HETEROCYCLIC CGRP ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINEThe present invention relates to compounds of Formula (I) as antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors (“CGRP-receptor”), pharmaceutical compositions comprising them, methods for identifying them, methods of treatment using them and their use in therapy for treatment of neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine and other headaches, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.A compound according to Formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein V is -N(R!)(R2) or OR4; R4 is H, Cι-6alkyl, C^^aloalkyl or (C1-4alkylene)0-1R4 R4' is C3-7cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidyl, azabicyclo[2.2.1]heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or dioxolanyl; and R4' is optionally substituted with 1 or 2 ofthe same or different substituents selected from the group consisting of halo, cyano, C^aUcyl, Ci-4haloalkyl, CMalkoxy, hydroxy, amino, C3_7cycloalkyl, C t-salkylamino, C i-sdialkylamino, (C]..3alkyl)0-2ureido, phenyl and benzyl; and R4' optionally contains 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member ofthe ring structure of R4'; R1 and R2 are each independently L1, wherein L1 is selected from the group consisting of H, C^alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkynyl, -C1.6alkylene-amino(C1-3alkyl)2, C3- cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, adamantyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, dioxolanyl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino and dioxolanyl; and R and R are each optionally and independently substituted with 1 or 2 ofthe same or different substituents selected from the group consisting of halo, cyano, C].-4haloalkyl, hydroxy, amino, C3-7cycloalkyl, -salkylamino, Cι-3dialkylamino, (Ci-salkyl^ureido, phenyl and benzyl; 1 9 R and R optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member ofthe heterocycles comprising R1 and R2; wherein L1 is optionally and independently interrupted from the nitrogen to which it is attached by L2, wherein L2 is independently C^alkylene or C;L-3alkylidene; or R1 and R2 together with the nitrogen to which they are attached form X, wherein X is azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; wherein X is optionally substituted with Y, wherein Y is dioxolanyl, C^alkyl, C2-9alkenyl, 5 C2- alkynyl, C1- alkylamino, d^dialkylamino, C].-4alkoxy, C3- cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, imidazolyl, imidazolinyl, 10 imidazolidinyl, imidazolidinonyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azepinyl, diazepinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzimidazolonyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl, 15 benzisothiazolyl or thiomorpholino; and wherein X and Y are optionally interrapted with Z, wherein Z is -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, 20 -NH-, -d-salkylene-, -Ci-3alkylene-, -Ci.3alkenylene-NHC(O)O- Ci-3alkylene-; and optionally and independently 25 substituted with 1 or 2 ofthe same or different substituents selected from the group consisting of halo, C].- aιkyl, amino, -salkylamino, 30 - -βalkylene- amino(C ].-3alkyl)2, (C^alkyfJo^ureido, phenyl and benzyl; X and Y optionally and independently contain 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member ofthe heterocycles comprising X and Y; provided that if X is substituted with Y, and if X and Y are not interrupted with Z, then X and Y optionally share one carbon atom and together form a spirocyclic moiety; Q is Q' or Q'; wherein Q' is (Sy)sR3; and Q' is NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3, NHC(O)NH(Sy)sR3, O(Sy)sR3, (Sy)sNHR3, (Sy)sNHC(O)R3, (Sy)sNHC(O)OR3, (Sy)sNHC(O)NHR3 or (Sy)sOR3; wherein Sy is -salkylene or Cj;-3alkylidene and s is O or 1; R3 is R3a or R3b wherein R3ais (vi) a heterocycle having two fused rings with 5 to 7 members in each of said rings, said heterocycle containing one to five ofthe same or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and said heterocycle optionally containing 1 or 2 carbonyls wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said fused rings; (vii) a 4 to 6 membered heterocycle containing one to 5 three ofthe same or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, optionally containing 1 to 2 carbonyls, wherein the carbon atom of said carbonyl is a member of said 4 to 6 membered heterocycle; 10 (viii) C3-7cycloalkyl; (ix) carbazolyl, fluorenyl, phenyl, -O-phenyl, -O- Ci-4alklylene-phenyl, or napthyl; or (x) Ci-galkyl, C2-7alkenyl, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3',-C(O)O-R3, or C2-7alkynyl; 15 and wherem R3a is optionally substitute...
