CYCLOPROPANE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USES THEREOFThere is provided compounds of formula (I), wherein E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra and z have meanings provided in the description, and pharmaceutically-acceptable salts thereof, which compounds are useful in the treatment of diseases in which inhibition of leukotriene C4 synthase is desired and/or required, and particularly in the treatment of respiratory diseases and inflammation.A compound of formula I,wherein: each of Ei, E2, E3 and E4 individually represent any one of -C(R1)=, -C(R2)=, - C(R3)= and -C(R4)=; and/or any one or two of Ei, E2, E3 and E4 may independently represent -N=;each of R1 to R4 independently represents hydrogen or a substituent selected from X1; and/or any one of R1 to R4 may independently represent -OY4;- where present, each Ra independently represents fluoro or C1-6 alkyl (wherein the latter group is optionally substituted by one or more fluoro);z represents 0 to 4;L1 represents a direct bond or a C1-3 alkyl linker group, wherein the latter group is optionally substituted with one or more substituent selected from Z1 and G1;- Y1 represents -C(0)ORla, -C(0)N(H)S(0)2Rlb or a tetrazolyl group of thefollowing formula,Rla represents:(i) hydrogen; or(ii) Ci-3 alkyl, optionally substituted by one or more fluoro;Rlb represents: 112A) an aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from B1;B) a heteroaryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from B2; orC) Ci-8 alkyl or a heterocycloalkyl group, both of which are optionally substituted by one or more substituents selected from G2 and/or Z2;Rlc represents H or Ci_6 alkyl (wherein the latter group is optionally substituted by one or more substituents selected from G3 and/or Z3);Y2, Y3 and Y4 each independently represent:a. an aryl group, optionally substituted by one or more substituentsselected from A1;b. a heteroaryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from A2;c. a Ci-12 alkyl (e.g. a C3-12 cycloalkyl) or a heterocycloalkyl group,wherein the latter two groups are optionally substituted by one or more substituents selected from G4 and/or Z4; and/orwhere L1 represents a direct bond, Y2 and Y3 may be linked together to form, along with the atom to which they are attached, a 3- to 6-membered ring, which ring optionally contains a further heteroatom (such as nitrogen or oxygen) in addition to the nitrogen atom to which these substituents are necessarily attached, and which ring is optionally substituted by one or more substituents selected from G5 and/or Z5;A1 and A2 independently represent:I) an aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from B3;II) a heteroaryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from B4;III) Ci-8 alkyl or a heterocycloalkyl group, both of which are optionally substituted by one or more substituents selected from G6 and/or Z6; orIV) a G7 group;- X1 and G1 to G7 independently represent halo, -R2a, -C(0)R2b, -CN, -NO2,-C(0)N(R3a)R3b, -N(R4a)R4b, -N(R2c)C(0)R2d, -N(R2e)C(0)OR2f, -OR2g, - 113OS(0)2R2h,-S(0)„R2i, -OC(0)R2j or -S(0)2N(R5a)R5b;- n represents 0, 1 or 2;- R2b to R2j, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a and R5b independently represent H or R2a; and/or any of the pairs R3a and R3b, R4a and R4b, or R5a and R5b may be linked together to form, along with the atom(s) to which they are attached, a 3- to 6-membered ring, which ring optionally contains a further heteroatom (such as nitrogen or oxygen) in addition to the nitrogen atom to which these substituents are necessarily attached, and which ring is optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro, =0, -OH, -OR7a and/or R7b;R7a and R7b independently represent R2a;R2a represents:(i) Ci-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro, -R8a, -CN, =0, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(0)mR8e and/or - S(0)2N(R8f)R8g;(ii) (ii) an aryl group, optionally substituted by one or moresubstituents selected from halo, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, - S(0)mR8e and/or -S(0)2N(R8f)R8g;(iii) a heteroaryl group, optionally substituted by one or moresubstituents selected from halo, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, - S(0)mR8e and/or -S(0)2N(R8f)R8g; or(iv) a heterocycloalkyl group, optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro, -R8a,-CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, - S(0)mR8e and/or -S(0)2N(R8f)R8g;- m represents 0, 1 or 2;each R8a to R8g independently represent H or C1-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro, =0, -ORl la and/or -N(R12a)R12b; and/orR8c and R8d and/or R8f and R8g may be linked together to form, along with the atom(s) to which they are attached, a 3- to 6-membered ring, which ring optionally contains a further heteroatom (such as nitrogen or oxygen) in addition to the nitrogen atom to which these substituents are necessarily attached, and which ring 114is optionally substituted by one or more substituents selected from fluoro and C1-2 alkyl, wherein the latter group is optionally substituted by one or more fluoro atoms;Rl la, R12a and R12b independently represent H or C1-3 alkyl, wherein the latter group is optionally substituted by one or more fluoro atoms;- B1 to B4 independently represent halo, -R14a, -C(0)R14b, -CN, -NO2,-C(0)N(R15a)R15b, -N(R16a)R16b, -N(R14c)C(0)R14d, -N(R14e)C(0)OR14f, -OR14g, - OS(0)2R14h, -S(0)PR14i,...
시클로프로판 카르복실산 유도체 및 이의 의약 용도하기 화학식 I: [화학식 I] (여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 상기 설명에 제공된 의미를 가짐)의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며, 본 화합물은 류코트리엔 C4 신타아제의 저해가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료, 특히 호흡기 질환 및 염증의 치료에 유용하다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:[화학식 I][여기서,- 각각의 E1, E2, E3 및 E4는 개별적으로 -C(R1)=, -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R4)= 중 어느 하나를 나타내고/나타내거나; E1, E2, E3 및 E4 중 임의의 하나 또는 둘은 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있으며;- 각각의 R1 내지 R4는 독립적으로 수소, 또는 X1로부터 선택되는 치환체를 나타내고/나타내거나; R1 내지 R4 중 어느 하나는 독립적으로 -OY4를 나타낼 수 있고;- 존재할 경우, 각각의 Ra는 독립적으로 플루오로 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;- z는 0 내지 4를 나타내고;- L1은 직접 결합 또는 C1-3 알킬 링커 기 (여기서, 후자의 기는 Z1 및 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며; Y1은 -C(O)OR1a, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 하기 화학식: 의 테트라졸릴 기를 나타내고;- R1a는 (i) 수소; 또는(ii) 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬을 나타내며;- R1b는 A) B1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;B) B2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는C) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G2 및/또는 Z2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고;- R1c는 H 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 G3 및/또는 Z3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;- Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로a. A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;b. A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;c. C1-12 알킬 (예를 들어 C3-12 시클로알킬) 또는 헤테로시클로알킬 기 (여기서, 후자의 두 기는 G4 및/또는 Z4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고/나타내거나;- L1이 직접 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 G5 및/또는 Z5로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; - A1 및 A2는 독립적으로 I) B3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;II) B4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;III) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G6 및/또는 Z6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는IV) G7 기를 나타내고;- X1 및 G1 내지 G7은 독립적으로 할로, -R2a, -C(O)R2b, -CN, -NO2, -C(O)N(R3a)R3b, -N(R4a)R4b, -N(R2c)C(O)R2d, -N(R2e)C(O)OR2f, -OR2g, -OS(O)2R2h, -S(O)nR2i, -OC(O)R2j 또는 -S(O)2N(R5a)R5b를 나타내며;- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;- R2b 내지 R2j, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 R2a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R3a 및 R3b, R4a 및 R4b, 또는 R5a 및 R5b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR7a 및/또는 R7b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;- R7a 및 R7b는 독립적으로 R2a를 나타내고;- R2a는 (i) 플루오로, -R8a, -CN, =O, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬;(ii) (ii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;(iii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는(iv) 플루오로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로시클로알킬 기를 나타내며;- m은 0, 1 또는 2를 나타내고;- 각각의 R8a 내지 R8g는 독립적으로 H, 또는 플루오로, =O, -OR11a 및/또는 -N(R12a)R12b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며/나타내거나; - R8c 및 R8d 및/또는 R8f 및 R8g는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로 및 C1-2 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;- R11a, R12a 및 R12b는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;- B1 내지 B4는 독립적으로 할로, -R14a, -C(O)R14b, -CN, -NO2, -C(O)N(R15a)R15b, -N(R16a)R16b, -N(R14c)C(O)R14d, -N(R14e)C(O)OR14f, -OR14g, -OS(O)2R14h, -S(O)pR14i, -OC(O)R14j 또는 -S(O)2N(R17a)R17b를 나타내며;- p는 0, 1 또는 2를 나타내고;- R14b 내지 R14j, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a 및 R17b는 독립적으로 H 또는 R14a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R15a 및 R15b, R16a 및 R16b, 또는 R17a 및 R17b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR19a 및/또는 R19b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; R19a 및 R19b는 독립적으로 R14a를 나타내고;- R14a는 플루오로, -R20a, -CN, =O, -OR20b, -N(R20c)R20d, -S(O)tR20e 및/또는 -S(O)2N(R20f)R20g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;- t는 0, 1 또는 2를 나타내고;- R20a는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;- 각각의 R20b 내지 R20g는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내고;- Z1 내지 Z6은 독립적으로 =O 또는 =NOR22a를 나타내며;- R22a는 수소 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타냄].