COMBINATION OF AN H3 ANTAGONIST/INVERSE AGONIST AND AN APPETITE SUPPRESSANTThe present invention relates to pharmaceutical compositions comprising therapeutic combinations comprising: one or more H3 antagonists/inverse agonists; one or more appetite suppressants selected from the group consisting of CBi antagonists/inverse agonists, sibutramine, phentermine and topiramate; and option one or more HMG-CoA reductase inhibitors. The invention also relates to medicaments and kits comprising the pharmaceutical compositions of the present invention, and methods of treating obesity, obesity related disorders and diabetes using the pharmaceutical compositions of the present invention.A composition comprising one or more appetite suppressants and one or more metabolic rate enhancers, wherein the appetite suppressant is selected from the group consisting of a CBi antagonist, phentermine, sibutramine, and topiramate; and wherein the one or more metabolic rate enhancers are selected from:(i) a compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug thereof, wherein: (1) R1 is selected from:(a) aryl;(b) heteroaryl;(c) heterocycloalkyl(d) alkyl; (e) cycloalkyl; or(f) alkylaryl; wherein the R1 groups are optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from:(1) halogen; (2) hydroxyl;(3) lower alkoxy;(4) -CF3;(5) CF3O-;(6) -NR4R5; (7) phenyl;(8) -NO2,(9) -CO2R4;(10) -CON(R4J2 wherein each R4 is the same or different; (11) -S(O)mN(R20)2 wherein each R20 is the same or different H or alkyl group;(12) -CN; or(13) alkyl; or(2) R1 and X taken together form a group selected from:(3) X is selected from: =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),(4) M1 is carbon; (5) M2 is selected from C or N;(6) M3 and M4 are independently selected from C or N;(7) Y is selected from: is -CH2-, =C(O), =C(NOR20) (wherein R20 is as defined above), or =C(S);(8) Z is a Ci - Cβ alkyl group; (9) R2 is a five or six-membered heteroaryl ring, said six-membered heteroaryl ring comprising 1 or 2 nitrogen atoms with the remaining ring atoms being carbon, and said five-rnembered heteroaryl ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from: nitrogen, oxygen, or sulfur with the remaining ring atoms being carbon; said five or six membered heteroaryl rings being optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from: halogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2 wherein each R4 is the same or different, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5J2, or -CN; (10) R3 is selected from: (a) hydrogen; (b) C1 - C6 alkyl;(c) aryl;(d) heteroaryl;(e) heterocycloalkyl; (f) arylalkyl;(g) -(CH2)β-C(O)N(R4)2 wherein each R4 is the same or different, (h) -(CH2)β-C(O)OR4;(i) -(CH2)β-C(O)R30 wherein R30 is a heterocycloalkyl group; (j) -CF3; or(k) -CH2CF3; wherein the aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, and the aryl portion of said arylalkyl are optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: halogen, -OH, -OCF3, - CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45, or -C(O)N(R45)2, wherein each R45 is independently selected from: H, alkyl, alkylaryl, or alkylaryl wherein the aryl moiety is substituted with1 to 3 substituents independently selected from -CF3, -OH, halogen, alkyl, -NO2, or - CN;(11) R4 is selected from: hydrogen, Ci - C6 alkyl, aryl, alkylaryl, said aryl and alkylaryl groups being optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2( or -CN; wherein R45 is as defined above;(12) R5 is selected from: hydrogen, Ci - C6 alkyl, -C(O)R4, -C(O)2R4, or - C(O)N(R4)2 wherein each R4 is independently selected, and R4 is as defined above;(13) or R4 and R5 taken together with the nitrogen atom to which they are bound forms a five or six membered heterocycloalkyl ring;(14) R6 is selected from: alkyl, aryl, alkylaryl, halogen, hydroxy!, lower alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4J2 wherein each R4 is the same or different, or -CN;(15) R12 is selected from: alkyl, hydroxyl, alkoxy, or fluoro; (16) R13 is selected from: alkyl, hydroxyl, alkoxy, or fluoro;(17) a is O to 2;(18) b is O to 2;(19) c is O to 2;(20) e is O to 5; (21) m is 1 or 2;(22) n is 1 , 2 or 3; and (23) p is 1 , 2 or 3, with the proviso that when M3 and M4 are both nitrogen, then p is2 or 3; or (il) a compound of Formula (H): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug thereof, wherein: (A) R1 is selected from:(1) aryl;(2) heteroaryl;(3) heterocycloalkyl(4) alkyl; (5) -C(O)N(R4B)2;(6) cycloalkyl;(7) arylalkyl;(8) heteroarylheteroaryl; or(9) a group selected from:said aryl, heteroaryl, aryl portion of arylalkyl, phenyl ring of formula II, phenyl ring of formula III, phenyl rings of formula IVB, or phenyl rings of formula IVD are optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from: (1 ) halogen; (2) hydroxyl;(3) lower alkoxy;(4) -Oaryl;(5) -SR22; (6) -CF3;(7) -OCF3;(8) -OCHF2;(9) -NR4R5;(10) phenyl; (11) NO2,(12) -CO2R4;(13) -CON(R4)2 wherein each R4 is the same or different;(14) -S(O)2R22;(15) -S(O)2N(R20J2 wherein each R20 is the same or different; (16) -N(R24)S(O)2R22;(17) -CN;(18) -CH2OH;(19) -OCH2CH2OR22;(20) alkyl; (21) substituted phenyl wherein the phenyl has 1 to 3 substituents independently selected from alkyl, halogen, -CN, -NO2, - OCHF2, -Oalkyl;(22) -Oalkylaryl wherein the aryl group is optionally substituted with 1 to 3 independently selected halogens; or (23) phenyl;(C) X is selected from alkyl or -S(O)2-;(D) Y represents(1 ) a single bond; or(2) Y is selected from -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q -, or -NR4C(O)-; with the provisos that:(a) when M1 is N, then Y...
Ｈ3 길항제/역 작용제 및 식욕 억제제의 조합물본 발명은 하나 이상의 H3 길항제/역 작용제; CB1 길항제/역 작용제, 시부트라민, 펜테르민 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕억제제; 임의의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 치료학적 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약제 및 키트, 및 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여, 비만, 비만 관련 장애, 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 식욕 억제제 및 하나 이상의 기초대사율 증강제를 포함하는 조성물로서, 상기 식욕 억제제가 CB1 길항제, 펜테르민, 시부트라민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 기초대사율 증강제가 다음화학식 (I) 내지 화학식 (VIII)의 화합물로부터 선택되는 조성물: (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭: [화학식 I]  상기식에서, (1) R1은 (a) 아릴; (b) 헤테로아릴; (c) 헤테로사이클로알킬 (d) 알킬; (e) 사이클로알킬; 또는 (f) 알킬아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1 그룹은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다: (1) 할로겐; (2) 하이드록실; (3) 저급 알콕시; (4) -CF3; (5) CF3O-; (6) -NR4R5; (7) 페닐; (8) -NO2; (9) -CO2R4; (10) -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다); (11) -S(O)mN(R20)2(여기서, 각 R20는 동일하거나 또는 상이한 H 또는 알킬 그룹이다); (12) -CN; 또는 (13) 알킬; 또는 (2) R1 및 X는 함께 로부터 선택된 그룹을 형성하고: (3) X는 =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),  로부터 선택되고; (4) M1은 탄소이고; (5) M2는 C 또는 N으로부터 선택되고; (6) M3 및 M4는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; (7) Y는 -CH2-, =C(O), =C(NOR20)(여기서, R20은 위에서 정의한 바와 같다), 또는 =C(S)로부터 선택되고; (8) Z는 C1 - C6 알킬 그룹이고; (9) R2는 5 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 6원 헤테로아릴 환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소이며, 상기 5원 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소이며; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 환은 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2, 또는 -CN이다)으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; (10) R3는 (a) 수소; (b) C1 - C6 알킬; (c) 아릴; (d) 헤테로아릴; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 아릴알킬; (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 상이하다); (h) -(CH2)e-C(O)OR4; (i) -(CH2)e-C(O)R30(여기서, R30은 헤테로사이클릴알킬 그룹이다); (j) -CF3; 또는 (k) -CH2CF3으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 상기 아릴알킬의 아릴 부분은 할로겐, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45, 또는 -C(O)N(R45)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체와 임의로 치환되고, 여기서, 각 R45는 H, 알킬, 알킬아릴, 또는 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 잔기는 -CF3, -OH, 할로겐, 알킬, -NO2, 또는 - CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; (11) R4는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 알킬아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 및 알킬아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 또는 -CN으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 함께 임의로 치환되고; 여기서 R45는 위에서 정의한 바와 같고; (12) R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R4, -C(O)2R4, 또는 -C(O)N(R4)2로부터 선택되고, 여기서, 각 R4은 독립적으로 선택되고, R4는 위에서 정의한 바와 같고; (13) 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; (14) R6는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다) 또는 -CN으로부터 선택되고; (15) R12는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로로부터 선택되고; (16) R13는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로로부터 선택되고; (17) a는 O 내지 2이고; (18) b는 O 내지 2이고; (19) c는 O 내지 2이고; (20) e는 O 내지 5이고; (21) m은 1 또는 2이고; (22) n은 1, 2 또는 3이고; (23) p는 1, 2 또는 3이고, 단, M3 및 M4가 모두 질소인 경우, p는 2 또는 3이거나; 또는 (ii) 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭: [화학식 II]  상기식에서, (A) R1은 (1) 아릴; (2) 헤테로아릴; (3) 헤테로사이클로알킬 (4) 알킬; (5) -C(O)N(R4B)2; (6) 사이클로알킬; (7) 아릴알킬; (8) 헤테로아릴헤테로아릴; 또는 (9)  로부터 선택되는 그룹으로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 화학식 II의 페닐 환, 화학식 III의 페닐 환, 화학식 IVB의 페닐 환, 또는 화학식 IVD의 페닐 환은 (1) 할로겐; (2) 하이드록실; (3) 저급 알콕시; (4) -O아릴; (5) -SR22; (6) -CF3; (7) -OCF3; (8) -OCHF2; (9) -NR4R5; (10) 페닐; (11) NO2, (12) -CO2R4; (13) -CON(R4)2(여기서, 각 R4은 동일하거나 또는 상이하다); (14) -S(O)2R22; (15) -S(O)2N(R20)2(여기서, 각 R20은 동일하거나 또는 상이하다); (16) -N(R24)S(O)2R22; (17) -CN; (18) -CH2OH; (19) -OCH2CH2OR22; (20) 알킬이고; (21) 치환된 페닐(여기서, 상기 페닐은 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, - OCHF2, -O알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 갖는다); (22) -O알킬아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된다); 또는 (23) 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; (C) X는 알킬 또는 -S(O)2-로부터 선택되고; (D) Y는 (1) 단일 결합이거나; 또는 (2) Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, 또는 -NR4C(O)-로부터 선택되고; 단, (a) M1이 N인 경우, Y는 -NR4C(O)-이 아니고; 및 (b) Y가 결합인 경우, M1 및 M2는 모두 탄소이고; (E) M1 및 M2는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; (F) Z는 C1-C6 알킬, -SO2, -C(O)- 또는 -C(O)NR4-로부터 선택되고; (G) R2 는 (1) N 또는 N-O으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소인, 6원 헤테로아릴 환; (2) 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소인, 5원 헤테로아릴 환; 또는 (3) 알킬 그룹; (4) 아릴 그룹(여기서, 상기 치환된 페닐은 할로겐, -O알킬, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -NHC(O)CH3, 또는 -O(CH2)qN(R10A)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다); (5) -N(R11A)2(여기서, 각 R11A은 H, 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다); (6) 다음 화학식의 그룹: ; 또는 (7) 헤테로아릴헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고; 상기 5원 헤테로아릴 환(상기(G)(2)) 또는 6원 헤테로아릴 환(상기(G)(I))은 (a) 할로겐; (b) 하이드록실; (c) 저급 알킬; (d) 저급 알콕시; (e) -CF3; (f) -NR4R5; (g) 페닐; (h) -NO2; (i) -C(O)N(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이함); (j) -C(O)2R4; 또는 (k) 할로겐, -O알킬, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2 또는 -O(CH2)qN(R10A)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체와 함께 임의로 치환되고; (H) R3는 (1) 아릴; (2) 헤테로아릴; (3) 헤테로사이클로알킬 (4) 알킬; 또는 (5) 사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 R3 그룹은 (a) 할로겐; (b) 하이드록실; (c) 저급 알콕시; (d) -O아릴; (e) -SR22; (f) -CF3; (g) -OCF3; (h) -OCHF2; (i) -NR4R5; (j) 페닐; (k) -NO2, (l) -CO2R4; (m) -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다); (n) -S(O)2R22; (o) -S(O)2N(R20)2(여기서, 각 R20는 동일하거나 또는 상이하다); (p) -N(R24)S(O)2R22; (q) -CN; (r) -CH2OH; (s) -OCH2CH2OR22; 또는 (t) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; (I) R4는 (1) 수소; (2) C1-C6 알킬; (3) 사이클로알킬; (4) 사이클로알킬알킬; (5) 헤테로사이클로알킬알킬; (6) 브릿지된 바이사이클릭 사이클로알킬 환; (7) 상기 아릴 환에 결합된, 융합된 헤테로사이클로알킬 환을 가지는 아릴; (8) 아릴; (9) 아릴알킬; (10) 알킬아릴; (11) -(CH2)dCH(R12A)2(여기서, d는 1 내지 3이고, 각 R12A은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 페닐은 할로겐, -O알킬...