SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORSProvided herein are compounds of the Formula I and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, and E have the meanings given in thespecification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.A kind of compound of formulas i:with its pharmaceutically acceptable salt and solvate, in which:x1、x2、x3and x4it is independently ch, cf, cch3or n, wherein x1、x2、x3and x4in zero, one or two be n；a is h, cn, cl, ch3-、ch3ch2, cyclopropyl ,-ch2cn or-ch (cn) ch3；b is(a) hydrogen,(b) optionally by 1-3 fluorine-substituted c1-c6 alkyl,(c) hydroxyl c2-c6 alkyl-, wherein the moieties are optionally replaced by 1-3 fluorine or c3-c6 cycloalkylidene ring,(d) dihydroxy c3-c6 alkyl-, wherein the moieties are optionally replaced by c3-c6 cycloalkylidene ring,(e) optionally by 1-3 fluorine-substituted (c1-c6 alkoxy) c1-c6 alkyl-,(f)(r1r2n) c1-c6 alkyl-, wherein the moieties are optionally replaced by oh, and wherein r1and r2be independently h or c1-c6 alkyl (is optionally replaced by 1-3 fluorine)；(g)hetar1c1-c3 alkyl-, wherein hetar1it is the 5-6 member with the 1-3 ring hetero atoms independently selected from n, o and s heteroaryl ring, and optionally replaced by the c1-c6 alkyl substituent of one or more independent choices；(h) (c3-c6 naphthenic base) c1-c3 alkyl-, wherein the naphthenic base is optionally replaced by oh,(i)(hetcyca) c1-c3 alkyl-,(j)hetcyca-；(k) c3-c6 naphthenic base-, wherein the naphthenic base is optionally replaced by oh,(l) (c1-c4 alkyl) c (=o) o-c1-c6 alkyl-, wherein each of c1-c4 alkyl and c1-c6 moieties are appointed it selects and is independently replaced by 1-3 fluorine, or(m)(r1r2n) c (=o) c1-c6 alkyl-, wherein r1and r2it is independently that h or c1-c6 alkyl (is optionally taken by 1-3 fluorine generation)；hetcycait is 4-6 circle heterocyclic ring, with the 1-2 ring hetero atoms independently selected from n and o, and is optionally independently selected replace from one or more substituent groups below: oh, c1-c6 alkyl (optionally being replaced by 1-3 fluorine), hydroxyl c1-c6 alkyl-, c1-c6 alkoxy, (c1-c6 alkyl) c (=o)-, (c1-c6 alkoxy) c1-c6 alkyl-and fluorine or in which hetcycaby oxygen replace for base；ring d is (i) saturation 4-7 circle heterocyclic ring, and tool is there are two theheterocyclic nitrogen atom, and (ii) is saturated 7-9 member bridged heterocyclic, and there are two tools theheterocyclic nitrogen atom and optionally there is third oxygen ring hetero atom, (iii) is saturated the miscellaneous loop coil of 7-11 member, and there are two ring nitrogen originals for tool son, or (iv) are saturated 9-10 membered bicyclic annelated heterocycles, and there are two theheterocyclic nitrogen atoms for tool, wherein each ring is optionally following replace: (a) one to four group independently selected from halogen, oh, optionally by 1-3 fluorine-substituted c1-c3 alkyl or is appointed choosing is by 1-3 fluorine-substituted c1-c3 alkoxies, (b) c3-c6 cycloalkylidene ring, or (c) oxo base；e is(a) hydrogen,(b) optionally by 1-3 fluorine-substituted c1-c6 alkyl,(c) optionally by 1-3 fluorine-substituted (c1-c6 alkoxy) c1-c6 alkyl-,(d) (c1-c6 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally by 1-3 fluorine or by rgrhn- substituent group replaces, wherein rgand rhit is independently h or c1-c6 alkyl,(e) optionally by 1-3 fluorine-substituted (hydroxyl c2-c6 alkyl) c (=o)-,(f) (c1-c6 alkoxy) c (=o)-,(g) (c3-c6 naphthenic base) c (=o)-, wherein the naphthenic base is optionally independently selected from c1-c6 alkyl, c1-c6 alkane one or more substituent groups of oxygroup, oh and (c1-c6 alkoxy) c1-c6 alkyl-replace or the naphthenic base is by with 1-3 the 5-6 unit's heteroaryl ring of a ring hetero atom independently selected from n and o replaces,(h)ar1c1-c6 alkyl-,(i)ar1(c1-c6 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally by oh, hydroxyl c1-c6 alkyl-, c1-c6 alkane oxygroup, rmrnn- or rmrnn-ch2replace, wherein each rmand rnit is independently h or c1-c6 alkyl,(j)hetar2c1-c6 alkyl-, wherein the moieties are optionally replaced by 1-3 fluorine,(k)hetar2(c1-c6 alkyl) c (=o)-, wherein the moieties are optionally by oh, hydroxyl c1-c6 alkyl-or c1- c6 alkoxy replaces,(l)hetar2c (=o)-,(m)hetcyc1c (=o)-,(n)hetcyc1c1-c6 alkyl-,(o)r3r4nc (=o)-,(p)ar1n(r3) c (=o)-,(q)hetar2n(r3) c (=o)-,(r) (c1-c6 alkyl) so2, wherein the moieties are optionally replaced by 1-3 fluorine,(s)ar1so2,(t)hetar2so2,(u) n- (c1-c6 alkyl) pyriconyl,(v)ar1c (=o)-,(w)ar1o-c (=o)-,(x) (c3-c6 naphthenic base) (c1-c6 alkyl) c (=o)-,(y) (c3-c6 naphthenic base) (c1-c6 alkyl) so2, wherein the moieties are optionally replaced by 1-3 fluorine,(z)ar1(c1-c6 alkyl) so2,(aa)hetcyc1- o-c (=o)-,(bb)hetcyc1ch2c (=o)-,(cc)hetar2, or(dd) c3-c6 naphthenic base；ar1it is the phenyl being optionally substituted by one or more substituents, the substituent group is independently selected from being made up of group: halogen；cn；c1-c6 alkyl (is optionally replaced by 1-3 fluorine)；c1-c6 alkoxy (is optionally replaced by 1-3 fluorine)；rerfn-, wherein reand rfit is independently h or c1-c6 alkyl；(rprqn) c1-c6 alkoxy-, wherein rpand rqit is independently h or c1-c6 alkane base；(hetara) c1-c6 alkyl-, wherein hetarait is the 5-6 unit...
RET 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-A]피리딘 화합물하기 식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:[이미지] (식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, 및 E는 본 명세서에서 주어진 의미를 가짐), 상기 화합물은 RET 키나제의 억제제이고 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:[이미지]식 중:X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF, CCH3 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;B는, (a) 수소,(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,(c) 하이드록시C2-C6 알킬-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),(d) 디하이드록시C3-C6 알킬-(알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,(f) (R1R2N)C1-C6 알킬-(알킬 부분은 OH로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);(g) hetAr1C1-C3 알킬-(hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨);(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-(상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,(j) hetCyca-; (k) C3-C6 사이클로알킬-(상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨), (l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-(각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), 또는(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬-(R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이거나, 또는 hetCyca는 옥소(oxo)로 치환되고;고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이되, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소기로 선택적으로 치환되고;E는,(a) 수소, (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, (c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,(d) (C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 또는 RgRhN- 치환체(Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨), (e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,(f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-(상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨), (h) Ar1C1-C6 알킬-,(i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-(각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),(j) hetAr2C1-C6 알킬-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),(k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (l) hetAr2C(=O)-,(m) hetCyc1C(=O)-, (n) hetCyc1C1-C6 알킬-,(o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1N(R3)C(=O)-,(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,(r) (C1-C6 알킬)SO2-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),(s) Ar1SO2-, (t) hetAr2SO2-,(u ) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,(v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)C(=O)-,(y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),(z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,(aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1CH2C(=O)-,(cc) hetAr2, 또는(dd) C3-C6 사이클로알킬이고;Ar1은 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN-(Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시-(Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬-(hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이고;hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN-(Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;hetCyc1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고R4는 C1-C6 알킬이다.