INHIBITORS OF RAS ONCOPROTEIN, METHODS OF MAKING AND METHODS OF USE THEREOFA compound for use in treating a disease associated with activating mutations in RAS, or for use in treating a disease treatable by a reduction in RAS activity, is selected from a compound of Formula(I), salts and esters thereof. The compounds are particularly useful in treating cancer.1.A compound selected from the group consisting of compounds of formula (I) and salts and esters thereof, for use in the treatment of a disease associated with an activating mutation in the RAS, or for use in the treatment of a disease treatable by decreasing RAS activity,wherein the content of the first and second substances,R1is a monovalent H, carboxyl, nitro, sulfo, halogen, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, - (C)1-C3) Alkyl-aryl, - (C)1-C3) Alkyl-cycloalkyl, - (C)1-C3) Alkyl-heterocyclyl, - (C)1-C3) Alkyl-heteroaryl, C1-C8Alkyl radical, C2-C8Alkenyl radical, C2-C8Alkynyl, or C1-C7Alkoxy, optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C5Alkyl radical, C1-C4Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;X1is divalent- (NH) -, - (CH)2)-，-(NHCH2)-，-(CH2NH)-，-(C2H4)-，-(C2H2)-，-(C2)-，-O-，-O-(CH2)-，-(CH2)-O-，-S-，-S-(CH2) -, or- (CH)2) -S-, optionally substituted by halogen, hydroxy, -RXCarbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;RXis C1-C8Alkyl radical, C2-C8Alkenyl radical, C2-C8Alkynyl or C1-C7Alkoxy, optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C4Alkyl radical, C2-C4Alkenyl radical, C2-C4Alkynyl, C1-C4Alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;R2is aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, - (C)1-C3) Alkyl-aryl, - (C)1-C3) Alkyl-cycloalkyl, - (C)1-C3) Alkyl-heterocyclyl or- (C)1-C3) Alkyl-heteroaryl, optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C16Alkyl radical, C2-C16Alkenyl radical, C2-C16Alkynyl, C1-C15Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Sulfo group, -SO2-R3、-(C＝O)-R3or-O-R3Substitution;R3is-NRaRbAryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, C1-C7Alkyl radical, C2-C7Alkenyl radical, C2-C7Alkynyl, or C1-C6Alkoxy, optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C5Alkyl radical, C1-C4Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;Rais monovalent H, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, C1-C7Alkyl radical, C2-C7Alkenyl radical, C2-C7Alkynyl, or C1-C6Alkoxy radical, anIs selected from halogen, hydroxy, C1-C5Alkyl radical, C1-C4Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution; andRbis monovalent H, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, C1-C7Alkyl radical, C2-C7Alkenyl radical, C2-C7Alkynyl, or C1-C6Alkoxy, where H, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, C1-C7Alkyl radical, C2-C7Alkenyl radical, C2-C7Alkynyl or C1-C6Alkoxy being optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C5Alkyl radical, C1-C4Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;wherein the content of the first and second substances,if R is2Selected from the group consisting of carbinol, carboxyl, amino, C1-C16Alkyl radical, C2-C16Alkenyl radical, C2-C16Alkynyl, C1-C15Substituents of alkoxy, each substituent being independently and optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-C4Alkyl radical, C2-C4Alkenyl radical, C2-C4Alkynyl, C1-C4Alkoxy, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, -NH (C)1-C4Alkyl group), -N (C)1-C4Alkyl) (C1-C4Alkyl), carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Sulfo or-RcSubstitution; andfor each choice, RcMay be the same or different and may be-CO-OCH3、-CO-NRfRg、-SO2-NRfRg、-NRfRg、-NH-CO-CH3、-NH-CO-NRfRg、-NH-CO-OCH3Aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, 5-7 membered monocyclic heterocyclyl, 5-7 membered monocyclic heteroaryl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, furyl (furazanyl), pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, or pyrazolinyl, optionally substituted with halo, hydroxy, C1-C4Alkyl radical, C2-C4Alkenyl radical, C2-C4Alkynyl, C1-C4Alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, carbinol, carboxyl, nitro, cyano, amino, carbamoyl, ethynyl, -CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3Or sulfo-substitution;for each choice, RfMay be the same or different and may be H or C1-C4An alkyl group; andfor each choice, RgMay be the same or different and may be H or C1-C4An alkyl group.
RAS 온코프로테인의 억제제, 이의 제조방법 및 이용방법RAS 내 돌연변이를 활성화시키는 것과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한, 또는 RAS 활성의 감소에 의해 치료가능한 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 및 에스테르로부터 선택된 것이다: [화학식 (I)][이미지]. 상기 화합물은 특히 암의 치료에 유용하다. RAS 내 돌연변이를 활성화시키는 것과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한, 또는 RAS 활성의 감소에 의해 치료가능한 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 및 에스테르로부터 선택된 것이고: [화학식 (I)][이미지]이때 상기 화학식 (I)에서 R1은 1가의(monovalent) H, 카복시, 니트로, 설포(sulfo), 할로겐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -(C1-C3)알킬-아릴, -(C1-C3)알킬-사이클로알킬, -(C1-C3)알킬-헤테로사이클릴, -(C1-C3)알킬-헤테로아릴, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C7 알콕시이되, 이들 1가의 기들은 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시, 메탄올리(methanoly), 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐 (ethynyl), -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고; X1은 2가의(bivalent) -(NH)-, -(CH2)-, -(NHCH2)-, -(CH2NH)-, -(C2H4)-, -(C2H2)-, -(C2)-, -O-, -O-(CH2)-, -(CH2)-O-, -S-, -S-(CH2)-, 또는 -(CH2)-S-이되, 이들 2가의 기들은 할로겐, 하이드록시, -Rx, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고; Rx은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C7 알콕시 그룹이되, 이들 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고; R2은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -(C1-C3)알킬-아릴, -(C1-C3)알킬-사이클로알킬, -(C1-C3)알킬-헤테로사이클릴, 또는 -(C1-C3)알킬-헤테로아릴 그룹이되, 이들 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C16 알킬, C2-C16 알케닐, C2-C16 알키닐, C1-C15 알콕시, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 설포, -SO2-R3, -(C=O)-R3, 또는 -O-R3로 임의로 치환되고; R3은 -NRaRb, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시 그룹이되, 이들 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고;Ra은 1가의 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이되, 이들 1가의 기들은 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고; Rb은 1가의 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이고, 이때 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시는 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고; 이때 R2가 메탄올리, 카복시, 아미노, C1-C16 알킬, C2-C16 알케닐, C2-C16 알키닐, 및 C1-C15 알콕시로부터 선택된 치환체들을 포함하는 경우, 각각의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 설포, 또는 -Rc로 독립적으로 그리고 임의로 치환될 수 있고; Rc는 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, -CO-OCH3, -CO-NRfRg, -SO2-NRfRg, -NRfRg, -NH-CO-CH3, -NH-CO-NRfRg, -NH-CO-OCH3, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 5-7 원(membered) 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 테트라졸릴(tetrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 티에닐(thienyl), 퓨릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 퓨라자닐(furazanyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 또는 피라졸리닐(pyrazolinyl) 그룹이되, 이들 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 메탄올리, 카복시, 니트로, 시아노, 아미노, 카바모일, 에티닐, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3, 또는 설포로 임의로 치환되고;Rf는 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고; Rg는 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, H 또는 C1-C4 알킬일 수 있는 것인, 화합물. 