NOVEL IMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINEProvided is a novel low-molecular-weight compound that suppresses production of induction type MMPs, particularly MMP-9, rather than production of hemostatic type MMP-2. The present invention relates to a compound represented by the following formula (I):  wherein each symbol is as described in the DESCRIPTION. The compound has a selective MMP-9 production suppressive action, and is useful as a drug for the prophylaxis and/or treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and the like, inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease) or osteoarthritis.An imide derivative represented by the following formula (I)  wherein A is a 5-membered heteroarylene containing 1 - 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom or phenylene or a 6-membered heteroarylene represented by the following formula,  wherein Z1, Z2, Z3 and Z4 are the same or different and each is a carbon atom or a nitrogen atom, these phenylene and heteroarylene are optionally substituted by one or the same or different 2 or 3 substituents selected from a halogen atom; hydroxyl group; nitro; cyano; C1 - C6 alkyl optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; C3 - C6 cycloalkyl optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl; and C1 - C6 alkoxy optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy, the right bond is linked to carbonyl and the left bond is linked to quaternary carbon bonded to R2, R1a, R1b and R1c are the same or different and each is a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; cyano; oxo; carboxy; C1 - C6 alkyl optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; C1 - C6 alkoxy optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; C2 - C7 alkoxycarbonyl; or aminocarbonyl optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl; or two of R1a, R1b and R1c are joined to show C3 - C6 cycloalkyl; or two of R1a, R1b and R1c are joined to show a saturated nonaromatic heterocyclic group containing 1 - 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and having 3 - 7 ring-constituting atoms, R2 is C1 - C6 alkyl optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 - C6 alkyl, C3 - C6 cycloalkyl, a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; C3 - C6 cycloalkyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkoxy or amino; a saturated nonaromatic heterocyclic group containing 1 - 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and having 3 - 7 ring-constituting atoms; C6 - C10 aryl optionally substituted by substituent B shown below; or heteroaryl containing 1 - 6 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, having 5 - 10 ring-constituting atoms, and optionally substituted by substituent B shown below, R3 is a hydrogen atom; C1 - C6 alkyl optionally substituted by amino optionally mono- or di-substituted by C1 -C6 alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkoxy or C2 - C7 acyloxy; C3 - C6 cycloalkyl; arylalkyl wherein the C6 - C10 aryl moiety is optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkoxy, C1 - C6 alkyl or amino, and the alkyl moiety has a carbon number of 1 - 6; or heteroarylalkyl wherein the heteroaryl moiety containing 1 - 6 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and having 5 to 10 ring-constituting atoms is optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkoxy, C1 - C6 alkyl or amino and the alkyl moiety has a carbon number of 1 - 6, W is -N(Rx)- wherein Rx is a hydrogen atom or C1 - C6 alkyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkoxy or C2 - C7 acyloxy or methylene optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, C1 - C6 alkyl or C1 - C6 alkoxy, m+n is 0, 1, 2 or 3, X is a carbon atom (any one of R1a, R1b and R1c may be bonded to the carbon atom but the carbon atom is not substituted by oxo) or a nitrogen atom (when V is a bond, the nitrogen atom may be oxidized to form N-oxide), V is a bond; carbonyl; C1 - C6 alkylene optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group or C1 - C6 alkoxy; an oxygen atom; or -N(RY)- wherein RY is a hydrogen atom, C1 - C6 alkyl or C2 - C7 acyl, Y is a 5-membered ring group, a 6-membered ring group, a 5-membered ring group substituted by a 5-membered ring group, a 5-membered ring group substituted by a 6-membered ring group, a 6-membered ring group substituted by a 5-membered ring group, a 6-membered ring group substituted by a 6-membered ring group, a fused ring group of a 5-membered ring and a 5-membered ring, a fused ring group of a 5-membered ring and a 6-membered ring or a fused ring group of a 6-membered ring and a 6-membered ring (wherein the 5-membered ring and the 5-membered ring group contain 0 - 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the rest is constituted of a carbon atom, the 6-membered ring and the 6-membered ring group contain 0 - 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the rest is constitut...
신규 이미드 유도체 및 그 의약으로서의 용도본 발명은, 항상형 MMP-2의 생성보다도 유도형 MMP, 특히 MMP-9의 생성을 억제하는 신규한 저분자 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 선택적인 MMP-9 생성 억제 작용을 가지며, 관절 류머티즘 등의 자가면역질환, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병), 변형성 관절증의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용하다. [식 중, 각각의 기호는 명세서에 기재된 바와 같다.] 하기 식 (I)로 표시되는 이미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.[식 중, A는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1∼3개 포함하는 5원 헤테로아릴렌 또는 이하의 식으로 표시되는 페닐렌 혹은 6원 헤테로아릴렌을 나타내고,[(식 중, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.)이들 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 또는 디치환되어 있어도 좋은 아미노; 및 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 혹은 상이한 2∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 오른쪽 결합수가 카르보닐에, 왼쪽 결합수가 R2가 결합되어 있는 4급 탄소에 결합하고 있다.]R1a, R1b 및 R1c는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 시아노; 옥소; 카르복시; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; R1a, R1b 및 R1c 중 2개는 함께 이루어진 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 또는 R1a, R1b 및 R1c 중 2개는 함께 이루어져, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 환의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기를 나타내며,R2는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 환의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 환의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴을 나타내며,R3은 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시 또는 탄소수 2∼7의 아실옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 6∼10의 아릴부가 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 아릴알킬; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 환의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬을 나타내며,W는 -N(Rx)-(여기서, Rx는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시 혹은 탄소수 2∼7의 아실옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬을 나타낸다.) 또는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌을 나타내고,m+n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며,X는 탄소 원자(R1a, R1b 및 R1c 중 어느 하나가 이 탄소 원자에 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없다.) 또는 질소 원자(V가 결합일 경우, 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋다.)를 나타내고,V는 결합; 카르보닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬렌; 산소 원자; 또는 -N(RY)-(여기서, RY는 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 2∼7의 아실을 나타낸다.)를 나타내며,Y는 5원환기, 6원환기, 5원환기로 치환된 5원환기, 6원환기로 치환된 5원환기, 5원환기로 치환된 6원환기, 6원환기로 치환된 6원환기, 5원환과 5원환의 축합 환기, 5원환과 6원환의 축합 환기 또는 6원환과 6원환의 축합 환기(여기서, 5원환 및 5원환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 0∼4개 함유하고, 나머지가 탄소 원자로 구성되며, 6원환 및 6원환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 0∼4개 함유하고, 나머지가 탄소 원자로 구성되어 있다.)를 나타내고, 이들 환기는 할로겐 원자; 수산기; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기, 아미노 또는 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 또는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.치환기 B할로겐 원자; 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노치환 혹은 디치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노치환 또는 디치환되어 있어도 좋은 아미노.]