Substituted Triazole And Imidazole Derivatives As Gamma Secretase ModulatorsThe present invention is concerned with novel substituted triazole and imidazole derivatives of Formula (I) wherein R1, R2, A1, A2, A3, A4, X, and Het1 have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention are useful as gamma secretase modulators. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.Formula (i) compoundor its stereoisomeric forms in any ratio, whereinr 1be hydrogen or c 1-4alkyl; r 2be hydrogen or c 1-4alkyl; x is ch or n;a 1be cr 3aor n; r wherein 3abe hydrogen; halo; cyanic acid; c 1-4alkyl; or randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkoxyl group; a 2be cr 3bor n; r wherein 3bbe hydrogen; fluoro; or c 1-4alkyl oxy; a 3and a 4be ch independently of one another; cf; or n; condition is a 1, a 2, a 3and a 4in to be no more than two be n; het 1for having formula (a) and (b) or heterocycle (c) r 4abe hydrogen; thp trtrahydropyranyl; tetrahydrofuran base; piperidyl; morpholinyl; pyrrolidyl; c 3-7naphthenic base; ar 1or c 1-6alkyl, it randomly is selected from following substituting group independently of one another and is replaced by one or more: halo, hydroxyl, cyanic acid, ar 1, thp trtrahydropyranyl, tetrahydrofuran base, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidyl, c 3-7naphthenic base, c 1-6alkyl oxy, c 1-6alkylthio and o-ar 1r 4cbe hydrogen; thp trtrahydropyranyl; tetrahydrofuran base; piperidyl; morpholinyl; pyrrolidyl; c 3-7naphthenic base; c 1-6alkyl oxy; c 1-6alkylthio; ar 1or c 1-6alkyl, it randomly is selected from following substituting group independently of one another and is replaced by one or more: halo, ar 1, thp trtrahydropyranyl, tetrahydrofuran base, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidyl, c 3-7naphthenic base, c 1-6alkyl oxy, c 1-6alkylthio and o-ar 1wherein at r 4aand r 4cdefinition in, piperidyl, morpholinyl and pyrrolidyl can be selected from following substituting group and be replaced by one or more independently of one another: c 2-6thiazolinyl, c 1-4acyl group, halo, c 1-4alkoxy carbonyl and randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkyl; wherein at r 4aand r 4cdefinition in, each ar 1be phenyl independently, it randomly is selected from following substituting group independently of one another and is replaced by one or more: halo, c 1-4alkyl oxy, cyanic acid, nr 7r 8, morpholinyl and randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkyl; or each ar 1be independently be selected from furyl, thienyl, pyrazolyl, azoles base, different azoles base, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl group, the 5-of di azoly, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl or 6-unit heteroaryl, wherein said 5-or 6-unit heteroaryl randomly are selected from following substituting group independently of one another and are replaced by one or more: halo, c 1-4alkyl oxy, cyanic acid, nr 7r 8, morpholinyl and randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkyl; wherein at r 4aand r 4cdefinition in, each c 3-7naphthenic base, thp trtrahydropyranyl or tetrahydrofuran base can be selected from following substituting group and be replaced by one or more independently of one another: halo, c 1-4alkyl oxy, cyanic acid and randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkyl; r 5a, r 5band r 5cbe hydrogen; thp trtrahydropyranyl; tetrahydrofuran base; piperidyl; morpholinyl; pyrrolidyl; piperazinyl; six hydrogen-1h-1, the 4-diaza -1-base; 1,2,3,4-tetrahydrochysene-2-quinolyl; 3,4-dihydro-2 (1h)-isoquinolyl; 3,4-dihydro-1 (2h)-quinolyl; 2,2-two fluoro-1,3-benzo dioxole-5-base; 2,2-two fluoro-1,3-benzo dioxole-4-base; 1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl; 1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-pyridyl; 2,3-dihydro-4h-1,4-benzo piperazine-4-base; 3,4-dihydro-1,5-benzo oxygen azepine -5 (2h)-ji; c 3-7naphthenic base; ar 2or c 1-6alkyl, it randomly is selected from following substituting group independently of one another and is replaced by one or more: halo, c 1-4alkyl oxy, c 1-4acyl group and c 1-4alkoxy carbonyl; wherein at r 5a, r 5band r 5cdefinition in, tetrahydrofuran base, thp trtrahydropyranyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidyl, piperazinyl, six hydrogen-1h-1,4-diaza -1-base, 1,2,3,4-tetrahydrochysene-2-quinolyl, 3,4-dihydro-2 (1h)-isoquinolyl, 3,4-dihydro-1 (2h)-quinolyl and c 3-7naphthenic base can be by one or more following substituting group replacement: c that are selected from independently of one another 2-6thiazolinyl, c 1-4acyl group, halo, c 1-4alkoxy carbonyl is randomly by the substituted c of one or more halo substituting groups 1-4alkyl and phenyl, it is randomly by one or more following substituting group replacement: c that are selected from independently of one another 1-4alkyl and trifluoromethyl; wherein at r 5a, r 5band r 5cdefinition in, ar 2be phenyl, it randomly is selected from following substituting group independently of one another and is replaced by one or more: halo, cyanic acid, nr 7r 8, (c=o)-nr 7r 8, morpholinyl, c 1-4acyl group, c 1-4alkyl sulphonyl, c 1-4alkyl sulphinyl, c 3-7naphthenic base, c 3-7cycloalkyl oxy, thp trtrahydropyranyl oxygen base, tetrahydrofuran base oxygen base, randomly by one or more halo, hydroxyl, c of being selected from independently of one another 1-4the substituted c of the substituting group of alkyl oxy ...
감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체에 관한 것이다: 상기 식에서, R1, R2, A1, A2, A3, A4, X, 및 Het1은 청구범위에 정의된 바와 같다. 본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:[이미지]상기 식에서,R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;X는 CH 또는 N이고; A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고; A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; C1-4알킬옥시이며;A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고; Het1은 하기 식 (a), (b) 또는 (c)[이미지]의 헤테로사이클이며;R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며; R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이이거나; Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; Ar2는 퀴놀리닐이며;La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있으며; p는 1 또는 2이거나; 또는-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 화학식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성할 수 있고:-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);-CH=CH-CH=CH- (d-5);여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고; (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기에서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며; m은 3, 4, 5, 6 또는 7이고; n은 0, 1, 2 또는 3이며; q는 3, 4, 5 또는 6이고; r은 0, 1, 2 또는 3이며; 각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이고; R6 및 R6c는 수소 또는 메틸이며; 각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며; R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고; R1...