Vào năm 336 TCN, Philipos bị ám sát tại lễ cưới của con gái ông là Cleopatra của Macedonia với vua Alexandros I của Epirus. Người ta nói rằng, kẻ ám sát là một sủng thần trước đây của nhà vua - một nhà quý tộc trẻ bất mãn Pausanias, ông ta trở nên thù oán vua Philippos II vì nhà vua đã bỏ mặc một lời than phiền mà ông ta đã đưa ra. Người ta cho rằng vụ ám sát Philippos đã được tính toán trước với thông tin và sự tham gia của Alexandros hay Olympias. Một kẻ có khả năng là chủ mưu là Darius III - tân Hoàng đế của Đế quốc Ba Tư khi đó. Nhà sử học Plutarch đề cập đến một lá thư giận dữ từ Alexandros gửi Darius, trong đó ông đổ thừa cho Hoàng đế Darius III và quan Tể tướng Bagoas, cho cái chết của vua cha, nói rằng chính Darius là người đã khoác lác với các thành phố Hy Lạp là ông ta đã tổ chức ám sát Philippos như thế nào. Sau cái chết của Philippos, quân đội suy tôn Alexandros, lúc này 20 tuổi, như là vua mới của Macedonia. Chỉ trong vòng vài tuần sau khi vua cha qua đời, tân vương Alexandros đã nắm vững toàn bộ quyền thống trị Chính phủ và Quân đội Macedonia. Các thành bang Hy Lạp như Athena và Thebes, bị bắt buộc phải quy phục Philippos, thấy vị tân vương như là một cơ hội để giành lại hoàn toàn quyền độc lập của họ. Các bạn hữu và quân sư của nhà vua khuyên ông không nên lập lại quyền thống trị của xứ Macedonia tại Hy Lạp và các bộ tộc man rợ lân cận, trước khi ông đảm bảo sự ổn định nội bộ đất nước và sự trung thành tuyệt đối của toàn dân Macedonia. Do đó, họ khuyên ông không nên suy nghĩ xâu xa gì về ý định chinh phạt Ba Tư của tiên vương Philippos II trong vòng vài năm tới..