RIFAMYCIN ANALOGS AND USES THEREOFThe present invention features rifamycin analogs that can be used as therapeutics for treating or preventing a variety of microbial infections. In one form, the analogs are acetylated at the 25-position, as is rifamycin. In another form, the analogs are deacetylated at the 25-position. In yet other forms, benzoxazinorifamycin, benzthiazinorifamycin, and benzdiazinorifamycin analogs are derivatized at various positions of the benzene ring, including 3’-hydroxy analogs, 4’-and/or 6’ halo and/or alkoxy analogs, and various 5’ substituents that incorporate a cyclic amine moiety.A compound having the formula: (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein (a) A is H, OH, O-(C1-6 alkyl), O-(C1-4 alkaryl), O-(C6-12 aryl), O-(C1-9 heteroaryl), or O-(C1- alkheteroaryl); W is O, S, or NR1, wherein R1 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, or C1-4 alkheteroaryl; X is H or COR2, wherein R2 is C1-6 alkyl, which can be substituted with 1-5 OH groups, O-(C3-7 alkyl), which can be substituted with 1-4 OH groups, C6-12 aryl, C1- alkaryl, C1-9 heteroaryl, or C1-4 alkheteroaryl, wherein each alkyl carbon is bonded to to no more than one oxygen atom; Y is H, Hal, or ORY3, wherein RY3 is C1-6 alkyl, C6-12 aryl, C1-4 alkaryl,C1-9 heteroaryl, or C1-4 alkheteroaryl ZZ iiss HH,, HHaall,, oorr OORRZZ33,, wwhheerreeiinn RZ3 is C1-6 alkyl, C6-12 aryl, C1-4 alkaryl,C1-9 heteroaryl, or C1- alkheteroaryl; and RR44 hhaass tthhee f formula: wherein, when each of m and n is 1 : each of R5 and R6 is H, or R5 and R6 together are =O; R7 and R10 together form a single bond or a C1-3 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), R7 and R12 together form a single bond or a C1-2 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), R7 and R14 together form a single bond or a linkage, or R7 and R16 together form a single bond or a linkage, wherein R23 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, COR24b, CO2R24a, CONR24aR24b, CSR24b, COSR24a, CSOR24a, CSNR24aR24b, SO2R24a, or SO2NR24aR24b, wherein R24a is C1-6 alkyl, C6-i2 aryl, C1- alkaryl, C1-9 heteroaryl, or C1- alkheteroaryl, R24b is H, C1-6 alkyl, C6-12 aryl, C1-4 alkaryl, C1-9 heteroaryl, or C1-4 alkheteroaryl, or R24a and R24b together form a C2-6 linkage, optionally containing a non- vicinal O; R8 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, R8 and R12 together form a single bond, or R8 and R9 together are =O or =N-O R18, wherein R18 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, or C1-4 alkheteroaryl; R9 is H, C1-6 alkyl, C1- alkaryl, C1- alkheteroaryl, or R9 and R8 together are =O or =N-O R18, wherein R18 is as previously defined; R10 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, R10 and R7 together form a single bond or a C1-3 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), R10 and R11 together are =O, R10 and R16 together form a C1-2 alkyl linkage, which optionally contains a non- vicinal O, S, or N(R23), or R10 and R17 together form a C1-3 alkyl linkage, which optionally contains a non- vicinal O, S, or N(R23), wherein R23 is as previously defined; R11 is H, or R11 and R10 together are =O; R12 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, R12 and R7 together form a single bond or a C1-2 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), R12 and R8 together form a single bond, or R12 and R16 together form a C2-4 alkyl linkage, which optionally contains a non- vicinal O, S, or N(R23), wherein R23 is as previously defined; R13 is H, C1-6 alkyl, Cι-4 alkaryl, or Cι-4 alkheteroaryl; R14 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, or R14 and R7 together form a single bond or a linkage; R15 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, or C1-4 alkheteroaryl; R16 is H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C6-12 aryl, C1-9 heteroaryl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, R16 and R7 together form a bond or a alkyl linkage, R16 and R12 together form a C2-4 alkyl linkage, which optionally contains a non- vicinal O, S, or N(R23), or R16 and R10 together form a C1-2 alkyl linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), wherein R23 is as previously defined; and R17 is H, Cι_6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, or SO2NHR19, wherein R19 is Cι-6 alkyl, C6-12 aryl, C1-4 alkaryl, C1-9 heteroaryl, or C1-4 alkheteroaryl, or R17 and R10 together form a Cι_3 alkyl linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R ), wherein R is as previously defined, and when m is 0 and n is 1 : R7 and R10 together form a single bond or a C1-4 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R ), R and R together form a single bond or a C1-3 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), or R7 and R14 together form a single bond or a Cι-2 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), wherein R23 is as previously defined; ea ach of R* and R9 is H; R10 is H or R10 and R7 together form a single bond or a C1- linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), wherein R23 is as previously defined; R11 is H; R12 is H, Cι-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, R12 and R7 together form a single bond or a C1-3 linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23), R12 and R13 together form a -CH2CH2- linkage, or R12 and R16 together form a C2-4 alkyl linkage, which optionally contains a non-vicinal O, S, or N(R23) , wherein R23 is as previously defined; R13 is H, C1-6 alkyl, C1-4 alkaryl, C1-4 alkheteroaryl, or R13 and R12 together form a -CH2CH2- linkage; R14 is H...
