MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds of formula (I), compositions, and methods useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases, disorders and conditions. (Formula I).A compound of Fo Formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, N-oxide, or stereoisomer thereof, wherein:D is a bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, or cubanyl, wherein each bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, or cubanyl is optionally substituted on one or more available carbons with 1-4 Rx; and wherein if the bridged bicyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may be optionally substituted by RN1;L1 is a bond, Ci-C6 alkylene, 2-7 membered heteroalkylene, -NRN2-, or -0-, wherein Ci-C6 alkylene or 2-7 membered heteroalkylene is optionally substituted with 1-5 RL1;L2 is a bond, Ci-C6 alkylene, or 2-7 membered heteroalkylene, wherein Ci-C6 alkylene or 2-7 membered heteroalkylene is optionally substituted with 1-5 RL2;R1 is hydrogen or Ci-C6 alkyl;R2 is hydrogen or Ci-C6 alkyl;W is a 8-10 membered, partially unsaturated, fused bicyclic ring moiety comprising a 5-6 membered heterocyclyl fused to a phenyl or 5-6-membered heteroaryl; wherein the heterocyclyl may be optionally substituted on one or more available saturated carbons with 1-4 RW1; and wherein the phenyl or heteroaryl may optionally be substituted on one or more available unsaturated carbons with 1-4 RW2; and wherein if the heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may optionally be substituted with RN3; and wherein W is attached to L2 through an available saturated carbon or nitrogen atom within the heterocyclyl;A is phenyl or 5-6-membered heteroaryl, wherein phenyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted on one or more available carbons with 1-5 RY; and wherein if the 5-6- membered heteroaryl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen may be optionally substituted by RN4; each RL1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD;each RL2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD;RN1 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RN2 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RN3 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, -C(0)-Ci-C6 alkyl, -C(0)-Ci-C6 cycloalkyl, Ci-C6 alkyl-C02H, Ci-C6 alkyl-C02-Ci-C6 alkyl, - C(0)-Ci-C3 alkyl-0-Ci-C3 alkyl-0-Ci-C3 alkyl, -C(0)-phenyl, -C(0)-heteroaryl, -C(O)- heterocyclyl, -S-Ci-C6 alkyl, -S(0)2-Ci-C6 alkyl, -S(0)2-phenyl, -S(0)2-heteroaryl, - C(0)NRBRc and -C(0)ORD;wherein Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, C(0)-Ci-C6 alkyl, -C(0)-Ci-C6 cycloalkyl,Ci-C6 alkyl-C02H, Ci-C6 alkyl-C02-Ci-C6 alkyl, -C(0)-heterocyclyl, -S-Ci-C6 alkyl and - S(0)2-Ci-C6 alkyl may optionally be substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl (optionally substituted by one, two or three fluorine atoms) and S(0)wCi_6 alkyl (wherein w is 0, 1 or 2); and wherein -C(0)-phenyl, -C(0)-heteroaryl, -S(0)2-phenyl and -S(0)2-heteroaryl may optionally be substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Ci-C6 alkyl (optionally substituted by one, two or three fluorine atoms), Ci-C6 alkoxy (optionally substituted by one, two or three fluorine atoms), S(02)NRBRc and S02F;RN4 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;each RW1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl (optionally substituted by -C02H), hydroxy-Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl-O-, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, - NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, and -S(0)2RD; each RW2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl-O- halo-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkoxy, amino-Ci- C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, - C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -S(RF)m, -S(0)RD, and -S(0)2RD; or2 RW2 groups on adjacent atoms, together with the atoms to which they are attached, form a 3-7-membered fused cycloalkyl, 3-7-membered fused heterocy...
통합된 스트레스 경로의 조절제통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다. (화학식 I) 화학식 (I)의 화합물:화학식 (I)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체인 화합물, 여기서:D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 가능한 탄소상에서 1-4 RX 기로 임의로 치환되고; 여기서 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함할 경우, 치환 가능한 질소는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고; L1은 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN2- 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5 개의 RL1로 임의로 치환되고;L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5 개의 RL2로 임의로 치환되고;R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; W는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 포화 탄소상에서 1-4 개의 RW1로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4 개의 RW2로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN3로 임의로 치환될 수 있고; W는 헤테로사이클릴 내의 이용 가능한 포화 탄소 또는 질소 원자를 통해 L2에 부착되고;A는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5 개의 RY로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN4에 의해 임의로 치환될 수 있고; 각각의 RL1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RL2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;RN1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고; RN3은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRBRC 및 -C(O)ORD로 이루어진 군으로부터 선택되고;여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -S-C1-C6 알킬 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)wC1-6 알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), S(O2)NRBRC 및 SO2F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; RN4은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 RW1은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RW2는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는인접한 원자상의 2 개의 RW2 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;각각의 RX은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RY는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고; 각각의 G1은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;각각의 RZ는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD 또는 -C(O)ORD이고; RB 및 RC 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 RCC는 C1-C6 알킬-OH, C1-C6 알킬-CO2H 및 C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고; 각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이다.