BENZAZEPINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOFDisclosed are a benzazepine derivative, a preparation method, a pharmaceutical composition and the use thereof. A compound as shown in formula (I) of the present invention, and an isomer, a prodrug, a stable isotope derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof have the following structure. The benzazepine derivative of the present invention has a good regulation effect on the TLR family and the related signalling pathway, and in particular, has a good regulation effect on TLR8, can effectively treat, relieve and/or prevent various diseases mediated by TLR family and the TLR-related signalling pathway, and in particular, can effectively treat, relieve and/or prevent various diseases mediated by TLR8, such as cancers, autoimmune diseases, infections, inflammations, transplantation rejections, graft-versus-host diseases, etc. A compound of formula (I), an isomer, a prodrug, a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof;  wherein, L is -C(O)-, -C(S)- or -S(O)2-; L1 is a bond, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, -(CRaRb)m-, -(CRaRb)uO(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-, -(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)0-2(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v, -(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v or -(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v; R is selected from a bicyclic, tricyclic or tetracyclic fused ring, and the fused ring is unsubstituted or selectively substituted at any position by one or more than one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRaS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe and -NRdS(O)2NRdRe; the alkyl, alkenyl or alkynyl is unsubstituted or selectively substituted at any position by one or more than one substituent selected from the group consisting of -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 or -B(ORd)2; L2 is a bond, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, -(CRa1Rb1)m-, -(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)0-2(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)1-2N(Rc1)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v or-(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1-2(CRa1Rb1)v; each of Cy1 is independently cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; the Cy1 is unsubstituted or selectively substituted at any position by one or more than one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, - OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 and -NRd2S(O)2NRd2Re2; R1, R2 and R3 are independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted or optionally substituted at any position by 1 to 3 substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, - NRd2S(O)2Re2, -NPd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 and -NRd2S(O)2NRd2Re2; or, R2 and R3 together with the C atom to which they are attached, form a C3-8 cycloalkyl or a 3 to 8 membered heterocycloalkyl; the C3-8 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocycloalkyl is unsubstituted or optionally substituted at any position by 1 to 3 substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, - OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, - NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, - NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 and - NRd2S(O)2NRd2Re2; R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5 to 6 membered heteroaryl; RA is selected from -ORd1 or -NRd1Re1; RB is -NRd1Re1; each of Ra, Rb, Ra1 and Rb1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl C1-6 alkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl C1-6 alkyl, phenyl C1-6 alkyl or 5 to 6 membered heteroaryl C1-6 alkyl; the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5 to 6 membered heteroaryl is unsubstituted or optionally substituted at any position by 1 to 3 substituent se...
벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용본 발명은 벤즈아제핀(benzazepine) 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용을 개시하였다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 구조를 갖는다. 본 발명의 벤즈아제핀 유도체는 TLR 패밀리 및 관련 신호 경로에 대하여 우수한 조절 작용을 일으키고, 특히 TLR8에 대하여 아주 우수한 조절 작용을 일으키므로, TLR 패밀리 및 TLR와 관련된 신호 경로에 의해 매개된 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있으며, 특히 TLR8에 의해 매개된 암, 자가 면역 질환, 감염, 염증, 이식 거부, 이식편대숙주병과 같은 여러가지 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다.식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그(Prodrug), 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,상기 식에서, L은 -C(O)-, -C(S)- 또는 -S(O)2-이고;L1은 연결결합, C2-6알케닐렌기(Alkenylene group), C2-6알키닐렌기(Alkynylene group), -(CRaRb)m-, -(CRaRb)uO(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-, -(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)0-2(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v, -(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v 또는 -(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v이며;R은 2중 고리, 3중 고리 또는 4중 고리 축합고리기로부터 선택되고, 상기 축합고리 기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기(Alkyl group), 할로알킬기(Haloalkyl group), 할로알콕시기(Haloalkoxy group), 알케닐기(Alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며; 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고;L2는 연결결합, C2-6알케닐렌기, C2-6알키닐렌기, -(CRa1Rb1)m-, -(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v , -(CRa1Rb1)uS(O)0-2(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)1-2N(Rc1)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v 또는 -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1-2(CRa1Rb1)v이며;각각의 Cy1은 독립적으로 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기(Heteroaryl group)이고; 상기 Cy1은 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group), 아미노알킬기(Aminoalkyl group), 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;또는, R2 및 R3은 이들과 공동으로 연결된 C원자와 함께 C3-8시클로알킬기 또는 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 C3-8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기(Amino group), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기(Halo C1-6 alkyl group), 할로C1-6알콕시기(Halo C1-6 alkoxy group), C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 히드록실C1-6알킬기(Hydroxyl C1-6 alkyl group), C3-8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, 페닐기(Phenyl group) 및 5-6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;RA는 -ORd1 또는 -NRd1Re1로부터 선택되며;RB은 -NRd1Re1로부터 선택되고;각각의 Ra, 각각의 Rb, 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6-10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3-8시클로알킬기C1-6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1-6알킬기, 페닐기C1-6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1-6알킬기로부터 선택되며; 상기 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6-10아릴기 또는 5-6원 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실기(Hydroxyl group), 아미노기, 카르복실기(Carboxyl group), C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 할로C1-6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되고;또는, Ra 및 Rb, 또는 Ra1 및 Rb1은 이들과 공동으로 연결된 C 원자와 함께 C3-8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;각각의 Rc 및 각각의 Rc1은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;각각의 Rd, 각각의 Re, 각각의 Rd1 및 각각의 Re1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6-10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3-8시클로알킬기C1-6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1-6알킬기, 페닐기C1-6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1-6알킬기로부터 선택되며; 상기 Rd, Re, Rd1 또는 Re1은 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기(Alkylamino group), 할로C1-6알킬기, 할로C1-6알콕시기, C2-6알케닐기 및 C2-6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 치환되고;또는, Rd 및 Re, 또는 Rd1및 Re1은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내...