INDOLAMID DERIVATIVES WHICH POSSESS GLYCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITORY ACTIVITYHeterocyclic amides of formula (1) wherein: is a single or double bond;A is phenylene or heteroarylene;m is 0, 1 or 2;n is 0, 1 or 2;R1 is selected from for example halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy; r is 1 or 2; Y is -NR2 R3 or -OR3 ;R2 and R3 are selected from for example hydrogen, hydroxy, aryl, heterocyclyl and C 1-4 alkyl(optionally substituted by 1 or 2 R8 groups);R4 is selected from for example hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkanoyl; R8 is selected from for example hydroxy, -COCOOR9 , -C(O)N(R9 )(R10 ), -NHC(O)R9 , (R9 )(R10 )N- and -COOR9 ;R9 and R10 are selected from for example hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R13 );R13 is selected from hydroxy, halo, trihalomethyl and C 1-4 alkoxy;or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof; possess glycogen phosphorylase inhibitory activity and accordingly have value in the treatment of disease states associated with increased glycogen phosphorylase activity. Processes for the manufacture of said heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them are described.A compound of formula (1): (1) wherein:A is phenylene or heteroarylene; n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; R1 is independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl,N-C1-4alkylcarbamoyl, N,N-(Cj-4alkyl)2carbamoyl, sulphamoyl, N-C1-4alkylsulphamoyl,N,N-(C1-4alkyl)2sulphamoyl, -S(O)bC1-4alkyl (wherein b is 0,1, or 2), Cι-4alkyl, C2-4alkenyl,C2-4alkynyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, C1-4alkanoyloxy, hydroxyC].4alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy; or, when n is 2, the two R1 groups, together with the carbon atoms of A to which they are attached, may form a 4 to 7 membered ring, optionally containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from O, S and Ν, and optionally being substituted by one or two methyl groups;R4 is independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, carbamoyl, C1- alkyl, C2-4alkenyl,C2.4alkynyl, C1-4alkoxy and C1- alkanoyl; r is 1 or 2; and when r is 1 the group is a substituent on carbon (2) and when r is 2 (thereby forming a six membered ring) the same group is a substituent on carbon(2) or on carbon (3);Y is -NR2R3 or -OR3;R2 and R3 are independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, carbamoyl, C3-7cycloalkyl (optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups), cyano(C1-4)alkyl, heterocyclyl, aryl, C1- alkyl [optionally substituted by 1 or 2 R8 groups], -COR8,-SObR8 (wherein b is 0, 1 or 2) and groups of the formulae B and B': (B) (B') wherein y is 0 or 1, t is 0, 1, 2 or 3 and u is 1 or 2; provided that the hydroxy group is not a substituent on the ring carbon adjacent to the ring oxygen; or wherein NR2R3 may form a 4 to 7 membered saturated, partially saturated or unsaturated ring, optionally containing 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any -CH2- may optionally be replaced by -C(=O)-, and any N or S atom may optionally be oxidised to form an N-oxide or SO or SO2 group respectively, and wherein the ring is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halo, cyano, Cι-4alkyl, hydroxy, C1-4alkoxy and Cι-4alkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2);R8 is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-4alkyl, C2-4alkenyl, C1-4alkoxy, cyano(C1-4)alkyl, amino(C1-4)alkyl [optionally substituted on nitrogen by 1 or 2 groups selected from C1-4alkyl, hydroxy, hydroxy(C1-4)alkyl, dihydroxy(C1- )alkyl, -CO2C1-4alkyl, aryl and aryl(Cι-4)alkyl], halo(C1-4)alkyl, dihalo(Cι-4)alkyl, trihalo(Cι.4)alkyl, hydroxy(Cι_4)alkyl, dihydroxy(C1-4)alkyl, C1-4alkoxyCι-4alkoxy, C1-4alkoxyC1-4alkyl, hydroxyCι-4alkoxy, 5- and 6-membered cyclic acetals and mono- and di-methyl derivatives thereof, aryl, heterocyclyl, (heterocyclyl)Cι-4alkyl, C3- cycloalkyl (optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups,C1-4alkyl or -C(O)OC1-4alkyl), C1-4alkanoyl, C1- alkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), C3-6cycloalkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), arylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), heterocyclylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), benzylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), C alkylS(O)c(Cι.4)alkyl (wherein c is 0, 1 or 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NHCι-4alkyl, -C(=N-OH)N(C1-4alkyl)2, -C(=N-OH)NHC3-6cycloalkyl, -C(=N-OH)N(C3-6cycloalkyl)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9 , -C(O)NHSO2(C1- alkyl), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2ORn, (R9)(R10)N- and -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9 , -CH2OCOR9, -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10, -(CH2)WCH(NR9R10)CO2R9' (wherein w is 1, 2 or 3), -(CH2)WCH(NR9R10)CO(NR9'R10 ) (wherein w is 1, 2 or 3) ;R9 , R9 , R10 and R10 are independently selected from hydrogen, hydroxy, Cι-4alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R13), C2-4alkenyl, C3-7cycloalkyl (optionally substituted by 1 or 2 hydroxy groups), cyano(C1-4)alkyl, trihaloalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl(C1-4alkyl), -C(=O)O(Cι-4)alkyl; orR9 and R10 together with the nitrogen to which they are attached, and/or R9 and R10 together with the nitrogen to which they are attached, form a 4- to 6-membered ring' where the ring is optionally substituted on carbon by 1 or 2 substituents independently selected from oxo, hydroxy, carboxy, halo, nitro, cyano, carbonyl, C1-4alkoxy and heterocyclyl; or the ring may be optionally substituted on two adjacent carbons by -O-CH2-O- to form a cyclic acetal wherein one or both of the hydrogens of the -O-CH2-O- group may be replaced by a methyl;R13 is selected from halo, trihalomethyl, and C1-4alkoxy;R11 is independently selected from hydrogen, C1-4alkyl, and hydroxyC1-4alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof.
