Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен 146 вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Podobnie jak w przypadku wszystkich innych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs), podczas stosowania efawirenzu w monoterapii następuje szybkie narastanie oporności wirusów.