Thienopyrimidines having MNKL/MNK2 inhibiting activity for pharmaceutical compositionsThe present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising thienopyrimidine compounds. Moreover, the present invention relates to the use of the thienopyrimidine compounds of the invention for the production of pharmaceutical compositions for the prophylaxis and/or treatment of diseases which can be influenced by the inhibition of the kinase activity of Mnk1 and/or Mnk2 (Mnk2a or Mnk2b) and/or variants thereof.The compound of general formula (1)wherein x is singly-bound, o, s, so 2, ch 2, chr 1a, cr 1ar 1b, ch (halogen), c (halogen) 2, c=o, c (o) nr 1a, nh or nr 1a, r wherein 1aand r 1bbe c 1-6alkyl, c 1-6alkyl c 3-10cycloalkyl, c 3-10cycloalkyl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-63 to 10 yuan of heterocyclylalkyls of alkyl comprise heteroatomic 3 to 10 yuan of heterocyclylalkyls, wherein r that at least one is selected from n, s and o 1aand r 1boptional by one or more r 9replace; r 1be hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkyl c 3-10cycloalkyl, c 3-10cycloalkyl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-63 to 10 yuan of heterocyclylalkyls of alkyl comprise heteroatomic 3 to 10 yuan of heterocyclylalkyls that at least one is selected from n, s and o, c 6-10aryl, c 1-6alkyl c 6-10aryl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 5-10heteroaryl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-6alkyl c 5-10heteroaryl; r wherein 1optional by one or more r 9replace; if or x is nr 1a, chr 1a, c (o) nr 1aor cr 1ar 1b, r 1can with r 1an that is connected with them or c atom form 5 or 6 yuan of saturated, undersaturated or fragrant carbocyclic rings or heterocycle, and this ring can contain the extra heteroatoms of one or more n of being selected from, s and o, and this ring can be by one or more r 9replace; r 2and r 3identical or different, and be independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkyl c 3-10cycloalkyl, c 3-10cycloalkyl, c 6-10aryl, c 1-6alkyl c 6-10aryl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 5-10heteroaryl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-6alkyl c 5-10heteroaryl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-63 to 10 yuan of heterocyclylalkyls of alkyl comprise heteroatomic 3 to 10 yuan of heterocyclylalkyls that at least one is selected from n, s and o, or form c with the c atom that they are connected 3-7cycloalkyl or 3 to 10 yuan of heterocyclylalkyls, wherein r 2and r 3optional by one or more r 9replace; r 2also can be r 9, and r 3it also can be halogen; cn; or 11s (o) 2n (r 11r 11a); s (o) n (r 11r 11a); s (o) 2r 11n (r 11) s (o) 2n (r 11ar 11b); sr 11n (r 11r 11a); oc (o) r 11n (r 11) c (o) r 11an (r 11) s (o) 2r 11an (r 11) s (o) r 11an (r 11) c (o) n (r 11ar 11b); n (r 11) c (o) or 11aoc (o) n (r 11r 11a); oxo group (=o), wherein encircling is fractional saturation at least; c (o) r 11c 1-6alkyl; phenyl; c 3-7cycloalkyl; or heterocyclic radical; c wherein 1-6alkyl, phenyl, c 3-7cycloalkyl and heterocyclic radical are optional by one or more r 9replace; r 4be hydrogen, c 1-4alkyl, urea, thiocarbamide or ethanoyl, it is optional by one or more r 9replace; or r 4can become 5 or 6 yuan of saturated, undersaturated or fragrant heterocycles with x-shaped; r 5, r 6, r 7and r 8identical or different, and be independently selected from hydrogen and r 9or r 6and r 7can form 5 or 6 yuan of saturated, undersaturated or fragrant carbocyclic rings or heterocycle, wherein heterocycle comprises the heteroatoms that at least one is selected from n, s and o; r 9be halogen independently; cn; coor 11or 11c (o) n (r 11r 11a); s (o) 2n (r 11r 11a); s (o) n (r 11r 11a); s (o) 2r 11n (r 11) s (o) 2n (r 11ar 11b); sr 11n (r 11r 11a); oc (o) r 11n (r 11) c (o) r 11an (r 11) s (o) 2r 11an (r 11) s (o) r 11an (r 11) c (o) n (r 11ar 11b); n (r 11) c (o) or 11aoc (o) n (r 11r 11a); oxo group (=o), wherein encircling is fractional saturation at