Thuộc địa thành công đầu tiên của người Anh được thiết lập vào năm 1607 trên sông James tại Jamestown là nơi bắt đầu biên cương Mỹ. Nó suy giảm dần trong nhiều thập niên cho đến khi một làn sóng người định cư mới đến vào cuối thế kỷ 17 và lập nên một nền nông nghiệp thương mại dựa vào cây thuốc lá. Giữa cuối thập niên 1610 và cách mạng Mỹ, người Anh đã đưa đến các thuộc địa Mỹ khoảng 50 ngàn tù nhân. Một trường hợp xung đột tệ hại là vụ nổi loạn Powhatan năm 1622 tại Virginia trong đó người bản địa Mỹ giết chết hàng trăm người định cư Anh. Cuộc xung đột lớn nhất giữa người bản địa Mỹ và người định cư Anh trong thế kỷ 17 là Chiến tranh của Vua Philip tại Tân Anh,. Chiến tranh Yamasee tại Nam Carolina thì đẫm máu.