Năm 1266, Charles I của Anjou được bổ nhiệm làm nghị sĩ khi đang tiến về phương nam để giao tranh với nhà Staufer nhân danh Giáo hoàng. Trong giai đoạn này, giáo hoàng từ trần, và các hồng y tụ họp tại Viterbo không thể nhất trí về người kế vị, thị dân tức giận và đã dỡ mái toà nhà nơi tụ họp, giam cầm các hồng y cho đến khi họ chọn ra giáo hoàng mới, sự kiện này đánh dấu khởi đầu mật nghị Hồng y. Trong giai đoạn này, thành phố cũng bị tàn phá trước các cuộc giao tranh liên tiếp giữa các gia đình quý tộc: Annibaldi, Caetani, Colonna, Orsini, Conti, họ có công sự xây trên các đại công trình La Mã cổ đại, tranh đoạt nhau để kiểm soát chế độ giáo hoàng.Giáo hoàng Bônifaciô VIII là giáo hoàng cuối cùng đấu tranh cho lãnh địa tổng thể của giáo hội, ông tuyên bố một cuộc thập tự chinh chống lại Colonna, và đến năm 1300 ông kêu gọi Năm Thánh đầu tiên, khiến hàng triệu người hành hương đến Roma. Tuy nhiên, hy vọng của ông bị tiêu tan dưới tay Quốc vương Pháp Philippe IV và khiến ông mất mạng. Sau đó, một giáo hoàng mới trung thành với người Pháp được bầu ra, và chế độ giáo hoàng được di dời trong một giai đoạn ngắn đến Avignon (1309–1377). Trong giai đoạn này, thành phố bị bỏ bê, cho đến khi quyền lực vào tay một nhân vật bình dân là Cola di Rienzo. Một người theo chủ nghĩa lý tưởng và là ngưỡng mộ của La Mã cổ đại, Cola đã mơ về sự tái sinh của Đế quốc La Mã. Sau khi nắm quyền với tư cách Tribuno (quan bảo dân), các cải cách của ông bị dân chúng bác bỏ. Cola buộc phải chạy trốn, và trở lại trong đoàn tuỳ tùng của hồng y Albornoz, chịu trách nhiệm khôi phục quyền lực của giáo hội tại Ý. Sau khi trở lại nắm quyền trong một thời gian ngắn, ông bị dân chúng hành hình, và Albornoz đã có thể nắm quyền sở hữu thành phố, rồi đến năm 1377 dưới thời Grêgôriô XI, Roma lại trở thành đầu não của chế độ giáo hoàng. Việc chế độ giáo hoàng trở lại Roma trong năm đó đã mở đường cho Ly giáo Tây phương (1377–1418), và trong bốn mươi năm tiếp theo, thành phố là nạn nhân của các cuộc đấu tranh làm tan vỡ giáo hội.
Năm 1266, Charles I của Anjou được bổ nhiệm làm nghị sĩ khi đang tiến về phương nam để giao tranh với nhà Staufer nhân danh Giáo hoàng. Việc chế độ giáo hoàng trở lại Roma trong năm đó đã mở đường cho Ly giáo Tây phương (1377–1418), và trong bốn mươi năm tiếp theo, thành phố là nạn nhân của các cuộc đấu tranh làm tan vỡ giáo hội.