METHOD OF REDUCING THYROID-ASSOCIATED SIDE EFFECTSThe present disclosure is directed to methods of administration of thyroid hormone receptor agonists. The disclosure provides methods wherein the activity of the given thyroid receptor agonists in ameliorating or curing obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism,and related disorders is maintained, while thyroid-related and thyroid axis-related side effects are reduced or eliminated.The method for treating disease or the patient's condition, successively the following steps are included:the compound of first daily dose is applied into the first number of days to individual in need；stop the application of the compound, or the compound of the second daily dose is applied into the second number of days, wherein the chemical combination second daily dose of object is less than first daily dose；andthe compound of third daily dose is applied into third number of days to the individual,wherein the disease or the patient's condition are selected from obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism and thyroid cancer；andwherein the compound has the structure of formulas i:wherein:g is selected from-o- ,-s- ,-s (═ o)-,-s (═ o)2-、-se-、-ch2-、-cf2-、-chf-、-c(o)-、-ch(oh)-、-ch (c1-c4alkyl)-,-ch (c1-c4alkoxy)-,-c (═ ch2)-,-nh- and-n (c1-c4alkyl)-；t is selected from-(cra2)k-、-crb═crb-(cra2)n-、-(cra2)n-crb═crb-、-(cra2)-crb═crb-(cra2)-、-o (crb2)(cra2)n-、-s(crb2)(cra2)n-、n(rc)(crb2)(cra2)n-、n(rb)c(o)(cra2)n、-c(o)(cra2)m-、- (cra2)mc(o)-、-(cra2)c(o)(cra2)n、-(cra2)nc(o)(cra2)-and-c (o) nh (crb2)(cra2)p-；k is 1 to 4 integer；m is 0 to 3 integer；n is 0 to 2 integer；p is 0 to 1 integer；each raindependently selected from hydrogen, optionally-the c replaced1-c4alkyl, halogen ,-the oh ,-o-c optionally replaced1-c4alkyl ,- ocf3, optionally-the s-c that replaces1-c4alkyl ,-nrbrc, optionally-the c that replaces2-c4alkenyl and the-c optionally replaced2-c4alkynyl；item part is as a rawhen being connect by o, s or n atom with c, then with other r of identical c connectionait is hydrogen or connects via carbon atom it connects；each rb- the c independently selected from hydrogen and optionally replaced1-c4alkyl；each rc- the c independently selected from hydrogen and optionally replaced1-c4the alkyl ,-c optionally replaced (o)-c1-c4alkyl and-c (o) h；r1and r2- the c for being each independently selected from halogen, optionally replacing1-c4the alkyl ,-s-c optionally replaced1-c3alkyl optionally takes - the c in generation2-c4the alkenyl ,-c optionally replaced2-c4alkynyl ,-cf3、-ocf3, optionally-the o-c that replaces1-c3alkyl and cyano；r6、r7、r8and r9it is each independently selected from hydrogen, the halogen ,-c c optionally replaced1-c4the alkyl ,-s-c optionally replaced1-c3 the alkyl ,-c optionally replaced2-c4the alkenyl ,-c optionally replaced2-c4alkynyl ,-cf3、-ocf3, optionally-the o-c that replaces1-c3alkyl and cyano；or r6carbon in connection is formed together including independently selected from-nr with ti,-o- and-s- 0 to 2 miscellaneous original the ring of 5 to 6 atoms of son, condition be when in the ring there are 2 hetero atoms and when two hetero atoms are all different from nitrogen, then two hetero atoms must be separated by least one carbon atom；and x by direct bond with ring carbon or by with ring carbon or the bonding of ring nitrogen-(cra2)-or-c (o)-connect with the ring；riselected from hydrogen ,-c (o) c1-c4alkyl ,-c1-c4alkyl and-c1-c4aryl；r3and r4independently selected from hydrogen, halogen ,-cf3、-ocf3, the cyano ,-c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2- c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl ,-srd、-s(═o)re、-s(═o)2re、-s(═o)2nrfrg、-c(o)orh、-c (o)re、-n(rb)c(o)nrfrg、-n(rb)s(═o)2re、-n(rb)s(═o)2nrfrgwith-nrfrg；each rdselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base, optionally replace-(crb2)nheterocyclylalkyl and-c (o)nrfrg；each reselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(cra2)naryl, optionally replace-(cra2)nnaphthenic base and optionally replace-(cra2)nheterocyclylalkyl；rfand rg- the c for being each independently selected from hydrogen, optionally replacing1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12alkenyl optionally replaces - c2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base and optionally replace-(crb2)n heterocyclylalkyl or rfand rgit can be formed together the heterocycle optionally replaced, it can be containing selected from o, nrcwith the second miscellaneous base of s group, wherein the heterocycle optionally replaced can be by selected from-the c optionally replaced1-c4alkyl ,-orb, oxo, cyano ,-cf3, appoint choose the phenyl and-c (o) or in generationh0-4 substituent group replace；each rhselected from-the c optionally replaced1-c12the alkyl ,-c optionally replaced2-c12the alkenyl ,-c optionally replaced2-c12alkynyl, optionally replace-(crb2)naryl, optionally replace-(crb2)nnaphthenic base and optionally replace-(crb2)nheterocyclylalkyl；r5selected from-oh, optionally-the oc replaced1-c6alkyl, oc (o) re、-oc(o)orh、-f、-nhc(o)re、-nhs(...
갑상선-관련 부작용을 감소시키는 방법 본 발명은 갑상선 호르몬 수용체 효능제의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명은 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비-알콜성 지방 간 질환, 비-알콜성 지방간염, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 및 관련 장애를 개선하거나 치유하는데 있어서 소정의 갑상선 수용체 효능제의 활성이 유지되고, 갑상선-관련 및 갑상선 축 관련 부작용이 감소되거나 제거되는 방법을 제공한다.질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,제1의 일수(first number of days) 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 제1의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계;화합물 투여를 중단하거나 제2의 일수 동안 제2의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계로서, 상기 화합물의 제2의 하루 양이 상기 제1의 하루 양 보다 적은, 단계; 및제3의 하루 양의 화합물을 제3의 일수 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계의 순서로 상기 단계들을 포함하고,여기서, 상기 질환 또는 병태가 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비-알콜성 지방 간 질환, 비-알콜성 지방간염, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 및 갑상선 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;상기 화합물이 화학식 I의 구조, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭; 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;T는 ―(CRa2)k―, ―CRb=CRb―(CRa2)n―, ―(CRa2)n―CRb=CRb―, ―(CRa2)―CRb=CRb―(CRa2)―, ―O(CRb2)(CRa2)n―, ―S(CRb2)(CRa2)n―, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n―, N(Rb)C(O)(CRa2)n, ―C(O)(CRa2)m―, ―(CRa2)mC(O)―, ―(CRa2)C(O)(CRa2)n, ―(CRa2)nC(O)(CRa2)―, 및 ―C(O)NH(CRb2)(CRa2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;k는 1 내지 4의 정수이며;m은 0 내지 3의 정수이며;n은 0 내지 2의 정수이며;p는 0 내지 1의 정수이며;각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되며;각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R6 및 T는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개 원자의 환을 형성하며, 단, 상기 환 내에 2개의 헤테로원자가 존재하고 헤테로원자 둘 다가 질소와 다른 경우, 헤테로원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 떨어져 있어야 하며; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa2)― 또는 ―C(O)―에 의해 이 환에 부착되며;Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;각각의Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRa2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;X는 P(O)YR11Y'R11이며;Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:[이미지]여기서,V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나...