NARGENICIN COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTSThe present invention relates to novel nargenicin related compounds which can inhibit DnaE and have antibacterial, particularly antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis. The present invention also relates to method for inhibiting growth of mycobacterial cells as well as a method of treating mycobacterial infections by Mycobacterium tuberculosis by administering an antimycobacterially effective amount of nargenicin or a nargenicin-related compound and/or their pharmaceutically acceptable salts.A compound of formula IY is O, -NR , S or -S02;Z is O or -NR°;R° is H, Ci_6alkyl, C3_6cycloalkyl, AryA, or HetA;Rla is H; Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C3_6cycloalkyl, -C(=0)C1-6alkyl, AryA, or HetA;wherein the alkyl is optionally substituted with halogen, -NRBRC, =NOH, -ORA, -isoindoline-l ,3-dione or -lH-indene-l ,3(2H)-dione;Rlb is H, Ci_6alkyl, or C2_6alkenyl;RA is H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C3_6cycloalkyl, -C(=0)Ci_6alkyl, -C(=0)C2-6alkenyl,-C(=0)NHRg, -C(=0)ORg, -C(=0)C(=0)NHRg, -C(=0)C(=0)ORg, AryA, HetA,-C(=0)-AryA, -C(=0)-HetA, -C(=0)C(=0)-HetA, -S02OH, or tert-butyl dimethylsilyl(TBDMS);wherein any alkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halogen, -NRxRy, -N+RxRyRz, -SCH3, AryA, and HetA; andany alkenyl is optionally substituted with AryA;Rg is H, Ci_8alkyl, C3_6cycloalkyl, -C(=0)CC13, -NRxRy, -NHC(=0)NRxRy, -NHC(=0)OCH3, AryA or -CH(CH2-AryA)C(=0)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=0)NH-AryA, wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted by 1 to 3 -NRxRy, -N RxRyRz, -N+RXRVRW or -OH substituents or 1 substituent selected from Ci_6alkoxy, -COOH, - C(=0)NRxRy, -NRvRw,-S(0)2NRxRy, AryA, and HetA;Rx, Ry and Rz are independently H or Ci_6alkyl,Rv and Rw are Ci_6alkyl substituted with 1 to 3 -OH substituents;RB is H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, -(CH2)0-3C3-6cycloalkyl, -C(=0)Rb, -C(=0)NHRb, -C(=0)ORb, C^alkoxy, -S(=0)2Rb, -(CH2)0_3AryA, or -(CH2)0_3HetA;wherein the alkyl is optionally substituted with -NRxRy or -OH;R is H, Ci_6alkyl, or C3_6cycloalkyl;Rb is Ci_6alkyl, C3_6cycloalkyl, AryA, or HetA;R2a is halogen, -NRBRC, or -OR2';R2b is H; orR2a and R2b together form =0, or a 3- to 6-membered ring with 0, 1, or 2 heteroatom ring atoms selected from N, O and S;R2' is H, -C(=0)CH3, -C(=0)NRxRy, -C(=0)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=0)NHC(=0)CC13, -C(=0)NH-C3_6cycloalkyl, -C(=0)C(=0)OCH2CH2-HetA, or -C(=0)NHS(0)2-AryA;R3 is H;R4a is H, Ci_6hydroxyalkyl, C2_6alkenyl, -CH2N02, cyano, -NRxRy, -NRx(CH2)i_3AryA, -NRx(CH2)i_3HetA, -NRx(CH2)i_3NRxRy, -NRx(CH2)i_3NRyHetA, -NHCi_6alkyl, -NH-AryA,-NH-HetA, -NHCi_6alkyl-Rz, -NHC(=0)Ci_6alkyl, -OH, -0-Ci_6alkyl, -O-AryA, -O-HetA,-OCH2-HetA, -OCH2-AryA, -OC(=0)CH3, -OC(=0)NH2, -OC(=0)-AryA, -S02OH, AryA, or HetA;R4b is H; orR3 and R4a together form a bond; orR4a and R4b together form =0;Rz is -NRxRy, disulfanylCi_6alkylamine, AryA, or HetA; orR5a is H, Ci_6alkyl, -OH, or AryA;R5b is H; orR5a and R5b together form =0 or =C;R6a is H, Ci_6alkyl, -OH, or AryA;R6b is H; orR6a and R6b together form =0 or =C; or R5a and R6a together form a bond or together with the atoms to which they are attached form an oxirane; a cyclopropyl ring optionally substituted with one or two substituents independently selected from F, CI, and -C(=0)OCi_6alkyl; a cyclopentyl ring optionally substituted with -ORD; an oxetanyl ring; a pyrrolidinyl ring, wherein the pyrrolidinyl ring is substituted with RB; or an isoxazolidinyl ring, wherein the isoxazolidinyl ring is substituted with Rb;RD is H, Ci_6alkyl, -C(=0)Rb, or -C(=0)NHRb;R7 is -OR8 or -NRBRC;R8 is H or Ci_6alkyl;R9, R10 and R11 are independently