5-heteroaryl thiazoles and their use as p13k inhibitorsThe invention provides thiazole derivatives of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof in which Ring A, R, R and R are as defined in the specification; a processes for their preparation; pharmaceutical compositions containing them; and their use in therapy, for example in the treatment of disease mediated by a PI3K enzyme and/or a mTOR kinase.Acceptable salt on the thiazole derivative of general formula (i) or its pharmacology,wherein,ring a is 6 yuan of hetero-aromatic rings that contain at least one nitrogen-atoms, and precondition is that ring a is not pyridin-4-yl and is not pyrimidine-4-base;r 1be hydrogen, halogen, c 1-c 6alkyl or c 1-c 6alkoxyl group; r 2be hydrogen, halogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, nr 4r 5, or-r 6-r 7precondition is r 1and r 2in at least one be not hydrogen; r 4be h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl or be selected from the c that the one or more groups in hydroxyl or the benzyloxy replace 2-c 6alkyl, or r 4be-ch 2-r 8r 5be h, or c 1-c 6alkyl; r 6be-n (r 9)-so 2-,-so 2-n (r 10)-,-n (r 11)-c (=o)-,-n (r 12)-c (=o)-n (r 13)-,-n (r 9)-so 2-n (r 10)-or-so 2-; r 7be r 14or c 1-c 6alkyl or c 2-c 8alkoxyalkyl; or r 7be selected from the c that the one or more groups in halogen or the hydroxyl replace 1-c 6alkyl, or r 7by r 14the c that replaces 1-c 6alkyl, or r 7by nr 15r 16the c that replaces 1-c 6alkyl, or r 7be-r 17-x-r 18r 8be c 3-c 7cycloalkyl, phenyl or contain 1-3 and be independently selected from heteroatomic 5 yuan or 6 yuan of hetero-aromatic rings among o, s or the n, wherein each can randomly be replaced by one or more groups, and this group is selected from halogen, cyano group, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, hydroxyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 2-c 6alkanoyl amino, c 1-c 6alkoxy carbonyl, phenyl, pyridyl or quilt are selected from hydroxyl, amino, c 1-c 6alkylamino or two (c 1-c 6alkyl) c of the one or more groups replacements in the amino 2-c 6alkoxyl group; r 14be c 3-c 7cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy group, contain 1-3 the heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic rings that are independently selected among o, s or the n, contain 1-4 heteroatomic 9 or 10 yuan of two ring hetero-aromatic ring that is independently selected among o, s or the n, or contain 1 or 2 heteroatomic phenyl condensed 5 or 6 yuan of heterocycloalkyl rings that are independently selected among o, s or the n, each all randomly is independently selected from c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, cyano group ,-c (=o)-nh 2,-no 2, halogen ,-ocf 3,-c (=o)-cf 3, c 1-c 6alkyl-carbonyl, c 2-c 6alkanoyl amino ,-o-ch 2-ch 2-cn, c 1-c 6alkyl sulphonyl, or-nr 19r 20in one or more groups replace; r 15be h independently, c 3-c 6cycloalkyl or optional by c 3-c 6the c of cycloalkyl substituted 1-c 6alkyl; or r 15be phenyl, contain 1-4 the heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic rings that independently are selected among o, s and the n, or benzyl, each all randomly is selected from halogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6one or more groups in alkoxyl group or the hydroxyl replace; r 16be h independently, or c 1-c 6alkyl; or r 15and r 16form 5 or 6 yuan of saturated rings with the nitrogen-atoms that they were keyed to, this ring randomly contains other heteroatoms of being selected from o or n and randomly by c 1-c 6alkyl or c 1-c 6alkyl-carbonyl replaces; r 17and r 18be phenyl independently, or contain 1 or 2 heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic rings, wherein r that are independently selected among o, s or the n 17and r 18in one or two can randomly and independently be selected from halogen, cyano group, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group or c 1-c 6one or more groups in the alkylthio replace; x is a key ,-ch 2-nh-c (=o)-, or o; r 19and r 20be h or c independently 1-c 6alkyl, or r 19and r 20form 5 or 6 yuan of saturated rings with the nitrogen-atoms that they were keyed to, this ring randomly contains other heteroatoms of being independently selected among o or the n and randomly by c 1-c 6alkyl or c 1-c 6alkyl-carbonyl replaces; r 3be phenyl or benzyl, each randomly is selected from halogen, c 1-c 6alkyl or c 1-c 6one or more groups in the alkoxyl group replace; or r 3be to contain nitrogen and randomly contain one or more other the heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic rings that are independently selected among o, s or the n, this ring is randomly replaced by one or more following groups: (i) halogen or randomly by carboxyl, c 1-c 6alkoxy carbonyl ,-nr 21r 22or contain the c that at least one is independently selected from the heteroatomic 5 or 6 yuan of heterocyclic substituted among o, s or the n 1-c 6alkyl, (ii) c 1-c 6alkoxyl group ,-nr 21r 22, randomly by the c of carboxyl substituted 3-c 8cycloalkyl, or (iii) randomly by c 1-c 6alkyl replaces contains at least one and is independently selected from heteroatomic 5 or 6 yuan of heterocycles among o, s or the n; or r 3be-(c=o)-(nh) p-r 23,-(c=o)-(nh) q-ch 2-r 24,-(c=o)-(nh) q-ch 2-ch 2-r 24or-(c=o)-nh 2p and q are 0 or 1 independently of one another;or r 3be hydrogen or c 1-c 6alkyl; r 21be hydrogen or c 1-c 6alkyl; r 22be randomly by hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, two (c 1-c 6alkyl) the amino c that replaces 1-c 6alkyl or contain at least one be selected among o, s or the n heteroatoms and randomly by c 1-c 65 or 6 yuan of heterocycles that alkyl replaces; r 23be c 1-c...
