Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediatesThis invention is directed to methods of preparing compounds of formula (I): comprising the step of reacting a compound of formula (II): with a reagent of formula POX3 and silica gel at a temperature greater than about 75 DEG C, and wherein substitutions at X, PG, A, G, R1 and R4 are set forth in the specification.The method for a preparation formula (i) compound or its salt:described method is included in the silica gel existence and is surpassing under about 75 ℃ temperature down, makes formula (ii) compound:with formula pox 3the step of reagent react, wherein:x is a halogen;pg is the protecting group that is selected from the group that is made up of following each base: acyl group, ch 3oc (o)-, etoc (o)-, fmoc, troc, phenoc, n-benzoyl, teoc; a is o, nr or s;r is h, alkyl, alkenyl or alkynyl;or group pg-nr-is that it is for being connected in the hydrogen atom deutero-cyclin imide group form on imide (imide) nitrogen-atoms by removal through protecting amino;andg, r 1and r 4be hydrogen independently of one another; halogen; alkyl with 1-6 carbon atom; thiazolinyl with 2-6 carbon atom; alkynyl with 2-6 carbon atom; alkene oxygen base with 2-6 carbon atom; alkynyloxy group with 2-6 carbon atom; hydroxymethyl; halogenated methyl; alkanoyloxy with 1-6 carbon atom; alkene acyloxy with 3-8 carbon atom; alkynes acyloxy with 3-8 carbon atom; alkanoyloxymethyl with 2-7 carbon atom; alkene acyloxy methyl with 4-9 carbon atom; alkynes acyloxy methyl with 4-9 carbon atom; alkoxy methyl with 2-7 carbon atom; alkoxyl group with 1-6 carbon atom; alkylthio with 1-6 carbon atom; alkyl sulphinyl with 1-6 carbon atom; alkyl sulphonyl with 1-6 carbon atom; alkylsulfonamido with 1-6 carbon atom; thiazolinyl sulfoamido with 2-6 carbon atom; acetylenic sulfonamide base with 2-6 carbon atom; hydroxyl; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; cyano group; nitro; carboxyl; carbalkoxy with 2-7 carbon atom; alkyl carbonyl with 2-7 carbon atom; phenoxy group; phthalic imidine; phenyl; the sulfenyl phenoxy group; phenmethyl; amino; hydroxyl amino; alkoxy amino with 1-4 carbon atom; alkylamino with 1-6 carbon atom; dialkyl amido with 2-12 carbon atom; the n-alkylcarbamoyl group; n; n-dialkyl amino formyl radical; n-alkyl-n-alkenyl amino with 4-12 carbon atom; n with 6-12 carbon atom, n-dialkylene amino; phenyl amino; phenmethyl amino; r 7-(c (r 6) 2) g-y-, r 7-(c (r 6) 2) p-m-(c (r 6) 2) k-y-or het-(c (r 6) 2) qw (c (r 6) 2-y-; or r 1and r 4as defined above and g be r 2-nh-; or r 4can become divalent group-o-c (r altogether with g 6) 2-o; y is for being selected from by---(ch 2) a---,---o---and the divalent group of the group that forms; r 7for-nr 6r 6,-or 6,-j ,-n (r 6) 3+or-nr 6(or 6); m is〉nr 6,-o-, n-(c (r 6) 2) pnr 6r 6or n-(c (r 6) 2) p-or 6w is〉nr 6,-o-or be key; het is selected from the group that is made up of following each base: morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine s-oxide compound, thiomorpholine s, s-dioxide, piperidines, tetramethyleneimine, aziridine, pyridine, imidazoles, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, thiazole, thiazolidine, tetrazolium, piperazine, furans, thiophene, tetramethylene sulfide, tetrahydrofuran (thf), diox, 1,3-dioxolane, tetrahydropyrans andwherein het according to circumstances on carbon or nitrogen through r 6single replace or two replace, according to circumstances on carbon through hydroxyl ,-n (r 6) 2or-or 6single replace or two replace, according to circumstances on carbon through monoradical-(c (r 6) 2) sor 6or-(c (r 6) 2) sn (r 6) 2single replace or two replace and according to circumstances on saturated carbon through divalent group-o-or-o (c (r 6) 2) so-is single to be replaced or two replacements; r 6be hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atom, thiazolinyl with 2-6 