PRODRUGS OF ASPARTYL PROTEASE INHIBITORSThe present invention relates to prodrugs of a class of sulfonamides which are aspartyl protease inhibitors. In one embodiment, this invention relates to a novel class of prodrugs of HIV aspartyl protease inhibitors characterized by favorable aqueous solubility, high oral bioavailability and facile i(in vivo) generation of the active ingredient. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these prodrugs. The prodrugs and pharmaceutical compositions of this invention are particularly well suited for decreasing the pill burden and increasing patient compliance. This invention also relates to methods of treating mammals with these prodrugs and pharmaceutical compositions.A compound of formula I:wherein: each R1 is independently selected from the group consisting of C(O)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -O-C(O)-, -0- S(0)2, -NR2-S(0)2-, -NR2-C(0)- and -NR2-C (0) -C (0) - ; each A is independently selected from the group consisting of 5-7 membered monocyclic heterocycles containing from 1-3 endocyclic heteroatoms, which may be optionally methylated at the point of attachment, optionally benzofused, optionally attached through a Cι-C3 alkyl linker and optionally fused with a 5-7 membered monocyclic heterocycle containing from 1-2 endocyclic heteroatoms, and wherein unmethylated THF is expressly excluded; each Ht is independently selected from C3-C7 cycloalkyl; C5-C7 cycloalkenyl; C6-Cι0 aryl; or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocycle, containing one or more heteroatoms selected from N, N(R2), 0, S and S(0)n; wherein said aryl or said heterocycle is optionally fused to Q; and wherein any member of said Ht is optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, -OR2, SR2, -R2, - N(R2) (R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) 2, -S (0) 2-N (R2) 2, -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Q, methylenedioxy, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) or -N(R )2; each Q is independently selected from a 3-7 membered saturated, partially saturated or unsaturated carbocyclic ring system; or a 5-7 membered saturated, partially saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from 0, N, S, S(0)n or N(R2); wherein Q is optionally substituted with one or more groups selected from oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) 2, halo or -CF3; each R2 is independently selected from the group consisting of H and Cι-C3 alkyl optionally substituted with Q; each x is independently 0 or 1; each R3 is independently selected from the group consisting of H, Ht, Cι-C6 alkyl and C2-C6 alkenyl wherein any member of said R3, except H, may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -OR2, -C(0)-NH-R2, -S(0)n- N(R2) (R2), Ht, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0)-R2; each n is independently 1 or 2; G, when present, is selected from H, R7 or Cι-C4 alkyl, or, when G is Cι~C4 alkyl, G and R7 are bound to one another either directly or through a Cι-C3 linker to form a heterocyclic ring; or when G is not present (i.e., when x in (G)x is 0) , then the nitrogen to which G is attached is bound directly to the R7 group on -OR7; each D and D' is independently selected from the group consisting of Q; C1-C5 alkyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from C3-C6 cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q, -S-Q and Q; C2-C alkenyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C3-C6 cycloalkyl, -OR2, R3, O-Q and Q; C3-C6 cycloalkyl, which may be optionally substituted with or fused with Q; and C5-C6 cycloalkenyl, which may be optionally substituted with or fused with R6; each E is independently selected from the group consisting of Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -0-R3; -NR2R3; Cι-C6 alkyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of R4 and Ht; and C2-C6 alkenyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of R4 and Ht; C3-C6 saturated carbocycle, which is optionally substituted with one or more groups selected from R4 or Ht; or C5-C6 unsaturated carbocycle, which is optionally substituted with one or more groups selected from R4 or Ht; each R4 is independently selected from the group consisting of OR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR2-C(0)- R2 and -CN; each R5 is independently selected from the group consisting of H and Cι-C4 alkyl optionally substituted with aryl; and each R6 is independently selected from the group consisting of aryl, carbocycle and heterocycle, wherein said aryl, carbocycle or heterocycle may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxo, -OR5, -R5, N(R5) (R5), N(R5)-C(0)- R5, -R5-0H, -CN, C02R5, C (0) -N (R5) (R5) , halo and CF3; each R7 is independently selected from wherein each M is independently selected from H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, Cι-Cι2-alkyl, C2- Cι2-alkenyl, -R6; wherein 1 to 4 -CH2 radicals of the alkyl or alkenyl group, other than the -CH2 that is bound to Z, is optionally replaced by a heteroatom group selected from 0, S, S (0) , S (02) , or N(R2); and wherein any hydrogen in said alkyl, alkenyl or R6 is optionally replaced with a substituent selected from oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R20H, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)2, S (0) 2-N (R2) 2, N (R2) -C (0) -R2, C(0)R2, -S(0)n-R2, 0CF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, - CF3, or -N02;M' is H, d-Cι2-alkyl, C2-Cι2-alkenyl, -R6; wherein 1 to 4 -CH2 radicals of the alkyl or alkenyl group is optionally replaced by a heteroatom group ...
