Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infectionsThe present invention is directed to compounds, compositions and methods for treating or preventing cancer and viral infections, in particular, HIV, HCV, Norovirus, Saporo virus, HSV-I, HSV-2, Dengue virus, Yellow fever, and HBV in human patients or other animal hosts. The compounds are certain 6-substituted purine monophosphates, and pharmaceutically acceptable, salts, prodrugs, and other derivatives thereof. In particular, the compounds show potent antiviral activity against HIV-I, HIV-2, HCV, Norovirus, Saporovirus, HSV-I, HSV-2, Dengue virus, Yellow fever, and HBV.The compound of formula (i):or its pharmacy acceptable salt or prodrug, wherein:v) when using as the parent nucleosides, r 1be to be removed in vivo to form atom or the group of oh, for example, halogen (f, cl, br, i), or ', n (r ') 2, sr ', ocor ', nhcor ', n (cor ') cor ', scor ', ocoor ' and nhcoor '; each r ' is h, low alkyl group (c independently 1-c 6), low-grade halogenated alkyl (c 1-c 6), lower alkoxy (c 1-c 6), low-grade alkenyl (c 2-c 6), low-grade alkynyl (c 2-c 6), low-grade cycloalkyl (c 3-c 6) aryl, heteroaryl, alkylaryl or arylalkyl, wherein said group can by one or more as above defined substituting group replace, said substituting group for example, hydroxyalkyl, aminoalkyl group and alkoxyalkyl; vi) w is n, ch, cf, ccn, cc ≡ ch or cc (o) n (r ') independently 2xv) sugar is the ribose of general formula (ii) or the ribose of modification:wherein:y is o or s;z is selected from: cl 2, cl 2cl 2, cl 2ocl 2, cl 2scl 2, cl 2o, ocl 2with cl 2nhcl 2, wherein l is independently selected from: h, f, alkyl, thiazolinyl and alkynyl, and wherein alkyl, thiazolinyl and alkynyl can randomly contain one or more heteroatomss separately; a is o, s, ch 2, chf, cf 2, c=ch 2, c=chf or c=cf 2r 4,, r 5, r 5', r 6, r 6' and r 7' be independently selected from: h, f, cl, br, i, oh, sh, nh 2, nhoh, nhnh 2, n 3, c (o) oh, cn, c (o) nh 2, c (s) nh 2, c (o) or, r, or, sr, ssr, nhr and nr 2wherein, be the formula (i) of formula (ii) for sugar wherein, when a is o and r 4,, r 5, r 5', r 6, r 7' when being h, r then 6, can not be n 3wherein, be the formula (i) of formula (ii) for sugar wherein, when a is o or s, r then 7' can not be oh, sh, nh 2, nhoh, nhnh 2, or, sr, ssr, nhr and nr 2r is low alkyl group (c independently 1-c 6alkyl), low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, low-grade cycloalkyl (c 3-c 6naphthenic base) aryl, alkylaryl or arylalkyl, wherein said group can by one or more as above defined substituting group replace, said substituting group for example, hydroxyalkyl, aminoalkyl group and alkoxyalkyl; r 2and r 3be independently selected from: (a) or 8, r wherein 8be h, c 1-20alkyl, c 3-6naphthenic base, c 1-6haloalkyl, aryl or heteroaryl, by 1-3 the substituted phenyl or naphthyl of substituting group, a said 1-3 substituting group is independently selected from: c including, but not limited to randomly 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, (ch 2) 1-6co 2r 9a, halogen, c 1-6haloalkyl ,-n (r 9a) 2, c 1-6amido ,-nhso 2c 1-6alkyl ,-so 2n (r 9a) 2,-so 2c 1-6alkyl, cor 9b, nitro and cyanic acid; r 9abe h or c independently 1-6alkyl; r 9bbe-or 9aor-n (r 9a) 2(b) r wherein 10aand r 10bbe: (i) be independently selected from: h, c 1-10alkyl ,-(ch 2) rnr 9a2, c 1-6hydroxyalkyl ,-ch 2sh ,-(ch 2) 2s (o) pme ,-(ch 2) 3nhc (=nh) nh 2, (1h-indol-3-yl) methyl, (1h-imidazol-4 yl) methyl ,-(ch 2) mcor 9b, aryl and aryl-c 1-3alkyl, said aryl randomly are selected from following group and are replaced: hydroxyl, c 1-10alkyl, c 1-6alkoxyl group, halogen, nitro and cyanic acid; (ii) r 10abe h, and r 10band r 12be (ch together 2) 2-4comprise the n of adjacency and the ring of c atom with formation; (iii) r 10aand r 10bbe (ch together 2) n, to form ring; (iv) r 10aand r 10ball be c 1-6alkyl; or (v) r 10abe h, and r 10bbe h, ch 3, ch 2ch 3, ch (ch 3) 2, ch 2ch (ch 3) 2, ch (ch 3) ch 2ch 3, ch 2ph, ch 2-indol-3-yl ,-ch 2ch 2sch 3, ch 2co 2h, ch 2c (o) nh 2, ch 2ch 2cooh, ch 2ch 2c (o) nh 2, ch 2ch 2ch 2ch 2nh 2-ch 2ch 2ch 2nhc (nh) nh 2, ch 2-imidazol-4 yl, ch 2oh, ch (oh) ch 3, ch 2((4 '-oh)-ph), ch 2sh or low-grade cycloalkyl; p is 0-2;r is 1-6;n is 4 or 5;m is 0-3;r 11be h, c 1-10alkyl or by the substituted c of following radicals 1-10alkyl: low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluoro, c 3-10naphthenic base, cycloalkylalkyl, the assorted alkyl of ring, aryl (for example phenyl), heteroaryl (for example pyridyl), substituted aryl or substituted heteroaryl; wherein said substituting group is c 1-5alkyl or by the substituted c of following radicals 1-5alkyl: low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluoro, c 3-10naphthenic base or naphthenic base; r 12be h, c 1-3alkyl, perhaps r 10aor r 10band r 12be (ch together 2) 2-4comprise the n of adjacency and the ring of c atom thereby form; (c) plant sterol of the suv of the peptide of the lipid (comprising phosphatide) of o connection, n or o connection, o connection or o connection;(d) r 2and r 3can form ring together w wherein 2be selected from randomly and be independently selected from substituted phenyl of following substituting group or bicyclic heteroaryl: c by 1-3 1-6alkyl, cf 3, c 2-6thiazolinyl, c 1-6alkoxyl group, or 9c, co 2r 9a, cor 9a, halogen, c 1-6haloalkyl ,-n (r 9a) 2, c 1-6amido, co 2n (r 9a) 2, sr 9a,-nhso 2c 1-6alkyl ,-so 2n (r 9a) 2,-so 2c 1-6alkyl, cor 9b, and cyanic acid, and wherein said bicyclic heteroaryl and substituted bicyclic heteroaryl have 1-2 heteroatoms that is independently selected from ...
암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭본 발명은 숙주에서 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 및 예방용 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다. 상기 방법은 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 기술되어진 하나 이상의 화합물을 치료학적으로 또는 예방활성-유효량 투여함 또는 생물학적 활성의 감소를 위하여 충분한 양을 투여함을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위하여, 여기에서 기술되어진 하나 이상의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체 (carrier)또는 부형제 (excipient)와의 조합을 포함한다. 상기 화학식들은 나아가 최소한 하나 이상의 치료학적인 제제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 그러한 화합물의 제조 공정을 포함한다. C형 간염 바이러스 리플리콘처럼, 노로바이러스 리플리콘은 생성되는 리플리콘의 복제를 위한 기능을 가지는 바이러스 헬리카제 (viral helicase), 프로테아제 (protease), 및 폴리머라제 (polymerase)를 필요로 한다. 상기 리플리콘은 고처리량 분석에서 사용될 수 있고, 이것은 활성 확인되는 화합물이 리플리콘의 복제를 저해하는 것에 대한 증거로서, 노로바이러스 헬리카제, 프로테아제, 및/또는 폴리머라제가 기능을 가지는 능력을 저해하는지를 평가한다. 상기 화합물은 다양한 6-서브스티튜드-2-아미노 퓨린 뉴클레오시드 (6-substituted-2-amino purine nucleosides)의 모노포스페이트 또는 모노포스네이트 형태, 또는 모노포스페이트 형태의 유사체이고, 인체 내로 투여될 때 트리포스포릴레이티드 (triphosphorylated)로 변형된다. 우리는 매우 놀랍게도, 상기 뉴클레오시드의 모노포스페이트 프로드럭 형태의 제조가 6-위치 치환체가 G 유사체로 변환되는 것을 보호하는 것을 발견하였다. 