Heterocyclic compounds as JANUS kinase inhibitorsThe invention provides compounds of formula (I) or a salt thereof as described herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), processes for preparing compounds of formula (I), intermediates useful for preparing compounds of formula I and therapeutic methods for suppressing an immune response or treating cancer or a hematologic malignancy using compounds of formula (I).Formula i compound or its salt:wherein:a is cr 2r 3, nr 3, o or s; or work as r 1when being not h, a also can lack; x 1be n or cr 4x 2be n or cr 5y is cr 6r 7, c=o or c=s and z be cr 8r 9, nr 10, o, s, c=o, c=s; or y is o, s or nr 11, and z is cr 12r 13, c=o or c=s; or work as x 1be n or cr 4and x 2during for n, y is cr 6and z is cr 8with--the key of-expression is a singly-bound; or work as x 1be n or cr 4, x 2for n, y are cr 6and z is cr 8the time, with--the key of-expression is two keys; n is 0 or 1;r 1be h, halogen, alkyl, naphthenic base, heterocycle, heteroaryl, aryl or bridged ring group; r wherein 1any aryl or heteroaryl optional by one or more r agroup replaces; r wherein 1any alkyl, naphthenic base, heterocycle or bridged ring group optional by one or more r that are selected from a, oxo and=nor zgroup replace; or when a be cr 2r 3or when disappearance, r 1be halogen; or a is cr 2r 3, nr 3or disappearance, r 1for-the o alkyl; wherein-the o alkyl is optional by one or more r that are selected from a, oxo and=nor zgroup replace; r 2be h, alkyl or cycloalkyl; r 3for h, cn ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) aryl ,-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group ,-conr br c, alkyl, thiazolinyl, heterocycle, heteroaryl or aryl; r wherein 3any aryl ,-c (o) aryl or heteroaryl are optional by one or more r dgroup replaces; r wherein 3any alkyl, thiazolinyl, heterocycle ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base or-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group is optional by one or more r that are selected from d, oxo and=nor zgroup replace; and r 4be h, halogen, alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, no 2, cn, oh ,-or e,-nr fr g, n 3,-sh ,-sr e,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) aryl ,-c (o) heteroaryl ,-c (o) heterocycle ,-c (o) or h,-c (o) nr fr g,-c (=nr f) nr fr g,-nr fcor e,-nr fc (o) or e,-nr fs (o) 2re ,-nr fconr fr g,-oc (o) nr fr g,-s (o) r e,-s (o) nr fr g,-s (o) 2r e,-s (o) 2oh ,-s (o) 2nr fr gor-c (=o) c (=o) nh low alkyl group; r wherein 4any aryl, heteroaryl ,-c (o) aryl or-c (o) heteroaryl is optional by one or more r igroup replaces and r wherein 4any alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, heterocycle ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) heterocycle or-c (=o) c (=o) the nh low alkyl group is optional by one or more r that are selected from i, oxo and=nor zgroup replace; or r 3and r 4the atom that connects with them forms 5-element heterocycle or 5-person's heteroaryl; wherein the 5-element heterocycle is optional is replaced by one or more groups that are selected from oxo or alkyl; wherein 5-person's heteroaryl is chosen quilt-or wantonly 16or-nhr 17replace; r 5be h, halogen, alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, no 2, cn ,-oh ,-or j,-nr kr m, n 3, sh ,-sr j,-c (o) r n,-c (o) or n,-c (o) nr kr m,-c (=nr k) nr kr m,-nr kcor j,-nr kc (o) or j,-nr ks (o) 2r j,-nr kconr kr m,-oc (o) nr kr m,-s (o) r j,-s (o) nr kr m,-s (o) 2r j,-s (o) 2oh or-s (o) 2nr kr mr wherein 5any aryl