Colchinol derivatives as vascular damaging agentsThe invention relates to the compounds of formula (I): wherein X is -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, or -CH(R)- wherein R is hydrogen, hydroxy, C1-7alkoxy, -OR or -NRR (wherein R is a group -YR (wherein Y is a direct bond, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O, -C(O)NR-, -SO2- or -SO2NR- (wherein R and R, which may be the same or different, each independently represents hydrogen, C1-3alkyl or C1-3alkoxyC2-3alkyl) and R is as defined herein, and R includes hydrogen; R, R and R are as defined herein and are preferably methyl; R, R and R are as defined herein with the proviso that R is not hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, -OPO3H2, -O-C1-7alkanoyl or benzyloxy; and salts thereof. In the manufacture of a medicament for use in the production of a vascular damaging effect in warm-blooded animals such as humans. The present invention further relates to compounds of the formula (I), pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and to a method of treatment using the compounds to produce a vascular damaging effect in a warm-blooded animal such as a human. The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof may be useful in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.The compound or its salt of formula i, its pharmacologically acceptable salt, solvate or hydrate or its prodrug are used in warm-blooded animal such as human body producing application in the medicine of angiolysis effect in preparation: wherein x be-c (o)-,-c (s)-,-c=noh or-ch (r 7)-, be r wherein 7be hydrogen, hydroxyl, c 1-7alkoxyl group ,-or 8or nr 8r 9(r wherein 8be group-y 1r 10(y wherein 1be a direct valence link ,-c (o)-,-c (s)-,-s-, c (o) o-,-c (o) nr 11-,-so 2-or-so 2n 12-(r wherein 11and r 12identical or different, represent hydrogen, c independently of one another 1-3alkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl) and r 10be selected from one of following 9 groups of groups: 1) hydrogen, c 1-7alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 1-4alkyl y 8c 1-4alkyl, wherein y 8be defined as follows, or phenyl, (described alkyl, cycloalkyl, alkyl y 8alkyl or phenyl can have one or more following substituting groups that are selected from: halogen, amino, c 1-4alkylamino, two (c 1-4alkyl) amino, hydroxyl, carboxyl, formamyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4alkyl sulphinyl, c 1-4alkyl sulphonyl, c 1-4alkoxycarbonyl amino, c 1-4alkyloyl, phenyl, nitro, sulfate radical, phosphate radical, z 1(wherein 1expression has 1-2 heteroatomic 5-6 unit's saturated heterocyclyl (linking to each other by carbon or nitrogen), and described heteroatoms is independently selected from o, s and n, and this heterocyclic radical can have 1 or 2 and be selected from following substituting group: oxo, hydroxyl, halogen, c 1-4alkyl, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4aminoalkyl group, c 1-7alkyloyl, cyano group c 1-4alkyl, c 1-4alkoxy c 1-4alkyl, c 1-4alkyl sulphonyl c 1-4alkyl and z 2(z wherein 2be to have 1-2 heteroatomic 5-6 unit's saturated heterocyclyl (linking to each other through carbon or nitrogen), this heteroatoms is selected from o, s and n, and this heterocyclic radical has 1 or 2 and is selected from following substituting group: oxo, hydroxyl, halogen, c 1-4alkyl, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4aminoalkyl group, c 1-7alkyloyl, cyano group c 1-4alkyl, c 1-4alkoxy c 1-4alkyl and c 1-4alkyl sulphonyl c 1-4alkyl)), c 1-4alkyl z 1(z wherein 1as defined herein) and group-y 2r 13(y wherein 2be-nr 14c (o)-or-o-c (o)-(r wherein 14expression hydrogen, c 1-3alkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl) and r 13be c 1-7alkyl, c 3-7cycloalkyl or radicals r 15, r wherein 15be phenyl or have the heteroatomic 5-10 of 1-4 unit aromatic heterocyclic radical (linking to each other) by carbon or nitrogen, this heteroatoms is independently selected from o, n and s, described phenyl or aromatic heterocyclic radical can have one or more substituting groups, and this substituting group is selected from hydroxyl, nitro, halogen, amino, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4aminoalkyl