Quan hệ giữa Parthia và vương quốc Hy Lạp-Bactria trở nên xấu đi sau khi Diodotus II bị lật đổ, khi đó Mithridates xâm chiếm hai tỉnh của vương quốc này, khi đó đang nằm dưới sự cai trị của vua Eucratides I (cai trị: 170-145 trước Công nguyên). Tiếp đó Mithridates chuyển sự chú ý của mình tới các vùng đất của vương quốc Seleukos, ông xua quân xâm lược xứ Media và chiếm đóng thành Ecbatana trong năm 148 hoặc 147 trước Công nguyên; khu vực này gần đây đã mất ổn định sau khi nhà Seleukos đàn áp một cuộc nổi loạn do Timarchus dẫn đầu. Thắng lợi này được tiếp nối bằng việc chiếm đóng thành Babylon ở vùng Lưỡng Hà, và tại đây vào năm 141 trước Công nguyên, Mithridates đã ban hành những tiền xu của mình được đúc tại Seleucia, cố đô của Seleukos. Trong khi Mithridates quay trở về an dưỡng tại Hyrcania, quân đội của ông đã chinh phục các vương quốc Elymais và Characene, đồng thời chiếm được thành Susa. Vào khoảng thời này, Parthia còn mở rộng quyền lực xa về phía đông tới tận sông Indus.