Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptorsThe present invention provides the tricyclic 1,4- benzodiazepines of new logical formula (I)Ketone derivatives and pharmaceutical composition containing them.In addition, additionally providing formula (I) compound for treating and/or preventing illness relevant to the change of glutamic acid signal transduction and/or function and/or the illness that can be influenced by the change of glutamate levels or signal transduction in mammals and containing their pharmaceutical composition.The tricyclic 1,4- benzodiazepine of formula (I)Ketone derivatives can be used as the regulator of the nervous system receptors sensitive to glutamic acid, especially as the regulator of metabotropic glutamate receptor (mGluR), this makes them particularly suitable for the treatment and/or prevention of acute and chronic nerve and/or phrenoblabia.The present invention also provides the tricyclic 1,4- benzodiazepines of the formula (I) of the positive allosteric modulators as metabotropic glutamate receptor (mGluR) regulator, particularly the positive allosteric modulators of mGluR, more specifically mGluR3Ketone derivatives.Being used as compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate or the prodrug of the logical formula (i) of drug:wherein:x1、x2and x3it is c or n independently of one another；respectivelyit is independently singly-bound or double bond, the adjacent key of any two of themin at least one be singly-bound；z is o, s or n (- rz)；rzselected from hydrogen, c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl, c2-c10alkynyl, aryl, heteroaryl, naphthenic base and heterocyclylalkyl, wherein the aryl, the heteroaryl, the naphthenic base and the heterocyclylalkyl are respectively optionally independently selected by one or more from following group replaces：c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl, c2-c10alkynyl, halogen, c1-c10halogenated alkyl ,-cn ,-oh ,-o (c1-c10alkyl) ,-(c1-c10alkylidene)-oh ,-(c1-c10alkylidene)-o (c1-c10alkyl) ,-nh2、-nh(c1-c10alkane base) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl), naphthenic base and heterocyclylalkyl, and further, if rzit is c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl or c2-c10alkynyl, then the alkyl, the alkenyl or the alkynyl are optionally by one or more independent ground is selected from following group and replaces：halogen, c1-c10halogenated alkyl ,-cn ,-oh ,-o (c1-c10alkyl) ,-nh2、-nh(c1-c10 alkyl) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl), naphthenic base and heterocyclylalkyl；each r1it is independently group-l1-r11；each l1independently selected from key, c1-c10alkylidene, c2-c10alkylene group and c2-c10alkynylene, wherein the alkylidene, institute it states alkylene group and the alkynylene and is respectively optionally independently selected by one or more from following group substitution：halogen, c1- c10halogenated alkyl ,-cn ,-or12、-nr12r12、-cor12、-coor12、-ocor12、-conr12r12、-nr12cor12、-sr12、- sor12、-so2r12、-so2nr12r12with-nr12so2r12, and further, wherein the alkylidene, the alkylene group or one or more-ch included in the alkynylene2unit is respectively optionally independently selected from following group and replaces：- o-、-nr12,-co- ,-s- ,-so- and-so2-；each r11independently selected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, halogen, c1-c10it is halogenated alkyl ,-cn, c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl, c2-c10alkynyl ,-nr12r12、-or12、-sr12、-sor12、-so2r12、- cor12、-coor12、-ocor12、-conr12r12、-nr12cor12、-so2nr12r12、-nr12so2r12with-so3r12, wherein described aryl, the heteroaryl, the naphthenic base, the heterocyclylalkyl, the cycloalkenyl and the heterocycloalkenyl respectively optionally by one or more groups independently selected from the following replace：halogen, c1-c10halogenated alkyl ,-cn, c1-c10alkyl, c2-c10alkene base, c2-c10alkynyl ,-oh ,-o (c1-c10alkyl) ,-(c1-c10alkylidene)-oh ,-(c1-c10alkylidene)-o (c1-c10alkane base) ,-nh2、-nh(c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl) ,-cho ,-co (c1-c10alkyl) ,-cooh, four oxazolyl ,-coo (c1-c10alkyl) ,-oco (c1-c10alkyl) ,-co-nh2、-co-nh(c1-c10alkyl) ,-co-n (c1-c10alkane base) (c1-c10alkyl) ,-nh-co- (c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl)-co- (c1-c10alkyl) ,-so2-nh2、-so2- nh(c1-c10alkyl) ,-so2-n(c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl) ,-nh-so2-(c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl)- so2-(c1-c10alkyl), naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl and-l11-r13, and further, if r11it is c1- c10alkyl, c2-c10alkenyl or c2-c10alkynyl, then the alkyl, the alkenyl or the alkynyl are optionally by one or more a group independently selected from the following replaces：halogen, c1-c10halogenated alkyl ,-cn ,-oh ,-o (c1-c10alkyl) ,-nh2、-nh (c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl) ,-cho ,-co (c1-c10alkyl) ,-cooh, tetrazole radical ,-coo (c1-c10alkyl) ,-oco (c1-c10alkyl) ,-co-nh2、-co-nh(c1-c10alkyl) ,-co-n (c1-c10alkyl) (c1-c10 alkyl) ,-nh-co- (c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl)-co- (c1-c10alkyl) ,-so2-nh2、-so2-nh(c1-c10alkane base) ,-so2-n(c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl) ,-nh-so2-(c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl)-so2-(c1-c10 alkyl), naphthenic base, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl and-l11-r13；each r12independently selected from hydrogen, c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl, c2-c10alkynyl, aryl, heteroaryl, naphthenic base and heterocycle alkyl, wherein the aryl, the heteroaryl, the naphthenic base and the heterocyclylalkyl are respectively optionally by one or more only on the spot replace selected from following group：c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl, c2-c10alkynyl, halogen, c1-c10halogenated alkyl ,- cn、-oh、-o(c1-c10alkyl) ,-(c1-c10alkylidene)-oh ,-(c1-c10alkylidene)-o (c1-c10alkyl) ,-nh2、-nh (c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl), naphthenic base and heterocyclylalkyl,wherein if r12it is c1-c10alkyl, c2-c10alkenyl or c2-c10alkynyl, the then alkyl, the alkenyl or described alkynyl is optionally independently selected by one or more from following group and replaces：halogen, c1-c10halogenated alkyl ,-cn ,-oh ,-o (c1-c10alkyl) ,-nh2、-nh(c1-c10alkyl) ,-n (c1-c10alkyl) (c1-c10alkyl), naphthenic base and heterocyclylalkyl, and and further, if two group r12it is connected on identical nitrogen-atoms, then the two groups r12c can also be formed together2- c8alkylidene；each l11independentl...
그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체본 발명은 화학식 I의 신규한 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. 상기 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체는 글루타메이트에 민감한 신경계 수용체의 조절제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제로서 작용할 수 있으며, 이로 인해 상기 유도체는 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합해진다. 본 발명은 추가로 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제, 특히 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제, 보다 특히 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체를 제공한다. 화학식 I[이미지]약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(prodrug).화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;각각의 [이미지] 는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합 [이미지] 중의 하나 이상은 단일결합이고;Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12,-SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;n은 0 내지 4의 정수이고;R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐,...