HETEROCYCLIC MITOCHONDRIAL ACTIVITY INHIBITORS AND USES THEREOFHeterocyclic compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salt thereof are disclosed. The use of such heterocyclic compounds and pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatmentof cancers, and more particularly cancers sensitive to mitochondrial activity inhibition and increased reactive oxygen species (ROS) levels, is also disclosed. Such cancers include acute myeloid leukemia (AML), preferably AML characterized by certain features, such as high level of expression of one or more Homeobox (HOX)-network genes, high and/or low expression of specific genes, the presence ofone or more cytogenetic or molecular risk factors such as intermediate cytogenetic risk, Normal Karyotype (A/K), mutated NPM1, mutated CEBPA, mutated FLT3, mutated DNMT3A, mutated TET2, mutated IDH1,mutated IDH2, mutated RUNX1, mutated WT1, mutated SRSF2, intermediate cytogenetic risk with abnormal karyotype (intern(abnK)), trisomy 8 (+8) and/or abnormal chromosome (5/7), and/or a high leukemicstem cell (LSC) frequency.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:x1represents-n, -ch or-o-;x2represents-ch ═ c (r)2) or a covalent bond;x3represents-ch ═ c (r)2) or a covalent bond;x4represents-o-, -c (r)3) -n-or-s-; andx5represents a covalent bond, -c (r)3) or-o-;provided that x is2and x3one of them is-c (r)2) and x2and x3is-ch or a covalent bondand provided that x is2、x3and x5at most only one of them represents a covalent bond;r2represents aryl c (r)3) (ii) heteroaryl c (r)3) aryl (r) — (ii) aryl (r) 3) c (o) -, heteroaryl n (r)3) c (o) -, arylcyclopropyl-, heteroarylcyclopropyl-, r3oc(o)c(h)＝c(h)-、r3oc (o) -, aryl-c.ident.c-, heteroaryl-c.ident.c-, aryl-, heteroaryl-, aryl-ch (r ≡ c-)3)-ch(r3) -or heteroaryl-ch (r)3)-ch(r3) -, wherein said aryl group and said heteroaryl group are optionally substituted with one to three r4is substituted by the radicals r4the radicals are identical or different;r3independently at each occurrence-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl being optionally substituted by-or6、-n(r6)2、-c(o)or6-cn or-c (o) n (r)6)2substitution;r4independently at each occurrence-f, -cl, -br, -i, -sr3、-sor5、-s(o)2r5、-s(o)2n(r3)2-triazolyl, -cn, -c (o) or3、-c(o)r3、-no2、-c(o)n(r3)2、-or3、-c(r3)2oh、-n(r3)2、-n(r3)c(o)r3、-n(r3)c(o)or5、-oc(o)n(r3)2、-n3、-r3，r5independently at each occurrence-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl being optionally substituted by-or6、-n(r6)2、-c(o)or6-cn or-c (o) n (r)6)2substitution;r6independently represent-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7a cycloalkyl group;l1is represented by-chr3-o-、-ch2-nh-、-c(o)nh-、-c(o)-chr6、-cr6＝cr6-、-ch2-s-、-ch2-or-ch2-o-ch2-；x6and x7independently represent-cr3or-n ═ or;l2represents a covalent bond, -c (o) -, -c (r)3)(oh)-、-o-、-s-、-chr3-、-ch(r3) -s-or-ch (r)3)-o-；m represents independently at each occurrence an integer from 1 to 4.p represents an integer of 1 to 6; and r1represents heteroaryl, aryl, -n3、-oh、-oc(o)n(r7)2、-c(o)n(r7)2、-n(r7)2、-n(r7)c(o)r7、-n(r7)c(o)or8、-n(r7)c(o)-l3-or7or-n (r)7)c(o)-l3-oc(o)n(r7)2said heteroaryl and aryl groups being optionally substituted by one or more r9substituted, said r9the same or different, wherein:l3is represented by c1-c5alkylene