SUBSTITUTED SPIROCYDIC INHIBITORS OF AUTOTAXINThe present invention relates to compounds according to Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts, synthesis, intermediates, formulations, and methods of disease treatment therewith, including cancer, lymphocyte homing, chronic inflammation, neuropathic pain, fibrotic diseases, thrombosis, and cholestatic pruritus, mediated at least in part by ATX.A compound according to Formula I :Ior a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X1 and X2 are each independently selected from one or more of C=0, NR3, or O;X is independently selected from one or more of Ci_2aikyi, C=G NR3, O, or CR10R11 ;m and n are each independently selected from 0, 1 or 2;R1 is selected from C0-i2alkyl- C3_i2cycloalkyi-C0-i2alkyl-, C3..i2heterocycloalkyl-Co_12alkyl-, aryl- C0.12alkyl-, aryl-C3. 2cycloalkyl-, aryl-C3_12heterocycloalkyl- heteroaryl-C0-i2alkyl-, heteroaryl- C3. 2cycloalkyl- or heteroaryl-C3_ 2heterocycloalkyl- any of which is optionally substituted with one or more independent G1 substituents;R2 is selected from C0.,2alkyl-, C3.12cycloalkyl-C0.12alkyl-, C3-12heteracycloalkyl-Co.12alkyl-, aryl- C0.12alkyl-, aryl-C3-12cycloalkyl-, aryl-C3.12heterocycloalkyl-, heteroaryl-C0-i2alkyl-, heteroaryl- C3.12cycloalkyl-l or heteroaryl-C3_12heterocycloalkyl- any of which is optionally substituted with one or more independent G2 substituents;R2a is selected from C0-i2alkyl- C3.12cycloalkyl-Co-i2alkyl-, C3_12heterocycloalkyl-C0.i2alkyl- aryl— C0-i2alkyl-, aryl-C3.12cycloalkyl- aryl-C^heterocycloalkyl- heteroaryl-Co-i2alkyl-, heteroaryl- C3_12cycloalkyl- or heteroaryl-C3.12heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with one or more independent G2a substituents;R2 and R2a are each independently a linear structure, or, R2 and R2a are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 3-12 membered saturated or unsaturated ring, wherein said ring optionally includes one or more additional heteroatoms selected from O, N, or S(0)m1;R3 is selected from C0-i2alkyl-, C3_ 2cycloalkyl-C0.12alkyl-, C3_12heterocycloalkyl-C0_12alkyl- aryl— C0-i2alkyl- aryl-C3_12cycloalkyl-, aryl-C3_ 2heterocycloalkyl- heteroaryl-C0_12alkyl- heteroaryl- C3. 2cycloalkyl- or heteroaryl-C3.12heterocycloalkyl- any of which is optionally substituted with one or more independent G3 substituents;R4 is selected from C0_i2alkyl- C3.12cycloalkyl-Co.i2alkyl-, C3.12heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-, aryl— C0-i2alkyl-, aryl-C3.i2cycloalkyl-, aryl-C3_12heterocycloalkyl- heteroaryl-C0-i2alkyl- heteroaryl- C3.i2cycloalkyl- heteroaryl-C3.12heterocycloalkyl- or pyridine-N-oxide, any of which is optionally substituted with one or more independent G4 substituents;G1, G2, G2a, G3, and G4 are each independently selected from one or more of H, D, halo, -CN, - CD3, -OCD3, -0x0-, -CF3, -OCF3) -OCHF2, -NR5R6, -N02, -B(OH)2, -PO(OR1 )2, - PO(ORl2)R13, -CONR12OH , -CQ.12alkyl, -C2-i2alkenyl, -C2.i2alkynyl, C3.12cycloalkyl-Co.12alkyl- C^heterocycloalkyl-Co-^alkyl- aryi— C0-i2alkyl— , heteroaryl-C0_12alkyl- -OCo-i2alkyl, - S(0)n1R 2 -C(0)R12, -C(0)NR12R13 -C(0)-C(0)NR12R13, -C(0)OR12, -C(0)-C(0)OR12, - OC(0)R12, -NR12C(0)R13, -NR12C(0)OR13, -NR1 S(0)2R13 -(CR14R15)C(0)R13, - (CR,4R 5)C(0)OR12, -(CR14R15)C(0)NR12R13 -(CR14R15)nlS(0>2NR12R13, -(CR14R15)n1NR12R13, - (CR14R,5)n1OR12, -(CR14R, 5)nlS(C 2 R12, -NR16C(0)NR12R13, -NR18S(0)2NR12R13 or - NR16S(0)NR1'R13, any of which is optionally substituted with one or more independent Q1 substituents;Q1 is selected from H, D, halo, -CN, -CD3, -OCD3, -oxo-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -N02, - B(OH}2, -PO(OR17)2, -PO(OR17)R18 NR17R18, -CONR 7OH, C0-i2alkyl- -C2.12 alkenyl, -C2. 