QUINAZOLINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS B-RAF INHIBITORSThe invention relates to chemical compounds of the formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, which possess B Raf inhibitory activity and are accordingly useful for their anti cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm blooded animal such as man.A compound of formula (I) : (I) wherein:Ring A is carbocyclyl or heterocyclyl; wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R ;R1 is a substituent on carbon and is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, iV-(C1-6alkyl)amino,N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, iV-(C1-6alkyl)carbamoyl, iV,JV-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl,N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,iV-(C1-6aUiyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R7- or heterocyclyl-R8-; wherein R1 may be optionally substituted on carbon by one or more R9; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R10; n is selected from 0-4; wherein the values of R1 may be the same or different; R2 is selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy,C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, JV-(C1-6alkyl)amino, N,iV-(C1-6alkyl)2amino,C1-6alkanoylamino, iV-(C1-6alkyl)carbamoyl, ΛζiV-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, Λ/-(C1-6alkyl)sulphamoyl,N,N-(C1-6alkyl)2Sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R11- or heterocyclyl-R12-; wherein R2 may be optionally substituted on carbon by one or more R13; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R14; one of A, E, G and J is C which is attached to the -C(O)NH- of formula (I); the other three are independently selected from CR15 or N;R3 and R15 are independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, Cμβalkanoyl, Ci-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6aUcyl)2amino, C1-6alkanoylamino, iV-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, C1-6alkoxycarbonyl, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6ahkyl)2sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R16- or heterocyclyl-R17-; wherein R3 and R15 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R18; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R19;R4 and R5 are independently selected from hydrogen, Ci-βalkyl, C1-6alkanoyl, C1-6alkylsulphonyl, C1-6alkoxycarbonyl, carbamoyl, JV-(C 1-6alkyl)carbamoyl and N,N-(C1-6alkyl)carbamoyl; wherein R4 and R5 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R ; the bond ' 'between the -NR5- and -CR3- of formula (I) is either (i) a single bond wherein R5 is as defined above, or (ii) a double bond wherein R5 is absent;R9, R13, R18 and R20 are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, C1-6alkanoyloxy, N-(C1-6alkyi)amino, N5N-(C 1-6alkyl)2amino, C1-6alkanoylamino, N-(C1-6alkyl)carbamoyl, N3N-(C 1-6alkyl)2carbamoyl, C1-6alkylS(O)a wherein a is 0 to 2, Q-βalkoxycarbonyl, N-(C1-6alkyl)sulphamoyl, N,N-(C1-6aIkyl)2Sulphamoyl, C1-6alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R21- or heterocyclyl-R22-; wherein R9, R13, R18 and R20 independently of each other may be optionally substituted on carbon by one or more R23; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R24;R7, R8, R11, R12, R16, R17, R21 and R22 are independently selected from a direct bond, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)8-, -SO2N(R28)- or -N(R29)SO2-; wherein R25, R26, R27, R28 and R29 is hydrogen or C1-6alkyl and s is 0-2;R6, R10, R14, R19 and R24 are independently selected from Ci-6alkyl, C1-6alkanoyl, C1-6alkylsulphonyl, C1-6alkoxycarbonyl, carbamoyl, 7V-(C1-6alkyl)carbamoyl, N,JV-(C1-6alkyl)carbarnoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; R23 is selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-iV-ethylamino, acetylamino, iV-methylcarbamoyl, JV-ethylcarbamoyl, N,JV-dimethylcarbamoyl, N, iV-diethylcarbamoyl, N-methyl-iV-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, N, N-dimethylsulphamoyl, AζiV-diethylsulphamoyl or N-methyl-iV-ethylsulphamoyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; with the proviso that said compound is not N-(5-{[3...
퀴나졸리논 유도체 및 이의 Ｂ―ＲＡＦ 억제제로서의 용도본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 이는 B-Raf 억제 활성을 보유하고, 따라서 항암 활성 및 인체 및 동물체의 치료 방법에 유용하다. 또한 본 발명은 상기 화학 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성에 유용한 약물 제조에 있어 이들의 용도에 관한 것이다. 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염: [화학식Ⅰ]  식 중: 고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티(moiety)를 함유한다면, 이 질소는 R6으로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R1은 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R7- 또는 헤테로사이클릴-R8-로부터 선택되고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R10으로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; n은 0-4로부터 선택되고; R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고; R2는 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R11- 또는 헤테로사이클릴-R12-로부터 선택되고; R2는 하나 이상의 R13에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R14로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; A, E, G 및 J 중의 하나는 화학식Ⅰ의 -C(O)NH-에 결합된 C이고; 다른 세 개는 CR15 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R15는 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R16- 또는 헤테로사이클릴-R17-로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R15 각각은 독립적으로 하나 이상의 R18에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R19로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-6알킬)카바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카바모일로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5 각각은 독립적으로 하나 이상의 R20에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 화학식Ⅰ의 -NR5- 및 -CR3- 사이의 결합 ""은 (i) R5가 상기 정의된 바와 같은 단일 결합, 또는 (ii) R5가 존재하지 않는 이중 결합이고; R9, R13, R18 및 R20은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R21- 또는 헤테로사이클릴-R22-로부터 독립적으로 선택되고; R9, R13, R18 및 R20 각각은 독립적으로 하나 이상의 R23에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R24로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R7, R8, R11, R12, R16, R17, R21 및 R22은 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)8-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2-로부터 독립적으로 선택되고; R25, R26, R27, R28 및 R29는 수소 또는 C1-6알킬이고, 그리고 s는 0-2이고; R6, R10, R14, R19 및 R24는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)카바노일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되고; R23은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N,N-다이에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N,N-다이에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다; 단, 상기 화합물은 N-(5-{[3-(다이메틸아미노)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복스아마이드가 아니다. 