Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereofThe invention relates to compounds of general Formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, R5, m, n are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, or solvates thereof, for use - alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds in therapy, as JAK kinase and protein tyrosine kinase inhibitors for preventing, treating or ameliorating diseases and complications thereof, including, for example, psoriasis, atopic dermatitis, rosacea, lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, Type I diabetes, asthma, cancer, autoimmune thyroid disorders, ulcerative colitis, Crohn's disesase, Alzheimer's disease, leukaemia, eye diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration as well as other autoimmune diseases and indications where immunosuppression would be desirable for example in organ transplantation.The compound of general formula i and pharmaceutically useful salt, prodrug, hydrate or solvate,whereinm is 0,1 or 2;n is 2 or 4;r 1be selected from hydrogen, halogen, cyano group ,-nh 2,-so 2nh 2,-sonh 2with-conh 2perhaps r 1be selected from alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclic radical-, r 1ao-, r 1as-, (r 1a) 2n-, r 1b-c (=o) n (r 1c)-, r 1bo-c (=o) n (r 1c)-, r 1bo-c (=o)-, (r 1b) 2n-c (=o) n (r 1c)-, r 1b-s (=o) 2n (r 1c)-and (r 1b) 2n-s (=o) 2n (r 1cthey can choose wantonly)-, separately by one or more r 1dreplace; r 1abe hydrogen; perhaps r 1awhen occurring, be independently selected from every turn alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclic radical-, they can be chosen wantonly separately by one or more r 1ereplace; perhaps at 2 r 1ain situation that identical n connects, they can form with the n atom that they connect and can choose wantonly by one or more r 1ethe heterocycle that replaces; r 1band r 1cwhen occurring, be independently selected from every turn hydrogen, alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-and heterocyclic radical-, they can be chosen wantonly separately by one or more r 1ereplace; perhaps at 2 r 1bin situation that identical n connects, they can form with the n atom that they connect and can choose wantonly by one or more r 1ethe heterocycle that replaces; r 1dand r 1ewhen occurring, be independently selected from every turn halogen, cyano group, hydroxyl, oxo ,-nh 2,-so 2nh 2,-conh 2, (c 1-c 4) alkyl-, assorted alkyl-, (c 3-c 6) cycloalkyl-, heterocyclic radical-, r 1fo-, r 1fs-, (r 1f) 2n-, r 1fo-c (=o)-, (r 1f) 2n-c (=o)-, r 1f-c (=o) n (r 1f)-, r 1fo-c (=o) n (r 1f)-, (r 1f) 2n-c (=o) n (r 1f)-, r 1f-c (=o) o-, (r 1f) 2n-c (=o) o-, (r 1f) 2n-s (=o) 2-and r 1f-s (=o) 2n (r 1f)-; r 1fwhen occurring, be independently selected from every turn hydrogen, alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-and heterocyclic radical-; perhaps 2 r therein 1fin situation that identical n connects, they can form heterocycle with the n atom that they connect; r 2when occurring at every turn independently for covalent linkage or alkyl-or assorted alkyl-, any 2 r wherein 2connect with identical c annular atoms, and described 2 r 2form carbocyclic ring or heterocycle with this c annular atoms, therefore always form spiro piperazine; r 3when occurring, be independently selected from every turn halogen, cyano group, hydroxyl, oxo, alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclic radical-, r 3ao-, r 3as-, (r 3a) 2n-, r 3a-c (=o)-, r 3ao-c (=o)-, (r 3a) 2n-c (=o)-, r 3a-c (=o) n (r 3b)-, r 3ao-c (=o) n (r 3b)-, r 3a-c (=o) o-, (r 3a) 2n-c (=o) o-, r 3a-s (=o)-, r 3a-s (=o) 2-, (r 3a) 2n-s (=o) 2-and r 3a-s (=o) 2n (r 3b)-; r 3aand r 3bwhen occurring, be independently selected from every turn hydrogen, alkyl-, assorted alkyl-, cycloalkyl-and heterocyclic radical- perhaps 2 r therein 3ain situation that identical n connects, they can form heterocycle with the n atom that they connect; r 4and r 5when occurring, be independently selected from every turn alkyl-, assorted alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl group-, cycloalkynyl radical-, heterocyclic radical-, cycloalkylalkyl-, heterocyclic radical alkyl, alkyl-cycloalkyl-, alkyl heterocyclic-, aryl-, heteroaryl-, arylalkyl-, aryloxy alkyl-, heteroarylalkyl-, the heteroaryloxy alkyl-, r 6o-l-, r 6s-l-, (r 6) 2n-l-, r 6-c (=o)-l-, r 6o-c (=o)-l-, (r 6) 2n-c (=o)-l-, r 6-c (=o) n (r 6)-l-, r 6o-c (=o) n (r 6)-l-, (r 6) 2n-c (=o) n (r 6)-l-, r 6-c (=o) o-l-, (r 6) 2n-c (=o) o-l-, r 6-s (=o) 2-l-, (r 6) 2n-s (=o) 2-l-, r 6-s (=o) 2n (r 6)-l-and (r 6) 2n-s (=o) 2n (r 6)-l, they can be chosen wantonly separately by one or more r 7replace; perhaps r 4and r 5can form with the n atom that they connect and to choose wantonly by one or more r 7the heterocycle that replaces; perhaps r 4and r 5can be hydrogen independently; l when occurring, be independently selected from every turn alkyl-, assorted alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl group-, cycloalkynyl radical-, heterocyclic radical-, cycloalkylalkyl-, heterocyclic radical alkyl, alkyl-cycloalkyl-, alkyl heterocyclic-, aryl-, heteroaryl-, arylalkyl-, aryloxy alkyl-, heteroarylalkyl-and heteroaryloxy alkyl-;perhaps work as r 4or r 5be selected from r 6during o-l-, l also can be key; r 6when occurring, be independently selected from every turn hydrogen, alkyl-, assorted alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, heterocyclic radical-, aryl-, arylalkyl-and heteroaryl-, cycloalkylalkyl-, they can choose wantonly separately by one or more be selected from halogen, cyano group, hydroxyl, trifluoromethyl, oxo ,-nh 2,-so 2nh 2,-sonh 2,-conh 2with-o (c 1-c 4) substituting group replace; perhaps 2 r therein 6in situation that identical n connects, they can form with the n atom that they connect can choose wantonly by one or more be selected from halogen, cyano group, hydroxyl, trifluoromethyl, oxo ,-nh 2,-so 2nh 2,-sonh 2with-conh 2the heterocycle that replaces of substituting gro...
단백질 티로신 키나제 억제제로서의 신규한 설파미드 피페라진 유도체 및 이의 약제학적 용도본 발명은, 예를 들어, 건선 아토피성 피부염, 주사비, 낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, I형 당뇨병, 천식, 암, 자가면역성 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병, 당뇨망막병증 및 황반변성과 같은 눈 질환, 및 기타 자가면역성 질환 및 예를 들어, 장기 이식에서, 면역억제가 바람직할 수 있는 적응증을 포함하는 질환 및 이의 합병증을 예방, 치료 또는 개선시키기 위한 JAK 키나제 및 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치료법에서 -단독으로 또는 하나 이상의 기타 약제학적 활성 화합물과 함께- 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, R1, R2, R3, R4, R5, m, n은 본원에 정의되어 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 또는 용매화물.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,m은 0, 1 또는 2이고;n은 2 또는 4이고;R1은 수소, 할로겐, 시아노, -NH2, -SO2NH2, -SONH2 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는R1은 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, R1aO-, R1aS-, (R1a)2N-, R1b-C(=O)N(R1c)-, R1bO-C(=O)N(R1c)-, R1bO-C(=O)-, (R1b)2N-C(=O)N(R1c)-, R1b-S(=O)2N(R1c)- 및 (R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R1d로 임의로 치환될 수 있고;R1a는 수소이거나; 또는R1a는, 독립적으로, 각각의 발생시, 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R1e로 임의로 치환될 수 있거나; 또는2개의 R1a가 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 R1e로 임의로 치환될 수 있고;R1b 및 R1c는, 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R1e로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1b가 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 R1e로 임의로 치환될 수 있고;R1d 및 R1e는, 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -CONH2, (C1-C4)알킬-, 헤테로알킬-, (C3-C6)사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, R1fO-, R1fS-, (R1f)2N-, R1fO-C(=O)-, (R1f)2N-C(=O)-, R1f-C(=O)N(R1f)-, R1fO-C(=O)N(R1f)-, (R1f)2N-C(=O)N(R1f)-, R1f-C(=O)O-, (R1f)2N-C(=O)O-, (R1f)2N-S(=O)2- 