or heteroaryl optional by one or more r pgroup replaces; r wherein 5any alkyl, naphthenic base, thiazolinyl, alkynyl or heterocycle optional by one or more r that are selected from p, oxo and=nor zgroup replace; r 6for h, oh ,-cn, no 2, co 2r q,-c (o) r q,-nr qcor q,-nr qr r, halogen, low alkyl group, conr qr ror thiazolinyl; wherein low alkyl group or thiazolinyl are optional by one or more r sgroup replaces; r 7be h, oh, no 2, co 2h ,-nr qr r, halogen or low alkyl group; its low alkyl group is optional by one or more r sgroup replaces; r 8for h, oh ,-cn, no 2, co 2r q,-c (o) r q,-nr qcor q,-nr qr r, halogen, low alkyl group, conr qr ror thiazolinyl; wherein low alkyl group or thiazolinyl are optional by one or more r sgroup replaces; r 9be h, oh, no 2, co 2h ,-nr qr r, halogen or low alkyl group; its low alkyl group is optional by one or more r sgroup replaces; r 10be h or alkyl; r 11be h or alkyl; r 12be h or alkyl; r 13be h or alkyl; r 16be h or alkyl; r 17for h ,-c (o) alkyl ,-c (o) thiazolinyl ,-c (o) alkynyl ,-c (o) naphthenic base ,-c (o) aryl ,-c (o) heteroaryl ,-c (o) heterocycle or-c (=o) c (=o) nhr 18r 18be low alkyl group or naphthenic base; wherein low alkyl group or naphthenic base are optional is replaced by one or more-o low alkyl group; each r abe independently selected from halogen, aryl, heteroaryl, heterocycle, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, naphthenic base, oh, cn ,-or z,-o aryl ,-the o heterocycle ,-the o heteroaryl ,-oc (o) r z,-oc (o) nr z1r z2, sh ,-sr z,-s aryl ,-the s heteroaryl ,-s (o) r z,-s (o) aryl ,-s (o) heteroaryl ,-s (o) 2oh ,-s (o) 2r z,-s (o) 2aryl ,-s (o) 2heteroaryl ,-s (o) 2nr z1r z2,-nr z1r z2,-nhcor z,-nhco aryl ,-the nhco heteroaryl ,-nhco 2r 2,-nhconr z1r z2,-nhs (o) 2r 2,-nhs (o) 2aryl ,-nhs (o) 2nh 2, no 2,-cho ,-c (o) r z,-c (o) oh ,-c (o) or z,-c...
야누스 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 염을 제공한다: 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 면역 반응을 억제하거나 암 또는 혈액암을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 하기 화학식 I의 화합물의 화합물 또는 이들의 염:[이미지]상기 식에서, A는 CR2R3, NR3, O 또는 S이거나; R1이 H가 아닌 경우, A는 또한 존재하지 않을 수 있고;X1는 N 또는 CR4이고; X2는 N 또는 CR5이고;Y는 CR6R7, C=O 또는 C=S이고, Z는 CR8R9, NR10, O, S, C=O, C=S이거나; Y는 O, S 또는 NR11이고, Z는 CR12R13, C=O 또는 C=S이거나; X1가 N 또는 CR4이고, X2가 N인 경우, Y는 CR6이고, Z는 CR8이고;---로 표시된 결합은 단일 결합이거나; X1가 N 또는 CR4이고, X2가 N이고, Y가 CR6이고, Z는 CR8인 경우, ---로 표시된 결합은 이중결합이고;n은 0 또는 1이고;R1은 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴 또는 브릿징된(bridged) 고리 기이고; 여기서, R1의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Ra 기로 치환되거나 비치환되고; R1의 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 브릿징된 고리 기는 Ra, 옥소 및 =NORz로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되거나; A가 CR2R3이거나 부재하는 경우, R1은 할로겐이거나; A가 CR2R3, NR3 또는 부재하는 경우, R1은 -O알킬이고; -O알킬은 Ra, 옥소 및 =NORz로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고;R2은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;R3는 H, CN, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(=O)C(=O)NH저급 알킬, -CONRbRc, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고; 여기서 R3의 임의의 아릴, -C(O)아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Rd 기로 치환되거나 비치환되고; R3의 임의의 알킬, 알케닐, 헤테로사이클, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬 또는 -C(=O)C(=O)NH저급 알킬은 Rd, 옥소 및 =NORz로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고; R4는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NO2, CN, OH, -ORe, -NRfRg, N3, -SH, -SRe, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)헤테로사이클, -C(O)ORh, -C(O)NRfRg, -C(=NRf)NRfRg, -NRfCORe, -NRfC(O)ORe, -NRfS(O)2Re, -NRfCONRfRg, -OC(O)NRfRg, -S(O)Re, -S(O)NRfRg, -S(O)2Re, -S(O)2OH, -S(O)2NRfRg 