Ngày 24 tháng 09 năm 1966, chính quyền Việt Nam Cộng hòa ký Sắc lệnh số 162-SL/ĐUHC quyết định tái lập tỉnh Sa Đéc. Tỉnh Sa Đéc mới tách ra từ tỉnh Vĩnh Long, chỉ gồm phần đất nằm giữa hai con sông Tiền Giang và Hậu Giang, với diện tích khoảng 900 km². Tỉnh lỵ tỉnh Sa Đéc có tên là "Sa Đéc", về mặt hành chánh thuộc xã Tân Vĩnh Hòa, quận Châu Thành (từ sau năm 1968 thuộc quận Đức Thịnh). Tỉnh Sa Đéc khi đó bao gồm 4 quận trực thuộc: Châu Thành (do đổi tên từ quận Sa Đéc trước đó), Lấp Vò, Đức Tôn và Đức Thành. Đến ngày 14 tháng 03 năm 1968, lại đổi tên quận Châu Thành thành quận Đức Thịnh thuộc tỉnh Sa Đéc.