Cyclic amide derivatives as neurokinin A antagonistsCompounds of formula I wherein Q1, Q2, Q3, and Q4 have any of the meanings given in the specification, their N-oxides, and their pharmaceutically acceptable salts are nonpeptide antagonists of neurokinin A and useful for the treatment of asthma, etc. Also disclosed are pharmaceutical compositions, processes for preparing the compounds of formula I and intermediates.Formula i compound q wherein 1for being connected in the group on the z, it is selected from formula ia, ib, ic, id, ie, if, ig, ih, ij and ik group, wherein for formula ia group (wherein z represents nitrogen), r aabe aryl or heterocycle; r abbe hydrogen; r acbe hydrogen or hydroxyl, or r acwith r adand the c-c that exists forms two keys together; or r acwith r adform divalent radical-(ch together 2) j-, j is integer 1-5 here, or r abwith r acform divalent radical-(ch together 2) k-, k is integer 2-6 here, or r abwith r acbe oxo or formula=n-o-(ch together 2) q-nr aer afthe dialkylamino alkoximino, q is integer 2 or 3 here, and r aeand r afbe hydrogen or (1-4c) alkyl, perhaps group nr independently aer afbe pyrrolidino (pyrrolidino), piperidino-(1-position only) or morpholino; z abe nitrogen or group cr ad, r here adbe hydrogen, perhaps r adwith r acand the c-c that exists forms two keys together; for formula ib group (wherein z represents nitrogen),z bbe the imino-r that replaces ban or r bach 2n, r here babe (3-7c) cycloalkyl, aryl or heterocycle; or z bbe dibasic methylene radical r bb(ch 2) p-c-r bc, r here bbbe aryl or heterocycle, p is integer zero or 1; r bcbe hydrogen, hydroxyl, (1-4c) alkoxyl group, (1-4c) alkanoyloxy, coor bd(r here bdbe hydrogen or (1-3c) alkyl), cyano group, nr ber bfor sr bg, r wherein beand r bfbe hydrogen, (1-4c) alkyl, (1-4c) hydroxyalkyl or (1-4c) alkanoyl independently, or group nr ber bfbe pyrrolidino, piperidino-(1-position only) or morpholino; r bgbe hydrogen or (1-4c) alkyl; or r bcconnected carbon atom adjacent carbon atom together and in piperidine ring forms two keys; or z bfor forming dibasic methylene radical r of a volution bhcr bi, r here bhbe ortho-substituent x by divalence bbe connected to r biphenyl, this phenyl r wherein bhcan also have in addition and be selected from halogen, (1-3c) alkyl, (1-3c) alkoxyl group, hydroxyl, (1-3c) alkylthio, (1-3c) alkyl sulphinyl and (1-3c) substituting group of alkyl sulphonyl; divalent radical x bbe methylene radical, carbonyl or alkylsulfonyl; r bibe oxygen or formula-nr bjimino-, r here bjbe hydrogen or (1-3c) alkyl; for formula ic group (wherein z represents nitrogen),r cabe aryl or heterocycle; z cbe oxygen, sulphur, sulfinyl, alkylsulfonyl or formula-nr cbimino-, r here cbbe (1-3c) alkyl or r ccr cdn-(ch 2) q-, wherein q is integer 2 or 3, and r wherein ccand r cdbe hydrogen or (1-3c) alkyl