Sau năm 1820, một loạt các thoả hiệp đã giúp xóa bỏ đối đầu giữa miền bắc và miền nam về vấn đề chủ nghĩa nô lệ. Vào giữa thập niên 1850, lực lượng Cộng hòa mới thành lập nắm kiểm soát nền chính trị miền Bắc và hứa ngăn chăn sự mở rộng của chủ nghĩa nô lệ với ám chỉ rằng chủ nghĩa nô lệ sẽ dần dần bị loại bỏ. Cuộc bầu cử tổng thống năm 1860 với kết quả chiến thắng của đảng viên Đảng Cộng hòa Abraham Lincoln đã châm ngòi cho cuộc ly khai của mười một tiểu bang theo chủ nghĩa nô lệ để lập ra Liên minh miền Nam Hoa Kỳ năm 1861. Nội chiến Hoa Kỳ (1861-1865) là hạch tâm của lịch sử Mỹ. Sau bốn năm chiến tranh đẫm máu, phe miền Bắc dưới sự lãnh đạo của Tổng thống Lincoln và Tướng Ulysses S. Grant đánh bại phe miền Nam với sự chỉ huy của Tướng Robert E. Lee. Liên bang được bảo tồn và chủ nghĩa nô lệ bị bãi bỏ, và miền nam bị suy kiệt. Trong thời đại tái thiết (1863–1877), Hoa Kỳ chấm dứt chủ nghĩa nô lệ và nới rộng quyền đầu phiếu và pháp lý cho những người "tự do" (người Mỹ gốc châu Phi trước đó từng là nô lệ). Chính phủ quốc gia ngày càng vững chắc hơn, và nhờ vào Tu chính án hiến pháp điều 14, giờ đây đã có nhiệm vụ rõ ràng là bảo vệ quyền của mỗi cá nhân. Thời đại tái thiết chấm dứt vào năm 1877 và từ thập niên 1890 đến thập niên 1960, hệ thống Jim Crow (tách ly chủng tộc) kìm hãm người da đen luôn ở vị trí thấp kém về kinh tế, xã hội và chính trị. Toàn miền nam vẫn bần cùng cho đến nửa sau của thế kỷ 20, trong khi đó miền Bắc và miền Tây phát triển nhanh chóng và thịnh vượng.