Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitorsThe invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful as protein kinase inhibitors, as well as methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with abnormal or deregulated kinase activity. In some embodiments, the invention provides methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent diseases or disorders that involve abnormal activation of c-kit or c-kit and PDGFR (PDGFRa, PDGFRss) kinases.Formula (i) or formula (ii) compound or its pharmacy acceptable salt:wherein: m is 1 and r 20be selected from h, halo, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6the c of halogenated alkoxy, deuterium, deuterate 1-c 6alkyl ,-cn ,-(cr 92) nor 4,-c (o) r 4,-(cr 92) nc (=o) or 4, r 10,-(cr 92) nr 10,-((cr 92) no) tr 4,-(cr 92) no (cr 92) nr 7,-(cr 92) nc (=o) r 4,-c (=o) n (r 4) 2,-or 4with-(cr 92) ncn; or m is 4 and r 20it is deuterium; r 1be selected from c 1-c 6alkyl and halo; each r 11independently selected from h, halo and c 1-c 6alkyl; l 1be key ,-nh-or-c (o) nh-; l 2be-(cr 92) n-,-chr 6-,-(cr 92) no-,-nh-,-(cr 92) nc (=o)-,-c (=o) o (cr 92) n-,-(cr 92) noc (=o) nr 4-,-(cr 92) nnr 4c (=o) (cr 92) n-,-(cr 92) nnr 4c (=o)-or-(cr 92) nnr 4c (=o) o-; r 2r 3or l 2r 3; r 3be selected from unsubstituted phenyl, the first heteroaryl of the unsubstituted 1-2 of having a heteroatomic 5-6 independently selected from n, o or s, the individual heteroatomic 5 yuan of heteroaryls, 2 that are selected from n of the unsubstituted 1-4 of having, the phenyl of 3-dihydrobenzofuranes, replacement, replacement have that 1-4 is selected from heteroatomic 5 yuan of heteroaryls of n and replacement there is 1-2 independently selected from heteroatomic 5-6 unit heteroaryl, the wherein r of n, o or s 3the phenyl of replacement and the heteroaryl of replacement by 1-4, independently selected from following substituting group, replaced: c 1-c 6alkyl, halo ,-cn, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6halogenated alkoxy ,-or 4,-c (=o) or 4,-c (=o) r 4,-c (=o) r 7,-c (=o) or 5,-(cr 92) nor 4,-o (cr 92) nor 4,-c (=o) o (cr 92) nor 4,-n (r 4) 2,-c (=o) nr 42,-nr 4c (=o) or 4,-nr 4c (=o) (cr 92) nor 4,-nr 4(cr 92) nor 4,-nr 4s (=o) 2r 4,-n (c (=o) or 4) 2, r 8,-(cr 92) nr 8, deuterate c 1-c 6alkoxyl group ,-s (=o) 2r 4,-s (=o) 2r 7,-s (=o) 2r 8,-s (=o) 2n(r 4) 2,-s (=o) 2nhc (=o) or 4with-s (=o) 2(cr 92) nc (=o) or 4; each r 4independently selected from h and c 1-c 6alkyl; r 5unsubstituted c 3-c 8cycloalkyl, unsubstituted have 1-2 independently selected from heteroatomic 5-6 unit's heterocyclylalkyl of n or o or by 1-3 independently selected from c 1-c 6the c that the substituting group of alkyl replaces 3-c 8cycloalkyl; each r 6independently selected from-nhc (o) or 4,-or 4with-(cr 92) nor 4; each r 7c 1-c 6haloalkyl; r 8be selected from unsubstituted phenyl, the first heteroaryl of the unsubstituted 1-3 of having a heteroatomic 5-6 independently selected from n, o or s, individual heteroatomic 5 yuan of heteroaryls of n, the first heterocyclylalkyl of the unsubstituted 1-2 of having a heteroatomic 4-6 independently selected from n, o or s, the unsubstituted c of being selected from of the unsubstituted 1-4 of having 3-c 8cycloalkyl, replacement there is 1-3 independently selected from the heteroatomic 5-6 unit heteroaryl of n, o or s, the phenyl of replacement, replacement there is 1-4 the heteroatomic 5 yuan of heteroaryls that are selected from n, replacement there is 1-2 the heteroatomic 4-6 unit heterocyclylalkyl independently selected from n, o or s, the c of replacement 3-c 8cycloalkyl, tetrahydrochysene-1h- azoles also [3,4-a] pyrazine-3 (5h)-one, azoles alkane-2-ketone, pyrrolidone and pyrrolidin-2-one, r wherein 8replacement phenyl, replacement there is thering is 1-4 and being selected from heteroatomic 5 yuan of heteroaryls of n, the c of replacement of 1-2 the heteroatomic 5-6 unit heteroaryl independently selected from n, o or s, replacement 3-c 8the 4-6 unit heterocyclylalkyl of cycloalkyl and replacement is