C-22 ring stabilized rapamycin derivativesThis invention provides C-22 substituted rapamycin derivatives of formulas (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a proline analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt of a proline analogue thereof which are useful for inducing immunosuppression and treating transplantation rejection, host vs. graft disease, autoimmune diseases, diseases of inflammation, solid tumors, fungal infections, adult T-cell leukemia/lymphomas and hyperproliferative vascular disorders.The compound of following general formula, or acceptable salt on its pharmacology, or its proline analogs, or acceptable salt on the pharmacology of this proline analogs, wherein: r 1be c 1-c 6alkyl, c 2-c 7acyl group, c 1-c 6alkylthio, c 7-c 16aralkyl, c 6-c 10arylthio, c 7-c 16aromatic alkylthio, cyano group, c 1-c 6fluoroalkyl, or c 6-c 10aryl, this aryl can be unsubstituted, or is replaced by one or more following groups: halogen, c 1-c 6alkoxyl group, hydroxyl, c 2-c 7alkanoyl or cyano group; and r 2, r 3and r 4be selected from respectively separately: a) hydrogen: or b) siet 3or wherein:r 5be aminoalkyl group, a 7-10 carbon atom of alkyl, a 1-4 carbon atom of hydrogen, a 1-6 carbon atom aralkyl ,-(ch 2) dco 2r 8,-(ch 2) enr 9co 2r 10, the carbamyl alkyl of a 2-3 carbon atom, the hydroxyalkyl of a 1-4 carbon atom, the amidine alkyl of a 2-4 carbon atom, the mercapto alkyl of a 1-4 carbon atom, alkyl alkylthio base, indole methyl, oxybenzene methyl, imidazoles methyl or the phenyl of a 2-6 carbon atom, this phenyl can be unsubstituted, and perhaps carries out single replacement, two replacements or trisubstituted by being selected from following substituting group: carbalkoxy, trifluoromethyl, amino or the carboxylic acid group of the alkoxyl group of the alkyl of 1-6 carbon atom, a 1-6 carbon atom, hydroxyl, cyano group, halogen, nitro, a 2-7 carbon atom: r 6and r 9be selected from the alkyl of hydrogen, a 1-6 carbon atom separately respectively, or the aralkyl of 7-10 carbon atom; r 7, r 8and r 10be selected from the alkyl of 1-6 carbon atom, aralkyl, fluorene methyl or the phenyl of a 7-10 carbon atom separately respectively, this phenyl can be unsubstituted, or following substituting group list replaces, two replacements or trisubstituted by being selected from: carbalkoxy, trifluoromethyl, amino or the carboxylic acid group of the alkoxyl group of the alkyl of 1-6 carbon atom, a 1-6 carbon atom, hydroxyl, cyano group, halogen, nitro, a 2-7 carbon atom; a is 0-4;b is 0-4;c is 1-2;d is 0-4;e is 0-4;wherein when c=2, each subunit then in r 5, r 6, a and b have nothing to do; or d)-conh(cr 11r 12) f-x whereinr 11and r 12be selected from the alkyl of hydrogen, a 1-6 carbon atom, the aralkyl of a 7-10 carbon atom, cycloalkyl, the halogen of a 3-8 carbon atom separately respectively, or trifluoromethyl; x is that low alkyl, the cycloalkyl of a 3-8 carbon atom, trifluoromethyl, nitro, the alkoxyl group of a 1-6 carbon atom, the carbalkoxy of a 2-7 carbon atom, the aralkyl of a 7-10 carbon atom, halogen, each alkyl of hydrogen, a 1-6 carbon atom has the dialkylamino of 1-6 carbon atom, the sulfane base of a 1-6 carbon atom, or y;y is a phenyl, this phenyl can be unsubstituted, or by being selected from that following radicals carries out that single replacement, two replaces or trisubstituted: carbalkoxy, the trifluoromethyl of the aralkyl of the alkyl of 1-6 carbon atom, a 7-10 carbon atom, the alkoxyl group of a 1-6 carbon atom, cyano group, halogen, nitro, a 2-7 carbon atom, each alkyl have the dialkylamino of 1-6 carbon atom, alkylthio, the so of a 1-6 carbon atom 3h, po 3h or co 2h; f＝0-5its prerequisite is r 2, r 3and r 4be not hydrogen simultaneously, and when f=0, x is the low alkyl of 1-6 carbon atom, the cycloalkyl of a 3-8 carbon atom, the aralkyl or the y of a 7-10 carbon atom; or wherein:r 13be that (its prerequisite is r for a fluorine, difluoro, polyfluoro or the perfluoroalkyl of 1-10 carbon atom 2, r 3and r 4be not hydrogen simultaneously), the alkyl of a 1-10 carbon atom, the aralkyl or the aryl of a 7-10 carbon atom, wherein this aryl can be unsubstituted, or by being selected from that following radicals carries out that single replacement, two replaces or trisubstituted: the aralkyl of the alkyl of 1-6 carbon atom, a 7-10 carbon atom, the alkoxyl group of a 1-6 carbon atom, cyano group, halogen, nitro, the carbalkoxy of a 2-7 carbon atom, trifluoromethyl, amino, each alkyl have dialkylamino, a 1-6 carbon atom of 1-6 carbon atom alkylthio ,-so 3h ,-po 3h and co 2h; or wherein:x is-(ch 2) α-or-ar-; r 14and r 15be selected from the alkyl of hydrogen, a 1-12 carbon atom separately respectively ,-(ch 2) h-ar ,-(ch 2) i-nr 16r 17or-(ch 2) i-n +r 16r 17r 18y -r 16and r 17be selected from the alkyl of hydrogen, a 1-12 carbon atom separately respectively, or-(ch 2) h-ar; ar is unsubstituted, or single replaces, dibasicly is selected from following group: wherein said any substituting group is selected from a class group of being made up of the perfluoroalkyl of the carbalkoxy of the alkoxyl group of the aralkyl of the alkyl of 1-6 carbon atom, a 7-10 carbon atom, a 1-6 carbon atom, cyano group, halogen, nitro, a 2-7 carbon atom or 1-6 carbon atom;r 18it is the alkyl of 1-6 carbon atom; y is halogenide, sulfate radical, phosphate radical or tosic acid root negatively charged ion;g＝1-6；h＝1-6；i=1-6; org)-conhso 2-ar wherein:ar is a phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, ...
C-22 환 안정화된 라파마이신 유도체(C-22 ring stabilized rapamycin dervatives)본 발명은 면역억제를 유도하고 조직이식 거부증, 이식편대 숙주 질병(host vs. graft disease), 자가면역 질병, 염증 질병, 충실성 종양, 세균 감염, 성인 T-세포 류케미아/림포마스 및 과증식 혈관 질병을 치료하는데 유용한 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 C-22 치환된 라파마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프롤린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 프롤린 유사체의 염에 관한 것이다.일반식(Ⅰa) 또는 일반식(Ⅰb)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프롤린 유사체 또는 이의 프롤린 유사체의 약제학적으로 허용되는 염. [이미지] [이미지] 상기 식에서 R1은 할로겐 C1-C6 알콕시, 하이드록시, C2-C7 알카노일 및 시아노 중의 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C7 아실, C1-C6 알킬티오, C7-C16 아릴알킬, C6-C10 아릴티오, C7-C16 아릴알킬티오, 시아노 C1-C6 플루오로알킬 또는 C6-C10 아릴이고, R21, R3 및 R4는 각각 독립적으로 a) 수소, b) SiEt3, c) [이미지] (여기서, R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, -(CH2)dCO2R8, -(CH2)eNR9CO2R10, 탄소수 2 또는 3의 카바밀알킬, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 4의 구아닐알킬, 탄소수 1 내지 4의 머캅토알킬, 탄소수 2 내지 6의 알킬티오알킬, 인돌릴메틸, 하이드록시페닐, 메틸, 이미다졸릴메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 및 카복실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, R6과 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬이며, R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 플루오레닐메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시,하이드록시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, a는 0 내지 4이며, b는 O 내지 4이며, c는 1 또는 2이며, d는 0 내지 4이며, e는 0 내지 4이며, c가 2인 경우, R5, R6, a 및 b는 [이미지] 소단위 각각에서 독립적이다), d) -CONH(R11R12)f-X (여기서, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, X는 수소 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 할로, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬 또는 Y이고, Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, SO3H, PO3H 및 CO2H로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹이고, f는 0 내지 5이며, 단 R2, R3 및 R4는 동시에 수소가 아니며, f가 0인 경우, X는 탄소수 1 내지 6의 자급 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬 또는 Y이다), e) [이미지](여기서, R13은 탄소수 1 내지 10의 모노플루오르화, 디플루오르화 폴리플루오르화 또는 퍼플루오르화 알킬 그룹(단, R2, R3 및 R4는 동시에 수소가 아니다.) 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 및 CO2H로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 아릴 그룹이다), [이미지][여기서, X는 -(CH2)g- 또는 -Ar-이고, R14와 R15는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, -(CH2)h-Ar, -(CH2)i-NR16R17 또는 -(CH 2)i-N+R16R17R18-이며, R16과 R17은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 -(CH2)h-Ar이고, Ar은 [이미지] 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 일치환 또는 이치환된 그룹 (여기서, 임의의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시 및 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며, R18은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, Y는 할라이드, 설페이트, 포스페이트 또는 p-톨루엔 설포네이트 음이온이며, g는 1 내지 6이고, h는 1 내지 6이고, I는 1 내지 6이다], g) -CONHSO2-Ar(여기서 Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티에닐, 티오나프틸, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조디옥실, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 또는 벤조디옥실릴이며, Ar 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리프루오로메틸, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H, -PO3H 또는 CO2H로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 단 R2, R3 및 R4는 동시에 수소가 아니다) 또는 Ar 그룹이 염기성 질소를 함유하거나 Ar 그룹이 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬, 아미노, -SO3H, -PO3H 또는 CO2H에 의해 치환된 경우 약제학적으로 허용되는 이의 염, h) -SO2R19[여기서 R19는 알킬, 알케닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알키닐 이거나, 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 잔기 또는 티오페닐 및 퀴놀릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이거나, NHCO2R20(여기서, R20은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다)이다], ⅰ)[이미지](여기서, R21과 R22는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나, R21과 R22는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소수 4 또는 5의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하며, j는 1 내지 3이다)이거나, R2와 R3은 함께 j) 일반식 [이미지] (여기서, R24는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, (CH2)pNR25R26, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 4의 구아닐알킬, 탄소수 1 내지 4의 머캅토알킬, 탄소수 2 내지 6의 알킬 티오알킬, 인돌메틸, 하이드록시페닐메틸, 이미다졸릴메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 및 카복실산으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, R25는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬이며, R23과 R26은 각각 독립적으로 수소, 포르밀, 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 8 내지 11의 아릴 알카노일, 아릴로일 또는 CO2R27이고, R27은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 알릴, 플루오레닐메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리프루오로메틸, 아미노 및 카복실산으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이며, k는 0 또는 4이고, l는 0 내지 4이며, m은 0 또는 1이고, n은 0 내지 4이며, o는 0 내지 4이고, p는 0 내지 4이다)의 비라디칼(biradical)이다.