Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitorsThe present invention relates to novel macrocyclic compounds of formula (I) and compositions containing said compounds acting as kinase inhibitors, in particular as inhibitors of LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2). Moreover, the present invention provides processes for the preparation of the disclosed compounds, as well as methods of using them, for instance as a medicine or diagnostic agent, in particular for the treatment and/or diagnosis of diseases characterized by LRRK2 kinase activity such as neurological disorders including Parkinson's disease and Alzheimer's disease.The compound of formulas i or its stereoisomer, dynamic isomer, racemic modification, metabolin, prodrug, salt, hydrate, n- oxide form or solvate,whereinr1selected from-h ,-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-nr9r10,-(c=o)-r4,-(c= s)-r4、-so2-r4、-cn、-nr9-so2-r4、-c3-6cycloalkyl ,-o-c3-6cycloalkyl ,-ar1with-het1；wherein described-c1-6alkane base it is each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-or35、-nr11r12、-o-c1-6alkyl and-s-c1-6alkyl substituent replaces；r5it is connected to z1or z5, and selected from-h ,-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-nr6r7、-(c =o)-r8,-(c=s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6cycloalkyl ,-o-c3-6cycloalkyl ,-ar5with-het5； wherein described-c1-6alkyl it is each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-or36、-nr23r24、-o-c1-6alkyl with-s-c1-6the substituent substitution of alkyl；r2selected from-h ,-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl and-c3-6cycloalkyl；wherein described-c1-6alkyl it is each optionally and independent ground is by 1 to 3 selected from-halogen ,-or27with-nr13r14substituent substitution；r3selected from-h ,-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl and-c3-6cycloalkyl；wherein described-c1-6alkyl it is each optionally and independent ground is by 1 to 3 selected from-halogen ,-or28with-nr15r16substituent substitution；r4and r8be each independently selected from-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-nr17r18、-c3-6 cycloalkyl ,-o-c3-6cycloalkyl ,-ar4with-het4；r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r31、r32、r33、r34、r35 and r36it is each independently selected from-h ,-halogen ,=o ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-c3-6cycloalkanes base ,-ar6with-het6；wherein described-c1-6alkyl it is each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,-o- c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-c3-6cycloalkyl ,-het6、-ar6with-nr37r38substituent substitution；r27and r28it is each independently selected from-h ,-c1-6alkyl ,-c3-6cycloalkyl and-het2；r37and r38it is each independently selected from-h ,-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-c3-6cycloalkanes base ,-ar7with-het7；x1selected from-c1-6alkyl-,-o-c1-6alkyl-,-s-c1-6alkyl-,-c1-6alkyl-nr3-c1-6alkyl-,-nr3-c1-6alkane base-,-nr3- and-o-；wherein described-c1-6alkyl-it is each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,- c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-phenyl and-nr33r34substituent substitution；x2selected from-c1-6alkyl-,-o-c1-6alkyl-,-s-c1-6alkyl-,-c1-6alkyl-nr2-c1-6alkyl-,-nr2-c1-6alkane base-,-nr2- and-o-；wherein described-c1-6alkyl-it is each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,- c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,-phenyl and-nr31r32substituent substitution；ar1、ar4、ar5、ar6and ar7it is the aromatic ring of 5- to 10- members independently of one another, it is optionally selected from o, n comprising 1-3 with s hetero atom；the ar1、ar4、ar5、ar6and ar7each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,- c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl and-nr19r20substituent substitution；wherein described-c1-6alkyl it is each optionally ground and independently replaced by 1 to 3-halogen；het1、het2、het4、het5、het6and het7it is the heterocycle of 3- to 10- members independently of one another, it has 1 to 3 and is selected from o, n and s hetero atom；wherein described het1、het2、het4、het5、het6and het7each optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,=o ,-(c=o)-c1-6alkyl and-nr21r22take for base substitution；wherein described-c1-6the each of alkyl optionally and is independently replaced by 1 to 3-halogen；het8it is the heterocycle of 3- to 10- members, it has 1 to 3 hetero atom for being selected from o, n and s；wherein, the het8optionally and independently by 1 to 3 selected from-halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-c1-6alkylidene ,-c1-6 alkyl-c3-6cycloalkyl ,-c3-6cycloalkyl ,-o-c1-6alkyl ,-s-c1-6alkyl ,=o ,-(c=o)-c1-6alkyl ,-c1-6alkyl- o-c1-6alkyl and-nr21r22substituent substitution；wherein described-c1-6alkyl it is each optionally and independently by 1 to 3- halogen replaces；wherein, r is worked as1when being-h, het8at least one hetero atom be connected to x2,z1、z2、z3、z4and z5it is each independently selected from c and n；anda1and a2be each independently selected from is c and n.
거대 고리 ＬＲＲＫ2 키아나제 저해제본 발명은 키아나제 저해제, 상세하게는 LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)의 저해제로서 작용하는 신규 거대 고리 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 개시된 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 상기 화합물을 예를 들어 약제 또는 진단시약으로서 사용하는 방법, 특히 LRRK2 키아나제 활성을 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨 질환 및 알츠하이머 질환을 포함하는 신경학적 장애의 치료 및/또는 진단을 위한 약제 또는 진단시약으로서 사용하는 방법을 제공한다.하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물:화학식 I[이미지]상기 식에서,R1은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, -Ar1 및 -Het1으로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며; R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR6R7, -(C=O)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, -Ar5 및 -Het5로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며; R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OR27 및 -NR13R14로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며; R3는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OR28 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬, -Ar4 및 -Het4로부터 선택되며;R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -Ar6 및-Het6로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;R27 및R28은 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬 및 -Het2로부터 선택되며;R37 및R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -Ar7 및 -Het7로부터 선택되며;X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3- 및 -O-로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬-은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR33R34로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2- 및 -O-로부터 선택되고; 상기 -C1-6알킬-은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR31R32로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5-원 내지 10-원 방향족 고리이며; 상기 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬 및 -NR19R20로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, 1개 내지 3개의 -할로로 치환되며;Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3-원 내지 10-원 헤테로 고리이며; 상기 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬 및 -NR21R22로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, 1개 내지 3개의 -할로로 치환되며; Het8은 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3-원 내지 10-원 헤테로 고리이며; 상기 Het8은 선택적으로 및 독립적으로, -할로, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬 및 -NR21R22로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 -C1-6알킬은 각각 선택적으로 및 독립적으로, 1개 내지 3개의 -할로로 치환되며; 상기 R1이 H이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X2에 부착되고;Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된다.