SUBSTITUTED POLYCYCLIC ARYL AND HETEROARYL PYRYMIDINONES USEFUL AS ANTICOAGULANTSThe invention relates to substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinone compounds useful as inhibitors of serine proteases of the coagulation cascade and compounds, compositions and methods for anticoagulant therapy for the treatment and prevention of a variety of thrombotic conditions including coronary artery and cerebrovascular diseases.A compound having the Formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein; B is the Formula:9 10 11 12 13 32 33 34 35 36R , R , R , R , R , R , R , R , R , and R are independently selected from the group consisting of hydrido, acetamido, haloacetamido, amidino, guanidino, alkylenedioxy, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxylalkyl, hydroxy, amino, alkoxyamino, nitro, lower alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, haloalkoxyalkyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, and cyano;9 10 11 12 13R , R , R , R , and R are optionally selected from the group9 10 11 consisting of heteroaryl and heterocyclyl with the proviso that R , R , R ,12 13 R , and R are substitutents for other than B; 16 19 32 33 34 35 36R , R , R , R , R , R , and R are independendy optionallyQ with the proviso that no more than one of R and R is Q at the sametime and that Q is Q ;B is optionally selected from the group consisting of hydrido, trialkylsilyl, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl, and C2-C8 haloalkyl, wherein each member of group B may be optionally substituted at any carbon up to and including 6 atoms from the point of32 33 attachment of B to A with one or more of the group consisting of R , R ,34 35 J 36 R , R , and R ; B is selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkyl and C4-33 heterocyclyl, wherein each ring carbon may be optionally substituted with R , a ring carbon other than the ring carbon at the point of attachment of B to A may be optionally substituted with oxo provided that no more than one ring carbon is substituted by oxo at the same time, ring carbons and nitrogens adjacent to the carbon at the point of attachment may be optionally substituted9 13 9 with R or R , a ring carbon or nitrogen adjacent to the R position and twoatoms from the point of attachment may be substituted with R , a ring carbonor nitrogen adjacent to the R position and two atoms from the point of12 attachment may be substituted with R , a ring carbon three atoms from the10 point of attachment and adjacent to the R position may be substituted withR , a ring carbon three atoms from the point of attachment and adjacent to12 33 the R position may be substituted with R , and a ring carbon four atoms11 33 from the point of attachment and adjacent to the R and R positions may be34 substituted with R ; A is selected from the group consisting of single covalent bond, (W7)rr-(CH(R1 )) and (CH(RI5))pa-(W7)rr wherein rr is an integer7 selected from 0 through 1, pa is an integer selected from 0 through 6, and W7 7 is selected from the group consisting of O, S, C(O), (R )NC(O), (R )NC(S),7 and N(R ) with the proviso that no more than one of the group consisting of rr and pa is 0 at the same time;7 R is selected from the group consisting of hydrido, hydroxy, and alkyl;15 R is selected from the group consisting of hydrido, hydroxy, halo, alkyl, and haloalkyl;Ψ is selected from the group consisting of NH and NOH;M is selected from the group consisting of N and R -C;R is selected from the group consisting of hydrido, alkyl, alkenyl, cyano, halo, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol, and alkylthio;R2 is Z°-Q;Z