Người Tây Ban Nha nhanh chóng chiếm toàn bộ đảo Puerto Rico làm thuộc địa. Những người thổ dân Taino hoặc bị giết trong những trận chiếm đẫm máu mà ưu thế thuộc về người Tây Ban Nha hay những bệnh dịch chết người từ châu Âu mà họ chưa tiếp xúc bao giờ, hoặc bị người Tây Ban Nha bắt làm nô lệ. Dân số Taino sụt giảm nhanh chóng đã buộc người Tây Ban Nha phải buôn nô lệ da đen từ châu Phi sang làm việc. Puerto Rico do vị trí địa lý chiến lược của mình trở thành một pháo đài phòng thủ quan trọng cho hệ thống thuộc địa to lớn của Tây Ban Nha tại Mỹ Latinh. Nhiều đồn lũy và các bức tường thành lớn được xây dựng như La Fortaleza, El Castillo, San Felipe del Morro hay El Castillo de San Cristobal để bảo vệ Puerto Rico khỏi sự dòm ngó của các cường quốc thù địch như Pháp, Hà Lan và Anh. Những nước này cũng từng cố chiếm Puerto Rico những đều không thành công. Tuy nhiên, sự giàu có tài nguyên của Puerto Rico chủ yếu mang lại sự thịnh vượng cho chính quốc chứ cư dân hòn đảo thì sống trong tình trạng nghèo khó.