Pharmaceutical compoundsThe invention provides compounds that are useful in the treatment of hepatitis C virus (HCV) infections. The compounds have the formula (1): or a salt, N-oxide, tautomer or stereoisomer thereof, wherein A is CH or N; E is CH or N; R1 is selected from: an optionally substituted acyclic C1-8 hydrocarbon group wherein one carbon atom of the acyclic C1-8 hydrocarbon group may optionally be replaced by O, S, NRC, S(O) or SO2, or two adjacent carbon atoms of the acyclic d-beta hydrocarbon group may optionally be replaced by CONRc, NRcCO, NRcSO2 or SO2NRc provided that in each case at least one carbon atom of the acyclic C1-8 hydrocarbon group remains; and an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic group of 3 to 7 ring members, of which 0, 1, 2, 3 or 4 are heteroatom ring members selected from O, N and S; R2 is hydrogen or X-R8; X is a C1-8 alkanediyl group wherein one carbon atom of the C1-8 alkanediyl group may optionally be bonded to a -CH2-CH2- moiety to form a cyclopropane-1,1-diyl group or two adjacent carbon atoms of the C1-8 alkanediyl group may optionally be bonded to a -(CH2)n moiety, where n is 1 to 5, to form a C3-7-cycloalkane-1,2-diyl group; R3 is an optionally substituted 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring containing 0-3 heteroatom ring members selected from N, O and S; R4 is hydrogen or R43 wherein R43 is halogen; cyano; C1-4 alkyl; fluoro-1.4 alkyl; C1-4 alkoxy; fluoro-C1-4 alkoxy; hydroxy-C1-4 alkyl; or C1-2 alkoxy-C1-4 alkyl; R5 is hydrogen or R53 wherein R53 is selected from C1-2 alkyl optionally substituted with fluorine; C1-3 alkoxy optionally substituted with fluorine; halogen; cyclopropyl; and cyano; R8 is hydroxy or C(=O)NR10R11; provided that when R8 is hydroxy, there are at least two carbon atoms in line between the hydroxy group and the nitrogen atom to which X is attached; R10 is hydrogen or C1-4 alkyl; and R11 is hydrogen; amino-C2-4 alkyl or hydroxy-C2-4 alkyl; but excluding the compounds 1-(3-benzoylphenyl)-ethylamine and 1-(3-furan-2-oylcarbonylphenyl)-ethylamine.A formula (1) compound:or its salt, n-oxide compound, tautomer or steric isomer, wherein:a is ch or nitrogen;e is ch or nitrogen;r 1be selected from; -optionally by one or two substituent r 6the non-annularity c replacing 1-8hydrocarbyl group, wherein said non-annularity c 1-8a carbon atom of hydrocarbyl group is optionally selected from o, s, nr c, s (o) and so 2heteroatoms or group substitute, or described non-annularity c 1-8two adjacent carbon atoms of hydrocarbyl group are optionally selected from conr c, nr cco, nr cso 2and so 2nr cgroup substitute, prerequisite is to retain in each case described non-annularity c 1-8at least one carbon atom of hydrocarbyl group; with monocycle carbocyclic ring or the heterocyclic group of-3 to 7 ring memberses, wherein 0,1,2,3 or 4 ring members is the heteroatomic ring member who is selected from o, n and s, described carbocyclic ring or heterocyclic group are optionally by one or two substituent r 7areplace; r 2be selected from hydrogen and radicals x-r 8; x is c 1-8alkane two bases, wherein said c 1-8a carbon atom of alkane two bases optionally with-ch 2-ch 2-part bonding is to form cyclopropane-1,1-bis-bases or described c 1-8the optionally yu – (ch of two adjacent carbonss of alkane two bases 2) npart bonding, wherein n is 1 to 5, to form c 3-7-cycloalkanes-1,2-bis-bases; r 3to contain 0,1,2 or 3 heteroatomic ring member who is selected from n, o and s, and optionally by one or more substituent r 133-to the 10-unit's monocycle or bicyclic carbocyclic or the heterocycle that replace; r 4be selected from hydrogen and substituent r 4a; r 4abe selected from halogen; cyano group; the c optionally being replaced by one or more fluorine atoms 1-4alkyl; the c optionally being replaced by one or more fluorine atoms 1-4alkoxyl group; hydroxyl-c 1-4alkyl; and c 1-2alkoxy-c 1-4alkyl; r 5be selected from hydrogen and substituent r 5a; r 5abe selected from the c optionally being replaced by one or more fluorine atoms 1-2alkyl; the c optionally being replaced by one or more fluorine atoms 1-3alkoxyl group; halogen; cyclopropyl; and cyano group; r 6be selected from hydroxyl; fluorine; formamyl; single-or two-c 1-4alkyl-carbamoyl; nitro; amino; single-or two-c 1-4alkylamino; monocycle carbocyclic ring or the heterocyclic group of 3 to 7 ring memberses, wherein 0,1 or 2 ring members is the heteroatomic ring member who is selected from o, n and s, described carbocyclic ring or heterocyclic group are optionally by one or two substituent r 7breplace; r 7aand r 7bbe selected from independently of one another (=o); (=s); amino; halogen; cyano group; hydroxyl; c 1-4alkyl; hydroxyl-c 1-4alkyl; amino-c 1-4alkyl; single-and two-c 1-4alkylamino-c 1-4alkyl; r 8be selected from hydroxyl and c (=o) nr 10r 11; prerequisite is to work as r 8while being hydroxyl, between described hydroxyl and the described nitrogen-atoms of connection x, there are at least two carbon atoms in line; r 10be selected from hydrogen and c 1-4alkyl; r 