NUCLEOSIDES PREPARATION THEREOF AND USE AS INHIBITORS OF RNA VIRAL POLYMERASESCompounds represented by the formula ( I ) R is H, OH, alkyl, O-alkyl, CH2 -O-alkyl, (CH2 )nOH, (CH2 )nNH2 , (CH2 )nCONH2 , (CH2 )nOOOH; R1 is H, OH, alkyl, O-alkyl, CH2 -O-alkyl, C6 H11 , CH2 OH; R2 is H, alkyl, OH, CH2 OH, CH2 -O-alkyl, CH(OH)-alkyl, CH(OH)CH2 OH, CH2 --halogen; R3 and R4 independently is H, OH, alkyl; Z is OR5 , OR6 , or aminoacids and esters thereof R5 and R6 independently is H, alkyl, aryl, pivaloyloxymethyl, C(R7 )2 OC(O) X (R8 )a formula ( I I ), R7 independently is -H, C1 -C12 alkyl, C5 C12 aryl, C2 -C12 alkenyl, C2 -C12 alkynyl, C7 -C12 alkenylaryl, C7 -C12 alkynylaryl, or C6 -C12 alkaryl, any of which is unsubstituted or is substituted with 1 or 2 halo, cyano, azido, nitro, or -OR9 ; R9 is C1 -C12 alkyl, C2 -C12 alkenyl, C2 -C12 alkynyl or C5 -C12 aryl; provided that at least one R8 is not H; and a is 1 when X is CH2 , or direct bond, or 1 or 2 when X is N with the proviso that when a is 2 and X is N, (a) two N-linked R groups can be taken together to form a carbocyclic or oxygen containing heterocycle, (b) one N-linked R8 additionally can be -OR9 or (c) both N-linded R8 groups can be -H; R10 is H or C1 -C8 alkyl; R11 is selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyloxyalkyl, and pivaloyloxyalkyl n is 1-5 m is 0 to 5 X is S, N(R8 ) or direct bond Y is O, S, N (R8 ), and CHR1 B is selected from the group consisting of adenine, guanine, cytosine, uracil, thymine, modified purines and pyrimidines such as inosin-9-yl, 2-amino-purin-9-yl, 2amino-6-chloro-purin-9-yl, 2-6-diamino-purin-9-yl, 3-carboxamido-1, 2, 4-triazol-1-yl, 3-deaza-adenin-9-yl, 3-deaza-guanin-9-yl, 3-deaza-inosin-9-yl, 3-deaza-2-amino-purin-9-yl, 3-deaza-2-amino-6-chloro-purin-9-yl, 3-deaza-2, 6-diamino-purin-9-yl, 7-deaza-adenin-9-yl, 7-deaza-guanin-9-yl, 7-deaza-inosin-9-yl, 7-deaza-2-amino-purin-9-yl, 7-deaza-2-amino-6-chloro-purin-9-yl, 7-deaza-2-6-diamino-purin-9-yl, 7-deaza-8-aza-adenin-9-yl, 7-deaza-8-aza-guanin-9-yl, 7-deaza-8-aza-inosnin-9-yl, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-yl, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chloro-purin-9-yl, 7-deaza-8-aza-2-6-diamino-purin-9-yl, -8-aza-adenin-9-yl,-8-aza-guanin-9-yl, -8-aza-inosnin-9-yl, -8-aza-2-amino-purin-9-yl, -8-aza-2-amino-6-chloro-purin-9-yl, -8-aza-2-6- diamino-purin-9-yl, 5-aza-thymin-1-yl, 5-aza-cytosin-1-yl, 