GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORSThe invention relates to inhibitors of glucosylceramide synthase (GCS) useful for the treatment of metabolic diseases, such as lysosomal storage diseases, either alone or in combination with enzyme replacement therapy, cystic disease and for the treatment of cancer.A compound represented by the following structural formula,or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:n is 1, 2 or 3;m is 0 or 1 ;p is 0 or 1 ;t is 0, 1 or 2;y is 1 or 2;z is 0, 1 or 2;E is S, O, NH, NOH, NN02, NCN, NR, NOR or NS02R;xHs CR1 when m is 1 or N when m is 0;X2 is O, -NH, -CH2-, S02, NH-S02;CH(Ci-C6) alkyl or -NR2 ;X3 is a direct bond, O, -NH, -CH2-, CO, - CH(Ci-C6) alkyl, S02NH, -CO-NH- or -NR3;X4 is a direct bond, CR4R5, CH2 CR4R5 or CH2 -(Ci-C6) alkyl-CR4R5;X5 is a direct bond, O, S, S02, CR4R5, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyloxy, -O- (d- C6)alkyl, (Ci-Ce)alkenyl, (Ci-C6)alkenyloxy, - R7-(C3-Cio)cycloalkyl, (C3-Cio)cycloalkyl - R7-,- R7- (C6-Ci2)aryl, (C6-Ci2)aryl - R7-, - R7- (C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)heteroaryl- R7- , - R7- (C2-C9)heterocycloalkyl, and (C2-Cci)heterocycloalkyl - R7-, wherein R7 is a direct bond, O, S, S02, CR4R5, (Ci-C6)alkyl , (Ci-C6)alkyloxy, -O- (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkenyloxy ; and further wherein when X5 is defined as - R7-(C3-Cio)cycloalkyl, (C3- Cio)cycloalkyl - R7-,- R7- (C6-Ci2)aryl, (C6-Ci2)aryl - R7-, - R7- (C2-C9)heteroaryl, (C2- Cci)heteroaryl- R7- , - R7- (C2-C9)heterocycloalkyl, and (C2-C9)heterocycloalkyl-R7-, wherein the (C3-Cio)cycloalkyl, (C6-Ci2)aryl, (C2-Cci)heteroaryl, (C2-C9)heterocycloalkyl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halo, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkylenyl, amino, (Ci-C6) alkylamino, (C- C6)dialkylamino, (Ci-Ce)alkoxy, 0(C3-C6 cycloalkyl), (C3-C6) cycloalkoxy, nitro, CN, OH, (Ci-C6)alkyloxy, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, (Ci-C6) alkylcarbonyl, (Ci-C6) C 8 9'N-CO- 8 9haloalkyl, (C2- 9)heterocycloalkyl, R°R wherein R° and R* are eachQindependently selected from the group consisting of hydrogen and (Ci-Ce)alkyl or R and R9 can be taken together with the nitrogen to which they are attached to form a (C2- Cci)heterocycloalkyl or (C2-Cci)heterocycloalkyl group optionally substituted by one to three halo groups, (Ci-Ce)alkylsulfonyl optionally substituted by one or two groups selected from (Ci-Ce)alkoxy and (C3-Cio)cycloalkyl;(Ci-Ce)alkyl substituted by one to four substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, cyano, (Ci-Ce)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-Ce)alkoxy, (C2- C9)heterocycloalkyl, (C2-C9)heteroaryl optionally substituted by (Ci-Ce)alkoxy; or (C3- Cio)cycloalkoxy optionally substituted by (Ci-Ce)alkoxy; and(Ci-Ce)alkyloxy substituted by one to four substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, cyano, (Ci-Ce)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-Ce)alkoxy, (C2- C9)heterocycloalkyl, (C2-C9)heteroaryl optionally substituted by (Ci-Ce)alkoxy; or (C3- Cio)cycloalkoxy optionally substituted by (Ci-Ce)alkoxy;R is (C6-Ci2)aryl, (C2-C9)heteroaryl, (Ci-C6)alkyl, (C2-C9)heteroaryl(Ci-C6)alkyl;R1 is H, CN, (Ci-C6)alkylcarbonyl, or (Ci-C6)alkyl;R 2' 3and RJ are each independently -H, (Ci-C6)alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, (Ci-Ce)alkyl, (C6-Ci2)aryl, (C2-C9)heteroaryl, (Ci-C6)alkyl(C6-Ci2)aryl, halo(C6-Ci2)aryl, and halo(C2-C9)heteroaryl,2 2 3 3 2 3or optionally when X is -NR and X is -NR , R and R may be taken together with the nitrogen atoms to which they are attached form a non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted by with one or more substituents selected from halogen, (Ci-Ce)alkyl, (C6- Ci2)aryl, (C2-C9)heteroaryl, (Ci-C6)alkyl(C6-Ci2)aryl, halo(C6-Ci2)aryl, and halo(C2- C9)heteroaryl;R4 and R5 are independently selected from H, (Ci-C6)alkyl, or taken together with the carbon to which they are attached to form a spiro (C3-Cio)cycloalkyl ring or spiro (C3- Cio)cycloalkoxy ring;R6 is -H, halogen, -CN, (C6-Ci2)aryl, (C6-Ci2)aryloxy, (Ci-C6)alkyloxy; (Ci-Ce)alkyl optionally substituted by one to four halo or (Ci-Ce)alkyl;A1 is (C2-C6)alkynyl; (C3-C10)cycloalkyl, (C6-C12)aryl, (C2-C9)heteroaryl, (C2- Cc>)heterocycloalkyl or benzo(C2-C9)heterocycloalkyl wherein A1 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, (Ci-Ce)alkyl optionally substituted by one to three halo; (Ci-C6)alkenyl, amino, (Ci-C6)alkylamino, (Ci- C6)dialkylamino, (Ci-Ce)alkoxy, nitro, CN, -OH, (Ci-C6)alkyloxy optionally substituted by one to three halo; (Ci-C6)alkoxycarbonyl, and (Ci-C6) alkylcarbonyl;A2 is H, (C3-Cio)cycloalkyl, (C6-Ci2)aryl, (C2-C9)heteroaryl, (C2- C9)heterocycloalkyl or benzo(C2-C9)heterocycloalkyl wherein A is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, (Ci-Ce)alkyl, (Ci- C6)alkylenyl, amino, (Ci-C6) alkylamino, (Ci-C6)dialkylamino, (Ci-Ce)alkoxy, 0(C3-C6 cycloalkyl), (C3-C6) cycloalkoxy, nitro, CN, OH, (Ci-Ce)alkyloxy, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci- C6) alkoxycarbonyl, (Ci-C6) alkylcarbonyl, (Ci-C6) haloalkyl, (C2-C9)heterocycloalkyl,R 8^ 9N-CO- wherein R 8° and R 9 are each independently selected from the group consisting8 9of hydrogen and (Ci-Ce)alkyl o...
