Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancerProvided herein are benzimidazole derivatives, for example, of formula I, and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a proliferative disease.A kind of compound of formula i,or its single enantiomter, racemic mixture, the mixture of diastereoisomer or isotopic variants；or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug；r1for-c (o) cr1e=cr1fcr1g、-n1ac(o)cr1e=cr1fcr1g、-s (o)cr1e=cr1fcr1g、-s(o2)cr1e=cr1fcr1g、-nr1as(o)cr1e= cr1fcr1g、-nr1as(o2)cr1e=cr1fcr1gorr2for c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；l1for key ,-o- ,-s- ,-n (r1a)-or-c (r1ar1b)-, wherein each r1aand r1bit independently is hydrogen, halogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；l2for c3-10cycloalkylidene, c6-14arlydene, c7-15sub- aralkyl, inferior heteroaryl or sub- heterocyclic radical；t is key ,-o- ,-s- ,-n=,-n (r4)-、-c(r4)=or-c (r4)2-；u is key ,-o- ,-s- ,-n=,-n (r5)-、-c(r5)=or-c (r5)2-；v is key ,-o- ,-s- ,-n=,-n (r6)-、-c(r6)=or-c (r6)2-；w is key ,-o- ,-s- ,-n=,-n (r7)-、-c(r7)=or-c (r7)2-；x and y are each independently c or n；z is nr2aor cr2ar2b, wherein each r2aand r2bit independently is hydrogen, halogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7 cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；each r4、r5、r6and r7it independently is (a) hydrogen, cyano group, halogen or nitro；(b)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-10cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；or (c)-c (o) r1a、-c(o)or1a、-c(o) nr1br1c、-c(nr1a)nr1br1c、-or1a、-oc(o)r1a、-oc(o)or1a、-oc(o)nr1br1c,-oc (=nr1a)nr1br1c、- os(o)r1a、-os(o)2r1a、-os(o)nr1br1c、-os(o)2nr1br1c、-nr1br1c、-nr1ac(o)r1d、-nr1ac(o)or1d、- nr1ac(o)nr1br1c、-nr1ac (=nr1d)nr1br1c、-nr1as(o)r1d、-nr1as(o)2r1d、-nr1as(o)nr1br1c、- nr1as(o)2nr1br1c、-sr1a、-s(o)r1a、-s(o)2r1a、-s(o)nr1br1cor-s (o)2nr1br1c；each r1a、r1b、r1cand r1dit independently is hydrogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；or r1aand r1cc the and n atoms being connected with which are collectively forming heterocyclic radical；or r1bwith r1cthe n atoms being connected with which are collectively forming heterocyclic radical；andeach r1e、r1fand r1git independently is hydrogen, halogen, c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；restrictive condition is key for one is less than in t, u, v and w；withrestrictive condition is to work as l1for key when, r4、r5、r6and r7at least one of be bromine ,-or7aor-nr1br1c, wherein r7afor c4-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical；wherein each alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylidene, aryl, arlydene, aralkyl, sub- aralkyl, heteroaryl base, inferior heteroaryl, heterocyclic radical and sub- heterocyclic radical optionally jing one or more, in one embodiment jing mono-, two, three or four substituent q replace, and wherein each q is independently selected from (a) oxo base (oxo), cyano group, halogen and nitro；(b)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl and heterocyclic radical, each is optionally further jing one or more, mono-, two, three or four substituent q of jing in one embodimentareplace；(c)-c (o) ra、-c(o) ora、-c(o)nrbrc、-c(nra)nrbrc、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)nrbrc,-oc (=nra)nrbrc、- op(o)(ora)2、-os(o)ra、-os(o)2ra、-os(o)nrbrc、-os(o)2nrbrc、-nrbrc、-nrac(o)rd、-nrac(o) ord、-nrac(o)nrbrc、-nrac (=nrd)nrbrc、-nras(o)rd、-nras(o)2rd、-nras(o)nrbrc、-nras(o)2nrbrc、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrbrcwith-s (o)2nrbrc, wherein each ra、rb、rcand rdit independently is (i) hydrogen；(ii)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl or heterocycle base, each optionally jing one or more, mono-, two, three or four substituent q of jing in one embodimentareplace；or (iii)rband rcthe n atoms being connected with which are collectively forming heterocyclic