Резистентност към макролидите може да се развие при мутации на гените кодиращи рибозомната РНК (рРНA) или някои рибозомни протеини; чрез ензимна модификация (метилация) на участък 23S рРНА, обикновено поражда кръстосана резистентност към ликозамидите и стрептограмини от група Б (МЛСБ резистентност); ензимна инактивация или чрез намаляване на макролидите.
Obvykle sa tým zvyšuje skrížená rezistencia s linkosamidmi a skupinou B streptogramínov (MLSB rezistencia); buď enzymatickou inaktiváciou alebo makrolidovým efluxom.