Năm 1958, Mitterrand là một trong số ít ứng cử viên để Charles de Gaulle chỉ định làm lãnh đạo chính phủ, và cho kế hoạch của de Gaulle về một nền Đệ ngũ Cộng hoà. Ông đã thay đổi sự đối lập của mình trong hoàn cảnh de Gaulle quay trở lại: cuộc khủng hoảng tháng 5 năm 1958 và áp lực quân đội. Tháng 9 năm 1958, quyết định đối đầu với Charles de Gaulle, Mitterrand đưa ra một lời kêu gọi bỏ phiếu "phản đối" trong cuộc trưng cầu dân ý về hiến pháp, tuy nhiên nó vẫn được thông qua ngày 4 tháng 10 năm 1958. Liên minh thất bại gồm PCF và một số nhà chính trị cộng hoà cánh tả (như Mendès-France và Mitterrand).