5-aza-uracil-1-yl, 6-aza-thymin-1-yl, 6-aza-cytosin-1-yl, 6-aza-uracil-1-yl, 2-thiouracil-1-yl, 4-thiouracil-1-yl, 2 thiocytosine-1-yl, uracil-5-yl, 2-thiouracil-5-yl, 4-thiouracil-5-yl, substituted pyridine derivatives such as 6-azauracil, and azacyzosine. In general, attachment may be at different positions in the ring at nitrogen or carbon. These B ring systems may be substituted with halo, alkyl, substituted alkyl (F, C1, Br, I, OH), NH2 , N3 , aryl, substituted aryl (F, C1, Br, I, OH, NH2 ), aralkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof and prodrugs thereof are provided.Compounds represented by the formula:R is H, OH, alkyl, O-alkyl, CH2-O-alkyl, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOH;R1 is H, OH, alkyl, O-alkyl, CH2-O-alkyl, C6Hπ, CH OH;R2 is H, alkyl, OH, CH2OH, CH2-O-alkyl, CH(OH)-alkyl, CH(OH)CH2OH, CH2- halogen;R3 and R4 independently is H, OH, alkyl;Z is OR5, OR6, or aminoacids and esters thereofR5 and R6 independently is H, alkyl, aryl, pivaloyloxymethyl, C(R7)2OC(O) X (R8)a,O 0 0 P II— OR ,", , or P II— 0— P II— OR „ >I I IOR " OR3 OR " R7 independently is -H, -C12 alkyl, C5-C]2 aryl, C2- 2 alkenyl, C2-C12 alkynyl, C7-Ci2 alkenylaryl, C7-C12 alkynylaryl, or C6-Cι2 alkaryl, any of which is unsubstituted or is substituted with 1 or 2 halo, cyano, azido, nitro, or -OR9;R independently is -H, C]-Cι2 alkyl, C5-Cι2 aryl, C2-C]2 alkenyl, C2-C12 alkynyl, C7-C12 alkenylaryl, C-7-C12 alkynylaryl, or C6-Ci2 alkaryl, any of which is unsubstituted or is substituted with 1 or 2 halo, cyano, azido, nitro, -N(R10)2 or -OR9;R9 is C1-C12 alkyl, C2-C]2 alkenyl, C2-C]2 alkynyl or C5-Cι2 aryl; provided that at least one R8 is not H; and a is 1 when X is CH2, or direct bond, or 1 or 2 when X is N with the proviso that when a is 2 and X is N, (a) two N-linked R groups can be taken together to form a carbocyclic or oxygen containing heterocycle, (b) one N- linked R8 additionally can be -OR9 or (c) both N-linked R8 groups can be -H; R10 is H or Ci-Cβ alkyl; R11 is selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyloxyalkyl, and pivaloyloxyalkyln is 1-5 m is 0 to 5X is S, N(R8) or direct bondY is O, S, N(Rδ), and CHR . 1' B is selected from the group consisting of adenine, guanine, cytosine, uracil, thymine, modified purines and pyrimidines and substituted pyridine derivatives, and wherein said B ring systems may be optionally be substituted with halo, alkyl, substituted alkyl, NH2, N3, aryl, substituted aryl, and aralkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof and prodrugs thereof.
