Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitorsThe invention relates to sulfonamido-macrocycles according to the general Formula (I) and the salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising the sulfonamido-macrocycles and to a method of preparing the sulfonamido-macrocycles as well as the use thereof for manufacturing a pharmaceutical composition for the treatment of diseases of dysregulated vascular growth or of diseases which are accompanied with dysregulated vascular growth, wherein the compounds effectively interfere with angiopoietin and therefore influence Tie2 signalling. (I), wherein R, R, R, A, X, Y, Z and m have the meaning as given in the specification and the claims.The compound of a general formula i and solvate thereof, hydrate, n-oxide compound, isomer, diastereomer, enantiomer and salt:whereina is phenylene or c 6-inferior heteroaryl; z is preferably selected from o, s, nr 3and chr 3r 1, r 2and r 3identical or different, preferably be independently selected from respectively hydrogen and-c 1-c 10-alkyl, wherein-c 1-c 10-alkyl is not replace or replaced by the hydroxyl list or polysubstituted; r 4be preferably selected from hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano group ,-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkoxyl group ,-nh-c 1-c 6-alkyl ,-n (c 1-c 6-alkyl) 2,-(ch 2) p-cor 5,-(ch 2) p-nhcor 5,-(ch 2) p-nh-co-nr 5r 6,-(ch 2) p-nhs (o) 2r 5,-(ch 2) p-co-nr 5r 6with-o-(ch 2) p-cor 5x is key or methylene radical;y is preferably selected from: methylenedioxyphenyl, ethylenedioxy phenyl ,-phenylene-d-nh-cor 5,-phenylene-d-nh-conr 5r 6,-phenylene-d-nh-s (o) 2r 5,-phenylene-d-o-(ch 2) p-cor 5,-phenylene-d-o-(ch 2) p-r 7,-n-(r 5-g)-piperazine-n '-ylmethyl ,-n-(r 7-so 2-)-piperazine n '-ji ,-oxygen-c 6-c 18-aryl ,-oxygen-c 5-c 18-heteroaryl ,-oxygen-(ch 2) n-nh-cor 5,-oxygen-(ch 2) n-nh-conr 5r 6,-oxygen-(ch 2) n-nh-s (o) 2r 5,-nh-(ch 2) n-nh-cor 5,-nh-(ch 2) n-nh-conr 5r 6,-nh-(ch 2) n-nh-s (o) 2r 5with-phenylene-nh-e-conr 5r 6, wherein phenylene be unsubstituted or respectively independently by hydroxyl, halogen, nitro, cyano group, carboxyl, amino ,-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkoxyl group ,-nh-c 1-c 6-alkyl ,-n (c 1-c 6-alkyl) 2,-c 1-c 6-haloalkyl ,-c 1-c 6-halogenated alkoxy ,-c 1-c 6-alkylthio and/or-c 1-c 6-alkyl-carbonyl list replaces or is polysubstituted; and wherein-oxygen-c 6-c 18-aryl and-oxygen-c 5-c 18-heteroaryl be unsubstituted or respectively independently by hydroxyl, halogen, nitro, cyano group, carboxyl, amino ,-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkoxyl group, nh-c 1-c 6-alkyl, n (c 1-c 6-alkyl) 2,-c 1-c 6-haloalkyl, c 1-c 6-halogenated alkoxy, c 1-c 6-alkylthio, c 1-c 6-alkyl-carbonyl ,-nh-s (o) 2-r 5,-nh-cor 5,-nhconr 5r 6,-o-(ch 2) p-cor 5and/or-o-(ch 2) p-r 5single replacement or polysubstituted; d is key, methylene radical or ethylidene;e is-cr 8r 9-, r wherein 8and r 9identical or different, preferably be independently selected from hydrogen and methyl respectively; perhaps r 8and r 9form 3-to 10-unit methene chain together, wherein at the most two methylene radical randomly by o, s and/or nr 1replace; g is-s (o) 2-,-conh-or-c=o; r 5be preferably selected from hydrogen and be selected from-c 1-c 6-alkyl ,-c 2-c 6-thiazolinyl ,-c 2-c 6-alkynyl ,-c 3-c 8-cycloalkyl ,-(ch 2) p-c 6-c 11-aryl and-(ch 2) p-c 5-c 10the residue of-heteroaryl, wherein said residue be unsubstituted or respectively independently by hydroxyl, halogen, nitro, cyano group, carboxyl, amino ,-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-thiazolinyl ,-c 1-c 6-alkynyl ,-c 1-c 6-alkoxyl group ,-nh-c 1-c 6-alkyl ,-n (c 1-c 6-alkyl) 2,-c 1-c 6-haloalkyl ,-c 1-c 6-halogenated alkoxy ,-c 1-c 6-alkylthio ,-s (o)-c 1-c 6-alkyl ,-s (o) 2-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkyl-carbonyl, phenyl, phenoxy