아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물본 발명은 아스파틸 프로테아제 억제제인 설폰아미드류의 전구약물에 관한 것이다. 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 수용해도가 높으며, 경구 생체이용율이 높으며, 활성 성분의 생체내 생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제의 신규한 부류의 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 전구약물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 전구약물 및 의약 조성물은 특히 환제에 대한 부담감을 감소시키고, 환자의 컴플라이언스를 증가시키기에 적절하다. 또한, 본 발명은 이러한 전구약물로 포유동물을 치료하는 방법 및 의약 조성물에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물. 화학식 I  상기 화학식에서, 각각의 R1은 C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- 및 -NR2-C(O)-C(O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 A는 부착점에서 임의로 메틸화되거나, 임의로 벤조 융합되거나, 임의로 C1-C3 알킬 링커를 통해 결합되며, 1-2 엔도시클릭 이종원자로부터 함유된 5∼7원 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 융합될 수 있는 1∼3개의 엔도시클릭 이종원자로부터 함유된 5∼7원 모노시클릭 헤테로사이클로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸화되지 않은 THF는 반드시 배제하며, 각각의 Ht는 C3-C7 시클로알킬; C5-C7 시클로알케닐; C6-C10 아릴; 또는 N, N(R2), O, S 및 S(O)n로부터 선택된 이종원자 1 종 이상을 함유하는 5∼7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로사이클은 Q로 임의로 융합되며, 여기서, 상기 Ht의 임의의 원은 옥소, -OR2, SR2, -R2, N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, 메틸렌디옥시, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) 또는 -N(R7)2로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 종 이상으로 임의로 치환되며, 각각의 Q는 3∼7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리계; 또는 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 이종원자 1 종 이상을 함유하는 5∼7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, Q는 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R 2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, 할로 또는 -CF3로부터 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환되고; 각각의 R2는 Q로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 x는 독립적으로 0 또는 1이고, 각각의 R3는 H, Ht, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R3의 임의의 원은 H를 제외하고는 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이며, G가 존재할 경우, 이는 H, R7 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되거나 또는 G가 C1-C4 알킬인 경우, G 및 R7은 서로 직접 결합되거나 또는 C1-C 3 링커를 통해 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하며, G가 존재하지 않을 경우, 즉 (G)x에서의 x가 0인 경우, G가 결합된 질소는 -OR7상의 R7기에 직접 결합되고, 각각의 D 및 D'는 Q; C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3, -O-Q, -S-Q 및 Q로부터 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬; C3-C6 시클로알킬, -OR2, R3, O-Q 및 Q로 구성된 군에서 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐; Q로 임의로 치환되거나 또는 Q와 임의로 융합될 수 있는 C3-C6 시클로알킬; R6로 임의로 포화되거나 또는 R6와 융합될 수 있는 C5-C6 시클로알케닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 E는 Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -NR2R3; R4 및 Ht로 구성된 군에서 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; R4 및 Ht로 구성된 군에서 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐; R4 및 Ht로 구성된 군에서 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 포화 카르보사이클; 또는 R4 및 Ht로 구성된 군에서 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있는 C5-C6 불포화 카르보사이클로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고. 각각의 R4는 OR2, -C(O)-NHR2, S(O)2-NHR2, 할로, NR2-C(O)-R2 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 R5는 아릴로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R6는 아릴, 카르보사이클 및 헤테로사이클로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, N(R5)(R5), N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, CO2R5, C(O)-N(R5)(R5), 할로 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 기 1 종 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 R7은  또는 으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 화학식들에서, 각각의 M은 H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, -R6로부터 독립적으로 선택되며, 이때, Z에 결합된 -CH2를 제외한 알킬기 또는 알케닐기의 -CH2 라디칼 1∼4 개 대신에 O, S, S(O), S(O2) 또는 N(R2)로부터 선택된 이종원자기를 임의로 포함하며, 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에서의 임의의 수소 대신에, 옥소, -OR2, -R2, -N(R2) 2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2) 2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3 또는 -NO2로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있고, M'은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, -R6이며, 여기서, 알킬기 또는 알케닐기의 -CH2 라디칼 1∼4 대신에, O, S, S(O), S(O2) 또는 N(R2)로부터 선택된 이종원자기를 임의로 포함하며, 상기 알킬기, 알케닐기 또는 R6에서의 임의의 수소 대신에, 옥소, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R 2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R 2)2, N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF 3 또는 -NO2로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있고, Z는 O, S, N(R2)2이거나 또는 M이 존재하지 않을 경우에는 Z는 H이며, Y는 P 또는 S이고, X는 O 또는 S이며, R9은 C(R2)2, O 또는 N(R2)이고, 여기서 Y는 S일 경우, Z는 S가 아니며, R6은 5∼6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이거나 또는 8∼10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 바이시클릭 고리계이며, 이때, 상기 헤테로시클릭 고리계의 임의의 것은 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 이종원자 1 종 이상을 함유하며, 상기 고리계의 임의의 것은 OH, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬 또는 OC(O)-C1-C 4 알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1∼4개를 임의로 함유한다.