5-헤테로아릴 티아졸 및 이것의 ＰＩ3Ｋ 억제제로서의 용도본 발명은 화학식 (I)[식 중, 고리 A, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의되어 있는 바와 같음]의 티아졸 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염; 이것의 제조 방법; 상기 유도체 또는 염을 함유하는 약학 조성물; 그리고 치료에서, 예컨대 PI3K 효소 및/또는 mTOR 키나제에 의해 매개된 질환의 치료에서 상기 유도체 또는 그 염의 용도를 제공한다. 하기 화학식 (I)의 티아졸 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염: [이미지](I) 상기 식 중, 고리 A는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 단 고리 A는 피리딘-4-일이 아니며 그리고 피리미딘-4-일이 아니며; R1은 수소, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며; R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR4R5, 또는 -R6-R7이며; 단 R1과 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니며; R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 하이드록시 또는 벤질옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환된 C2-C6 알킬이거나, 또는 R4는 -CH2-R8이며; R5는 H, 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 -N(R9)-SO2-, -SO2-N(R10)-, -N(R11)-C(=O)-, -N(R12)-C(=O)-N(R13)-, -N(R9)-SO2-N(R10)- 또는 -SO2-이며; R7은 R14 또는 C1-C6 알킬 또는 C2-C8 알콕시알킬이며, 또는 R7은 할로겐, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이며, 또는 R7은 R14에 의해 치환된 C1-C6 알킬이며, 또는 R7은 NR15R16에 의해 치환된 C1-C6 알킬이며, 또는 R7은 -R17-X-R18이며; R8은 C3-C7 사이클로알킬, 페닐 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 그것의 각각은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알카노일아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜 또는 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환된 C2-C6 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; R14는 C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 페녹시, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 페닐-융합된 5 또는 6-원 사이클로헤테로알킬 고리이며, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -C(=0)-NH2, -NO2, 할로겐, -OCF3, -C(=O)-CF3, C1-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알카노일아미노, -0-CH2-CH2-CN, C1-C6 알킬설포닐, 또는 -NR19R20로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며; R15는 독립적으로 H, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며, 또는 R15는 페닐, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 벤질이며, 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며; R16은 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬이며; 또는 R15와 R16은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 그리고 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카르보닐에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 포화 고리를 형성하며; R17과 R18은 독립적으로 페닐, 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R17과 R18 중 하나 또는 둘 다는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬티오로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환될 수 있으며; X는 결합, -CH2-NH-C(=0)-, 또는 O이며; R19와 R20은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 또는 R19와 R20은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 그리고 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬카르보닐에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 포화 고리를 형성하며; 그리고 R3은 페닐 또는 벤질이며, 각각은 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 또는 R3은 질소 그리고 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 상기 고리는 다음의 기들: (i) 할로겐이거나 또는 카르복시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR21R22 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, (ii) C1-C6 알콕시, -NR21R22, 카르복시에 의해 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 (iii) O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리 중 하나 또는 그 이상에 의해 선택적으로 치환되며, 또는 R3은 -(C=O)-(NH)p-R23, -(C=O)-(NH)q-CH2-R24, -(C=O)-(NH)q-CH2-CH2-R24 또는 -(C=O)-NH2이며; p와 q는 각각 독립적으로 O 또는 1이며; 또는 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이며; R21은 수소 또는 C1-C6 알킬이며; R22는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 그리고 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이며; R23은 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며, 각각은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트릴, 카르복시, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 또는 R23은 페닐, 벤질, 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 각각은 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해, 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리에 의해 선택적으로 치환되며, 또는 R23은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 그 고리는 페닐로 치환되며 그리고 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며; R24는 벤질옥시이거나 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 헤테로방향족 고리이며, 둘 중 어느 하나는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며; 그리고 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬카르보닐이며; 단 상기 화합물로서, 2-아미노-4-메틸-5-피리딘-2-일티아졸, 2-메틸아미노-4-메틸-5-피리딘-2-일티아졸, 2-아미노-4-메틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸, 2-아미노-4-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸, 2-아미노-4-메틸-5 -피리딘-3-일티아졸, 2-메틸아미노-4-메틸-5-피리딘-3-일티아졸, 2-아닐리노-4-메틸-5-피리딘-3-일티아졸, 및 2-피리딘-2-일아미노-4-메틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸은 제외된다.