is selected from the group consisting of covalent single bond,41 42 41(CR R )α wherein q is an integer selected from 1 through 3, (CH(R ))σ- ft 42 W -(CH(R ))p wherein g and p are integers independently selected from 0 through 3 and W is selected from the group consisting of O, S, C(O), S(O),N(R41), and ON(R41), and (CH(R41))e-W22-(CH(R42))h wherein e and hare integers independently selected from 0 through 1 and W^ is selected from41 42 the group consisting of CR =CR , 1,2-cyclopropyl, 1,2-cyclobutyl, 1,2- cyclohexyl, 13-cyclohexyl, 1,2-cyclopentyl, 13-cyclopentyl, 2,3- morpholinyl, 2,4-morpholinyl, 2,6-morpholinyl, 3,4-morpholinyl, 3,5- morpholinyl, 1,2-piperazinyl, 13-piperazinyl, 23-piperazinyl, 2,6- piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3- pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3- tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl, and 3,4- tetrahydrofuranyl, with the proviso that Z is directly bonded to the pyrazinone πng;41 42R and R are independently selected from the group consisting of amidino, hydroxyamino, hydrido, hydroxy, amino, and alkyl; Q is selected from the group consisting of hydrido, with the proviso that Z is other than a covalent single bond, and the formula (II):1 2 1...
항응고제로서의 유용한 치환 폴리시클릭 아릴 및헤테로아릴 피리미디논본 발명은 응고 케스케이드의 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 치환 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 피리미디논 화합물과, 관상 동맥 질환 및 뇌혈관계 질환을 포함하는 다양한 혈전성 증상의 치료 및 예방을 위한 항응고 요법용 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:  (식 중, B 는 하기 화학식이고:  R9, R10, R11, R12, R13, R32, R33 , R34, R35 및 R36 은 히드리도, 아세트아미도, 할로아세트아미도, 아미디노, 구아니디노, 알킬렌디옥시, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시아미노, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 선택적으로는, R9, R10, R11, R12 및 R13 은 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, R9, R10, R11, R12 및 R13 은 B 이외의 치환체이고; 선택적으로는, R16, R19, R32, R33, R34, R35 및 R36 은 독립적으로 Qb 이고, 단, R16 및 R19 두 개가 동시에 Qb 가 아니고, Qb 는 Qbe 이고; 선택적으로는, B 는 히드리도, 트리알킬실릴, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬레닐, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C2-C8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고 (여기서, B 기의 각 원은 B 가 A 에 부착하는 점으로부터 포함되는 6 개 까지의 임의의 탄소가 R32, R33, R34, R35 및 R36 으로 구성된 군의 한 개 이상으로 임의 치환될 수 있다); B 는 C3-C12 시클로알킬 및 C4 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고 (여기서, 각 고리 탄소는 R33 으로 임의 치환될 수 있고, B 가 A 에 부착하는 점의 고리 탄소 이외의 고리 탄소는 옥소로 임의 치환될 수 있고, 단, 두 개 이상의 고리 탄소가 동시에 옥소로 치환되지 않으며, 부착점의 탄소에 인접한 고리 탄소 및 질소는 R9 또는 R13 으로 임의 치환될 수 있고, R9 위치에 인접하고 부착점으로부터 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R10 으로 임의 치환될 수 있고, R13 위치에 인접하고 부착점으로부터 두 원자 떨어진 고리 탄소 또는 질소는 R12 로 임의 치환될 수 있고, 부착점으로부터 세 원자 떨어지고 R10 위치에 인접한 고리 탄소는 R11 로 임의 치환될 수 있고, 부착점으로부터 세 원자 떨어지고 R12 위치에 인접한 고리 탄소는 R33 으로 임의 치환될 수 있고, 부착점으로부터 네 원자 떨어지고 R11 및 R 33 위치에 인접한 고리 탄소는 R34 로 임의 치환될 수 있다); A 는 단일 공유 결합, (W7)rr-(CH(R15))pa 및 (CH(R15 ))pa-(W7)rr 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, rr 은 0 내지 1 로부터 선택되는 정수이며, pa 는 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고, W7 은 O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S) 및 N(R7) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, rr 및 pa 로 구성되는 군에서 두 개가 동시에 0 이 아니다); R7 은 히드리도, 히드록시 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R15 는 히드리도, 히드록시, 할로, 알킬 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; ψ는 NH 및 NOH 로 구성된 군으로부터 선택되고; M 은 N 및 R1-C 로 구성된 군으로부터 선택되고; R1 은 히드리도, 알킬, 알케닐, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미디노, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시아미노, 티올 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고; R2 