Vào thời Trung cổ, về mặt thế tục, Roma cũng thuộc sự cai quản của các Giáo hoàng như Giáo hoàng Alexanđê VI và Giáo hoàng Lêô X, những Giáo hoàng này đã biến thành phố Roma trở thành một trong những trung tâm lớn của thời kỳ Phục hưng Ý, cùng với Firenze. Phiên bản ngày nay của Vương cung thánh đường Thánh Phêrô đã được xây dựng ở thời điểm này và Michelangelo đã vẽ lên những bức họa ở Nhà nguyện Sistina. Các nghệ sĩ và kiến trúc sư nổi tiếng như Bramante, Bernini và Raphael cũng có thời gian từng ở Roma và đã góp phần cho nền kiến trúc Phục hưng và Baroque.