Heterocyclic compounds and their usesSubstituted bicyclic heteroaryls and compositions containing them, for the treatment of general inflammation, arthritis, rheumatic diseases, osteoarthritis, inflammatory bowel disorders, inflammatory eye disorders, inflammatory or unstable bladder disorders, psoriasis, skin complaints with inflammatory components, chronic inflammatory conditions, including but not restricted to autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosis (SLE), myestenia gravis, rheumatoid arthritis, acute disseminated encephalomyelitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, multiples sclerosis, Sjoegren's syndrome and autoimmune hemolytic anemia, allergic conditions including all forms of hypersensitivity, The present invention also enables methods for treating cancers that are mediated, dependent on or associated with p110 activity, including but not restricted to leukemias, such as Acute Myeloid leukaemia (AML), Myelo-dysplastic syndrome (MDS), myelo-proliferative diseases (MPD), Chronic Myeloid Leukemia (CML), T-cell Acute Lymphoblastic leukaemia (T-ALL), B-cell Acute Lymphoblastic leukaemia (B-ALL), Non Hodgkins Lymphoma (NHL), B-cell lymphoma and solid tumors, such as breast cancer.Compound, it has following structure:or its any pharmacy acceptable salt, wherein:x 1be c or n; x 2be c (r 4) or n; x 3be c (r 5) or n; x 4be c (r 5) or n; x 5be c (r 4) or n; x wherein 2, x 3, x 4and x 5in be no more than two for n; y is nr 7, cr ar a, s or o; n is 0,1,2 or 3;r 2be selected from halogen, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyanic acid, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or ar 3be selected from and contain 0,1,2,3 or 4 and be selected from the atom of n, o and s but contain saturated, fractional saturation or undersaturated 5,6 or 7 yuan of monocycles or 8,9, the 10 or 11 yuan of dicyclos that are no more than an o or s; the available carbon atom of wherein said ring is replaced by 0,1 or 2 oxo group or thio group, and wherein said ring is by 0 or 1 r 2substituting group replaces, and said ring is independently selected from following substituting group replacement by 0,1,2 or 3 in addition: halogen, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyanic acid, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or aor r 3be selected from halogen, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyanic acid, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-nr ac 2-6alkyl or ar 4be h, halogen, nitro, cyanic acid, c in each case independently 1-4alkyl, oc 1-4alkyl, oc 1-4haloalkyl, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl, c (=o) nh 2, c (=o) nhc 1-4alkyl, c (=o) n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl, n (h) c (=o) c 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c (=o) c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl or contain 0,1,2,3 or 4 and be selected from the atom of n, o and s but contain undersaturated 5, the 6 or 7 yuan of monocycles that are no more than an o or s, said ring is selected from following substituting group by 0,1,2 or 3 and replaces: halogen, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl ,-oc 1-4alkyl ,-nh 2,-nhc 1-4alkyl ,-n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; r 5be h, halogen, nitro, cyanic acid, c in each case independently 1-4alkyl, oc 1-4alkyl, oc 1-4haloalkyl, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl or c 1-4haloalkyl; r 6be selected from halogen, cyanic acid, oh, oc 1-4alkyl, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl, oc 1-4alkyl, nh 2, nhc 1-4alkyl, n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl ,-c (=o) or a,-c (=o) n (r a) r a,-n (r a) c (=o) r bwith contain 1,2 or 3 heterocycle that is selected from heteroatomic 5 or 6 yuan of saturated or fractional saturations of n, o and s, wherein said ring is selected from following substituting group by 0,1,2 or 3 and replaces: halogen, cyanic acid, oh, oxo, oc 1-4alkyl, c 1-4alkyl, c 1-3haloalkyl, oc 1-4alkyl, nh 2, nhc 1-4alkyl and n (c 1-4alkyl) c 1-4alkyl; r 7be h, c 1-6alkyl ,-c (=o) n (r a) r a,-c (=o) r bor c 1-4haloalkyl; r 8be selected from and contain 0,1,2,3 or 4 and be selected from the atom of n, o and s but contain saturated, fractional saturation or undersaturated 5,6 or 7 yuan of monocycles or 8,9, the 10 or 11 yuan of dicyclos that are no more than an o or s; the available carbon atom of wherein said ring is replaced by 0,1 or 2 oxo group or thio group, and wherein said ring is by 0 or 1 r 2substituting group replaces, and said ring is independently selected from following substituting group replacement by 0,1,2 or 3 in addition: halogen, c 1-6alkyl, c 1-4haloalkyl, cyanic acid, nitro ,-c (=o) r a,-c (=o) or a,-c (=o) nr ar a,-c (=nr a) nr ar a,-or a,-oc (=o) r a,-oc (=o) nr ar a,-oc (=o) n (r a) s (=o) 2r a,-oc 2-6alkyl nr ar a,-oc 2-6alkyl or a,-sr a,-s (=o) r a,-s (=o) 2r a,-s (=o) 2nr ar a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) r a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) or a,-s (=o) 2n (r a) c (=o) nr ar a,-nr ar a,-n (r a) c (=o) r a,-n (r a) c (=o) or a,-n (r a) c (=o) nr ar a,-n (r a) c (=nr a) nr ar a,-n (r a) s (=o) 2r a,-n (r a) s (=o) 2nr ar a,-nr ac 2-6alkyl nr ar awith-...
헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도일반적인 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 골관절염, 염증성 장질환, 염증성 안질환, 염증성 또는 불안정성 방광질환, 건선, 염증성 요소를 갖는 피부 호소증상, 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창(SLE), 중증 근무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈, 모든 형태의 과민증을 포함하는 알레르기성 용태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 만성 염증성 용태의 치료를 위한 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 이들을 포함하는 조성물. 본 발명은 또한 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML) 골수-이형성 증후군(MDS) 골수-증식성 질환(MPD) 만성 골수성 백혈병(CML) T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL) B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL) 비 호지킨 림프종(NHL) B-세포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 P110δ 활성에 매개되거나, 의존하거나 이에 연관된 암의 치료를 위한 방법을 가능하게 한다.다음 구조를 가지는 화합물:[이미지]또는 이의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염,여기서:X1은 C 또는 N이고; X2는 C(R4) 또는 N이고;X3는 C(R5) 또는 N이고;X4는 C(R5) 또는 N이고;X5는 C(R4) 또는 N이고; 여기서 X2, X3, X4 및 X5 중 둘 이하가 N이고; Y는 NR7, CRaRa, S 또는 O이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R1은 H, 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa, -NRaC2-6알크CO2Ra, -NRaC2-6알크SO2Rb, -CH2C(=O)Ra, -CH2C(=O)ORa, -CH2C(=O)NRaRa, -CH2C(=NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(=O)Ra, -CH2OC(=O)NRaRa, -CH2OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2OC2-6알크NRaRa, -CH2OC2-6알크ORa, -CH2SRa, -CH2S(=O)Ra, -CH2S(=O)2Rb, -CH2S(=O)2NRaRa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2N(Ra)S(=O)2NRaRa, -CH2NRaC2-6알크NRaRa, -CH2NRaC2-6알크ORa, -CH2NRaC2-6알크CO2Ra 및 -CH2NRaC2-6알크SO2Rb에서 선택되고; 또는 R1은 N, O 및 S에서 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하지만 한 개 초과의 O 또는 S 원자를 포함하지 않으며, 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa에서 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 직접-결합, C1-4알크-연결, OC1-2알크-연결, C1-2알크O-연결, N(Ra)-연결 또는 O-연결 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이사이클릭 고리이고, 여기서 고리의 가용한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의하여 추가로 치환되고, 여기서 고리는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라디닐, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실에서 선택되는 0 또는 1개의 직접 결합, SO2 연결,-C(=O) 연결 또는 CH2 연결 그룹에 의하여 추가로 치환되고, 이들 모두는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, 및 -N(Ra)C(=O)Ra에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 그룹에 의하여 더욱 치환되고;R2는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa에서 선택되고; R3는 N, O 및 S에서 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하지만 한 개 초과의 O 또는 S 원자를 포함하지 않는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이사이클릭 고리에서 선택되고, 여기서 고리의 가용한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의하여 치환되고, 여기서 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의하여 치환되고, 고리는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa에서 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환되고; 또는 R3는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa 및 -NRaC2-6알크ORa에서 선택되고;R4는, 독립적으로, 각 경우에, H, 할로, 니트로, 시아노, C1-4알크, OC1-4알크, OC1-4할로알크, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크,-C(=O)NH2,-C(=O)NHC1-4알크,-C(=O)N(C1-4알크)C1-4알크, N(H)C(=O)C1-4알크, N(C1-4알크)C(=O)C1-4알크, C1-4할로알크 또는 N, O 및 S에서 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하지만 한 개 초과의 O 또는 S를 포함하지 않으며, 할로, C1-4알크, C1-3할로알크, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -N(C1-4알크)C1-4알크에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 치환된 불포화 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 고리이고;R5는, 독립적으로, 각 경우에, H, 할로, 니트로, 시아노, C1-4알크, OC1-4알크, OC1-4할로알크, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크 또는 C1-4할로알크이고; R6는 할로, 시아노, OH, OC1-4알크, C1-4알크, C1-3할로알크, OC1-4알크, NH2, NHC1-4알크, N(C1-4알크)C1-4알크, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)Ra, -N(Ra)C(=O)Rb 및 N, O 및 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릭 고리에서 선택되고, 여기서 고리는 할로, 시아노, OH, 옥소, OC1-4알크, C1-4알크, C1-3할로알크, OC1-4알크, NH2, NHC1-4알크 및 N(C1-4알크)C1-4알크에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 치환되고;R7은 H, C1-6알크, -C(=O)N(Ra)Ra, -C(=O)Rb 또는 C1-4할로알크이고;R8는 N, O 및 S에서 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하지만 한 개 초과의 O 또는 S를 포함하지 않는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이사이클릭 고리에서 선택되고, 여기서 고리의 가용한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 그룹에 의하여 치환되고, 여기서 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의하여 치환되고, 고리는 할로, C1-6알크, C1-4할로알크, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, ...