Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymesCompounds useful as inhibitors of PDE4 in the treatment of diseas s regulated by the activation and degranulation of eosinophils, especially asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease, of Formula (1.0.0.). In said formula R and R are taken together to form a moiety of partial Formulas (1.1.1) through (1.1.5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Formula (1.0.0) compound or its pharmacy acceptable salt: -wherein- -m is 0,1 or 2;-n is 1 or 2;-w is-o-;-s (=o) t-, wherein t is 0,1 or 2; or-n (r 3)-, r 3has implication as described below; -y is=c (r e)-, or-[n → (o)]-; -wherein---r ebe selected from-h ,-f ,-cl ,-cn ,-no 2,-(c 1-c 4) alkyl, (c 2-c 4) alkynyl, fluoro-(c 1-c 3) alkyl, (c 1-c 3) alkoxyl group, fluoro (c 1-c 3) alkoxyl group ,-oh and-c (=o) nr 12r 13, r wherein 12and r 13the following definition; -r aand r bbe selected from independently of one another-h ,-f ,-cf 3,-(c 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 7) cycloalkyl, phenyl, benzyl; be selected from following heterocyclic radical: pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolidyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazyl, oxadiazole base and thiadiazolyl group; wherein said alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl or heterocyclic radical are independently of one another by 0-3 substituent r 10replace; -its precondition is-for r aand r babove-mentioned implication and all other implications, when as r aor r bsubstituent r 10have-or 12,-o-c (=o) r 13or-oc (=o) nr 12r 13implication the time, described-or 12,-o-c (=o) r 13or-oc (=o) nr 12r 13with meaning be or 12the position relation of z be non-vicinal; -wherein---r 10be selected from-f ,-cl ,-cf 3,-cn, (c 1-c 2) alkyl ,-or 12,-c (=o) or 12,-o-c (=o) r 13,-c (=o) nr 12r 13,-o-c (=o) nr 12r 13,-nr 12r 13,-nr 12c (=o) r 13,-nr 12c (=o) or 13,-nr 12s (=o) 2r 13,-s (=o) 2nr 12r 13-wherein---r 12and r 13be selected from independently of one another-h ,-(c 1-c 4) alkyl, (c 2-c 4) alkenyl, (c 3-c 6) cycloalkyl, phenyl, benzyl and monocyclic heterocycles base, comprise the wherein (c of a carbon atom of nitrogen heteroatom displacement 3-c 6) 5-of cycloalkyl, second carbon atom of optional second nitrogen heteroatom displacement or 6-element heterocycle base and further optional oxygen heteroatom replace the 5-or the 6-element heterocycle base of the 3rd carbon atom; wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl or single heterocyclic radical are replaced by 0-3 substituting group that is selected from f and cl; -or-be under 1 the condition at m ,-r aand r bform the spiral group of formula (1.1.0) together: -wherein---r and s are 0-4 independently, and its condition is r+s's and be at least 1 but be not more than 5;-and---q abe selected from-ch 2-,-chf ,-cf 2,-nr 12-,-o-and-s (=o) t-, wherein t is 0,1 or 2; any one that described tap bolt is rolled into a ball or a plurality of carbon atom comprise q ain the definition-ch 2-carbon atom by 0-3 substituent r 10replace r wherein 10and r 12have implication as defined above, its precondition is, for r aand r babove-mentioned implication and r aand r ball other implications are when as r aor r bsubstituent r 10have-or 12,-o-c (=o) r 13or-oc (=o) nr 12r 13implication the time, described-or 12,-o-c (=o) r 13or-oc (=o) nr 12r 13with meaning be or 12the position relation of z be non-vicinal; -r cand r dhas above-mentioned r aand r bthe implication of definition, just r cand r dat least one must be h; they are independently from each other in r aand r b-q is phenyl, pyrryl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, monocyclic (c 5-c 7) cycloalkyl, be selected from the monocycle (c of cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl 5-c 7) cycloalkenyl group, or