Tiếp sau triều đại của Mithridates II, Gotarzes I đã cai trị Babylon, trong khi Orodes I (cai trị 90-80 TCN) cai trị Parthia một cách riêng biệt. Hệ thống này làm suy yếu chế độ quân chủ Parthia, và cho phép Tigranes II của Armenia xáp nhập vùng đất của Parthia ở phía tây vùng Lưỡng Hà. Vùng đất này sẽ không quay trở về tay của người Parthia cho đến tận triều đại của Sanatruces của Parthia (cai trị: 78-71 TCN). Sau khi cuộc chiến tranh Mithridatic lần thứ ba bùng nổ, Mithridates VI của Pontus (cai trị: 119-63 TCN), một đồng minh của Tigranes II của Armenia, đã yêu cầu sự trợ giúp từ Parthia nhằm chống lại người La Mã, nhưng Sanatruces từ chối giúp đỡ. Khi viên chỉ huy La Mã Lucullus hành quân tới kinh đô Tigranocerta của Armenia trong năm 69 TCN, Mithridates VI và Tigranes II đã yêu cầu sự trợ giúp của Phraates III của Parthia. (cai trị: 71-58). Phraates đã không gửi quân cứu viện và sau khi Tigranocerta thất thủ, ông ta đã tái khẳng định với Lucullus rằng Euphrates chính là ranh giới giữa Parthia và La Mã.