carbon atom, alkynyl with 2-6 carbon atom, cycloalkyl with 3-6 carbon atom, alkyl carbonyl with 2-7 carbon atom, carboxyalkyl (2-7 carbon atom), phenyl or the phenyl that replaces through one or more following groups according to circumstances: halogen, alkoxyl group with 1-6 carbon atom, trifluoromethyl, amino, alkylamino with 1-3 carbon atom, dialkyl amido with 2-6 carbon atom, nitro, cyano group, azido-, halogenated methyl, alkoxy methyl with 2-7 carbon atom, alkanoyloxymethyl with 2-7 carbon atom, alkylthio with 1-6 carbon atom, hydroxyl, carboxyl, carbalkoxy with 2-7 carbon atom, phenoxy group, phenyl, the sulfenyl phenoxy group, benzoyl, phenmethyl, phenyl amino, phenmethyl amino, have the alkanoylamino of 1-6 carbon atom or have the alkyl of 1-6 carbon atom; wherein restricted condition is that described alkenyl or alkynyl part combines with nitrogen or sauerstoffatom via saturated carbon atom; r 2be selected from the group that forms by following each base: with r 3independently for hydrogen, the alkyl with 1-6 carbon atom, carboxyl, the carbalkoxy with 1-6 carbon atom, phenyl, have 2-7 carbon atom alkyl carbonyl, r 7-(c (r 6) 2) s-, r 7-(c (r 6) 2) p-m-(c (r 6) 2) r-, r 8r 9-ch-m-(c (r 6) 2) r-or het-(c (r 6) 2) q-w-(c (r 6) 2) r-; r 5independently for hydrogen, the alkyl with 1-6 carbon atom, carboxyl, the carbalkoxy with 1-6 carbon atom, phenyl, have 2-7 carbon atom alkyl carbonyl, r 7-(c (r 6) 2) s-, r 7-(c (r 6) 2) p-m-(c (r 6) 2) r-, r 8r 9-ch-m-(c (r 6) 2) r-or het-(c (r 6) 2) q-w-(c (r 6) 2) r-; r 8and r 9be independently of o...
４-할로겐화 퀴놀린 중간체의 제조 방법 본 발명은 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 X, PG, A, G, R1 및 R4에서의 치환기는 명세서에서 설명된다. 화학식 I  화학식 II 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법: 화학식 I [이미지] 화학식 II [이미지] [식 중, X는 할로이고; PG는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-벤조일, Teoc으로 이루어진 군에서 선택되는 보호기이며; A는 O, NR, 또는 S이고; R은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는 PG-NR- 기는 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드로부터 유도된 라디칼 형태의 보호된 아미노이고; G, R1과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소 원자수가 4∼12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6∼12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, [이미지] R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-이거나; 또는 R1과 R4는 앞서 정의한 바와 같고, G는 R2-NH-이거나; 또는 R4와 G는 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O가 될 수 있고; Y는 [이미지], [이미지] 및 [이미지]으로 이루어진 군에서 선택된 2가 라디칼이고; R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+ 또는 -NR6(OR6)이고; M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고; W는 >NR6, -O- 이거나 결합이며; Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란 및 [이미지]로 이루어진 군에서 선택되고; 이때, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소에서 R6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 히드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 1치환 또는 2치환되고; R6은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 3∼6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 카복시알킬(탄소 원자수 2∼7), 페닐 또는 경우에 따라 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 히드록시, 카복실, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일아미노 또는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이고; 단, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며; R2는 [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 로 이루어진 군에서 선택되고, R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, [이미지] [이미지]이고; R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 페닐 카보알킬, [이미지]이고; R8과 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고; J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며; Q는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 또는 수소이고; a는 0 또는 1이고; g는 1∼6이고; k는 0∼4이고; n은 0∼1이고; m은 0∼3이고; p는 2∼4이고; q는 0∼4이고; r은 1∼4이고; s는 1∼6이며; u는 0∼4이고 v는 0∼4이고(이때, u+v는 2∼4임); x는 0∼3이고; y는 0∼1이고; z는 0∼3이며; 이때, PG의 정의에 있어서 "아실"은 C2∼C7 알카노일 또는 C2∼C7 퍼플루오로알카노일로서 정의됨].