Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulatorsCertain novel N-acylated spiropiperidine derivatives are ligands of the human melanocortin receptor(s) and, in particular, are selective ligands of the human melanocortin-4 receptor (MC-4R). They are therefore useful for the treatment, control, or prevention of diseases and disorders responsive to the modulation of MC-4R, such as obesity, diabetes, nicotine addiction,  alcoholism, sexual dysfunction, including erectile dysfunction and female sexual dysfunction.Structural formula i compound：or its pharmaceutically acceptable salt；whereina is containing at least one heteroatomic heteroaryl ring in nitrogen, oxygen and sulphur, wherein any carbon in a, nitrogen or sulphur are unsubstituted or are selected from r4in one to two substituent group；x and y connect together to form-c (r6)=c (r6)-, orone in x and y is c (r6)2it is selected from another：(1)c(r6)2,(2)n(r6),(3) c (o),(4) c=n (r6),(5) c=c (r6)2,(6) oxygen,(7) sulphur,(8) s (o), and(9)s(o)2,or one in x and y is nr9it is selected from another：(1)c(r6)2,(2) c (o),(3) c=n (r6),(4) c=c (r6)2,(5) s (o), and(6)s(o)2,or one in x and y be c (o) and another be selected from：(1)c(r6)2,(2)n(r6),(3) c=n (r6),(4) oxygen, and(5) sulphur；z independently selected from：(1) ch, and(2) n,precondition is the r when z is n1it is not -nr7r8；r1it is selected from：(1) hydrogen,(2)-(ch2)n-nr7r8,(3) amidino groups,(4)c1-4alkyl imino base (alkyliminoyl),(5)c1-10alkyl,(6)-(ch2)n-c3-7cycloalkyl,(7)-(ch2)nc2-7heterocyclylalkyl,(8)-(ch2)n- phenyl,(9)-(ch2)n- naphthyl,(10)-(ch2)n- heteroaryl,(11)-c(o)c1-6alkyl,(12)c(o)c3-8cycloalkyl,(13)c(o)c2-7heterocyclylalkyl,(14)-c (o) heteroaryl,(15)-c (o) phenyl, and(16)-c (o) naphthyl,wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or are independently selected from r3in one to three substituent group, and wherein alkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl are unsubstituted or are independently selected from r3with one in oxo to three substituent groups；r2it is selected from：(1) phenyl,(2) naphthyl, and(3) heteroaryl,wherein phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or are independently selected from r10in one to three substituent group；each r3independently selected from：(1)c1-6alkyl,(2)-(ch2)n- phenyl,(3)-(ch2)n- naphthyl,(4)-(ch2)n- heteroaryl,(5)-(ch2)nc2-7heterocyclylalkyl,(6)-(ch2)nc3-7cycloalkyl,(7) halogen,(8)or5,(9)-(ch2)nn(r5)2,(10)-(ch2)nc ≡ n,(11)-(ch2)nco2r5,(12)no2,(13)-(ch2)nnr5s(o)pr5(14)-(ch2)ns(o)pn(r5)2,(15)-(ch2)ns(o)pr5,(16)-(ch2)nnr5c(o)n(r5)2,(17)-(ch2)nc(o)n(r5)2,(18)-(ch2)nnr5c(o)r5,(19)-(ch2)nnr5co2r5,(20)-(ch2)nnr5c (o)-heteroaryl,(21)-(ch2)nc(o)nr5n(r5)2,(22)-(ch2)nc(o)nr5nr5c(o)r5,(23)o(ch2)nc(o)n(r5)2,(24)cf3,(25)ch2cf3,(26)ocf3, and(27)och2cf3,wherein phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or are independently selected from halogen, hydroxyl, c1-4alkyl, trifluoromethyl and c1-4one to three substituent substitution in alkoxy, and wherein alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, and (ch2) be unsubstituted or be independently selected from halogen, hydroxyl, oxo, c1-4alkyl, trifluoromethyl and c1-4one to three substituent substitution in alkoxy, or wherein when in same methylene (ch2) on group when the carbon atom that is connected to them of two substituents connect together to form cyclopropyl；each r4independently selected from：(1) hydrogen,(2)c1-8alkyl,(3)-(ch2)nc3-7cycloalkyl,(4) halogen,(5)or5,(6)-(ch2)nn(r5)2,(7)-(ch2)nc ≡ n,(8)cf3,(9)ch2cf3,(10)ocf3, and(11)och2cf3,wherein alkyl, cycloalkyl, and (ch2) be unsubstituted or be independently selected from halogen, hydroxyl, c1-4alkyl, trifluoromethyl and c1-4one to three substituent substitution in alkoxy, or when in same methylene (ch2) on group when the carbon atom that is connected to them of two substituents connect together to form cyclopropyl；each r5independently selected from：(1) hydrogen,(2)c1-8alkyl,(3)-(ch2)nc3-7cycloalkyl,(4)-(ch2)nc2-7heterocyclylalkyl,(5)-(ch2)n- phenyl,(6)-(ch2)n- naphthyl,(7)-(ch2)n- heteroaryl, and(8)-(ch2)nc3-7bicyclic alkyl,wherein alkyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, naphthyl, cycloalkyl, bicyclic