Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Tāpat kā citu nenukleozīdo reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) gadījumā, nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence.