Messi mở màn mùa giải 2017–18 bằng việc thực hiện thành công một quả phạt đền trong trận thua 1–3 lượt đi trên sân nhà của Barcelona trước Real Madrid ở Supercopa de España. Qua đó, Messi cũng kéo dài kỷ lục ghi bàn nhiều nhất trong El Clásico với 24 bàn thắng tại các trận đấu chính thức. Vào ngày 9 tháng 9, Messi ghi hat-trick đầu tiên trong mùa giải 2017–18 vào lưới Espanyol tại Derbi barceloní, qua đó giúp Blaugrana giành chiến thắng 5–0 trên sân nhà trước đối thủ cùng thành phố. Messi ghi hai bàn vào lưới Gianluigi Buffon, giúp Barça đánh bại nhà vô địch Ý mùa trước Juventus 3–0 trên sân nhà tại UEFA Champions League vào ngày 12 tháng 9. Vào ngày 19 tháng 9, Messi ghi bốn bàn trong trận thắng 6–1 trước Eibar tại Camp Nou ở La Liga. Ba tuần sau, vào ngày 1 tháng 10, Messi vượt qua Carles Puyol để trở thành cầu thủ ra sân nhiều thứ ba trong lịch sử câu lạc bộ, khi anh giúp Barça đánh bại Las Palmas 3–0 bằng pha kiến tạo cho Sergio Busquets mở tỷ số và sau đó anh ghi thêm hai bàn thắng nữa trong trận đấu chính thức thứ 594 cho câu lạc bộ; những trận đấu tại La Liga được diễn ra tại Camp Nou mà không có khán giả do bạo lực ở Catalonia liên quan đến cuộc trưng cầu dân ý độc lập đang diễn ra.Vào ngày 18 tháng 10, trong lần ra sân thứ 122 cho câu lạc bộ tại đấu trường châu Âu, Messi ghi bàn thắng thứ 97 ở UEFA Champions League và thứ 100 trong tất cả các giải đấu cấp câu lạc bộ của UEFA, trong chiến thắng 3–1 trên sân nhà trước Olympiacos. Messi trở thành cầu thủ thứ hai sau Cristiano Ronaldo đạt được cột mốc thế kỷ này, nhưng đã hoàn thành nó chỉ trong 21 lần ra sân ít hơn so với kình địch người Bồ Đào Nha. Vào ngày 4 tháng 11, anh có trận đấu thứ 600 cho Barcelona trong chiến thắng 2-1 trên sân nhà trước Sevilla ở La Liga. Sau khi nhận được Chiếc giày vàng thứ tư, Messi đã ký bản hợp đồng mới với Barcelona vào ngày 25 tháng 11, anh tiếp tục ở lại câu lạc bộ đến hết mùa giải 2020–21. Điều khoản mua lại của anh được giữ cố định ở mức 700 triệu euro. Vào ngày 7 tháng 1 năm 2018, Messi đã có trận đấu thứ 400 cho Barcelona ở La Liga trong chiến thắng 3–0 trên sân nhà trước Levante, đánh dấu bằng pha kiến tạo thứ 144 tại giải đấu và bàn thắng thứ 365 cho câu lạc bộ, bàn thắng đó giúp anh cân bằng kỷ lục cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất cho cùng một câu lạc bộ ở một trong năm giải vô địch quốc gia hàng đầu châu Âu của Gerd Müller. Một tuần sau, anh ghi bàn thắng thứ 366 tại La Liga từ một quả đá phạt trực tiếp trong chiến thắng 4–2 trên sân khách trước Real Sociedad.Vào ngày 4 tháng 3, anh ghi bàn thắng thứ 600 trong sự nghiệp từ một quả đá phạt trực tiếp trong chiến thắng 1–0 trên sân nhà trước Atlético Madrid tại La Liga. Vào ngày 14 tháng 3, Messi ghi bàn thắng thứ 99 và 100 tại Champions League trong chiến thắng 3–0 trên sân nhà trước Chelsea, trở thành cầu thủ thứ hai sau Cristiano Ronaldo đạt được cột mốc này, với số lần ra sân ít hơn, ở độ tuổi trẻ hơn và sút ít hơn kình địch người Bồ Đào Nha. Bàn thắng mở tỷ số của Messi, chỉ sau hai phút và tám giây, cũng là bàn thắng nhanh nhất trong sự nghiệp của anh, giúp Barcelona tiến vào tứ kết giải đấu mùa thứ mười một liên tiếp. Vào ngày 7 tháng 4, anh lập một hat-trick trong chiến thắng 3–1 trước Leganés, bao gồm bàn thắng thứ sáu ghi được từ một quả phạt trực tiếp trong mùa giải, cân bằng kỷ lục do người đồng đội cũ Ronaldinho thiết lập. Anh một lần nữa là vua phá lưới La Liga, với 34 bàn thắng, đồng thời giúp anh giành được Chiếc giày vàng lần thứ năm. Vào ngày 21 tháng 4, Messi ghi bàn thắng thứ hai cho Barcelona – bàn thắng thứ 40 của anh trong mùa giải – trận thắng 5–0 trước Sevilla ở chung kết Copa del Rey 2018, sau đó anh kiến tạo cho Suarez ghi bàn thắng thứ hai; đây là danh hiệu thứ tư liên tiếp của Barcelona. Vào ngày 29 tháng 4, Messi lập một hat-trick trong chiến thắng 4–2 trên sân khách trước Deportivo de La Coruña, giúp Barcelona giành chức vô địch La Liga lần thứ 25. Vào ngày 9 tháng 5, Messi ghi bàn trong chiến thắng 5–1 của Barcelona trước Villarreal để thiết lập chuỗi trận bất bại dài nhất lịch sử La Liga (43 trận).
Messi mở màn mùa giải 2017–18 bằng việc thực hiện thành công một quả phạt đền trong trận thua 1–3 lượt đi trên sân nhà của Barcelona trước Real Madrid ở Supercopa de España. Qua đó, Messi cũng kéo dài kỷ lục ghi bàn nhiều nhất trong El Clásico với 24 bàn thắng tại các trận đấu chính thức.