NOVEL INHIBITORS OF CHYMASEThe present invention is directed to a compound of Formula (I): or an enantiomer, diastereomer, polymorph or pharmaceutically acceptable salt thereof and methods for preparing said compounds and compositions, intermediates and derivatives thereof, and methods for treating inflammatory or serine protease mediated disorders. A compound of Formula (I)whereinR1 is selected from the group consisting of hydrogen and Ci^alkyl;Ring A is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, benzo fused heterocyclyl, cycloalkyl and benzo fused cycloalkyl;R2 is one, two or three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, -OCH2-C2-6alkenyl, C1-6alkylthio, -OCF3, -NH2, -NH(Ci-6)alkyl, -N(Ci-6)dialkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy and nitro, wherein, R2 is optionally oxo when Ring A is heteroaryl or benzo fused heterocyclyl, wherein any aryl-containing substituent of R2 is optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of C-i-βalkyl, Ci-βalkoxy, C2-6alkenyl, C1-6alkylthio, -NH2, -NH(Ci-6)alkyl, -N(C1-6)dialkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy and nitro, and wherein any of the foregoing Ci-6alkyl, C2-6alkenyl or d-β alkoxy containing substituents of R2 are optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting Of -NR11R12, aryl, heteroaryl, one, two or three halogen atoms and hydroxy; R11 and R12 are independently hydrogen; d-6 alkyl optionally substituted with hydroxy, aryl, -C(=O)Ci-4alkoxy, Or -NR15R16; or aryl;R15 and R16 are substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6alkyl and aryl; optionally, R15 and R16 are each taken together with the atoms to which they are attached to form a ring of five to seven members;R3 is one, two or three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci.6alkoxy, C1-6alkylthio, -OCF3, -OCH2(C2-6)alkenyl, -NH2, -NH(Ci-β)alkyl, -N(Ci.6)dialkyl, -NHC(O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcycloalkyl,-C(=O)N(C1-6alkyl)cycloalkyl, -C(=O)NHCy, -C(=O)Cy, -OC(=O)C1-6alkyl, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)Oaryl, -C(=O)Oheteroaryl, -CO2H, ureido, halogen, hydroxy, nitro, cyano, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy and aryloxy, wherein any of the foregoing Ci-6alkyl or Ci-6 alkoxy containing substituents of R3 are optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting Of -NR21R22, -NH(cycloalkyl),-N(C1-6alkyl)(cycloalkyl), -NHCy, aryl, heteroaryl, hydroxy, halogen, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)C1-4alkoxy, and -C(=O)Cy; wherein any of the foregoing C2-6alkenyl and C2-6alkynyl containing substituents of R3 are optionally substituted with aryl or -C(=O)NR27R28, and wherein the aryl, heteroaryl and cycloalkyl substituents of R3 are optionally substituted with one, two or to three substituents independently selected from R14;R14 is independently hydrogen, Chalky!, Ci-6alkoxy, C2-6alkenyl,C1-6alkylthio, -NH2, -NH(Ci-6)alkyl, -N(Ci-6)dialkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, or nitro; wherein each of the Chalky!- or C-i-6alkoxy-containing substituents of R14 is optionally substituted on a terminal carbon atom with a substituent selected from -NR29R30, aryl, heteroaryl, one, two or three halogen atoms, or hydroxy;R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 and R26 are substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, C-I-6 alkyl, and aryl, wherein Ci-6alkyl and aryl are each optionally substituted with hydroxy, aryl, aryloxy, -C(=O)-aryl, -C(=O)C1-4alkoxy, NH2, -NH^Lealkyl), or -N(C1-6)dialkyl; optionally, R17 and R18, R19 and R20, R21 and R22, R23 and R24, or R25 and R26 are each taken together with the atoms to which they are attached to form a ring of five to seven members;R27 and R28 are independently hydrogen; Ci-6 alkyl optionally substituted with hydroxy, aryl, -C(=O)C1-4alkoxy, NH2, -NH(C1-6alkyl), or -N(Ci-6)dialkyl; or aryl; optionally, R27and R28 are each taken together with the atoms to which they are attached to form a ring of five to seven members;R29 and R30 are independently hydrogen, Ci-6alkyl or aryl, wherein Ci-6alkyl is optionally substituted with hydroxy, aryl, -C(=O)Ci-4alkoxy, NH2, -NH(C1-6alkyl), or -N(C1-6)dialkyl, and, optionally, R29and R30 are each taken together with the atoms to which they are attached to form a ring of five to seven members;Cy is a heterocyclyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of oxo, Ci-6alkyl, -Ci.6alkylC(=O)Ci-6alkyl, -C1-6alkylC(=O)C1-6alkoxy, -d-ealkyl-aryl, -C1-6alkylC(=O)aryl, -C(=O)(C1-6)alkyl, -C(=O)(Ci-6)alkoxy, -C(=O)aryl, -SO2aryl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein the aryl portion of any aryl-containing substituent of Cy is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of Chalky!, Ci.6alkoxy, Ci.6alkylthio, halogen, hydroxy, NH2, -NH(Ci-6alkyl), and -N(Ci-6)dialkyl, and wherein heterocyclyl is optionally substituted with aryl, one, two or three halogen atoms, or one, two or three oxo substituents; and heterocyclyl is optionally spiro-fused to said ...
