Heterocyclic compounds as inhibitors of enzyme DPP-IVThe present invention relates to therapeutically active and selective inhibitors of the enzyme DPP-IV, pharmaceutical compositions comprising the compounds and the use of such compounds for and the manufacture of medicamen ts for treating diseases that are associated with proteins which are subject to inactivation by DPP-IV, such as type 2 diabetes and obesity, as well as methods for treating diseases that are associated with proteins which are subject to inactivation by DPP-IV, such as type 2 diabetes and obesity.The chemical compound of formula i: wherein,n and m are 1 or 2 independently;r 1be c=o, c=s, c 1-c 2alkyl, c 2alkenyl, c 2alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl, heteroaryl-c 1-c 3alkyl, wherein, each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl or heteroaryl-c 1-c 3alkyl is optional independently by one or more r 4replace; r 2be h, c 1-c 7alkyl, c 2-c 7alkenyl, c 2-c 7alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl, cyano group, halogen, hydroxyl, nitro ,-sh ,-sr 5,-sor 5,-so 2r 5, carboxyl ,-co 2r 4,-con (r 5) 2, c 1-c 10alkoxyl, c 2-c 10alkenyloxy, c 2-c 10alkynyloxy group, aryloxy group, heteroaryloxy, wherein, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl, heteroaryl-c 1-c 3alkyl, alkoxyl, alkenyloxy, alkynyloxy group, aryloxy group or heteroaryloxy are optional independently by one or more r 11replace; r 3be h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl, c 1-c 10alkyl-o-c 1-c 5alkyl, carboxyl, cyano group, nitro, halogen, hydroxyl, wherein, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl-c 1-c 3alkyl, heteroaryl or alkyl-o-alkyl is optional to be by one or more r independently 12replace, be attached to two r on the same carbon atom 3can form spiro ring system; r 4, r 11, r 12and r 17be c independently 1-c 10alkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, cyano group, halogen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, n (r 13) 2,=o ,=s, c 1-c 10alkoxyl, c 2-c 10alkenyloxy, c 2-c 10alkynyloxy group, aryloxy group, heteroaryloxy, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxyl, alkenyloxy, alkynyloxy group, aryloxy group or heteroaryloxy are optional independently by one or more r 8replace, be attached to two r on the same carbon atom 4can form spiroheterocyclic system, preferred hydantoin, 2-thiohydantoin, oxazolidine-2,5-diketone; r 5be h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, aryl-c 1-c 5alkyl, heteroaryl, heteroaryl-c 1-c 5alkyl, wherein, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, aryl alkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl are optional independently by one or more r 14replace; r 6be h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, wherein, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are optional independently by one or more r 15replace; r 7be h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, wherein, each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are optional independently by one or more r 16replace; r 8, r 14, r 15and r 16be independently h, nitro ,-och 3, cyano group, halogen ,-oh ,-sh ,-sch 3r 9be h, halogen, c 1-c 10alkyl or aryl, wherein, alkyl or aryl is optional independently by one or more r 17replace; r 10be h, halogen; or r 9and r 10can be connected to form cyclopropyl rings; r 13be h, c 1-c 10alkyl or aryl; the salt that perhaps described chemical compound and pharmaceutically acceptable acid or alkali form;except following chemical compound:1,3-dimethyl-7-(2-oxo-propyl group)-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2.6-diketone,1,3,1 ', 3 ', 7 '-pentamethyl-8-piperazine-1-base-3,7,3 ', 7 '-tetrahydrochysene-7,8 '-methylene-two-purine-2, the 6-diketone,3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazine-1-base-1,2,3,6-tetrahydrochysene-purine-7-yl)-ethyl ester,7-[2-hydroxyl-3-(4-methoxyl group-phenoxy group)-propyl group]-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-[2-hydroxyl-2-(4-nitro-phenyl)-ethyl 1-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7,8,9-tetrahydrochysene-purine-2, the 6-diketone,7-benzyl-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-(4-chloro-benzyl)-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-(2-chloro-benzyl)-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-ethyl-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,3-methyl-8-piperazine-1-base-1,7-dipropyl-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,3-methyl-7-(3-methyl-butyl)-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-butyl-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,3-methyl-7-(3-phenyl-propyl group)-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-but-2-ene base-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-(3-chloro-but-2-ene base)-3-methyl-8-piperazine-1-base-3,7-dihydro-purine-2, the 6-diketone,7-heptyl-3-methyl-8...
