SUBSTITUTED TRICYCLICS AND METHOD OF USEThe present invention provides for compounds of formula (I) wherein X, Y, and R1 have any of the values defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful asagents in the treatment of diseases and conditions mediated and modulated by CFTR, including cystic fibrosis, Sjogren's syndrome, pancreatic insufficiency, chronic obstructive lung disease, and chronic obstructive airway disease. Also provided are pharmaceutical compositions comprised of one or more compounds of formula (I).One kind having the compound or its pharmaceutically acceptable salt of formula (i),whereinr1it is h or c1-c3alkyl；x is formula (a) or formula (b)whereinr2a、r2b、r2cand r2dit is hydrogen or halogen each independently；r3、r4、r6and r7it is hydrogen, c each independently1-c3alkyl or halogen；r5it is independently hydrogen, c at each occurrence1-c3alkyl, c2-c4alkenyl or c1-c3halogenated alkyl；x1ait is o or ch2；x1bit is o or ch2；y is-g1or y is formula (c), (d), (e), (f) or (g)；whereing1it is phenyl or bicyclic heteroaryl, respectively optionally by 1,2 or 3 r being selected independentlypgroup replaces；it is wherein each rpit is independently c1-c6alkyl, halogen, c1-c6halogenated alkyl, g2、c1-c3alkoxy, c1-c3halogenated alkoxy ,-c (o)-ga、c (o)nrarbor-nrarb；whereinrait is independently hydrogen, c at each occurrence1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl；rbit is independently hydrogen, c at each occurrence1-c6halogenated alkyl or the c optionally replaced by 1 or 2-oh1-c6alkyl；gait is c3-c6naphthenic base or 4-6 unit monocycle heterocycles；it is respectively optionally independently selected from 1,2 or 3 substitution of the following group base replaces, which is made up of：halogen, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl ,-oh, c1-c3alkoxy and c1-c3alkyl halide oxygroup；andg2it is phenyl, heterocycle or bicyclic heteroaryl；it is respectively optionally by 1,2 or 3 r being selected independentlyqgroup replaces；x2it is o or n (r2x), wherein r2xit is hydrogen, c1-c3alkyl or c1-c3halogenated alkyl；x3it is n or ch；x4-x5it is n=c, c (r4x)=c or c (r4x)2-c(r5x), wherein r4xand r5xbe each independently at each occurrence hydrogen, halogen, c1-c3alkyl or c1-c3halogenated alkyl；r8group is the optional substituent group on benzo ring, and is halogen, c each independently1-c3alkyl, c1-c3halogenated alkyl, c1-c3alkoxy or c1-c3halogenated alkoxy；m is 0,1,2,3 or 4；g3it is-(c1-c3alkylidene)-org、-(c1-c3alkylidene)-gb, phenyl, naphthenic base, 4-6 unit monocycles heterocycle or monocycle it is miscellaneous aryl；wherein the phenyl, the naphthenic base, the 4-6 unit monocycles heterocycle and the bicyclic heteroaryl are respectively optionally only by 1,2 or 3 the r of habitat locationsgroup replaces；gbit is phenyl, naphthenic base, 4-6 unit monocycles heterocycle or bicyclic heteroaryl；it is respectively optionally independently selected by 1,2 or 3 the r selectedsgroup replaces；r9it is c1-c3alkyl, c3-c6naphthenic base or phenyl；the wherein c3-c6naphthenic base and the phenyl are respectively optionally by independently 1,2 or 3 substituent group substitution selected from the group below, the group are made up of：halogen ,-oh, c1-c3alkyl, c1-c3halogenated alkyl, c1-c3alkoxy and c1-c3halogenated alkoxy；n is 0,1,2 or 3；r10it is be independently selected from the following group 1, the c of 2 or 3 substituent groups substitution1-c6alkyl, the group are made up of：halogen, oh、c1-c3alkoxy, c1-c3halogenated alkoxy and 2,2- dimethyl -1,3-dioxolane -4- bases；or r10it is phenyl, c3- c6naphthenic base or bicyclic heteroaryl, the wherein phenyl, c3-c6naphthenic base and bicyclic heteroaryl are respectively optionally by 1,2 or 3 the r being selected independentlyvgroup replaces；r11it is halogen, c1-c3alkyl or g4, wherein g4it is c3-c6naphthenic base, 4-6 unit monocycles heterocycle, bicyclic heteroaryl or benzene base；each g4optionally by 1,2 or 3 r being selected independentlywgroup replaces；r12it is the optional substituent group of benzo ring, and is halogen, c each independently1-c3alkyl or c1-c3halogenated alkyl；p is 0,1,2 or 3；r13be hydrogen or be independently selected from the 1 of the following group, 2 or 3 substituent group substitution c1-c6alkyl, the group are made up of：- cn, 2,2- dimethyl -1,3- dioxolanes -4- bases,-or13a,-o- benzyls ,-n (r13a)2、-n(r13a)s(o)2r13b, and-n (r13a)c(o)r13b, wherein r13ait is independently hydrogen, c at each occurrence1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl, and r13b it is independently c when occurring every