Sau hành trình đến Ecbatana để lấy lại phần lớn của cải của Ba Tư, người bạn thân nhất và được ông yêu mến, tên là Hephaeistion đã qua đời vì bệnh tật. Alexandros đã quẫn trí, mắc bệnh và qua đời trên đường trở về tại cung điện của vua Nebuchadrezzar II, Babylon vào 10 tháng 6, 323 TCN. Khi đó, ông mới 33 tuổi. Vài tháng trước khi mất, ông tập trung lực lượng để chuẩn bị mở mang bờ cõi. Quân sĩ Macedonia đã quá chán vào sinh ra tử để phục vụ cho giấc mộng bá chủ hoàn cầu của vua, nên đã nổi loạn. Trong cuộc loạn đó, họ đã hô những khẩu hiệu như: