Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен 146 вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Όπως και με όλους τους άλλους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης τρανσκριπτάσης (NNRTIs), γρήγορα εμφανίζεται ανθεκτικός ιός όταν η εφαβιρένζη χορηγείται ως μονοθεραπεία.