SUBSTITUTED PYRIDINES AS INHIBITORS OF DNMT1The invention is directed to substituted pyridine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (Iar): (Iar) in which Yar, X1ar, X2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar and R5ar are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. The compounds of the invention are selective inhibitors of DNMT1 and can be useful in the treatment of cancer,pre-cancerous syndromes, beta hemoglobinopathy disorders, sickle cell disease, sickle cell anemia, and beta thalassemia, and diseases associated with DNMT1 inhibition. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting DNMT1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.The method that treatment is selected from following disease in the mammal for having this to need: syndrome, β hemoglobin before cancer, cancer disease, drepanocytosis, sickle-cell anemia and beta thalassemia comprising to the mammal dosage treatment effective amount formula (ibr) compound:wherein:x1brand x2brindependently selected from:hydrogen,- cn,fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,-oc1-6alkyl,-ore,naphthenic base,by rdreplace 1-4 naphthenic base,heterocyclylalkyl,by rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl,- sh, and-sra；ybrit is selected from: s, nh, nrz, o, s (o) and s (o)2；r1brit is selected from:-nh2,-nhra,-nrbrc,- cn,fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,-oc1-6alkyl,-ore,naphthenic base,by rdreplace 1-4 naphthenic base,heterocyclylalkyl,by rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,heteroaryl,by rdreplace 1-4 heteroaryl,- sh, and-sra；r3brit is selected from:hydrogen,c1-6alkyl,re,heterocyclylalkyl,by rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,heteroaryl, andby rdreplace 1-4 heteroaryl；withr5brit is selected from:-nh2,-nhra,-nrbrc,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,-c1-6alkyl,-oc1-6alkyl,-ore,- o aryl,by rdreplace 1-4-o aryl,- o heteroaryl,by rdreplace 1-4-o heteroaryl,- sh, and-sra；wherein:each raindependently selected fromc1-6alkyl,re,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,heteroaryl,by rdreplace 1-4 heteroaryl,naphthenic base,by rdreplace 1-4 naphthenic base,heterocyclylalkyl, andby rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl；rband rcindependently selected from:c1-6alkyl,re,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,heteroaryl,by rdreplace 1-4 heteroaryl；naphthenic base,by rdreplace 1-4 naphthenic base,heterocyclylalkyl, andby rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl, orrband rcnitrogen connected to them and optionally 1 to the 3 additional hetero atom independently selected from o, n and s are formed together heterocyclylalkyl,it is optionally replaced by 1-5 substituent groups independently selected from the following:fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,-ore,aryl,by rdreplace 1-4 aryl,naphthenic base,by rdreplace 1-4 naphthenic base,heterocyclylalkyl, andby rdreplace 1-4 heterocyclylalkyl,c1-4alkoxy,- cn,oxo,- oh,- cooh,-no2,-nh2,-n(h)c1-5alkyl,-n(h)re,-n(c1-5alkyl)2,-nrere,-n(re)c1-5alkyl,-onhc(nh)nh2,- o heterocyclylalkyl,- nh naphthenic base,-n(c1-5alkyl) naphthenic base,- nh heterocyclylalkyl,-n(c1-5alkyl) heterocyclylalkyl,-s(o)2c1-4alkyl,-so2nh2-s(o)2phenyl,benzoyl,2- methylcyclopropyl groups,imidazole radicals,(methoxypyridylmethyl) amino,(methylcyclopropylmethyl) amino,(fluorophenyl methyl) amino,(methy oxetane ylmethyl) amino, and(methyl-cyclobutyl methyl) amino；each rdindependently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,heteroaryl,by rxreplace 1-4 heteroaryl,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,naphthenic base,by rxreplace 1-4 naphthenic base,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,heterocyclylalkyl,by rxreplace 1-4 heterocyclylalkyl,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,aryl,by rxreplace 1-4 aryl,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,c1-4alkoxy,replaced 1-4 c by fluorine1-4alkoxy,- o aryl,by rxreplace 1-4-o aryl,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,-ore,- c (o) h,-c(o)rzz,- c (o) aryl,by rzzreplace 1-4 times-c (o) aryl,- c (o) heteroaryl,by rzzreplace 1-4 times-c (o) heteroaryl,- oc (o) h,-co(o)rzz,- oc (o) aryl,by rzzreplace 1-4 times-co (o) aryl,- oc (o) heteroaryl,by rzzreplace 1-4 times-oc (o) heteroaryl,- sh,-srx,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,- s (o) h,-s(o)rx,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected from the following the c that base replaces1-6alkyl: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2with-cn,-s(o)2h,-s(o)2rx,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and by 1-6 substitutions independently selected f...
DNMT1의 억제제로서의 치환된 피리딘 본 발명은 치환된 피리딘 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (Iar)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNMT1의 선택적 억제제이며, 암, 전암성 증후군, 베타 혈색소병증 장애, 겸상 적혈구 질환, 겸상 적혈구성 빈혈, 및 베타 지중해빈혈, 및 DNMT1 억제와 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여, DNMT1 활성을 억제하고 그와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지] 여기서 Yar, X1ar, X2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar 및 R5ar은 본원에 정의된 바와 같다.암, 전암성 증후군, 베타 혈색소병증 장애, 겸상 적혈구 질환, 겸상 적혈구성 빈혈, 및 베타 지중해빈혈로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (Ibr)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.[이미지]여기서,X1br 및 X2br은 독립적으로,수소,-CN,플루오로,클로로,브로모,아이오도,C1-6알킬,Re,-OC1-6알킬,-ORe,시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,헤테로시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬,-SH, 및-SRa로부터 선택되고;Ybr은 S, NH, NRz, O, S(O), 및 S(O)2로부터 선택되고;R1br은,-NH2,-NHRa,-NRbRc,-CN,플루오로,클로로,브로모,아이오도,C1-6알킬,Re,-OC1-6알킬,-ORe,시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,헤테로시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,헤테로아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,-SH, 및-SRa로부터 선택되고;R3br은,수소,C1-6알킬,Re,헤테로시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,헤테로아릴, 및Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R5br은,-NH2,-NHRa,-NRbRc,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,-C1-6알킬,-OC1-6알킬,-ORe,-O아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 -O아릴,-O헤테로아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 -O헤테로아릴,-SH, 및-SRa로부터 선택되고;여기서,각각의 Ra는 독립적으로,C1-6알킬,Re,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,헤테로아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 및Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;Rb 및 Rc는 독립적으로,C1-6알킬,Re,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,헤테로아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴;시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 및Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 및 임의로 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께,플루오로,클로로,브로모,아이오도,C1-6알킬,Re,-ORe,아릴,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,시클로알킬,Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 및Rd에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬,C1-4알콕시,-CN,옥소,-OH,-COOH,-NO2,-NH2,-N(H)C1-5알킬,-N(H)Re,-N(C1-5알킬)2,-NReRe,-N(Re)C1-5알킬,-ONHC(NH)NH2,-O헤테로시클로알킬,-NH시클로알킬,-N(C1-5알킬)시클로알킬,-NH헤테로시클로알킬,-N(C1-5알킬)헤테로시클로알킬,-S(O)2C1-4알킬,-SO2NH2,-S(O)2페닐,벤조일,2-메틸시클로프로필,이미다졸릴,(메톡시피리디닐메틸)아미노,(메틸시클로프로필메틸)아미노,(플루오로페닐메틸)아미노,(메틸옥세타닐메틸)아미노, 및(메틸시클로부틸메틸)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;각각의 Rd는 독립적으로,플루오로,클로로,브로모,아이오도,C1-6알킬,Re,헤테로아릴,Rx에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴 (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),시클로알킬,Rx에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬 (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),헤테로시클로알킬,Rx에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로시클로알킬 (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),아릴,Rx에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴 (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),C1-4알콕시,플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-4알콕시,-O아릴,Rx에 의해 1 내지 4회 치환된 -O아릴 (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-ORe,-C(O)H,-C(O)Rzz,-C(O)아릴,Rzz에 의해 1 내지 4회 치환된 -C(O)아릴,-C(O)헤테로아릴,Rzz에 의해 1 내지 4회 치환된 -C(O)헤테로아릴,-OC(O)H,-CO(O)Rzz,-OC(O)아릴,Rzz에 의해 1 내지 4회 치환된 -CO(O)아릴,-OC(O)헤테로아릴,Rzz에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC(O)헤테로아릴,-SH,-SRx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-S(O)H,-S(O)Rx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-S(O)2H,-S(O)2Rx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-S(O)2NH2,-S(O)2NHRx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-S(O)2NRx1Rx2 (여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-P(O)(CH3)2,-NHS(O)2H,-NHS(O)2Rx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-NHC(O)H,-NHC(O)Rx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-C(O)NH2,-C(O)NHRx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-C(O)NRx1Rx2 (여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-C(O)OH,-C(O)ORx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),옥소,-OH,-NH2,-NHRx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-NRx1Rx2 (여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-NH2,-CN,-NHC(O)NH2,-NHC(O)NHRx (여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨),-NHC(O)NRx1Rx2 (여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,각각의 Re는 독립적으로,플루오로,클로로,브로모,아이오도,-OC1-6알킬,플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및...