HCV NS3 protease inhibitorsThe present invention relates to macrocyclic compounds of formula (I) that are useful as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, their synthesis, and their use for treating or preventing HCV infections.Formula (i) compound:wherein:be selected from following one or more rings: 1) aromatic ring,2) c 3-c 8cycloalkyl ring and 3) heterocycle, wherein the heterocyclic ring system is connected with x with z two independent annular atoms positions of selecting, and described two independent annular atomses of selecting are two carboatomic ring atoms or a carboatomic ring atom and an azo-cycle atom, and described heterocyclic ring system is selected from:a) have 1,2 or 35 or 6 yuan of saturated or unsaturated monocycle that independently are selected from the heterocyclic atom of n, o or s,b) have 1,2 or 3 heterocyclic atom that independently is selected from n, o or s 8,9 or 10 yuan of saturated or unsaturated dicyclos andc) have 1,2,3 or 4 saturated or unsaturated three ring of 11-15 unit that independently are selected from the heterocyclic atom of n, o or s,wherein by 0-4 independent substituting group w, the r that selects 5or the oxo base replaces; wherein with regard to the stable heterocycle that comprises s or n, heterocycle be not substituted on s or the n atom or is being replaced by the oxo base on s or n atom; wherein said w and r 5replace and be positioned on the annular atoms of one or more c of being selected from or n; condition is that 10 yuan of unsaturated dicyclos are not quinoline, quinazoline or the isoquinoline 99.9 with following mode of connection r 1be selected from-co 2r 10,-conr 10so 2r 6,-conr 10so 2nr 8r 9, tetrazyl ,-conhp (o) r 11r 12with-p (o) r 11r 12r 2be selected from c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl and c 3-c 8cycloalkyl, wherein said r 2replaced by 0-3 the independent halogen atom of selecting; r 3be selected from h, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8cycloalkyl (c 1-c 8) alkyl, phenyl (c 1-c 8) alkyl, naphthyl (c 1-c 8) alkyl and het group, wherein work as r 3when being not h, described r 3by 0-3 independently be selected from halogen atom ,-or 10,-sr 10,-n (r 10) 2,-n (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, halo (c 1-c 6alkoxyl group) ,-no 2,-cn ,-cf 3,-so 2(c 1-c 6alkyl) ,-s (o) (c 1-c 6alkyl) ,-nr 10so 2r 6, so 2n (r 6) 2,-nhcoor 6,-nhcor 6,-nhconhr 6,-co 2r 10,-c (o) r 10with-con (r 10) 2substituting group replace; het is selected to have 1 or 2 and independently is selected from the heteroatomic replacement of n, o and s and does not replace 5 and 6 yuan of saturated heterocyclics, wherein said substituted ring by 1-3 independently be selected from halogen atom ,-or 10,-sr 10,-n (r 10) 2,-n (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, halo (c 1-c 6alkoxyl group) ,-no 2,-cn ,-cf 3,-so 2(c 1-c 6alkyl) ,-s (o) (c 1-c 6alkyl) ,-nr 10so 2r 6, so 2n (r 6) 2,-nhcoor 6,-nhcor 6,-nhconhr 6,-co 2r 10,-c (o) r 10with-con (r 10) 2substituting group replace; r 5be selected from h, halogen atom ,-oh, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6alkyl ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-c (o) oh ,-c (o) ch 3, sr 10,-so 2(c 1-c 6alkyl), c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8cycloalkyloxy, c 1-c 6haloalkyl ,-n (r 7) 2, phenyl, naphthyl ,-the o-phenyl ,-o-naphthyl, heteroaryl and heterocyclic radical; wherein: described r 5heteroaryl is selected from has 1,2 or 3 heteroatomic 5 and 6 yuan of aromatic ring that independently are selected from n, o and s, described r 5heteroaryl connects by the annular atoms that is selected from c or n, described r 5heterocyclic radical is selected from has 1,2,3 or 4 saturated or unsaturated non-aromatic ring of heteroatomic 5-7 unit that independently is selected from n, o and s, described r 5heterocyclic radical connect by the annular atoms that is selected from c or n and described r 5heteroaryl, heterocyclic radical, cycloalkyl, cycloalkyloxy, alkyl and alkoxyl group by 0-4 independently be selected from halogen atom ,-or 10,-sr 10,-n (r 10) 2,-n (c 1-c 6alkyl) o (c 1-c 6alkyl), c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, halo (c 1-c 6alkoxyl group) ,-no 2,-cn ,-cf 3,-so 2(c 1-c 6alkyl) ,-s (o) (c 1-c 6alkyl) ,-nr 10so 2r 6, so 2n (r 6) 2,-nhcoor 6,-nhcor 6,-nhconhr 6,-co 2r 10,-c (o) r 10with-con (r 10) 2substituting group replace described r 52 adjacent substituting groups of heteroaryl, heterocyclic radical, cycloalkyl, cycloalkyloxy, alkyl and alkoxyl group can form together and comprise 0-3 the first ring of heteroatomic 3-6 that independently is selected from n, o and s; r 6be selected from c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyl (c 1-c 5) alkyl, phenyl, naphthyl, phenyl (c 1-c 4) alkyl, naphthyl (c 1-c 4) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (c 1-c 4alkyl), heterocyclic radical and heterocyclic radical (c 1-c 8alkyl), wherein described r 6replaced by 0-2 the independent w substituting group of selecting, each r 6heteroaryl independently is selected from has 1,2 or 3 heteroatomic 5 and 6 yuan of aromatic ring that independently are selected from n, o and s, described r 6heteroaryl connect by the annular atoms that is selected from c or n and each r 6heterocyclic radical independently is selected from has 1,2,3 or 4 saturated or unsaturated non...
