ANTI-HEPARIN COMPOUNDSThe present invention provides compounds and methods for antagonizing the anticoagulant effect of an anticoagulant agent that is selected from UFH, LMWH, and a heparin/LMWH derivative in a patient comprising administering to the patient a compound of the invention or a salt thereof, or a composition comprising the same.A compound of Formula I :R!-f-X-Ai-Y-X-Az-Y-lm-R2 Ior pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:each X is, independently, NR8;each Y is C=0;each R8 is, independently, hydrogen or alkyl;each A2 is optionally substituted arylene or optionally substituted heteroarylene, and each Ai is -(CH2)q-, wherein q is 1 to 7, wherein Ai and A2 are each, independently, optionally substituted with one or more PL group(s), one or more NPL group(s), or a combination of one or more PL group(s) and one or more NPL group(s);R1 is hydrogen, a PL group, or an NPL group, and R2 is -X-Ai-Y-R11, wherein R11 is hydrogen, a PL group, or an NPL group; orR1 and R2 are each, independently, hydrogen, a PL group, or an NPL group; orR1 and R2 together are a single bond; orR1 is -Y-A2-X-R12, wherein R12 is hydrogen, a PL group, or an NPL group, and R2 is hydrogen, a PL group, or an NPL group;each NPL group is, independently, -B(OR4)2 or-(NR3')qiNPL-UNPL-LKNPL-(NR3')q2NPL-R4', wherein:R3, R3', and R3' are each, independently, hydrogen, alkyl, or alkoxy;R4 and R4' are each, independently, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more substitutents, wherein each substituent is, independently, alkyl, halo, or haloalkyl;each UNPL is, independently, absent or O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-,-C(=0)-NR3-, -C(=0)-N=N-NR3-, -C(=0)-NR3-N=N-, -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2)-, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, or -C(=0)-NR3-0-, wherein groups with two chemically nonequivalent termini can adopt both possible orientations;each LKNPL is, independently, -(CH2)pNPL- and C2_8 alkenylenyl, wherein each of the -(CH2)pNPL and C2_g alkenylenyl is optionally substituted with one or more substituents, wherein each substituent is, independently, amino, hydroxyl, aminoalkyl, hydroxylalkyl, or alkyl;each pNPL is, independently, an integer from 0 to 8;qlNPL and q2NPL are each, independently, 0, 1, or 2; each PL group is, independently, halo, hydroxyethoxymethyl, methoxyethoxymethyl, polyoxyethylene, or -(NR5')qiPL-UPL-LKPL-(NR5')q2PL-V, wherein:R5, R5 , and R5' are each, independently, hydrogen, alkyl, or alkoxy;each UPL is, independently, absent or O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C(=0)-N=N-NR5-, -C(=0)-NR5-N=N-, -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2)-, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, or -C(=0)-NR5-0-, wherein groups with two chemically nonequivalent termini can adopt either of the two possible orientations;each V is, independently, nitro, cyano, amino, halo, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, -NH(CH2)PNH2 wherein p is 1 to 5, -C(=0)NH(CH2)pNH2 wherein p is 1 to 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2 wherein p is 1 to 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 wherein p is 1 to 5, -NHC(=0)-alkyl, -N(CH2CH2NH2)2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoyl, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, semicarbazone, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, wherein each of the aryl and cycloalkyl is substituted with one or more substitutents, wherein each of the heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, and wherein each of the subsituents for the aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is, independently, nitro, cyano, amino, halo, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, -NH(CH2)PNH2 wherein p is 1 to 5, -N(CH2CH2NH2)2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoyl, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, semicarbazone, aminosulfonyl, aminoalkoxy, aminoalkythio, lower acylamino, or benzyloxycarbonyl;each Rc is, independently, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or heterocycloalkylalkyl, each optionally substituted by one or more subsitutents, wherein each substituent is, independently, OH, amino, halo, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;Rd and Re are, independently, H, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or heterocycloalkylalkyl, wherein each of the Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl and heterocycloalkylalkyl is optionally substituted by OH, amino, halo, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, Ci_6 haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;or Rd and Re together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocycloalkyl; each LKPL is, independently, -(CH2)pPL- or C2-8 alkenylenyl, wherein each of the-(CH2)pNPL- and C2_g alkenylenyl is...
