IL-8 receptor antagonistsThis invention relates to novel spiro containing compounds of Formula (I), and compositions thereof, useful in the treatment of diesease states mediated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8). Compounds of Formula (I) are represented, interalia, by structure (I) wherein, R is -NH -C(X)-NH- (CR13R14)v-Z; Z is optionally substituted phenyl or naphtyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted C5-8 cycloalkyl, optionally substituted C1-10 alkyl, optionally substituted C2-10 alkenyl, or an optionally substituted C2-10 alkynyl; X is =O, or =S; A is carbon which is contained within a 3-7 membered spiro ring, which ring may optionally contain a heteroatom selected from O/N/S; v is 0, or an integer having a value of 1 to 4; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein r is-nh-c (x)-nh-(cr 13r 14) v-z; z is w, the unsubstituted or heteroaryl that replaces, the unsubstituted or c that replaces 5-8cycloalkyl, the unsubstituted or c that replaces 1-10alkyl, the unsubstituted or c that replaces 2-10thiazolinyl or c unsubstituted or that replace 2-10alkynyl; x=o or=s;a is cr 20r 21r 1be independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano group; halo c 1-10alkyl; c 1-10alkyl; c 2-10thiazolinyl; c 1-10alkoxyl; halo c 1-10alkoxyl; azide; (cr 8r 8) qs (o) tr 4hydroxyl; hydroxyl c 1-4alkyl; aryl; aryl c 1-4alkyl; aryloxy group; aryl c 1-4alkoxyl; heteroaryl; heteroaryl alkyl; heterocyclic radical; heterocyclic radical c 1-4alkyl; heteroaryl c 1-4alkoxyl; aryl c 2-10thiazolinyl; heteroaryl c 2-10thiazolinyl; heterocyclic radical c 2-10thiazolinyl; (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10thiazolinyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10thiazolinyl c (o) r 11c 2-10thiazolinyl c (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) r 11(cr 8r 8) qc (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qc (nr 4) nr 4r 5(cr 8r 8) qnr 4c (nr 5) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r 17(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two r 1part forms o-(ch together 2) ssaturated or the unsaturated ring of-o or 5-6 unit, and the ring that wherein contains aryl, heteroaryl and heterocyclic radical can be unsubstituted or replace; n is the integer of 1-3;m is 1 or 3 integer;q is 0 or the integer of 1-10;t is 0,1 or 2;s is the integer of 1-3;v is 0 or the integer of 1-4;r 4and r 5be hydrogen, the unsubstituted or c that replaces independently 1-4alkyl, the unsubstituted or aryl that replaces, the unsubstituted or aryl c that replaces 1-4alkyl, the unsubstituted or heteroaryl that replaces, the unsubstituted or heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl or r 4and r 5forming 5-7 unit with the nitrogen-atoms that they connected comprises or does not comprise other and be selected from the heteroatomic ring of o/n/s; y is independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano group; halo c 1-10alkyl; c 1-10alkyl; c 2-10thiazolinyl; c 1-10alkoxyl; halo c 1-10alkoxyl; azide; (cr 8r 8) qs (o) tr 4hydroxyl; hydroxyl c 1-4alkyl; aryl; aryl c 1-4alkyl; aryloxy group; aryl c 1-4alkoxyl; heteroaryl; heteroaryl alkyl; heteroaryl c 1-4alkoxyl; heterocyclic radical; heterocyclic radical c 1-4alkyl; aryl c 2-10thiazolinyl; heteroaryl c 2-10thiazolinyl; heterocyclic radical c 2-10thiazolinyl; (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10thiazolinyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10thiazolinyl c (o) r 11c 2-10thiazolinyl c (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qc (nr 4) nr 4r 5(cr 8r 8) qnr 4c (nr 5) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r 18(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two y parts form o-(ch together 2) ssaturated or the unsaturated ring of o or 5-6 unit, and the ring that wherein contains aryl, heteroaryl and heterocyclic radical can be unsubstituted or replace; r 6and r 7be hydrogen or c independently 1-4alkyl, perhaps r 6and r 7form 5-7 unit with the nitrogen-atoms that they connected and comprise or do not comprise the ring that other is selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom; r 8be hydrogen or c independently 1-4alkyl; r 10be c 1-10alkyl c (o) 2r 8r 11be hydrogen, c 1-4alkyl, the unsubstituted or aryl that replaces, the unsubstituted or aryl c that replaces 1-4alkyl, the unsubstituted or heteroaryl that replaces, the unsubstituted or heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, the unsubstituted or heterocyclic radical that replaces, the unsubstituted or heterocyclic radical c that replaces 1-4alkyl; r 12be hydrogen, c 1-10alkyl, unsubstituted or the aryl or the aryl alkyl unsubstituted or that replace that replace; r 13and r 14be hydrogen, the unsubstituted or c that replaces independently 1-4alkyl, perhaps r 13and r 14in an aryl that can be unsubstituted or replace; r 15and r 16be hydrogen or c unsubstituted or that replace independently 1-4alkyl; r 17be c 1-4alkyl, aryl, aryl alkyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical c 1-4alkyl, wherein aryl, heteroaryl and heterocycle can be unsubstituted or replace; r 18be nr 6r 7, alkyl, aryl c 1-4alkyl, aryl c 2-4thiazolinyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heteroaryl c 2-4thiazolinyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, wherein aryl, heteroaryl and heterocycle can be unsubstituted or replace; r 20and r 21form replacement or unsubstituted 3-7 unit ring with the carbon atom that they connected; and this ring comprises or does not comprise other and is selected from oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom; w is the ring that contains e selectively is selected from the junction point of punctate opacity of the corne...
