Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channelsThe present invention relates to compounds useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the invention and methods of using the compositions in the treatment of various disorders.The compound of formula i:or its pharmacologically acceptable salts, wherein:x is o, s, nr n, c (o) or c (r n) 2ring a is phenyl or 5-7 unit hetero-aromatic ring, wherein encircles the optional quilt of a y r at the most 5replace; x 1, x 2, x 3and x 4be nitrogen or c-r independently of one another 4, condition is x 1, x 2, x 3and x 4in at least one be nitrogen, and condition is x 1, x 2, x 3and x 4all not nitrogen simultaneously; r abe selected from so 2n (r 2) 2, so 2r 1, nr 2so 2r 1r 1be c 1-6aliphatic group, wherein except with atom that nitrogen or sauerstoffatom link to each other 2 carbon atoms at the most optional by o, s, nr nor c (o) substitutes; each r 2be hydrogen or c independently 1-6aliphatic group, wherein except with atom that nitrogen or sauerstoffatom link to each other 2 carbon atoms at the most optional by o, s, nr nor c (o) substitutes; x is 0-4;y is 0-4;each r nbe independently selected from hydrogen or the optional c that is replaced by the individual independently following groups of 1-3 1-6aliphatic group :-r j, oxo, sulfo-,-co 2r j,-or j,-n (r j) 2,-sr j,-no 2, halogen ,-cn ,-c 1-4haloalkyl ,-c 1-4halogenated alkoxy ,-c (o) n (r j) 2,-nr jc (o) r j,-so 2r j,-so 2n (r j) 2,-nr jso 2r j,-nr jcon (r j) 2,-nr jco 2r j,-cor j,-ocor j,-ocon (r j) 2,-sor j,-nr jso 2n (r j) 2,-cocor j,-coch 2cor j,-op (o) (or j) 2,-p (o) (or j) 2,-po (or j) (r j) ,-p (o) (r j) 2or-op (o) (r j) 2wherein r jbe hydrogen or unsubstituted c 1-6aliphatic group; each r 3, r 4, and r 5be q-r independently xq is key or c 1-6aliphatic chain, wherein 3 mu (methylene unit) at the most of q optional and independently by-nh-,-nr-,-o-,-s-,-co 2-,-oc (o)-,-c (o) co-,-c (o)-,-c (s)-,-c (o) nh-,-c (o) nr-,-c (=n-cn)-,-nhco-,-nrco-,-nhc (o) o-,-nrc (o) o-,-so 2nh-,-so 2nr-,-nhso 2-,-nrso 2-,-nhc (o) nh-,-nrc (o) nh-,-nhc (o) nr-,-nrc (o) nr ,-oc (o) nh-,-oc (o) nr-,-nhso 2nh-,-nrso 2nh-,-nhso 2nr-,-nrso 2nr-,-so-or-so 2-substitute; wherein q is optional by the individual independently r of 1-3 qreplace; each r xbe independently selected from-r ', halogen ,-no 2,-cn ,-or ' ,-sr ' ,-n (r ') 2,-nr ' c (o) r ' ,-nr ' c (o) n (r ') 2,-nr ' co 2r ' ,-c (o) r ' ,-co 2r ' ,-oc (o) r ' ,-c (o) n (r ') 2,-oc (o) n (r ') 2,-sor ' ,-so 2r ' ,-so 2n (r ') 2,-nr ' so 2r ' ,-nr ' so 2n (r ') 2,-c (o) c (o) r ' ,-c (o) ch 2c (o) r ' ,-op (o) (or ') 2,-p (o) (or ') 2,-po (or ') (r ') ,-p (o) (r ') 2or-op (o) (r ') 2each r is independently selected from hydrogen or the optional c that is replaced by the individual independently following groups of 1-3 1-6aliphatic group :-r t,-t-ar 1, halogen, oxo, sulfo-,-or t,-sr t,-n (r t) 2,-no 2,-c 1-4haloalkyl ,-c 1-4halogenated alkoxy ,-cn ,-co 2r t,-cor t,-con (r t) 2,-ocor t,-nr tcor t,-so 2r t,-so 2n (r t) 2or-nr tso 2r twherein each r tbe hydrogen or unsubstituted c independently 1-6aliphatic group; perhaps any 2 r on identical substituting group or different substituents tgroup randomly forms 3-8 unit saturated or undersaturated monocycle of part or 5-6 unit monocyclic aromatic rings with the atom that each group connected, and it has 0-3 heteroatoms that is independently selected from nitrogen, oxygen or sulphur; wherein said monocycle optional by 1-3 independently-r r,-t-ar 1, halogen, oxo, sulfo-,-or r,-sr r,-n (r r) 2,-no 2,-c 1-4haloalkyl ,-c 1-4halogenated alkoxy ,-cn ,-co 2r r,-cor r,-con (r r) 2,-ocor r,-nr rcor r,-so 2r r,-so 2n (r r) 2or-nr rso 2r rreplace; wherein each r rbe hydrogen or unsubstituted c independently 1-6aliphatic group; t is (ch 2) ww is 0-2;ar 1be selected from 3-8 unit saturated or the undersaturated ring of part, 5-6 unit aromatic ring, have 1-3 heteroatomic 3-7 unit heterocycle that is independently selected from nitrogen, oxygen or sulphur, have 1-3 and be independently selected from heteroatomic 5-6 unit's hetero-aromatic ring of nitrogen, oxygen or sulphur or have 0-5 that the heteroatomic 8-12 unit that is independently selected from nitrogen, oxygen or sulphur is saturated, part is unsaturated or complete undersaturated second cycle line system; wherein ar 1optional by 1-3 independently-r w, oxo, sulfo-,-co 2r w,-or w,-n (r w) 2,-sr w,-no 2, halogen ,-cn ,-c 1-4haloalkyl ,-c 1-4halogenated alkoxy ,-c (o) n (r w) 2,-nr wc (o) r w,-so 2r w,-so 2n (r w) 2,-nr wso 2r w,-nr wcon (r w) 2,-nr wco 2r w,-cor w,-ocor w,-ocon (r w) 2,-sor w,-nr wso 2n (r w) 2,-cocor w,-coch 2cor w,-op (o) (or w) 2,-p (o) (or w) 2,-po (or w) (r w) ,-p (o) (r w) 2or-op (o) (r w) 2replace; wherein r wbe hydrogen or unsubstituted c 1-6aliphatic group; r qbe selected from halogen ,-r s,-n (r s) 2,-sr s,-or s, c 3-10alicyclic group, c 6-10aryl, 5-10 unit heteroaryl, 5-10 unit heterocyclic radical, oxo, sulfo-,-c 1-4halogenated alkoxy ,-c 1-4haloalkyl ,-no 2,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-co 2r s,-cor s,-oc (o) r sor-nr sc (o) r swherein r sbe hydrogen or unsubstituted c 1-6aliphatic group; perhaps any 2 r on identical substituting group or different substituents qor 2 r sbase, or r qbase and r sthe arbit...
