HETERO BIARYL DERIVATIVES AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORSThis invention provides compounds defined by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rl , Q, S, T, U, V, and R2 are as defined in the specification. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in the specification, together with a' pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient. The invention also provides methods of inhibiting an MMP-13 enzyme in an animal, comprising administering to the animal a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also provides methods of treating a disease mediated by an MMP-13 enzyme in a patient, comprising administering to the patient a' compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, either alone or in a pharmaceutical composition. The invention also provides methods of treating diseases such as heart disease, multiple sclerosis, osteo- and rheumatoid arthritis, arthritis other than osteo- or rheumatoid arthritis, cardiac insufficiency,,inflammatory bowel, disease, heart failure, age-related macular degeneration, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, periodontal diseases, psoriasis, atherosclerosis, and osteoporosis in a patient, comprising administering to the patient a compound of Formula I, or a pharmaceutically, acceptable salt thereof, either alone or in a pharmaceutical composition. The invention also provides combinations, comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with another pharmaceutically active, component as described in the specification.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Rl and R^ independently are selected from:H; Cι-C6 alkyl;Substituted d-C6 alkyl; C2-C6 alkenyl; Substituted C2-C6 alkenyl;C2-Cg alkynyl;Substituted C2-C6 alkynyl;C -C6 cycloalkyl;Substituted C3-C6 cycloalkyl; C3-C6 cycloalkyl-(d-C6 alkylenyl);Substituted C3-C6 cycloalkyl-(d-C6 alkylenyl);3- to 6-membered heterocycloalkyl;Substituted 3- to 6-membered heterocycloalkyl;3- to 6-membered heterocycloalkyl-(d-C6 alkylenyl); Substituted 3- to 6-membered heterocycloalkyl-(d-C6 alkylenyl);Phenyl-(d-C6 alkylenyl);Substituted phenyl-(d-C6 alkylenyl);NaphthyHd-Cό alkylenyl);Substituted naphthyl-(d-C6 alkylenyl); 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl-(d-C6 alkylenyl); Substituted 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl-(d -C6 alkylenyl);Phenyl;Substituted phenyl;Naphthyl; Substituted naphthyl;5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl;Substituted 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl;R3O-(d-C6 alkylenyl);Substituted R3O-(C1-C6 alkylenyl); Phenyl;Substituted phenyl;Naphthyl;Substituted naphthyl;5- or 6-membered heteroaryl; Substituted 5- or 6-membered heteroaryl;8- to 10-membered heterobiaryl;Substituted 8- to 10-membered heterobiaryl;Phenyl-O-(d-C8 alkylenyl);Substituted phenyl-O-(d-C8 alkylenyl); Phenyl-S-(Cι-C8 alkylenyl);Substituted phenyl-S-(d-C8 alkylenyl);Phenyl-S(O)-(Cι-C8 alkylenyl);Substituted phenyl-S(O)-(Cι.-C8 alkylenyl);Phenyl-S(O)2-(d-C8 alkylenyl); and Substituted phenyl-S(O)2-(d-C8 alkylenyl); wherein R1 and R2 are not both selected from:H;Ci-Cg alkyl;C2-C6 alkenyl; C2-C6 alkynyl; andC3-C6 cycloalkyl; Each R3 independently is selected from: H;Cχ-C6 alkyl; Substituted d-C6 alkyl; C3-C6 cycloalkyl; Substituted C3-C6 cycloalkyl;Phenyl-(Cι-C6 alkylenyl); Substituted phenyl-(d-C6 alkylenyl); Naρhthyl-(d-C6 alkylenyl); Substituted naphthyl-(d-C6 alkylenyl); 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryHd-Ce alkylenyl);Substituted 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl-(Cι.