1H-IMIDAZO[4,5-H]QUINAZOLINE COMPOUND AS PROTEIN KINASE INHIBITORProvided is a 1H-imidazo[4,5-h]quinazoline compound of formula (I). The compound is a broad spectrum inhibitor having strong activity for cyclin-dependent kinase (CDK) and is applicable in treating cell proliferative disorder A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, or mixture thereof:  wherein: A1 is selected from CR3 or N; A2 is selected from CR3 or N; A3 is selected from CR3 or N; R1 is selected from H, halogen, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; wherein the said C3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo or thioxo; R2 is selected from H, halogen, -CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; wherein the said C3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo or thioxo; R3 is selected from H, halogen, -CN, -NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -O-C1-6 alkylene-R6, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L'-C3-7 cycloalkyl, -L'-3- to 11-membered heterocyclyl, -L'-C6-10 aryl, or -L'-5- to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R6 groups; R4 is selected from -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3- to 7-membered heterocyclyl; R5 is selected from H, halogen, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; wherein the said C3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl is optionally substituted with oxo or thioxo; R6 is selected from H, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N(C1-6 alkyl)2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORa, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, or -L-5- to 10-membered heteroaryl; or two R6 groups on the same carbon atom are taken together to form oxo or thioxo; wherein: R4 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R' groups, wherein R' is independently selected from H, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; each of R3, R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R' groups, wherein R' is independently selected from H, -OH, halogen, -NO2, carbonyl, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 alkylene-ORa, -L-C(O)-C1-6 alkylene-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, or -L-5- to 10-membered heteroaryl; wherein the said C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, or -L-5- to 10-membered heteroaryl is each optionally further substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of -L-CN, -NO2, carbonyl, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 alkylene-ORa, -L-C(O)-C1-6 alkylene-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, and -L-O-C(S)-NRbRc; Ra is independently selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, or -L-5- to 10-membered heteroaryl; Rb and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, or -L-5- to 10-membered heteroaryl; or, Rb and Rc are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form 3- to 7-membered heterocyclyl; Ra, Rb and Rc are each optionally further substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-7 cycloalkyl, -L-3- to 7-membered heterocyclyl, -L-C6-10 aryl, and -L-5- to 10-membered heteroaryl; L is selected from a chemical bond, -C1-6 alkylene-, -C2-6 alkenylene- or -C2-6 alkynylene-; L' is selected from a chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C1-6 alkylene-, -C2-6 alkenylene- or -C2-6 alkynylene-; and m represents 0, 1 or 2.
단백질 인산화효소 억제제로서의 1H-이미다조[4,5-H]퀴나졸린 화합물하기 화학식 (I)의 1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물이 제시된다. 상기 화합물은 사이클린-의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK)에 대한 강력한 활성을 갖는 광범위 억제제(broad spectrum inhibitor)이며, 세포 증식성 질환의 치료에 이용 가능하다.화학식 (I)하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.[화학식 (I)]상기 화학식 (I)에서,A1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;A2는 CR3 또는 N으로부터 선택되며;A3은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;R1은 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)로 치환되거나 치환되지 않고;R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;R3은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -O-C1-6 알킬렌-R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R6 기로 치환되거나 치환되지 않고;R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;R6은 H, -NH2, -NHC1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-ORa, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 두 개의 R6기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;상기 각각의 정의에서,R4는 1, 2 또는 3개의 R' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R'기는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R3, R5 및 R6 각각은 1, 2 또는 3개의 R'' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R''기는 H, -OH, 할로겐, -NO2, 카르보닐, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각, -L-CN, -NO2, 카르보닐, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, 및 -L-O-C(S)-NRbRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않고;Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;Ra, Rb 및 Rc 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;L은 화학 결합, C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌- 또는 -C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고;L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌- 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택되며;m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.