Ngày 26 tháng 3 năm 1774, Nhà vua rời Petit Trianon với Madame du Barry và nhiều quý tộc theo tùy tùng, có báo cáo rằng nhà vua bị ốm. Ông tham dự chuyến đi săn ngày hôm sau, nhưng đã ngồi xe ngựa thay vì trực tiếp cưỡi ngựa. Chiều hôm đó ông vẫn ốm, và triệu kiến quan ngự y, Le Mariniére. Với sự hỗ trợ của bác sĩ, nhà vua trở về Cung điện Versailles để điều trị, đi theo ông là Madame du Barry cùng những người khác. Sáu bác sĩ phẫu thuật được triệu đến, đo nhịp tim của ông và đưa ra chẩn đoán. Ông bị các bác sĩ chích máu ba lần, nhưng không có hiệu quả. Khi một vài nốt sần đỏ nổi trên da ông, các bác sĩ ban đầu chẩn đoán là petite variole, hay bệnh đậu mùa, khiến ai nấy thở phào, vì cả bệnh nhân và các bác sĩ đều tin rằng ông đã bị bệnh này rồi. Các thành viên trong gia đình, đặc biệt là Thái tôn và Marie-Antoinette, được yêu cầu rời khỏi, vì họ chưa từng mắc bệnh, và không được chủng ngừa. Madame du Barry vẫn ở bên ông. Mấy giờ sau, mấy nốt sần đỏ nổi lên, các bác sĩ bắt đầu lo ngại cho tính mạng của ông. Sáng ngày 1 tháng 5, Tổng Giám mục Paris đến, nhưng được giữ ở trong phòng nhà vua để tránh làm ông sợ hãi. Nhà vua vẫn tỉnh táo và vui vẻ. Tuy nhiên, ngày 3 tháng 5, ông nhìn thấy những nốt đậu trên tay, bèn triệu Tổng Giám mục đến, bảo, "Trẫm có mấy nốt sần nhỏ." Tổng Giám mục giảng cho ông chuẩn bị cho những nghi lễ cuối cùng. Tối đó, ông triệu Madame du Barry đến, nói cho bà biết về căn bệnh, và nói, "Chúng ta không thể bắt đầu lại vụ bê bối Metz. Nếu trẫm biết trước ngày hôm nay, thì nàng sẽ không được thu nhận đâu. Trẫm nợ Chúa và nợ những người dân. Vì thế, nàng phải rời đi vào ngày mai." Ngày 7 tháng 5, ông gọi người giải tội đến để chuẩn bị cho nghi thức cuối cùng. Căn bệnh tiếp tục phát tác; một đại thần đến thăm vua ngày 9 tháng 5, Quận công de Croy, so sánh về khuôn mặt nhà vua, với những nốt sần đen do căn bệnh đậu mùa, "một mặt nạ bằng đồng". Louis giá băng lúc 3:15 sáng ngày 10 tháng 5 năm 1774.