Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10aThe present invention relates to compounds of the formula I, the N-oxides, tautomers, the prodrugs and the pharmaceutically acceptable salts thereof: (I). In formula I the variables X1 is CH or N, X2 is O or S and where R1, R2, R3, R4 and Q are as defined in the claims. The compounds of the formula I, the N-oxides, tautomers, the prodrugs and the pharmaceutically acceptable salts thereof are inhibitors of phosphodiesterase type 10A. Thus, the invention also relates to the use of the compounds of the formula I, the N-oxides, tautomers, the prodrugs and the pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament and which thus are suitable for treating or controlling of medical disorders selected from neurological disorders and psychiatric disorders, for ameliorating the symptoms associated with such disorders and for reducing the risk of such disorders.A formula i and n-oxide compound, prodrug, tautomer and hydrate and their pharmacy acceptable salt:whereinq is o or s;x 1for n or ch; x 2for o or s; r 1for group y 1-cyc 1; r 2be selected from hydrogen, halogen, oh, c 1-c 4alkyl, tms, hydroxyl-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 4alkene oxygen base, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4fluoroalkyloxy, optionally by 1,2 or 3 methyl substituted c 3-c 7cycloalkyl, fluoro c 3-c 7cycloalkyl, c 3-c 7cycloalkyloxy, cn and nr x1r x2; r x1and r x2be independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkyl, hydroxyl-c 1-c 4alkyl and c 3-c 6cycloalkyl; r 3for group y 3-cyc 3; r 4for unsubstituted c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 3-c 6cycloalkyl, fluoro c 3-c 7cycloalkyl or with 1 or 2 radicals r 44c 1-c 4alkyl r 44be selected from c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4fluoroalkyloxy, cn, oh, nr x3r x4, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, 3 to 10 yuan of saturated c are in conjunction with monocycle or bicyclic heterocyclic radical, 3 to 10 yuan of saturated c in conjunction with monocycle or bicyclic heterocycle oxygen base, and in wherein said group, last four groups are not substituted, by partially or completely fluoro and/or be selected from oh, c with 1,2 or 4 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4alkoxyl group and c 1-c 4the group of fluoroalkyloxy, and wherein c has 1,2,3 or 4 in conjunction with heterocyclic radical and c in conjunction with heterocyclic oxy group and is selected from o, n, s, so and so 2heteroatoms or containing heteroatom group as ring members; wherein r x3and r x4be independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkyl, hydroxyl-c 1-c 4alkyl and c 3-c 6cycloalkyl, or nr x3r x4for saturated n is in conjunction with 3 to 7 yuan of nitrogen heterocyclics, it can have 1,2 or 3 in addition and be selected from o, n, s, so and so 2similar and different heteroatoms or containing heteroatom group as ring members and it can be selected from halogen, oh, c with 1,2,3,4,5 or 6 1-c 4alkyl and c 1-c 4the substituting group of alkoxyl group; y 1, y 3be independently from each other chemical bond, ch 2, o, o-ch 2, o-ch (ch 3), o-ch 2-c (o)-nh, c (o) o, c (o), nr y, nr y-ch 2, s (o) 2-nr y, c (o)-nr y, s, s (o), s (o) 2, c (o)-o-ch 2, c (o)-nr y-ch 2, 1,2-ethane two base, 1,2-ethene two base or 1,2-acetylene two base, wherein r ybe selected from hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, c 1-c 4oroalkane sulfonyl base; cyc 1, cyc 3be independently from each other phenyl, naphthyl, c 3-c 8cycloalkyl, 3 to 8 yuan of saturated or part unsaturated heteromonocyclic group groups, saturated or unsaturated 7 to the 10 yuan of assorted bicyclic radicals of part, 5 or 6 yuan of bicyclic heteroaryls and 8 to 10 yuan of bicyclic heteroaryls, the wherein said saturated or unsaturated assorted monocycle of part and assorted bicyclic radicals have 1,2,3 or 4 and are selected from o, s, so, so 2and the heteroatoms of n or containing heteroatom group as ring members, and wherein these 5 or 6 yuan of bicyclic heteroaryls and this 8 to 10 yuan of bicyclic heteroaryls have 1,2,3 or 4 heteroatoms being selected from o, s and n as ring members, wherein c 3-c 8cycloalkyl, the described saturated or unsaturated assorted monocycle of part and assorted bicyclic radicals is not substituted or with 1,2,3,4 or 5 radicals r c1or a group y'-r c2and 0,1,2,3 or 4 radicals r c1; wherein phenyl, naphthyl, described saturated or the unsaturated assorted monocycle of part and assorted bicyclic radicals and described monocycle and bicyclic heteroaromatic groups is not substituted or with 1,2,3,4 or 5 radicals r c3or a group