Tricyclic compounds and methods of use thereforThe invention relates to novel compounds of Formula I: wherein A1, A2, A3, A4, A5, A6, R2, R4, R5, R6, R7, R8 and subscripts m and n each has the meaning as described herein. Compounds of Formula I and pharmaceutical compositions thereof are useful in the treatment of disease and disorders in which undesired or over-activation of NF-kB signaling is observed.Formula iwhereina 1, a 2, a 3and a 4be selected from by the following group formed: a 1, a 2, a 3each n naturally and a 4c; a 1and a 2each n, a naturally 3c (r a3) and a 4c; a 1c, a 2n, a 3n (r n3) and a 4c; a 1c, a 2n (r n2), a 3be n and a 4c, wherein r n2hydrogen, c 1-3alkyl, c 1-3haloalkyl, c 1-3alkyl-c (=o)-or c 1-3haloalkyl-c (=o)-; a 1be c and a 2and a 3one of be n and another is s and a 4c; a 1c, a 2s, a 3c (r a3) and a 4c; a 1c, a 2n, a 3and a 4n; a 1c, a 2n, a 3c (r a3) and a 4n; a 1c, a 2c (r c2), a 3be s and a 4c, wherein r c2hydrogen, halogen, c 1-3alkyl, c 1-3haloalkyl, c 1-3alkyl-c (=o)-or c 1-3haloalkyl-c (=o)-; with a 1c, a 2and a 3and a 4each n naturally; a 5and a 6c or n independently of one another; x is o or c (r 1) 2; m is the integer of 0 to 4;r 1, r 2and r a3and r n3be selected from qing, – f ,-cl ,-br ,-i ,-(x when occurring independently of one another at every turn 1) 0-1-cn ,-(x 1) 0-1-no 2,-(x 1) 0-1-sf 5,-(x 1) 0-1-oh ,-(x 1) 0-1-nh 2,-(x 1) 0-1-n (h) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1b) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-cf 3, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6assorted alkyl,c 1-6alkoxyl, c 1-6alkylthio group ,-(x 1) 0-1-c 1-6alkyl ,-(x 1) 0-1-c 3-10cycloalkyl ,-(x 1) 0-1-c 2-9heterocyclylalkyl ,-(x 1) 0-1-5-10 unit heteroaryl ,-(x 1) 0-1-6-10 unit aryl ,-c (=o) (x 1) 1-c 3-10cycloalkyl ,-c (=o) (x 1) 1-c 2-9heterocyclylalkyl ,=o ,-(x 1) 0-1-c (=y 1) n (h) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-c (=y 1) nh 2,-(x 1) 0-1-c (=y 1) n (r 1a) (r 1b) ,-(x 1) 0-1-c (=y 1) or 1a,-(x 1) 0-1-c (=y 1) oh ,-(x 1) 0-1-n (h) c (=y 1) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1b) c (=y 1) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1b) c (=y 1) (h) ,-(x 1) 0-1-n (h) c (=y 1) or 1a,-(x 1) 0-1-n (r 1b) c (=y 1) or 1a,-(x 1) 0-1-s (o) 1-2r 1a,-(x 1) 0-1-n (h) s (o) 1-2r 1a,-(x 1) 0-1-n (r 1b) s (o) 1-2r 1a,-(x 1) 0-1-s (o) 0-1n (h) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-s (o) 0-1n (r 1b) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-s (o) 0-1nh 2,-(x 1) 0-1-s (=o) (=nr 1b) r 1a,-(x 1) 0-1-c (=y 1) r 1a,-(x 1) 0-1-c (=y 1) h ,-(x 1) 0-1-c (=noh) r 1a,-(x 1) 0-1-c (=nor 1b) r 1a,-(x 1) 0-1-nhc (=y 1) n (h) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-nhc (=y 1) nh 2,-(x 1) 0-1-nhc (=y 1) n (r 1b) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1a) c (=y 1) n (h) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1a) c (=y 1) n (r 1a) (r 1a) ,-(x 1) 0-1-n (r 1a) c (=y 1) nh 2,-(x 1) 0-1-oc (=y 1) r 1a,-(x 1) 0-1-oc (=y 1) h ,-(x 1) 0-1-oc (=y 1) or 1a,-(x 1) 0-1-op (=y 1) (or 1a) (or 1b) ,-(x 1)-sc (=y 1) or 1awith-(x 1)-sc (=y 1) n (r 1a) (r 1b), wherein x 1be selected from c 1-4alkylidene, c 1-4halogeno alkylen, c 1-4sub-assorted alkyl, c 2-4alkenylene, c 2-4alkynylene, c 1-4alkylidene oxygen base, c 3-7cycloalkylidene and c 2-6sub-heterocyclylalkyl, phenylene, 5-6 