N-heterocyclic biaryl carboxamides as ccr receptor antagonistsThe invention is concerned with novel biaryl derivatives of Formula (I), wherein Formula (A), m, R1, R2, R3, X1, X2 and X3 are as defined in the description and in the claims, as well as physiologically acceptable salts thereof. These compounds are antagonists of CCR-2 receptor, CCR-5 receptor and/or CCR-3 receptor and can be used as medicaments.Formula (i) compound, its prodrug or its pharmacologically acceptable salt:wherein:r 1be halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkyl, assorted alkyl, c 1-6alkyl alkylthio base, c 1-6alkyl sulphinyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 3-7cycloalkyl or c 3-7cycloalkyl c 1-6alkyl; r 2be hydrogen, c 1-6alkyl, halo c 1-6alkyl, tms c 1-6alkyl, assorted alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, hydroxyl c 3-6alkenyl, hydroxyl c 3-6alkynyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkenyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkynyl, tms c 2-6alkynyl, hydroxyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkoxyl group, assorted alkoxyl group, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl c 1-6alkyl, halogen, cyano group, the optional phenyl that replaces, the optional heteroaryl that replaces, the optional heterocyclic radical that replaces or the optional phenyl methoxyl group-c that replaces 1-6alkoxyl group, prerequisite is that the optional phenyl that replaces does not have nitro substituent;when linking to each other with ring carbon atom, r 3independent is hydrogen, c 1-6alkyl, halo c 1-6alkyl, assorted alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, hydroxyl c 3-6alkenyl, hydroxyl c 3-6alkynyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkenyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkynyl, hydroxyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkoxyl group, assorted alkoxyl group, halogen, cyano group, the optional phenyl that replaces, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl c 1-6alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heterocyclic radical that replaces, the optional phenyl-c that replaces 1-6alkyl, the optional heteroaryl-c that replaces 1-6alkyl, the optional heterocyclic radical-c that replaces 1-6alkyl, nitro, carboxyl, formyl radical, acyl group, c 1-6alkoxy carbonyl, formamyl, list-or two-c 1-6aminocarboxyl, c that alkyl replaces 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphinyl or c 1-6alkyl sulphonyl or by 1 or 2 the optional amino that replaces of the substituting group that independently is selected from following groups: c 1-6alkyl, assorted alkyl, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl and the optional heterocyclic radical that replaces; when linking to each other with theheterocyclic nitrogen atom, r 3independent is hydrogen, c 1-6alkyl, halo c 1-6alkyl, assorted alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, hydroxyl c 3-6alkenyl, hydroxyl c 3-6alkynyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkenyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkynyl, the optional c that replaces 3-7cycloalkyl or the optional c that replaces 3-7cycloalkyl c 1-6alkyl, the optional heterocyclic radical that replaces or the optional heterocyclic radical c that replaces 1-6alkyl; m is 0,1,2,3 or 4;be heterocyclic radical, it is the non-aromatic monocyclic group with 4-8 annular atoms, and wherein 1 or 2 annular atoms is a nitrogen-atoms, and remaining annular atoms is a carbon atom; x 1, x 2and x 3in one of be c-r 4, other independently is n or c-r 5r 4be phenyl or heteroaryl, it is the aromatic monocyclic group of 6 annular atomses, and wherein 1 or 2 annular atoms is a nitrogen-atoms, and remaining annular atoms is a carbon atom, and described phenyl and described heteroaryl are replaced by 1,2 or 3 substituting group that independently is selected from following groups: c 1-8alkyl, halo c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkoxyl group, halogen and cyano group; r 5be hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkyl or halogen; prerequisite is contain at least one nitrogen-atoms, it directly is not connected with carbonyl or heteroatoms; and nonnitrogenous atom, it directly