Vào ngày 10 tháng 8, Messi gia nhập câu lạc bộ Pháp Paris Saint-Germain. Anh ký hợp đồng có thời hạn hai năm đến tháng 6 năm 2023 cùng với tùy chọn gia hạn thêm một năm. Messi đã chọn khoác áo số 30, số áo mà anh từng mặc khi có trận ra mắt với đội một Barcelona.Messi có trận ra mắt câu lạc bộ vào ngày 29 tháng 8, vào sân thay người trong hiệp hai ở trận thắng 2–0 trên sân khách trước Reims tại Ligue 1. Anh có trận ra mắt cho câu lạc bộ tại UEFA Champions League với trận hòa 1–1 trên sân khách trước Club Brugge vào ngày 15 tháng 9. Bốn ngày sau, Messi có trận ra mắt trên sân nhà cho PSG trong chiến thắng 2–1 trước Lyon.Vào ngày 28 tháng 9, Messi ghi bàn thắng đầu tiên cho câu lạc bộ, một pha lập công từ ngoài vòng cấm sau khi phối hợp một-hai với Kylian Mbappé, trong trận thắng 2–0 trên sân nhà trước Manchester City của Pep Guardiola tại vòng bảng UEFA Champions League. Vào ngày 21 tháng 11, Messi ghi bàn thắng đầu tiên tại Ligue 1 trong chiến thắng 3–1 trên sân nhà trước Nantes. Vào ngày 28 tháng 11, Messi lập hat-trick kiến tạo thứ năm trong sự nghiệp khi PSG đánh bại Saint-Étienne 3–1 trên sân khách. Ghi được 40 bàn thắng ở cấp độ câu lạc bộ và đội tuyển quốc gia trong năm 2021 và giúp Argentina vô địch Copa América cùng năm, vào ngày 29 tháng 11, Messi nhận được Quả bóng vàng thứ bảy kỷ lục.
Vào ngày 10 tháng 8, Messi gia nhập câu lạc bộ Pháp Paris Saint-Germain. Anh có trận ra mắt cho câu lạc bộ tại UEFA Champions League với trận hòa 1–1 trên sân khách trước Club Brugge vào ngày 15 tháng 9.