La fiebre de origen desconocido (FOD) se refiere a una condición en la que un individuo tiene una temperatura elevada a pesar de que las investigaciones médicas no encuentran una causa o etiología.[1]​[2]​[3]​[4]​[5]​ De encontrarse la causa, por lo general es consecuencia de un diagnóstico de exclusión, es decir, el eliminar todas las posibilidades hasta que solo una explicación queda, la cual se toma como la correcta.
A menos que el paciente se encuentre en una enfermedad aguda, la terapia no debe comenzarse hasta que se haya encontrado una causa. Ello se debe a que una terapia no específica rara vez es efectiva y por lo general retarda el diagnóstico. Una excepción se presenta cuando el paciente está neutropénico, es decir, con un conteo de glóbulos blancos muy bajo, por razón de que un retardo en el tratamiento puede conllevar a complicaciones severas. Después de obtener hemocultivos en estos casos, se acostumbra una terapia agresiva con antibióticos de amplio espéctro. Los antibióticos se ajustan de acuerdo a los resultados del hemocultivo.[1]​[2]​[3]​
Los pacientes infectados con VIH que presenten fiebre e hipoxia, se debe comenzar a tratar con medicamentos en contra de una posible infección por Pneumocystis jiroveci. El tratamiento se ajusta una vez que se ha llegado a un diagnóstico correcto.[3]​