효소 ＤＰＰ-ＩＶ의 억제제인 헤테로고리 화합물본 발명은 치료적으로 활성이고 선택적인 효소 DPP-IV의 억제제, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 타입 II 당뇨병 및 비만과 같이, DPP-IV에 의해 불활성화가 되는 단백질과 관련되는 질병의 치료를 위한 화합물의 사용 및 약제의 제조뿐 만 아니라 타입 II 당뇨병과 비만과 같이, DPP-IV에 의해 불활성화가 되는 단백질과 관련되는 질병의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 염. [이미지] 상기 식에서 n과 m은 독립적으로 1 또는 2이다; R1은 C=O; C=S; Cl-C2 알킬; C2 알케닐; C2 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 아릴-Cl-C3 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C 3 알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-C3 알킬은 독립적으로 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; R2는 H; C1-C7 알킬; C2-C7 알케닐; C2-C 7 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 아릴-C1-C3 알킬; 헤테로아릴-C1-C3 알킬; 헤테로아릴; 시아노; 할로겐; 히드록시, 니트로; -SH; -SR5;-SOR5;-SO2R5; 카르복시; -CO2R4; -CON(R5)2; C1-C10 알킬옥시; C2-C10 알케닐옥시; C2-C10 알키닐옥시, 아릴옥시; 헤테로아릴옥시이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 알킬옥시; 알케닐옥시; 알키닐옥시, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시는 독립적으로 하나 이상의 R11 로 선택적으로 치환되고; R3는 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C 10알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 아릴-C1-C3 알킬; 헤테로아릴-Cl-C3 알킬; 헤테로아릴; C1-C10알킬-O-C1-C5알킬; 카르복시; 시아노; 니트로; 할로겐; 히드록시이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3 알킬, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 또는 알킬-O-알킬은 독립적으로 하나 이상의 R12 으로 선택적으로 치환되고; 동일한 탄소 원자에 부착된 두개의 R3는 스피로 시스템을 형성할 수 있고; R4, R11, R12 및 R17 은 독립적으로 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 시아노; 할로겐; 히드록시, 니트로; 트리플루오르메틸; N(R13)2; = O; =S; C1-C10 알킬옥시; C2-C10 알케닐옥시; C2-C10 알키닐옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시; 알케닐옥시; 알키닐옥시, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시는 독립적으로 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 스피로헤테로고리 시스템, 바람직하게는 히단토인; 티오히단토인; 옥사졸리딘-2,5-디온을 형성한다; R5는 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C 10 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 아릴-C1-C5 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C 5 알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R14로 치환된다; R6 는 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2 -C10 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R15 로 선택적으로 치환된다; R7은 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C 10 알키닐; C3-C7 시클로알킬; C3-C7 시클로헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 선택적으로 하나 이상의 R16로 치환된다; R8, R14, R15, 및 R16 은 독립적으로 H; 니트로;-OCH3 ; 시아노; 할로겐;-OH;-SH;-SCH3 이고; R9 는 H; 할로겐; C1-C10 알킬 또는 아릴이며, 여기서 알킬 또는 아릴은 독립적으로 선택적으로 하나 이상의 R17으로 치환되고; R10은 H; 할로겐이거나; 또는, R9 와 R10 은 연결되어 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고; R13은 H; C1-C10 알킬 또는 아릴이고; 하기의 화합물을 제외한다: 1,3-디메틸-7-(2-옥소-프로필)-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 1,3,1',3',7'-펜타메틸-8-피페라진-1-일-3,7,3',7'-테트라히드로-7,8'-메탄디일-비스-푸린-2,6-디온, 3,4,5-트리메톡시-벤조산2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-8-피페라진-1-일-1, 2,3,6-테트라히드로-푸린-7-일)-에틸 에스테르, 7-[2-히드록시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필]-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로푸린-2,6-디온, 7-[2-히드록시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7,8,9-테트라히드로-푸린-2,6-디온, 7-벤질-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-(4-클로로-벤질)-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-(2-클로로-벤질)-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-에틸-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-8-피페라진-1-일-1, 7-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-7-(3-메틸-부틸)-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-부틸-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-7-(3-페닐-프로필)-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-But-2-에닐-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-(3-클로로-but-2-에닐)-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 7-헵틸-3-메틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-7-(1-페닐-에틸)-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-7-(3-메틸-벤질)-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 3-메틸-7-프로필-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, 및 3-메틸-7-펜틸-8-피페라진-1-일-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. 