MODULATORS OF G-PROTEIN COUPLED RECEPTORSThis disclosure features chemical entities (e.g., a compound or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate and/or prodrug of the compound) that modulate (e.g., agonize or partially agonize or antagonize) glucagon-like peptide-1 receptor ("GLP-1R") and/or the gastric inhibitory polypeptide receptor ("GIPR"). The chemical entities are useful, e.g., for treating a subject (e.g., a human) having a disease, disorder, or condition in which modulation (e.g., agonism, partial agonism or antagonism) of GLP-1R and/or GIPR activities is benficial for the treatment or prevention of the underlying pathology and/or symptoms and/or progression of the disease, disorder, or condition. In some embodiments, the modulation results in an enhancment of (e.g., an increase in) existing levels (e.g., normalor below normal levels) of GLP-1R and/or GIPR activity (e.g., signaling). In some embodiments, the chemical entities described herein further modulate (e.g., attenuate, uncouple) -arrestin signalingrelative to what is observed with the native ligand. This disclosure also features compositions as well as other methods of using and making the said chemical entities.A compound having the formula (iaa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:ring a is:(i) a saturated or unsaturated monocyclic ring comprising 3-8 ring atoms (n x labelled with g and nitrogen atoms); or(ii) a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic ring comprising 6 to 14 ring atoms (comprising g and n marked by a nitrogen atom), wherein:g is c (o), s (o) or so2(ii) a and isthe dotted circle connecting g and n is a divalent group comprising 1 to 6 ring atoms; wherein:(a) 0-2 of the ring atoms of the divalent group are ring heteroatoms, each independently selected from the group consisting of: n, n (r)a) o, s and so2(ii) a and is(b) 1 to 6 of the ring atoms of the divalent group are ring carbon atoms, each independently selected from the group consisting of: c. ch, ch 2、crb、c(rb)2and chrb；wherein:(1) when ring a is monocyclic, then each of the 1 to 6 ring carbon atoms of the divalent group is independently selected from the group consisting of: ch. ch (ch)2、crb、c(rb)2and chrb(ii) a and is(2) when ring a is bicyclic or tricyclic, then (a) or (b) applies:(a) two or three adjacent ring carbon atoms of the divalent group are each independently selected from the group consisting of: c. ch, ch2、crb、c(rb)2and chrband fused to a second ring selected from the group consisting of:(a) optionally via 1-5 independently selected rcsubstituted c6-10an aryl group;(b) heteroaryl comprising 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are each independently selected from the group consisting of: n, n (r)a)、o and s, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1-3 independently selected rcsubstitution;(c) optionally via 1-4 independently selected rdsubstituted c3-10a cycloalkyl group;(d) heterocyclyl containing 3 to 10 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are each independently selected from the group consisting of n (r)a) o and s, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-4 independently selected rdsubstitution; or(b) one of the ring carbon atoms of the divalent group is c and is spiro-fused to a second ring selected from the group consisting of: (a) optionally via 1-4 independently selected rdsubstituted c3-10a cycloalkyl group;(b) heterocyclyl containing 3 to 10 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are each independently selected from the group consisting of n (r)a) o and s, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-4 independently selected rdsubstitution;l is:(i)-(ch2)m-x1-(ch2)n-x2-(ch2)p- (formula viii) wherein m is 1 to 6; n is 0 to 2; and p is 0 to 8;(ii)-c(o)-(ch2)n-x3-(ch2)p- (formula ix) wherein n is 0-2; and p is 0 to 8;(iii)-(ch2)q-, wherein q is 1 to 10;(iv) -c (o) -; or(v)-(ch2)m-x1-(ch2)p- (formula viii) wherein m is 1 to 6; and p is 0 to 8;x1is-c (o) -; -n (r') c (o) -; -c (o) n (r') -; or-n (r ') c (o) nr') -; wherein r' is independently at each occurrence selected from the group consisting of: h and c1-4an alkyl