Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Como con el resto de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), cuando efavirenz se administra en monoterapia se produce la aparición de aparecen virus resistentes con rapidez.