Thời Gia Tĩnh, Đại Minh liên tiếp có ngoại hoạn. Tại phương bắc, Thát Đát thừa cơ triều Minh suy nhược mà chiếm cứ Hà Sáo. Năm 1550, thủ lĩnh Thát Đát là Yêm Đáp xâm phạm Đại Đồng, Tổng binh Cừu Loan đem lượng lớn kim tiền mua chuộc Yêm Đáp để chuyển sang mục tiêu khác. Kết quả, Yêm Đáp chuyển sang đánh thẳng Bắc Kinh, sau khi cướp bóc quanh thành thì dời về phía tây, quân Minh chiến bại trong quá trình truy kích, đó là Canh Tuất chi biến. Do trong thời kỳ Minh Thế Tông, triều đình tuyên bố hải cấm, Oa khấu có thành phần là lãng nhân Nhật Bản và hải tặc Trung Quốc hợp tác với cư dân duyên hải buôn lậu, trước sau tập kích quấy nhiễu Sơn Đông, Chiết Giang, Phúc Kiến, Quảng Đông. Các tướng lĩnh như Chu Hoàn, Trương Kinh nhận lệnh của triều đình song không thể bình định Oa khấu. Sau đó, Binh bộ thượng thư Hồ Tông Hiến tạm thời giữ chức Chiết Giang tuần phủ kiêm Chiết Trực tổng đốc toàn lực tiêu diệt Oa khấu, chiêu phủ thế lực mạnh nhất tại Chiết Giang là Uông Trực. Thích Kế Quang và Du Đại Du bình định Oa khấu tại các địa phương Chiết Giang, Phúc Kiến, Quảng Đông, tạo bối cảnh tốt cho Long Khánh khai quan về sau. Ngoài ra, người Bồ Đào Nha vào năm 1557 bắt đầu di dân đến Áo Môn, song đến khi triều Minh mất người Bồ Đào Nha và Áo Môn vẫn thuộc quyền quản trị của huyện Hương Sơn thuộc Quảng Đông. Năm 1566, Minh Thế Tông từ trần, Hoàng thái tử Chu Tái Hậu tức vị, tức Minh Mục Tông, niên hiệu Long Khánh.