La depresión resistente al tratamiento (TRD) o depresión refractaria al tratamiento es un término usado en psiquiatría clínica para describir casos de trastorno depresivo mayor (TDM) que no ha respondido adecuadamente a dos antidepresivos que han sido utilizados en las dosis y tiempo adecuados.[1]​[2]​
Las definiciones de depresión resistente al tratamiento varían, y no incluyen la resistencia a las terapias psicológicas. La respuesta inadecuada se ha definido más comúnmente como una reducción inferior al 50% de los síntomas depresivos tras el tratamiento con al menos un medicamento antidepresivo, aunque las definiciones varían ampliamente.[3]​ Algunos factores que contribuyen a un tratamiento inadecuado son: antecedentes de experiencias adversas repetidas o graves en la infancia, interrupción precoz del tratamiento, dosis insuficiente de medicación, incumplimiento por parte del paciente, diagnóstico erróneo, deterioro cognitivo, bajos ingresos y otras variables socioeconómicas, y afecciones médicas concurrentes, incluidos trastornos psiquiátricos comórbidos.[3]​ 
En el abordaje de este cuadro esta descrito la potenciación con estabilizadores del ánimo como el litio, levotiroxina o antipsicóticos atípicos como la olanzapina y el aripiprazol. Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) son considerados muy efectivos para ciertos tipos de depresión resistente.[4]​ Sin embargo, estos últimos no están disponibles en todos los países.