ＩＬ-8 수용체 길항제본 발명은 케모킨, 인터류킨-8 (IL-8)에 의해 매개된 질환 상태의 치료에 유용한 신규의 스피로를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 중에서도 특히, R이 -NH-C(X)-NH-(CR13R14)v-Z이고, Z는 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 C5-8 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 C1-10 알킬, 경우에 따라 치환된 C2-10 알케닐 또는 경우에 따라 치환된 C2-10 알키닐이고, X는 =O, 또는 =S이고, A는 3-7원의 스피로 고리(경우에 따라 O/N/S 중에서 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있음) 내에 포함된 탄소이고, v는 0 또는 1 내지 4의 값을 갖는 정수인 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.〈화학식 I〉하기의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중에서, R은 NH-C(X)-NH-(CR13R14)v-Z이고, Z는 W, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 C5-8 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 C1-10 알킬, 경우에 따라 치환된 C2-10 알케닐, 또는 경우에 따라 치환된 C2-10 알키닐이고, X는 =O 또는 =S이고, A는 CR20R21이고, R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, 할로 치환된 C1-10 알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4 알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시, 아릴 C2-10 알케닐, 헤테로아릴 C2-10 알케닐, 헤테로시클릭 C2-10 알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10 알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10 알케닐 C(O)R11, C2-10 알케닐 C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5 에서 독립적으로 선택된 것이거나, 두 개의 R1 잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5-6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며(여기에서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 경우에 따라 치환될 수 있음), n은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고, m은 1 또는 3의 값을 갖는 정수이고, q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고, s는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고, v는 0, 또는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 C1-4 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아릴 C1-4 알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, R4와 R5는 그들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7원의 고리(경우에 따라서 O/N/S 중에서 선택된 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있음)를 형성할 수 있고, Y는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, 할로 치환된 C1-10 알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4 알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 아릴 C2-10 알케닐, 헤테로아릴 C2-10 알케닐, 헤테로시클릭 C2-10 알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10 알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10 알케닐 C(O)R11, C2-10 알케닐 C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R18, (CR8R8)qS(O)2NR4R5 에서 독립적으로 선택된 것이거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5-6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고(여기에서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 경우에 따라서 치환될 수 있음), R6 또는 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이거나, R6과 R7은 그들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7원의 고리(경우에 따라서 산소, 질소, 또는 황 중에서 선택된 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있음)를 형성할 수 있고, R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, R10 은 C1-10 알킬 C(O)2R8이고, R11은 수소, C1-4 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아릴 C1-4 알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릭 또는 경우에 따라 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, R12는 수소, C1-10 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴 또는 경우에 따라 치환된 아릴알킬이고, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 C1-4 알킬이거나, R13과 R14 중 하나가 경우에 따라 치환된 아릴일 수 있으며, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 경우에 따라 치환된 C1-4 알킬이고, R17은 C1-4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고(여기에서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 경우에 따라서 치환될 수 있음), R18은 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고(여기에서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 경우에 따라서 치환될 수 있음), R20과 R21은 그들이 결합한 탄소원자와 함께 3 내지 7원의 고리(이 고리는 경우에 따라서 산소, 질소, 또는 황 중에서 선택된 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있으며, 경우에 따라서 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고, W는 [이미지]이고, 여기에서, E를 포함하는 고리는 경우에 따라 다음 중에서 선택된 것이다. [이미지] (별표 *는 고리의 연결되는 점을 나타냄)