Vào lúc Chiến tranh thế giới thứ hai sắp bùng nổ sau năm 1938 khi Nhật Bản xâm lược Trung Hoa và Đức Quốc xã trở nên hiếu chiến, FDR đã giang tay hỗ trợ tài chính và ngoại giao mạnh mẽ cho Trung Hoa và Anh Quốc trong lúc vẫn duy trì chính thức tình trạng trung lập. Mục tiêu của ông là phải tạo cho nước Mỹ thành "kho vũ khí dân chủ" — cung cấp đạn dược vũ khí trong khi các quốc gia khác thực hiện việc chiến đấu. Tháng 2 năm 1941, với sự chấp thuận của Quốc hội Hoa Kỳ thông qua Đạo luật Lend-Lease, Roosevelt cung cấp viện trợ cho các quốc gia chiến đấu chống Đức Quốc xã bên cạnh Anh Quốc. Ông được Quốc hội Hoa Kỳ gần như nhất trí cho phép tuyên chiến với Nhật Bản sau khi Nhật Bản tấn công Trân Châu Cảng vào ngày 7 tháng 12 năm 1941. Ông trông coi việc tổng động viên toàn lực nền kinh tế Hoa Kỳ để hỗ trợ cho những nỗ lực chiến tranh của đồng minh, bị chỉ trích vì lúng túng lúc ban đầu nhưng chứng kiến tình trạng thất nghiệp biến mất và nền kinh tế phát triển lên đỉnh cao chưa từng có trước đó.