Malonamide derivatives with antithrombotic activityThe present invention relates to compounds of the formula (I). The compounds of the formula (I) are valuable pharmacologically active compounds. They exhibit a strong anti-thrombotic effect and are suitable, for example, for the therapy and prophylaxis of cardio-vascular disorders like thromboembolic diseases or restenoses. They are inhibitors of the blood clotting enzymes, especially factor VIla and can in general be applied in conditions in which an undesired activity of factor VIla is present or for the cure or prevention of which an inhibition of factor VIla is intended. The invention furthermore relates to processes for the preparation of compounds of the formula (I), their use, in particular as active ingredients in pharmaceuticals, and pharmaceutical preparations comprising them.The compound of the formula I of the form of mixtures of its all stereoisomer forms and any ratio thereof with and the physiology salt that can tolerate,WhereinT1 and T2 are independently from each other carbon atom and the nitrogen-atoms that is not substituted or is replaced by R12,D1 and D2 are independently of one another1) hydrogen atom,2)-C (O)-(C 1-C 6)-alkyl, 3)-C (O)-(C 0-C 6)-alkylidene group-aryl, 4)-C (O)-O-(C 1-C 6)-alkyl or 5)-C (O)-O-(C 0-C 6)-alkylidene group-aryl, 6)-C (O)-O-(C 1-C 6)-alkylidene group-O-C (O)-(C 1-C 6)-alkyl, When D2 is1)-OH，2)-O-C (O)-(C 1-C 6)-alkyl, 3)-O-C (O)-(C 0-C 6)-alkylidene group-aryl or 4)-C (O)-O-(C 1-C 6)-alkylidene group-O-C (O)-(C 1-C 6During)-alkyl, D1 is a hydrogen atom, R1 and R2 are independently of one another1) hydrogen atom,2)-OH or3)-(C 0-C 6)-alkylidene group-T-(C 0-C 6)-alkylidene group-W, Wherein T be Sauerstoffatom, sulphur atom ,-SO 2-or-N (R17)-, R17 be hydrogen atom or-(C 1-C 6)-alkyl, wherein alkyl be not substituted or by R13 single independently of one another-, two-, three-or four-replace, W is hydrogen atom or aryl, wherein aryl be not substituted or by R13 single independently of one another-, two-, three-or four-replace,R7, R8, R12, R14, R15 and R16 are independently of one another1) hydrogen atom,2)-(C 1-C 6)-alkyl, 3)-OH，4)-O-(C 1-C 6)-alkyl, 5) halogen or6)-NH 2， X is 1) halogen,2)-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, 3)-O-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, 4)-S (O) n-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, wherein n is integer 1 or 2, 5)-(C 0-C 4)-alkylidene group-aryl, wherein aryl be not substituted or by R13 single independently of one another-, two-, three-or four-replace, Wherein R13 be halogen ,-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl ,-(C 1-C 4)-alkyl ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-O-R6 ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-C (O)-R6 ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-C (O)-O-R6 ,-O-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl ,-S (O) r-(C 1-C 4)-alkyl, wherein r is integer 1 or 2, or-(C 0-C 4)-alkylidene group-(C 3-C 7)-cycloalkyl, Wherein R6 be hydrogen atom or-(C 1-C 6)-alkyl, 6)-(C 0-C 4)-alkylidene group-Het, wherein Het encircles the heterocycle of forming by 1,2 or 3, wherein the heteroatoms that is selected from nitrogen, oxygen or sulphur of at least 1 of one or more quilt in its 4 to 15 ring carbon atoms