Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonistsSubstituted bicyclic and tricyclic modified himbacine derivative of the formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound wherein (DU) represents an optional double bond and wherein En, Fn, Gn, Zn, Jn, X, R, R, R, R, R, R, B and Het are herein defined are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other agents is also claimed.The compound represented of structural formula i or pharmacy acceptable salt, solvate or the ester of described compound:wherein: requirement allows to represent two keys or singly-bound according to valency; restricted condition is for working as and r 10or r 11when the carbon that connects be pair keys a part of, r 10or r 11do not exist; b is-(ch 2) n3-,-(ch 2)-o-,-(ch 2) s-,-(ch 2)-nr 6-,-c (o) nr 6-,-nr 6c (o)-, -(ch 2) n4cr 12=cr 12a(ch 2) n5-or-(ch 2) n4c ≡ c (ch 2) n5-, n wherein 3be 0-5, n 4and n 5be 0-2 independently, r 12and r 12abe independently selected from hydrogen, alkyl and halogen; e, f, g, z and j are independently selected from following group:--n (r 1)-, nr 2, -(cr 1r 2)-,-o-, -s-,-s (o)-,-s (o) 2-and restricted condition is that the selection of e, f, g, z and j does not produce adjacent sauerstoffatom or sulphur atom, and has at least one carbon atom between described sauerstoffatom, nitrogen-atoms or the sulphur atom; x is -ch-or each n is 0,1 or 2, and restricted condition can not all be 0 for the n variable;het is monocycle, dicyclo or the tricyclic heteroaryl with 5 to 14 atoms, described atom comprises 1 to 13 carbon atom and 1 to 4 heteroatoms that is independently selected from n, o and s, restricted condition does not exist adjacent sauerstoffatom or sulphur atom in this heteroaryl, wherein encircle nitrogen and can form n-oxide compound or quaternary ammonium group with alkyl, wherein the het group is connected with b by the carboatomic ring member, and wherein this het group is replaced by 1 to 4 part w, and wherein each w is independently selected from following each group: hydrogen; alkyl; fluoro-alkyl; two fluoro-alkyls; three fluoro-alkyls; haloalkyl; the dihalo alkyl; tri haloalkyl; cycloalkyl; by the cycloalkyl of alkyl, alkenyl or alkynyl replacement; heterocyclylalkyl; by the heterocyclylalkyl of alkyl, alkenyl or alkynyl replacement; r 21-arylalkyl; r 21-aryl-thiazolinyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; the heteroaryl thiazolinyl; hydroxyalkyl; the dihydroxyl alkyl; aminoalkyl group; the alkylamino alkyl; two-(alkyl)-aminoalkyl group; alkylthio; alkoxyl group; alkene oxygen base; halogen;-nr 4r 5-sh;-cn;-oh;-c (o) or 17-cor 16-os (o 2) cf 3-ch 2och 2cf 3alkylthio;-c (o) nr 4r 5-ochr 6-phenyl; phenoxyalkyl;-nhcor 16-nhso 2r 16xenyl;-oc (r 6) 2coor 7-oc (r 6) 2c (o) nr 4r 5by alkyl, amino or-nhc (o) or 17the alkoxyl group that replaces; aryl; the aryl that is replaced by 1 to 3 substituting group that is independently selected from following group: alkyl, halogen, alkoxyl group, methylene-dioxy, carboxylic acid, carboxylic acid amides, amine, urea, acid amides, sulphonamide ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-oh, alkylamino-, two-(alkyl) amino-,-nr 25r 26alkyl-, hydroxyalkyl-,-c (o) or 17,-cor 17,-nhcor 16,-nhs (o) 2r 16,-nhs (o) 2ch 2cf 3,-c (o) nr 25r 26,-nr 25-c (o)-nr 25r 26,-s (o) r 13,-s (o) 2r 13with-sr 13or the optional alkyl that is replaced by following group :-nr 1r 2,-nr 1cor 2,-nr 1conr 1r 2,-nr 1c (o) or 2,-nr 1s (o) 2r 2,-nr 1s (o) 2nr 1r 2,-c (o) oh ,-c (o) or 1,-conr 1r 2heteroaryl, hydroxyalkyl, alkyl ,-s (o) 2-alkyl ,-c (o) nr 4r 5or heteroaryl; wherein the adjacent carbons on the het ring can randomly form ring with methylene-dioxy; r 1and r 2be independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, fluoro-alkyl, two fluoro-alkyls, three fluoro-alkyls, cycloalkyl, thiazolinyl, alkoxyl group, arylalkyl, aryl alkenyl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, amine, aminoalkyl group, aryl, thiol, cn and alkylthio; or when being