По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно, започването на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно обмислено по отношението полза/ риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.
Hasonlóképpen, a hepatotoxicus vagy haemotoxikus hatású gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történt közelmúltbeli kezelés növelheti a mellékhatások gyakoriságát; a leflunomid- kezelés megkezdését ezért körültekintően mérlegelni kell az előny/ kockázat arány szempontjából, és az áttérés után a kezelés kezdeti szakaszában szorosabb ellenőrzés ajánlatos.