La fiebre de origen desconocido (FOD) se refiere a una condición en la que un individuo tiene una temperatura elevada a pesar de que las investigaciones médicas no encuentran una causa o etiología.[1]​[2]​[3]​[4]​[5]​ De encontrarse la causa, por lo general es consecuencia de un diagnóstico de exclusión, es decir, el eliminar todas las posibilidades hasta que solo una explicación queda, la cual se toma como la correcta.
El diagnóstico debe incluir una historia clínica meticulosa, incluyendo los familiares, viajes a lugares endémicos, etc. El examen físico es indispensable para la detección de lesiones, así como una gama de exámenes de laboratorio.[1]​[3]​ Puede que se requiera otras investigaciones para auxiliar la conclusión clínica. Un ultrasonido puede revelar colelitiasis, una ecocardiografía puede ser necesaria en la sospecha de endocarditis y una TAC puede demostrar una infección o una neoplasia de órganos internos. Otra técnica es el escaneo con Galio-67, el cual parece ser capaz de visualizar infecciones crónicas con más eficacia. Ciertas técnicas invasivas como la biopsia y laparotomía para el examen bacteriológico puede ser requerido antes de que sea posible llegar a un diagnóstico definitivo.[1]​[3]​
La tomografía por emisión de positrones, por lo general con fluorodesoxiglucosa marcada, ha sido reportada como un examen de una sensibilidad de 84% y una especificidad de un 86% para la localización de la fuente de una fiebre de origen desconocida.[7]​
A pesar de todo esto, el diagnóstico puede que no sea más que el producto del tratamiento que de resultados. Cuando el paciente se mejora al dejar de tomar sus medicamentos, puede que haya sido una fiebre medicamentosa. Cuando un antibiótico o antimicótico dan resultado, el origen probablemente fue infecciosa. Los ensayos con terapéuticas empíricas deben ser usados en aquellos pacientes en quienes otras técnicas han fallado.[1]​