radical, c2-c5alkenylene radical, c2-c5alkynylene or c1-c4fluoroalkylene, said alkylene, alkenylene and alkynylene groups optionally substituted with one or more r9substituted, said r9is the same as orin contrast to this, the present invention is,r7independently represent-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7a cycloalkyl group; said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl groups optionally substituted with one or more r9substituted, said r9the same or different, and the same or different,or when two r are7when the radicals are attached to the same nitrogen atom, the two r' s7the groups optionally form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-7 membered heterocycloalkyl optionally containing one or more additional heteroatoms independently selected from-o-, -n (r)3) -, -s-, -s (o) -and-so2-, said heterocycloalkyl being optionally substituted by one or more r9substituted, said r9the same or different, and the same or different,r8independently represent-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7a cycloalkyl group; said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl groups optionally substituted with one or more r 9substituted, said r9the same or different, andr9independently represent-c1-c6alkyl, -c0-c6alkyl-or11、-c3-c6cycloalkyl, -c3-c6cycloalkyl-or11、-c1-c6alkyl-oc (o) r11、-c1-c6alkyl-oc (o) n (r)11)2、-c1-c6alkyl-oc (o) n (r)11)-l4-or11、-c0-c6alkyl-c (o) or11、-c0-c6alkyl-c (o) n (r)11)2、-c1-c6alkyl-n (r)11)2、-c1-c6alkyl-n (r)11)c(o)r11、-c1-c6alkyl-n (r)11)c(o)-l4-n(r11)-c(o)r11、-c1-c6alkyl-n (r)11)s(o)2r10、-c1-c6alkyl-n (r)11)s(o)2-l4-n(r11)-c(o)or10、-si(c1-c5alkyl radical)3、-c(o)-o-c1-c6alkyl, optionally substituted by r4substituted phenyl, optionally substituted with r4substituted benzyl, optionally substituted by r4substituted pyridyl orwherein:l4is represented by c1-c5alkylene radical, c2-c5alkenylene radical, c2-c5alkynylene or c1-c4a fluoroalkylene group; andr10independently represent-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl being optionally substituted by-or6、-n(r6)2、-c(o)or6-cn or-c (o) n (r)6)2substitution;r11independently represent-h, -c1-c5alkyl, -c2-c5alkenyl, -c2-c5alkynyl, -c1-c4fluoroalkyl or-c3-c7cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl being optionally substituted by-or6、-n(r6)2、-c(o)or6-cn or-c (o) n (r)6)2is substituted, orwhen two r are11when the radicals are attached to the same nitrogen atom, the two r' s11the groups optionally form, together with the nit...
헤테로시클릭 미토콘드리아 활성 억제제 및 그의 용도화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 암, 및 보다 특별히 미토콘드리아 활성 억제 및 증가된 활성 산소 종 (ROS) 수준에 감수성인 암의 치료를 위한 이러한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 개시된다. 이러한 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 바람직하게는 특정 특색, 예컨대 하나 이상의 호메오박스 (HOX)-네트워크 유전자의 높은 수준의 발현, 특정한 유전자의 고발현 및/또는 저발현, 하나 이상의 세포유전학적 또는 분자적 위험 인자 예컨대 중간 수준의 세포유전학적 위험, 정상 핵형 (NK), 돌연변이된 NPM1, 돌연변이된 CEBPA, 돌연변이된 FLT3, 돌연변이된 DNMT3A, 돌연변이된 TET2, 돌연변이된 IDH1, 돌연변이된 IDH2, 돌연변이된 RUNX1, 돌연변이된 WT1, 돌연변이된 SRSF2, 이상 핵형을 수반한 중간 수준의 세포유전학적 위험 (intern(abnK)), 8번 삼염색체 (+8) 및/또는 이상 염색체 (5/7)의 존재, 및/또는 높은 백혈병 줄기 세포 (LSC) 빈도를 특징으로 하는 AML을 포함한다.