SPIROHEPTANYL HYDANTOINS AS ROCK INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds areselective ROCK inhibitors. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating cardiovascular, smooth muscle, oncologic, neuropathologic, autoimmune, fibrotic, and/or inflammatory disorders using the same.A compound of formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:ring a is a heteroaryl group comprising carbon and 1-2 nitrogen atoms;r1selected from h, c1-7alkyl radical, c2-7alkenyl radical, c2-7alkynyl, - (cr)4r4)nnr5r5、-(cr4r4)nc3-10carbocyclic and containing carbon atoms and 1-4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (a) (- (cr))4r4)n-4 to 15 membered heterocycle, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocycle and heterocycle are substituted with 1-4r7；r2is h; or r1and r2together form ═ o; or r1and r2together with the carbon atoms to which they are both attached form a carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the carbocyclic and heterocyclic rings are substituted with 1-4r7；r3selected from h, c1-4alkyl radical, c2-4alkenyl, - (cr)4r4)1-4-nr5r5、-(cr4r4)nc3-10carbocyclic and containing carbon atoms and 1-4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (a) (- (cr))4r4)n-4 to 15 membered heterocycle wherein said alkyl, alkenyl, carbocycle and heterocycle are substituted with 1-4r7(ii) a provided that r is1、r2and r3are not all h;or, r1and r3together form a fused ring;r4independently at each occurrence, selected from h, oh, nh2、ch2nh2、c1-4haloalkyl, och2f、ochf2、ocf3、-nh(c1-4alkyl), -n (c)1-4alkyl radical)2、c1-4alkoxy radical, ch2oh、ch2o(c1-4alkyl), ch2co2h、ch2co2(c1-4alkyl group), c1-4alkyl, carbocycle and heterocycle, wherein said alkyl, alkoxy, haloalkyl, carbocycle and heterocycle are substituted with 0-4r9；r5and r5together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 15-membered heterocyclic ring substituted with 1-4r7；r6independently at each occurrence, selected from h, halogen, c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4alkylthio radical, c1-4haloalkyl, -ch2oh、-och2f、-ochf2、-ocf3、cn、-nh2、-nh(c1-4alkyl), -n (c)1-4alkyl radical)2、-co2h、-ch2co2h、-co2(c1-4alkyl), -co (c)1-4alkyl), -ch2nh2、-conh2、-conh(c1-4alkyl), -con (c)1-4alkyl radical)2、-och2co2h、-nhco(c1-4alkyl), -nhco2(c1-4alkyl), -nhso2(c1-4alkyl), -so2nh2、-c(＝nh)nh2carbocycle and heterocycle, wherein said alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, carbocycle and heterocycle are substituted with 0-4r9；r7independently at each occurrence, is selected from h, ═ o, no2halogen, c1-7alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, c1-4alkoxy, cn, oh, chf2、cf3、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co2(c1-4alkyl), - (ch)2)n-nr8r8、-nhcoh、-nhco(c1-4alkyl), -nhcocf3、-nhco2(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)2o(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)3o(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)2oh、-nhco2(ch2)2nh2、-nhco2(ch2)2n(c1-4alkyl radical)2、-nhco2ch2co2h、-ch2nhco2(c1-4alkyl), -nhc (o) nr8r8、-nhso2(c1-4alkyl), -s (o)p(c1-4alkyl), -so2nh2、-so2nh(c1-4alkyl), -so2n(c1-4alkyl radical)2、-so2nh(ch2)2oh、-so2nh(ch2)2o(c1-4alkyl), - (ch)2)n-conr8r8、-o(ch2)n-carbocyclic ring, -o (ch)2)n-heterocycle, -s (o)2-carbocycle, -s (o)2-heterocycle, -nhco-carbocycle, -nhco-heterocycle, -nhcoo (ch)2)ncarbocycle, -nhcoo (ch)2)n-heterocycle, -conh-carbocycle, -conh-heterocycle, - (ch)2)n-carbocyclic and containing carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (c)2)n-heterocycle, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carbocycle and heterocycle are substituted with 0-4r9；r8independently at each occurrence selected from h, c1-6alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, - (ch)2)n-c(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c (o) carbocycle, - (ch)2)n-c (o) heterocycle, - (ch)2)n-c(o)nrara、-(ch2)n-nrac(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c(o)oc1-4alkyl, - (ch)2)n-c(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c(o)o(ch2)ncarbocyclic ring, - (ch)2)n-c(o)o(ch2)n-heterocycle, - (ch)2)n-so2alkyl, - (ch)2)nso2carbocyclic ring, - (ch)2)n-so2heterocyclic ring, - (ch)2)n-so2nrara、-(ch2)n-carbocyclic ring and- (ch)2)n-heterocycle, wherein said alkyl, carbocycle and heterocycle are substituted with 0-4r9；or, r8and r8together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted group with 0-4r94 to 10 membered heterocyclic ring of (a);r9independently at each occurrence, is selected from halogen, oh, ═ o, cn, no2、c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy, co (c)1-4alkyl), co2h、co2(c1-4alkyl), - (chr)10)nnrara、s(o)p(c1-4alkyl), - (chr)10)nconrara、-(chr10)nnraco(c1-4alkyl), - (chr)10)noconra(ch2)nco2ra、s(o)pc1-4alkyl, s (o)pnrara、-o(chr10)ncarbocycle, -o (chr)10)nheterocycle, -o (chr)10)nnraraand- (cr)10r10)n-4 to 10 membered heterocycle, wherein said alkyl, alkoxy, carbocycle and heterocycle are substituted with 0-4rb；r10independently at each occurrence selected from h and c1-4an alkyl group;r11independently selected from h and c1-3alkyl optionally substituted with halogen, c1-4alkoxy, -oh, cn, -co2h、-co2(c1-4alkyl), -co (c)1-4alkyl), -conh2、-conh(c1-4alkyl) and-con (c)1-4alkyl radical)2；r12and r13independently selected from h, oh, substituted with 0-4rdof (a) to (b) oc1-3alkyl and substituted with 0-4rdc of (a)1-3an alkyl group;raindependently at each occurrence selected from h, c1-4alkyl, - (ch)2)noh、co(c1-4alkyl), cocf3、co2(c1-4alkyl), -conh2、-con...
ROCK 억제제로서의 스피로헵타닐 히단토인본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:[이미지] 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서고리 A는 탄소 및 1-2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;R1은 H, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)nC3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;R2는 H이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 =O를 형성하거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;R3은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -(CR4R4)1-4-NR5R5, -(CR4R4)nC3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되며; 단 R1, R2, 및 R3이 모두 H인 것은 아니고;대안적으로, R1 및 R3은 함께 융합된 고리를 형성하고;R4는 각 경우에, H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로사이클을 형성하고;R6은 각 경우에, H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;R7은 각 경우에, H, =O, NO2, 할로겐, C1-7 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -S(O)2-카르보사이클, -S(O)2-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -NHCOO(CH2)n카르보사이클, -NHCOO(CH2)n-헤테로사이클, -CONH-카르보사이클, -CONH-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;R8은 각 경우에, H, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1-4알킬, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)O(CH2)n카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;R9는 각 경우에, 할로겐, OH, =O, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 알킬), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4알킬, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;R10은 각 경우에, H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 할로겐, C1-4 알콕시, -OH, CN, -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), 및 -CON(C1-4 알킬)2로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R12 및 R13은 H, OH, 0-4개의 Rd로 치환된 -OC1-3 알킬, 및 0-4개의 Rd로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;Ra는 각 경우에, H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;Rb는 각 경우에, =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-NH(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;Rc는 각 경우에, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;Rd는 각 경우에, =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;n은 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된다.