DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULEDerivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.Compounds of Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or hydrated salts; or the polymorphic crystalline structures of these compounds; or their optical isomers, racemates, diastereomers or enantiomers.Whereinrepresents a single bond that links any carbon position of the aromatic (indole) ring;represents an optional single bond or an absent bond.Ri and R2 are independently selected from H, OH, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH3)CH2OH,CH(OH)CH3, Ci-Cs alkyl ,-ORi2 (ether), C2-C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -OCORi2 (ester), - OC(=0)ORi2.(carbonate), -OC(=0)NHRi2 (carbamate); C3-C8 aryl, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaralkyl, alkylcarbonyl.R3 and R4 are independently selected from H, OH, -ORi2 (ether), -OCORi2 (ester), -OCOCH3 (acetate), -OCOORi2 (carbonate), -OC(=0)NHRi2 (carbamate), -OP(0)(ORi2)(ORi2') (phosphate), OP(0)(NHRi2)(NHRi2') (phosphamide), O-SO3", or O-glycoside;R5 is selected from H, OH, NH2, NHOH, NHNH2, -ORi¾ -NHRi2, NHNHRi2, -NRi2Ri2',N(H)(Ri2)Ri3CO(Aa)p, (an amino acid or peptide, wherein Aa is an amino acid or a polypeptide, p represents 0 - 6);Rg is selected from H, OH, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2, CH(CH3)OH, CH2CH2OH,PrOH, BuOH, Ci~C8 alkyl ,-ORi2 (ether), C2~C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -OCORi2 (ester); C3~C8 aryl, heterocyclic, or carbocyclic.R7, R8 and R9 are independently selected from H, OH, CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2, CH2C(OH)(CH2OH)2, CH2C(OH)(CH3)(CH2OH), CH2C(OH)(CH(CH3)2)(CH2OH), CH2CH2OH, PrOH, BuOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH(OH)COOH, CH2CONH2, CH2CH2CONH2, CH2CH2CH2CH2NH2,CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, Ci~C8 alkyl, CH2Ar, CH2SH, CH2SRi2, CH2SSRi2, CH2SSAr,CH2CH2SCH3, -ORi2 (ether), C2~C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -OCORi2 (ester); C3~C8 aryl, heterocyclic, or carbocyclic.Rio is selected from H, NH2, OH, SH, N02, halogen, -NHOH, -N3 (azido); -CN (cyano); Ci~C8 alkyl, C2~C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl; C3~C8 aryl, heterocyclic, or carbocyclic; -ORi2 (ether), -OCORi2 (ester), -OCOCH3 (acetate), -OC(0)ORi2 (carbonate), -OC(0)CH(Ri2)NHAa (Aa is an amino acid group), -NRi2Ri2'(amine), -NRi2CORi2'(amine), -NRi2NRi2'NRi2" (amine) ; -OCONRi2Ri2'(carbamate); -NRi2(C=NH)NRi2'Ri2" (guanidinum); -NRi2CO(Aa)p, (an amino acid or peptide, wherein Aa is an amino acid or a polypeptide, p represents 0 - 6); -N(Ri2)CONRi2'Ri2" (urea); -OCSNHRi2(thiocarbamate); -SH (thiol); -SRi2 (sulfide); -S(0)Ri2 (sulfoxide); -S(02)Ri2 (sulfone); -S03, HS03i HS02, or a salt of HS03", S032" or -HS02" ( sulphite); -OS03"; -N(Ri2)SOORi2' (sulfonamide); H2S205 or a salt of S2052"( metabisulfite); P03SH3, P02S2H2, POS3H2, PS4H2 or a salt of P03S3", P02S23", POS33", PS43"( mono-, di-, tri-, and tetra-thiophosphate); (Ri20)2POSRi2' (thiophosphate ester); HS203 or a salt of S2032"( thiosulfate); HS204 or a salt of S2042" (dithiomte); (P(=S)(ORi2)(S)(OH) or a salt formed with a cation (phosphorodithioate); -N(Ri2)ORi2' (hydroxylamine derivative); Ri2C(=0)NOH or a salt formed with a cation (hydroxamic acid); (HOCH2S02", or its salts (formaldehyde sulfoxylate); -N(Ri2)CORi2' (amide); Ri2Ri2'Ri2"NP03H (trialkylphosphor-amidate or phosphoramidic acid); or ArAr'Ar"NP03H (triarylphosphonium); OP(0)(OMi)(OM2), OCH2OP(0)(OMi)(OM2), OS03Mi; O-glycoside (glucoside, galactoside, mannoside, glucuronoside, alloside, fructoside, etc), NH-glycoside, S-glycoside or CH2- glycoside; Mi and M2 are independently H, Na, K, Ca, Mg, NH4, NRi'R2'R3'; Ri',R2' andR3> are independently H, Ci~C8 alkyl; Ar, Ar', and Ar" are C3-C8 aryl or heteroaromatic group.Rii is H, Ci~C8 alkyl; C2~C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl; C3~C8 aryl, heteroaryl.Ri2 Ri2', and Ri2" are independently selected from H, Ci~C8 alkyl; C2~C8 alkenyl, alkynyl, heteroalkyl; C3~C8 aryl, heteroaryl, heterocyclic, or carbocyclic.X is S, O, NH, SO, S02, or CH2.m is 0 or 1; n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.L is a linker or a linker-cell-binding molecule (Q) covalently bound cluster, or a linker which has a functional group on the linker that enables linkage with a cell-binding agent (CBA). L is preferably a releasable linker, which has the formula of:— Ww— (Aa)r— Tt— ; or— Ww— (Aa)r— Tt— Q; or Q— Ww— (Aa)r— Tt— ; wherein W is a Stretcher unit; w is 0 or 1 ; Aa is an Amino Acid unit comprising independent amino acids; r is an integer ranging from 0 to 100. The Stretcher unit W may contain a self-immolative or a non-self-immolative component, peptidyl units, a hydrazone bond, a disulfide, an ester, an oxime, an amide, or a thioether bond. The self-immolative unit includes, aromatic compounds that are electronically similar to the para-aminobenzylcarbamoyl (PAB) groups, 2-aminoimidazol-5- methanol derivatives, heterocyclic PAB analogs, beta-glucuronide, and ortho or para- aminobenzylacetals. Preferably, the self-immolative linker component has one of the following structures:wherein the (*) atom is the point of attachment of additional spa...
