NITROSATED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USEThe present invention describes novel nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors and novel compositions comprising at least one nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitor, and, optionally, at least one compound taht donates, transfers or releases nitric oxide, stimulates endogenous synthesis of nitric oxide, elevates endogenous levels of endothelium-derived relaxing factor or is a substrate for nitric oxide synthase, and/or optionally, at least one therapeutic agent, such as, steroids, nonsteroidal antiinflammatory compounds (NSAID), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, leukotriene B4 (LTB4 ) receptor antagonists, leukotriene A4 (LTA4 ) hydrolase inhibitors, 5-HT agonists, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitors, H2 antagonists, antineoplastic agents, antiplatelet agents, decongestants, diuretics, sedating or non-sedating anti-histamines, inducible nitric oxide synthase inhibitors, opioids, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, and mixtures thereof. The present invention also provides novel compositions comprising at least one parent COX-2 inhibitor and at least one nitric oxide donor, and, optionally, at least one therapeutic agent. The present invention also provides kits and methods for treating inflammation, pain and fever; for treating and/or improving the gastrointestinal properties of COX-2 inhibitors; for facilitating wound healing; for treating and/or preventing renal toxicity; and for treating and/or preventing other disorders resulting from elevated levels of cyclooxygenase-2.A compound of formula (I), formula (H), formula (ffl), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (IX), formula (X), formula (XI), formula (XII), formula (XIII), formula (XIV), formula (XV) or formula (XVI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein the compound of formula (I) is: I wherein: when side b is a double bond, and sides a and c are single bonds, -Y^Z1- is:(a) -CR4(R5)-CR5(R5')-CR4(R5)-; (b) -C(0)-CR4(R4')-CR5(R5')-;(c) -CR4(R4')-CR5(R50-C(O)-;(d) -(CR5(R5'))k-0-C(0)-;(e) -C(0)-0-(CR5(R5'))k-;(f) - CR4(R4')-NR3-CR5(R5')-; (g) -CR5(R5,)-NR3-C(0)-;(h) -CR4=CR4'-S-; (i) -S-CR4=CR4'-; (j) -S-N=CR4-; (k) -CR4=N-S-; (1) -N=CR4-0-;(m) -0-CR4=N-; (n) -NR3-CR4=N-;(o) -N=CR4-S-;(p) -S-CR4=N-;(q) -C(O)-NR3-CR5'(R50-; 5 (r) -R3N-CR5=C R5'-;(s) -CR4=CR5-NR3-;(t) -0-N=CR4-;(u) -CR4=N-0-;(v) -N=N-S-; .0 ' (w) -S-N=N-;(x) -R3N-CR4=N-;(y) -N=CR4-NR3-;(z) -R3N-N=N-;(aa) -N=N-NR3-; .5 (bb) -CR4(R4')-0-CR5(R5')-;(cc) -CR4(R4)-S-CR5(R5')-;(dd) -CR4(R4')- C(0)-CR5(R5')-;(ee) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(S)-;(ff) -(CR5(R5'))k-0-C(S)-; >0 (gg) -C(S)-0-(CR5(R5'))k-;(hh) -(CR5(R5'))k-NR3-C(S)-;(ii) -C(S)-NR3-(CRs(R5'))k-;(jj) -(CR5(R5,))k-S-C(0)-;(kk) -C(0)-S-(CR5(R5'))k-; 25 (11) -0-CR4=CR5-;(mm) -CR4=CR5-0-;(nn) -C(O)- NR3-S-;(oo) -S-NR3-C(0)-;(pp) -C(0)-NR3-0-; 30 (qq) -0-NR3-C(0)-;(rr) -NR3-CR =CR5-;(ss) -CR =N-NR3-;(tt) -NR3-N=CR4-; (uu) -C(0) NR3-NR3-;(vv) -NR3-NR3-C(0)-;(ww) -C(0)-0-NR3-;(xx) -NR3-0-C(0)-; 5 (yy) -CR4R4'-CR5R5';(zz) -C(0)-CR4R4'-(aaa) -CR4R4'-C(0)-;(bbb) -C(S)-CR4R4'-;(ccc) -CR4R4'-C(S)-; .0 (ddd) -C(=NR3)-CR4R4'-; or(eee) -CR4R4'-C(=NR3)-; when sides a and c are double bonds and side & is a single bond, -X^Y^Z1- is:(a) =CR4-0-CR5=;(b) =CR4-NR3-CR5=; .5 (c) =N-S-CR4=;(d) =CR4-S-N=;(e) =N-0-CR =;(f) =CR4-0-N=;(g) =N-S-N=; >0 (h) =N-0-N=;(i) =N-NR3-CR4=; (j) =CR -NR3-N=; (k) =N-NR3-N=; (1) =CR4-S-CR5=; or 25 (m) =CR4-CR4(R4')-CR5=;R s:(a) -S(0)2-CH3;(b) -S(0)2-NR8(D1);(c) -SCO NO^WO F,; 30 (d) -S(0)-(NH)-NH(D1);(e) -S(0)-(NH)-N(D1)-C(0)-CF3;(f) -P(0)(CH3)NH(D1);(g) -P(0)(CH3)2; (i) -S(0)(NH)CH3; (j) -P(0)(CH3)OD1; or (k) -P(0)(CH3)NH(D1);Rr is:(a) hydrogen;(b) halogen;(c) methyl; or(d) CH2OH;R2 is:(a) lower alkyl;(b) cycloalkyl;(c) mono-, di- or tri-substituted phenyl or naphthyl, wherein the substituents are each independently:.5 (1) hydrogen;(2) halo;(3) alkoxy;(4) alkylthio;(5) CN;»0 (6) haloalkyl;(7) lower alkyl;(8) N3;(9) -CO.D1;(10) -C02-lower alkyl; 25 (11) -(C(R5)(R6))z-OD1;(12) -(C(R5)(R6))z-0-lower alkyl;(13) lower alkyl-C02-R5 ;(14) -OD1;(15) haloalkoxy; 30 (16) amino;(17) nitro;(18) alkylsulfinyl; or(19) heteroaryl; (d) mono-, di- or tri-substituted heteroaryl, wherein the heteroaryl is a monocyclic aromatic ring of 5 atoms, said ring having one heteroatom which is S, O, or N, and, optionally, 1, 2, or 3 additional N atoms; or the heteroaryl is a monocyclic ring of 6 atoms, said ring having one heteroatom which is N, and, optionally, 1, 2, 3, or 4 additional N atoms; wherein the substituents are each independently:(1) hydrogen;(2) halo;(3) lower alkyl; (4) alkoxy;(5) alkylthio;(6) CN;(7) haloalkyl;(8) N3; (9) -QR'XR^-OD1;(10) -C(R5)(R6)-0-lower alkyl; or(11) alkylsulfinyl;(e) benzoheteroaryl which includes the benzo fused analogs of (d); (f) -NR10 Rn; (g) -SR11;(h) -OR11;(i) -R11;(j) alkenyl;(k) alkynyl; (1) unsubstituted, mono-, di-, tri- or tetra-substituted cycloalkenyl, wherein the substituents are each independently:(1) halo;(2) alkoxy;(3) alkylthio; (4) CN;(5) haloalkyl;(6) lower alkyl;(7) N3; (8) -C02D1;(9) -C02-lower alkyl;(10) -C(R12)(R13)-OD1;(11) -C(R12)(R13)-0-lower alkyl; (12) lower alkyl-C02-R12 ;(13) benzyloxy;(14) -0-(lower alkyl)-C02R12;(15) -0-(lower alkyl)-NR12 R13 ; or(16) alkylsulfinyl; (m) mono-, di-, tri- or