전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아미드본 발명은 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.[화학식 I][이미지]위의 화학식 I에서, X는 O, S, NRN, C(O) 또는 C(RN)2이고;환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 y개 이하의 R5로 임의로 치환되고;X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 질소 또는 C-R4이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중의 하나 이상은 질소이고, X1, X2, X3 및 X4는 모두 동시에 질소는 아니고;RA는 SO2N(R2)2, SO2R1 및 NR2SO2R1로부터 선택되고; R1은 C1-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NRN 또는 C(O)로 임의로 교체되고;각각의 R2는 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NRN 또는 C(O)로 임의로 교체되고;x는 0 내지 4이고; y는 0 내지 4이고;각각의 존재하는 RN은 독립적으로 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -RJ, 옥소, 티옥소, -CO2RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -SRJ, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON(RJ)2, -NRJCO2RJ, -CORJ, -OCORJ, -OCON(RJ)2, -SORJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ, -COCH2CORJ, -OP(O)(ORJ)2, -P(O)(ORJ)2, -PO(ORJ)(RJ), -P(O)(RJ)2 또는 -OP(O)(RJ)2로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;RJ는 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이고;각각의 존재하는 R3, R4 및 R5는 독립적으로 Q-RX이고; Q는 결합이거나 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로 임의로 독립적으로 교체되고; 여기서, Q는 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 RQ로 임의로 치환되고;각각의 존재하는 RX는 -R', 할로겐, -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')2, -NR'CO2R', -C(O)R', -CO2R', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -PO(OR')(R'), -P(O)(R')2 및 -OP(O)(R')2로부터 독립적으로 선택되고;각각의 존재하는 R은 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -RT, -T-Ar1, 할로겐, 옥소, 티옥소, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NO2, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -CN, -CO2RT, -CORT, -CON(RT)2, -OCORT, -NRTCORT, -SO2RT, -SO2N(RT)2 또는 -NRTSO2RT로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;여기서, 각각의 RT는 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 RT 그룹은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 여기서 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -RR, -T-Ar1, 할로겐, 옥소, 티옥소, -ORR, -SRR, -N(RR)2, -NO2, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -CN, -CO2RR, -CORR, -CON(RR)2, -OCORR, -NRRCORR, -SO2RR, -SO2N(RR)2 또는 -NRRSO2RR로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 RR은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이고;T는 (CH2)w이고; w는 0 내지 2이고; Ar1은 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 환, 5원 내지 6원의 아릴 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고; Ar1은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -RW, 옥소, 티옥소, -CO2RW, -ORW, -N(RW)2, -SRW, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RW)2, -NRWC(O)RW, -SO2RW, -SO2N(RW)2, -NRWSO2RW, -NRWCON(RW)2, -NRWCO2RW, -CORW, -OCORW, -OCON(RW)2, -SORW, -NRWSO2N(RW)2, -COCORW, -COCH2CORW, -OP(O)(ORW)2, -P(O)(ORW)2, -PO(ORW)(RW), -P(O)(RW)2 또는 -OP(O)(RW)2로 임의로 치환되고; 여기서, RW은 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이고;RQ는 할로겐, -RS, -N(RS)2, -SRS, -ORS, C3-10 지환족, C6-10 아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 5원 내지 10원의 헤테로사이클릴, 옥소, 티옥소, -C1-4할로알콕시, -C1-4할로알킬, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -CO2RS, -CORS, -OC(O)RS 및 -NRSC(O)RS으로부터 선택되고; 여기서, RS는 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 RQ 또는 2개의 RS 그룹, 또는 RQ 그룹과 RS 그룹의 임의의 조합은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환 또는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 각각의 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 여기서 임의의 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 RO, 할로겐, 옥소, 티옥소, -ORO, -SRO, -N(RO)2, -NO2, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -CN, -CO2RO, -CORO, -CON(RO)2, -OCORO, -NROCORO, -SO2RO, -SO2N(RO)2 또는 -NROSO2RO로 임의로 치환되고; 여기서, RO은 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이고; 각각의 존재하는 R'은 수소 또는 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 또는 2개의 존재하는 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클릴 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 RI, 할로겐, 옥소, 티옥소, -ORI, -SRI, -N(RI)2, -NO2, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -CN, -CO2RI, -CORI, -CONHRI, -OCORI, -NRICORI, -SO2RI, -SO2N(RI)2 또는 -NRISO2RI로 임의로 치환되고; 여기서, RI은 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 지방족이다.