dicyclo-(c 7-c 10) cycloalkyl or-(c 7-c 10) cycloalkenyl group, preferably select norborneol alkyl, norbornene, dicyclo [2.2.2] octyl, dicyclo [3.2.1] octyl, dicyclo [3.3.0] octyl, dicyclo [2.2.2] suffering-5-thiazolinyl, dicyclo [2.2.2] suffering-7-thiazolinyl, dicyclo [3.3.1] nonyl and adamantyl; -r 1and r 2be selected from independently of one another-h ,-f ,-cl ,-r 12,-or 12,-s (=o) pr 12,-c (=o) or 12,-oc (=o) r 12,-cn ,-no 2,-c (=o) nr 12r 13,-oc (=o) nr 12r 13,-nr 14c (=o) nr 15r 12,-nr 14c (=nr 14) nr 15r 12,-nr 14c (=ncn) nr 15r 12,-nr 14c (=n-no 2) nr 15r 12,-c (=nr 14) nr 15r 12,-oc (=nr 14) nr 15r 12,-oc (=n-no 2) nr 15r 12,-nr 15r 12,-ch 2nr 15r 12,-nr 14c (=o) r 12,-nr 14c (=o) or 12,-nr 14s (=o) pr 13with-s (=o) pnr 12r 13wherein p is 0,1 or 2; r 12and r 13has implication as defined above; and r 14and r 15has implication as giving a definition; -r 3be-h ,-(c 1-c 3) alkyl ,-(c 1-c 3) alkoxyl group ,-oh, phenyl or benzyl; -r 4be a group that independently is selected from following each group :-(a)-h ,-f ,-ci ,-(c 2-c 4) alkynyl ,-r 12,-or 12,-s (=o) pr 12,-c (=o) or 12,-oc (=o) r 12,-cn ,-no 2,-c (=o) nr 15r 12,-oc (=o) nr 15r 12,-nr 14c (=o) nr 15r 12,-nr 14c (=nr 14) nr 15r 12,-nr 14c (=ncn) nr 15r 12,-nr 14c (=n-no 2) nr 15r 12,-c (=nr 14) nr 15r 12,-oc (=nr 14) nr 15r 12,-oc (=n-no 2) nr 15r 12,-nr 15r 12,-s (=o) pnr 15r 12, and-ch 2c (=nr 14) nr 15r 12, wherein p is 0,1 or 2; r 12has implication as defined above; -wherein---r 14be selected from-h ,-ch 3with-ch 2ch 3--r 15independently be selected from-h ,-c (=o) or 12,-c (=o) nr 12r 13,-(c 1-c ...
ＰＤＥ4 이소자임의 선택적 억제제로서 유용한니코틴아미드 벤조접합된-헤테로사이클릴 유도체본 발명은 호산구의 활성화 및 탈과립화에 의해 조절되는 질환, 특히 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는데 PDE4의 억제제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 하기 화학식 1에서 R5 및 R6은 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)의 잔기를 형성한다. 화학식 1하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 1 [이미지] 상기 식에서, m은 0, 1 또는 2이고; n은 1 또는 2이고; W는 -O-, -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -N(R3)-(여기서, R3은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이고; Y는 =C(RE)- 또는 -[N⇒(O)]이고[여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -(C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 플루오르화-(C1-C3)알킬, (C1-C 3)알콕시, 플루오르화-(C1-C3)알콕시, -OH 및 -C(=O)NR12R13(여기서, R12 및 R13은 하기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군중에서 선택된 1종임]; RA 및 RB는 각각 -H; -F; -CF3; -(C1-C6)알킬; -(C 3-C7)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 헤테로사이클릭 잔기(피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, i-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, i-티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군중에서 선택됨)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되되, RA 및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA 또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13 또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13 또는 -OC(=O)NR 12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니거나[여기서, R10은 -F, -Cl, -CF3, -CN, (C1-C 2)알킬, -OR12, -C(=O)OR12, -O-C(=O)R13, -C(=O)NR12R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, -NR12S(=O)2 R13 및 -S(=O)2NR12R13로 이루어진 군중에서 선택된 1종이고; 여기서, R12 및 R13은 각각 -H; -(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C6)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 (C3-C6)사이클로알킬을 포함한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소 헤테로원자는 1개의 탄소원자를 대체하고, 선택적으로 제 2 질소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 2 탄소원자를 대체하고, 또한 선택적으로 산소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 3 탄소원자를 대체함)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기는 F 및 Cl로 이루어진 군중에서 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨]; 또는 RA 및 RB는 m이 1인 경우 함께 결합되어 하기 화학식 2의 스피로 잔기를 형성하고: 화학식 2 [이미지] [상기 식에서, r 및 s는 독립적으로 0 내지 4이되, r+s의 합이 1 이상 5 