Резистентност към макролидите може да се развие при мутации на гените кодиращи рибозомната РНК (рРНA) или някои рибозомни протеини; чрез ензимна модификация (метилация) на участък 23S рРНА, обикновено поражда кръстосана резистентност към ликозамидите и стрептограмини от група Б (МЛСБ резистентност); ензимна инактивация или чрез намаляване на макролидите.
Rezistenţa la macrolide poate să apară prin mutaţii ale genelor care codează ARN- ul ribozomal bacterian (ARNr) sau unele proteine ribozomale; prin modificarea enzimatică (metilare) a segmentului ţintă 23S a ARNr ribozomal apare o rezistenţă încrucişată cu lincosamidele şi cu grupul B a streptograminelor (rezistenţă MLSB); prin inactivare enzimatică sau prin eflux macrolidic.