AMINOPYRROLOTRIAZINES AS KINASE INHIBITORSThe disclosure relates to compounds of formula I which are useful as kinase modulators including RIPK1 modulation. The disclosure also provides methods of making and using the compounds for example intreatments related to necrosis or inflammation as well as other indications.A compound of formula i or a salt thereof,wherein:a is n or cr;r is hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy, amino, c1-3alkylamino or c1-3a dialkylamino group;r1is hydrogen, c1-3alkyl radical, c1-3alkyl halidesbase, c1-3deuterium alkyl group, c1-3alkoxy-c1-3alkyl or c2-3hydroxyalkyl, c (o) -c1-3alkyl, c (o) -c1-3a haloalkyl group;r2is hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy, amino, c1-3alkylamino or c1-3a dialkylamino group;r3is hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy, amino, c1-3alkylamino or c1-3a dialkylamino group;r4is hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy, c1-3alkoxy, amino, c1-3alkylamino or c1-3dialkylamino, tetrazolyl, c1-3alkyl-tetrazolyl;r5is composed of7) hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3haloalkoxy, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3alkoxyalkyl, aminoalkyl, c1-3alkylaminoalkyl, c1-3dialkylaminoalkyl, amino, c 1-3alkylamino radical, c1-3dialkylamino group, (c)1-3alkyl conh) -c1-3alkyl, (c)1-3alkoxy conh) -c1-3alkyl or (c)1-3alkyl so2nh)-c1-3alkyl, - (ch)2)n-nh-och3、c3-6cycloalkyl, methyl-phenyl-so2-o-; or8)oror9)wherein l is methylene, -c (r)5a)2-, amino, c1-3alkylamino, so2or o; or10)or11)oror12)-(ch2)r-phenyl, - (ch)2)r-a 4-to 10-membered heterocycle or a 4-to 10-membered heteroaryl, wherein heterocycle and heteroaryl contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from n, o and s, and wherein any of said phenyl, heterocycle or heteroaryl may be substituted with 0 to 3 halogens, c1-3alkyl or amino substitution; orr5aindependently of one another hydrogen, halogen, c1-3a haloalkyl group;r5cindependently selected from hydrogen, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3cyanoalkyl-, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3(imidazolyl) alkyl and c1-3(c1-3alkyl co) alkyl;r6is hydrogen, halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy, amino, c1-3alkylamino or c1-3a dialkylamino group;r7is composed of9)or10)or11)or12)or13)or14)or15)or16)b is absent, co, c (o) o, c (o) nr12a、so2or cr12ar12b；z is o, nh, ch2or cf2；r8aand r8beach independently selected from hydrogenhalogen, c1-3alkyl and c1-3a haloalkyl group;r8cis hydrogen or ch2-o-ch3or ch2-o-ch2-a phenyl group;r9is composed of8) phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolinyl, benzisoxazolyl, or benzothiazolyl, and each of which is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, cyano, c 1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3phenylalkyl, c1-3(phenyl) hydroxyalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy and c1-3alkyl so2(ii) a or9) thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl, and each of which is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3phenylalkyl, c1-3(phenyl) hydroxyalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy and c1-3alkyl so2-a cyclopropyl group; or10) dihydro-1h-indenyl, tetrahydro-5h-benzo [7 ]]annulene, tetrahydronaphthalene and 6, 7-dihydro-5h-cyclopenta [ b ]]pyridine, any of which is substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, cyano, c1-3alkyl radical, c1-3deuterium alkyl group, c1-3haloalkyl, c1-3phenylalkyl, c1-3(phenyl) hydroxyalkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3deuterium alkoxy group, c1-3haloalkoxy and c1-3alkyl so2(ii) a or11)c1-6alkyl radical, c1-6alkenyl radical, c1-6alkynyl, c1-6deuterium alkyl group, c1-6haloalkyl, c1-6alkoxyalkyl group, c3-6cycloalkyl or c1-6halocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogenelement, nh2、-nc(o)o-c1-6alkyl, -c (o) -c1-6alkyl, hydroxy, c 1-6alkoxy and c1-6haloalkyl, c1-6haloalkoxy, phenyl, thiazolyl, pyridyl, wherein phenyl, pyridyl and thiazolyl are optionally substituted with 0 to 2 halogen, nitro or c1-6haloalkyl substitution; or12)c0-2(c3-7cycloalkyl) alkyl, cyclohexenyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, dioxanyl, pyridonyl, or tetrahydrothiophenyl dioxide, each of which is optionally substituted with 1 to 4 groups selected from: halogen, hydroxy, c1-3alkyl and c1-3haloalkyl, c1-3alkoxy, hydroxy c1-3haloalkyl, c3-6cycloalkyl, c (o) o-c1-6alkyl and amino;13) tetrahydropyranyl, optionally substituted with 1 to 4 groups selected from: halogen, hydroxy, c1-3alkyl radical, c1-3haloalkyl, c1-2(c1-3alkoxy) alkyl, c1-4alkoxy and phenyl;14)c1-4alkylamino radical, c1-4dialkylamino, azetidinyl, pyrrolidinyl, or piperid...
