O'Brien was a writer and producer for The Simpsons for two seasons until he was commissioned by NBC to take over David Letterman's position as host of Late Night in 1993.
Ο Ο'Μπράιεν ήταν σεναριογράφος και παραγωγός της σειράς κινουμένων σχεδίων The Simpsons για δύο σεζόν, μέχρι που του ανατέθηκε από το NBC να πάρει την θέση του Ντέιβιντ Λέτερμαν ως οικοδεσπότης του Late Night το 1993.