PHENYL ALKANOIC ACID DERIVATIVES AS GPR AGONISTSThe present invention relates to phenyl alkanoic acid derivatives (the compounds of Formula (I)); and their isotopic forms, stereoisomeric and tautomeric forms and mixtures thereof in all ratios, or pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, prodrugs, polymorphs, N-oxides, S-oxides or carboxylic acid isosteres thereof. The invention also relates to processes for the preparation of compounds of Formula (I) and pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds of Formula (I). The said compounds and the pharmaceutical composition function as GPR (G-protein coupled receptor) agonists, particularly as GPR40 agonists, and are useful in the treatment of diseases or conditions mediated by GPR40. The present invention further relates to a method of treatment of diseases or conditions mediated by GPR40comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds of Formula (I).The compound of a structural formula (i);wherein,r 1for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 2with r 3common formation comprises one or two heteroatomic saturated or unsaturated 3 to 9 yuan of heterocyclic rings of part that are selected from o, n or s; or r 2with r 3common form a saturated or unsaturated (c partly 4-c 8) cycloalkyl ring; r 4in each situation, be independently selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9or-s (o) pr 6; r xwith r yfor independently selected from a-ch (r 7)-x and r 5; regulation r xwith r yin at least one of them is a-ch (r 7)-x; r 5for being selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9or-s (o) pr 6; r 6for being selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or amido; r 7for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; x is for being selected from o, nr 8or s; r 8for being selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, cyano group ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nh 2or-s (o) pr 6; wherein r 6by being defined as above-mentioned; r 9for being selected from (c 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl or amido; a is for being selected from (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, r 10, r 11, r 12with r 13for independently selected from hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; or r 10with r 11can jointly form (a c 3-c 8) cycloalkyl ring and r 12with r 13for hydrogen; or r 12with r 13can jointly form (a c 3-c 8) cycloalkyl ring and r 10with r 11for hydrogen; r 14in each situation, be independently selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-o (c 3-c 8) cycloalkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl-heterocyclic radical ,-o-heterocyclic radical, halogen (c 1-c 6) alkoxyl group ,-o (c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6, (c 6-c 10) aryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9,-s (o) pr 6,-(ch 2) snr 15r 16or-x (ch 2) snr 15r 16; r 15with r 16for independently selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl or-(ch 2) toh; n is from 1 to 3 integer;m is from 0 to 4 integer;p is from 0 to 2 integer;q is from 1 to 4 integer;r is from 1 to 5 integer;s is from 1 to 4 integer;t is from 1 to 4 integer;* represent to be connected to ch (r 7the point of)-x – ch; wherein,(c 1-c 6) alkyl is by unsubstituted or replaced by one or more groups, this group is independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9with-o (c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6; -o (c 1-c 6) alkyl is by unsubstituted or replaced by one or more groups, this group is independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl, heterocyclic radical, hydroxyl, halogen, amido, cyano group ,-(c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6,-s (o) pr 6,-nr 15r 16with-(ch 2) snr 15r 16; (c 6-c 10) aryl is by unsubstituted or replaced by one or more groups, this group is independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, halogen (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9with-o (c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6; heterocyclic radical is 3 to 9 rings, and it is by unsubstituted or replaced by one or more groups, and this group is independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, halogen (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, amido, cyano group, nitro ,-(c 1-c 6) alkyl-oh, (c 1-c 6) alkyl-o-(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) r 9with-o (c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6; heteroaryl is 3 to 10 rings, and it is by unsubstituted or replaced by one or more groups, and this group is independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 8) thiazolinyl, (c 2-c 8) alkynyl, halogen, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl ,-o (c 1-c 6) alkyl, halogen (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 8) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, heterocyclic radical, heteroaryl, amido, cyano group, nitro ,-c (o) r 9with-o (c 1-c 6) alkyl-s (o) pr 6; halogen is for being selected from chlorine, bromine, iodine or fluorine;or its isotropic substance form, or stereoisomers, or solvate, prodrug, polymorphic form, n oxide compound, s oxide compound or the carboxylic acid equivalent that on the salt that can accept on compounds tautomeric or pharmacology, pharmacology, can accept.
