PIKFYVE INHIBITORSThe present application provides, inter alia, a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y, Ar, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are as described herein. Methods of making these compounds and methods of using these compound for treating diseases such as cancer are also provided.A compound of Formula (I):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each bond denoted as^^' is either a single bond or a double bond, provided that the bonds denoted as are not both simultaneously double bonds;X1 is selected from N and CRA;X2 is selected from N and CRA;X3 is selected from N and CRA;each RA is independently selected from H, halo, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 alkoxy, and Ci-6 haloalkoxy;Ar is selected from C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R7;each R7 is independently selected from halo, CN, NO2, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, ORal, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal, OC(0)Rbl, OC(0)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(0)ORal, NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)2Rbl, NRclS(0)2NRclRdl, S(0)2Rbl, and S(0)2NRclRdl; wherein said Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, CN, NO2, ORal, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal, OC(0)Rbl, OC(0)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(0)ORal, NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)2Rbl, NRclS(0)2NRclRdl, S(0)2Rbl and S(0)2NRclRdl;R1 is selected from the group consisting of H and Ci-6 alkyl, wherein said Ci-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from halo, CN, NO2, ORa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2,NRc2C(0)0Ra2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2S(0)2Rb2, NRc2S(0)2NRc2Rd2, S(0)2Rb2, and S(0)2NRc2Rd2;R2 is Ci-6 alkyl which is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from halo, CN, N02, ORa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)0Ra2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2S(0)2Rb2, NRc2S(0)2NRc2Rd2, S(0)2Rb2, and S(0)2NRc2Rd2; orR1 and R2 together with the N to which they are attached form a 4-7 memberedheterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected R8;each R8 is independently selected from halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, CN, N02, ORa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, NRc2Rd2,NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)0Ra2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2S(0)2Rb2, NRc2S(0)2NRc2Rd2, S(0)2Rb2, and S(0)2NRc2Rd2;R3 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Y is selected from N, C, and CRA;when the bond between R5 and Y is a single bond, R5 is 5-10 membered heteroaryl,which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, CN, N02, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3,NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3, and S(0)2NRc3Rd3; wherein said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3,0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3,NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3 and S(0)2NRc3Rd3;when the bond between R5 and Y is a double bond, R5 is CRBRc;RB is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rc is selected from C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, CN, NO2, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ci-e haloalkyl, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3, and S(0)2NRc3Rd3; wherein said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3S(0)2Rb3,NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3 and S(0)2NRc3Rd3; orR4 and R5 together with Y and N to which R4 is attached form a 5-14 memberedheteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituentsindependently selected from R9;each R9 is independently selected from halo, CN, NO2, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-e haloalkyl, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3,NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3, and S(0)2NRc3Rd3; wherein said Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)2Rb3 and S(0)2NRc3Rd3;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or R6 is absent;each Ral, Rbl, Ra2, Rb2, Ra3, and Rb3 is independently selected from...
PIKfyve 저해제본 출원은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: 식 중, Y, Ar, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조 방법 및 암과 같은 질환을 치료하기 위하여 이러한 화합물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:식 중,로 표시된 각 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, 로 표시된 상기 결합은 둘 다 동시에 이중 결합이 아니고;X1은 N 및 CRA로부터 선택되고;X2는 N 및 CRA로부터 선택되고;X3은 N 및 CRA로부터 선택되고;각각의 RA는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;Ar은 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;각각의 R7은 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R1은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R2는 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고;R3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;Y는 N, C 및 CRA로부터 선택되고;R5와 Y 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R5와 Y 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R5는 CRBRC이고;RB는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;RC는 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는R4와 R5는 R4가 부착되는 Y 및 N과 함께 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R6은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6은 존재하지 않고;각각의 Ra1, Rb1, Ra2, Rb2, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;각각의 Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 Rg로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;또는 임의의 Rc1과 Rd1은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;또는 임의의 Rc2와 Rd2는 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;또는 임의의 Rc3과 Rd3은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노...