11be selected from hydrogen; amino-c 2-4alkyl and hydroxyl-c 2-4alkyl; r 13be selected from halogen; cyano group; (=o); (=s); nitro; ch=noh; and radicals r a-r b; r akey, o, co, x 1c (x 2), c (x 2) x 1, x 1c (x 2) x 1, s, so, so 2, nr c, so 2nr cor nr cso 2; r bhydrogen; cyclic group r d; or optionally by one or more hydroxyl, oxo, halogen, cyano group, nitro, carboxyl, amino, list-or two-c that are selected from 1-4alkylamino and cyclic group r dsubstituting group replace non-annularity c 1-8hydrocarbyl group, wherein said non-annularity c 1-8one or two of hydrocarbyl group but not every carbon atom are optionally by o, s, so, so 2, nr c, x 1c (x 2), c (x 2) x 1or x 1c (x 2) x 1; so 2nr cor nr cso 2substitute; described cyclic group r dbe monocycle carbocyclic ring or the heterocyclic group with 3 to 7 ring memberses, wherein 0,1,2 or 3 ring members is heteroatomic ring member and its oxidised form that is selected from o, n and s, and described carbocyclic ring or heterocyclic group are optionally by one or more r that are selected from 14substituting group replace; r 14be selected from oxo; halogen; cyano group; and r a-r e; r ehydrogen or optionally by one or more phenyl that are selected from; hydroxyl; oxo; halogen; cyano group; carboxyl; amino; single-or two-c 1-4the non-annularity c that the substituting group of alkylamino replaces 1-8hydrocarbyl group, wherein said non-annularity c 1-8one or two of hydrocarbyl group but not every carbon atom are optionally by o, s, so, so 2, nr c, x 1c (x 2), c (x 2) x 1or x 1c (x 2) x 1; so 2nr cor nr cso 2substitute; x 1o or nr c; x 2be=o or=nr c; and r chydrogen or c 1-4alkyl; but do not comprise described compound 1-(3-benzoylphenyl)-ethylamine and 1-(3-furans-2-acyl group carbonyl phenyl)-ethylamine.
약제학적 화합물본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-오일카보닐페닐)-에틸아민을 제외한 하기 화학식 (1) 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체를 갖는다: 상기 식 중, A는 CH 또는 N이고; E는 CH 또는 N이며; R1은 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 또는 SO2로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 또는 SO2NRc로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 및 3개 내지 7개의 고리 구성원의 임의로 치환된 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임)로부터 선택되고; R2는 수소 및 X-R8이며; X는 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -(CH2)n 모이어티(여기서, n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며; R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; R4는 수소 또는 R4a이며, R4a는 할로겐; 사이아노; C1-4 알킬; 플루오로-1-4 알킬; C1-4 알콕시; 플루오로-C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 또는 C1-2 알콕시-C1-4 알킬이고; R5는 수소 또는 R5a이며, R5a는 불소로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 불소로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 및 사이아노로부터 선택되고; R8은 하이드록시 또는 C(=O)NR10R11이되; R8이 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하며; R10은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R11은 수소; 아미노-C2-4 알킬 또는 하이드록시-C2-4 알킬이다.화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-오일카보닐페닐)-에틸아민을 제외한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:[이미지]상기 식 중,A는 CH 또는 질소이고;E는 CH 또는 질소이며;R1은- R6의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭(acyclic) C1-8 탄화수소기로서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 및 SO2로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 및 SO2NRc로부터 선택되는 기로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있는 것인 기; 및- 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 기로부터 선택되고;R2는 수소 및 X-R8기로부터 선택되며;X는 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -(CH2)n 모이어티에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며, n은 1 내지 5이고;R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;R4는 수소 및 R4a 치환기로부터 선택되고;R4a는 할로겐; 사이아노; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 및 C1-2 알콕시-C1-4 알킬로부터 선택되며;R5는 수소 및 R5a 치환기로부터 선택되고;R5a는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 및 사이아노로부터 선택되며;R6은 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일; 나이트로; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7b의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 기로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 (=O); (=S); 아미노; 할로겐; 사이아노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-4 알킬; 아미노-C1-4 알킬; 모노- 및 다이-C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬로부터 선택되며; R8은 하이드록시기 및 C(=O)NR10R11로부터 선택되되; R8이 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;R10은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;R11은 수소; 아미노-C2-4 알킬 및 하이드록시-C2-4 알킬로부터 선택되고;R13은 할로겐; 사이아노; (=O); (=S); 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되며;Ra는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;Rb는 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이며; 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있고;사이클릭기 Rd는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 기이며; R14는 옥소; 할로겐; 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;Re는 수소 또는 페닐; 하이드록시; 옥소; 할로겐; 사이아노; 카복시; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이며; 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있고;X1은 O 또는 NRc이며;X2는 =O 또는 =NRc이고;Rc는 수소 또는 C1-4 알킬이다.