MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORSCompounds are provided that are useful as immunomodulators. The compounds have the following Formula (I) or (II) including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, m and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds,are also disclosed.A compound of formula (i) or formula (ii):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:r is selected from the group consisting of: h. halogen, cn, c1-3haloalkyl, c1-3alkyl and c1-3an alkoxy group;r1selected from the group consisting of: halogen, c5-8cycloalkyl radical, c6-10aryl and thienyl, wherein, c6-10aryl and thienyl are optionally substituted with 1 to 5r1asubstituted by a substituent;each r is1aindependently selected from the group consisting of: halogen, -cn, -rc、-co2ra、-conrarb、-c(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrbc(o)ra、-nrbc(o)2rc、-nra-c(o)nrarb、-nrarb、-ora、-o-x1-ora、-o-x1-co2ra、-o-x1-conrarb、-x1-ora、-x1-nrarb、-x1-co2ra、-x1-conrarb、-sf5and-s (o)2nrarbwherein each x is1is c1-4an alkylene group; each raand rbindependently selected from hydrogen, c1-8alkyl and c1-8haloalkyl, or when attached to the same nitrogen atom, may combine with the nitrogen atom to form a five-or six-membered ring having from 0 to 2 additional heteroatoms selected from n, o or s as ring members, wherein the five-or six-membered ring is optionally oxo; each r iscindependently selected from the group consisting of: c1-8alkyl radical, c2-8alkenyl radical, c2-8alkynyl and c1-8a haloalkyl group; and optionally when 2r1awhen the substituents are located on adjacent atoms, they combine to forma fused five-, six-or seven-membered carbocyclic or heterocyclic ring, which carbocyclic or heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, oxo, c1-8haloalkyl and c1-8alkyl is substituted by a substituent; orr1is composed ofwhereinr1b、r1c、r1dand r1eeach of which is independently selected from the group consisting of: h. halogen, cf3、cn、c1-4alkyl and-o-c1-4alkyl radical, wherein, c1-4alkyl and-o-c1-4alkyl is further optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy or ethoxy;l is a linking group selected from the group consisting of:wherein each subscript q is independently 1,2,3 or 4, and l is further optionally substituted by one or two members selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, c1-3alkyl, -o-c1-3alkyl radical, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3haloalkyl and-co2h；z is selected from the group consisting of: azadidinyl (azetidinyl), pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, guanidino, quinuclidine, and 8-azabicyclo [3.2.1]octane, each of which is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from: halogen, hydroxy, c1-3alkyl, -nh2、-nhc1-3alkyl, -n (c)1-3alkyl radical)2、-o-c1-3alkyl radical, c1-3hydroxyalkyl radical, c1-3haloalkyl and-co2substituted with a group of h groups;orz is selected from the group consisting of: -co2rz1and-nrz1rz2(ii) a wherein r isz1selected from the group consisting of: h. c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl and c1-8a hydroxyalkyl group; and rz2selected from: -c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl, c1-8alkyl-cooh, c1-8alkyl-oh, c1-8alkyl-conh2、c1-8alkyl-so2nh2、c1-8alkyl-po3h2、c1-8alkyl-c (o) nhoh, -c (o) -c1-8alkyl-oh, -c (o) -c1-8alkyl-cooh, c3-10cycloalkyl, -c3-10cycloalkyl-cooh, -c3-10cycloalkyl-oh, c4-8heterocyclyl radical, -c4-8heterocyclyl-cooh, -c4-8heterocyclyl-oh, -c1-8alkyl-c4-8heterocyclyl radical, -c1-8alkyl-c3-10cycloalkyl radical, c5-10heteroaryl and-c1-8alkyl-c5-10a heteroaryl group;each r is2a、r2band