ASK1 INHIBITING AGENTSProvided are compounds of Formula (I): including compounds of Formulas (II), (III) and (IV), wherein X, R1, R2, R3 and n are as defined herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for their use and production. These compounds can be useful, e.g., in the treatment of disorders responsive to the inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1).A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is CR4 or N; n is 1 or 2;R1 in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, halo, -CN, -C(0)Rla, -C(0)ORla, -C(0)N(Rla)2, -N(Rla)2, -N(Rla)C(0)Rla,-N(Rla)C(0)ORla, -N(Rla)C(0)N(Rla)2, -N(Rla)S(0)2Rla, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)N(Rla)2, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -S(0)N(Rla)2, and -S(0)2N(Rla)2, wherein said C1-6alkyl, C2-6alkenyl, and C2-6alkynyl are optionally substituted with one or more R10;Rla in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more R10;R10 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2,-N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a,-OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, and -S(O)2N(R10a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, and -S(O)2N(R10a)2;R10a in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl; R is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl are optionally and independently substituted with one or more R 20 ;R20 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, halo and -OR20a;R20a is H or Ci_4alkyl; R is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 30 ;R 30 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2,-N (R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a,-OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, and -S(O)2N(R30a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a,-OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, and -S(O)2N(R30a)2;R30a in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said carbocyclyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with with one or more substituents independently selected from Ci_4alkyl and halo;R4 is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(0)R4a, -C(0)OR4a, -C(0)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(0)R4a, -N(R4a)C(0)0R4a, -N(R4a)C(0)N(R4a)2, -N(R4a)S(0)2R4a, -OR4a, -OC(0)R4a, -0C(0)N(R4a)2, -SR4a, -S(0)R4a, -S(0)2R4a, -S(0)N(R4a)2, and -S(0)2N(R4a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, are optionally substituted with one or more R40;R40 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2,-N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a,-OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, and -S(O)2N(R40a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a,-OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, and -S(O)2N(R40a)2; andR40a in each occurrence is independently selected from H and Ci_4alkyl.
ASK1 억제제화학식 II, III 및 IV의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 사용 및 제조 방법이 제공된다. 이 화합물은, 예를 들어, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1)의 억제에 반응하는 장애의 치료에서 유용할 수 있다. [화학식 I] 식 중, X, R1, R2, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 I]식 중,X는 CR4 또는 N이고;n은 1 또는 2이고; R1은 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2, 및 -S(O)2N(R1a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고;R1a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 하나 이상의 R10으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R10은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R10a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;R2는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R20으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R20은 각각의 경우에 C1-6알킬, 할로 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고;R20a는 H 또는 C1-4알킬이고;R3은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R30으로 선택적으로 치환되고;R30은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R30a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각 C1-4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;R4는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)OR4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2, 및 -S(O)2N(R4a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R40으로 선택적으로 치환되고;R40은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, 및 -S(O)2N(R40a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, 및 -S(O)2N(R40a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R40a는 각각의 경우에 H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.