La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se define como la incapacidad del páncreas exocrino para realizar una función digestiva normal. Habitualmente, la IPE es consecuencia de una reducción grave de la secreción pancreática, inferior al 10% de la considerada como normal. Por definición, la IPE siempre se asocia a maldigestión, con la consiguiente malabsorción de los alimentos no digeridos que desencadena un estado de malnutrición.[1]​
El objetivo fundamental del tratamiento de la IPE es permitir una digestión normal de los nutrientes para asegurar un estado nutricional adecuado. Por ello, además de la corrección de los síntomas, se debe conseguir la mejoría del estado nutricional del paciente, lo cual se evalúa en función de los diversos parámetros antropomórficos y analíticos.
La dieta debe ser bien balanceada, rica en proteínas, vitaminas y en fibra vegetal. Se recomienda realizar comidas frecuentes y poco copiosas, remarcando nuevamente la necesidad de ingerir lípidos para mejorar su absorción y mejorar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo. Tradicionalmente se ha recomendado una restricción del aporte de grasas en la dieta. No obstante, se ha demostrado que restringir la ingesta de grasa ocasiona un aumento del grado de desnutrición en pacientes ya de por sí gravemente malnutridos. Ello se debe al hecho de que al ingerir menor cantidad de grasas, se produce una ingesta deficiente de vitaminas liposolubles, cuya absorción ya está de por sí alterada como consecuencia de la maldigestión secundaria a la IPE.[5]​
La terapia sustitutiva mediante la administración de preparados farmacológicos ricos en enzimas pancreáticos constituye el tratamiento fundamental de la insuficiencia pancreática exocrina.[2]​·[1]​·[3]​ Se basa en su administración conjunta con las comidas principales.[1]​ La dosificación de enzimas pancreáticos debe ser elevada y se deben tomar al menos 2 cápsulas con cada comida (conteniendo cada una 25.000 UI de lipasa) y 1 cápsula con el desayuno y merienda, lo que representa un aporte total de 6-8 cápsulas diarias en enzimas pancreáticos para lograr un control adecuado de la IPE. 
En caso de que el tratamiento enzimático no resulte suficiente, con falta de respuesta demostrada, bien por test de aliento o por la no normalización del estado nutricional, se puede asociar un inhibidor de la bomba de protones tal como el omeprazol en dosis habitual repartido en dos tomas (antes del desayuno y de la cena), para tratar de inactivar la destrucción de los enzimas por la acidez gástrica y la pepsina.[1]​
Asimismo, puede resultar de utilidad modificar el estilo de vida, reduciendo el consumo de alimentos grasos, prohibiendo la ingesta de alcohol, abandonando el hábito de fumar y consumiendo una dieta equilibrada.[2]​
Puede estar indicada la toma de suplementos de vitaminas, principalmente vitaminas  solubles en grasa (A, D, E y K).[2]​
Es relativamente frecuente (70-90% de los casos) la presencia de una diabetes mellitus asociada. Su prevalencia aumenta con la edad y con la presencia de calcificaciones pancreáticas, y es más frecuente en los casos de pancreatitis crónica de etiología alcohólica.  El tratamiento habitual es el aporte  de insulina en dosis conveniente, con controles frecuentes de glucosa en sangre y orina para conseguir mantener un perfil glucémico adecuado . Por lo general, los antidiabéticos orales no son suficientes para controlar la diabetes asociada a la IPE, por la atrofia existente de los islotes de Langerhans.
El seguimiento a largo plazo de los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina debe centrarse en la corrección de las deficiencias nutricionales y el tratamiento de las enfermedades causantes (cuando sea posible), el cual variará según la enfermedad específica presente.[2]​