PIPERIDINOBENZODIAZEPINE COMPOUNDS WITH ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITYThe invention relates to pyrridinobenzodiazepines (PDDs) comprising three fused 6-7-6-membered rings linked to aromatic groups, and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as medicaments, such as anti-proliferative agents. The PDDs may be represented by formula (I), and salts and solvates thereof, wherein the dotted lines indicates the optional presence of a double bond betweenone or more of C1 and C2, C2 and C3, and C3 and C4; R1 and R2 are substituent groups; R3 is selected from H, C1-12 alkyl and CH2Ph; R4 is selected from phenyl and C5-9 heteroaryl groups optionally substituted, with the proviso that the optionally substituted C5-9 heteroaryl is not indolyl; R19 is selected from H and (CH2)t-NRR21; Y1 is N or CH; Y2 is N or CH; at least one of Y1 and Y2 is CH;p is 0 or 1; X1 is a connecting group; L is a linker group; X2 is a connecting group or is absent; q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6; A is selected from A1 and A2 shown in the description; foreach A1 group, one of Y3 and Y4 is selected from N-R17, S and O, the other of Y3 and Y4 is CH and Y5 is selected from CH, N, S and COH; for each A2 group, one of Y6 and Y7 is independently selected from N and CH, the other of Y6 and Y7 is CH, and R13, R14, R17, R20 and R21 are independently selected from H and C1-6 alkyl; or (i) R5 and R6 together form a double bond, (ii) R5 is H and R6 is OH, or(iii) R5 is H and R6 is OC1-6alkyl; and with the proviso that p is 0 and A is A1, (a) for at least one A1 group, one of Y3 and Y4 is selected from S and O, or (b) for at least one A1 group, Y5 is S,or (c) R4 is not pyrrolyl, imidazolyl, optionally substituted pyrrolyl or optionally substituted imidazolyl.The compound of formula (i)：and its salt and solvate,wherein；it is optionally present double bond between dotted line expression c1 and c2, c2 and c3 and one or more of c3 and c4；r1selected from r7,=ch2,=ch- (ch2)m-ch3,=o, (ch2)m-or7、(ch2)m-co2r7、(ch2)m-nr7r8、o- (ch2)n-nr7r8、nh-c(o)-r7、o-(ch2)n-nh-c(o)-r7、o-(ch2)n-c(o)-nh-r7、(ch2)m-so2r7、o- so2r7、(ch2)m-c(o)r7(ch2)m-c(o)nr7r8；r2selected from r9、ch2,=ch- (ch2)m-ch3,=o, (ch2)r-or9、(ch2)r-co2r9、(ch2)r-nr9r10、o-(ch2)s- nr9r10、nh-c(o)-r9、o-(ch2)s-nh-c(o)-r9、o-(ch2)s-c(o)-nh-r9、(ch2)r-so2r9、o-so2r9、 (ch2)r-cor9(ch2)r-c(o)nr9r10；r3selected from h, c1-12alkyl and ch2ph；r4selected from optionally with the phenyl and c of up to three optional substituent group substitutions5-9heteroaryl, the substituent group be selected from oh, c1-6alkyl, oc1-6alkyl, (ch2)j-co2r11、o-(ch2)k-nr11r12、(ch2)j-nr11r12, c (=o)-nh- (ch2)k- nr11r12；c (=o)-nh-r24with c (=o)-nh- (ch2)k- c (=nh) nr11r12；condition is optionally substituted c5-9heteroaryl base is not indyl；r19selected from h and (ch2)t-nr20r21；y1it is n or ch；y2it is n or ch；and wherein y1and y2at least one of be ch；p is 0 or 1；j, m, r and t independently selected from 0 to 6 integer；k, n and s independently