unit inferior heteroaryl, r 1aand r 1bbe selected from c independently of one another 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6assorted alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl-c 1-4alkyl, c 2-6heterocyclylalkyl, c 2-6heterocyclylalkyl-c 1-4alkyl, 5-6 unit heteroaryl, 5-6 unit heteroaryl-c 1-4alkyl, c 6aryl, c 6aryl-c 1-4alkyl and benzyl, or r 1aand r 1boptionally combine when being connected to same nitrogen-atoms to be formed and comprise individual other heteroatomic 3 to the 7 yuan of heterocycles being selected from n, o and s of 0-2; y 1o, nr 1dor s, wherein r 1dhydrogen or c 1-6alkyl; wherein r 1, r 2and r a3and r n3substituent any part when occurring at every turn independently of one another further by 0-4 r 1/2substituting group replaces, described r 1/2substituting group xuan zi – f ,-cl ,-br ,-i ,-cn ,-no 2,-sf 5,-oh ,-nh 2,-n (c 1-6alkyl) 2,-nh (c 1-6alkyl) ,-cf 3,=o, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6hydroxy alkyl, c 1-6assorted alkyl, c 1-6alkoxyl, c 1-6alkylthio group, c 3-7cycloalkyl, c 2-6heterocyclylalkyl ,-c (=o) n (h) (c 1-6(halo) alkyl) ,-c (=o) n (c 1-6(halo) alkyl) 2,-c (=o) nh 2,-c (=o) oc 1-6(halo) alkyl ,-c (=o) oh ,-n (h) c (=o) (c 1-6(halo) alkyl) ,-n (c 1-6(halo) alkyl) c (=o) (c 1-6(halo) alkyl) ,-n (h) c (=o) oc 1-6(halo) alkyl ,-n (c 1-6(halo) alkyl) c (=o) oc 1-6(halo) alkyl ,-s (o) 1-2c 1-6(halo) alkyl ,-n (h) s (o) 1-2c 1-6(halo) alkyl ,-n (c 1-6(halo) alkyl) s (o) 1-2c 1-6(halo) alkyl ,-s (o) 0-1n (h) (c 1-6(halo) alkyl) ,-s (o) 0-1n (c 1-6(halo) alkyl) 2,-s (o) 0-1nh 2,-c (=o) c 1-6(halo) alkyl ,-c (=o) c 3-7cycloalkyl ,-c (=noh) c 1-6(halo) alkyl ,-c (=noc 1-6alkyl) c 1-6(halo) alkyl ,-nhc (=o) n (h) (c 1-6(halo) alkyl) ,-nhc (=o) n (c 1-6(halo) alkyl) 2,-nhc (=o) nh 2,-n (c 1-6(halo) alkyl) c (=o) n (h) (c 1-6(halo) alkyl) ,-n (c 1-6(halo) alkyl) c (=o) nh 2,-oc (=o) c 1-6(halo) alkyl ,-oc (=o) oc 1-6(halo) alkyl ,-op (=o) (oc 1-6(halo) alkyl) 2,-sc (=o) oc 1-6(halo) alkyl and-sc (=o) n (c 1-6(halo) alkyl) 2,wherein be connected to any two r on the identical or different ring summit of b ring 2substituting group or be connected to the r on the different rings summit in b ring 1and r 2substituting group optionally combines to be formed and comprises heteroatomic 3 to 6 yuan of carbocyclic rings or the heterocycle that 1 to 2 is selected from n, o and s, and wherein said 3 to 6-unit's carbocyclic ring or heteroc...
트라이사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다: 상기 식에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 첨자 m 및 n은 각각 본원에 기술된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학 조성물은 NF-kB 신호의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.하기 화학식 I의 화합물:[이미지]상기 식에서,A1, A2, A3 및 A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:A1, A2, A3는 각각 N이고, A4는 C임;A1 및 A2는 각각 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임; A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 N(RN3)이고, A4는 C임;A1은 C이고, A2는 N(RN2)이고, A3은 N이고, A4는 C이고, 이때 RN2는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬-C(=O)- 또는 C1-3 할로알킬-C(=O)-임;A1은 C이고, A2 및 A3 중 하나는 N이고 나머지 하나는 S이고, A4는 C임;A1은 C이고, A2는 S이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 C임; A1은 C이고, A2는 N이고, A3 및 A4는 N임;A1은 C이고, A2는 N이고, A3는 C(RA3)이고, A4는 N임;A1은 C이고, A2는 C(RC2)이고, A3는 S이고, A4는 C이고, 이때 