IL-8 receptor antagonistsThis invention relates to novel phenyl ureas useful in the treatment of disease states mediated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8).The method for the chemokine mediated mammalian diseases of treatment, this disease is to be selected from malaria, restenosis, vascularization, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis, bad hematopoietic stem cell release and the disease that is caused by respiratory virus, herpesvirus and hepatitis virus, wherein chemotactic factor combines with il-8 α or beta receptor, and described method comprises the formula of this administration effective dose (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein x is oxygen or sulfur;r is (cr 8r 8) rc (o) 2h, (cr 8r 8) rnh-c (o) r a, (cr 8r 8) rc (o) nr 6 'r 7 ', (cr 8r 8) rnhs (o) 2r b, (cr 8r 8) rs (o) 2nhr c, (cr 8r 8) rnhc (x 2) nhr b, or the tetrazolium basic ring; x 2be oxygen or sulfur; r 1be to be independently selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano group, halo c 1-10alkyl, c 1-10alkyl, c 2-10alkenyl, c 1-10alkoxyl, halo c 1-10alkoxyl, (cr 8r 8) qs (o) tr 4hydroxyl, hydroxyl c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryloxy group, aryl c 1-4alkoxyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, heteroaryl c 1-4alkoxyl, aryl c 2-10alkenyl, heteroaryl c 2-10alkenyl, heterocyclic radical c 2-10alkenyl, (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10alkenyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r 17(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two r 1can form o-(ch altogether 2) ssaturated or the unsaturated ring of o-or 5-6 unit; the part that wherein contains aryl, heteroaryl and heterocyclic radical can randomly be substituted; n is the integer of 1-3;m is the integer of 1-3;q is 0, or the integer of 1-10;r is 0 or the integer of 1-4;s is the integer of 1-3;t is 0 or integer 1 or 2;v is the integer of 1-4;r 4and r 5be hydrogen independently, the optional c that replaces 1-4alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, perhaps r 4and r 5form 5-7 unit ring with the nitrogen that they connected, this ring can randomly contain the hetero atom that another is selected from o/n/s; r 6and r 7be hydrogen or c independently 1-4alkyl, perhaps r 6and r 7form a 5-7 unit ring with the nitrogen that they connected, this ring can randomly contain the hetero atom that another is selected from oxygen, nitrogen or sulfur; r 6 'and r 7 'be independently selected from hydrogen, c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryl c 2-4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heteroaryl c 2-4alkenyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, heterocyclic radical c 2-4alkenyl, condition are r 6 'and r 7 'one of be hydrogen, but be not hydrogen simultaneously; y is hydrogen independently, halogen, nitro, cyano group, halo c 1-10alkyl, c 1-10alkyl, c 2-10alkenyl, c 1-10alkoxyl, halo c 1-10alkoxyl, azido, (cr 8r 8) qs (o) tr 4, hydroxyl, hydroxyl c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryloxy group, aryl c 1-4alkoxyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryl c 1-4alkoxyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, aryl c 2-10alkenyl, heteroaryl c 2-10alkenyl, heterocyclic radical c 2-10alkenyl, (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10alkenyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3h; s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) or 11c (o) r 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r d(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two y can form o-(ch altogether 2) ssaturated or the unsaturated ring of o-or 5-6 unit; and wherein contain aryl, heteroaryl and the heterocyclic radical part can randomly be substituted; r 8be independently selected from hydrogen or c 1-4alkyl; r 10be c 1-10alkyl c (o) 2r 8r 11be hydrogen, c 1-4alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heterocyclic radical that replaces, or the optional heterocyclic radical c that replaces 1-4alkyl; r 12be hydrogen, c 1-10alkyl, optional aryl that replaces or the optional aralkyl that replaces; r 13and r 14be hydrogen independently, the optional c that replaces 1-4alkyl, perhaps r 13with r 14in one can be the optional aryl that replaces; r 17be c 1-4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical c 1-4alkyl, aryl wherein, heteroaryl and heterocycle all can randomly be substituted; r abe alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heterocyclic radical, or heterocyclic radical c 1-4alkyl, wherein all these groups all can randomly be substituted; r bbe nr 6r 7, alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryl c 2-4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-...
ＩＬ-8 수용체 길항제 본 발명은 케모킨, 인터류킨-8(IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 신규 페닐 우레아에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 및 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법. <화학식 I> [이미지] 식 중, X는 산소 또는 황이고; W는 [이미지] 또는 [이미지]이고; E 함유 고리는 [이미지]으로부터 임의로 선택되고; 별표 *는 고리가 결합하는 위치를 나타내고; R20은 W1, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C5-8 시클로알킬, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C2-10 알케닐 또는 임의 치환된 C2-10 알키닐이고; W1은 [이미지] 또는 [이미지]이고; E' 함유 고리는 [이미지]으로부터 임의로 선택되고; 별표*는 고리의 결합 위치를 나타내고; R은 (CR8R8)rC(O)2H, (CR8R8)r NH-C(O)Ra, (CR8R8)rC(O)NR6'R7', (CR8R8)rNHS(O)2Rb, (CR8R8)rS(O)2NHRc, (CR8R8) rNHC(X2)NHRb 또는 테트라졸릴 고리이고; Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬 잔기이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고; Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기 또는 캄포이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고; Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기이고, 이들 모든 잔기들은 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NR9C(O)Ra , C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고; X2는 산소 또는 황이고; R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환된 C1-10 알콕시; (CR8R8)q S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR 8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4 R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O) 3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11(CR8R 8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11 ; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8) qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR 4R5로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고; n은 1 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 3의 정수이고; q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고; r은 0, 또는 1 내지 4의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이고; t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고; R6' 및 R7'은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기이나, 단, R6'과 R7' 중 하나만 수소이고; Y는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환된 C1-10 알콕시; 아지드; (CR8R8 )qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR 4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R 11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8 R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고; Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1-10 알킬 C(O)2R8이고; R11은 수소, C1-4 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R12는 수소, C1-10 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이고; R13 및 R14는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬이거나, R13 및 R14 중 하나는 임의 치환된 아릴일 수 있고; R17은 C1-4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있다.