tetra-substituted heterocycloalkyl group of 5, 6 or 7 members, or a benzoheterocycle, wherein said heterocycloalkyl or benzoheterocycle contains 1 or 2 heteroatoms selected from O, S, or N and, optionally, contains a carbonyl group or a sulfonyl group, and wherein said substituents are each independently: (1) halo;(2) lower alkyl;(3) alkoxy;(4) alkylthio;(5) CN; (6) haloalkyl;(7) N3;(8) -C(R12)(R13)-OD1;(9) -C(R12)(R13)-0-lower alkyl; or(10) alkylsulfinyl; (n) styryl, mono or di-substituted styryl, wherein the substituent are each independently:(1) halo;(2) alkoxy;(3) alkylthio; (4) CN;(5) haloalkyl;(6) lower alkyl;(7) N3; (8) -CO.D1;(9) -C02-lower alkyl;(10) -C(R12)(R13)-OD1;(11) -C(R12)(R13)-0-lower alkyl; (12) lower alkyl-C02-R12 ;(13) benzyloxy;(14) -0-(lower alkyl)-C02R12; or(15) -0-(lower alkyl)-NR12R13 ;(o) phenylacetylene, mono- or di-substituted phenylacetylene, wherein the substituents are each independently:(1) halo;(2) alkoxy;(3) alkylthio; (4) CN; (5) haloalkyl;(6) lower alkyl;(7) N3;(8) -CO.D1;(9) -C02-lower alkyl; (10) -C(R12)(R13)-OD1;(11) -C(R12)(R13)-0-lower alkyl;(12) lower alkyl-C02-R12;(13) benzyloxy;(14) -0-(lower alkyl)-C02R12; or (15) -0-(lower alkyl)-NR12R13;(p) fluoroalkenyl;(q) mono- or di-substituted bicycl...
니트로소화 및 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2억제제, 조성물 및 그 이용방법본 발명은 신규한 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제 및 니트로소화 및/또는 니트로실화된 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 중 적어도 하나를; 및 산화질소(nitric oxide)를 증여, 운반, 방출하고, 산화질소의 내생적인 합성을 자극하고, 내피에서 파생된 이완인자(relaxing factor)의 내생의 레벨을 증가시키고, 또는 산화질소 합성의 기질이 되는 화합물 중 적어도 하나를; 및/또는 스테로이드, 비스테로이드계 항염증 화합물(NSAID), 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase)(5-LO) 억제제, 류코트리엔 B4(leukotriene B4; LTB4) 수용체 길항제(receptor antagonists), 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용제(agonists), 3-히드록시-3-메틸글루카릴 조효소 A(HMG-CoA) 억제제, H2 길항제, 항신생물성 제제(antineoplastic agents), 항혈소판 제제(antiplatelet agents), 충혈완화제(decongestants), 이뇨제(diuretics), 진정제 또는 불안증제로 사용되는 항히스타민, 유도성 산화질소 합성효소 억제제, 오피오이드(opioids), 진통제(analgesics), Helicobacter pylori 억제제, 양성자 펌프(proton pump) 억제제, 이소프로스탄(isoprostane) 억제제 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 치료제를 적어도 하나 이상을 임의로 함유하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 적어도 하나 이상의 COX-2 억제제를 함유하는 신규한 조성물을 제공한다. 