Do đã triển khai lực lượng kỵ binh nặng hùng mạnh và lực lượng kị cung cơ động, Parthia là kẻ thù ghê gớm nhất của Đế quốc La Mã ở phía đông. Traianus đã tiến hành chiến dịch chống lại người Parthia và ông đã chiếm được kinh đô của họ trong một thời gian ngắn, đặt một vị vua bù nhìn lên ngai vàng, nhưng các vùng lãnh thổ này sau đó đã bị từ bỏ. Năm 161, vua Parthia là Vologases IV phục hưng quốc gia, mới đem quân đánh Armenia, trục xuất vua bù nhìn thân La Mã, lập người nhà Arsaces là Bakur làm vua. Các thống đốc La Mã Lucius Attidius Cornelianus và Marcus Sedatius Severianus đưa quân vào Armenia, bị thua luôn. Năm 161, Marcus Aurelius lên ngôi hoàng đế, sai tướng Gaius Avidius Cassius đánh Parthia. Thành Seleucia trên sông Tigris của Parthia bị phá hủy, và người Parthia giảng hòa nhưng bị buộc phải nhượng vùng Tây Lưỡng Hà cho La Mã.