Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitorsThe present application describes nitrogen containing heteroaromatics and derivatives thereof of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt or prodrug forms thereof, wherein J is N or NH and D may be C(=NH)NH2, which are useful as inhibitors of factor Xa.Formula i compound or its steric isomer or pharmacy acceptable salt: wherein except that j, ring m also contains 0-3 nitrogen-atoms, if prerequisite contains 2 nitrogen-atoms for m, r so 1bdo not exist, if m contains 3 nitrogen-atoms, r so 1aand r 1bdo not exist; j is n or nh; d is selected from cn, c (=nr 8) nr 7r 9, nhc (=nr 8) nr 7r 9, nr 8ch (=nr 7), c (o) nr 7r 8(cr 8r 9) tnr 7r 8, prerequisite is between d on the e and g are or right the position replaces; e is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the piperazine that is replaced by 1 rthe pyridine base; perhaps d-e-g represents the pyridyl that is replaced by 1 r together; r is selected from hydrogen, halogen, (ch 2) tor 3, c 1-4alkyl, ocf 3and cf 3g does not exist or is selected from nhch 2, och 2and sch 2, prerequisite is for when s is 0, so g is connected with the carbon atom of ring m; z is selected from c 1-4alkylidene group, (ch 2) ro (ch 2) r, (ch 2) rnr 3(ch 2) r, (ch 2) rc (o) (ch 2) r, (ch 2) rc(o)o(ch 2) r、(ch 2) roc(o)(ch 2) r、(ch 2) rc(o)nr 3(ch 2) r、 (ch 2) rnr 3c(o)(ch 2) r、(ch 2) roc(o)o(ch 2) r、 (ch 2) roc(o)nr 3(ch 2) r、(ch 2) rnr 3c(o)o(ch 2) r、 (ch 2) rnr 3c(o)nr 3(ch 2) r、(ch 2) rs(o) p(ch 2) r、 (ch 2) rso 2nr 3(ch 2) r, (ch 2) rnr 3so 2(ch 2) rwith (ch 2) rnr 3so 2nr 3(ch 2) r, prerequisite be z not with ring m or group a form n-n, n-o, n-s, nch 2n, nch 2o or nch 2the s key; r 1aand r 1bindependence does not exist or is selected from-(ch 2) r-r 1 ', nch 2r 1 ', och 2r 1 ', sch 2r 1 ', n (ch 2) 2(ch 2) tr 1 ', o (ch 2) 2(ch 2) tr 1 'with s (ch 2) 2(ch 2) tr 1 ', perhaps contain 0-2 and be selected from n, o and s in conjunction with forming heteroatomic, by 0-2 r 4saturated, fractional saturation that replaces or unsaturated 5-8 unit's ring; r 1 'be selected from h, c 1-3alkyl, halo, (cf 2) rcf 3, or 2, nr 2r 2a, c (o) r 2c, oc(o)r 2、(cf 2) rco 2r 2c、s(o) pr 2b、nr 2(ch 2) ror 2、 nr 2c(o)r 2b、nr 2c(o)nhr 2b、nr 2c(o) 2r 2a、oc(o)nr 2b、 c (o) nr 2r 2a, so 2nr 2r 2a, nr 2so 2r 2b, by 0-2 r 4replace c 3-6carbocylic radical and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of n, o and s and by 0- 2 r 4the 5-10 unit heterocycle ring system that replaces; r 1 'be selected from h, c (o) r 2b, c (o) nr 2r 2a, s (o) r 2b, s (o) 2r 2bwith so 2nr 2r 2ar in all cases 2all be selected from h, cf 3, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain heteroatoms that 1-4 is selected from n, o and s also by 0-2 r 4bthe 5-6 unit heterocycle ring system that replaces; r in all cases 2aall be selected from h, cf 3, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain heteroatoms that 1-4 is selected from n, o and s also by 0-2 r 4bthe 5-6 unit heterocycle ring system that replaces; r in all cases 2ball be selected from cf 3, c 1-4alkoxyl group, c 1-6alkyl, benzyl, by 0- 2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain 1-4 and be selected from n, o and s heteroatoms and by 0-2 r 4bthe 5-6 unit heterocycle ring system that replaces; r in all cases 2call be selected from cf 3, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain 1-4 and be selected from n, o with the heteroatoms of s and by 0-2 r 4bthe 5-6 unit heterocycle ring system that replaces; perhaps r 2and r 2ain conjunction with forming 5 or 6 yuan of saturated, fractional saturations or unsaturated and by 0-2 individual r 4bthe ring that replaces, this ring also contain other 0-1 and are selected from the assorted of n, o and s atom; r in all cases 3all be selected from h, c 1-4alkyl and phenyl; r in all cases 3aall be selected from h, c 1-4alkyl and phenyl; a is selected from: by 0-2 r 4the c that replaces 3-10carbocylic radical and contain 1-4 be selected from n, the heteroatoms of o and s and by 0-2 r 4the 5-10 unit heterocycle ring system that replaces; b is selected from: x-y, nr 2r 2a, c (=nr 2) nr 