Vua Darius vội vã rút quân ra khỏi Issus khi nhận thấy địa hình gồ ghề khiến kị binh trở nên vô dụng và quân đội của ông ta bị chia tách, còn quân Hy Lạp giành được lợi thế. Nhưng trước khi Darius thoát được cái bẫy của chính mình thì Alexandros đã đến nơi. Alexandros tự mình chỉ huy cánh phải nghiền nát cánh trái của quân Ba Tư. Trong trận này quân Ba tư mất tới 11 vạn người. Còn Darius tháo chạy khỏi trận đánh trong hoảng loạn bỏ lại vợ là Stateira I, hai con gái, mẹ già, và phần lớn của cải cá nhân. Sisygambis, mẹ của hoàng hậu, không bao giờ tha thứ Darius đã bỏ rơi con gái bà. Bà chối bỏ Darius, và Alexandros đã cưới được một con gái của Darius III là Stateira II. Tiến xuống bờ biển Địa Trung Hải, ông lấy được Týros và Gaza sau những trận vây hãm nổi tiếng (xem Vây hãm Týros). Alexandros đi ngang qua gần đó nhưng có lẽ không ghé vào Jerusalem. Một ngày kia, Alexandros bị tụt lại sau đạo quân của mình vì người thầy cũ của chàng là Lysimachos không theo kịp. Đêm đến, Alexandros thấy mình đang ở trong một tình thế nguy hiểm. Khi đó chàng đã đi quá xa đoàn quân và không có lửa để chống lại cái lạnh. Chàng phát hiện có vài lửa trại của kẻ thù gần đó, chạy đến đống lửa gần nhất và giết chết 2 tên lính rồi mang lửa về cho các chiến binh của mình. Đó là tính cách điển hình của Alexandros: luôn cổ vũ những chiến binh bằng hành động và sẵn sàng đương đầu với hiểm nguy.