BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF P13K/MTOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTUREThe invention is directed 10 Compound's of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as methods of making and using the compounds.A Compound of Formula I:or a single stereoisomer or mixture of s.lcrcoisoniers llicreol' and additionally optionally, as a'pharmaceutically acceptable salt thereof, whereR1 is phenyl optionally substiiuied with one. two. or three (' groups; orR 1 is hetcroaryl optionally substituted with one. two. or three R7;R2 is hetcroaryl substituted with R3, R¾, R3B, RK. and. R ,D:R' R ,:I, R,B, R3C. and RM arc indepcndenlly hydrogen, cyano. nitro, alkyl, alkcnyl, alkynyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl. alkoxyalkyl. cyanoalkyl, -SR 12, -S(0)2R2 , -C(0)H.-C(0)OR' -C(O)NWR ' halocarbonyl. -NR ' R'3. -OR 1 ^ optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylalkyl, 'optionally substiiuied cycloalkyl, optionally substiiuied cycloalkylalkyl. optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted hcicrocycloalkylalkyl. optionally substituted hetcroaryl. optionally substituted hcieroarylalkyl. or alkyl substituted with one or two R 1'; ortwo of R' R' J. RJH. R*L . and R'W. when attached to the same carbon, form an optionally substituted cycloalkyl. optionally substiiuied aryl, or an optionally substituted hcterocycoalkyl, or optionally substiiuied hetcroaryl, and the other of R'V, R3'. R3I>. R3C, and R'1D are indepcndenlly hydrogen, cyano. nitro, alkyl. alkcnyl, alkynyl . halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl. cyanoalkyl. -S R 1 2..-S(O):R:!0. -C(0)H, -C(0)ORJ.halocarbonyl, -C(0)NM R'', halocarbonyl. -NR ^' R '11, -OR 1 13, optionally .substituted phenyl, optionally substiiuied phenylalkyl. optionally substiiuied cycloalkyl. optionally substiiuied cycloalkylalkyl. optionally substituted heterocycloalkyl. optionally suhsiitiited hcicrocycloalkylalkyl. optionally substiiuied hetcroaryl, optionally subslitulcd hcieroarylalkyl. or alkyl substituted with one or two R 1'';R'1 is alkyl, alkcnyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl. aminoalkyl,. alkylamifioalkyl. dialkylaminoalkyl, benzyl, or optionally substitutedhcicrocycloalkylalkyl :R5 and R5 are independently hydrogen, deuterium, or alkyl;R5H is hydrogen, deuterium or halo; R5 ' is deuterium. (C |.; alkyl. (C|.3)alkoxy. luilo C|..i)alkyl. or (C|.3)haloalkoxy:R5d, R5t. R5', and R5b are hydrogen or deuterium;each R6,. when' RFT is present, is indepcndenl ly nilro; cyan'o; halo; alkyl; alkenyl; alkynyl; haloalkyl; -OR8'; -NRV:i; -C(0)NRV'; -SiOfc *; -NR¾(0)OR'' ; -NR*C(0)R9;-NR^SCOhR''*; -NR!tC(0)NRX!,R<''; earboxy. -C(0)OR9: halocarbonyl : alkylcarbonyl; alkyl substituted with one or two -C(0)NRsR'S:'; lictcroaryl optionally substituted with 1. 2. or 3 R 14; or opt ionally substituted, hetcrocycloalkyi: ortwo R6, together with the carbons to which they arc attached, form an optionally substituted 3. 4, 5. or 6-membered cycloalkyl or hetcrocycloalkyi;each R7. when R7 is present, is independently oxo: nilro; cyano; alkyl ; alkenyl : alkynyl: halo: haloalkyl: hydroxyalkyl; alkoxyalkyl; -ORs': -SR 13; -S(Q)R : -S(0) R i:, : -NRV:'; -C(OjNRsRSa: -NR8C(0)OR9: -NR8C(0)R9: halocarbonyl; alkylcarbonyl; -SfO N V; alkylsulfonyialkyl; alkyl substituted with one or two -NR^i'^; alkyl substituted with one or two -NRXC(Q)R¾; alkyl substituted: with one or two -NRsC(0)ORy; alkyl substituted with one or two -SCOh 1 '; optionally substituted cycloalkyl; optionally substituted cycloalkylalkyl; optionally substituted hetcrocycloalkyi; optionally substituted heleiocycloalkylalkyl; opiionally substituted phenyl: opiional ly substituted phenylalkyl: optionally substituted lictcroaryl; or optionally substituted hcteroarylalkyl;each RS, R' . R'- R l 7, and R l!i are indepcndenl ly hydrogcn,.,NI-[2, NH(alk.yl), N(alkyl)>, alkyl, alkenyl; alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkyl;each RS:i. Rl ln, and R15'1 