time1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl；r14and r15it is c each independently1-c3alkyl, orr14and r15with c is formed together with the carbon atom attached by them3-c6naphthenic base or containing there are one selected from being made of oxygen and nitrogen the heteroatomic 4-6 unit monocycles heterocycle of group；the wherein c3-c6naphthenic base and the 4-6 unit monocycles heterocycle are respectively optionally by 1 or 2 substituent group independently selected from the following group replaces, which is made up of：c1-c3alkyl, halogen, c1-c3halogenated alkyl ,-oh, c1- c3alkoxy and c1-c3halogenated alkoxy；r16the c for being-oh or optionally being replaced independently selected from the substituent group of the following group by 1 or 21-c6alkyl, the group is by with the following group at：-cn、-orj,-o- benzyls ,-oc (o) rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c (o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o) o(rk) and-n (rj)c(o)n(rj)2；rqit is c2-c6alkenyl, c2-...
치환된 삼환식 화합물 및 사용 방법본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이들은 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함하는 CFTR에 의해 매개되고 조절되는 질환 및 병태의 치료에서의 물질로서 유용하다. 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물이 또한 제공된다: [화학식 I][이미지] (식 중, X, Y 및 R1은 본 명세서에 정의된 임의의 값을 가짐).화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 I][이미지](식 중,R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;X는 화학식 (a) 또는 화학식 (b):[화학식 a] [화학식 b][이미지] 또는 [이미지]이고; 여기서,R2A, R2B, R2C 및 R2D는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C1-C3 할로알킬이고;X1A는 O 또는 CH2이고;X1B는 O 또는 CH2이고;Y는 -G1이거나, Y는 화학식 (c), (d), (e), (f) 또는 (g):[화학식 c] [화학식 d] [화학식 e] [화학식 f][이미지], [이미지], [이미지], [이미지] 또는[화학식 g][이미지]이고; 여기서G1은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, G2, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -C(O)-GA, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이고; 여기서,RA는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;RB는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬이거나, 1개 또는 2개의 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;GA는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;G2는 페닐, 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;X3은 N 또는 CH이고;X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;R8 기는 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-ORg, -(C1-C3 알킬레닐)-GB, 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 여기서 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;GB는 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;R9는 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 페닐은 각각 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R10은 할로겐, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-C6 사이클로알킬 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환되고;R11은 할로겐, C1-C3 알킬 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클, 단환식 헤테로아릴 또는 페닐이고; G4는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고;R12는 벤조 고리의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;p는 0, 1, 2 또는 3이고;R13은 수소이거나, -CN, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a, -O-벤질, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b 및 -N(R13a)C(O)R13b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R13a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, R13b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나,R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;R16은 -OH이거나, -CN, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;Rq는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A이거나, -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;Rx는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;Ry는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;G2A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rz 기에 의해 임의로 치환되고;Rs는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 및 G3A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;G3A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; G3A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 벤질이거나, Rg는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;Rh는 벤질이거나, Rh는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;Rm은 G3B이거나, -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 및 G3B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고;Rn은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 -(C2-C6 알킬레닐)-ORj이거나;Rm 및 Rn은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;G3B는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 3원 내지 10원 사이클로알킬이고, 이들은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;Rc, Ru, Rv, Rw 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C...