Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their useThe present application relates to novel substituted piperidinylpyrazolopyrimidinones, to processes for their preparation, the compounds for use alone or in combinations in a method for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of acute and recurrent bleeding in patients with or without underlying hereditary or acquired hemostatic disorders, wherein the bleeding is associated with a disease or medical intervention selected from the group consisting of heavy menstrual bleeding, postpartum hemorrhage, hemorrhagic shock, hemorrhagic cystitis, gastrointestinal hemorrhage, trauma, surgery, transplantation, stroke, liver diseases, hereditary angioedema, nosebleed, and synovitis and cartilage damage following hemarthrosis.The compound of formula (i-a)whereinr1selected from hydrogen and c1-c5alkyl；r2selected from hydrogen, c1-c4alkyl, c3-c6cycloalkyl, c1-c4haloalkyl, carboxyl, c1-c4arrcostab, c1-c4alkoxy -c1- c4alkyl, halogen, methylsulfanyl, phenyl,the phenyl is optionally optionally substituted by halogen,with5 unit's heteroaryls,r3selected from hydrogen, halogen, cyano group, c1-c4alkyl, the alkyl is optionally by two-c1-c4alkyl amino replaces, c1-c4alkenyl, c1-c4arrcostab, the c1-c4arrcostab is optionally replaced by one, two, three, four or five halogenic substituent, c3-c4 cycloalkyl ester, c3-c4cycloalkyl, carboxyl, formamide, benzyl ester ,-nh-co- phenyl ,-cs-nh2,phenyl sulfonyl, the phenyl sulfonyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen element,phenyl,the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen and c1-c4alkoxy, its in two phase o-methoxies can optionally form dioxane ring,or the phenyl is optionally replaced by one or two substituent, the substituent is selected from c1-c4alkyl, c1-c4alkyl halide base, c1-c4halogenated alkoxy, cyano group, benzyl epoxide, methyl sulphonyl and phenyl,the phenyl is optionally by c1-c4haloalkyl replaces,5-6 circle heterocycles bases-c1-c4alkyl, the 5-6 circle heterocycles base-group is optionally replaced by one, two or three substituent, the substituent is selected from c1-c4alkyl and oxo；5-6 unit's heteroaryls, the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected fromc1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c1-c6haloalkyl, c1-c4aminoalkyl, c1-c4arrcostab, c1-c4alkoxy, c1-c4 halogenated alkoxy, c1-c4alkoxy -c1-c4alkyl, cyano group, hydroxyl, carboxyl, c1-c4alkyl-so2-c1-c4alkyl and-co- nh2,or the 5-6 unit's heteroaryls are optionally by a c3-c6naphthenic substituent replaces,the c3-c6cycloalkyl is optionally replaced by one, two or three halogen or methyl substituents, or is optionally taken by phenyl in generation, the phenyl is optionally by c1-c4alkoxy or halogen replaces,or the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by a substituent, the substituent is selected fromfusion or the c of bridging5-c12two-or tricyclic alkyl,c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkyl, c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkenylphenyl,the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl, halogen, c1-c4 haloalkyl, c1-c4alkoxy, c1-c4halogenated alkoxy, c1-c4- arrcostab, nitro, amino, two-c1-c4alkylamine and cyanogen base,phenyl-c1-c4alkyl,the phenyl group is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen, c1-c4alkyl, c1-c4haloalkyl, c1-c4alkoxy, c1-c4halogenated alkoxy and hydroxyl,the alkyl group is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl and hydroxyl,5-6 circle heterocycles alkyl, the 5-6 circle heterocycles alkyl is optionally by c3-c6cycloalkyl or c1-c4alkyl replaces,5-6 circle heterocycles alkyl-c1-c4alkyl,the 5-6 circle heterocycles alkyl group is optionally by c1-c4alkyl or oxo substitution,the c1-c4alkyl group is optionally by c1-c4alkyl replaces,5-6 unit's heteroaryls, the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen, c1-c4alkyl and c1-c4haloalkyl,with5-6 unit's heteroaryls-c1-c4alkyl,5-6 unit's heteroaryls-the group is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkoxy and c1-c4alkyl,the c1-c4alkyl-radical is optionally replaced by one or two methyl substituents；-co-r4, andr4selected from c1-c4alkyl and c3-c6cycloalkyl, wherein c1-c4alkyl is optionally replaced by 1 or 2 methyl；-co-n(r5r7), andr5selected from hydrogen and c1-c4alkyl；r7selected from hydrogen, c1-c6alkyl, c1-c6haloalkyl, c1-c4- alkoxy -c1-c4alkyl, amino-oxo-c1-c4alkyl, naphthyl,c3-c6cycloalkyl, the c3-c6cycloalkyl is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkane base,c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkyl, 5-6 circle heterocycles bases, oxazole alkyl-c1-c4alkyl,benzyl, the phenyl group of the benzyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4 alkyl, the methyl group of the benzyl is optionally by c1-c4alkyl replaces；benzyl-c3-c6cycloalkyl,imidazole radicals-c1-c4alkyl, the imidazole radicals-c1-c4alkyl is optionally replaced by one, two or three substituent, described to take dai ji is selected from c1-c4alkyl,oxazolyl-c1-c4alkyl, suo shu oxazolyls-c1-c4alkyl is optionally replaced by one, two or three substituent, described to take dai ji is selected from c1-c4alkyl,oxazolidone-c1-c4alkyl,pyridine radicals-c1-c4alkyl,withphenyl, the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl, halogen and c1-c4alkoxy；or-n(r5r7), it is selecte...
피페리디닐피라졸피리미디논 및 그의 용도본 출원은 신규 치환된 피페리디닐피라졸로피리미디논, 그의 제조 방법, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서, 특히 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에서 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 화합물에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.<화학식 I-A>[이미지]여기서R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),및5원 헤테로아릴로부터 선택되고,R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 (알킬은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),페닐 (페닐은 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나, 또는 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 시아노, 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐 (페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨) 로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),5-6원 헤테로시클릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, 및 -CO-NH2 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기 (C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨) 로 임의로 치환되거나, 또는 5-6원 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 C5-C12 비- 또는 트리시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐, 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐-C1-C4 알킬 (페닐 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고, C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, C1-C4 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨) 로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),-CO-R4 (여기서 R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),-CO-N(R5R7) (여기서 R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸, C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬, 벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 벤질-C3-C6 시클로알킬, 이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸릴-C1-C4 알킬 (옥사졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-C1-C4 알킬, 피리디닐-C1-C4 알킬, 및 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 로부터 선택되거나; 또는 - N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5-7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 - N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되고, - N(R5R7)은 비시클릭 아자스피로 화합물로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.