Dual pharmacophores-pde4-muscarinic antagonisticsThe present invention is directed to novel compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of/ and or prophylaxis of respiratory diseases, including antiinflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of following formulawhereinx 1be oxygen, or n (r 4a); r 4abe hydrogen or c 1-2alkyl; r 5abe hydrogen or c 1-2alkyl; z is selected from c (o), s (o) q, c (o) nh and c (o) o; z 1be selected from c (o), s (o) q, hnc (o) and oc (o); v is the integer with numerical value of 1-5;n is the integer with numerical value of 1,2 or 3;n 3it is integer with numerical value of 1 to 4; y 4be independently selected from hydrogen, halogen, c in all cases 1-4alkyl or c 1-4alkoxyl, perhaps y 4in the group two carbon that link to each other with their form 5-6 unit saturated, part is undersaturated or complete undersaturated c 5-c 6ring; re and rf are independently selected from hydrogen or c in all cases 1-4alkyl; r 1be selected from c 1-3alkyl ,-ch 2-c 1-2fluoro-alkyl and-ch 2ch 2oh; r 2be selected from hydrogen atom, c 1-4alkyl, c 1-2fluoro-alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl and (cyclopropyl) methyl-; r 3be selected from the optional c that replaces 4-7cycloalkyl, the optional monounsaturated-c that replaces 5-7cycloalkenyl group, optional minor (aa), (bb) or the heterocyclic radical (cc) that replaces, and minor (dd) and bicyclic group (ee); n 1it is integer with numerical value of 1 or 2; n 2it is integer with numerical value of 1 or 2; y is o, s, so 2or nr 10ar 10abe hydrogen atom (h), methyl, c (o) nh 2, c (o)-methyl, or c (o)-c 1fluoro-alkyl; y 1, y 2and y 3be ch independently 2or oxygen, condition is y 1, y 2and y 3in at the most one be oxygen; and wherein work as r 3be c 4-7during cycloalkyl, this c then 4-7cycloalkyl is optional on ring carbon to be independently selected from following substituting group by one or two and to replace: oxo (=o); oh; methoxyl group; c 1fluoroalkyl; nh 2c 1-2alkyl; c 1fluoro-alkyl;-ch 2oh;-ch (me) oh;-ch 2ch 2oh;-ch 2nh 2-c (o) oh;-c (o) nhr 24, r wherein 24be h or methyl;-c (o) methyl; fluorine; oximido (=n-oh); or (c 1-2alkoxyl) imino group (=n-or 26, r wherein 26be c 1-2alkyl); and wherein any oh, methoxyl group, fluoroalkyl or nh 2substituting group not with formula (i)-r of nh-group institute bonding 3the ring bond with carbon; and c 4-7any oh on the ring carbon of cycloalkyl, methoxyl group, fluoroalkyl ,-ch 2oh ,-ch (me) oh ,-ch 2ch 2oh ,-ch 2nh 2or-c (o) oh substituting group is at r 3on the 3-position of cyclobutyl ring; or at r 3on the 3-of cyclopenta ring or the 4-position; or at r 3on the 3-of cyclohexyl ring, 4-or the 5-position; or at r 3on the 3-of suberyl ring, 4-, 5-or the 6-position; and if c 4-7cycloalkyl is quilt-c (o) nhr on ring carbon 24or-replacement of c (o) methyl substituents, it is at r so 3on the 3-position of cyclobutyl ring; or at r 3on the 3-of cyclopenta ring or the 4-position; or at r 3on the 4-position of cyclohexyl ring; or at r 3(wherein, in this respect, think r on the 3-of suberyl ring, 4-, 5-or the 6-position 3in the 1-position of cycloalkyl ring and the formula (i)-tie point of nh-, just in the connecting type (i)-annular atoms of nh-); and wherein, work as r 3when being the optional minor (aa) that replaces, (bb) or heterocyclic radical (cc), r then 3be minor (aa), (bb) or heterocyclic radical (cc), it is optional by (=o) the substituting group replacement of one or two oxo on ring carbon; and wherein, work as r 3be the optional monounsaturated-c that replaces 5-7during cycloalkenyl group, then this cycloalkenyl group is optional on ring carbon is replaced by a fluorine or methyl substituents, and with formula (i)-r of nh-group bonding 3ring carbon does not participate in the formation of the two keys of this cycloalkenyl group; ar 1and ar 2be independently selected from optional phenyl that replaces and the optional bicyclic heteroaryl that replaces; r 6be nr 7r 8, or minor (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (ll), (mm) or heterocyclic radical (nn): r 6be the c that contains the optional replacement of one or two nitrogen 5-c 7unit's ring; or contain dicyclo, morpholino, 1-azabicyclic [2.2.2] oct-3-yl of one or two nitrogen accordingly; or 8-methyl-8-azabicyclic [3.2.1] oct-3-yl; r 9be selected from hydrogen, the optional c that replaces 1-6alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-2alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-2alkyl, the optional heterocyclic radical that replaces, the optional heterocyclic radical c that replaces 1-2alkyl and c (o) c 1-2alkyl; r 9abe selected from hydrogen, the optional c that replaces 1-6alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-2alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-2alkyl, the optional heterocyclic radical that replaces, the optional heterocyclic radical c that replaces 1-2alkyl and c (o) c 1-2alkyl; r dbe independently selected from all cases: hydrogen, hydroxyl, the optional c that replaces 1-6alkyl, amino, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-2alkyl, the opti...
