Hơn 20 năm sau, ông quyết định trở về và bắt tay xây dựng Tập đoàn Mỹ Lan chuyên sản xuất bản in offset CTP, máy và mực in phun công nghiệp, màng chất dẻo đa lớp cản khí cao.
Về nước sau 20 năm xa xứ, Tiến sĩ Nguyễn Thanh Mỹ hai lần khởi nghiệp ở Trà Vinh, trong đó có một startup về công nghệ nông nghiệp lúc đã 60 tuổi.