CALICHEAMICIN DERIVATIVES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOFThe present invention is directed to novel calicheamicin derivatives useful as payloads in antibody-drug-conjugates (ADC's), and to payload-linker compounds and ADC compounds comprising the same; to pharmaceutical compositions comprising the same and to methods for using the same to treat pathological conditions such as cancer.A compound of Formula (I): Ror a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR1 is selected from the group consisting of Br and I;HQ R2 is selected from the group consisting of H and H0 ;R3 is selected from the group consisting of -CH3, -CH2CH3, and -CH(CH3)2;R4 is H;X is selected from the group consisting of:(i) -CH3 optionally substituted by one R10;(ii) -CrC8alkyl optionally substituted by one R10;(iii) -(Co-Cealkyl)-C 3-C10 carbocyclyl, which said C3-C10 carbocyclyl is optionally substituted by one R10;(iv) -(C0-Cealkyl)-3 to 10 membered heterocyclyl, which said 3 to 10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one R10, and which said 3 to 10 membered heterocyclyl comprises one, two or three heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S;(v) -(Co-Cealkyl)-phenyl, which said phenyl is optionally substituted by one R10; and (vi) -(C0-Cealkyl)-5 to 10 membered heteroaryl, which said 5 to 10 membered heteroaryl is optionally substituted by one R10, and which said 5 to 10 membered heteroaryl comprises one, two or three heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S;and which X is optionally further substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 G;R10 is -R10a-R10b, whereinR10a is either absent or -(CH2)n-, which R10a is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 G;R10b is selected from the group consisting of:(i) -OH;(ii) -CN;(Hi) -PO3H;(iv) -C02H;(v) -C02C1-C4alkyl, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(vi) -CO-R11;(vii) -NH-R11;(viii) -N(C1-C4alkyl)-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(ix) -CONH-R11;(x) -CON(C1-C4alkyl)-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xi) -CONHNH-R11;(xii) -CONHN(C1-C4alkyl)-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xiii) -CON(C1-C4alkyl)NH-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xiv) -CON(C1-C4alkyl)N(C1-C4alkyl)-R11, wherein each said C1-C4alkyl is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xv) -CON(R11)NH2;(xvi) -CON(R11)NH(C1-C4alkyl), which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xvii) -CON(R11)N(C1-C4alkyl)2, wherein each said C1-C4alkyl is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xviii) -CONHN=C(C1-C4alkyl)-C6H4-OC1-C4alkyl, wherein each said C1-C4alkyl is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E; (xix) -CON(C1-C4alkyl)N=C(C1-C4alkyl)-C6H4-OC1-C4alkyl, wherein each said Cr C4alkyl is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xx) -N(R11)CO(C1-C4alkyl), which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xxi) -CH(C02H)NH-R11;(xxii) -CH(C02C1-C4alkyl)NH-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xxiii) -CH(NH2)CO-R11;(xxiv) -CH(NH(C1-C4alkyl))CO-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xxv) -CH(N(C1-C4alkyl)2)CO-R11, wherein each said C1-C4alkyl is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 E;(xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; and(xxvii) -CH(CO-R11)N(C1-C4alkyl)-R11, which said C1-C4alkyl is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4, 5, or 6 E;R11 is selected from the group consisting of -R11a-R11b-R11c and -R11d-R11e-R11f, whereinR11a is either absent, or is selected from the group consisting of, , R11b is either absent, or is selected from the group consisting ofand AAr, wherein AA is independently for each occurrence a natural amino acid or a non-natural amino acid;R11c is either absent or is selected from the group consisting of -H, -C1-C4alkyl and - COC1-C4alkyl; R11D is either absent ΟΓ -(ΟΗ2)Γ, which R11D when present is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 G;R11e is either absent or selected from the group consisting of -O- and -NH-;R11f is selected from the group consisting of C6-C12 aryl and 5 to 10 membered heteroaryl, which said 5 to 10 membered heteroaryl comprises one, two or three heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, and which R11f is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 G; n is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;Ms 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; t is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;G is selected, independently for each occurrence, from the group consisting of -F, -CI, -CN, - OH, -NH2, -NH-C1-C4alkyl, -N(C1-C4alkyl)2, -N02, -C02H, -C1-C4alkyl, -C1-C4alkylOH, -Ci- C4alkylNH2, -C1-C4haloalkyl, -C1-C4alkoxy, =0, -C02C1-C4alkyl, -OC(0)C1-C4alkyl, -NHC(0)Ci- C4alkyl, -C(0)NHC1-C4alkyl, and -C(0)N(C1-C4alkyl)2; E is selected, independently for each occurrence, from the group consisting of -F, -CI, -CN, -OH, -NH2, -IMHCH3, -N(CH3)2, -NOz, -CO2H, -OCH3, -OCF3, and -CF3; and with the proviso that the compound is not (2S)-2-Amino-5-{[(2R)-1-[(carboxymethyl)amino]-3- {[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,...
칼리키아마이신 유도체 및 이의 항체 약물 접합체본 발명은 항체 약물 접합체(ADC)의 페이로드로서 유용한 새로운 칼리키아마이신 유도체; 이를 포함하는 페이로드-링커 화합물 및 이를 포함하는 ADC 화합물; 이를 포함하는 약학 조성물; 및 이를 사용하여 병리학적 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 A의 (2S)-2-아미노-5-{[(2R)-1-[(카복시메틸)아미노]-3-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-다이하이드록시-4-메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-3-요오도-5,6-다이메톡시-2-메틸벤조일)설판일]-4-하이드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일}옥시)아미노]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(에틸아미노)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-4-하이드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-1-하이드록시-10-[(메톡시카본일)아미노]-11-옥소바이사이클로[7.3.1]트라이데카-4,9-다이엔-2,6-다이인-13-일리덴}에틸]다이설판일}-1-옥소프로판-2-일]아미노}-5-옥소펜탄산이 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I][화학식 A]상기 식에서,R1은 Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 H이고;X는 (i) 하나의 R10으로 임의적으로 치환되는 -CH3;(ii) 하나의 R10으로 임의적으로 치환되는 -C2-C8알킬;(iii) C3-C10 카보사이클릴이 하나의 R10으로 임의적으로 치환되는, -(C0-C6알킬)-C3-C10 카보사이클릴;(iv) 3 내지 10원 헤테로사이클릴이 하나의 R10으로 임의적으로 치환되고 3 내지 10원 헤테로사이클릴이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는, -(C0-C6알킬)-3 내지 10원 헤테로사이클릴;(v) 페닐이 하나의 R10으로 임의적으로 치환되는, -(C0-C6알킬)-페닐; 및(vi) 5 내지 10원 헤테로아릴이 하나의 R10으로 임의적으로 치환되고 5 내지 10원 헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는, -(C0-C6알킬)-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 G로 임의적으로 추가로 치환되고;R10은 -R10a-R10b이되,R10a는 부재하거나, -(CH2)n-이고, R10a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 G로 임의적으로 치환되고;R10b는 (i) -OH;(ii) -CN;(iii) -PO3H;(iv) -CO2H;(v) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CO2C1-C4알킬;(vi) -CO-R11;(vii) -NH-R11;(viii) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -N(C1-C4알킬)-R11;(ix) -CONH-R11;(x) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CON(C1-C4알킬)-R11;(xi) -CONHNH-R11;(xii) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CONHN(C1-C4알킬)-R11;(xiii) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CON(C1-C4알킬)NH-R11;(xiv) 각각의 C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 독립적으로 임의적으로 치환되는, -CON(C1-C4알킬)N(C1-C4알킬)-R11;(xv) -CON(R11)NH2;(xvi) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CON(R11)NH(C1-C4알킬);(xvii) 각각의 C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 독립적으로 임의적으로 치환되는, -CON(R11)N(C1-C4알킬)2;(xviii) 각각의 C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 독립적으로 임의적으로 치환되는, -CONHN=C(C1-C4알킬)-C6H4-OC1-C4알킬;(xix) 각각의 C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 독립적으로 임의적으로 치환되는, -CON(C1-C4알킬)N=C(C1-C4알킬)-C6H4-OC1-C4알킬;(xx) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -N(R11)CO(C1-C4알킬);(xxi) -CH(CO2H)NH-R11;(xxii) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CH(CO2C1-C4알킬)NH-R11;(xxiii) -CH(NH2)CO-R11;(xxiv) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CH(NH(C1-C4알킬))CO-R11;(xxv) 각각의 C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 독립적으로 임의적으로 치환되는, -CH(N(C1-C4알킬)2)CO-R11;(xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; 및(xxvii) C1-C4알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 E로 임의적으로 치환되는, -CH(CO-R11)N(C1-C4알킬)-R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11은 -R11a-R11b-R11c 및 -R11d-R11e-R11f로 이루어진 군으로부터 선택되되,R11a는 부재하거나로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11b는 부재하거나,  및 AAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 AA는 독립적으로 각각의 경우 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산이고;R11c는 부재하거나, -H, -C1-C4알킬 및 -COC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11d는 부재하거나, -(CH2)t-이되, R11d는 존재하는 경우 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 G로 임의적으로 치환되고;R11e는 부재하거나, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11f는 C6-C12 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 R11f는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 G로 임의적으로 치환되고;n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고;t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;G는 독립적으로 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4알킬, -N(C1-C4알킬)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4알킬, -C1-C4알킬OH, -C1-C4알킬NH2, -C1-C4할로알킬, -C1-C4알콕시, =O, -CO2C1-C4알킬, -OC(O)C1-C4알킬, -NHC(O)C1-C4알킬, -C(O)NHC1-C4알킬 및 -C(O)N(C1-C4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;E는 독립적으로 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.