FUMAGILLOL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAMEDisclosed herein, in part, are fumagillol compounds and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.A com ound represented by Formula I:(I);wherein: is a single or double bond;R1 and R2, together with the nitrogen to which they are attached, form a 4-6 membered saturated heterocyclic ring A which may have an additional heteroatom selected from the group consisting of O, S(O)w (wherein w is 0, 1, or 2), and NRa;heterocyclic ring A is substituted on an available carbon by a substituent represented by L-B; and wherein heterocyclic ring A is additionally and optionally substituted by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-3alkyl and C1-3alkoxy; wherein C1-3alkyl and C1-3alkoxy may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxyl, and N(RaRb);L is selected from the group consisting of C1-6alkylene and C1-6alkenylene; wherein C1-6alkylene and C1-6alkenylene may optionally be substituted by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxyl; and wherein one or two methylene units of L may optionally and independently be replaced by a moiety selected from the group consisting of a bond, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRa-, -C(O)-NRa-, - NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O-, -S(O)w- (wherein w is 0, 1, or 2), -S(O)w-NRa-, and -NRa-S(O)w- ;B is selected from the group consisting of RiRjN-, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heterocyclyl-(NRa)-, and hydrogen; wherein said heteroaryl may optionally be substituted with one or more substituents selected from Rf; and wherein said heterocyclyl is bound to L through a ring carbon and may optionally be substituted by one or more substituents selected from Rg; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by Rh;Ri and Rj are selected independently for each occurrence from the group consisting of hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-6cycloalkyl, heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl;wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl and C3-6cycloalkyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, cyano, RaRbN-, RaRbN-carbonyl- and C1-3alkoxy; and wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkoxy, halo-C1-6- alkyl, hydroxyl-C1-6-alkyl, RaRbN-C1-6alkyl- and C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl group; and wherein if said heterocyclyl or heterocyclylcarbonyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C1-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkyl-S(O)2- and C1-6-alkylcarbonyl;or Ri and Rj taken together with the nitrogen to which they are attached form a 4-9 membered monocyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic or spirocyclic heterocyclic ring, which may have an additional heteroatom selected from the group consisting of O, N, and S(O)w (wherein w is 0, 1 or 2); wherein the 4-9 membered monocyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic or spirocyclic heterocyclic ring may be optionally substituted on carbon by one, two, or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, RaRbN-, RaRbN-SO2- and RaRbN-carbonyl-; wherein said C1-6alkyl or C1-6alkoxy may optionally be substituted the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano; and wherein if said 4-9 membered monocyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic or spirocyclic heterocyclic ring contains a -NH moiety that nitrogen may be optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkyl-S(O)2-, C1-6alkylcarbonyl-, C1-6alkoxycarbonyl-, RiRjN-carbonyl- and RiRjN-SO2-; wherein C1-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C1-6alkyl-S(O)2-, C1-6alkylcarbonyl-, and C1-6alkoxycarbonyl- may optionally be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano;Ra and Rb are independently selected, for each occurrence, from the group consisting of hydrogen and C1-3alkyl; wherein C1-3alkyl may optionally be substituted by one or more substituents selected from halogen, cyano, oxo and hydroxyl; Rf is independently selected, for each occurrence, from the group consisting of RP, hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkyl-S(O)w-, (wherein wherein w is 0, 1 or 2), C1-6alkylcarbonyl-N(Ra)- and C1-6alkoxycarbonyl-N(Ra)-; wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6alkoxy, C1-6alkyl-S(O)w-, C1-6alkylcarbonyl-N(Ra)-, C1-6alkoxycarbonyl-N(Ra)- may be optionally substituted by one or more substituents selected from RP;Rg is independently selected for each occurrence from the group consisting of RP, h...
푸마길롤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법부분적으로, 푸마길롤 화합물, 및 의학적 장애, 예컨대 비만의 치료에서의 사용 방법이 본원에 개시된다. 제약 조성물 및 푸마길롤 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대해 활성을 갖는 것으로 고려된다.화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.여기서는 단일 또는 이중 결합이고;R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 A를 형성하고;헤테로시클릭 고리 A는 이용가능한 탄소 상에서 치환기 L-B에 의해 치환되고; 여기서 헤테로시클릭 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 및 임의로 치환되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;L은 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는, 결합, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRa-, -C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O-, -S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), -S(O)w-NRa-, 및 -NRa-S(O)w-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고;B는 RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴-(NRa)-, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소를 통해 L에 결합되고, Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ri 및 Rj는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, N, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rf는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rg는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rh는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RP는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2-, 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.