PYRAZOLE N-LINKED CARBAMOYL CYCLOHEXYL ACIDS AS LPA ANTAGONISTSThe present invention provides compounds of Formula (I) or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X1, X2, X3, and X4 are each independently CR6 or N; provided that no more than two of X1, X2, X3, or X4 are N; Q2 is N or NR5a; one of Q1 and Q3 is CR5, and the other is N or NR5a; and the dashed circle denotes optional bonds forming an aromatic ring; Y1 is O or NR3; Y2 is -CO-, -SO2-, or -S(O(NH)-; Y3 is O or NR4a; provided that (1) Y1 and Y3 are not both O, and (2) when Y2 is C(O), Y1 is not O; L is a covalent bond or C1-4 alkylene substituted with 0 to 4 R7; R1 is (-CH2)aR9; a is an integer of 0 or 1; R2 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, or haloalkoxy; n is an integer of 0, 1, or 2; R3 and R4a are independently hydrogen, C1-6 alkyl, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R4 is C1-10 alkyl, C1-10 haloalkyi, C1-10 deuterated alkyl, C1-10 alkenyl, C3-8 cycloalkyl, 6 to 10-membered aryl, 3 to 8-membered heterocyclyl, -(Ci-6 alkylene)-(C3-8 cycloalkyl), -(C1-6 alkylene)-(6 to 10-membered aryl), -(C1-6 alkylene)-(3 to 8-membered heterocyclyl), or -(C1-6 alkylene)-(5 to 6-membered heteroaryl); wherein each of the alkyl, alkylene, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, by itself or as part of other moiety, is independently substituted with 0 to 3 R; or alternatively, R3 and R4, taken together with the N and 0 atoms which they are attached, form a 4 to 9-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R8; or alternatively, (R3 and R5a) or (R3 and R5), taken together with the atoms to which they are attached to, form a 5 to 8-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R8; R5a is hydrogen, C1-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R7 is halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; R8 are each independently deuterium, halo, hydroxyl, amino, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl; or alternatively, two R8, taken together with the atom(s) to which they are attached, form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or a 3 to 6-membered heterocyclic ring each of which is independently substituted with 0 to 3 R12; R9 is selected from -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re,-SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, tetrazol-5-yl, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, -CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH)2, tetrazol-5-ylmethylene; Re is C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxyalkyi, or haloalkoxyalkyi; R10 is hydrogen or C1-10 alkyl; and R11a and R11b are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxyalkyi, haloalkoxyalkyi, alkoxy, or haloalkoxy; and R12 is halo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkylamino, haloalkyi, hydroxyalkyi, aminoalkyi, alkoxyalkyi, haloalkoxyalkyi, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl. These compounds are selective LPA receptor inhibitors.A compound according to Formula (I):or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinX1, X2, X3, and X4 are each independently CR6 or N; provided that no more than two of X1, X2, X3, or X4 are N;Q2 is N or NR5a;one of Q1 and Q3 is CR5, and the other is N or NRSa; and the dashed circle denotes optional bonds forming an aromatic ring;Y1 is O or NR3;Q O O. NH VSV A YY3 is O or NR4a; provided that (1) Y1 and Y3 are not both O, and (2) when Y2 is C(O), Y1 is not O;L is a covalent bond or Cl-4 alkylene substituted with 0 to 4 R7;R1 is (-CH2)aR9;a is an integer of 0 or 1 ;R2 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, or haloalkoxy;n is an integer of 0, 1, or 2; R3 and R4a are independently hydrogen, Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R4 is Ci -lo alkyl, Ci-i0 haloalkyl, Ci-io deuterated alkyl, Ci-io alkenyl, C3-8 cycloalkyl, 6 to lO-membered aryl, 3 to 8-membered heterocyclyl,-(Ci-6 alkylene)-(C3-8 cycloalkyl), -(Ci-6 alkylene)-(6 to 10-membered aryl),-(Ci-6 alkylene)-(3 to 8-membered heterocyclyl), or -(Ci-6 alkylene)-(5 to 6-membered heteroaryl); wherein each of the alkyl, alkylene, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, by itself or as part of other moiety, is independently substituted with 0 to 3 R8; or alternatively, R3 and R4, taken together with the N and O atoms which they are attached, form a 4 to 9-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R8; or alternatively, (R3 and R5a) or (R3 and R5), taken together with the atoms to which they are attached to, form a 5 to 8-membered heterocyclic ring moiety which is substituted with 0 to 3 R8;RSa is hydrogen, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino,Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R7 is halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R8 are each independently deuterium, halo, hydroxyl, amino, cyano, Cl-6 alkyl, Ci-6 deuterated alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6- membered heteroaryl; or alternatively, two R8, taken together with the atom(s) to which they are attached, form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or a 3 to 6-membered heterocyclic ring each of which is independently substituted with 0 to 3 R12;R9 is selected from -CN, -C(0)OR10, -C(0)NRllaRllb, Re is Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyi, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R10 is hydrogen or CHO alkyl; andRlla and Rl lb are each independently hydrogen, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl,C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyi, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; andR12 is halo, cyano, hydroxyl, amino, Cl-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl,hydroxyalkyi, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl, or 5 to 6-membered heteroaryl.