r2cindependently selected from the group consisting of: h. halogen, -cn, -rd、-co2re、-conrerf、-oc(o)nrerf、-nrfc(o)re、-nrfc(o)2rd、-nre-c(o)nrerf、-nrerf、-ore、-x2-ore、-x2-nrerf、-x2-co2re、-sf5and-s (o)2nrerfwherein each x is2is c1-4an alkylene group; each reand rfindependently selected from: hydrogen, c1-8alkyl and c1-8haloalkyl, or when attached to the same nitrogen atom, may combine with the nitrogen atom to form a five-or six-membered ring having from 0 to 2 additional heteroatoms selected from n, o and s as ring members, and optionally substituted by oxo; each r isdindependently selected from the group consisting of: c1-8alkyl radical, c2-8alkenyl and c1-8a haloalkyl group;r3selected from the group consisting of: -nrgrhand c4-12heterocyclic group, wherein c4-12heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 6r3asubstituted;each r is3aindependently selected from the group consisting of: halogen, -cn, -ri、-co2rj、-conrjrk、-conhc1-6alkyl-oh, -c (o) rj、-oc(o)nrjrk、-nrjc(o)rk、-nrjc(o)2rk、-conhoh、-po3h2、-nrj-x3-c(o)2rk、-nrjc(o)nrjrk、-nrjrk、-orj、-s(o)2nrjrk、-o-x3-orj、-o-x3-nrjrk、-o-x3-co2rj、-o-x3-conrjrk、-x3-orj、-x3-nrjrk、-x3-co2rj、-x3-conrjrk、-x3-conhso2rjand sf5(ii) a wherein x3is c1-6alkylene and optionally further oh, so2nh2、conh2、c(o)nhoh、po3h2、coo-c1-8alkyl or co2h, wherein each r isjand rkindependently selected from: hydrogen, optionally substituted by 1 to 2 groups selected from oh, so2nh2、conh2、c(o)nhoh、po3h2、b(oh)2、coo-c1-8alkyl or co2c substituted by h1-8alkyl, and optionally substituted by 1 to 2 groups selected from oh, so2nh2、conh2、c(o)nhoh、po3h2、coo-c1-8alkyl or co2c substituted by h1-8haloalkyl, or r when attached to the same nitrogen atomjand rkmay be combined with a nitrogen atom to f...
마크로사이클릭 면역조절제면역조절제로서 유용한 화합물이 제공된다. 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 (II)를 가지고, 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물이 또한 개시된다:[이미지] 상기 식에서, R, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, m 및 n은 본원에서 규정된 바와 같다.화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,R은 H, 할로겐, CN, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;R1은 할로겐, C5-8 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C6-10 아릴 및 티에닐은 1 내지 5개의 R1a 치환체로 임의적으로 치환되며;각 R1a는 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각 X1은 C1-4 알킬렌이며; 각 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 결합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 5원 또는 6원 고리는 옥소로 임의적으로 치환되며; 각 Rc는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 임의적으로, 2개의 R1a 치환체가 인접한 원자 상에 있을 때, 이러한 것은 결합되어 할로겐, 옥소, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 융합된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나;R1은 [이미지]이며; 여기서,R1b, R1c, R1d 및 R1e 각각은 H, 할로겐, CF3, CN, C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, C1-4 알킬 및 -O-C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시로 임의적으로 추가로 치환되며;L은[이미지]로 이루어진 군으로부터 선택된 연결 기이며;여기서, 아래 첨자 q 각각은 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4이며, L은 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알킬 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의적으로 추가로 치환되며;Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 구아니디닐, 퀴누클리딘, 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, -NH2, -NHC1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -O-C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되거나;Z는 -CO2Rz1 및 -NRz1Rz2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, Rz1은 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rz2는 -C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알킬-COOH, C1-8 알킬-OH, C1-8 알킬-CONH2, C1-8 알킬-SO2NH2, C1-8 알킬-PO3H2, C1-8 