Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligandsThe present invention relates to novel thyroid receptor ligands and, more particularly, relates to malonamic acids and derivatives thereof of Formula (I), which are useful in the treatment of obesity, overweight condition, hyperlipidemia, glaucoma, cardiac arrhythmias, skin disorders, thyroid disease, hypothyroidism, thyroid cancer and related disorders and diseases such as diabetes mellitus, atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease, congestive heart failure, hypercholesteremia, depression and osteoporosis. The present invention also provides methods, pharmaceutical compositions and kits for treating such diseases and disorders.Formula i compound the prodrug of its isomer, described compound or isomer or the pharmacy acceptable salt of described compound, isomer or prodrug; whereinw is (a)-o-, (b)-s-, (c)-so-, (d)-so 2-, (e)-ch 2-, (f)-cf 2-, (g)-chf-, (h)-c (o)-, (i)-ch (oh)-, (j)-nr aor r 0be (a) hydrogen, (b) by zero or substituting group replace-(c 1-c 6) alkyl, substituting group is selected from by (1)-(c 3-c 6) cycloalkyl, (2) heterocyclylalkyl and (3) are by zero or the group formed of the phenyl that replaces of substituting group, substituting group is selected from by (i)-(c 1-c 4) alkyl, (ii) halogen, (iii)-cf 3(iv)-ocf 3the group of forming, (c)-c (o) r h, (d)-s (o) 2r hor (e) halogen; r 1, r 2, r 3and r 6be (a) hydrogen, (b) halogen, (c)-(c independently of one another 1-c 8) alkyl, (d)-cf 3, (e)-ocf 3, (f)-o (c 1-c 8) alkyl or (g)-cn; r 4be that (a) replaced-(c by zero to three substituting group 1-c 12) alkyl, substituting group is independently selected from the v group, (b)-and (c 2-c 12) alkenyl, (c)-(c 2-c 12) alkynyl, (d) halogen, (e)-cn, (f)-or b, (g) aryl, (h) heteroaryl, (i)-(c 3-c 10) cycloalkyl, (j) heterocyclylalkyl, (k)-c (o) or c, (1)-nr ac (o) r d, (m)-nr ac (o) nr cr d, (n)-nr as (o) 2r d, (o)-nr ar dor (p)-c (o) r cperhaps r 3and r 4with carbon atom constitutional formula-(ch that they connected 2) i-carbocyclic ring or formula-(ch 2) k-q-(ch 2) l-heterocycle, wherein q be-o-,-s-or-nr e-, i is 3,4,5 or 6, and k is 0,1,2,3,4 or 5, and l is 0,1,2,3,4 or 5; and wherein this carbocyclic ring and this heterocycle are replaced by zero to four substituting group separately, and substituting group is independently selected from (a)-(c 1-c 4) alkyl, (b)-or b, (c) oxo, (d)-cn, (e) phenyl or (f)-nr ar gr 5be (a)-oh, (b)-o (c 1-c 6) alkyl, (c)-oc (o) r f, (d) f or (e)-c (o) or cperhaps r 4and r 5constitute heterocycle with the carbon atom that they connected, be selected from by-cr c=cr a-nh-,-n=cr a-nh ,-cr c=cr a-o-,-cr c=cr a-s-,-cr c=n-nh-and-cr a=cr a-cr athe group that=n-forms; r 7be (a) hydrogen or (b)-(c 1-c 6) alkyl; r 8and r 9be (a) hydrogen, (b)-(c independently of one another 1-c 6) alkyl, (c) aryl or (d) halogen; r 10be (a)-(c 0-c 1) alkyl-c (o) oh, (b)-(c 0-c 1) alkyl-c (o) or f, (c)-(c 0-c 1) alkyl-c (o) nr cr dor (d)-(c 0-c 1) alkyl-oh; r abe (a) hydrogen or independently when occurring (b) by zero or one-(c at every turn 3-c 6) cycloalkyl or methoxyl group replace-(c 1-c 6) alkyl; r bbe (a) hydrogen independently when occurring, (b) zero to three substituting groups of quilt replace-(c at every turn 1-c 12) alkyl, substituting group is independently selected from the v group, (c) aryl, and (d) heteroaryl, (e)-(c 3-c 10) cycloalkyl, (f) heterocyclylalkyl, (g)-c (o) nr cr dor (h)-c (o) r fr cand r dbe (a) hydrogen independently of one another when occurring, (b) zero to three substituting groups of quilt replace-(c at every turn 1-c 12) alkyl, substituting group is independently selected from the vi group, (c)-and (c 2-c 12) alkenyl, (d)-(c 2-c 12) alkynyl, (e) aryl, (f) heteroaryl, (g)-(c 3-c 10) cycloalkyl or (h) heterocyclylalkyl; perhaps r cand r dconstitute 3-10 unit heterocycle with the atom that they connected, this ring can contain alternatively be selected from-o-,-nr e-or-the second assorted base of s-; wherein this heterocycle is replaced by zero to four substituting groups, and substituting group is independently selected from (a)-(c 1-c 4) alkyl, (b)-or b, (c) oxo, (d)-cn, (e) phenyl or (f)-nr ar gr ewhen occurring (a) hydrogen at every turn, (b)-cn, (c) zero to three substituting groups of quilt replace-(c 1-c 10) alkyl, substituting group is independently selected from the v group, (d)-and (c 2-c 10) alkenyl, (e)-(c 2-c 10) alkoxyl group, (f)-(c 3-c 10) cycloalkyl, (g) aryl, (h) heteroaryl, (i)-c (o) r f, (j)-c (o) or f, (k)-c (o) nr ar for (l)-s (o) 2r fr fbe that (a) replaced-(c by zero to three substituting groups independently when occurring at every turn 1-c 10) alkyl, substituting group is independently selected from the vi group, (b)-and (c 2-c 10) alkenyl, (c)-(c 2-c 10) alkynyl, (d)-(c 3-c 10) cycloalkyl, (e) aryl, (f) heteroaryl or (g) heterocyclylalkyl; r gbe (a) hydrogen, (b)-(c independently when occurring at every turn 1-c 6) alkyl, (c)-(c 2-c 6) alkenyl, (d) aryl, (e)-c (o) r f, (f)-c (o) or f, (g)-c (o) nr ar f, (h)-s (o) 2r for (i)-(c 3-c 8) cycloalkyl; r hbe that (a) replaced-(c by zero or a substituting group 1-c 6) alkyl, substituting group is selected from by (1)-(c 3-c 6) cycloalkyl, (2) heterocyclylalkyl and (3) are by zero or the group formed of the phenyl that replaces of substituting group, substituting group is selected from by (i)-(c 1-c 4) alkyl, (ii) halogen, (iii)-cf 3(iv)-ocf 3the group of forming, (b) phenyl that is replaced by zero to two substituting groups, substituting group is independently selected from by (1)-(c 1-c 4) alkyl, (2) halogen, (3)-cf 3(4)-ocf 3the group of forming, (c)-(c 3-c 6) cycloalkyl or (d) heterocyclylalkyl; the v group ...
갑상선 수용체 리간드로서의 말로남산 및 그의 유도체본 발명은 신규한 갑상선 수용체 리간드에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 및 관련 장애 및 질환(예를 들어, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증 및 골다공증)을 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 말로남산 및 그의 유도체에 관한 것이다: 화학식 I  상기 식에서, 모든 치환기들은 청구의 범위의 제 1 항에서 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 상기 질환 및 장애를 치료하기 위한 방법, 약학 조성물 및 키트를 제공한다.하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, W는 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa 또는 (k) [이미지]이고; R0은 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3 및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고; R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고; R4는 (a) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12 )알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)알키닐, (d) 할로겐, (e) -CN, (f) -ORb, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -(C3-C10)사이클로알킬, (j) 헤테로사이클로알킬, (k) -C(O)ORc, (l) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcR d, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd 또는 (p) -C(O)Rc이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; R5는 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa =N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고; R7은 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고; R10은 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)OR f, (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd 또는 (d) -(C0-C1)알킬-OH이고; 각각의 경우에서 Ra는 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; 각각의 경우에서 Rb는 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C 3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd 또는 (h) -C(O)R f이고; 각각의 경우에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C 12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 경우에서 Re는 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf 또는 (l) -S(O)2Rf이고; 각각의 경우에서 Rf는 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 경우에서 Rg는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C 2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf 또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고; Rh는 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3 및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3 및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고; V 군은 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C 6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2 NRaRf, (p) -NRaRg 또는 (q) -C(O)NRaRf이고; VI 군은 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고; 단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12 )알킬에서의 C1 탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고; 각각의 경우에서 아릴은 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6 )사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C 1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; 단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O) 2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb 또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf 및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로아릴은 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg 및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고; 단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg 또는 -CO2R f인 경우, 치환기 Rb, Rf 및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NRe 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 사이클로알킬 고리이다.