또 본 발명은 염증(inflammation), 진통(pain), 고열(fever) 치료하는; COX-2 억제제의 위장관 성 치료 및/또는 개선하고; 치유를 촉진하고; 신장의 독성을 치료 및/또는 예방하고; 및 사이클로옥시게나아제-2의 높은 레벨로 인해 생기는 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15 또는 화학식 16으로 표현되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염: 여기서, 상기 화학식 1 (Ⅰ)은 [화학식 1] 로 표현되며, 여기서, b 쪽이 이중결합이고, a 쪽 및 c 쪽은 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-은: (a) -CR4(R5)-CR5(R5')-CR4-(R5)-; (b) -C(O)-CR4(R4')-CR5-(R5')-; (c) -CR4(R4')-CR5-(R5')-C(O)-; (d) -(CR5(R5'))k-O-C(O)-; (e) -C(O)-O(CR5(R5'))k-; (f) -CR4(R4')-NR3-CR5(R5')-; (g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-; (h) -CR4=CR4'-S-; (i) -S-CR4=CR4'-; (j) -S-N=CR4-; (k) -CR4=N-S-; (l) -N=CR4-O-; (m) -O-CR4=N-; (n) -NR3-CR4=N-; (o) -N=CR4-S-; (p) -S-CR4=N-; (q) -C(O)-NR3-CR5'(R5')-; (r) -R3N-CR5=CR5'-; (s) -CR4=CR5-NR3-; (t) -O-N=CR4-; (u) -CR4=N-O-; (v) -N=N-S-; (w) -S-N=N-; (x) -R3N-CR4=N-; (y) -N=CR4-NR3-; (z) -R3N-N=N-; (aa) -N=N-NR3-; (bb) -CR4(R4')-O-CR5(R5')-; (cc) -CR4(R4')-S-CR5(R5')-; (dd) -CR4(R4')-C(O)-CR5(R5')-; (ee) -CR4(R4')-CR5(R5')-C(S)-; (ff) -(CR5(R5'))k-O-C(S)-; (gg) -C(S)-O-(CR5(R5'))k-; (hh) -(CR5(R5'))k-NR3-C(S)-; (ii) -C(S)-NR3-(CR5(R5'))k-; (jj) -(CR5(R5'))k-S-C(O)-; (kk) -C(0)-S-(CR5(R5'))k-; (ll) -O-CR4=CR5-; (mm) -CR4=CR5-O-; (nn) -C(O)-NR3-S-; (oo) -S-NR3-C(0)-; (pp) -C(0)-NR3-0-; (qq) -O-NR3-C(O)-; (rr) -NR3-CR4=CR5-; (ss) -CR4=N-NR3-; (tt) -NR3-N=CR4-; (uu) -C(0)-NR3-NR3-; (vv) -NR3-NR3-C(O)-; (ww) -C(O)-O-NR3-; (xx) -NR3-O-C(O)-; (yy) -CR4R4'-CR5R5'-; (zz) -C(O)-CR4'R4'- (aaa) -CR4R4'-C(O)-; (bbb) -C(S)-CR4R4'-; (ccc) -CR4R4'-C(S)-; (ddd) -C(=NR3)-CR4R4'-; or (eee) -CR4R4'-C(=NR3)-; 이고, a측 및 c측이 이중결합이고, b측이 단일결합일 때, -X1-Y1-Z1-는: (a) =CR4-O-CR5=; (b) =CR4-NR3-CR5=; (c) =N-S-CR4=; (d) =CR4-S-N=; (e) =N-O-CR4=; (f) =CR4-O-N=; (g) =N-S-N=; (h) =N-O-N=; (i) =N-NR3-NR4=; (j) =CR4-NR3-N=; (k) =N-NR3-N=; (l) =CR4-S-CR5=; or (m) =CR4-CR4(R4')-CR5=; 이고, R1 은; (a) -S(0)2-CH3; (b) -S(0)2-NR3(D1); (c) -S(0)2-N(D1)-C(O)-CF3; (d) -S(0)-(NH)-NH(D1); (e) -S(0)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3; (f) -P(O)(CH3)NH(D2); (g) -P(O)(CH3)2; (h) -C(S)-NH(D1); (i) -S(O)(NH)CH3; (j) -P(O)(CH3)OD1; 또는 (k) -P(O)(CH3)NH(D1); R1'는; (a) 수소(하이드로젠) (b) 할로겐 (c) 메틸; 또는 (d) CH2OH; R2 는; (a) 저급 알킬; (b) 시클로알킬; (c) 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이며, 여기서, 치환기는 각각 독립적으로: (1) 수소(하이드로젠); (2) 할로; (3) 알콕시; (4) 알킬티오; (5) CN; (6) 할로알킬, (7) 저급 알킬; (8) N3; (9) -CO2D1; (10) -CO2-저급 알킬; (11) -(C(R5)(R6))z-OD1; (12) -(C(R5)(R6))z-O-저급 알킬; (13) 저급 알킬-CO2-R5; (14) -OD1; (15) 할로알콕시; (16) 아미노; (17) 니트로; (18) 알킬설피닐; 또는 (19) heteroaryl; (d) 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 5원자의 모노사이클릭 방향족 링으로서, 상기 링은 S, O 또는 N로 된 헤테로 원자를 가지며, 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 상기 헤테로아릴은 6원자의 모노사이클릭 링으로서, 상기 링은 N으로 된 헤테로원자를 가지며, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지며; 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로; (1) 수소(하이드로젠); (2) 할로; (3) 저급 알킬; (4) 알콕시; (5) 알킬티오; (6) CN; (7) 할로알킬; (8) N3; (9) -C(R5)(R6)-OD1; (10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬; 