Substituted polycyclic aryl and heteroacryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascadeThe invention relates to substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinone compounds useful as inhibitors of serine proteases of the coagulation cascade and compounds, compositions and methods for anticoagulant therapy for the treatment and prevention of a variety of thrombotic conditions including coronary artery and cerebrovascular diseases.The compound or its pharmacy acceptable salt that have the following formula structure: wherein: b is a formula v: d wherein 1, d 2, j 1, j 2and k 1be independently selected from c, n, o, s and covalent linkage, its condition be at the most one can be covalent linkage, d 1, d 2, j 1, j 2and k 1at the most one be o, d 1, d 2, j 1, j 2and k 1at the most one be s, if d 1, d 2, j 1, j 2and k 1two be o and s, then d 1, d 2, j 1, j 2and k 1one of must be covalent linkage, d 1, d 2, j 1, j 2and k 1at the most four be n; r 9, r 10, r 11, r 12, r 13, r 32, r 33, r 34, r 35and r 36be independently selected from hydrogen, kharophen, the halo kharophen, amidino groups, guanidine radicals, alkylene dioxo base, halogenated alkylthio, alkanoyloxy, alkoxyl group, alkoxyalkyl, halogenated alkoxy alkyl, hydroxyl, amino, alkoxy amino, nitro, low-grade alkyl amino, alkylthio, alkylthio alkyl, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, the alkyl sulfonyl alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heterocyclic radical, alkyl sulfonyl amino, alkyl amino sulfonyl, amino-sulfonyl, the alkyl monosubstituted amino alkylsulfonyl, dialkyl amino sulfonyl, alkyloyl, the haloalkane acyl group, alkyl, thiazolinyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl group, halogenated alkoxy, the hydroxy halogeno alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, halogenated alkoxy alkyl, carboxyalkyl, carbalkoxy, carboxyl, carboxamido, carboxamido alkyl and cyano group; r 16, r 19, r 32, r 33, r 34, r 35and r 36be q independently alternatively b, its condition is r 16and r 19at the most one be q simultaneously b, q bbe q beb is selected from hydrogen, trialkylsilkl, c2-c8 alkyl, c3-c8 thiazolinyl, c3-c8 alkylidene group, c3-c8 alkynyl and c2-c8 haloalkyl alternatively, wherein each member of group b can be alternatively at distance b and a tie point nearly and comprise on any carbon of 6 atoms by one or more radicals r 32, r 33, r 34, r 35and r 36replace; b is selected from c3-c12 cycloalkyl and the saturated heterocyclic radical of c4-c9 alternatively, and wherein each ring carbon is alternatively by r 33replace, the ring carbon except that the ring carbon that is positioned at b and a tie point is replaced by oxygen alternatively, and its condition is that a ring carbon is replaced by oxygen simultaneously at the most, and ring carbon adjacent with the carbon that is positioned at tie point and nitrogen-atoms are alternatively by r 9or r 13replace, with r 9the position adjacent and apart from the ring carbon of two atoms of tie point or nitrogen-atoms alternatively by r 10replace, with r 13the position adjacent and apart from the ring carbon of two atoms of tie point or nitrogen-atoms alternatively by r 12replace, apart from three atoms of tie point and and r 10ring carbon that the position is adjacent or nitrogen-atoms are alternatively by r 11replace, apart from three atoms of tie point and and r 12ring carbon that the position is adjacent or nitrogen-atoms are alternatively by r 33replace, apart from four atoms of tie point and and r 11and r 33ring carbon that the position is adjacent or nitrogen-atoms are alternatively by r 34replace; a is selected from covalent single bond, (w 7) rr-(ch (r 15)) pa(ch (r 15)) pa-(w 7) rr, wherein rr is selected from 0 to 1 integer, and pa is selected from 0 to 6 integer, w 7be selected from o, s, c (o), (r 7) nc (o), (r 7) nc (s) and n (r 7), its condition be rr and pa at the most one be 0 simultaneously; r 7be selected from hydrogen, hydroxyl and alkyl; r 15be selected from hydrogen, hydroxyl, halo, alkyl and haloalkyl; ψ is selected from nh and noh;r 1be selected from hydrogen, alkyl, thiazolinyl, cyano group, halo, haloalkyl, halogenated alkoxy, halogenated alkylthio, amino, aminoalkyl group, alkylamino, amidino groups, hydroxyl, hydroxyl amino, alkoxyl group, hydroxyalkyl, alkoxy amino, sulfo-hydroxyl and alkylthio; r 2be z 0-q; z 0be selected from covalent single bond, (cr 41r 42) q, (ch (r 41)) g-w 0-(ch (r 42)) p(ch (r 41)) e-w 22-(ch (r 42)) h, wherein q is selected from 1 to 3 integer, and g and p are independently selected from 0 to 3 integer, w 0be selected from o, s, c (o), s (o), n (r 41) and on (r 41), e and h are independently selected from 0 to 1 integer, w 22be selected from cr 41=cr 421, the 2-cyclopropyl, 1, the 2-cyclobutyl, 1, the 2-cyclohexyl, 1, the 3-cyclohexyl, 1, the 2-cyclopentyl, 1, the 3-cyclopentyl, 2, morpholinyl, 2, the 4-morpholinyl, 2, the 6-morpholinyl, 3, the 4-morpholinyl, 3, the 5-morpholinyl, 1, the 2-piperazinyl, 1, the 3-piperazinyl, 2, the 3-piperazinyl, 2, the 6-piperazinyl, 1, the 2-piperidyl, 1, the 3-piperidyl, 2, the 3-piperidyl, 2, the 4-piperidyl, 2, the 6-piperidyl, 3, the 4-piperidyl, 1, the 2-pyrrolidyl, 1, the 3-pyrrolidyl, 2, the 3-pyrrolidyl, 2, the 4-pyrrolidyl, 2, the 5-pyrrolidyl, 3, the 4-pyrrolidyl, 2, the 3-tetrahydrofuran base, 2, the 4-tetrahydrofuran base, 2,5-tetrahydrofuran base and 3, the 4-tetrahydrofuran base, its condition is z 0direct and pyrazine ket...
응고 케스케이드의 선택적 억제에 유용한 치환 폴리시클릭아릴 및 헤테로아릴 피라지논본 발명은 응고 케스케이드의 세린 프로테아제 억제제로 유용한 치환 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 피라지논 화합물, 관상 동맥 질환 및 뇌혈관계 질환을 포함한 각종 혈전 증상의 치료 및 예방을 위한 항응고 요법용 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: [이미지] (식 중, B 는 하기 화학식 V 이고: [화학식 V] [이미지] (식 중, D1, D2, J1, J2 및 K1 은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 하나 이하가 공유 결합이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 O 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 S 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 2 개가 O 및 S 인 경우 D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 4 개 이하는 N 이다); R9, R10, R11, R12, R13, R32, R33 , R34, R35, 및 R36 은 히드리도, 아세트아미도, 할로아세트아미도, 아미디노, 구아니디노, 알킬렌디옥시, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시아미노, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R16, R19, R32, R33, R34, R35, 및 R 36 은 선택적으로는 독립적으로 Qb 이고, 단, R16 및 R19 2 개가 동시에 Qb 가 아니며 Qb 는 Qbe 이고; B 는 선택적으로는 히드리도, 트리알킬실릴, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬레닐, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C2-C8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, B 군의 각 원은 A 에 대한 B 의 부착점으로부터 6 개 이하의 임의 탄소에서 R32, R33, R34, R35, 및 R36 로 구성된 군 중 하나 이상으로 임의 치환되고; B 는 선택적으로는 C3-C12 시클로알킬 및 C4-C9 포화 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 고리 탄소는 R33 으로 임의 치환되며, A 에 대한 B 의 부착점에서의 고리 탄소를 제외한 고리 탄소는 옥소로 임의 치환되고, 단, 2 개 이상의 고리 탄소가 동시에 옥소로 치환되지 않으며, 부착점의 탄소 원자에 인접한 고리 탄소 및 질소는 R9 또는 R13 으로 임의 치환되고, R9 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R10 으로 임의 치환되고, R13 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R12 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R10 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R11 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R12 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R33 으로 임의 치환되고, 부착점에서 네 원자 떨어지고 R11 및 R33 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R34 로 임의 치환되고; A 는 단일 공유 결합, (W7)rr-(CH(R15))pa 및 (CH(R15 ))pa-(W7)rr 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, rr은 0 내지 1 로부터 선택되는 정수이며, pa 는 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고, W7 은 O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S), 및 N(R7) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, rr 및 pa 로 구성되는 군 중 2 개 이상이 동시에 0 이 아니다); R7 은 히드리도, 히드록시, 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고; R15 는 히드리도, 히드록시, 할로, 알킬, 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되고; Ψ는 NH 및 NOH 로 구성된 군으로부터 선택되고; R1 은 히드리도, 알킬, 알케닐, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미디노, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시아미노, 티올, 및 알킬티오로 구성된 군에서 선택되고; R2 는 Z0-Q 이고; Z0 은 공유 단일 결합, (CR41R42)q (식 중, q 는 1 내지 3 으로부터 선택된 정수이다), (CH(R41))g-W0-(CH(R42))p (식 중, g 및 p 는 0 내지 3 에서 독립적으로 선택되는 정수이며, W0 는 O, S, C(O), S(O), N(R41), 및 ON(R41)로 구성된 군으로부터 선택된다), 및 (CH(R41))e-W22-(CH(R42))h 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, e 및 h 는 0 내지 1 로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, W22 는 CR41=CR42, 1,2-시클로프로필, 1,2-시클로부틸, 1,2-시클로헥실, 1,3-시클로헥실, 1,2-시클로펜틸, 1,3-시클로펜틸, 2,3-모르폴리닐, 2,4-모르폴리닐, 2,6-모르폴리닐, 3,4-모르폴리닐, 3,5-모르폴리닐, 1,2-피페라지닐, 1,3-피페라지닐, 2,3-피페라지닐, 2,6-피페라지닐, 1,2-피페리디닐, 1,3-피페리디닐, 2,3-피페리디닐, 2,4-피페리디닐, 2,6-피페리디닐, 3,4-피페리디닐, 1,2-피롤리디닐, 1,3-피롤리디닐, 2,3-피롤리디닐, 2,4-피롤리디닐, 2,5-피롤리디닐, 3,4-피롤리디닐, 2,3-테트라히드로푸라닐, 2,4-테트라히드로푸라닐, 2,5-테트라히드로푸라닐, 및 3,4-테트라히드로푸라닐로 구성된 군으로부터 선택된다), 단, Z0 은 피라지논 고리에 직접 결합되고; R41 및 R42 는 아미디노, 히드록시아미노, 히드리도, 히드록시, 아미노, 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; Q 는 히드리도 (단, Z0 는 공유 단일 결합을 제외함), 및 하기 화학식 II 로 구성된 군에서 선택되고: [화학식 II] [이미지] (식 중, D1, D2, J1, J2 및 K1 는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 하나 이하가 공유 결합이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 O 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 S 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 2 개가 O 및 S 인 경우 D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나는 공유 결합이어야 하며, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 4 개 이하가 N 이고, 단, R9, R10, R11, R12, 및 R13 은 각각 독립적으로 탄소의 4 가 성질, 질소의 3 가 성질, 황의 2 가 성질, 및 산소의 2 가 성질을 유지하도록 선택된다); K 는 (CR4aR4b)n 이고 (식 중, n 은 1 내지 2 로부터 선택된 정수이다); R4a 및 R4b 는 할로, 히드리도, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; E0 는 K 가 (CR4aR4b)n 인 경우 E1 이고 (여기서, E1 은 공유 단일 결합, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2, 및 S(O)2N(R7) 로 구성된 군에서 선택된다); Y0 는 하기 화학식 IV 이고: [화학식 IV] [이미지] 식 중, D5, D6, J5, 및 J6 은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 하나 이하가 공유 결합이고, K2 는 C 이고, D5, D6 , J5, 및 J6 중 하나 이하가 O 이고, D5, D6, J5, 및 J6 중 하나 이하가 S 이고, D5, D6, J5, 및 J6 중 2 개가 O 및 S 인 경우 D5, D6, J5, 및 J6 중 하나는 공유 결합이어야 하며, D5, D6, J5, 및 J6 중 4 개 이하가 N 이고; R16, R17, R18, 및 R19 는 히드리도, 아미디노, 구아니디노, 카르복시, 할로알킬티오, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 알콕시아미노, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알킬아미노, 할로알콕시알킬, 카르보알콕시, 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; Qb 는 NR20R21, 아미노알킬레닐, Qbe (여기서, Qbe 는 히드리도이다), N(R26)C(NR25)N(R23)(R24), 및 C(NR25)NR23 R24 로 구성된 군에서 선택되고, 단, R20 및 R21 2 개가 동시에 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노가 아니며, R23 및 R24 2 개가 동시에 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노가 아니고; R20, R21, R23, R24, R25, 및 R26 은 히드리도, 알킬, 히드록시, 아미노알킬레닐, 아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노, 및 히드록시알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; Qs 는 단일 공유 결합, (CR37R38)b (식 중, b 는 1 내지 4 로부터 선택된 정수이다), 및 (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, c 및 d 는 1 내지 3 로부터 독립적으로 선택된 정수이고, W1 은 C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2, 및 N(R 14) 로 구성된 군으로부터 선택된다), 단, R14 는 N 에 직접 결합된 경우 할로 이외의 것으로부터 선택되고, (CR37 R38)b, 및 (CH(R14))c 는 E0 에 결합되고; R14 는 히드리도, 할로, 알킬, 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되고; R37 및 R38 은 히드리도, 알킬, 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; R38 은 선택적으로는 아로일 및 헤테로아로일로 구성된 군에서 선택되고; Y0 는 선택적으로는 Qb-Qss 이고 (식 중, Qss 는 (CH(R14 ))e-W2-(CH(R15))h 이다 (식 중, e 및 h 는 1 내지 2 로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, W2 은...