Compound and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activityNovel compounds, compositions and methods effective for the prevention and treatment of mast-cell mediated inflammatory disorders are described. A preferred aspect of the invention are compounds of Formula (II) in which: the dashed lines independently represent optional bonds; each R independently is (C1-6)alkyl, (C1-6)alkyloxy, halo or hydroxy; each R independently is (C1-6)alkyl, (C1-6)alkyloxy, halo or hydroxy; X is -C(O)- or -CRR-, X is -CH(R)n1- or -C(R)n1=, wherein R is amino(N1-4)azolidinyl, amino(N1-4)azolyl, (N1-4)azolidinyl, (N1-4)azolyl, -NHC(NH)NRR, -C(NR)R, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR or -(CRR)yNH2, or X is -N= or -NH(R)n1-, wherein R is -C(NR)R, -C(NH)NHR or -C(NH)NRR, wherein each R independently is hydrogen or (C1-6)alkyl and each R independently is (C1-6)alkyl; and X is -CH(R)- or -C(R)=, wherein R is -R, -OR, -N(R)R, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)R, -N(R)S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)R, -N(R)C(O)OR, -(CH2)n4N(R)C(O)N(R)R, -OP(O)(OR)OR or -C(O)N(R)CH(COOH)R, or X is -N= or -N(R)-, wherein R is -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)R, -OC(O)N(R)R or -C(O)N(R)CH(COOH)R, wherein R, R and R are as defined in the Summary of the Invention; R is hydrogen or (C1-4)alkyl, R is hydrogen or (C1-4) alkyl, which alkyl optionally is substituted with one to two substituents independently selected from (C1-4)alkyloxy, hydroxy and sulfo, R is hydrogen or methyl and R is hydrogen, methyl or hydroxy.Compound in structural formula i and its n-oxide derivative, prodrug derivant, protected derivative, various isomer, mixture of isomers and pharmaceutically useful salt: whereinn1 is 0 or 1;n2 is 0,1,2,3 or 4;n3 is 0,1,2,3 or 4;a comprises with b and contains the assorted bicyclic radicals of condensing of 8-12 ring atom, and wherein each ring contains 5-7 ring and goes up the member, is heteroatoms each ring atom arbitrariness, x 1and x 2be member on the two adjacent rings of aromatic ring, and x 1be be selected from-n=,-nr 5-,-o-and-the heteroatoms structure division of s-, wherein r 5be hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or assorted (c 2-c 6) alkyl; c comprises the many cyclic groups of mixing that condense that contain 8-18 ring atom, and wherein each ring contains upward member of 5-7 ring, is heteroatoms each ring atom arbitrariness, x 4and x 5be member on two adjacent ring of aromatic ring, x 5be be selected from-n=,-nr 6-,-o-and-the heteroatoms structure division of s-, wherein r 6be hydrogen, be selected from (c 1-c 8) alkyl or assorted (c 2-c 12) group of alkyl, this group arbitrariness ground is independently selected from (c by one or two 1-c 6) alkanoyloxy, (c 1-c 6) alkylamino, two (c 1-c 6) alkylamino, three (c 1-c 6) alkylamino, (c 1-c 6) alkyl-carbamoyl, two (c 1-c 6) alkyl-carbamoyl, (c 1-c 6) alkyl oxy, c 1-c 6) alkyl oxy carbonyl, (c 1-c 6) alkyl oxy alkylsulfonyl, amino, carboxyl, formamyl, (c 6-c 14) aryl, halogen, assorted (c 5-c 14) substituting group of aryl, hydroxyl and sulfo group replaces; or such as following definition with and any carbocyclic ring ketone, sulfo-ketone and imino-ketone deriveding group; x 3be-o-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-,-c (o)-,-nr 7-or-cr 7r 8-, r wherein 7be hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, assorted (c 2-c 12) alkyl or and r 6form (c together 2-c 4) alkylidene group or assorted (c 2-c 4) alkylidene group, and r 8be hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or hydroxyl or and r 7form (c together 2-c 6) alkylidene group