HETEROCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVESThis invention is directed to novel heterocyclic prolinamide derivatives of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts, solvates, solvates of the salt and prodrugs thereof, useful in the prevention (e.g., delaying the onset of or reducing the risk of developing) and treatment (e.g., controlling, alleviating, or slowing the progression of) of age-related macular degeneration (AMD) and related diseases of the eye. These diseases include dry-AMD, wet-AMD, geographic atrophy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal orphotoreceptor cells. The invention disclosed herein is further directed to methods of prevention, slowing the progress of, and treatment of dry-AMD, wet-AMD, and geographic atrophy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal or photoreceptor cells, comprising: administration of a therapeutically effective amount of compound ofthe invention. The compounds of the invention are inhibitors of HTRAl. Thus, the compounds of the invention are useful in the prevention and treatment of a wide range of diseases mediated (in whole orin part) by HTRAl. The compounds of the invention are also useful for inhibiting HTRAl protease activity in an eye or locus of an arthritis or related condition.A kind of formula (i) compound,or the solvate or prodrug of its pharmaceutically acceptable salt, solvate, salt, in which:w is selected from :-b (oh)2with-c (o) c (o) nr7r8；x is selected from :-o- ,-s (o)pand-n (c (o) or6)-；y is selected from :-c (o)-,-so2and-nhc (o)-；r1it is selected from:(a)-(ch2)0-6aryl,(b)-(ch2)0-6heteroaryl,(c) be optionally substituted by phenyl-(ch2)0-6-c3-8naphthenic base, and(d) optionally replaced by phenyl or oxo base-(ch2)0-6heterocycle,wherein the aryl and heteroaryl of option (a) and (b) are respectively optionally replaced by 1 to 3 substituent group, the substituent group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-cn,(iii)-c1-6alkyl,(iv)-c0-6alkyl-r5,(v)-c2-6alkenyl,(vi)-c2-6alkynyl,(vii)-c(o)r7,(viii)-co2r7,(ix)-conr7r8,(x)-oh,(xi)-o-c1-6alkyl,(xii)-o-c0-6alkyl-r5,(xiii)-sh,(xiv)-s(o)p-c1-6alkyl,(xv)-s(o)p-c0-6alkyl-r5,(xvi)-s(o)2nr7r8,(xvii)-no2,(xviii)-nr7r8,(xix)-nhc(o)r7,(xx)-nhc(o)or7,(xxi)-nhc(o)nr7r8,(xxii)-nhso2c1-6alkyl, and(xxiii)-nhso2c0-6alkyl-r5,wherein the alkyl of option (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv), (xxii) and (xxiii) is respectively appointed selection of land is replaced by 1 to 5 substituent group, and the substituent group is independently selected from-halogen ,-halogenated c1-4alkyl ,-cor7、-co2r7、- conr7r8、-nr7r8、-oh、-o-c1-4alkyl ,-sh and-s-c1-4alkyl；r2it is selected from:(a)-c3-8alkyl, and(b)-c0-6alkyl-r5,wherein the alkyl of option (a) and (b) are respectively optionally replaced by 1 to 5 substituent group, and the substituent group independently selects from:(i)-halogen,(ii)-halogenated c1-4alkyl,(iii)-nr7r8,(iv)-oh,(v)-o-c1-4alkyl,(vi)-sh,(vii)-s-c1-4alkyl；(viii)-nr7so2c1-4alkyl, and(ix)-nr7c(o)or7,r3ait is h, and r3bit is selected from:(a)-h,(b)-oh,(c)-heteroaryl,(d)-o- heteroaryl,(e)-heterocycle,(f)-aryl, and(g)-o- aryl；wherein the aryl of the heteroaryl of option (c) and (d), the heterocycle of option (e) and option (f) and (g) are each from optionally being replaced by 1 to 3 group, the