글루코실세라마이드 합성효소 억제제 본 발명은 단독으로 또는 효소 보충 요법과 조합하여, 리소좀 저장 질환과 같은 대사 질환, 낭성 질환의 치료에, 또는 암 치료에 유용한 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 억제제에 관한 것이다. 다음 구조식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.(여기에서, n은 1, 2 또는 3이고;m은 0 또는 1이고;p는 0 또는 1이고;t 는 0, 1 또는 2이고;y는 1 또는 2이고;z는 0, 1 또는 2이고;E는 S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR 또는 NSO2R이고; m이 1일때 X1는 CR1이거나, m이 0일 때 X1는 N이고; X2는 O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6) 알킬 또는 -NR2이고;X3는 직접 결합, O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3이고; X4는 직접 결합, CR4R5, CH2 CR4R5또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5이고;X5는 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시, -R7-(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-이고, 여기서 R7은 직접 결합, O, S, SO2, CR4R5, (C1-C6)알킬 , (C1-C6)알킬옥시, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알케닐옥시이고; 그리고 추가로 X5가 -R7(C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬-R7-, -R7-(C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴-R7-, -R7-(C2-C9)헤테로시클로알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클로알킬-R7-으로 정의되는 경우, 상기 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬기는, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6) 시클로알콕시, 니트로, CN, OH, (C1-C6)알킬옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환제로 선택적으로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐; 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 및할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;R은 (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;R1은 H,CN, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 (C1-C6)알킬이고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 또는 선택적으로 X2가 -NR2이고 X3가 -NR3인 경우, R2 및 R3는 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴, 할로(C6-C12)아릴, 및 할로(C2-C9)헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 붙어있는 탄소와 함께 스피로(C3-C10)시클로알킬 고리 또는 스피로(C3-C10)시클로알콕시 고리를 형성하고;R6는 -H, 할로겐, -CN, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C1-C6)알킬옥시; 1 내지 4개의 할로 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;A1은 (C2-C6)알키닐; (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A1은 할로, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 니트로, CN, -OH, 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬옥시; (C1-C6)알콕시카보닐, 및 (C1-C6) 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; A2는 H, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬, 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이고, 여기서 A2은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬레닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, O(C3-C6 시클로알킬), (C3-C6)시클로알콕시, 니트로, CN, OH, (C1-C6)알킬옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐; 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬; 및할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬옥시를 형성할 수 있고;단, n + t + y + z의 합은 6 이하이고;단, p가 0인 경우; X2는 NH-SO2이고 X3는 NH이고;단, n이 1인 경우; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합이고; A1은 비치환 페닐, 할로페닐 또는 이소프로페닐 페닐이 아니고;단, n이 1인 경우; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 O이고; E는 O이고; X3는 NH이고; A1은 (C6-C12)아릴이고 X5는 직접 결합이고; A2는 H이고 R4는 H이고, 그리고 R5는 시클로헥실이 아니고; 단, n이 1인 경우; t는 0이고; y는 1이고; z는 1이고; X2는 NH이고; E는 O이고; X3는 CH2이고; R4 및 R5는 모두 수소이고; A2는 H이고 X5는 직접 결합이고; 그리고 A1은 비치환 페닐이 아니고; 그리고단, X3가 O, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)알킬, SO2NH, -CO-NH- 또는 -NR3인 경우; 그리고 X4가CR4R5, CH2 CR4R5또는 CH2-(C1-C6)알킬-CR4R5인 경우; A2는 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 벤조(C2-C9)헤테로시클로알킬이어야 하고, 이것은 (C2-C9)헤테로시클로알킬, R8R9N-CO-로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기서 R8 및 R9은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R8 및 R9 은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)시클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬설포닐;히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C3-C10)시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 (C1-C6)알킬;또는 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴; 또는...