항-헤파린 화합물본 발명은 환자의 UFH, LMWH, 및 헤파린/LMWH 유도체로부터 선택된 항응혈제의 항응혈 효과에 길항작용하는 화합물 및 중화방법에 관한 것으로, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염, 또는 이들을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 이들의 염에 관한 것으로:R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2 I상기식에서, 각각의 X는 독립적으로, NR8이고;각각의 Y는 C=O이고;각각의 R8은 독립적으로, 수소 또는 알킬이고;각각의 A2는 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고, 그리고 각각의 A1은 -(CH2)q-이고(q는 1 내지 7)이며, 여기에서 각각의 A1 및 A2는 독립적으로, 하나 이상의 PL기, 하나 이상의 NPL기, 또는 하나 이상의 PL기와 하나 이상의 NPL기의 조합으로 선택적으로 치환되고;R1은 수소, PL기, 또는 NPL기이고, 그리고 R2는 -X-A1-Y-R11이며, 여기에서 R11은 수소, PL기, 또는 NPL기이거나; 또는R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, PL기, 또는 NPL기이거나; 또는R1 및 R2 함께 단일 결합이거나; 또는R1은 -Y-A2-X-R12이고, 여기에서 R12은 수소, PL기, 또는 NPL기이고, 그리고 R2는 수소, PL기, 또는 NPL기이고;각각의 NPL기는 독립적으로, -B(OR4)2 또는 -(NR3')q1NPL-UNPL-LKNPL-(NR3'')q2NPL-R4'이고, 여기에서: R3, R3', 및 R3''는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 알콕시이고;R4 및 R4'는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시크로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시크로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 치환기는 독립적으로, 알킬, 할로겐기, 또는 할로알킬이고;각각의 UNPL은 독립적으로, 부재하거나 또는 O, S, S(=O), S(=O)2, NR3, -C(=O)-, -C(=O)-NR3-, -C(=O)-N=N-NR3-, -C(=O)-NR3-N=N-, -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2)-, -C(=NR3)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)2O-, -S-C=N-, 또는 -C(=O)-NR3-O-이고, 여기에서 두 개의 화학적으로 동등하지 않은 말단을 가지고 있는 기는 두 가지의 가능한 배향을 채택할 수 있으며; 각각의 LKNPL은 독립적으로, -(CH2)pNPL- 및 C2-8 알케닐에닐이고, 여기에서 각각의 -(CH2)pNPL 및 C2-8 알케닐에닐은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 치환기는 독립적으로, 아미노기, 수산기, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 또는 알킬이고;각각의 pNPL은 독립적으로, 0 내지 8의 정수이고;q1NPL 및 q2NPL은 각각 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고; 각각의 PL기는 독립적으로, 할로겐기, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌, 또는 -(NR5')q1PL-UPL-LKPL-(NR5(NR5'')q2PL-V이고, 여기에서:R5, R5', 및 R5''는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 알콕시이고;각각의 UPL은, 독립적으로, 부재하거나, 또는 O, S, S(=O), S(=O)2, NR5, -C(=O)-, -C(=O)-NR5-, -C(=O)-N=N-NR5-, -C(=O)-NR5-N=N-, -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2)-, -C(=NR5)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)2O-, -S-C=N-, 또는 -C(=O)-NR5-O-이고, 여기에서 두 개의 화학적으로 동등하지 않은 말단을 가진 기는 두 가지의 가능한 배향 중에 하나를 채택할 수 있으며;각각의 V는 독립적으로, 니트로기, 시안기, 아미노기, 할로겐기, 수산기, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, -NH(CH2)pNH2(p는 1 내지 5), -C(=O)NH(CH2)pNH2(p는 1 내지 5), -C(=O)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2(p는 1 내지 5), -C(=O)NH(CH2)pNHC(=O)NH2(p는 1 내지 5), -NHC(=O)-알킬, -N(CH2CH2NH2)2, 디아자미노, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 카르바모일, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=O)2OH, S(=O)2OH, NRdRe, 세미카르바조네, 아릴, 시크로알킬, 헤테로시크로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 각각의 아릴 및 시크로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기에서 각각의 헤테로시크로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 그리고 여기에서 각각의 아릴, 시크로알킬, 헤테로시크로알킬, 및 헤테로아릴에 대한 각각의 치환기는 독립적으로, 니트로기, 시안기, 아미노기, 할로겐기, 수산기, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, -NH(CH2)pNH2(p는 1 내지 5), -N(CH2CH2NH2)2, 디아자미노, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 카르바모일, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=O)2OH, S(=O)2OH, NRdRe, 세미카르바조네, 아미노설포닐, 아미노알콕시, 아미노알키티오, 낮은 아실아미노, 또는 벤질옥시카르보닐이고;각각의 Rc는 독립적으로, 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시크로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시크로알킬, 아릴 알킬, 헤테로아릴알킬, 시크로알킬알킬, 또는 헤테로시크로알킬알킬이고, 여기에서 각각의 치환기는 독립적으로, OH기, 아미노기, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시크로알킬, 또는 헤테로시크로알킬이고;Rd 및 Re는 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시크로알킬, 헤테로시크로알킬, 아릴 알킬, 헤테로아릴알킬, 시크로알킬알킬, 또는 헤테로시크로알킬알킬이고, 여기에서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시크로알킬, 헤테로시크로알킬, 아릴 알킬, 헤테로아릴알킬, 시크로알킬알킬 및 헤테로시크로알킬알킬은 OH, 아미노기, 할로겐기, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시크로알킬, 또는 헤테로시크로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;또는 N 원자에 의해 함께 연결되어 있는 Rd 및 Re는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원자 헤테로시크로알킬을 형성하고;각각의 LKPL은 독립적으로, -(CH2)pPL- 또는 C2-8 알케닐에닐이고, 여기에서 각각의 -(CH2)pNPL- 및 C2-8 알케닐에닐은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각각의 치환기는 독립적으로, 아미노기, 수산기, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 또는 알킬이고;각각의 pPL은 독립적으로 0 내지 8의 정수이며;q1PL 및 q2PL은 각각 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고; m은 1 내지 약 20의 정수이고; 그리고적어도 하나의 A1은 하나의 치환기로 치환된 -(CH2)q-기이고, 여기에서 상기 치환기는(CH2)-V1,(CH2)2-V1, -(CH2)3-V1, -(CH2)4-V1, 또는 -(CH2)5-V1이고, 여기에서 V1는 인도릴;인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 이들의 염.