or radicals r independently ccr cdn is pyrrolidino, piperidino-(1-position only) or morpholino; for formula id group (wherein z represents methyne),r dabe hydrogen, (1-6c) alkyl, aryl, heterocycle, alpha-hydroxy benzyl, styryl or r db-(1-3c) alkyl, r here dbbe aryl, pyridyl, pyridyl sulphur or 1-methyl-2-imidazole sulfur, wherein r daaromatic group or part can have one or more halogens, hydroxyl, (1-4c) alkyl or (1-4c) alkoxy substituent; x dfor oxygen or-chr dcr dcbe hydrogen, hydroxyl, (1-3c) alkoxyl group, (1-4c) alkanoyloxy, nr ddr deor (1-4c) alkanoyl amido; r ddand r debe hydrogen or (1-4c) alkyl or group nr independently ddr debe pyrrolidino, piperidino-(1-position only) or morpholino; p is integer zero or 1; z dbe singly-bound (except when r dafor hydrogen or p are 1 o'clock), methylene radical or carbonyl; for formula ie group (wherein z represents nitrogen),j ebe oxygen, sulphur or nr ea, r wherein eabe hydrogen or (1-3c) alkyl; r ebbe hydrogen, (1-6c) alkyl that can have hydroxyl substituent and/or 1-3 fluoro substituents, (3-6c) alkenyl (therein ethylene base carbon does not link to each other with nitrogen), 2-hydroxyethyl, (3-7c) cycloalkyl, aryl or heterocycle; r ecfor hydrogen, (1-6c) alkyl that can have hydroxyl substituent and/or 1-3 fluoro substituents, (3-6c) cycloalkyl, (1-5c) alkoxyl group (have only the j of working as eduring for oxygen), (3-6c) cycloalkyloxy (has only the j of working as eduring for oxygen) or contain the formula nr of zero～7 carbon atoms edr eeamino, r wherein edand r eebe hydrogen, (1-5c) alkyl or (3-6c) cycloalkyl independently of one another, or group nr edr eebe pyrrolidino, piperidino-(1-position only), morpholino, thiomorpholine generation (or its s-oxide compound) or piperazinyl (4 of this piperazinyl can have (1-3c) alkyl substituent); for formula if group (wherein z represents nitrogen),j fbe oxygen, sulphur or nr fa, r wherein fabe hydrogen or (1-3c) alkyl; l fbe bivalent hydrocarbon radical, wherein 1 with have a group j fcarbon link to each other divalent group l fbe selected from trimethylene, suitable-propenylene, tetramethylene, suitable-1, suitable-1,4-aden-3-thiazolinyl, suitable, suitable-1,4-aden dialkylene, pentamethylene and suitable-1,5-inferior pentenyl, the group l of divalence here fitself can have 1 or 2 methyl substituents; for formula ig group (wherein z represents nitrogen),z gbe (1-8c) alkyl or (3-8c) cycloalkyl, they can have one or more and be selected from following substituting group: halogen, (3-6c) cycloalkyl, cyano group, nitro, hydroxyl, (1-4c) al...
뉴로키닌 에이 길항물질로서의 환형 아미드 유도체(CYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ A ANTAGONISTS)본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 N-산화물 및 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이들은 뉴트로키닌 A의 비펩티드성 길항물질이며, 천식등의 치료에 유용하다, 또한, 본 발명은 약학 조성물과 하기 일반식(I)이 화합물과 중간 물질의 제조방법에 관한 것이다.[상기 식에서 Q1, Q2, Q3및 Q4는 발명의 상세한 설명에 제시한 임의이 의미이다]하기 일반식(I)의 화합물; 또는 이의 D로 나타낸 피페리디노 질소(또는 Za가 질소인 경우, Q1의 염기성 피페리지닐 질소)의 N-산화물(Zd가 카르보닐인 경우를 제외함); 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 D로 나타낸 피페리디노 질소(또는 Za가 질소인 경우, Q1의 염기성 피페리지닐 질소)가 4 공유결합성 암모늄 질소이며, 이때 질소 상의 네 번째 라디칼인 R1이 (1∼4C)알킬 또는 벤질이고, 관련 대응 이온 A가 약학적으로 허용가능한 음이온인 4차 암모늄 염(Zd가 카르보닐인 경우를 제외함); [이미지] [상기 식에서 Q1은 일반식 하기 일반식(Ia), (Ib), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij) 및 (Ik)인 라디칼 군으로부터 선택되는 라키달(Z에 결합됨)이고; [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 이때, 일반식(Ia)(Z은 질소를 나타냄)의 라디칼에서 Raa또는 Ar 또는 Het이고; Rab는 수소이고, Rac는 수소 또는 히드록시 이거나 또는 Rac는 Rad및 존재하는 탄소 대 탄소의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고나, Rac와 Rad는 함께 j가 정수 1 내지 5인 디라디칼-(CH2)-을 형성하거나; 또는 Rab와 Rac는 함께 k가 정수 2 내지 6인 디라디칼-(CH2)-형성하거나 Rab와 Rac는 함께 옥소 또는 일반식이 =N-0-(CH2)-q-NRaeRaf(이때, q는 정소 2 또는 3이고, Rab와 Rac는 개별적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다)인 디알킬아미노알킬옥시아미노이거나, 라디칼NRaeRaf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고; 및 Za는 질소, 또는 Rad가 Rad및 수소이거나 Rad와 존재하는 탄소 대 탄소 결합과 함께 이중결합을 형성하는 CRad이고; 일반식(Ib)(Z는 질소를 나타낸다)의 라디칼에서, Zb는 치환된 아미노기 RbaN 또는 RbaCH2N이고, 이때 Rba는 (3-7C) 시클로알킬, Ar 또는 Het이거나; 또는 Zb는 이중치환된 메틸렌기 Rbb(CH2)p-C-Rbc이고, 이때 Rbb는 Ar 또는 Het이고; p는 정수 0 또는 1이고; 및 Rbc는 수소, 히드록시, (1∼4C)알콕시, (1∼4C)알칸오일옥시, COORbd(이때, Rbd는 수소 또는 (1∼3C)알킬이다), 시아노, NRbeRbf또는 SRbg(이때, Rbe와 Rbf는 개별적으로 수소, 히드록시, (1∼4C)알킬, (1∼4C)히드록시알킬 또는 (1∼4C)알칸오일이다)이거나, 라디칼 NRbeRbf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고; 및 Rbg는 수소 또는 (1∼4C)알킬이거나; 또는 Rbc는 결합된 탄소 원자 및 피페리딘 고리내의 인접 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나; 또는 Zb는 스피로시클릭 고리를 형성하는 이중치환된 메틸렌기 RbhCRbi(이때, Rbh는 오르토-치환분인 디라디칼Xb에 의해 Rbi에 연결된 페닐로서, 이때 페닐 Rbh는 할로, (1∼3C)알킬, (1∼3C)알콕시, 히드록시, (1∼3C)알킬티오, (1∼3C)알킬설피닐 및 (1∼3C)알킬설포닐로부터 선택되는추가의 치환분을 포함할 수 있다) 디라디칼 Xb는 메틸렌, 카르보닐 또는 설포닐이고; 및 Rbi는 옥시 또는 일반식이 -NRbj-(이때 Rbj는 수소 또는 (1∼3C)알킬아디)인 아미노이며; 일반식(Ic)(Z는 질소를 나타냄)의 라디칼에서, Rca는 Ar 또는 Het이고; 및 Zc는 옥소, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 일반식이 -NRcb-(이때, Rcb는 (1∼3C)알킬, 또는 RccRcdN-(CH2)q-이며, 이때 q는 정수 2또는 3이고, Rcc와 Rcd는 개별적으로 수소 또는 (1∼3C)알킬이고나, 또는 라디칼RccRcdNMDMS 피롤리디노, 피페리디노 eh는 모르폴리노이다)인 아미노이고; 일반식 (Id) (Z는 메틴을 나타낸다)의 라디칼에서 Rda는 수소, (1∼6C)알킬, Ar, Het, 알파-히드록시벤질, 스티릴 또는 Rdb-(1∼3C)알킬(이때, Rdb는 Rda의 방향족 기 또는 부분이 하나 이상의 할로, 히드록시, (1∼4C)알킬 또는 (1∼4C)알콕시 치환분을 보유할 수 있는 아릴, 피디딜, 피리딜티오 또는 1-메틸-2-이미다졸일티오이고; Xd는 옥시 또는 -CHRdc-이고; Rdc는 수소, 히드록시, (1∼3C)알콕시, (1∼4C)알칸오일옥시, NRddRde또는 (1∼4C)알칸오일아미노이고; Rdd와 Rde는 피로리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고; p는 정수 0 또는 1이고; 및 Zd는 단일결합(Rda가 수소이거나 p가 1인 경우를 제외함), 메틸렌 또는 카르보닐이며; 일반식 (Ie)(Z는 질소를 나타낸다)의 라티칼에서 Je는 산소, 황 또는 NRea(이때, Rea는 수소 eh는 (1∼3C)알킬임)이고; Reb는 수소이거나 히드록시 치환분 및/또는 1∼개의 플루오로 치환분을 포함할 수 있는 (1∼6C)알킬, (3∼6C)알케닐(이때, 비닐 탄소는 질소에 결합되지 않는다), 2-히드록시에틸, (3∼7C)시클로알킬, Ar 