Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method thereforNovel compounds are provided which are inhibitors of MTP and thus are useful for lowering serum lipids and treating atherosclerosis and related diseases, and have the structure (I) or (IA) or (IB) including pharmaceutically acceptable salts thereof or prodrug esters thereof, wherein q is 0,1 or 2; R is H, alkyl, aryl or halogen; A is (1) a bond; (2) -O-; or (3) (i); B is: (ii) or (iii) or (iv) or (v) (wherein (a = 2, 3 or 4)) or (vi) or (vii) or (viii); and wherein L, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R, X, (ix), (x) and (xi) are as defined herein.The compound that has following array structure comprises its pharmacy acceptable salt and n-oxide compound thereof, wherein q is 0,1 or 2; a is (1) key; (2) (3) r wherein 5be h or low alkyl group, or r 5and r 2form carbocyclic ring or the heterocycle ring system that comprises 4 to 8 yuan of rings together; b is the fluorenyl type group with following formula structure: b is the indenyl type group with following formula structure: r xbe h, alkyl or aryl; r 1be h, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl group, (alkyl or aryl) 3si (wherein each alkyl or aryl is independently); cycloalkyl; cycloalkenyl group; substituted alkyl amino; the aryl-alkyl amino that replaces; aryl; arylalkyl; arylamino; aryloxy; heteroaryl; heteroaryl amino; heteroaryl oxygen base; arenesulfonyl amino; the heteroaryl sulfonamido; the aryl thio group; aryl sulfonyl kia; aryl sulfonyl; alkyl thio-base; alkyl sulphinyl; alkyl sulphonyl; the assorted alkyl of ring; the heteroaryl thio group; the heteroaryl sulfinyl; heteroarylsulfonyl;-po (r 13) (r 14) (r wherein 13and r 14independent is alkyl, aryl, alkoxyl group, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heteroaryl alkoxyl group, the assorted alkyl of ring, the assorted alkyl-alkyl of ring, the assorted alkoxyl group of ring or the assorted alkyl alkoxy of ring); aminocarboxyl (wherein said amino can be chosen wantonly by one or two aryl, alkyl or heteroaryl and replace); cyano group, 1, (wherein said two aryl or alkyl substituent can independently be defined or be interconnected to form on the 2-position to be connected with l1 and (or be r 1-(alkoxyl group or aryloxy) 2 alkyl 2the time and l 2connection) ring); on 4 with l 1connect and (or be r 2the time and l 2connect) 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane; described r 1group can be chosen wantonly by 1,2,3 or 4 substituting group and replace, and substituting group can be r 3or r 1any one of group or alkyl-carbonyl-amino, cycloalkyl amino carbonyl, aryl-amino-carbonyl, heteroaryl carbonylamino, alkoxycarbonyl amino, aryloxycarbonyl amino, heteroaryloxy carbonylamino, urea groups (wherein said urea groups nitrogen can be chosen wantonly by alkyl, aryl or heteroaryl and replace), heterocycle carbonylamino (wherein said heterocycle is connected with described carbonyl group by nitrogen-atoms or carbon atom), alkyl sulfonyl amino, arenesulfonyl amino, heteroaryl sulfonamido, wherein j is: chr 23, r 23, r 24and r 25independent is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; r 20, r 21and r 22independent is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxyl group, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkyl thiol, aryl sulfydryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyl or haloalkyl; these substituting groups can be directly connected in r 1go up or the alkylidene group by the position of opening connects; r 2independent is any as r 1the assorted alkyl of described group, h, multi-haloalkyl or ring, and can choose wantonly by 1-4 as r 3defined any group or as r 1defined substituting group replaces; l 1for on straight chain, containing the linking group of 1 to 10 carbon atom, comprise alkylidene group, alkylene group or alkynylene, it can contain following arbitrary part on connection chain: one or two thiazolinyl, one or two alkynyl, oxygen, amino, oxo group, and can choose wantonly by 1-5 alkyl or halogen group replacement; l 2with l 1can be identical or different, can independently be above-mentioned l 1any group or singly-bound; r 3, r 3 ', r 4and r 4 'can be identical or different, independently be selected from: h, halogen, cf 3haloalkyl, hydroxyl, alkoxyl group, alkyl, aryl, alkenyl, alkenyl oxy, alkynyl, the alkynyloxy base, alkanoyl, nitro, amino, thiol group, alkyl thio-base, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, carboxyl, alkoxy carbonyl, aminocarboxyl, the alkyl-carbonyl oxygen base, alkyl-carbonyl-amino, the assorted alkyl of ring, the assorted alkyl-alkyl of ring, cyano group, ar, the ar-alkyl, aro, ar-amino, the ar-thio group, the ar-sulfinyl, the ar-alkylsulfonyl, the ar-carbonyl, ar-ketonic oxygen base or ar-carbonylamino, wherein ar is aryl or heteroaryl, and ar can choose wantonly and comprise 1,2 or 3 other and ar condensed rings; r 3aand r 3bcan be identical or different, independent is r 3the outer any group of hydroxyl-removal, nitro, amino or thio group in the group; identical or different, independent representative contains 1,2,3 or 4 in ring independently be heteroatomic 5 yuan or 6 yuan of hetero-aromatic rings of n, s or o; comprise the n-oxide compound; x is a key or is to be selected from one of following group: (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) wherein: y is o, n-r 6or s; n ' is 0,1 or 2;r 6for h, low alkyl group, aryl ,-c (o)-r 11or-c (o)-o-r 11r 7and r 8identical or different, independent be h, alkyl, aryl, halogen ,-o-r 12or r 7and r 8be that oxygen is to form ketone together; r 9, r 10, r 9 'and r 10 'identical or different, independent be h...
마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질의 형태적으로 제한된방향족 억제제 및 방법  본 발명에서는 MTP 억제제이어서 혈청 지질을 저하시키고 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질병을 치료하는데 유용하며 하기 화학식으로 표시되는 신규 화합물, 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르가 제공된다.<화학식 I><화학식 IA><화학식 IB>상기 식 중, q는 0, 1 또는 2이고; Rx는 H, 알킬, 아릴 또는 할로겐이고; A는 (1) 결합; (2) -O-; 또는 (3) 이고; B는 (여기서, L2, L1, R1, R2, R3, R3', R3a, R3b, R4, R4', R5, X, 는 본원에 정의된 바와 같음)이다. 하기 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 이들의 제약학상 허용되는 염, 및 N-옥사이드. <화학식 I> [이미지] <화학식 IA> [이미지] <화학식 IB> [이미지] 상기 식 중, q는 0, 1 또는 2이고, A는 (1) 결합; (2) -O-; 또는 (3) [이미지][여기서, R5는 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5는 R2와 함께 고리 내에 4 내지 8개의 구성원소를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 계를 형성함]이고; B는 하기 화학식의 플루오레닐형 기이거나, 또는 [이미지] B는 하기 화학식의 인데닐형 기이고; [이미지] Rx는 H, 알킬 또는 아릴이고; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, (알킬 또는 아릴)3Si(여기서, 각 알킬 또는 아릴기는 독립적임), 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 알킬아미노, 치환 아릴알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, -PO(R13)(R14)(여기서, R13 및 R14는 독립적으로 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로헤테로알콕시 또는 시클로헤테로알킬알콕시임); 아미노카르보닐(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 1,1-(알콕실 또는 아릴옥시)2알킬(여기서, 2개의 아릴 또는 알킬 치환기는 독립적으로 정의되거나 또는 서로 결합하여 제2 위치에서 L1 (또는 R2인 경우 L2)에 결합된 고리를 형성할 수 있음); 제4 위치에서 L1 (또는 R2인 경우 L2)에 결합된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란이고; R1기는 R3 또는 R1기 또는 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노, 우레이도(여기서, 우레이도 질소들은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있음), 헤테로시클릴카르보닐아미노(여기서, 헤테로 고리는 질소 또는 탄소 원자를 거쳐 카르보닐기에 결합됨), 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, [이미지][여기서, J는 CHR23, [이미지](여기서, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임)이고; R20, R21, R22는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴알킬, 알킬메르캅토, 아릴메르캅토, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시 또는 할로알킬임]일 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 이 치환기들은 R1에 직접 결합되거나 또는 개방 위치에서 알킬렌을 거쳐 결합될 수도 있고; R2는 독립적으로 R1에 대해 기재된 기, H, 폴리할로알킬, 또는 시클로헤테로알킬일 수 있고, R3에 대해 정의된 기 또는 R1에 대해 정의된 치환기 중 1 내지 4개로 임의로 치환될 수 있고; L1은 결합쇄 내에 1 또는 2개의 알켄, 1 또는 2개의 알킨, 산소, 아미노기, 옥소기를 함유할 수 있고, 1 내지 5개의 알킬 또는 할로기로 치환될 수 있는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 포함하는 직쇄에 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 결합기이고; L2는 L1과 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 상기 기재된 L1기 또는 단일 결합일 수 있고; R3, R3', R4 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 할로겐, CF3, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아릴, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 알카노일, 니트로, 아미노, 티올, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시아노, Ar-, Ar-알킬, ArO, Ar-아미노, Ar-티오, Ar-술피닐, Ar-술포닐, Ar-카르보닐, Ar-카르보닐옥시 또는 Ar-카르보닐아미노(여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ar은 Ar에 융합된 1, 2 또는 3개의 추가 고리를 임의로 포함할 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고; R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 히드록시, 니트로, 아미노 또는 티오를 제외한 R3기일 수 있고; [이미지]는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 고리 내에 N, S 또는 O인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고; N-옥사이드를 포함하고; X는 결합이거나, 또는 하기 기 [이미지] [여기서, Y는 O, N-R6 또는 S이고; n'는 0, 1 또는 2이고; R6은 H, 저급 알킬, 아릴, -C(O)-R11 또는 -C(O)-(O)-R11이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로겐, -O-R12이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 산소가 되어 케톤을 형성할 수 있고; R9, R10, R9' 및 R10'는 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 -O-R11이고; R9" 및 R10"는 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 할로겐 또는 -O-R11이고; R11은 알킬 또는 아릴이고; R12는 H, 알킬 또는 아릴임] 중 하나이고; 단, 화학식 [이미지]의 화합물에서 (a) R1이 비치환 알킬 또는 비치환 아릴알킬이면, L1은 아미노를 함유할 수 없고; (b) R1이 알킬이면, L1은 인접 위치에 (아미도기를 형성하는) 아미노 및 옥소를 함유할 수 없고; (c) R2L2A-가 H2N-이면, R1L1은 아미노를 함유할 수 없고; (d) R1이 시아노이면, L1은 2개보다 많은 탄소를 포함하여야 하고; (e) R1L1은 3개 이상의 탄소를 함유해야 하고; 화학식 I, IA 및 IB의 화합물에 있어서, R1 또는 R2가 시클로헤테로알킬일 경우, R1 또는 R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐 또는 1-(2-옥소-피롤리디닐)은 제외하며, 황 함유 화합물 및 알콜에 있어서 R2L2는 S=(O)q 또는 CRx(OH)에 직접 결합된 O 또는 N 원자를 포함할 수 없고, 화학식 IA의 화합물에 있어서 R2L2는 H일 수 없다.