Peptidyl heterocyclic ketones useful as tryptase inhibitorsThe present invention relates to a series of peptidyl heterocyclic ketones which are inflammatory cell serine protease inhibitors and their compositions and methods for the prevention and treatment of a variety of immunomediated inflammatory disorders. More particularly, these compounds are potent and selective inhibitors of tryptase and are therefore effective for the prevention and treatment of inflammatory diseases associated with the respiratory tract, such as asthma and allergic rhinitis.Formula (i) compound and its pharmacologically acceptable salt and prodrug: wherein: a is selected from the c of replacement 3-8naphthene base carbonyl (c wherein 3-8substituting group on the cycloalkyl is independently selected from one or more c 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl, c 1-4alkyl-carbonyl-amino or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the norbornane group is independently selected from one or more c to the norbornane carbonyl of qu daiing 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl, c 1-4alkyl-carbonyl-amino or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the norbornylene group is independently selected from one or more c to the norbornylene carbonyl of qu daiing 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl, c 1-4alkyl-carbonyl-amino or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the diamantane group is independently selected from one or more c to the diamantane carbonyl of qu daiing 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c1-4 alkyl-carbonyl, c 1-4alkyl-carbonyl-amino or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the aryl is independently selected from one or more c to the aryl carbonyl of qu daiing 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl, c 1-4alkyl-carbonyl-amino or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the heteroaryl is independently selected from one or more c to the heteroaryl carbonyl of heteroaryl carbonyl, replacement 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl or c 1-4alkoxy carbonyl), amido c 1-5alkyl-carbonyl, be coupled to d on the nitrogen or l amino acid in the formula (i) at its c-terminal, described amino acid is selected from the proline(pro) of l-ala, 2-azetidine carboxylic acid, glycine, pyrroles-2-carboxylic acid, dehydroproline, proline(pro), replacement, and (wherein the substituting group on the proline(pro) is independently selected from one or more c 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, oxo, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl oxygen base, phenyl alkoxyl group, phenyl or c 1-4alkoxy carbonyl), (wherein the substituting group on the piperidines of pipecolinic acid group is independently selected from one or more c to the pipecolinic acid of pipecolinic acid, replacement 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, oxo, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl, c 1-4alkyl-carbonyl oxygen base, phenyl alkoxyl group, phenyl or c 1-4alkoxy carbonyl), xie ansuan, nor-leucine, leucine, terleu, isoleucine, sarkosine, l-asparagine, serine, methionine(met), threonine, phenylalanine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-thienyl alanine, 3-thienyl alanine, [1,2,3,4]-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid and [1,2,3,4]-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid wherein said amino acid whose n-terminal is connected and is selected from the following unit: [1,2,3,4]-tetrahydroisoquinoline-1-carbonyl, [1,2,3,4]-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl, formyl radical, c 1-4alkoxy carbonyl, c 1-8alkyl-carbonyl, perfluor c 1-4alkyl sulphonyl, c 1-4alkyl sulphonyl, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4(wherein the substituting group on the aryl is independently selected from one or more c to the aryl sulfonyl of dialkyl group amido, sulfonamido, aryl sulfonyl, replacement 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4dialkyl amido, carboxyl or c 1-4alkoxy carbonyl), camphor sulfonyl, c 1-4(wherein the substituting group on the aryl is independently selected from one or more c to the aryl sulfonyl kia of alkyl sulphinyl, aryl sulfonyl kia, replacement 1-4alkyl, perfluor c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amido, n-c 1-4alkyl amido, n, n-c 1-4dialkyl group amido, nitro, amino, c 1-4alkylamino, c 1-4...
