Von Neumann bị ung thư xương hay ung thư tuyến tụy vào năm 1957, có lẽ là do nhiễm phóng xạ trong khi theo dõi các thử nghiệm về bom A ở Thái Bình Dương, và có lẽ là các công việc sau này về vũ khí nguyên tử tại phòng thí nghiệm Los Alamos, New Mexico. (Nhà tiên phong vật lý hạt nhân đồng nghiệp Enrico Fermi chết vì ung thư xương vào năm 1954.) Von Neumann chết chỉ trong vài tháng sau những chẩn đoán ban đầu, trong đau đớn tột cùng. Ung thư cũng lan đến não bộ của ông, cắt đi hầu hết khả năng suy nghĩ của ông, trước đây là công cụ sắc bén và được trân trọng nhất của ông. Khi ông nằm hấp hối ở Bệnh viện Walter Reed ở Washington, D.C., ông chấn động bạn bè và người quen khi yêu cầu nói chuyện với một cha Công giáo La Mã.