Benzopyram and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4'(LTB4) antagonistsThis invention relates to novel benzopyran and other benzo-fused leukotriene B4 (LTB4) antagonists of formula (I), and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein A is O, CH2, S, NH or N(C1-C6)alkyl; A is (a), (b) or (c); R is selected from the group consisting of tetrazolyl, carboxyl, cis or trans -(CH2)m-CX = CX-CO2H, -(CH2)mCXXX, -CO-NGG, (d), and a substituted five or six-membered aromatic ring optionally having one or two heteroatoms where the heteroatoms are independently selected from the group consisting of O, S and N; R is hydrogen, fluoro, chloro, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C4)perfluoroalkyl, (C1-C4)perfluoroalkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylsulfinyl, phenylsulfinyl, (C1-C6)alkylsulfonyl or phenylsulfonyl. The invention also relates to the corresponding intermediates of formula (1A), and to pharmaceutical compositions containing such compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to a method of using such compounds as LTB4 antagonists. The compounds of this invention inhibit the action of LTB4 and are therefore useful in the treatment of LTB4 induced illnesses such as inflammatory disorders including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis and other skin disorders such as eczema, erythema, pruritus and acne, stroke and other forms of reperfusion injury, graft rejection, autoimmune diseases, asthma, and other conditions where marked neutrophil infiltration occurs.A 1Be O, CH 2, S, NH or N (C 1-C 6) alkyl; A 2Be Or R 5Be selected from group :-(CH 2) nCHX 9X 10,-(CH 2) nX 10,-O (CH 2) qCHX 9X 10With-O (CH 2) qX 10Wherein n is 0,1,2 or 3;Q is 0,1 or 2;X 9Be hydrogen, (C 1-C 6) alkyl or any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; X 10Be hydrogen, (C 1-C 6) alkyl, (C 3-C 8) one of the ring of cycloalkyl or following any replacement: phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl or pyrazinyl; Wherein the ring that replaces arbitrarily independently is selected from any ring that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl and any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; R 6And R 7Be respectively hydrogen or (C 1-C 4) alkyl or R 6And R 7Form (C with the carbon atom that links them 4-C 7) cycloalkyl; R 1Be selected from tetrazyl, carboxyl, suitable or anti--(CH 2) m-CX 1=CX 2-CO 2H ,-(CH 2) mCX 3X 4X 5,-CO-NG 1G 2, And there is one or two heteroatoms independently to be selected from 5 or 6 Yuans aromatic nucleus of O, S and the heteroatomic replacement of N arbitrarily arbitrarily; Wherein m is 0,1 or 2;Y is O, CH 2, S, NH or N (C 1-C 6) alkyl; X 1And X 2Be respectively hydrogen or (C 1-C 6) alkyl; X 3And X 4Be respectively hydrogen or (C 1-C 6) alkyl, or X 3And X 4Form (C with the carbon atom that links them 3-C 7) cycloalkyl; X 5Be hydroxyl, carboxyl, tetrazyl or-CO-NG 3G 4X 6Be carboxyl, tetrazyl, CH 2OH or-CO-NG 5G 6G 1, G 2, G 3, G 4, G 5And G 6Be selected from hydrogen, (C respectively 1-C 6) alkyl, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl, phenyl sulfonyl, hydroxyl, phenyl and (Q 1) aThe phenyl of-replacement; Wherein a is 1 or 2; Each Q 1Be selected from fluorine, chlorine, (C respectively 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; 5 or 6 Yuans aromatic nucleus that replace are replaced by a following substituting group: carboxyl, tetrazyl ,-CO-N (H) (SO 2-X 7) ,-N (H) (SO 2-X 7) ,-N (H) (CO-X 7) and-N (H) (CO-OX 7) and independently be selected from following substituent group by one or two and replace: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; X wherein 7Be hydrogen ,-CH 2F ,-CHF 2,-CF 3, (C 1-C 6) alkyl, (C 3-C 8) one of the ring of cycloalkyl or following any replacement: phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl or pyrazinyl; Wherein the ring that replaces arbitrarily independently is selected from any ring that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl and any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; R 2Be hydrogen, fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; Condition is:G 1And G 2Be not hydroxyl simultaneously; G 3And G 4Be not hydroxyl simultaneously; G 5And G 6Be not hydroxyl simultaneously; Work as R 1Be in the 1-position or during the 2-position, R 1Not by carboxyl, tetrazyl or-CO-NH-SO 2-X 7The phenyl that replaces; And Work as R 1Be in the 1-...
벤조피란 및 벤조-축합된 화합물, 이들의 제조 방법 및 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질로서의 용도(BENZOPYRAN AND BENZO-FUSED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS LEUKOTRIENE B4(LTB4) ANTAGONISTS)본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 (ⅠA)의 상응하는 중간 화합물, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 LTB4 길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다:상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;A2는 또는  이고;R1은 테트라졸릴, 카복실, 시스 또는 트랜스-(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5-CO-NG1G2,  및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬,(C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질병, 예를 들면, 류마티스성관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질병, 예를 들면, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러지게 나타나는 기타 질병과 같은 LTB4 유도성 질병의 치료에 유용하다.하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염: [이미지] 상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; A2는 [이미지]또는 [이미지] 이고; R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)nX10, -O(CH2)q-CHX9X10및 -O(CH2)qX10으로 구성된 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고; X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6) 알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플로오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고; R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, [이미지] 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고; Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3 및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고; X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고; X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고; G1, G2, G3, G4, G5 및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)일킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고; 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO-X7) 및 -N(H)(SO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고; X7은 수소, -CH2F, - CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고; 단, G1 및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G3 및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G5 및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을때 R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-N(H) (SO2-X7)로 치환된 페닐이 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5 또는 [이미지] (이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.