POLYCYCLIC COMPOUNDS AS ALLOSTERIC SHP2 INHIBITORSThe present disclosure is directed to inhibitors of SHP2 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.A compound of formula ii':or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, or isomer thereof, wherein:a is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are 5-to 12-membered monocyclic or 5-to 12-membered polycyclic;r1independently at each occurrence-h, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, -oh, -or6halogen, -no2、-cn、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)r5、-co2r5、-c(o)nr5r6、-nr5c(o)r6a monocyclic or polycyclic heterocyclyl, spiroheterocyclyl, heteroaryl, or oxo group, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spiroheterocyclyl, or heteroaryl group is optionally substituted with one or more-oh, halo, -no2oxo, ═ o, -cn, -r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6heterocyclic, aryl, or heteroaryl substituted;y1is-s-, a direct bond, -nh-, -s (o)2-、-s(o)2-nh-、-c(＝ch2)-、-ch2-, or-s (o) -;x1is n or cr2；x2is n or ch;b, including the atoms at the attachment points, is a monocyclic or polycyclic 5 to 12 membered heterocyclic ring or is a monocyclic or polycyclic 5 to 12 membered heteroaryl;y2is-nra-、-(cra2)m-、-o-、-c(o)-、-c(ra)2nh-、-(cra2)mo-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-s(o)2n(ra)-、-n(ra)s(o)2-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-n(ra)c(s)n(ra)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-c(o)n(ra)o-、-n(ra)c(s)-、-c(s)n(ra) -, or-oc (o) o-; wherein as depicted at y2the bond on the left side is bound to the ring and is as depicted at y2the bond on the right side of the moiety being bound to r3；raindependently at each occurrence is-h, -oh, -c3-c8cycloalkyl, -c1-c6alkyl, 3-to 12-membered heterocyclic group, or- (ch)2)n-aryl, wherein each alkyl or cycloalkyl group is optionally substituted by one or more-nh2substituted, or wherein 2ratogether with the carbon atoms to which they are both attached may combine to form a 3 to 8 membered cycloalkyl group;rbindependently at each occurrence is-h, -oh, -c1-c6alkyl radical, -c3-c8a cycloalkyl group,-c2-c6alkenyl, - (ch)2)n-aryl, heterocyclyl comprising 1-5 heteroatoms selected from n, s, p, and o, or heteroaryl comprising 1-5 heteroatoms selected from n, s, p, and o; wherein each alkyl, cycloalkyl, alkenyl, heterocycle, heteroaryl, or- (ch)2)naryl optionally substituted by one or more-oh, halogen, -no2oxo, -cn, -r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)nr5r6、-nr5c(o)r6heterocycle, aryl, heteroaryl, - (ch)2)noh、-c1-c6alkyl, -cf3、-chf2or-ch2f is substituted;r2independently is-h, -nh2，-orb，-cn，-c1-c6alkyl radical, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, halogen, -c (o) orb，-c3-c8cycloalkyl, aryl, heterocyclyl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p, and o, or heteroaryl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p, and o; wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more-oh, halo, -no2oxo, -r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6heterocyclic, aryl, or heteroaryl substituted;r3independently is-h, -c1-c6alkyl, 3-to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle, 5-to 12-membered spiroheterocycle, c3-c8cycloalkyl, - (ch)2)n-rbor is- (ch)2)nc(o)nr5r6wherein each alkyl, spiroheterocycle, heterocycle, or cycloalkyl is optionally substituted with one or more-c1-c6alkyl, -oh, -nh2、-orb、-nhrb、-(ch2)noh, heterocyclyl, or spiroheterocyclyl; orr3can be reacted with racombine to form a 3-to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle or to form a 5-to 12-membered spiroheterocycle, wherein each heterocycle or spiroheterocycle is optionally substituted with one or more-c1-c6alkyl, halogen, -oh, -orb、-nh2、-nhrboptionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, - (ch)2)nnh2、-(ch2)noh、-coorb、-conhrb、-conh(ch2)ncoorb、-nhcoorb、-o-c(o)-nr5r6、-cf3、-chf2、-ch2f. or ═ o substitution; wherein the heteroaryl and the heterocyclyl are optionally substituted with-cn;r5and r6independently at each occurrence-h, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, monocyclic or polycyclic 3-to 12-membered heterocycle, -or7、-sr7halogen, -nr7r8、-no2、-cf3or-cn;r7and r8independently at each occurrence-h, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, -orbor monocyclic or polycyclic 3 to 12 membered heterocycle, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycle is optionally substituted with one or more-oh, -sh, -nh2、-no2or-cn substitution;m is independently 1,2, 3,4, 5 or 6; and isn is independently 0,1, 2,3, 4,5, 6, 7, 8, 9, or 10;with the proviso that when x2is n and the b ring is a monocyclic 5-membered heteroaryl group contai...
알로스테릭 SHP2 억제제로서의 다환식 화합물본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다. 화학식 II'의 화합물: [화학식 II'][이미지]또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체: (상기 식에서, A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;X1은 N 또는 CR2이고; X2는 N 또는 CH이고;부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; Y2는 -NRa-, -(CRa2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고; Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고; R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나; R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;단 X2가 N이고, B 고리가 3개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 단환식의 5원 헤테로아릴일 때, [이미지]은 [이미지]이 아니고;단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아님).