및 R1f-S(=O)2N(R1f)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R1f는, 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는2개의 R1f가 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R2는, 독립적으로, 각각의 발생시, 공유 결합 또는 알킬- 또는 헤테로알킬- 그룹이고, 여기서, 임의의 2개의 R2는 동일한 C 환 원자에 결합되고, 상기 C 환 원자와 함께 상기 2개의 R2는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 따라서 항상 스피로사이클릭 피페라진을 형성하고;R3은, 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, R3aO-, R3aS-, (R3a)2N-, R3a-C(=O)-, R3aO-C(=O)-, (R3a)2N-C(=O)-, R3a-C(=O)N(R3b)-, R3aO-C(=O)N(R3b)-, R3a-C(=O)O-, (R3a)2N-C(=O)O-, R3a-S(=O)-, R3a-S(=O)2-, (R3a)2N-S(=O)2- 및 R3a-S(=O)2N(R3b)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3a 및 R3b는, 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 알킬-, 헤테로알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는2개의 R3a가 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R4 및 R5는, 독립적으로, 각각의 발생시, 알킬-, 헤테로알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐-, 사이클로알키닐-, 헤테로사이클릴-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴알킬, 알킬사이클로알킬-, 알킬헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴알킬-, 아릴옥시알킬-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로아릴옥시알킬-, R6O-L-, R6S-L-, (R6)2N-L-, R6-C(=O)-L-, R6O-C(=O)-L-, (R6)2N-C(=O)-L-, R6-C(=O)N(R6)-L-, R6O-C(=O)N(R6)-L-, (R6)2N-C(=O)N(R6)-L-, R6-C(=O)O-L-, (R6)2N-C(=O)O-L-, R6-S(=O)2-L-, (R6)2N-S(=O)2-L-, R6-S(=O)2N(R6)-L- 및 (R6)2N-S(=O)2N(R6)-L로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있거나; 또는R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있거나; 또는R4 및 R5는 독립적으로 수소일 수 있고;L은, 독립적으로, 각각의 발생시, 알킬-, 헤테로알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐-, 사이클로알키닐-, 헤테로사이클릴-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴알킬, 알킬사이클로알킬-, 알킬헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴알킬-, 아릴옥시알킬-, 헤테로아릴알킬- 및 헤테로아릴옥시알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R4 또는 R5이 R6O-L-로부터 선택되는 경우, L은 또한 결합일 수 있고;R6은, 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 알킬-, 헤테로알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴-, 아릴알킬-, 헤테로아릴- 및 사이클로알킬알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2 및 -O(C1-C4)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는2개의 R6이 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;R7은, 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2 및 =CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R7은 알킬-, 헤테로알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐-, 사이클로알키닐-, 헤테로사이클릴-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴알킬, 알킬사이클로알킬-, 알킬헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴알킬-, 알콕시-, 아릴옥시알킬-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로아릴옥시알킬-, R8O-L-, R8S-L-, (R8)2N-L-, R8-C(=O)-L-, R8O-C(=O)-L-, (R8)2N-C(=O)-L-, R8-C(=O)N(R8)-L-, R8O-C(=O)N(R8)-L-, (R8)2N-C(=O)N(R8)-L-, R8-C(=O)O-L-, (R8)2N-C(=O)O-L-, R8-S(=O)2-L-, (R8)2N-S(=O)2-L-, R8-S(=O)2N(R8)-L- 및 (R8)2N-S(=O)2N(R8)-L로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;R8은, 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 알킬-, 헤테로알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 헤테로아릴- 및 헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는2개의 R8이 동일한 N에 결합되어 있는 경우, 이들은, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, -NH2, -SO2NH2, -SONH2 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;단, R1이 수소이고, m이 0이고, n이 2이고, 2개의 R2가, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고, R4가 메틸인 경우, R5는 시아노에틸 또는 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않고; 단, R1이 수소이고, m이 0이고, n이 2이고, 2개의 R2가, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고, R5가 메틸인 경우, R4는 시아노에틸 또는 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않고; 단, R1이 수소이고, m이 0이고, n이 2이고, 2개의 R2가, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고, R4가 에틸인 경우, R5는 에틸이 아니다.