Broad spectrum antibiotic arylomycin analogsArylomycin analogs are provided, wherein the analogs can have broad spectrum bioactivity. Resistance to the antibiotic bioactivity of natural product arylomycin in a range of pathogenic bacterial species has been found to depend upon single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases), wherein the presence of a proline residue confers arylomycin resistance. Arylomycin analogs are provided herein that can overcome that resistance and provide for a broader spectrum of antibiotic bioactivity than can natural product arylomycins such as arylomycin A2. Methods for determining if a bacterial strain is susceptible to narrow spectrum arylomycin antibiotics, or if a broad spectum analog is required for treatment, is provided. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of bacterial infections, and methods of synthesis of arylomycin analogs, are provided.The compound or its salt of formula (i),whereinb is co 2h, ch 2co 2h, c (=o) nhch 2c (=o) h, ch 2c (=o) h, c (=o) nhch 2b (or b) 2or c (=o) nhch 2p (=o) (or b) 2, wherein r bh, (c 1-c 6) alkyl or (c 6-c 10) aryl; or b is the group of following formula: wherein r b1and r b2h, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, (c 3-c 6) cycloalkyl, or c, c (=o) nr c2, o c (=o) nr c2, c (=o) or c, oc (=o) or c, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (c 1-c 6) alkoxyl, (c 1-c 6) thio alkoxy, nr c2, 5-7 unit's heterocyclic radical or 5-7 unit heteroaryl or (c 6-c 10) aryl; r ch or (c independently when occurring at every turn 1-c 6) alkyl, and wavy line instruction b and the junction point with the carbon of the formula (i) of b; r 1the group of contained (iia), (iib) or (iic): wherein each m be independently 0,1 or 2, n1 be 0,1 or 2 independently when occurring at every turn; y is (ch 2) 0-2h, (ch 2) 0-2oh or (ch 2) 0-2oc (=o) (c 1-c 6) alkyl; r a6hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl, wherein any alkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl can be replaced by 1 to 3 substituent group, and wherein each substituent group is independently selected from by the following group formed: halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, cyano group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals, (c 1-c 6) alkoxyl, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 1-c 6)-mono-or dialkyl amido, (c 1-c 6) alkoxy carbonyl, (c 1-c 6) alkyl hydroxy carbonyl, (c 1-c 6) alkyl amino-carbonyl, (c 1-c 6) alkyl sulfonyl-amino and (c 6-c 10)-arlysulfonylamino; and wavy line instruction r 1with with r 1the junction point of atom of formula (i); andr 5be the straight or branched alkyl chain with an about 1-22 carbon atom of carbonyl carbon, it directly or by o or nh is connected to described carbonyl carbon to provide amido link, amino-formate bond or urea key respectively; it optionally comprises any following group in chain or at chain end place: wherein w 1, w 2, w 3, w 4and w 5be c or n independently of one another, precondition is w 1, w 2, w 3, w 4and w 5in to be no more than two be n; precondition works as r 1aor r 1bwhen not being hydrogen, with r 1aor r 1bany w atom of bonding is c respectively, wherein can there is one or more r 1bclose with the ring key with w atom; r 1ahydrogen, halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, cyano group, (c 1-c 6)-thioether, fluoroalkyloxy, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-mono-or dialkyl amido, (c 1-c 6)-alkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl; r 1bhydrogen, alkyl, halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, (c 1-c 6)-alkylthio, fluoroalkyloxy, cyano group, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-alkyl amino, (c 1-c 6)-alkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl; wherein any r 1aor r 1bcan further by one to three (c 1-c 12)-alkyl or-alkoxyl replace, described one to three (c 1-c 12)-alkyl or-alkoxyl can further with halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, (c 1-c 6)-alkylthio, fluoroalkyloxy, cyano group, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-alkyl amino, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl; wherein wavy line instruction junction point; wherein w 1, w 2, w 3, w 4, w 5, w 6and w 7be c or n independently of one another, precondition is w 1, w 2, w 3, w 4, w 5, w 6and w 7in to be no more than three be n; precondition works as r 1cor r 1dwhen not being hydrogen, with r 1cor r 1dany w atom of bonding is c respectively, and wherein any one ring can with one or more r 1d; r 1chydrogen, halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, (c 1-c 6)-alkylthio, fluoroalkyloxy, cyano group, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-mono-or dialkyl amido, (c 1-c 6)-alkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl; r 1dhydrogen, alkyl, halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, (c 1-c 6)-alkylthio, fluoroalkyloxy, cyano group, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-mono-or dialkyl amido, (c 1-c 6)-alkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) aryl; wherein any r 1cor r 1dcan further by one to three (c 1-c 12)-alkyl or-alkoxyl replace, described one to three (c 1-c 12)-alkyl or-alkoxyl can further with halogen, amino, hydroxyl, amino carbonyl, hydroxycarbonyl group, nitro, fluoroalkyl, (c 1-c 6) alkylthio, fluoroalkyloxy, cyano group, (c 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl, (c 1-c 6)-mono-or dialkyl amido, (c 1-c 6)-alkyl, 5 to 7 yuan of heteroaryls, 5 to 7 yuan of heterocyclic radicals or (c 6-c 10) a...
광범위 항생제 아릴로마이신 유사체넓은 스펙트럼의 생활성을 나타낼 수 있는 아릴로마이신 유사체가 제공된다. 다양한 병원성 박테리아 종들에서 천연 생성물인 아릴로마이신의 항생제 생활성에 대한 내성이, 박테리아 신호 펩티다제 (SPase)의 특정 위치에서 단일 아미노산 돌연변이의 발생에 의존적임을 확인하였으며, 프롤린 잔기가 존재하면 아릴로마이신에 대한 내성이 부여된다. 아릴로마이신 A2와 같이 천연 생성물 아릴로마이신 보다 넓은 스펙트럼의 항생제 생활성을 제공하며, 내성을 극복할 수 있는, 아릴로마이신 유사체가 제공된다. 박테리아 균주가 스펙트럼이 좁은 아릴로마이신 항생제에 감수성인지, 또는 넓은 스펙트럼의 유사체가 치료에 필요한 지를 결정하는 방법이 제공된다. 박테리아 감염을 치료하기 위한 약학 조성물과 방법, 및 아릴로마이신 유사체의 합성 방법이 제공된다.식 (I)의 화합물 또는 이의 염:[이미지]상기 식에서,B는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)NHCH2B(ORB)2 또는 C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2이되, RB는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이거나; 또는 B는 식 [이미지] 또는 [이미지]의 기이되, RB1과 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, ORC, C(=O)NRC2, O C(=O)NRC2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오 알콕시, NRC2, 5-7 원성 헤테로사이클릴 또는 5-7 원성 헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴이고; RC는 독립적으로 각각의 경우에 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 물결선은 B를 가진 식 (I)의 탄소에 B가 부착되는 지점을 표시하며;R1은 식 [이미지], [이미지] 또는 [이미지]의 기를 포함하고;각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, n1은 독립적으로 각각의 경우에 0, 1 또는 2이고; Y는 (CH2)0-2H, (CH2)0-2OH, 또는 (CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)알킬이고; RA6는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이되, 여기서 임의의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬하이드록시카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노 및 (C6-C10)-아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 물결선은 R1을 가진 식 (I)의 원자에 R1이 부착되는 지점을 표시하며;R5는 이것이 직접적으로 또는 O 또는 NH에 의해 부착되는 카르보닐 탄소에 결합하여 각각 아미드, 카바메이트 또는 우레아 연결을 제공하는, 탄소수 약 1-22의 선형 또는 분지형 알킬쇄이고; 선택적으로, 상기 쇄 또는 쇄의 말단에 아래 기들 중 임의의 기를 포함하며:(A)[이미지] 상기 식에서, W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, W1, W2, W3, W4 및 W5 중 2개 이하가 N이고; 단, R1A 또는 R1B가 수소가 아닌 경우, R1A 또는 R1B가 각각 결합되는 임의의 W 원자는 C이고, 하나 이상의 R1B가 W 원자를 포함하는 고리에 결합될 수 있으며; R1A는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, 시아노, (C1-C6)-티오에테르, 플루오로알콕시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고; R1B는 수소, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1- C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬 아미노, (C1- C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이되; 여기서, 임의의 R1A 또는 R1B는 1-3개의 (C1-C12)-알킬 또는 -알콕시 기로 더 치환될 수 있고, 이는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1- C6)-알콕시, (C1- C6)-알킬 아미노, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴 기들을 더 포함할 수 있으며; 물결선은 부착 지점을 표시함;(B)[이미지] 상기 식에서, W1, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7은 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 단, W1, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7 중 2개 이하가 N이고; 단, R1C 또는 R1D가 수소가 아닌 경우, R1C 또는 R1D가 각각 결합되는 임의의 W 원자는 C이되, 둘 중 하나의 고리는 하나 이상의 R1D를 포함할 수 있으며; R1C는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고; R1D는 수소, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이되; 여기서, 임의의 R1C 또는 R1D는 1-3개의 (C1-C12)-알킬 또는 -알콕시 기로 더 치환될 수 있고, 이는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴을 더 포함할 수 있으며; 물결선은 부착 지점을 표시함; (C)[이미지] 상기 식에서, Z는 O, S, NH 또는 CH2이고; R1E는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1- C6)-알콕시, (C1- C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1- C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴)아릴이고; R1F는 수소 또는 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴)아릴이되; 여기서, 임의의 R1E 또는 R1F는 1-3개의 (C1-C12)-알킬 또는 -알콕시 기로 더 치환될 수 있고, 이는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴을 더 포함할 수 있으며; 물결선은 부착 지점을 표시함; 또는(D)[이미지] 상기 식에서, R1G는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1- C6)-알콕시, (C1- C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1- C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고; R1H는 수소 또는 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1- C6)-티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1 -C6)-알킬, (C1- C6)-알콕시, (C1- C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이되; 여기서, 임의의 R1G 또는 R1H는 1-3개의 (C1-C12)-알킬 또는 -알콕시 기로 더 치환될 수 있고, 이는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, 니트로, 플루오로알킬, (C1-C6)티오 알킬, 플루오로알콕시, 시아노, (C1- C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-모노- 또는 다가-알킬 아미노, (C1-C6)-알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴을 더 포함할 수 있으며; 물결선은 부착 지점을 표시함;R2 및 R3는 각각 독립적으로 니트로, 할로, 시아노, 하이드록시, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시 또는 (C1-C4)알킬이되, 임의의 탄소 원자는 J로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 n2와 n3는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이거나; 또는 2개의 R2 기들이 함께, 및/또는 2개의 R3 기들이 함께, 융합된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 고리를 포함할 수 있고, 어느 것이라도 0 내지 3개의 J로 치환되며;R4 및 R6는 각각 독립적으로 모든 경우에 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원성 헤테로아릴, 5원 내지 7원성 헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이되, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 J 1 - 3개로 치환될 수 있으며;RA1, RA2, RA3, RA4, RA5는 독립적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C6)알킬, (C...