Някои пациенти с рак получават високи дози и поради това могат да изпитат токсични ефекти като увреждане на бъбреците, потискане на костния мозък (водещо до анемия, повишен риск от инфекция и кървене) и възпаление на устната лигавица (възпаление на мукозата, обвивката на органи като устата, с болезненост, зачервяване и разязвявания).
Kai kurie vėžiu sergantys pacientai metotreksatą vartoja didelėmis dozėmis, todėl jiems gali pasireikšti toksinis preparato poveikis, pavyzdžiui, pažeidžiami inkstai, sutrikdoma kaulų čiulpų veikla (tai gali sukelti anemiją – padidėjusį infekcijos ir kraujavimo pavojų) ir pasireiškia mukozitas (gleivinės uždegimas, pažeidžiantis organų gleivinę, pavyzdžiui burnos ertmę, sukeliantis skausmingus pojūčius, paraudimą ir išopėjimą).