Tuy nhiên, về sau này, khi ông cùng ba quân đang chinh chiến bên sông Jaxartes, Spitamenes làm loạn tại Sogdiana. Trước sự quấy nhiễu của người Scythia tinh nhuệ, nhà vua thân chinh đánh tan tác người Scythia trong trận Jaxartes vào năm 329 TCN. Người Scythia tan vỡ, tháo chạy, bãi chiến trường chất hàng ngàn cái thây của người Scythia, trong số đó có vị thủ lĩnh tài ba Satraces. Sau đó, nhà vua trao trả tù binh và đối xử tốt với dân tộc này. Trước chiến thắng oanh liệt của ông, ngay cả Hoàng đế Darius I cũng bị người Scythia đánh bại vào năm 513 TCN. Người Scythia vốn xưa nay là một dân tộc bách chiến bách thắng, và thất bại ê chề của họ trở thành một biểu hiện cho thấy tất cả các quốc gia trên thế giới đều phải thần phục Vương quốc Macedonia. Giờ đây, cái dân tộc từng đánh bại Hoàng đế Cyrus Đại Đế này đã phải nhận thức rằng xứ Macedonia vô cùng hùng mạnh.