Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitorsThe use of substituted amides of structure (I) for modulating the activity of 11 ss-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 ssHSD1) and the use of these compounds as pharmaceutical compositions, are described. Also a novel class of substituted amides, their use in therapy, pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as their use in the manufacture of medicaments are described. The present compounds are modulators and more specifically inhibitors of the activity of 11 ssHSD1 and may be useful in the treatment, prevention and/or prophylaxis of a range of medical disorders wherea decreased intracellular concentration of active glucocorticoid is desirable.The compound of formula i:wherein:x is selected from cr 5and n; r 1be selected from h and c 1-c 6alkyl-r 6, wherein alkyl is by 0-3 r 7replace; r 2be selected from hydrogen, halogen, c 1-c 6alkyl and-c (=o) r 13selectively, r 1and r 2be independently the nitrogen of ring a shown in serving as reasons, 4-10 carbon atom and 0-2 are selected from nitrogen, and two rings or three of the saturated or fractional saturation that the extra heteroatoms of oxygen and sulphur is formed encircle;ring a is selected from c by 0-3 1-c 8alkyl, halogen, hydroxyl, oxo, cyano group, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6alkoxy c 1-c 6alkylidene group and c 1-c 6the group of alkyl-carbonyl replaces, and wherein alkyl/alkylidene group is separately by 0-3 r 14replace; r 5be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl ,-c (=o) r 13and cyano group; r 6be selected from cyano group, c 3-c 10cycloalkyl, 3-10 unit heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13,-n (r 23) c (=y) nr 18r 19,-c (=nr 15) nr 15,-n (r 18) c (=o) r 13,-n (r 18) c (=o)-c 3-c 10cycloalkyl ,-n (r 18) c (=o)-and 3-10 unit heterocyclylalkyl ,-n (r 18) c (=o)-and aryl ,-n (r 18) c (=o)-heteroaryl, and cycloalkyl wherein, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl are by 0-3 r 16replace; r 7be selected from halogen, hydroxyl, oxo, cyano group and c 1-c 8alkyl; r 8, r 9, r 10and r 11be independently from each other hydrogen, c 1-c 8alkyl, f, trihalomethyl group, three halogenated methoxies, hydroxyl and c 1-c 6alkoxyl group, wherein c 1-c 8alkyl and c 1-c 6alkoxyl group is by 0-3 r 17replace; selectively, r 8and r 9with the carbon atom that is connected them common constitute by shown in carbon atom, 2-5 extra carbon atom and 0-2 are selected from nitrogen, the ring of the saturated or fractional saturation that the heteroatoms of oxygen and sulphur is formed, wherein this ring is selected from halogen, trihalomethyl group, c by 0-3 is individual 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene group, heteroaryl c 1-c 6alkylidene group, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl group, aryloxy, aryl c 1-c 6alkoxyl group or heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl group replaces; selectively, r 10and r 11with the carbon atom that is connected them common constitute by shown in carbon atom, 2-5 extra carbon atom and 0-2 are selected from nitrogen, the ring of the saturated or fractional saturation that the heteroatoms of oxygen and sulphur is formed, wherein this ring is selected from halogen, trihalomethyl group, c by 0-3 is individual 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene group, heteroaryl c 1-c 6alkylidene group, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl group, aryloxy, aryl c 1-c 6alkoxyl group or heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl group replaces; selectively, r 8and r 10constitute jointly by the carbon atom shown in 2 with 2 carbon atoms that are connected them, the individual nitrogen that is selected from of individual extra carbon atom of 1-4 and 0-2, the ring of the saturated or fractional saturation that the heteroatoms of oxygen and sulphur is formed, wherein this ring is selected from halogen, trihalomethyl group, c by 0-3 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene group, heteroaryl c 1-c 6alkylidene group, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl group, aryloxy, aryl c 1-c 6alkoxyl group and heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl group replaces; r 12be selected from h, oh, nr 18r 19, c 3-c 10cycloalkyl, 3-10 unit heterocyclylalkyl ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13, s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13with-c (=nr 15) nr 16wherein cycloalkyl and heterocyclylalkyl are by 0-3 r 17replace; r 13be selected from oh, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkoxy c 1-c 4alkylidene group, aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy and nr 18r 19r 14be selected from halogen, hydroxyl, oxo and cyano group; r 15and r 16be independently selected from h, c 1-c 8alkyl, 3-10 unit cycloalkyl, halogen, oh, cyano group ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13, s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13, aryl and heteroaryl, wherein alkyl and cycloalkyl are by 0-3 r 20replace; r 17be selected from halogen, oh, oxo, nitro, cyano group ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13, s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13, nr 18r 19, c 1-c 8alkyl, c 1-c 6alkoxyl group and aryloxy; r 18and r 19be independently selected from h, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8alkoxyl group, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene group and heteroaryl c 1-c 6alkylidene group, alkyl/alkylidene group wherein, aryl and heteroaryl are independently by 0-3 r 20replace; selectively, r 18and r 19with the nitrogen-atoms that is connected them common constitute by shown in nitrogen-atoms, 4-10 extra carbon atom and 0-2 are selected from nitrogen, the monocycle of the saturated or fractional saturation that the heteroatoms of oxygen and sulphur is formed, two rings or three rings, wherein should ring by 0-3 c 1-c 8alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene group, heteroaryl c 1-c 6alkylidene group, hydroxyl, o...
히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제로서 인돌- 및 벤즈이미다졸 아미드11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하기 위한 치환된 아미드의 사용 및 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용이 기술된다. 또한 치환된 아미드의 신규한 부류, 치료법에서 그것의 사용, 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제의 제조에서 그것의 사용이 기술된다. 본 화합물은 조절자이며, 더 구체적으로는 11βHSD1의 활성의 억제제이고, 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도가 바람직한 의학 장애의 범위의 치료, 저지 및/또는 예방에서 유용할 수 있다. (화학식 I)화학식 I의 화합물: (화학식 I) [이미지] [상기식에서: X는 CR5 및 N으로부터 선택되고; R1은 H 및 C1-C6알킬-R6로부터 선택되고, 알킬 기는 0-3개의 R7로 치환되고; R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고; 또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로 [이미지]이고; 환 A는 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 이고리 또는 삼고리 환이고; 환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고; R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고; R6는 시아노, C3-C10시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10원 헤트시클로알킬, -N(R18)C(=O)-아릴, -N(R18)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R16으로 치환되고; R7은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C1-C8알킬로부터 선택되고; R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고; 또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 또 다르게는, R10 및 R11은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 나타낸 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고; R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고; R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고; R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R20으로 치환되고; R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고; R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고; 또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고; R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고; R21 및 R22은 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택된다]; 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물.