Những thập niên đầu tiên dưới sự cai trị của Mỹ, nhiều thảm họa tự nhiên liên tiếp xảy ra như động đất, sóng thần, các cơn bão nhiệt đới cũng như cuộc Đại khủng hoảng 1929 đã tàn phá nền kinh tế của đảo Puerto Rico. Trong nhân dân bắt đầu xuất hiện tư tưởng chống lại sự cai trị của Mỹ. Ngày 30 tháng 10 năm 1950, Pedro Albizu Campos, lãnh đạo Đảng Dân tộc Puerto Rico đã phát động cuộc khởi nghĩa Jayuya chống Mỹ. Hoa Kỳ tuyên bố tình trạng thiết quân luật và chấm dứt cuộc khởi nghĩa sau 3 ngày với việc sử dụng nhiều bộ binh, pháo binh và máy bay ném bom vào thị trấn Jayuya. Pedro Albizu Campos sau đó bị bắt giam vì tội âm mưu phản loạn nhằm lật độ chính phủ Mỹ tại Puerto Rico. Bên cạnh đó, những âm mưu ám sát tổng thống Harry Truman trong cùng năm 1950 cũng được những người dân tộc chủ nghĩa Puerto Rico thực hiện nhưng thất bại.