Flavin derivativesThe present invention relates novel flavin derivatives and other flavin derivatives, their use and compositions for use as riboswitch ligands and/or anti-infectives. The invention also provides method of making novel flavin derivatives.Treat or prevent the method for bacterial infection, comprise that the patient to the such treatment of needs uses the following compound of being selected from of effective dose:a) compound of the formula i (i) of free, acceptable salt of pharmacy or prodrug form:formula i (i)wherein(i) r 1be h, c 1-8alkyl (for example methyl) or c 3-7cycloalkyl; (ii) r 2be h, halogen (for example chlorine), c 1-8alkyl (for example methyl or ethyl), c 1-8alkoxyl (for example methoxy or ethoxy) ,-n (r 4) (r 5), c 3-7cycloalkyl or c 4-7heterocycle (for example piperazinyl or pyrrolidinyl), wherein said heterocycle is optional by c 1-8alkyl replaces (for example 4-methyl-piperazine-1-yl) or by hydroxyl c 1-8alkyl replaces (for example 4-hydroxyethyl-piperazine-1-yl); or (iii) r 1and r 2connect into the optional heteroatomic ring structure that comprises one or more n of being selected from, o and s (for example-och 2ch 2o-); (iv) r 3be h or c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl, just-butyl, just-amyl group, just-propyl group, just-hexyl or just-heptyl), wherein alkyl is optional is replaced by one or more following groups, it is selected from-op (o) (or 9) (or 17) ,-op (o) (or 9) (nr 13r 14) ,-op (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-p (o) (or 9) (or 17) ,-p (o) (or 9) (nr 13r 14) ,-p (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-cn ,-c (o) or 9,-c (o) n (h) (r 8) ,-or 10,-c (o) n (r 6) (r 7) and-n (r 6) (r 7); (v) r 4and r 5be independently selected from h, c 3-7cycloalkyl (for example cyclopropyl or cyclopenta), c 4-7heterocycle (for example piperazinyl) and c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl or 2,2-dimethyl propyl), wherein said alkyl is optional to be replaced by one or more following groups, and it is selected from-or 11,-c (o) or 9,-n (r 6) (r 7) (for example amino or dimethylamino), c 1-8alkoxyl (for example methoxyl group), c 6-10aryl (for example phenyl), c 5-10heteroaryl (for example pyridine radicals), wherein said aryl or heteroaryl are optional to be replaced (for example 4-fluorophenyl) by halogen; and c 4-7heterocycle, wherein said heterocycle is optional by c 1-8alkyl replaces (for example morpholine-4-base or 4-methyl piperazine-1-yl); (vi) r 6and r 7be independently selected from h, c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl, just-propyl group, just-butyl) ,-c 1-8alkyl-or 11,-c (o) or 9,-c 1-8alkyl-c (o) or 9,-c 1-8alkyl (amine)-c (o) or 9(for example-ch 2ch 2ch (nh 2) cooh) ,-c 1-8alkyl-c (o) n (h) r 8,-c 1-8alkyl-p (o) (or 9) (or 17) ,-c 1-8alkyl-p (o) (or 9) (nr 13r 14) ,-c 1-8alkyl-p (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-c 1-8alkyl-op (o) (or 9) (or 17) ,-c 1-8alkyl-op (o) (or 9) (nr 13r 14)-c 1-8alkyl-op (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-c 1-8alkyl-n (h)-s (o) 2(cf 3), 7,8-dimethyl-isoalloxazine-10-base-c 1-8alkyl and aryl, wherein said aryl and alkyl are chosen quilt-coor wantonly 9replace; (vii) r 8be h, c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl or the tert-butyl group) ,-or 11or-obn; (viii) r 9and r 17be independently selected from h, c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl, just-butyl or the tert-butyl group) ,-c 1-4alkyl-oc (o) r 12, phenyl and bn, wherein said phenyl and bn are optional by one or more halogens or c 1-4alkoxyl replaces (for example 3-chloro-phenyl methyl, 3-fluoro-phenyl methyl, 4-methoxyl group-3-fluorophenyl methyl); (ix) r 10be h, c 1-8alkyl (for example methyl or ethyl) ,-c 1-8alkyl-or 11,-c 1-8alkyl-c (o) or 9,-c 1-8alkyl (amine)-c (o) or 9(for example-ch 2ch 2ch (nh 2) cooh) ,-c 1-8alkyl-c (o) n (h) r 8,-c 1-8alkyl-p (o) (or 9) (or 17) ,-c 1-8alkyl-p (o) (or 9) (nr 13r 14) ,-c 1-8alkyl-p (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-c 1-8alkyl-op (o) (or 9) (or 17) ,-c 1-8alkyl-op (o) (or 9) (nr 13r 14) ,-c 1-8alkyl-op (o) (nr 13r 14) (nr 15r 16) ,-c 1-8alkyl-n (h)-s (o) 2(cf 3), 7,8-dimethyl-isoalloxazine-10-base-ethyl or aryl, wherein said aryl and alkyl are chosen quilt-coor wantonly 9or-c 1-4alkyl-oc (o) r 12replace; (x) r 11be h or-c 1-4alkyl-oc (o) r 12(for example-ch 2-oc (o) r 12); (xi) r 12be c 1-8alkyl (for example methyl, ethyl, the tert-butyl group) or-oc 1-8alkyl (for example methoxyl group, ethyoxyl, tert-butoxy); (xii) r 13, r 14, r 15and r 16be independently selected from h, c 1-8alkyl and-c 1-8alkyl-coor 18(for example-ch (methyl)-coor 18,-ch (isopropyl)-coor 18,-ch (isobutyl group)-coor 18,-ch (sec-butyl)-coor 18), c wherein 1-8alkyl-coor 18alkyl optional by hydroxyl c 1-8alkyl (for example-ch (hydroxymethyl)-cooh) replaces, by carboxyl c 1-8the alkyl replacement (for example-ch (ch 2cooh)-cooh or-ch (ch 2ch 2cooh)-cooh); (xiii) r 18be h or c 1-8alkyl (for example ethyl); b) compound of the formula i of free, acceptable salt of pharmacy or prodrug form:formula iwherein(i) r 1be h, c 1-8alkyl (for example methyl) or c 3-7cycloalkyl; (ii) r 2be h, halogen (for example chlorine), c 1-8alkyl (for example methyl or ethyl), c 1-8alkoxyl (for example methoxy or ethoxy) ,-n (r 4) (r 5), c 3-7cycloalkyl or c 4-7heterocycle (for example piperazinyl or pyrrolidinyl), wherein said heterocycle is optional by c 1-8alkyl replace...
플라빈 유도체본 발명은 신규한 플라빈 유도체 및 다른 플라빈 유도체, 이들의 용도 및 리보스위치 리간드 및/또는 감염증 치료제로서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 플라빈 유도체의 제조 방법을 제공한다.하기에서 선택되는 화합물의 유효량을 세균 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염의 치료 또는 예방 방법:a) 유리, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 형태의 하기 화학식 I(i)의 화합물:[이미지]상기 식 중,(i) R1은 H, C1-8 알킬 (예컨대, 메틸) 또는 C3-7 시클로알킬이고;(ii) R2는 H, 할로 (예컨대, 클로로), C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), C1-8알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), -N(R4)(R5), C3-7시클로알킬 또는 C4-7복소환 (예컨대, 피페라지닐 또는 피롤리디닐)인데, 상기 복소환은 C1-8알킬로 임의로 치환되거나(예컨대, 4-메틸-피페라진-1-일) 또는 히드록시C1-8알킬로 임의로 치환되며(예컨대, 4-히드록시에틸-피페라진-1-일);(iii) R1 및 R2는 연결되어 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 환식 고리 구조를 형성하고(예컨대, -OCH2CH2O-);(iv) R3은 H 또는 C1-8 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸, n-프로필, n-헥실 또는 n-헵틸)이고, 여기서 알킬기는 -OP(O)(OR9)(OR17), -OP(O)(OR9)(NR13R14), -OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -P(O)(OR9)(OR17), -P(O)(OR9)(NR13R14), -P(O)(NR13R14)(NR15R16), -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(H)(R8), -OR10, -C(O)N(R6)(R7) 및 -N(R6)(R7)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; (v) R4 및 R5는 독립적으로 H, C3-7 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), C4-7복소환 (예컨대, 피페라지닐), 및 C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 2,2-디메틸프로필)에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 -OR11, -C(O)OR9, -N(R6)(R7) (예컨대, 아미노 또는 디메틸아미노), C1-8알콕실 (예컨대, 메톡시), C6-10아릴 (예컨대, 페닐), C5-10 헤테로아릴 (예컨대, 피리디닐)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 (예컨대, 4-플루오로페닐) 및 C4-7복소환으로 임의로 치환되고, 상기 복소환은 C1-8알킬로 임의로 치환되며(예컨대, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일);(vi) R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸), -C1-8알킬-OR11, -C(O)OR9, -C1-8알킬-C(O)OR9, -C1-8알킬(아민)-C(O)OR9 (예컨대, -CH2CH2CH(NH2)COOH), -C1-8알킬-C(O)N(H)R8, -C1-8알킬-P(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-P(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-P(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(NR13R14) -C1-8알킬-OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-N(H)-S(O)2(CF3), 7,8-디메틸-이소알록사진-10-일-C1-8알킬 및 아릴에서 선택되고, 상기 아릴은 -COOR9로 임의로 치환되며;(vii) R8은 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), -OR11 또는 -OBn이고;(viii) R9 및 R17은 독립적으로 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-부틸 또는 t-부틸), -C1-4알킬-OC(O)R12, 페닐 및 Bn에서 선택되고, 상기 페닐 