Изследвания за взаимодействие със циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участвуват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.
Από μελέτες αλληλεπίδρασης με σιμετιδίνη (μη ειδικός αποκλειστής του κυτοχρώματος Ρ450) και ριφαμπικίνη (μη ειδικός επαγωγέας του κυτοχρώματος Ρ450) φάνηκε ότι in vivo τα ένζυμα CYP ευθύνονται μόνο σε μικρό βαθμό για το μεταβολισμό της λεφλουνομίδης.