THERAPEUTIC AGENTS 414A compound of Formula (I) is useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through glucokinase (GLK or GK), leading to a decreased glucose threshold for insulin secretion.A compound of Formula (I): (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which:A and B are each either N or CR6, provided that at least one of A and B is CR6;X is C or N;Y is CH or N; Z is C or N; wherein X, Y and Z are chosen such that at least two of X, Y and Z are N, the ring containing them is aromatic and any ring nitrogen atom is not quaternised;R1 is (l-6C)alkyl, aryl, aryl(l-6C)alkyl or HET-I wherein the aryl, aryl(l-6C)alkyl andHET-I are optionally substituted by one, two or three groups independently selected from halo, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy, trifiuoromethyl, (l-6C)alkylthio, (l-6C)alkylsulfmyl, (1-6C)alkylsulfonyl, cyano, carboxy, (l-6C)alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(I-4C)alkylcarbamoyl, JV,iV-di(l-4C)alkylcarbamoyl, aminosulfonyl, (1-6C)alkylaminosulfonyl, di(l-6C)alkylaminosulfonyl, (l-4C)alkanoylamino, hydroxy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkylS(O)p(l-4C)alkyl, amino(l-4C)alkyl, (1- 4C)alkylamino(l-4C)alkyl, di(l-4C)alkylamino(l-4C)alkyl, (l-6C)alkoxycarbonyl(l-4C)alkyl-, (l-6C)alkylsulfonyloxy, (3-6C)cycloalkylsulfonyl, (l-6C)alkylsulfonylamino, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl and HET-3A; wherein HET-I is a 5- or 6-membered, C-linked heteroaryl ring, or a fused bicyclic ring system of formula -D-E, wherein ring D is attached to Z and is 6-membered aryl or heteroaryl ring and ring E is a 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring which is fused to ring D at any available position;R2 is (l-6C)alkyl optionally substituted by one or two hydroxy or by one of the following: carboxy, carbamoyl, JV,iV-di(l-4C)alkylcarbamoyl, (l-6C)alkoxycarbonyl, a group-N(R7)COR8 or a group NR9R10; or R2 is a group -(CHR4)n-P-Q wherein n is 1, 2, 3 or 4;P is a linker selected from O, SO2, CONH and NHCO;Q is selected from (l-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl and a 4-, 5- or 6-membered heterocyclyl (wherein said heterocyclyl ring contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected fromO, N and S, provided that there are no 0-0, S-S or O-S bonds, wherein an available carbon atom in the ring may be oxidised to a carbonyl group, an available sulfur atom in the ring may be oxidised to an SO or SO2 group and wherein there is optionally a double bond in the ring), and Q is optionally substituted on an available carbon atom by hydroxy or (1- 4C)alkoxy;R3 is a group HET-2 wherein HET-2 is a 5- or 6-membered C-linked monocyclic heteroaryl ring, containing a nitrogen atom in the 2-position and optionally 1 or 2 further ring heteroatoms independently selected from O, N and S; or HET-2 is an 8-, 9- or 10- membered C-linked bicyclic heteroaryl ring containing a nitrogen atom in the 2-position with up to five further ring heteroatoms independently selected from O, N and S; wherein HET-2 is optionally substituted on an available carbon atom, or on a ring nitrogen atom provided it is not thereby quaternised, with 1 or 2 substituents independently selected from R11; each R4 is independently selected from hydrogen, hydroxy, methyl and ethyl; provided that when n is >1 , then no more than two R4 groups are hydroxy;R5 is H, (l-4C)alkoxy or (l-4C)alkyl;R6 is H, (l-4C)alkoxy or (l-4C)alkyl;R7 is H or (l-4C)alkyl;R8 is (l-4C)alkyl; R9 is H or (l-4C)alkyl optionally substituted with hydroxy or methoxy;R10 is H or (l-4C)alkyl; or -NR9R10 forms an azetidine optionally substituted by hydroxy; R11 is independently selected from halo, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy, trifluoromethyl, (1-6C)alkylthio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, cyano, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, carbamoyl, JV-(I -4C)alkylcarbamoyl, JV,iV-di(l-4C)alkylcarbamoyl, aminosulfonyl, (l-6C)alkylaminosulfonyl, di(l-6C)alkylaminosulfonyl, (1- 4C)alkanoylamino, hydroxy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkylS(0)p(l-4C)alkyl (wherein p is 0, 1 or 2), amino(l-4C)alkyl, (l-4C)alkylamino(l-4C)alkyl, di(l-4C)alkylamino( 1 -4C)alkyl, ( 1 -6C)alkoxycarbonyl( 1 -4C)alkyl-, ( 1 -6C)alkylsulfonyloxy ,(3-6C)cycloalkylsulfonyl, (1 -6C)alkylsulfonylamino, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl and HET-3; HET-3 and HET-3A are each independently either a 5- or 6-membered, C-or N- linked unsubstituted heteroaryl ring containing 1 , 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, N and S, or a 4-, 5- or 6-membered, C- or N- linked unsubstituted saturated heterocyclyl ring containing one ring heteroatom selected from O, N and S;L is S, O or NR12; and R12 is H or (l-4C)alkyl; but excludingN-(5-chloro-2-pyridinyl)-2-[(l-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl)thio]propanamide;N-[ 1 -(I -methylethyl)- lH-pyrazol-5-yl]-2-[(l -phenyl- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl)thio]propanamide,N-(5-(methyl)isoxazol-3-yl)-2-[[l-(4-fluorophenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl]thio]butanamide;N-(5-(methyl)isoxazol-3-yl)-2-[[l-(4-fluorophenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl]thio]propanamide; (2R)-2-[l-(3-chloro-2-pyridyl)pyrazolo[4,5-e]pyrimidin-4-yl]oxy-5-hydroxy-N-(5-methyl-2-pyridyl)pentanamide;(2R)-N-(5-chloro-2-pyridyl)-2-[l-(3-chloro-2-...
피라졸로[3,4]피리미딘-4-일 유도체 및 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 이의 용도하기 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비에 대한 당 배설 역치 감소를 초래하는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.화학식 I하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I상기 식에서:A 및 B는 각각 N 또는 CR6이되, 단 A와 B 중 하나 이상은 CR6이고;X는 C 또는 N이며;Y는 CH 또는 N이고;Z는 C 또는 N이며;여기서, X, Y 및 Z는, X, Y 및 Z 중 둘 이상이 N이고, 이들을 함유하는 고리가 방향족이며, 임의의 고리 질소 원자가 4차화되지 않도록 선택되고;R1은 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬 또는 HET-1이며, 여기서 상기 아릴, 아릴(1-6C)알킬 및 HET-1은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3A 중에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의 치환되고;여기서, HET-1은 5원 또는 6원 C 연결 헤테로아릴 고리, 또는 화학식 -D-E의 융합 이환 고리계이며; 여기서, 고리 D는 Z에 결합되고, 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 고리 E는 임의의 이용 가능한 위치에서 고리 D에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리이고;R2는 하나 또는 두 개의 히드록시로 임의 치환되거나, 또는 카르복시, 카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, -N(R7)COR8 기 또는 NR9R10 기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나; 또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기(식 중, n은 1, 2, 3 또는 4임)이며;P는 O, SO2, CONH 및 NHCO 중에서 선택되는 링커이고;Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 중에서 선택되며(여기서, 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하되, 단 O-O, S-S 또는 O-S 결합은 존재하지 않고, 여기서 고리 내 이용 가능한 탄소 원자는 카르보닐기로 산화될 수 있으며, 고리 내 이용 가능한 황 원자는 SO 또는 SO2 기로 산화될 수 있고, 여기서 고리 내에 이중 결합이 임의로 존재함), Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되고;R3은 HET-2 기이며, 여기서 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와 임의로 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 5원 또는 6원 C-연결 단환 헤테로아릴 고리이거나; 또는 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와, 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 다섯 개 이하의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 8원, 9원 또는 10원 C-연결 이환 헤테로아릴 고리이고;여기서, HET-2는 이용 가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 독립적으로 R11 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는데, 단, 이에 의해 4차화되지는 않으며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; 단, n이 >1인 경우, 두 개 이하의 R4 기는 히드록시이며; R5는 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며; R6은 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며;R7은 H 또는 (1-4C)알킬이고;R8은 (1-4C)알킬이며,R9는 H 또는, 히드록시 또는 메톡시로 임의 치환된 (1-4C)알킬이고;R10은 H 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는 -NR9R10은 히드록시로 임의 치환된 아제티딘을 형성하고;R11은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬(식 중, p는 0, 1 또는 2임), 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3 중에서 선택되며;HET-3 및 HET-3A는 각각 독립적으로, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 헤테로아릴 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 한 개의 고리 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 포화 헤테로시클릴 고리이고; L은 S, O 또는 NR12이며;R12는 H 또는 (1-4C)알킬이고;단,N-(5-클로로-2-피리딘일)-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]부탄아미드; N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]프로판아미드;(2R)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)펜탄아미드;(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-펜탄아미드;(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-2-[1-(2,5-디메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;(2S)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-(9-페닐푸린-6-일)옥시-프로판아미드;(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드; 및(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드는 제외한다.