Pyrimidine compounds, compositions and methods of useDisclosed are compounds of Formula I, including steroisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful in modulating PIKK related kinase signaling, e.g., mTOR, and for the treatment of diseases (e.g., cancer) that are mediated at least in part by the dysregulation of the PIKK signaling pathway (e.g., mTOR).Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof:whereina is 5 to 8 yuan of heterocycles, and described 5 to 8 yuan of heterocycles have 1-3 heteroatoms that independently is selected from n, o and s as annular atoms and have 0-2 two keys; optional and heterocycle a condensed is 6 yuan of aryl rings or has 1-3 heteroatomic 5 to the 6 yuan of heteroaryl rings that are selected from n, o and s; and wherein a ring and when exist and a encircle 6 yuan of aryl rings of condensed or 5 or 6 yuan of heteroaryl rings further by 0-5 r asubstituting group replaces, described r asubstituting group is selected from-c (o) or a,-c (o) nr ar b,-nr ar b,-oc (o) r c,-or a,-sr a,-s (o) 2r c,-s (o) r c,-r c,-(ch 2) 1-4-nr ar b-(ch 2) 1-4-nr ac (o) r c,-(ch 2) 1-4-or a,-(ch 2) 1-4-sr a,-(ch 2) 1-4-s (o) 2r c-(ch 2) 1-4-s (o) r c, halogen, f, cl, br, i ,-no 2,-cn and-n 3, r wherein aand r bindependently be selected from hydrogen, c separately 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6assorted alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4(phenyl) and r aand r bcontain 1 to 2 heteroatomic 3 to 7 yuan of heterocycle that are selected from n, o and s with optional formation of the nitrogen-atoms that they connected; r cbe selected from c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4(phenyl) and any two substituting groups that same atom connects in 5 to 8 yuan of heterocycles are chosen wantonly and are formed 3 to 5 yuan of carbocyclic rings or 3 to 5 yuan of heterocycles, and described 3 to 5 yuan of carbocyclic rings or 3 to 5 yuan of heterocyclic substituted have 0-3 r asubstituting group; r 1and r 2forming 5 to 8 yuan of saturated heterocyclics with the atom that they connected, described heterocycle contains-and n (w)-as one of annular atoms, wherein w is represented by formula i: wherein e is selected from hydrogen, c 6-10aryl, c 5-10heteroaryl, c 3-10cycloalkyl, c 3-10heterocyclylalkyl, c 1-6alkyl and c 1-6assorted alkyl; and wherein e by 0-5 r esubstituting group independently replaces, described r esubstituting group be selected from halogen, f, cl, br, i ,-nr dr e,-sr d,-or d,-c (o) or d,-c (o) nr dr e,-c (o) r d,-nr dc (o) r e,-oc (o) r f,-nr dc (o) nr dr e,-oc (o) nr dr e,-c (=nor d) nr dr e,-nr dc (=n-cn) nr dr e,-nr ds (o) 2nr dr e,-s (o) 2r d,-s (o) 2nr dr e,-r f,-no 2,-n 3,=o ,-cn ,-(ch 2) 1-4-nr dr e,-(ch 2) 1-4-sr d,-(ch 2) 1-4-or d,-(ch 2) 1-4-c (o) or d,-(ch 2) 1-4-c (o) nr dr e,-(ch 2) 1-4-c (o) r d,-(ch 2) 1-4-nr dc (o) r e,-(ch 2) 1-4-oc (o) r f,-(ch 2) 1-4-nr dc (o) nr dr e,-(ch 2) 1-4-oc (o) nr dr e,-(ch 2) 1-4-c (=nor d) nr dr e,-(ch 2) 1-4-nr dc (=n-cn) nr dr e,-(ch 2) 1-4-nr ds (o) 2nr dr e,-(ch 2) 1-4-s (o) 2r d,-(ch 2) 1-4-s (o) 2nr dr e,-(ch 2) 1-4-no 2,-(ch 2) 1-4-n 3with-(ch 2) 1-4-cn; r wherein dand r eindependently be selected from hydrogen, c separately 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6assorted alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7heterocyclylalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4-phenyl and r dand r eoptional formation contains 1 to 2 heteroatomic 3 to 6 yuan of heterocycle that are selected from n, o and s when connecting with same nitrogen-atoms; r fbe selected from c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7heterocyclylalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4-phenyl; and in be arranged in any two substituting groups on the e adjacent atom or be arranged in optional 5 to 6 yuan of carbocyclic rings or 5 to 6 yuan of heterocycles of forming together of any two substituting groups on the same atom of e; f is selected from c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene and c 1-6inferior assorted alkyl; wherein f is by 0-3 r fsubstituting group independently replaces, described r fsubstituting group be selected from halogen, f, cl, br, i ,-nr gr h,-sr g,-or g,-c (o) or g,-c (o) nr gr h,-nr gc (o) r i,-oc (o) r i,-nr gc (o) nr gr h,-oc (o) nr gr h, nr gs (o) 2nr gr h,-s (o) 2r g,-s (o) 2nr gr h,-r i,-no 2, n 3,=o ,-cn ,-(ch 2) 1-4-nr gr h,-(ch 2) 1-4-sr g,-(ch 2) 1-4-or g,-(ch 2) 1-4-c (o) or g,-(ch 2) 1-4-c (o) nr gr h,-(ch 2) 1-4-c (o) r g,-(ch 2) 1-4-nr gc (o) r h,-(ch 2) 1-4-oc (o) r i,-(ch 2) 1-4-nr gc (o) nr gr h,-(ch 2) 1-4-oc (o) nr gr h,-(ch 2) 1-4-nr gs (o) 2nr gr h,-(ch 2) 1-4-s (o) 2r g,-(ch 2) 1-4-s (o) 2nr gr h-(ch 2) 1-4-no 2,-(ch 2) 1-4-n 3with-(ch 2) 1-4-cn; r wherein gand r hindependently be selected from hydrogen, c separately 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6assorted alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7heterocyclylalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4-phenyl and r gand r hoptional formation contains 1 to 2 heteroatomic 3 to 6 yuan of heterocycle that are selected from n, o and s when connecting with same nitrogen-atoms; r ibe selected from c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7heterocyclylalkyl, phenyl and-(ch 2) 1-4-phenyl; g is selected from-c (o)-,-oc (o)-,-nhc (o)-,-nhc (=noh)-,-s (o) 0-2-and-nhs (o) 2-; subscript m and p independently are 0 to 1...
피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법본 발명은 PIKK 관련 키나제 신호전달, 예를 들어 mTOR을 조절하고, 적어도 일부가 PIKK 신호전달 경로 (예를 들어 mTOR)의 이상조절로 인해 매개되는 질환 (예를 들어 암)을 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 및 제약상 허용되는 염을 개시한다. <화학식 I>화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:<화학식 I>[이미지]상기 화학식 I에서,A는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이며; A의 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되는 것은 6-원 아릴 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고; A 고리, 및 존재하는 경우, 그에 융합된 6-원 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -OC(O)Rc, -ORa, -SRa, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, -Rc, -(CH2)1-4-NRaRb, -(CH2)1-4-NRaC(O)Rc, -(CH2)1-4-ORa, -(CH2)1-4-SRa, -(CH2)1-4-S(O)2Rc, -(CH2)1-4-S(O)Rc, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4(페닐)로부터 선택되고, 임의로 Ra 및 Rb는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4(페닐)로부터 선택되고, 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 3개의 RA 치환기에 의해 치환된 3- 내지 5-원 카르보시클릭 또는 3 내지 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 결합되어 고리 정점 중 하나로서 -N(W)-를 포함하는 5- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 W는 화학식 i로 표시되며;<화학식 i>[이미지]상기 식에서 E는 수소, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; E는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)NRdRe, -C(O)Rd, -NRdC(O)Re, -OC(O)Rf, -NRdC(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -C(=NORd)NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(O)2NRdRe, -S(O)2Rd, -S(O)2NRdRe, -Rf, -NO2, -N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NRdRe, -(CH2)1-4-SRd, -(CH2)1-4-ORd, -(CH2)1-4-C(O)ORd, -(CH2)1-4-C(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(O)Rd, -(CH2)1-4-NRdC(O)Re, -(CH2)1-4-OC(O)Rf, -(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-OC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-S(O)2Rd, -(CH2)1-4-S(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 및 -(CH2)1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RE 치환기에 의해 치환되며; 여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 Rd 및 Re는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rf는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되며; E의 인접한 원자 상에 위치하거나 동일한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; F는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 C1-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; F는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NRgRh, -SRg, -ORg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -NRgC(O)Ri, -OC(O)Ri, -NRgC(O)NRgRh, -OC(O)NRgRh, NRgS(O)2NRgRh, -S(O)2Rg, -S(O)2NRgRh, -Ri, -NO2, N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NRgRh, -(CH2)1-4-SRg, -(CH2)1-4-ORg, -(CH2)1-4-C(O)ORg, -(CH2)1-4-C(O)NRgRh, -(CH2)1-4-C(O)Rg, -(CH2)1-4-NRgC(O)Rh, -(CH2)1-4-OC(O)Ri, -(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh, -(CH2)1-4-OC(O)NRgRh, -(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh, -(CH2)1-4-S(O)2Rg, -(CH2)1-4-S(O)2NRgRh, -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 및 -(CH2)1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 RF 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 Rg 및 Rh는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Ri는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되고;G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)0-2- 및 -NHS(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이고;R1 및 R2의 결합에 의해 형성된 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 부가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NRjRk, -SRj, -ORj, -C(O)ORj, -C(O)NRjRk, -NHC(O)Rj, -OC(O)Rj, -Rm, -CN, -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4ORj, -(CH2)1-4NRjRk, -(CH2)1-4-CO2Rj, -(CH2)1-4C(O)NRjRk, C2-4 알케닐렌-CO2Rj, C2-4 알케닐렌-C(O)NRjRk, =O, =S 및 =N-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RR 치환기에 의해 치환되고, 여기서 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-(Ph)로부터 선택되고, Rj 및 Rk는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rm은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH2)1-4-(Ph)로부터 선택되며; R1 및 R2가 결합되어 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일하거나 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3개의 RR 치환기에 의해 치환되며;B는 페닐렌 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -C(O)ORn, -C(O)NRnRo, -NRnC(O)Ro, -NRnC(O)NRnRo, -ORn, -NRnRo, -(CH2)1-4-C(O)ORn, -(CH2)1-4-C(O)NRnRo, -(CH2)1-4-ORn, -(CH2)1-4-NRnRo, -(CH2)1-4-SRp 및 Rp로부터 선택된 0 내지 4개의 RB 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rn 및 Ro는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-(페닐)로부터 선택되거나 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, Rn 및 Ro는 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rp는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-(페닐)이고, D 기를 제외한, B의 인접한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 2개의 RB 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;D는 -NR3C(O)NR4R5, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR3C...