뉴클레오시드, 그들의 조합약과 알앤에이 바이러스성폴리머라제의 억제제로서의 사용방법특히, 본 발명은 아래의 형식에 의해 대표되는 화합물들과 관련된다.  R은 H, OH, 알킬, O-알킬, CH2-O-알킬, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOH; R1은 H, OH, 알킬, O-알킬, CH2-O-알킬, C6H11, CH2OH; R2는 H, 알킬, OH, CH2OH, CH2-O-알킬, CH(OH)-알킬, CH(OH)CH2OH, CH2-할로겐; R3과 R4는 독립적으로 H, OH, 알킬; Z는 OR5, OR6, 또는 그들의 아미노산과 에스테르 R5 와 R6는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 피발로옥시메틸(pivaloyloxymethyl), C(R7)2OC(O)X(R8)a,  R7은 독립적으로 -H, C1-C12 알킬, C5-C12 아릴, C2-C12 알케yl, C2-C12 알키yl, C7-C12 알케yl아릴(alkenylaryl), C7-C12 알키yl아릴(alkynylaryl), 또는 C6-C 12 알카릴 (alkaryl)이고, 이 중 어느 것은 치환되지 않거나 1 또는 2 할로,시아노, 아지도(azido), 니트로, 또는 -OR9 로 치환; R8은 독립적으로 -H, C1-C12 알킬, C5-C12 아릴, C2-C12 알케yl, C2-C12 알키yl, C7-C12 알케yl아릴, C7-C12 알키yl아릴, 또는 C6-C12 알카릴 이고, 이 중 어느 것은 치환되지 않거나 1 또는 2 할로, 시아노, 아지도, 니트로, -N(R10)2 또는 -OR9 로 치환; R9은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케yl, C2-C 12 알키yl 또는 C5-C12 아릴; 만약 적어도 하나의 R8 이 H가 아닌경우;그리고 X가 CH2 일때 a 는 1, 또는 직접결합,또는 a가 2 이고 X 가 N라는 조건으로 X가 N일때 a는 1 내지 2,(a) R 그룹과 연결된 2개의 N 은 헤테로사이클을 포함하는 산소 또는 카르보사이클을 형성하기위해 종합되어질수있다,(b) R8 과 연결된 하나의 N 은 부가적으로 -OR9 로 될수 있거나 또는 (c) R8 그룹과 연결된 N 양자모두는 -H 가 될수있다; R10 은 H 또는 C1-C8 알킬; R11은 H, 알킬, 알케yl, 알키yl, 아릴, 아킬록시알킬(acyloxyalkyl) 과 피발로옥시알킬(pivaloyloxyalkyl) 로부터 선택 n은 1-5 m은 0 에서부터 5 X는 S, N(R8) 또는 직접 결합 Y는 O, S, N(R8),그리고 CHR1 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실,티민, 수정된 퓨린 과 이노신-9-yl, 2-아미노-퓨린-9-yl, 2-이미노-6-클로로-퓨린-9-yl, 2-6-디아미노-퓨린-yl,3-카르보아미노-1,2,4-트리아졸-1-yl, 3-데아자아데닌-9-yl, 3-데아자-구아닌-9-yl, 3-데아자-2,6-이아미노-퓨린-9-yl,7-데아자-아데닌-9-yl,7-데아자-구아닌-9-yl, 7-데아자 2-6-디아미노-퓨린-9-yl, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-yl, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-yl, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-yl, 7-데아자-8-아자-이노신-9-yl,7-데아자-8-아자- 2-아미노-퓨린-9-yl, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-yl, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-yl, 8-아자-아데닌-9-yl,8-아자-구아닌-9-yl, 8-아자- 이노신-9-yl,8-아자-2-아미노-퓨린-9-yl, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-yl, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-yl, 5-아자-티민-1-yl, 5-아자-시토신-1-yl, 5-아자- 우라실- 1-yl, 6-아자-티민-1-yl, 6-아자-시토신-1-yl, 6-아자-우라실- 1-yl, 2- 디오우라실-1-yl, 4-디오우라실-1-yl, 2-디오시토신-1-yl, 우라실-5-yl, 2- 디오우라실-5-yl, 4-디오우라실-5-yl, 6-아자우라실과 같은 피리미딘과 ,그리고 아자시토신과 같은 치환된 피리미딘 유도체들로 구성된 그룹으로 부터 선택되어진다. 