AZEPANE INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTIONThe present invention relates to pharmaceutical agents useful for therapy and/or prophylaxis in a mammal, and in particular to azepane compounds, pharmaceutical composition comprising such compounds, and their use as menin/MLL protein/protein interaction inhibitors, useful for treating diseases such as cancer, myelodysplastic syndrome (MDS) and diabetes.The compound that one kind has formula (i)or its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, wherein r1selected from the group being made up of: ch3、ch2f、chf2and cf3；r2selected from the group being made up of: hydrogen and ch3；y1selected from the group being made up of: hydrogen；c1-6alkyl；4 yuan to 7 of c- connection containing at least one nitrogen, oxygen or sulphur atom first non aromatic heterocyclyl, the heterocycle is optionally by c1-4alkyl or cyclopropyl substituent replace；it is made up of certainly with selected group substituent group replace c1-4alkyl: fluorine ,-cn, phenyl ,-or1ywith-nr2yr2yy；whereinr1yselected from the group being made up of: hydrogen；the c that the substituent group of optionally selected free group consisting of replaces1-4alkyl: fluorine ,-cn and- c (=o) nr1yr2y；the c that the substituent group of selected free group consisting of replaces2-4alkyl :-or3ywith-nr1yr2y；with contain there are 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of at least one nitrogen, oxygen or sulphur atom；r2yand r2yyit is each independently selected from the group being made up of: hydrogen；optionally by-c (=o) nr1yr2ywhat substituent group replaced c1-4alkyl；the c that the substituent group of selected free group consisting of replaces2-4alkyl :-or3ywith-nr1yr2y；with containing at least one nitrogen, 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- of oxygen or sulphur atom connection；y2and y3it is each independently selected from the group being made up of: hydrogen；oh；nh2；- c (=o) nr1yr2y；c1-6alkyl；be selected from the c that the substituent group for the group being made up of replaces1-4alkyl: fluorine ,-cn ,-or3ywith-nr4yr4yy；its condition is to work as y2and y3it is phase with two substituent groups on carbon atom, and y2or y3in one be oh or nh2when, then y3or y2in the other is h, c1-6alkane base is chosen the c that the substituent group of free group consisting of replaces1-4alkyl: fluorine and-cn, or selected free group consisting of the c that substituent group replaces2-4alkyl :-or3ywith-nr4yr4yy；whereinr3yselected from the group being made up of: hydrogen；the c that the substituent group of optionally selected free group consisting of replaces1-4alkyl: fluorine ,-cn and-c (=o) nr4yr5y；the c that the substituent group of selected free group consisting of replaces2-4alkyl :-or6ywith- nr4yr5y；4 yuan connected with the c- containing at least one nitrogen, oxygen or sulphur atom are to 7 yuan of non aromatic heterocyclyls；r4yand r4yyit is each independently selected from the group being made up of: hydrogen；the substituent group of optionally selected free group consisting of substituted c1-4alkyl: fluorine ,-cn and-c (=o) nr1yr2y；the c that the substituent group of selected free group consisting of replaces2-4alkane base :-or6ywith-nr4yr5y；4 yuan connected with the c- containing at least one nitrogen, oxygen or sulphur atom are to 7 yuan of non aromatic heterocyclyls； whereinr1y、r2y、r3y、r4y、r5yand r6yit is each independently selected from the group being made up of: hydrogen；c1-4alkyl；with contain at least one 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls of the c- connection of a nitrogen, oxygen or sulphur atom；and--l-r3selected from (a), (b), (c), (d), (e) or (f):(a)--l-r3it is-nhr1a, wherein r1aselected from the group being made up of: hydrogen；optionally taken by one, two or three fluorine the c replaced for base1-6alkyl；the c replaced with the substituent group of selected free group consisting of2-6alkyl :-or1awith-nr2ar2aa, wherein r1a、r2aand r2aait is each independently selected from the group being made up of: hydrogen, c1-4alkyl and cyclopropyl；its condition is to work as r1ait is when hydrogen, then y1it is not hydrogen；or(b) l is selected from the group being made up of :-o- ,-o-cr1br1bb-、-n(rb)-、-n(rb)-cr1br1bband-(nrb)- chr1b-chr2b-；and r3selected from the group being made up of: ar；het1；het2；it unites with 7 yuan to 10 yuan saturation spiral shell carbon second cycle lines； whereinrbselected from the group being made up of: hydrogen；the c that the substituent group of optionally selected free group consisting of replaces1-4alkyl: fluorine, phenyl and-cn；the c replaced with the substituent group of selected free group consisting of2-4alkyl :-or1bwith-nr2br2bb；whereinr1b、r2band r2bbit is each independently selected from the group being made up of: hydrogen, c1-4alkyl and cyclopropyl；r1bselected from the group being made up of: hydrogen；- c (=o) nr3br3bb；the c that the substituent group of optionally selected free group consisting of replaces1-4alkyl: fluorine, phenyl, het1with-cn；it is selected free the c that the substituent group of group consisting of replaces2-4alkyl :-or4bwith-nr5br5bb；with contain at least one nitrogen, oxygen or sulphur atom c- connection 4 yuan to 7 yuan non aromatic heterocyclyls；and r1bbselected from the group being made up of: hydrogen and methyl；or r1band r1bb 4 yuan to 7 yuan non-aromatics of the c- connection contain...
메닌-MLL 상호작용의 아제판 억제제 본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 구체적으로 질환, 예컨대 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료에 유용한 하기 화학식 I: [화학식 I][이미지]의 아제판 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 메닌(menin)/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:[화학식 I][이미지][여기서,R1은 CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y1은 수소; C1-6알킬; C1-4알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR1Y, 및 -NR2YR2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-4알킬(여기서,R1Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR1yR2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR3y 및 -NR1yR2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2Y 및 R2YY는 각각 독립적으로, 수소; -C(=O)NR1yR2y 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR3y 및 -NR1yR2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 수소; OH; NH2; -C(=O)NR1yR2y; C1-6알킬; 및 플루오로, -CN, -OR3Y, 및 -NR4YR4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y2 및 Y3 둘 다가 동일 탄소 원자에서의 치환체이고 Y2 또는 Y3 중 하나가 OH 또는 NH2이면, 다른 하나의 Y3 또는 Y2는 H, C1-6알킬, 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-4알킬, 또는 -OR3Y 및 -NR4YR4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬(여기서,R3Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR4yR5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR6y 및 -NR4yR5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4Y 및 R4YY는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR1yR2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR6y 및 -NR4yR5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1y, R2y, R3y, R4y, R5y 및 R6y는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;--L-R3은 하기 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택됨:(a) --L-R3은 -NHR1A(여기서, R1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및 -OR1a 및 -NR2aR2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a, R2a 및 R2aa는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1A가 수소이면, Y1은 수소가 아님)임; 또는(b) L은 -O-, -O-CR1BR1BB-, -N(RB)-, -N(RB)-CR1BR1BB-, 및 -(NRB)-CHR1B-CHR2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 Ar; Het1; Het2; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서RB는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1b 및 -NR2bR2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1b, R2b, 및 R2bb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1B는 수소; -C(=O)NR3BR3BB; 플루오로, 페닐, Het1, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR4B 및 -NR5BR5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1B 및 R1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;R2B는 수소; -OR6B; -NR7BR7BB; -C(=O)NR8BR8BB; 플루오로, -CN, -OR4B, 및 -NR5BR5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3B, R3BB, R4B, R5B, R5BB, R6B, R7B, R7BB, R8B 및 R8BB는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR9BR9BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR10B 및 -NR11BR11BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9B, R9BB, R10B, R11B 및 R11BB는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는(c) --L-R3은 -N(RC)-CHR1C-CO2R2C; -N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC; -N(RC)-COR5C; -N(RC)-SO2-NR6CR6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서RC는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1c 및 -NR2cR2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1C 및 R3C는 각각 수소; -C(=O)NR3cR3cc; 플루오로, 페닐, Het1, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; -OR4c 및 -NR5cR5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4C 및 R6C는 각각 수소, 및 NR6cR6cc, Ar, 및 Het1로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2C는 수소; Ar 또는 Het1로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; Ar; Het1; Het2; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5C는 수소; -NR2cR2cc, Ar 또는 Het1로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; Ar; Het1; Het2; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1c, R2c, R2cc, R3c, R3cc, R4c, R5c 및 R5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6c 및 R6cc는 각각 독립적으로 수소, 및 -NHC1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4CC 및 R6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het1로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; Ar; Het1; Het2; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4C와 R4CC, 또는 R6C와 R6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het2를 형성함; 또는(d) L은 -N(RD)-CR1DR1DD- 및-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-로부터 선택되고; 여기서RD는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 및 -OR1d 및 -NR2dR2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서R1d, R2d 및 R2dd는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1D, R1DD, R2D 및 R2DD는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 [이미지] 및 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서R3D, R4D, 및 R5D는 각각 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, 또는 -NH2 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는(e) --L-R3은 [이미지]이며, 여기서RE는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1E는 수소, 플루오로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2E는 플루오로, -OC1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1E 및 R2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C3-5시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;R3E는 수소; 플루오...