Hyperforin analogs, methods of synthesis, and uses thereofThe present invention provides a novel 11-step enantioselective approach to the natural product hyperforin, which enables access to a wide variety of hyperforin analogs. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising inventive hyperforin analogs. Hyperforin analogs synthesized using the present synthetic method are envisionsed useful in the treatment of various conditions, including, but not limited to, depression and conditions characterized by depression, inflammatory skin conditions, diabetes, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), kidney disorders, and ischemic brain damage.Formula (i) or compound (ii):or its salt, isomer or tautomer, or its mixture;wherein:r 1for hydrogen, halogen ,-oh ,-or a1,-n 3,-nh 2,-nh (r a1) ,-n (r a1) 2,-nh-nh-r a1,-nr a1-nhr a1,-n=nr a1,-n 3,-sh ,-sr a1,-so 2r a1,-so 3h ,-so 2or a1,-si (r a1) 3,-co 2h ,-co 2r a1,-c (=o) r a1,-c (=o) nh 2,-c (=o) nh (r a1) ,-c (=o) n (r a1) 2,-c (=o) sh ,-c (=o) sr a1, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, or optional 5-10 unit heteroaryl, the wherein r replacing a1every kind of situation be the optional c replacing independently 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, the optional 5-10 unit heteroaryl replacing, or oxygen, sulphur or nitrogen-protecting group, or two r a1group connects to form 3-10 unit's heterocyclic radical or the optional 5-10 unit heteroaryl ring replacing of optional replacement; r 2for hydrogen ,-si (r a2) 3,-so 2r a2,-so 3h ,-so 2or a2,-co 2h ,-co 2r a2,-c (=o) r a2,-c (=o) nh 2,-c (=o) nh (r a2) ,-c (=o) n (r a2) 2,-c (=o) sh ,-c (=o) sr a2, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 6-14aryl, or optional 5-10 unit heteroaryl, the wherein r replacing a2every kind of situation be the optional c replacing independently 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl or the optional 5-10 unit heteroaryl replacing, or oxygen, sulphur or nitrogen-protecting group, or two r a2group connects to form 3-10 unit's heterocyclic radical or the optional 5-10 unit heteroaryl ring replacing of optional replacement; r 3for hydrogen, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl or the optional c replacing 2-20alkynyl; r 4for hydrogen, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl or the optional c replacing 2-20alkynyl; r 5for hydrogen, halogen ,-oh ,-or a5,-nh 2,-nhr a5,-n (r a5) 2,-nh (r a5) ,-n (r a5) 2,-nh-nh-r a5,-nr a5-nhr a5,-n=nr a5,-n 3,-sh ,-sr a5,-so 2r a5,-so 3h ,-so 2or a5,-si (r a5) 3,-co 2h ,-co 2r a5,-c (=o) r a5,-c (=o) nh 2,-c (=o) nh (r a5) ,-c (=o) n (r a5) 2,-c (=o) sh ,-c (=o) sr a5, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, or optional 5-10 unit heteroaryl, the wherein r replacing a5every kind of situation be the optional c replacing independently 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, the optional 5-10 unit heteroaryl replacing, or oxygen, sulphur or nitrogen-protecting group, or two r a5group connects to form 3-10 unit's heterocyclic radical or the optional 5-10 unit heteroaryl ring replacing of optional replacement; r 6for hydrogen ,-oh ,-or a6,-nh 2,-nhr a6,-n (r a6) 2,-nh-nh-r a6,-nr a6-nhr a6,-n=nr a6,-n 3,-sh ,-sr a6,-so 2r a6,-so 3h ,-so 2or a6,-si (r a6) 3,-co 2h ,-co 2r a6,-c (=o) r a6,-c (=o) nh 2,-c (=o) nh (r a6) ,-c (=o) n (r a6) 2,-c (=o) sh ,-c (=o) sr a6, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, or optional 5-10 unit heteroaryl, the wherein r replacing a6every kind of situation be the optional c replacing independently 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optional c replacing 3-10carbocylic radical, optional 3-10 unit heterocyclic radical, the optional c replacing replacing 6-14aryl, the optional 5-10 unit heteroaryl replacing, or oxygen, sulphur or nitrogen-protecting group, or two r a6group connects to form 3-10 unit's heterocyclic radical or the optional 5-10 unit heteroaryl ring replacing of optional replacement; r 7for hydrogen ,-oh ,-or a7,-nh 2,-nhr a7,-n (r a7) 2,-nh-nh-r a7,-nr a7-nhr a7,-n=nr a7,-n 3,-sh ,-sr a7,-so 2r a7,-so 3h ,-so 2or a7,-si (r a7) 3,-co 2h ,-co 2r a7,-c (=o) r a7,-c (=o) nh 2,-c (=o) nh (r a7) ,-c (=o) n (r a7) 2,-c (=o) sh ,-c (=o) sr a7, the optional c replacing 1-20alkyl, the optional c replacing 2-20thiazolinyl, the optional c replacing 2-20alkynyl, the optio...