또는 HeT이고; Rec는 수소이거나 히드록시 치환분 및/또는 1∼3개의 플루오로 치환분을 포함할 수 있는 (1∼6C)알킬, (3∼6C)시클로알킬, (1∼5C)알콕시(Je가 산소일 경우에만), (3∼6C)시클로알콕시(Je가 산소일 경우에만), 일반식이 NRedRee인 아미노기 이거나, 라디칼 NRedRe는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 (또는 그이 S-산화물) 또는 피페라지닐기는 4-위치에 (1∼3C)알킬 치환분을 보유할 수 있음)이고; 일반식(If)(Z는 질소를 나타냄)의 라디칼에서 Jf는 산소, 황 또는 NRfa(이때, Rfa는 수소, 또는 (1∼3C)알킬임)이고; Lf는 1-위치가 JfRL를 보유하는 탄소에 결합된 이가 탄화수소기, 이때 Lf이가 탄화수소 기는 Lf자신이 1 또는 2개의 메틸 치환분을 보유할 수 있는 트리메틸렌, 시스-프로페닐렌, 테트라메틸렌, 시스-부테닐렌, 시스-부트-3에틸렌, 시스, 시스-부타디에닐렌, 펜타메틸렌 및 시스-펜테닐렌으로 구성된느 군으로부터 선택되며; 일반식 (Ig)(Z는 질소를 나타냄)의 라디칼에서, Zg는 할로, (3∼6C)시클로알킬, 시아노, 니트로 , 히드록시, (1∼4C)알콕시, (1∼5C)알칸오일옥시, 아로일헤테로아로일, 옥소, 이미노(1∼6C)알킬, (3∼6C)시클로알킬, (1∼5C)알칸오일 또는 아로일 치환분을 보유할 수 있음), 히드록시아미노(산소에 (1∼4C)알킬 또는 페닐 치환분을 보유할 수 있는 히드록시아미노), 일반식이 NRgaRgb인 아미디노기 및 일반식이 CON(ORgh)Rgi인 카르바모일기로 구성되는 군으로부터 선택도는 하나 이상의 치환분을 함유할 수 있는 (1∼8C)알킬 또는 (3∼8C)시클로알킬이지만, 히드록시와 옥소 치환분이 함께 카르복시기를 형성하는 임의의 라디칼은 베제되며, 이때 일반식이 NRgaRgb인 아미노기는 0∼7개의 탄소원자를 함유하며, Rga와 rgb는 개별적으로 수소, (1∼5C)알킬 또는 (3∼6C)시클로알킬이거나, 라디칼NRgaRgb는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 그이 S-산화물) 또는 피페라지닐(피페라지닐기는 4-위치에 (1∼3C)알킬 치환분을 함유할 수 있음)이고; Rgc는 수소 또는는 (1∼3C)알킬이고, Rgd는 또는 (1∼3\5C)알칸오일, 아로일 또는 헤테로아로일이거나; Rgd는 Jg가 산소, 황 NRgg또는 CHRgi인 일반식이 C(=Jg) NRgeRgf인 기이고; 이때, 아미노기 NRgeRgf는 0∼7개의 탄소원자을 함유하며 Rge와 Rgf는 각각 수소, (1∼5C) 또는 알킬 또는 (3∼6C)시클로알킬이거나, 라디칼 NRgeRgf는 피롤리디노 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 그이 S-산화물) 또는 피페라지닐(피페라지닐는 4-위치에 (1∼3C)알킬 치환분을 함유할 수 있음)이거나 Rge는 수소 또는는 (1∼4C)알킬이고, Rfg는 Rgg와 함께 에틸렌 도는 트리메틸렌기를 형성하며; Rgg는 수고, (1∼4C)알킬 또는 Rgf와 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌기를 형성하며; Rgj는 시아노 니트로 또는 SO2Rgk이고, Rgk는 (1∼4C)알킬 또는 페닐이고; Rgh와 Rgi는 개별적으로 (1∼3C)알킬이고; 및 Zg상의 치환분 또는 Gg상에서 치환에 의해 형성된 환형기는 추가의 치환분으로서 탄소 항에 하나 이상의 (1∼3C)알킬기를 보유할 수 있으며; ZgRL의 일부분인 임의의 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로, (1∼4C)알킬, (1∼4C)알콕시, 시아노 트리플루오로메틸 또는 니트로 치환분을 함유할 수 있고; 일반식(Ih) (Z는 질소를 나타냄)의 라디칼에서, Gh는 단일 결합, 이중 결합 또는 이가 탄화수소 라디칼이며; Jh는 호가 이중 결합을 나타내는 경우, 단일 결합에 의해 고리에 연결도니 라디칼 또는 이중 결합에 의해 연결된 라디칼을 의미하며; Mh는 이종 원자, 치환된 이종 원자 또는 단일 결합을 나타내며, Lh는 1-위치가 Mh에 연결된 탄화수소 라디칼을 나타내며; 이때, Gh, Jh,Mh및 Lh의 기는 다음(a)∼(f)중에서 선택되는 것으로서, (a) Gh는 단일 결합이고; Jh는 옥소 또는 티옥소이고; Mh는 옥시, 티오 또는 N꼼이고; Lh는 Lha이고; (b) Gh는 단일 결합이고; Jh는 NRbh이고; Mh는 M꼼익; Lh은 Lha이고,; (c) Gh는 이중결합이고; Jh는 O꼼, SRha또는 NRhcRhd이고; Mh는 질소이고; Lh는 Lha이고; (d) Gh는 하나 또는 두 개의 메틸 치환분을 보유할 수 있는 메틸렌이고,; Jh옥소, 티옥소 또는 NRhe이고; Mh는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 N꼼이고; Lh는 Lhb이고; (e) Gh는 단일 결합이고; Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이고; Mh는 질소이고; Lh는 Lhc이고; (f) Gh는 (1∼3C)알킬 치환분을 보유할 수 있는 메틴이고; Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이고; Mh는 질소이고; Lh는 Lhd이고; (g) Gh는 하나 또는 두 개의 메틸 치환분을 보유할 수 있는 시스-비닐렌이고; Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이고; Mh는 질소이고; Lh는 Lhe이고; (h) Gh는 단일 결합이고; Jh는 옥소 또는...