모노포스페이트 프로드럭을 제조함에 따라, 우리는 본 발명 전에는 가능하지 않았거나, 최소한 약학적으로 허용가능한 농도에서는 불가능하였던, 뉴클레오티드 트리포스페이트를 폴리머라제 EH는 역전사효소로 전달하는 방법을 발견하였다. 본 발명은 인체 내에서 제조되는 뉴클레오티드 트리포스페이트의 새롭고 신규한 시리즈를 가능하게 하고 항바이러스제 또는 항암제로서의 사용이 요청된다. 본 발명에서 기술되어진 상기 화합물은 β-D 및 β-L-6-서브스티튜티드-2-아미노 퓨린 뉴클레오시드의 모노포스페이트, 포스포네이트, 및 다른 유사체를 포함한다. 본원 발명의 일 구체예에서, 활성 화합물은 화학식 I이다: 또는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에 있어서: ⅲ) R1은 모뉴클레오사이드 (parent nucleoside)로서 투여될 때 OH를 형성하기 위하여 생체 내에서 제거되는 원자 또는 그룹으로, 예를 들면, 할로겐 (F, Cl, Br, I), OR', N(R')2, SR', OCOR', NHCOR', N(COR')COR', SCOR' 및 NHCOOR'이고 각 R'은 독립적으로 H, 저급 알킬 (C1-C6), 저급 할로알킬 (C1-C6), 저급 알콕시 (C1-C6), 저급 알케닐 (C2-C6), 저급 알키닐 (C2-C6), 저급 사이클로알킬 (C3-C6) 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고, 상기 그룹은 상기 정의한 하나 이상의 치환기들, 예를 들면, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시 알킬로 치환될 수 있다. ⅳ) W는 독립적으로, N, CH, CF, CCN, CC≡CH, 또는 CC(O)N(R')2이고; ⅸ) 당 (Sugar)은 리보오스 또는 화학식 Ⅱ의 구조를 가지는 변형된 리보오스이고; 상기 화학식 Ⅱ에서, Y는 O 또는 S이고; Z는 CL2, CL2CL2, CL2OCL2, CL2SCL2, CL2O, OCL2 및 CL2NHCL2로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기서 L은 독립적으로 H, F, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는데, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐은 각각 하나 이상의 헤테로원자들을 필요에 따라 포함할 수 있고; A는 O,S,CH2, CHF, CF2, C=CH2, C=CHF, 또는 C=CF2이고; R4', R5, R5', R6, R6' 및 R7'은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, N3, C(O)OH, CN, C(O)NH2, C(S)NH2, C(O)OR, R, OR, SR,SSR, NHR, 및 NR2로 구성된 그룹에서 선택되는데; 화학식 Ⅱ의 당을 가지는 화학식 Ⅰ에 있어서, A가 O일 때, 당은 화학식 Ⅱ이고, R4', R5, R5', R6, R7'은 H이고, R6'은 N3가 될 수 없고; 화학식 Ⅱ의 당을 가지는 화학식 Ⅰ에 있어서, A가 O 또는 S일 때, R7'은 OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, OR, SR,SSR, NHR, 및 NR2가 될 수 없고; R은 독립적으로 저급 알킬 (C1-C6 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬 (C3-C6 사이클로알킬), 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이며, 상기 그룹은 상기 정의한 하나 이상의 치환기들, 예를 들면, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시 알킬로 치환될 수 있다. R2및 R3는, 생체 내에서 투여될 때, 이론상 상기 뉴클레오시드 모노포스페이트 (monophosphate), 모노포스포네이트 (monophosphonate), 싸이오모노포스포네이트 (thiomonophosphonate), 또는 싸이오모노포스페이트 (thiomonophosphate)를 제공하는 증력이 있다. 대표적인 R2및 R3는 하기로부터 독립적으로 선택되어진다:(a) OR8에 대하여,, R8은H, C1-20 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인데 이에 제한되지는 않지만 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, (CH2)1-6 CO2R9a, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R9a)2, C1-6 아실아미노, - NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R9a)2, -SO2C1-6 알킬, COR9b, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 필요에 따라 치환되는 페닐 또는 나프틸을 포함하고 ; R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R9b는 -OR9a 또는 -N(R9a)2이고; (b)에 대하여, R10a와 R10b는 (ⅰ) H, C1-10 알킬, -(CH2)rNR9a2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4 -일)메틸, -(CH2)mCOR9b, 아릴 및 아릴-C1-3 알킬로 구성되어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 그룹은 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 나이트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 필요에 따라 선택되는;(ⅱ) R10a 는 H이고 R10b 및 R12 는 함께 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하는 (CH2)2-4 이고;(ⅲ) R10a 및 R10b 는 함께 고리를 형성하는 (CH2)n 이고; (ⅳ) R10a 및 R10b 모두 C1-6알킬이고; 또는(ⅴ) R10a은 H이고 R10b은 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 사이클로알킬이고; p는 0 내지 2이고; r은 1 내지 6이고; n은 4 내지 5이고; m은 0 내지 3이고; R11은 H, C1-10 알킬, 또는 저급 알킬로 치환되어 있는 C1-10 알킬, 알콕시, 다이 (저급 알킬)-아미노 (di(lower alkyl)-amino), 플로로 (fluoro), C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬 (cycloalkyl