PYRROLO [2, 3 - B]PYRAZINE - 7 - CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS JAK AND SYK INHIBITORSThe present invention relates to the use of novel pyrrolopyrazine derivatives of Formula (I), wherein the variables Q and R, R2, and R3 are defined as described herein, which inhibit JAK and SYK and are useful for the treatment of auto-immune and inflammatory diseases.A compound of Formula I wherein:R is H, cyano, lower alkyl, R or R is cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, or phenyl, wherein each is optionally substituted with one or more R ;each R is independently halo, hydroxy, cyano, lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkoxy, lower hydroxyalkyl, cycloalkyl, C(=0)R , or S(=0)2R ;each R is independently OH or lower alkyl;Rla and Rlb are each independently H, hydroxy, halo, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxy, lower haloalkoxy, lower hydroxyalkyl, amino, lower alkylamino, lower dialkylamino, cyano, C(=0)R , S(=0)2R or CH2S(=0)2R ;Rlcis phenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Rld;each Rld is independently hydroxy, halo, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower halo alkyl, or lower alkoxy;R is H, hydroxy lower alkyl, lower haloalkyl, or lower alkyl;R 3 is H, hydroxy, cyano, cyano lower alkyl, or R 3' ;each R 3 ' is independently lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower haloalkyl, lower haloalkoxy, phenyl lower alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl lower alkyl, each optionally substituted with one or more R 3' ' ;each R 3 ' ' is independently lower alkyl, halo, hydroxy, lower alkoxy, lower haloalkyl, lower hydroxy alkyl, oxo, amino, cyano, cyano lower alkyl, S(=0)2R 3' ' ,3' 'C(=0)R , cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkenyl; 3 ' 'each R is independently H, hydroxy or lower alkyl;Q is Q2, Q3, or Q4;2Q is heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl phenyl, heteroaryl, biaryl, or heterobiaryl, optionally substituted with one or more Q2a;Q2a is Q2b or Q2c;each Q2b is independently halogen, oxo, hydroxy, -CN, -SCH3, - S(0)2CH3, or -S(=0)CH3;each Q2c is independently Q2d or Q2e;or two Q2a come together to form a bicyclic ring system, optionally substituted with one or more Q2b or Q2c;each Q2d is independently -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e), - C(=0)N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C(=0)0(Q2e), - N(Q2e)C(=0)(Q2e) -N(Q2e)C(=0)0(Q2e), or -N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; each Q2e is independently H or Q2e ;each Q2e is independently lower alkyl, phenyl, benzyl,5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalene, lower haloalkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, spirocyclic heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Q2f;each Q2f is independently Q2g or Q2h;each Q2g is independently halogen, hydroxy, cyano, oxo, -S(=0)2(Q21 ), - S(=0)2N(Q2i')2, -C(=0)OH, C(=0)N(Q2i')2, or - C(=0)(Q2i');each Q is independently lower alkyl, lower alkenyl, lower haloalkyl, lower alkoxy, amino, phenyl, benzyl, cycloalkyl,heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Q21; andeach Q21 is independently halogen, hydroxy, cyano, lower alkyl, lower haloalkyl, or lower alkoxy; each Q21 is independently H or lower alkyl;Q3 is -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0(CH2)mC(=0)(Q3a), -S(=0)(Q3a), - S(=0)2(Q3a), -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=0)2(Q3a), -N(Q3a)C(=0)(Q3a) -C(=0)N(Q3a)2,N(Q3a)C(=0)N(Q3a)2 or -N(Q3a)(CH2)mC(=0)N(Q3a)2;each Q3a is independently Q3b or Q3c;each m is independently 0, 1, or 2;each Q3b is independently H;each Q3cis independently lower alkyl, lower haloalkyl, phenyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-naphthalene, naphthalene, 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl, indanyl, indenyl, indolyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Q3d; andeach Q3d is independently Q3e or Q3f;each Q3e is independently halogen, oxo, cyano, hydroxy, -NHS(=0)2(Q3f), -NHC(=0)(Q3f), NHC(=0)N(Q3f)2, or N(Q3f)2;each Q 3f is independently H or Q 3f ;each Q 3f ' is independently lower alkyl, lower alkoxy, lower haloalkyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Q3 ; andeach Q3g is independently halogen, hydroxy, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower haloalkyl, or lower alkoxy;is Q or Q ;Q4a is hydroxy, halogen, or cyano;Q4b is lower alkyl, lower alkoxy, lower alkynyl, lower alkenyl, lower hydroxyalkyl, amino, or lower haloalkyl, optionally substituted with one or more Q4c; each Q4c is independently Q4d or Q4e;each Q4d is independently halogen, hydroxy, or cyano;each Q4e is independently lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkoxy, amino, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, optionally substituted with one or more Q4f; each Q4f is independently hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, oxo, lower haloalkyl, lower alkoxy, lower hydroxyalkyl or amino;with the proviso that the compound of Formula I is not 2-Thiophen-2-yl-5H-pyrrolo[2,3- b]pyrazine-7-carboxylic acid isopropylamide, 2-Cyclopropyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-7- carboxylic acid (4-hydroxy-3,3-dimethyl-butyl)-amide, 2-[l-(7-Isopropylcarbamoyl-5H- pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)-piperidin-3-yl]-propionic acid tert-butyl ester, 2-Cyclopropyl- 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-7-carboxylic acid tert-butylamide, 2-Cyclohexyl-5H-pyrrolo[2,3- b]pyrazine-7-carboxylic acid isopropylamide, 2-Cyclohex-l-enyl-5H-p...