리파마이신 유사체 및 그의 용도본 발명은 다양한 미생물 감염을 치료 및 예방할 수 있는 치료제로 사용가능한 리파마이신 유사체 (rifamycin analogs)에 관한 것이다. 하나의 형태에서, 본 발명의 유사체는 25-위치가 아실화된 리파마이신이다. 다른 형태의 유사체는 25-위치에서 탈아실화된 것이다. 또 다른 형태에서, 벤즈옥사지노리파마이신, 벤즈티아지노리파마이신, 및 벤즈디아지노리파마이신 유사체들은 3'-히드록시 유사체, 4' 및/또는 6' 할로(halo) 및/또는 알콕시 유사체 및 시클릭 아민 부분을 도입하는 다양한 5'치환체들을 포함하는 벤젠 고리의 다양한 위치에서 유도된다. 아래 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로서:  여기서 (a) A는 H, OH, O-(C1-6 알킬), O-(C1-4 알크아릴), O-(C6-12 아릴), O-(C1-9 헤테로아릴), 또는 O-(C1-4 알크헤테로아릴)이고; W는 O, S, 또는 NR1이고, 여기서 R1은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며; X는 H 또는 COR2 이고, 여기서 R2는 1 내지 5개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 1 내지 4개의 히드록실기로 치환될 수 있는 O-(C3-7 알킬), C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며, 여기서 각 알킬 탄소는 하나의 산소에 결합되고; Y는 H, Hal, 또는 ORY3 이고, 여기서 RY3는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며; Z는 H, Hal, 또는 ORZ3 이고, 여기서 RZ3는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며; 및 R4는 아래 화학식을 갖고: , 여기서, 각각의 m 및 n이 1일 때: 각각의 R5 및 R6은 H이거나, R5 및 R6은 함께 =O이고; R7 및 R10은 함께 단일 결합 또는 C1-3 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접(non-vicinal) O, S 또는 N(R23)을 포함하며, R7 및 R12는 함께 단일 결합 또는 C1-2 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, R7 및 R14은 함께 단일 결합 또는 C1 결합을 형성하거나, R7 및 R16은 함께 단일 결합 또는 C1 결합을 형성하고, 여기서 R23는 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴, COR24b, CO2R24a, CONR24aR24b, CSR24b, COSR24a, CSOR24a, CSNR24aR24b, SO2R24a, 또는 SO2NR24aR24b이고, 여기서 R24a는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며, R24b는 H, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이거나, R24a 및 R24b는 함께, 선택적으로 비인접 산소를 포함하는 C2-6 결합을 형성하고; R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이고, R8 및 R12는 함께 단일 결합을 형성하거나, R8 및 R9은 함께 =O 또는 =N-OR18이고, 여기서 R18은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며; R9은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이거나, R9 및 R8은 함께 =O 또는 =N-OR18이고, 여기서 R18은 앞에서 정의된 바와 같으며; R10은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이고, R10 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1-3 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, R10 및 R11은 함께 =O이고, R10 및 R16은 함께 C1-2 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하거나, R10 및 R17은 함께 C1-3 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; R11은 H이거나, R11 및 R10은 함께 =O이고; R12는 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이고, R12 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1-2 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, R12 및 R8은 함께 단일 결합을 형성하거나, R12 및 R16은 함께 C2-4 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; R13은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이고; R14은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이거나, R14 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1 결합을 형성하고; R15은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이고; R16은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이고, R16 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1 알킬 결합을 형성하고, R16 및 R12는 함께 C2-4 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하거나, R16 및 R10은 함께 C1-2 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; 및 R17은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, 또는 SO2NHR19이고, 여기서 R19은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이거나, R17 및 R10은 함께 C1-3 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고, 및 m이 0이고 n이 1일 때: R7 및 R10은 함께 단일 결합 또는 C1-4 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, R7 및 R12는 함께 단일 결합 또는 C1-3 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하거나, R7 및 R14은 함께 단일 결합 또는 C1-2 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; 각각의 R8 및 R9은 H이고; R10은 H이거나, R10 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1-4 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; R11은 H이고; R12는 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이고, R12 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1-3 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, R12 및 R13은 함께 -CH2CH2- 결합을 형성하거나, R12 및 R16은 함께 C2-4 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; R13은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이거나, R13 및 R12 은 함께 -CH2CH2- 결합을 형성하고; R14은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이거나, R14 및 R7은 함께 단일 결합 또는 C1-2 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, 또는 SO2NHR24이고, 여기서 R24는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며; R15은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이고; R16은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴이거나, R16 및 R12는 함께 C2-4 알킬 결합을 형성하고, 이것은 선택적으로 비인접 O, S, 또는 N(R23)을 포함하며, 여기서 R23는 앞에서 정의된 바와 같고; 및 R17은 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, 또는 SO2NHR19이고, 여기서 R19은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며, 또는 (b) A는 OH이고; X는 H이며; W, Y, 및 Z는 상기에서와 같이 정의되고; 및 R4는 다음으로 구성되는 군에서 선택되고:  여기서 R21은 H, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이고, R20는 H, C1-6 알킬, C1-4 알크아릴, C1-4 알크헤테로아릴, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, 또는 SO2NHR19이고, 여기서 R19은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며, 또는 (c) A는 OH이고; X는 COCH3이며; W, Y, 및 Z는 상기에서와 같이 정의되고; 및 R4는 다음으로 구성되는 군에서 선택되고:  , 여기서 R21은 H, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 알크아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이고, R20는 H, C1-6 알킬, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, 또는 SO2NHR19이고, 여기서 R19은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C1-4 알크아릴, C1-9 헤테로아릴, 또는 C1-4 알크헤테로아릴이며, 또는 (d) A는 H 또는 OH이고; X는 H 또는 COCH3이며; W, Y, 및 Z는 상기에서와 같이 정의되고; 및 R4는 Y 및 Z 중의 어느 하나 또는 양...