INHIBITORS OF LRRK2 KINASE ACTIVITYThe present invention provides compounds having a structure according to Formula I: (I) or a salt or solvate thereof, wherein R1, R2, R3 and R4 are defined herein. The invention further provides pharmaceutical compositions including the compounds of the invention and methods of making and using the compounds and compositions of the invention, e.g., in the treatment and prevention of various disorders, such as Parkinson's disease.A compound having a structure according to Formula I:or a salt thereof, wherein:R1 is -CR5R6R7, -C(=0)R8, -OR9, -SR10, -S(=0)nRn, or -NRI2R13;n is 1 or 2;R5, R6, and R7 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C,-C6 alkoxy, -SH, -S(=0)m-CrC6 alkyl, -NH2, Q-Q alkylamino, C)-C6 dialkylamino, Ci-C6 alkyl optionally substituted with one or more substituents R14, cycloalkyl optionally substituted with one or more substituentsR heterocycloalkyl optionally substituted with one or more substituents R , aryl optionally substituted with one or more substituents R , and heteroaryl optionally substituted with one or more substituents R , wherein the alkyl chain of C]-C6 alkoxy, -S(=0)m-Ci-C6 alkyl, C[-C6 alkylamino, or Ci-C6 dialkylamino is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -SH, -S(=0)m-CrC6 alkyl, -S(=0)m-Ci-C6 haloalkyl, - H2. -Q alkylamino, C C6 dialkylamino, and N-linked-heterocycloalkyl; orany two of R5, R6 and R7 together with the carbon to which the are attached, form a 3-8 membered cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents R15 or a 4-7 membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more substituents R16, and the other of R5, R6 and R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, CrC6 alkoxy, -SH, -S(=0)m-C3-C6 alkyl, -NH2, Ci-C6 alkylamino, Ci-C6 dialkylamino, and Ci-Cg alkyl optionally substituted with one or more substituents R14, wherein the alkyl chain of Ci-Cg alkoxy, -S(=0)m-Ci-Cg alkyl, Ci-C6 alkylamino, or Ci-C6 dialkylamino is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -SH, -S(=0)m-C C6 alkyl, -S(=Q)m-C,-C6 haloalkyl, -NH2, CrC6 alkylamino, C C6 dialkylamino, and N-linked-heterocycloalkyl;R8, R9, R10, and R11 are independently selected from the group consisting of Q-Q alkyl optionally substituted with one or more substituents R14, cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents R15, heterocycloalkyi optionally substituted with one or more substituents R , aryl optionally substituted with one or more substituents R17, and heteroaryl optionally substituted with one or more substituents R18;R12 is hydrogen or Ci-C6 alkyl optionally substituted with one or more substituents R14;R is selected from the group consisting of hydrogen, -Q alkyl optionallysubstituted with one or more substituents R14, cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents R15, and heterocycloalkyi optionally substituted with one or more substituents R16;or R12 and R13, together with the nitrogen to which they are attached, form a 5-7 membered heterocycloalkyi optionally substituted with one or more substituents is. ,R14 at each occurrence is independently selected from the group consisting ofhalogen, -OH, Ci-C6 alkoxy, -SH, -S(=0)m-Ci-Cg alkyi, -NH2, Ci-C6 alkylamino, Ci-Cg dialkylamino, cycloalkyl optionally substituted with one or more15substituents R , heterocycloalkyi optionally substituted with one or more substituents R16, aryl optionally substituted with one or more substituents R17, and heteroaryl optionally substituted with one or more substituents R18, wherein the alkyl chain of -Cg alkoxy, -S(=0)m-C)-C6 alkyl, Ci~C6 alkylamino, or Cj-C6 dialkylamino is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, CpQ alkoxy, Q-Cg haloalkoxy, -SH, -S(=0)m-C C6 alkyl, -S(=0)ra-C,-C6 haloalkyl, -NH2, C C6 alkylamino, Ci-C6 dialkylamino, and N-linked-heterocycloalkyl;R15 and R16, at each occurrence, are independently selected from the group consisting of halogen, C,-Q alkyl, -OH, =0, Ci-C6 alkoxy, -SH, -S(=0)m-Ci-C6 alkyl, -NH2,Ci-C6 alkylamino, Q-Cg dialkylamino, and N-linked-heterocycloalkyl, wherein the alkyl chain of C,-C6 alkyl, d-C6 alkoxy, -S(-0)m-C3-C6 alkyl, d-C6 alkylamino, or C]-C6 dialkylamino is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -SH, -S(=0)m-Ci-C6 alkyl, -S(=0)m-Ci-C6 haloalkyl, -NH2, Ci-C6 alkylamino, C Cg dialkylamino, and N-linked- heterocycloalkyl;R17 and R18 at each occurrence are independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -N02, Ci -C6 alkyl, -OH, C,-C6 alkoxy, -SH, -S(=0)m-Ci-C6 alkyl, -NH2, -Q alkylamino, Q-Ce dialkylamino, and N-linked- heterocycloalkyl, wherein the alkyl chain of Ci-C6 alkyl, Ct-C& alkoxy,-S(=0)m-Ci-C6 alkyl, Ci-Ce alkylamino, or Ci-C6 dialkylamino is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, Q-Cg alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -SH, -S(=0)m-Ci-C6 alkyl, -S(=0)m-Ci-C6 haloalkyl, -NH2, Ci-C6 alkylamino, Ci-C6 dialkylamino, and N-linked-heterocycloalkyl;m is 0, 1 or 2;R is selected f...
