Som med alle andre non- nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI´ere), forekommer der hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som monoterapi.
Nii nagu teistegi mittenukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite (non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) korral, arenevad efavirensi monoteraapia kasutamisel viiruse resistentsed tüved kiiresti.