2r 2a, nr 2c (=nr 2) nr 2r 2a, by 0-2 r 4athe c that replaces 3-10carbocylic radical and contain 1-4 be selected from n, o and the heteroatoms of s and by 0-2 r 4athe 5-10 unit heterocycle ring system that replaces; x is selected from c 1-4alkylidene group ,-cr 2(cr 2r 2b) (ch 2) t-,-c (o)-,-c (=nr)-, -cr 2(nr 1”r 2)-、-cr 2(or 2)-、-cr 2(sr 2)-、-c(o)cr 2r 2a-、 -cr 2r 2ac(o)、-s(o) p-、-s(o) pcr 2r 2a-、-cr 2r 2as(o) p-、-s(o) 2nr 2-、 -nr 2s(o) 2-、-nr 2s(o) 2cr 2r 2a-、-cr 2r 2as(o) 2nr 2-、 -nr 2s(o) 2nr 2-、-c(o)nr 2-、-nr 2c(o)-、-c(o)nr 2cr 2r 2a-、 -nr 2c(o)cr 2r 2a-、-cr 2r 2ac(o)nr 2-、-cr 2r 2anr 2c(o)-、 -nr 2c(o)o-、-oc(o)nr 2-、-nr 2c(o)nr 2-、-nr 2-、-nr 2cr 2r 2a-、 -cr 2r 2anr 2-, o ,-cr 2r 2ao-and-ocr 2r 2a-; y is selected from (ch 2) rnr 2r 2a, prerequisite is that x-y does not form n-n, o-n or s-n key, by 0-2 r 4athe c that replaces 3-10carbocylic radical and contain 1-4 and be selected from n, o with the heteroatoms of s and by 0-2 r 4athe 5-10 unit heterocycle ring system that replaces; r in all cases 4all be selected from=o, (...
인자 Ｘａ 억제제로서의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 본 발명은 인자 Xa의 억제제로서 유용한, 하기 화학식 I의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태에 관한 것이다.〈화학식 I〉상기 식에서, J는 N 또는 NH이고, D는 C(=NH)NH2일 수 있다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 스테레오이소머 또는 제약상 허용되는 염. 〈화학식 I〉 [이미지] 상기 식에서, 고리 M은 J 외에 0 내지 3개의 N 원자를 함유하되, M이 2개의 N 원자를 함유하면 R1b는 존재하지 않고, M이 3개의 N 원자를 함유하면 R1a 및 R1b는 존재하지 않고; J는 N 또는 NH이고; D는 CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되되, D는 E 상에서 G에 대해 메타 또는 파라로 치환되고; E는 1개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피페리디닐로부터 선택되거나; 또는 D-E-G는 함께 1개의 R로 치환된 피리딜이고; R은 H, 할로겐, (CH2)tOR3, C1-4 알킬, OCF3 및 CF3로부터 선택되고; G는 존재하지 않거나 NHCH2, OCH2 및 SCH2로부터 선택되되, s가 0일때 G는 고리 M 상의 탄소 원자에 부착되고; Z는 C1-4 알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r, 및 (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않고; R1a 및 R1b는 독립적으로 존재하지 않거나 -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' 및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나, 또는 함께 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고; R1'는 H, C1-3 알킬, 할로, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; R1"는 H, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b 및 SO2NR2R2a로부터 선택되고; R2는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; R2a는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; R2b는 각각의 경우에 CF3, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; R2c는 각각의 경우에 CF3, OH, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R2b는 함께 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고; R3은 각각의 경우 H, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고; R3a는 각각의 경우 H, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고; A는 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; B는 X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고; X는 C1-4 알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고; Y는 (CH2)rNR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되되, X-Y는 N-N, O-N 또는 S-N 결합을 형성하지 않고; R4는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1', 및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나; 또는 한개의 R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고; R4a는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5 및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나; 또는 한개의 R4a는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 1의 R5로 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고; R4b는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4 알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4 알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고; R5는 각각의 경우 CF3, C1-6 알킬, 0 내지 2의 R6으로 치환된 페닐 및 0 내지 2의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고; R6은 각각의 경우 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a 및 NR2SO2C1-4 알킬로부터 선택되고; R7은 각각의 경우 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10 아릴옥시, C6-10 아릴옥시카르보닐, C6-10 아릴메틸카르보닐, C1-4 알킬카르보닐옥시 C1-4 알콕시카르보닐, C6-10 아릴카르보닐옥시 C1-4 알콕시카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4 알콕시카르보닐로부터 선택되고; R8은 각각의 경우 H, C1-6 알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원의 포화 고리를 형성하고; R9는 각각...