MTOR selective kinase inhibitorsThe 4-urea-phenyl substituted 6-morpholin-4-yl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives are potent and selective inhibitors of mTOR kinase and are useful in treating disorders related to abnormal mTOR activities such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, ocular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders.The compound of a formula ii:or its salt; or the salt of its prodrug or prodrug; or its hydrate, solvate or polymorphic form; wherein x is n or cr '; r l, r 2, r 3, r 5and r ' is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocycle independently, separately randomly by z 1, z 2and z 3replace; each r 4be alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle independently, separately randomly by z 1, z 2and z 3replace; r wherein 2and r 5can distinguish separately attached one or more atoms with it separately and form ring or heterocycle structure; z 1, z 2and z 3be independently of one another: (1) hydrogen or z 6, z wherein 6be (i) alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl; (ii) by one or more groups (i) that are selected from following group replacement: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl; or the group (i) that (iii) is replaced by one or more following radicals (2) to (13) or (ii); (2)-oh or-oz 16(3)-sh or-sz 16(4)-c (o) 2h, c (o) qz 16,-c (o) nz 17z 18,-c (o) c (o) nz 17z 18or-o-c (o) qz 16, wherein q is 1 or 2; (5)-so 3h ,-s (o) qz 16or-s (o) qnz 17z 18(6) halogen;(7) cyano group;(8) nitro;(9)-z 4-nz 17z 18； (10)-z 4-n(z 18)-z 5-nz 19z 20； (11) oxo;(12)-o-c(o)-z 16; (13)(13)-p(o)(oz 17)(oz 18)or-o-p(o)(oz 17)(oz 18); (14) z 1, z 2and z 3in any two can be alkylidene group, alkenylene, aryl, heteroaryl or heterocycle together, it forms the saturated or unsaturated ring of 3-to 8-unit with their attached a plurality of atoms; z 4and z 5be independently of one another: (1) singly-bound;(2)–z 11-s(o) q-z 12-； (3)–z 11-c(o)-z 12-； (4)–z 11-o-z 12-; (5)–z 11-s-z 12-; (6)-z 11-o-c (o)-z 12-; or (7)-z 11-c(o)-o-z 12; z 11and z 12be independently of one another: (1) singly-bound;(2) alkylidene group;(3) alkenylene; or(4) alkynylene;each z 16be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently, it is randomly replaced by one or more following radicals separately: (1) hydrogen;(2) – oh or oz 21(3)-sh or-sz 21-c (o) 2h, c (o) qz 21,-c (o) nz 17z 18,-c (o) c (o) nz 17z 18or-o-c (o) qz 21, wherein q is 1 or 2; (5)-so 3h ,-s (o) qz 21, or-s (o) qnz 17z 18; (6) halogen;(7) cyano group;(8) nitro;(9)-z 4-nz 17z 18; (10)-z 4-n(z 18)-z 5-nz 19z 20; (11) oxo;(12)-o-c(o)-z 21; (13)-p (o) (oz 17) (oz 18) or-o-p (o) (oz 17) (oz 18); (14) alkyl; each z 17be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently; each z 18be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently; each z 19be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently; each z 20be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently; each z 21be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkaryl, cycloalkaryl, heterocycle or heterocyclylalkyl independently; each z 22be independently, (1) hydrogen;(2)-oh or-oz 21; (3)-sh or-sz 21; (4)-c (o) 2h, c (o) qz 21,-c (o) nz 21z 21,-c (o) c (o) nz 21z 21or-o-c (o) qz 21, wherein q is 1 or 2; (5)-so 3h ,-s (o) qz 21, or-s (o) qnz 21z 21; (6) halogen;(7) cyano group;(8) nitro;(9)-z 4-nz 21z 21； (10)-z 4-n(z 21)-z 5-nz 21z 21； (11) oxo;(12)-o-c(o)-z 21; (13)-p (o) (oz 17) (oz 18) or-o-p (o) (oz 17) (oz 18); z wherein 17, z 18, z 19or z 20can be by 1,2 or 3 z independently 22replace; z wherein 17and z 18, or z 19and z 20can be unsubstituted or by 1,2 or 3 z independently with their attached nitrogen-atoms 22the heterocycle that replaces; and z wherein 18, z 19or z 20in any two with their attached a plurality of nitrogen-atoms can be the saturated or unsaturated list of 3-to 12-unit-, two-or three-heterocycle, it is unsubstituted or by 1,2 or 3 z independently 22replace.
