Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligandsThe present invention provides heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands, in particular, in part, compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof and N-oxides of the foregoing. According to the invention, processes for the preparation are also disclosed, together with intermediates used in the preparation of, and compositions containing such compounds, salts or N-oxides, and their uses for treating D1-mediated (or D1-associated) disorders including, e.g., schizophrenia (e.g., its cognitive and negative symptoms), cognitive impairment (e.g., cognitive impairment associated with schizophrenia, AD, PD, or pharmacotherapy therapy), ADHD, impulsivity, compulsive gambling, overeating, autism spectrum disorder, MCI, age-related cognitive decline, dementia, RLS, Parkinson's disease, Huntington's chorea, anxiety, depression, MDD, TRD, and bipolar disorder.The compound of formula i or its pharmacy acceptable salt:wherein:x 1for n or ct 4; q 1for 5 yuan to the 6 yuan heteroaryls containing n or 5 yuan to the 6 yuan heterocyclylalkyls containing n, it is separately optionally by a r 9replace, and further optionally by 1,2,3 or 4 r 10replace; t 1, t 2, t 3and t 4be selected from independently of one another: h, halogen ,-cn, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, cyclopropyl, fluorine cyclopropyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy and-c (=o)-o-(c 1-4alkyl); r 1and r 2be selected from independently of one another: h, halogen ,-cn, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6halogenated alkoxy, c 3-6cycloalkyl ,-c (=o) oh and-c (=o)-o-(c 1-4alkyl), wherein said c 1-6alkyl and c 3-6cycloalkyl is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 separately and replaces: halo ,-oh ,-cn, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; r 3and r 4be selected from independently of one another: h, halogen ,-oh ,-no 2,-cn ,-sf 5, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6halogenated alkoxy, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, 4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls ,-n (r 5) (r 6) ,-n (r 7) (c (=o) r 8) ,-c (=o)-n (r 5) (r 6) ,-c (=o) r 8,-c (=o)-or 8,-n (r 7) (s (=o) 2r 8) ,-s (=o) 2-n (r 5) (r 6) ,-sr 8and-or 8, wherein said c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl and heterocyclylalkyl are optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2 or 3 separately and replace: halogen ,-cn ,-oh, c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4haloalkyl, c 1-4halogenated alkoxy, c 3-6cycloalkyl ,-n (r 5) (r 6) ,-n (r 7) (c (=o) r 8) ,-c (=o)-or 8,-c (=o) h ,-c (=o) r 8,-c (=o) n (r 5) (r 6) ,-n (r 7) (s (=o) 2r 8) ,-s (=o) 2-n (r 5) (r 6) ,-sr 8and-or 8; r 5for h, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl or c 3-7cycloalkyl; r 6for h or be selected from: c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 3-7cycloalkyl, 4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls, c 6-10aryl, 5 yuan to 10 yuan heteroaryls, (c 3-7cycloalkyl)-c 1-4alkyl-, (4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls)-c 1-4alkyl-, (c 6-10aryl)-c 1-4alkyl-and (5 yuan to 10 yuan heteroaryls)-c 1-4alkyl-, wherein above-mentioned the respective option is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3 or 4 and replaces :-oh ,-cn, c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 1-4hydroxyalkyl ,-s-c 1-4alkyl ,-c (=o) h ,-c (=o)-c 1-4alkyl ,-c (=o)-o-c 1-4alkyl ,-c (=o)-nh 2,-c (=o)-n (c 1-4alkyl) 2, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; or r 5and r 6form 4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls or 5 yuan to 10 yuan heteroaryls together with the atom n that they connect, it is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 separately and replaces: halogen ,-oh, oxo ,-c (=o) h ,-c (=o) oh ,-c (=o)-c 1-4alkyl ,-c (=o)-nh 2,-c (=o)-n (c 1-4alkyl) 2,-cn, c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4haloalkyl and c 1-4halogenated alkoxy; r 7be selected from h, c 1-4alkyl and c 3-7cycloalkyl; r 8be selected from c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, 4 yuan to 14 