Както при всички други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) бързо се появява резистентен 146 вирус, когато ефавиренц се приема като монотерапия.
Kai gydoma tik efavirenzu, kaip ir kitais ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), greitai atsiranda atsparių virusų.