IMMUNOMODULATOR COMPOUNDSCompounds are provided that are useful as immunomodulators. The compounds have the following Formula (I) including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z, L, R1a, R1b,R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, m and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds, are also disclosed.A compound of formula (i)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug or bioisostere thereof; wherein:r1a，r1b，r1cand r1deach independently selected from the group consisting of: h, halogen, cf3，cn，c1-4alkyl and-o-c1-4alkyl radical, wherein c1-4alkyl and-o-c1-4alkyl is optionally substituted by halogen, hydroxy, methoxy or ethoxy;l is a linking group selected from the group consisting of:wherein each subscript q is independently 1,2,3 or 4, and l is optionally further substituted by one or two members selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, c1-3alkyl, -o-c1-3alkyl radical, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3haloalkyl and-co2h；z is selected from the group consisting of: azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, guanidinyl, quinuclidinyl, 2-azaspiro [3.3]heptane and 8-azabicyclo [3.2.1]octane, each of which is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of: halogen, cn, hydroxy, oxo, c1-4alkyl, -nh2，-nhc1-3alkyl, -n (c)1-3alkyl radical)2，-o-c1-3alkyl radical, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3haloalkyl, -oc (o) (c)1-4alkyl), -co2(c1-4alkyl) and-co2h；orz is selected from the group consisting of: -co2raand-nrarb(ii) a wherein r isaselected from the group consisting of: h, c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl and c1-8a hydroxyalkyl group; and r isbselected from: h, -c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl, c1-8alkyl-cooh, c1-8alkyl-oh, c1-8alkyl-conh2，c1-8alkyl-so2nh2，c1-8alkyl-po3h2,c1-8alkyl-c (o) nhoh, -c (o) -c1-8alkyl-oh, -c (o) -c1-8alkyl-cooh, c3-10cycloalkyl, -c3-10cycloalkyl-cooh, -c3-10cycloalkyl-oh, c4-8heterocyclyl radical, -c4-8heterocyclyl-cooh, -c4-8heterocyclyl-oh, -c1-8alkyl-c4-8heterocyclyl radical, -c1-8alkyl-c3-10cycloalkyl radical, c5-10heteroaryl, and-c1-8alkyl-c5-10a heteroaryl group;r2a，r2band r2ceach independently selected from the group consisting of: h, halogen, -cn, -rd,-co2re,-conrerf,-oc(o)nrerf,-nrfc(o)re,-nrfc(o)2rd,-nre-c(o)nrerf,-nrerf,-ore,-x2-ore,-x2-nrerf,-x2-co2re,-sf5and-s (o)2nrerfwherein each x is2is c1-4an alkylene group; reand rfeach independently selected from: hydrogen, c1-8alkyl and c1-8haloalkyl, or when attached to the same nitrogen atom may combine with the nitrogen atom to form a 5-or 6-membered ring having from 0 to 2 additional heteroatoms selected from n, o and s as ring members, and optionally substituted with oxygen; each rdindependently selected from the group consisting of: c1-8alkyl radical, c2-8alkenyl and c1-8a haloalkyl group;r3selected from the group consisting of: -nrgrhand c4-12heterocyclic group, wherein c4-12heterocyclyl is optionally substituted by 1-6r3asubstitution;each r3a is independently selected from the group consisting of: halogen, -cn, oxo, -ri,-co2rj,-conrjrk,-conhc1-6alkyl-oh,-c(o)rj,-oc(o)nrjrk,-nrjc(o)rk,-nrjc(o)2rk,-conhoh,po3h2,-nrj-x3-c(o)2rk,-nrjc(o)nrjrk,-nrjrk,-orj,-s(o)2nrjrk,-o-x3-orj,-o-x3-nrjrk,-o-x3-co2rj,-o-x3-conrjrk,-x3-orj,-x3-nrjrk,-x3-co2rj,-x3-conrjrk，-x3-conhso2rjand sf5(ii) a wherein x3is c1-6alkylene, and optionally further substituted by oh, so2nh2，conh2，c(o)nhoh，po3h2，coo-c1-8alkyl or co2h is substituted, wherein r isjand rkeach independently selected from: hydrogen, c optionally substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of1-8alkyl groups: oh, so2nh2，conh2，c(o)nhoh，po3h2，coo-c1-8alkyl or co2h, and c optionally substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of1-8heteroalkyl group: oh, so2nh2，conh2,c(o)nhoh,po3h2,coo-c1-8alkyl or co2h, or r when attached to the same nitrogen atomjand rkmay be combined with a nitrogen atom to form a five-or six-membered ring having 0 to 2 heteroatoms selected from n, o or s as additional ring members, and optionally substituted by oxo; each riindependently selected from: -oh, c1-8alkyl radical, c2-8alkenyl and c1-8halogenatedalkyl, each of which may optionally be substituted by oh, so2nh2，conh2，c(o)nhoh，po3h2，coo-c1-8alkyl or co2h is substituted;rgselected from the group consisting of: h, c1-8haloalkyl and c1-8an alkyl group;rhis selected from-c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl, c1-8hydroxyalkyl radical, c1-8alkyl-co2rj,c1-8alkyl-conrjrkand c and1-8alkyl-conhso2rj,c1-8alkyl-so2nrjrk,c1-8alkyl-so3rj,c1-8alkyl-b (oh)2,c1-8alkyl-po3h2,c1-8alkyl-c (o) nhoh, c1-8alkyl-nrh1rh2,-c(o)rj,c3-10cycloalkyl, -c3-10cycloalkyl-coorj,-c3-10cycloalkyl-orj,c4-8heterocyclyl radical, -c4-8heterocyclyl-coorj,-c4-8heterocyclyl-orj,-c1-8alkyl-c4-8heterocyclyl, -c (═ o) oc1-8alkyl-c4-8heterocyclyl radical, -c1-8alkyl-c3-10cycloalkyl radical, c5-10heteroaryl, -c1-8alkyl-c5-10heteroaryl, -c1-8alkyl-c6-10aryl radical, -c1-8alkyl- (c ═ o) -c6-10aryl radical, -co2-c1-8alkyl-o2c-c1-8alkyl radical, -c1-8alkyl-nh (c ═ o) -c2-8alkenyl, -c1-8alkyl-nh (c ═ o) -c1-8alkyl radical, -c1-8alkyl-nh (c ═ o) -c2-8alkynyl, -c1-8alkyl- (c ═ o) -nh-c1-8alkyl-coorjand-c1-8alkyl- (c ═ o) -nh-c1-8alkyl-orjoptionally coated with co2h is substituted; orrhin combination ...
면역조절제 화합물면역조절제로서 유용한 화합물이 제공된다. 화합물은 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 화학식(I)을 갖는다:[이미지] 상기 식에서, Z, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 기술된다. 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드러그(prodrug) 또는 바이오이소스테레(bioisostere):[이미지]상기 식에서,각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시로 임의로 추가 치환되고;L은[이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결 기(linking group)이고, 여기서 각각의 아래 첨자 q는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, L은 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알킬 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고;Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 구아니디닐, 퀴누클리딘, 및 2-아자스피로[3.3]헵탄 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, CN, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, -NH2, -NHC1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -O-C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알킬, -OC(O)(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬) 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;Z는 -CO2Ra 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rb는 H, -C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알킬-COOH, C1-8 알킬-OH, C1-8 알킬-CONH2, C1-8 알킬-SO2NH2, C1-8 알킬-PO3H2, C1-8 알킬-C(O)NHOH, -C(O)-C1-8알킬-OH, -C(O)-C1-8알킬-COOH, C3-10 사이클로알킬, -C3-10 사이클로알킬-COOH, -C3-10 사이클로알킬-OH, C4-8 헤테로사이클릴, -C4-8 헤테로사이클릴-COOH, -C4-8 헤테로사이클릴-OH, -C1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C1-8 알킬-C3-10 사이클로알킬, C5-10 헤테로아릴 및 -C1-8알킬-C5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -SF5, 및 -S(O)2NReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 X2는 C1-4 알킬렌이고; 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 결합하여 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 옥소로 임의로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rd는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 -NRgRh 및 C4-12 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C4-12 헤테로사이클릴은 1 내지 6개의 R3a로 임의로 