y'-r c2and 0,1,2,3 or 4 radicals r c3; wherein r c1be selected from halogen, oh, cn, no 2, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl sulfenyl, hydroxyl-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxy-c 1-c 4alkoxyl group, cyano group-c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4fluoroalkyloxy, c 1-c 4alkyl sulphonyl, c (o) r a, z-c (o) or b, z-c (o) nr cr d, nr gso 2r h, s (o) 2nr cr dand z-nr er f, wherein r a, r hbe independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl and c 1-c 4fluoroalkyl, r b, r gbe independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4thiazolinyl and c 1-c 4fluoroalkyl, r c, r dbe independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4alkoxyl group and c 1-c 4fluoroalkyloxy, r e, r fbe independently from each other hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4fluoroalkyl, c 1-c 4alkoxyl group and c 1-c 4fluoroalkyloxy, z is covalent linkage or c 1-c 4-alkane two base, or adjacent carbons place combine two radicals r c1can be formed to condense 5 or 6 yuan of carbon ring groups or there is 1,2 or 3 heteroatoms being selected from o, s and n and condense 5 or 6 yuan of heterocyclic groups as ring members; or in two radicals r that same carbon at...
포스포디에스테라제 타입 10A의 신규 억제제 화합물본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, 변수 X1은 CH 또는 N이고, X2는 O 또는 S이고, R1, R2, R3, R4 및 Q는 청구범위에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 이에 따라 신경학적 장애들 및 정신병적 장애들로부터 선택되는 의학적 장애를 치료 또는 억제하고, 이러한 장애들과 관련된 증상을 완화시키고, 이러한 장애들의 위험을 감소시키기에 적합한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 호변이성체 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,Q는 O 또는 S이고;X1은 N 또는 CH이고;X2는 O 또는 S이고;R1은 모이어티(moiety) Y1-Cyc1이고;R2는 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시, CN 및 NRx1Rx2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 모이어티 Y3-Cyc3이고;R4는 치환되지 않은 C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 라디칼 R44를 갖는 C1-C4-알킬이고,R44는 C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알콕시, CN, OH, NRx3Rx4, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알콕시, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 3원 내지 10원의 포화된 C-결합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 라디칼의 마지막 4개 그룹은 치환되지 않거나, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고/되거나 OH, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2개 또는 4개의 라디칼을 갖고, C-결합된 헤테로사이클릴 및 C-결합된 헤테로사이클릴옥시는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고,Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, NRx3Rx4는 O, N, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고 할로겐, OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있는 포화된 N-결합된 3원 내지 7원의 질소 헤테로사이클이고;Y1 및 Y3은 서로 독립적으로 화학 결합, CH2, O, O-CH2, O-CH(CH3), O-CH2-C(O)-NH, C(O)O, C(O), NRy, NRy-CH2, S(O)2-NRy, C(O)-NRy, S, S(O), S(O)2, C(O)-O-CH2, C(O)-NRy-CH2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 및 1,2-에틴디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Cyc1 및 Cyc3은 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, C3-C8-사이클로알킬, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 포화 또는 부분 불포화 7원 내지 10원 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 갖고, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤트아릴 및 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖고, C3-C8-사이클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 갖고;여기서, 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3 또는 하나의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 갖고;여기서, RC1은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ra 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rb 및 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이거나; 또는인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나; 또는동일한 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC1은 산소 원자를 형성할 수 있고, 여기서, 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC4를 갖고;Y'는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, C(O), S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2이고, 여기서, Ry'은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;RC2는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;RC3은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, NRgSO2Rh, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖거나; 또는 인접 탄소 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC3은 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 카보사이클릭 라디칼 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 포화 또는 부분 불포화된 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC4를 갖고;RC4는 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, 벤질, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의한 바와 같거나; 또는 동일한 원자에서 결합된 2개의 라디칼 RC4는 산소 원자를 형성할 수 있다.