group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-oh,(iii)-cr10r11r12,(iv)-(ch2)0-3-nhso2-c1-4alkyl,(v)-(ch2)0-3-so2-c1-4alkyl,(vi)-(ch2)0-3-c(o)o-c1-4alkyl, and(vii)-cn；andwherein the heterocycle of option (e) is optionally in addition replaced by 1 to 2 oxo base；orr3aand r3boxo base is indicated together；each r4independently selected from:(a)-c1-4alkyl,(b)-halogenated c1-4alkyl,(c)-oh,(d)-o-c1-4alkyl,(e) the halogenated c of-o-1-4alkyl, and(f)-halogen；each r5independently selected from:(a)-c3-12naphthenic base,(b)-aryl,(c)-heteroaryl, and(d)-heterocycle,wherein option (a) to (d) is respectively optionally replaced by 1 to 3 substituent group, the substituent group independently selected from:(i)-c1-4alkyl,(ii)-halogen,(iii)-nr7r8,(iv)-oh,(v)-o-c1-4alkyl,(vi)-sh, and(vii)-s-c1-4alkyl；wherein the alkyl of option (i), (v) and (vii) is respectively optionally replaced by 1 to 5 substituent group, and the substituent group is only on the spot selected from-halogen ,-halogenated c1-4alkyl ,-oh ,-o-c1-4alkyl ,-sh and-s-c1-4alkyl；r6it is selected from:(a)-c1-6alkyl, and(b)-c0-6alkyl-aryl-group；each r7with each r8independently selected from:(a)-h,(b)-c1-6alkyl,(c)-c0-6alkyl-c3-12naphthenic base,(d)-c0-6alkyl-heterocyclyl groups,(e)-c0-6alkyl-heteroaryl,(f)-c0-6alkyl-aryl-group,(g)-c2-6alkenyl, and(h)-c2-6alkynyl,wherein option (b)-(f) alkyl, the alkenyl of option (g), the naphthenic base of option (c) and the institute of (h) alkynyl is stated optionally to be replaced by 1 to 3 group, the group independently selected from:(i)-halogen,(ii)-c1-4alkyl,(iii)-c(o)c1-4alkyl,(iv)-oh,(v)-oc1-4alkyl,(vi)-sh,(vii)-sc1-4alkyl,(viii)-nh2,(ix)-nh(c1-4alkyl), and(x)-n(c1-4alkyl) (c1-4alkyl)；orr7、r8the nitrogen-atoms connected with them, which is formed together optionally, to be had selected from o, s (o)pand nr9other heteroatomic 3 to 7 unit monocycle heterocycles or 6 to 11 membered bicyclic heterocycles, and wherein the heterocycle optionally by 1 to 2 independently selected from halogen group replaces；r9it is selected from:(a)-h,(b)-c1-4alkyl,(c)-c(o)-c1-4alkyl,(d)-c(o)nh2,(e)-c(o)-nh(c1-4alkyl),(f)-c(o)-n(c1-4alkyl)2, and(g)-c(o)o-c1-4alkyl；r10、r11and r12independently selected from: h, halogen ,-oh and-c1-6alkyl；orr10、r11the carbon atom connected with them is formed together c3-12naphthenic base or heterocycle；k is 0,1,2,3 or 4；for n and m independently selected from 0,1,2 and 3, precondition is that n+m is 0,1,2,3 or 4；andp is 0,1 or 2.
헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체본 발명은 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 관련된 안 질환의 예방(예, 발생의 개시의 지연 또는 위험의 감소) 및 치료(예, 그의 진행의 조절, 완화 또는 서행)에 유용한 하기 화학식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 그러한 질환은 건성 AMD, 습성 AMD, 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 건성 AMD, 습성 AMD 및 지도모양 위축, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증 및, 망막 또는 광수용체 세포의 변성의 예방, 진행의 서행 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HTRA1의 억제제이다. 그리하여, 본 발명의 화합물은 HTRA1에 의하여 (전적으로 또는 부분적으로) 매개되는 광범위한 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 관절염 또는 관련 병태의 병소에서 HTRA1 프로테아제 활성의 억제에 유용하다.