NOVEL 1,3-OXAZOLIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS RENIN INHIBITORSThe present invention relates to certain novel 1,3-oxazolidine compounds of formula (I), to processes for making such compounds and to their utility as renin inhibitors or prodrugs of renin inhibitors.A compound of formula (I)(I) whereinR1 and R2 independently representH, C] -C6alkyl, C3-C6cycloalkyl or C3-C6cycloalkyl-Ci-C3alkyl, wherein said Cj - C6alkyl, C3-C6cycloalkyl or C3-C6cycloalkyl-C] -C3alkyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CN, NH(Ci-C6alkyl), N(Ci-C6alkyl)2, Ci-C6alkyl and C,-C6alkoxy;R1 and R2 together with the carbon to which they are bonded forma C3-C6cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl, wherein said Cs-Cecycloalkyl or 4-6 menibered heterocyclyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CN, NH(C]-C6alkyl), N(Ci-C6alkyl)2, Ci- Cealkyl and Ci-C6aIkoxy; R3 and R4 independently representH, Ci-C8alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl-Ci- C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, C]-C8alkoxy-C]-C6alkyl, aryl-d-Cealkyl, heterocyclyl-Ci- C6alkyl, aryl, aryloxy, heterocyclyl or heterocyclyloxy, wherein said Ci-C8alkyl, C2- C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl-Ci-C6alkyl, Ci- Cgalkoxy, Ci -C8alkoxy-Ci -C6alkyl, aryl-Ci-C6alkyl, heterocyclyl-Ci-C6alkyl, aryl, aryloxy, heterocyclyl or heterocyclyloxy is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, OH, CN, N02, NH2, NH(Ci- C6alkyl), N(Ci -C6alkyl)2, C] -C6alkyl, Ci -C6alkoxy and C3-C6cycloalkyl; or R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded forma C3-C8cycloalkyl or a 4-8 membered heterocyclyl, wherein said C3-Cgcycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, OH, CN, N02, NH2, NH(CrC3alkyl), N(Q- C3alkyl)2, d -C3alkyl, C3-C6cycloalkyl and Ci-C3alkoxy;X1 representsO or S; X2 representsO or S;W representsH, R6X'-, C2-C6alkyl, halogen, (OH)2P(0)0, [RaC(0)OCH20]2P(0)0, or[RaC(0)0CH(C, -C3alkyl)0]2P(0)0, [RaC(0)SCH2CH20]2P(0)0;Ra representsCi -C6alkyl, C3-C6cycloalkyI, C2-C6-alkenyl, heterocyclyl or aryl, wherein said C- C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, C2-C6-alkenyl, heterocyclyl or aryl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, OH,NH2, NH(C, -C3-alkyl), N(C,-C3-alkyl)2, C, -C3alkyl, C, -C3alkoxy, aryl and heterocyclyl;-C(=X')TZ ; T representsO, S, NH, N(C, -C3alkyl) or a single bond;Z representsCi -Cigalkyl, C2-Cis lke yl, C2-Cigalkynyl, C3-Cgcycloalkenyl, C4-C8cycloalkynyl, aryl, heterocyclyl, C3-C8cycloalkyl, Ci-Cisalkyl-heterocyclyl, tetrazolyl-biphenyl- methyl-heterocyclyl, tetrazolyl-biphenyl-methyl-heterocyclylmethyl, tetrazolyl- biphenyl-methyl-amino-C] -C6alkyl, oxadiazolyl-biphenyl-methyl-heterocyclyl, heterocyclylmethyl-aryl, Ci -Cealkyl-aryl or C] -C6alkyl-C3-C8cycloalkyl, wherein said Ci -Ci8alkyl, C2-Ci8alkenyl, C2-Cisalkynyl, C3-Cgcycloalkenyl, C4- Cscycloalkynyl, aryl, heterocyclyl, C3-C8cycloalkyl, Ci -Ci salkyl-heterocyclyl, tetrazolyl-biphenyl-methyl-heterocyclyl, tetrazolyl-biphenyl-methyl- heterocyclylmethyl, tetrazolyl-biphenyl-methyl-amino-Ci-C6alkyl, oxadiazolyl- bephenyl-methyl-heterocycly], heterocyclylmethyl-ary], Ci -C6alkyl-aryl or Ci - C6alkyl-C3-C8cycloalkyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, OH, CN, oxo, N3, N02, NH2, NH(Ci -C6alkyl), N(C, -C6alkyl)2, Ci-C6alkanoylNH, C2-C6alkoxycarbonylNH, C1 -C6alkanoyl, C, - C6alkanoyloxy, COOH, (OH)2P(0)0, [RaC(0)0CH20]2P(0)0, [RaC(0)OCH(Ci- C3alkyl)0]2P(0)0, [RaC(0)SCH2CH20]2P(0)0, NH2C(0), C C6alkyl, C2- C6alkenyl, C2-Cealkynyl, Ci -Coalkoxy, Ci -C6alkoxycarbonyl, C- C6alkoxycarbonylNH, NH2Ci-C6alkyl, Ci -C6alkoxycarbonylNHCi -C3alkyl, arylCi- C4alkylcarbonylNH, C3-C6cycloalkyl, C3-C6cycloalkenyl, C3-C6cycloalkoxy, C3- C6cycloalkenyloxy, Ci -C3alkoxy-Ci-C6alkoxy, aryl, aryloxy, heterocyclyloxy and heterocyclyl;M repr R7 representsH, Ci -Cealkyl, C2-Cealkenyl, C2-C6alkynyl, Ca-Cecycloalkyl, aryl, heterocyclyl or aryl(C] -C6)alkyl, wherein said Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3- C6cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or