Sygdommen er almindeligvis forårsaget af autosomale recessive mutationer i fenylalanin hydroksylase enzymet (fenylalaninketonuri, PKU) eller i de enzymer, som er involveret i biosyntesen eller regeneration af 6R- tetrahydrobiopterin (6R- BH4, BH4 mangel).
Általában (phenylketonuria, PKU esetén) a fenilalanin- hidroxiláz enzimet vagy (BH4- hiány esetén) a 6R- tetrahidrobiopterin (6R- BH4) bioszintézisében vagy regenerációjában szerepet játszó enzimeket kódoló géneket érintő autoszomális recesszív mutációk okozzák.