AMINO ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENTThe present invention relates to the compounds of the formula (I) and salts thereof (all the symbols are the same meanings as described in the specification).  The compounds of the formula (I) possess inhibitory activity of N-type calcium channel, so they are useful as drug for prevention and/or treatment of cerebral infarct, transient ischemic attack, encephalomyelopathy after cardiac operation, spinal angiopathy, hypertension with stress, neurosis, epilepsy, asthma and pollakiuria etc. or agent for the treatment of pain. An amino acid derivative of the formula (I) (wherein,R1 is1) phenyl,2) C3-8 cycloalkyl,3) heterocyclic ring,4) C1-4 alkyl substituted with phenyl, C3-8 cycloalkyl or heterocyclic ring,5) C1-4 alkoxy substituted with phenyl, C3-8 cycloalkyl or heterocyclic ring, or6) C2-4 alkenyl substituted with phenyl, C3-8 cycloalkyl or heterocyclic ring, provided that all the said phenyl, C3-8 cycloalkyl and heterocyclic ring in R 1 is substituted with (a) four C1-4 alkyl or (b) one substituent selected from the following (i)-(xii) essentially, and the said ring may be substituted with 1∼3 of substituent(s) selected from the group consisting of (i)-(xxiii):(i) oxo,(ii) C5-8 alkyl,(iii) -COO-R5 (in which, R5 is hydrogen, C5-8 alkyl, C2-8 alkenyl, or C1-4 alkyl substituted with 1∼3 of halogen or C1-4 alkoxy),(iv) -(C1-4 alkylene)-COOR6 (in which, R6 is hydrogen, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl or C1-4 alkyl substituted with 1∼3 of halogen),(v) -CO-R7 (in which, R7 is C5-8 alkyl, C2-4 alkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring or C1-8 alkyl substituted with one substituent selected from the following (1)-(8);(1) carbocyclic ring,(2) heterocyclic ring,(3) hydroxy,(4) C1-4 alkoxy,(5) -OCO-(C1-4 alkyl),(6) -O-(C1-4 alkylene)-O-(C1-4 alkyl),(7) NR8 R9 (in which, R8 and R9 each, independently, is hydrogen or C1-4 alkyl),(8) halogen), (vi) -(C1-4 alkylene)-CO-R10 (in which, R10 is C1-8 alkyl, C2-4 alkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring or C1-8 alkyl substituted with one substituent selected from the following (1)-(8);(1) carbocyclic ring,(2) heterocyclic ring,(3) hydroxy,(4) C1-4 alkoxy,(5) -OCO-(C1-4 alkyl),(6) -O-(C1-4 alkylene)-O-(C1-4 alkyl),(7) NR11 R12 (in which, R11 and R12 each, independently, is hydrogen or C1-4 alkyl),(8) halogen), (vii) -CO-CO-R13 ,(viii) -CO-(C1-4 alkylene)-CO-R 14 ,(ix) -SO2 -R15 (in which, R13 , R14 and R15 each, independently, is C1-8 alkyl, C2-4 alkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, hydroxy, C1-4 alkoxy or C1-8 alkyl substituted with one substituent selected from the following (1)-(8);(1) carbocyclic ring,(2) heterocyclic ring,(3) hydroxy,(4) C1-4 alkoxy,(5) -OCO-(C1-4 alkyl),(6) -O-(C1-4 alkylene)-O-(C1-4 alkyl),(7) NR16 R17 (in which, R16 and R17 each, independently, is hydrogen or C1-4 alkyl),(8) halogen), (x) -CONR18 R19 (in which, R18 is hydrogen or C1-4 alkyl which may be substituted with one phenyl, R19 is C1-8 alkyl or C2-4 alkenyl),(xi) C1-8 alkyl substituted with 1∼2 of substituent(s) selected from the group consisting of the following (1)-(7);(1) hydroxy,(2) C1-4 alkoxy,(3) -O-(C1-4 alkylene)-O-(C1-4 alkyl),(4) tetrahydropyran-2-yloxy,(5) -SR20 (in which, R20 is hydrogen or C1-4 alkyl),(6) halogen,(7) NR21 R22 (in which, R21 and R22 each, independently, is hydrogen or C1-4 alkyl), (xii) hydroxy,(xiii) C1-4 alkyl,(xiv) C1-4 alkoxy,(xv) phenyl,(xvi) phenoxy,(xvii) benzyloxy,(xviii) -SR23 (in which, R23 is hydrogen or C1-4 alkyl),(xix) C2-5 acyl,(xx) halogen,(xxi) C1-4 alkoxycarbonyl,(xxii) nitro,(xxiii) -NR24 R25 (in which, R24 and R25 each, independently, is hydrogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxycarbonyl, or R24 and R25 taken together with nitrogen atom to which is attached represents 5∼7-membered saturated heterocyclic ring necessary containing