or (c 1-c 6) alkylidene, comprising r 7and/or r 8any aliphatic series or alicyclic structure part arbitrariness ground be selected from (c 1-c 6) alkylamino, two (c 1-c 6) alkylamino, three (c 1-c 6) alkylamino, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 1-c 6) alkoxy carbonyl, (c 1-c 6) alkanoyloxy, amino, carboxyl, formamyl, (c 1-c 6) alkyl-carbamoyl, two (c 1-c 6) 1 to 3 substituting group of alkyl-carbamoyl, halogen and hydroxyl replaces; r 1be amino (n 1-4) pyrrolidyl, amino (n 1-4) pyrryl, (n 1-4) pyrrolidyl, (n 1-4) pyrryl, formamyl, cyano group ,-(ch 2) xnhc (nr 9) r 9,-(ch 2) xnhc (nh) nr 9r 9,-c (nr 9) r 9-,-c (nh) nhr 10-,-c (nh) nr 10r 10or-(cr 11r 11) ynh 2and be bonded in any ring atom that belongs to b with effective valence state, and wherein x is 0 or 1, y is 0,1,2 or 3, each r 9be hydrogen or (c independently 1-6) alkyl, each r 10be (c independently 1-6) alkyl, and each r 11be hydrogen, (c independently 1-3) alkyl or with another r 11form cyclopropyl with carbon atom (both links to each other with this carbon atom), wherein belong to r 1any aliphatic series or alicyclic structure part arbitrariness ground be independently selected from (c by one or two 1-6) alkoxy carbonyl, (c 1-6) alkanoyloxy, carboxyl, formamyl, (c 1-6) alkyl-carbamoyl, two (c 1-6) alkyl-carbamoyl, (c 1-6) substituting group of alkyl sulphonyl and hydroxyl replaces. each r 2be (c independently 1-6) alkyl, (c 1-6) alkoxy carbonyl, (c 1-6) alkanoyloxy, (c 1-6) alkoxyl group, carboxyl, formamyl, (c 1-6) alkyl-carbamoyl, two (c 1-6) alkyl-carbamoyl, (c 1-6) alkyl sulphinyl, (c 1-6) alkyl sulphonyl, (c 1-6) alkylthio, halogen or hydroxyl and be bonded in any ring atom with effective valence state that belongs to b, wherein belong to r 2any aliphatic structure part arbitrariness ground be independently selected from (c by one or two 1-6) alkoxy carbonyl, (c 1-6) alkanoyloxy, carboxyl, formamyl, (c 1-6) alkyl-carbamoyl, two (c 1-6) alkyl-carbamoyl, (c 1-6) substituting group of alkyl sulphonyl and hydroxyl replaces; each r 3be (c independently 1-6) alkyl, (c 1-6) alkoxyl group, (c 1-6) alkylthio, cyano group, halogen, perhalogeno (c 1-6) alkyl or hydroxyl and be bonded in any ring atom with effective valence state that belongs to c; and r 4be-r 12-,-or 12,-n (r 13) r 12,-sr 12,-s (o) r 12,-s (o) 2r 12,-s (o) 2or 12,-s (o) 2n (r 13) r 12,-n (r 13) s (o) 2r 12,-c (o) r 12,-c (o) or 12,-c (o) n (r 13) r 12,-n (r 13) c (o) r 12,-oc (o) n (r 13) r 12,-n (r 13) c (o) or 12,-(ch 2) zn (r 13) c (o) n (r 13) r 12,-op (o) (or 13) or 12or-c (o) n (r 14) ch (cooh) r 12and be bonded in any ring atom that belongs to c with effective valence state, wherein z is 0,1 or 2,r 12be-r 15or-x 6-(r 15) n15, wherein n15 is 1 or 2, x 6be (c 1-0) alkylene base, ring (c 3-6) alkylidene group, assorted ( 2-10) alkylidene group or heterocycle (c 3-10) alkylidene group and each r 15be hydrogen, (c independently 6-14) aryl, ring (c 3-14) alkyl, many ring (c 6-14) aryl, assorted many ring (c 6-14) aryl, heterocycle (c 3-14) alkyl, assorted (...
세린 프로테아제, 특히 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물본 발명은 비만 세포 매개된 염증성 질환을 예방 및 치료를 위한 신규 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 일면은 하기 화학식(II)의 화합물에 관한 것이다:상기 식에서,점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내며;각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;X3는 -C(O)- 또는 -CR7R8-이고,X8는 -CH(R1)n1- 또는 -C(R1)n1=이며, R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 또는 -(CR11R11)yNH2이거나, X8은 -N= 또는 -NH(R1)n1-이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고;X9는 -CH(R4)- 또는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이거나, X9는 -N= 또는 -N(R4)-이며, R4는 -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12 또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이며, R12, R13 및 R14는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같으며;R5가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, 알킬은 임의로 (C1-4)알킬옥시, 히드록시 및 술포로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되며, R7는 수소 또는 메틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 히드록시이다. 