Vào ngày 27 tháng 9, Messi mở đầu mùa giải 2020–21 bằng việc thực hiện thành công một quả phạt đền trong chiến thắng 4–0 trên sân nhà trước Villarreal ở La Liga. Hai ngày trước trận khai màn, anh lại lên tiếng chỉ trích câu lạc bộ, lần này là về sự ra đi của Luis Suárez, nói rằng, "ở giai đoạn này không có gì làm tôi ngạc nhiên nữa". Vào ngày 20 tháng 10, Messi thực hiện thành công một quả phạt đền và kiến tạo bàn thắng thứ năm trong chiến thắng 5–1 trên sân nhà trước Ferencváros tại Champions League, trở thành cầu thủ đầu tiên ghi bàn trong 16 mùa giải Champions League liên tiếp. Vào ngày 25 tháng 11, Messi được đề cử cho giải thưởng Cầu thủ nam xuất sắc nhất năm 2020 của FIFA, và sau đó được lọt vào danh sách ba ứng cử viên cuối cùng tranh giải. Vào ngày 29 tháng 11, Messi ghi bàn thắng thứ tư trong chiến thắng 4–0 trước Osasuna. Sau khi ghi bàn, anh đã để lộ một chiếc áo của đội bóng cũ Newell's Old Boys, để tưởng nhớ đến Diego Maradona, người đã qua đời bốn ngày trước đó, và chỉ cả hai tay lên màn hình hiển thị khuôn mặt của Maradona trong sân vận động. Nó là bản sao của chính chiếc áo mà Maradona đã mặc trong thời gian thi đấu cho câu lạc bộ vào năm 1993. Vào ngày 17 tháng 12, Messi đứng thứ ba tại giải thưởng Cầu thủ nam xuất sắc nhất năm của FIFA sau Robert Lewandowski và Cristiano Ronaldo, đồng thời được xếp vào FIFA FIFPro World XI năm thứ 14 liên tiếp.
Vào ngày 27 tháng 9, Messi mở đầu mùa giải 2020–21 bằng việc thực hiện thành công một quả phạt đền trong chiến thắng 4–0 trên sân nhà trước Villarreal ở La Liga. Sau khi ghi bàn, anh đã để lộ một chiếc áo của đội bóng cũ Newell's Old Boys, để tưởng nhớ đến Diego Maradona, người đã qua đời bốn ngày trước đó, và chỉ cả hai tay lên màn hình hiển thị khuôn mặt của Maradona trong sân vận động.