PYRAZOLE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORSSelective PDE4 inhibition is achieved by aryl and heteroaryl pyrazole compounds. The compounds exhibit improved PDE4 inhibition as compared to compounds such as rolipram and show selectivity with regard to inhibition of other classes of PDEs.A compound according to Formulas I, II, III, VI, V, VI, VII or VIII:II IIITV V VIVII VIIIwhereinX isCHorN; L is a single bond; Cι-C6 straight chain. or branched alkylene, wherein a CH group is optionally replaced by O, NH, NR1, or S, which is unsubstitated or substituted one or more times by oxo, halogen, hydroxy, cyano or combinations thereof; (CH2)nCONH; (CH2)nCON(C1-6-alkyl); (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; or (CH2)nCO2;n is 0 to 3;R1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen;R is H,alkyl having 1 to 8 carbon atoms, which is unsubstitated or substitated one or more times by halogen, oxo or combinations thereof wherein optionally one or more -CH2CH - groups are replaced in each case by -CH=CH- or - C≡C- groups,cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or combinations thereof,a- heterocyclic group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is an N, O or S atom, which is unsubstitated or substituted one or more times by halogen, aryl, alkyl, alkoxy, cyano, halogenated alkyl, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, or combinations thereof, • aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is unsubstitated or substituted one or more times by halogen, CF3, OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,arylalkyl having 7 to 16 carbon atoms, which is unsubstitated or substitated one or more times by halogen, CF3) OCF3, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,a partially unsaturated carbocyclic group having 5 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, oxo, or combinations thereof,arylalkenyl having 8 to 16 carbon atoms, wherein the alkenyl portion has up to 5 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio,, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, phenoxy, acylamido, and acyloxy, or combinations thereof,a heterocyclic-alkyl group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is an N, O or S atom, which is unsubstitated or substitated one or more times in the heterocyclic portion by halogen, aryl, alkyl, alkoxy, cyano, halogenated alkyl, nitro, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy or combinations thereof and/or substitated in the alkyl portion by halogen, oxo, cyano, or combinations thereof, orcycloalkylalkyl having 4 to 16 carbon atoms, which is unsubstitated or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl or combinations thereof;is H,alkyl having 1 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substitated one or .more times by halogen, oxo, or combinations thereof wherein optionally one or more -CH2CH2- groups are replaced in each case by - CH=CH- or -C≡C- groups,cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, oxo, alkyl, or combinations thereof,aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenated' alkyl, halogenated alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, arylsulphinyl, arylsulphonyl, phenyl, halogenated phenyl, phenoxy, acyloxy, acylamido, imidazolyl, pyridinyl, morpholinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrazolyl, alkylsulphonimide, arylsulphonimide or combinations thereof ,heterocyclic group, which is saturated, partially saturated or fully unsaturated, having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is anN, O or S atom, which is unsubstitated or substitated one or more times by halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenated alkyl, halogenated alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, arylsulphinyl, arylsulphonyl,. phenyl, halogenated phenyl, phenoxy, acyloxy, tetrazolyl, alkylsulphonimide, arylsulphonimide, aryl, oxo, acylamido, . or combinations thereof,arylalkyl having 7 to 16 carbon atoms, which , is unsubstitated or substitu...
포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체아릴 및 헤테로아릴 피라졸 화합물에 의한 선택적인 PDE4 억제가 달성된다. 이 화합물은 롤리프람 등의 화합물과 비교할 때 개선된 PDE4 억제력을 나타내며, 다른 부류의 PDE 억제에 관한 선택성을 나타낸다.하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII에 따른 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염. <화학식 I>  <화학식 II>  <화학식 III>  <화학식 IV>  <화학식 V>  <화학식 VI>  <화학식 VII>  <화학식 VIII>  상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; L은 단일 결합; CH2 기가 임의적으로 O, NH, NR1 또는 S로 치환되고, 옥소, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; (CH2)nCONH; (CH2)nCON(C1-6-알킬); (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2이고; n은 0 내지 3이고; R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1-4의 알킬이고, R2는 H, 할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기로 대체되는 탄소 원자수 1-8의 알킬, 할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1-4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않는, 탄소 원자수 3-8의 시클로알킬, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화되며, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 고리 원자수 5-10의 헤테로시클릭 기, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기, 알케닐 부분이 5개 이하의 탄소 원자를 가지며, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐, 포화되거나 부분 포화되거나 완전 불포화된, 고리 원자수 5 내지 10의 헤테로시클릭-알킬기 (여기서, 1개 이상의 고리 원자는 N, O 또는 S 원자이고, 치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합으로 치환됨), 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬이고, R3은 H, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 1 내지 8의 알킬 (여기서, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체됨), 할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 아실아미도, 이미다졸릴, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로,메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 아실아미도, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기, 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 아실아미도, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬, 치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고; R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고; R5는 H, 또는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고; R6은 H, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로퓨란), 또는 치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고; R7은 H, 할로겐, 또는 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되고, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;...