Metabolismus Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40% se odbourává ledvinami a dalších přibližně 50% se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1% aktivity palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3.
Približno 40% se ga izloči preko ledvic, 50% pa se ga metabolizira v dva primarna metabolita, ki imata manj kot 1% aktivnosti antagonista receptorja 5HT3 palonosetrona. Študije metabolizma in vitro so pokazale, da so v metabolizem palonosetrona vključeni CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2 izoencimi.