Som med alle andre non- nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI´ere), forekommer der hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som monoterapi.
Wie mit anderen nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs), bilden sich schnell resistente Viren, wenn Efavirenz als Monotherapie gegeben wird.