[이미지]하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 전구약물:[이미지]상기 식에서,W는 -B(OH)2 및 -C(O)C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;X는 -O-, -S(O)p- 및 -N(C(O)OR6)-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y는 -C(O)-, -SO2- 및 -NHC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;R1은(a) -(CH2)0-6-아릴,(b) -(CH2)0-6-헤테로아릴,(c) 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)0-6-C3-8시클로알킬 및(d) 페닐 또는 옥소로 임의로 치환된 -(CH2)0-6-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 항목 (a) 및 (b)의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 (i) -할로겐, (ii) -CN, (iii) -C1-6알킬, (iv) -C0-6알킬-R5, (v) -C2-6알케닐, (vi) -C2-6알키닐, (vii) -C(O)R7, (viii) -CO2R7, (ix) -CONR7R8, (x) -OH, (xi) -O-C1-6알킬, (xii) -O-C0-6알킬-R5, (xiii) -SH, (xiv) -S(O)p-C1-6알킬, (xv) -S(O)p-C0-6알킬-R5, (xvi) -S(O)2NR7R8, (xvii) -NO2, (xviii) -NR7R8, (xix) -NHC(O)R7, (xx) -NHC(O)OR7, (xxi) -NHC(O)NR7R8, (xxii) -NHSO2C1-6알킬 및 (xxiii) -NHSO2C0-6알킬-R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며,여기서 항목 (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv), (xxii) 및 (xxiii)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -COR7, -CO2R7, -CONR7R8, -NR7R8, -OH, -O-C1-4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 5개로 임의로 치환되며;R2는(a) -C3-8알킬 및(b) -C0-6알킬-R5로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 항목 (a) 및 (b)의 각각의 알킬 기는 (i) -할로겐, (ii) -할로C1-4알킬, (iii) -NR7R8, (iv) -OH, (v) -O-C1-4알킬, (vi) -SH, (vii) -S-C1-4알킬, (viii) -NR7SO2C1-4알킬 및 (ix) -NR7C(O)OR7로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 5개로 임의로 치환되며,R3a는 H이며, R3b는(a) -H,(b) -OH,(c) -헤테로아릴,(d) -O-헤테로아릴,(e) -헤테로사이클,(f) -아릴 및(g) -O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;여기서 항목 (c) 및 (d)의 헤테로아릴, 항목 (e)의 헤테로사이클 및 항목 (f) 및 (g)의 아릴은 (i) -할로겐, (ii) -OH, (iii) -CR10R11R12, (iv) -(CH2)0-3-NHSO2-C1-4알킬, (v) -(CH2)0-3-SO2-C1-4알킬, (vi) -(CH2)0-3-C(O)O-C1-4알킬 및 (vii) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되며;여기서 항목 (e)의 헤테로사이클은 추가로 옥소 기 1 내지 2개로 임의로 치환되거나; 또는R3a 및 R3b는 함께 옥소를 나타내며;각각의 R4는(a) -C1-4알킬,(b) -할로C1-4알킬,(c) -OH,(d) -O-C1-4알킬,(e) -O-할로C1-4알킬 및(f) -할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 R5는(a) -C3-12시클로알킬,(b) -아릴,(c) -헤테로아릴 및(d) -헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,여기서 각각의 항목 (a) 내지 (d)는 (i) -C1-4알킬, (ii) -할로겐, (iii) -NR7R8, (iv) -OH, (v) -O-C1-4알킬, (vi) -SH 및 (vii) -S-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며;여기서 항목 (i), (v) 및 (vii)의 각각의 알킬 기는 -할로겐, -할로C1-4알킬, -OH, -O-C1-4알킬, -SH 및 -S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 5개로 임의로 치환되며;R6은(a) -C1-6알킬 및(b) -C0-6알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 R7 및 각각의 R8은(a) -H,(b) -C1-6알킬,(c) -C0-6알킬-C3-12시클로알킬,(d) -C0-6알킬-헤테로시클릴,(e) -C0-6알킬-헤테로아릴,(f) -C0-6알킬-아릴,(g) -C2-6알케닐 및(h) -C2-6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,여기서 항목 (b)-(f)의 알킬 기, 항목 (g)의 알케닐 기, 항목 (c)의 시클로알킬 기 및 (h)의 알키닐 기는 (i) -할로겐, (ii) -C1-4알킬, (iii) -C(O)C1-4알킬, (iv) -OH, (v) -OC1-4알킬, (vi) -SH, (vii) -SC1-4알킬, (viii) -NH2, (ix) -NH(C1-4알킬) 및 (x) -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되거나; 또는R7, R8 및 이들이 함께 결합되어 있는 질소 원자는 O, S(O)p 및 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 3 내지 7원 모노시클릭 또는 6 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 2개로 임의로 치환되며;R9는(a) -H,(b) -C1-4알킬,(c) -C(O)-C1-4알킬,(d) -C(O)NH2,(e) -C(O)-NH(C1-4알킬),(f) -C(O)-N(C1-4알킬)2 및(g) -C(O)O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R10, R11 및 R12는 H, 할로겐, -OH 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는R10, R11 및 이들이 함께 결합되어 있는 탄소 원자는 C3-12시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하며;k는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;n 및 m은 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되지만, 단 n+m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;p는 0, 1 또는 2이다.