-C6 alkylenyl); Phenyl;Substituted phenyl; Naphthyl; Substituted naphthyl;5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl; Substituted 5-, 6-, 9-, and 10-membered heteroaryl; S, T, U, and W each are C-R4; orOne of S, T, U, and W is N and the other three of S, T, U, and W are C-R4; or Two of S, T, U, and W are N and the other two of S, T, U, and W are C-R4; orT is C-R4 and S, U, and W are each N; or U is C-R4 and S, T, and W are each N; or S is C-R4 and T, U, and W are each N; Each R4 independently is selected from: H;F;CH3; CF3; C(O)H; CN;HO; CH3O; C(F)H2O;C(H)F2O; andCF3O; V is a 5-membered heteroarylenyl; and Q is selected from:OCH2;N(R6)CH2;OC(O);CH(R6)C(O); OC(NR6);CH(R6)C(NR6);N(R6)C(O);N(R6)C(S);N(R6)C(NR6); N(R6)CH2;SC(O);CH(R6)C(S);SC(NR6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H);CDC;CH2CDC;CDCCH2;CF2CDC; CDCCF2; or V is C(O)O, C(S)O, C(O)N(R5), or C(S)N(R5); and Q is selected from:OCH2;N(R6)CH2;CH(R6)C(O);OC(NR6); CH(R6)C(NR6);N(R6)C(NR6);N(R6)CH2;CH(R6)C(S);SC(NR6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H);CDCCH2;CGCCF2; R5 is H AOT C'I-C6 alkyl-; -R6 is H, Cj-Cg alkyl, C3-C6 cycloalkyl; 3- to 6-membered heterocycloalkyl; phenyl; benzyl; or 5- or 6-membered heteroaryl; X is O, S, N(H), or N(d-C6 alkyl);Each V1 is independently C(H) or N;Each 'substituted' group contains from 1 to 4 substituents, each independently on a carbon or nitrogen atom, independently selected from: d-C6 alkyl; C2-C6 alkenyl;C2-C6 alkynyl;C3-C6 cycloalkyl;C3-C6 cycloalkylmethyl;Phenyl; Phenylmethyl;3- tb 6-membered heterocycloalkyl;3- to 6-membered heterocycloalkylmethyl; cyano;CF3; (Ci- alkyl)-OC(O);HOCH2;(Cι-C6 alkyl)-OCH2;H2NCH2;(Ci-Cg alkyl)-N(H)CH2; (d-C6 alkyl)2-NCH2; N(H)2C(O);(d-C6 alkyl)-N(H)C(O);(d-C6 alkyl)2-NC(O);N(H)2C(O)N(H); (d-C6 alkyl)-N(H)C(O)N(H);N(H)2C(O)N(d-C6 alkyl);(d-C6 alkyl)-N(H)C(O)N(d-C6 alkyl);(d-C6 alkyl)2-NC(O)N(H);(d-C6 alkyl)2-NC(O)N(d-C6 alkyl); N(H)2C(O)O;(d-C6 alkyl)-N(H)C(O)O;(d-C6 alkyl)2-NC(O)O;HO;(d-C6 alkyl)-O; CF3O;CF2(H)O;CF(H)2O;H2N;(d-C6 alkyl)-N(H); (d-Qs alkyl)2-N;O2N;(d-C6 alkyl)-S;(d-C6 alkyl)-S(O);(d-C6 alkyl)-S(O)2; (d-C6 alkyl)2-NS(O)2;(d-C6 alkyl)-S(O)2-N(H)-C(O)-(d-C8 alkylenyl)m; and(d-C6 alkyl)-C(O)-N(H)-S(O)2-(d-C8 alkylenyl)m; wherein each substituent on a carbon atom may further be independently selected from: Halo;HO2C; andOCH2O, wherein each O is bonded to adjacent carbon atoms to form a 5- membered ring; wherein 2 substituents may be taken together with a carbon atom to which they are both bonded to form the group C=O; wherein two adjacent, substantially sp2 carbon atoms may be taken together with a diradical substituent to form a cyclic diradical selected from: R is H or d-C6 alkyl; m is an integer of 0 or 1; wherein each 5-membered heteroarylenyl independently is a 5-membered ring containing carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from 1 0, 1 S, 1 NH, 1 N(Cχ-C6 alkyl), and 4 N, wherein the O and S atoms are not both present, and wherein the heteroarylenyl may optionally be unsubstituted or substituted with 1 substituent selected from fluoro, met...
매트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서의 헤테로 바이아릴유도체본 발명은 하기 화학식 I에 의해 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 화학식 I  상기 식에서, R1, Q, S, T, U, V 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 명세서에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 MMP-13 효소를 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에게서 MMP-13 효소에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학 조성물로 심장 질환, 다발성 경화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 상기 골관절염 및 류마티스성 관절염 이외의 관절염, 심장 부족, 염증장병, 심장부전, 연령-관련 황반변성, 만성 폐쇄폐병, 천식, 치주병, 건선, 죽상경화증 및 골다공증과 같은 질환을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 명세서에서 기술된 바와 같은 다른 약학적으로 활성인 성분과 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. 