least; c (o) r 11c 1-6alkyl; phenyl; c 3-7cycloalkyl; or comprise heteroatomic 5 or 6 yuan of saturated, undersaturated or fragrant heterocyclic radicals that at least one is selected from n, s and o; c wherein 1-6alkyl, phenyl, c 3-7cycloalkyl and heterocyclic radical are optional by one or more r 10replace; r 10be halogen independently; cn; or 11s (o) 2n (r 11r 11a); s (o) n (r 11r 11a); s (o) 2r 11n (r 11) s (o) 2n (r 11ar 11b); sr 11n (r 11r 11a); oc (o) r 11n (r 11) c (o) r 11an (r 11) s (o) 2r 11an (r 11) s (o) r 11an (r 11) c (o) n (r 11ar 11b); n (r 11) c (o) or 11aoc (o) n (r 11r 11a); oxo group (=o), wherein encircling is fractional saturation at least; c (o) r 11c 1-6alkyl; phenyl; c 3-7cycloalkyl; or heterocyclic radical; r 11, r 11a, r 11bbe independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkyl c 3-10cycloalkyl, c 3-10cycloalkyl comprises the heteroatomic c that at least one is selected from n, s and o 1-63 to 10 yuan of heterocyclylalkyls of alkyl comprise heteroatomic 3 to 10 yuan of heterocyclylalkyls that at least one is selected from n, s and o, c 6-10aryl comprises heteroatomic 5 to 10 yuan of heteroaryls, wherein r that at least one is selected from n, s and o 11, r 11a, r 11boptional by one or more r 9replace; or its metabolite, prodrug or pharmacologically acceptable salt, except the following compound:
약제학적 조성물을 위한 Ｍｎｋ1/Ｍｎｋ2 억제 활성을 갖는티에노피리미딘본 발명은 티에노피리미딘 화합물을 포함하는 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Mnk1 및/또는 Mnk2 (Mnk2a 또는 Mnk2b) 및/또는 이의 변이체의 키나제 활성을 억제시킴으로써 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.화학식 1의 화합물, 또는 이의 대사물, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염: 화학식 1 [이미지] 상기 화학식 1에서, X는 단일 결합, O, S, SO2, CH2, CHR1a, CR1aR1b, CH(할로겐), C(할로겐)2, C=O, C(O)NR1a, NH 또는 NR1a이고, 여기서 R1a 및 R1b는 C1-6 알킬, C1-6 알킬 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 R1a 및 R1b는 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되고; R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬 C6-10 아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 C5-10 헤테로아릴이고; 여기서 R1은 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되거나; X가 NR1a, CHR1a, C(O)NR1a 또는 CR1aR1b인 경우, R1은 R1a 및 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 이 환은 N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 R9에 의해 치환될 수 있고; R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬 C6-10 아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 C5-10 헤테로아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합된 C 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 R2 및 R3는 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되며; R2는 R9일 수도 있고, R3는 할로겐; CN; OR11; S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; OC(O)N(R11R11a); 옥소 (=0) (여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화된다); C(O)R11; C1-6 알킬; 페닐; C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴일 수도 있고; 여기서 C1-6 알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되며; R4는 수소이거나, 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, 우레아, 티오우레아 또는 아세틸이거나; R4는 X와 함께 5원 또는 6원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 및 R9 중에서 독립적으로 선택되거나; R6 및 R7은 5원 또는 6원의 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며; R9은 독립적으로 할로겐; CN; COOR11; OR11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; OC(O)N(R11R11a); 옥소 (=0) (여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화된다); C(O)R11; C1-6 알킬; 페닐; C3-7 사이클로알킬; 또는 N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릴이고; 여기서 C1-6 알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되며; R10은 독립적으로 할로겐; CN; OR11; S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; OC(O)N(R11R11a); 옥소 (=0) (여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화된다); C(O)R11; C1-6 알킬; 페닐; C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R11, R11a 및 R11b는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 알킬 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R11, R11a 및 R11b는 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되며; 단, 하기 화합물은 제외된다. [이미지]