이하이고; QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O- 및 -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임)중에서 선택됨]; 상기 스피로 잔기는 QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소원자를 포함한 그의 임의의 1개 이상의 탄소원자에 대해 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되고, 여기서 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖되, RA 및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA 또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13 또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13 또는 -OC(=O)NR12 R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니고; RC 및 RD는 RC 및 RD 중 하나 이상이 -H이어야 하고 RA 및 RB와 각각 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 RA 및 RB에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; Q는 페닐; 피롤릴; 푸라닐; 티에닐; 피리딜; 피리미디닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알킬 잔기; 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐 잔기; 또는 비사이클릭-(C7-C10)사이클로알킬 또는 -(C7-C10 )사이클로알케닐 잔기(바람직하게는 노르보나닐, 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐 및 아다만타닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 것)이고; R1 및 R2는 각각 -H, -F, -Cl, -R12, -OR12, -S(=O)pR 12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12R13, -NR14 C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R12 , -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R 12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R 12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15 R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR 14S(=O)pR13 및 -S(=O)pNR12R13로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14 및 R15는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; R3은 -H, -(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알콕시, -OH, 페닐 또는 벤질이고; R4는 (a) -H, -F, -Cl, -(C2-C4)알키닐, -R12, -OR12, -S(=O)p R12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR15R12, -OC(=O)NR15R12, -NR 14C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R 12, -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R 12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R 12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15 R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR 14S(=O)pR15, -S(=O)pNR15R12 및 -CH2C(=NR14)NR15R 12[여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14는 -H, -CH3 및 -CH2CH3로 이루어진 군중에서 선택되고, R15는 -H, -C(=O)OR12, -C(=O)NR12R13, -(C1-C 4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C1-C2)알콕시, -(C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 R12 및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R21(여기서, R21은 -F; -Cl; -C(=O)OR23(여기서, R23은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24; -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24; -S(=O)p NR23R24(여기서, p는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); 디메틸을 포함한 -(C1-C4)알킬; 및 -(C1-C4)알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 -F 및 -Cl; -(C1-C2)알콕시카보닐; -(C1-C 2)알킬카보닐; 및 -(C1-C2)알킬카보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 R23 및 R24는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C2)알킬임)로 치환됨]로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이거나; R4는 (b) -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 -F 또는 -Cl 또는 0 또는 1개의 치환기 (C1-C2)알콕시카보닐-, (C1-C2)알킬카보닐- 또는 (C1-C2)알킬카보닐옥시-로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나; R4는 (c) 페닐, 벤질, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-H-크로메닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 1-H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 푸리닐로 이루어진 군중에서 선택된 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)로 치환되고; R5 및 R6은 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 잔기를 형성하고: [이미지] [상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -OR14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이거나 부재하고, 점선(---)은 이중결합을 나타냄]; Z는 -OR12, -C(=O)R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음) 및 -CN으로 이루어진 군중에서...