Isotopically enriched arylsulfonamide CCR3 antagonistsProvided herein are isotopically enriched arylsulfonamides, for example, of Formula I, that are useful for modulating CCR3 activity, and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a CCR3-mediated disease, disorder, or condition.The compound of the isotopic enrichment of formula i:or the mixture of its enantiomer, the mixture of enantiomer, the mixture of two or more non-corresponding isomer, tautomer or two or more tautomers; or its pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug;wherein:r 1, r 2, r 3, r 4, r 5and r 8be (a) hydrogen, deuterium, halogen, cyano group, nitro or guanidine independently of one another; (b) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical; or (c) – c (o) r 1a, – c (o) or 1a, – c (o) nr 1br 1c, – c (nr 1a) nr 1br 1c, – or 1a, – oc (o) r 1a, – oc (o) or 1a, – oc (o) nr 1br 1c, – oc (=nr 1a) nr 1br 1c, – os (o) r 1a, – os (o) 2r 1a, – os (o) nr 1br 1c, – os (o) 2nr 1br 1c, – nr 1br 1c, – nr 1ac (o) r 1d, – nr 1ac (o) or 1d, – nr 1ac (o) nr 1br 1c, – nr 1ac (=nr 1d) nr 1br 1c, – nr 1as (o) r 1d, – nr 1as (o) 2r 1d, – nr 1as (o) nr 1br 1c, – nr 1as (o) 2nr 1br 1c, – sr 1a, – s (o) r 1a, – s (o) 2r 1a, – s (o) nr 1br 1chuo – s (o) 2nr 1br 1c; r 6, r 7and r 9be (a) hydrogen or deuterium independently of one another; r 10(a) hydrogen; (b) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical; or (c) – c (o) r 1a, – c (o) or 1a, – c (o) nr 1br 1c, – c (nr 1a) nr 1br 1c, – s (o) r 1a, – s (o) 2r 1a, – s (o) nr 1br 1chuo – s (o) 2nr 1br 1c; r 11(a) deuterium, halogen, cyano group, nitro, oxo or guanidine; (b) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical; or (c) – c (o) r 1a, – c (o) or 1a, – c (o) nr 1br 1c, – c (nr 1a) nr 1br 1c, – or 1a, – oc (o) r 1a, – oc (o) or 1a, – oc (o) nr 1br 1c, – oc (=nr 1a) nr 1br 1c, – os (o) r 1a, – os (o) 2r 1a, – os (o) nr 1br 1c, – os (o) 2nr 1br 1c, – nr 1br 1c, – nr 1ac (o) r 1d, – nr 1ac (o) or 1d, – nr 1ac (o) nr 1br 1c, – nr 1ac (=nr 1d) nr 1br 1c, – nr 1as (o) r 1d, – nr 1as (o) 2r 1d, – nr 1as (o) nr 1br 1c, – nr 1as (o) 2nr 1br 1c, – sr 1a, – s (o) r 1a, – s (o) 2r 1a, – s (o) nr 1br 1chuo – s (o) 2nr 1br 1c; each r 1a, r 1b, r 1cand r 1dbe hydrogen, deuterium, c independently 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, heteroaryl or heterocyclic radical; or often couple of r 1band r 1cthe atom n be connected with them independently forms heteroaryl or heterocyclic radical; x is o or s;m is the integer of 0,1,2 or 3;n is the integer of 1,2 or 3; withp is the integer of 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 or 14;wherein each alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic radical and heteroaryl are optionally replaced by one or more substituting group q, and wherein each q is independently selected from (a) deuterium, cyano group, halogen and nitro; (b) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl and heterocyclic radical, they are optionally one or more further separately, in one embodiment, by 1,2,3 or 4 substituting group q areplace; (c) – c (o) r a, – c (o) or a, – c (o) nr br c, – c (nr a) nr br c, – or a, – oc (o) r a, – oc (o) or a, – oc (o) nr br c, – oc (nr a) nr br c, – os (o) r a, – os (o) 2r a, – os (o) nr br c, – os (o) 2nr br c, – nr br c, – nr ac (o) r d, – nr ac (o) or d, – nr ac (o) nr br c, – nr ac (nr d) nr br c, – nr as (o) r d, – nr as (o) 2r d, – nr as (o) nr br c, – nr as (o) 2nr br c, – sr a, – s (o) r a, – s (o) 2r a, – s (o) nr br che – s (o) 2nr br c, wherein each r a, r b, r cand r dbe (i) hydrogen or deuterium independently; (ii) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical, they are optionally one or more separately, in one embodiment, by 1,2,3 or 4 substituting group q areplace; or (iii) often couple of r band r cthe atom n connected together with them forms heterocyclic radical, and they are optionally one or more, in one embodiment, by 1,2,3 or 4 substituting group q areplace; wherein each q aindependently selected from (a) deuterium, cyano group, halogen and nitro; (b) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl and heterocyclic radical; (c) – c (o) r e, – c (o) or e, – c (o) nr fr g, – c (nr e) nr fr g, – or e, – oc (o) r e, – oc (o) or e, – oc (o) nr fr g, – oc (=nr e) nr fr g, – os (o) r e, – os (o) 2r e, – os (o) nr fr g, – os (o) 2nr fr g, – nr fr g, – nr ec (o) r h, – nr ec (o) or h, – nr ec (o) nr fr g, – nr ec (=nr h) nr fr g, – nr es (o) r h, – nr es (o) 2r h, – nr es (o) nr fr g, – nr es (o) 2nr fr g, – sr e, – s (o) r e, – s (o) 2r e, – s (o) nr fr ghe – s (o) 2nr fr g; wherein each r e, r f, r gand r hbe (i) hydrogen or deuterium independently; (ii) c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl, c 6-14aryl, c 7-15aralkyl, heteroaryl or heterocyclic radical; or (iii) often couple of r fand r gthe atom n connected together with them forms heterocyclic radica...
동위원소 농축 아릴설폰아미드 CCR3 길항제본원은 CCR3 활성의 조절에 유용한 동위원소 농축 아릴설폰아미드, 예를 들어 하기 화학식 I의 동위원소 농축 아릴설폰아미드, 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 이의 사용 방법을 제공한다: [화학식 I]하기 화학식 I의 동위원소 농축 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:[화학식 I][이미지]상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소, 중수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;R6, R7 및 R9은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 중수소이고;R10은 (a) 수소; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R11은 (a) 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; R1b 및 R1c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;X는 O 또는 S이고;m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;n은 1, 2 또는 3의 정수이고;p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 정수이고;각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환되되, 각각의 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1개 이상의 치환기 Qa로, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의적으로 추가로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 선택되고;각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) 각각 1개 이상의 치환기 Qa로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의적으로 추가로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rb 및 Rc의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 Qa로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;각각의 Qa는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.