Có khả năng là một hệ miễn dịch thích ứng và nhiều thành phần ngày nay đã khởi đầu ở các động vật có xương sống đầu tiên, vì động vật không xương sống không tạo ra tế bào lympho hoặc phản ứng thể dịch dựa trên kháng thể . Tuy nhiên, cũng có nhiều loài sử dụng các cơ chế mà dường như là tiền thân của các khía cạnh này trong miễn dịch của động vật có xương sống. Hệ miễn dịch xuất hiện ngay cả trong các hình thức cấu trúc đơn giản nhất của sự sống, ví dụ với vi khuẩn sử dụng một cơ chế bảo vệ duy nhất, được gọi là hệ thống điều chỉnh hạn chế để tự bảo vệ mình khỏi các mầm bệnh virus, còn gọi là thực khuẩn thể. Sinh vật nhân sơ cũng có khả năng miễn dịch, thông qua một hệ thống sử dụng các trình tự CRISPR để giữ lại các mảnh của bộ gen của thực khuẩn thể mà nó từng tiếp xúc với trong quá khứ, cho phép chúng ngăn chặn sự nhân lên của virus dưới dạng can thiệp RNA  Sinh vật nhân sơ cũng còn các cơ chế phòng thủ khác  Các yếu tố tấn công của hệ thống miễn dịch cũng có mặt ở sinh vật nhân chuẩn đơn bào, nhưng các nghiên cứu về vai trò của chúng trong phòng vệ còn rất hạn chế.Thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (Pattern recognition receptor) là các protein được sử dụng bởi gần như tất cả các sinh vật để xác định các phân tử liên quan đến các mầm bệnh. Các peptide kháng khuẩn được gọi là defensin là thành phần bảo thủ trong tiến hóa của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, được tìm thấy ở tất cả các động vật và thực vật và thể hiện cho dạng chính của miễn dịch ở động vật không xương sống. Hệ thống bổ thể và thực bào cũng được sử dụng bởi hầu hết các dạng của động vật không xương sống. Ribonuclease (enzyme sẽ thủy phân RNA) và con đường can thiệp RNA được bảo tồn trên tất cả các sinh vật nhân thực, và được cho là có vai trò trong phản ứng miễn dịch đối với virus.Không giống như động vật, thực vật không có tế bào thực bào, nhưng nhiều phản ứng miễn dịch thực vật liên quan đến tín hiệu hóa học hệ thống được gửi qua cây. Các tế bào thực vật riêng biệt đáp ứng với các phận tử liên quan đến các mầm bệnh gọi là mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh (Pathogen-associated molecular pattern viết tắt là PAMP). Khi một phần của cây bị nhiễm bệnh, cây sẽ đáp ứng quá mẫn cục bộ, nhờ đó các tế bào ở vị trí nhiễm trùng bị chết theo chương trình nhanh chóng để ngăn sự lây lan của bệnh đến các bộ phận khác của cây. Hệ thống cảm ứng kháng bệnh thu được hay SAR (Systemic acquisition resistance) là một loại phản ứng phòng vệ được sử dụng bởi các thực vât làm cho toàn bộ cây có khả năng chống lại một tác nhân gây bệnh đặc biệt. Các cơ chế làm tắt RNA đặc biệt quan trọng trong phản ứng có hệ thống này vì chúng có thể ngăn chặn sự nhân lên của virus.
Có khả năng là một hệ miễn dịch thích ứng và nhiều thành phần ngày nay đã khởi đầu ở các động vật có xương sống đầu tiên, vì động vật không xương sống không tạo ra tế bào lympho hoặc phản ứng thể dịch dựa trên kháng thể . Hệ thống bổ thể và thực bào cũng được sử dụng bởi hầu hết các dạng của động vật không xương sống.