group and/or pyridyl list replace or are polysubstituted, wherein-and c 3-c 8the c atom of the c-skeleton of-cycloalkyl be do not interrupt or interrupted by nitrogen-atoms, sauerstoffatom, sulphur atom and/or one or more c=o part single or multiple, and/or wherein one or more two keys can be included in the described c-skeleton; perhaps r 5and r 6form 3-to 10-unit methene chain together, wherein at the most two methylene radical can by o, s and/or-nr 1replace; r 6for hydrogen or-c 1-c 10-alkyl, perhaps r 5and r 6form 3-to 10-unit methene chain together, wherein at the most two methylene radical can by o, s and/or-nr 1replace; r 7for-c 6-c 1the 1-aryl or-c 5-c 10-heteroaryl, wherein-c 6-c 11-aryl or-c 5-c 10-heteroaryl be unsubstituted or by hydroxyl, halogen, nitro, cyano group, carboxyl, amino ,-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkoxyl group ,-nh-c 1-c 6-alkyl ,-n (c 1-c 6-alkyl) 2,-c 1-c 6-haloalkyl ,-c 1-c 6-halogenated alkoxy ,-c 1-c 6-alkylthio ,-s (o)-c 1-c 6-alkyl ,-s (o) 2-c 1-c 6-alkyl ,-c 1-c 6-alkyl-carbonyl, phenyl, phenoxy group and/or pyridyl list replace or are polysubstituted; m is 3 to 6;n is 2 or 3;p is 0 to 2.
ＴＩＥ２ 억제제로서의 술폰아미도-매크로사이클본 발명은 화학식 I에 따른 술폰아미도-매크로사이클 및 그의 염에 관한 것이고, 술폰아미도-매크로사이클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 술폰아미도-매크로사이클의 제조 방법, 및 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이며, 상기 화합물은 안지오포이에틴을 유효하게 방해하고, 이에 따라 Tie2 시그날링에 영향을 미친다. <화학식 I>  (화학식 I에서, R1, R2, R4, A, X, Y, Z 및 m은 본 명세서 및 청구의 범위에 주어진 바와 같은 의미를 가짐).화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, N-산화물, 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염. <화학식 I> [이미지] 식 중, A는 페닐렌 또는 C6-헤테로아릴렌이고; Z는 O, S, NR3 및 CHR3를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 -C1-C10-알킬 (여기서, -C1-C10-알킬은 치환되지 않거나, 히드록시로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-NHCOR5, -(CH2)p-NH-CO-NR5R6, -(CH2)p-NHS(O)2R5, -(CH2)p-CO-NR5R6 및 -O-(CH2)p-COR5를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 결합 또는 메틸렌이고; Y는 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, -페닐렌-D-NH-COR5, -페닐렌-D-NH-CONR5R6, -페닐렌-D-NH-S(O)2R5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-R7, -N-(R5-G)-피페라진-N'-일메틸, -N-(R7-SO2-)-피페라진-N'-일, -옥시-C6-C18-아릴, -옥시-C5-C18-헤테로아릴, -옥시-(CH2)n-NH-COR5, -옥시-(CH2)n-NH-CONR5R6, -옥시-(CH2)n-NH-S(O)2R5, -NH-(CH2)n-NH-COR5, -NH-(CH2)n-NH-CONR5R6, -NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5 및 -페닐렌-NH-E-CONR5R6 (여기서, 페닐렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐알콕시, -C1-C6-알킬티오 및/또는 -C1-C6-알킬카르보닐로 단일 또는 다중 치환되고; -옥시-C6-C18-아릴 및 -옥시-C5-C18-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, NH-C1-C6-알킬, N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐, -NH-S(O)2-R5, -NH-COR5, -NHCONR5R6, -O-(CH2)p-COR5 및/또는 -O-(CH2)p-R5로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고; E는 -CR8R9- (여기서, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 메틸을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더 (tether)를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 임의로 대체됨)이고; G는 -SO2-, -CONH- 또는 -C=O이고; R5는 수소, 및 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C8-시클로알킬, -(CH2)p-C6-C11-아릴 및 -(CH2)p-C5-C10-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된 잔기 (여기서, 상기 잔기는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알케닐, -C1-C6-알키닐, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환되고; -C3-C8-시클로알킬의 C-백본의 C 원자는 개재되지 않거나, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및/또는 하나 이상의 C=O 잔기가 단일 또는 다중 개재되고/거나, 하나 이상의 이중 결합이 C-백본에 함유될 수 있음)를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 -NR1에 의해 대체될 수 있고; R6은 수소 또는 -C1-C1O-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 대체될 수 있고; R7은 -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴 (여기서, -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환됨)이고; m은 3 내지 6이고; n은 2 또는 3이고; p는 0 내지 2이다.