Hoa Kỳ trở thành cường quốc công nghiệp hàng đầu thế giới ngay ngưỡng cửa của thế kỷ 20 vì sự bùng nổ của giới doanh nghiệp tư nhân tại miền Bắc và làn sóng di dân mới đến của hàng triệu công nhân và nông dân từ châu Âu. Hệ thống đường sắt quốc gia được hoàn thành. Các nhà máy và các hoạt động khai thác quặng mỏ trên quy mô rộng đã công nghiệp hóa miền đông bắc và trung-tây. Sư bất mãn của giới trung lưu đối với các vấn đề như tham những, sự kém hiệu quả và nền chính trị truyền thống đã kích thích thành một phong trào cấp tiến từ thập niên 1890 đến thập niên 1920. Phong trào này gây áp lực đòi cải cách, cho phép phụ nữ đầu phiếu và cấm rượu cồn (về sau việc cấm rượu cồn bị bãi bỏ vào năm 1933). Hoa Kỳ ban đầu trung lập trong Chiến tranh thế giới thứ nhất, song tuyên chiến với Đức năm 1917, và tài trợ cho đồng minh chiến thắng vào năm sau đó. Sau một thập niên thịnh vương trong thập niên 1920, sự kiện thị trường chứng khoán Wall Street sụp đổ năm 1929 đánh dấu sự khởi đầu của một cuộc Đại khủng hoảng trên toàn thế giới kéo dài cả thập niên. Đảng viên Dân chủ Franklin D. Roosevelt trở thành thống thống và thực hiện các chương trình cứu tế, tái thiết, cải cách (gọi chung là New Deal), định hình nên chủ nghĩa tự do Mỹ hiện đại. Sau khi Nhật Bản tấn công vào Trân Châu Cảng ngày 7 tháng 12 năm 1941, Hoa Kỳ nhập cuộc vào Chiến tranh thế giới thứ hai bên cạnh phe Đồng Minh và giúp đánh bại Đức Quốc xã tại châu Âu và Đế quốc Nhật Bản tại Viễn Đông.