PYRAZOL-4-YL-HETEROCYCLYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USEPyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds of Formula (I), including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X is a thiazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, or pyrimidinyl, are useful for inhibiting Pim kinase, and for treating disorders such as cancer mediated by Pim kinase. Methods of using compounds of Formula (I), for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.A compound selected from Formula I: and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:R1 is selected from H, C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, C6-C20 aryl, C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, C1-C20 heteroaryl, and -(C1-C12 alkylene)-(C2-C2o heterocyclyl);R2 is selected from the structures:where the wavy line indicates the site of attachment and the dashed line indicates an optional double bond;R3 is selected from H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2S02CH3, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -C02CH3, -C02C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH2NH2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl;R4 is independently selected from F, CI, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2, =CH2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OH,-CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2S02CH3, -CN, -C02H, -COCH3, -COCH2NH2, -C02CH3, -C02C(CH3)3,-COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, -NHCOCH3,-N(CH3)COCH3, -NHC(0)OCH2CH3, -NHC(0)0CH2C13, -NHC(0)OC6H5, -NHS(0)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(0)2CH3, =0, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, oxetan-3-ylmethylamino, (3-methyloxetan-3-yl)methylamino, pyrrolidinyl,piperazinyl, piperidinyl, (piperidin-4-yl)ethyl), pyranyl, (piperidin-4-ylmethyl),morpholinomethyl, and morpholino;or where two geminal R4 groups form a spiro ring selected from a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, or piperidinyl ring, where the spiro ring is optionally substituted with one or more groups independently selected from -F, -OH, =0, -CH3, -NH2, -CH2F, -CH2OH, -CH2OCH3, or where two vicinal R4 groups or an R4 group and an R3 group form a five-membered or six-membered heterocyclyl fused ring, where the heterocyclyl fused ring is optionally substituted with one or more groups independently selected from -F, -OH, =0, -CH3, -NH2, -CH2F, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, and -CF3;n is 0, 1, 2, or 3;X is selected from the structures: WO 2013/045461 . 3gg . PCT/EP2012/068899 where the wavy line indicates the site of attachment;R5 is selected from H, CI, Br, C1-C12 alkyl, -(C1-C12 alkylene)-(C3-Ci2 carbocyclyl), -(C1-C12 alkylene)-(C2-C2o heterocyclyl), -(C2-C8 alkenylene)-(C3-Ci2 carbocyclyl), -(C2-C8 alkenylene)-(C2-C2o heterocyclyl), C6-C20 aryl, -(C6-C20 arylene)-(C2-C2o heterocyclyl), -(C6-C20 arylene)-(Ci-Ci2 alkylene)-(C2-C2o heterocyclyl), C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, and C1-C20 heteroaryl; where alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groupsindependently selected from F, CI, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2S02CH3, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -C02CH3, -C02C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3,-NHS(0)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(0)2CH3, =0, -OH, -OCH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, (piperidin-4-yl)ethyl), pyranyl, (piperidin-4-ylmethyl), morpho lino methyl, and morpholino; andR6 is independently H or -NH2.
피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법 하기 화학식 I의 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 Pim 키나아제의 억제 및 Pim 키나아제에 의해 매개되는 암과 같은 장애의 치료에 유용하다. 포유 동물 세포에서의 상기 장애 또는 관련된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 개시된다. [화학식 I] 상기 식에서, X는 티아졸일, 피라진일, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I]상기 식에서,R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴)이고;R2는 하기 구조들로부터 선택되고:(이때, 물결 선은 부착 부위를 나타내고, 점선은 임의적인 이중 결합을 나타낸다);R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, COCH2NH2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고;R4는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2, =CH2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CO2H, -COCH3, -COCH2NH2, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH2Cl3, -NHC(O)OC6H5, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 옥세탄-3-일메틸아미노, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일)에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는2개의 같은 자리 R4 기가, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 피페리딘일 고리로부터 선택되는 스피로 고리를 형성하고, 이때 스피로 고리는 -F, -OH, =O, -CH3, -NH2, -CH2F, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는2개의 이웃자리 R4 기들 또는 R4 기와 R3 기가 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 융합 고리를 형성하고, 이때 헤테로사이클릴 융합 고리는 -F, -OH, =O, -CH3, -NH2, -CH2F, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;X는 하기 구조로부터 선택되고:(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다);R5는 H, Cl, Br, C1-C12 알킬, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알케닐렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알케닐렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딜, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, (피페리딘-4-일)에틸), 피라닐, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R6은 독립적으로 H 또는 -NH2이다.