Site specific homogeneous with ksp inhibitorsThe invention relates to site specific homogeneous binder drug conjugates of kinesin spindle protein inhibitors, to active metabolites of these conjugates, to processes for preparing these conjugates,to the use of these conjugates for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to the use of these conjugates for preparing medicaments for treatment and/or prevention of diseases, in particularhyperproliferative and/or angiogenic disorders such as, for example, cancer diseases. Such treatments can be carried out as monotherapy or else in combination with other medicaments or further therapeutic measures.The conjugate of combination or derivatives thereof and one or more active compound molecules, the active compound molecule it is spindle driving protein inhibitor, it is connected to combination via connector l, its center tap l is connected to the glutamy of combination amine side chain, wherein 1 to 5 spindle driving protein inhibitor is connected to connector l, wherein being connected to the spindle driving of connector l protein inhibitor is compound and its salt, solvate, the salt and epimer of solvate with following formula (iia)：whereinx1represent n, x2represent n and x3represent c；orx1represent n, x2represent c and x3represent n；orx1represent ch or cf, x2represent c and x3represent n；orx1represent nh, x2represent c and x3represent c；orx1represent ch or cf, x2represent n and x3represent c；(wherein x1represent ch, x2represent c and x3it is preferable to represent n)r1representative-h ,-l-#1 ,-mod or-(ch2)0-3z,wherein-l-#1 represents connector and #1 represents the key for being connected to combination or derivatives thereof,wherein-mod represents implication as defined below,wherein z representatives-h, halogen ,-oy3、-sy3、-nhy3,-c (=o)-ny1y2or-c (=o)-oy3,wherein y1and y2representative-h ,-nh independently of one another2、-(ch2ch2o)0-3-(ch2)0-3z ' (such as-(ch2)0-3z ') or-ch (ch2w) z ',wherein y3representative-h or-(ch2)0-3z ',wherein z ' representatives-h ,-nh2、-so3h ,-cooh ,-nh-c (=o)-ch2-ch2-ch(nh2) cooh or-(c (=o)-nh- chy4)1-3cooh,wherein w representative-h or-oh,wherein y4represent optionally by-nhc (=o)-nh2substituted straight or branched c1-6alkyl, or represent optionally by-nh2 substituted aryl or benzyl；r2representative-h ,-l-#1 ,-mod ,-c (=o)-chy4-nhy5or-(ch2)0-3z,wherein-l-#1 represents connector and #1 represents the key for being connected to combination or derivatives thereof,wherein-mod represents implication as defined below,wherein z representatives-h, halogen ,-oy3、-sy3、nhy3,-c (=o)-ny1y2or-c (=o)-oy3,wherein y1and y2representative-h ,-nh independently of one another2or-(ch2)0-3z ', andwherein y3representative-h or-(ch2)0-3z ',wherein z ' representatives-h ,-so3h、-nh2or-cooh,wherein y4represent optionally by-nhc (=o)-nh2substituted straight or branched c1-6- alkyl, or represent optionally by-nh2 substituted aryl or benzyl,wherein