TRICYCLIC AND TETRACYCLIC SYSTEMS WITH ACTIVITY ON THE CENTRAL-NERVOUS AND VASCULAR SYSTEMSThis invention is related to chemistry and pharmacy and, in particular, to the production of novel molecular entities: tricyclic and tetracyclic derivatives of the benzodiazepine, pyridodiazepine, and pyrimidodiazepine type fused with 1,4-dihydropyridine derivatives, acting upon the Vascular and Central Nervous Systems.From derivatives containing a dihydropyridine ring reacting with compounds of the ortho-phenyldiamine, ortho-diaminopyridine, and ortho-diaminopyrimidine type, as well as some subsequent transformations thereof, tricyclic and tetracyclic derivatives of the I-XII general formula can be obtained, with a diazepine or diazepinone nucleus fused to a 1,4-dihydropyridine nucleus, wherein cycle A is a substituted or unsubstituted ring of benzene, pyridine or pyrimidine.Such molecular entities have a GABAergic and modulating action on calcium channels that can be used to treat cardiovascular, cerebrovascular, neurodegenerative, neuropsychiatric, and neurologic diseases. Tricyclic and tetracyclic systems acting upon the vascular and central nervous systems derived from diazepines with a 1,4-dihydropyridine ring fused to its structure, to be used as a drug in medicine, of a general formula  in its racemic modification and as each separately levorotatory and dextrorotatory enantiomer, wherein for compounds of the general formula I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI, and XII, R represents H, alkyl group (preferably straight or branched chain alkyl groups having up to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl pentyl, hexyl, heptyl, and octyl and all chain isomers thereof; as well as cyclic alkyl and alkyl-substituted compounds, preferably substituted with halogens; vinyl and vinyl-substituted compounds; and cycloalkyl chains, preferably the cyclohexyl group. R represents an aryl group (benzyl, naphtyl, and substituted naphtyl or antracyl). The aryl and aryl-substituted group, represent, preferably, unsubstituted phenyl or phenyl substituted by one and up to five substituents independently selected from -NO2, -NH2, - OH, F, Cl, Br, I, -CN -OCH3, -N(CH3)2), -CH3, -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, - NH(C=O)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH-OH. R represents heteroaryl, and heteroaryl substituted, wherein heteroaryl and heteroaryl substituted refer preferably to furfuryl, furfuryl substituted, pyrrolidyl, pyrrolidyl substituted, thiophenyl, thiophenyl substituted, pyridyl, (2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridyl), pyridyl substituted, quinoline (2-quinoline, 3-quinoline, and 4-quinoline), pyrazolyl. R represents an heteroaryl, preferably pyrrol, thiophen, and phenyl-substituted furan, wherein the phenyl group can be substituted in turn by one or more substituents selected from -CN, -C(C=O)-CH3, F, Cl, Br, NH2, NO2. For compounds of general formula I, II, and III, R1 represents H, straight or branched chain alkyl group, and alicyclics, preferably having 1 to 16 carbon atoms. For compounds of general formula I, II, and III, R1 also represents OR', wherein R' independently represents H or its Sodium (Na) and Potassium (K) salts; straight or branched chain alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, duodecyl, and all straight or branched chain position isomers thereof: -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3) wherein n is equal to 1 and less than 8, -(CH2)n-CN, wherein n is a number between 1 and 8. R' also represents lipid chains derived from mono or polyunsaturated fatty acids having up to 24 carbon atoms. R1 also represents -NHR', wherein R' independently represents H, straight or branched alkyl