Ghrelin receptor agonists for the treatment of achlorhydriaThe present invention relates to a use of a compound having ghrelin receptor agonistic activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for treatment of diseases including achlorhydria in which abnormal gastric acid secretion is involved. In addition, the present invention relates to the method of treatment including administering to a human or animal. The compound, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutical compositions containing them, may be used in combination with one or more second active agents. Further, the present invention relates to pharmaceutical compositions and kits comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of said diseases.To be selected from by the optical isomer of the compound of chemical formula (i), raceme-diastereoisomer mixture, described compound, its pharmaceutically acceptable salt and prodrug form more than one materials in group purposes in the medicine of the achlorhydria for the preparation for the treatment of human or animal:{ chemical formula 1}in above-mentioned formula:e is 0 or 1;n and w is separately 0,1 or 2, and condition is w and n can not be 0 simultaneously;y is oxygen or sulfur;r 1for hydrogen ,-cn ,-(ch 2) qn (x 6) c (o) x 6,-(ch 2) qn (x 6) c (o) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qn (x 6) so 2(ch 2) t-a 1,-(ch 2) qn (x 6) so 2x 6,-(ch 2) qn (x 6) c (o) n (x 6) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qn (x 6) c (o) n (x 6) (x 6) ,-(ch 2) qc (o) n (x 6) (x 6) ,-(ch 2) qc (o) n (x 6) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qc (o) ox 6,-(ch 2) qc (o) o (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qox 6,-(ch 2) qoc (o) x 6,-(ch 2) qoc (o) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qoc (o) n (x 6) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qoc (o) n (x 6) (x 6) ,-(ch 2) qc (o) x 6,-(ch 2) qc (o) (ch 2) t-a 1,-(ch 2) qn (x 6) c (o) ox 6,-(ch 2) qn (x 6) so 2n (x 6) (x 6) ,-(ch 2) qs (o) mx 6,-(ch 2) qs (o) m(ch 2) t-a 1,-(c 1-c 10) alkyl ,-(ch 2) t-a 1,-(ch 2) q-(c 3-c 7) cycloalkyl ,-(ch 2) q-y 1-(c 1-c 6) alkyl ,-(ch 2) q-y 1-(ch 2) t-a 1or-(ch 2) q-y 1-(ch 2) t-(c 3-c 7) cycloalkyl; wherein, at r 1definition in, this alkyl and cycloalkyl are arbitrarily by (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl, carboxyl ,-conh 2,-s (o) m(c 1-c 6) alkyl ,-co 2(c 1-c 4) arrcostab, 1h-tetrazole-5-base or 1,2 or 3 fluorine replace; y 1for o, s (o) m,-c (o) nx 6-,-ch=ch-,-c ≡ c-,-n (x 6) c (o)-,-c (o) nx 6-,-c (o) o-,-oc (o) n (x 6)-or-oc (o)-; q is 0,1,2,3 or 4;t is 0,1,2 or 3;m is 0,1 or 2;described (ch 2) qgroup and (ch 2) tgroup can be distinguished arbitrarily by hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl, carboxyl ,-conh 2,-s (o) m-(c 1-c 6) alkyl ,-co 2(c 1-c 4) arrcostab, 1h-tetrazole-5-base, 1,2 or 3 fluorine, or 1 or 2 (c 1-c 4) alkyl replacement; r 2for hydrogen, (c 1-c 8) alkyl ,-(c 0-c 3) alkyl-(c 3-c 8) cycloalkyl ,-(c 1-c 4) alkyl-a 1or a 1; wherein, at r 2definition in, this alkyl and this cycloalkyl are arbitrarily by hydroxyl ,-c (o) ox 6,-c (o) n (x 6) (x 6) ,-n (x 6) (x 6) ,-s (o) m(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) a 1,-c (o) (x 6), cf 3, cn or 1,2 or 3 halogen substiuted; r 3for a 1, (c 1-c 10) alkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-a 1,-(c 1-c 6) alkyl-(c 3-c 7) cycloalkyl ,-(c 1-c 5) alkyl-x 1-(c 1-c 5) alkyl ,-(c 1-c 5) alkyl-x 1-(c 0-c 5) alkyl-a 1or-(c 1-c 5) alkyl-x 1-(c 1-c 5) alkyl-(c 3-c 7) cycloalkyl; wherein, at r 3definition in, this alkyl is arbitrarily by-s (o) m(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) ox 3, 1,2,3,4 or 5 halogen, or 1,2 or 3 ox 3replace; x 1for o, s (o) m,-n (x 2) c (o)-,-c (o) n (x 2-oc)-, (o)-,-c (o) o-,-cx 2=cx 2-,-n (x 2) c (o) o-,-oc (o) n (x 2)-huo – c ≡ c-; r 4for hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or (c 3-c 7) cycloalkyl, or, r 4with r 3and the carbon atom of their bondings forms (c together 5-c 7) cycloalkyl, (c 5-c 7) cycloalkenyl group, have 1-4 independently selected from by oxygen, sulfur and nitrogen form heteroatomic fractional saturation in group or completely saturated 4-to 8-ring, or, r 4for the bicyclic ring system be made up of fractional saturation or completely saturated 5-or 6-ring, this fractional saturation or completely saturated 5-or 6-ring be condense fractional saturation, completely unsaturated or completely saturated 5-or 6-ring and have arbitrarily 1-4 independently selected from by nitrogen, sulfur and oxygen form hetero atom in group; x 4for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl, or, x 4with r 4and and x 4the nitrogen-atoms of bonding and and r 4the carbon atom of bonding forms 5-7 ring together; r 6for key or { chemical formula 2}wherein, a and b is 0,1,2 or 3 independently;x 5and x 5aseparately be selected from by hydrogen, trifluoromethyl, a 1and (the c replaced arbitrarily 1-c 6) group that