Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of coagulation cascadeThe invention relates to substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridone compounds having Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: a.o., PSI is selected from the group consisting of NH and NOH; useful as inhibitors of serine proteases of the coagulation cascade and compounds, compositions and methods for anticoagulant therapy for the treatment and prevention of a variety of thrombotic conditions including coronary artery and cerebrovascular diseases.The compound of following formula: or its pharmacologically acceptable salt, wherein:b is: r 9, r 10, r 11, r 12, r 13, r 32, r 33, r 34, r 35and r 36be independently from each other hydrogen, kharophen, the halo kharophen, amidino groups, guanidine radicals, alkylenedioxy group, halogenated alkylthio, alkanoyloxy, alkoxyl group, alkoxyalkyl, halogenated alkoxy alkyl, hydroxyl, amino, alkoxy amino, nitro, low-grade alkyl amino, alkylthio, alkylthio alkyl, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, the alkyl sulphonyl alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyl sulfonyl amino, alkyl amino sulfonyl, the amido alkylsulfonyl, monoalkyl amido alkylsulfonyl, dialkyl group amido alkylsulfonyl, alkanoyl, the halogenated alkane acyl group, alkyl, alkenyl, halogen, haloalkyl, halogenated alkenyl, halogenated alkoxy, the hydroxy halogeno alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, halogenated alkoxy alkyl, carboxyalkyl, carbalkoxy, carboxyl, formamido group, formamido group alkyl and cyano group; r 9, r 10, r 11, r 12and r 13randomly be selected from heteroaryl and heterocyclic radical, condition is r 9, r 10, r 11, r 12and r 13it or not the substituting group of b; r 16, r 19, r 32, r 33, r 34, r 35and r 36randomly be q independently of one another b, condition is r 16and r 19in have one to be q at the most band q bbe q beb randomly is the group of formula v, and condition is r 1and r 2be selected from spacer to-w=x-y=z-: d wherein 1, d 2, j 1, j 2and k 1be independently from each other c, n, o, s and covalent linkage, condition is to have one to be covalent linkage at the most, d 1, d 2, j 1, j 2and k 1in have one to be o at the most, d 1, d 2, j 1, j 2and k 1in have one to be s at the most, work as d 1, d 2, j 1, j 2and k 1in d when having two to be o and s 1, d 2, j 1, j 2and k 1in must have one to be covalent linkage, and d 1, d 2, j 1, j 2and k 1in have four to be n at the most; b randomly is selected from hydrogen, trialkylsilkl, c 2-c 8alkyl, c 3-c 8alkylidene group, c 3-c 8alkenyl, c 3-c 8alkynyl group and c 2-c 8haloalkyl, wherein each group in the group b all can be randomly be separated by maximum 6 and comprise on any carbon of 6 atoms by one or more r of being selected from the binding site of b and a 32, r 33, r 34, r 35and r 36group replace; b is selected from c 3-c 12cycloalkyl and c 4-heterocyclic radical, wherein each ring carbon atom can be randomly by r 33replace, other ring carbon atom except the ring carbon atom of the binding site that is positioned at b and a can randomly be replaced by oxo group, condition is to have a ring carbon atom to be replaced by oxo group at the most, and ring carbon and the nitrogen-atoms adjacent with the carbon of binding site can be randomly by r 9or r 13replace, with r 9the position adjacent and be separated by the ring carbon or the nitrogen-atoms of two atoms with binding site can be by r 10replace, with r 13the position adjacent and be separated by the ring carbon or the nitrogen-atoms of two atoms with binding site can be by r 12replace, with binding site be separated by 3 atoms and and r 10the adjacent ring carbon atom in position can be by r 11replace, with binding site be separated by 3 atoms and and r 12the adjacent ring carbon atom in position can be by r 33replace, with binding site be separated by 4 atoms and and r 11and r 33the adjacent ring carbon atom in position can be by r 34replace; b randomly is c 5-c 9saturated heterocyclyl, condition are r 1and r 