AMIDINO DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENTThe novel amidino derivatives of the formula (I):  wherein all the symbols are as in specification defined; have an inhibitory activity of a blood coagulation factor VIIa and are useful for treatment and / or prevention of several angiopathy caused by enhancing a coagulation activity, such as disseminated intravascular coagulation, coronary thrombosis, cerebral infarction, cerebral embolism, transient ischemic attack, cerebrovascular disorders, pulmonary vascular diseases, deep venous thrombosis, peripheral arterial obstruction, thrombosis after artificial vascular transplantation and artificial valve transplantation, post-operative thrombosis, reobstruction and restenosis after coronary artery bypass operation, reobstruction and restenosis after PTCA or PTCR, thrombosis by extracorporeal circulation and procoagulative diseases such as glomerlonephriitis. Amidino derivatives of the formula (I) :wherein R1 and R2 each independently, is1) hydrogen,2) hydroxy,3) C1-4 alkoxycarbonyl,4) C2-4 alkenyloxycarbonyl,5) C1-4 alkoxycarbonyloxy or6) -COO-(C1-4 alkyl)-phenyl, with the proviso that when R1 is group excepting hydrogen, R2 is hydrogen, or when R2 is group excepting hydrogen, R1 is hydrogen ; R3 is1) hydrogen,2) C1-4 alkyl,3) hydroxy,4) -O-(C1-4 alkyl)-phenyl, or5) halogen atom ; E1 ring is1) 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring or2) 5-7 membered unsaturated heterocyclic ring ; E2 ring is1) 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring or2) 5-7 membered unsaturated heterocyclic ring ; E3 ring is1) absent,2) 5-7 membered unsaturated or saturated carbocyclic ring or3) 5-7 membered unsaturated or saturated heterocyclic ring ; E4 ring is1) 5-6 membered unsaturated carbocyclic ring or2) 5-6 membered unsaturated heterocyclic ring ; R4 and R5 each independently, is1) -COOR8 , in which R8 is hydrogen, C1-8 alkyl, -(C1-4 alkyl)-phenyl or -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl) ;2) -(C1-4 alkyl)-COOR9 , in which R9 is hydrogen, C1-8 alkyl, -(C1-4 alkyl)-phenyl or -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl) ;3) -(C2-4 alkenyl)-COOR10 , in which R10 is hydrogen, C1-8 alkyl, -(C1-4 alkyl)-phenyl or -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl) ;4) -O-(C1-4 alkyl)-COOR11 , in which R11 is hydrogen, C1-8 alkyl, -(C1-4 alkyl)-phenyl or -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl) ;5) -CONR12 R13 , in which R12 is hydrogen, C1-4 alkyl, R13 is hydroxy, -O-(C1-4 alkyl)-phenyl or cyano ;6) -P(O)(OR14 )2 , in which R14 is hydrogen, C1-4 alkyl or -(C1-4 alkyl)-phenyl ; or7) tetrazol -5-yl which is optionally substituted by C1-8 alkyl ; p and q each independently, is 0 or 1-2, with the proviso that p + q is 1 or 2 ; R6 and R7 each independently, is1) hydrogen,2) C1-8 alkyl,3) nitro,4) cyano,5) halogen atom,6) -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl)-phenyl,7) -NR15 R16 , in which R15 and R16 each independently, is hydrogen or C1-8 alkyl ;8) -OR17 , in which R17 is hydrogen, C1-8 alkyl, CF3 , C2-5 acyl, -(C1-4 alkyl)-phenyl, -(C1-4 alkyl)-OH, -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl), or -(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl)-O-(C1-4 alkyl) ;9) -(C1-4 alkyl)-OR17 , in which R17 is as hereinbefore defined ;10) -J1 -J2 , in which J1 is(1) -CONR18 -, in which R18 is hydrogen or C1-4 alkyl ;(2) -NR19 CO-, in which R19 is hydrogen or C1-4 alkyl ;(3) -SO2 NR20 -, in which R20 is hydrogen or C1-4 alkyl ;(4) -NR21 SO2 -, in which R21 is hydrogen or C1-4 alkyl ;(5) -(C1-4 alkyl)-NR22 -, in which R22 is hydrogen or C1-4 alkyl ;(6) -CO-,(7) -(C1-4 alkyl)-NR23 CO-, in which R23 is hydrogen or C1-4 alkyl ; J2 is(1) C1-15 alkyl optionally substituted by 1-3 of following groups (i) - (x):(i) C3-7 cycloalkyl optionally substituted by -(C1-4 alkyl)-OR24 ;(ii) phenyl,(iii) 5-7 membered