Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Net als met alle andere niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.