Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitorsThis invention relates generally to nitrogen containing heterobicycles of formulas A and B: which are inhibitors of trypsin-like serine protease enzymes, especially factor Xa, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as anticoagulant agents for treatment and prevention of thromboembolic disorders.Compound or its steric isomer or the pharmacy acceptable salt of formula a or b: g is the group of formula i or ii: the d ring is selected from-(ch 2) 3-,-(ch 2) 4-,-ch 2n=ch-,-ch 2ch 2n=ch-and contain 0-2 the individual first aromatics of the heteroatomic 5-6 system that is selected from n, o and s; when d ring existed, it can be replaced by 0-2 r, and condition is, when d encircles when not being substituted,it contains at least one heteroatoms; e is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl and the pyridazinyl that is replaced by 0-1 r; r is selected from cl, f, br, i, oh, c 1-3alkoxyl group, nh 2, nh (c 1-3alkyl), n (c 1-3alkyl) 2, ch 2nh 2, ch 2nh (c 1-3alkyl), ch 2n (c 1-3alkyl) 2, ch 2ch 2nh 2, ch 2ch 2nh (c 1-3alkyl) and ch 2ch 2n (c 1-3alkyl) 2perhaps the d ring does not exist; when the d ring did not exist, the e ring was selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl and pyridazinyl, and the e ring can be by r aand r breplace; r abe selected from h, f, cl, br, i, sr 3, co 2r 3, no 2, (ch 2) tor 3, c 1-4alkyl, ocf 3, cf 3, c (o) nr 7r 8(cr 8r 9) tnr 7r 8r bbe selected from f, cl, br, i, oh, c 1-3alkoxyl group, cn, c (=nr 8) nr 7r 9, nhc(＝nr 8)nr 7r 9、nr 8ch(＝nr 7)、c(o)nr 7r 8、(cr 8r 9) tnr 7r 8、 sh, c 1-3alkyl-s, s (o) r 3b, s (o) 2r 3a, s (o) 2nr 2r 2a, ocf 3and contain 1-4 is selected from the heteroatomic of n, o and s and by r cthe heteroaromatic system of 5-6 unit that replaces; perhaps r aand r bin conjunction with forming methylene radical dioxy base or ethylidene dioxy base; r cbe selected from oh, sh, c 1-3alkoxyl group, c 1-3thio alkoxy, nh 2, nh (c 1-3alkyl), n (c 1-3alkyl) 2, ch 2nh 2, ch 2nh (c 1-3alkyl), ch 2n (c 1-3alkyl) 2, ch 2ch 2nh 2, ch 2ch 2nh (c 1-3alkyl) and ch 2ch 2n (c 1-3alkyl) 2z is n or cr 1ar 1ado not exist or be selected from-(ch 2) r-r 1c,-ch=ch-r 1c, nch 2r 1d, och 2r 1d, sch 2r 1d, nh (ch 2) 2(ch 2) tr 1c, o (ch 2) 2(ch 2) tr 1cwith s (ch 2) 2(ch 2) tr 1cr 1bdo not exist or be selected from-(ch 2) r-r 1c,-ch=ch-r 1c, nch 2r 1d, och 2r 1d, sch 2r 1d, nh (ch 2) 2(ch 2) tr 1c, o (ch 2) 2(ch 2) tr 1cwith s (ch 2) 2(ch 2) tr 1cperhaps r 1aand r 1b, when the two all existed, the atom that connects with them formed by 0-2 individual r 4saturated, fractional saturation that replaces or unsaturated 5-8 unit ring, described ring contains 0-2 the individual heteroatoms that is selected from n, o and s; r 1cbe selected from h, c 1-3alkyl, f, cl, br, i ,-cn ,-cho, (cf 2) rcf 3, (ch 2) ror 2, nr 2r 2a、c(o)r 2c、oc(o)r 2、(cf 2) rco 2r 2c、s(o) pr 2b、 nr 2(ch 2) ror 2、ch(＝nr 2c)nr 2r 2a、nr 2c(o)r 2b、nr 2c(o)nhr 2b、 nr 2c(o) 2r 2a、oc(o)nr 2ar 2b、c(o)nr 2r 2a、c(o)nr 2(ch 2) ror 2、 so 2nr 2r 2a, nr 2so 2r 2b, by 0-2 r 4the c that replaces 3-6carbocylic radical and containing 1-4 is selected from the heteroatoms of n, o and s and by 0-2 r 4the 5-10 unit heterocycle that replaces system; r 1dbe selected from h, ch (ch 2or 2) 2, c (o) r 2c, c (o) nr 2r 2a, s (o) r 2b, s (o) 2r 2band so 2nr 2r 2ar 2, when occurring, be selected from h, cf at every turn 3, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bget the c in generation 3-6carbocylic radical, by 0-2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocyclic ring-ch 2-residue, and contain there is 1-4 to be selected from the heteroatoms of n, o and s and by 0-2 r 4bthe 5-6 unit that replaces is assorted ring system; r 2a, when occurring, be selected from h, cf at every turn 3, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bget the c in generation 3-6carbocylic radical and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of n, o and s and by 0- 2 r 4bthe heterocycle system of 5-6 unit that replaces; r 2b, when occurring, be selected from cf at every turn 3, c 1-4alkoxyl group, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 individual r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain the heteroatoms that 1-4 is selected from n, o and s and by 0-2 r 4bthe heterocycle system of 5-6 unit that replaces; r 2c, when occurring, be selected from cf at every turn 3, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-6alkyl, benzyl, by 0-2 r 4bthe c that replaces 3-6carbocylic radical and contain 1-4 and be selected from n, o and s heteroatoms and by 0-2 r 4bthe heterocycle system of 5-6 unit that replaces; perhaps r 2and r 2athe atom combination that connects with them forms by 0-2 r 4b5 of replacement or 6 yuan of saturated, fractional saturations or unsaturated ring, this ring also contains other 0-1 and is selected fromthe heteroatoms of n, o and s; r 3, when occurring, be selected from h, c at every turn 1-4alkyl and phenyl; r 3a, when occurring, be selected from h, c at every turn 1-4alkyl and phenyl; r 3b, when occurring, be selected from h, c at every turn 1-4alkyl and phenyl; r 3c, when occurring, be selected from c at every turn 1-4alkyl and phenyl; a is by 0-2 r 4the linking group of the 2-5 unit that replaces also is selected from c 2-4alkylidene group, c 2-4inferior chain thiazolinyl, (ch 2) uo (ch 2) u, (ch 2) unh (ch 2) u, (ch 2) uc (o) (ch 2) u, (ch 2) uc(o)o(ch 2) u、(ch 2) uoc(o)(ch 2) u、(ch 2) uc...
Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클본 발명은 일반적으로 트립신-유사 세린 프로테아제 효소 특히 Xa 인자의 억제제인 화학식 A 및 B의 질소 함유 헤테로바이사이클, <화학식 A>  <화학식 B>  그를 포함하는 제약 조성물, 그리고 혈전색전증의 치료 및 예방을 위한 항응혈제로서 상기 화합물을 사용하는 방법에 대한 것이다. 화학식 A 또는 B의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: <화학식 A> [이미지] <화학식 B> [이미지] 상기 식에서, G는 화학식 I 또는 II이다: <화학식 I> [이미지] <화학식 II> [이미지] 고리 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2 CH2N=CH-, 그리고 N, O, 및 S의 군에서 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 방향족 시스템으로부터 선택되고; 고리 D가 존재하는 경우에는 고리 D는 0-2 개의 R로 치환되는데, 단 고리 D가 치환되지 않는 경우에는 한 개 이상의 이종원자를 포함하고; E는 0-1 개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고; R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3 알콕시, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 알킬), CH2N(C1-3 알킬)2, CH2 CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 알킬) 및 CH2 CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되고; 별법으로, 고리 D는 존재하지 않고; 고리 D가 존재하지 않는 경우, 고리 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 고리 E는 Ra 및 Rb로 치환되고; Ra는 H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2 )tOR3, C1-4 알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되고; Rb는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3 알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9 , NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)t NR7R8, SH, C1-3 알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R 3a, S(O)2NR2R2a, OCF3 그리고 5-6원 헤테로아로마틱 시스템(N, O 및 S로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하고, Rc로 치환된다)로부터 선택되고; 별법으로, Ra 및 Rb는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고; Rc는 OH, SH, C1-3 알콕시, C1-3 티오알콕시, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 알킬), CH2N(C1-3 알킬) 2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 알킬) 그리고 CH2CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR1a이고; R1a는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c , NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tRlC, O(CH2)2(CH2)tR1c 그리고 S(CH2)2 (CH2)tR1c로부터 선택되고; R1b는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c , NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH2)tR1C 그리고 S(CH2)2 (CH2)tR1c로부터 선택되고; 별법으로, R1a 및 R1b는 둘 다 존재하는 경우, 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4로 치환된 5-8원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 이것은 N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하고; R1C는 H, C1-3 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3 , (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O) pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2C )NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR 2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2 , SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0-2 개의 R4로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는, 0-2 개의 R4로 치환된 5-10원 헤테로사이클 시스템으로부터 선택되고; R1d는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R 2a, S(O)R2b, S(O)2R2b 그리고 SO2NR2R 2a로부터 선택되고; R2는 항상(at each occurrence) H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b 로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭-CH 2-잔기, 그리고, N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고; R2a는 항상 H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고; R2b는 항상 CF3, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2 개의 R 4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고; R2c는 항상 CF3, OH, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고; 별법으로, R2 및 R2a는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4b로 치환되고, N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-1 개의 추가적인 이종원자를 포함하는 5-6원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; R3은 항상 H, C1-4 알킬 그리고 페닐로부터 선택되고; R3a는 항상 H, C1-4 알킬 그리고 페닐로부터 선택되고; R3b는 항상 H, C1-4 알킬 그리고 페닐로부터 선택되고; R3c는 항상 C1-4 알킬 그리고 페닐로부터 선택되고; A는 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커(linker)이고, C2-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2 )u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2) uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH 2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2 )uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u 그리고 (CH2)u NHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며; A1은 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커이고, C2-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2) u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH 2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH 2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2 )uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u 그리고 (CH2)u NHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며; 별법으로, CH2-A1 기는 C=CH-NH, C=CH-O 그리고 C=CH-S로부터 선택되는 기로 대체되고(replaced); B는 다음에서 선택되고: X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR 2)NR2R2a, 0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템; X는 C1-4 알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1d)-, -CR2(NR1dR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O) 2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, CR2R2a S(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, --C(O)NR 2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR 2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2 R2aO- 그리고 OCR2R2a-로부터 선택되고; Y는 다음으로부터 선택되고: (CH2)rNR2R2a (단, X-Y는 N-N, O-N, 또는 S-N 결합을 형성하지 않는다), 0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10 카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템; R4는 항상 H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R 2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a , CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R 2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a , NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2S02R5, S(O)p R5, (CF2)rCF3, NCH2R1d, OCH 2R1d, SCH2R1d, N(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH 2)tR1C 그리고 S(CH2)2(CH2)tR 1c로부터 선택되고; R4'는 항상 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a 그리고 (CF2...