화학식 I  상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 C3-C6 사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-C6 알킬레닐); 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; R3O-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 R3O-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원 또는 6원 헤테로아릴; 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 치환된 8원 내지 10원 헤테로바이아릴; 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-O-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 치환된 페닐-S(O)-(C1-C8 알킬레닐); 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐); 및 치환된 페닐-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)로부터 선택되고, R1 및 R2는 모두 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되지 않고; 각각의 R3은 독립적으로 H; C1-C6 알킬; 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 페닐-(C1-C6 알킬레닐); 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 나프틸-(C1-C6 알킬레닐); 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴-(C1-C6 알킬레닐); 페닐; 치환된 페닐; 나프틸; 치환된 나프틸; 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴; 및 치환된 5원, 6원, 9원 및 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; S, T, U 및 W는 각각 C-R4이거나, S, T, U 및 W 중 하나는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 3개는 각각 C-R4이거나, S, T, U 및 W 중 2개는 N이고, S, T, U 및 W 중 나머지 2개는 각각 C-R4이거나, T는 C-R4이고, S, U 및 W는 각각 N이거나, U는 C-R4이고, S, T 및 W는 각각 N이거나, 또는 S는 C-R4이고, T, U 및 W는 각각 N이고; 각각의 R4는 독립적으로 H; F; CH3; CF3; C(O)H; CN; HO; CH3O; C(F)H2O; C(H)F2O; 및 CF3O로부터 선택되고; V는 5원 헤테로아릴레닐이고, Q는 OCH2; N(R6)CH2; OC(O); CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(O); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C□C; CH2C□C; C□CCH2; CF2C□C; C□CCF2; 로부터 선택되거나, 또는 V는 C(O)O, C(S)O, C(O)N(R5) 또는 C(S)N(R5)이고, Q는 OCH2; N(R6)CH2; CH(R6)C(O); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; CH(R6)C(S); SC(NR6); 트랜스-(H)C=C(H); 시스-(H)C=C(H); C□CCH2; C□CCF2; 로부터 선택되고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; X는 O, S, N(H) 또는 N(C1-C6 알킬)이고; 각각의 V1은 독립적으로 C(H) 또는 N이고; 각각의 치환된 그룹은, C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C3-C6 사이클로알킬메틸; 페닐; 페닐메틸; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬메틸; 사이아노; CF3; (C1-C6 알킬)-OC(O); HOCH2; (C1-C6 알킬)-OCH2; H2NCH2; (C1-C6 알킬)-N(H)CH2; (C1-C6 알킬)2-NCH2; N(H)2C(O); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O); (C1-C6 알킬)2-NC(O); N(H)2C(O)N(H); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(H); N(H)2C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)N(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(H); (C1-C6 알킬)2-NC(O)N(C1-C6 알킬); N(H)2C(O)O; (C1-C6 알킬)-N(H)C(O)O; (C1-C6 알킬)2-NC(O)O; HO; (C1-C6 알킬)-O; CF3O; CF2(H)O; CF(H)2O; H2N; (C1-C6 알킬)-N(H); (C1-C6 알킬)2-N; O2N; (C1-C6 알킬)-S; (C1-C6 알킬)-S(O); (C1-C6 알킬)-S(0)2; (C1-C6 알킬)2-NS(0)2; (C1-C6 알킬)-S(0)2-N(H)-C(O)-(C1-C8 알킬레닐)m; 및 (C1-C6 알킬)-C(0)-N(H)-S(O)2-(C1-C8 알킬레닐)m으로부터 선택되고, 각각이 탄소원자 또는 질소원자 상에 존재하는 1 내지 4개의 치환기를 함유하되, 여기서 탄소원자 상의 각각의 치환기는 할로; HO2C; 및 OCH2O(여기서, 각각의 O는 인접한 탄소원자에 결합되어 5원 고리를 형성한다)로부터 선택될 수 있고, 2개의 치환기는 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 그룹 C=O를 형성하고, 2개의 인접한 실질적인 sp2 탄소원자는 2가 라디칼과 함께 로부터 선택된 사이클릭 2가 라디칼을 형성할 수 있고, R은 H 또는 C1-C6 알킬이고, m은 0 또는 1의 정수이고, 각각의 5원 헤테로아릴레닐은 독립적으로 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N(여기서, O 및 S 원자는 둘다 존재하지 않고, 헤테로아릴레닐은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 아세틸로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 5원 고리이고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1 N, 2 N(H) 및 2 N(C1-C6 알킬)(여기서, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자가 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 하나의 O 원자 및 하나의 S 원자는 서로 결합되지 않고, 고리는 포화되거나 또는 선택적으로 하나의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하는 고리이고, 각각의 5원 헤테로아릴은 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 알킬) 및 4 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 각각의 6원 헤테로아릴은 N, N(H) 및 N(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 탄소원자를 함유하고, 5원 및 6원 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리이고, 9원 및 10원 헤테로아릴은 각각 6,5-융합된 및 6,6-융합된 바이사이클릭 고리(여기서, 바이사이클릭 고리의 2개의 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O 원자 및 S 원자가 둘다 존재하는 경우, O 원자 및 S 원자는 서로 결합되지 않는다)이고, 임의의 (C1-C6 알킬)2-N 그룹에서, C1-C6 알킬 그룹은 선택적으로 이들이 부착되는 질소원자와 함께 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 인용된 각각의 그룹 및 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다. 