one nitrogen atom and optionally further containing one nitrogen atom or one oxygen atom), A is single bond, -CO- or -SO2 -,R2 is hydrogen or C1-4 alkyl which may be substituted with one phenyl,D is C1-4 alkylene or C2-4 alkenylene,E is1) -COO-,2) -OCO-,3) -CONR26 - (in which, R26 is hydrogen or C1-4 alkyl),4) -NR27 CO- (in which, R27 is hydrogen or C1-4 alkyl),5) -O-,6) -S-,7) -SO-,8) -SO2 -,9) -NR28 - (in which, R28 is hydrogen or C1-4 alkyl),10) -CO-,11) -SO2 NR29 - (in which, R29 is hydrogen or C1-4 alkyl) or12) -NR30 SO2 - (in which, R30 is hydrogen or C1-4 alkyl), R3 is1) carbocyclic ring,2) heterocyclic ring or3) C1-4 alkyl substituted with carbocyclic ring or heterocyclic ring, in which, all the said carbocyclic ring and heterocyclic ring in R 3 may be substituted with 1∼3 of substituent(s) selected from the group consisting of the following (i)-(xi):(i) C1-4 alkyl,(ii) C1-4 alkoxy,(iii) phenyl,(iv) phenoxy,(v) benzyloxy,(vi) -SR31 (in which, R31 is hydrogen or C1-4 alkyl),(vii) C2-5 acyl,(viii) halogen,(ix) C1-4 alkoxycarbonyl,(x) nitro,(xi) -NR32 R33 (in which, R32 and R33 each, independently, is hydrogen, C1-4 alkyl or C1-4 at koxycarbonyl, or R32 and R33 taken together with nitrogen atom to which is attached represents 5∼7-membered saturated heterocyclic ring necessary containing one nitrogen atom and optionally further containing one nitrogen atom or one oxygen atom), J is1) -O-,2) -NR34 - (in which, R34 is hydrogen, C1-4 alkyl which may be substituted with one phenyl, NR35 R36 (in which, R35 and R36 each, independently, is hydrogen or C1-4 alkyl), hydroxy, C1-4 alkoxy, -(C1-4 alkylene)-OH, -(C1-4 alkylene)-O-(C1-4 alkyl) or -(C1-4 alkylene)-O-(C2-5 acyl)),3) -NR37 -NR38 - (in which, R37 and R...
아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 이들의 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 N형 칼슘 채널을 억제하여, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨 등의 예방 및/또는 치료제, 또는 통증 치료제로서 유용하다. 화학식 I  상기 식에서, 모든 기호는 명세서에 정의한 바와 같다. 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물. 화학식 I  상기 식에서 R1은 1) 페닐기, 3) C3∼8 시클로알킬기, 3) 헤테로환기, 4) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기, 5) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는 6) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C2∼4 알케닐기를 나타내고, 상기 R1기 중의 모든 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 및 헤테로환기는 (a) 4개의 C1∼4 알킬기로 치환되거나 또는 (b) 이하의 (i)∼(xii)에서 선택되는 1개의 기로 반드시 치환되어 있고, 더욱이 (i)∼(xxiii)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋으며: (i) 옥소기 (ii) C5∼8 알킬기, (iii) -COO-R5기(기 중, R5는 수소 원자, C5∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자 또는 C1∼4 알콕시기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄), (iv) -(C1∼4 알킬렌)-COOR6기(기 중, R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄), (v) -CO-R7기[기 중, R7은 C5∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄; (1) 탄소환기, (2) 헤테로환기, (3) 수산기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) -OCO-(C1∼4 알킬)기, (6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, (7) NR8R9기(기 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (8) 할로겐 원자], (vi) -(C1∼4 알킬렌)-CO-R10기[기 중, R10은 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄; (1) 탄소환기, (2) 헤테로환기, (3) 수산기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) -OCO-(C1∼4 알킬)기, (6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, (7) NR11R12기(기 중, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (8) 할로겐 원자], (vii) -CO-CO-R13기, (viii) -CO-(C1∼4 알킬렌)-CO-R14기, (ix) -SO2-R15기[각 기 중, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 수산기, C1∼4 알콕시기 또는, 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄; (1) 탄소환기, (2) 헤테로환기, (3) 수산기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) -OCO-(C1∼4 알킬)기, (6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, (7) NR16R17기(기 중, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (8) 할로겐 원자], (x) -CONR18R19기(기 중, R18은 수소 원자 