Sự gặp gỡ giữa những nhà thám hiểm châu Âu với người dân ở phần còn lại của thế giới thường dẫn đến sự xuất hiện những bệnh dịch khủng khiếp ở địa phương. Bệnh tật đã giết toàn bộ dân bản địa (Guanche) tại Quần đảo Canary vào thế kỷ thứ 16. Một nửa dân số người Hispaniola đã bị chết vì bệnh đậu mùa vào năm 1518. Bệnh đậu mùa cũng tàn phá México vào những năm 1520, chỉ riêng người Tenochtitlán đã có hơn 150.000 người chết, gồm cả quốc vương, và Peru vào những năm 1530, nhờ đó hỗ trợ cho những người châu Âu đi chinh phục. Bệnh sởi đã giết hơn hai triệu dân bản xứ México vào những năm 1600. Vào năm 1618–1619, bệnh đậu mùa đã quét sạch 90% người bản xứ Mỹ tại Vịnh Massachusetts. Dịch đậu mùa vào năm 1780–1782 và 1837–1838 đã dẫn đến sự sụp đổ và sụt giảm dân số khủng khiếp người da đỏ đồng bằng. Một số người tin rằng tỷ lệ đến 95% người da đỏ bản xứ tại Tân Thế giới bị chết là do bệnh tật ở Cựu Thế giới truyền sang. Qua nhiều thế kỷ, người châu Âu đã đạt được sự miễn dịch cao đối với loại bệnh này, trong khi người bản xứ không có khả năng như vậy.