Messi và Roccuzzo có với nhau ba người con trai: Thiago (sinh năm 2012), Mateo (sinh năm 2015) và Ciro (sinh năm 2018). Nhân kỷ niệm lần mang thai đầu tiên của người bạn đời, Messi đã để quả bóng vào trong áo của mình sau khi ghi bàn ở trận thắng 4–0 của Argentina trước Ecuador vào ngày 2 tháng 6 năm 2012, trước khi lên tiếng xác nhận trong một cuộc phỏng vấn hai tuần sau đó. Thiago sinh ngày 2 tháng 11 năm 2012 tại Barcelona, Messi dự sinh sau khi được câu lạc bộ cho phép nghỉ tập. Anh thông báo về sự xuất hiện của cậu con trai trên trang Facebook của mình, viết, "Hôm nay tôi là người đàn ông hạnh phúc nhất trên thế giới, con trai tôi đã được sinh ra và cảm ơn Chúa vì món quà này!" Tên và dấu tay của Thiago được anh xăm lên bắp chân trái. Vào tháng 4 năm 2015, Messi xác nhận trên Facebook rằng Roccuzzo đang mang thai một người con khác. Anh đã bỏ lỡ buổi tập trước trận đấu với Atlético Madrid để dự sinh cậu con trai thứ hai, Mateo, vào ngày 11 tháng 9 năm 2015 tại Barcelona. Vào ngày 30 tháng 6 năm 2017, anh kết hôn với Roccuzzo tại một khách sạn sang trọng có tên là Hotel City Centre ở Rosario với khoảng 260 khách mời tham dự lễ cưới. Vào ngày 15 tháng 10 năm 2017, vợ anh thông báo rằng cô đang mang thai đứa con thứ ba của họ trong một bài đăng trên Instagram, với dòng chữ "Gia đình 5 người". Vào ngày 10 tháng 3 năm 2018, Messi bỏ lỡ trận đấu với Málaga sau khi Ciro chào đời.Messi có mối quan hệ thân thiết với các thành viên trong gia đình, đặc biệt là mẹ của anh, Celia, người mà anh đã xăm khuôn mặt lên vai trái. Các công việc chuyên môn chủ yếu được điều hành như một công việc kinh doanh của gia đình Leo: cha anh, Jorge, là người đại diện của Messi từ khi anh 14 tuổi; người anh cả, Rodrigo, xử lý lịch trình thường ngày của anh. Mẹ và người anh trai khác của Messi, Matías, quản lý tổ chức từ thiện của anh, Quỹ Leo Messi, cũng như chăm lo những vấn đề cá nhân và nghề nghiệp ở Rosario.Kể từ lúc chuyển tới Tây Ban Nha ở tuổi 13, Messi luôn duy trì mối quan hệ thân thiết với quê hương Rosario, thậm chí còn giữ nguyên chất giọng Rosario đặc trưng của mình. Anh vẫn giữ quyền sở hữu căn nhà cũ thời thơ ấu, mặc cho nó đã bị bỏ trống từ lâu; anh dành tặng cho mẹ mình một căn hộ áp mái, cũng như sở hữu một căn dinh thự ở ngoại vi thành phố. Mỗi khi tập luyện cùng với đội tuyển quốc gia ở Buenos Aires, anh đều thực hiện một chuyến đi bằng ô tô kéo dài ba giờ đến Rosario ngay sau buổi tập để ăn tối và ngủ qua đêm cùng với gia đình, rồi trở lại Buenos Aires vào ngày hôm sau. Messi vẫn giữ liên lạc qua điện thoại và tin nhắn với một nhóm bạn tâm tình ở Rosario, hầu hết đều là thành viên của "The Machine of '87" tại Newell's Old Boys. Anh hiện đang sống ở Castelldefels, một ngôi làng gần Barcelona. Mặc dù được coi là one-club man (cầu thủ chỉ đá cho một đội bóng trong suốt sự nghiệp). Anh cũng có mối quan hệ không được tốt với câu lạc bộ sau khi chuyển đến Barcelona, nhưng đến năm 2012 mối thù công khai của họ đã kết thúc, khi Newell vẫn giữ mối quan hệ với Messi, thậm chí còn cấp thẻ thành viên câu lạc bộ cho cậu con trai mới sinh của anh. Messi đã ấp ủ kế hoạch trở lại Rosario từ lâu để kết thúc sự nghiệp thi đấu của mình tại Newell's. Messi sở hữu ba quốc tịch, vì anh là công dân của Argentina, Ý và Tây Ban Nha.
Messi và Roccuzzo có với nhau ba người con trai: Thiago (sinh năm 2012), Mateo (sinh năm 2015) và Ciro (sinh năm 2018). Anh thông báo về sự xuất hiện của cậu con trai trên trang Facebook của mình, viết, "Hôm nay tôi là người đàn ông hạnh phúc nhất trên thế giới, con trai tôi đã được sinh ra và cảm ơn Chúa vì món quà này!"