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl. haloalkyl.hydroxyalkyl. cyanoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl. optionally substituted cycloalkylalkyl. optionally substituted heterocycloalkyl. optional ly substituted hcicrocycloalkylalkyl, optionally subsi ituted phenyl, opi ionally substituted phenylalkyl, optionally substituted lictcroaryl, or optional ly substituted hcteroarylalkyl;R!' is hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; hydroxyalkyl; alkoxyalkyl: aminoalkyl :alkylaminoalkyl; dialkylaminoalkyh haloalkyl: hydroxyalkyl substituted with one, two, or three: groups which are independently halo, amino, a'lkylamino. or dialkylamiiio: alkyl substituted with one or two aminocarbonyl; optionally substituted phenyl: optionally substiiuicd phenylalkyl; optionally substituted cycloalkyl ; opiional ly subsi ituted cycloalkylalkyl: opiionally subsiituted heieroaryl; opiionally substituted hcteroarylalkyl; optionally substituted hetcrocycloalkyi: or optionally substituted hcicrocycloalkylalkyl; R 1' is alkyl or optionally substituted phenylalkyl:R 13 is alkyl. hydroxyalkyl, or haloalkyl; andl3n is hydroxy, alkyl. haloalkyl. hydroxyalkyl. or hcierocycioalkyl optionally substituted wi...
PI3K/mTOR의 저해물질들로써 벤족사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법들본 발명은 화학식 I의 10 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물뿐만 아니라 이들 화합물을 만들고 이용하는 방법에 관계한다: [화학식 I]화학식 I의 화합물:[화학식 I]또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 덧붙여, 선택적으로 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R6 기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는R1은 1개, 2개, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;R2는 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d로 치환된 헤테로아릴이고;R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고; 또는R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 2개는 동일한 탄소에 부착될 때, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 그리고 R3, R3a, R3b, R3c, 그리고 R3d 중에서 나머지는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, -SR12, -S(O)2R20, -C(O)H, -C(O)OR4, 할로카르보닐, -C(O)NHR4, 할로카르보닐, -NR11R11a, -OR11a, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 1개 또는 2개의 R16으로 치환된 알킬이고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 벤질, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;R5a와 R5c는 독립적으로 수소, 중수소, 또는 알킬이고;R5h는 수소, 중수소 또는 할로이고;R5b는 중수소, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 또는 (C1-3)할로알콕시이고;R5d, R5e, R5f, 그리고 R5g는 수소 또는 중수소이고;각 R6은 R6이 존재할 때, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -S(O)2R8; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; 1개 또는 2개의 -C(O)NR8R8a로 치환된 알킬; 1개, 2개, 또는 3개의 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 또는 2개의 R6은 그들이 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;각 R7은 R7이 존재할 때, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; -C(O)OR9; 할로카르보닐; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 알킬설포닐알킬; 1개 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -NR8C(O)OR9로 치환된 알킬; 1개 또는 2개의 -S(O)2R13a로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R8, R11, R15, R17, 그리고 R18은 각각 독립적으로 수소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬이고;R8a, R11a, 그리고 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;R9는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 할로알킬; 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 히드록시알킬; 1개 또는 2개의 아미노카르보닐로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;R12는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;R13은 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 그리고R13a는 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알킬, 또는 히드록시알킬인 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;각 R14는 R14가 존재할 때, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;각 R16은 독립적으로 할로, -NR11R11a, -NR15S(O)R15a, -OC(O)R17, 카르복시, 알콕시카르보닐, -NHC(O)R15a, 또는 -OR18이고; 그리고R20은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고 단서로서, R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 그리고 R5h 중에서 하나가 중수소이면, R5b는 H, (C1-3)알킬 또는 할로(C1-3)알킬이다.