selected from 1 to 6 integer；x1selected from o, s, nr13、cr13r14、cr13r14o, c (=o), c (=o) nr13、nr13c (=o), o-c (o) and c (o)-o；l is selected from amino acid, the peptide chain with 2 to 6 amino acid, can contain containing for one or more carbon-to-carbon double bonds or three keys there are alkylene (alkylene) chain, the paraformaldehyde chain-(och of 1 to 12 carbon atom2)1-12, polyglycol chain- (och2ch2)1-6, the chain can be by o, s and/or nh group and/or c5-9one or more in inferior heteroaryl and/or phenylene a interruption；x2selected from o, s, nr15、cr15r16、cr15r16o, c (=o), c (=o) nr15、nr15c (=o), o-c (o) and c (o)-o or person is not present；q is selected from 0,1,2,3,4,5 and 6；a is selected from：for each a1 groups, y3and y4in one independently selected from n-r17, s and o；and y3and y4in the other is ch；and and y5independently selected from ch, n, s and coh；for each a2 groups, y6and y7in one independently selected from n and ch；and y6and y7in the other is ch；r7and r9independently selected from h, c1-12alkyl, c5-9heteroaryl, c6-15heteroaryl alkyl, phenyl and c7-12aromatic alkyl group；its described in heteroaryl, heteroaryl alkyl, phenyl and aromatic alkyl group optionally with up to three optional substituent groups substitutions, it is described substituent group is selected from c1-6alkyl, oh, oc1-6alkyl；r24it is the phenyl optionally with up to three optional substituent group substitutions, the substituent group is selected from oh, c1-6alkyl, oc1-6 alkyl, (ch2)j-co2r11、o-(ch2)k-nr11r12、(ch2)j-nr11r12, c (=o)-nh- (ch2)k-nr11r12with c (=o)- nh-(ch2)k- c (=nh) nr11r12；r8、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r20and r21independently selected from h and c1-6alkyl；or：(i)r5and r6double bond is formed together；(ii)r5it is h and r6it is oh；or(iii)r5it is h and r6it is oc1-6alkyl；condition is when p is 0 and a is a1, then：(a) at least one a1 groups, y3and y4in one be selected from s and o；or(b) at least one a1 groups, y5it is s；or(c)r4it is not pyrrole radicals, imidazole radicals, optionally substituted pyrrole radicals or optionally substituted imidazole radicals.
항증식 활성을 갖는 피페리디노벤조디아제핀 화합물본 발명은 의약, 예컨대 항증식제로서 유용한, 방향족 기에 연결된 3개의 융합된 6-7-6-원 고리를 포함하는 피리디노벤조디아제핀 (PDD) 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. PDD는 화학식 (I) 및 그의 염 및 용매화물에 의해 나타내어질 수 있다.[이미지] 여기서 점선은 C1과 C2, C2와 C3, 및 C3과 C4 중 1개 이상 사이의 이중 결합의 임의적인 존재를 나타내고; R1 및 R2는 치환기이고; R3은 H, C1-12 알킬 및 CH2Ph로부터 선택되고; R4는 임의로 치환된 페닐 및 C5-9 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 단 임의로 치환된 C5-9 헤테로아릴은 인돌릴이 아니고; R19는 H 및 (CH2)t-NR20R21로부터 선택되고; Y1은 N 또는 CH이고; Y2는 N 또는 CH이고; 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 1개는 CH이고; p는 0 또는 1이고; X1은 연결기이고; L는 링커 기이고; X2는 연결기이거나 또는 부재하고; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고; A는[이미지] 로부터 선택되고; 각각의 A1 기에 대해 Y3 및 Y4 중 1개는 N-R17, S 및 O로부터 선택되고; Y3 및 Y4 중 다른 것은 CH이고; Y5는 CH, N, S 및 COH로부터 선택되고; 각각의 A2 기에 대해 Y6 및 Y7 중 1개는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고; Y6 및 Y7 중 다른 것은 CH이고; R13, R14, R17, R20 및 R21은 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; (i) R5 및 R6은 함께 이중 결합을 형성하거나; (ii) R5는 H이고, R6은 OH이거나; 또는 (iii) R5는 H이고, R6은 OC1-6 알킬인 것 중 어느 하나이며; 단, p가 0이고, A가 A1인 경우에, (a) 적어도 1개의 A1 기에 대해 Y3 및 Y4 중 1개는 S 및 O로부터 선택되거나; 또는 (b) 적어도 1개의 A1 기에 대해 Y5는 S이거나; 또는 (c) R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 임의로 치환된 피롤릴 또는 임의로 치환된 이미다졸릴이 아니다.