ＭＴＯＲ 선택적 키나아제 억제제4-우레아-페닐 치환된 6-모르폴린-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체는 mTOR 키나아제의 효능있는 선택적 억제제이며, 종양, 면역 장애, 심혈관 질환, 안 질환, 바이러스 감염, 염증, 신진대사/내분비 장애 및 신경계 장애와 같은 비정상 mTOR 활성들과 관련된 장애를 치료하는에 유용하다.화학식 II의 화합물, 그의 염, 전구약물, 전구약물의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체:[이미지]II(식에서 X는 N 또는 CR'이고 R1, R2, R3, R5 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로이고, 각각 선택적으로 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되고; 각 R4는 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로이며, 각각 선택적으로 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되고; 각 R2 및 R5는 각각 부착된 원자(들)와 함께 사이클로 또는 헤테로사이클로 구조를 형성하며;Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로:(1) 수소, 또는 Z6, 여기서 Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬; (ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 기(i); 또는 (iii) 이하 기(2) 내지 (13) 중 하나 이상으로 치환되는 기(i) 또는 (ii);(2) -OH 또는 -OZ16;(3) -SH 또는 -SZ16;(4) -C(O)2H, C(O)qZ16, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18, 또는 -O-C(O)qZ16, (이때 q는 1 또는 2);(5) -SO3H, -S(O)qZ16, 또는 -S(O)qNZ17Z18;(6) 할로;(7) 시아노;(8) 니트로;(9) -Z4-NZ17Z18;(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;(11) 옥소;(12) -O-C(O)-Z16; (13) -P(0)(OZ17)(OZ18) 또는 -0-P(0)(OZ17)(OZ18);(14) Z1, Z2, 및 Z3 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로일 수 있고,Z4 및 Z5는 각각 독립적으로(1) 단일 결합; (2) -Z11-S(0)q-Z12-; (3) -Z11-C(0)-Z12-; (4) -Z11-0-Z12-; (5) -Z11-S-Z12-;(6) -Z11-0-C(0)-Z12-; 또는(7) -Z11-C(0)-0-Z12이고,Z11 및 Z12는 각각 독립적으로(1) 단일 결합;(2) 알킬렌;(3) 알케닐렌; 또는(4) 알키닐렌이고,각 Z16은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이며, 각각은 선택적으로 하기 기들 중 하나 이상으로 치환되고,(1) 수소;(2) -OH 또는 -OZ21;(3) -SH 또는 -SZ21;(4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18, 또는 -O-C(O)qZ21 (이때, q는 1 또는 2);(5) -SO3H, -S(O)qZ21, 또는 -S(O)qNZ17Z18;(6) 할로;(7) 시아노;(8) 니트로;(9) -Z4-NZ17Z18;(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;(11) 옥소;(12) -O-C(O)-Z21; (13) -P(0)(OZ17)(OZ18) 또는 -0-P(0)(OZ17)(OZ18);(14) 알킬각 Z17은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이고;각 Z18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이고;각 Z19는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이고;각 Z20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이고;각 Z21은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로사이클로알킬이고;각 Z22는 독립적으로(1) 수소;(2) -OH 또는 -OZ21;(3) -SH 또는 -SZ21;(4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ21Z21, -C(O)C(O)NZ21Z21, 또는 -O-C(O)qZ21 (이때, q는 1 또는 2임);(5) -SO3H, -S(O)qZ21, 또는 -S(O)qNZ21Z21;(6) 할로;(7) 시아노;(8) 니트로;(9) -Z4-NZ21Z21;(10) -Z4-N(Z21) -Z5-NZ21Z21;(11) 옥소; (12) -O-C(O)-Z21;(13) -P(0)(OZ17)(OZ18) 또는 -0-P(0)(OZ17)(OZ18);이때, Z17, Z18, Z19 또는 Z20은 1, 2, 또는 3개의 독립적인 Z22로 치환될 수 있고;Z17 및 Z18, 또는 Z19 및 Z20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 Z22로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일 수 있고;Z18, Z19 또는 Z20 중 임의의 2개는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 Z22로 비치환 또는 치환된 3- 내지 12-원 포화 또는 불포화 모노-, 바이-, 또는 트리-헤테로사이클 고리임).