PD-1/PD-L1 INHIBITORSCompounds according to formula (I), methods of using said compounds singly or in combination with additional agents and compositions of said compounds for the treatment of cancer are disclosed.A compound of formula (VIII):wherein:each of X4 and X5 are independently N, CH or CZ3;each Z1 is independently is halo, -ORa, -N02, -CN, -NRaRb, -N3, -S02Ra, -Ci-6 alkyl, -Ci-6 haloalkyl, -C2-ealkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-Ci-6 alkyl, -O-C 1-6 haloalkyl, -C3 -8 cycloalkyl, or -Ci-6 alkyl-C3-8 cycloalkyl; andwherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, and cyano;each w is independently 0, 1 or 2;each Z3 is independently halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR¾2, -S02Ra, -S02NRaRb,-NRaS02Ra, -NRaC(0)Ra, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)NR1R2,-OC(0)NRaRb, -NRaS02NRaRb, -C(0)NRaS02NRaRb, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl,-O-Ci-6 alkyl, -C3-8 cycloalkyl, -Ci-6 alkylC3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, and RN; and wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, C3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, cyano, -NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -O-Cwcyanoalkyl, -C(0)NRaRb, NRaC(0)Ra,-NRaC(0)ORa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S02NRaRb, -NRaS02NRaRb, -C(0)NRaS02NRaRb and -C3-8 cycloalkyl; and further wherein the heteroaryl or heterocyclic group may be oxidized on a nitrogen atom to form an N-oxide or oxidized on a sulfur atom to form a sulfoxide or sulfone;RN is independently -Ci-6 alkylN^R2, -0-Ci-6 alkylN^R2, -Ci-e alkylOCi-e alkylNR^2, -NRaC -6 alkylN^R2, -Ci-6 alkylC(0) 1R2, -0-Ci-6 alkylC(0)NR1R2, -0-Ci-6 alkylC(0)OR1,-SCi-6 wherein: L1 is independently a bond, O, NRa, S, SO, or SO2;V is independently selected from a bond, Ci-6alkyl, C2-ealkenyl, and C2-ealkynyl;wherein each alkyl, alkenyl, or alkynyl is optionally independently substituted with ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3 -8 cycloalkyl; L2 is independently a bond, O, NRa, S, SO, or S02;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;wherein each cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, cyano, -Ci-6 alkyl, -Ci-6 haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6 alkynyl, -O-Ci-6 haloalkyl, NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0-Ci-6 alkylCN, -C(0)NRaRb,-NRaC(0)Ra, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)ORa, -C(0)N(Ra)ORb, -S02Ra,-S02NRaRb, -NRaS02Rb, -NRaS02NRaRb, -C(0)NRaS02NRaRb, C3-8cycloalkyl, and Ci-6alkylC3-8 cycloalkyl; andwherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl group is optionally independently substituted with -ORa, halo, cyano, -NRaRb or -C3-8 cycloalkyl;each t is independently 0, 1 or 2;RE and Rw are each independently -NR¾2, -Ci-6 alkylNR1R2, -O-Ci-e alkylN^R2,-C(0)NR1R2, -S02Ra, -(CH2)uS02NR1R2, -(CH2)uNRa-S02NRaRb, -S02NRa-Ci-6 alkylNR1R2, -NRaS02- Ci-6 alkylNR1R2, -(CH2)uC(0)NRaS02NRaRb, -(CH2)uN+R1R20-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO -(CH2)uP+0[NRaRb] [NRcRd], -(CH2)uNRcP(0)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(0)(ORc)(ORd),-(CH2)uOP(0)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(0)NRaRb)(ORa), or wherein:V2 is independently a bond, O, NRa, S, SO, S02, C(0)NRa, NRaC(0), SO2NR1, or NRaS02;L3 is independently a bond, O, NRa, S, SO, S02, C(0)NRa, NRaC(0), SO2NR1, or NRaS02; ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;T is independently H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(0)Re, or (CH2)qC(0)Re;p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;u is 0, 1, 2, 3, or 4;z is 0, 1, 2, or 3; andwherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl of RE or Rw is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of NRaRb, halo, cyano, oxo, ORa, -Ci-6 