RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODSPyrazolyl compounds of Formulas Ia and Ib are useful for inhibiting Raf kinase and for treating disorders mediated thereby. Methods of using pyrazolyl compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.A compound selected from Formulas Ia and Ib: and stereoisomers, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: the A-ring is: (i) a 5 or 6 membered heterocyclic ring having one or two heteroatoms independently selected from O5 N, and S, (ii) a 5 or 6 membered carbocyclic ring optionally fused to a 5 or 6 membered heterocycle, or (iii) a phenyl ring, wherein said heterocyclic, carbocyclic and phenyl rings are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl5 Br, I5 -C(=Y)R20, -C(=Y)OR205 - C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR215 -NR23C(=Y)NR20R21, =NOR205 =NR20, =N+(O)OR205 =NNR20R21, =0, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, - OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), - P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R215 =S, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, - SC(=Y)NR20R21, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C6-C20 aryl, C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, and a protecting group, and wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, carbocyclyl and heterocyclyl are optionally and independently substituted with one or more groups independently selected from F5 Cl5 Br5 15 -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, - NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, - OS(O)2(OR20), -OP(=YXOR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), - P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), - S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, ~SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R215 C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C6-C2O aryl, C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl; X is selected from a C2-C20 heterocyclyl, a C3-C12 carbocyclyl, and a C6-C20 aryl, wherein said heterocycle, carbocyclyl and aryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, - C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, - OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), - OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, - SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, - SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5-7 membered ring lactam, 5-7 membered ring lactone, 5-7 membered ring sultam, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, C6-C20 aryl, and C2-C20 heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl5 Br, I, OR20, NR20R21 -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, and heterocyclyl;R1 is selected from H, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, (C1-C8 alkyl)NR20R21, a C2-C20 heterocyclyl, a C3-C12 carbocyclyl, and a C6-C20 aryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocycle, carbocyclyl and aryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, -C(=Y)R , - C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, OR20, CN, C(=O)NR20R21, C(=O)OR20, alkyl, (C1-C8 alkyl)NR20R21, and heterocyclyl;R2 is selected from H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, - OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), - OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20XOR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, - SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, - SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5-7 membered ring lactam, 5-7 membered ring lactone, 5-7 membered ring sultam, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, C6-C20 aryl, and C2-C20 heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21 -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, and heterocyclyl, or R1 and R2 of Formula Ia together with the atoms to which they are attached optionally form a saturated, partially unsaturated or aromatic 5 or 6 membered fused heterocycle ring having at least two heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein said heterocycle ring is optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, - NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR205 -OCC=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), - OP(OR20XOR21), -P(=Y)(OR20XOR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, - SCO)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, - SC(=Y)NR20R21, 5-7 membered ring lactam, 5-7 membered ring lactone, 5-7 membered ring sultam, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, C6-C20 aryl, and C2-C20 heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected fr...
ＲＡＦ 억제제 화합물 및 방법 하기 화학식 Ia 및 Ib의 피라졸릴 화합물은 Raf 키나제의 억제 및 그에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 피라졸릴 화합물의 사용 방법이 개시된다. <화학식 Ia>  <화학식 Ib>  하기 화학식 Ia 및 Ib로부터 선택된 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염. <화학식 Ia>  <화학식 Ib>  상기 식에서, A-고리는 (i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리, (ii) 5원 또는 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 (iii) 페닐 고리이고, 상기 헤테로시클릭, 카르보시클릭 및 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, =NOR20, =NR20, =N+(O)OR20, =NNR20R21, =0, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, =S, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C2O 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; X는 C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R1은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (C1-C8 알킬)NR20R21, C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, OR20, CN, C(=O)NR20R21, C(=O)OR20, 알킬, (C1-C8 알킬)NR20R21 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R2는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는, 화학식 Ia의 R1 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 임의로 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R3, R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R20 및 R21은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)Ra, -C(=Y)0Ra, -C(=Y)NRaRb, -0Ra, -0C(=Y)Ra, -0C(=Y)0Ra, -OC(=Y)NRaRb, -OS(O)2(ORa), -0P(=Y)(0Ra)(0Rb), -OP(ORa)(ORb), -P(=Y)(0Ra)(0Rb), -P(=Y)(0R)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(ORa), -S(O)2(ORa), -SC(=Y)Ra, -SC(=Y)ORa 및 -SC(=Y)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되거나, 또는, R20 및 R21은 그들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐 및 알키닐로...