Pharmaceutical use of substituted amidesThe use of substituted amides for modulating the activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta HSD1) and the use of these compounds as pharmaceutical compositions, are described. Also a novel class of substituted amides, their use in therapy, pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as their use in the manufacture of medicaments are described. The present compounds are modulators and more specifically inhibitors of the activity of 11beta HSD1 and may be useful in the treatment, prevention and/or prophylaxis of a range of medical disorders where a decreased intracellular concentration of active glucocorticoid is desirable.The chemical compound of formula i:wherein:x is selected from cr 5and nitrogen; r 1be selected from c 1-c 6alkyl-r 6, wherein this alkyl is by 0-3 r 7replace; r 2be selected from hydrogen, halogen, c 1-c 6alkyl and-c (=o) r 13alternately, r 1and r 2be independently ring a be saturated or fractional saturation by shown in nitrogen, 4-10 carbon atom and 0-2 bicyclo-or three rings that are selected from other hetero atoms compositions of nitrogen, oxygen and sulfur;ring a is selected from c by 0-3 1-c 8alkyl, halogen, hydroxyl ,-cooh ,-conr 18r 19,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19oxo, cyano group, c 1-c 6alkoxyl, c 1-c 6alkoxy c 1-c 6alkylidene and c 1-c 6the group of alkyl-carbonyl replaces, and wherein each alkyl/alkylidene is by 0-3 r 14replace; alternately, be or wherein rx is selected from hydrogen and c 1-c 6alkyl; be selected from c by 0-3 1-c 8alkyl, halogen, hydroxyl ,-cooh ,-conr 18r 19,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19oxo, cyano group, c 1-c 6alkoxyl, c 1-c 6alkoxy c 1-c 6alkylidene and c 1-c 6the group of alkyl-carbonyl replaces, and wherein each alkyl/alkylidene is by 0-3 r 14replace; r 5be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl ,-c (=o) r 13and cyano group; r 6be selected from cyano group, aryl, heteroaryl ,-oxo c 1-c 6alkyl-s (=o) nr 13,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13,-n (r 23) c (=y) nr 18r 19,-c (=nr 15) nr 15,-n (r 18) c (=o) r 13,-n (r 18) c (=o)-c 3-c 10cycloalkyl ,-n (r 18) c (=o)-and 3-10 unit heterocyclylalkyl, wherein cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl are by 0-3 r 16replace; r 7be selected from c 1-c 6alkyl, halogen, hydroxyl, oxo and cyano group; r 8, r 9, r 10and r 11be selected from hydrogen, c independently of one another 1-c 8alkyl, f, trihalomethyl group, three halogenated methoxies, hydroxyl and c 1-c 6alkoxyl, wherein c 1-c 8alkyl and c 1-c 6alkoxyl is by 0-3 r 17replace; alternately, r 8and r 9with the carbon atom that links to each other with them form saturated or fractional saturation by shown in carbon atom, 2-5 other carbon atoms and 0-2 the ring that the hetero atom that is selected from nitrogen, oxygen and sulfur is formed, wherein this ring is by individual halogen, trihalomethyl group, the c of being selected from of 0-3 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene, heteroaryl c 1-c 6alkylidene, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl, aryloxy group, aryl c 1-c 6alkoxyl or heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl replaces; alternately, r 10and r 11with the carbon atom that links to each other with them form saturated or fractional saturation by shown in carbon atom, 2-5 other carbon atoms and 0-2 the ring that the hetero atom that is selected from nitrogen, oxygen and sulfur is formed, wherein this ring is by individual halogen, trihalomethyl group, the c of being selected from of 0-3 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene, heteroaryl c 1-c 6alkylidene, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl, aryloxy group, aryl c 1-c 6alkoxyl or heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl replaces; alternately, r 8and r 10with two carbon atoms that link to each other with them form saturated or fractional saturation by carbon atom shown in two, 1-4 other carbon atoms and 0-2 the ring that the hetero atom that is selected from nitrogen, oxygen and sulfur is formed, wherein this ring is by individual halogen, trihalomethyl group, the c of being selected from of 0-3 1-c 6alkyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene, heteroaryl c 1-c 6alkylidene, hydroxyl, oxo, c 1-c 6alkoxyl, aryloxy group, aryl c 1-c 6alkoxyl and heteroaryl c 1-c 6the group of alkoxyl replaces; r 12be selected from h, oh, nr 18r 19, c 3-c 10cycloalkyl, 3-10 unit heterocyclylalkyl ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13with-c (=nr 15) nr 16wherein cycloalkyl and heterocyclylalkyl are by 0-3 r 17replace; r 13be selected from oh, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8alkoxyl, c 1-c 8alkoxy c 1-c 4alkylidene, aryl, heteroaryl, aryloxy group, heteroaryloxy and nr 18r 19r 14be selected from halogen, hydroxyl, oxo and cyano group; r 15and r 16be independently selected from h, c 1-c 8alkyl, 3-10 unit cycloalkyl, halogen, oh, cyano group ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13, s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13, aryl and heteroaryl, wherein alkyl and cycloalkyl are by 0-3 r 20replace; r 17be selected from halogen, oh, oxo, nitro, cyano group ,-c (=o) r 13,-s (=o) nr 13,-s (=o) nnr 18r 19,-n (r 18) s (=o) nr 13, nr 18r 19, c 1-c 8alkyl, c 1-c 6alkoxyl and aryloxy group; r 18and r 19be independently selected from h, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8alkoxyl, aryl, heteroaryl, aryl c 1-c 6alkylidene and heteroaryl c 1-c 6alkylidene, wherein alkyl/alkylidene, aryl and heteroaryl are independently by 0-3 r 20replace; alternately, r 18and r 19with the nitrogen-atoms that links to each other with them form saturated or fractional saturation by shown in nitrogen, it is monocyclic, bicyclic or tricyclic that 4-10 carbon atom and 0-2 other hetero atom that are selected from nitrogen, oxygen ...
치환된 아미드의 약학적 사용1형 11-히드록시스테로이드 탈수소효소(11HSD1)의 활성을 조절하기 위한 치환된 아미드의 사용 및 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용이 설명된다. 또한 치환된 아미드의 신규한 분류, 치료에서 이들의 사용, 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐 아니라 약제의 제조에서 이들의 사용이 설명된다. 본 화합물은 조절제이며, 더 구체적으로는 11HSD1의 활성의 억제제이고, 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도가 바람직한 의학적 장애 범위의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태: (화학식 I) [이미지] 상기식에서: X는 CR5 및 질소로부터 선택되고; R1은 C1-C6알킬-R6으로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고; R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고; 또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로 [이미지]이고; 환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고; 환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌기는 0-3개의 R14기로 치환되고; 또 다르게는 [이미지]는 [이미지]또는 [이미지]이고 상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; [이미지]는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고; R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고; R6은 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고; R7은 C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고; R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고; 또 다르게는, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; 또 다르게는, R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5 개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; 또 다르게는, R8 및 R10은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고; R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고; R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고; R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R20으로 치환되고; R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고; R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고; 또 다르게는, R18 및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환으로 구성되고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴-카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고; R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고; R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택된다.