화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 용매화물.[이미지]여기서점선은 C1과 C2, C2와 C3, 및 C3과 C4 중 1개 이상 사이의 이중 결합의 임의적인 존재를 나타내고;R1은 R7, =CH2, =CH-(CH2)m-CH3, =O, (CH2)m-OR7, (CH2)m-CO2R7, (CH2)m-NR7R8, O-(CH2)n-NR7R8, NH-C(O)-R7, O-(CH2)n-NH-C(O)-R7, O-(CH2)n-C(O)-NH-R7, (CH2)m-SO2R7, O-SO2R7, (CH2)m-C(O)R7 및 (CH2)m-C(O)NR7R8로부터 선택되고;R2는 R9, CH2, =CH-(CH2)m-CH3, =O, (CH2)r-OR9, (CH2)r-CO2R9, (CH2)r-NR9R10, O-(CH2)s-NR9R10, NH-C(O)-R9, O-(CH2)s-NH-C(O)-R9, O-(CH2)s-C(O)-NH-R9, (CH2)r-SO2R9, O-SO2R9, (CH2)r-COR9 및 (CH2)r-C(O)NR9R10으로부터 선택되고;R3은 H, C1-12 알킬 및 CH2Ph로부터 선택되고;R4는, OH, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, (CH2)j-CO2R11, O-(CH2)k-NR11R12, (CH2)j-NR11R12, C(=O)-NH-(CH2)k-NR11R12; C(=O)-NH-R24 및 C(=O)-NH-(CH2)k-C(=NH)NR11R12로부터 선택된 3개 이하의 임의적인 치환기로 임의로 치환된 페닐 및 C5-9 헤테로아릴 기로부터 선택되며; 단 임의로 치환된 C5-9 헤테로아릴은 인돌릴이 아니고;R19는 H 및 (CH2)t-NR20R21로부터 선택되고;Y1은 N 또는 CH이고;Y2는 N 또는 CH이고; 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 1개는 CH이고;p는 0 또는 1이고;j, m, r 및 t는 독립적으로 0 내지 6의 정수로부터 선택되고;k, n 및 s는 독립적으로 1 내지 6의 정수로부터 선택되고;X1은 O, S, NR13, CR13R14, CR13R14O, C(=O), C(=O)NR13, NR13C(=O), O-C(O) 및 C(O)-O로부터 선택되고;L은 아미노산, 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩티드 쇄, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 쇄, 파라포름알데히드 쇄 -(OCH2)1-12-, 폴리에틸렌 글리콜 쇄 -(OCH2CH2)1-6-으로부터 선택되고, 상기 쇄에는 O, S 및/또는 NH 기 및/또는 C5-9 헤테로아릴렌 및/또는 페닐렌 중 1개 이상이 개재될 수 있고;X2는 O, S, NR15, CR15R16, CR15R16O, C(=O), C(=O)NR15, NR15C(=O), O-C(O) 및 C(O)-O로부터 선택되거나 또는 부재하고;q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;A는[이미지]로부터 선택되고;각각의 A1 기에 대해 Y3 및 Y4 중 1개는 독립적으로 N-R17, S 및 O로부터 선택되고; Y3 및 Y4 중 다른 것은 CH이고; Y5는 독립적으로 CH, N, S 및 COH로부터 선택되고;각각의 A2 기에 대해 Y6 및 Y7 중 1개는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고; Y6 및 Y7 중 다른 것은 CH이고;R7 및 R9는 독립적으로 H, C1-12 알킬, C5-9 헤테로아릴, C6-15 헤테로아릴알킬, 페닐 및 C7-12 아르알킬 기로부터 선택되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 페닐 및 아르알킬 기는 C1-6 알킬, OH, OC1-6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 임의적인 치환기로 임의로 치환되고;R24는, OH, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, (CH2)j-CO2R11, O-(CH2)k-NR11R12, (CH2)j-NR11R12, C(=O)-NH-(CH2)k-NR11R12 및 C(=O)-NH-(CH2)k-C(=NH)NR11R12로부터 선택된 3개 이하의 임의적인 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R20 및 R21은 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;(i) R5 및 R6은 함께 이중 결합을 형성하거나;(ii) R5는 H이고, R6은 OH이거나; 또는(iii) R5는 H이고, R6은 OC1-6 알킬인 것중 어느 하나이며;단, p가 0이고, A가 A1인 경우에,(a) 적어도 1개의 A1 기에 대해 Y3 및 Y4 중 1개는 S 및 O로부터 선택되거나; 또는(b) 적어도 1개의 A1 기에 대해 Y5는 S이거나; 또는(c) R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 임의로 치환된 피롤릴 또는 임의로 치환된 이미다졸릴이 아니다.