Резистентност към макролидите може да се развие при мутации на гените кодиращи рибозомнатаРНК (рRNA) или някои рибозомни протеини; чрез ензимна модификация (метилация) на участък 23S рРНА, обикновено поражда кръстосана резистентност към ликозамидите и стрептограмини от група Б (МЛСБ резистентност); ензимна инактивация или чрез намаляване на макролидите.
La résistance aux macrolides peut se développer par des mutations dans les gènes codant pour l’ ARN ribosomal (ARNr) ou certaines protéines ribosomales; par modification enzymatique (méthylation) du site cible de l’ ARNr 23S, donnant généralement des résistances croisées avec les lincosamides et les streptogramines du groupe B (résistance MLSB); par inactivation enzymatique ou par efflux des macrolides.