Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Az összes többi nem- nukleozid reverz transzkriptáz gátlóhoz hasonlóan az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus.