BENZIMIDAZOLES USEFUL AS MODULATORS OF ION CHANNELSThe present invention relates to compounds of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the R1 , Z, Y, RA , and W groups of formula I are as defined herein. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions and methods of suing the compositions in the treatment of various disorders.A compound of Formula I:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: r is 0 to 4;Z is O, N or CH;Y and W are independently selected from hydrogen, Formula la: la wherem: wherein: T is a bond or a C1-6 straight or branched aliphatic chain wherein a methylene unit of T is optionally replaced by a C -6 cycloaliphatic group; Uis -CH2- or -CH2-CH2-; X is N-CI-4alkyl, NH, O, S, S(O), or SO2; and each occurrence of R is independently M-R ; wherein: M is a bond or is a C1-6 alkylidene chain wherein up to two non-adjacent methylene units of M are optionally replaced by C(O), CO2, C(O)C(O), C(O)NR; OC(O)NR, NRNR, NRNRC(O), NRC(O), NRCO2, NRC(O)NR, S(O), SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, or NR, and Rx is R', halogen, NO2, or CN; wherein: each occurrence of R' is independently selected from hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-8 aliphatic, C6-ιo aryl, a heteroaryl ring having 5-10 ring atoms, or a heterocyclyl ring having 3-10 ring atoms, or R and R' taken together with the atom(s) to which they are bound, or two occurrences of R' taken together with the atom(s) to which they are bound, form a 5-8 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring having 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; V is a bond, -C(O)-, or -S(O)2-; Q is a bond or a C1- alkylidene chain wherein up to two non-adjacent methylene units of Q are optionally replaced by -O-, -NH-, or -S-;Ring E is C6-1o aryl, a 5-10 membered heteroaryl πng having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; and s is 0 to 5; or Formula lb: wherein: D is -C1-6alkyl- or a bond; and t is 0 to 5; each occurrence of R is independently selected from hydrogen or an optionally substituted C1-6 aliphatic group; and each occurrence of RΛ, RB and RD are independently selected from Rl, R^, R3, R4? or R5 wherein: R1 is oxo, R6 or (C1-4aliphatic)n-J, wherein: n is O or 1; J is halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, C(O)OH, C(O)OR6 or OR6; or: two Rl on adjacent ring atoms, taken together, form 1,2-methylenedioxy or 1,2- ethylenedioxy; R2 is C1-6aliphatic, optionally substituted with up to two substituents independently selected from R*, R^, or R5; R3 is C3-8cycloaliphatic, C6-1o aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, wherein R3 is optionally substituted with up to three substituents independently selected from Rl, R^, R 0r R5; R4 is OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SOR6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R)2, NRC(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, or N(OR5)R6; R5 is a C3-8cycloaliphatic, C6-ιo aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, wherein R5 is optionally substituted with up to three R1 substituents; R6 is R optionally substituted with R^, wherein: R7 is a C3-8cycloaliphatic, C6.10 aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, wherein R7 is optionally substituted with up to two substituents independently selected from R, 1,2-methylenedioxy, 1,2- ethylenedioxy, or (CH2)n-G, wherein G is selected from halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-aliphatic, S(O)-aliphatic, SO2-aliphatic, NH2, N-aliphatic, N(aliphatic)2, N(aliphatic)R8, COOH, C(O)O(-aliphatic, or O-aliphatic; and R8 is an amino protecting group; provided that only one of Y and W is formula la or lb and the other of Y and W is hydrogen; and wherein:(a) when Z is N, Y is hydrogen, W is formula la, A is , and V and Q are each a bond, then: (i) when r is 1 and RA is methyl in the C-5 or C-6 position of the benzimidazole ring, then E is not: unsubstitued phenyl; phenyl substituted in the ortho position with methyl, OMe, or OEt; or phenyl substituted in the para position with OMe or methyl; and (ii) when r is 0, then E is not: unsubstituted phenyl; unsubstituted naphthyl; ...
이온 채널 조절인자로서 유용한 벤즈이미다졸본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환의 치료에서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 I  상기식에서, R1, Z, Y, RA 및 W 그룹은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I  상기식에서, r은 0 내지 4이고, Z는 O, N 또는 CH이고, Y 및 W는 수소, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물로부터 독립적으로 선택되며, 화학식 Ia  화학식 Ib  상기 화학식 Ia에 있어서, A는 -T-NH-, , ,  또는 이고, 여기서, T는 결합 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 지방족 쇄이며, 이때 T의 메틸렌 단위는 비대체되거나 C3-8 사이클로지방족 그룹으로 대체되며; U는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고; X는 N-C1-4알킬, NH, O, S, S(O) 또는 SO2이며; 각각의 Rc는 독립적으로 M-Rx[여기서, M은 결합이거나 C1-6알킬리덴 쇄이고, 이때 M의 2개 이하의 비-인접 메틸렌 단위는 비대체되거나 C(O), CO2, C(O)C(O), C(O)NR, OC(O)NR, NRNR, NRNRC(O), NRC(O), NRCO2, NRC(O)NR, S(O), SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR로 대체되며, Rx는 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 이때 각각의 R'는 수소, 또는 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 5 내지 10 환 원자의 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10 환 원자의 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 또는 2개의 각각의 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 5 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다]이고, V는 결합, -C(O)- 또는 -S(O)2-이고; Q는 결합 또는 C1-4 알킬리덴 쇄이고, 이때, Q의 2개 이하의 비-인접 메틸렌 단위는 비대체되거나 -O-, -NH- 또는 -S-로 대체되고, m은 0 또는 1이고, 환 E는 C6-10 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, s는 0 내지 8이며, 상기 화학식 Ib에 있어서, D는 C1-6알킬- 또는 결합이고, t는 0 내지 5이고, 상기 화학식 I, Ia 및 Ib에 있어서, 각각의 R은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 RA, RB 및 RD는 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택되고, 이때, R1은 옥소, R6 또는 (C1-4지방족)n-J[여기서, n은 0 또는 1이고, J는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, C(O)OH, C(O)OR6 또는 OR6이거나, 인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성한다]이고, R2는 비치환되거나 R1, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된 Cl-6 지방족이고, R3은 C3-8사이클로지방족, C6-10 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 이때 R3은 비치환되거나 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고, R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC (O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 또는 N(OR5)R6이고, R5는 C3-8사이클로지방족, C6-10 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 이때, R5는 비치환되거나 3개 이하의 R1 치환체로 치환되고, R6은 비치환되거나 R7로 치환된 R이고, R7은 C3-8사이클로지방족, C6-10 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환이고, 이때, R7은 비치환되거나 R, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시 또는 (CH2)n-G[여기서, G는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, N-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, COOH, C(O)O(-지방족) 또는 O-지방족으로부터 선택된다]로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되고, R8은 아미노 보호 그룹이고, 단, Y 및 W 중 하나는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이고, 다른 하나는 수소이고, 이때, (a) Z가 N이고, Y가 수소이며, W가 화학식 Ia의 화합물이고, A가 이며, V 및 Q가 각각 결합인 경우, (i) r이 1이고 RA가 벤즈이미다졸 환의 C-5 또는 C-6 위치에서 메틸인 경우, E는 비치환된 페닐; 오르토 위치에서 메틸, OMe 또는 OEt로 치환된 페닐; 또는 파라 위치에서 OMe 또는 메틸로 치환된 페닐이 아니고; (ii) r인 0인 경우, E는 비치환된 페닐; 비치환된 나프틸; 파라 위치에서 OEt, Br, OH 또는 OMe로 치환된 페닐; 메타 위치에서 클로로로 치환된 페닐; 또는 오르토 위치에서 메틸로 치환된 페닐이 아니고; (b) Z가 N이고, Y가 수소이며, W가 화학식 Ia의 화합물이고, Q가 -NHCH2-이며, r이 0이고, V가 C(O)인 경우, (i) A가 -CH2CH2NH-인 경우, E는  가 아니고, (ii) A가 -CH2NH-인 경우, E는 이 아니며; (c) Z가 C이고, W가 수소이며, Y가 화학식 Ia의 화합물이고, r이 0이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 C(O)이며, Q가 -CH2O-이고, E가 페닐인 경우, (i) s는 0이 아니고; (ii) s가 1인 경우, RB는 파라 위치에서 비치환된 페닐, 클로로, OMe, 메틸, 브로모,  또는 ; 오르토 위치에서 시아노 또는 OMe; 또는 메타 위치에서 메틸이 아니고, (iii) s가 2인 경우, RB가 오르토/파라 위치에서 디클로로가 아니고, (iv) s가 3인 경우, RB가 2,3,4-트리메틸옥시 또는 2,4,5-트리클로로가 아니며, 이때, a) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 -CH2O-이고, 환 E가 페닐인 경우, RA는 단독으로 또는 조합해서 -Cl, -Br, C1-4알킬, 메톡시 또는 니트로가 아니고; b) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 결합이고, 환 E가 페닐인 경우, RA는 단독으로 또는 조합해서 -Cl, -Br, C1-4알킬, 메톡시 또는 니트로가 아니고; c) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 결합이고, 환 E가 페닐인 경우, RA는 4-아미노 또는 4-메톡시카보닐이 아니고; d) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 결합인 경우, 환 E는 -2(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)이 아니고; e) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 -CH2O-인 경우, 환 E는 -6(4-디메틸-2H-크로멘-2-온)이 아니고; f) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 -CH2CH2O-인 경우, 환 E는 비치환된 페닐이 아니고; g) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 결합인 경우, 환 E는 비치환된 티에닐이 아니고; h) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 -CH2O-이고, 환 E가 페닐인 경우, RA는 4 위치에서 페닐이 아니고; i) Z가 N이고, W가 화학식 Ia의 화합물이며, A가 -CH2CH2NH-이고, V가 -C(O)-이며, Q가 -CH2CH2-인 경우, 환 E는 2-이소인돌린-1,3-디온이 아니고; j) Z가 ...