Quinazolinone derivatives and their use as B-Raf inhibitorsThe invention relates to chemical compounds of the formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, which possess B Raf inhibitory activity and are accordingly useful for their anti cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm blooded animal such as man.Formula (i) compound or its drug acceptable salt:wherein:ring a is carbocylic radical or heterocyclic radical; if wherein described heterocyclic radical contains-the nh-part, then this nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 6group replace; r 1be the substituting group on the carbon, be selected from halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, n-(c 1-6alkoxyl group) sulfamyl, n-(c 1-6alkyl)-n-(c 1-6alkoxyl group) sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical-r 7-or heterocyclic radical-r 8-; r wherein 1can choose wantonly on carbon by one or more r 9replace; and if wherein described heterocyclic radical contains-the nh-part, then this nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 10group replace; n is selected from 0-4; r wherein 1value can be identical or different; r 2be selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical-r 11-or heterocyclic radical-r 12-; r wherein 2can choose wantonly on carbon by one or more r 13replace; and if wherein described heterocyclic radical contains-the nh-part, then this nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 14group replace; x is nr 15or o; one among a, e, g and the j is the c that is connected with the x of formula (i); three independently are selected from cr in addition 16or n; r 3and r 16independently be selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical-r 17-or heterocyclic radical-r 18-; r wherein 3and r 16can choose wantonly independently of each other on carbon by one or more r 19replace; and if wherein described heterocyclic radical contains-the nh-part, then this nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 20group replace; r 4, r 5and r 15independently be selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6carbalkoxy, formamyl, carbocylic radical, heterocyclic radical, n-(c 1-6alkyl) formamyl and n, n-(c 1-6alkyl) formamyl; r wherein 4, r 5and r 15can choose wantonly independently of each other on carbon by one or more r 21replace; formula (i)-nr 5-and-cr 3-between key be (i) singly-bound, wherein r 5as above definition, or (ii) two key, wherein r 5do not exist; r 9, r 13, r 19and r 21independently be selected from halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkanoyloxy, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, wherein a is the c of 0-2 1-6alkyl s (o) a, c 1-6carbalkoxy, c 1-6alkoxycarbonyl amido, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical-r 22-or heterocyclic radical-r 23-; r wherein 9, r 13, r 19and r 21can choose wantonly independently of each other on carbon by one or more r 24replace; and if wherein described heterocyclic radical contains-the nh-part, then this nitrogen can be chosen wantonly and is selected from r 25group replace; r 7, r 8, r 11, r 12, r 17, r 18, r 22and r 23independently be selected from direct key ,-o-,-n (r 26)-,-c (o)-,-n (r 27) c (o)-,-c (o) n (r 28)-,-s (o) s-,-so 2n (r 29)-or-n (r 30) so 2-; r wherein 26, r 27, r 28, r 29and r 30be hydrogen, c 1-6carbalkoxy or c 1-6alkyl, s are 0-2; r 6, r 10, r 14, r 20and r 25independently be selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6carbalkoxy, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) formamyl, benzyl, carbobenzoxy-(cbz), benzoyl and phenyl sulfonyl; r 24be selected from halogen; nitro; cyano group; hydroxyl; trifluoromethoxy; trifluoromethyl; amino; carboxyl; formamyl; sulfydryl; sulfamyl; methyl; ethyl; methoxyl group; oxyethyl group; ethanoyl; acetoxyl group; methylamino; ethyl...
퀴나졸리논 유도체 및 이것의 Ｂ-ＲＡＦ 억제제로서의 용도 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 지니며, 따라서 항암 활성에 유용한 화학식 (I)의 화학적 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염에 관한 것이며, 그리고 이어서 인체 또는 동물의 생체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물을 제조하기 위한 방법, 그 화학적 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어 그 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염: [이미지] (I) 상기 식 중에서, 고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, N-(C1-6알콕시)설파모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; n은 0~4로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R11- 또는 헤테로사이클일-R12-로부터 선택되며; 여기서 R2는 하나 또는 그 이상의 R13에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; X는 NR15 또는 O이며; A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 인접하는 C이며; 나머지 셋은 독립적으로 CR16 또는 N으로부터 선택되며; R3과 R16은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R17- 또는 헤테로사이클일-R18-로부터 선택되며; 여기서 R3과 R16은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R4, R5 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, 카보사이클일, 헤테로사이클일, N-(C1-6알킬)카바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카바모일로부터 선택되며; 여기서 R4, R5 및 R15는 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "[이미지]"은 (i) R5가 상기 정의된 바와 같은 경우 단일 결합이거나, 또는 (ii) R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며; R9, R13, R19 및 R21은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9, R13, R19 및 R21은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R7, R8, R11, R12, R17, R18, R22 및 R23은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R26, R27, R28, R29 및 R30은 수소, C1-6알콕시카보닐 또는 C1-6알킬이며, 그리고 s는 0~2이며; R6, R10, R14, R20 및 R25는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; R24는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.