groups of carbonate chains having from 1 to 24 carbon atoms; -(CH2)nO-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3) wherein n is a number between 1 and 8, -(CH2)n-CN, wherein n=1-8; R' also represents lipid chains derived from mono and polyunsaturated fatty acids having up to 24 carbon atoms.R1 also represents -NHR'', wherein R'' independently represents -(CH2)n-NH2, wherein n is a number between 1 and 10, like for example (and preferably) -NH-(CH2)6-NH2, -NH-(CH2)8-NH21 R1 also represents chains of the -NH-(CH2)n-NH(C=O)-R3 type, wherein n is a number between 1 and 10 and R3 represents straight or branched alkyl groups; unsaturated alkylate remnants of the -(CH2)n-C=C-(CH2)n-CH3 type, preferably long chains having up to 18 carbon atoms. For example (and preferably) -NH-(CH2)6-NH(C=O)-C11H23,-NH-(CH2)6-NH(C=O)-C7H14-CH=CH-C8H17. For compounds of the general formula I, II and III, R1 also represents amino acid remnants of the -NH-CH(R4)-COOH type, wherein R4 is amino acid remnants, preferably from valine, phenylalanine, alanine, histidine, lysine, tryptophan, cysteine, leucine, tyrosine, isoleucine, proline, and methionine; R1 also represents small peptide chains having 2 and up to 12 amino acids, obtained by combining some of them, independently selected. R1 also represents -NH-OH; -NH-NH2; -NH-NH-(C=O)-NH2; -NH-NH-(C=S)-NH2. R1 also represents -NHR5, wherein R5 is a thiazole or thiazole-substituted ring, 4-phenylthiazole or 4- phenylthiazole substituted; R5 also represents a phenyl or a phenyl-substituted substituent. For compounds of general formula I, II, and III, R2 represents an alkyl or cycloalkyl group; alkyl groups can be straight or branched chained having 1 to 16 carbon atoms; - (CH2)n-NH2 groups, and -(CH2)n-OH groups, wherein n is 1 to 8. For compounds of general formula I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI, and XII, cycle A is a 6-membered aromatic ring fused to the diazepine ring and represents a benzene or benzene- substituted ring, conforming a benzodiazepine, fused in such a way that it implies a structure and all its position isomers and all possible tautomers. Benzene fused diazepine, represented as Ring A, is...
중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템본 발명은 화학 및 제약 분야, 특히 중추신경계 및 혈관계에 대한 효과를 갖는 신규 분자 물질, 즉, 1,4-디히드로피리딘 유도체와 융합된 벤조디아제핀, 피리도디아제핀 및 피리미도디아제핀 형의 트리시클릭 및 테트라시클릭 유도체의 제조에 관한 것이다. 디히드로피리딘 고리를 함유하는 유도체를 사용하여, 이를 오르토-페닐렌디아민, 오르토-디아미노피리딘 및 오르토-디아미노피리미딘 형의 화합물과 반응시키고, 그 후에 일부 변형을 거쳐, 1,4-디히드로피리딘 핵에 융합된 디아제핀 또는 디아제피논 핵을 함유하는, 화학식 I 내지 XII의 트리시클릭 및 테트라시클릭 유도체를 수득하며, 화학식에서 A 고리는 치환 또는 비치환된 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘 고리이다. 이러한 분자 물질은 GABA성 및 칼슘 채널에서의 조절 작용을 가지므로, 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.의약에서 약물로서 사용하기 위한, 1,4-디히드로피리딘 고리가 융합되어 있는 디아제핀으로부터 유도된 것인, 라세미 변형체 및 분리된 각각의 좌선성 또는 우선성 거울상이성질체로서의, 하기 화학식으로 표시되는 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 H, 알킬 기 (바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸, 및 그의 모든 쇄 이성질체); 및 시클릭 알킬 및 치환된, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 알킬; 비닐 및 치환된 비닐; 및 시클로알킬 쇄, 바람직하게는 시클로헥실 기를 나타내고;R은 아릴 기 (벤질, 나프틸, 및 치환된 나프틸 또는 안트라실)를 나타내며, 아릴 및 치환된 아릴 기는 바람직하게는 비치환된 페닐, 또는 -NO2, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=O)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 이하의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고;R은 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 바람직하게는 푸르푸릴, 치환된 푸르푸릴, 피롤리딜, 치환된 피롤리딜, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 치환된 피리딜, 퀴놀린 (2-퀴놀린, 3-퀴놀린 및 4-퀴놀린) 및 피라졸릴이고;R은 헤테로아릴, 바람직하게는 피롤, 티오펜 및 페닐-치환된 푸란 (여기서, 페닐 기는 다시 -CN, -C(C=O)-CH3, F, Cl, Br, NH2및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)을 나타내며, 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R1은 H, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 및 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 지환족 기를 나타내고;화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R1은 또한 OR'을 나타내며, 여기서 R'은 독립적으로 H 또는 그의 나트륨 (Na) 및 칼륨 (K) 염; 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 듀오데실, 및 그의 모든 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체; -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3 (여기서, n은 1 내지 8 미만임), 및 -(CH2)n-CN (여기서, n은 1 내지 8의 수임)을 나타내고;R'은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타내고;R1은 또한 -NHR''을 나타내며, 여기서 R"은 독립적으로 H, 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 카르보네이트 쇄의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3 (여기서, n은 1 내지 8의 수임), -(CH2)n-CN (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타내며; R"은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타내고;R1은 또한 -NHR"'을 나타내고, 여기서 R"'이 독립적으로 -(CH2)n-NH2 (여기서, n은 1 내지 10의 수임)를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH2)6-NH2,-NH-(CH2)8-NH2를 나타내고;R1은 또한 NH-(CH2)n-NH(C=O)-R3형의 쇄를 나타내며, 여기서 n은 1 내지 10의 수이고, R3은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH2)n-C=C-(CH2)n-CH3 형, 바람직하게는 18개 이하의 탄소 원자를 갖는 장쇄의 불포화 알킬레이트 잔기를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH2)6-NH(C=O)-C11H23, -NH-(CH2)6-NH(C=O)-C7H14-CH=CH-C8H17을 나타내고;화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R1은 또한 -NH-CH(R4)-COOH 형의 아미노산 잔기를 나타내며, 여기서 R4는 아미노산 잔기, 바람직하게는 발린, 페닐알라닌, 알라닌, 히스티딘, 리신, 트립토판, 시스테인, 류신, 티로신, 이소류신, 프롤린 및 메티오닌으로부터의 아미노산 잔기를 나타내고; R1은 또한 그들로부터 독립적으로 선택된 일부 아미노산을 조합하여 수득된 2 내지 12개 이하의 아미노산을 갖는 작은 펩티드 쇄를 나타내고;R1은 또한 -NH-OH; -NH-NH2; -NH-NH-(C=O)-NH2; 및 -NH-NH-(C=S)-NH2를 나타내고;R1은 또한 -NHR5를 나타내며, 여기서 R5는 티아졸 또는 치환된 티아졸 고리, 4-페닐티아졸 또는 치환된 4-페닐티아졸을 나타내고; R5는 또한 페닐 또는 치환된 페닐 치환기를 나타내고;화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R2는 알킬 또는 시클로알킬 기 (알킬 기는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있음); -(CH2)n-NH2 기 및 (CH2)n-OH 기 (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타내고;화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 디아제핀 고리에 융합된 6원 방향족 고리로서, 융합되어 벤조디아제핀을 형성하는 벤젠 또는 치환된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 구조 및 그의 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미하고;고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠은 다시 OH, COOH, CH3, NO2, NH2, CHO (포르밀 기), 할로겐 및 그들의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 카르복실산 유도체 -C(C=O)-R6으로 치환될 수 있으며, 여기서 R6은 O-알킬, -O-아릴, NH2, -NH-알킬, -NH-아릴을 나타내고;고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-C(C=O,S)-N(R7)2 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R7은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-(C=O,S)-OR7 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R7은 H, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 피리딘 및 치환된 피리딘, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 피리딘 고리를 나타내며, 피리딘 고리는 디아제핀 고리에 융합될 수 있으며, 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미하고;화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 치환 또는 비치환된 피리미딘 고리를 나타내며, 여기서 피리미딘의 질소 원자 중의 하나 또는 둘 다는 독립적으로 선택된 H, CH3, OH, SH, NH2 및 그들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 피리미딘의 탄소 원자는 H 또는 CH3뿐만 아니라 OH, SH, NH2, -C=O, -C=S 및 -C=NH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이는 구조 및 모든 호변이성질체 형태, 및 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 하고;사이클 A가 치환된 피리미딘 고리인, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 그러한 피리미딘 고리는 또한 사이클의 탄소 위치에서 R8 치환기 (여기서, R8은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임), 및 바람직하게는 비치환된 페닐 기, 또는 -NO2, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=O)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2 및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 이하의 치환기에 의해 치환된 페닐 기에 의해 치환될 수 있으며; 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 한다.