Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of useThe present disclosure provides for compounds of formula (I), wherein A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X, and Y have any of the values defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful as agents in the treatment of diseases and conditions, including cancer. Also provided are pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I).A compound of formula (i) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereina2is cr2，a3is n, a4is cr4aand is combined withand a is6is c; ora2is cr2，a3is n, a4is o or s, and a6is c; ora2is cr2，a3is c, a 4is o or s and a6is c;a2is n, a3is c, a4is o or s and a6is c; ora2is n, a3is c, a4is cr4aand a is6is n;rais hydrogen, ch3halogen, cn, ch2f、chf2or cf3；x is o or n (r)x2) (ii) a wherein r isx2is hydrogen, c1-c3alkyl or unsubstituted cyclopropyl;y is (ch)2)m、-ch＝ch-(ch2)n-、-(ch2)p-ch ═ ch-or- (ch)2)q-ch＝ch-(ch2)r-; with 0, 1, 2 or 3 ch2each of the radicals is independently o, n (r)ya)、c(rya)(ryb)、c(o)、nc(o)ryaor s (o)2replacement;m is 2, 3, 4 or 5;n is 1, 2 or 3;p is 1, 2 or 3;q is 1 or 2; and isr is 1 or 2; wherein the sum of q and r is 2 or 3;ryaindependently at each occurrence is hydrogen, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl group, g1、c1-c6alkyl or c1-c6a haloalkyl group; wherein said c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkyl and c1-c6haloalkyl optionally selected from 1 or 2 independently from oxo, -n (r)yd)(rye)、g1、-oryf、-sryg、-s(o)2n(ryd)(rye) and-s (o)2-g1substituted with a substituent of the group consisting of; and isrybis c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl group, g1、c1-c6alkyl or c1-c6a haloalkyl group; wherein said c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkyl and c1-c6haloalkyl optionally selected from 1 or 2 independently from oxo, -n (r)yd)(rye)、g1、-oryf、-sryg、-s(o)2n(ryd)(rye) and-s (o)2-g1substituted with a substituent of the group consisting of; orryaand rybtogether with the carbon atom to which they are attached form c3-c7monocyclic cycloalkyl, c4-c7a monocyclic cycloalkenyl or a 4-7 membered monocyclic heterocycle; wherein said c 3-c7monocyclic cycloalkyl, c4-c7monocyclic cycloalkenyl and said 4-7 membered monocyclic heterocycle are each optionally substituted by 1-ormand 0, 1, 2 or 3 independently selected rssubstituted by groups;ryd、rye、ryfand rygeach occurrence independently is hydrogen, g1、c1-c6alkyl or c1-c6a haloalkyl group; wherein said c1-c6alkyl and said c1-c6haloalkyl is optionally substituted with one selected from the group consisting of g1、-oryh、-sryh、-so2ryhand-n (r)yi)(ryk) substituted with a substituent of the group consisting of;g1at each occurrence is piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, oxetanyl, 1, 3-dioxolanyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxepanyl or 1,4-dioxepanyl; wherein each g1optionally via 1-ormand 0, 1, 2 or 3 are independently selected from the group consisting of g2、-(c1-c6alkylene) -g2and rssubstituted with a substituent of the group consisting of;g2at each occurrence is c3-c7monocyclic cycloalkyl, c4-c7monocyclic cycloalkenyl, oxetanyl, morpholinyl, 1, 3-dioxolanyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxepanyl or 1, 4-dioxepanyl; wherein each g2optionally via 1-ormand 0, 1 or 2 independently selected r tsubstituted by groups;r2independently of each other is hydrogen, halogen, ch3or cn;r4aindependently at each occurrence is hydrogen, halogen, cn, c2-c4alkenyl radical, c2-c4alkynyl, c1-c4alkyl radical, c1-c4haloalkyl, ga、c1-c4alkyl-gaor c1-c4alkyl-o-ga(ii) a wherein each gaindependently is c6-c10aryl radical, c3-c7monocyclic cycloalkyl, c4-c7monocyclic cycloalkenyl or 4-7 membered heterocycle; wherein each gaoptionally via 1, 2 or 3rusubstituted by groups;r5independently of one another hydrogen, halogen, g3、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl or c2-c6an alkynyl group; wherein said c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl and c2-c6alkynyl is in each case optionally substituted by one g3substitution;g3independently at each occurrence is c6-c10aryl, 5-11 membered heteroaryl, c3-c11cycloalkyl radical, c4-c11cycloalkenyl, oxetanyl, 2-oxaspiro [3.3 ]]heptylalkyl, 1, 3-dioxolanesalkyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxepanyl, 2, 3-dihydro-1, 4-dioxinyl or 1, 4-dioxepanyl; wherein each g3optionally via 1, 2 or 3rvsubstituted