Sự bảo vệ mạnh mẽ của hệ miễn dịch sẽ làm giảm số lượng của các hạt virus trong máu, chuyển sang giai đoạn nhiễm HIV mạn tính. Giai đoạn này có thể kéo dài từ 2 tuần cho đến 20 năm tùy theo từng trường hợp. Trong suốt giai đoạn mạn tính, HIV hoạt động trong các hạch bạch huyết, làm cho các hạch này thường bị sưng do phản ứng với một số lượng lớn virus bị kẹt trong mạng lưới các tế bào tua hình nang (FDC). Các mô giàu tế bào CD4+ xung quanh cũng có thể bị nhiễm bệnh, các hạt virus tích tụ cả trong các tế bào bị nhiễm và ở dạng virus tự do. Trong giai đoạn này bệnh nhân vẫn có khả năng lây bệnh, tế bào T CD4+ CD45RO+ mang theo tải lượng virus nhiều nhất, và việc bắt đầu sớm điều trị kháng retrovirus sẽ cải thiện đáng kể thời gian sống.