TRICYCLIC FUSED THIOPHENE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORSThe present invention provides tricyclic fused thiophene derivatives, as well as their compositions and methods of use, that modulate the activity of Janus kinase (JAK) and are useful in the treatment of diseases related to the activity of JAK including, for example, inflammatory disorders, autoimmune disorders, cancer, and other diseases.A compound of Formula or a pha each— is independently selected from a single bond and a double bond;Y is N or CR4;X1 is selected from CR1, CR^13, C(=0), N, NR1, O, and S; X2 is selected from CR2, C(=0), N, NR2, and C(=NR2a);X3 is selected from CR3 and NR3; X4 is selected from C and N; and X5 is C; or X4 is C; and X5 is selected from C and N;provided that:(i) the selections for each of X1, X2, X3, X4, X5 and zz maintain proper valency;(ϋ) when X1 is 0 or S, then X2 is not NR2 and X^X3 is not -C(=0)-CR3-;(iii) when X1 is NR1, then X^X3 is not -NR2-NR3-;(iv) when X4 is N, then X^X^X3 is not =N-NR2-NR3-; and(v) when X5 is N, then X^X2 is not -NR^NR2- and X^X^X3 is not -CR1^3-NR2-CR3=;R1 is selected from H, halo, CN, NH2, Ci_3 alkyl, Ci_3 alkoxy, and Ci_3 haloalkyl; Rla is selected from H, halo, CN, NH2, Ci_3 alkyl, and d_3 haloalkyl;R2a is selected from CN, OH, OCH3, and N02;R2 is selected from H, halo, Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, Ci_6 haloalkyl, Ci_6 alkoxy, C 6 alkyl-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd,NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd; wherein said Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, Ci_6 alkoxy, and Ci_6 alkyl-S- are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from Cy2, halo, CN, N02, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb,OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd;alternatively, R2 is selected from C6-io aryl, C3_io cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, and 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C6-io aryl, C3_io cycloalkyl, 5- 10 membered heteroaryl, and 3- 10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, R21, Cy2, CN, N02, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb,NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd;provided that when X^X^X3 is -N=CR2-NR3-, X4 is C, and X5 is C; and Cy4 is unsubstituted or substituted 3-10 membered saturated heterocycloalkylene having one or more nitrogen atoms or Cy4A is unsubstituted or substituted 3-10 membered saturatedheterocycloalkylene having one or more nitrogen atoms, then R2 is selected from H, halo, Q_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, Ci_6 haloalkyl, Ci_6 alkoxy, Ci_6 alkyl-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd; wherein said C 6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, Ci_6 alkoxy, and Ci_6 alkyl-S- are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from Cy2, halo, CN, N02, ORa, SRa, C(=0)Rb,C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb,NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd;each R21 is independently selected from Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, and Ci_6 haloalkyl, wherein said Q_6 alkyl, C2_6 alkenyl, and C2_6 alkynyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from Cy2, halo, CN, N02, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd;alternatively, when two R 21 groups are attached to the same carbon atom, the two R21 groups, along with the carbon atom to which they are attached, form a 3-7 membered cycloalkyl ring or a 3-7 membered heterocycloalkyl ring, wherein 1 or 2 ring members of saidheterocycloalkyl ring are independently selected from N, O and S; and wherein said cycloalkyl ring and heterocycloalkyl ring are each optionally substituted with 1 , 2, or 3 substituents independently selected from halo, OH, CN, Ci_3 alkyl, Ci_3 alkoxy, and Q_3 haloalkyl;each Cy2 is independently selected from C6-io aryl, C3_io cycloalkyl, 5- 10 membered heteroaryl, and 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C6-io aryl, C3_io cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, and 3-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from halo, R22, CN, N02, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)ORa, OC(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)ORa, NRcC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb,NRcS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb, and S(=0)2NRcRd;each Ra, Rc, and Rd are independently selected from H, Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6...
JAK 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체본 발명은 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면, 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체, 뿐만 아니라 그것의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:여기서: 상기  고리계는 방향족이고;각각의 ---은 단일결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 N 또는 CR4이고; X1는 CR1, CR1R1a, C(=O), N, NR1, O, 및 S로부터 선택되고; X2는 CR2, C(=O), N, NR2, 및 C(=NR2a)로부터 선택되고;X3는 CR3 및 NR3로부터 선택되고;X4는 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고 X5는 C이고; 또는X4는 C이고; 그리고 X5는 C 및 N으로부터 선택되고; 단,(i) 각각의 X1, X2, X3, X4, X5 및 ---에 대한 선택은 적절한 원자가를 유지하고; (ii) X1이 O 또는 S일 때, 이때 X2는 NR2이 아니고 X2---X3은 -C(=O)-CR3-이 아니고; (iii) X1이 NR1일 때, 이때 X2---X3는 -NR2-NR3-이 아니고; (iv) X4가 N일 때, 이때 X1---X2---X3은 =N-NR2-NR3-이 아니고; 그리고 (v) X5가 N일 때, 이때 X1---X2는 -NR1-NR2-이 아니고 X1---X2---X3은 -CR1R1a-NR2-CR3=이 아니고;R1는 H, 할로, CN, NH2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;R1a는 H, 할로, CN, NH2, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;R2a는 CN, OH, OCH3, 및 NO2로부터 선택되고;R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;대안적으로, R2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;단, X1---X2---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;대안적으로, 2 개의 R 21 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R21 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;각각의 Cy2은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;각각의 Rb은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2...