BICYCLIC DIHYDROPYRIMIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS RHO-KINASE INHIBITORSThe invention relates to compounds of formula (I) inhibiting Rho kinase that are bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing them and therapeutic use thereof. Particularly the compounds of the invention may be useful in the treatment of many disorders associated with ROCK enzymes mechanisms, such as pulmonary diseases including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary arterial hypertension (PAH).The compound or its pharmaceutically acceptable salt and solvate of formula (i)whereinx1and x2it is independently carbon atom or nitrogen-atoms at each occurrence；when it is present, each r at each occurrence independently selected from:- h,- cn,halogen,-nr5r6,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c2-c6) alkenyl,(c5-c7) cycloalkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,hydroxycarbonyl group,-or7,(c1-c6) alkylthio group,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c1-c6) alkoxy carbonyl,(c1-c6) aminoalkylcarbonyl,carbamyl,(c3-c6) naphthenic base-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；wherein (the c3-c6) naphthenic base, aryl, heteroaryl and (c3-c6) any of heterocyclylalkyl is in itself optionally and solely on the spot it is substituted with one or more groups selected from the following:halogen,- oh,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c2-c6) alkenyl,(c5-c7) cycloalkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) aminoalkylcarbonyl；r5and r6at each occurrence independently selected from:h,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkoxy groups alkanoyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；the wherein aryl, heteroaryl and (c3-c6) any of heterocyclylalkyl is in itself optionally and independently by one or more a group selected from the following replaces:halogen,- oh,(c1-c6) alkyl；orr5and r6nitrogen-atoms connected to them is formed together 4-6 circle heterocyclic ring residue, wherein at least one in the heterocycle residue the hetero atom that a other ring carbon atoms can be selected from n, s or o by least one substitutes；the heterocycle residue can further optionally ground is replaced by group selected from the following:h,- cn,halogen,oxo,-nr5r6(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,alkanoyl；r7at each occurrence independently selected from:h,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；the wherein aryl, heteroaryl and (c3-c6) any of heterocyclylalkyl is in itself optionally and independently by one or more a group selected from the following replaces:halogen,- oh,(c1-c6) alkyl；p is 0 or 1 or 2；r1it is selected from:(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c2-c6) alkenyl,(c5-c7) cycloalkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,(c3-c6) naphthenic base-(c1-c6) alkyl,(c3-c6) heterocyclylalkyl-(c1-c6) alkyl,aryl (c1-c6) alkyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；the naphthenic base, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and (c3-c6) each of heterocyclylalkyl itself is optionally and independently it is substituted with one or more groups selected from the following:nitro,halogen,-nr5r6,- cn,- oh,-s(o)2-(c1-c6) alkyl,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) halogenated alkoxy,(c1-c6) aminoalkoxy,(c1-c6) hydroxy alkoxy base,(c3-c6) heterocyclylalkoxy groups,(c3-c6) heterocyclylalkyl (c1-c6) alkoxy,carbamyl,alkanoyl,aryloxy group,aryl (c1-c6) alkoxy,aryloxy group-(c1-c6) alkyl(c1-c6) alkoxy carbonyl,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl,(c1-c6) alkoxy carbonyl-amino-,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c2-c6) alkenyl,(c2-c6) alkynyl,(c2-c6) hydroxyalkynyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；r2it is selected from(c1-c6) alkyl,(c1-c6) halogenated alkyl,(c1-c6) hydroxy alkyl,(c1-c6) aminoalkyl,(c3-c10) naphthenic base,(c1-c6) alkoxy,(c1-c6) alkoxy-(c1-c6) alkyl；a is the bicyclic heteroaryl being optionally substituted with one or more groups selected from the followinghalogen,- oh,(c1-c6) alkyl,(c1-c6) alkoxy,(c2-c6) alkenyl,(c2-c6) alkynyl,aryl, heteroaryl and (c3-c6) heterocyclylalkyl；the aryl, heteroaryl and (c3-c6) each of heterocyclylalkyl itself is optionally further substituted.
RHO-키나아제 억제제로서 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체본 발명은 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체인, Rho 키나아제를 억제하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)을 포함하는 폐질환과 같은, ROCK 효소 메커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:[이미지]여기서X1및 X2는 각 경우에 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;각각의 R은, 존재하는 경우, 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:-H-CN, 할로젠, -NR5R6, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C2-C6) 알켄일, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, 하이드록시카보닐, -OR7(C1-C6) 알킬싸이오,(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6) 아미노알킬카보닐, 카바모일, (C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 상기 (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C2-C6) 알켄일, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, (C1-C6) 알콕실,(C1-C6) 아미노알킬카보닐;R5및 R6은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고: H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕실,(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 알카노일,아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬; 또는R5및 R6은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있고:H, -CN, 할로젠, -옥소(oxo), -NR5R6(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕실, (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, 알카노일;R7은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고: H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬; p는 0 또는 1 또는 2이고;R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고: (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C2-C6) 알켄일, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, (C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬, 아릴 (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고: 나이트로, 할로젠, -NR5R6, -CN, -OH, -S(O)2-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 알콕실, (C1-C6) 할로알콕실,(C1-C6) 아미노알콕실, (C1-C6) 하이드록시알콕실, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알콕실, 카바모일, 알카노일, 아릴옥실, 아릴 (C1-C6) 알콕실, 아릴옥시-(C1-C6) 알킬 (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시카보닐-아미노-, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; R2는 다음으로부터 선택되고: (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C1-C6) 알콕실,(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬; A는 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이고:할로젠, -OH, (C1-C6) 알킬,(C1-C6) 알콕실, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.