Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitorsThis invention relates to heterocyclic compounds, which are pyrimidinone derivatives having human neutrophil elastase inhibitory properties, and their use in therapy.The compound of formula (i) or its pharmaceutically acceptable salt,whereina, b and d are ch or n independently；r1it is selected from:-hydrogen；-(c1-c6) alkyl；-nr7r8(c1-c6) alkyl-；-(c2-c4) thiazolinyl；-phenyl (c1-c6) alkyl-, wherein this benzyl ring is optionally by group nr15r16(c1-c6) alkyl-or by n+r15r16r17 (c1-c6) alkyl-replacement；--ch2(ch2)noh；--(ch2)nconr5r6；--(ch2)nso2nr5r6；-group-ch2-(ch2)nnr5so2r6；--(ch2)t-(c6h4)-so2(c1-c4) alkyl；--(ch2)rso2(c1-c4) alkyl, wherein should (c1-c4) alkyl is optionally by group-nr15r16or-n+r15r16r17replace；--so2-phenyl, wherein this benzyl ring is optionally by nr7r8(c1-c6) alkyl-replacement；with-group-(ch2)n-w, wherein w is 5-6-unit heteroaryl ring, and it is optionally by group-so2(c1-c4) alkyl replacement；n is 1,2 or 3；t is 0,1,2 or 3；r is 0,1,2,3 or 4；r5selected from hydrogen, (c1-c6) alkyl, nr16r15(c1-c6) alkyl-and n+r17r15r16(c1-c6) alkyl-；r6it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r7selected from hydrogen, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkyl-carbonyl-,-so2(c1-c4) alkyl and nr16r15(c1-c6) alkyl-；r8it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；or, r7and r8(c can be formed together with the nitrogen-atoms being connected with them5-c7) heterocyclylalkyl ring system, it is optionally by one individual or multiple (c1-c6) alkyl or oxo group replace；r16it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r15it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r17it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r3it is group cyano group or group-c (o)-xr4；x is selected from-o-,-(ch2)-and the divalent group of-nh-；r4it is selected from following group:-hydrogen；-(c1-c6) alkyl；-formula-[alk1] group of-z, wherein alk1it is (c1-c4) alkylidene group, and z is:(iii)-nr9r10, wherein r9and r10it is hydrogen, (c independently1-c6) alkyl or (c3-c6) cycloalkyl, wherein (c1-c6) alkyl or (c3-c6) group of naphthene base is optionally by 1-4 group r35replace, described group r35independently selected from (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxyl, hydroxyl, hydroxyl-(c1-c6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy；or r9and r10with they institute the nitrogen connected forms monocycle (c together5-c7) heterocycle, it can comprise another hetero atom selected from n, o and s, and it is optionally by 1-4 group r35replace, described group r35independently selected from: (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxyl, hydroxyl, hydroxyl- (c1-c6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy；or(iv)-n+r11r12r13, wherein r11、r12and r13it is (c independently of one another1-c6) alkyl or (c3-c6) cycloalkyl, wherein should (c1-c6) alkyl or (c3-c6) group of naphthene base is optionally by 1-4 group r36replace, described group r36independently selected from (c1- c6) alkyl, (c1-c6) alkoxyl, hydroxyl, hydroxyl-(c1-c6) alkyl, halogen, trifluoromethyl and trifluoromethoxy；or r11、r12 and r13in the nitrogen that is connected with them of any two together with form monocycle (c5-c7) heterocycle, it can comprise another and be selected from the hetero atom of n, o and s, and r11、r12and r13in another be (c1-c6) alkyl or optionally substituted (c3-c6) cycloalkyl, its in this monocycle (c5-c7) heterocycle, (c1-c6) alkyl or (c3-c6) group of naphthene base is optionally by 1-4 group r36replace, described group r36independently selected from (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxyl, hydroxyl, hydroxyl-(c1-c6) alkyl, halogen, trifluoromethyl and trifluoromethoxy；-formula-(ch2)q-[q]-(ch2)pthe group of z, wherein z is as defined above, and q is the integer of 0 or 1-3, and p is 0 or 1-3 integer, and q is selected from-o-, phenylene, (c5-c7) sub-heterocyclylalkyl, (c3-c6) cycloalkyl and the divalent group of pyridylidene, wherein this phenylene, (c5-c7) sub-heterocyclylalkyl, (c3-c6) cycloalkyl and pyridylidene be optionally by 1-4 group r37replace, described group r37independently selected from (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxyl, hydroxyl, hydroxyl-(c1-c6) alkyl, halogen, fluoroform base and trifluoromethoxy；r2it is selected from[or its isomer][or its isomer][or isomer of its c-connection][or isomer of its c-connection][or isomer of its c-connection]j is the integer of 0 or 1-4；y is the integer of 0 or 1-4；g is selected from-o-,-(so2)-、nr25, valence link, c2-c6-alkenylene, c2-c6-alkynylene, (c3-c6) cycloalkylidene, monocycle or dicyclo asia heterocyclylalkyl ,-[conr25]-and-[nr25co]-divalent linker；r24it is hydrogen or (c1-c6) alkyl, it is optionally selected from-or by one or more31、-so2r31、-co2r31、-conr31r32 with-so2nr31r32group replace；r25it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r22it is selected from: (c1-c6) alkyl, it is optionally by one or more group (c3-c6) cycloalkyl, phenyl, benzyl, cn ,- or26、-so2r26、-co2r26、-conr26r27or-so2nr26r27replace；(c3-c10) cycloalkyl, they are the most one or more group-or26、-so2r26、-co2r26、-conr26r27or-so2nr26r27replace；(c4-c7) heterocyclylalkyl, it is optionally by one individual or multiple group-or26、-so2r26、-co2r26、-conr26r27or-so2nr26r27replace；aryl, it is optionally taken by-oh generation；and heteroaryl, it is optionally replaced by-oh；r26and r27it is hydrogen or (c independently1-c6) alkyl；o...
