Inhibitors of farnesyl-protein transferaseThe present invention is directed to compounds which inhibit farnesyl-protein transferase (FTase) and the farnesylation of the oncogene protein Ras. The invention is further directed to chemotherapeutic compositions containing the compounds of this invention and methods for inhibiting farnesyl-protein transferase and the farnesylation of the oncogene protein Ras.Formula a compound or its optically active isomer or its pharmaceutically acceptable salt that can suppress farnesyl-protein transferase: in the formula:r 1aand r 1bbe independently selected from: a) hydrogen,b) aryl, heterocycle, c 3-c 10cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nr 10-, (r 10) 2n-c (o)-, cn, no 2, (r 10) 2n-c (nr 10)-, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, or r 11oc (o) nr 10-, c) c that does not replace or replace 1-c 6alkyl, wherein the c of replacement 1-c 6substituting group on the alkyl is selected from aryl, heterocyclic radical, c unsubstituted or that replace 3-c 10cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nr 10-, (r 10) 2n-c (o)-, cn, (r 10) 2n-c (nr 10)-, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, and r 11oc (o) nr 10-; r 2and r 3be independently selected from: h, the c that does not replace or replace 1-c 8alkyl, the c that does not replace or replace 2-c 8alkenyl, the c that does not replace or replace 2-c 8alkynyl, the aryl that does not replace or replace, the heterocycle that does not replace or replace or wherein, substituting group is to be replaced by one or more groups in the following groups: 1) aryl or the heterocycle that does not replace or replaced by following groups:a) c 1-c 4alkyl, b)(ch 2) por 6， c)(ch 2) pnr 6r 7， d) halogen,e)cn，2) c 3-c 6cycloalkyl, 3)or 6， 4)sr 6a，s(o)r 6a，so 2r 6a， 15) n 3, or 16) f; orr 2and r 3be connected in and lump together formation-(ch on the same carbon atom 2) u-, one of them carbon atom randomly by be selected from o, s (o) m ,-nc (o)-and-n (cor 10)-group replace; r 4and r 5be independently selected from h and ch 3and r 2, r 3, r 4and r 5in any 2 randomly be connected on the same carbon atom; r 6, r 7and r 7abe independently selected from: h, c 1-c 4alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, heterocycle, aryl, aroyl, 4-hetaroylpyrazol, arylsulfonyl, heteroaryl sulphonyl, these groups can be unsubstituted or be replaced by following groups: a) c 1-c 4alkoxyl group, b) aryl or heterocycle,c) halogen,d)ho， f)-so 2r 11, or g) n (r 10) 2or r 6and r 7can be connected in the ring; r 7and r 7acan be connected in the ring; r 6abe selected from: c 1-c 4alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, heterocycle, aryl, these groups can be unsubstituted or replace with following groups: a) c 1-c 4alkoxyl group, b) aryl or heterocycle,c) halogen,d)ho， f)-so 2r 11, or g)n(r 10) 2； r 8be independently selected from: a) hydrogen,b) aryl, heterocycle, c 3-c 10cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, perfluoroalkyl, f, cl, br, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nr 10-, (r 10) 2nc (o)-, r 102n-c (nr 10)-, cn, no 2, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, or r 11oc (o) nr 10-and c) c unsubstituted or that replaced by following groups 1-c 6alkyl: aryl, cyano-phenyl, heterocycle, c 3-c 10cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, perfluoroalkyl, f, cl, br, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nh-, (r 10) 2nc (o)-, r 102n-c (nr 10)-, cn, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, or r 10oc (o) nh-; r 9be selected from: a) hydrogen,b) c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, perfluoroalkyl, f, cl, br, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nr 10-, (r 10) 2nc (o)-, r 102n-c (nr 10)-, cn, no 2, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, or r 11oc (o) nr 10-and c) c unsubstituted or that replaced by following groups 1-c 6alkyl: perfluoroalkyl, f, cl, br, r 10o-, r 11s (o) m-, r 10c (o) nr 10-, (r 10) 2nc (o)-, r 102n-c (nr 10)-, cn, r 10c (o)-, r 10oc (o)-, n 3,-n (r 10) 2, or r 11oc (o) nr 10-; r 10be independently selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, benzyl and aryl; r 11be independently selected from c 1-c 6alkyl and aryl; a 1and a 2be independently selected from: key ,-ch=ch-,-c ≡ c-,-c (o)-,-c (o) nr 10-,-nr 10c (o)-, o ,-n (r 10)-,-s (o) 2n (r 10)-,-n (r 10) s (o) 2-or s (o) m; v is selected from:a) hydrogen,b) heterocycle,c) aryl,d) c 1-c 20alkyl, wherein have 0-4 carbon atom be selected from o, s and n heteroatoms displacement and e) c 2-c 20alkenyl. its condition is: if a 1be s (o) m, then v is not a hydrogen; if a 1be a key, n is 0, and a 2be s (o) m, then v is not a hydrogen; w is a heterocycle;x is-ch 2-,-c (=o)-or-s (=o) m-; y is an aryl unsubstituted or that replace, or heterocycle unsubstituted or that replace, and wherein the heterocycle of aryl of qu daiing or replacement is replaced by one or more following groups:1) c unsubstituted or that replaced by following groups 1-c 4alkyl: a) c 1-c 4alkoxyl group, b)nr 6r 7、 c) c 3-c 6cycloalkyl, d) aryl or heterocycle,e)ho，f)-s (o) mr 6a, or g)-c(o)nr 6r 7， 2) aryl or heterocycle,3) halogen,4)or 6， 5)nr 6r 76)cn，7)no 2， 8)cf 3， 9)-s(o)mr 6a， 10)-c (o) nr 6r 7, or 11) c 3-c 6cycloalkyl; m is 0,1 or 2;n is 0,1,2,3 or 4;p is 0,1,2,3 or 4;q is 1 or 2;r is 0-5, and its condition is that r is 0 when v is hydrogen;s is 0 or 1;t is 0 or 1; withu is 4 or 5.
