4-ARYL-2-AMINO-PYRIMIDINES OR 4-ARYL-2-AMINOALKYL-PYRIMIDINES AS JAK-2 MODULATORS AND METHODS OF USEThis invention relates to certain pyrimidine derivative inhibitors of JAK-2, having Formula (I): wherein D, E, L, Z, R1, R2, R25, and n1 are as defined in the specification, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.A compound of Formula I :I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein D is hydrogen, halo, -CF3, heterocycloalkyl or alkyl; E is hydrogen, halo, -CF3, heterocycloalkyl or alkyl; orD and E, together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5-7 membered heteroaryl or a 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein the 5-7 membered heteroaryl or 5-7 membered heterocycloalkyl are each fused to the pyrimidinyl moiety to which D and E are attached;L is a bond, -O- or -N(H)-;Z is selected from alkoxy, cycloalkyl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, halo, -C(O)OR26, -C(=N-OH)alkyl, -C(O)R8, -C(O)NR30R308, -CH2R2, -(CH2)n5NR26R26a -CF3, -CN, -SO2R12, -S-R12a, -OR32a, -NHC(O)R32, aryl, and heterocycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 oxo, orZ and R25, together with the carbon atoms to which they are attached, join to form a 5 or 6 membered heterocycloalkyl, a 5 or 6 membered heteroaryl, or a 5 or 6 membered cycloalkyl ring, wherein the 5 or 6 membered heterocycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, and 5 or 6 membered cycloalkyl ring are fused to the phenyl moiety to which Z and R25 are attached, and wherein the 5 or 6 membered heterocycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, or 5 or 6 membered cycloalkyl ring are each optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from oxo, alkyl, alkoxy and halo; nl is 0, 1, 2, 3, or 4, and each nl is independently selected when more than one nl is present; n2 is 0, 1, 2, 3, or 4, and each n2 is independently selected when more than one n2 is present; n3 is 0, 1, 2, or 3, and each n3 is independently selected when more than one n3 is present; n4 is 0, 1, 2, 3 or 4, and each n4 is independently selected when more than one n4 is present; n5 is 0, 1, 2, 3 or 4, and each n5 is independently selected when more than one n5 is present; p is 0-3; r is 1-3; R1 is hydrogen;R2 is selected from one of the following groups: (a) (b)(CH2)H4C(O)OR273or R2 is selected from one of the following groups: ring X in formula (d) of R2 is a 5 or 6 membered unsaturated heterocyclic ring fused to the two carbon atoms of the phenyl moiety to which ring X is attached, wherein ring X contains 1 or 2 nitrogen atoms; R7, R7', R9, R10, R12 and R15 are each independently hydrogen, alkyl, alkoxy, or alkoxyalkyl; R8 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, lower alkynyl, hydroxylamino, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, -(CH2)r-C(O)OR7, -(CH2VC(O)NR7R7', aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl; wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl are each independently optionally substituted at the ring position with one, two, three, four or five groups independently selected from alkyl, alkenyl, lower alkynyl, halo, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, lower alkoxy, amino, aryl, alkylamino, dialkylamino, heterocyclylalkoxy, oxo and haloalkyl; each R11, when R11 is present, is independently selected from alkyl, alkenyl, lower alkynyl, - CF3, alkoxy, halo, haloalkoxy, haloalkyl, aminoalkyl, aminoalkoxy, alkylaminoalkyl, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkyl, dialkylaminoalkoxy, oxo, thioalkyl, alkylthioalkyl, -(CH2)P-OR17, -CN, -0-CH2-C(O)-R17, -C(O)R16, -(CH2)P-C(O)OR17,-S(O)2R17, -S(O)2NR15R17, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, arylalkoxy, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl; wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl are each independently optionally substituted at any ring position with 1 , 2, 3 or 4 R21; R12 is hydrogen or alkyl; R12a is hydrogen or alkyl;R13 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, lower alkynyl, hydroxylamino, haloalkyl, alkyl substituted with halo and hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, -(CH2)r- C(O)OR7,-(CH2)rC(O)NR7R7>, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, diarylalkyl, aryloxyalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl; wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, diarylalkyl, aryloxyalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl are each independently optionally substituted at the ring position with 1 , 2, 3, 4 or 5 groups independently selected from alkyl, alkenyl, lower alkynyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, haloalkyl, haloalkoxy, lower alkoxy, amino, aryl, alkylamino, dialkylamino, heterocyclylalkoxy, oxo and haloalkyl; and wherein the alkyl of cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl are independently optionally substituted with...