replace and wherein Het be not substituted or independently of one another by R5 single-, two-, three-or four-replace, wherein R5 is-(C 1-C 4)-alkyl, halogen ,=O ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-O-R6 ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-C (O)-R6 ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-C (O)-O-R6 ,-(C 0-C 4)-alkylidene group-(C 3-C 7)-cycloalkyl or-(C 0-C 4)-alkylidene group-aryl, wherein aryl be not substituted or by R13 single independently of one another-, two-, three-or four-replace, or 7) hydrogen atom,Y is 1)-N (R4)-, wherein R4 be hydrogen atom or-(C 1-C 6)-alkyl, 2)-C(O)-，3)-C(O)-N(R4)-，4)-N(R4)-C(O)-，5)-O-，6)-S (O) n-, wherein n is an integer 0,1 or 2, or 7)-S (O) m-N (R4)-, wherein m is an integer 0,1 or 2, Z is 1)-(C 0-C 4)-alkylidene group-Het, wherein Het be not substituted or by R5 single independently of one another-, two-, three-or four-replace, 2)-(C 1-C 6)-alkylidene group-C (O)-O-R6, 3)-(C 1-C 6)-alkylidene group-O-R9, Wherein R9 be hydrogen atom or-(C 1-C 6)-alkyl, 4)-(C 1-C 6)-alkylidene group-N (R10)-R11, Wherein R10 and R11 be independently of one another hydrogen atom ,-(C 0-C 4)-alkylidene group-C (O)-R6 ,-(C 0-C 4)-alkylidene group-O-R6 or-(C 1-C 6)-alkyl, 5)-(C 0-C 4)-alkylidene group-C (O)-R6, 6)-(C 2-C 6)-alkynyl, 7)-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, 8)-(C 0-C 4)-alkylidene group-(C 3-C 7)-cycloalkyl-R5, 9)-(C 1-C 4)-alkylidene group-aryl, wherein aryl be not substituted or by R13 single independently of one another-, two-, three-or four-replace, 10) phenyl, wherein this phenyl is independently of one another by-(C 0-C 4)-alkylidene group-(C 3-C 7)-cycloalkyl ,=O ,-(C 0-C 6)-alkylidene group-C (O)-O-R6 ,-(C 1-C 6)-alkylidene group-O-R6 or-S (O) s-(C 1-C 3)-alkyl list-, two-, three-or four-replace, wherein s is an integer 0,1 or 2, 11)-S (O) r-(C 1-C 3)-alkyl, wherein r is an integer 0,1 or 2, condition be Y be-N (R4)-, or 12)-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, or Y and Z are that hydrogen atom and X are together1)-(C 1-C 3)-alkyl-CN, 2)-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, 3)-O-(C 1-C 3)-， 4)-S (O) m-(C 1-C 3)-perfluoroalkyl, wherein m is integer 1 or 2, 5)-(C 0-C 4)-alkylidene group-Het, wherein Het independently of one another by the aryl list-, two-, three-or four-replace, or 6) quilt-N (R3)-S (O) pThe phenyl that replaces, wherein R3 be hydrogen atom or-(C 1-C 6)-alkyl and p are integer 1 or 2.
항혈전 활성을 갖는 말론아미드 유도체본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. [화학식 I]  화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적으로 활성인 화합물이다. 이들은 강력한 항혈전 효과를 나타내며, 예를 들면, 혈전색전성 질환 또는 재협착과 같은 심혈관 장애의 치료 및 예방에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소, 특히 인자 VIIa의 억제제이며, 일반적으로 인자 VIIa의 바람직하지 않은 활성이 존재하는 상태 또는 인자 VIIa의 억제가 의도되는 치유 또는 예방에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도, 특히 약제에서 활성 성분으로서의 용도, 및 이들을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의의 비의 이들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.