SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORSProvided herein are compounds of the Formula I: (I) or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, E, Ra, Rb, n and m have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.A compound of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein:X1, X2, X3 and X4 are independently CH, CCH3, CF or N, wherein zero, one or two of X1, X2, X3 and X4 is N;A is H, CN, CI, methyl, ethyl or cyclopropyl;B is:(a) hydrogen,(b) C1-C6 alkyl optionally substituted with 1-3 fluoros,(c) hydroxyC2-C6 alkyl- wherein the alkyl portion is optionally substituted with a C3-C6 cycloalkylidene ring,(d) dihydroxyC3-C6 alkyl- wherein the alkyl portion is optionally substituted with a C3- C6 cycloalkylidene ring,(e) (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl- optionally substituted with 1-3 fluoros,(f) (R^ N Cl-Ce alkyl- where R1 and R2 are independently selected from H, C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl- and (C1-C6 alkoxy)C(=0)-(g) hetA^Cl-CS alkyl-, where hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and is optionally substituted with one or more independently selected C1-C6 alkyl substituents;(h) (C3-C6 cycloalkyl)Cl-C3 alkyl-,(i) (hetCyca)Cl-C3 alkyl-, G) hetCyc3,(k) (R1R2N)C(=0)C1-C6 alkyl- where R1 and R2 are independently selected from H and C1-C6 alkyl,(1) (R1R2N)C(=0)-, where R1 and R2 are independently selected from H and C1-C6 alkyl, or(m) hetCycaC(=0)Cl-C6 alkyl-;hetCyc3 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), hydroxyCl-C6 alkyl, halogen, (C1-C6 alkyl)C(=0)-, C1-C6 alkoxy, oxo, and (C1-C6 alkoxy)C(=0)-;Ring D is(i) a saturated monocyclic 4-7 membered heterocyclic ring having one ring heteroatom which is nitrogen,(ii) a saturated 7-8 membered bridged heterocyclic ring having one ring heteroatom which is nitrogen, or(iii) a saturated 7-11 membered heterospirocyclic ring system having one ring heteroatom which is nitrogen;each Ra is independently C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), hydroxyCl- C6 alkyl or (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl-;Rb is (a) hydroxy, (b) cyclopropyl, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=0)CH2OCH2- where R and R are independently H or C1-C6 alkyl, (e) RcRdN-, (f) R^NCifc-, (g) C1-C6 alkoxy-, (h) (C1-C4 alkyl)-C(=0) H- wherein said alkyl portion is optionally substituted with hetCycb, hetAr3, C1-C6 alkoxy- or R'R'N-, or said alkyl portion is optionally substituted with two substituents independently selected from R'R'N- and OH, where each R and R' is independently hydrogen or C1-C6 alkyl, (i) (R'R'N)C1-C6 alkoxy(CH2)n- where n is 0 or 1 and R and R' are independently hydrogen or C1-C6 alkyl, (j) hetCycb(Cl-C3 alkyl)OCH2-, (k) hetCycbC(=0)NH- or (1) hetAraC(=0)NH-;hetCycb is a 4-6 membered heterocyclic ring, a 7-8 membered bridged heterocyclic ring, or a 7-10 membered heterospirocyclic ring, each ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, wherein hetCycb is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, fluoro, C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), hydroxyCl-C6 alkyl- (optionally substituted with 1-3 fluoros), (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl-, (Cl- C6 alkoxy)C(=0)-, C1-C6 alkoxy, and R'R'N- where R' and R' are independently hydrogen or C1-C6 alkyl;hetAr3 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S herein hetAr3 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, CN, C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), and C1-C6 alkoxy (optionally substituted with 1-3 fluoros);Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl;Rd ishydrogen,C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros),(C1-C6 alkoxy)C(=0)-,hydroxyCl-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros),(hydroxyCl-C6 alkyl)C(=0)-,(C1-C6 alkyl)C(=0)-,(R^^Cl-Ce alkyl- where Rk and R1 are independently H or C1-C6 alkyl,RmRnNC(=0)Cl-C6 alkyl- where Rmand Rn are independently H or C1-C6 alkyl, PhCH2- wherein the phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, CN, C1-C6 alkyl (optionally substituted with 1-3 fluoros), C1-C6 alkoxy (optionally substituted with 1-3 fluoros), (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl- (optionally substituted with 1-3 fluoros), C3-C6 cycloalkyl, hydroxyCl-C6 alkyl, (C1-C6 alkyl)S02-, R^- and (R^^Cl-Ce alkyl- where each Re and Rf is independently H or C1-C6 alkyl,(C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl-, orhetCycc where hetCycc is a 4-6 membered heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N and O and optionally substituted with C1-C6 alkyl;n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;m is 0 or 1;E is:(a) hydrogen,(b) hydroxy,(c) C1-C6 alkyl optionally substituted with 1-3 fluoros, (d) alkyl- wherein said alkyl portion is optionally substituted with 1 -3 fluoros,(e) hetAr2Cl-C6 alkyl-,(f) (C 1 -C6 alkoxy)C 1 -C6 alkoxy-,(g) A^O-,(h) hetAr2-0-,(i) A...
RET 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-A]피리딘 화합물식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다: (식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, E, Ra, Rb, n 및 m은 본 명세서에서 주어진 의미를 가짐), 상기 화합물은 RET 키나제의 억제제 및는 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물: 식 중:X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CCH3, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 제로, 1 또는 2개는 N이고;A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;B는 하기이고(a) 수소,(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨);(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-, (j) hetCyca,(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), (l) (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 또는(m) hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-;hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소, 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된4-6 원 복소환형 고리이고;고리 D는,(i) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 단환형 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 (iii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이고;각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고;hetCycb는 4-6 원 복소환형 고리, 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 7-10 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 상기 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 및 R'R"N- (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임) 로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; hetAra는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, hetAra는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨),(하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-,(C1-C6 알킬)C(=O)-,(RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2- (여기서, 상기 페닐은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고;n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;m은 0 또는 1이고;E는 하기이고:(a) 수소, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),(e) hetAr2C1-C6 알킬-,(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-, (g) Ar1O-,(h) hetAr2-O-,(i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(n) R4R5NC(=O)-,(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(q) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬부는 OH, 하이드록시(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시 또는 NH2으로 선택적으로 치환됨),(r) hetCyc5C(=O)-, (s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (t) (C1-C6 알킬)SO2-,(u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(w) hetAr2-S(=O)-,(x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,(y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,(z) hetAr2SO2-,(aa) Ar1,(bb) hetAr2,(cc) hetCyc5,(dd) C1-C6 알콕시,(ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-,(ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-,(gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-,(hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (ii) hetAr2-S-,(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,(ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(nn) hetCyc5C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),(oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), (pp)  (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4임),(qq)  (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),(rr)  (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), (ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),(tt) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)NRg- (여기서, 상기 사이클로알킬은 1개...