y5representative-h or-c (=o)-chy6-nh2,wherein y6represent straight or branched c1-6- alkyl；r4representative-h ,-l-#1 ,-c (=o)-chy4-nhy5or-(ch2)0-3z,wherein-l-#1 represents connector and #1 represents the key for being connected to combination or derivatives thereof,wherein z representatives-h ,-oy3、-sy3、-nhy3,-c (=o)-ny1y2or-c (=o)-oy3,wherein y1and y2representative-h ,-nh independently of one another2or-(ch2)0-3z ',wherein y3representative-h or-(ch2)0-3z ',wherein z ' representatives-h ,-so3h、-nh2or-cooh；wherein y4represent optionally by-nhc (=o)-nh2substituted straight or branched c1-6alkyl, or represent optionally by-nh2 substituted aryl or benzyl, andwherein y5representative-h or-c (=o)-chy6-nh2,wherein y6represent straight or branched c1-6- alkyl,orr4representr21- (c=o)(0-1)-(p3)(0-2)-p2-nh-ch(ch2c (=o)-nh2)-c (=o)-orr21- (c=o)(0-1)-(p3)(0-2)-p2-nh-ch(ch2cooh)-c (=o)-or cathepsin cleavable moiety r21- (c=o)(0-1)-(p3)(1-2)- p2-,wherein r21represent h, c1-10- alkyl-, c5-10- aryl-or c6-10- aralkyl-, c5-10- miscellaneous alkyl-, c1-10- alkyl-o- c6-10- aryl-, c5-10- heterocyclylalkyl-, heteroaryl-, heteroaryl-alkyl-, c1-10- alkoxy-, c6-10- aryloxy group-or c6-10- aralkoxy-, c5-10- miscellaneous alkoxy-, c1-10- alkyl-o-c6-10- aryloxy group-, c5-10(they can for-heterocyclylalkoxy groups group by-nh2,-nh- alkyl ,-n (alkyl)2,-nh-c (=o)-alkyl, n (alkyl)-c (=o)-alkyl ,-so3h ,-s (=o)2nh2,-s (=o)2- n (alkyl)2,-cooh ,-c (=o)-nh2,-c (=o)-n (alkyl)2or-oh substitutions are one or more it is secondary) ,-h or group-(o)x-(ch2ch2o)y-r22,wherein x is 0 or 1, andwherein v is 1 to 20 number,wherein r22representative-h ,-alkyl (preferably c1-12- alkyl) ,-ch2-cooh、-ch2-ch2- cooh or-ch2-ch2-nh2；wherein p2 is selected from following amino acid：gly、pro、ala、val、nva、leu、ile、met、phe、tyr、trp、ser、 thr, cys, asn, gln, asp, glu, lys, arg, citrulling and his；wherein p3 is independently selected from following amino acid：gly、pro、ala、val、nva、leu、ile、met、phe、tyr、 the corresponding n- alkyl amino acids of trp, ser, thr, cys, asn, gln, asp, glu, lys, arg, citrulling and his or a kind of, it is preferred that n- methylamino acids；as defined above in the case of there are more than one amino acid p3, p3 can have identical or different amino acid；orr2and r4representative-the ch that (wherein forms pyrrolidine ring) together2-chr10- or-chr10-ch2-,wherein r10representative-h, halogen (preferably-f or-cl) ,-nh2、-so3h、-cooh、-sh、c1-4- alkyl, halo-c1-4- alkane base, c1-4- alkoxy, the c of hydroxyl substitution1-4- alkyl ,-c (=o)-o- (c1-4- alkyl) or-oh, and wherein in pyrrolidine ring hydrogen atom on secondary amino group can be by r21- c (=o)-p3(0-2)-p2-nh-ch(ch2c (=o)-nh2)-c (=o)-sig- replacemen...
