METHODS OF TREATING LIVER DISEASESThe invention provides tricyclic compounds and their use in treating liver disorders, such as non-alcoholic steatohepatitis and related disorders (e.g., fibrosis). The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.A method of treating or substantially preventing a fatty liver disease or liver fibrosis comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of compound represented by:D2 is a 5-7 membered partially unsaturated heterocyclic or carbocyclic ring; X2 is selected from the group consisting of: +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*,+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)- C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(0)-C(RD5RD6)-*, +- C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* and +- C(RD1RD2)-C(0)-W4-*; wherein the + and * indicate the attachment points of X2 as indicated in Formula IV;W1 is selected from the group consisting of O, S or N(RN1);W2 is selected from the group consisting of O or N(RN2);W3 is selected from the group consisting of O or N(RN3);W4 is selected from the group consisting of O or N(RN4);RB1 is selected from the group consisting of H, F, OH, CN, or Ci_3alkyl; wherein Ci-3alkyl and Ci-2alkoxy are optionally substituted by a group selected from OH, Ci-2alkoxy, CN or one or more fluorine atoms;RA1 is selected, independently for each occurrence, from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen, Ci-4alkyl or wherein Ci-4alkyl, ormay be optionally substituted by one or more fluorines;n is 0, 1, or 2;RA2 is selected from the group consisting of hydrogen, R'RJN-, heterocyclyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(NRa)-; wherein said heterocyclyl may optionally be substituted by one or more substituents selected from Rs and wherein if said heterocyclyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by one or more groups Rh; orRA2 is selected from the group consisting of: Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkoxy, C3-6alkenyloxy, C3_6alkynyloxy, C3_6cycloalkoxy, Ci_6alkyl-S(0)w- (wherein w is 0, 1 or 2), Ci_6alkyl-N(Ra)-, Ci_6alkyl-N(Ra)-carbonyl-, Ci_6alkylcarbonyl-N(Ra)-, Ci-6alkyl-N(Ra)-carbonyl-N(Ra)-, Ci-6alkyl-N(Ra)-S02-, Ci-6alkyl-S02-N(Ra)-, Ci.6alkoxycarbonyl-N(Ra)-, Ci_6alkylcarbonyl-N(Ra)-Ci_6alkyl-, Ci_6alkyl-N(Ra)-carbonyl-Ci_ 6alkyl-, Ci_6alkoxyCi_6alkyl-; wherein Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_6cycloalkyl, Ci_ 6alkoxy, C3_6alkenyloxy, C3_6alkynyloxy, C3_6cycloalkoxy, Ci_6alkyl-S(0)w-, Ci_6alkyl-N(Ra)-, Ci_6alkyl-N(Ra)-carbonyl-, Ci_6alkylcarbonyl-N(Ra)-, Ci_6alkyl-N(Ra)-carbonyl-N(Ra)-, Ci_ 6alkyl-N(Ra)-S02-, Ci_6alkyl-S02-N(Ra)-, Ci_6alkoxycarbonyl-N(Ra)-, Ci_6alkylcarbonyl- N(Ra)Ci_6alkyl-, Ci-6alkyl-N(Ra)-carbonyl-Ci_6alkyl-, Ci-6alkoxy-Ci-6alkyl may optionally be substituted by RP, phenyl, phenoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl-(NRa)-, heterocyclyl, heterocyclyloxy or heterocyclyl-N(Ra)-; and wherein said heteroaryl or phenyl may optionally be substituted with one or more substituents selected from R ; and wherein said heterocyclyl may optionally be substituted by one or more substituents selected from Rs; and wherein if said heterocyclyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by one or more groups Rh;RD1 and Rm are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, hydroxyl, wherein the may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a group selected from cyano or hydroxyl;RD3 and RD4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, hydroxyl, cyano, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a group selected from cyano, hydroxyl or N(RaRb);RD5 and RD6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, hydroxyl, cyano, wherein the may optionally be substituted by a substituent or substituents selected from the group consisting of: one or more fluorine atoms,cyano, hydroxyl or N(RaRb); R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, wherein the may optionally be substituted by one or more fluorine atoms;RC2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, Ci_ 2alkyl or wherein the and C1-2alkoxy may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a group selected from cyano, hydroxyl or N(RaRb);RN1 is selected from the group consisting of hydrogen or C1-2alkyl;RN2 is selected from the group consisting of hydrogen or C1-2alkyl;RN3 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci_3alkyl or wherein the Ci_3alkyl and may optionally be substituted by a substituent or substituents selected from the group consisting of: one or more fluorines, cyano, hydroxyl or N(RaRb);RN4 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci_3alkyl or wherein the Ci_3alkyl and may optionally be substituted by a substituent or substituents selected from the group consisting of: one or more fluorines, cyano, hydroxyl or N(RaRb);Ra and Rb are independently selected, for each occurrence, from the group consisting of hydrogen and may optionally be substituted by one or more substituents...
간 질환의 치료 방법본 발명은 트리시클릭 화합물, 및 간 장애, 예컨대 비알콜성 지방간염 및 관련 장애 (예를 들어, 섬유증)를 치료하는데 있어서의 그의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대한 활성을 갖는 것으로 여겨진다.지방간 질환 또는 간 섬유증의 치료 또는 실질적인 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 간 섬유증을 치료하거나 또는 실질적으로 예방하는 방법.<화학식 IV> 상기 식에서,D2는 5-7원 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리이고;X2는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 + 및 *는 화학식 IV에서 나타낸 바와 같이 X2의 부착점을 나타내고;W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택되고;W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택되고;RB1은 H, F, OH, CN, C1-2알콕시 또는 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 OH, C1-2알콕시, CN 또는 1개 이상의 플루오린 원자로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되고;RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고; n은 0, 1, 또는 2이고;RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나; RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RD5 및 RD6은 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;RC2는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클...