Quá trình thực dân hóa của người châu Âu đã bắt đầu ngay sau chuyến đi đầu tiên của Cristoforo Colombo vào năm 1492. Điểm định cư đầu tiên của người Tây Ban Nha tại châu Mỹ là La Isabela ở miền bắc Hispaniola. Đô thị này đã bị bỏ hoang sớm sau đó khi thành lập Santo Domingo de Guzmán năm 1496, thành phố cổ nhất do người châu Âu lập nên tại châu Mỹ. Nơi này trở thành căn cứ và từ đó chế độ quân chủ Tây Ban Nha quản lý các thuộc địa và mở rộng lãnh địa của mình. Trên lục địa, thành phố Panama bên bờ biển Thái Bình Dương được hình thành vào ngày 5 tháng 8 năm 1519, đóng một vai trò quan trọng, và là cơ sở để thực dân Tây Ban Nha xâm chiếm Nam Mỹ. Theo nhà nhân chủng học R. Thornton, sự lây lan của các bệnh dịch mới do người châu Âu và châu Phi đem tới đã giết chết nhiều cư dân tại châu Mỹ, Người bản địa và thực dân châu Âu xảy ra xung đột trên diện rộng, kết quả dẫn đến điều mà David Stannard gọi là một cuộc diệt chủng dân bản địa. Những người di cư châu Âu đầu tiên là một phần của nỗ lực cấp nhà nước nhằm thành lập các thuộc địa tại châu Mỹ. Những người di cư tiếp tục di cư đến châu Mỹ nhắm trốn tránh các cuộc đàn áp tôn giáo hoặc tìm kiếm cơ hội về kinh tế. Trong khi đó, hàng triệu người đã bị buộc đưa đến châu Mỹ với thân phận nô lệ, tù nhân hay lao động giao kèo.