Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, започването на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно преценено по отношението полза/ риск.
A hepatotoxicus vagy haemotoxicus hatású DMARD készítményekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű vagy közelmúltbeli kezelés növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát; ezért a leflunomid - kezelés megkezdésekor az előny/ kockázat arány gondos mérlegelése szükséges.