키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진개시내용은 RIPK1 조정을 포함하여 키나제 조정제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 개시내용은 또한 화합물의 제조 방법, 및 예를 들어 괴사 또는 염증뿐만 아니라 다른 적응증과 관련된 치료에서의 화합물의 사용 방법을 제공한다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.[이미지]여기서A는 N 또는 CR이고;R은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 또는 C2-3 히드록시알킬, C(O)-C1-3 알킬, C(O)-C1-3 할로알킬이고;R2는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;R3은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;R4는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노, 테트라졸릴, C1-3 알킬-테트라졸릴이고;R5는 7) 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)-C1-3알킬, (C1-3 알콕시CONH)-C1-3알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)-C1-3알킬, -(CH2)n-NH-OCH3, C3-6 시클로알킬, 메틸-페닐-SO2-O-; 또는 8) [이미지]; 또는 9) [이미지] 여기서 L은 메틸렌, -C(R5a)2-, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O임; 또는 10) [이미지]; 또는 11) [이미지]; 또는 12) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r- 4 내지 10원 헤테로사이클 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있고;R5a는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 할로알킬이고;R5c는 수소, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 시아노알킬-, C1-3 히드록시알킬, C1-3 (이미다졸릴)알킬, 및 C1-3 (C1-3 알킬CO)알킬로부터 독립적으로 선택되고;R6은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;R7은 9) [이미지]; 또는 10) [이미지]; 또는 11) [이미지]; 또는 12) [이미지]; 또는 13) [이미지]; 또는 14) [이미지]; 또는 15) [이미지]; 또는 16) [이미지]이고;B는 부재하거나, 또는 CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;Z는 O, NH, CH2, 또는 CF2이고;R8a 및 R8b는 각각 수소, 할로, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R8c는 수소, 또는 CH2-O-CH3, 또는 CH2-O-CH2-페닐이고;R9는 8) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 9) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 10) 디히드로-1H-인데닐, 테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 치환되거나; 또는 11) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는 12) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나; 13) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는 14) C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이거나;또는 B 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-3 히드록시알킬, C2-4 (히드록실)할로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, 및 C1-3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;R10a 및 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;R11a 및 R11b는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R12a 및 R12b는 수소, 중수소, 메틸, 아미노, 또는 OH로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 결합하여 C3-6 시클로알킬을 형성하고;R13은 C1-3 (페닐)알킬- 또는 페닐카르보닐-이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;R14는 페닐, C1-3 (페닐)알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;R15는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 히드록시-C1-6 할로알킬, C1-3 (C3-6 시클로알킬)알킬, 페닐-C1-3 알킬, 페닐-C1-3 할로알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;R15a는 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;R16은 수소, 알킬, 또는 듀테로알킬이고;R17은 8) C1-6 (페닐)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, =O, 알콕시 및 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, NH2, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 페녹시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 9) C0-6 (시클로프로필)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, 알콕시, 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, =N-O-CH2-시클로프로필, (-OCH2C(CH3)2CH2O-), 페녹시, 및 0-3개의 F, Cl, 또는 Br로 치환된 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 10) C1-3 (페녹시)알킬이고, C1-3 (페닐아미노)알킬 또는 C1-3 ((페닐)(알킬)아미노)알킬이고, 여기서 페녹시 또는 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 11) C1-2 (페닐시클로프로필)알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕...