NOVEL COMPOUNDSNovel substituted l,5,7-trisubstituted-354-dihydro-pyriinido[4,5-(flpyrimidin- 2-(2H)-one compounds and compositions, and their use in therapy as CSBP/RK/p38 kinase inhibitors.A compound of the formula:wherein G3 is NH; G4 is nitrogen; Ri is C(Z)N(RiOO(CRl 0R20)vRb, C(Z)O(CRi OR2θ)vRb,N(RiO')C(Z)(CRioR2O)vRb; N(Riθ')C(Z)N(Riθ')(CRlθR2θ)vRb; orN(RlO')OC(Z)(CRioR20)vRb; Rl ' is independently selected at each occurence from halogen, Cl -4 alkyl, halo- substituted-Ci-4 alkyl, cyano, nitro, (CRioR2o)v'NRdRd% (CRioR2θ)v'C(0)Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, or (CRi0R20)v'ORl3;R^ is hydrogen, Ci_io alkyl, C3J7 cycloalkyl, 03.7 cycloalkylCi_io alkyl, aryl, arylCi_iøalkyl, heteroaryl, heteroarylCi_io alkyl, heterocyclic, or heterocyclylCi_io alkyl moiety, which moieties excluding hydrogen, may all be optionally substituted; X is R2, OR2', S(O)1nR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n>N(Ri0')C(O)R2',(CH2)n>NR4R14, (CH2VN(R2O(R2'), or N(R100-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq'; Xl is N(R1 i), O, S(O)m, or CR10R2O; Rji is selected from an optionally substituted Ci- 10 alkyl, -CH2-C(O)-CH2-,-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(Ri 0OCH2-CH2-, -CH2-N(R10OC(O)CH2-, -CH2-CH(ORi QO-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, or-CH2-CH2-O-C(O) CH2-; Rq and Rq' are independently selected at each occurrence from hydrogen, C1 ^I0 alkyl, C3_7cycloalkyl, C3_7cycloalkylCi_i0alkyl, C5_7 cycloalkenyl, C 5_7 cycloalkenyl-C μiQalkyl, aryl, arylCi_i0 alkyl, heteroaryl, heteroarylQ.40 alkyl, heterocyclic, or a heterocyclylC^io alkyl moiety, wherein all of the moieties, excluding hydrogen, are optionally substituted, or Rq and Rq' together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 membered optionally substituted ring, which ring may contain an additional heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur; R2 is hydrogen, C1-10 alkyl, C3 _7 cycloalkyl, C3.7 cycloalkylalkyl, aryl, arylC1 - 10 alkyl, heteroaryl, heteroarylC1-10 alkyl, heterocyclic, or a heterocyclylC^Q alkyl moiety, and wherein each of these moieties, excluding hydrogen, may be optionally substituted; orR2 is the moiety (CRl oR2θ)q'Xl(CRlθR2θ)qC(Ai)(A2)(A3), or (CR10R2O)Q5C(A1)(A2)(A3); R2' is hydrogen, C1 -10 alkyl, C^-J cycloalkyl, C3_γ cycloalkylalkyl, aryl, arylC1 -10 alkyl, heteroaryl, heteroaryl^ _10 alkyl, heterocyclic, or a heterocyclylC^Q alkyl moiety, and wherein each of these moieties, excluding hydrogen, may be optionally substituted; R2' is hydrogen, C1 -10 alkyl, C3.7 cycloalkyl, C3.7 cycloalkylalkyl, aryl, arylCi_jø alkyl, heteroaryl, heteroarylC  _  0 alkyl, heterocyclic, or a heterocyclylC ^10 alkyl moiety, and wherein these moieties, excluding hydrogen, may be optionally substituted; or wherein R2» is the moiety (CR10R2O)1X1(CR1OR2O)QC(A1)(A2)(A3);A1 is an optionally substituted C1 -1Q alkyl, heterocyclic, heterocyclic C1-10 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1 -1O alkyl, aryl, or aryl C1-10 alkyl;A2 is an optionally substituted C1-10 alkyl, heterocyclic, heterocyclic C1-10 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-10 alkyl, aryl, or aryl C1 -10 alkyl;A3 is hydrogen or is an optionally substituted C1 -10 alkyl;R3 is C1 -10 alkyl, C3.7 cycloalkyl, C3.7 cycloalkyl C1 - 10 alkyl, aryl, arylC1 -10 alkyl, heteroarylC 1 -10 alkyl, or a heterocyclylC1 -10 alkyl moiety, and wherein each of these moieties may be optionally substituted;R4 and R14 are each independently selected at each occurrence from hydrogen, Ci-io alkyl, C3..7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkylC^alkyl, aryl, aryl-Q-4 alkyl, heterocyclic, heterocyclic C1.4 alkyl, heteroaryl or a heteroaryl alkyl moiety, and wherein each of these moieties, excluding hydrogen, may be optionally substituted; or the R4 and R14 together with the nitrogen which they are attached form an optionally substituted heterocyclic ring of 4 to 7 members, which ring optionally contains an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen; R41 and Rl 4' are each independently selected at each occurrence from hydrogen or C1.4 alkyl, or R4' and R1^ together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic ring of 5 to 7 members, which ring optionally contains an . additional heteroatom selected from NRo.'; R-5 is independently selected at each occurrence from hydrogen, Cl .4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2 -.4 alkynyl or NR4'Ri4', excluding the moieties SR5 being SNR4'Ri4'5 S(O)2R5 being SO2H and S(O)Rs being SOH;R9' is independently selected at each occurrence from hydrogen, or C.4 alkyl; Ri 0 and R2O are independently selected at each occurrence from hydrogen or CMalkyl;Rl O' is independently selected at each occurrence from hydrogen or Ci-4alkyl;Rl 1 is independently selected at each occurrence from hydrogen or Ci_4alkyl;Rl 2 is independently selected at each occurrence from hydrogen, Ci -4 alkyl, halo- substituted Cl .4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-7 cycloalkyl,C3_7cycloalkylCi_4 alkyl, C5-7 cycloalkenyl, Cs.γcycloalkenyl C1-4 alkyl, aryl, arylCi-4 alkyl, heteroaryl, heteroarylCi.4 alkyl, heterocyclyl, or a heterocyclylCi_4 alkyl moiety, and wherein each of these moieties, excluding hydrogen, may be optionally substituted; Rl 3 is independently selected at each occurrence from hydrogen, Cl -4 alkyl, halo- substituted...
신규 화합물본 발명은 신규 치환된 1,5,7-삼치환된-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-[1H]-온 화합물 및 조성물, 및 이들의 CSBP/RK/p38 키나제 억제제로서의 치료 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체. <화학식 I>  <화학식 Ia>  상기 식에서, G3은 NH이고; G4는 질소이고; R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고; R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고; X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2") 또는 N(R10')Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq'이고; X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고; Rh는 임의로 치환된 C1-10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고; Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고; R2는 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고; R2'은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고; R2"은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2"은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고; A1은 임의로 치환된 C1-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 아릴 또는 아릴C1-10알킬이고; A2는 임의로 치환된 C1-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 아릴 또는 아릴C1-10알킬이고; A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-10알킬이고; R3은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고; R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R5는 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함); R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-4알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고; R13은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-4알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고; Rd 및 Rd'은 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고; n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고; m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고; q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고; q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고; t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고; v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고; Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.