Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Az összes többi nem- nukleozid reverz transzkriptáz gátlóhoz hasonlóan az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus.