; its restricted condition is that the selection of a, g, u, j and m does not produce adjacent oxygen or sulphur atom and at least one carbon atom of existence between any oxygen, nitrogen or sulphur atom;each n independently is 0,1 or 2, its restricted condition for all n variablees be not simultaneously 0 and the summation of n variable can not be greater than 7;k be selected from by -cr 1-and-group that n-forms; het comprises 1 to 13 carbon atom and 1 to 4 monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaromatic group that independently is selected from heteroatomic 5 to 14 atoms of the group of being made up of n, o and s, its restricted condition is not for existing adjacent oxygen or sulphur atom in this heteroaromatic group, wherein encircling nitrogen can form the n-oxide compound or form quaternary groups with alkyl, wherein het is connected to b by the carboatomic ring member, and wherein the het group partly replaces through 1 to 4 w, and wherein each w independently is selected from the group of being made up of following group:hydrogen,alkyl,fluoroalkyl, fluoroalkyl, trifluoroalkyl, halogen alkyl, two halogen alkyl, three halogen alkyl,cycloalkyl, the cycloalkyl that replaces through alkyl, alkenyl or alkynyl,heterocyclylalkyl, the heterocyclylalkyl that replaces through alkyl, alkenyl or alkynyl,r 21-arylalkyl, r 21-aryl-thiazolinyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl,hydroxyalkyl, dihydroxyl alkyl,aminoalkyl group, alkylamino alkyl, two-(alkyl)-aminoalkyl group,the sulfenyl alkyl,alkoxyl group, thiazolinyl oxygen base,halogen,-nr 4r 5、 -sh、-cn、-oh、-c(o)or 17、-cor 16、-os(o 2)cf 3、-ch 2och 2cf 3、 the alkyl sulfenyl,-c(o)nr 4r 5、 -ochr 6-phenyl, phenoxyalkyl,-nhcor 16、 -nhso 2r 16、 xenyl,-oc(r 6) 2coor 7、-oc(r 6) 2c(o)nr 4r 5、 through alkyl, amino or-nhc (o) or 17the alkoxyl group that replaces, aryl,the aryl that replaces through 1 to 3 substituting group that independently is selected from the group of forming by following group: alkyl, halogen, alkoxyl group, methylene-dioxy, carboxylic acid, carboxylic acid amides, amine, urea, acid amides, sulphonamide ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-oh, alkylamino-, two-(alkyl) amino-,-nr 25r 26alkyl-, hydroxyalkyl-,-c (o) or 17,-cor 17,-nhcor 16,-nhs (o) 2r 16,-nhs (o) 2ch 2cf 3,-c (o) nr 25r 26,-nr 25-c (o)-nr 25r 26,-s (o) r 13,-s (o) 2r 13and-sr 13, or optional warp-nr 1r 2,-nr 1cor 2,-nr 1conr 1r 2,-nr 1c (o) or 2,-nr 1s (o) 2r 2,-nr 1s (o) 2nr 1r 2,-c (o) oh ,-c (o) or 1,-conr 1r 2heteroaryl, hydroxyalkyl, alkyl ,-s (o) 2-alkyl ,-c (o) nr 4r 5or the alkyl of heteroaryl replacement; wherein the adjacent carbons on the het ring can be chosen wantonly and form the ring with methylene-dioxy; r 1and r 2be independently to be selected from the group of forming by hydrogen, halogen, alkyl, fluoroalkyl, fluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, thiazolinyl, alkoxyl group, arylalkyl, aryl alkenyl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, amine, aminoalkyl group, aryl, sulfenyl hydroxyl, cn and sulfenyl alkyl; or r when being connected to nitrogen 1and r 2, be selected from 1-3 is individual-o-,-n-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and common monocycle or the bicyclic heterocycles that forms 4 to 10 atoms of heteroatoms, its restricted condition is that s and o annular atoms are not adjacent to each other, wherein this heterocycle be unsubstituted or replace through one or more group that independently is selected from alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy and alkoxy aryl; r 6be hydrogen, alkyl or phenyl; r 7be hydrogen or alkyl; r 16and r 16abe independently to be selected from the group of forming by hydrogen, alkyl, phenyl and benzyl; r 16bfor hydrogen, alkoxyl group,alkyl,alkoxyalkyl-,r 22-o-c (o)-alkyl-, cycloalkyl,r 21-aryl, r 21-arylalkyl, the halogen alkyl,thiazolinyl, the thiazolinyl that replaces through halogen group,alkynyl, the alkynyl that replaces through halogen group,r 21-heteroaryl, (r 21-heteroaryl)-alkyl-, (r 21-heterocyclylalkyl)-alkyl-, r 28r 29the n-alkyl-, r 28r 29n-c (o)-alkyl-, r 28r 29n-c (o) o-alkyl-, r 28oc (o) n (r 29)-alkyl-, r 28s (o) 2n (r 29)-alkyl-, r 28r 29n-c (o)-n (r 29)-alkyl-, r 28r 29n-s (o) 2n (r 29)-alkyl-, r 28-c (o) n (r 29...
