NLRP3 MODULATORSThe present invention provides compounds of Formula (I): wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are modulators of NLRP3, which may be used as medicaments for the treatment of proliferative disorders, such as cancer in a subject (e.g., a human).A compound of F ormula (I):or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: independently selected from: R1 is, at each occurrence, independently:(vi) H;(vii) halo;(viii) X-R5, wherein X is Ci-6 alkylene, and R5 is H, OH, cyano, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkoxy, -C(0)0Ra, -NRbRc, or -C(0)NRbRk; (ix) Ci-6 alkyl substituted with 1 to 6 F;(x) C3-6 cycloalkyl substituted with 0 to 6 F;(vi) (Ci -3 alkylene)-aryl, wherein the aryl is substituted with 0 to 3 Rd; or(vii) (Ci -3 alkylene)-heteroaryl including from 5 to 6 ring atoms, wherein from 1 to 4 ring atoms are each independently selected fromN, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is substituted with 0 to 3 Rd;Rla is independently H, Ci-6 alkyl substituted with 0 to 6 F, or C3-6 cycloalkyl substituted with 0 to 6 F;R2 is, at each occurrence, independently:(i) H;(ii) -Y-R6;(iii) -C(0)-Y-R6;wherein:• Y is independently Ci-8 alkylene substituted with from 0 to 4 Re; and• R6 is, at each occurrence, independently: H, OH, CN, ORa, -C(0)Ra, or heteroaryl including from 5 to 10 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is substituted with from 0 to 3 Rd;(iv) -(Y1)n-Y2-(Y3)P-R7, wherein:• n is independently 0, 1 or 2;• p is independently 0 or 1;• each of Y1 and Y3 is, independently, C1-3 alkylene substituted with from 0 to 2 • Y2 is independently C3-6 cycloalkylene substituted with from 0 to 4 Rg, or heterocycloalky lene including from 3-8 ring atoms, wherein from 1-2 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf) and O, and wherein the heterocycloalkylene is substituted with from 0 to 4 Rg, and• R7 is H, OH, -ORa, -C(0)0Ra, -NRbRc, -C(0)NRbRk, or heteroaryl including from 5-6 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, and wherein the heteroaryl is substituted with from 0 to 4 Rg;or(v) -Z1 -Z2-Z3-R8, wherein:• Z1 is Ci-3 alkylene substituted with from 0 to 6 F;• Z2 is -Ni ^-, -0-, or -S-;• Z3 is C2-5 alkylene substituted with from 0 to 6 F; and• R8 is OH, ORa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra; -NRbRc, -C(0)NRbRk, or heteroarylincluding from 5-6 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is substituted with from 0 to 3 Rd;R3 is independently halo or -(C0-3 alkylene)-(5-membered heteroaryl) wherein the heteroaryl includes 1 to 4 ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms are each independently selected from: N, N(Rf), O, and S, and is substituted with from 0 to 3 Rg; provided that when R3 is furanyl, R2 is other than C1-4 alkyl;R4 is independently selected from: H, halo, cyano, OH, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkyl, Ci-4 haloalkoxy, -C(0)0H, -C(0)0Ra, -NR'Rk. -C(0)NR'R -SOi-2Rh, and CM alkyl substituted with from 0 to 2 Re;Ra is, at each occurrence, independently:(i) Ci-6 alkyl substituted with from 0 to 3 Re;(ii) -(C0-3 alkylene)-C3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is substituted with from 0 to 4 Rg;(iii) -(C0-3 alkylene)-heterocyclyl including from 3 to 10 ring atoms, wherein from 1 to 3 ring atoms are each independently selected from N(Rf), O, and S(0)o-2, wherein the heterocyclyl is substituted with from 0 to 4 Rg; (iv) -(Co-3 alk lene)-(C6-io aryl), wherein the aryl is substituted with from 0 to 5Rd; or(v) -(Co-3 alkylene)-heteroaryl including from 5 to 10 ring atoms, wherein from 1 to 4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is substituted with from 0 to 3 Rd;Rb is, at each occurrence, independently H or Ra;Rc is, at each occurrence, independently selected from: H, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR)Rk, -S(0)i-2Rh, Ci-6 alkyl substituted with from 0 to 2 Re,-(Co-3 alkylene)-(phenyl substituted with from 0 to 4 Rn), and -(Co-3 alkylene)-heteroaryl including from 5-6 ring atoms, wherein from 1-4 ring atoms are each independently selected from N, N(Rf), O, and S, wherein the heteroaryl is substituted with from 0 to 3 R';alternatively, Rb and Rc, together with the nitrogen atom to which each is attached form heterocyclyl including from 3 to 10 ring atoms, wherein from 1 to 3 ring atoms are each independently selected fromN(Rf), O, and S, and wherein the heterocyclyl is substituted with from 0 to 4 Rg;Rd is, at each occurrence, independently selected from: halo, OH, cyano,C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkyl, C1-4 haloalkoxy, -C(0)(Ci-4 alkyl), -C(0)0H, -C(0)0(Ci-4 alkyl), -NRRk, -N(Rm)(C(0)(Ci-4 alkyl),-N(Rm)(C(0)0(Ci-4 alkyl), -C(0)NR'R -S(0)i-2Rh, -S(0)i-2NRhRj, Ci-e alkyl substituted with from 0 to 2 Re, and -(C0-3 alkylene)-Rp;Re is, at each occurrence, independently selected from: halo, OH, cyano,Ci-4 alkoxy, C1-4 haloalkyl, C1-4 haloalkoxy, -C(0)0Ra, -0C(0)Rh, -NRbRc, and-CONRbRk;Rf is, at each occurrence, independently selected from: H, OH, C1-4 alkyl,Ci-4 alkoxy, -C(0)(Ci-4 alkyl), -C(0)(Ci-4 haloalkyl), -C(0)0(Ci-4 alkyl), -C(0)NR'R -S(0)i-2Rh, and -(C0-3...