파네실 - 단백질 트랜스퍼라제 억제제 본 발명은 파네실-단백질 트랜스페라제(FTase)와 종양원 단백질 Ras를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 화학요법 조성물과 파네실-단백질 트랜스페라제 및 온코진 단백질 Ras의 파네실화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 파네실-단백질 트랜스퍼라제의 억제제는 화학식 A의 화합물 또는 이의 광학이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. [화학식 A] [이미지] 상기 화학식 A에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 소수(a), 아릴, 헤테로사이클, C3-C10 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, NO2, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 또는 R11OC(O)NR10-(b) 및 치환되지 않거나 치환된 C1-C6 알킬(여기서, 치환된 C1-C6알킬의 치환체는 치환되지 않거나 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, C3-C10 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2 N-C(O)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 및 R11OC(O)-NR10-으로부터 선택된다)(c)로부터 선택되고, R2 및 R3은 독립적으로 H, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클, [이미지] 또는 [이미지] (여기서, 치환된 그룹은 1) 치환되지 않거나 C1-4 알킬(a), (CH2)POR6(b), (CH2)PNR6R7(c), 할로겐(d) 또는 CN(e)으로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클, 2) C3-6 사이클로알킬, 3) OR6, 4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a, 5) -NR6R7, 6) [이미지] , 7) [이미지] , 8) [이미지] , 9) [이미지] , 10) [이미지] , 11) -SO2-NR6R7, 12) [이미지] , 13) [이미지] , 14) , 15) N3 및 16) F 중의 하나 이상으로 치환된다)로부터 선택되거나, R2 및 R3은 동일한 탄소원자에 결합하여 함께 -(CH2)u를 형성하며, 이의 탄소원자들 중의 하나는 O, S(O)m, -NC(O)- 및 -N(COR10)로부터 선택되는 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R4 및 R5는 독립적으로 H 및 CH3으로 부터 선택된고, R2, R3, R4 및 R5 중의 2개는 임의로 동일한 탄소원자에 결합될 수 있으며, R6, R7 및 R7a는 독립적으로 H; 치환되지 않거나 C1-4 알콕시(a), 아릴 또는 헤테로사이클(b), 할로겐(c), HO(d), [이미지] (e), -SO2R11(f) 또는 N(R10)2(e)로 치환된 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 아로일, 헤테로아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택되고, R6 및 R7은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있으며, R7 및 R7a는 함께 결합하여 환을 형성할 수 있고, R6a는 치환되지 않거나 C1-4알콕시(a), 아릴 또는 헤테로사이클(b), 할로겐(c), HO(d), [이미지] (e), -SO2R11(f) 또는 N(R10)2(e)로 치환된 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클 및 아릴로부터 선택되며, R8은 독립적으로 수소(a), 아릴, 헤테로사이클, C3-C10 사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 퍼플루오로알킬, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 또는 R11OC(O)NR10-(b) 및 치환되지 않거나 아릴, 시아노페닐, 헤테로사이클, C3-C10사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 퍼플루오로알킬, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NH, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 또는 R10OC(O)NH-로 치환된 C1-C6알킬(c)로부터 선택되고, R9는 수소(a), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 퍼플루오로알킬, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 또는 R11OC(O)NR10(b) 및 치환되지 않거나 퍼플루오로알킬, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 또는 R11OC(O)NR10로 치환된 C1-C6알킬(c)로부터 선택되며, R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되고, R11은 독립적으로 C1-C6알킬 및 아릴로부터 선택되며, A1 및 A2는 독립적으로 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- 및 S(O)m으로부터 선택되고, V는 수소(a), 헤테사이클(b), 아릴(c), C1-C20 알킬(여기서, 0 내지 4개의 탄소원자는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환될 수 있다) (d) 및 C2-C20 알케닐(e)로부터 선택되고, 단 A1이 S(O)m인 경우, V는 수소가 아니고, A1이 단일 결합이고 n이 0이며 A2가 S(O)m인 경우, V는 수소가 아니며, W는 헤테로사이클이고, X는 -CH2-, -C(=O)- 또는 -S(=O)m-이며, Y는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클(여기서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로사이클은 1) 치환되지 않거나 C1-C4 알콕시(a), NR6R7(b), C3-6사이클로알킬(c), 아릴 또는 헤테로사이클(d), HO(e), -S(O)mR6a(f) 또는 -C(O)NR6R7(e)로 치환된 C1-4알킬, 2) 아릴 또는 헤테로사이클, 3) 할로겐, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a 10)-C(O)NR6R7 및 11) C3-C6 사이클로알킬 중의 하나 이상으로 치환된다)이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 1 또는 2이고, r은 0 내지 5이며, 단, V가 수소인 경우, r은 0이며, s는 0 또는 1이며, t는 0 또는 1이고, u는 4 또는 5이다.