alkyl), 사이클로헤테로알킬 (cycloheteroalkyl), 페닐 (phenyl) 등의 아릴, 피리디닐 (pyridinyl) 등의 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인데 여기서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬로 치환된 C1-5 알킬 , 알콕시, 디 (저급알킬)-아미노, 플로로, C3-10 사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고, R12 는 H, C1-3 알킬, 또는 R10a이거나 또는, R10b 및 R12는 함께 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하기 위한 (CH2)2-4 이다. (c) 지질(인지질 포함)이 부착된 O, 펩티드가 부착된 N 또는 O, 콜레스테롤이 부착된 O, 또는 피토스테롤 (phytosterol)이 부착된 O;(d) R2 및 R3는 함께 고리를 만들 수 있는데, 여기서 W2는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고 필요에 따라 C1-6 알킬, CF3, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, OR9c, CO2R9a, COR9a, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R9a)2, C1-6 아실아미노, CO2N(R9a)2, SR9a, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R9a)2, -SO2C1-6 알킬, COR9b, 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 및 치환...다음 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭:화학식 (I)[이미지]식 중에서, ⅴ) R1은 모 뉴클레오사이드 (parent nucleoside)로서 투여될 때 OH를 형성하기 위하여 생체 내에서 제거되는 원자 또는 그룹으로, 예를 들면, 할로겐 (F, Cl, Br, I), OR', N(R')2, SR', OCOR', NHCOR', N(COR')COR', SCOR', OCOOR' 및 NHCOOR'인데,각 R'은 독립적으로 H, 저급 알킬 (C1-C6), 저급 할로알킬 (C1-C6), 저급 알콕시 (C1-C6), 저급 알케닐 (C2-C6), 저급 알키닐 (C2-C6), 저급 사이클로알킬 (C3-C6) 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고, 상기 그룹은 상기 정의한 언급한 하나 이상의 치환기들, 예를 들면, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시 알킬로 치환될 수 있다;ⅵ) W는 독립적으로, N, CH, CF, CCN, CC≡CH 또는 CC(O)N(R')2이며,ⅹⅴ) 당 (Sugar)은 리보오스 또는 화학식 (Ⅱ)의 구조를 가지는 변형된 리보오스이고,화학식 (Ⅱ)[이미지]식 중에서,Y는 O 또는 S이고,Z는 CL2, CL2CL2, CL2OCL2, CL2SCL2, CL2O, OCL2 및 CL2NHCL2로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기서 L은 독립적으로 H, F, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐은 각각 하나 이상의 헤테로원자들을 필요에 따라 포함할 수 있고,A는 O,S,CH2, CHF, CF2, C=CH2, C=CHF, 또는 C=CF2이고,R4', R5, R5', R6, R6' 및 R7'은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, N3, C(O)OH, CN, C(O)NH2, C(S)NH2, C(O)OR, R, OR, SR,SSR, NHR, 및 NR2로 구성된 그룹에서 선택되는데, 상기 화학식 (Ⅱ)의 당을 가지는 화학식 (Ⅰ)에 있어서, A가 O일 때, 당은 화학식 Ⅱ이고, R4', R5, R5', R6, R7'은 H이고, R6'은 N3가 될 수 없고,상기 화학식 (Ⅱ)의 당을 가지는 화학식 (Ⅰ)에 있어서, A가 O 또는 S일 때, R7'은 OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, OR, SR,SSR, NHR 및 NR2가 될 수 없고, R은 독립적으로 저급 알킬 (C1-C6 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬 (C3-C6 사이클로알킬), 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이며, 상기 그룹은 상기정의한 하나 이상의 치환기들, 예를 들면, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시 알킬로 치환될 수 있고, R2및 R3는 하기로부터 독립적으로 선택되어진다;(a) OR8에 대하여, R8이H, C1-20 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이에 제한되지는 않지만, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, (CH2)1-6 CO2R9a, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R9a)2, C1-6 아실아미노, - NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R9a)2, -SO2C1-6 알킬, COR9b, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 필요에 따라 치환되는 페닐 또는 나프틸을 포함하고,R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,R9b는 -OR9a 또는 -N(R9a)2인 OR8, (b)[이미지]에 대하여, R10a와 R10b는, (ⅰ) H, C1-10 알킬, -(CH2)rNR9a2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)mCOR9b, 아릴 및 아릴-C1-3 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 그룹은 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 필요에 따라 선택되며,(ⅱ) R10a 는 H이고, R10b 및 R12 는 함께 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하는 (CH2)2-4 이고;(ⅲ) R10a 및 R10b 는 함께 고리를 형성하는 (CH2)n 이고; (ⅳ) R10a 및 R10b 모두 C1-6알킬이고; 또는(ⅴ) R10a은 H이고 R10b은 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 사이클로알킬이고,p는 0 내지 2이고,r은 1 내지 6이고,n은 4 내지 5이고,m은 0 내지 3이고,R11은 H, C1-10 알킬, 또는 저급 알킬로 치환되어 있는 C1-10 알킬, 알콕시, 다이 (저급 알킬)-아미노 (di(lower alkyl)-amino), 플로로 (fluoro), C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬 (cycloalkyl alkyl), 사이클로헤테로알킬 (cycloheteroalkyl), 페닐 (phenyl) 등의 아릴, 피리디닐 (pyridinyl) 등의 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인데 여기서 상기 치환기는 C1-5 알킬 또는 저급 알킬로 치환된 C1-5 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플로로, C3-10 사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고,R12 는 H, C1-3 알킬, 또는 R10a이거나 또는, R10b 와 R12는 함께 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하도록 하기 위한 (CH2)2-4 인 [이미지](c) 지질 (인지질 포함)이 부착된 O, 펩티드가 부착된 N 또는 O, 콜레스테롤이 부착된 O, 또는 피토스테롤 (phytosterol)이 부착된 O,(d) R2 및 R3는 함께 [이미지]고리를 만들 수 있는데, 여기서 W2는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는데, 필요에 따라 C1-6 알킬, CF3, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, OR9c, CO2R9a, COR9a, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R9a)2, C1-6 아실아미노, CO2N(R9a)2, SR9a, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R9a)2, -SO2C1-6 알킬, COR9b, 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 및 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴은 하기 조건 하에서, N, O 및 S로 구성되어진 군에서 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 가진다; a) 2 개의 헤테로 원자가 존재하고 1개가 O일 때, 나머지 하나는 O 또는 S가 될 수 없고, b) 두 개의 헤테로 원자가 존재하고 1 객 S일 때, 나머지 하나는 O 또는 S가 될 수 없고, R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, R9b는 -OR9a 또는 -N(R9a)2이고, R9c는 H 또는 C1-6 아실이고,(e)[이미지]인데 여기서, R13은 H, C1-10 알킬, 저급 알킬이 필요에 따라 치환된 C1-10 알킬, 알콕시, 다이 (저급알킬)-아미노 (di(lower alkyl)-amino), 플로로 (fluoro), C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬 (cycloalkyl alkyl), 사이클로헤테로알킬, 페닐 등의 아릴, 피리디닐 등의 페테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로 아릴이고, 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬로 치환된 C1-5 알킬, 알콕시, 다이 (저급알킬)-아미노 (di(lower alkyl)-amino), 플로로 (fluoro), C3-10 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬인, [이미지]f) R2 및 R3는 함께 [이미지] 고리를 형성할 수 있는데, 여기서 R14는 (i) H, C1-10 알킬, -(CH2)rNR29a, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)mCOR9b, 아릴 및 아릴-C1-3알킬 또는 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-3 알킬로 구성되어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 필요에 따라 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 나이트로, 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 그룹으로 치환되고; (ii) R14는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 사이클로알킬이고,p는 0 내지 2이고,r은 1 내지 6이고,m은 0 내지 3이며, Q1 은 NR9a, O, 또는 S이며,Q2는 C1-10 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴 및 아릴-C1-3 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-3 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 필요에 따라 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 플로로 및 클로로로 구성된 군에서 선택된 그룹으로 치환되고;R11은 H, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 다이 (저급알킬)-아미노 (di(lower alkyl)-amino), 플로로 (fluoro), C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬 (cycloalkyl alkyl), 사이클로헤테로알킬, 페닐 등의 아릴, 피리디닐 등의 페테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로 아릴로 필요에 따라 치환된 C1-10 alkyl이고; 여기에서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬이 치환된 C1-5 알킬, 알콕시, 다이 (저급알킬)-아미노 (di(lower alk...