이중 약물작용발생단 - ＰＤＥ４-무스카린성 길항제본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 제약 조성물, 및 치료법에 있어서의, 예를 들어 항염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염), 아토피성 피부염 또는 건선을 비롯한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에서, 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE4)의 억제제로서 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)의 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]식 중,X1은 산소 또는 N(R4a)이고;R4a는 수소 또는 C1-2알킬이고;R5a는 수소 또는 C1-2알킬이고;Z는 C(O), S(O)q, C(O)NH 및 C(O)O로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z1은 C(O), S(O)q, HNC(O) 및 OC(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;v는 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고;n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;n3은 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;Y4는 각각의 경우, 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y4 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C5-C6 고리를 형성하고; Re 및 Rf는 각각의 경우, 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;R1은 C1-3알킬, -CH2-C1-2플루오로알킬 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 수소 원자, C1-4알킬, C1-2플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸 및 (시클로프로필)메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 임의로 치환된 C4-7시클로알킬, 임의로 치환된 모노-불포화된-C5-7시클로알케닐, 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 및 하위화학식 dd 또는 ee의 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:<화학식 aa>[이미지]<화학식 bb>[이미지]<화학식 cc>[이미지]<화학식 dd>[이미지]<화학식 ee>[이미지] ;n1은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; n2는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; Y는 O, S, SO2 또는 NR10a이고; R10a는 수소 원자 (H), 메틸, C(O)NH2, C(O)-메틸 또는 C(O)-C1플루오로알킬이고;Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH2 또는 산소이되, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하가 산소이고;여기서, R3이 C4-7시클로알킬인 경우, 이는 고리 탄소 상에서 옥소 (=O); OH; 메톡시; C1플루오로알콕시; NH2; C1-2알킬; C1플루오로알킬; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 (여기서, R24는 H 또는 메틸임); -C(O)메틸; 플루오로; 히드록시이미노 (=N-OH); 또는 (C1-2알콕시)이미노 (=N-OR26 (여기서, R26은 C1-2알킬임))로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 어떠한 OH, 메톡시, 플루오로알콕시 또는 NH2 치환기도, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R3 고리 탄소에 결합되지 않고; C4-7시클로알킬의 고리 탄소 상의 임의의 OH, 메톡시, 플루오로알콕시, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2 또는 -C(O)OH 치환기는, R3 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R3 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R3 시클로헥실 고리의 3-, 4- 또는 5- 위치; 또는 R3 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고;C4-7시클로알킬이 고리 탄소 상의 -C(O)NHR24 또는 -C(O)메틸 치환기로 치환되는 경우, 이는 R3 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R3 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R3 시클로헥실 고리의 4-위치; 또는 R3 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고 (여기서, 이와 관련하여, R3 시클로알킬 고리의 1-위치는 화학식 I의 -NH-에의 연결 지점, 즉 화학식 I에서 -NH-에 연결되는 고리 원자인 것으로 간주함);여기서, R3이 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, R3은 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기로 임의로 치환된 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 헤테로시클릭 기이고; 여기서, R3이 임의로 치환된 모노-불포화된-C5-7시클로알케닐인 경우, 상기 시클로알케닐은 고리 탄소 상에서 1개의 플루오로 또는 메틸 치환기로 임의로 치환되고, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R3 고리 탄소는 시클로알케닐 이중 결합에 참여하지 않고;Ar1 및 Ar2는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 NR7R8이거나, 또는 하위화학식 ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 또는 nn의 헤테로시클릭 기이거나:<화학식 ff>[이미지]<화학식 gg>[이미지]<화학식 hh>[이미지]<화학식 ii>[이미지]<화학식 jj>[이미지]<화학식 kk>[이미지]<화학식 ll>[이미지]<화학식 mm>[이미지]<화학식 nn>[이미지]; 또는R6은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리, 모르폴리노, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일이고;R9는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-2알킬 및 C(O) C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9a는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-2알킬 및 C(O)C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rd는 각각의 경우, 수소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-2알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-2알킬, =O, C(O)C1-2알킬, OC(O)R17 및 C(O)N(R10)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R15 및 R16은 각각의 경우, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R17은 각각의 경우, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬-C1-4알킬, C1-4 알콕시, NR15R16C1-4알킬, S(O)qC1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)2C1-4 알킬, C(O)N(R10)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Ra1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NR15R16, NR15R16C1-4알킬, S(O)qC1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)2C1-4 알킬, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Rb는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NR15R16C1-4알킬, S(O)qC1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)2C1-4 알킬, C(O)N(R10)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Rb1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NR15R16, NR15R16C1-4알킬, S(O)qC1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)2C1-4 알킬, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Rc는 각각의 경우, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R10은 각각의 경우, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R13a는 수소, C1-2 알킬로부터 선택되고;R13은 수소, C1-2 알킬, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH, 또는 =O로부터 독립적으로 선택되고;X는 (C(R13))p 또는 (CReRe)s1- X2-(CRfRf)s2이고; X2는 NR13a, O, S(O)m 또는 C(O)이고;m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;p는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;q는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;s는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;s1은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;s2는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고, 단, R6이 하위화학식 ff, ii, jj 및 ll의 헤테로시클릭 기이고, X2가 NR13a, O 또는 S(O)m이며, m이 0 또는 1인 경...