group, c 1-4alkylamino, c 1-4hydroxy alkoxy base, carboxyl, cyano group ,-conr 16r 17with-nr 18cor 19(r wherein 16, r 17, r 18and r 19identical or different, represent hydrogen, c respectively 1-3alkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl))); 2) r 15, r wherein 15as defined herein; 3) c 2-7alkenyl r 15(r wherein 15as defined herein); 4) c 3-7alkynyl r 15(r wherein 15as defined herein)); 5) z 1(z wherein 1as defined herein); 6) c 1-7alkyl z 1(z wherein 1as defined herein); 7) c 1-7alkyl y 8z 1(z wherein 1as defined herein and y 8be-c (o)-,-nr 59c (o)-,-nr 59c (o) c 1-4alkyl-,-c (o) nr 60-or-c (o) nr 60c 1-4alkyl-, (r wherein 59and r 60can be identical or different, represent hydrogen, c respectively 1-3alkyl, c 1-3hydroxyalkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl)); 8) (c 1-7alkyl) cy 9z 3(wherein c is 0 or 1, z 3be amino acid based and y 9be direct key ,-c (o)-or-nr 61-(r wherein 61be hydrogen, c 1-3alkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl)); with 9) c 1-7alkyl r 15(r wherein 15as defined herein); and r 9be hydrogen, c 1-7alkyl or c 3-7cycloalkyl, described alkyl or cycloalkyl can have one or more c of being selected from 1-4the substituting group of alkoxyl group and phenyl); r 1, r 2and r 3be independently respectively: hydrogen, po 3h 2, sulfate radical, c 3-7cycloalkyl, c 2-7alkenyl, c 2-7alkynyl, c 1-7alkyloyl, radicals r 20c 1-7alkyl (r wherein 20be to have one or more c of being selected from 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4aminoalkyl group and c 1-4the substituent phenyl of hydroxy alkoxy base), c 1-7alkyl or c 1-7alkyl sulphonyl (described alkyl or alkyl sulphonyl can have one or more following substituting groups that are selected from:halogen, amino, c 1-4alkylamino, two (c 1-4alkyl) amino, hydroxyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4alkyl sulphinyl, c 1-4alkyl sulphonyl, c 1-4alkoxycarbonyl amino, c 1-4alkyloyl, carboxyl, phenyl, nitro, sulfate radical, phosphate radical and group-y 2r 21(y wherein 2be-nr 22c (o)-or-o-c (o)-(r wherein 22expression hydrogen, c 1-3alkyl or c 1-3alkoxy c 2-3alkyl) and r 21be c 1-7alkyl, c 3-7cycloalkyl or radicals r 23, r wherein 23be phenyl or have the heteroatomic 5-10 of 1-4 unit aromatic heterocyclic radical (linking to each other) through carb...
혈관 손상제로서 콜치놀 유도체본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 I  상기 식 중, X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH 또는 -CH(R7)-(식중, R7은 수소, 히드록시, C1∼7알콕시, -OR8 또는 -NR8R9임(식중, R8은 -Y1R 10임(식중, Y1은 직접 결합 -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR11-, -SO2- 또는 -SO2NR12-임(식중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3 알킬임)이고, R10은 본원에 정의한 바와 같으며, R9는 수소를 포함함)))이고 ; R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같은 것으로서 바람직하게는 메틸이며 ; R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같은 것으로서, 단 R5는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, -OPO3H2, -O-C1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다. 본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 및 류마티스성 관절염을 포함하는 다수의 질환 상태를 치료하는데에 유용할 수 있다.인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는데에 사용하는 약물의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 전구체 약물의 용도. 화학식 Ⅰ [이미지] 상기 식중, X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R7)-(식중, R7은 수소, 히드록시, C1∼7알콕시, -OR8 또는 -NR8R9(식중, R8은 -Y1 R10기(식중, Y1은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR11-, -SO2- 또는 -SO2NR12-(식중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3 알킬임)이고, R10은 이하 9개의 군, 즉 1) 수소, C1∼7알킬, C3∼7시클로알킬, C1∼4알킬Y8C1∼4 알킬(식중, Y8은 이하 정의된 바와 같음), 또는 페닐 (상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y8알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음: 할로게노, 아미노, C1∼4알킬아미노, 디(C1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C1∼4알콕시, C1∼4알킬설파닐, C1∼4알킬설포닐, C1∼4 알콕시카보닐아미노, C1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z1(식중, Z1은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서, 상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1∼4알킬, C1∼4히드록시알킬, C1∼4알콕시, C1∼4아미노알킬, C1∼7알카노일, 