상기 화합물, 조성물 및 방법은 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡관과 관련된 염증성 질환 뿐만 아니라 류마티스 관절염, 결막염 및 염증성 장 질환과 같은 그 밖의 유형의 면역매개된 염증성 질환과, 여러 피부질병 및 특정 바이러스 질병을 예방 및 치료하는데 효과적이다. 상기 화합물은 비만 세포 프로테아제 트립타아제의 효능 있으며 선택적인 억제제를 포함한다. 이러한 질병을 치료하기 위한 조성물은 경구, 흡입, 국부 및 비경구 제제 뿐만 아니라 이러한 제제를 포함하는 장치에 포함된다.하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염: [이미지] 상기 식에서 n1은 0 또는 1이고; n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n3는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; A는 B와 함께 8 내지 12개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로비시클릭 라디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X1 및 X2는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X1은 -N=, -NR5-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고; C는 8 내지 18개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼, 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X4 및 X5는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X5은 -N=, -NR6-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R6는 수소, (C1-8)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬로부터 선택된 기이고, 이 기는 임의로 (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C6-14)아릴, 할로, 헤테로(C5-14)아릴, 히드록시 및 술포, 또는 하기 기재된 바와 같은 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; X3는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- 또는 -CR7R8-이고, R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬이거나, R6과 함께 (C2-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌을 형성하고, R8은 수소, (C1-6)알킬 또는 히드록시이거나, R7과 함께 (C2-6)알킬렌 또는 (C1-6)알킬리덴을 형성하고, R7 및/또는 R8을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, 카르바모일, 시아노, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 또는 -(CR11R11)yNH2이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가로 환형 원자에 결합되며, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬이거나, 또 다른 R11 및 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 히드록시이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가를 갖는 환형 원자에 결합되며, R2를 포함하는 지방족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, 시아노, 할로, 퍼할로(C1-6)알킬 또는 히드록시이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고, R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고, 여기에서, z은 0, 1 또는 2이고; R12는 -R15 또는 -X6-(R15)n15이며, n15는 1 또는 2이고, X6은 (C1-10)알킬렌, 시클로(C3-10)알킬렌, 헤테로(C2-10)알킬렌 또는 헤테로시클로(C3-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬, 헤테로(C5-14)아릴 또는 하기 기재된 바와 같으며; R13은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고; R14는 수소, (C1-6)알킬이거나 X6 및 R15와 함께 (C3-4)알킬렌을 형성하고; R4를 포함하는 지방족 및 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아미노, (C6-10)아릴술포닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 메르캅토 및 우리에도로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 시아노, 구아니디노, 할로, 할로 치환된 (C1-8)알킬, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16 및 -C(O)N(R13)R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, R13은 상기 정의된 바와 같으며, R16은 수소, 임의로 일치환된 (C1-8)알킬(여기에서, 임의의 치환기는 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 히드록시 또는 술포이다), 시클로(C3-6)알킬, 헤테로(C1-8)알킬, 헤테로(C5-6)아릴, 헤테로시클로(C3-6)알킬 또는 페닐이나; 단, n1은 0이 아니고, n2가 0이거나 R2가 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시인 경우에, n3는 0이거나 R3는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시이고, R4는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬옥시이다. 