Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereofThe invention relates to the use of type 4 phosphodiesterase inhibitors (PDE IV inhibitors) to treat diseases and to combinations of PDE IV inhibitors with other drugs.A method of treating a subject suffering from a disease or condition mediated by the PDE4 isozyme in its role of regulating the activation and degranulation of human eosinophils, comprising administering at least one compound selected from the group consisting of a) compounds of formula I disclosed in EP 0763534  in which B is an aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and/or S atoms, bonded via N or C, which can be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A and/or OA, and can also be fused to a benzene or pyridine ring, Q is absent or is alkylene having 1-6 C atoms, x is CH2, S or O, R1 and R2 in each case independently of one another are H or A, R3 and R4 in each case independently of one another are —OH, OR5, —S—R5, —SO—R5, —SO2—R5, Hal, methylenedioxy, —NO2, —NH2, —NHR5 or —NR5R6, R5 and R6 in each case independently of one another are A, cycloalkyl having 3-7 C atoms, methylenecycloalkyl having 4-8 C atoms or alkenyl having 2-8 C atoms, A is alkyl having 1 to 10 C atoms, which can be substituted by 1 to 5 F and/or Cl atoms and Hal is F, Cl, Br or I and their stereoisomers and physiologically acceptable, salts and solvates; b) compounds of formula I disclosed in WO 99/65880  in which B is a phenyl ring which is unsubstituted or mono- or polysubstituted by R3, Q is absent or is alkylene having 1-4 C atoms, R1, R2 each independently of one another are —OR4, —S—R4, —SO—R4, —SO2—R4 or Hal, R1 and R2 together are also —O—CH2—O—, R3 is R4, Hal, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4 or NHCOOR4, R4 is A, cycloalkyl having 3-7 C atoms; alkylenecycloalkyl having 5-10 C atoms or alkenyl having 2-8 C atoms, A is alkyl having 1 to 10 C atoms, which can be substituted by 1 to 5 F and/or Cl atoms and Hal is F, Cl, Br or I, and their physiologically acceptable salts and solvates; c) compounds of formula I disclosed in WO 00/26201  in which R1, R2 in each case independently of one another are —OH, OR5, —S—R5, —SO—R5, —SO2—R5 or Hal, R1 and R2 together are also —O—CH2—O—, R3 is NH2, NHA, NAA′ or a saturated heterocycle having 1 to 4 N, O and/or S atoms which can be unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by Hal, A and/or OA, Q is absent or is branched or unbranched alkylene having 1- 10 C atoms, R5 is A, cycloalkyl having 3-7 C atoms, alkylenecycloalkyl having 4-8 C atoms or alkenyl having 2-8 C atoms, A, A′ in each case independently of one another are alkyl which has 1 to 10 C atoms and which can be substituted by 1 to 5 F and/or Cl atoms and Hal is F, Cl, Br or I, and the physiologically acceptable salts and solvates thereof; d) compounds of formula I disclosed in WO 98/06704  in which B is A, OA, NH2, NHA, NAA′ or an unsaturated heterocycle which has 1 to 4 N, O and/or S atoms and which can be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A and/or OA, Q is absent or is alkylene having 1-6 C atoms, R1, R2 in each case independently of one another are —OH, OR5, —S—R5, —SO—R5, —SO2—R5, Hal, —NO2, —NH2, —NHR5 or —NR5R6, R1 and R2 together are also —O—CH2—O—, R3, R4 in each case independently of one another are H or A, R5, R6 in each case independently of one another are A, cycloalkyl having 3-7 C atoms, methylenecycloalkyl having 4-8 C atoms or alkenyl having 2-8 C atoms, A, A′ in each case independently of one another are alkyl which has 1 to 10 C atoms and which can be substituted by 1 to 5 F and/or Cl atoms and Hal is F, Cl, Br or I, and the stereoisomers and physiologically acceptable salts and solvates thereof, e) compounds disclosed in WO 00/59890 1-(4-ureidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-nicotinoylaminobenzoyl)-3-(3 -propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-trifluoroacetamidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-ethoxycarbonylaminobenzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-isopropoxycarbonylaminobenzoyl)-3-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-propoxycarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-nicotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1-(4-ethoxycarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazine and  1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazine, and their physiologically acceptable salts and solvates; f) compounds of formula I disclosed in DE 19604388  in which R1, R2 in each case independently of one another are H or A, R3, R4 in each case independently of one another are —OH, OA, —S—A, —SO—A, —SO2—A, Hal, methylenedioxy, —NO2, —NH2, —NHA or —NAA′, A, A′ in each case independently of one another are alkyl having 1 to 10 C-atoms, and which can be substituted by 1 to 5 F and/or Cl atoms, cycloalkyl having 3-7 C atoms-or methylenecycloalkyl having 4-8 C atoms, B is —Y—R5 oder —O—Y—R5, Q is absent or is alkylene having 1-4 C atoms, Y...
타입 4 포스포디에스테라제 저해제 및 이의 용도본 발명은 질병을 치료하기 위한 타입 4 포스포디에스테라제 저해제(PDE IV 저해제)의 용도 및 PDE IV 저해제와 다른 약물과의 조합물에 관한 것이다.a) EP 0763534호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, B는 비치환되거나 Hal, A 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합될 수도 있는, N 또는 C를 통해 결합된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 방향족 헤테로고리이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고, X는 CH2, S 또는 O이고, R1 및 R2는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고, R3 및 R4는 각기 상호 독립적으로 -OH, OR5, -S-R5, -SO-R 5, -SO2-R5, Hal, 메틸렌디옥시, -NO2, -NH2, -NHR5 또는 -NR5R6이고, R5 및 R6는 각기 상호 독립적으로 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 메틸렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, A는 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; b) WO 99/65880호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, B는 비치환되거나 R3로 일- 또는 다치환되는 페닐 고리이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고, R1, R2는 각기 상호 독립적으로 -OR4, -S-R4, -SO-R4 , -SO2-R4 또는 Hal이고, R1 및 R2는 함께 또한 -O-CH2-O-이고, R3은 R4, Hal, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4 )2, NHCOR4, NHSO2R4 또는 NHCOOR4이고, R4는 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 10의 알킬렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, A는 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; c) WO 99/08047호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, R1, R2는 각기 상호 독립적으로 -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5 , -SO2-R5 또는 Hal이고, R1 및 R2는 함께 또한 -O-CH2-O-이고, R3은 비치환되거나 Hal, A 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는, NH2, NHA, NAA' 또는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 포화 헤테로고리이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 10의 분지되거나 미분지된 알킬렌이고, R5는 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 알킬렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, A, A'는 각기 상호 독립적으로, 탄소수 1 내지 10이고 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 알킬이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; d) WO 98/06704호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, B는 A, OA, NH2, NHA, NAA' 또는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 불포화 헤테로고리이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고, R1 및 R2는 각기 상호 독립적으로 -OH, OR5, -S-R5, -SO-R 5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NH2, -NHR5 또는 -NR5R6이고, R1 및 R2는 함께 또한 -O-CH2-O-이고, R3, R4는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고, R5 및 R6는 각기 상호 독립적으로 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 메틸렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, A, A'는 각기 상호 독립적으로, 탄소수 1 내지 10이고 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수도 있는 알킬이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; e) WO 00/59890호에 개시된 화합물: 1-(4-우레이도벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-니코티노일아미노벤조일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-트리플루오로아세트아미도벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-에톡시카르보닐아미노벤조일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-이소프로폭시카르보닐아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-프로폭시카르보닐아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-니코티노일아미노벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 1-(4-에톡시카르보닐아미노벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진 및 1-(4-아세트아미도벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; f) DE 19604388호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, R1, R2는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고, R3, R4는 각기 상호 독립적으로 -OH, OA, -S-A, -SO-A, -SO2-A, Hal, 메틸렌디옥시, -NO2, -NH2, -NHA 또는 -NAA'이고, A, A'는 각기 상호 독립적으로, 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 4 내지 8의 메틸렌사이클로알킬이고, B는 -Y-R5 또는 -O-Y-R5이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고, Y는 부재하거나 탄소수 1 내지 10의 알킬렌이고, X는 CH2 또는 S이고, R5는 NH2, NHA, NAA'이거나 또는, 비치환되거나 A 또는 OH로 일치환될 수 있는, 하나 이상의 N원자를 가지고 다른 CH2 기가 선택적으로 NH, NA, S 또는 O로 대체될 수 있는 포화된 3 내지 8원의 헤테로고리이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; g) DE 19932315호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, R1, R2는 각기 상호 독립적으로 H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, F, Cl 또는 A'2N-(CH2)n-O-이고, R1 및 R2는 함께 또한 -O-CH2-O-이고, R3, R4는 각기 상호 독립적으로 H, A, Hal, OH, OA, NO2, NHA, NA2 , CN, COOH, COOA, NHCOA, NHSO2A 또는 NHCOOA이고, R5, R6는 각기 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A는 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 10의 알킬렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, A'는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; h) EP 0723962호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, R1 및 R2는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고, R3 및 R4는 각기 상호 독립적으로 -OH, -OR10, -S-R10, -SO-R 10, -SO2R10, Hal, 메틸렌디옥시, -NO2, -NH2, -NHR10 또는 -NR10R11이고, R5는 비치환되거나 R6 및/또는 R7로 일- 또는 이치환된 페닐 라디칼이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고, R6 및 R7은 각기 상호 독립적으로 -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10R11, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH 또는 -COOA이고, R8 및 R9는 각기 상호 독립적으로 H, 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 아실, -COOA, -S-A, -SO-A, -SO2A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA 또는 -CO-CONA2이고, A는 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, R10 및 R11은 각기 상호 독립적으로 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 메틸렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐이고, 및 Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; i) EP 0738715호에 개시된 화학식 I의 화합물: [화학식 I]  (단, 상기 식에서, R1 및 R2는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고, R3 및 R4는 각기 상호 독립적으로 -OH, -OR10, -S-R10, -SO-R 10, -SO2R10, Hal, 메틸렌디옥시, -NO2, -NH2, -NHR10 또는 -NR10R11이고, R5는 비치환되거나 R6 및/또는 R7로 일- 또는 이치환된 페닐 라디칼이고, Q는 부재하거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고, R6 및 R7은 각기 상호 독립적으로 -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10R11, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH 또는 -COOA이고, R8 및 R9는 각기 상호 독립적으로 H, 1 내지 5개의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 아실, -COOA, -SO-A, -SO2A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, ...