yuan heterocyclylalkyls, c 6-10aryl, 5 yuan to 10 yuan heteroaryls, (c 3-7cycloalkyl)-c 1-4alkyl-, (4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls)-c 1-4alkyl-, (c 6-10aryl)-c 1-4alkyl-and (5 yuan to 10 yuan heteroaryls)-c 1-4alkyl-, wherein above-mentioned the respective option is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2 or 3 and replaces: halogen ,-cf 3,-cn ,-oh, oxo ,-s-c 1-4alkyl, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; r 9for c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl ,-cn ,-sf 5,-n (r 5) (r 6), c 1-6alkoxyl group, c 1-6halogenated alkoxy, c 3-7cycloalkyloxy or c 3-7cycloalkyl, wherein said c 1-4alkyl and c 3-7cycloalkyl is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 separately and replaces: halogen ,-n (r 5) (r 6), c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 3-7cycloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; each r 10independently selected from: halogen ,-oh ,-cn ,-sf 5,-no 2, oxo, thiocarbonyl group, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6halogenated alkoxy, c 3-7cycloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, 4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls, 5 yuan to 10 yuan heteroaryls, (c 3-7cycloalkyl)-c 1-4alkyl-, (4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls)-c 1-4alkyl-, (c 6-10aryl)-c 1-4alkyl-, (5 yuan to 10 yuan heteroaryls)-c 1-4alkyl-,-n (r 5) (r 6) ,-n (r 7) (c (=o) r 8) ,-s (=o) 2n (r 5) (r 6) ,-c (=o)-n (r 5) (r 6) ,-c (=o)-r 8,-c (=o)-or 8,-sr 8and-or 8, wherein said c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-10aryl, 4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls, 5 yuan to 10 yuan heteroaryls, (c 3-7cycloalkyl)-c 1-4alkyl-, (4 yuan to 10 yuan heterocyclylalkyls)-c 1-4alkyl-, (c 6-10aryl)-c 1-4alkyl-and (5 yuan to 10 yuan heteroaryls)...
도파민 D1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물본 발명은 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 상기의 N-옥시드; 그의 제조 방법; 그의 제조에 사용되는 중간체; 및 이러한 화합물, 염 또는 N-옥시드를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 정신분열증 (예를 들어, 그의 인지 및 음성 증상), 인지 장애 (예를 들어, 정신분열증, AD, PD, 또는 약물요법 요법과 연관된 인지 장애), ADHD, 충동성, 강박 도박, 과식, 자폐증 스펙트럼 장애, MCI, 연령-관련 인지 저하, 치매, RLS, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안, 우울증, MDD, TRD, 및 양극성 장애를 포함하는 D1-매개 (또는 D1-연관) 장애를 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,X1은 N 또는 CT4이고;Q1은 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 1개의 R9로 임의로 치환되고 1, 2, 3, 또는 4개의 R10으로 추가로 임의로 치환되고;각각의 T1, T2, T3, 및 T4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 시클로프로필, 플루오로시클로프로필, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 -C(=O)-O-(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)-O-(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 할로, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-OR8, -C(=O)H, -C(=O)R8, -C(=O)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이고;R6은 H이거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 -OH, -CN, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 히드록실알킬, -S-C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 히드록실알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;R7은 H, C1-4 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 군으로부터의 선택물 각각은 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R9는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, 또는 C3-7 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C3-7 시클로알킬은 할로겐, -N(R5)(R6), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 히드록실알킬, C1-4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1-4 알킬), C6-10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1-4 알킬로 임의로 치환된 (C6-10 아릴)-C1-4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4 알킬), C3-7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;또는 R9 및 인접한 R10은 이들이 부착되어 있는 Q1 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의로 치환되고;각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R5)(R6), -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, -CN, -SF5, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 히드록실알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;단, 화학식 I의 화합물은 4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘이 아니다.