Phần lớn HIV lây qua đường quan hệ tình dục không được bảo vệ (quan hệ tình dục không an toàn). Ước tính tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS trên thế giới qua đường tình dục chiếm khoảng 75% trong tổng số người bị nhiễm HIV/AIDS. Việc chủ quan đối với HIV đóng một vai trò quan trọng trong nguy cơ bị lây bệnh. Lây truyền qua đường tình dục có thể xảy ra khi chất tiết sinh dục của một bạn tình có chứa virus, tiếp xúc với niêm mạc sinh dục, miệng, hoặc trực tràng của người còn lại. Nguy cơ lây nhiễm qua một lần giao hợp với người nhiễm HIV là 0,1% đến 1%. Ở các quốc gia có thu nhập cao, nguy cơ nữ lây truyền cho nam là 0.04% cho mỗi lần quan hệ và nam truyền cho nữ là 0.08%. Vì những lý do khác nhau, nguy cơ này cao hơn từ 4 đến 10 lần ở các nước có thu nhập thấp. Người nhận trong giao hợp qua đường hậu môn có nguy cơ bị lây nhiễm cao hơn nhiều, 1.7% cho mỗi lần quan hệ. Người nào có nhiều bạn tình, đồng thời quan hệ tình dục không an toàn thì càng có nguy cơ lây nhiễm HIV. Mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục như giang mai, lậu... đều làm tăng nguy cơ lây nhiễm HIV lên gấp 20 lần.