forms of alkyl; at x 5and x 5adefinition in, this (c replaced arbitrarily 1-c 6) alkyl is selected from arbitrarily by a 1, ox 2,-s (o) m(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) ox 2, (c 3-c 7) cycloalkyl ,-n (x 2) (x 2) and-c (o) n (x 2) (x 2) substituent group in institute's formation group replaces; wherein, should containing x 5or x 5acarbon with containing r 7and r 8nitrogen-atoms form 1 or 2 alkylidene bridge together, wherein, each alkylidene bridge contains 1-5 carbon atom, and condition is when formation 1 alkylidene bridge, x 5or x 5acan to be on this carbon atom but can not to be on this carbon atom simultaneously, and r 7or r 8can being on this nitrogen-atoms but can not being on this nitrogen-atoms simultaneously, further condition is, when formation 2 alkylidene bridges, and x 5and x 5acan not be on this carbon atom, and r 7and r 8can not be on this nitrogen-atoms; or x 5with x 5aand 3-to the 7-ring that forming section is saturated or completely saturated together with the carbon atom of their bondings or have 1-4 independently selected from by oxygen, sulfur and nitrogen form heteroatomic fractional saturation in group or complete...
무산증 치료를 위한 그렐린 수용체 효능물질본 발명은 비정상적인 위산 분비와 관련있는 무산증을 포함한 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 그렐린 수용체 효능 활성을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물은 제2의 활성 성분 1종 이상과 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 상기 질병 치료용 약제학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:[화학식 1][이미지]상기 식에서e는 0 또는 1이고;n 및 w는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2인데, 단 w 및 n은 동시에 둘다 0일 수 없으며;Y는 산소 또는 황이고;R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고;이때, R1의 정의에서 상기 알킬과 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되며;Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고;q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;t는 0, 1, 2 또는 3이고;m은 0, 1 또는 2이며;상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 각각 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환될 수 있고;R2는 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1 또는 A1이며;이때, R2의 정의에서 상기 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1 또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이며;이때, R3의 정의에서 상기 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 임의로 치환되고;X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이며;R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, R4는 R3 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나, R4는 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있으며, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템이고;X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 X4는 R4와, X4가 부착되어 있는 질소 원자 및 R4가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 7-원환을 형성하며;R6는 결합이거나[화학식 2][이미지]이고,여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;X5 및 X5a는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X5 및 X5a의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;이때, 상기 X5 또는 X5a를 포함하는 탄소는 R7 및 R8을 포함하는 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 형성하고, 각각의 알킬렌 가교는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는데, 단 1개의 알킬렌 가교가 형성될 때 둘 다가 아닌 X5 또는 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 있으며 둘 다가 아닌 R7 또는 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 있고 또한 2개의 알킬렌 가교가 형성될 때는, X5 및 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 없으며 R7 및 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 없거나;X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나,X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있는, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고;Z1는 결합, O 또는 N-X2인데, 단 a와 b가 둘 다 0일 때 Z1는 N-X2 또는 O이 아니며;R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;이때 R7 및 R8의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 임의로 독립적으로 치환되거나;R7 및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있으며;여기서 L은 C(X2)(X2), S(O)m 또는 N(X2)이고;각 경우의 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐이거나 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 4- 내지 8-원환, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 5- 또는 6-원환에 융합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 치환체이며;각 경우의 A1은 독립적으로, A1이 바이사이클릭 환 시스템일 경우 하나 또는 임의로 두개의 환에서 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는데, 각 치환체는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3,OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환될 경우 이는 1개의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있으며;여기서 X11은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;X11에 대해 정의된 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카르보닐, S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되며;X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐인데, 단, X12가 수소가 아닐 때, X12는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;X11 및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고;이때 L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m 또는 N(X2)이며;각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;각 경우 X2는 독립적으로 ...