G 단백질 연결 수용체 작용물질로서의 페닐알칸산 유도체본 발명은 페닐알칸산 유도체들(화학식 (I)의 화합물들); 및 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 및 호변이성질체 및 모든 비율들로의 이들의 혼합물들, 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 용매화물, 전구약물, 다형체, N-옥사이드, S-옥사이드 또는 카르복실산 등배전자체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물들 및 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들이 제조방법에 관한 것이다. 상기 화합물들 및 상기 약제학적 조성물은 GPR(G-단백질 연결 수용기) 작용물질, 특히 GPR40 작용물질로서 기능하고, 그리고 GPR40에 의해 매개되는 질환들 또는 상태들의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 상기 화합물들을 투여하는 것을 포함하는 GPR40에 의해 매개되는 질환들 또는 상태들의 치료방법에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 형태 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 용매화물, 전구약물, 다형체, N-옥사이드, S-옥사이드 또는 카르복실산 등배전자체:[이미지]여기에서,R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R2 및 R3는 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 3원 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R2 및 R3는 함께 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하고;각 발생에서 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9 또는 -S(O)pR6로부터 독립적으로 선택되고;Rx 및 Ry들은 A-CH(R7)-X 및 R5로부터 독립적으로 선택되고; Rx 및 Ry 중의 적어도 하나가 A-CH(R7)-X인 경우;R5는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9 또는 -S(O)pR6로부터 선택되고;R6은 수소, (C1-C6)알킬 또는 아미노로부터 선택되고;R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;X는 O, NR8 또는 S로부터 선택되고;R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 시아노, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2 또는 -S(O)pR6로부터 선택되고; 여기에서 R6는 상기 정의된 바와 같고;R9는 (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 하이드록시 또는 아미노로부터 선택되고;A는 (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, [이미지]로부터 선택되고;R10, R11, R12및 R13들은 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10 및 R11들은 함께 (C3-C8)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고 그리고 R12 및 R13들은 수소이거나; 또는 R12 및 R13들은 함께 (C3-C8)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고 그리고 R10 및 R11들이 수소이고;각 발생에서 R14는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C8)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴, 할로(C1-C6)알콕시, -O(C1-C6)알킬-S(O)pR6, (C6-C10)아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9, -S(O)pR6, -(CH2)sNR15R16 또는 -X(CH2)sNR15R16로부터 독립적으로 선택되고;R15 및 R16들은 수소, (C1-C6)알킬 또는 -(CH2)tOH로부터 독립적으로 선택되고;n은 1 내지 3의 정수이고;m은 0 내지 4의 정수이고;p는 0 내지 2의 정수이고;q는 1 내지 4의 정수이고;r은 1 내지 5의 정수이고;s는 1 내지 4의 정수이고;t는 1 내지 4의 정수이고;*는 CH(R7)-X의 -CH에의 결합의 지점을 표시하고;여기에서,(C1-C6)알킬은 미치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9 및 -O(C1-C6)알킬-S(O)pR6로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 치환되고;-O(C1-C6)알킬은 미치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -(C1-C6)알킬-S(O)pR6, -S(O)pR6, -NR15R16 및 -(CH2)sNR15R16로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 치환되고;(C6-C10)아릴은 미치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9 및 -O(C1-C6)알킬-S(O)pR6로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 치환되고;헤테로사이클릴은 3원 내지 9원 고리이고, 이는 미치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -C(O)R9 및 -O(C1-C6)알킬-S(O)pR6로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 치환되고;헤테로아릴은 3원 내지 10원 고리이고, 이는 미치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, -O(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, -C(O)R9 및 -O(C1-C6)알킬-S(O)pR6로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 치환되고;할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소로부터 선택됨.