Som med alle andre non- nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI’ ere) forekommer der hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som monoterapi.
Az összes többi nem- nukleozid reverz transzkriptáz gátlóhoz hasonlóan az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus.