Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereofThe present invention relates to kinase inhibitors, in particular inhibitors of protein kinases including the protein tyrosine kinases LCK, ABL, SRC, KIT, SIK family and/or mutants thereof. Although structurally similar to dasatinib, the kinase inhibitors of the present invention may exhibit one or more certain properties that differ from dasatinib. Likewise, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more kinase inhibitors. The kinase inhibitors or pharmaceutical compositions of the invention are useful for treating diseases or disorders, such as proliferative diseases, e.g., leukemia or solid tumors. The kinase inhibitor or pharmaceutical composition may be used in a treatment regimen corresponding to, similar to or different from that of dasatinib for the corresponding disease, in particular may be used in a combination treatment regimen together with one or more other therapeutic agents, such as an immune checkpoint inhibitor.A compound selected from kinase inhibitors of the formula: and solvates, salts, n-oxides, complexes, polymorphs, crystalline forms, racemic mixtures, diastereomers, enantiomers, tautomers, conformers, isotopically labeled forms, prodrugs and combinations thereof;wherein:r1aselected from h, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -cn, azido, -no2、-or11、-n(r12)(r13)、-n(r11)(or11)、-s(o)0-2r11、-s(o)1-2or11、-os(o)1-2r11、-os(o)1-2or11、-s(o)1-2n(r12)(r13)、-os(o)1-2n(r12)(r13)、-n(r11)s(o)1-2r11、-nr11s(o)1-2or11、-nr11s(o)1-2n(r12)(r13)、-p(o)(or11)2、-op(o)(or11)2、-c(＝x)r11、-c(＝x)xr11、-xc(＝x)r11and-xc (═ x) xr11wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups is optionally substituted with one or more independently selected r30substitution;r1band r1ceach of which is independently selected from h, c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl, 3-to 7-membered heteroaryl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -o (ch)2)0-2(c3-7cycloalkyl), -o (ch)2)0-2(c6-10aryl), -o (ch)2)0-2(3-to 7-membered heteroaryl), -o (ch)2)0-2(3-to 7-membered heterocyclic group), -nh (ch)2)0-2(c3-7cycloalkyl), -nh (ch)2)0-2(c6-10aryl), -nh (ch)2)0-2(3-to 7-membered heteroaryl), -nh (ch)2)0-2(3-to 7-membered heterocyclyl), halogen, -cf3-cn, azido, -no2、-oh、-o(c1-6alkyl), -ocf3、-s(c1-6alkyl), -nh2、-nh(c1-6alkyl), -n (c)1-6alkyl radical)2、-nhs(o)2(c1-6alkyl), -s (o)2nh2-z(c1-6alkyl radical)z、-c(＝o)(c1-6alkyl), -c (═ o) oh, -c (═ o) o (c)1-6alkyl), -c (═ o) nh2-z(c1-6alkyl radical)z、-nhc(＝o)(c1-6alkyl), -nhc (═ nh) nh z-2(c1-6alkyl radical)zand-n (c)1-6alkyl) c (═ nh) nh2-z(c1-6alkyl radical)zwherein z is 0, 1 or 2, and c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl radical, c6-10each of the aryl, 3-to 7-membered heteroaryl and 3-to 7-membered heterocyclyl groups is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from-oh, methyl, ethyl, -och3、-sch3and-nh2-z(ch3)zpartial substitution of (a);r2is h;r3selected from h, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -cn, azido, -no2、-or11、-n(r12)(r13)、-n(r11)(or11)、-s(o)0-2r11、-s(o)1-2or11、-os(o)1-2r11、-os(o)1-2or11、-s(o)1-2n(r12)(r13)、-os(o)1-2n(r12)(r13)、-n(r11)s(o)1-2r11、-nr11s(o)1-2or11、-nr11s(o)1-2n(r12)(r13)、-p(o)(or11)2、-op(o)(or11)2、-c(＝x)r11、-c(＝x)xr11、-xc(＝x)r11and-xc (═ x) xr11wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups is optionally substituted with one or more independently selected r30substitution;r4is h;r5is-l-r6；l is selected from the group consisting of a bond, c1-6alkylene radical, c2-6alkenylene radical, c2-6alkynylene and- (ch)2)m-[y-(ch2)n]o-, where m is an integer between 1 and 6,n is an integer between 0 and 3, o is an integer between 1 and 3, wherein if n is 0 then o is 1; y is independently selected from o, s and-n (r)13) -; and c1-6alkylene radical, c2-6alkenylene radical, c2-6alkynylene, - (ch)2)m-and- (ch)2)n-each of the groups is optionally substituted with one or two independently selected r30substitution;r6is heteroaryl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected r 7substitution;r7independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -cn, azido, -no2、-or11、-n(r12)(r13)、-n(r11)(or11)、-s(o)0-2r11、-s(o)1-2or11、-os(o)1-2r11、-os(o)1-2or11、-s(o)1-2n(r12)(r13)、-os(o)1-2n(r12)(r13)、-n(r11)s(o)1-2r11、-nr11s(o)1-2or11、-nr11s(o)1-2n(r12)(r13)、-p(o)(or11)2、-op(o)(or11)2、-c(＝x)r11、-c(＝x)xr11、-xc(＝x)r11and-xc (═ x) xr11and/or with r as heterocyclyl6any two r bound to the same atom of7can be