VLA-4 inhibitor compoundsCompounds that selectively inhibit the binding of ligands to alpha4beta1 integrin (VLA-4) and methods for their preparation are disclosed. In one embodiment, compounds of the invention are represented by Formula I: As selective inhibitors of VLA-4 mediated cell adhesion, compounds of the present invention are useful in the treatment of conditions associated with such adhesion, including, but not limited to, such conditions as inflammatory and autoimmune responses, diabetes, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, transplantation rejection, and tumor metastasis. Also disclosed are methods of inhibiting VLA-4 mediated cell adhesion and methods of treating conditions associated with LA-4 mediated cell adhesion.Compound or its salt by formula i representative, wherein w is selected from the heteroaryl of aryl, heteroaryl and the replacement of aryl, replacement; w 1be selected from the inferior heteroaryl of arlydene, inferior heteroaryl and the replacement of arlydene, replacement; a is selected from=o ,=s and=nh; r be selected from a direct key, alkylene group and-(ch 2) n-; whereinn is selected from 1 and 2; x is selected from-c (o)-,-ch 2-and s (o) 2m is selected from wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, wherein nitrogen-atoms is the junction point with x; r 1, r 2and r 3independently be selected from-h ,-oh ,-nh 2, halogen atom, alkyl, replacement the alkoxyl of the aryl of alkyl, aryl, replacement, alkoxyl, replacement, an alkylthe dialkyl amido of amino, an alkyl amino that replaces, dialkyl amido, replacement,the cycloalkyl amino of cycloalkyl amino, replacement, alkyl sulfonyl-amino, replacementthe aryl sulfonyl ammonia of alkyl sulfonyl-amino, arlysulfonylamino, replacementthe heteroaryloxy of the aryloxy group of base, aryloxy group, replacement, heteroaryloxy, replacement,the benzyloxy of benzyloxy and replacement, or r 1, r 2and r 3in two combine and can form by independently being selected from following 1-3 optional 3-, the 4-that replaces of individual substituent group, 5-, 6-or 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle are residualbase :-oh, halogen atom ,-nh 2, alkyl, alkoxyl, aryl, aryloxy group, alkyl amino, benzyloxy and heteroaryl; r 4be selected from-h and low alkyl group; y is a direct key or be selected from-c (o)-,-c (o) nh-, alkylene group, inferior alkynyl group with-(ch 2) ky 2divalent group, whereink is selected from 1,2 and 3; withy 2be a direct key or be selected from-o-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and-ny 3- divalent group,whereiny 3be selected from-h and low alkyl group; it is assorted that z is selected from the asia of the arlydene of arlydene, replacement, inferior heterocyclic radical, replacementthe cycloalkylidene of cyclic group, cycloalkylidene and replacement; a 1be a direct key or be selected from alkylene group, inferior alkynyl group ,-(ch 2) t-and-o (ch 2) vdivalent group,whereint is selected from 1,2 and 3; withv is selected from 0,1,2 and 3; and r 5be selected from-oh, lower alkoxy ,-n (h) oh, wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, wherein nitrogen-atoms is the junction point with x; r 6and r 7independently be selected from-h ,-oh, halogen atom, alkyl and alkoxyl; y 1for be selected from-o-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and-ny 4-divalent group, whereiny 4be selected from-h and low alkyl group; z 1for mixing the asia of the arlydene that is selected from arlydene, replacement, inferior heterocyclic radical, replacement the divalent group of the cycloalkylidene of cyclic group, cycloalkylidene and replacement; a 2be a direct key or be selected from alkylene group, inferior alkynyl group and-(ch 2) e-two the valency group,whereine is selected from 1,2 and 3; and r 8be selected from-oh, lower alkoxy ,-n (h) oh, wherein wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, optional by independently being selected from following 1-3 substituent group replacement: alkyl, alkoxyl, hydroxyalkyl ,-oh, benzyloxy ,-nh 2, halogen atom, aryl and heteroaryl, described part can condense with 1 or 2 other carbocyclic ring or heterocycle residue, and a following 1-3 substituent group is optional to be replaced by independently being selected from for described carbocyclic ring or heterocycle residue: alkyl, aryloxy group, alkoxyl, hydroxyalkyl ,-oh, benzyloxy ,-nh 2, halogen atom, aryl and heteroaryl; m and q independently are selected from 0,1,2 and 3; x 1be selected from-ch=and-n=; r 9be selected from-h and low alkyl group; r 10be selected from-cooh, elementary alkoxy carbonyl, with and z 2be selected from-h, cooh and elementary alkoxy carbonyl; with r wherein 11be selected from-o-, with-nr 12- whereinr 12be selected from-h, the cycloalkanes of the alkyl of alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement the benzyl of the aryl of base, aryl, replacement, benzyl, replacement, rudimentarythe low-grade alkenyl of alkenyl, replacement and alkynyl of low-grade chain;the left hand key for the junction point right hand key with-x-is and-z 3junction point; z 3be selected from a direct key, have the divalent aliphatic hydrocarbon part of 1-12 carbon atom, whereinone or more carbon atoms can by-o-or-nr 13-displacement, whereinr 13be selected from-h and low alkyl group and the one or more hydrogen atoms that are connected in aliphatic carbon atom can be by lower alkylthe base displacement; with whereinx is selected from 0 and 1; y is selected from 1,2 and 3; and r 14be selected from-h ,-oh and halogen atom, with, work as r 11for-nr 12, z wherein 4be selected from whereinr 14abe selected from-h ,-oh, low alkyl group and halogen atom; with wherein the left hand key is and r 11junction point and right hand key is and q 2junction point; q...