는 Z0-Q 이고; Z0 은 공유 단일 결합, (CR41R42)q (식 중, q 는 1 내지 3 으로부터 선택되는 정수이다), (CH(R41))g-W0-(CH(R42))p (식 중, g 및 p 는 0 내지 3 으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며, W0 는 O, S, C(O), S(O), N(R41) 및 ON(R41) 로 구성된 군으로부터 선택된다) 및 (CH(R41))e-W22-(CH(R42))h 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, e 및 h 는 0 내지 1 로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, W22 는 CR41=CR42 , 1,2-시클로프로필, 1,2-시클로부틸, 1,2-시클로헥실, 1,3-시클로헥실, 1,2-시클로펜틸, 1,3-시클로펜틸, 2,3-모르폴리닐, 2,4-모르폴리닐, 2,6-모르폴리닐, 3,4-모르폴리닐, 3,5-모르폴리닐, 1,2-피페라지닐, 1,3-피페라지닐, 2,3-피페라지닐, 2,6-피페라지닐, 1,2-피페리디닐, 1,3-피페리디닐, 2,3-피페리디닐, 2,4-피페리디닐, 2,6-피페리디닐, 3,4-피페리디닐, 1,2-피롤리디닐, 1,3-피롤리디닐, 2,3-피롤리디닐, 2,4-피롤리디닐, 2,5-피롤리디닐, 3,4-피롤리디닐, 2,3-테트라히드로푸라닐, 2,4-테트라히드로푸라닐, 2,5-테트라히드로푸라닐 및 3,4-테트라히드로푸라닐로 구성된 군으로부터 선택된다), 단, Z0 은 피라지논 고리에 직접 결합하고; R41 및 R42 는 아미디노, 히드록시아미노, 히드리도, 히드록시, 아미노 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Q 는 히드리도 (단, Z0 은 공유 단일 결합 이외의 것이다) 및 하기 화학식 Ⅱ 로 구성된 군으로부터 선택되고: [화학식 Ⅱ]  식 중, D1, D2, J1, J2 및 K1 는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 한 개 이하가 공유 결합이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 한 개 이하가 O 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 한 개 이하가 S 이고, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 두 개가 O 및 S 인 경우 D1, D2, J1, J2 및 K1 중 한 개는 공유 결합이어야 하며, D1, D2, J1, J2 및 K1 중 네 개 이하가 N 이고, 이때, R9, R10, R11, R12 및 R13 은 각각 탄소의 4 가 성질, 질소의 3 가 성질, 황의 2 가 성질 및 산소의 2 가 성질을 유지하도록 독립적으로 선택되고; K 는 (CR4aR4b)n 이고 (식 중, n 은 1 내지 2 로부터 선택되는 정수이다); R4a 및 R4b 는 할로, 히드리도, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; E0 는 K 가 (CR4aR4b)n 인 경우 E1 이고 (식 중, E1 은 공유 단일 결합, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2 및 S(O)2N(R7) 으로 구성된 군으로부터 선택된다); Y0 는 하기 화학식 Ⅳ 이고: [화학식 Ⅳ]  식 중, D5, D6, J5 및 J6 은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 한 개 이하가 공유 결합이고, K2 는 C 이고, D5, D6, J5 및 J6 중 한 개 이하가 O 이고, D5, D6, J5 및 J6 중 한 개 이하가 S 이고, D5, D6, J5 및 J6 중 두 개가 O 및 S 인 경우 D5, D6, J5 및 J6 중 한 개는 공유 결합이어야 하며, D5, D6, J5 및 J6 중 네 개 이하가 N 이고; R16, R17, R18 및 R19 는 히드리도, 아미디노, 구아니디노, 카르복시, 할로알킬티오, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 알콕시아미노, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알킬아미노, 할로알콕시알킬, 카르보알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Qb 는 NR20R21, 아미노알킬레닐, Qbe (여기서, Qbe 는 히드리도이다), N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) 및 C(NR25)NR23 R24 로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R20 및 R21 두 개가 동시에 히드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 아니고, R23 및 R24 두 개가 동시에 히드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 아니다); R20, R21, R23, R24, R25 및 R26 은 히드리도, 알킬, 히드록시, 아미노알킬레닐, 아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노 및 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Qs 는 단일 공유 결합, (CR37R38)b (식 중, b 는 1 내지 4 로부터 선택되는 정수이다) 및 (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, c 및 d 는 1 내지 3 으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며, W1 은 C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O) 2 및 N(R14) 로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, N 에 직접 결합한 경우 R14 는 할로 이외의 것으로부터 선택되고, (CR37R38)b 및 (CH(R14))c 는 E0 에 결합한다); R14 는 히드리도, 할로, 알킬 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R37 및 R38 은 히드리도, 알킬 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 선택적으로는, R38 은 아로일 및 헤테로아로일로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로는, Y0 은 Qb-Qss 이고 (식 중, Qss 는 (CH(R14 ))e-W2-(CH(R15))h 이다 (식 중, e 및 h 는 1 내지 2 로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, W2 는 CR4a=CR 4b 이고, 단, (CH(R14))e 는 E0 에 결합한다); 선택적으로는, Y0 은 Qb-Qssss 및 Qb-Qssssr 로 구성된 군으로부터 선택되고 (식 중, Qssss 는 (CH(R38))r-W5 이고, Qssssr 은...