KSP 억제제의 표적화된 접합체 본 발명은 키네신 스핀들 단백질 억제제의 부위 특이적 균질한 결합제 약물 접합체, 이들 접합체의 활성 대사물, 이들 접합체를 제조하는 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들 접합체의 용도 및 질환, 특히 과다증식성 및/또는 혈관신생 장애 예컨대, 예를 들어, 암 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 이들 접합체의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료는 단독요법으로서 또는 달리 다른 의약 또는 추가의 치료적 조치와 조합되어 수행될 수 있다.결합제 또는 그의 유도체와 하나 이상의 활성 화합물 분자의 접합체이며, 활성 화합물 분자가 링커 L을 통해 결합제에 부착되어 있는 키네신 스핀들 단백질 억제제이고, 링커 L이 결합제의 글루타민 측쇄에 부착되어 있고, 1 내지 5개의 키네신 스핀들 단백질 억제제가 링커 L에 부착되어 있고, 링커 L에 부착되어 있는 키네신 스핀들 단백질 억제제가 하기 화학식 (IIa)를 갖는 것인 접합체, 및 그의 염, 용매화물, 용매화물의 염, 및 에피머.[이미지]여기서X1은 N을 나타내고, X2는 N을 나타내고 X3은 C를 나타내거나; 또는X1은 N을 나타내고, X2는 C를 나타내고 X3은 N을 나타내거나; 또는X1은 CH 또는 CF를 나타내고, X2는 C를 나타내고 X3은 N을 나타내거나; 또는X1은 NH를 나타내고, X2는 C를 나타내고 X3은 C를 나타내거나; 또는X1은 CH 또는 CF를 나타내고, X2는 N을 나타내고 X3은 C를 나타내고(X1은 CH를 나타내고, X2는 C를 나타내고 X3은 N을 나타내는 것이 바람직함);R1은 -H, -L-#1, -MOD 또는 -(CH2)0-3Z를 나타내며,여기서 -L-#1은 링커를 나타내고 #1은 결합제 또는 그의 유도체에 대한 결합을 나타내고,여기서 -MOD는 하기 정의된 바와 같이 나타내어지고,여기서 Z는 -H, 할로겐, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 또는 -C(=O)-OY3을 나타내고,여기서 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -H, -NH2, -(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z' (예를 들어 -(CH2)0-3Z') 또는 -CH(CH2W)Z'를 나타내고,여기서 Y3은 -H 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Z'는 -H, -NH2, -SO3H, -COOH, -NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH 또는 -(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOH를 나타내고,여기서 W는 -H 또는 -OH를 나타내고,여기서 Y4는 -NHC(=O)-NH2에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 -NH2에 의해 임의로 치환되는 아릴 또는 벤질을 나타내고;R2는 -H, -L-#1, -MOD, -C(=O)-CHY4-NHY5 또는 -(CH2)0-3Z를 나타내며,여기서 -L-#1은 링커를 나타내고 #1은 결합제 또는 그의 유도체에 대한 결합을 나타내고,여기서 -MOD는 하기 정의된 바와 같이 나타내어지고,여기서 Z는 -H, 할로겐, -OY3, -SY3, NHY3, -C(=O)-NY1Y2 또는 -C(=O)-OY3을 나타내고,여기서 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -H, -NH2 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Y3은 -H 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Z'는 -H, -SO3H, -NH2 또는 -COOH를 나타내고;여기서 Y4는 -NHC(=O)-NH2에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 -NH2에 의해 임의로 치환되는 아릴 또는 벤질을 나타내고,여기서 Y5는 -H 또는 -C(=O)-CHY6-NH2를 나타내고,여기서 Y6은 선형 또는 분지형 C1-6-알킬을 나타내고;R4는 -H, -L-#1, -C(=O)-CHY4-NHY5 또는 -(CH2)0-3Z를 나타내며,여기서 -L-#1은 링커를 나타내고 #1은 결합제 또는 그의 유도체에 대한 결합을 나타내고,여기서 Z는 -H, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 또는 -C(=O)-OY3을 나타내고,여기서 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -H, -NH2 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Y3은 -H 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Z'는 -H, -SO3H, -NH2 또는 -COOH를 나타내고;여기서 Y4는 -NHC(=O)-NH2에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 -NH2에 의해 임의로 치환되는 아릴 또는 벤질을 나타내고,여기서 Y5는 -H 또는 -C(=O)-CHY6-NH2를 나타내고,여기서 Y6은 선형 또는 분지형 C1-6-알킬을 나타내거나,또는R4는 R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)- 또는 R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(=O)-의 기 또는 카텝신 절단가능한 기 R21-(C=O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-를 나타내며,여기서 R21은 H, C1-10-알킬-, C5-10-아릴- 또는 C6-10-아르알킬-, C5-10-헤테로알킬-, C1-10-알킬-O-C6-10-아릴-, C5-10-헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-알킬-, C1-10-알콕시-, C6-10-아릴옥시- 또는 