BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APOB-100 SECRETION INHIBITORSThe invention relates to therapeutic benzamide compounds of formula (I) wherein A represents N or CH; X is selected from the following groups: (i) -C1-6 alkylene-, optionally containing one or two double bonds and optionally substituted by one or more hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 acyl or C1-6 acyloxy groups, (ii) oxo, sulfonyl, thioxo, (iii) -C1-6 alkylenecarbonyl-, -C1-6 alkylenesulfonyl-, -C1-6 alkylenethioxo-, (iv) -C2-6 alkyleneoxy-, -C2-6 alkylenethio-, -C2-6 alkylene(N-H or N-C1-6 alkyl)amino-, (v) -C1-6 alkylenecarboxy-, -C1-6 alkylenethioamido-, -C1-6 alkylene(N-H or N-C1-6 alkyl)carboxamido-, and (vi) -C2-6 alkyleneoxycarbonyl-, -C2-6 alkylenethiocarbonyl-, -C2-6 alkylene(N-H or N-C1-6 alkyl)aminocarbonyl-; Z represents a direct link or -C1-6 alkylene-, optionally containing one double bond and optionally substituted by one or more hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 acyl or C1-6 acyloxy groups; R1 is selected from the following groups: (i) hydrogen, C1-3 perfluoroalkyl, (ii) C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl and fused benz derivatives thereof, C7-10 polycycloalkyl, C4-8 cycloalkenyl, C7-10 polycycloalkenyl, (iii) a heterocyclyl selected from the group consisting of monocyclic radicals and fused polycylic radicals, and (iv) where either X is C1-6 alkylene and Z is a direct link, or Z is C1-6 alkylene, R1 additionally may represent a halogen, cyano, nitro or C1-6 acyl group, wherein, when R1 contains one or more rings, said rings may each independently bear 0 to 4 substituents. Y represents a direct or oxy link, -C1-6 alkylene-, -oxyC1-6 alkylene- or a heterocyclyl consisting of monocyclic radicals. R2 represents phenyl, C3-8 cycloalkyl, or a heterocyclyl consisting of monocyclic radicals, and where each R2 is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, C1-3 perfluoroalkyl, C1-4 perfluoroalkoxy, hydroxycarbonyl, C1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C1-4 alkylaminosulfonyl; R3 represents hydrogen or one or more groups independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-3 perfluoroalkyl or C1-3 perfluoroalkoxy; or a physiologically acceptable salt, solvate or derivative thereof, pharmaceutical compositions, to processes for their preparation and their use in the treatment of conditions mediated by ApoB-100 regulation.A compound of formula (I) whereinA represents N or CH;X is selected from the following groups:(i) -C^alkylene-, optionally containing one or two double bonds and optionally substituted by one or more hydroxy, C^ alkyl, C^ alkoxy, C,.6acyl or C^acyloxy groups, (ii) oxo, sulfonyl, thioxo,(ii -C^alkylenecarbonyl-.-C^alkylenesulfonyl-.-C^alkylenethioxo-, (iv)-C2^alkyleneoxy-, -C^alkylenethio-, -C2^alkylene(N-H or N-C,.6alkyl)amino-, (v) -C^alkylenecarboxy-, -C^alkylenethioamido-, -C1^alkylene(N-H or N-C,.6alkyl)carboxamido-, and (vi)-C2^alkyleneoxycarbonyl-, -C^alkylenethiocarbonyl-, -C2^ alkylene(N-H or N-C^alky aminocarbonyl-;Z represents a direct link or -C,^ alkylene-, optionally containing one double bond and optionally substituted by one or more hydroxy, C^ alkyl, C,.6 alkoxy, C^ acyl or C,^ acyloxy groups ;R1 is selected from the following groups:(i) hydrogen, C^perfluoroalkyl,(ii) C6.10 aryl, C3.8cycloalkyl and fused benz derivatives thereof, C7.10polycycloalkyl, C4.8cycloalkenyl, C7.10polycycloalkenyl, (iii) a heterocyclyl selected from the group consisting of monocyclic radicals and fused polycyclic radicals, wherein said radicals contain a total of from 5-14 ring atoms, wherein said radicals contain a total of from 1-4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and wherein individual rings of said radicals