하이퍼포린 유사체, 합성 방법 및 그의 용도본 발명은 매우 다양한 하이퍼포린 유사체에 대한 접근을 가능하게 하는 천연 생성물 하이퍼포린으로의 신규 11-단계 거울상이성질체선택적 접근법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 하이퍼포린 유사체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 합성 방법을 이용하여 합성된 하이퍼포린 유사체는 우울증 및 우울증을 특징으로 하는 상태, 염증성 피부 상태, 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신장 장애 및 허혈성 뇌 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 상태의 치료에 유용한 것으로 예측된다.하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 혼합물.<화학식 I>[이미지]<화학식 II>[이미지]상기 식에서,R1은 수소, 할로겐, -OH, -ORA1, -N3, -NH2, -NH(RA1), -N(RA1)2, -NH-NH-RA1, -NRA1-NHRA1, -N=NRA1, -N3, -SH, -SRA1, -SO2RA1, -SO3H, -SO2ORA1, -Si(RA1)3, -CO2H, -CO2RA1, -C(=O)RA1, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA1), -C(=O)N(RA1)2, -C(=O)SH, -C(=O)SRA1, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R2는 수소, -Si(RA2)3, -SO2RA2, -SO3H, -SO2ORA2, -CO2H, -CO2RA2, -C(=O)RA2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA2), -C(=O)N(RA2)2, -C(=O)SH, -C(=O)SRA2, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R3은 수소, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-20 알키닐이고;R4는 수소, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-20 알키닐이고;R5는 수소, 할로겐, -OH, -ORA5, -NH2, -NHRA5, -N(RA5)2, -NH(RA5), -N(RA5)2, -NH-NH-RA5, -NRA5-NHRA5, -N=NRA5, -N3, -SH, -SRA5, -SO2RA5, -SO3H, -SO2ORA5, -Si(RA5)3, -CO2H, -CO2RA5, -C(=O)RA5, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA5), -C(=O)N(RA5)2, -C(=O)SH, -C(=O)SRA5, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA5 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R6은 수소, -OH, -ORA6, -NH2, -NHRA6, -N(RA6)2, -NH-NH-RA6, -NRA6-NHRA6, -N=NRA6, -N3, -SH, -SRA6, -SO2RA6, -SO3H, -SO2ORA6, -Si(RA6)3, -CO2H, -CO2RA6, -C(=O)RA6, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA6), -C(=O)N(RA6)2, -C(=O)SH, -C(=O)SRA6, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA6은 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA6 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R7은 수소, -OH, -ORA7, -NH2, -NHRA7, -N(RA7)2, -NH-NH-RA7, -NRA7-NHRA7, -N=NRA7, -N3, -SH, -SRA7, -SO2RA7, -SO3H, -SO2ORA7, -Si(RA7)3, -CO2H, -CO2RA7, -C(=O)RA7, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA7), -C(=O)N(RA7)2, -C(=O)SH, -C(=O)SRA7, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA7 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R8은 수소, 할로겐, -OH, -ORA8, -NH2, -NHRA8, -N(RA8)2, -NH-NH-RA8, -NRA8-NHRA8, -N=NRA8, -N3, -SH, -SRA8, -Si(RA8)3, -SO2RA8, -SO3H, -SO2ORA8, -CO2H, -CO2RA8, -C(=O)RA8, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA8), -C(=O)N(RA8)2, -C(=O)SRA8, -C(OH)(ORA8)RA8, -C(OH)2RA8, -C(ORA8)2RA8, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA8은 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA8 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;R9는 수소, 할로겐, -OH, -ORA9, -NH2, -NHRA9, -N(RA9)2, -NH-NH-RA9, -NRA9-NHRA9, -N=NRA9, -N3, -SH, -SRA9, -Si(RA9)3, -SO2RA9, -SO3H, -SO2ORA9, -CO2H, -CO2RA9, -C(=O)RA9, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(RA9), -C(=O)N(RA9)2, -C(=O)SRA9, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(ORA9), -P(=O)(ORA9)2, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 RA9는 독립적으로 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C2-20 알케닐, 임의로 치환된 C2-20 알키닐, 임의로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 산소, 황 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA9 기는 연결되어 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고;[이미지]은 단일 또는 이중 결합을 나타내며; 단, 화합물은 하이퍼포린 또는 그의 공지된 유사체가 아니다.