C6-10-아르알콕시-, C5-10-헤테로알콕시-, C1-10-알킬-O-C6-10-아릴옥시-, C5-10-헤테로시클로알콕시 기 (-NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-C(=O)-알킬, N(알킬)-C(=O)-알킬, -SO3H, -SO2NH2, -S(O)2-N(알킬)2, -COOH, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(알킬)2, 또는 -OH로 1회 이상 치환될 수 있음), -H 또는 기 -(O)x-(CH2CH2O)y-R22를 나타내고,여기서 x는 0 또는 1이고여기서 v는 1 내지 20의 수이고,여기서 R22는 -H, -알킬 (바람직하게는 C1-12-알킬), -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, 또는 -CH2-CH2-NH2를 나타내고;여기서 P2는 Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, 시트룰린 및 His로부터 선택된 아미노산이고;여기서 P3은 Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, 시트룰린 및 His로부터 독립적으로 선택된 아미노산 또는 상응하는 N-알킬 아미노산, 바람직하게는 N-메틸 아미노산 중 하나이고; 1개 초과의 아미노산 P3이 있는 경우에, P3은 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 또는 상이한 아미노산을 가질 수 있거나;또는R2 및 R4는 함께 (피롤리딘 고리를 형성함) -CH2-CHR10- 또는 -CHR10-CH2-를 나타내며,여기서 R10은 -H, 할로겐 (바람직하게는 -F 또는 -Cl), -NH2, -SO3H, -COOH, -SH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시 치환된 C1-4-알킬, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 또는 -OH를 나타내고, 여기서 피롤리딘 고리 내의 2급 아미노 기의 수소 원자는 R21-C(=O)-P3(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-SIG-에 의해 대체될 수 있고;여기서 L-#1은 링커를 나타내고 #1은 결합제 또는 그의 유도체에 대한 결합을 나타내고,여기서 P2는 Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, 시트룰린 및 His로부터 선택된 아미노산이고;여기서 P3은 Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, 시트룰린 및 His로부터 독립적으로 선택된 아미노산 또는 상응하는 N-알킬 아미노산, 바람직하게는 N-메틸 아미노산 중 하나이고; 1개 초과의 아미노산 P3이 있는 경우에, P3은 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 또는 상이한 아미노산을 가질 수 있고;여기서 -SIG는 -C(=O)-SIG 결합의 절단 시 유리 2급 아민을 제공하는 자기 희생적 기이고; A는 -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH- 또는 -C(=N-NH2)-를 나타내고;R3은 -L-#1, -MOD 또는 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 기, 바람직하게는 C1-10-알킬, C6-10-아릴 또는 C6-10-아르알킬, C5-10-헤테로알킬, C1-10-알킬-O-C6-10-아릴 또는 C5-10-헤테로시클로알킬 기를 나타내며 이는 1-3개의 -OH 기, 1-3개의 할로겐 원자, 1-3개의 할로겐화 알킬 기 (각각 1-3개의 할로겐 원자를 가짐), 1-3개의 O-알킬 기, 1-3개의 -SH 기, 1-3개의 -S-알킬 기, 1-3개의 -O-C(=O)-알킬 기, 1-3개의 -O-C(=O)-NH-알킬 기, 1-3개의 -NH-C(=O)-알킬 기, 1-3개의 -NH-C(=O)-NH-알킬 기, 1-3개의 -S(=O)n-알킬 기, 1-3개의 -S(=O)2-NH-알킬 기, 1-3개의 -NH-알킬 기, 1-3개의 -N(알킬)2 기, 1-3개의 -NH((CH2CH2O)1-20H) 기, 1-3개의 -NH2 기 또는 1-3개의 -(CH2)0-3Z 기에 의해 치환될 수 있고,여기서 -L-#1은 링커를 나타내고 #1은 결합제 또는 그의 유도체에 대한 결합을 나타내고,여기서 -MOD는 하기 정의된 바와 같이 나타내어지고,여기서 n은 0, 1 또는 2를 나타내고,여기서 Z는 -H, 할로겐, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 또는 -C(=O)-OY3을 나타내고,여기서 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -H, -NH2 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고여기서 Y3은 -H, -(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)-CH3)Z', -(CH2)0-3-CH(NH2)Z' 또는 -(CH2)0-3Z'를 나타내고,여기서 Z'는 -H, -SO3H, -NH2 또는 -COOH를 나타내고R5는 -L-#1, H, -MOD, -NH2, -NO2, 할로겐 (특히 -F, -Cl, -Br), -CN, -CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, -SH 또는 -(CH2)0-3Z를 나타내며,여기서 Z는 -H, -OY3, -SY3, 할로겐, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 또는 -C(=O)-OY3을 나타내고,여기서 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -H, -NH...