ＬＲＲＫ2 키나제 활성의 억제제본 발명은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 예를 들어 파킨슨병과 같은 다양한 장애의 치료 및 예방에서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 추가로 제공한다. <화학식 I>하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염:<화학식 I>식 중,R1은 -CR5R6R7, -C(=O)R8, -OR9, -SR10, -S(=O)nR11 또는 -NR12R13이고;n은 1 또는 2이고;R5, R6 및 R7은 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 1개 이상의 치환기 R14로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 치환기 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R17로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 치환기 R18로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕시, -S(=O)m-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 디알킬아미노의 알킬 쇄는 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -S(=O)m-C1-C6 할로알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 치환기 R15로 임의로 치환된 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, R5, R6 및 R7 중 나머지는 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 1개 이상의 치환기 R14로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕시, -S(=O)m-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 디알킬아미노의 알킬 쇄는 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -S(=O)m-C1-C6 할로알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R8, R9, R10 및 R11은 1개 이상의 치환기 R14로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 치환기 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R17로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 치환기 R18로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 수소, 또는 1개 이상의 치환기 R14로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;R13은 수소, 1개 이상의 치환기 R14로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 치환기 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 및 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고;R14는 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 1개 이상의 치환기 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 치환기 R17로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 치환기 R18로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알콕시, -S(=O)m-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 디알킬아미노의 알킬 쇄는 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -S(=O)m-C1-C6 할로알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R15 및 R16은 각 경우에 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, =O, C1-C6 알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O)m-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 디알킬아미노의 알킬 쇄는 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -S(=O)m-C1-C6 할로알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R17 및 R18은 각 경우에 할로겐, -CN, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(=O)m-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 디알킬아미노의 알킬 쇄는 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SH, -S(=O)m-C1-C6 알킬, -S(=O)m-C1-C6 할로알킬, -NH2, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 및 N-연결된-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;m은 0, 1 또는 2이고;R2는 R19, L1-R20, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 R19, L2-R20, -NR21R22, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되지만, 단 헤테로시클로알킬은 N-연결된-헤테로시클로알킬이 아니며, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R19, L1-R20, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R2로서의 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R19, =O, =NR21, =NOR21, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R2로서의 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 아릴 및 헤테로아릴은 R19, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R3 및 R4 중 1개는 수소, R19, L1-R20, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R19, L1-R20, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R3 또는 R4로서의 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R19, =O, =NR21, =NOR21, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R3 또는 R4로서의 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 아릴 및 헤테로아릴은 R19, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R3 및 R4 중 나머지는 R24, L3-R20, -OR25, -SR25, 메틸, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 메틸은 R19, L1-R20, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R19, L1-R20, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R3 또는 R4로서의 또는 메틸, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R19, =O, =NR21, =NOR21, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R3 또는 R4로서의 또는 메틸, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐의 치환기로서의 아릴 및 헤테로아릴은 R19, L1-R20 및 R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R19는 각 경우에 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH2, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH2, -NHC(=X)NH2, -NHC(=X)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHOH, -NHS(=O)2NH2 및 -NHC(NH2)=NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R24는 각 경우에 -CN, -NH2, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH2, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH2, -NHC(=X)NH2, -NHC(=X)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O...