El síndrome de Klinefelter (SK) o 47,XXY es la caracterización clínica de una mutación cromosómica que afecta a varones y que incluye, entre otras manifestaciones, hipogonadismo hipergonadotrópico, ginecomastia, dificultades en el aprendizaje e infertilidad. Es la enfermedad genética más común en varones, con una incidencia de 1 en cada 660 nacimientos. Algunos no presentan síntomas y no saben que padecen esta condición hasta la edad adulta al presentarse infertilidad.[1]​[2]​
El sexo está determinado por los cromosomas X e Y. Los machos tienen los cromosomas sexuales XY (46,XY) y las hembras, los cromosomas sexuales XX (46,XX). En el síndrome de Klinefelter, el macho cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75 % de los casos a un cariotipo (47,XXY). No obstante, aproximadamente un 20 % de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48,XXXY), y (49,XXXXY) en el 5 % de los casos. Este síndrome se da debido a la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse por errores en las primeras divisiones del cigoto dando lugar a un mosaico genético. Constituye la causa más frecuente de hipogonadismo masculino de carácter permanente.[2]​[3]​
Se cree que el rey Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados.[4]​
La terapia causal no es posible porque el síndrome de Klinefelter es causado por una alteración cromosómica.
Desde el inicio de la pubertad, la deficiencia de testosterona existente puede ser compensada por la terapia de sustitución hormonal adecuada. Preparaciones de testosterona están disponibles en forma de jeringas, parches o gel.[3]​[23]​[28]​
Los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo tienen una deficiencia de vitamina D. Por lo tanto, los niveles de vitamina D en adolescentes y adultos deben controlarse regularmente. Una sustitución de vitamina D conduce a una mejor densidad ósea.[29]​[30]​[31]​ 
Si existe ginecomastia, existe la posibilidad de una mastectomía (extirpación quirúrgica del tejido mamario). Si niños con síndrome de Klinefelter tienen dislexia, dificultad para concentrarse o conducción débil, existe la posibilidad de medidas de apoyo como la terapia del hablar o la terapia ocupacional.[32]​[33]​