Резистентност към макролидите може да се развие при мутации на гените кодиращи рибозомната РНК (рРНA) или някои рибозомни протеини; чрез ензимна модификация (метилация) на участък 23S рРНА, обикновено поражда кръстосана резистентност към ликозамидите и стрептограмини от група Б (МЛСБ резистентност); ензимна инактивация или чрез намаляване на макролидите.
Resistance to macrolides can develop by mutations in genes encoding ribosomal RNA (rRNA) or some ribosomal proteins; by enzymatic modification (methylation) of the 23S rRNA target site, generally giving rise to cross-resistance with lincosamides and group B streptogramins (MLSB resistance); by enzymatic inactivation; or by macrolide efflux.