linked together to form ═ o, where each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl groups is optionally substituted with one or more independently selected r30substitution;a is selected from s, o, nr8and c (r)9)2；r8selected from the group consisting of h, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups is optionally substituted with one or more independently selected r30substitution;r9independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclegroup, heteroaryl, halogen, -cn, azido, -no2、-or11、-n(r12)(r13)、-s(o)0-2r11、-s(o)1-2or11、-os(o)1-2r11、-os(o)1-2or11、-s(o)1-2n(r12)(r13)、-os(o)1-2n(r12)(r13)、-n(r11)s(o)1-2r11、-nr11s(o)1-2or11、-nr11s(o)1-2n(r12)(r13)、-c(＝x)r11、-c(＝x)xr11、-xc(＝x)r11and-xc (═ x) xr11wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups is optionally substituted with one or more independently selected r30substitution;x is independently selected from o, s and n (r)14)；e is o or s;b is n or cr1d；r1dselected from h, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, halogen, -cn, azido, -no 2、-or...
헤테로사이클릭 키나제 억제제 및 이의 용도본 발명은 키나제 억제제, 특히 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질-타이로신 키나제 LCK, ABL, SRC, KIT, SIK-계열 및/또는 이의 돌연변이체의 억제제에 관한 것이다. 다사티닙과 구조적으로 유사하지만, 본 발명의 키나제 억제제는 다사티닙과 구별되는 하나 이상의 특정 특성을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명은 키나제 억제제 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 키나제 억제제 또는 약제학적 조성물은 장애 또는 상태, 예를 들면, 증식성 장애, 예를 들면, 백혈병 또는 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 키나제 억제제 또는 약제학적 조성물은 상응하는 장애에 대해 다사티닙으로 사용된 것에 상응하거나, 이와 유사하거나 또는 구별되는 치료 요법으로 사용될 수 있으며, 특히 하나 이상의 추가의 치료학적 제제, 예를 들면, 면역-체크포인트 억제제와 함께 조합(combination) 치료 요법에서 사용될 수 있다.화학식 I의 키나제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 및 이의 용매화물, 염, N-옥사이드, 복합체(complex), 다형체(polymorph), 결정성 형태, 라세미 혼합물(racemic mixture), 부분입체이성체, 거울상이성체, 호변이성체(tautomer), 형태이성질체(conformer), 동위원소적으로 표지된 형태(isotopically labeled form), 전구약물(prodrug), 및 이의 조합물:[화학식 I][이미지]상기 화학식 I에서,R1a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R1b 및 R1c 각각은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -O(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -O(CH2)0-2(C6-10 아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -O(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), -NH(CH2)0-2(C3-7 사이클로알킬), -NH(CH2)0-2(C6-10 아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로아릴), -NH(CH2)0-2(3- 내지 7-원 헤테로사이클릴), 할로겐, -CF3, -CN, 아지도, -NO2, -OH, -O(C1-6 알킬), -OCF3, -S(C1-6 알킬), -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHS(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2NH2-z(C1-6 알킬)z, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2-z(C1-6 알킬)z, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 알킬)z, 및 -N(C1-6 알킬)C(=NH)NH2-z(C1-6 알킬)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 또는 2이고 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹 각각은 -OH, 메틸, 에틸, -OCH3, -SCH3, 및 -NH2-z(CH3)z로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 모이어티(moiety)로 임의 치환되고;R2는 H이고;R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; R4는 H이고;R5는 -L-R6이고;L은 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 및 -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이고, o는 1 내지 3의 정수이고, 여기서 n이 0이면 o는 1이고; Y는 O, S, 및 -N(R13)-으로부터 독립적으로 선택되고; C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -(CH2)m-, 및 -(CH2)n- 그룹 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R6은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7로 임의 치환되고; R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고/되거나 헤테로아릴 그룹인 R6의 동일한 원자에 결합된 임의의 R7은 함께 결합하여 =O를 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;A는 S, O, NR8, 및 C(R9)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고; X는 O, S, 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;E는 O 또는 S이고;B는 N 또는 CR1d이고;R1d는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, 아지도, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11, 및 -XC(=X)XR11 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R11은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R12 및 R13 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 -N=CR15R16를 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;R15 및 R16 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 -NHyR202-y로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환된 환을 형성할 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R30으로 임의 치환되고;y는 0 내지 2의 정수이고;R20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹 각각은 하나 이상의 독립적으로 선...