alkyl, -Ci-6 haloalkyl, -Ci-6 cyanoalkyl, -Ci-6 alkylNRaRb, -Ci-6 alkylOH, -C3-8 cycloalkyl, and -Ci-3 alkylC3-8Cycloalkyl; provided that at least one of V2, L3, ring B and T contains a nitrogen atom;each R1 is independently selected from H, -Ci-8 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Ci-6 alkylaryl, -Ci-6 alkylheteroaryl, -Ci-6 alkylheterocyclyl, -Ci-6alkylC(0)ORa, -C2-6 alkenylC(0)ORa, -S02Ra, -S02NRaRb, -C(0)NRaS02Ra, andCi-6 alkylC3-8Cycloalkyl;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from -ORa, -CN, halo, Ci-ealkyl, -Ci-6 alkylORa, -Ci-6 Cyanoalkyl, -Ci-e haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -C1-3 alkylCs-scycloalkyl, -C(0)Ra,-Ci-6 alkylC(0)Ra, -C(0)ORa, -Ci-6 alkylC(0)ORa, -NRaRb, -OC(0)NRaRb, NRaC(0)ORb, -Ci-6 alkylNRaRb, -C(0)NRaRb, -Ci-6 alkylC(0)NRaRb, -S02Ra, -Ci-6 alkylS02Ra, -S02NRaRb, -Ci-6 alkylS02NRaRb, -C(0)NRaS02Rb, -Ci-6 alkylC(0)NRaS02Rb, -NRaC(0)Rb, and-Ci-6alkylNRaC(0)Rb;each R2 is independently selected from H, -Ci-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Ci-6 alkylaryl, -Ci-6 alkylheteroaryl, -Ci-6 alkylheterocyclyl, -C2-6 alkyl-ORa, -Ci-6 alkylC(0)ORa, and -C2-6 alkenylC(0)ORa;wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, ...
PD-1/PD-L1 억제제화학식 (I)에 따른 화합물, 및 암의 치료를 위한, 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 상기 화합물의 조성물이 개시된다.화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체.여기서:각각의 X4 및 X5는 독립적으로 N, CH 또는 CZ3이고;각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬-C3-8 시클로알킬이고;여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 w는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 추가로 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 질소 원자 상에서 산화되어 N-옥시드를 형성하거나 또는 황 원자 상에서 산화되어 술폭시드 또는 술폰을 형성할 수 있고;RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬OC1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는 이고;여기서: L1은 독립적으로 결합, O, NRa, S, SO, 또는 SO2이고;V는 독립적으로 결합, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고;여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;L2는 독립적으로 결합, O, NRa, S, SO, 또는 SO2이고;고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 알킬CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, C3-8시클로알킬, 및 C1-6알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;RE 및 RW는 각각 독립적으로 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬OC1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, -(CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRa-SO2NRaRb, -SO2NRa-C1-6 알킬NR1R2, -NRaSO2-C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는이고;여기서:V2는 독립적으로 결합, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1, 또는 NRaSO2이고;L3은 독립적으로 결합, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1, 또는 NRaSO2이고;고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;T는 독립적으로 H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re, 또는 (CH2)qC(O)Re이고;p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;z는 0, 1, 2, 또는 3이고;여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 알킬OH, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;각각의 R1은 독립적으로 H, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra, 및 C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, -CN, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6 알킬SO2Ra, -SO2NRaRb, -C1-6 알킬SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;각각의 R2는 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, -CN, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6 알킬SO2Ra, -SO2NRaRb, -C1-6 알킬SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;또는 R1 및 R2는 조합되어 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6 알킬SO2Ra, -SO2NRaRb, 및 C1-6 알킬SO2NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;각각의 R3은 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;각각의 Ra는 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;각각의 Rb는 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테...