[화학식 I][이미지]위의 화학식 I에서, T1 및 T2는 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 R12로 치환된 탄소 원자, 및 질소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,D1 및 D2는 서로 독립적으로1) 수소 원자,2) -C(O)-(C1-C6)-알킬,3) -C(O)-(C0-C6)-알킬렌-아릴,4) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬 또는5) -C(O)-O-(C0-C6)-알킬렌-아릴, 6) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬렌-O-C(O)-(C1-C6)-알킬이고,D2가1) -OH,2) -O-C(O)-(C1-C6)-알킬 또는3) -O-C(O)-(C0-C6)-알킬렌-아릴, 4) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬렌-O-C(O)-(C1-C6)-알킬인 경우, D1은 수소 원자이고,R1 및 R2는 서로 독립적으로1) 수소 원자,2) -OH 또는 3) -(C0-C6)-알킬렌-T-(C0-C6)-알킬렌-W [여기서, T는 산소 원자, 황 원자, -SO2- 또는 -N(R17)-이다]이고,R17은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,W는 수소 원자 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, R7, R8, R12, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로1) 수소 원자,2) -(C1-C6)-알킬, 3) -OH,4) -O-(C1-C6)-알킬, 5) 할로겐 또는 6) -NH2이고, X는 1) 할로겐,2) -(C1-C3)-퍼플루오로알킬,3) -O-(C1-C3)-퍼플루오로알킬, 4) -S(O)n-(C1-C3)-퍼플루오로알킬 [여기서, n은 1 또는 2의 정수이다], 5) -(C0-C4)-알킬렌-아릴 [여기서, 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,여기서, R13은 할로겐, -(C1-C3)-퍼플루오로알킬, -(C1-C4)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-O-R6, -(C0-C6)-알킬렌-C(O)-R6, -(C0-C6)-알킬렌-C(O)-O-R6, -O-(C1-C3)-퍼플루오로알킬, -S(O)r-(C1-C4)-알킬(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다) 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C7)-사이클로알킬이고,여기서, R6은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이다], 6) -(C0-C4)-알킬렌-Het [여기서, Het는, 1, 2 또는 3개의 환으로 이루어지고, 4 내지 15개의 환 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 헤테로사이클이고, Het는 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R5로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, R5는 -(C1-C4)-알킬, 할로겐, =O, -(C0-C6)-알킬렌-O-R6, -(C0-C6)-알킬렌-C(O)-R6, -(C0-C6)-알킬렌-C(O)-O-R6, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C7)-사이클로알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-아릴이고, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다] 또는 7) 수소 원자이고, Y는1) -N(R4)- [여기서, R4는 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이다],2) -C(O)-, 3) -C(O)-N(R4)-, 4) -N(R4)-C(O)-,5) -O-,6) -S(O)n- [여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이다] 또는7) -S(O)m-N(R4)- [여기서, m은 0, 1 또는 2의 정수이다]이고, Z는1) -(C0-C4)-알킬렌-Het [여기서, Het는 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R5로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다], 2) -(C1-C6)-알킬렌-C(O)-O-R6, 3) -(C1-C6)-알킬렌-O-R9 [여기서, R9는 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이다], 4) -(C1-C6)-알킬렌-N(R10)-R11 [여기서, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R6, -(C0-C4)-알킬렌-O-R6 또는 -(C1-C6)-알킬이다],5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R6,6) -(C2-C6)-알키닐,7) -(C1-C3)-퍼플루오로알킬, 8) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C7)-사이클로알킬-R5,9) -(C1-C4)-알킬렌-아릴 [여기서, 아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 R13으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다], 10) 페닐 [여기서, 페닐은 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C7)-사이클로알킬, =O, -(C0-C6)-알킬렌-C(O)-O-R6, -(C1-C6)-알킬렌-O-R6 또는 -S(O)s-(C1-C3)-알킬(여기서, s는 0, 1 또는 2의 정수이다)로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다], 11) -S(O)r-(C1-C3)-알킬 [여기서, r은 0, 1 또는 2의 정수이며, 단 Y는 -N(R4)-이다] 또는12) -(C1-C3)-퍼플루오로알킬이거나, Y 및 Z는 함께 수소 원자이고, X는1) -(C1-C3)-알킬-CN, 2) -(C1-C3)-퍼플루오로알킬,3) -O-(C1-C3)-,4) -S(O)m-(C1-C3)-퍼플루오로알킬 [여기서, m은 1 또는 2의 정수이다],5) -(C0-C4)-알킬렌-Het [여기서, Het는 서로 독립적으로 아릴로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다] 또는6) -N(R3)-S(O)p로 치환된 페닐 [여기서, R3은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고, p는 1 또는 2의 정수이다]이다.