Matrix metalloproteinase inhibitorsSuccinic amide derivatives of formula (I), wherein W is a -CO2H or -CONHOH group; R, R1 and R2 are each hydrogen or an organic residue, R3 is the residue of an alpha-aminoacid and R4 is an organic group, are inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs) and of the release of tumor necrosis factor-alpha (TNF) from cells, and are therefore useful in the prevention, control and treatment of diseases in which MMPs or TNF are involved. A process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them are also described.Compound, it is the succinic diamide derivative of formula i, and salt, prodrug, solvate and hydrate, wherein w be-cooh or-the conhoh group; r is hydrogen, c 1-c 6alkyl, phenyl or benzyl; r 1be hydrogen or :-low alkyl group, particularly methyl, ethyl, propyl group, sec.-propyl, isobutyl-, the tertiary butyl; aryl, particularly phenyl and naphthyl; and aryl-(low alkyl group), particularly benzyl; these groups are unsubstituted or identical or different be selected from following substituting group and replace by one or more: methyl, ethyl, sec.-propyl, the tertiary butyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxyl group, oxyethyl group, ethanoyl, kharophen, carboxyl, carboxymethyl; or-group-(ch 2) m-heterocyclic radical or-(ch 2) m-cyclopropyl, wherein m is 0, or from 1 to 3 integer, and heterocyclic radical represents 3 to 6 yuan of heterocycles, condenses separately or with benzene or naphthalene nucleus, contains at least one nitrogen-atoms; succinimido, phthalimido, asccharin, glycolylurea, indyl, oxindole base, 2-oxo-isoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidyl, 2-oxo-pyrrolidine base, piperazinyl are also preferably arranged; and wherein these heterocyclic radicals are not replace or be selected from following substituting group by one or more to replace: bromine, chlorine, fluorine, methoxyl group, oxyethyl group, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxyl, oxo, carboxyl and nitro; or-group-(ch 2) ncooh or group-(ch 2) mcoor i, wherein n can be 1,2 or 3, m can be 0,1,2 or 3, and r ibe methyl, ethyl, propyl group, sec.-propyl, isobutyl-, the tertiary butyl, phenyl, benzyl, allyl group, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or do not replace or be selected from following substituting group and replace: methyl, ethyl, sec.-propyl, the tertiary butyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxyl group, oxyethyl group, ethanoyl, kharophen, carboxyl, carboxymethyl by one to three; or-be selected from-(ch 2) mso 2r i,-(ch 2) mso 2nh 2,-(ch 2) mso 2n (me) 2,-(ch 2) mso 2nhr igroup, wherein m, r iwith this r ithe possible substituting group of base as defined above, or group-(ch 2) mso 2-(4-morpholino) ,-(ch 2) mso 2-(1-piperazinyl) ,-(ch 2) mso 2-(4-methyl isophthalic acid-piperazinyl); or-group-(ch 2) nso 3h, wherein n is as defined above;-acyl group, ethanoyl particularly, or benzoyl, or phenylacetyl, or do not replace or be selected from following substituting group by one or more and replace: bromine, chlorine, fluorine, methoxyl group, oxyethyl group, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxyl, oxo, carboxyl and nitro; or-group-c (o)-r ii-c (o) r iii, wherein-r ii-be selected from chemical bond ,-ch 2-, wherein m as defined above-ch 2(ch 2) mch 2-,-ch=ch-,-ch 2ch=ch-, phenylene (that is ,-c 6h 4-) ,-ch 2ch=ch-c 6h 4-,-ch 2ch 2ch=ch-,-ch 2-cc-,-ch 2ch 2-cc-,-ch 2ch 2ch=ch-c 6h 4-,-ch 2-cc-c 6h 4-,-ch 2ch 2-cc-c 6h 4-, and r iiibe selected from methyl, ethyl, phenyl, hydroxyl, methoxyl group, oxyethyl group, amino, methylamino-, dimethylamino and morpholino; or-group-c (o)-heterocyclic radical, wherein heterocyclic radical as above defines, and wherein this heterocyclic radical is not replace or be selected from following substituting group by one or more to replace: bromine, chlorine, fluorine, methoxyl group, oxyethyl group, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxyl, oxo, carboxyl and nitro; or-group-c (o)-r ii-heterocyclic radical or-c (o)-r ii-aryl, wherein r ii, heterocyclic radical, aryl and this heterocyclic radical or aryl possible substituting group as defined above; or r and r 1,, represent morpholino, pyrrolidyl, piperazinyl, n methyl piperazine base, succinimido or phthalimido with the nitrogen-atoms that they connected; r 2be c 3-c 15the straight or branched alkyl, it is unsubstituted or by c 3-c 7cycloalkyl substituted; or r 2be c 3-c 15the straight or branched alkyl, it is unsubstituted or by c 3-c 7cycloalkyl substituted; or r 2be group-r ii-h, wherein r iias defined above, it is unsubstituted or is selected from following substituting group by one to three and replaces: methyl, ethyl, c 3-c 4straight or branched alkyl, fluorine, chlorine, c 1-c 4alkoxyl group, nitro, amino, dimethylamino, carboxyl, carboxymethyl; or r 2be group-r ii-x-r iv, r wherein iias defined above, r ivbe c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, phenyl, phenyl (c 1-c 6) alkyl or phenyl (c 2-c 6) alkenyl, they are unsubstituted or replace by being selected from following group: f, cl, br, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, and x or direct key, or sauerstoffatom, sulphur atom or sulfinyl-s (o)-, alkylsulfonyl-s (o) 2or formamyl-conh-or-nhco-; r 3be natural or the characteristic group of non-natural a-amino acid, wherein arbitrary functional group, if exist, can be protected; r 4or the o-alkyl, wherein alkyl is c 1-c 4straight or branched alkyl, particularly methyl, ethyl and the tertiary butyl, or o-phenyl, and be selected from c by one to thr...