또는 (11) 알킬설피닐; (e) 벤조가 결합된 (d)의 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴 (f) -NR10R11; (g) -SR11; (h) -OR11; (i) -R11; (j) 알케닐; (k) alkynyl; (i) 비치환되거나, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 시클로알케닐로서, 여기서 치환기는 각각 독립적으로: (1) 할로; (2) 알콕시; (3) 알킬티오; (4) CN; (5) 할로알킬; (6) 저급 알킬; (7) N3; (8) -CO2D1; (9) -C02-저급 알킬; (10) -C(R12)(R13)-OD1; (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; (12) 저급 알킬-CO2-R12; (13) 벤질옥시; (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13; 또는 (16) 알킬술피닐; (m) 5, 6 또는 7 멤버의 모노-, 디- 트리- 또는 테트라-치환된 헤테로시클로알킬기, 또는 벤조헤테로사이클로서, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 벤조헤테로사이클은 O, S 또는 N에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함하고, 선택적으로, 카보닐기 또는 술포닐기를 가지며, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로: (1) 할로; (2) 저급 알킬; (3) 알콕시; (4) 알킬티오; (5) CN; (6) 할로알킬; (7) N3; (8) -C(R12)(R13)-OD1; (9) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; 또는 (10) 알킬설피닐; (n) 스티릴, 모노 또는 디-치환된 스티릴로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로: (1) 할로; (2) 알콕시; (3) 알킬티오; (4) CN; (5) 할로알킬; (6) 저급 알킬; (7) N3; (8) -CO2D1; (9) -CO2-저급 알킬; (10) -C(R12)(R13)-OD1; (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; (12) 저급 알킬-CO2-R12; (13) 벤질옥시; (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는 (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13; (o) 페닐아세틸렌, 모노- 또는 디-치환된 페닐아세틸렌으로서, 여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로: (1) 할로; (2) 알콕시; (3) 알킬티오; (4) CN; (5) 할로알킬; (6) 저급 알킬; (7) N3; (8) -CO2D1; (9) -CO2-저급 알킬; (10) -C(R12)(R13)-OD1; (11) -C(R12)(R13)-O-저급 알킬; (12) 저급 알킬-CO2-R12; (13) 벤질옥시; (14) -O-(저급 알킬)-CO2R12; 또는 (15) -O-(저급 알킬)-NR12R13; (p) 플루오르알케닐; (q) 8, 9 또는 10 멤버의 모노-, 디-치환된 바이사이클릭 헤테로아릴로서 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 링에 위치하고, 상기 헤테로원자들은 각각 독립적으로 O, S 및 N이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 (1) 수소(하이드로젠); (2) 할로; (3) 저급 알킬; (4) 알콕시; (5) 알킬티오; (6) CN; (7) 할로알킬 CF3; (8) N3; (9) -C(R5)(R6)-OD1; 또는 (10) -C(R5)(R6)-O-저급 알킬; (r) 칼륨; (s) 아릴; (t) 아릴알킬; (u) 시크로알킬알킬; (v) -C(O)R11; (u) 수소(하이드로젠); (v) 아릴아케닐; (w) 아릴알콕시; (x) 알콕시; (y) 아릴옥시; (z) 시크로알콕시; (aa) 아릴티오; (bb) 알킬티오; (cc) 아릴알킬티오; 또는 (dd) 시크로알킬티오; R3 는; (a) 수소(하이드로젠); (b) 할로알킬; (c) -CN; (d) 저급 알킬; (e) -(C(Re)(Rf))p-U-V; (f) 칼륨; (g) 치환되거나 치환되지 않은: (1) 저급 알킬-Q; (2) 저급 알킬-O-저급 알킬-Q; (3) 저급 알킬-S-저급 알킬-Q; (4) 저급 알킬-0-Q; (5) 저급 알킬-S-Q; (6) 저급 알킬-0-V; (7) 저급 알킬-S-V; (8) 저급 알킬-0-K; 또는 (9) 저급 알킬-S-K; 여기서, 상기 치환기는 저급알킬기에 존재하고; (h) Q; (i) 알킬카보닐; (j) 아릴카보닐; (k) 알킬아릴카보닐; (l) 아릴아킬카보닐; (m) 카르복실 에스테르; (n) 카르복스아미도; (o) 시크로알킬; (p) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸이고,여기서 상기 치환기는 각각 독립적으로: (1) 수소(하이드로젠); (2) 할로; (3) 알콕시; (4) 알킬티오; (5) CN; (6) 할로알킬; (7) 저급 알킬;...