트립타제 억제제로서 유용한 펩티딜 헤테로사이클릭 케톤본 발명은 염증성 세포 세린 프로테아제 억제제인 일련의 펩티딜 헤테로사이클릭 케톤 및 그들의 조성물 및 다양한 면역매개된 염증 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 이들 화합물은 트립타제의 효능있고 선택적인 억제제이며, 따라서 천식 및 알러지성 비염과 같은 호흡기 관과 결합된 염증 질환의 예방 및 치료에 효과적이다.화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭: [이미지] 상기 식에서, A는 치환된 C3-8사이클로알킬카보닐(여기서 C3-8사이클로알킬 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐아미노 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 치환된 노르보만카보닐(여기서 노르보만 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐아미노 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 치환된 노르보멘카보닐(여기서 노르보멘 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐아미노 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 치환된 아다만탄카보닐(여기서 아다만탄 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐아미노 또는 C1-4 알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 치환된 아릴카보닐(여기서 아릴 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐아미노 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 헤테로아릴카보닐, 치환된 헤테로아릴카보닐(여기서 헤테로아릴상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 아미도C1-5알킬카보닐, [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 화학식 (Ⅰ)에 나타낸 질소와 카복시 말단에서 커플링되고, 알라닌, 2-아제티딘카복실산, 글리신, 피롤-2-카복실산, 데하이드로프롤린, 프롤린, 치환된 프롤린(여기서 프롤린상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 옥소, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐옥시, 페닐알킬옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피페콜린산, 치환된 피페콜린산(여기서 피페콜린산 그룹의 피페리딘상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 옥소, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐옥시, 페닐알킬옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 발린, 노르류신, 류신, tert-류신, 이소류신, 사르코신, 아스파라긴, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 1-나프트알라닌, 2-나프트알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌, [1,2,3,4]-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 및 [1,2,3,4]-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 아미노 말단이 [1,2,3,4]-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카보닐, [1,2,3,4]-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐, 포밀, C1-4알콕시카보닐, C1-8알킬카보닐, 퍼플루오로C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설포닐, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C 1-4-디알킬아미도, 설폰아미도, 아릴설포닐, 치환된 아릴설포닐(여기서 아릴 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 캄포르설포닐, C1-4알킬설피닐, 아릴설피닐, 치환된 아릴설피닐(여기서 아릴 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 및 아릴카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 것에 연결되는 D 또는 L 아미노산; 또는 제1 아미노산이 화학식 (Ⅰ)에 나타낸 질소와 카복시 말단을 통해 결합되고 프롤린 및 치환된 프롤린(여기서 프롤린상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 옥소, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4 디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐옥시, 아르알킬옥시, 아릴 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 D 또는 L 아미노산이고, 제2 D 또는 L 아미노산이 제1 아미노산의 아미노 말단에 결합되고, 아스파르트산, 아스파르트산-4-C1-4알킬 에스테르, 글루탐산, 글루탐산-5-C1-4알킬 에스테르, 세린, 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌(여기서 페닐 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 사이클로헥실글리신, 및 사이클로헥실알라닌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 제2 아미노산의 아미노 말단이 C1-6알킬, 카복시C1-8알킬 및 C1-10알킬카보닐로 구성된 그룹중의 것으로 일치환되는, 두 개의 아미노산을 포함하는 폴리펩타이드이고; R, R1 및 R8은 수소 및 C1-5알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R2는 아미노C2-5알킬, 구아니디노C2-5알킬, C1-4알킬구아니디노C 2-5알킬, 디C1-4알킬구아니디노C2-5알킬, 아미디노C2-5알킬, C1-4알킬아미디노C2-5알킬, 디C1-4알킬아미디노C2-5알킬, C1-3알콕시C2-5알킬, 페닐, 치환된 페닐(여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 벤질, 치환된 벤질(여기서 벤질상의 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜, 치환된 피리딜(여기서 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리딜C1-4알킬, 치환된 피리딜C1-4알킬(여기서 피리딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 피리미딜C1-4알킬, 치환된 피리미딜C1-4알킬(여기서 피리미딘 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 트리아진-2-일-C1-4알킬, 치환된 트리아진-2-일-C1-4알킬(여기서 트리아진 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다조C1-4알킬, 치환된 이미다조C1-4알킬(여기서 이미다졸 치환체는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미드라조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3 알콕시 또는 니트로중의 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된다), 이미다졸리닐C1-4알킬, N-아미디노피페라지닐-N-C0-4알킬, 하이드록시C2-5알킬, C1-5알킬아미노C2-5 알킬, C1-5디알킬아미노C2-5알킬, N-아미디노피페리디닐C1-4알킬 및 4-아미노사이클로헥실C0-2알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 옥소, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-C1-4디알킬아미도, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카복시, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴(여기서 아릴 그룹상의 치환체는 C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬, C 1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, N-C1-4알킬아미도, N,N-디-C1-4디알킬아미도, 니트로...