NLRP3 조정제 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 NLRP3의 조정제이며, 이는 대상체 (예를 들면, 인간)에서 증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.여기서는로부터 독립적으로 선택되고;R1은 각 경우에 독립적으로(vi) H;(vii) 할로;(viii) X-R5, 여기서 X는 C1-6 알킬렌이고, R5는 H, OH, 시아노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C(O)ORa, -NRbRc, 또는 -C(O)NRbRk임;(ix) 1 내지 6개의 F로 치환된 C1-6 알킬;(x) 0 내지 6개의 F로 치환된 C3-6 시클로알킬;(vi) (C1-3 알킬렌)-아릴, 여기서 아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환됨; 또는(vii) 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 (C1-3 알킬렌)-헤테로아릴, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환됨이고;R1a는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 F로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0 내지 6개의 F로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;R2는 각 경우에 독립적으로(i) H;(ii) -Y-R6;(iii) -C(O)-Y-R6;여기서· Y는 독립적으로 0 내지 4개의 Re로 치환된 C1-8 알킬렌이고;· R6은 각 경우에 독립적으로 H, OH, CN, ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRbRc, -C(O)NRbRk, -SO1-2Rh, , 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환됨;(iv) -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R7, 여기서· n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;· p는 독립적으로 0 또는 1이고;· Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-3 알킬렌이고;· Y2는 독립적으로 0 내지 4개의 Rg로 치환된 C3-6 시클로알킬렌, 또는 3-8개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬렌이고, 여기서 1-2개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf) 및 O로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬렌은 0 내지 4개의 Rg로 치환되고,· R7은 H, OH, -ORa, -C(O)ORa, -NRbRc, -C(O)NRbRk, 또는 5-6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rg로 치환됨;또는(v) -Z1 -Z2-Z3-R8, 여기서· Z1은 0 내지 6개의 F로 치환된 C1-3 알킬렌이고;· Z2는 -N(Rf)-, -O-, 또는 -S-이고;· Z3은 0 내지 6개의 F로 치환된 C2-5 알킬렌이고;· R8은 OH, ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa; -NRbRc, -C(O)NRbRk, 또는 5-6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환됨이고;R3은 독립적으로 할로 또는 -(C0-3 알킬렌)-(5-원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 0 내지 3개의 Rg로 치환되고; 단 R3이 푸라닐인 경우, R2는 C1-4 알킬 이외의 것이고;R4는 H, 할로, 시아노, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C(O)OH, -C(O)ORa, -NRjRk, -C(O)NRjRk, -SO1-2Rh, 및 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;Ra는 각 경우에 독립적으로(i) 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1-6 알킬;(ii) -(C0-3 알킬렌)-C3-6 시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 0 내지 4개의 Rg로 치환됨;(iii) 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 N(Rf), O, 및 S(O)0-2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rg로 치환됨;(iv) -(C0-3 알킬렌)-(C6-10 아릴), 여기서 아릴은 0 내지 5개의 Rd로 치환됨; 또는(v) 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환됨이고;Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 Ra이고;Rc는 각 경우에 H, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRjRk, -S(O)1-2Rh, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, -(C0-3 알킬렌)-(0 내지 4개의 Rn으로 치환된 페닐), 및 5-6개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 N, N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rn으로 치환되고;대안적으로, Rb 및 Rc는, 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 N(Rf), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rg로 치환되고;Rd는 각 경우에 할로, OH, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -NRjRk, -N(Rm)(C(O)(C1-4 알킬), -N(Rm)(C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRjRk, -S(O)1-2Rh, -S(O)1-2NRhRj, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-Rp로부터 독립적으로 선택되고;Re는 각 경우에 할로, OH, 시아노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C(O)ORa, -OC(O)Rh, -NRbRc, 및 -CONRbRk로부터 독립적으로 선택되고;Rf는 각 경우에 H, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C1-4 할로알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRjRk, -S(O)1-2Rh, 및 -(C0-3 알킬렌)-페닐로부터 독립적으로 선택되고;Rg는 각 경우에 독립적으로 옥소 또는 Rd이고;Rh는 각 경우에 0 내지 2개의 Rn으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-Rp로부터 독립적으로 선택되고;Rj 및 Rm은 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;Rk는 각 경우에 H, C1-4 알킬, 및 (C0-2 알킬렌)-페닐로부터 독립적으로 선택되고;Rn은 각 경우에 할로, OH, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -NRjRk, 및 -CONRjRk로부터 독립적으로 선택되고;Rp는 각 경우에 0 내지 4개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬; 3-10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환됨; 0 내지 3개의 Rn으로 치환된 페닐; 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rn으로 치환됨로부터 독립적으로 선택된다.