Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Če se efavirenz uporablja kot monoterapija, se tako kot pri vseh drugih nenukleozidnih zaviralcih reverzne transkriptaze (NNRTI - jih) lahko hitro pojavi rezistentni virus.