FGFR4 INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND PHARMACEUTICAL USE THEREOFProvided are an FGFR4 inhibitor having the structure of formula (I), and a preparation method therefor and the use thereof. The compound has a very strong inhibitory effect on FGFR4 kinase activity and has a very high selectivity, and can be widely used in the preparation of a drug for treating cancers, especially prostate cancer, liver cancer, pancreatic cancer, esophageal carcinomas, gastric cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian carcinomas, colon cancer, skin cancer, glioblastomas or rhabdomyosarcomas, and is expected to be developed into a new generation of FGFR4 inhibitor drugs. A compound of formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:  wherein, X1 is -C(R7)- or N; X2, X3 and X5 are each independently selected from the group consisting of -(CR8)n-, -C(O)-, -N(R9)-, N, O and S; X4 is C or N; Z is selected from the group consisting of C1-8 alkylene, C2-8 alkenylene, C2-8 alkynylene, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, above groups are further optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, above groups are further more optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-8 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O)OR11; R1 is selected from the group consisting of H, deuterium, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxyC1-8 alkyl, C3-8 cycloalkyloxyC1-8 alkyl, C3-8 cycloalkylC1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and C1-8 alkanoyl; R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R1 0)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O) NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, or R2 and R4, R3 and R5, R4 and R6, R5 and R6 are taken together with the directly attached carbon atoms to form a C5-10 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered aryl or 5-10 membered het eroaryl, above groups are further optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alke nyl, C2-8 alkynyl, C1-8 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O) OR11; R8 is selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, cyano, nitro, azid o, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-1 0 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, above groups are further optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alke nyl, C2-8 alkynyl, C1-8 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O) OR11, above groups are further more optionally substituted by one or more substituents s elected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-8 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O) R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N (R13)-C(O)OR11; R9 is selected from the group consisting of H, deuterium, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and C1-8 alkanoyl, above groups are further optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-8 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 and -C0-8-N(R13)-C(O)OR11; R10 is selected from the group consisting of H, deuterium, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C1-8 haloalkyl, C5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, amino, mono-C1-8 alkylamino, di-C1-8 alkylamino and C1-8 alkanoylamino; R11 is selected from the group consisting of H, deuterium, C1-8 alkyl, C2-8 alke...
FGFR4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용본 발명은 식(I) 구조를 구비하는 FGFR4 억제제 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것으로, 식에서 각 치환기는 명세서와 청구 범위에 정의된 바와 같다. 본 발명에서 개발된 식(I) 계열의 화합물은 FGFR4키나아제(Kinase) 활성에 대하여 아주 강한 억제 작용이 있으며, 아주 높은 선택성을 구비하고, 암, 특히 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종을 치료하기 위한 약물 제조에 광범위하게 적용될 수 있으며, 차세대 FGFR4 억제제 약물로 개발될 것으로 예상된다.식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,,상기 식에서, X1은 -C(R7)- 또는 N으로부터 선택되고;X2, X3, X5는 각각 독립적으로 -(CR8)n-, -C(O)-, -N(R9)-, N, O 또는 S로부터 선택되며;X4는 C 또는 N으로부터 선택되고;Z는 C1-8알킬렌기(Alkylene group), C2-8알케닐렌기(Alkenylene group), C2-8알키닐렌기(Alkynylene group), C3-8시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3 ~ 10원 헤테로시클로기(Heterocyclo group), C5-10아릴기(Aryl group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐(halogen), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), 아지드기(Azide group), C1-8알킬기(Alkyl group), C2-8알케닐기(Alkenyl group), C2-8알키닐기(Alkynyl group), C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;R1은 수소, 중수소, C1-8알킬기, C1-8알콕시C1-8알킬기, C3-8시클로알콕시C1-8알킬기, C3-8시클로알킬C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기 또는 C1-8알카노일기(Alkanoyl group)로부터 선택되고;R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5, R4와 R6, R5와 R6은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C5-10시클로알킬기, 5 ~ 10원 헤테로시클로기, 5 ~ 10원 아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기를 형성하며,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되며,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;R9는 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기 또는 C1-8알카노일기로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;R10은 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, 아미노기(Amino group), 모노C1-8알킬아미노기(Mono C1-8 alkylamino group), 디C1-8알킬아미노기(Di C1-8 alkylamino group) 또는 C1-8알카노일아미노기(Alkanoylamino group)로부터 선택되고;R11은 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기(Alkoxy group), C1-8알킬티오기(Alkylthio group), C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), C1-8알킬술포닐아미노기(Alkylsulfonylamino group), 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기(Hydroxyl group)에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되고;R12는 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C1-8알콕시기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알콕시기(Cycloalkoxy group), 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시기(Heterocyclyloxy group), C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C5-10아릴옥시기(Aryloxy group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group)로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기, C1-8알킬술폰아미드기, 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되고;R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기 또는 C1-8알카노일기로부터 선택되거나, R13, R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 10원 헤테로시클로기를 형성하며,상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기, C1-8알킬...