시아노C1∼4알킬, C1∼4알콕시C1∼4알킬, C1∼4알킬설포닐C1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z2(식중, Z2는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1∼4알킬, C1∼4히드록시알킬, C1∼4알콕시, C1∼4아미노알킬, C1∼7알카노일, 시아노C1∼4알킬, C1∼4알콕시C1∼4알킬 및 C1∼4알킬설포닐C1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음), C1∼4알킬Z1(식중, Z1은 상기 정의한 바와 같음), 및 -Y2R13기(식중, Y2는 -NR14C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R14 는 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬)이고, R13은 C1∼7알킬, C3∼7 시클로알킬 또는 R15기(식중, R15기는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, C1∼4알콕시, C1∼4히드록시알킬, C1∼4아미노알킬, C1∼4알킬아미노, C1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR16R17 및 -NR18COR19(식중, R 16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3 알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ; 2) 상기 정의한 바와 같은 R15; 3) C2∼7알케닐R15(식중, R15는 상기 정의한 바와 같음); 4) C3∼7알키닐R15(식중, R15는 상기 정의한 바와 같음); 5) Z1(식중, Z1은 상기 정의한 바와 같음); 6) C1∼7알킬Z1(식중, Z1은 상기 정의한 바와 같음); 7) C1∼7알킬Y8Z1(식중, Z1은 상기 정의한 바와 같으며, Y8 은 -C(O)-, -NR59C(O)-, -NR59C(O)C1∼4알킬, -C(O)NR60- 또는 -C(O)NR60 C1∼4알킬(식중, R59 및 R60은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1∼3알킬, C1∼3히드록시알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)임); 8) (C1∼7알킬)cY9Z3(식중, c는 0 또는 1, Z3은 아미노산기이고 Y9는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR61-(식중, R61은 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3 알콕시C2∼3알킬임)임); 및 9) C1∼7알킬R15(식중, R15는 상기 정의한 바와 같음)이고, R9는 수소, C1∼7알킬 또는 C3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, PO3H2, 설페이트, C3∼7시클로알킬, C2∼7알케닐, C2∼7 알키닐, C1∼7알카노일, R20C1∼7알킬기(식중, R20은 C1∼4알킬, C1∼4알콕시, C1∼4아미노알킬 및 C1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C1∼7알킬 또는 C1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C1∼4알킬아미노, 디(C1∼4알킬)아미노, 히드록시, C1∼4알콕시, C1∼4알킬설파닐, C1∼4 알킬설포닐, C1∼4알콕시카보닐아미노, C1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y2R21기(식중, Y2는 -NR22C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R22 는 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)이고, R21은 C1∼7알킬, C3∼7시클로알킬 또는 R23기임(식중, 상기 R23은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, C1∼4알콕시, C1∼4히드록시알킬, C1∼4아미노알킬, C1∼4알킬아미노, C1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR24R25 및 -NR26COR27(상기 식중, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3 알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R1, R2 및 R3중 2개 이상은 C1∼7 알킬이고; R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -OPO3H2, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, 히드록시, C1∼7알콕시, C1∼7알카노일, C1∼7티오알콕시, C 1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C1∼4알킬아미노, 디(C1∼4알킬)아미노, 히드록시, C1∼4 알콕시, C1∼4알킬설파닐, C1∼4알킬설포닐, C1∼4알콕시카보닐아미노, C1∼4 알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y3R28기(상기 식중, Y3은 -NR29 C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R29는 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)이고, R28은 C1∼7알킬, C3∼7시클로알킬 또는 R30기(상기 R30은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, C1∼4알콕시, C1∼4히드록시알킬, C1∼4아미노알킬, C1∼4알킬아미노, C1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR31R32 및 -NR31COR32(상기 식중, R31, R32, R33 및 R34는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며, 및 -Y4R35기(상기 식중, Y4는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -NR36-, -C1∼4알킬NR36-, -C1∼4알킬C(O)-, -NR37C(O)-, -OC(O)O-, - C(O)NR38- 또는 -NR39C(O)O-(상기 식중, R36, R37, R38 및 R39는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)이고, R35 는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C1∼7알킬, C1∼7알콕시, C1∼7알카노일, C1∼7알킬아미노, 디(C1∼7알킬)아미노, 아미노C1∼7알킬아미노, C1∼7알킬아미노C1∼7알킬아미노, C1∼7알카노일아미노C 1∼7알킬, 디(C1∼7알킬)아미노C1∼7알킬아미노, C1∼7알킬포스페이트, C1∼7 알킬포스포네이트, C1∼7알킬카바모일C1∼7알킬 (상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은, 할로게노, 아미노, C1∼4알킬아미노, 디(C1∼4알킬)아미노, 히드록시, C1∼4히드록시알킬, C1∼4알콕시, C1∼4알킬설파닐, C1∼4알킬설포닐, C1∼4 알콕시카보닐아미노, C1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y5R40기(상기 식중, Y5는 -NR41C(O)-, -C(O)NR42-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R41 및 R42는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C1∼3알킬 또는 C1∼3알콕시C2∼3알킬임)이고, R40은 C1∼7알킬, C3∼7시클로알킬, 카복시C1∼7알킬 또는 R43기로서, 상기 R43은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, C1∼4알콕시, C1∼4히드록시알킬, C1∼4아미노알킬, C1∼4 알킬아미노, C1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR44R45 및 -NR...