may be independently saturated, partially unsaturated, or aromatic, and (iv) where either X is C^alkylene and Z is a direct link, or Z is C^alkylene, R1 additionally may represent a halogen, cyano, nitro or C1-3acyl group,wherein, when R1 contains one or more rings, said rings may each independently bear 0 to 4 substituents independently selected from(i) halogen, hydroxy, cyano, nitro, formyl, C^alkylsulfonylamino, (ii) C^alkyl, C3.8cycloalkyl, C1.3perfuoroalkyl,(iii) C^alkoxy, methylenedioxy, C1.3perfuoroalkoxy, C^alkylthio,(iv) amino, C^alkylamino, di-C^alkylamino,(v) phenyl, phenoxy, phenylthio, halophenylthio, benzyl, benzyloxy,(vi) hydroxycarbonyl, C^alkoxycarbonyl, (vii) aminocarbonyl, C^alkylaminocarbonyl, di-C^alkylaminocarbonyl, di-C^ salkylaminocarbonylC^alkoxy, C^perfluoroalkylaminocarbonyl,(viii) C^acyl, C^acyloxy, C^acyloxyC^alkyl, C^acylamino, and(ix) an aromatic heterocyclyl consisting of monocyclic radicals, wherein said radicals contain 5-6 ring atoms, wherein said radicals contain a total of from 1-4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and where each of the said heterocyclyl groups is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C^alkyl, C^alkoxy, C1.3perfuoroalkyl and C^perfuoroalkoxy;Y represents a direct or oxy link, -C^alkylene-, -oxyC^alkylene- or a heterocyclyl consisting of monocyclic radicals, wherein said radicals contain 5 ring atoms, and wherein said radicals contain a total of from 1-4 ring __ ~ heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur and wherein the ring may be independently saturated, partially unsaturated, or aromatic; R2 represents phenyl, C3.8cycloalkyl, or a heterocyclyl consisting of monocyclic radicals, wherein said radicals contain a total of from 5-6 ring atoms, wherein said radicals contain a total of from 1-4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring may be independently saturated, partially unsaturated, or aromatic, and where each R2 is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C,.4alkyl, C alkoxy, C3.8cycloalkyl, C^perfuoroalkyl, C1.3perfuoroalkoxy, hydroxycarbonyl, C^alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C^alkylaminosulfonyl;R3 represents hydrogen or one or more groups independently selected from halogen, C^alkyl, C^alkoxy, C,.3 perfluoroalkyl or C^ perfluoroalkoxy; or a physiologically acceptable salt, solvate or derivative thereof.
벤즈아미드 유도체들 및 그들의 ＡＰＯＢ-100 분비억제제로서의 용도본 발명은 화학식 (I)의 치료용 벤즈아미드 화합물들 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 및 제약 조성물, 이들의 제조 방법 및 ApoB-100 조절에 의해 매개되는 상태들의 치료 용도에 관한 것이다. 상기 화학식 (I)에 있어서, A는 N 또는 CH를 나타내고; X는 하기 군들로부터 선택되고; (i) 임의적으로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실 또는 C1-6 아실옥시 기들로 치환된 -C1-6-알킬렌-, (ii) 옥소, 술포닐, 티옥소, (iii) -C1-6알킬렌카르보닐-, -C1-6알킬렌술포닐-, -C1-6알킬렌티옥소-, (iv) -C2-6알킬렌옥시-,-C2-6알킬렌티오-,-C2-6알킬렌(N-H 또는 N-C1-6 알킬) 아미노-, (v) -C1-6알킬렌카르복시-, -C1-6알킬렌티오아미도-, -C1-6알킬렌(N-H 또는 N-C1-6알킬) 카르복스아미도-, 및 (vi) -C2-6알킬렌옥시카르보닐-, -C2-6알킬렌티오카르보닐-, -C2-6 알킬렌(N-H 또는 N-C1-6알킬) 아미노카르보닐-; Z는 직접 연결(직접 연결) 또는 임의적으로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실 또는 C1-6 아실옥시 기들로 치환된 -C1-6알킬렌-, R1은 하기 기들로부터 선택되고; (i) 수소, C1-3퍼플루오로알킬, (ii) C6-10 아릴, C3-8시클로알킬 및 그의 융합된(fused) 벤즈 유도체들, C7-10폴리시클로알킬, C4-8시클로알케닐, C7-10폴리시클로알케닐, (iii) 도합 5-14 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들 및 융합된 다중고리 기들로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴, (iv) X가 C1-6알킬렌이고 Z가 직접 연결이거나, 또는 Z가 C1-6알킬렌인 경우에는, R1은 추가적으로 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-6아실기를 나타낼 수 있는데, 여기서 R1이 하나 이상의 고리를 포함하는 경우에는 이 고리들이 각각 독립적으로 하기에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다: (i) 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 포르밀, C1-6알킬술포닐아미노, (ii) C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-3퍼플루오로알킬, (iii) C1-6알콕시, 