alkyl and (ch2) be unsubstituted or be independently selected from halogen, c1-4alkyl, hydroxyl, and c1-4one to three substituent group in alkoxy, or two of which r5group forms optionally to contain together with the atom that they are connected to is selected from o, s and-nc1-4additional heteroatomic 4- to 8- unit monocycles or bicyclic system in alkyl；each r6independently selected from：(1) hydrogen,(2)c1-6alkyl,(3)-(ch2)nc3-7cycloalkyl,(4)-(ch2)nc2-7heterocyclylalkyl,(5)-(ch2)nphenyl,(6)-(ch2)nnaphthyl,(7)-(ch2)nheteroaryl,(8)-(ch2)nc(o)r5,(9)-(ch2)nc(o)or5,(10)-(ch2)nc(oh)r5,(11)-(ch2)nc(o)n(r5)2,(12)-(ch2)nc(o)n(r5)n(r5)c(o)r5,(13)-(ch2)n-or5,(14)-(ch2)n-oc(o)r5(15)-(ch2)n-o-(ch2)n-n(r5)2,(16)-(ch2)ncn,(17)-(ch2)nn(r5)2,(18)-(ch2)nn(r5)c(o)r5,(19)-(ch2)nn(c(o)r5)2,(20)-(ch2)nn(r5)c(o)or5,(21)-(ch2)nn(c(o)or5)2,(22)-(ch2)nn(r5)c(o)(ch2)nn(r5)2,(23)-(ch2)nn(r5)-s(o)-c1-8alkyl,(24)-(ch2)nn(r5)-s(o)2-c1-8alkyl,(25)-(ch2)n-s-r5,(26)-(ch2)n-s(o)-r5, and(27)-(ch2)n-s(o)2-r5,wherein phenyl, naphthyl, and heteroaryl are unsubstituted or are independently selected from r3in one to three substituent group, and wherein alkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl are unsubstituted or are independently selected from r3with one in oxo to three substituent groups, and wherein in r6in any mesomethylene carbon (ch2) be unsubstituted or be independently selected from halogen, ...
멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체본 발명은 사람 멜라노코르틴 수용체(들)의 리간드, 특히, 사람 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 리간드인 특정의 신규한 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 따라서, 이들은 비만, 당뇨, 니코틴 중독, 알콜 중독, 발기부전 및 여성 성기능 장애를 포함하는 성기능 장애와 같은 MC-4R의 조절에 반응하는 질환 및 질병의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 환이고, 여기서, A 중의 탄소, 질소 또는 황은 치환되지 않거나 R4로부터 선택되는 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되고; X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나, X 및 Y 중의 하나는 C(R6)2이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) C=C(R6)2 (6) 산소, (7) 황, (8) S(O) 및 (9) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, X 및 Y 중의 하나는 NR9이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6), (4) C=C(R6)2, (5) S(O) 및 (6) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, X 및 Y 중의 하나는 C(O)이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C=N(R6), (4) 산소 및 (5) 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, Z가 N이면, R1은 -NR7R8은 아니고; R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C2-7헤테로사이클로알킬, (8) -(CH2)n-페닐, (9) -(CH2)n-나프틸, (10) -(CH2)n-헤테로아릴, (11) -C(O)C1-6알킬, (12) C(O)C3-8사이클로알킬, (13) C(O)C2-7헤테로사이클로알킬, (14) -C(O)헤테로아릴, (15) -C(O)페닐 및 (16) -C(O)나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 각각의 R3은 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) 할로겐 (5) OR5, (6) -(CH2)nN(R5)2, (7) -(CH2)nC≡N, (8) CF3, (9) CH2CF3, (10) OCF3 및 (11) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며; 각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며; 각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (11) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (12) -(CH2)n-OR5, (13) -(CH2)n-OC(O)R5, (14) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (15) -(CH2)nCN, (16) -(CH2)nN(R5)2, (17) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (18) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (19) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (20) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (21) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (22) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (24) -(CH2)n-S-R5, (25) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (26) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6 중의 메틸렌 탄소(CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며; 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C3-7사이클로알킬, (4) C2-7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -OR5, (10) -OC(O)R5, (11) -O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며; 각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7 헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7 사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (16) -(CH2...