편두통 치료를 위한 헤테로시클릭 ＣＧＲＰ 길항제본 발명은 칼시토닌 유전자-연관 펩티드 수용체 ("CGRP-수용체")의 길항제로서의 하기 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 이를 동정하는 방법, 이를 이용한 치료 방법, 및 이들의 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환성 쇼크, 폐경기 연관 홍조, 천식과 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)과 같은 기도 염증 질환 및 CGRP-수용체의 길항작용에 의해 치료될 수 있는 기타 증상의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물. <화학식 I>  상기 식에서, V는 -N(R1)(R2) 또는 OR4이고; 여기서, R4는 H, C1-6알킬, C1-4할로알킬 또는 (C1-4알킬렌)0-1R4'이고; R4'는 C3-7시클로알킬, 페닐, 아다만틸, 퀴누클리딜, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 디옥솔라닐이며; R4'는 임의로는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-3알킬아미노, C1-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R4'는 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 R4'의 고리 구조의 구성원인 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C1-6알킬렌-아미노(C1-3알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 아다만틸, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 디옥솔라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 L1이고; R1 및 R2는 임의로는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 아미노, C3-7시클로알킬, C1-3알킬아미노, C1-3디알킬아미노, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R1 및 R2는 임의로는 독립적으로 카르보닐의 탄소 원자가 R1 및 R2를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; L1은 임의로는 독립적으로 그것이 결합되어 있는 질소 원자와의 사이에서 L2에 의해 단속되며, 여기서 L2는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴이거나; 또는 R1 및 R2가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 X를 형성하고; X는 임의로는 디옥솔라닐, C1-9알킬, C2-9알케닐, C2-9알키닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 아제티디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로벤즈이미다졸로닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴 또는 티오모르폴리노인 Y로 치환되며; X 및 Y는 임의로는 -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -C1-3알킬렌- 또는 -C1-3알케닐렌-NHC(O)O-C1-3알킬렌-인 Z로 단속되며; 임의로는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, -C1-6알킬렌- 아미노(C1-3알킬)2, (C1-3알킬)0-2우레이도, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; X 및 Y는 임의로는 독립적으로 카르보닐의 탄소 원자가 X 및 Y를 포함하는 헤테로시클의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하며; X가 Y로 치환되고 X 및 Y가 Z로 단속되지 않는 경우, X 및 Y는 임의로는 1개의 탄소 원자를 공유하여 함께 스피로시클릭 잔기를 형성하고; Q는 Q' 또는 Q"이고; 여기서, Q'은 (Sy)sR3이고; Q"은 NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3, NHC(O)NH(Sy)sR3, O(Sy)sR3, (Sy)sNHR3, (Sy)sNHC(O)R3, (Sy)sNHC(O)OR3, (Sy)sNHC(O)NHR3 또는 (Sy)sOR3이며; 이때, Sy는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알킬리덴이고 s는 0 또는 1이며; R3은 R3a 또는 R3b이고; 여기서, R3은 (i) 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 상기 융합된 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 헤테로시클; (ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1개 또는 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클; (iii) C3-7시클로알킬; (iv) 카르바졸릴, 플루오레닐, 페닐, -O-페닐, -O-C1-4알킬렌-페닐, 또는 나프틸; 또는 (v) C1-8알킬, C2-7알케닐, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3', C(O)O-R3' 또는 C2-7알키닐이고; 여기서, R3a는 임의로는 벤질, 페닐, -O-페닐, -O-C1-3알킬렌페닐, -C1-3알킬렌-OC(O)-페닐, 시아노, 아미노, 니트로, 할로, C1-6알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬, C1-3모노-비-트리-할로알킬옥시, (C1-3알킬)1-2아민, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -0-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O- C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2 및 -SO2R3'로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며; R3'는 H 또는 -C1-6알킬이며; R3a가 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3' 또는 -C(O)O-R3'인 경우, 상기 -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3' 또는 -C(O)O-R3'는 비치환된 것이며; R3b는 R3a이지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 아니며; 임의로는 탄소 골격에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, C3-8-시클로알킬기, 페닐알킬기, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸술포닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐- 또는 트리플루오로메틸술포닐 기로 단일-, 이- 또는 삼치환되며; 여기서, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 언급한 벤조일, 벤조일아미노- 및 벤조일메틸아미노기는 다시 페닐 잔기에 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노기로 추가로 치환될 수 있고; D는 O, NCN 또는 NSO2C1-3알킬이고; A는 C, N, CH 또는 COH이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 이때, m과 n이 0인 경우 A는 N이 아니고, m이 2이면 n은 2가 아니고, n이 2이면 m은 2가 아니며; E는 N, CH 또는 C이고; p는 0 또는 1이고; 이때, p가 1인 경우 G, J 및 E가 함께 Ax 또는 Ay를 형성하며; Ax는 각 고리가 5 내지 7원인 2개의 융합된 고리를 가지고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 융합된 헤테로시클의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐을 함유하는, 융합된 헤테로시클이며; Ay는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하며, 임의로는 카르보닐의 탄소 원자가 고리의 구성원인 1 내지 2개의 카르보닐기를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클이고; 이때, Ax 및 Ay는 임의로는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, C3-7시클로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노로 치환되며; p가 0이어서 G 및 J가 각각 A에 결합되는 경우, A는 C이고, G, J 및 A가 함께 스피로시클릭 고리계를 형성하며, 상기 계의 상기 고리들은 A를 함유하고, G, J 및 A는 함께 GJA' 또는 GJA"이고; 이때, GJA'는 Ax 또는 Ay이고; GJA"는 Ax 또는 Ay이며; 단, Ax가 1,3-디아자-융합된 헤...