메틸렌디옥시, C1-3퍼플루오로알콕시, C1-6알킬티오, (iv) 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, (v) 페닐, 페녹시, 페닐티오, 할로페닐티오, 벤질, 벤질옥시, (vi) 히드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, (vii) 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디-C1-6알킬아미노카르보닐, 디-C1-6알킬아미노카르보닐C1-6알콕시, C1-3퍼플루오로알킬아미노카르보닐, (viii) C1-6아실, C1-6아실옥시, C1-6아실옥시C1-6알킬, C1-6 아실아미노, 및 (ix) 도합 5-6 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하는 단일고리 기들로 구성되는 방향족 헤테로시클릴(여기서 상기 헤테로시클릴 기들 각각은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3퍼플루오로알킬 및 C1-3퍼플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들로 임의적으로 치환된다), Y는 직접 연결 또는 옥시 연결, -C1-6알킬렌-,-옥시C1-6알킬렌- 또는 5 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들로 구성되는 헤테로시클릴을 나타내고, R2는 페닐, C3-8시클로알킬, 또는 도합 5-6 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들로 구성되는 헤테로시클릴을 나타내고(여기서 각각의 R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C 1-3퍼플루오로알킬, C1-3퍼플루오로알콕시, 히드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, C1-4알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들로 임의적으로 치환된다), R3은 수소, 또는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3퍼플루오로알킬 또는 C1-3퍼플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들을 나타낸다. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체: <화학식 I>  상기 식에서, A는 N 또는 CH를 나타내고; X는 하기 군들로부터 선택되고; (i) 임의적으로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실 또는 C1-6 아실옥시 기들로 치환된 -C1-6-알킬렌-, (ii) 옥소, 술포닐, 티옥소, (iii) -C1-6알킬렌카르보닐-, -C1-6알킬렌술포닐-, -C1-6알킬렌티옥소-, (iv) -C2-6알킬렌옥시-, -C2-6알킬렌티오-, -C2-6알킬렌(N-H 또는 N-C1-6 알킬)아미노-, (v) -C1-6알킬렌카르복시-, -C1-6알킬렌티오아미도-, -C1-6알킬렌(N-H 또는 N-C1-6알킬)카르복스아미도-, 및 (vi) -C2-6알킬렌옥시카르보닐-, -C2-6알킬렌티오카르보닐-, -C2-6 알킬렌(N-H 또는 N-C1-6알킬)아미노카르보닐-; Z는 직접 연결(direct link) 또는 임의적으로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실 또는 C1-6 아실옥시 기들로 치환된 -C1-6알킬렌-이고, R1은 하기 기들로부터 선택되고; (i) 수소, C1-3퍼플루오로알킬, (ii) C6-10 아릴, C3-8시클로알킬 및 그의 융합된(fused) 벤즈 유도체들, C7-10폴리시클로알킬, C4-8시클로알케닐, C7-10폴리시클로알케닐, (iii) 도합 5-14 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들 및 융합된 다중고리 기들로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴, (iv) X가 C1-6알킬렌이고 Z가 직접 연결이거나, 또는 Z가 C1-6알킬렌인 경우에는, R1은 추가적으로 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-6아실기를 나타낼 수 있는데, 여기서 R1이 하나 이상의 고리를 포함하는 경우에는 이 고리들이 각각 독립적으로 하기에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다: (i) 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 포르밀, C1-6알킬술포닐아미노, (ii) C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-3퍼플루오로알킬, (iii) C1-6알콕시, 메틸렌디옥시, C1-3퍼플루오로알콕시, C1-6알킬티오, (iv) 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, (v) 페닐, 페녹시, 페닐티오, 할로페닐티오, 벤질, 벤질옥시, (vi) 히드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, (vii) 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디-C1-6알킬아미노카르보닐, 디-C1-6알킬아미노카르보닐C1-6알콕시, C1-3퍼플루오로알킬아미노카르보닐, (viii) C1-6아실, C1-6아실옥시, C1-6아실옥시C1-6알킬, C1-6 아실아미노, 및 (ix) 도합 5-6 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하는 단일고리 기들로 구성되는 방향족 헤테로시클릴(여기서 상기 헤테로시클릴 기들 각각은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3퍼플루오로알킬 및 C1-3퍼플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들로 임의적으로 치환된다), Y는 직접 연결 또는 옥시 연결, -C1-6알킬렌-, -옥시C1-6알킬렌- 또는 5 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들로 구성되는 헤테로시클릴을 나타내고, R2는 페닐, C3-8시클로알킬, 또는 도합 5-6 개의 고리 원자들을 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자들을 고리 중에 도합 1-4 개 포함하고, 그리고 각 고리들은 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 단일고리 기들로 구성되는 헤테로시클릴을 나타내고(여기서 각각의 R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C 1-3퍼플루오로알킬, C1-3퍼플루오로알콕시, 히드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, C1-4알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들로 임의적으로 치환된다), R3은 수소, 또는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3퍼플루오로알킬 또는 C1-3퍼플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기들을 나타낸다. 