Roosevelt bắt đầu tuổi 62 vào năm 1944. Sức khỏe của ông càng xuống thấp, ít nhất là từ năm 1940. Trạng thái căng thẳng của bệnh bại liệt và sự gắng sức chịu đựng của ông trong suốt trên 20 năm cộng thêm những năm làm việc căng thẳng và cả đời hút thuốc đã làm hao mòn sức khỏe của ông. Vào thời gian này, Roosevelt bị nhiều thứ bệnh tật trong đó có bệnh cao máu, phổi thủng, xơ vữa động mạch và các bệnh về tim mạch. Mặc dù chưa được xác nhận và công chúng không hề hay biết, có tin lan truyền rằng ông cũng bị mổ để lấy khối u ác tính phía trên mắt trái. Bác sĩ Emanuel Libman, lúc đó là phụ tá nghiên cứu bệnh học ở Bệnh viện Núi Sinai tại Thành phố New York có nói như sau vào năm 1944: "Không cần biết Roosevelt có được tái đắc cử hay không thì ông cũng sẽ chết vì chảy máu vỏ não trong vòng 6 tháng" (đúng như vậy ông mất chỉ 5 tháng sau đó).