Giáo hoàng Bonifacio VIII là giáo hoàng cuối cùng đấu tranh cho lãnh địa tổng thể của giáo hội, ông tuyên bố một cuộc thập tự chinh chống lại Colonna, và đến năm 1300 ông kêu gọi Năm Thánh đầu tiên, khiến hàng triệu người hành hương đến Roma. Tuy nhiên, hy vọng của ông bị tiêu tan dưới tay Quốc vương Pháp Philippe IV và khiến ông mất mạng. Sau đó, một giáo hoàng mới trung thành với người Pháp được bầu ra, và chế độ giáo hoàng được di dời trong một giai đoạn đến Avignon (1309–1377). Trong giai đoạn này, thành phố bị bỏ bê, cho đến khi quyền lực vào tay một nhân vật bình dân là Cola di Rienzo. Ông là một người theo chủ nghĩa lý tưởng và yêu thích Roma cổ đại, mơ tưởng về tái sinh Đế quốc La Mã. Sau khi nắm quyền với tư cách Tribuno (quan bảo dân), các cải cách của ông bị dân chúng bác bỏ. Cola buộc phải chạy trốn, và trở lại trong đoàn tuỳ tùng của hồng y Albornoz, chịu trách nhiệm khôi phục quyền lực của giáo hội tại Ý. Sau khi trở lại nắm quyền trong một thời gian ngắn, ông bị dân chúng hành hình, và Albornoz có thể nắm quyền sở hữu thành phố, rồi đến năm 1377 dưới thời Gregorius XI Roma lại trở thành trị sở của chế độ giáo hoàng. Việc chế độ giáo hoàng trở lại Roma trong năm đó đã mở đường cho Ly giáo Tây phương (1377–1418), và trong bốn mươi năm tiếp theo, thành phố là nạn nhan của các cuộc đấu tranh làm tan vỡ giáo hội.