Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligandsThe present invention provides, in part, compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof and N-oxides thereof; processes and intermediates for preparation of; and compositions and uses thereof. The present invention further provides D1 agonists with reduced D1R desensitization, D1 agonists with a reduced Beta-arrestin recruitment activity relative to Dopamine, D1 agonists interacting significantly with the Ser188 but not significantly with the Ser202 of a D1R when binding to the D1R, D1 agonists interacting less strongly with the Asp103 and interacting less strongly with the Ser198 of a D1R when binding to the D1R, and their uses.The compound of formula i:or the pharmacologically acceptable salt of its n-oxide compound or described compound or described n-oxide compound, wherein:x 1for o or s; y 1for o, s or nr n; q 1for containing n 5-to 10-unit heterocyclylalkyl, containing n 5-to 10-unit's heteroaryl or phenyl, wherein said heterocyclylalkyl or heteroaryl are optionally by 1,2,3,4 or 5 independent r selected 7replace; with described phenyl optionally by 1,2,3,4 or 5 independent r selected 7areplace; r t1and r t2be selected from independently of one another: h, c 1-3alkyl, c 1-3fluoroalkyl, cyclopropyl, fluorine cyclopropyl, c 1-3alkoxyl group, c 1-3halogenated alkoxy ,-c (=o)-o-(c 1-3alkyl) and-c (=o) oh; r 1be selected from: h, f ,-c (=o) oh ,-c (=o)-o-(c 1-3alkyl), c 1-3alkyl, c 1-3fluoroalkyl, c 3-6cycloalkyl and c 3-6fluorine cycloalkyl, wherein said c 3-6cycloalkyl is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 and replaces: halogen, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; r 2be selected from: h, halogen ,-cn ,-oh, c (=o) oh, c (=o)-o-(c 1-3alkyl), c 1-3alkoxyl group, c 1-3halogenated alkoxy ,-n (r 8) (r 9), c 1-3alkyl, c 1-3fluoroalkyl, c 3-6cycloalkyl, c 3-6fluorine cycloalkyl, c 2-6thiazolinyl and c 2-6alkynyl, wherein said c 3-6cycloalkyl is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 and replaces: halogen, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; r 3and r 4be selected from independently of one another: h, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6halogenated alkoxy ,-cn, c 3-6cycloalkyl ,-c (=o) oh, c (=o)-o-(c 1-4alkyl) and halogen, wherein said c 1-6alkyl and c 3-6cycloalkyl is optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3,4 or 5 separately and replaces: halogen ,-oh ,-cn, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, c 1-4alkoxyl group and c 1-4halogenated alkoxy; r 5and r 6be selected from independently of one another: h, halogen ,-oh ,-no 2,-cn, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6halogenated alkoxy, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, 4-to 10-unit heterocyclylalkyl ,-n (r 8) (r 9) ,-n (r 10) (c (=o) r 11) ,-c (=o)-n (r 8) (r 9) ,-c (=o)-r 12,-c (=o)-or 12with-or 13, wherein said c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl and heterocyclylalkyl are optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2 or 3 separately and replace: halogen ,-cn ,-oh, c 1-3alkyl, c 1-3alkoxyl group, c 1-3haloalkyl, c 1-3halogenated alkoxy, c 3-6cycloalkyl ,-n (r 14) (r 15) ,-n (r 16) (c (=o) r 17) ,-c (=o)-or 18,-c (=o) h ,-c (=o) r 18,-c (=o) n (r 14) (r 15) and-or 19; or r 5and r 3formed together with two carbon atoms that they connect condense containing n 5-or 6-unit heteroaryl, condense containing n 5-or 6-unit heterocyclylalkyl, 5-or the 6-unit's cycloalkyl condensed or the phenyl ring that condenses, be optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2 or 3 separately and replace: halogen ,-cn ,-oh, c 1-3alkyl, c 1-3alkoxyl group, c 1-3haloalkyl and c 1-3halogenated alkoxy; r 7and r 7abe selected from independently of one another: halogen ,-oh ,-cn ,-no 2, oxo, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6halogenated alkoxy, c 3-7cycloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, 4-to 10-unit heterocyclylalkyl, 5-to 10-unit heteroaryl, cycloalkylalkyl, hetercycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl ,-ch=n-o-(c 1-3alkyl) ,-n (r 14) (r 15) ,-n (r 16) (c (=o) r 17) ,-s (=o) 2n (r 14) (r 15) ,-c (=o) n (r 14) (r 15) ,-c (=o)-r 12,-c (=o)-or 18with-or 19, wherein said c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hetercycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, c 6-10aryl, heterocyclylalkyl and heteroaryl are optionally selected from following substituting group independently of one another by 1,2,3 or 4 separately and replace: halogen, oh ,-cn ,-no 2, c 1-4alkyl, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4alkoxyl group ,-n (r 14) (r 15) ,-s-(c 1-3alkyl) ,-s (=o) 2-(c 1-4alkyl), aryloxy, optionally