Đóng góp lớn đầu tiên của Fermi trong lĩnh vực cơ học thống kê. Sau khi Wolfgang Pauli đưa ra nguyên lý loại trừ năm 1925, Fermi viết một bài báo với nội dung áp dụng nguyên lý này cho chất khí lý tưởng, mở ra một lý thuyết thống kê mới mà ngày nay gọi là thống kê Fermi–Dirac. Các hạt tuân theo nguyên lý loại trừ ngày nay gọi là "Fermion" và những hạt còn lại thuộc nhóm Boson. Pauli còn nêu ra giả thuyết về sự tồn tại hạt "vô hình" chưa quan sát được trung hòa điện và phát ra cùng với electron trong phân rã beta nhằm "giải cứu" định luật bảo toàn năng lượng trong thế giới vi mô. Fermi ngay lập tức nắm lấy ý tưởng này, ông phát triển một mô hình mới có sự tham gia của hạt giả thuyết này mà ông đặt tên cho nó là "neutrino". Lý thuyết của ông, mà sau đó các nhà vật lý gọi là tương tác Fermi vẫn được sử dụng trong lý thuyết hoàn chỉnh hơn đó là thuyết tương tác yếu, nó miêu tả một trong bốn tương tác cơ bản của tự nhiên. Thông qua các thí nghiệm trước đó về phóng xạ cảm ứng cùng với hạt neutron mới được phát hiện, Fermi khám phá ra rằng các neutron chậm dễ dàng bị bắt hơn so với hạt chuyển động nhanh, và ông nghĩ ra một phương trình khuếch tán nhằm miêu tả hiện tượng này, mà ngày nay gọi là "phương trình Fermi trong phản ứng hạt nhân" (Fermi age equation). Ông cũng tiến hành thí nghiệm bắn thorium và uranium bằng các neutron chậm, đồng thời sản phẩm ông thu được là những nguyên tố hóa học mới. Vì phát hiện này ông nhận giải Nobel Vật lý, và các nguyên tố mới sau này được biết là sản phẩm của phản ứng phân hạch.