LPA 길항제로서의 피라졸 N-연결된 카르바모일 시클로헥실 산본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다: 여기서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고; Q2는 N 또는 NR5a이고; Q1 및 Q3 중 1개는 CR5이고, 다른 것은 N 또는 NR5a이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고; Y1은 O 또는 NR3이고; Y2는 -CO-, -SO2-, 또는 -S(O(NH)-이고; Y3은 O 또는 NR4a이고; 단 (1) Y1 및 Y3이 둘 다 O인 것은 아니고, (2) Y2가 C(O)인 경우에, Y1은 O가 아니고; L은 공유 결합 또는 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고; R1은 (-CH2)aR9이고; a는 0 또는 1의 정수이고; R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고; n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; R3 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R4는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 중수소화 알킬, C1-10 알케닐, C3-8 시클로알킬, 6 내지 10-원 아릴, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌)-(C3-8 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(6 내지 10-원 아릴), -(C1-6 알킬렌)-(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 -(C1-6 알킬렌)-(5 내지 6-원 헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은, 그 자체 또는 다른 모이어티의 부분으로서, 0 내지 3개의 R8로 독립적으로 치환되거나; 또는 대안적으로, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 N 및 O 원자와 함께, 4 내지 9-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되거나; 또는 대안적으로, (R3 및 R5a) 또는 (R3 및 R5)은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되고; R5a는 수소, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R8은 각각 독립적으로 중수소, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R12로 독립적으로 치환되고; R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re, -SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, 테트라졸-5-일, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, -CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH)2, 테트라졸-5-일메틸렌으로부터 선택되고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고; R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고; R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R12는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이다. 이들 화합물은 선택적 LPA 수용체 억제제이다.화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물: 여기서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고;Q2는 N 또는 NR5a이고; Q1 및 Q3 중 1개는 CR5이고, 다른 것은 N 또는 NR5a이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고;Y1은 O 또는 NR3이고;Y2는 이고; Y3은 O 또는 NR4a이고; 단 (1) Y1 및 Y3이 둘 다 O인 것은 아니고, (2) Y2가 C(O)인 경우에, Y1은 O가 아니고; L은 공유 결합 또는 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고;R1은 (-CH2)aR9이고;a는 0 또는 1의 정수이고;R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고;n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;R3 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R4는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 중수소화 알킬, C1-10 알케닐, C3-8 시클로알킬, 6 내지 10-원 아릴, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌)-(C3-8 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(6 내지 10-원 아릴), -(C1-6 알킬렌)-(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 -(C1-6 알킬렌)-(5 내지 6-원 헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은, 그 자체 또는 다른 모이어티의 부분으로서, 0 내지 3개의 R8로 독립적으로 치환되거나; 또는 대안적으로, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 N 및 O 원자와 함께, 4 내지 9-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되거나; 또는 대안적으로, (R3 및 R5a) 또는 (R3 및 R5)은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 모이어티를 형성하고, 이는 0 내지 3개의 R8로 치환되고;R5a는 수소, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R8은 각각 독립적으로 중수소, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R12로 독립적으로 치환되고;R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,로부터 선택되고;Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R12는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.