및 Bn은 하나 이상의 할로 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되며(예컨대, 3-클로로-페닐메틸, 3-플루오로-페닐메틸, 4-메톡시-3-플루오로페닐메틸);(ix) R10은 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), -C1-8알킬-OR11, -C1-8알킬-C(O)OR9, -C1-8알킬(아민)-C(O)OR9 (예컨대, -CH2CH2CH(NH2)COOH), -C1-8알킬-C(O)N(H)R8, -C1-8알킬-P(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-P(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-P(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-N(H)-S(O)2(CF3), 7,8-디메틸-이소알록사진-10-일-에틸 또는 아릴이고, 상기 아릴 및 알킬은 -COOR9 또는 -C1-4알킬-OC(O)R12로 임의로 치환되며;(x) R11은 H 또는 -C1-4알킬-OC(O)R12 (예컨대, -CH2-OC(O)R12)이고;(xi) R12는 C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸) 또는 -OC1-8알킬 (예컨대, 메톡시, 에톡시, t-부톡시)이며;(xii) R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-8알킬 및 -C1-8알킬-COOR18 (예컨대, -CH(메틸)-COOH18, -CH(이소프로필)-COOH18, -CH(이소부틸)-COOH18, -CH(sec-부틸)-COOH18)에서 선택되고, C1-8알킬-COOR18의 알킬기는 히드록시C1-8알킬로 임의로 치환(예컨대, -CH(히드록시메틸)-COOH), 카르복시C1-8알킬로 임의로 치환되며(예컨대, -CH(-CH2COOH)-COOH 또는 -CH(CH2CH2COOH)-COOH);(xiii) R18은 H 또는 C1-8알킬(예컨대, 에틸)임b) 유리, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 형태의 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I[이미지]상기 식 중,(i) R1은 H, C1-8 알킬 (예컨대, 메틸) 또는 C3-7 시클로알킬이고;(ii) R2는 H, 할로 (예컨대, 클로로), C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), C1-8알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), -N(R4)(R5), C3-7시클로알킬 또는 C4-7복소환 (예컨대, 피페라지닐 또는 피롤리디닐)인데, 상기 복소환은 C1-8알킬로 임의로 치환되거나(예컨대, 4-메틸-피페라진-1-일) 또는 히드록시C1-8알킬로 임의로 치환되며(예컨대, 4-히드록시에틸-피페라진-1-일);(iii) R3은 H 또는 C1-8 알킬 (예컨대, n-부틸, n-펜틸, n-프로필, n-헥실 또는 n-헵틸)이고, 여기서 알킬기는 -OP(O)(OR9)(OR17), -OP(O)(OR9)(NR13R14), -OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -P(O)(OR9)(OR17), -P(O)(OR9)(NR13R14), -P(O)(NR13R14)(NR15R16), -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(H)(R8), -OR10, -C(O)N(R6)(R7) 및 -N(R6)(R7)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 또는(iv) R1 및 R2는 연결되어 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 환식 고리 구조를 형성하고(예컨대, -OCH2CH2O-);(v) R4 및 R5는 독립적으로 H, C3-7 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), C4-7복소환 (예컨대, 피페라지닐), 및 C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 -OR11, -C(O)OR9, -N(R6)(R7) (예컨대, 아미노 또는 디메틸아미노), C1-8알콕실 (예컨대, 메톡시), C6-10아릴 (예컨대, 페닐), C5-10 헤테로아릴 (예컨대, 피리디닐)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 (예컨대, 4-플루오로페닐) 및 C4-7복소환으로 임의로 치환되고, 상기 복소환은 C1-8알킬로 임의로 치환되며(예컨대, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일);(vi) R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), -C1-8알킬-OR11, -C(O)OR9, -C1-8알킬-C(O)OR9, -C1-8알킬(아민)-C(O)OR9 (예컨대, -CH2CH2CH(NH2)COOH), -C1-8알킬-C(O)N(H)R8, -C1-8알킬-P(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-P(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-P(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(NR13R14) -C1-8알킬-OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-N(H)-S(O)2(CF3), 7,8-디메틸-이소알록사진-10-일-에틸 및 아릴에서 선택되고, 상기 아릴은 -COOR9로 임의로 치환되며;(vii) R8은 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), -OR11 또는 -OBn이고;(viii) R9 및 R17은 독립적으로 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), -C1-4알킬-OC(O)R12, 페닐 및 Bn에서 선택되고, 상기 페닐 및 Bn은 하나 이상의 할로 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되며(예컨대, 3-클로로-페닐메틸, 3-플루오로-페닐메틸, 4-메톡시-3-플루오로페닐메틸);(ix) R10은 H, C1-8알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), -C1-8알킬-OR11, -C1-8알킬-C(O)OR9, -C1-8알킬(아민)-C(O)OR9 (예컨대, -CH2CH2CH(NH2)COOH), -C1-8알킬-C(O)N(H)R8, -C1-8알킬-P(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-P(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-P(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(OR17), -C1-8알킬-OP(O)(OR9)(NR13R14), -C1-8알킬-OP(O)(NR13R14)(NR15R16), -C1-8알킬-N(H)-S(O)2(CF3), 7,8-디메틸-이소알록사진-10-일-에틸 또는 아릴이고, 상기 아릴은 -COOR9 또는 -C1-4알킬-OC(O)R12로 임의로 치환되며;(x) R11은 H 또는 -C1-4알킬-OC(O)R12 (예컨대, -CH2-OC(O)R12)이고;(xi) R12는 C1-8알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸) 또는 -OC1-8알킬 (예컨대, 메톡시,...