El síndrome de Klinefelter (SK) o 47,XXY es la caracterización clínica de una mutación cromosómica que afecta a varones y que incluye, entre otras manifestaciones, hipogonadismo hipergonadotrópico, ginecomastia, dificultades en el aprendizaje e infertilidad. Es la enfermedad genética más común en varones, con una incidencia de 1 en cada 660 nacimientos. Algunos no presentan síntomas y no saben que padecen esta condición hasta la edad adulta al presentarse infertilidad.[1]​[2]​
El sexo está determinado por los cromosomas X e Y. Los machos tienen los cromosomas sexuales XY (46,XY) y las hembras, los cromosomas sexuales XX (46,XX). En el síndrome de Klinefelter, el macho cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75 % de los casos a un cariotipo (47,XXY). No obstante, aproximadamente un 20 % de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48,XXXY), y (49,XXXXY) en el 5 % de los casos. Este síndrome se da debido a la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse por errores en las primeras divisiones del cigoto dando lugar a un mosaico genético. Constituye la causa más frecuente de hipogonadismo masculino de carácter permanente.[2]​[3]​
Se cree que el rey Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados.[4]​
El método estándar de diagnóstico es mediante un análisis cromosómico al detectar un cromosoma X adicional. Una pequeña muestra de sangre es suficiente como material de prueba. A inicios de los 2000 se realizaba también un diagnóstico mediante el análisis de los corpúsculos de Barr, dando resultados con una sensibilidad del 82 %. Por otra parte, para determinar si tiene forma de mosaico, también se puede realizar un análisis cromosómico en las células de la mucosa oral.[25]​ 
Durante la pubertad y la edad adulta, los niveles bajos de testosterona con niveles elevados de las hormonas pituitarias FSH y LH en la sangre pueden indicar la presencia del síndrome de Klinefelter. Un espermiograma también puede ser parte de la investigación adicional. A menudo hay una azoospermia, rara vez una oligospermia.[2]​[26]​ 
Otra forma de diagnosticar a pacientes con el síndrome de Klinefelter de forma prenatal es por amniocentesis o por la muestra del villus coriónico. Se ha demostrado que cerca del 10 % de los casos se pueden determinar en un diagnóstico prenatal.[8]​[27]​