by 1 or 2 c 1-4arylalkyl oxygen base, oxo ,-c (=o) h ,-c (=o)-c that alkyl replaces 1-4alkyl ,-c (=o) o-c 1-4alkyl ,-c (=o) nh 2,-nhc (=o) h ,-nhc (=o)-(c 1-4alkyl), c 3-7cycloalkyl, 5-or 6-unit heteroaryl, c 1-4haloalkyl and c 1-4halogenated alkoxy; or the r that two are adjacent 7athe phenyl ring forming 5-or the 6-unit cycloalkyl condensed, 5-or the 6-unit's heterocyclylalkyl condensed or condense together with two carbon atoms that they connect, separately optionally by 1,2,3 or 4 r 7breplace, wherein each r 7bindependent selected from halo ,-cn ,-no 2,-nh 2,-nh (c 1-4alkyl) ,-n (c 1-4alkyl) 2, azetidine-1-base, pyrrolidin-1-yl, pyridine-1-base, oh, oxo, c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, c 1-4hydroxyalkyl, c 1-4haloalkyl and c 1-4halogenated alkoxy; r 8and r 9be selected from independently of one...
헤테로방향족 화합물 및 도파민 D1 리간드로서 이의 용도본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드, 상기 조성물의 제조 방법 및 중간체, 및 이의 용도를 제공한다: [화학식 I] 또한, 본 발명은 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제; 도파민에 비해 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제; D1R에 결합시 D1R의 Ser188과는 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와는 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제; D1R에 결합시 D1R의 Asp103 및 Ser198과는 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제; 및 이의 용도를 제공한다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I][이미지]상기 식에서,X1은 O 또는 S이고;Y1은 O, S 또는 NRN이고;Q1은 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 페닐이되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7로 임의적으로 치환되고, 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7a로 임의적으로 치환되고;RT1 및 RT2는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -C(=O)-O-(C1-3 알킬) 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 H, F, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-3 알킬), C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 플루오로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-6 사이클로알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;R2는 H, 할로겐, -CN, -OH, C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-3 알킬), C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -N(R8)(R9), C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 플루오로사이클로알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-6 사이클로알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-4 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 할로, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R8)(R9), -N(R10)(C(=O)R11), -C(=O)-N(R8)(R9), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12 및 -OR13으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, -N(R14)(R15), -N(R16)(C(=O)R17), -C(=O)-OR18, -C(=O)H, -C(=O)R18, -C(=O)N(R14)(R15) 및 -OR19로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,R5 및 R6은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고; R7 및 R7a는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록실알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, -CH=N-O-(C1-3 알킬), -N(R14)(R15), -N(R16)(C(=O)R17), -S(=O)2N(R14)(R15), -C(=O)N(R14)(R15), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR18 및 -OR19로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 하이드록실알킬, C1-4 알콕시, -N(R14)(R15), -S-(C1-3 알킬), -S(=O)2-(C1-4 알킬), 아릴옥시, 1 또는 2개의 C1-4 알킬로 임의적으로 치환된 아릴알킬옥시, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4 알킬), C3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 2개의 인접한 R7a는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 R7b로 각각 임의적으로 치환된 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하되, R7b는 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일, OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록실알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 -OH, -CN, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 하이드록실알킬, -S-C1-3 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-3 알킬, -C(=O)-O-C1-3 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-3 알킬)2, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-3 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-3 알킬)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록실알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고; R10은 H, C1-3 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11은 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1-3 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R12는 H이거나, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -C(=O)OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-10 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R13은 할로겐, -N(R14)(R15), -C(=O)N(R14)(R15), -N(R16)(C(=O)R17), -C(=O)H, -C(=O)N(R16)(OR18), -C(=O)-R18, -C(=O)-OR18, -O-C(=O)R18, -CF3, -CN, -OH, -O-(C1-6 하이드록실알킬), C1-6 알킬, 옥소, C1-6 하이드록실알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C1-...