Резистентност към макролидите може да се развие при мутации на гените кодиращи рибозомнатаРНК (рRNA) или някои рибозомни протеини; чрез ензимна модификация (метилация) на участък 23S рРНА, обикновено поражда кръстосана резистентност към ликозамидите и стрептограмини от група Б (МЛСБ резистентност); ензимна инактивация или чрез намаляване на макролидите.
Επίσης, µε ενζυµατική τροποποίηση (µεθυλίωση) της θέσης πρόσδεσης στην υποοµάδα 23S του rRNA, η οποία γενικώς µπορεί να δηµιουργήσει διασταυρούµενη αντοχή µε τις λινκοζαµίδες και τις στρεπτογραµµίνες της οµάδας Β (αντοχή MLSB).