4-PHENYL SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE AND SEROTONINThe present invention relates to a method of treating disorders by administering a compound of the formulae IA-IF. These compounds are tetrahydroisoquinolines of the following structure: wherein R1-R8 for compounds of each of the formulae IA, IB, IC, ID, IE and IF are as described herein.A method of treating a disorder selected from the group of disorders consisting of cognition impairment, generalized anxiety disorder, acute stress disorder, social phobia, simple phobias, pre-menstrual dysphoric disorder, social anxiety disorder, major depressive disorder, eating disorders, obesity, anorexia nervosa, bulimia nervosa, binge eating disorder, substance abuse disorders, chemical dependencies, nicotine addiction, cocaine addiction, alcohol addiction, amphetamine addiction, Lesch-Nyhan syndrome, neurodegenerative diseases, late luteal phase syndrome, narcolepsy, psychiatric symptoms anger, rejection sensitivity, movement disorders, extrapyramidal syndrome, Tic disorder, restless leg syndrome, tardive dyskinesia, sleep related eating disorder, night eating syndrome, diabetic neuropathy, fibromyalgia syndrome, chronic fatigue syndrome, sexual dysfunction, premature ejaculation, and male impotence, wherein said method comprises:administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula IA-IF having the following structure:IA-IF wherein: the carbon atom designated * is in the R or S configuration; R1 is Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4-C7 cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence thereof from Ci-C3 alkyl, halogen, aryl, - CN, -OR9 and -NR9R10;R2 is H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl or Cj-C6 haloalkyl;R3 is H, halogen, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)nNR11R12, -CN, -C(O)R12, - C(O)NR11R12, CJ-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl, -O(phenyl) or -O(benzyl), wherein each of -O(phenyl) and - O(benzyl) is optionally substituted from 1 to 3 times with a substituent selected independently at each occurrence thereof from halogen, cyano, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 haloalkyl, or Ci-C4 alkoxy, or wherein R3 is a C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4-C7 cycloalkylalkyl group, then said group is optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected independently at each occurrence thereof from C1-C3 alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR9 and -NR9R10; provided that for compounds of formula IA, R3 is Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4-C7 cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected independently at each occurrence thereof from Ci-C3 alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR9 and -NR9R10; provided that for compounds of formula IB, R3 is -O(phenyl), -O(benzyl), - OC(O)R13 or -S(O)nR12, each of -Oφhenyl) and -O(benzyl) is optionally substituted from 1 to 3 times with a substituent selected independently at each occurrence thereof from halogen, cyano, Ci-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or C1-C4 alkoxy;R4 is H, halogen, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)NR11R12, -CN, -C(O)R12, - C(O)NR11R12, -NR11R12, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl, -O(phenyl) or -O(benzyl), wherein each of -O(phenyl) and - O(benzyl) is optionally substituted from 1 to 3 times with a substituent selected independently at each occurrence thereof from halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or C1-C4 alkoxy and wherein R4 is a C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4-C7 cycloalkylalkyl group, then said group is optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected independently at each occurrence thereof from C1-C3 alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR9 and -NR9R10; provided that for compounds of formula IC, R4 is Cj-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, or C4-C7 cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted; provided that for compounds of formula ID, R4 is -O(phenyl), -O(benzyl), - OC(O)R13, -NR11R12 or -S(O)nR12, each of -O(phenyl) and -O(benzyl) being optionally substituted;R5, R6 and R7 in compounds of each of the formulae IA, IB, IC, ID, IE and IF are each independently H, halogen, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -NR11R12, - C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4-C7 cycloalkylalkyl, wherein each of R5, R6 and R7 is a Ci -C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or C4- C7 cycloalkylalkyl group, then said group is optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected independently at each occurrence thereof from C1-C3 alkyl, halogen, aryl, -CN, -OR9 and -NR9R10, or R5 and R6 or R6 and R7 may be -O-C(R12)2- O-; provided that for compounds of formula IE at least one of R5 or R7 is fluoro, chloro, or methyl; or R5 and R6 are each independently -O-C(R12)2-O- in compounds of the formulae IE, but only where R7 is fluoro, chloro or methyl; or R7 and R6 can independently also be -O-C(R12)2-O- in compounds of the formulae IE, but only where R5 is fluoro, chloro or methyl;R8 is H, halogen, or OR11, provided that ...
4-페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린과, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이것의 용도본 발명은 화학식 IA-IF의 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 하기 화학식의 테트라히드로이소퀴놀린이다.  상기 식에서, 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF 각각의 화합물에 대한 R1-R8은 본 명세서에 기재된 바와 같다.인지 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 섭식 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 물질 남용 장애, 약물 의존성, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 암페타민 중독, 레쉬-니한 증후군, 신경퇴행성 질환, 후기 황체기 증후군, 기면 발작, 정신의학적 증상 분노, 거부 감응, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군, 지발성 운동 장애, 수면 관련 섭식 장애, 야간 식이 증후군, 당뇨병성 신경병증, 섬유 근육통 증후군, 만성 피로 증후군, 성기능 장애, 조루증 및 남성 발기 불능으로 구성되는 질환군에서 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 하기 구조를 갖는 화학식 IA-IF의 화합물, 또는 이것의 산화물, 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이것의 용매화물, 또는 이것의 전구약물을 치료 유효량으로 상기 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:  상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열(configuration)이고; R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 그 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되며; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)nNR11R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이며, 상기 -O(페닐) 및 -O(벤질)은 각각 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나, 또는 R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기인 경우, 상기 기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되며; 단, 화학식 IA의 화합물의 경우, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 그 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단, 화학식 IB의 화합물의 경우, R3은 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13 또는 -S(O)nR12이고, -O(페닐) 및 -O(벤질)은 각각 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며; R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)NR11R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이고, 상기 -O(페닐) 및 -O(벤질)은 각각 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되고, R4가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기인 경우, 상기 기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되며; 단, 화학식 IC의 화합물의 경우, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 그 각각은 임의로 치환되며; 단, 화학식 ID의 화합물의 경우, R4는 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13, -NR11R12 또는 -S(O)nR12이고, -O(페닐) 및 -O(벤질)은 각각 임의로 치환되며; 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF 각각의 화합물에서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 상기 R5, R6 및 R7이 각각이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기인 경우, 상기 기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R5 및 R6 또는 R6 및 R7은 -O-C(R12)2-O-일 수 있고; 단, 화학식 IE의 화합물의 경우, R5 또는 R7 중 적어도 하나는 플루오로, 클로로 또는 메틸이거나; 또는 화학식 IE의 화합물의 경우 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -O-C(R12)2-O-이며, 단, 이 경우 R7은 플루오로, 클로로 또는 메틸이거나; 또는 화학식 IE의 화합물의 경우 R7 및 R6은 독립적으로 -O-C(R12)2-O-일 수도 있으며, 단, 이 경우 R5는 플루오로, 클로로 또는 메틸이며; R8은 H, 할로겐 또는 OR11이고, 단, 화학식 IF의 화합물의 경우 R8은 할로겐이며; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이며, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하며; R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, R11이 C1-C4 알킬, 페닐 또는 벤질 기인 경우, 상기 기는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 그 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며; R12는 H, 아미노, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하고; 단, R9 및 R10 중 단 하나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하며; R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고; n은 0, 1 또는 2이고; 아릴은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 1∼3회 임의로 치환된 페닐이다.