또는-C(=O)C(=O)NH저급 알킬이고; 여기서 R4의 임의의 아릴, 헤테로아릴, -C(O)아릴 또는 -C(O)헤테로아릴은 하나 이상의 Ri 기로 치환되거나 비치환되고; R4의 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)헤테로사이클 또는 -C(=O)C(=O)NH저급 알킬은 Ri,옥소 및 =NORz로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되거나; R3 및 R4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로사이클은 옥소 또는 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고; 5원 헤테로아릴은 -OR16 또는 -NHR17로 치환되거나 비치환되고;R5는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NO2, CN, -OH, -ORj, -NRkRm, N3, SH, -SRj, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRkRm, -C(=NRk)NRkRm, -NRkCORj, -NRkC(O)ORj, -NRkS(O)2Rj, -NRkCONRkRm, -OC(O)NRkRm, -S(O)Rj, -S(O)NRkRm, -S(O)2Rj, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NRkRm이고; 여기서 R5의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Rp 기로 치환되거나 비치환되고; R5의 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로사이클은 Rp, 옥소 및 =NORz로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고;R6은 H, OH, -CN, NO2, CO2Rq, -C(O)Rq, -NRqCORq, -NRqRr, 할로겐, 저급 알킬, CONRqRr 또는 알케닐이고; 여기서 저급 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 Rs 기로 치환되거나 비치환되고;R7은 H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 여기서 저급 알킬은 하나 이상 Rs 기로 치환되거나 비치환되고;R8은 H, OH, -CN, NO2, CO2Rq, -C(O)Rq, -NRqCORq, -NRqRr, 할로겐, 저급 알킬, CONRqRr 또는 알케닐이고; 여기서 저급 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 Rs 기로 치환되거나 비치환되고;R9는 H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 여기서 저급 알킬은 하나 이상의 Rs 기로 치환되거나 비치환되고; R10은 H 또는 알킬이고;R11은 H 또는 알킬이고;R12은 H 또는 알킬이고;R13은 H 또는 알킬이고; R16은 H 또는 알킬이고; R17은 H, -C(O)알킬, -C(O)알케닐, -C(O)알키닐, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)헤테로사이클, 또는 -C(=O)C(=O)NHR18이고;R18은 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 저급 알킬 또는 시클로알킬은 하나 이상의 -O저급 알킬로 치환되거나 비치환되고;각각의 Ra는 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, OH, CN, -ORz, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2, -C(O)헤테로사이클, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴 및 -C(O)C(O)Rz로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra의 임의의 아릴, 헤테로아릴, -O아릴, -O헤테로아릴, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHS(O)2아릴, -C(O)아릴 또는 -C(O)헤테로아릴은 하나 이상의 Ry 기로 치환되거나 비치환되고; Ra의 임의의 헤테로사이클, -O헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -C(O)헤테로사이클은 Ry, 옥소, =NORz, =NOH 및 =CRz3Rz4로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고; Rb 및 Rc는 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; Rb및 Rc는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노를 형성하고;각각의 Rd는 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 및 -C(O)C(O)Rz로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rd의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O아릴, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴 또는 -NHS(O)2아릴은 하나 이상의 Ry 기로 치환되거나 비치환되고;각각의 Re은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고;Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rf 및 Rg는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노를 형성하고;각각의 Rh는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고;각각의 Ri는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rz, OH, CN, -ORz, -O아릴, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)Rz, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 및 -C(O)C(O)Rz로부터 선택되고; 여기서 Ri의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O아릴, -S아릴, -S헤테로아릴, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -NHCO아릴 또는 ...