aryl(Ci-C6)alkyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, C3-C6cycloalkyl or Ci- C6alkyl, wherein said C3-C6cycloalkyl or Ci-C6alkyl is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, aryl and heterocyclyl;R8 representsH, OH, halogen, C|-C6alkyl or Ci-C6alkoxy; or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are bonded form a C3- Qcycloalkyl;Y representsa single bond, CH2, C2-C6alkanoyloxymethylene, O, S, SO, S02, NH, N(d- C4alkyl), C(O), or CH(OH);U representsa single bond, CH2, C(O), C(0)NH, NHC(O), NH or N(Ci-C4alkyl);V representsa 3-18-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono-, bi- or tricyclic system, said system is a carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system selected from C3-Ci2cycloalkyl, C3-C]2cycloalkenyl, C4-Ci2cycloalkynyl, heterocyclyl and aryl, wherein said system is optionally substituted with one, two, three or four substituents independently selected from hal...
신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 특정의 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 레닌 억제제 또는 레닌 억제제의 전구약물로서의 용도에 관한 것이다: <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:<화학식 I>상기 식에서,R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시는 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클릴은 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;X1은 O 또는 S를 나타내며;X2는 O 또는 S를 나타내며;W는 H, R6X1-, C2-C6 알킬, 할로겐, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O 또는 [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O를 나타내며;Ra는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;R6은 -C(=X1)TZ를 나타내며;T는 O, S, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 단일 결합을 나타내며; Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐NH, NH2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC1-C3 알킬, 아릴C1-C4 알킬카르보닐NH, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;M은 O, S, SO2, N(R7) 또는 를 나타내며;R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬은 할로겐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬은 할로겐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; R8은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내거나; 또는R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬을 형성하며;Y는 단일 결합, CH2, C2-C6 알카노일옥시메틸렌, O, S, SO, SO2, NH, N(C1-C4 알킬), C(O) 또는 CH(OH)를 나타내며;U는 단일 결합, CH2, C(O), C(O)NH, NHC(O), NH 또는 N(C1-C4 알킬)을 나타내며; V는 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환계를 나타내며, 상기 계는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, C4-C12 시클로알키닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택된 탄소환 고리계 또는 복소환 고리계이며, 여기서 상기 계는 할로겐, OH, CN, 옥소, COOH, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, NH2C(O), C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알콕시-C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬-C1-C6 알콕시, 디옥살라닐, 히드록실-C2-C7 알콕시, 할로C2-C7 알콕시, 카르바모일옥시-C2-C7 알콕시, [(C5H5N)NHC(O)]C1-C7 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C2-C7 알케닐옥시, C1-C6 알카노일옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬렌디옥시, 아릴, 펜옥시, 페닐티오, 피리딜 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 알콕시, (C5H5N)C(O)NH, NH2C(O), NH(C1-C3 알킬)C(O), N(C1-C3)2C(O), NH2C(O)C1-C3 알콕시, NH(C1-C3 알킬)C(O)C1-C3 알콕시, N(C1-C3 알킬)2C(O)C1-C3 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환되며;A는 CH 또는 N을 나타내며;R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시는 할로겐, OH, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; Q는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, NH(C1-C8 알킬)C(O)C1-C6 알킬, N(C1-C8 알킬)2C(O)C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는Q는 하기 E1 및 E2로 이루어진 부분 구조를 갖는 기로부터 선택되며:<화학식 E1><화학식 E2>;G는 O,  또는 N(R9)를 나타내며;R11은 H 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R5, Q 및 A는, 여기서 A는 N임, 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리계를 형성하며, 여기서 상기 고리계는 할로겐, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알카노일, C1-C8 알카노일, 아릴-C1-C6 알카노일, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬-SO2, 헤테로시클릴SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며;R9는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로...