Ontplooide stad (1875-1940)
Midden negentiende eeuw barstte de stad uit haar voegen. Er was geen ruimte voor uitbreiding en er waren weinig middelen van bestaan terwijl het inwonertal bleef groeien. De roep om afbraak van de wallen en aansluiting op het landelijke spoorwegnet werd steeds luider.
Op initiatief van enkele vooraanstaande burgers kwam in 1865 de spoorwegverbinding Nijmegen-Kleef tot stand, ter ere waarvan later het Spoorwegmonument werd opgericht. Pas in 1879 vond de aansluiting op het landelijke spoorwegnet plaats. In 1894 verrees het monumentale station van rijksbouwmeester Peters.
Toen de rijksoverheid in 1874 eindelijk het groene licht gaf voor de slechting van de wallen kon stagnatie plaatsmaken voor dynamiek. Er werd rigoureus gesloopt. Van de middeleeuwse wallen bleven slechts enkele stukken muur, twee bastions en de kruittoren gespaard. Dankzij de actieve rol van de Nijmeegse overheid werd de stadsuitbreiding planmatig aangepakt. Van bijzondere betekenis waren hierbij het driemanschap J.H. Graadt van Roggen, H.L. Terwindt en W. Francken. Alledrie waren zij lange tijd gemeenteraadslid en wethouder. De statige singels, de stadsparken, de grotere en kleinere pleinen en de brede uitvalswegen getuigen daar nu, meer dan honderd jaar later, nog steeds van. Er vond een bouwexplosie van ongekende omvang plaats: publieke gebouwen, particuliere woningen, winkels en kerken. Het groeiend aantal katholieke kerken was tekenend voor de steeds dominanter wordende positie van de katholieken in de stad. Typerend voor het toenemend belang van het katholieke onderwijs was het imposante Canisiuscollege aan de Berg en Dalseweg, dat in 1900 gereed kwam. De kroon op de katholieke emancipatie was de stichting van de eerste Nederlandse Katholieke Universiteit in Nijmegen in 1923.
Waalbrug
De vele nieuwbouw deed het oude niet vergeten: de Belvédère, het Waaggebouw, het raadhuis en de Sint Stevenskerk werden in de jaren tachtig van de negentiende eeuw grondig gerestaureerd. Het nieuwe Nijmegen ging wel ten koste van de benedenstad. Het accent kwam te liggen op de bovenstad, terwijl de Waalkade geleidelijk aan in verval raakte. De komst van de Waalbrug in 1936, destijds de langste boogspanning van Europa, versterkte deze ontwikkeling. Niet alleen economisch, ook als woongebied verminderde de betekenis van de oude stad. Zij die het zich konden veroorloven trokken naar de herenhuizen en villa's aan de nieuwe singels en uitvalswegen. Het zou tot 1978 duren voordat de benedenstad grondig werd aangepakt.
De afbraak van de wallen leidde een periode in van forse investeringen. De werkgelegenheid nam toe en daarmee ook de welvaart. Toch werd Nijmegen geen industriestad. Een onderneming als de zeepfabriek van Dobbelmann was een uitzondering. Nijmegen bleef een stad gericht op onderwijs en dienstverlening. De komst van de universiteit gaf deze ontwikkeling nog een extra stimulans. De zwakke economische positie van de stad maakte haar extra kwetsbaar toen in 1929 wereldwijd een crisis uitbrak. In het kader van de werkverschaffing kwam het Goffertpark tot stand. Het park en het stadion werden in 1939 officieel geopend. Na de Tweede Wereldoorlog zou NEC de vaste bespeler van het Goffertstation worden. In het stadion zou bovendien elk jaar een vlaggenparade worden gehouden, als aftrap voor de Internationale Vierdaagse Afstandsmarsen. Vanaf 1925 was Nijmegen de enige startplaats voor de vanaf 1909 georganiseerde Vierdaagse door de (Koninklijke) Nederlandse Bond voor Lichamelijke Opvoeding.