TREATMENT OF RELAPSED FOLLICULAR LYMPHOMAProvided herein are methods treating follicular lymphoma (FL) in subjects having early disease progression after immunochemotherapy using a phosphoinositide-3-kinase (PI3K) inhibitor. In certain embodiments, the methods comprise treating FL in subjects having disease progression within 24 months of initiating first-line or subsequent immunochemotherapy using a phosphoinositide-3-kinase (PI3K) inhibitor.A method of treating follicular lymphoma (FL), comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I): (I),or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate; wherein:X, Y, and Z are each independently N or CRX, with the proviso that at least two of X, Y, and Z arenitrogen atoms; where Rx is hydrogen or Ci_6 alkyl;R1 and R2 are each independently (a) hydrogen, cyano, halo, or nitro;(b) Ci-6 alkyl, C24, alkenyl, C2-f alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or-S(0)2NRlbRlc; wherein each Rla, Rlb, Rlc, and Rld is independently (i) hydrogen;(ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rlb and Rlc together with the N atom to which they are attached formheterocyclyl;R3 and R4 are each independently hydrogen or Ci_6 alkyl; or R3 and R4 are linked together to form a bond, Ci_6 alkylene, Ci_6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, orC2-6 heteroalkenylene;R5a is (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5R5b is (a) halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl,C6-14 aryl, C7.15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C(0)NRlbRlc, - R5C is -(CR5fR5g)n-(C6.14 aryl) or -(CR5fR5g)n-heteroaryl;R5d and R5e are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -R5f and R5g are each independently (a) hydrogen or halo; (b) Ci_6 alkyl,C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (c) --S(0)2NRlbRlc; or (d) when one occurrence of R5f and one occurrence of R5g are attached to the same carbon atom, the R5f and R5g together with the carbon atom to which they are attached form a C3_i0 cycloalkyl or heterocyclyl;R6 is hydrogen, Ci_6 alkyl, -S-Ci_6 alkyl, -S(0)-Ci_6 alkyl, or -S02-Ci_6 alkyl;m is 0 or 1 ; andn is 0, 1, 2, 3, or 4;wherein each alkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl in R1, R2, R3, R4, R6, Rx, Rla, Rlb, Rlc, Rld, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, and R5g is optionally substituted with one, two, three, or four substituents Q, wherein each substituent Q is independently selected from (a) oxo, cyano, halo, and nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one, two, three, or four substituents Qa; and (c) -C(0)Ra, -S(0)2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one, two, three, or four substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;wherein each Qa is independently selected from the group consisting of (a) oxo, cyano, halo, and nitro; (b) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C(0)Re, -C(0)0Re, -C(0)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -0C(0)Re, - S(0)NRfRg, and -S(0)2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen; (ii) Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3_i0 cycloalkyl, C6_i4 aryl, C7_i5 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl;wherein the subject has progression of disease within 24 months of initiating treatment of FL withimmunochemotherapy (POD24) or the subject has relapsed/refractory FL.
재발성 여포성 림프종의 치료 본 원에서는 포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K) 억제제를 사용하여 면역화학요법 후에 조기 질환 진행을 보이는 대상체에서 여포성 림프종(FL)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K) 억제제를 사용하여 1차 또는 후속 면역화학요법을 개시한 후 24개월 이내에 질환 진행을 보이는 대상체에서 FL을 치료하는 것을 포함한다. 여포성 림프종(FL)의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 여포성 림프종(FL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,여기서, 대상체는 면역화학요법으로 FL 치료를 개시한 후 24개월 이내에 질환이 진행(POD24)되었거나 또는 대상체는 재발성/불응성 FL을 앓고 있는 것인 방법. 식 중,X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; 여기서, 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R5f 및 R5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬, 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;m은 0 또는 1이고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;여기서, R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, 및 R5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 일구체예에서 하나 이상의 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;여기서, 각각의 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아...