ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USEThe invention relates to compounds of Formula (0): wherein Q, A1-A8, R4 and R5 and each has the meaning as described herein. Compounds of Formula (0) and pharmaceutical compositions thereof are useful in the treatment of diseases and disorders in which undesired or over- activation of NF-kB signaling is observed.A compound of Formula 0):or a stereoisomer or salt thereof, wherein:ring A is a monocycle or a fused bicycle;Q is N or C, wherein when Q is N, then the bond between Ai and Q is not a double bond and the bond between Q and A4 is not a double bond;Ai is NR!, S or CR1;A2 is NR2, S or CR2;A3 is N or C;A4 is N; andone, two or three of Ai-A4 are N, wherein:R1 is selected from the group consisting of H, halogen, NRaRb, C1-C3 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C3 alkoxy and 3- 11 membered heterocyclyl, wherein R1 is optionally substituted by F, OH, CN, SH, CH3 or CF3;R2 is selected from the group consisting of H, NRaRb C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, Ci-C alkoxy, phenyl and 3-11 membered heterocyclyl, wherein R2 is optionally substituted by Rc; orR1 and R2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting ofC3-C7 cycloalkyl, phenyl and 3- 11 membered heterocyclyl, wherein the cyclic group is optionally substituted by Rd;R4 is selected from the group consisting of H, Ci-C6 alkyl, CH2F and CH2OH;R5 is 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted by Re or -C(=0)N(Ci-C6 alkyl)2; orR4 and R5 together form a C3-C11 cycloalkyl optionally substituted by Re or a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted by Re;one of A5-A8 is N and the remaining are CR6 or all are CR6; R6, independently at each occurrence, is selected from the group consisting of H, F, CI, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, N02 and N3;Ra is selected from the group consisting of H and Ci-C6 alkyl optionally substituted by C1-C3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3 or CF3;Rb is selected from the group consisting of H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C(0)Rs, phenyl and 3- 11 membered heterocyclyl wherein Rb may be optionally substituted by C1-C3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3 or CF3;Rc and Rd are each independently selected from the group consisting of halogen, -(xVi-CN, -(xV-NOz, -(X^o-i-SFs, -(xVi-OH, -(x i-NHz, -(x i-NCHXR111), Ci_C6 alkyl, Ci_C6 haloalkyl, Ci_C6 heteroalkyl, Ci_C6 alkoxy, Ci_C6 alkylthio, oxo, alkyl, -(XV1-C3-C10 cycloalkyl, -O-C3 C10 cycloalkyl, cycloalkyl, -C(=0)(X1)i-3- l l membered heterocyclyl, -(X1)0-i-C(=Y1)NH2, -(X1)o_i-C(=Y1)N(Rla)(Rlb), -(X1)o-i-C(=Y1)ORla, -(X1)0-i-C(=Y1)OH, -(X1)0_i-N(H)C(=Y1)(Rla), -(X1)o-i-N(Rlb)C(=Y1)(Rla), -(X1)0-1-N(Rlb)C(=Y1)(H), -(X1)0-i-N(H)C(=Y1)ORla, -(x i-SCCOo-iNCHXR11),-(X1)o-i-S(0)o-iNH2, -(X1)0_1-S(-O)(-NRlb)Rla, -(X1)0-1-C(=Y1)Rl1, -(X1)0-i-C(=Y1)H, -(X1)0_i-NHC(=Y1)N(H)(Rla),-(X1)o-i-NHC(=Y1)NH2, -(X1)o_i-NHC(=Y1)N(Rlb)(Rla), -(X1)0_i-N(Rla)C(=Y1)N(H)(Rla), -(X1)o_i-OC(=Y1)H, -(X1)o_i-OC(=Y1)ORla, -(X1)0_i-OP(=Y1)(ORla)(ORlb), -(X1)-SC(=Y1)ORla and -(X1)-SC(=Y1)N(Rla)(Rlb) wherein X1 is selected from the group consisting of d_C6 alkylene, Ci-C6 heteroalkylene, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, C1-C5 alkyleneoxy, C3-C7 cycloalkylene, 3-11 membered heterocyclyl ene and phenyl ene; Rla and Rlb are each independently selected from the group consisting of