2be selected from spacer to-w=x-y=z-, wherein, each ring carbon atom is randomly by r 33replace, other ring carbon atom except the ring carbon atom of the binding site that is positioned at b and a is randomly replaced by oxo group, condition is to have a ring carbon atom to be replaced by oxo group at the most, and ring carbon adjacent with the carbon atom of binding site or nitrogen-atoms are randomly by r 9or r 13replace, with r 9the position adjacent and be separated by the ring carbon of two atoms or nitrogen-atoms randomly by r with binding site 10replace, with r 13the position adjacent and be separated by the ring carbon of two atoms or nitrogen-atoms randomly by r with binding site 12replace, with binding site be separated by 3 atoms and and r 10the adjacent ring carbon in position or nitrogen-atoms randomly by r 11replace, with binding site be separated by 3 atoms and and r 12the adjacent ring carbon in position or nitrogen-atoms randomly by r 33replace, with binding site be separated by 4 atoms and and r 11and r 33the adjacent ring carbon in position or nitrogen-atoms randomly by r 34replace; a is selected from covalent single bond, (w 7) rr-(ch (r 15)) pa(ch (r 15)) pa-(w 7) rr, wherein rr is selected from 0 to 1 integer, and pa is selected from 0 to 6 integer, w 7be selected from o, s, c (o), (r 7) nc (o), (r 7) nc (s) and n (r 7), condition is that rr and pa are not 0 simultaneously; r 7be selected from hydrogen, hydroxyl and alkyl; r 15be selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alky...
응고 캐스케이드의 선택적 억제에 유용한 치환 폴리시클릭아릴 및 헤테로아릴 피리돈본 발명은 응고 캐스케이드의 세린 프로테아제의 억제제로서 유용한 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 치환된 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 피리돈 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 관상 동맥 및 심혈관계 질환을 포함하는 다양한 혈전성 상태의 치료 및 예방을 위한 항응고 요법을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다:  [식중, Ψ 는 NH 및 NOH 로 이루어진 군으로부터 선택됨].하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: [이미지] [식중; B 는 하기 화학식이고; [이미지] R9, R10, R11, R12, R13, R32, R33 , R34, R35 및 R36 은 독립적으로 히드리도, 아세트아미도, 할로아세트아미도, 아미디노, 구아니디노, 알킬렌디옥시, 할로알킬티오, 알카노일록시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시아미노, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 선택적으로는 R9, R10, R11, R12, 및 R13 는 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R9, R10, R11, R12 및 R13 는 B 가 아닌 치환기이고; 선택적으로는 R16, R19, R32, R33, R34, R35 및 R36 은 독립적으로 Qb 이고, 단, R16 및 R19 는 동시에 Qb 가 아니고, Qb 는 Qbe 이고; 선택적으로는 B 는 화학식 V 이고, 단, R1 및 R2 는 스페이서 쌍 및 -W=X-Y=Z- 로 이루어진 군으로부터 선택되고: [화학식 V] [이미지] 식중, D1, D2, J1, J2 및 K1 은 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, 하나 이하가 공유 결합이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 O 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 S 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 두 개가 O 및 S 이면 D1, D2, J1, J2 및 K 1 중 한 개는 공유 결합이어야 하고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 네 개 이하가 N 이고; 선택적으로는 B 는 히드리도, 트리알킬실릴, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬레닐, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, 및 C2-C8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고 (식중, B 군의 각 원은 B 가 A 에 부착하는 점으로부터 포함되는 6 개 원자 및 임의 탄소가 R32, R33, R34, R35, 및 R36 로 구성된 군의 한 개 이상으로 임의로 치환된다); B 는 C3-C12 시클로알킬, 및 C4 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고 (식중, 각 고리 탄소는 R33 으로 임의 치환되며, B 가 A 에 부착하는 점의 고리 탄소를 제외한 고리 탄소는 옥소로 임의 치환되고, 단, 두 개 이상의 고리 탄소가 동시에 옥소로 치환되지 않고, 부착점의 탄소 원자에 인접한 고리 탄소 및 질소는 R9 또는 R13 으로 임의 치환되고, R9 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R10 으로 임의 치환되고, R13 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R12 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R10 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R11 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R12 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R33 으로 임의 치환되고, 부착점에서 네 원자 떨어지고 R11 및 R33 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R34 로 임의 치환된다); 선택적으로는 B 는 (단, R1 및 R2 는 스페이서 쌍 및 -W=X-Y=Z- 로 이루어진 군으로부터 선택됨) C5-C9 포화 헤테로시클릴이고, 이 때 각 고리 탄소는 R33 으로 임의 치환되고, B 