Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Kuten muitakin ei- nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (Non - Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs) käytettäessä resistenttejä viruskantoja ilmaantuu nopeasti, kun efavirentsia käytetään monoterapiana.