5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as HSP90 inhibitorsThe present invention relates to compounds that inhibit HSP90 function, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them as the active ingredient, to their use as medicaments and to their use in the manufacture of medicaments for use in the treatment in warm blooded animals such as humans of diseases such as for the treatment of solid tumours.The compound of formula i:wherein:r 1, r 2and r 3be independently selected from the group of h, halo, cyano group, nitro or following formula: -x 1-r 8， x wherein 1be direct key, o, s or nr 8a, r wherein 8abe h or c 1-6alkyl, and r 8be selected from h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 3-7cycloalkyl and c 2-6alkynyl, and r wherein 1, r 2and r 3can be chosen wantonly replacement by one or more substituting groups independently of each other on carbon, described substituting group is selected from halo, hydroxyl, amino, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl and n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl; p is 1 or 2;a is nr 9or cr 10r 11r 4and r 10be independently selected from h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl and c 2-6alkynyl, wherein r 4and r 10can be independently of each other on carbon by halo, hydroxyl, amino, c 1-6alkoxyl group, n-(c 1-6alkyl) amino and n, n-(c 1-6alkyl) 2amino optional the replacement; r 5and r 11be independently selected from h, cyano group, carboxyl, formamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkyloyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, n-(c 1-4alkoxyl group) formamyl, n-(c 1-4alkyl)-n-(c 1-4alkoxyl group) formamyl, c 1-6carbalkoxy, c 1-6alkyl sulfonyl-amino carbonyl, carbocylic radical-x 2-, heterocyclic radical-x 3-or heteroaryl-x 4-, r wherein 5and r 11can be independently of each other on carbon by one or more r 13the optional replacement; and if in wherein described heterocyclic radical or the heteroaryl any one contain-the nh-part, so wherein nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 14group replace, and r wherein 5and r 11interior any heterocyclic radical can be chosen wantonly and carry 1 or 2 oxo or sulfo-substituting group; and r wherein 5and r 11interior any carbocylic radical, heterocyclic radical or heteroaryl can be chosen wantonly and carry c 1-3alkylenedioxy group; or r 4and r 5form together oxo (=o); or r 10and r 11form together oxo (=o); or following substituting group is to (i) r 4and r 6, (ii) r 4and r 10or (iii) r 4and r 9one of form key together; r 6and r 9be independently selected from h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6carbalkoxy, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, carbocylic radical-x 5-, heterocyclic radical-x 6-or heteroaryl-x 7-, x wherein 5, x 6and x 7be independently selected from direct key ,-c (o)-,-n (r 12) c (o)-and-so 2-; r wherein 12be selected from hydrogen or c 1-4alkyl, and r wherein 6and r 9can be independently of each other on carbon by one or more r 16the optional replacement; and if in wherein described heterocyclic radical or the heteroaryl any one contain-the nh-part, so wherein nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 17group replace, and r wherein 6and r 9interior any heterocyclic radical can be chosen wantonly and carry 1 or 2 oxo or sulfo-substituting group; and r wherein 6and r 9interior any carbocylic radical, heterocyclic radical or heteroaryl can be chosen wantonly and carry c 1-3alkylenedioxy group; r 7be selected from h, halo, hydroxyl, trifluoromethoxy, sulfydryl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyl s (o) awherein a is 0-2, r wherein 7can be by one or more r on carbon 15the optional replacement; r 13, r 15and r 16be independently selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, amino, carboxyl, carboxyamino, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, urea groups, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyloxy, c 2-6alkynyloxy group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, n '-(c 1-6alkyl) urea groups, n ', n '-(c 1-6alkyl) 2urea groups, n, n ', n '-(c 1-6alkyl) 3urea groups, c 1-6alkyl s (o) awherein a is 0-2, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical-x 8-, heterocyclic radical-x 9-or heteroaryl-x 10-, and r wherein 13, r 15and r 16can be by one or more r on carbon 18the optional replacement, and if wherein described heterocyclic radical or heteroaryl contain-the nh-part, so wherein nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 19group replace, and r wherein 13, r 15and r 16interior any heterocyclic radical can be chosen wantonly and carry 1 or 2 oxo or sulfo-substituting group; and r wherein 13, r 15and r 16interior any carbocylic radical, heterocyclic radical or heteroaryl can be chosen wantonly and carry c 1-3alkylenedioxy group; r 14, r 17and r 19be independently selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6carbalkoxy, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, benzyl, carbobenzoxy-(cbz), benzoyl and benzenesulfonyl; r wherein 14, r 17and r 19independently of each other can be by one or more r on carbon 20the optional replac...
ＨＳＰ90 억제제로서 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 유도체본 발명은 HSP90 기능을 억제하는 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 활성 성분로서 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물의 약제로서 용도, 및 질환을 지닌 인간과 같은 온혈동물의 치료에 사용하기 위한, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염: [이미지] 상기 식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이며, R8a는 H 또는 C1-6알킬이고, R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 1 또는 2이며; A는 NR9 또는 CR10R11이고; R4 및 R10은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, R4 및 R10은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고; R5 및 R11은 독립적으로 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며, R5 및 R11은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R5 및 R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고, R5 및 R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시기를 임의로 보유할 수 있으며; 또는 R4 및 R5은 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 또는 R10 및 R11은 함께 옥소 (=O)를 형성하며; 또는 다음의 치환기 쌍 (i) R4 및 R6, (ii) R4 및 R10 또는 (iii) R4 및 R9 중 하나의 쌍은 함께 결합을 형성하고; R6 및 R9는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며, 여기서 X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, R6 및 R9는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R6 및 R9 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고, R6 및 R9 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며; R7은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2 임)로부터 선택되고, R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R13, R15 및 R16은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고, R13, R15 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R13, R15 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며, R13, R15 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고; R14, R17 및 R19는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며, R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고; X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고; X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며; R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고, R18 내의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며; R26은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고, R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R20, R25 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.