Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, започването на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно преценено по отношението полза/ риск.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksātu) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības; tādēļ, pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ ieguvumu aspekti.