Năm 1646, Vĩnh Lịch Đế có được các thế lực Cù Thức Tỉ, Lý Định Quốc, Tôn Khả Vong, cùng với ủng hộ của thế lực Trịnh Thành Công tại Phúc Kiến triển khai phản công. Các cựu tướng lĩnh của quân Minh tại các khu vực đã hàng Thanh lần lượt khởi nghĩa, Nam Minh thu phục được các tỉnh Hoa Nam trong một thời gian. Tuy nhiên, trong cùng năm tướng Thanh là Thượng Khả Hỉ suất quân xâm nhập, lần lượt chiếm lĩnh các khu vực Hồ Nam, Quảng Đông. Hai năm sau, Lý Định Quốc, Tôn Khả Vọng và Trịnh Thành Công phát động phản công lần thứ hau, trong đó Trịnh Thành Công từng bao vây Nam Kinh. Tuy nhiên, các lộ quân Minh cách xa nhau nên khó phối hợp, nội bộ lại phát sinh đám Tôn Khả Vọng làm phản, phản công lần thứ hai liên tiếp thất bại rồi kết thúc. Năm 1661, quân Thanh đánh vào Vân Nam, Vĩnh Lịch Đế lưu vong sang thủ đô Sagaing của vương triều Taungoo Miến Điện, được Quốc vương Mãnh Đạt (Pindale Min) tiếp đãi. Sau đó, Ngô Tam Quế đánh vào Miến Điện, em của Mãnh Đạt là Mãnh Bạch (Pye Min) thừa cơ phát động chính biến. Đến ngày 12 tháng 8, Mãnh Bạch phát động "Chú Thủy chi nan", giết hết thị tòng cận vệ của Vĩnh Lịch Đế, Vĩnh Lịch Đế cuối cùng bị Ngô Tam Quế siết cổ chết, Nam Minh mất.