HEXAHYDRODIBENZO[A,G]QUINOLIZINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOFThe present invention relates to a novel hexahydrodibenzo[a,g]quinoline compound represented by general formula (I) and its derivatives, enantiomer, diastereoisomer, raceme and mixtures thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention further relates to a method for preparing the compound, and the compound has good prevention and treatment effect on neurological diseases, especially diseases associated with dopamine receptor and 5-hydroxytryptamine receptor. The bioactivity experiment demonstrates that, the compound is expected to be developed into a novel and potent chemical entity for treating diseases associated with dopamine receptor and 5-hydroxytryptamine receptor, especially schizophrenia, Parkinson's disease, drug addiction, migraine and so on. A hexahydrodibenzo[a,g]quinoline compound of general formula (I), enantiomer, diastereoisomer, racemate and mixtures thereof, the pharmaceutically acceptable organic salt or inorganic salt, crystalline hydrate and solvate thereof, wherein R2 is a hydroxy, a hydroxy-substituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, a halogen, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkanoyl, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, a substituted or unsubstituted benzyl, an amino acid or N-protected amino acid, or - (CO) R9; when R2 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, a substituent for substitution can be a halogen or COOR10; when R2 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkanoyl, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, or a substituted or unsubstituted benzyl, a substituent for substitution is selected from the following group: C1-C6 alkyl, a halogen, C1-C6 alkoxy; wherein R9 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, or heteroaryl selected from thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, or pyridyl; when R9 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, or a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, a substituent for substitution is a carboxyl, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, or heteroaryl selected from thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, or pyridy; when R9 is a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, a substituent for substitution is a C1-C6 alkyl, a halogen or a C1-C6 alkoxy; R10 is H, a C6-C20 alkyl substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a C2-C6 alkenyl, or a C2-C6 alkynyl; when R2 is an amino acid or N-protected amino acid, the amino acid can be D-amino acid, L-amino acid or racemate; each of R3, R4 is independently H, a halogen substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a halogen substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, a C2-C6 alkenyl, a C2-C6 alkynyl, a halogen, COOR11, or CONR12R13, wherein R11 is H, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a C2-C6 alkenyl, a C2-C6 alkynyl, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, or a substituted or unsubstituted benzyl; when R11 is a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, or a substituted or unsubstituted benzyl, a substituent for substitution is a C1-C6 alkyl, a halogen or a C1-C6 alkoxy; when R11 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituent for substitution is a halogen; each of R13, R12 is independently H, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl or they and nitrogen atom together form azetidine, pyrrolidinyl, piperazinyl, or morpholinyl, when R13 or R12 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituent for substitution is a halogen; each of R1, R5, R6, R7, R8 is independently H, a hydroxy, a hydroxy-substituted C1-C6 alkyl, a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a halogen substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, a halogen, a C3-C6 cycloalkyl, a halogen substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyloxy, a halogen-substituted or unsubstituted C3-C6 alkynyloxy, a substituted or unsubstituted benzyloxy, a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, R14COO-, R15R16N-; when R1, R5, R6, R7, or R8 is a substituted or unsubstituted benzyloxy, or a substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, a substituent for substitution is a C1-C6 alkyl, a halogen, or a C1-C6 alkoxy; wherein R14 is H, a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; each of R15 and R16 is independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, or a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl or they and nitrogen atom together form azetidine, pyrrolidinyl, piperazinyl, or morpholinyl, when R15 or R16 is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, a substituent for substitution is a C1-C6 alkyl, a halogen or a C1-C6 alkoxy; R1 and R2 can together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocycle, a substituent for substitution is a halogen, or a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl; and the heterocycle contains 1-3 heteroatom(s) selected from N, O or S; any two adjacent substituents of R5, R6, R7 and R8 can together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocycle, a substituent for substitution is a halogen, or a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl; and th...
헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 제조방법, 약물조성물 및 그 응용본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 신규한 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물 및 그 유도체, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 그 혼합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이밖에 상기 화합물은 신경계통질환, 특히는 도파민 수용체(dopamine receptor) 및 5-히드록시트립타민 수용체(5-hydroxytryptamine receptor)와 관련된 질환에 대해 양호한 예방치료작용이 있다. 생물학적 활성실험에 의하면 상기 화합물은 도파민 수용체 및 5-히드록시트립타민 수용체와 관련된 질환, 특히는 정신분열증, 파킨슨병, 약물중독성, 편두통 등 질환을 치료하는 강력한 새로운 화학적 실체로 개발될 전망이 있다.일반식(Ι)으로 표시되는 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물에 있어서,여기서, R2는 히드록시(hydroxy), 히드록시로 치환된 C1-C6알킬(alkyl), 치환 또는 미치환된 C1-C6알콕시(alkoxy), 할로겐(halogen), 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐(alkenyl), 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐(alkynyl), 치환 또는 미치환된 C3-C6시클로알킬(cycloalkyl), 치환 또는 미치환된 C1-C6알카노일(alkanoyl), 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴(aryl), 치환 또는 미치환된 벤질(benzyl), 아미노산 또는 N-보호된 아미노산, -(CO)R9이고; R2가 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C1-C6알콕시, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐 혹은 치환 또는 미치환된 C3-C6시클로알킬일 경우, 상기 치환된 치환기는 할로겐 또는 COOR10일 수 있으며 R2가 치환 또는 미치환된 C1-C6알카노일, 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴, 치환 또는 미치환된 벤질일 경우, 상기 치환된 치환기는 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시로부터 선택된 것이고 여기서, R9는 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴이거나 또는 티아졸일(thiazoly), 피라졸일(Pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤리딘닐(pyrrolidinyl), 피리딜(pyridyl)로부터 선택된 헤테로아릴(heteroaryl)이고 R9가 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐일 경우, 상기 치환된 치환기는 카르복실(carboxyl), 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴이거나 또는 티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 티에닐, 푸릴, 피롤리딘닐, 피리딜로부터 선택된 헤테로아릴이고, R9가 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴일 경우, 상기 치환된 치환기는 C1-C6알킬, 할로겐 또는 C1-C6알콕시이며; R10는 H, C6-C20알킬, 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고; R2가 아미노산 또는 N-보호된 아미노산일 경우, 상기 아미노산은 D형, L형 또는 라세미체일 수 있으며; R3, R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로겐, COOR11, CONR12R13이고,여기서, R11는 H, 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴, 치환 또는 미치환된 벤질이고; R11가 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴, 치환 또는 미치환된 벤질일 경우, 상기 치환된 치환기는 C1-C6알킬, 할로겐 또는 C1-C6알콕시이고; R11가 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬일 경우, 상기 치환된 치환기는 할로겐이며; R12, R13는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 혹은 이들은 질소원자와 함께 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페라지닐(Piperazinyl), 모폴리닐(morpholinyl)을 형성하고, R12 또는 R13이 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬일 경우, 상기 치환된 치환기는 할로겐이고; R1, R5, R6, R7, R8는 각각 독립적으로 히드로겐, 히드록시, 히드록시로 치환된 C1-C6알킬, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알콕시, 할로겐, C3-C6시클로알킬, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐옥시(alkenyloxy), 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C3-C6알키닐옥시(alkynyloxy), 치환 또는 미치환된 벤질옥시(benzyloxy), 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴, R14COO-, R15R16N-이고; R1, R5, R6, R7 또는 R8이 치환 또는 미치환된 벤질옥시이거나 치환 또는 미치환된 C6-C20아릴일 경우, 상기 치환된 치환기는 C1-C6알킬, 할로겐 또는 C1-C6알콕시이고; 여기서, R14는 H, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬이고; R15, R16는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐로부터 선택되거나, 혹은 이들은 질소원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페라지닐, 모폴리닐을 형성하고, R15 또는 R16이 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C6알키닐일 경우, 상기 치환된 치환기는 C1-C6알킬, 할로겐 또는 C1-C6알콕시이고; R1와 R2는 치환되거나 또는 미치환된 5-7원 헤테로고리를 함께 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐이거나, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며; 상기 헤테로고리는 N, O, S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; R5, R6, R7, R8중의 임의의 인접되는 두개의 치환기는 치환되거나 또는 미치환된 5-7원 헤테로고리를 함께 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고; 상기 헤테로고리는 N, O, S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 그리고일반식(I)화합물 중의 키랄탄소원자의 형태는 R형 또는 S형인 것을 특징으로 하는 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 그 혼합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 결정수화물 및 용매화합물.