인간 호중구 엘라스타제 억제제로서 테트라하이드로트리아졸로피리미딘 유도체본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리미디논 유도체인 헤테로시클릭 화합물, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지]여기서A, B 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이고;R1은 - 수소;- (C1-C6)알킬;- NR7R8(C1-C6)알킬-;- (C2-C4)알케닐;- 페닐(C1-C6)알킬-, 여기서 상기 페닐 고리는 NR15R16(C1-C6)알킬-기에 의해 또는 N+R15R16R17(C1-C6)알킬-에 의해 선택적으로 치환됨;- -CH2(CH2)nOH;- -(CH2)nCONR5R6;- -(CH2)nSO2NR5R6;- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6기;- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)알킬;- -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 -NR15R16기 또는 -N+R15R16R17에 의해 선택적으로 치환됨;- -SO2-페닐, 여기서 상기 페닐 고리는 NR7R8(C1-C6)알킬-에 의해 선택적으로 치환됨; 및- -(CH2)n-W기, 여기서 W는 -SO2(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-6-원 헤테로아릴 고리임로 이루어진 리스트에서 선택되며;n은 1, 2 또는 3이고;t는 0, 1, 2 또는 3이고;r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R5는 수소, (C1-C6)알킬, NR16R15(C1-C6)알킬- 및 N+R17R15R16(C1-C6)알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;R6은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R7은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐-, -SO2(C1-C4)알킬 및 NR16R15(C1-C6)알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;대안적으로, R7 및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, (C1-C6)알킬 또는 옥소기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며;R16은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R15는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R17은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R3은 시아노기 또는 -C(O)-XR4기이고;X는 -O-, -(CH2)- 또는 -NH-로부터 선택된 2가의 기이고;R4는- 수소;- (C1-C6)알킬;- 식 -[Alk1]-Z의 기, 여기서 Alk1은 (C1-C4)알킬렌 라디칼이고, Z는 (ⅲ) -NR9R10, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이거나(여기서 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 R9 및 R10은 이들이 연결된 질소와 함께, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환되고, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성함; 또는 (ⅳ) -N+R11R12R13, 여기서 R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이거나(여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 R11, R12 및 R13 중 임의의 두 개가 이들이 연결된 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성하고, R11, R12 및 R13 중 다른 나머지는 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬임(여기서 상기 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨);- 식 -(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z의 라디칼, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고, q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, Q는 -O-, 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 또는 피리디닐렌으로부터 선택된 2가의 기이며, 여기서 상기 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 및 피리디닐렌은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R37기에 의해 선택적으로 치환됨;으로 이루어진 리스트에서 선택된 기이며;R2는[이미지][이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고,j는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; y는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;G는 -O-, -(SO2)-, NR25, 결합(bond), C2-C6-알케닐렌, C2-C6-알키닐렌, (C3-C6)시클로알킬렌, 모노 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬렌, -[CONR25]- 및 -[NR25CO]-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 링커(linker)이고;R24는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고((C1-C6)알킬은 -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32또는 -SO2NR31R32로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨);R25는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R22는 (C1-C6)알킬((C1-C6)알킬은 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 벤질, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환됨); (C3-C10)시클로알킬(-OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27또는 -SO2NR26R27기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환됨); (C4-C7)헤테로시클로알킬(-OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27또는 -SO2NR26R27기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환됨);-OH로 선택적으로 치환된 아릴; 및 -OH로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;대안적으로, R22 및 R38은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, -OR28, 할로, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34, -SO2NR33R34, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 형성할 수 있으며;R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R38은 -H이거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 리스트에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체이고; 대안적으로 R38 및 R40은, 이들이 -(C1-C6)알킬일 때, 6-원 아릴 고리를 형성하도록 연결되며;R39는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 부분은 -CN, -C(=O), (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-(C1-C6)알킬, -OR28, 할로, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34, -SO2NR33R34, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;R40은 -CN, -(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NR24R25로 이루어진 군으로부터 선택되고,여기서 A, B 및 D 중 오직 두 개는 동시에 질소 원자일 수 있고;여기서 만일 하나 이상의 N+R11R12R13-또는 N+R15R16R17-기가 존재하면, 이들은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온과 4급 염을 형성하고;여기서 R5 내지 R38기, 및 n은, 만일 하나 이상의 기로 존재하는 경우, 동일 또는 다른 의미를 가질 수 있으며,R40이 -(C1-C6)알킬인 경우에, 그 때 두 개의 R38 치환체는 둘다 -(C1-C6)알킬이다.