SELECTIVE INHIBITORS OF CLINICALLY IMPORTANT MUTANTS OF THE EGFR TYROSINE KINASEThe present invention provides compounds of Formula (I) or a subgeneric structure or species thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, and/or prodrug thereof, and methods and compositions for treating or ameliorating abnormal cell proliferative disorders, such as cancer, wherein A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, and Z are as defined herein.A compound of formula (a) or (b):or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug thereof;wherein the content of the first and second substances,z is ch or n;y isat y1and y2in, r5ais h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl, cf2ch2nr8r9、ch2nr8r9cn or c1-6an alkyl group;at y1and y2in, r6eis r10h, f, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、cf2(ch2)mchr10r7or c (r)10)2r7；at y4and y5in, r6tis c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、c(r10)2r7；at y1and y2in, r6zis h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl or c1-6an alkyl group; oror at y1and y2in, r6eand r6ztaken together to form ═ cr6e'r6z'(allene), wherein r6e'is r10h, f, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、cf2(ch2)mchr10r7or c (r)10)2r7and wherein r6z'is h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl or c1-6an alkyl group; oror at y1and y2in, r6eand r6zsp simultaneously connected to both2the carbon atoms taken together form a4 to 7 member cycloaliphatic ring, wherein one of said ring atoms may optionally be replaced by nr8、o、s(o)x、s(＝o)(＝nr8)、p＝o、p(＝o)(or8)、op(＝o)(or8) o, and the cycloaliphatic ring is optionally selected from the group consisting of halogen, pendant oxy, oh, or8and nr8r9substituted with one or more substituents of the group;r1independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, -ocf3、-och2cf3、-och2chf2vinyl, ethynyl, -cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2and a cyano group;r2is-ocf3、-ochf2、-ocf2cf3、-och2chf2、-och2cf3cyclopropyl, cyclopropoxy, methoxy, -ocd3ethoxy or isopropoxy;r3is-n (r)10)c2-6alkyl-nr10r10、-n(r10)c2-6alkyl-r7、-o(ch2)pr7、-n(r10)c(＝o)(ch2)pr7or r7；r4a、r4band r4ceach independently is h, cyano, nitro, halo, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -carboxy-c1-6alkyl, -c1-6hydroxyalkyl, r8r9n-c1-6alkyl-, -c2-6alkenyl, -c2-6alkynyl, c1-6acyl-, r7-(ch2)pc(＝o)-、c1-6hydroxyalkyl-c (═ o) -, carboxy, -c1-6alkoxycarbonyl, -c (═ o) nr8r9hydroxy, -c1-6alkoxy, -c1-6acyloxy, -nr8r9、c1-6acyl-n (r)10) -, pyrazole, 1,2, 3-triazole, tetrazole, (c)1-6alkyl) so2-or r7so2-；r7is-oh, -nr8r9、-o(ch2)qnr8r9、c1-6alkoxy radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, oxetanyl, oxetanyloxy, oxetanylamino, oxetanyl, oxolanyl, oxocycloheptyl, azetidinyl, azetidinyloxy, azetidinylamino, pyrrolidyl, pyrrolidyloxy, pyrrolidylamino, hexahydropyridyl, hexahydropyridyloxy, hexahydropyridylamino, azepanyl, azepanyloxy, azepanyl, azacycloheptylamino, dioxolyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl-s, s-dioxide, hexahydropyrazinyl, dioxacycloheptyl, dioxacycloheptyloxy, oxacycloheptyloxy, azacycloheptylamino, dioxolanyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl-s, s-dioxide, hexahydropyrazinyl, dioxacycloheptyl, dioxacycloheptyloxy, oxacycloheptyloxy, and the like, dioxacycloheptylalkyl, oxazepanyl, oxazepanyloxy, oxazepanylalkyl, diazepinyl, diazepinyloxy, diazepinylamino, (3r) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl, (3s) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl, 3- (dimethylamino) azetidin-1-yl, [2- (dimethylamino) ethyl](methyl) amino, [2- (methylamino) ethyl](methyl) amino, 5-methyl-2, 5 diazaspiro [3.4 ]]oct-2-yl, (3ar,6ar) -5-methylhexa-hydro-pyrrolo [3, 4-b)]pyrrol-1 (2h) -yl, i-methyl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl, 4-methylhexahydropyrazin-1-yl, 4- [2 (dimethylamino) -2-pendant oxyethyl]hexahydropyrazin-1-yl, methyl [2- (4-methylhexahydropyrazin-1-yl) ethyl]amino, methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl]amino, 1-amino-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl, 4- [ (2s) -2-aminopropionyl]hexahydropyrazin-1-yl, each of which is optionally substituted by oh, or10side oxy, halogen, r10、ch2or10or ch2nr8r9substitution;r8and r9each independently is h, -cd3、c1-6alkyl radical, c3-6alkenyl radical, c3-6alkynyl, c3-8cycloalkyl, - (c)1-3alkyl group) - (c3-8cycloalkyl), c3-8cycloalkenyl radical, c1-c6acyl, 4-12 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group-c1-c6alkyl-, c6-c12aryl, 5-12 membered heteroaryl; wherein r is8and r9can be further independently selected from three of hydroxyl and c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, pendant oxy, thiocarbonyl, cyano, or halo; oror, r8and r9together with the n atom to which they are both attached form a 4-7 member heterocyclic ring containing at most one member selected from o, s or nr11or form a 7-12 member heterobicyclic ring which may be a fused ring, bridged ring or spiro ring, and contains up to two members selected from o, s (o)xor nr11and the heterocycle may also be further substituted by up to three members selected from the group consisting of hydroxy, c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, pendant oxy, thiocarbonyl, cyano, or halo;r10each independently is h, -cd3、c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl radical, c2-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl or c2-6alkyl-nr8r9；or, two r's o...
EFGR 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 아속 구조 또는 이의 종, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 비정상 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 개선하기 위한 방법 및 조성물을 제공하되, 상기 A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.[이미지]식 (A) 또는 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:[이미지] 또는; [이미지]상기 식 중,Z는 CH 또는 N이고;Y는 [이미지] 또는 [이미지]이고;Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, =CR6e'R6z' (알렌)을 형성하고, R6e'는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고, 그리고, R6z'는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2 개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8, 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, -CF3, -CHF2, -CHO, -CH2OH, -CONH2, -CO2Me, -CONHMe, -CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이고;각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;R7는 -OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이되; R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;m은 0, 1, 2, 또는 3이고;n은 1, 2, 또는 3이고;q는 2, 3, 또는 4이고;p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고x는 0, 1, 또는 2이다.