by groups;a7is n or cr7；a8is n or cr8；a15is n or cr15；r7、r12and r16each independently of the others is hydrogen, halogen, c1-c4alkyl radical, c1-c4haloalkyl, -cn, -or7a、-sr7aor-n (r)7b)(r7c)；r8、r13、r14and r15each independently of the others is hydrogen, halogen, c1-c4alkyl radical, c1-c4haloalkyl, -cn, -or 8a、-sr8a、-n(r8b)(r8c) or c3-c4a monocyclic cycloalkyl group; wherein said c3-c4monocyclic cycloalkyl is optionally independently selected from halogen, c, through one or two1-c3alkyl and c1-c3substituted with a substituent selected from the group consisting of haloalkyl; orr8and r13each independently of the others is hydrogen, halogen, c1-c4alkyl radical, c1-c4haloalkyl, -cn, -or8a、-sr8a、-n(r8b)(r8c) or c3-c4a monocyclic cycloalkyl group; wherein said c3-c4monocyclic cycloalkyl is optionally independently selected from halogen, c, through one or two1-c3alkyl and c1-c3substituted with a substituent selected from the group consisting of haloalkyl; and isr14and r15together with the carbon atom to which they are attached form a monocyclic ring selected from the group consisting of benze...
거대환식 MCL-1 저해제 및 이의 용도본 개시내용은 암을 비롯한 질환 및 병태의 치료에서 작용제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: [이미지] 식 중, A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지]식 중,A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이거나; 또는A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나;A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이고;RA는 수소, CH3, 할로겐, CN, CH2F, CHF2 또는 CF3이며;X는 O 또는 N(Rx2)이되; Rx2는 수소, C1-C3 알킬 또는 비치환된 사이클로프로필이고;Y는 (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- 또는 -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-이되; 0, 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 독립적으로 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya 또는 S(O)2에 의해서 대체되며;m은 2, 3, 4 또는 5이고;n은 1, 2 또는 3이며;p는 1, 2 또는 3이고;q는 1 또는 2이며;r은 1 또는 2이되; q와 r의 합은 2 또는 3이고;Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;Ryb는 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는Rya와 Ryb는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클을 형성하되; 상기 C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 및 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클은 각각 1개의 -ORm 및 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs기로 선택적으로 치환되고;Ryd, Rye, Ryf 및 Ryg는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh 및 -N(Ryi)(Ryk)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환되며;G1은, 각각의 경우에, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 옥세탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 옥세탄일, 몰폴린일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G2는 1개의 -ORm 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rt기로 선택적으로 치환되며;R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CH3 또는 CN이고;R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, GA, C1-C4 알킬-GA 또는 C1-C4 알킬-O-GA이되; 각각의 GA는 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고; 각각의 GA는 1, 2 또는 3개의 Ru기로 선택적으로 치환되며;R5는 독립적으로 수소, 할로겐, G3, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 각각 하나의 G3으로 선택적으로 치환되고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환되며;A7은 N 또는 CR7이고;A8은 N 또는 CR8이며;A15는 N 또는 CR15이고;R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR7a, -SR7a 또는 -N(R7b)(R7c)이며;R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이되; 상기 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이되; 상기 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 단환식 고리를 형성하되; 상기 단환식 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a 및 -N(R8b)(R8c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R9는 -OH, -O-C1-C4 알킬, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 알킬), -NHOH, [이미지]; 또는 -N(H)S(O)2-(C1-C6 알킬)이며;R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나; 또는 R10A와 R10B는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하되; 상기 사이클로프로필은 할로겐 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;W는 -CH=CH-, C1-C4 알킬, -O-CHF-, -L1-CH2- 또는 -CH2-L1-이되; L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) 또는 N(C1-C3 알킬)이며;R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이되; 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 알킬렌일)-OR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)R11a, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G4이며;R11a 및 R11c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고;R11b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이며;G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C...