ＨＣＶ ＮＳ3 프로테아제 억제제 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 마크로사이클릭 화합물, 이의 합성방법, 및 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 I  화학식 I의 화합물. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, [이미지]는 1) 아릴 환, 2) C3-C8사이클로알킬 환 및 3) 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 2개의 비탄소 환 원자이거나 하나의 탄소 환 원자와 하나의 질소 환 원자인 2개의 독립적으로 선택된 환 원자들인 지점들에서, Z 및 X에 결합되며; 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 a) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, b) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원 포화 또는 불포화 비사이클릭 환 및 c) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 11원 내지 15원 포화 또는 불포화 트리사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환이고, 여기서, [이미지]는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 치환체 W, R5 또는 옥소로 치환되며, S 또는 N을 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 환의 경우, 상기 헤테로사이클릭 환은 S 또는 N 원자에서 치환되지 않거나 S 또는 N 원자에서 옥소에 의해 치환되고, 여기서, 상기 W 및 R5 치환체는 C 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 원자에 위치하며, 단 10원 불포화 비사이클릭 환은 [이미지], [이미지] 및 [이미지]의 결합 모드(mode of attachment)를 갖는 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 이소퀴놀린이 아니며, R1은 -CO2R10, -CONR10SO2R6, -CONR10SO2NR8R9, 테트라졸릴, -CONHP(O)R11R12 및 -P(O)R11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 0 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 치환되며, R3은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8)알킬, 페닐(C1-C8)알킬, 나프틸(C1-C8)알킬 및 Het 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 H가 아닌 경우, 상기 R3은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되며, Het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 치환되지 않은 5원 및 6원 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 당해 치환된 환은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, R5는 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3, SR10, -SO2(C1-C6알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, -N(R7)2, 페닐, 나프틸, -O-페닐, -O-나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R5 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R5 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되고, 상기 R5 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R5 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되고, 상기 R5 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알킬 및 알콕시 그룹은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환되고, 상기 R5 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알킬 및 알콕시 그룹 중의 2개의 인접한 치환체는 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 O 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 사이클릭 환을 형성하며, 상기 R6은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R6은 O 내지 2개의 독립적으로 선택된 W 치환체로 치환되며, 각각의 R6 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며, 각각의 R6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며, Y는 -C(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)N(D)L- 및 -LN(D)C(O)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, D는 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, L은 직접 결합, -G-(C1-C6알킬렌)-, -(C1-C6알킬렌)-G-, -G-(C1-C6알케닐렌)- 및 -(C1-C6알케닐렌)-G- 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 G는 직접 결합, -O-, -N- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체 E로 치환되고, 상기 D 및 E는 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성하며, Z는 -C(O)- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, M은 C1-C12 알킬렌 및 C2-C12 알케닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 M은 C1-C8 알킬, =CH2, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬) 및 아릴(C1-C8알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체 F로 치환되며, 2개의 인접한 치환체 F는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 하나 이상의 인접한 치환체 F는 함께 및/또는 인접한 D 또는 E와, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있으며, X는 -O-, -CH2O-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C≡CCH2O-, -C(O)O-, -(CH2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R7은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R7이 H가 아닌 경우, 상기 R7은 0 내지 2개의 W 치환체로 치환되며, 각각의 R7 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R7 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며, 각각의 R7 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며, 상기 R7은, 이들이 결합되는 원자 및 제2 R7 치환체와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 각각의 W는 할로겐 원자, -OR10, C1-C6알킬, -CN, -CF3, -NO2, -SR10, -CO2R10, -CON(R10)2, -C(O)R10, -N(R10)C(O)R10, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, -N(R10)2, -N(C1-C6알...