일반적으로, 부가는 질소나 탄소 고리에서의 다른 위치가 될수 있다. 이러한 B고리 시스템은 할로,알킬, 치환된 알킬(F, CL, Br, I, OH),NH2, N3,아릴, 치환된 아릴(F, CL, Br, I, OH,NH2),아랄킬; 그리고 약학적으로 수용되어지는 그들의 염 과 그들의 선구약(prodrugs)들로 치환될수 있다. 본 발명의 또다른 측면은 상기에 기재된 화합물들 중 적어도 하나를 함유하는 약제 조성물에 관한것이다. 본 발명은 또한 환자에게 상기에서 기재된 화합물들 중 적어도 하나를 함유하는 약제 조성물을 HCV, 천연두, 에볼라 바이러스와 웨스트 나일(West Nile) 바이러스와 같은 바이러스성 RNA 폴리머라제를 억제하기에 충분한 양을 투여함으로써 환자의 RNA 폴리머라제를 억제하기 위한 방법에 관한것이다. 본 발명은 또한 상기에 기재된 조성물 가운데 적어로 하나를 효과적인 양을 투여함으로써 HCV, HBV와 리노 바이러성 감염으로부터 고통받는 환자를 치료하는데 있어 본 발명의 조성물을 사용하는 방법들에 관한 것이다. 여전히 본 발명의 다른 목적들과 장점들은 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 발명의 바람직한 실시례들을 통해 구체화된 발명 수행하는데 있어 심사숙고하지않아도 이해될수 있도록 간단하고도 신중하게 기재하였다. 이발명은 다른 형상화도 가능하기 때문에 기타 세부사항들은 발명의 범위내에서 여러가지 측면에서의 모방이 가능할 것이다. 따라서 발명에 대한 설명은 실제 기술 자체로 인식되어져야하고 제한되어져서는 안된다. 다음의 식으로 대표되는 화합물;  R은 H, OH, 알킬, O-알킬, CH2-O-알킬, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOH; R1은 H, OH, 알킬, O-알킬, CH2-O-알킬, C6H11, CH2OH; R2는 H, 알킬, OH, CH2OH, CH2-O-알킬, CH(OH)-알킬, CH(OH)CH2OH, CH2-할로겐; R3과 R4는 독립적으로 H, OH, 알킬; Z는 OR5, OR6, 또는 그들의 아미노산과 에스테르 R5 와 R6는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 피발로옥시메틸(pivaloyloxymethyl), C(R7)2OC(O)X(R8)a,  R7은 독립적으로 -H, C1-C12 알킬, C5-C12 아릴, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C7-C12 알케닐아릴(alkenylaryl), C7-C12 알키닐아릴(alkynylaryl), 또는 C6-C 12 알카릴 (alkaryl)이고, 이 중 어느 것은 치환되지 않거나 1 또는 2 할로,시아노, 아지도 (azido), 니트로, 또는 -OR9 로 치환; R8은 독립적으로 -H, C1-C12 알킬, C5-C12 아릴, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C7-C12 알케닐아릴, C7-C12 알키닐아릴, 또는 C6-C12 알카릴 이고, 이 중 어느 것은 치환되지 않거나 1 또는 2 할로, 시아노, 아지도, 니트로, -N(R10)2 또는 -OR9 로 치환; R9은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C 12 알키닐 또는 C5-C12 아릴; 만약 적어도 하나의 R8 이 H가 아닌경우;그리고 X가 CH2 일때 a 는 1, 또는 직접결합,또는 a가 2 이고 X 가 N라는 조건으로 X가 N일때 a는 1 내지 2,(a) R 그룹과 연결된 2개의 N 은 헤테로사이클을 포함하는 산소 또는 카르보사이클을 형성하기위해 종합되어질수있다,(b) R8 과 연결된 하나의 N 은 부가적으로 -OR9 로 될수 있거나 또는 (c) R8 그룹과 연결된 N 양자모두는 -H 가 될수있다; R10 은 H 또는 C1-C8 알킬; R11은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아킬록시알킬(acyloxyalkyl) 과 피발로옥시알킬(pivaloyloxyalkyl) 로부터 선택 n은 1-5 m은 0 에서부터 5 X는 S, N(R8) 또는 직접 결합 Y는 O, S, N(R8),그리고 CHR1 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실,티민, 수정된 퓨린 과 피리미딘 그리고 치환된 피리미딘 유사체들을 구성하는 그룹으로 부터 선택되어지고, 어떤점에서 B고리시스템은 선택적으로 할로, 알킬, 치환된 알킬, NH2 ,N3,아릴, 치환된 아릴,그리고 아랄킬; 그리고 약학적으로 수용되어지는 그들의 염 그리고 그들의 선구약들로 치환되어지는 조성물 