Các nhà thám hiểm Tây Ban Nha là những người châu Âu đầu tiên có mặt tại lãnh thổ nay thuộc Hoa Kỳ, đó là chuyến thám hiểm thứ hai của Cristoforo Colombo. Chuyến đi này đến được Puerto Rico ngày 19 tháng 11 năm 1493; chuyến khác đến được Florida năm 1513. Không lâu sau đó, các chuyến thám hiểm của Tây Ban Nha đã đến được dãy núi Appalachia, sông Mississippi, Grand Canyon và Đại Bình nguyên Bắc Mỹ. Năm 1540, Hernando de Soto thực hiện một cuộc thám hiểm trên quy mô lớn ở vùng đông nam. Cũng trong năm 1540, Francisco Vázquez de Coronado thám hiểm từ Arizona đến miền trung Kansas. Người Tây Ban Nha đưa một số người định cư đến, lập ra khu định cư thường trực đầu tiên của người châu Âu tại lục địa Hoa Kỳ ở khu vực ngày nay là St. Augustine, Florida năm 1565, nhưng khu định cư này hấp dẫn ít người định cư thường trực. Các khu định cư Tây Ban Nha phát triển và trở thành các thành phố quan trọng trong đó có Santa Fe, Albuquerque, San Antonio, Tucson, San Diego, Los Angeles, Santa Barbara và San Francisco.