Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Nii nagu teistegi mittenukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite (non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) korral, arenevad efavirensi monoteraapia kasutamisel viiruse resistentsed tüved kiiresti.