group;x2comprises the following steps:(i)-o-；(ii)-s-；(iii)-s(o)t-, where t is 1 or 2;(iv)-c(q1)(q2) -, wherein q1and q2each of which is independently selected from the group consisting of h and c1-4alkyl groups; or q1and q2together with the carbon atom to which each is attached to form c3-10cycloalkyl optionally substituted with 1-4 independently selected rdsubstituted and optionally fused to phenyl;(v) optionally via 1-5 independently selected rcsubstituted c6-10an arylene group;(vi) heteroarylene comprising 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are each independently selected from the group consisting of n, n (r)a) o and s; and which is optionally via 1-5 independently selected r csubstitution;(vii) optionally via 1-4 independently selected rdsubstituted c3-10a cycloalkylene group;(viii) heterocycloalkylene radicals comprising 3 to 10 ring atoms, 1 to 3 of which are each independently selected from the group consisting of n (r)a) o and s; and which is optionally via 1-5 independently selected rdsubstitution;(ix) optionally via 1-2resubstituted c2-c4an alkenylene group; or(x) optionally via 1-2resubstituted c2-c4an alkynylene group;x3comprises the following steps: -o-; -s-; or-s (o)t-, where t is 1 or 2;r1、r2and r4each of which is independently selected from the group consisting of h and unsubstituted c1-3alkyl groups;r2'as defined according to (aa) or (bb) below:(aa)r2'is composed ofwherein:r3is-c (o) oh, -c (o) or31、-ch(c(o)oh)2or carboxylic acid isosteres (e.g., amide or tetrazolyl);a is 0 to 5;a' is 0 or 1; and isr3aand r3beach independently is h or c1-3an alkyl group;(bb)r2'and r4together with the atoms to which they are attached form a ring containing 5 to 8 ring atoms, 3 to 7 of which are each independently selected from h, halo, hydroxy, oxo, and c through 1 to 21-3a ring carbon atom substituted with a substituent of an alkyl group; and 0-1 is a heteroatom (other than attached to r) selected from1other than n): o, -nh, -n (c)1-3alkyl) and s (e.g. r)4and r3together with the atoms to which each is attached form a ...
G-단백질 결합 수용체의 조절제본 발명은 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (“GLP-1R”) 및/또는 위 억제 폴리펩티드 수용체 (“GIPR”)를 조절하는 (예를 들어, 작용시키거나 부분적으로 작용시키거나 길항하는) 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 전구약물)을 특징으로 한다. 이러한 화학 물질은, 예컨대, GLP-1R 및/또는 GIPR 활성의 조절 (예컨대, 작용, 부분적 작용 또는 길항작용)이 기저 병리 및/또는 해당 질환, 장애, 또는 병태의 증상 및/또는 진행의 치료 또는 예방에 유익한 질환, 장애, 또는 병태를 가지는 대상체 (예컨대, 인간)를 치료함에 유용하다. 일부 구체예들에서, 이러한 조절은 기존의 GLP-1R 및/또는 GIPR 활성 (예를 들어, 신호전달) 수준 (예를 들어, 정상 또는 정상 수준 미만)을 향상 (예를 들어, 증가)시킨다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 화학 물질은 천연 리간드에서 관찰되는 것에 비해 β-어레스틴 신호전달을 더욱 조절 (예컨대, 약화, 분해)한다. 본원은 또한 조성물들, 뿐만 아니라 상기 화학 물질의 사용 및 제조 방법들을 특징으로 한다.화학식 (IAA)를 가지는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염:[이미지] (IAA)이 때: 고리 A는 다음과 같고:(i) 3-8 개의 고리 원자 (G 및 N*로 표시된 질소 원자 포함)를 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리; 또는 (ii) 6-14 개의 고리 원자 (G 및 N *로 표시된 질소 원자 포함)를 포함하는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리, 이 때:· G는 C(O), S(O), 또는 SO2이고; 및· G와 N*을 연결하는 원형 점선은 1-6 개의 고리 원자를 포함하는 2가 그룹이며; 이 때:(a) 2가 그룹의 고리 원자 중 0-2 개는 고리 헤테로 원자이고, 이는 각각 N, N(Ra), O, S, 및 SO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및(b) 2가 그룹의 고리 원자 중 1-6 개는 고리 탄소 원자이고, 이는 각각 C, CH, CH2, CRb, C(Rb)2, 및 CHRb로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때: (1) 고리 A가 모노사이클릭 고리인 경우, 2가 그룹의 1-6개 고리 탄소 원자 각각은 CH, CH2, CRb, C(Rb)2, 및 CHRb로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및 (2) 고리 A가 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리인 경우, 다음 (A) 또는 (B)가 적용되며:(A) 상기 2가 그룹의 2 또는 3개의 인접 고리 탄소 원자들은 각각 C, CH, CH2, CRb, C(Rb)2, 및 CHRb로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제 2 고리에 융합되며:(a) 1-5개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;(b) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로아릴은 1-3개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환되고;(c) 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬; (d) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고; 또는 (B) 2가 그룹의 고리 탄소 원자 중 하나는 C이고 이는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 제 2 고리에 스피로-융합되고:(a) 