Thời niên thiếu Hồ Quý Ly theo học võ, gia nhập chốn quan trường triều Trần sau khi đỗ thi Hương, khoa Hoành từ. Hồ Quý Ly có hai người cô ruột là vợ của vua Trần Minh Tông, một người sinh ra vua Trần Nghệ Tông, người khác sinh ra Trần Duệ Tông, do đó ông được sự tín nhiệm khi Trần Nghệ Tông lên làm vua. Năm 1372 ông được phong làm Tham mưu quân sự, đến năm 1380, Hồ Quý Ly làm Thống lĩnh quân Đại Việt để chống lại các đợt tấn công của Chiêm Thành. Năm 1387, ông được phong làm Tể tướng. Từ đó ông có quyền lực gần như tuyệt đối trong triều, các tông tộc, quan lại trung thành với họ Trần đã có 2 lần chính biến nhằm lật đổ sự thống trị của Quý Ly nhưng ông đều giành chiến thắng và đã có nhiều người bị hành quyết sau đó.