is connected with heteroatoms; and prerequisite is it is not 2-(the optional tetramethyleneimine that replaces-1-base c 1-6alkyl)-tetramethyleneimine-1-base; wherein, unless otherwise indicated, term ' heterocyclic radical ' is meant the non-aromatic monocyclic group with 4 to 7 annular atomses, and wherein 1 to 3 annular atoms is for independently being selected from n, o and s (0) nheteroatoms and all the other annular atomses of (wherein n is 0 to 2 integer) are c; term ' heteroaryl ' is meant the aromatic monocyclic group with 5 or 6 annular atomses, and wherein independently to be selected from n, o and s and all the other annular atomses be c to 1 to 3 ring hetero atom;term ' the optional c that replaces 3-7cycloalkyl ' be meant and choose wantonly by 1 to 3 c that independently is selected from the substituting group replacement of following groups 3-7cycloalkyl: c 1-6alkyl, halo c 1-6alkyl, assorted alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, hydroxyl c 3-6alkenyl, hydroxyl c 3-6alkynyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkenyl, c 1-6alkoxy c 3-6alkynyl, hydroxyl, c 1-6alkoxyl group, halo c 1-6alkoxyl group, assorted alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-6alkyl, halogen, cyano group, nitro, amino, list-or two-c 1-6amino, carboxyl, formyl radical, acyl group, c that alkyl replaces 1-6alkoxy carbonyl, formamyl, list-or two-c 1-6aminocarboxyl, c that alkyl replaces 1-6alkylthio, c 1-6alkyl sulphinyl, c 1-6alkyl sulphonyl and ...
ＣＣＲ 수용체 길항제로서의 Ｎ-헤테로사이클릭 바이아릴 카복스아마이드 본 발명은 화학식 I의 신규 바이아릴 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 하기 식에서 화학식 (A), m, R1, R2, R3, X1, X2 및 X3은 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 CCR-2 수용체, CCR-5 수용체 및/또는 CCR-3 수용체의 길항제이고, 약제로서 사용될 수 있다. 화학식 I  화학식 (A) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I[이미지]상기 식에서,R1은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C1-6 알킬설판일, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬이고;R2는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 페닐메톡시 C1-6 알콕시이되, 단 임의적으로 치환된 페닐은 치환기로서 나이트로를 갖지 않으며; R3은, 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 나이트로, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일 또는 C1-6 알킬설폰일, 또는 임의적으로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노이고;고리 질소 원자에 결합되는 경우는, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;[이미지]는 4 내지 8개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고;X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R4이고, 나머지는 독립적으로 N 또는 C-R5이고;R4는 페닐 또는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로 아릴은 6개의 고리 원자의 방향족 단환 라디칼이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은, C1-8 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;단, [이미지]는 카본일기 또는 헤테로 원자에 직접 결합하지 않는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고; [이미지]는 헤테로 원자에 직접 결합하는 질소 원자를 함유하지 않고; 단, [이미지]는 2-(임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일 C1-6 알킬)-피롤리딘-1-일이 아니며;달리 명시되지 않는 한,용어 "헤테로사이클릴"은 4 내지 7개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼을 의미하고, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)n(상기 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고;용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가지며 나머지 고리 원자는 C인 5 또는 6개 고리 원자의 방향족 단환 라디칼을 의미하고;용어 "임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬"은, 임의적으로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C2-6 알켄일, 하이드록시 C2-6 알킨일, C1-6 알콕시 C2-6 알켄일, C1-6 알콕시 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-7 사이클로알킬을 의미하고;용어 "임의적으로 치환된 페닐"은, 임의적으로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C2-6 알켄일, 하이드록시 C2-6 알킨일, C1-6 알콕시 C2-6 알켄일, C1-6 알콕시 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 의미하고;용어 "임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, 임의적으로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고;용어 "임의적으로 치환된 헤테로아릴"은, 임의적으로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;용어 "헤테로알킬"은, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 의미하고;용어 "헤테로알콕시"는, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알콕시를 의미하고;용어 "아실"은, R이 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬인 R-C(O)-를 의미하고;용어 "임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일"은, 임의적으로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘-1-일을 의미한다.