Trong lúc đang đi nghỉ phép ở Đảo Campobello (8-1921), tỉnh New Brunswick của Canada, Roosevelt bị nhiễm bệnh mà theo các bác sĩ của ông tin là bệnh bại liệt, dẫn đến tình trạng bị bại liệt hoàn toàn và vĩnh viễn từ thắt lưng trở xuống. Trong quãng đời còn lại, ông không bao giờ chấp nhận mình bị bại liệt vĩnh viễn. Ông cố thử nhiều cách trị liệu vật lý, kể cả thủy liệu pháp (hydrotherapy). Trong năm 1926, ông mua một khu nghỉ dưỡng ở Warm Springs, Georgia. Tại đây ông thành lập một trung tâm thủy liệu pháp cho bệnh nhân bại liệt. Trung tâm này vẫn còn hoạt động cho đến ngày nay với tên gọi Viện Phục hồi Roosevelt Warm Springs. Sau khi trở thành Tổng thống Hoa Kỳ, Roosevelt giúp thành lập Quỹ Quốc gia cho Trẻ em bại liệt, ngày nay được gọi là "March of Dimes" (tạm dịch: cuộc đi bộ của tiền kim loại 10 xu). Chính vì sự lãnh đạo của ông trong tổ chức này nên hình ông được khắc trên đồng tiền kim loại 10 xu (tại Hoa Kỳ gọi là dime).