replaced independently selected from following substituting group by 1-3: c 1-c 6alkyl ,-(c (r 9) 2) nor 4,-(c (r 9) 2) nr 5,-(c (r 9) 2) nc (o) or 4,-c (o) or 4with-s (o) 2r 4; each r 9independently selected from h and c 1-c 6alkyl; r 10be selected from unsubstituted phenyl, the first heteroaryl of the unsubstituted 1-2 of having a heteroatomic 5-6 independently selected from n, o or s, individual heteroatomic 5 yuan of heteroaryls of n, the first heterocyclylalkyl of the unsubstituted 1-2 of having a heteroatomic 4-6 independently selected from n, o or s, the unsubstituted c of being selected from of the unsubstituted 1-4 of having 3-c 8cycloalkyl, replacement there is 1-2 independently selected from the heteroatomic 5-6 unit heteroaryl of n, o or s, the phenyl of replacement, replacement there is 1-4 the heteroatomic 5 yuan of heteroaryls that are selected from n, replacement there is 1-2 the heteroatomic 4-6 unit heterocyclylalkyl independently selected from n, o or s, the c of replacement 3-c 8cycloalkyl, azoles alkane-2-ketone, pyrrolidone and pyrrolidin-2-one, r wherein 8replacement phenyl, replacement there is thering is 1-4 and being selected from heteroatomic 5 yuan of heteroaryls of n, the c of replacement of 1-2 the heteroatomic 5-6 unit heteroaryl independently selected from n, o or s, replacement 3-c 8the 4-6 unit heterocyclylalkyl of cycloalkyl and replacement is replaced independently selected from following substitut...
C-KIT 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물, 뿐만 아니라 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 연관된 상태를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 c-kit, 또는 c-kit 및 PDGFR (PDGFRα, PDGFRβ) 키나제의 비정상적 활성화와 연관된 질환 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]<화학식 II>[이미지]상기 식에서,m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 중수소, 중수소화 C1-C6알킬, -CN, -(CR92)nOR4, -C(O)R4, -(CR92)nC(=O)OR4, R10, -(CR92)nR10, -((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, -OR4 및 -(CR92)nCN으로부터 선택되거나;또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;R1은 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;각각의 R11은 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;L1은 결합, -NH- 또는 -C(O)NH-이고;L2는 -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, -C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n-, -(CR92)nNR4C(=O)- 또는 -(CR92)nNR4C(=O)O-이고;R2는 R3 또는 L2R3이고;R3은 비치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, 2,3-디히드로벤조푸란, 치환된 페닐, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴, 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R3 중 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -OR4, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, R8, -(CR92)nR8, 중수소화 C1-C6알콕시, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4 및 -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R5는 비치환된 C3-C8시클로알킬, N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C3-C8시클로알킬이고;각각의 R6은 독립적으로 -NHC(O)OR4, -OR4 및 -(CR92)nOR4로부터 선택되고;각각의 R7은 C1-C6할로알킬이고;R8은 비치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 치환된 페닐, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C8시클로알킬, 테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리디논 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고,여기서 R8 중 치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴, 치환된 C3-C8시클로알킬 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 C1-C6알킬, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 및 -S(O)2R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R10은 비치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 치환된 페닐, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C8시클로알킬, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리디논 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고,여기서 R8 중 치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴, 치환된 C3-C8시클로알킬 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 C1-C6알킬, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 및 -S(O)2R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;t는 1, 2 또는 3이고;각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.