Trong mùa giải đầu tiên không bị gián đoạn bởi chấn thương, mùa 2008–09, anh đã ghi 38 bàn sau 51 trận, góp phần cùng với Eto'o và cầu thủ chạy cánh Thierry Henry vào tổng số 100 bàn thắng trên mọi đấu trường, một kỷ lục vào thời điểm đó của câu lạc bộ.Trong mùa giải đầu tiên dưới thời tân huấn luyện viên, ​​cựu đội trưởng Pep Guardiola, Messi chủ yếu chơi ở cánh phải, giống như dưới thời Rijkaard, mặc dù lần này là một cầu thủ chạy cánh ảo với khả năng tự do di chuyển vào trong trung lộ. Tuy nhiên, trong trận Clásico vào ngày 2 tháng 5 năm 2009, lần đầu tiên anh thi đấu ở vị trí số 9 ảo, được bố trí đá trung phong nhưng lại chơi lùi xuống hàng tiền vệ để liên kết với Xavi và Andrés Iniesta. Anh đã kiến tạo bàn thắng đầu tiên cho Barça và ghi hai bàn để kết thúc trận đấu trong chiến thắng ấn tượng 6–2, trận thắng đậm nhất của câu lạc bộ tại Sân vận động Santiago Bernabéu của Real Madrid. Trở lại cánh, anh chơi trận chung kết đầu tiên kể từ khi lên đội một vào ngày 13 tháng 5, ghi một bàn và kiến tạo bàn thứ hai khi Barcelona đánh bại Athletic Bilbao 4–1 để giành chức vô địch Copa del Rey. Với 23 bàn thắng của Messi trong mùa giải đó, Barcelona đã trở thành nhà vô địch La Liga ba ngày sau đó và đạt được cú đúp danh hiệu lần thứ năm.Là vua phá lưới Champions League mùa giải này với chín bàn thắng, người trẻ nhất trong lịch sử giải đấu, Messi ghi hai bàn và kiến tạo thêm hai bàn nữa trong chiến thắng 4–0 trước Bayern Munich ở tứ kết. Anh trở lại một số 9 ảo trong trận chung kết vào ngày 27 tháng 5 tại Rome với Manchester United. Barcelona đã lên ngôi vô địch châu Âu với chiến thắng 2–0, bàn thắng thứ hai đến từ cú đánh đầu của Messi vào lưới Edwin van der Sar. Barcelona qua đó đạt được cú ăn ba đầu tiên trong lịch sử bóng đá Tây Ban Nha. Thành công này được thể hiện trong bản hợp đồng mới, được ký vào ngày 18 tháng 9, Messi sẽ gắn bó với câu lạc bộ đến hết năm 2016 với điều khoản mua lại mới là 250 triệu euro, trong khi mức lương của anh tăng lên 12 triệu euro.
Trong mùa giải đầu tiên không bị gián đoạn bởi chấn thương, mùa 2008–09, anh đã ghi 38 bàn sau 51 trận, góp phần cùng với Eto'o và cầu thủ chạy cánh Thierry Henry vào tổng số 100 bàn thắng trên mọi đấu trường, một kỷ lục vào thời điểm đó của câu lạc bộ.Trong mùa giải đầu tiên dưới thời tân huấn luyện viên, ​​cựu đội trưởng Pep Guardiola, Messi chủ yếu chơi ở cánh phải, giống như dưới thời Rijkaard, mặc dù lần này là một cầu thủ chạy cánh ảo với khả năng tự do di chuyển vào trong trung lộ. Thành công này được thể hiện trong bản hợp đồng mới, được ký vào ngày 18 tháng 9, Messi sẽ gắn bó với câu lạc bộ đến hết năm 2016 với điều khoản mua lại mới là 250 triệu euro, trong khi mức lương của anh tăng lên 12 triệu euro.