글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지는 인돌아미드유도체글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지며 따라서 증가된 글리코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서 가치를 갖는 화학식 (1)의 헤테로고리형 아미드, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 그것의 전구 약물; 여기서, (1)-(2)는 단일 또는 이중 결합이고; A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 예컨대 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시로부터 선택되고; r은 1 또는 2이고; Y는 -NR2R3 또는 -OR3이고; R2 및 R3는 예컨대 수소, 히드록시, 아릴, 헤테로시클일 및 C1-4알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R8기로 치환됨)로부터 선택되고; R4는 예컨대 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 및 C1-4알카노일로부터 선택되고; R8은 예컨대 히드록시, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R 9, (R9)(R10)N- 및 -COOR9로부터 선택되고; R9 및 R10은 에컨대 수소, 히드록시, C1-4알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R 13기로 치환됨)로부터 선택되고; R13은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C1-4알콕시로부터 선택된다. 상기 헤테로고리형 아미드 유도체 및 그들을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 기재되었다. 화학식 (1)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 그것의 전구 약물(pro-drug); (1) 여기서, A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 설파모일, N-C1-4 알킬설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, -S(O)bC1-4알킬 (여기서 b는 O, 1, 또는 2), C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 히드록시C1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 또는, n이 2인 때, 두 R1기는, 그들이 인접하고 있는 A의 탄소 원자와 함께, 독립적으로 0, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 필요에 따라 포함하며, 그리고 필요에 따라 1 또는 2 메틸기에 의해 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고; R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시 및 C1-4알카노일로부터 선택되고; r은 1 또는 2이고; 그리고 r이 1인 때 다음  기는 탄소 (2)에 대한 치환기이고 그리고 r이 2인 때 (그럼으로써 6원 고리를 형성) 동일한 기는 탄소 (2) 또는 탄소 (3)에 대한 치환기이고; Y는 -NR2R3 또는 -OR3이고; R2 및 R3는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, 카르바모일, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 헤테로시클일, 아릴, C1-4알킬 [필요에 따라 1 또는 2의 R8기로 치환됨], -COR8 , -SObR8 (여기서 b는 0, 1 또는 2) 및 화학식 B 및 B'의 기로부터 선택되고:  여기서 y는 0 또는 1, t는 0, 1, 2 또는 3 그리고 u는 1 또는 2이고; 히드록시기는 고리 산소에 인접한 고리 탄소에 대한 치환기가 아닌 것이고; 또는 여기서 NR2R3는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 부가적인 1, 2 또는 3 헤테로원자를 필요에 따라 포함하는 4 내지 7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 어떤 -CH2-라도 필요에 따라 -C(=O)-로 대치될 수 있고, 그리고 어떤 N 또는 S 원자라도 필요에 따라 산화되어 각각 N-옥시드 또는 SO 또는 SO2기를 형성할 수 있고, 그리고 여기서 고리는 필요에 따라 할로, 시아노, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(0)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 치환되고; R8은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 시아노(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬 [필요에 따라 질소에 대해 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시(C1-4)알킬, 디히드록시(C1-4)알킬, -CO2C1-4알킬, 아릴 및 아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 1 또는 2 기로 치환됨], 할로(C1-4)알킬, 디할로(C1-4)알킬, 트리할로(C1-4 )알킬, 히드록시(C1-4)알킬, 디히드록시(C1-4)알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시, 5- 및 6-원 고리 아세탈 및 그것의 모노- 및 디-메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클일, (헤테로시클일)C1-4알킬, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기, C1-4알킬 또는 -C(O)OC1-4알킬로 치환됨), C1-4알카노일, C 1-4알킬S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), C3-6시클로알킬S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 아릴S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 헤테로시클일S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 벤질S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), C1-4알킬S(O)c(C1-4)알킬 (여기서 c는 0, 1 또는 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NHC1-4알킬, -C(=N-OH)N(C1-4알킬) 2, -C(=N-OH)NHC3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C3-6시클로알킬)2, -COCOOR9 , -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2(C1-4알킬), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- 및 -COOR9, -CH2 OR9, -CH2COOR9, -CH2OCOR9, -CH2CH(CO 2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10, -(CH2)wCH(NR9R10 )CO2R9' (여기서 w는 1, 2 또는 3), -(CH2)wCH(NR9R10)CO(NRR9'R10') (여기서 w는 1, 2 또는 3)으로부터 선택되고; R9, R9', R10 및 R10'은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R13으로 치환됨), C2-4알케닐, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 트리할로알킬, 아릴, 헤테로시클일, 헤테로시클일(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4)알킬로부터 선택되고; 또는 R9 및 R10은 그들이 인접한 질소와 함께, 및/또는 R9' 및 R10'은 그들이 인접한 질소와 함께, 4- 내지 6-원 고리를 형성하고 여기서 고리는 탄소에 대해 옥소, 히드록시, 카르복시, 할로, 니트로, 시아노, 카르보닐, C1-4알콕시 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 필요에 따라 치환되고; 또는 고리는 필요에 따라 두 인접한 탄소에 대해 -O-CH2-O-로 치환되어 고리 아세탈을 형성할 수 있고 여기서 -O-CH2-O-기의 1 또는 2 수소는 메틸에 의해 대치될 수 있고; R13은 할로, 트리할로메틸, 및 C1-4알콕시로부터 선택되고; R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 히드록시C1-4알킬로부터 선택된다. 