Trong cung, ông sủng ái Quý nhân Đặng Tuy và lập bà làm Hoàng hậu, vì quá thương yêu bà, ông cho bà can thiệp triều chính. Đặng hoàng hậu là người uyên bác, hiểu lễ nghĩa, không can thiệp quá sâu như Đậu hoàng hậu lúc trước. Năm 105, Hán Hòa Đế qua đời, Thái tử Lưu Long (劉隆) kế vị, tức Hán Thương Đế, Đặng hoàng hậu lên làm Hoàng thái hậu nhiếp chính, lại trọng dụng họ Đặng (鄧), phong cho anh là Đặng Chất (鄧騭) làm Xa Kỵ tướng quân (車騎將軍). Hán Thương Đế chết khi còn rất nhỏ, Đặng Thái hậu lại lập Lưu Hỗ - con của Thanh Hà Hiếu vương Lưu Khánh (劉慶), con trưởng của Hán Chương Đế và là anh ruột của Hán Hòa Đế – lúc đó mới 12 tuổi lên ngôi, tức là Hán An Đế. Đặng thái hậu tuy được đánh giá là một vị Hoàng hậu có tài năng, tuy nhiên việc thâu tóm quyền lực về bản thân quá nhiều đã làm mâu thuẫn đối với vị hoàng đế trẻ Hán An Đế, khiến cho sau này An Đế ra tay dẹp trừ hoàn toàn dòng dõi họ Đặng, dẫn đến tuyệt hậu.