COMBINATION THERAPYProvided herein are methods of treating diseases, such as cancer, using a combination therapy. In certain embodiments, the methods comprise administering an effective amount of a phosphoinositide-3-kinase (PI3K) inhibitor and an effective amount of a CD20 inhibitor to a patient.A method for treating or preventing cancer comprising administering:(i) an effective amount of a compound of Formula (I);Formula (I)or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein: X, Y, and Z are each independently N or CRX, with the proviso that at least two of X, Y, and Z are nitrogen atoms; where Rx is hydrog en or alkyl;R1 and R2 are each independently (a) hydrogen, cyano, halo, or nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, - C(0)ORla, -C(0)NRlbRlc, -C(NRla)NRlbRlc, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)ORla, -OC(0)NRlbRlc, -OC(=NRla)NRlbRlc, -OS(0)Rla, -OS(0)2Rla, -OS(0)NRlbRlc, -OS(0)2NRlbRlc, -NRlbRlc, - NRlaC(0)Rld, -NRlaC(0)ORld, -NRlaC(0)NRlbRlc, -NRlaC(=NRld)NRlbRlc, -NRlaS(0)Rld, - NRlaS(0)2Rld, -NRlaS(0)NRlbRlc, -NRlaS(0)2NRlbRlc, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, - S(0)NRlbRlc, or -S(0)2NRlbRlc; wherein each Rla, Rlb, Rlc, and Rld is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rlb and Rlc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl;R3 and R4 are each independently hydrog en or Ci_6 alkyl; or R3 and R4 are linked together to form a bond, Ci-6 alkylene, Ci_6 heteroalkylene, C2_6 alkenylene, or C2_6 heteroalkenylene;R5a is (a) hydro gen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2_¾ alkenyl, C2_¾ alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)ORla, -C(0)NRlbRlc, - C(NRla)NRlbRlc, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)ORla, -OC(0)NRlbRlc, -OC(=NRla)NRlbRlc, - OS(0)Rla, -OS(0)2Rla, -OS(0)NRlbRlc, -OS(0)2NRlbRlc, -NRlbRlc, -NRlaC(0)Rld, - NRlaC(0)ORld, -NRlaC(0)NRlbRlc, -NRlaC(=NRld)NRlbRlc, -NRlaS(0)Rld, -NRlaS(0)2Rld, - NRlaS(0)NRlbRlc, -NRlaS(0)2NRlbRlc, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -S(0)NRlbRlc, or - S(0)2NRlbRlc;R5b is (a) halo; (b) Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)ORla, -C(0)NRlbRlc, -C(NRla)NRlbRlc, - ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)ORla, -OC(0)NRlbRlc, -OC(=NRla)NRlbRlc, -OS(0)Rla, -OS(0)2Rla, -OS(0)NRlbRlc, -OS(0)2NRlbRlc, -NRlbRlc, -NRlaC(0)Rlcl, -NRlaC(0)ORlcl, -NRlaC(0)NRlbRlc, -NRlaC(=NRld)NRlbRlc, -NRlaS(0)Rld, -NRlaS(0)2Rld, -NRlaS(0)NRlbRlc, -NRlaS(0)2NRlbRlc, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -S(0)NRlbRlc, or -S(0)2NRlbRlc;R5c is -(CR5fR5g)„-(C6_14 aryl) or -(CR5fR5g)„-heteroaryl;R5d and R5e are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)ORla, - C(0)NRlbRlc, -C(NRla)NRlbRlc, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)ORla, -OC(0)NRlbRlc, - OC(=NRla)NRlbRlc, -OS(0)Rla, -OS(0)2Rla, -OS(0)NRlbRlc, -OS(0)2NRlbRlc, -NRlbRlc, - NRlaC(0)Rld, -NRlaC(0)ORld, -NRlaC(0)NRlbRlc, -NRlaC(=NRld)NRlbRlc, -NRlaS(0)Rld, - NRlaS(0)2Rld, -NRlaS(0)NRlbRlc, -NRlaS(0)2NRlbRlc, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, - S(0)NRlbRlc, or -S(0)2NRlbRlc;R5f and R5g are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)ORla, - C(0)NRlbRlc, -C(NRla)NRlbRlc, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)ORla, -OC(0)NRlbRlc, - OC(=NRla)NRlbRlc, -OS(0)Rla, -OS(0)2Rla, -OS(0)NRlbRlc, -OS(0)2NRlbRlc, -NRlbRlc, - NRlaC(0)Rld, -NRlaC(0)ORld, -NRlaC(0)NRlbRlc, -NRlaC(=NRld)NRlbRlc, -NRlaS(0)Rld, - NRlaS(0)2Rld, -NRlaS(0)NRlbRlc, -NRlaS(0)2NRlbRlc, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, - S(0)NRlbRlc; or -S(0)2NRlbRlc; or (d) when one occurrence of R5f and one occurrence of R5g are attached to the same carbon atom, the R5f and R5g together with the carbon atom to which they are attached form a C3_i0 cycloalkyl or heterocyclyl;R6 is hydrogen, Ci_6 alkyl, -S-Ci_6 alkyl, -S(0)-Ci_6 alkyl, or -S02-Ci_6 alkyl;m is 0 or 1 ; andn is 0, 1, 2, 3, or 4;wherein each alkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl,cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl in R1, R2, R3, R4, R6, Rx, Rla, Rlb, Rlc, Rld, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, and R5g is optionally substituted with one, two, three, four, or five substituents Q, wherein each substituent Q is independently selected from (a) oxo, cyano, halo, and nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, - OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(0)Ra, -OS(0)2Ra, - OS(0)NRbRc, -OS(0)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(0)Rd, -NRaC(0)ORd, -NRaC(0)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(0)Rd, -NRaS(0)2Rd, -NRaS(0)NRbRc, -NRaS(0)2NRbRc, -SRa, - S(0)Ra, -...
병용 요법본원에는 병용 요법을 사용한 질환, 예컨대 암의 치료 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 상기 방법은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 억제제의 유효량 및 CD20 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.(i) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 유효량; 및(ii) CD20 억제제의 유효량를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법:상기 식에서,X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이며, 단, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;m은 0 또는 1이며;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;여기서 R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;여기서 각각의 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;여기서 서로 이웃하는 2개의 치환기 Q는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로...