Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4Disclosed are compounds which bind VLA-4. Certain of these compounds also inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. Such compounds are useful in the treatment of inflammatory diseases in a mammalian patient, e.g., human, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia. The compounds can also be administered for the treatment of inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.Formula i compound: r wherein 1be selected from the heteroaryl of heterocyclic radical, heteroaryl and replacement of cycloalkyl, heterocyclic radical, the replacement of aryl, cycloalkyl, the replacement of alkyl, aryl, the replacement of alkyl, replacement; r 2be selected from cycloalkenyl group, the heterocyclic radical of cycloalkyl, cycloalkenyl group, the replacement of alkyl, cycloalkyl, the replacement of hydrogen, alkyl, replacement, heterocyclic radical, aryl, aryl, the heteroaryl of replacement and the heteroaryl that replaces of replacement, and r 1and r 2and and r 2bonded nitrogen-atoms and and r 1bonded so 2base can form the heterocyclic radical of heterocyclic radical or replacement together; r 3be selected from aryl, the heteroaryl of cycloalkyl, aryl, the replacement of alkyl, cycloalkyl, the replacement of hydrogen, alkyl, replacement, heteroaryl, heterocyclic radical and the heterocyclic radical that replaces, the wherein r of replacement 2and r 3and and r 2bonded nitrogen-atoms and and r 3the bonded carbon atom can form the unsaturated heterocycle base of unsaturated heterocycle base or replacement together; ar is the aryl of aryl, heteroaryl, replacement or the heteroaryl of replacement, and x is the integer of 1-4; q is-c (x) nr 7-, r wherein 7be selected from hydrogen and alkyl, and x is selected from oxygen and sulphur; r 5be-ch 2x, wherein x is selected from hydrogen, hydroxyl, amido, alkyl, alkoxyl group, aryloxy, aryl, the aryloxy aryl, carboxyl, carboxyalkyl, the carboxyl substituted alkyl, the carboxyl cycloalkyl, the carboxyl substituted cycloalkyl, the carboxyl aryl, the carboxyl substituted aryl, the carboxyl heteroaryl, the carboxyl substituted heteroaryl, the carboxyl heterocyclic radical, the carboxyl substituted heterocyclic radical, cycloalkyl, the alkyl that replaces, the alkoxyl group that replaces, the aryl that replaces, the aryloxy that replaces, the aryloxy aryl that replaces, the cycloalkyl that replaces, heteroaryl, the heteroaryl that replaces, the heterocyclic radical of heterocyclic radical and replacement condition is: a.r 5be not-(ch 2) x-ar-r 5 ', r wherein 5 'be-o-z-nr 8r 8 'or-o-z-r 12, r wherein 8and r 8 'be independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, the heterocyclic radical of replacement and the heterocyclic radical that replaces of hydrogen, alkyl, replacement respectively, and r 8and r 8 'can be joined together to form the heterocyclic radical of heterocyclic radical or replacement, r 12be selected from the heterocyclic radical of heterocyclic radical and replacement, and z be selected from-c (o)-and-so 2-, ar is the aryl of aryl, heteroaryl, replacement or the heteroaryl of replacement,x is the integer of 1-4; b.r 5be not-(ch 2) x-ar-r 5 ', r wherein 5 'be-nr 12c (z ') nr 8r 8 'or-nr 12c (z ') r 13, wherein z ' is selected from oxygen, sulphur and nr 12, r 12be selected from hydrogen, alkyl and aryl, r 8and r 8 'be independently selected from the heteroaryl of heterocyclic radical, heteroaryl and replacement of cycloalkyl, heterocyclic radical, the replacement of aryl, cycloalkyl, the replacement of alkyl, aryl, the replacement of hydrogen, alkyl, replacement respectively, condition is: when z ' is oxygen, and r 8and r 8 'have at least one to be alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, the saturated heterocyclyl except that morpholinyl and thio-morpholinyl of replacement or the heterocyclic radical that replaces that replaces, or r 8and r 8 'can be joined together to form the saturated heterocyclyl of saturated heterocyclyl except that morpholinyl or thio-morpholinyl, replacement or have the saturated/unsaturated heterocycle base of the amino of alkoxy carbonyl substituted, another condition is, when z ' is sulphur, and r 8and r 8 'have at least one not to be the heteroaryl of aryl, heteroaryl or the replacement of aryl, replacement, r 13be selected from the heterocyclic radical and the saturated heterocyclyl except that morpholinyl or thio-morpholinyl of replacement, ar is the aryl of aryl, heteroaryl, replacement or the heteroaryl of replacement,x is the integer of 1-4; c.r5not-alk-x ' that wherein alk is by methylene (ch2-) be connected in the alkyl with 1-10 carbon atom on its carbon atom that connects, x is selected from the alkyl-carbonyl-amino of replacement, the alkenyl carbonyl that replaces is amino, the alkynyl group carbonylamino that replaces, the heterocyclic radical carbonylamino, the heterocyclic radical carbonylamino that replaces, acyl group, acyloxy, amino carbonyl oxygen base, acylamino-, oxygen base carbonylamino, alkoxy carbonyl, the alkoxy carbonyl that replaces, aryloxy carbonyl, the aryloxy carbonyl that replaces, cyclo alkoxy carbonyl, the cyclo alkoxy carbonyl that replaces, the heteroaryloxy carbonyl, the heteroaryloxy carbonyl that replaces, the heterocyclic oxy group carbonyl, the heterocyclic oxy group carbonyl that replaces, cycloalkyl, the cycloalkyl that replaces, saturated heterocyclyl, the saturated heter...
ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물 본 발명에는 VLA-4와 결합하는 화합물이 기재되어 있다. 또한, 이들 화합물 중 일부는 백혈구 부착 및, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제한다. 이들 화합물은 포유 동물, 특히 사람의 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈을 치료하는 데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 염증성 뇌 질환, 예를 들면, 다발성 경화증을 치료하기 위해 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 Ⅰ [이미지] 상기식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2 그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 불포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이고, Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, R5는 -CH2X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)이고, 추가로, A. R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8' 또는 -O-Z-R12[여기서, R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, R8 및 R8'이 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이 아니고, B. R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -NR12C(Z')NR8R8' 또는 -NR12C(Z')R13(여기서, Z'은 산소, 황 및 NR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, Z'이 산소인 경우, R8 및 R8' 중 하나 이상은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나, R8 및 R8'이 결합하여, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클, 포화 치환된 헤테로사이클 또는, 알콕시카보닐 치환체로 치환된 아미노 그룹을 갖는 포화/불포화 헤테로사이클을 형성하고, 추가로, Z'이 황인 경우, R8 및 R8' 중 하나 이상은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R13은 치환된 헤테로사이클 및, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다]이 아니고, C. R5는 -ALK-X'(여기서, ALK는, ALK가 결합되어 있는 탄소원자에, 메틸렌 그룹 (-CH2-)을 통해 결합되어 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X'은 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클일카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클일카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클일옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알켄옥시, 치환된 알킨옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-사이클로알킬, -OS(O)2-치환된 사이클로알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR, -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-사이클로알킬, -NRS(O)2-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,-N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이 아니고, D. R5는 -(CH2)x-Ar-R5"{여기서, R5'는 (a)치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클일옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR, -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(...