ＶＬＡ-4 억제제 화합물화학식 I  본 발명은 α4β1 인테그린(VLA-4)에 대한 리간드의 결합을 선택적으로 억제하는 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 한 가지 양태로서 본 발명의 화합물을 화학식 I로 나타낸다. 본 발명의 화합물은 VLA-4 매개된 세포 유착의 선택적인 억제제로서 부착 관련 상태의 치료에 유용하며 이러한 상태는 예를 들면, 염증성 반응 및 자가면역 반응, 당뇨병, 천식, 건선, 염증성 장질환, 이식 거부 및 종양 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명은 VLA-4 매개된 세포 유착 억제 방법 및 VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태의 치료방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, W는 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 치환된 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, W1은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로아릴렌 그룹 및 치환된 헤테로아릴렌 그룹으로부터 선택되며, A는 =O, =S 및 =NH로부터 선택되고, R은 직접 결합, 알키에닐렌 그룹 및 -(CH2)n-(여기서, n은 1 및 2이다)으로부터 선택되며, X는 -C(O)-, -CH2-- 및 S(O)2로부터 선택되고, M은 [이미지][여기서, [이미지]은 2가 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, 할로겐 원자, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 알콕시 그룹, 치환된 알콕시 그룹, 모노알킬아미노 그룹, 치환된 모노알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환된 디알킬아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 치환된 사이클로알킬아미노 그룹, 알킬설포닐아미노 그룹, 치환된 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 치환된 아릴설포닐아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 치환된 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 치환된 헤테로아릴옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 치환된 벤질옥시 그룹으로부터 선택되거나, R1, R2 및 R3 중의 두 개는 함께, 독립적으로 -OH, 할로겐 원자, -NH2, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬아미노 그룹, 벤질옥시 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있으며, R4는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되고, Y는 직접 결합 또는 -C(O)-, -C(O)NH-, 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH2)kY2로부터 선택된 2가 라디칼{여기서, k는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, Y2는 직접 결합 또는 -O-, -S-, -S(O), -S(O)2 및 -NY3-(여기서, Y3은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이다}이며, Z는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A1은 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹, -(CH2)t- 및 -O(CH2)v 로부터 선택된 2가 라디칼(여기서, t는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)이고, R5는 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH, [이미지] 및 [이미지]로부터 선택된다]; [이미지][여기서, [이미지]은 2가 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R6 및 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕시 그룹으로부터 선택되며, Y1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -NY4-(여기서, Y4는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, Z1은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이며, A2는 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH2)e(여기서, e는 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, R8은 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH, [이미지] 및 [이미지]으로부터 선택된다]; [이미지][여기서, L은 [이미지](여기서, [이미지]은 독립적으로 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH2, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 독립적으로 알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH2, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 1 또는 2개의 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기에 융합될 수 있는, 2가의 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기이다)이고, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며, X1은 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고, R9는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되며, R10은 -COOH, 저급 알콕시카보닐 그룹, [이미지], [이미지] 및 [이미지]으로부터 선택되고, Z2는 -H, COOH 및 저급 알콕시카보닐 그룹으로부터 선택된다]; 및 [이미지][여기서, R11은 -O-, [이미지] 및 -NR12-(여기서, R12는 -H, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 치환된 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹 및 저급 알키닐 그룹으로부터 선택되고, R11로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 -X-에 대한 결합지점이며, 우측 결합은 -Z3에 대한 결합지점이다)이고, Z3은 직접 결합, 탄소수 1 내지 12의 2가 지방족 탄화수소 잔기{여기서, 하나 이상의 탄소원자가 -O- 또는 -NR13-(여기서, R13은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로 대체되고, 지방족 탄소원자에 부착된 하나 이상의 수소원자가 저급 알킬 그룹으로 대체된다} 및 [이미지](여기서, x는 0 및 1로부터 선택되고, y는 1, 2 및 3으로부터 선택되며, R14는 -H, -OH 및 할로겐 원자로부터 선택된다), [이미지] 및 R11이 -NR12인 경우, [이미지](여기서, Z4는 [이미지]<여기서, R14a는 -H, -OH, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자이다>, [이미지] 및 [이미지]로부터 선택된다)로부터 선택되고, Z3으로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 R11에 대한 결합지점이고, 우측 결합은 Q2에 대한 결합지점이며, Q2는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 치환된 사이클로알킬렌 그룹, [이미지](여기서, R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐 원자 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다) 및 [이미지](여기서, R17 및 R18은 -H, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 저급 알케닐 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이고, L1은 -COOH 및 -COOR19(여기서, R19은 저급 알킬 그룹이다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.