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬; (b) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고; L은:(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p- (화학식 VIII), 이 때 m은 1-6이고; n은 0-2이고; 그리고 p는 0-8이고;(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p- (화학식 IX), 이 때 n은 0-2이고; 그리고 p는 0-8이고;(iii) -(CH2)q-, 이 때 q는 1-10이고; (iv) -C(O)-; 또는(v) -(CH2)m-X1 -(CH2)p- (화학식 VIII), 이 때 m은 1-6이고; 그리고 p는 0-8이고;X1은 -C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; 또는 -N(R')C(O)NR')-이고; 이 때 R' 각각은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: H 및 C1-4 알킬;X2는:(i) -O-; (ii) -S-; (iii) -S(O)t-, 이 때 t는 1 또는 2이고;(iv) -C(Q1)(Q2)-, 이 때 Q1 및 Q2 각각은 H 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Q1 및 Q2는, 각각이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬을 형성하고, 이는 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고 페닐에 선택적으로 융합되며; (v) 1-5개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌; (vi) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴렌, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 1-5개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환되고; (vii) 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬렌; (viii) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬렌, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 1-5개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고;(ix) 1-2개 Re로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐렌; 또는(x) 1-2개 Re로 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐렌; X3는 다음과 같고: -O-; -S-; 또는 -S(O)t-, 이 때 t는 1 또는 2이고;각 R1, R2, 및 R4는 H 및 비치환된 C1-3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;R2'은 하기 (AA) 또는 (BB)에 따라 정의되며: (AA)R2'은 [이미지]이고, 이 때: R3는 -C(O)OH, -C(O)OR31, -CH(C(O)OH)2 또는 카르복시산 동등체 (예: 아미드 또는 테트라졸릴)이고; a는 0-5이고;a'는 0 또는 1이고; 그리고 각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고; (BB)R2'및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하며, 여기서 3-7 개의 고리 원자는 각각 H, 할로, 하이드록시, 옥소 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된 고리 탄소 원자이며; 0-1개 고리 원자는 O, -NH, -N(C1-3 알킬), 및 S에서 선택된 헤테로원자이고 (R1에 부착된 N 이외에) (예컨대, R4 및 R3는, 각각이 부착되는 원자와 함께 5-8개 고리 원자를 포함하는 고리를 형성함); R31은:(i) 1-2 개의 독립적으로 선택된 Re로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; (ii) -(C0-3 알킬렌)-C3-10 사이클로알킬, 이 때 사이클로알킬은 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고; (iii) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클릴, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 1-4개의 독립적으로 선택된 Rd로 선택적으로 치환되고;(iv) -(C0-3 알킬렌)-C6-10 아릴, 이 때 아릴은 1-5개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환되고; 또는(v) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N(Ra), O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로아릴은 1-3개의 독립적으로 선택된 Rc로 선택적으로 치환되고; 각 Ra는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: H; C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)O(C1-6 알킬); 및 -S(O)1-2(C1-6 알킬);각 Rb는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: R31; C1-4 할로알킬; -OH; 옥소; -F; -N(Ra)(R''); C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)O(C1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O)1-2(C1-6 알킬); 및 시아노; 각 Rc는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; C1-4 할로알킬; -OH; -할로; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1-4 알콕시; C1-4 티오알콕시; C1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)O(C1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O)1-2(C1-6 알킬); 및 시아노; 각 Rd는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: 1-2개의 독립적으로 선택된 Re로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); 옥소; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)O(C1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O)1-2(C1-6 알킬); 및 시아노; 각 Re는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: -OH; - -N(Ra)(R''); C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C1-6 알킬); -C(=O)O(C1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O)1-2(C1-6 알킬); 및 시아노; 각 R'', R''', 및 R''''은 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고: H 및 C1-6 알킬; 및W는 화학식 W'-R5를 가지는 펩티드이고, 이 때 W'은 5-60개 아미노산 서열이고, 그리고 R5는 1-2개 변형 그룹 (예컨대, 아실 그룹 및 PEG 그룹에서 선택된 1-2개 그룹)으로 선택적으로 치환된 C-말단 아미노산, 아미노산 에스터, 또는 아미노산 아미드이고; 및 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 규정들이 적용됨을 조건으로 함.