H, -CH3, or -OH;R12a is -CH3 or -CH2OH;R12b and R13 are H, or together form a bond, or together with the atoms to which they are connected form a cyclopropyl ring;R14 is H or Ci_6alkyl;AryA is1) a 4- to 6-membered monocyclic aromatic ring with 0, 1, 2, 3 or 4 ring atomsindependently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen,Ci_C6 alkyl, Ci_C6haloalkyl, Ci_C6 hydroxyalkyl, Ci_C6 aminoalkyl, Ci_C6 alkoxy, cyano, -(CH2)0_3NRxRy, -(CH2)0_3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=0)OCi_6alkyl, -C(=0)Rb, -(CH2)o_iC(=0)NH2, -C(=0)NHRb, -C(=0)OH, -C(=0)ORb,-NHC(=0)Ci_6alkyl, -NHC(=0)-AryB, -N02, -OC(=0)Ci_6alkyl, =0,-S(=0)2Rb, -(CH2)o_3AryB, and -(CH2)0-3HetB; or2) a 7- to 11-membered bicyclic aromatic ring with 0, 1, 2 or 3 N, or N as a quaternary salt, ring atoms optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, Ci_C6 alkyl, Ci_C6haloalkyl, Ci_C6 hydroxyalkyl,Ci_C6 aminoalkyl, Ci_C6 alkoxy, cyano, -(CH2)0_3NRxRy, -(CH2)0_3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=0)OCi_6alkyl, -C(=0)Rb, -(CH2)0_iC(=O)NH2, -C(=0)NHRb, -C(=0)OH, -C(=0)ORb, -NHC(=0)Ci_6alkyl, -NHC(=0)-AryB, -N02, -OC(=0)Ci_6alkyl, =0, -S(=0)2Rb, -(CH2)0_3AryB, and -(CH2)0_3HetB; HetA is1) a 4- to 6-membered saturated or monounsaturated monocyclic ring with 1 or 2 heteroatom ring atoms independently selected from N, N as a quaternary salt, O and S, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halogen, Ci_C6 alkyl, Ci_C6 hydroxyalkyl, Ci_C6 aminoalkyl, Ci_C6 alkoxy, cyano, -(CH2)0_3NRxRy, -(CH2)0_3N+RxRyRz, -OH, -(CH2)0_iC(=O)NH2, -(CH2)o_iC(=0)NH(CH2)2NHC(=0)OCH2-AryB, -(CH2)3N3, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -S(=0)2Rb, -(CH2)0_3AryB, and-(CH2)0_3HetB; ora 7- to 11-membered saturated or monounsaturated bicyclic ring with 1, 2, or 3 heteroatom ring atoms independently selected from N, N as a quaternar...
나르제니신 화합물 및 항박테리아제로서의 그의 용도본 발명은 DnaE를 억제하고, 항박테리아, 특히 미코박테리움 투베르쿨로시스에 대한 항미코박테리아 활성을 가질 수 있는 신규 나르제니신 관련 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항미코박테리아 유효량의 나르제니신 또는 나르제니신-관련 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의한, 미코박테리아 세포를 억제하는 방법, 뿐만 아니라 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의한 미코박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>여기서는 이고;Y는 O, -NRB, S 또는 -SO2이고;Z는 O 또는 -NR0이고;R0은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, AryA 또는 HetA이고;R1a는 H; C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, -C(=O)C1-6알킬, AryA 또는 HetA이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NRBRC, =NOH, -ORA, -이소인돌린-1,3-디온 또는 -1H-인덴-1,3(2H)-디온으로 임의로 치환되고;R1b는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고;RA는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C2-6알케닐, -C(=O)NHRg, -C(=O)ORg, -C(=O)C(=O)NHRg, -C(=O)C(=O)ORg, AryA, HetA, -C(=O)-AryA, -C(=O)-HetA, -C(=O)C(=O)-HetA, -SO2OH 또는 tert-부틸 디메틸실릴 (TBDMS)이고, 여기서 임의의 알킬은 할로겐, -NRxRy, -N+RxRyRz, -SCH3, AryA 및 HetA로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 임의의 알케닐은 AryA로 임의로 치환되고;Rg는 H, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, -C(=O)CCl3, -NRxRy, -NHC(=O)NRxRy, -NHC(=O)OCH3, AryA 또는 -CH(CH2-AryA)C(=O)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=O)NH-AryA이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 -NRxRy, -N+RxRyRz, -N+RxRvRw 또는 -OH 치환기, 또는 C1-6알콕시, -COOH, -C(=O)NRxRy, -NRvRw, -S(O)2NRxRy, AryA 및 HetA로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고,Rv 및 Rw는 1 내지 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-6알킬이고;RB는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(CH2)0-3C3-6시클로알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)NHRb, -C(=O)ORb, C1-6알콕시, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryA 또는 -(CH2)0-3HetA이고, 여기서 알킬은 -NRxRy 또는 -OH로 임의로 치환되고;RC는 H, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;Rb는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, AryA 또는 HetA이고;R2a는 할로겐, -NRBRC 또는 -OR2'이고;R2b는 H이거나; 또는R2a 및 R2b는 함께 =O를 형성하거나 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;R2'는 H, -C(=O)CH3, -C(=O)NRxRy, -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHC(=O)CCl3, -C(=O)NH-C3-6시클로알킬, -C(=O)C(=O)OCH2CH2-HetA 또는 -C(=O)NHS(O)2-AryA이고;R3은 H이고;R4a는 H, C1-6히드록시알킬, C2-6알케닐, -CH2NO2, 시아노, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3AryA, -NRx(CH2)1-3HetA, -NRx(CH2)1-3NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRyHetA, -NHC1-6알킬, -NH-AryA, -NH-HetA, -NHC1-6알킬-Rz, -NHC(=O)C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -O-AryA, -O-HetA, -OCH2-HetA, -OCH2-AryA, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)-AryA, -SO2OH, AryA 또는 HetA이고;R4b는 H이거나; 또는R3 및 R4a는 함께 결합을 형성하거나; 또는R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하고;Rz는 -NRxRy, 디술파닐C1-6알킬아민, AryA 또는 HetA이거나; 또는R5a는 H, C1-6알킬, -OH 또는 AryA이고;R5b는 H이거나; 또는R5a 및 R5b는 함께 =O 또는 =C를 형성하고;R6a는 H, C1-6알킬, -OH 또는 AryA이고;R6b는 H이거나; 또는R6a 및 R6b는 함께 =O 또는 =C를 형성하거나; 또는R5a 및 R6a는 함께 결합을 형성하거나 또는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥시란; F, Cl 및 -C(=O)OC1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필 고리; -ORD로 임의로 치환된 시클로펜틸 고리; 옥세타닐 고리; 피롤리디닐 고리 (여기서 피롤리디닐 고리는 RB로 치환됨); 또는 이속사졸리디닐 고리 (여기서 이속사졸리디닐 고리는 Rb로 치환됨)를 형성하고;RD는 H, C1-6알킬, -C(=O)Rb 또는 -C(=O)NHRb이고;R7은 -OR8 또는 -NRBRC이고;R8은 H 또는 C1-6알킬이고;R9, R10 및 R11은 독립적으로 H, -CH3 또는 -OH이고;R12a는 -CH3 또는 -CH2OH이고;R12b 및 R13은 H이거나, 또는 함께 결합을 형성하거나, 또는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;R14는 H 또는 C1-6알킬이고;AryA는 1) N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6알킬, -C(=O)Rb, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -C(=O)NHRb, -C(=O)OH, -C(=O)ORb, -NHC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)-AryB, -NO2, -OC(=O)C1-6알킬, =O, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB 및 -(CH2)0-3HetB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리; 또는 2) 0, 1, 2 또는 3개의 N 또는 4급 염으로서의 N인 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6알킬, -C(=O)Rb, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -C(=O)NHRb, -C(=O)OH, -C(=O)ORb, -NHC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)-AryB, -NO2, -OC(=O)C1-6알킬, =O, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB 및 -(CH2)0-3HetB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 7- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이고;HetA는 1) N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHRb, -(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB 및 -(CH2)0-3HetB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리; 또는 2) N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHRb, -(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB 및 -(CH2)0-3HetB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 7- 내지 11-원 포화 또는 단일불포화 비시클릭 고리이고;AryB는 1) N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -NH2, -OH, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, -(CH2)1-3SO2NRxRy, -CH=CHC(=O)OC1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, -NO2, -N+(O)OH, -OC(=O)C1-6알킬 또는 -C(=O)OC1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리; 또는 2) 1, 2 또는 3개의 N 또는 4급 염으로서의 N인 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -NH2, -OH, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, -(CH2)1-3SO2NRxRy, -CH=CHC(=O)OC1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, -NO2, -OC(=O)C1-6알킬 및 -C(=O)OC1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 7- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이고;HetB는 1) N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알콕시, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, 시아노, -NH2, -OH 및 -(CH2)0-3HetC로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리; 또는 2)...