saturated heterocyclic ring optionally substituted by carboxyl or C1-4 alkoxycarbonyl ;(iv) OR24 , in which R24 is hydrogen, C1-4 alkyl, -COO-(C1-4 alkyl)-phenyl, C2-5 acyl, or -(C1-4 alkyl)-phenyl ;(v) NR25 R26 , in which R25 is hydrogen or C1-4 alkyl, R26 is hydrogen, C1-4 alkyl, -COO(C1-4 alkyl)-phenyl, imino(C1-4 alkyl) or C1-4 alkoxycarbonyl ;(vi) -S(O)r -(C1-4 alkyl), in which r is 0-2 ;(vii) -COOR27 , in which R27 is hydrogen, C1-4 alkyl or -(C1-4 alkyl)-phenyl ;(viii) -CONR28 R29 , in which R28 and R29 each independently, is(i) hydrogen, (ii) C1-4 alkyl, (iii) hydroxy, or (iv) C1-4 alkyl substituted by one of hydroxy, phenyl or NR25 R26 , or R28 and R29 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing nitrogen atom ; (ix) halogen atom,(x) trihalomethyl ; (2) C2-8 alkenyl,(3) C5-7 cycloalkyl optionally substituted by 1-3 of C1-4 alkyl, -COOR27 , in which R27 is as hereinbefore defined; -(C1-4 alkyl)-OR24 , in which R24 is as hereinbefore defined;(4) -NR25 R26 , in which R25 and R26 is as hereinbefore defined;(5) 5-6 membered saturated heterocyclic ring optionally substituted by 1-3 of C1-4 alkyl, oxo, imino(C1-4 alkyl) ; or R18 and J2 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form saturated heterocyclic ring optionally substituted by 1-3 of C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl or -COOR27 , in which R27 is as hereinbefore defined; m is 1-3;n is 1-3; two R6 taken together with the neighboring two carbon of E4 ring to which they are attached form 5-6 membered unsaturated carbocyclic ring or 5-6 membered saturated heterocyclic ring, that rings may be substituted by 1-3 of R4 or R6 ;A is1) ethylene,2) vinylene,3) ethynylene,4) -O-CH2 -,5) -CH2 -O-,6) -NR30 CO-, in which R30 is hydrogen or C1-4 akyl ;7) -NR31 CHR32 -, in which R31 is hydrogen or C1-4 alkyl, R32 is hydrogen, cyano, COOR36 , in which R36 is hydrogen or C1-4 alkyl; or CONR37 R38 , in which R37 and R38 each independently, is hydrogen or C1-4 alkyl ;8) -CH2 -NR33 -, in which R33 is hydrogen or C1-4 alkyl ;9) -S-CH2 -,10) -CH2 -S-,11) -SO2 NR34 -, in which R34 is hydrogen or C1-4 alkyl ;12) -NR35 SO2 -, in which R35 is hydrogen or C1-4 alkyl ; non-toxic salts ...
아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제화학식 (I)로 표시되는 신규 아미디노 유도체는 혈액 응고제 VIIa 인자를 저해하는 작용을 가지며, 범발성 혈관내 응고 증후군, 관동맥 혈전증, 뇌경색, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌혈관 장해에 따른 질병, 폐혈관 장해에 있어서의 질병, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색증, 인공 혈관 수술후 및 인공 밸브 치환후의 혈전형성증, 수술후의 혈전 형성을 수반하는 질병, 관동맥 바이패스 수술후의 재폐색 및 재협착, PTCA 또는 PTCR 후의 재폐색 및 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성, 사구체 신장염 등, 응고 활성의 항진을 수반하는 각종 혈관 장해 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 화학식 I  식 중, 각 기호들은 명세서에 기재한 바와 같은 의미를 나타냄.화학식 (I)로 표시되는 아미디노 유도체, 이들의 비독성염 또는 이들의 수화물: 화학식 I  식 중, R1 및 R2는 각각 독립하여, 1) 수소 원자, 2) 수산기, 3) C1∼4 알콕시카르보닐기, 4) C2∼4 알케닐옥시카르보닐기, 5) C1∼4 알콕시카르보닐옥시기, 또는 6) -COO-(C1∼4 알킬)-페닐기를 나타내고(단, R1이 수소 원자 이외의 기를 나타낼 때, R2는 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자 이외의 기를 나타낼 때, R1 은 수소 원자를 나타냄), R3은 1) 수소 원자, 2) C1∼4 알킬기, 3) 수산기, 4) -O-(C1∼4 알킬)-페닐기, 또는 5) 할로겐 원자를 나타내고, E1 고리는 1) 5∼7원의 불포화 탄소 고리, 또는 2) 5∼7원의 불포화 헤테로 고리를 나타내고, E2 고리는 1) 5∼7원의 불포화 탄소 고리, 또는 2) 5∼7원의 불포화 헤테로 고리를 나타내고, E3 고리는 1) 존재하지 않거나, 2) 5∼7원의 불포화 또는 포화의 탄소 고리, 또는 3) 5∼7원의 불포화 또는 포화의 헤테로 고리를 나타내고, E4 고리는, 1) 5∼6원의 불포화 탄소 고리, 또는 2) 5∼6원의 불포화 헤테로 고리를 나타내고, R4 및 R5는 각각 독립하여, 1) -COOR8기(기 중, R8은 수소 원자, C1∼8 알킬기, -(C1∼4 알킬)-페닐기, 또는 -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기를 나타냄), 2) -(C1∼4 알킬)-COOR9기(기 중, R9는 수소 원자, C1∼8 알킬기, -(C1∼4 알킬)-페닐기, 또는 -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기를 나타냄), 3) -(C2∼4 알케닐)-COOR10기(기 중, R10은 수소 원자, C1∼8 알킬기, -(C1∼4 알킬)-페닐기, 또는 -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기를 나타냄), 4) -O-(C1∼4 알킬)-COOR11기(기 중, R11은 수소 원자, C1∼8 알킬기, -(C1∼4 알킬)-페닐기, 또는 -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기를 