Sygdommen er almindeligvis forårsaget af autosomale recessive mutationer i fenylalanin hydroksylase enzymet (fenylalaninketonuri, PKU) eller i de enzymer, som er involveret i biosyntesen eller regeneration af 6R- tetrahydrobiopterin (6R- BH4, BH4 mangel).
BH4 puudulikkus on häirete grupp, mille põhjustajateks on mutatsioonid või deletsioonid geenides, mis kodeerivad ühte viiest BH4 biosünteesi või ümbertöötlemisega seotud ensüümist.