매트릭스 메탈로프로티나아제 억제제화학식 I의 숙신산 아미드 유도체는 매트릭스 메탈로프로티나아제(MMP)의 억제제로서, 세포로부터 종양 괴저 인자-알파(TNF)가 방출되는 것을 억제시키므로 MMP 또는 TNF가 관련되는 질환을 예방, 조절 및 치료하는데 유용하다. 본원에는 또한 당해 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 화학식 I상기식에서,W는 -CO2H 또는 -CONHOH 그룹이고,R, R1 및 R2는 각각 수소 또는 유기 잔기이며,R3은 알파-아미노산의 잔기이고,R4는 유기 그룹이다. 화학식 I의 숙신산 아미드 유도체인 화합물 및 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 및 이의 수화물. 화학식 I [이미지] 상기식에서, W는 -COOH 또는 -CONHOH 그룹이고, R은 수소, C1-C6 알킬, 페닐 또는 벤질이며, R1은, - 수소, - 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸; 아릴, 특히 페닐 및 나프틸; 및 아릴-(저급 알킬), 특히 벤질(여기서, 이들 그룹들은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된다); - -(CH2)m-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)m-사이클로프로필 그룹[여기서, m은 0이거나 1 내지 3의 정수이고, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하는, 단순한 3 내지 6원 헤테로사이클릴 환이거나 벤젠 또는 나프탈렌 환과 축합된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 숙신이미도, 프탈이미도, 사카린, 하이단토인, 인돌릴, 옥시인돌릴, 2-옥소-이소인돌리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페라지노(여기서, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다]; 또는 - -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)mCOORI 그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며, RI은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 알릴, 스티릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다); - -(CH2)mSO2RI, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2 및 -(CH2)mSO2NHRI으로부터 선택되는 그룹(여기서, m, RI, 및 RI 그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)mSO2-(4-모르폴리노), -(CH2)mSO2-(1-피페라지노), -(CH2)mSO2-(4-메틸-1-피페라지노); - -(CH2)nSO3H 그룹(여기서, n은 앞서 정의한 바와 같다); - 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 아실, 특히 아세틸, 또는 벤조일, 또는 펜아세틸; - -C(O)-RII-C(O)RIII 그룹[여기서, -RII-는 화학결합, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2-(여기서, m은 앞서 정의한 바와 같다), -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 페닐렌(예를 들면, -C6H4-), -CH2CH=CH-C6H4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2-CC-, -CH2CH2-CC-, -CH2CH2CH=CH-C6H4-, -CH2-CC-C6H4- 및 -CH2CH2-CC-C6H4-로부터 선택되고, RIII은 메틸, 에틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다]; - -C(O)-헤테로사이클릴 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같고, 당해 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다); 또는 - -C(O)-RII-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-RII-아릴 그룹(여기서, RII, 헤테로사이클릴, 아릴 및 당해 헤테로사이클릴 또는 아릴의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)이거나, R 및 R1은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 숙신이미도 또는 프탈이미도를 나타내고, R2는 - 치환되지 않거나 C3-C7 사이클로알킬 그룹으로 치환된 C3-C15 직쇄 또는 측쇄 알킬; - RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4 알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다); 또는 - -RII-X-RIV 그룹(여기서, RII은 앞서 정의한 바와 같고, RIV는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 그룹으로 치환된, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 페닐, 페닐 (C1-C6) 알킬 또는 페닐 (C2-C6) 알케닐이며, X는 직접 결합하거나, 산소원자, 황원자 또는 설피닐 -S(O)-, 설포닐 -S(O)2 또는 카바모일 그룹 -CONH- 또는 -NHCO-이다)이며, R3은 작용기가 존재할 경우 모든 작용기가 보호될 수 있는, 특징적인 자연성 또는 비자연성 α-아미노산 그룹이고, R4는 - O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체; - -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-아릴 또는 -NH-헤테로사이클릴; - 페닐 또는 헤테로사이클릴로 치환된 -NH(C1-C6 알킬); - -CONH2, -NHCONH2, -SO2NH2 및 -NHSO2NH2로부터 선택된 그룹으로 치환된 -NH(C2-C6 알킬), 또는 말단 질소원자가 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된 이의 유도체, 또는 말단 질소원자가 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노 환의 일부인 이의 유도체; 또는 - 아미노, 보호된 아미노, 모노 (C1-C6) 알킬아미노, 디 (C1-C6) 알킬아미노, 구아니디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노로 치환된 -NH(C2-C6 알킬)이거나; R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)m-NH- 그룹[여기서, m은 5 내지 12이고, 당해 그룹은 -NR5- 그룹(여기서, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, 아릴, 아릴 (C1-C6) 알킬 또는 아릴 (C1-C6) 알콕시카보닐로부터 선택된다)에 의해 임의로 차단되거나, -C6H4-O- 그룹에 의해 차단되거나, 이의 C-3과 질소원자를 통해 결합된 인돌 환에 의해 차단된다]을 형성하며, 알킬, 알케닐, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 상기 R1, R2, R3, R4 및 A에서 정의된 특징적인 그룹들은 치환되지 않거나, 하나 이상의 치환체로 치환되고, 단, -NRR1이 -NH2, 보호된 아미노 또는 아실아미노이고, R3이 3급-부틸이며, R4가 아미노 또는 알킬아미노인 경우, R2는 이소부틸이 아니다.