Ci_C6 alkyl, Ci.Ce haloalkyl, Ci_C6 heteroalkyl, C3_C7 cycloalkyl, (C3_C7 cycloalkylene)Ci_C6 alkyl, 3- 11 membered heterocyclyl, (3-11 membered heterocyclylene)Ci-C6 alkyl, C6 aryl, and (C6-Cio arylene)Ci_C6 alkyl, or Rla and Rlb when attached to the same nitrogen atom are optionally combined to form a 3- 11 membered heterocyclyl comprising 0-3 additional heteroatoms selected from N, O and S; Y1 is O, NRlc or S wherein Rlc is H or Ci_C6 alkyl; wherein any portion of an Rc or Rd substituent, including Rla, Rlb and Rlc, at each occurrence is each independently further substituted by from 0 to 4 R substituents selected from the group consisting of halogen, CN, N02, SF5, OH, NH2, -N(Ci_C6 alkyl)2, -NH(Ci_C6 alkyl), oxo, Ci_C6 alkyl, -(C2-C6 alkynylene)- (3- 11 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is optionally substituted by Re), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci_C6 heteroalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkylthio, C3_C7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclyl, -C(=0)N(H)(Ci_C6 alkyl), -C(=0)N(Ci_C6 alkyl)2, -C(=0)NH2, -C(=0)OCi_C6 alkyl, -C(=0)OH, -N(H)C(=0)(d_C6 alkyl), -N(Ci-C6 alkyl)C(=0)(Ci_C6 alkyl), -N(H)C(=0)OCi_C6 alkyl, -N(Ci_C6 alkyl)C(=0)OCi_C6 (halo)alkyl, -S(0)i-2Ci-C6 alkyl, -N(H)S(0)i_2Ci_C6 alkyl, -N(Ci_C6 alkyl)S(0)i_2Ci-C6 alkyl, -S(0)o-iN(H)(Ci_C6 alkyl), -S(O)0-iN(Ci-C6 alkyl)2, -S(O)0-iNH2, -C(=0)Ci_C6 alkyl, -C(=0)C3-C7 cycloalkyl, -C(=NOH)Ci_C6 alkyl, -C(=NOCi_C6 alkyl)Ci_C6 alkyl, -NHC(=0)N(H)(Ci_C6 alkyl), -NHC(=0)N(Ci_C6 alkyl)2, -NHC(=0)NH2, -N(Ci_C6 alkyl)C(=0)N(H)(Ci-C6 alkyl), -N(Ci_C6 alkyl)C(=0)NH2, -OC(=0)Ci-C6 alkyl, -OC(=0)OCi_C6 alkyl, -OP(=0)(OCi_C6 alkyl)2, -SC(=0)OCi_C6 alkyl and -SC(=0)N(Ci_C6 alkyl)2, wherein any alkyl portion of R is optionally substituted with halogen;Re is selected from the group consisting of halogen, OH, Ci-C6 alkyl and oxo; and Rs is selected from the group consisting of Ci-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl.
알킨일 알코올 및 이용 방법본 발명은 하기 화학식 0의 화합물에 관한 것이다: [화학식 0] 상기 식에서, Q, A1 내지 A8, R4 및 R5는 각각 본원에 기술된 바와 같은 의미를 가진다. 상기 화학식 0의 화합물 및 이의 약학 조성물은, NF-kB 신호전달의 바람직하지 않은 활성화 또는 과-활성화가 관찰되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:[화학식 0]상기 식에서,고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;Q는 N 또는 C이고, 이때 Q가 N이면, A1과 Q 사이의 결합이 이중 결합이 아니고, Q와 A4 사이의 결합이 이중 결합이 아니며;A1은 NR1, S 또는 CR1이고;A2는 NR2, S 또는 CR2이고;A3은 N 또는 C이고;A4는 N이고;A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬,C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나; R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는, 임의적으로 Re 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3-C10 사이클로알킬, -O-C3-C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a),-(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a,-(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C1-C6알킬렌옥시, C3-C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 사이클로알킬, (C3-C7 사이클로알킬렌)C1-C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1-C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10아릴렌)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R1a,R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1-C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴)(이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C3-C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1-C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1-C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.