트롬빈 수용체 길항제로서 옥사졸로이소퀴놀린 유도체화학식 (I)의 헤테로사이클릭-치환된 비사이클릭 또는 트리사이클릭, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이성질체 또는 라세미 혼합물(상기 점선은 임의의 결합 또는 결합이 아니며, 원자가 요건에 의해 허용된, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 여기서, An, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het은 본원에 정의되고, 나머지 치환체는 명세서에 정의된 바와 같다)이 기재되어 있을 뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 투여함으로써, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 부정맥, 심장기능상실, 및 암과 관계된 질병을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 기타 심혈관제를 가진 조합 요법이 또한 기재되어 있다. 구조 화학식 I에 의해 나타난 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르: [화학식 I] [이미지] 상기식에서, [이미지]은 원자가 요건에 의해 허용된, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단, R10 또는 R11이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10 또는 R11은 부재하고; B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, [이미지], -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 상기식에서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, 및 R12 및 R12a는 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; A, G, J, M 및 U는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, [이미지], -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, A, G, U, J 및 M의 선택이 인접한 산소 또는 황 원자로 수득되지 않고, 하나 이상의 탄소 원자가 특정 산소, 질소 또는 황 원자 사이에서 나타나고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n의 변수가 동시에 0이 아닐 수 있고, n 변수의 합은 7을 초과할 수 없고; K는 [이미지], -CR1 -, 및 -N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 5개 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)이고, 여기서 Het은 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 각 W는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐, R21-아릴알킬, R21-아릴-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디-(알킬)-아미노알킬, 티오알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 할로겐, -NR4R5, -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, 알킬티오, -C(O)NR4R5 -OCHR6-페닐, 페녹시알킬, -NHCOR16, -NHSO2R16, 비페닐, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, 알킬에 의해 치환된 알콕시, 아미노 또는 -NHC(O)OR17, 아릴, 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴, 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬, -S(O)2-알킬, -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹을 가진 환을 임의로 형성할 수 있고; R1 및 R2는 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아민, 아미노알킬, 아릴, 티오하이드록시, CN, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 질소에 함께 부착된 경우 R1 및 R2는, -O-, -N-, -S-, -S(O)-,-S(O)2- 및 [이미지]로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자와 함께, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않고, 상기 헤테로사이클릭 환은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R6는 수소, 알킬 또는 페닐이고; R7는 수소 또는 알킬이고; R16 및 R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬-, 또는 하이드록시알킬이고; R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 [이미지]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 가지며, 단, S 및 O 원자가 서로 인접하지 않고, 상기 환은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R21은 1 내지 3개의 잔기이고, 각 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고; R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이고; R23은 [이미지]이고, 여기서 R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, - NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 또는 -SO3H로 치환된 알킬이고; R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R27은 1 내지 3개 잔기이고, 각 R27은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R27이 알킬 또는 ...