Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie.
Wie mit anderen nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs), bilden sich schnell resistente Viren, wenn Efavirenz als Monotherapie gegeben wird.