Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4Disclosed are compounds which bind VLA-4. Certain of these compounds also inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. Such compounds are useful in the treatment of inflammatory diseases in a mammalian patient, e.g., human, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia. The compounds can also be administered for the treatment of inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.The compound of general formula i and pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein r 1be selected from following one group: the heteroaryl of the heterocyclic radical of the cycloalkyl of the aryl of the alkyl of alkyl, replacement, aryl, replacement, cycloalkyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, heteroaryl and replacement; r 2be selected from following one group: the heteroaryl of the aryl of the heterocyclic radical of the cycloalkenyl of the cycloalkyl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement, cycloalkenyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, aryl, replacement, heteroaryl, replacement, and r 1and r 2be bonded to r 2on nitrogen-atoms and be bonded to r 1on so 2group can form the heterocyclic radical of a heterocyclic radical or replacement together; r 3be selected from following one group: the heterocyclic radical of the heteroaryl of the aryl of the cycloalkyl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement, aryl, replacement, heteroaryl, replacement, heterocyclic radical, replacement, and r wherein 2and r 3be bonded to r 2on nitrogen-atoms and be bonded to r 3on carbon atom can form the saturated heterocyclyl of a saturated heterocyclyl or replacement together, but its condition is that the substituting group on the saturated heterocyclyl of described replacement is not a carboxyl when one replaces; ar is the aryl of aryl, heteroaryl, replacement or the heteroaryl of replacement;x is the integer of 1-4;q is-c (x) nr 7-, r wherein 7be selected from this group of hydrogen and alkyl; x is selected from oxygen and this group of sulphur;r 5be-ch 2x, wherein x is selected from following one group: hydrogen, hydroxyl, amido, alkyl, alkoxyl group, aryloxy, aryl, aryl aryloxycarboxylic, carboxyl, carboxyalkyl, the alkyl of carboxyl-replacement, carboxyl-cycloalkyl, the cycloalkyl of carboxyl-replacement, the carboxyl aryl, the aryl of carboxyl-replacement, the carboxyl heteroaryl, the heteroaryl of carboxyl-replacement, the carboxyl heterocyclic radical, the heterocyclic radical of carboxyl-replacement, cycloalkyl, the alkyl that replaces, the alkoxyl group that replaces, the aryl that replaces, the aryloxy that replaces, the aryl aryloxycarboxylic that replaces, the cycloalkyl that replaces, heteroaryl, the heteroaryl that replaces, the heterocyclic radical of heterocyclic radical and replacement; its further condition is:a.r 5can not be selected from following groups :-(ch 2) n-aryl and-(ch 2) n-heteroaryl is wherein worked as r 2and r 3be bonded to r 2on nitrogen-atoms and be bonded to r 3on carbon atom when forming the saturated heterocyclyl of a saturated heterocyclyl or replacement together, n is 1～4 integer; b.r 5be not-(ch 2) x-ar-r 5 ', r wherein 5 'be-o-z-nr 8r 8 'or-o-z-r 12, r wherein 8and r 8 'be independently selected from the heterocyclic radical of cycloalkyl, heterocyclic radical and replacement of alkyl, cycloalkyl, the replacement of hydrogen, alkyl, replacement, and r here 8and r 8 'be joined together to form the heterocycle of a heterocycle or replacement, r 12be selected from the heterocycle of heterocycle and replacement, and z be selected from-c (o)-and-so 2-; ar is the aryl of aryl, heteroaryl, replacement or the heteroaryl of replacement;x is 1～4 integer;c.r 5be not-(ch 2) x-ar-r 5 ', r wherein 5 'be selected from-nr 24c (z ') nr 8r 8 'with-nr 24c (z ') r 13, wherein z ' is selected from oxygen, sulphur and nr 24, r 24be selected from hydrogen, alkyl and aryl, r 8and r 8 'be independently selected from following one group: the heteroaryl of the heterocyclic radical of the cycloalkyl of the aryl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, aryl, replacement, cycloalkyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, heteroaryl and replacement, its condition is when z ' is oxygen, r 8and r 8 'in have at least one to be saturated heterocyclyl, the heterocyclic radical of replacement, the perhaps r in the alkyl that replaces, cycloalkyl, the cycloalkyl of replacement, non-morpholino and thiomorpholine generation 8and r 8 'be joined together to form a non-morpholino or thiomorpholine generation saturated heterocyclic, replacement saturated heterocyclic or contain the saturated/unsaturated heterocycle of the amino that is replaced by carbalkoxy, and its further condition is when z ' is sulphur, r 8and r 8 'in have at least one to be group except that aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and r 13be selected from the heterocycle and the saturated heterocyclic of the replacement in non-morpholino and thiomorpholine generation; ar is the heteroaryl of aryl, heteroaryl or the replacement of aryl, replacement;x is 1～4 integer;d.r 5be not-alk-x, alk is the alkyl that contains 1～10 carbon atom here, and it is by methylene radical (ch 2) be connected on the carbon atom that it connects; x is selected from following one group: the alkane carbonyl amino of replacement; the alkene carbonyl amin...
ＶＬＡ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물본원에는 VLA-4에 결합하는 화합물이 기재되어 있다. 이들 중 특정한 화합물은 또한 백혈구 유착 및 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시킨다. 본 발명의 화합물은 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 장 염증 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈증과 같은 포유동물(예: 사람) 환자의 염증 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증과 같은 뇌 염증 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 상기식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1 및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2 그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며; R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2 및 R3는 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 포화된 헤테로사이클릭 그룹 또는 포화되고 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, 단, 일치환되는 경우, 이러한 포화되고 치환된 헤테로사이클릭 그룹상의 치환체는 카복실이 아니며; Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; x는 1 내지 4의 정수이며; Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이고; X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며; R5는 -CH2X[여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며; 단, A. R2 및 R3가 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 포화된 헤테로사이클릭 그룹 또는 포화되고 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 경우, R5는 -(CH2)n-아릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되지 않고; B. R5는 -(CH2)x-Ar-R5'(여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8' 및 -O-Z-R12이고, R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R8 및 R8'는 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭을 형성하고, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, x는 1 내지 4의 정수이다)가 아니며; C. R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -NR24C(Z')NR8R8' 및 -NR24C(Z')R13으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Z'는 산소, 황 및 NR24로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R24는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 단, Z'가 산소인 경우, R8 및 R8'중 하나 이상은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이외의 포화된 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나, R8 및 R8'는 결합하여 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이외의 포화된 헤테로사이클, 포화되고 치환된 헤테로사이클, 또는 알콕시카보닐 치환체로 치환된 아미노 그룹을 갖는 포화된/불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 단, Z'가 황인 경우, R8 및 R8'중 하나 이상은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이외의 그룹이며, R13은 치환된 헤테로사이클, 및 모르폴리노 및 티오모르폴리노이외의 포화된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다]가 아니고; D. R5는 -ALK-X[여기서, ALK는 메틸렌 그룹(-CH2-)을 경유해 이것이 부착되어 있는 탄소 원자에 부착된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고; X는 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화된 헤테로사이클릭, 치환되고 포화된 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알켄옥시, 치환된 알킨옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR, -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N-N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된다]가 아니며; E. R5는 -(CH2)x-Ar-R5''[여기서, R5''는 하기 (a) 내지 (u)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]가 아니고: (a) 치환된 알킬카보닐아미노 [단, 치환된 알킬 잔기상의 하나 이상의 치환체는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR, -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -...