Je však inaktivován β- laktamázami, které jsou schopny účinné hydrolýzy cefalosporinů, jako jsou mnohé z β- laktamáz s rozšířeným spektrem a chromozomální cefalosporinázy, jako jsou enzymy typu AmpC.
Ceftriaxon wird allerdings von den Beta-Laktamasen inaktiviert, die in der Lage sind, Cephalosporine erfolgreich zu hydrolysieren, wie z.B. viele Breitspektrum-Beta-Laktamasen und chromosomale Cephalosporinasen wie vom AmpC-Typus.