의 A 에 대한 부착점에서의 고리 탄소가 아닌 고리 탄소가 옥소로 임의 치환되고, 단, 둘 이상의 고리가 동시에 옥소로 치환되지 않고, 부착점의 탄소 원자에 인접한 고리 탄소 및 질소는 R9 또는 R13 으로 임의 치환되고, R9 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R10 으로 임의 치환되고, R13 위치에 인접하고 부착점에서 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R12 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R10 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R11 로 임의 치환되고, 부착점에서 세 원자 떨어지고 R12 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R33 으로 임의 치환되고, 부착점에서 네 원자 떨어지고 R11 및 R33 위치에 인접한 고리 탄소 또는 질소는 R34 로 임의 치환되고; A 는 단일 공유 결합, (W7)rr-(CH(R15))pa 및 (CH(R15 ))pa-(W7)rr 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식중, rr 는 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이며, pa 는 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고, W7 은 O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S) 및 N(R7) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 rr 및 pa 두 개가 동시에 0 이지 않다); R7 은 히드리도, 히드록시, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R15 는 히드리도, 히드록시, 할로, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ψ 는 NH 및 NOH 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 선택적으로는 R1 및 X0 은 독립적으로 히드리도, 알킬, 알케닐, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미디노, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시아미노, 티올, 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고; 스페이서 쌍 X0 과 R1 및 스페이서 쌍 R1 및 R2 가 동시에 사용되지 않는, X0 과 R1 및 R1 과 R2 는 선택적으로 -W=X-Y=Z- (-W=X-Y=Z- 는 아릴 및 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성함) 이도록 선택되고; W, X, Y 및 Z 는 독립적으로 C(R9), C(R10), C(R11), C(R12), N, N(R10), O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, W, X, Y 및 Z 중 하나가 N, N(R10), O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택될 경우, W, X, Y 및 Z 는 독립적으로 공유 결합이도록 선택될 수 있고, W, X, Y 및 Z 중 하나 이하는 O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, W, X, Y 및 Z 중 3 개 이하가 N 및 N(R10) 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 선택적으로는 X0 과 R1 및 R1 과 R2 스페이서 쌍은 함께 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되고 (이 때, 스페이서 쌍은 5 내지 8 개의 인접 원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8 개의 인접 원을 갖는 부분 포화 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 상기 스페이서 쌍 원의 부착점을 연결하는 3 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 직쇄 부분을 형성하고, 상기 스페이서 쌍은 R9, R10, R11, R12 및 R13 으로 이루어진 군 중 하나 이상으로 임의 치환되고, 단, 스페이서 쌍 X0 과 R1 및 스페이서 쌍 R1 과 R2 두 개가 동시에 존재하지 않음); R2 는 Z0-Q 이고; Z0 는 공유 단일 결합, (CR41R42)q (식중, q 는 1 내지 3 으로부터 선택되는 정수임), (CH(R41))g-W0-(CH(R42))p (식중, g 및 p 는 0 내지 3 으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, W0 는 0, S, C(O), S(O), N(R41), 및 ON(R41) 로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 (CH(R41))e-W22-(CH(R42))h (식중, e 및 h 는 독립적으로 0 내지 1 로부터 선택되는 정수이고, W22 는 CR41=CR42, 1,2-시클로프로필, 1,2-시클로부틸, 1,2-시클로헥실, 1,3-시클로헥실, 1,2-시클로펜틸, 1,3-시클로펜틸, 2,3-모르폴리닐, 2,4-모르폴리닐, 2,6-모르폴리닐, 3,4-모르폴리닐, 3,5-모르폴리닐, 1,2-피페라지닐, 1,3-피페라지닐, 2,3-피페라지닐, 2,6-피페라지닐, 1,2-피페리디닐, 1,3-피페리디닐, 2,3-피페리디닐, 2,4-피페리디닐, 2,6-피페리디닐, 3,4-피페리디닐, 1,2-피롤리디닐, 1,3-피롤리디닐, 2,3-피롤리디닐, 2,4-피롤리디닐, 2,5-피롤리디닐, 3,4-피롤리디닐, 2,3-테트라히드로푸라닐, 2,4-테트라히드로푸라닐, 2,5-테트라히드로푸라닐, 및 3,4-테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, N 에 직접 결합된 경우, R41 및 R42 는 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z0 는 직접 피리돈 고리에 연결되고; R41 및 R42 는 독립적으로 아미디노, 히드록시아미노, 히드리도, 히드록시, 아미노, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q 는 히드리도 (단, Z0 는 공유 단일 결합이 아님), 및 하기 화학식 II 로 이루어진 군으로부터 선택되고: [화학식 II] [이미지] 식중, D1, D2, J1, J2 및 K1 은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이하가 공유 결합이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 O 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나 이하가 S 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 2 개가 O 및 S 인 경우, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 하나가 공유결합이어야 하고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 4 개 이하가 N 이고, 단, R9, R10, R11, R12 및 R13 은 탄소의 4 가 성질, 질소의 3 가 성질, 황의 2 가 성질, 및 산소의 2 가 성질을 유지하도록 각각 독립적으로 선택되고; K 는 (CR4aR4b)n (식중, n 은 1 내지 2 로부터 선택되는 정수임) 이고; R4a 및 R4b 는 할로, 히드리도, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터...