Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен 146 вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Kuten muitakin ei- nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (Non - Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs) käytettäessä resistenttejä viruskantoja ilmaantuu nopeasti, kun efavirentsia käytetään monoterapiana.