12alkynyl, aryl-C0_12alkyl- heteroaryl-C0. 2alkyl-, C3.12cycloalkyl-Co-i2alkyl-, C3.12heterocycloalkyl-C0_12alkyl- aryl-C0-i2cycloalkyl-, heteroaryl-C3.i2cycloalkyl- C3.12heterocycloalkyl-C3.12cycloalkyl- C3.12cycloalkyl-C3.12cycloalkyl- C-|.12alkyl-C3.12heterocycloalkyl-, C3_12heterocycloalkyl-C3.-i2heterocycloalkyl- aryl-C3_i2heterocycloalkyl- heteroaryl-C3.12heterocycloalkyl- -OC0.12alkyl, -C(0)-C(0)NR 7R18, -C(0)-C(0)OR17, - OC(0)R17, -NR17C(0)R,B, -NR17S(0)2R18, -(CR19R 0)n3C(O)R17, -(CRl9R 0)n3C(O)OR17, - (CR19R20)n3C(O)NR17R18, -(CR19R2D)n3S(0)2NRl7R1s, -(CR19R20)n3NR17R18, -(CR19R20)n3OR17. - (CR19R20)n3S(O)n4R17, -NR21C(0)NR17R18, -NR21S(0)2NR17R18 or -NR2lS(0)NR17R18, any of which is optionally substituted with one or more independent Q2 substituents;Q2 is selected from one or more of H, D, halo, -CN, -0x0-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, - OCHF2l -N02l -B(OH)2, -PO(OR27)2, -PO(OR27)R28, -CONR27OH, -CONR27R 8C0_12alkyl- -C2. 12 alkenyl, -C2_i 2 alkynyl, -OC0 12alkyl, aryl-C0_i2alkyl- het,eroaryl-C0_i2alkyl- C^cycloalkyl-Co-2alkyl-, C3_12heterocycloalkyl-C0-12alkyl- aryl-C0-i2cycloalkyl- heteroaryl-C3.12cycloalkyl-, C3. 2heterocycloalkyl-C3_i2cycloalkyl-, C3_12cycloalkyl-C3.i2cycloalkyl- C^^alkyl-Cs.12heterocycloalkyl-, C3.12heterocycloalkyl-C3.12heterocycloalkyl-, aryl-C3.12heterocycloalkyl-, heteroaryl-C3.12heterocycloalkyl-, -C(0)-C(0)NR27R B, -C0 12alkylC(O)OR27, -C(0)-C(0)OR27, - OC(0)R27, -NR27C(0)R28, -NR27C(0)OR28, -NR27S(0)2R2B, -(CR29R30)n5C(O)R27, - (CR29R30)n5C(O)OR27, -(CR29R30)n5C(O)NR 7R28 -(CR29R30)n5S(O)2NR27R28, - (CR29R30)ntlNR27R28, -(CR29R30)n5OR27, -(CR29R30)n5S(O)n6R27, -NR30C(O)NR27R28, - NR30S(O)2NR 7R28 or -NR30S(O)NR27R28 substituents, any of which may be optiona...
오토탁신의 치환된 스피로시클릭 억제제본 발명은 화학식 I에 따른 화합물: <화학식 I>  및 제약상 허용되는 염, 합성, 중간체, 제제, 및 이를 이용한, ATX에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 암, 림프구 귀소, 만성 염증, 신경병성 통증, 섬유성 질환, 혈전증, 및 담즙정체 가려움증을 포함한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물. <화학식 I> 상기 식에서: X1 및 X2는 각각 C1-2알킬, C=O, NR3, 또는 O 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고; X3은 C1-2알킬, C=O, NR3, O, 또는 CR10R11중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고; m 및 n은 각각 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되고; R1은 C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G1 치환기로 임의로 치환되고; R2는 C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G2 치환기로 임의로 치환되고; R2a는 C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G2a 치환기로 임의로 치환되고; R2 및 R2a는 각각 독립적으로 선형 구조이거나, R2 및 R2a는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m1로부터 선택된 하나 이상의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하고; R3은 C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G3 치환기로 임의로 치환되고;R4는 C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 또는 피리딘-N-옥시드로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G4 치환기로 임의로 치환되고; G1, G2, G2a, G3, 및 G4는 각각 H, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR5R6, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR12)2, -PO(OR12)R13, -CONR12OH, -C0-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, -OC0-12알킬, -S(O)n1R12, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -C(O)-C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)-C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)OR13, -NR12S(O)2R13, -(CR14R15)C(O)R13, -(CR14R15)C(O)OR12, -(CR14R15)C(O)NR12R13, -(CR14R15)n1S(O)2NR12R13, -(CR14R15)n1NR12R13, -(CR14R15)n1OR12, -(CR14R15)n1S(O)n2 R12, -NR16C(O)NR12R13, -NR16S(O)2NR12R13 또는 -NR16S(O)NR12R13중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 Q1 치환기로 임의로 치환되고; Q1은 H, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR17)2, -PO(OR17)R18, NR17R18, -CONR17OH, C0-12알킬-, -C2-12 알케닐, -C2-12알키닐, 아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C3-12시클로알킬-, C3-12시클로알킬-C3-12시클로알킬-, C1-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C3-12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -OC0-12알킬, -C(O)-C(O)NR17R18, -C(O)-C(O)OR17, -OC(O)R17, -NR17C(O)R18, -NR17S(O)2R18, -(CR19R20)n3C(O)R17, -(CR19R20)n3C(O)OR17, -(CR19R20)n3C(O)NR17R18, -(CR19R20)n3S(O)2NR17R18, -(CR19R20)n3NR17R18, -(CR19R20)n3OR17, -(CR19R20)n3S(O)n4R17, -NR21C(O)NR17R18, -NR21S(O)2NR17R18 또는 -NR21S(O)NR17R18로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 Q2 치환기로 임의로 치환되고; Q2는 H, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR27)2, -PO(OR27)R28, -CONR27OH, -CONR27R28C0-12알킬-, -C2-12 알케닐, -C2-12 알키닐, -OC0-12알킬, 아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C3-12시클로알킬-, C3-12시클로알킬-C3-12시클로알킬-, C1-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C3-12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR27R28, -C0-12알킬C(O)OR27, -C(O)-C(O)OR27, -OC(O)R27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -NR27S(O)2R28, -(CR29R30)n5C(O)R27, -(CR29R30)n5C(O)OR27, -(CR29R30)n5C(O)NR27R28, -(CR29R30)n5S(O)2NR27R28, -(CR29R30)n5NR27R28, -(CR29R30)n5OR27, -(CR29R30)n5S(O)n6R27, -NR30C(O)NR27R28, -NR30S(O)2NR27R28 또는 -NR30S(O)NR27R28 치환기중 하나 이상으로부터 선택되고, 이 중 어느 것이든 임의로 치환될 수 있고; R5, R6, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 H, C1-6알킬-, C3-8시클로알킬-C0-6알킬-, C3-8헤테로시클로알킬-C0-6알킬-, 아릴-C0-6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3-8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬- 또는 헤테로아릴-C3-8헤테로시클로알킬- 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 어느 것이든 임의로 치환될 수 있고; R17, R18, R19, R20, R21, R27, R28, R29, 및 R30은 각각 H, C1-6알킬-, C3-8시클로알킬-C0-6알킬-, C3-8헤테로시클로알킬-C0-6알킬-, 아릴-C0-6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3-8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬- 또는 헤테로아릴-C3-8헤테로시클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 어느 것이든 임의로 치환될 수 있고;-NR5R6 및 -NR12R13은 각각 독립적으로 선형 구조이거나, R5 및 R6, 또는 R12 및 R13은 각각, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m2로부터 선택된 하나 이상의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하고;-CR10R11및 -CR14R15는 각각 독립적으로 선형 구조이거나, R10 및 R11, 또는 R14 및 R15는 각각, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m3으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;-CR19R20은 선형 구조이거나, R19 및 R20은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m4로부터 선택된 하나 이상의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하고;-NR17R18은 선형 구조이거나, R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m5로부터 선택된 하나 이상의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하고;-CR29R30은 선형 구조이거나, R29 및 R30은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, N, 또는 S(O)m6으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하고;-NR27R28은 선형 구조이거나, R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서 3-12 원 ...