피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도본 발명은, JAK 및 SYK을 억제하고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 피롤로피라진 유도체에 관한 것이다: I 상기 식에서, Q, R, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: I상기 식에서,R은 H, 시아노, 저급 알킬, R' 또는 이고;R'는, 각각 임의적으로 하나 이상의 R''로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 페닐이고;R''는 각각 독립적으로, 할로, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 사이클로알킬, C(=O)R''' 또는 S(=O)2R'''이고,R'''는 각각 독립적으로, OH 또는 저급 알킬이고;R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, H, 하이드록시, 할로, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 하이드록시알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 다이알킬아미노, 시아노, C(=O)R''', S(=O)2R''' 또는 CH2S(=O)2R'''이고,R1c는, 임의적으로 하나 이상의 R1d로 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;R1d는 각각 독립적으로, 하이드록시, 할로, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로 알킬 또는 저급 알콕시이고;R2는 H, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알킬이고;R3은 H, 하이드록시, 시아노, 시아노 저급 알킬 또는 R3'이고,R3'는 각각 독립적으로, 각각 임의적으로 하나 이상의 R3''로 치환된 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 페닐 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고;R3''는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 아미노, 시아노, 시아노 저급 알킬, S(=O)2R3''', C(=O)R3''', 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알켄일이고;R3'''는 각각 독립적으로, H, 하이드록시 또는 저급 알킬이고;Q는 Q2, Q3 또는 Q4이고;Q2는, 임의적으로 하나 이상의 Q2a로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 페닐, 헤테로아릴, 바이아릴 또는 헤테로바이아릴이고; Q2a는 Q2b 또는 Q2c이고;Q2b는 각각 독립적으로, 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;Q2c는 각각 독립적으로, Q2d 또는 Q2e이거나;2개의 Q2a가 함께, 임의적으로 하나 이상의 Q2b 또는 Q2c로 치환된 이환형 고리 시스템을 형성하고;Q2d는 각각 독립적으로, -O(Q2e), -S(=O)2(Q2e), -C(=O)N(Q2e)2, -S(O)2(Q2e), -C(=O)(Q2e), -C(=O)O(Q2e), -N(Q2e)C(=O)(Q2e), -N(Q2e)C(=O)O(Q2e) 또는 -N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2이고;Q2e는 각각 독립적으로, H 또는 Q2e'이고;Q2e'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Q2f로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 스파이로환형 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; Q2f는 각각 독립적으로, Q2g 또는 Q2h이고;Q2g는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, -S(=O)2(Q2i'), -S(=O)2N(Q2i')2, -C(=O)OH, C(=O)N(Q2i')2 또는 -C(=O)(Q2i')이고;Q2h는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Q2i로 치환된 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;Q2i는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;Q2i'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;Q3은 -O-Q3a, -S-Q3a, -C(=O)(Q3a), -O(CH2)mC(=O)(Q3a), -S(=O)(Q3a), -S(=O)2(Q3a), -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=O)2(Q3a), -N(Q3a)C(=O)(Q3a), -C(=O)N(Q3a)2, N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2 또는 -N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2이고; Q3a는 각각 독립적으로, Q3b 또는 Q3c이고;m은 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;Q3b는 각각 독립적으로, H이고;Q3c는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Q3d로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌, 나프탈렌, 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 인단일, 인덴일, 인돌일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;Q3d는 각각 독립적으로, Q3e 또는 Q3f이고;Q3e는 각각 독립적으로, 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, -NHS(=O)2(Q3f), -NHC(=O)(Q3f), NHC(=O)N(Q3f)2 또는 N(Q3f)2이고;Q3f는 각각 독립적으로, H 또는 Q3f'이고;Q3f'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Q3g로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;Q3g는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;Q4는 Q4a 또는 Q4b이고;Q4a는 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고; Q4b는, 임의적으로 하나 이상의 Q4c로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 하이드록시알킬, 아미노 또는 저급 할로알킬이고;Q4c는 각각 독립적으로, Q4d 또는 Q4e이고;Q4d는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이고;Q4e는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Q4f로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;Q4f는 각각 독립적으로, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 옥소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬 또는 아미노이되;단, 화학식 I의 화합물은 2-티오펜-2-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 (4-하이드록시-3,3-다이메틸-부틸)-아마이드, 2-[1-(7-아이소프로필카밤오일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-피페리딘-3-일]-프로피온산 3급-부틸 에스터, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 3급-부틸아마이드, 2-사이클로헥실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-사이클로헥스-1-엔일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-아이소프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-아이소프로펜일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, [1-(7-아이소프로필카밤오일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-피페리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터, 2-(3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-아이소프로펜일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-아이소프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-사이클로헥스-1-엔일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 3급-부틸아마이드, 2-사이클로헥실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드, 2-티오펜-2-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드, [1-(7-아이소프로필카밤오일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-피페리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터, 2-(3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물, [1-(7-아이소프로필카밤오일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-피페리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터, 또는 2-(3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 아이소프로필아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물이 아니다.