ISOINDOLINE COMPOUND, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOFThe present invention relates to a polysubstituted isoindoline compound as shown in general formula (I), and a preparation method, a pharmaceutical composition and the use thereof. In particular, the polysubstituted isoindoline compound is provided in the present invention as a class of novel CRL4 CRBN E3 ubiquitin ligase modulators in structure, wherein same has a stronger antitumor activity and antitumor spectrum, and can be used to prepare drugs for treating CRL4CRBN E3 ligase-related diseases.The compound represented by formula (I) and the tautomer, enantiomer, diastereomer, racemate, metabolic precursor, metabolite, isotopic compound, pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or hydrate thereof:  wherein, X1 is -CH2- or -O-; X2 is -CH2- or -CO-; R1 is hydrogen, deuterium, fluorine or linear or branched C1-C6 hydrocarbon group; R2 and R4 are each independently hydrogen or deuterium; R3 is hydrogen, deuterium or halogen; L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group containing 2-8 carbon atoms, and the "substituted" means that one or more hydrogen atoms in the alkylene group are optionally substituted by the following substituents: deuterium, halogen, carbonyl, hydroxyl, amino, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, -NHC(O)Ra1, -NHC(O)ORa2, -NRa3Ra4, wherein Ra1, Ra2, Ra3 and Ra4 are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl unsubstituted or substituted by halogen, hydroxyl, cyano, or nitro, and C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted by halogen, hydroxyl, cyano, or nitro; Y is absent, or-O-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-CH(NHRa9)- or -CH(NHRa9) -; and when Y is -O-, then A is 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, (6-10 membered aryl)-(CH2)b1-, or (5-10 membered heteroaryl)-(CH2)b1-, while the aryl or heteroaryl is optionally substituted by one or more groups selected from: deuterium, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, hydroxyl-substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 haloalkoxyl, hydroxyl-substituted C1-C6 alkoxyl, cyano substituted C1-C6 alkoxyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyloxyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 3-6 membered heterocyclyl, -NHC(O)Ra5, -NHC(O)ORa6 and-NRa7Ra8, wherein Ra5, Ra6, Ra7 and Ra8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl unsubstituted or substituted by halogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxyl, cyano, or nitro, or C3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted by halogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxyl, cyano, or nitro; b1 is 1 or 2; with the proviso that when A is unsubstituted phenyl group and b1=1, Y is other than-O--;and when Y is absent, -CO- or -CO-NH- (the corresponding placement of Y, A and L is A-L-, A-CO- L-, and A-CO-NH-L-), then A is: i) heterocyclyl selected from the following:  X3 is C, N or O; n4 is 0, 1, 2 or 3; n5 is 0, 1, 2 or 3, Y1 and Y2 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, carboxyl, nitro, hydroxyl, amino, aminocarbonyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkyl or heterocyclyl, C1-C6 acylamino, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxyl, C1-C3 alkenyl, C1-C3 alkynyl, substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, linear or branched C1-C3 alkyl substituted by 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from: deuterium, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, aminocarbonyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxyl, C1-C3 alkylcarbonyl, C1-C3 alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylsulfonyl, C1-C3 alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkyl or heterocyclyl, C1-C3 acylamino, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 haloalkoxyl; with the proviso that when Y1 and Y2 are each independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkoxyl, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, carboxyl, C1-C6 alkylaminocarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, nitro, amino, cyano, C1-C6 haloalkyl, hydroxyl, C1-C6 alkylsulfonyl, and when Y is absent, X1 is other than -O-; Y3 is absent or hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkylaminocarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C3-C6 heterocyclyl, C1-C6 acylamino, C1-C6 haloalkoxyl, C1-C3 alkenyl, C1-C3 alkynyl, substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, linear or branched C1-C3 alkyl substituted by C5-C10 aryl or heteroaryl, wherein the substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from: deuterium, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, aminocarbonyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxyl, C1-C3 alkylcarbonyl, C1-C3 alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylsulfonyl, C1-C3 alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkyl or heterocyclyl, C1-C3 acylamino, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 haloalkoxyl;with the proviso that when Y3 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkylaminocarbonyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkylsulfonyl or absent, and Y is absent, then X1 is other than -O-; Y4 and Y5 are one or more substituents on the heterocyclic ring, Y4 and Y5 are each independently deuterium, halogen, oxo, C1-C3 alkyl, C1-C3 cycloalkyl, C1-C3 haloalkyl or phenyl; ii) fused heterocyclyl selected from:  X4 is C, N or O; n6 is 0, 1, 2 or 3; n7 is 0, 1, 2 or 3; n8 i...