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, R19는 C1∼8 알킬기 또는 C2∼4 알케닐기를 나타냄), (xi) 이하의 (1)∼(7)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기; (1) 수산기, (2) C1∼4 알콕시기, (3) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, (4) 테트라히드로피란-2-일옥시기, (5) -SR20기(기 중, R20은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (6) 할로겐 원자, (7) NR21R22기(기 중, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (xii) 수산기, (xiii) C1∼4 알킬기, (xiv) C1∼4 알콕시기, (xv) 페닐기, (xvi) 페녹시기, (xvii) 벤질옥시기, (xviii) -SR23기(기 중, R23은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (xix) C2∼5 아실기, (xx) 할로겐 원자, (xxi) C1∼4 알콕시카르보닐기, (xxii) 니트로기, (xxiii) -NR24R25기(기 중, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R24와 R25는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄), A는 단일 결합, -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내며, D는 C1∼4 알킬렌기, 또는 C2∼4 알케닐렌기를 나타내고, E는 1) -COO-기, 2) -OCO-기, 3) -CONR26-기(기 중, R26은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 4) -NR27CO-기(기 중, R27은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 5) -O-기, 6) -S-기, 7) -SO-기, 8) -SO2-기, 9) -NR28-기(기 중, R28은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 10) -CO-기, 11) -SO2NR29-기(기 중, R29는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 12) -NR30SO2-기(기 중, R30은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내며, R3은 1) 탄소환기, 2) 헤테로환기, 또는 3) 탄소환기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 상기 R3기 중의 모든 탄소환기, 및 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋으며: (i) C1∼4 알킬기, (ii) C1∼4 알콕시기, (iii) 페닐기, (iv) 페녹시기, (v) 벤질옥시기, (vi) -SR31기(기 중, R31은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (vii) C2∼5 아실기, (viii) 할로겐 원자, (ix) C1∼4 알콕시카르보닐기, (x) 니트로기, (xi) -NR32R33기(기 중, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R32와 R33은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄), J는, 1) -O-기, 또는 2) -NR34-기(기 중, R34는 수소 원자, 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기, NR35R36기(기 중, R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 수산기, C1∼4 알콕시기, -(C1∼4 알킬렌)-OH, -(C1∼4 알킬렌)-O-(C 1∼4 알킬)기, 또는 -(C1∼4 알킬렌)-O-(C2∼5 아실)기를 나타냄), 3) -NR37-NR38-기(기 중, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 4) -NR39-(C1∼4 알킬렌)-NR40-기(기 중, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 5) -NR41-(C1∼4 알킬렌)-O-기(기 중, R41은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 6) -NR42-(C1∼4 알킬렌)-S-기(기 중, R42는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R4는 R4-1 또는 R4-2를 나타내며, R4-1은, 1) C1∼8 알킬기, 2) 탄소환기, 3) 헤테로환기, 또는 4) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기; (i) 탄소환기, (ii) 헤테로환기, (iii) COOR43기[기 중, R43은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음)를 나타냄], (iv) SR44기(기 중, R44는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (v) OR45기(기 중, R45는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고, 또한, J가 -NR34-기, -NR37-NR38-기, 또는 -NR39-(C1∼4 알킬렌)-NR40-기를 나타낼 때, R4-1과 R34, R4-1과 R38 및 R4-1과 R40 은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고, 상기 R4-1기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및, R4-1과 R34, R4-1 과 R38 및 R4-1과 R40이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기는 이하의 (i)∼(x)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋으며: (i) C1∼4 알킬기, (ii) C1∼4 알콕시기, (iii) -SR46기(기 중, R46은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (ivi) C2∼5 아실기, (v) 할로겐 원자, (vi) C1∼4 알콕시카르보닐기, (vii) 니트로기, (viii) -NR47R48기(기 중, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타냄), (ix) 수산기, (x) -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, R4-2는 -L-M기를 나타내고, -L-은, 1) -탄소환-기, 2) -헤테로환-기, 또는 3) -(C1∼4 알킬렌)-(탄소환 또는 헤테로환)-기를 나타내며, 또한, J가 -NR34-기, -NR37-NR38-기, 또는 -NR39-(C1∼4 알킬렌)-NR40-기를 나타낼 때, L과 R34, L과 R38 및 L과 R40은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 -헤테로환-기를 나타내어도 좋고, M은, 1) 탄소환기, 2) 헤테로환기 3) 이하의 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기; (i) 탄소환기, (ii) 헤테로환기, 4) -O-(탄소환 또는 헤테로환)기 5) -S-(탄소환 또는 헤테로환)기, 6) -NR49-(탄소환 또는 헤테...