Bờ biển Cuba được Sebastián de Ocampo vẽ bản đồ đầy đủ vào năm 1511, và cũng trong năm ấy thôn ấp của nhóm di dân Tây Ban Nha đầu tiên đến lập nghiệp được Diego Velázquez de Cuéllar khai sáng tại Baracoa. Các thị trấn khác như La Habana (thành lập năm 1515) nhanh chóng mọc lên. Người Tây Ban Nha, như họ đã hành động trên khắp châu Mỹ, đàn áp và bắt làm nô lệ gần 100.000 người bản xứ chống việc cải đạo theo Công giáo trên đảo. Trong một thế kỷ vì chính sách lao động cưỡng bức, diệt chủng cộng với những ảnh hưởng từ các dịch bệnh được đem tới từ châu Âu hầu như các yếu tố quốc gia trên hòn đảo đã biến mất, dù một số khía cạnh di sản bản xứ vẫn còn lại một phần qua sự gia tăng đáng kể của số người Mestizo. Với sự phá hủy xã hội bản xứ, những người định cư bắt đầu khai thác những nô lệ châu Phi, họ đã có khả năng chống chịu tốt hơn với các loại bệnh dịch từ thế giới cũ, và nhanh chóng chiếm một phần đáng kể dân số.