알킬-C(O)NHOH, -C(O)-C1-8알킬-OH, -C(O)-C1-8알킬-COOH, C3-10 사이클로알킬, -C3-10 사이클로알킬-COOH, -C3-10 사이클로알킬-OH, C4-8 헤테로사이클릴, -C4-8 헤테로사이클릴-COOH, -C4-8 헤테로사이클릴-OH, -C1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C1-8 알킬-C3-10 사이클로알킬, C5-10 헤테로아릴 및 -C1-8알킬-C5-10 헤테로아릴로부터 선택되며;각 R2a, R2b 및 R2c는 H, 할로겐, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -SF5, 및 -S(O)2NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각 X2는 C1-4 알킬렌이며; 각 Re 및 Rf는 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 고리원으로서의 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지고 옥소로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각 Rd는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R3은 -NRgRh 및 C4-12 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C4-12 헤테로사이클릴은 1 내지 6개의 R3a로 임의적으로 치환되며;각 R3a는 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 알킬-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -CONHOH, -PO3H2, -NRj-X3-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-X3-ORj, -O-X3-NRjRk, -O-X3-CO2Rj, -O-X3-CONRjRk, -X3-ORj, -X3-NRjRk, -X3-CO2Rj, -X3-CONRjRk, -X3-CONHSO2Rj 및 SF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, X3은 C1-6 알킬렌이고, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로 임의적으로 추가로 치환되며, 여기서, 각 Rj 및 Rk는 수소, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, B(OH)2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬, 및 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착될 때, Rj 및 Rk는 질소 원자와 결합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지고 옥소로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각 Ri는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로 임의적으로 치환될 수 있으며;Rg는 H, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8알킬-CO2Rj, C1-8알킬-CONRjRk, C1-8알킬-CONHSO2Rj, C1-8 알킬-SO2NRjRk, C1-8 알킬-PO3H2, C1-8 알킬-C(O)NHOH, C1-8 알킬-NRjRk, -C(O)Rj, C3-10 사이클로알킬,-C3-10 사이클로알킬-COORj, -C3-10 사이클로알킬-ORj, C4-8 헤테로사이클릴, -C4-8 헤테로사이클릴-COORj, -C4-8 헤테로사이클릴-ORj, -C1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C(=O)OC1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C1-8 알킬-C3-10 사이클로알킬, C5-10 헤테로아릴, -C1-8알킬-C5-10 헤테로아릴, -C1-8 알킬-C6-10 아릴, -C1-8 알킬-(C=O)-C6-10 아릴, -CO2-C1-8 알킬-O2C-C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C2-8 알케닐, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C2-8 알키닐, -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-COORj, 및 CO2H로 임의적으로 치환된 -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-ORj로부터 선택되거나;부착된 N과 결합된 Rh는 1 내지 3개의 천연 아미노산 및 0 내지 2개의 비-천연 아미노산을 포함하는 모노-, 디- 또는 트리-펩티드이며, 여기서,비-천연 아미노산은 C2-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬-구아니디닐, 및 C1-4 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 알파 탄소 치환체를 가지며,각 천연 또는 비-천연 아미노산의 알파 탄소는 메틸 기로 임의적으로 추가로 치환되며, 모노-, 디-, 또는 트리-펩티드의 말단 모이어티는 C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 및 PO3H2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,Rh의 C1-8 알킬 부분은 1 내지 2개의 C1-3 알킬 치환체로 임의적으로 치환된, OH, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, COO-C1-4 알킬, PO3H2 및 C5-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 추가로 치환되며,Rh의 C5-10 헤테로아릴 및 C6-10 아릴 부분은 OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8알킬, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4알킬-SO2NH2, C1-4알킬-CONH2, C1-4알킬-C(O)NHOH, C1-4알킬-PO3H2, C1-4알킬-COOH, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며;Rh의 C4-8 헤테로사이클릴 및 C3-10 사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 Rh1 치환체로 임의적으로 치환되며;각 Rh1 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬-COOH, C1-4 알킬-SO2NH2, C1-4 알킬-CONH2, C1-4 알킬-C(O)NHOH, C1-4 알킬-PO3H, OH, COO-C1-8 알킬, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, B(OH)2 및 옥소로부터 독립...