Sau khi củng cố nền thống trị ở Hy Lạp, ông liền tích cực lo việc thực thi kế hoạch chinh phạt đế quốc Ba Tư Achaemenes mà tiên vương đã soạn thảo, để qua đó cướp đoạt tài nguyên phong phú ở phía đông. Ông vốn rất ngưỡng mộ hai nhà chinh phạt vĩ đại trước thời ông là Nữ hoàng Semiramis của Đế quốc Assyria và Hoàng đế Cyrus Đại Đế của Đế quốc Ba Tư Achaemenes, và quyết định tiến hành chinh phạt châu Á - theo gương họ thành lập một đế quốc hùng mạnh vào thời kỳ cổ đại. Lúc bấy giờ, Vương triều Achaemenes của Ba Tư đã suy yếu, nội bộ thường tranh chấp liên miên. Vả lại, Alexandros Đại Đế cũng đã kế thừa từ vua cha một công cụ chiến tranh hiệu quả, đó là một lực lượng Quân đội Macedonia dũng mãnh không gì sánh bằng. Ông nhân cơ hội này mà phát động cuộc viễn chinh, đồng thời, ông cũng dùng cuộc chinh phạt này để chuyển tầm nhìn của những người Hy Lạp chống Macedonia sang hướng khác, và cũng làm hòa dịu cuộc khủng hoảng về kinh tế và chính trị ở các thành bang Hy Lạp.