아마니타 독소의 유도체 및 세포 결합 분자와의 그것의 결합화학식 1의 아마니타 독소의 유도체, 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, L, m, n 및 Q는 본원에서 정의된다. 유도체의 제조. 암, 자가 면역 질환 및 전염병의 표적 치료에서 유도체의 치료적 사용.화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 수화된 염; 또는 이들 화합물의 다형체 결정 구조; 또는 이들의 광학 이성질체, 라세미체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체.상기식에서, ----는 방향족 (인돌) 고리의 임의의 탄소 위치를 연결하는 단일 결합을 나타내고;는 임의의 단일 결합 또는 부재된 결합을 나타내고;R1 및 R2는 H, OH, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(OH)CH3, C1-C8 알킬, -OR12(에테르), C2-C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -OCOR12 (에스테르), -OC(=O) OR12-(카보네이트), -OC(=O)NHR12 (카바메이트); C3-C8 아릴, 헤테로고리, 탄소고리, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아랄킬, 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택되고;R3 및 R4는 H, OH, -OR12 (에테르), -OCOR12 (에스테르), -OCOCH3 (아세테이트), -OCOOR12 (카보네이트), -OC(=O)NHR12 (카바메이트), -OP(O)(OR12) (OR12') (포스페이트), OP(O)(NHR12)(NHR12')(포스파마이드), O-SO3- 또는 O-글리코시드 로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, OH, NH2, NHOH, NHNH2, -OR12, -NHR12, NHNHR12, -NR12R12', N(H)(R12)R13CO(Aa)p 로부터 선택되고(아미노산 또는 펩티드, 여기서 Aa는 아미노산 또는 폴리펩타이드이며, p는 0 내지 6을 나타냄);R6은 H, OH, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, PrOH, BuOH, C1~C8의 알킬, -OR12 (에테르), C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -OCOR12 (에스테르); C3~C8 아릴, 헤테로고리 또는 탄소고리 중에서 선택되고;R7, R8 및 R9 는 H, OH, CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2, CH2C(OH)(CH2OH)2, CH2C(OH)(CH3)(CH2OH), CH2C(OH)(CH(CH3)2)(CH2OH), CH2CH2OH, PrOH, BuOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH(OH)COOH, CH2CONH2, CH2CH2CONH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, C1~C8 알킬, CH2Ar, CH2SH, CH2SR12, CH2SSR12, CH2SSAr, CH2CH2SCH3, -OR12 (에테르), C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -OCOR12 (에스테르); C3~C8 아릴, 헤테로고리 또는 탄소고리 중에서 독립적으로 선택되고;R10 은 H, NH2, OH, SH, NO2, 할로겐, -NHOH, -N3 (아지도); -CN (시아노); C1~C8 알킬, C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬; C3~C8 아릴, 헤테로고리, 또는 탄소고리; -OR12 (에테르), -OCOR12 (에스테르), -OCOCH3 (아세테이트), -OC(O)OR12 (카보네이트), -OC(O)CH(R12)NHAa (Aa는 아미노산 기임), -NR12R12'(아민), -NR12COR12'(아민),-NR12NR12'NR12"(아민);-OCONR12R12'(카바메이트); -NR12(C=NH)NR12'R12" (구아니디눔); -NR12CO(Aa)p, (아미노산 또는 펩티드, 이때 Aa는 아미노산 또는 폴리펩티드이고, p는 0 내지 6을 나타냄); -N(R12)CONR12'R12" (유레아); -OCSNHR12 (티오카바메이트); -SH (티올); -SR12 (설파이드); -S(O)R12 (설폭시드); -S(O2)R12 (술폰); -SO3, HSO3, HSO2, 또는 HSO3-, SO32- 또는 -HSO2- (설파이트)의 염; -OSO3- ; -N(R12)SOOR12' (술폰아미드); H2S2O5 또는 S2O52-의 염(메타비설파이트); PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 PO3S3-, PO2S23-, POS33-, PS43-의 염(모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트); (R12O)2POSR12’(티오포스페이트 에스테르); HS2O3 또는 S2O32-의 염(티오설페이트); HS2O4 또는 S2O42-의 염 (디티오나이트); (P(=S)(OR12)(S)(OH) 또는 양이온으로 형성된 염 (포스포로디티오에이트); -N(R12)OR12’(하이드록실아민 유도체); R12C(=O)NOH 또는 양이온으로 형성된 염 (하이드록삼산); HOCH2SO2-, 또는 그것의 염(포름알데히드 설폭실레이트); -N(R12)COR12'(아미드); R12R12'R12"NPO3H (트리알킬포스포-라미데이트 또는 포스포라미드산); 또는 ArAr'Ar"NPO3H (트리아릴포스포늄); OP(O)(OM1)(OM2), OCH2OP(O)(OM1)(OM2), OSO3M1; O-글리코시드 (글루코시드, 갈락토시드, 만노시드, 글루쿠로노시드, 알로시드, 프룩토시드, 등), NH-글리코시드, S-글리코시드 또는 CH2-글리코시드 중에서 선택되고; M1 및 M2 는 독립적으로 H, Na, K, Ca, Mg, NH4, NR1'R2'R3'이고; R1', R2' 및 R3'은 독립적으로 H, C1~C8 알킬이고; Ar, Ar', 및 Ar"은 C3-C8 아릴 또는 헤테로방향족 기 이고;. R11은 H, C1~C8 알킬; C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬; C3~C8 아릴, 헤테로 아릴 이고;R12, R12' 및 R12"는 H, C1~C8 알킬; C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬; C3~C8 아릴, 헤테로 아릴, 헤테로고리 또는 탄소고리로부터 독립적으로 선택되고; X는 S, O, NH, SO, SO2 또는 CH2이고;m은 0 또는 1이고; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고;L은 링커 또는 링커-세포-결합 분자 (Q) 공유 결합된 클러스터, 또는 링커 상에 세포 결합제 (CBA)와의 결합을 가능하게하는 작용기를 갖는 링커이며, L은 바람직하게는 화학식: ―Ww―(Aa)r―Tt―; 또는 ―Ww―(Aa)r―Tt―Q; 또는 Q―Ww―(Aa)r―Tt―을 가지며, 이때 W는 스트레처 유닛 (Stretcher unit)이고; w는 0 또는 1이고; Aa는 독립적인 아미노산을 포함하는 아미노산 단위이며; r은 0 내지 100 범위의 정수이고, 상기 스트렛처 유닛 (W)은 자가 침식형 또는 비 자가 침식형 성분, 펩티딜 단위, 히드라존 결합, 디설파이드, 에스테르, 옥심, 아미드 또는 티오 에테르 결합을 함유할 수 있고, 자가 -침식 유닛은 파라-아미노벤질카바모일 (PAB) 기, 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체, 헤테로고리 PAB 유사체, 베타-글루쿠로니드 및 오르토 또는 파라-아미노벤질아세탈과 전자적으로 유사한 방향족 화합물을 포함하고, 바람직하게는, 자가-침식 링커 성분은 하기 구조 중 하나를 갖고;이때 (*) 원자는 추가의 스페이서 또는 방출형 링커 단위, 또는 세포 독성제 및/또는 결합 분자 (CBA)의 부착점이고; X1, Y1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NH, O 또는 S이고; Z1는 독립적으로 H, NH, O 또는 S 이고; v 는 0 또는 1이고; Q1 는 독립적으로 H, OH, C1~C6 알킬, (OCH2CH2)nF, Cl, Br, I, OR12, SR12, NR12R12', N=NR12, N=R12, NR12R12', NO2, SOR12R12', SO2R12, SO3R12, OSO3R12, PR12R12', POR12R12', PO2R12R12', OPO(OR12)(OR12'), 또는 OCH2PO(OR12(OR12')이고, 이때 R12 및 R12'는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R12 및 R12'는 H, C1~C8 알킬; C2~C8 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬; C3~C8 아릴, 헤테로고리, 탄소고리, 사이클로 알킬, 헤테로 사이클로 알킬, 헤테로 아랄킬, 알킬카보닐; 또는 약학 양이온성 염 중에서 독립적으로 선택되고;비-자가 침식 링커 성분은 하기 구조 중 하나이다:상기 (*) 원자는 추가의 스페이서 또는 방출형 링커, 세포 독성제 및/또는 결합 분자의 부착 지점이고, ; X1, Y1, Q1, R12, R12'는 상기 정의된 바와 같고; r은 0 내지 100이고; p 와 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 독립적으로 선택되고;스페이서 (T)는 탄소 원자 1 내지 10의 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, T는 폴리에틸렌 글리콜 (-CH2CH2O-) 스페이서일 수 있고; t는 0 또는 1∼100이고, T는 또한 아미드 결합 가수 분해시 고리화를 거칠 수 있으며, 이러한 아미드는 치환 및 비치환된 4- 아미노 부티르산 아미드, 적절하게 치환된 바이사이클 [2.2.1] 및 바이사이클로 [2.2.2] 고리 시스템 및 2- 아미노 페닐 프로피온산 아미드를 포함하고;Q는 세포 결합제/분자 (CBA), 또는 세포 결합제와 결합할 수 있는 작용기, 또는 세포 결합제에 부착된 링커와 결합할 수 있는 작용기이고, 작용기는 티올, 아민, 히드라진, 알콕시아미노, 다이설파이드 치환기, 말레이미도, 할로아세틸 기, 카르복시산, N- 히드록시 숙신이미드 에스테르, 케톤, 에스테르, 알데히드, 알키닐, 알케닐 또는 보호된 티올 또는 다이설파이드 기: SAc, SSR1 또는 SSAr로부터 선택된다. Ar은 방향족 기 또는 헤테로 방향족 기이고, Q는 다음 화학식들 중의 하나가 될 수 있다:상기 식에서, D는 H, -NO2, SO3-, CN 또는 F이고; Aa, r, p, q, m 및 n은 상기 기재되어 있고; w 및 w'는 독립적으로 0 또는 1이고, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 H, CH3, C2H5, C3H7, CH2OH, CH2CH2OH 이다.