ＪＡＫ­２ 조절자로서 ４­아릴­２­아미노­피리미딘 또는 4­아릴­２­아미노알킬­피리미딘 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물본 발명은 화학식 (I)(상기 화학식에서 D, E, L, Z, R1, R2, R25, 및 n1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 갖는, JAK-2에 관한 특별한 피리미딘 유도체 억제자, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:  상기 식에서, D는 수소, 할로, -CF3, 헤테로시클로알킬 또는 알킬이고; E는 수소, 할로, -CF3, 헤테로시클로알킬 또는 알킬이거나; D 및 E는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 5-7원 헤테로아릴 또는 5-7원 헤테로시클로알킬을 형성하는데, 여기서 상기 5-7원 헤테로아릴 또는 5-7원 헤테로시클로알킬은 각각 D 및 E가 부착된 피리미디닐 부분에 융합되며; L은 결합, -O- 또는 -N(H)-이고; Z는 알콕시, 시클로알킬, 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 할로, -C(O)OR26, -C(=N-OH)알킬, -C(O)R8, -C(O)NR30R30a, -CH2R2, -(CH2)n5NR26R26a, -CF3, -CN, -SO2R12, -S-R12a, -OR32a, -NHC(O)R32, 아릴, 및 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택되거나, Z 및 R25는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 결합하여 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하는데, 여기서 상기 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 5 또는 6원 시클로알킬 고리는 Z 및 R25가 부착된 페닐 부분에 융합되며, 여기서 상기 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원 시클로알킬 고리는 각각 옥소, 알킬, 알콕시 및 할로 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되며; nl은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 nl은 하나 이상의 nl이 존재할 때 독립적으로 선택되고; n2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 n2는 하나 이상의 n2가 존재할 때 독립적으로 선택되고; n3는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 n3는 하나 이상의 n3가 존재할 때 독립적으로 선택되며; n4는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 n4는 하나 이상의 n4가 존재할 때 독립적으로 선택되고; n5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 n5는 하나 이상의 n5가 존재할 때 독립적으로 선택되며; p는 0-3이고; r은 1-3이며; R1은 수소이고; R2는 하기 기들 중에서 선택된 어느 하나이거나  R2는 하기 기들 중에서 선택된 어느 하나이며:  R2에 관한 화학식 (d)에서 고리 X는 고리 X가 부착된 페닐 부분의 2개의 원자들에 융합된 5 또는 6원 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 여기서 고리 X는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하며; R7, R7', R9, R10, R12 및 R15은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이고; R8은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 히드록실아미노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디히드록시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, -(CH2)r-C(O)OR7, -(CH2)rC(O)NR7R7', 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 고리 위치에서 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 히드록시, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일알콕시, 옥소 및 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되고; R11이 존재할 때, 각각의 R11은, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 옥소, 티오알킬, 알킬티오알킬, -(CH2)P-OR17, -CN, -0-CH2-C(O)-R17, -C(O)R16, -(CH2)P-C(O)OR17, -S(O)2R17, -S(O)2NR15R17, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 임의의 고리 위치에서 1, 2, 3 또는 4개의 R21로 치환되거나 비치환되며; R12는 수소 또는 알킬이고; R12a는 수소 또는 알킬이며; R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 히드록실아미노, 할로알킬, 할로 및 히드록시로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, -(CH2)r-C(O)OR7, -(CH2)rC(O)NR7R7', 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 고리 위치에서 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일알콕시, 옥소 및 할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 상기 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬의 알킬은 독립적으로 할로 및 히드록시 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되며; R14은 결합, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고; R16은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시아미노, 할로알킬, 알로 및 히드록시로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노알킬, -(CH2)r-C(O)OR7, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 고리 위치에서 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일알콕시, 옥소 및 할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되며; 여기서 상기 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬의 알킬은 할로 및 히드록시 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되고; R17은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시아미노, 할로알킬, 할로 및 히드록시로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노알킬, -(CH2)r-C(O)OR7, -(CH2)r-C(O)NR7R7', 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 고리 위치에서 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일알콕시, 옥소 및 할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 상기 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬의 알킬은 할로 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환되며; R21이 존재할 때, 각각의 R21은, 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 할로알킬, 옥소, -OR13, -NHS(O)2R17, -S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR15R17, -NR15C(O)R17, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R21 내의 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 및 헤테로아릴 각각은 임의의 고리 위치에서 알킬, 저급 알콕시 할로, 페닐, 헤테로아릴 및 알킬헤테로알킬로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고; R25는 알킬, 알케닐, 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, -OR12, 시아노, -CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며; 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 알케닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, -OR8, -NHS(O)2R8, 시아노, -C(O)R8, -CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7...