3-SUBSTITUTED PROPIONIC ACIDS AS ALPHA V INTEGRIN INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are antagonists to αν- containing integrins. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with dysregulation of ay- containing integrins, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.A compound of Formula I)wherein:A, E, and G are independently N, O, S, NR. , CHR or CR6b; L1 and L2 are each independently Ci .4 alkylene;M and L are independently N or C with the proviso that M and L are not both N; X is a C alkylene substituted with 0, 1, or 2 R7b;Z is a covalent bond, O, S, NH, -0-(Cj_3 alkylene)-, -S-(C1 3 alkylene)-, or -NH-(C1 3 alkylene)-, wherein the C alkylene is each independently substituted with 0, 1, or 2 R7a; n is an integer of 1 or 2; r is an integer of 0, 1, 2, or 3;R1 is an Arginine mimetic moiety selected from the group consisting of one of the asterisks in each of the arginine mimetics moiety is an attachment point to X, and the other two asterisks are hydrogen;R2 is hydrogen or Ci _g alkyl; R3 is hydrogen, Ci _g alkyl, 3- to 10-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 3- to 14-membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 5- to 14-membered heteroaryl, heteroarylalkyl, wherein the alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R8; or R2 and R3 taken together with the atom to which they are attached form a carbocyclyl or a heterocyclyl, wherein the carbocyclyl and heterocyclyl are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R12;R4 is hydrogen, Ci _i Q alkyl, 3- to 10-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 3- to 10- membered heterocyclyl, heterocyclylalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 5- to 14-membered heteroaryl, heteroarylalkyl, NRaRb, ORa, S(0)nR10, C(0)NRaRb, NHC(0)ORa, NHC(0)NRaRb, NHC(0)R10, OC(0)NRaRb, OC(0)R10, NHS(0)nNRaRb, or NHS(0)nR10; wherein the alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0, 1, 2, or 3 R9;R5 is H, R5a, or a structural moiety selected from R a and R are each independently Ci _g alkyl, phenyl, or 5- to 7-membered heterocyclyl; wherein the alkyl, phenyl, and heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 R5d;R5c is Ci alkyl or 5- to 7-membered carbocyclyl wherein the alkyl and carbocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 R5d;R5d, at each occurrence, is independently halo, OH, alkoxy, oxo, or alkyl; or alternatively, two adjacent R5d, together with the atoms to which they are attached, form a carbocyclyl moiety;R6a is each independently hydrogen, Ci _g alkyl, haloalkyl, alkoxy, amino, haloalkoxy, hydroxy alkyl, aminoalkyl, or C3.5 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is substituted with 0, 1, 2, or 3 halo, cyano, nitro, amino, or OH; R is each independently hydrogen, halo, cyano, nitro, amino, OH, Ci _g alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, or C3.5 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is substituted with 0, 1, 2, or 3 halo, cyano, nitro, amino, or OH;R7a and R7b are each independently halo, cyano, hydroxy 1, amino, Ci _g alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, or sulfonamide;R8 is each independently halo, cyano, oxo, nitro, OH, NRaRb, Ci _g alkyl, alkoxy, alkylamino, haloalkyl, haloalkoxy, haloaminoalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylsulfonyl, sulfonamide, 3 to 6 membered carbocyclyl, 3 to 6 membered heterocyclyl, 6- to 10-membered aryl, or 5- to 10- membered heteroaryl; or alternatively, two R8 at adjacent positions, together with the atoms to which they are attached, form a carbocyclyl or heterocyclyl; wherein the aryl and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxy 1, amino, Ci _g alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, and sulfonamide; and the carbocyclyl and heterocyclyl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, Ci _6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, and sulfonamide;R9 at each occurrence is independently halo, cyano, nitro, OH, NRaRb, Ci _g alkyl, alkoxy, alkylamino, haloalkyl, haloalkoxy, haloaminoalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylsulfonyl, sulfonamide, 3 to 6 membered carbocyclyl, 3 to 6 membered heterocyclyl, 6- to 10-membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or alternatively, two R9 at adjacent positions, together with the atoms to which they are attached, form a carbocyclyl or heterocyclyl; wherein the aryl and heteroaryl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci _g alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amido, carbamate, and sulfonamide; and the carbocyclyl and heterocyclyl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with one or more groups independently selected from halo, cyano, hydrox...
알파 V 인테그린 억제제로서의 3-치환된 프로피온산본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.여기서A, E, 및 G는 독립적으로 N, O, S, NR6a, CHR6b 또는 CR6b이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;M 및 L은 독립적으로 N 또는 C이며, 단 M 및 L은 둘 다 N인 것은 아니고;X는 0, 1, 또는 2개의 R7b로 치환된 C1-6 알킬렌이고;Z는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)-, 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R7a로 치환되고;n은 1 또는 2의 정수이고;r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;R1은로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R8로 치환되거나;또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환되고;R4는 수소, C1-10 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NRaRb, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb, 또는 NHS(O)nR10이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;R5는 H, R5a, 또는 로부터 선택된 구조 모이어티이고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고, 여기서 알킬 및 카르보시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;R6a는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 또는 C3-5 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 0, 1, 2, 또는 3개의 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 OH로 치환되고;R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, OH, C1-6 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 또는 C3-5 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 0, 1, 2, 또는 3개의 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 OH로 치환되고;R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;R8은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, 니트로, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 위치에서의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;R9는 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 위치에서의 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;R10은 C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;R11은 할로, 시아노, 니트로, OH, 아미노, C1-6 알킬, 알콕시, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환되고;R12, R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 아미노, C1-6 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 3 내지 6원 카르보시클릴, 또는 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되고;Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬, C1-4 시클로알킬, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;Rf는 H, Me, Et, 또는 COOEt이고;Rg는 CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 로부터 선택된다.