Mông Cổ và Nữ Chân là hai bộ tộc tạo thành mỗi uy hiếp lớn nhất tại biên cảnh của triều Minh, người đương thời gọi là Tây Lỗ và Đông Lỗ. Trong những năm đầu triều Minh, khi vũ lực còn cường thịnh, từng có thời gian đuổi người Mông Cổ lên Mạc Bắc, Mông Cổ cũng vì nội loạn mà phân liệt thành các nhóm như Thát Đát, Ngõa Lạt nên không đủ lực xâm nhập phương nam. Sau này, cùng với việc triều Minh suy lạc, nhóm có thực lực nhất trong các bộ lạc Mông Cổ sau khi xưng bá trong tộc còn nhiều lần tiến công triều Minh, như Thổ Mộc bảo chi biến do người Ngõa Lạt, Canh Tuất chi biến do Thổ Mặc Đặc bộ. Cương giới của triều Minh do đó thu nhỏ, còn quốc lực cũng bị tiêu hao rất nhiều. Yêm Đáp Hãn về sau bắt đầu kết giao với triều Minh, thụ phong tước Thuận Nghĩa vương, tam nương tử kế thừa chính sách hòa bình của ông. Khu vực biên giới Minh-Mông an ninh hòa bình, đến sau khi Hậu Kim khống chế Mông Cổ thì tình hình này mới kết thúc. Thời kỳ đầu, triều đình Minh từng đặt Nô Nhi Can đô ty để quản lý các bộ lạc tại Đông Bắc, người Nữ Chân trong giai đoạn này là đồng minh với Minh để bài trừ thế lực tàn dư đối địch tại Đông Bắc, quan hệ song phương trong giai đoạn mật thiết. Tuy nhiên, đến trung hậu kỳ, triều đình Minh thi hành một số chính sách không thích hợp, tiến hành kỳ thị, hạn chế, kích động phân hóa người Nữ Chân. Khi các bộ lạc Mông Cổ và Nữ Chân tại Đông Bắc ngày càng lớn mạnh, Nô Nhi Can đô ty bị phế, năng lực khống chế tại Đông Bắc của triều Minh càng suy giảm. Sang thế kỷ XVII, thủ lĩnh Kiến Châu Nữ Chân là Nỗ Nhĩ Cáp Xích thống nhất các bộ lạc Nữ Chân, khiến người Mông Cổ hàng phục, vào năm 1616 kiến quốc Đại Kim, đối địch với triều Minh. Hậu Kim chiếm lĩnh đại bộ phận lãnh thổ Liêu Đông, có dã tâm làm chủ Trung Nguyên, uy hiếp nghiêm trọng đến an toàn của triều Minh. Năm 1636, Đại Kim cải quốc hiệu sang Đại Thanh, kiến lập Thanh triều, cuối cùng vào năm 1644 sau khi triều Minh diệt vong tiếp nối thống trị Trung Quốc trong 267 năm.