신규 키마제 저해제본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성체, 부분입체이성체, 다형체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 이들 화합물, 그의 조성물, 중간체 및 유도체의 제조방법, 및 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환의 치료방법에 관한 것이다: 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성체, 부분입체이성체, 다형체 또는 약제학적으로 허용되는 염:  상기 식에서, R1은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 환 A는 아릴, 헤테로아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 벤조 융합된 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며; R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -OCH2-C2-6알케닐, C1-6알킬티오, -OCF3, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이고, 여기에서, 환 A가 헤테로아릴 또는 벤조 융합된 헤테로사이클릴인 경우 R2는 임의로 옥소이며, R2의 임의의 아릴-포함 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C1-6알킬티오, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되고, R2의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C1-6알콕시 포함 치환체중 임의의 것은 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되며; R11 및 R12는 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시 또는 -NR15R16에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 또는 아릴이고; R15 및 R16은 수소, C1-6알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체이고; 임의로, R15 및 R16은 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5- 내지 7-원 환을 형성하며; R3은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, -OCF3, -OCH2(C2-6)알케닐, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1-6알킬)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)C1-4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH사이클로알킬, -C(=O)N(C1-6알킬)사이클로알킬, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(C1-6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)C1-6알킬, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -CO2H, 우레이도, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시 및 아릴옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이고, 여기에서, R3의 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 포함 치환체중 임의의 것은 -NR21R22, -NH(사이클로알킬), -N(C1-6알킬)(사이클로알킬), -NHCy, -N(C1-6알킬)Cy, -NHC(O)-C1-6알킬-C1-6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)C1-4알콕시 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, R3의 상기 C2-6알케닐 및 C2-6알키닐 포함 치환체중 임의의 것은 아릴 또는 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되고, R3의 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 치환체는 R14 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며; R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C1-6알킬티오, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시 또는 니트로이고; 여기에서, R14의 각 C1-6알킬- 또는 C1-6알콕시-포함 치환체는 말단 탄소 원자가 -NR29R30, 아릴, 헤테로아릴, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시중에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되며; R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 수소, C1-6알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체이고, 여기에서, C1-6알킬 및 아릴은 각각 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, -NH(C1-6알킬) 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환되고; 임의로, R17 및 R18, R19 및 R20, R21 및 R22, R23 및 R24, 또는 R25 및 R26은 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5- 내지 7-원 환을 형성하며; R27 및 R28은 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, -NH(C1-6알킬) 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 또는 아릴이고; 임의로, R27 및 R28은 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5- 내지 7-원 환을 형성하고; R29 및 R30은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이며, 여기에서, C1-6알킬은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, -NH(C1-6알킬) 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환되고; 임의로, R29 및 R30은 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5- 내지 7-원 환을 형성하며; Cy는 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬C(=O)C1-6알킬, -C1-6알킬C(=O)C1-6알콕시, -C1-6알킬아릴, -C1-6알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알콕시, -C(=O)아릴, -SO2아릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기에서, Cy의 임의의 아릴-포함 치환체중 아릴 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 하이드록시, NH2, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6)디알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 헤테로사이클릴은 아릴, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체에 의해 임의로 치환되고; 헤테로사이클릴은 임의로 상기 Cy에 스피로-융합되며; n은 0 또는 1이고; W는 O 또는 S이며; X는 수소 또는 C1-3알킬이고; Y는 -OSO2NH2 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; SO3H, CO2H, 헤테로아릴, -OC(=O)NH2 및 P(=O)OR5R6로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되나, 단 Y가 CO2H인 경우, 환 A는 바이사이클릭 환 시스템이어야 하며; R5는 수소, C1-6알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서, C1-6알킬은 NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 1,3-디옥솔란-2-일, C1-6알킬카보닐옥시-, C1-6알콕시카보닐옥시-, C1-6알킬카보닐티오-, (C1-6)알킬아미노카보닐-, 디(C1-6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되며, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시 또는 니트로에 의해 임의로 치환되고, 임의로, R6이 C1-8알콕시인 경우, R5 및 R6은 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5 내지 8 원 모노사이클릭 환을 형성하며; R6은 C1-8알킬, C1-8알콕시, C2-8알케닐, 헤테로아릴, 아릴 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 C2-8알케닐은 C1-6알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, C1-6알킬카보닐옥시-, C1-6알킬카보닐티오-, C1-6알콕시카보닐옥시-, (C1-6)알킬아미노카보닐-, 디(C1-6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되며, R6이 C1-8알킬인 경우, 이 C1-8알킬은 3개 이하의 염소 원자 또는 7개 이하의 불소 원자중에서 선택된 할로겐에 의해 임의로 치환되고, R6의 헤테로아릴 및 아릴 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C1-6알킬티오, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되며; R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, 하이드록시, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -CO2H, 옥소 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체이고, 여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C1-6알콕시는 각각 -NR33R34, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되며, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C1-6알킬티오, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되고; R31, R32, R33 및 R34는 수소, C1-6알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 치환체이며, 여기에서, C1-6알킬은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, -NH(C1-6알킬) 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환되고; 임의로, R31 및 R32 또는 R33 및 R34는 각각 이들이 결합된 원자와 함께, 5- 내지 7-원 환을 형성한다.