Cathepsin C inhibitorsDisclosed are 4-amino-2-butenamides of Formula (I) having pharmacological activity, pharmaceutical compositions containing them, and methods for the treatment of diseases mediated by the cathepsin C enzyme such as chronic obstructive pulmonary disease.According to chemical compound or its pharmaceutically acceptable salt of formula (i):wherein:r 1and r 2be selected from independently of one another: hydrogen, (c 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) alkenyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 5-c 8) cycloalkenyl group, (c 6-c 10) bicyclic alkyl, heterocyclylalkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl (c 1-c 6) alkyl, (c 5-c 8) cycloalkenyl group (c 1-c 6) alkyl, heterocyclylalkyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (c 1-c 6) alkyl and heteroaryl (c 1-c 6) alkyl; wherein any (c 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) alkenyl or (c 2-c 8) alkynyl is optional is replaced one to three time by following groups independently :-cf 3, cyanic acid ,-co 2(c 1-c 4) alkyl ,-conh (c 1-c 4) alkyl ,-con (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl ,-so 2(c 1-c 4) alkyl ,-so 2nh (c 1-c 4) alkyl ,-so 2n (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl, amino, (c 1-c 4) alkyl amino, ((c 1-c 4) alkyl) ((c 1-c 4) alkyl) amino, hydroxyl or (c 1-c 4) alkoxyl; and wherein any cycloalkyl, cycloalkenyl group, bicyclic alkyl or heterocyclylalkyl are optional to be replaced one to three time by following groups independently: (c 1-c 4) alkyl, halo (c 1-c 4) alkyl, cyanic acid ,-co 2(c 1-c 4) alkyl ,-conh (c 1-c 4) alkyl ,-con (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl ,-so 2(c 1-c 4) alkyl ,-so 2nh (c 1-c 4) alkyl ,-so 2n (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl, amino, (c 1-c 4) alkyl amino, ((c 1-c 4) alkyl) ((c 1-c 4) alkyl) amino, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl, aryl or aryl (c 1-c 4) alkyl, wherein said aryl or aryl (c 1-c 4) aryl in the alkyl is optional is replaced one to three time by following groups independently: halogen ,-cf 3, (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl or (c 1-c 4) alkoxyl; and wherein any aryl or heteroaryl are optional to be replaced one to three time by following groups independently: halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 6) cycloalkyl, (c 5-c 6) cycloalkenyl group, halo (c 1-c 6) alkyl, cyanic acid ,-co 2(c 1-c 4) alkyl ,-conh (c 1-c 4) alkyl ,-con (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl ,-so 2(c 1-c 4) alkyl ,-so 2nh (c 1-c 4) alkyl ,-so 2n (c 1-c 4) alkyl (c 1-c 4) alkyl, amino, (c 1-c 4) alkyl amino, ((c 1-c 4) alkyl) ((c 1-c 4) alkyl) amino, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl, (c 1-c 4) alkylthio group-, aryl, heteroaryl, aryl (c 1-c 4) alkyl or heteroaryl (c 1-c 4) alkyl; wherein said aryl, heteroaryl, aryl (c 1-c 4) alkyl or heteroaryl (c 1-c 4) in the alkyl any aryl or heteroaryl is optional is replaced one to three time by following groups independently: halogen ,-cf 3, (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl or (c 1-c 4) alkoxyl; and wherein any (c 3-c 6) cycloalkyl is optional is replaced one to three time by following groups independently: (c 1-c 4) alkyl, aryl or heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl are optional to be replaced one to three time by following groups independently: halogen ,-cf 3, (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl or (c 1-c 4) alkoxyl; perhaps r 1and r 2the nitrogen that links to each other with their forms the saturated or unsaturated ring of 5-to 7-unit, and this ring is optional to contain other a hetero atom for oxygen, nitrogen or sulfur, the optional and (c of wherein said ring 3-c 8) cycloalkyl ring, heterocycloalkyl ring, aromatic ring or hetero-aromatic ring condense; perhaps r 1and r 2the nitrogen that links to each other with them forms 6-to 10-unit bridging bicyclic system, its optional and (c 3-c 8) cycloalkyl ring, heterocycloalkyl ring, aromatic ring or hetero-aromatic ring condense; r 3be hydrogen, (c 1-c 8) alkyl, halo (c 1-c 8) alkyl, (c 2-c 8) alkenyl, (c 2-c 8) alkynyl, (c 3-c 6) cycloalkyl, (c 5-c 6) cycloalkenyl group, (c 3-c 6) cycloalkyl (c 1-c 4) alkyl, (c 5-c 6) cycloalkenyl group (c 1-c 4) alkyl or aryl (c 1-c 4) alkyl, wherein this aryl (c 1-c 4) aryl in the alkyl is optional is replaced one to three time by following groups independently: halogen, (c 1-c 4) alkyl or-cf 3r 4be hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 2-c 5) alkenyl, (c 2-c 5) alkynyl, (c 3-c 5) cycloalkyl, (c 3-c 4) cycloalkyl (c 1-c 2) alkyl, cyanic acid (c 1-c 2) alkyl, hydroxyl (c 1-c 2) alkyl, methoxyl group (c 1-c 2) alkyl, aryl (c 1-c 2) alkyl or heteroaryl (c 1-c 2) alkyl, wherein said heteroaryl (c 1-c 2) heteroaryl in the alkyl is to contain a hetero atom and an optional 5-unit aromatic ring that contains one or two nitrogen-atoms for oxygen or sulfur; and r 5be hydrogen or methyl; or r 4and r 5the atom that links to each other with them forms the saturated ring of 4-to 6-unit, and this ring is optional to be replaced once or twice by following groups independently: halogen ,-cf 3, cyanic acid, (c 1-c 4) alkyl, amino, (c 1-c 4) alkyl amino, ((c 1-c 4) alkyl) ((c 1-c 4) alkyl) amino, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl or (c 1-c 4) alkylthio group-; optional and (the c of wherein said ring 3-c 5) cycloalkyl ring condenses.
카텝신 Ｃ 억제제본 발명은 약리 활성을 갖는 하기 화학식 I의 4-아미노-2-부텐아미드, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 카텝신 C 효소에 의해 매개되는 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 방법을 개시한다. <화학식 I>하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1 및 R2는 각각 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C8)시클로알케닐(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 -CF3, 시아노, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH(C1-C4)알킬, -CON(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH(C1-C4)알킬, -SO2N(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;임의의 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH(C1-C4)알킬, -CON(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH(C1-C4)알킬, -SO2N(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아릴 또는 아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서, 상기 아릴 또는 아릴(C1-C4)알킬의 아릴 잔기는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH(C1-C4)알킬, -CON(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH(C1-C4)알킬, -SO2N(C1-C4)알킬(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;임의의 (C3-C6)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬, 히드록실 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황인 1개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교 비시클릭 고리계를 나타내고;R3은 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C5-C6)시클로알케닐(C1-C4)알킬 또는 아릴(C1-C4)알킬이고, 여기서 아릴(C1-C4)알킬의 아릴 잔기는 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 -CF3에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;R4는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C3-C5)시클로알킬, (C3-C4)시클로알킬(C1-C2)알킬, 시아노(C1-C2)알킬, 히드록시(C1-C2)알킬, 메톡시(C1-C2)알킬, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴(C1-C2)알킬의 헤테로아릴 잔기는 산소 또는 황인 1개의 헤테로원자를 함유하고 1 또는 2개의 질소 원자를 임의로 함유하는 5-원 방향족 고리이고;R5는 수소 또는 메틸이거나; 또는R4 및 R5는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 할로겐, -CF3, 시아노, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 (C3-C5)시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.