이소인돌린계 화합물, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도본 발명은 일반식 (I)으로 표시되는 다중 치환된 이소인돌린계 화합물, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 의해 제공되는 다중 치환된 이소인돌린계 화합물은 보다 강한 항 종양 활성 및 항 종양 스펙트럼을 가지는 구조가 새로운 CRL4CRBNE3 유비퀴틴 리가아제 조절제로서, CRL4CRBNE3 유비퀴틴 리가아제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 일반식 (I)하기 일반식 (I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 대사 전구체, 대사 산물, 동위 원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그 또는 수화물:(I)상기 식 (I)에서, X1은 -CH2- 또는 -O-이고;X2는 -CH2- 또는 -CO-이며;R1은 수소, 중수소, 불소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 히드로카빌이고;R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며;R3은 수소, 중수소 또는 할로겐이고;L은 2-8개의 탄소 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 직쇄 알킬렌이며, 상기 치환은 상기 알킬렌 중 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 중수소, 할로겐, 카르보닐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)Ra1, -NHC(O)ORa2, -NRa3Ra4 치환기에 의해 선택적으로 치환됨을 의미하고, 여기서, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되며;Y는 존재하지 않거나, -O-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-CH(NHRa9)- 또는 -CH(NHRa9)-이고;Y가 -O-일 경우, A는 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (6-10원 아릴)-(CH2)b1-, (5-10원 헤테로아릴)-(CH2)b1-이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6 알킬, 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, 히드록시-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐(Alkoxycarbonyl), 할로겐-치환된 C1-C6 알콕시, 히드록시-치환된 C1-C6 알콕시, 시아노-치환된 C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시(Cycloalkyloxy), 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, -NHC(O)Ra5, -NHC(O)ORa6 및 -NRa7Ra8 중 하나 또는 복수 개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고, Ra5, Ra6, Ra7 및 Ra8은 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬이며;b1은 1 또는 2이고;단, A가 비치환된 페닐이고 또한 b1=1일 경우, Y가 -O-가 아닌 것이며;Y가 존재하지 않거나 -CO- 또는 -CO-NH-이고, 대응되게 Y와 A, L이 형성한 연결 방식이 각각 A-L-, A-CO-L-, A-CO-NH-L-인 경우, A는 i), ii) 또는 iii)이되,i)는 하기로부터 선택된 헤테로시클릴이며,이때, X3은 C, N 또는 O이고;n4는 0, 1, 2 또는 3이며;n5는 0, 1, 2 또는 3이고, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 카르복실, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐(Aminocarbonyl), C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐(Alkylcarbonyl), C1-C6 알콕시카르보닐(Alkoxycarbonyl), C1-C6 알킬설포닐(Alkylsulfonyl), C1-C6 알킬아미노카르보닐(Alkylaminocarbonyl), C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, C1-C6 아실아미노(Acylamino), 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, 할로겐-치환된 C1-C6 알콕시, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, 치환 또는 비치환된 6-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴-치환된 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 상기 치환 또는 비치환된 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, C1-C3 아실아미노, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알콕시 중 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미하고;단, Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 카르복실, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알킬설포닐이고 또한 Y가 존재하지 않을 경우, X1이 -O-가 아닌 것이며;Y3은 존재하지 않거나 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C3-C6헤테로시클릴, C1-C6 아실아미노, 할로겐-치환된 C1-C6 알콕시, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, 치환 또는 비치환된 6-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 상기 치환 또는 비치환된 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, C1-C3 아실아미노, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알콕시 중 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미하고;단, Y3이 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 할로겐-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설포닐(Alkylsulfonyl)이거나 Y3이 존재하지 않고 또한 Y가 존재하지 않을 경우, X1이 -O-가 아닌 것이며;Y4 및 Y5는 이들이 위치한 헤테로시클릴 고리에서의 하나 또는 복수 개의 치환기이고, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, 산소, C1-C3 알킬, C1-C3 시클로알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬 또는 페닐이며;ii)는 하기로부터 선택된 축합 헤테로시클릴이고,이때, X4는 C, N 또는 O이며;n6은 0, 1, 2 또는 3이고;n7은 0, 1, 2 또는 3이며;n8은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;는 6-10원 아릴 고리 또는 5-10원 헤테로아릴 고리이며, 바람직하게는,  고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티오펜 고리, 인돌 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조이미다졸 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 또는 이소퀴놀린 고리로부터 선택되고;R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알콕시, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 카르복실, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 아실아미노(Acylamino), 아미노카르보닐, C3-C6 헤테로시클릴, 할로겐-치환된 C1-C3 알콕시, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며;단, 상기 R8이 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알콕시, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 카르복실, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알킬설포닐 중 임의의 치환기로부터 선택되고 또한 Y가 존재하지 않을 경우, X1이 -O-가 아닌 것이고;Y6 및 Y7은 이들이 위치한 헤테로시클릴 고리에서의 하나 또는 복수 개의 치환기이며, 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 시클로알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;iii)는 하기로부터 선택된 스피로 헤테로시클릴이며,이때, nc1은 0, 1, 2 또는 3이고;nc2는 0, 1, 2 또는 3이며;nc3은 1, 2 또는 3이고;n9는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;는 6-10원 아릴 고리 또는 5-10원 헤테로아릴 고리이고;R9는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, 아미노카르보닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬옥시, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C3 알킬설포닐, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알콕시, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 치환기로부터 선택되며;R10 및 R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 6-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 상기 치환 유형은 상기  고리에서 치환기 R9와 동일하며;Y8은 스피로 고리 구조에서 비-방향족 구조 부분 중 수소 원자를 선택적으로 대체하는 치환기이고, Y8은 중수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 시클로알킬, 할로겐-치환된 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되며;Y가 -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-CH(NHRa9)- 또는 -CH(NHRa9)-로부터 선택되고, 대응되게 Y와 A, L이 형성한 연결 방식이 A-NH-CO-L-, A-NH-CO-NH-L-, A-NH-CO-CH(NHRa9)-L- 또는 A-CH(NHRa9)-L-인 경우, A는 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (6-10원 아릴)-CH2-, (5-10원 헤테로아릴)-CH2-이며...