5-MEMBERED AND BICYCLIC HETEROCYCLIC AMIDES AS INHIBITORS OF ROCKThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds areselective ROCK inhibitors. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating cardiovascular, smooth muscle, oncologic, neuropathologic, autoimmune, fibrotic, and/or inflammatory disorders using the same.A compound of formula (i) or a stereoisomer, enantiomer, diastereomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:ring a is selected from a 5-membered heteroaryl group comprising carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from n, o and s, and a bicyclic heterocycle;r1selected from h and c1-4an alkyl group;r1ais c (o) r4(ii) a or r1and r1atogether with the nitrogen atom to which it is attached, form a ring of formula (ia);r2selected from h, c1-7alkyl radical, c2-7alkenyl radical, c2-7alkynyl, - (cr)10r10)nc3-10carbocyclic ring, and containing carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (a) (- (cr))10r10)n-4 to 15 membered heterocycle, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocycle and heterocycle are interrupted by 1 to 4r7substitution;r3independently at each occurrence selected from h, halogen, c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4alkylthio radical, c1-4haloalkyl, -ch2oh、-och2f、-ochf2、-ocf3、cn、-nh2、-nh(c1-4alkyl), -n (c)1-4alkyl radical)2、-co2h、-ch2co2h、-co2(c1-4alkyl), -co (c)1-4alkyl), -ch2nh2、-conh2、-conh(c1-4alkyl), -con (c)1-4alkyl radical)2、-och2co2h、-nhco(c1-4alkyl), -nhco2(c1-4alkyl), -nhso2(c1-4alkyl), -so2nh2、-c(＝nh)nh2carbocycle and heterocycle, wherein said alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, carbocycle and heterocycle are interrupted by 0 to 4r9substitution;r4is selected from- (cr)10r10)nc3-10carbocyclic ring, and containing carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (a) (- (cr))10r10)n-a 4 to 15 membered heterocyclic ring; wherein the carbocycle and heterocycle are interrupted by 1 to 4r7substitution;r5is h; or r2and r5together form ═ o; or r2and r5together with the carbon atom to which they are attached form a carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the carbocyclic and heterocyclic rings are interrupted by 1 to 4r7substitution;r6selected from h, c1-4alkyl, - (cr)10r10)nc3-10carbocyclic ring, and containing carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (a) (- (cr))10r10)n-4 to 15 membered heterocyclic ring, wherein said alkyl, alkenyl, carbocycle and heterocycle are interrupted by 1 to 4r7substitution; provided that r is2、r5and r6are not all h;r7independently at each occurrence selected from h, ═ o, no2halogen, c1-7alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, c1-4alkoxy, cn, oh, chf2、cf3、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co2(c1-4alkyl), - (ch)2)n-nr8r8、-nhcoh、-nhco(c1-4alkyl), -nhcocf3、-nhco2(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)2o(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)3o(c1-4alkyl), -nhco2(ch2)2oh、-nhco2(ch2)2nh2、-nhco2(ch2)2n(c1-4alkyl radical)2、-nhco2ch2co2h、-ch2nhco2(c1-4alkyl), -nhc (o) nr8r8、-nhso2(c1-4alkyl), -s (o)p(c1-4alkyl), -so2nh2、-so2nh(c1-4alkyl), -so2n(c1-4alkyl radical)2、-so2nh(ch2)2oh、-so2nh(ch2)2o(c1-4alkyl), - (ch)2)n-conr8r8、-o(ch2)n-carbocyclic ring, -o (ch)2)n-heterocycle, -nhco-carbocycle, -nhco-heterocycle, - (ch)2)n-carbocyclic ring, and containing carbon atoms and 1 to 4 carbon atoms selected from n, nr8o and s (o)pof a heteroatom of (c)2)n-heterocycles wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carbocycle and heterocycle are interrupted by 0 to 4r9substitution;r8independently at each occurrence selected from h, c1-6alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, - (ch)2)n-c(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c (o) carbocycle, - (ch)2)n-c (o) heterocycle, - (ch)2)n-c(o)nrara、-(ch2)n-nrac(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c(o)oc1-4alkyl, - (ch)2)n-c(o)c1-4alkyl, - (ch)2)n-c (o) o-carbocycle, - (ch)2)n-c (o) o-heterocycle, - (ch)2)n-so2alkyl, - (ch)2)nso2carbocyclic ring, - (ch)2)n-so2heterocyclic ring, - (ch)2)n-so2nrara、-(ch2)n-carbocyclic ringand- (ch)2)n-heterocycle, wherein said alkyl, carbocycle and heterocycle are interrupted by 0 to 4r9substitution;or, r8and r8together with the nitrogen atom to which they are attached form a group containing from 0 to 4r9a substituted 4 to 10 membered heterocyclic ring;r9independently at each occurrence, is selected from halogen, oh, ═ o, cn, no2、c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy, co (c)1-4alkyl), co2h、co2(c1-4alkyl), - (chr)10)nnrara、s(o)p(c1-4alkyl), - (chr)10)nconrara、-(chr10)nnraco(c1-4alkyl), - (chr)10)noconra(ch2)nco2ra、s(o)pc1-4alkyl, s (o)pnrara、-o(chr10)ncarbocycle, -o (chr)10)nheterocycle, -o (chr)10)nnraraand- (cr)10r10)n-4 to 10 membered heterocyclic ring, wherein said alkyl, alkoxy, carbocycle and heterocycle are interrupted by 0 to 4rbsubstitution;r10independently at each occurrence selected from h and c1-4an alkyl group;r11independently selected from h and c optionally substituted1-3alkyl groups: halogen, c1-4alkoxy, oh, cn, -co2h、-co2(c1-4alkyl), -co (c)1-4alkyl), -conh2、-conh(c1-4alkyl) and-con (c)1-4alkyl radical)2；r12and r13independently selected from h, oh, over 0 to 4rdsubstituted-oc1-3alkyl, through 0 to 4rdsubstituted c1-3an alkyl group;raindependently at each occurrence selected from h, c1-4alkyl, - (ch)2)noh、co(c1-4alkyl), cocf3、co2(c1-4alkyl), -conh2、-conh-c1-4alkylene-co2(...
ROCK의 억제제로서의 5-원 및 비시클릭 헤테로시클릭 아미드본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:[이미지] 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서고리 A는 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴, 및 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;R1은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;R1a는 C(O)R4이거나; 또는 R1 및 R1a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 화학식 (Ia)의 고리를 형성하고;[이미지]R2는 H, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, -(CR10R10)nC3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR10R10)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;R3은 각 경우에, H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;R4는 -(CR10R10)nC3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR10R10)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;R5는 H이거나; 또는 R2 및 R5는 함께 =O를 형성하거나; 또는 R2 및 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;R6은 H, C1-4 알킬, -(CR10R10)nC3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR10R10)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되며; 단 R2, R5, 및 R6이 모두 H인 것은 아니고;R7은 각 경우에, H, =O, NO2, 할로겐, C1-7 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;R8은 각 경우에, H, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1-4알킬, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;R9는 각 경우에, 할로겐, OH, =O, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 알킬), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4알킬, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;R10은 각 경우에, H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 할로겐, C1-4 알콕시, OH, CN, -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), 및 -CON(C1-4 알킬)2로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R12 및 R13은 H, OH, 0-4개의 Rd로 치환된 -OC1-3 알킬, 0-4개의 Rd로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;Ra는 각 경우에, H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;Rb는 각 경우에, =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-NH(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 0-2개의 Rd로 치환되고;Rc는 각 경우에, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;Rd는 각 경우에, =O, 할로겐, OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;n은 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된다.