Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Podobnie jak w przypadku wszystkich innych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTIs – non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors), podczas stosowania efawirenzu w monoterapii następuje szybkie narastanie oporności wirusów.