TUBULIN INHIBITORSProvided herein are compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment for various diseases, such as cancer. In one aspect, the method comprises the treatment of brain cancers or metastatic cancers that spread to the brain.A compound of formula (viiia), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof:wherein:l83is-c (r)83)2c(r83)2c(r83)2-；e is-c (═ o) nr84-or-nr84c(＝o)-；l84is a bond or-cr86r87-；rings d8 and b8 are independently heteroaryl or c2-c8a heterocyclic group;each r81independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halogen or-oraone, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c 1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oraor-nrcrdone, two or three;each r82independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oraor-nrcrdone, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oraor-nrcrdone, two or three;each r83independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、(-nrac(＝o)nrcrd)、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oraor-nrcrdone, two or three; and said cycloalkyl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl-oraor-nrcrdone, two or three;r84is hydrogen, -s (═ o) rb、-s(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-co2ra、-c(＝o)nrcrd、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -or aor-nrcrdone, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oraor-nrcrdone, two or three;each r85independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-s(＝o)rb、(-s(＝o)2rd)、-no2、-nrcrd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oraor-nrcrdone, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oraor-nrcrdone, two or three;or two r on the same carbon85the substituents together form oxo;r86and r87independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oraor-nrcrdone, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c 1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oraor-nrcrdone, two or three of them.rais hydrogen, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oh, -ome or-nh2one, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oh, -ome or-nh2one, two or three;rbis c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6heteroalkyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c2-c8heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroalkyl are optionally substituted with halo, -oh, -ome or-nh2one, two or three; and said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by halogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6haloalkyl, -oh, -ome or-nh2one, two or three;each rcand rdindependent...
튜불린 억제제본원에서는 예컨대, 암과 같은 각종 질환을 위한, 화합물, 약학 조성물, 및 치료 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 방법은 뇌암, 또는 뇌로 확산된 전이성 암 치료를 포함한다.하기 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:[이미지]상기 식에서,L83은 -C(R83)2C(R83)2C(R83)2-이고;E는 -C(=O)NR84- 또는 -NR84C(=O)-이고L84는 결합 또는 -CR86R87-이고고리 D8 및 B8은 독립적으로 헤테로아릴 또는 C2-C8 헤테로사이클릴이고;각 R81은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 또는 -ORa로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고;각 R82는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고;각 R83은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, (-NRaC(=O)NRcRd), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고;R84는 수소, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -CO2Ra, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고;각 R85는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, (-S(=O)2Rd), -NO2, -NRcRd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되거나; 또는동일한 탄소 상의 2개의 R85 치환기는 함께 결합하여 옥소를 형성하고;R86 및 R87은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, 또는 -NRcRd로 임의적으로 치환되고,Ra는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고;Rb는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고;각 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되거나; 또는Rc 및 Rd는 그가 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -OMe, 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고;n8은 1-5이고;m8은 1-4이고; q8은 1-5이다.