치환되고; 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 알킬-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -CONHOH, PO3H2, -NRj-X3-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-X3-ORj, -O-X3-NRjRk, -O-X3-CO2Rj, -O-X3-CONRjRk, -X3-ORj, -X3-NRjRk, -X3-CO2Rj, -X3-CONRjRk, -X3-CONHSO2Rj 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 X3는 C1-6 알킬렌이고, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로 임의로 추가 치환되고, 여기서 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 수소; OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-8 알킬, 및 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-8 할로알킬로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, Rj 및 Rk는 질소 원자와 결합하여 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖고, 옥소로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Ri는 독립적으로 -OH, C1-8알킬, C2-8 알케닐, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환될 수 있고;Rg는 H, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rh는 -C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8알킬-CO2Rj, C1-8알킬-CONRjRk, 및 C1-8알킬-CONHSO2Rj, C1-8 알킬-SO2NRjRk, C1-8 알킬-SO3Rj, C1-8 알킬-B(OH)2, C1-8 알킬-PO3H2, C1-8 알킬-C(O)NHOH, C1-8 알킬-NRh1Rh2, -C(O)Rj, C3-10 사이클로알킬, -C3-10 사이클로알킬-COORj, -C3-10 사이클로알킬-ORj, C4-8 헤테로사이클릴, -C4-8 헤테로사이클릴-COORj, -C4-8 헤테로사이클릴-ORj, -C1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C(=O)OC1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C1-8 알킬-C3-10 사이클로알킬, C5-10 헤테로아릴, -C1-8알킬-C5-10 헤테로아릴, -C1-8 알킬-C6-10 아릴, -C1-8 알킬-(C=O)-C6-10 아릴, -CO2-C1-8 알킬-O2C-C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C2-8 알케닐, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C2-8 알키닐, -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-COORj, 및 CO2H로 임의로 치환되는 -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-ORj로부터 선택되거나; 그것이 부착된 N과 결합된 Rh는 1-3개의 천연 아미노산 및 0-2개의 비천연 아미노산을 포함하는 모노-, 디- 또는 트리-펩티드이고, 여기서 상기 비천연 아미노산은 C2-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬-구아니디닐, 및 C1-4 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 알파 탄소 치환기를 갖고, 상기 각각의 천연 또는 비천연 아미노산의 알파 탄소는 메틸기로 임의로 추가 치환되고, 상기 모노-, 디-, 또는 트리-펩티드의 말단 모이어티는 C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 및 PO3H2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rh1 및 Rh2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rh의 상기 C1-8 알킬 부분은 독립적으로 OH, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, COO-C1-8 알킬, PO3H2 및 1 내지 2개의 C1-3 알킬 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 추가 치환되고, Rh의 상기 C5-10 헤테로아릴 및 상기 C6-10 아릴 부분은 독립적으로 OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬-SO2NH2, C1-4 알킬 CONH2, C1-4 알킬C(O)NHOH, C1-4 알킬-PO3H2, C1-4 알킬-COOH, 및 페닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, Rh의 상기 C4-8 헤테로사이클릴 및 C3-10 사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 Rw 치환기로 임의로 치환되고;각각의 Rw 치환기는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬-COOH, C1-4 알킬-SO2NH2, C1-4 알킬 CONH2, C1-4 알킬-C(O)NHOH, C1-4 알킬-PO3H, OH, COO-C1-8 알킬, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2 및 옥소로부터 선택되고;R4는 O-C1-8 알킬, O-C1-8 할로알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬-C4-7 헤테로사이클로알킬, -O-C1-4 알킬-C6-10아릴 및 -O-C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R4a로 임의로 치환되고;각각의 R4a는 독립적으로 할로겐, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X4-ORn, -O-X4-NRnRp, -O-X4-CO2Rn, -O-X4-CONRnRp, -X4-ORn, -X4-NRnRp, -X4-CO2Rn, -X4-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp, C3-7 사이클로알킬 및 C4-7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 5개의 Rt로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rt는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8할로알킬, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2...