RC2는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬-C(=O)- 또는 C1-3 할로알킬-C(=O)-임; A1은 C이고, A2 및 A3 및 A4는 각각 N임;A5 및 A6는 각각 독립적으로 C 또는 N이고; X는 O 또는 C(R1)2이고; m은 0 내지 4의 정수이고;R1, R2및 RA3 및 RN3는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X1)0-1-C1-6 알킬, -(X1)0-1-C3-10 사이클로알킬, -(X1)0-1-C2-9 헤테로사이클로알킬, -(X1)0-1-5-10원 헤테로아릴, -(X1)0-1-6-10원 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-C2-9 헤테로사이클로알킬, =O, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a),-(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로부터 선택되고, 이때 X1은 C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, C2-4 알킨일렌, C1-4 알킬렌옥시, C3-7 사이클로알킬렌 및 C2-6 헤테로사이클로알킬렌, 페닐렌, 5-6원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1-4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R1a 및 R1b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Y1는 O, NR1d 또는 S이고, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬이고; 이때, R1, R2및 RA3 및 RN3 치환체 중 임의의 것은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), -CF3, =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-7 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 (할로)알킬), -N(C1-6 (할로)알킬)C(=O)(C1-6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -N(C1-6 (할로)알킬)C(=O)OC1-6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 (할로)알킬, -N(C1-6 (할로)알킬)S(O)1-2C1-6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1-6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 (할로)알킬, -C(=O) C3-7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-6 (할로)알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1-6 (할로)알킬), -N(C1-6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1-6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R1/2 치환체로 추가로 치환되고, 이때 B 고리에서 동일하거나 상이한 고리 꼭지점에 부착된 임의의 두 R2치환체, 또는 B 고리에서 상이한 고리 꼭지점에 부착된 R1 및 R2 치환체가 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2개의 R1/2 치환체로 임의적으로 치환되고;R4 및 R6는 각각 독립적으로, 질소 원자에 부착되는 경우 부재하거나, 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬-C(=O)- 또는 C1-3 할로알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, C1-3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬-C(=O)- 또는 C1-3 할로알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, C1-3 알킬티오, NH2, OH, F, Cl, Br, I, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 각각의 경우, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(=O)R7a, -C(=O)H, -C(=O)OR7a 또는 -C(=O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R7a및 R7b는 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬, -(C1-6 알킬렌)-(C3-10 사이클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2-9 헤테로사이클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(6-원 아릴) 및 -(C1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R7a및 R7b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 C2-9 헤테로사이클로알킬을 형성하고; R8은 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 달리 R7 및 R8는 합쳐져서 C3-10 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 C3-10 사이클로알킬 및 C2-9 헤테로사이클로알킬에 임의적으로 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리가 융합되고; 이때 상기 R7 치환체가, 단독으로 또는 R8와 함께, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, C1-6 알킬, CD3, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-5 사이클로알킬 및 C2-5 헤테로사이클로알킬, =O, -(X7)0-1-CN, -(X7)0-1-NO2, -(X7)0-1-N3, -(X7)0-1-OH, -(X7)0-1-H, -(X7)0-1-ORR7, -(X7)0-1-N(H)RR7, -(X7)0-1-N(H)2, -(X7)0-1-N(RR7)2, -(X7)0-1-SRR7, -(X7)0-1-SH, -(X7)0-1-C(O)RR7, -(X7)0-1-C(O)H...