나타냄), 5) -CONR12R13기(기 중, R12는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R13은 수산기, -O-(C1∼4 알킬)-페닐기 또는 시아노기를 나타냄), 6) -P(O) (OR14)2기(기 중, R14는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 -(C1∼4 알킬)-페닐기를 나타냄), 또는 7) C1∼8의 알킬기가 치환되거나, 또는 치환되지 않은 테트라졸-5-일기를 나타내고, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1∼2의 정수를 나타내지만, p+q는 1 또는 2이며, R6 및 R7은 각각 독립하여, 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) 니트로기, 4) 시아노기, 5) 할로겐 원자, 6) -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)-페닐기, 7) -NR15R16기(기 중, R15 및 R16은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), 8) -OR17기(기 중, R17은 수소 원자, C1∼8 알킬기, CF3기, C2∼5 아실기, -(C1∼4 알킬)-페닐기, -(C1∼4 알킬)-OH기, -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기, 또는 -(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)-O-(C1∼4 알킬)기를 나타냄), 9) -(C1∼4 알킬)-OR17기(기 중, R17은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 10) -J1-J2기(기 중, J1은 (1) -CONR18-기(기 중, R18은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (2) -NR19CO-기(기 중, R19는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (3) -SO2NR20-기(기 중, R20은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (4) -NR21SO2-기(기 중, R21은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (5) -(C1∼4 알킬)-NR22-기(기 중, R22는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), (6) -CO-기, 또는 (7) -(C1∼4 알킬)-NR23CO-기(기 중, R23은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고, J2는 (1) 이하의 (i)∼(x)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋은 C1∼15 알킬기: (i) -(C1∼4 알킬)-OR24기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3∼7 시클로알킬기, (ii) 페닐기, (iii) 5∼7원의 포화 헤테로 고리(상기 헤테로 고리는 카르복실기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기로 치환되어도 좋음), (iv) OR24기(기 중, R24는 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)-페닐기, C2∼5 아실기, 또는 -(C1∼4 알킬)-페닐기를 나타냄), (v) NR25R26기(기 중, R25는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R26은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)-페닐기, 이미노(C1∼4 알킬)기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타냄), (vi) -S(O)r-(C1∼4 알킬)기(기 중, r은 0∼2를 나타냄), (vii) -COOR27기(기 중, R27은 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 -(C1∼4 알킬)-페닐기를 나타냄), (viii) -CONR28R29기(기 중, R28 및 R29는 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼4 알킬기, (iii) 수산기, 혹은 (iv) 수산기, 페닐기 또는 NR25R26기에서 선택되는 기 1개로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나 혹은 R28기와 R29기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5∼6원의 질소 함유 포화 헤테로 고리를 나타냄), (ix) 할로겐 원자, (x) 트리할로메틸기, (2) C2∼8 알케닐기, (3) C1∼4 알킬기, -COOR27기(R27기는 상기와 동일한 의미를 나타냄), -(C 1∼4 알킬)-OR24기(R24기는 상기와 동일한 의미를 나타냄)에서 선택되는 기 1∼3개로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C5∼7 시클로알킬기, (4) -NR25R26기(R25 및 R26기는 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 (5) C1∼4 알킬기, 옥소기, 이미노(C1∼4 알킬)기에서 선택되는 기 1∼3개로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 5∼6원의 포화 헤테로 고리를 나타내거나, 또는, R18기와 J2기가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 -COOR27기(R27기는 상기와 동일한 의미를 나타냄)에서 선택되는 기 1∼3개로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 질소 함유 포화 헤테로 고리를 나타내고, m은 1∼3의 정수를 나타내며, n은 1∼3의 정수를 나타내고, 2개의 R6기는 E4 고리상의 인접한 탄소 원자 2개와 함께 5∼6원의 불포화 탄소 고리, 또는 5∼6원의 포화 헤테로 고리를 형성하여도 좋고(형성된 고리는 1∼3개의 R4기 및 R6기로 치환되어도 좋음), A는 1) 에틸렌기, 2) 비닐렌기, 3) 에티닐렌기, 4) -O-CH2-기, 5) -CH2-O-기, 6) -NR30CO-기(기 중, R30은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 7) -NR31CHR32-기(기 중, R31은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R32는 수소 원자, 시아노기, COOR36기(기 중, R36은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 CONR37R38기(기 중, R37 및 R38은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타냄), 8) -CH2-NR33-기(기 중, R33은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 9) -S-CH2-기, 10) -CH2-S-기, 11) -SO2NR34-기(기 중, R34는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 12) -NR35SO2-기(기 중, R35는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타낸다.