Khi ông đang thăm Hoa Kỳ thì Adolf Hitler lên nắm quyền vào năm 1933, do vậy ông đã không trở lại nước Đức, nơi ông đang là giáo sư ở Viện Hàn lâm Khoa học Berlin. Ông định cư tại Hoa Kỳ và chính thức trở thành công dân Mỹ vào năm 1940. Vào lúc sắp diễn ra Chiến tranh thế giới lần hai, ông đã ký vào một lá thư cảnh báo Tổng thống Franklin D. Roosevelt rằng Đức Quốc xã có thể đang nghiên cứu phát triển "một loại bom mới cực kỳ nguy hiểm" và khuyến cáo nước Mỹ nên có những nghiên cứu tương tự. Thực sự, nó đã dẫn đến sự ra đời của Dự án Manhattan sau này. Einstein ủng hộ bảo vệ các lực lượng Đồng minh, nhưng nói chung chống lại việc sử dụng phát kiến mới về phân hạch hạt nhân làm vũ khí. Sau này, cùng với nhà triết học người Anh Bertrand Russell, ông đã ký Tuyên ngôn Russell–Einstein, nêu bật sự nguy hiểm của vũ khí hạt nhân. Einstein làm việc tại Viện Nghiên cứu Cao cấp ở Princeton, New Jersey cho đến khi ông qua đời vào năm 1955.