connected with nitrogen, r 1with r 2forming monocycle or bicyclic heterocycle together with 1 to 3 heteroatomic 4 to 10 atom, described heteroatoms is selected from-o-,-n-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and restricted condition is that s and o annular atoms are not adjacent to each other, and wherein said heterocycle is unsubstituted or is replaced by one or more group that is independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy and alkoxy aryl; r 3be r 1, fluoroalkyloxy, difluoro alkoxy, thrihalothaneoxy, cycloalkyl oxy, alkene oxygen base, alkoxyl group, alkoxy aryl, aryl alkene oxygen base, heteroaryl alkoxyl group, heteroaryl alkene oxygen base, hydroxy alkoxy base, alkoxyl group alkoxyl group, aminoalkoxy, aryloxy or thio alkoxy; r 6be hydrogen, alkyl or phenyl; r 7be hydrogen or alkyl; each r 13be independently selected from following group: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, halogen ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, wherein n6 is 0-4; each r 14be independently selected from following group: hydrogen, alkyl ,-oh, alkoxyl group, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, halogen, haloalkyl ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (...
치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제화학식 I의 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 개질된 힘바신 유도체 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실 및 암과 관련된 질병을 치료하는 방법을 기재하고 있다: 화학식 I  상기식에서, (DU)는 임의의 이중 결합을 나타내고, En, Fn, Gn, Zn, Jn, X, R3, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het은 본원에서 정의한 바와 같다. 또한, 기타 제제와의 조합 치료요법이 청구되어 있다.화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르: [화학식 I] [이미지] 상기식에서, [이미지]은 원자가 요건에 의해 허용된, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단, R10 또는 R11이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10 또는 R11이 부재하고; B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, [이미지], -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, 및 R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; E, F, G, Z, 및 J는 -N(R1)-, -NR2-, [이미지], -(CR1R2)-, -O-, [이미지], -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, E, F, G, Z 및 J의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자를 생성시키지 않고, 하나 이상의 탄소 원자가 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에서 나타나고; X는 [이미지], -CH- 또는 [이미지]이고; 각각의 n은 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0이 아닐 수 있고; Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 각 W는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐, R21-아릴알킬, R21-아릴-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디-(알킬)-아미노알킬, 티오알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 할로겐, -NR4R5, -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, 알킬티오, -C(O)NR4R5, -OCHR6-페닐, 페녹시알킬, -NHCOR16, -NHSO2R16, 비페닐, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, 알킬에 의해 치환된 알콕시, 아미노 또는 -NHC(O)OR17, 아릴, 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16 -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬, -S(O)2-알킬, -C(O)NR4R5, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고; R1 및 R2는 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아민, 아미노알킬, 아릴, 티오하이드록시, CN, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 질소에 함께 부착된 경우 R1 및 R2는 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지]로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R3은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 또는 티오알콕시이고; R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고; R7은 수소 또는 알킬이고; 각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이고; 각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는 R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 포함하고; R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬-, 또는 하이드록시알킬이고; R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 -C(O)-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 가지며, 단, S 및 O 원자가 서로 인접하지 않고, 상기 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R21은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또...