Rezistence k cefalosporinům vyplývá nejčastěji z enzymatické inaktivace (produkce β- laktamázy) nebo dalších mechanizmů.
Rezistence pret cefalosporīniem saistīta ar fermentatīvo inaktivāciju (beta- laktamāzes produkcija), kā arī caurlaidības samazināšanos porīnu mutāciju vai noplūdes dēļ, vai saistībā ar zemu penicilīnu piesaistes afinitāti proteīniem.