Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Če se efavirenz uporablja kot monoterapija, se tako kot pri vseh drugih nenukleozidnih zaviralcih reverzne transkriptaze (NNRTI - jih) lahko hitro pojavi rezistentni virus.