[이미지]화학식 I의 화합물:[이미지]또는 그의 제약상 허용되는 염, 여기서:X1은 -N=, -CH=, 또는 -O-를 나타내고;X2는 -CH=, -C(R2)=, 또는 공유 결합을 나타내고;X3은 -CH=, -C(R2)=, 또는 공유 결합을 나타내고;X4는 -O-, -C(R3)=, -N=, 또는 -S-를 나타내고;X5는 공유 결합, -C(R3)=, 또는 -O-를 나타내며;단, X2 및 X3 중 하나는 -C(R2)=이며 X2 및 X3 중 다른 하나는 -CH= 또는 공유 결합이고, 단, X2, X3, 및 X5 중 최대로 단지 하나가 공유 결합을 나타내고;R2는 아릴C(R3)=C(H)-, 헤테로아릴C(R3)=C(H)-, 아릴N(R3)C(O)-, 헤테로아릴N(R3)C(O)-, 아릴시클로프로필-, 헤테로아릴시클로프로필-, R3OC(O)C(H)=C(H)-, R3OC(O)-, 아릴-C≡C-, 헤테로아릴-C≡C-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-CH(R3)-CH(R3)-, 또는 헤테로아릴-CH(R3)-CH(R3)-을 나타내며, 여기서 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 R4 기로 임의로 치환되고;R3은 독립적으로 각각의 경우에 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 -OR6, -N(R6)2, -C(O)OR6, -CN 또는 -C(O)N(R6)2로 임의로 치환되고;R4는 독립적으로 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, -I, -SR3, -SOR5, -S(O)2R5, -S(O)2N(R3)2, -트리아졸릴, -CN, -C(O)OR3, -C(O)R3, -NO2, -C(O)N(R3)2, -OR3, -C(R3)2OH, -N(R3)2, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR5, -OC(O)N(R3)2, -N3, -R3,[이미지]를 나타내고;R5는 독립적으로 각각의 경우에 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 -OR6, -N(R6)2, -C(O)OR6, -CN 또는 -C(O)N(R6)2로 임의로 치환되고;R6은 독립적으로 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내고;L1은 -CHR3-O-, -CH2-NH-, -C(O)NH-, -C(O)-CHR6, -CR6=CR6-, -CH2-S-, -CH2-, 또는 -CH2-O-CH2-를 나타내고;X6 및 X7은 독립적으로 -CR3=, 또는 -N=을 나타내고;L2는 공유 결합, -C(O)-, -C(R3)(OH)-, -O-, -S-, -CHR3-, -CH(R3)-S-, 또는 -CH(R3)-O-를 나타내고;m은 독립적으로 각각의 경우에 1 내지 4의 정수를 나타내고;p는 1 내지 6의 정수를 나타내고;R1은 헤테로아릴, 아릴, -N3, -OH, -OC(O)N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR8, -N(R7)C(O)-L3-OR7, 또는 -N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2를 나타내며, 헤테로아릴 및 아릴은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R9로 임의로 치환되고, 여기서:L3은 C1-C5알킬렌, C2-C5알케닐렌, C2-C5알키닐렌, 또는 C1-C4플루오로알킬렌을 나타내며, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R9로 임의로 치환되고;R7은 독립적으로 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며; 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R9로 임의로 치환되거나,또는 2개의 R7 기가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-7-원 헤테로시클로알킬을 임의로 형성하며, 헤테로시클로알킬은 -O-, -N(R3)-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R9로 임의로 치환되고;R8은 독립적으로 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며; 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R9로 임의로 치환되고;R9는 독립적으로 -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-OR11, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6시클로알킬-OR11, -C1-C6알킬-OC(O)R11, -C1-C6알킬-OC(O)N(R11)2, -C1-C6알킬-OC(O)N(R11)-L4-OR11, -C0-C6알킬-C(O)OR11, -C0-C6알킬-C(O)N(R11)2, -C1-C6알킬-N(R11)2, -C1-C6알킬-N(R11)C(O)R11, -C1-C6알킬-N(R11)C(O)-L4-N(R11)-C(O)R11, -C1-C6알킬-N(R11)S(O)2R10, -C1-C6알킬-N(R11)S(O)2-L4-N(R11)-C(O)OR10, -Si(C1-C5알킬)3, -C(O)-O-C1-C6알킬, R4로 임의로 치환된 페닐, R4로 임의로 치환된 벤질, R4로 임의로 치환된 피리디닐, 또는 [이미지]를 나타내고;여기서:L4는 C1-C5알킬렌, C2-C5알케닐렌, C2-C5알키닐렌, 또는 C1-C4플루오로알킬렌을 나타내고;R10은 독립적으로 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 -OR6, -N(R6)2, -C(O)OR6, -CN 또는 -C(O)N(R6)2로 임의로 치환되고;R11은 독립적으로 -H, -C1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -C2-C5알키닐, -C1-C4플루오로알킬, 또는 -C3-C7시클로알킬을 나타내며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 -OR6, -N(R6)2, -C(O)OR6, -CN 또는 -C(O)N(R6)2로 임의로 치환되거나, 또는2개의 R11 기가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 2개의 R11 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-7-원 헤테로시클로알킬을 임의로 형성하며, 헤테로시클로알킬은 -O-, -N(R3)-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함한다.