radical, its optionally jing one or more, jing in one embodiment one, two, three or four substituent qareplace；wherein each qaindependently selected from the group being made up of the following：(a) oxo base, cyano group, halogen and nitro；(b)c1-6 alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15aralkyl, heteroaryl and heterocyclic radical；(c)-c (o) rf、-c(o)orf、-c(o)nrgrh、-c(nrf)nrgrh、-orf、-oc(o)rf、-oc(o)orf、-oc(o)nrgrh,-oc (= nrf)nrgrh、-op(o)(orf)2、-os(o)rf、-os(o)2rf、-os(o)nrgrh、-os(o)2nrgrh、-nrgrh、-nrfc(o) rk、-nrfc(o)ork、-nrfc(o)nrgrh、-nrfc (=nrk)nrgrh、-nrfs(o)rk、-nrfs(o)2rk、-nrfs(o) nrgrh、-nrfs(o)2nrgrh、-srf、-s(o)rf、-s(o)2rf、-s(o)nrgrhwith-s (o)2nrgrh；wherein each rf、rg、rh and rkit independently is (i) hydrogen；(ii)c1-6alkyl, c2-6thiazolinyl, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl, c6-14aryl, c7-15it is aralkyl, miscellaneous aryl or heterocyclic radical；or (iii) rgand rhthe n atoms being connected with which are collectively forming heterocyclic radical.
암 치료용의 ＥＲＢＢ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체벤즈이미다졸 유도체, 예를 들어, 화학식 I의 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 증식성 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 이의 사용방법도 본원에 제공된다.화학식 I의 화합물, 또는 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.[이미지]위의 화학식에서, R1은 [이미지][이미지]이고;R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; L1은 결합, -0-, -S-, -N(R1A)- 또는 -C(R1AR1B)-이고, 각각의 R1A 및 R1B는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; L2는 C3-10 사이클로알킬렌, C6-14 아릴렌, C7-15 아르알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고; T는 결합, -0-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= 또는 -C(R4)2-이고; U는 결합, -0-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= 또는 -C(R5)2-이고; V는 결합, -0-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= 또는 -C(R6)2-이고; W는 결합, -0-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= 또는 -C(R7)2-이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 C 또는 N이고; Z는 NR2A또는 CR2AR2B이고, 각각의 R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로, 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(0)R1a, -C(O)OR1a, -C(0)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -0R1a, -OC(0)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(0)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(0)R1a, -OS(0)2R1a, -OS(0)NR1bR1c, -OS(0)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(0)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(0)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(0)R1d, -NR1aS(0)2R1d, -NR1aS(0)NR1bR1c, -NR1aS(0)2NR1bR1c, -SR1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a,-S(0)NR1bR1c 또는 -S(0)2NR1bR1c이고;각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; R1a와 R1c는 이들이 결합된 C 및 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나; R1b와 R1c는 이들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 R1e, R1f 및 R1g는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 단, T, U, V 및 W 중 1개 이하만 결합이고; 단, L1이 결합인 경우, R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 브로모, -OR7a 또는 -NR1bR1c이고, R7a는 C4-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 아릴, 아릴렌, 아르알킬, 아르알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴렌은 1개 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 각각의 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들은 각각 추가로 1개 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환된다); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(0)2NRbRc에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각 1개 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환된다)이거나; (iii) Rb와 Rc는 이들이 결합된 N 원자와 함께 1개 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh 및 -S(0)2NRgRh로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고; 각각의 Rf, Rg, Rh 및 Rk는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rg와 Rh는 이들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.