Do các vấn đề liên quan đến thân phận pháp lý của anh trong Liên đoàn bóng đá Hoàng gia Tây Ban Nha, Messi đã bỏ lỡ trận mở màn La Liga, nhưng vào ngày 26 tháng 9, anh đã nhập quốc tịch Tây Ban Nha và đủ điều kiện để thi đấu. Mang áo số 19, anh dần khẳng định mình là sự lựa chọn hàng đầu ở vị trí tiền vệ cánh phải, tạo thành bộ ba tấn công với Ronaldinho và tiền đạo Samuel Eto'o. Anh có mặt trong đội hình xuất phát tại các trận đấu lớn như Clásico đầu tiên của anh với đối thủ Real Madrid vào ngày 19 tháng 11, cũng như chiến thắng trên sân khách trước Chelsea ở vòng 16 đội Champions League. Sau khi anh ghi 8 bàn trong 25 trận, bao gồm cả bàn đầu tiên của anh ở Champions League, chiến thắng 5–0 trước Panathinaikos vào ngày 2 tháng 11 năm 2005, mùa giải của anh sớm kết thúc trong trận lượt về với Chelsea vào ngày 7 tháng 3 năm 2006, khi anh bị rách cơ gân khoeo. Messi đã nỗ lực để lấy lại thể lực kịp thời cho trận chung kết Champions League, nhưng vào ngày 17 tháng 5, ngày diễn ra trận chung kết, anh cuối cùng đã không thể thi đấu. Anh rất thất vọng vì đã không ăn mừng chiến thắng cùng với câu lạc bộ trước Arsenal ở Paris, điều mà sau này anh cảm thấy nuối tiếc.Trong khi Barcelona bắt đầu sa sút phong độ, Messi 19 tuổi đã khẳng định mình là một trong những cầu thủ xuất sắc nhất thế giới trong mùa giải 2006–07. Là một thần tượng của culés, những người hâm mộ câu lạc bộ, anh đã ghi 17 bàn sau 36 trận trên mọi đấu trường. Tuy nhiên, anh tiếp tục gặp phải chấn thương nghiêm trọng; gãy xương cổ chân xảy ra vào ngày 12 tháng 11 năm 2006 khiến anh phải nghỉ thi đấu trong ba tháng. Anh đã kịp thời bình phục trong trận đấu ở vòng 16 đội Champions League trước Liverpool; Barcelona, những nhà đương kim vô địch, đã bị loại khỏi giải. Tại La Liga, những bàn thắng của anh dần tăng lên vào cuối mùa giải; 11 trong số 14 bàn thắng của anh ở 13 trận gần nhất. Vào ngày 10 tháng 3 năm 2007, anh lập hat-trick đầu tiên tại Clásico, trở thành cầu thủ đầu tiên làm được điều này sau 12 năm, gỡ hòa sau mỗi bàn thắng dẫn trước của Real Madrid để kết thúc trận đấu với tỷ số hòa 3–3 ở phút bù giờ. Tầm quan trọng ngày càng tăng của anh đối với câu lạc bộ được phản ánh trong bản hợp đồng mới, được ký vào cùng tháng đó, mức lương của anh đã được tăng lên rất nhiều.
Do các vấn đề liên quan đến thân phận pháp lý của anh trong Liên đoàn bóng đá Hoàng gia Tây Ban Nha, Messi đã bỏ lỡ trận mở màn La Liga, nhưng vào ngày 26 tháng 9, anh đã nhập quốc tịch Tây Ban Nha và đủ điều kiện để thi đấu. Anh rất thất vọng vì đã không ăn mừng chiến thắng cùng với câu lạc bộ trước Arsenal ở Paris, điều mà sau này anh cảm thấy nuối tiếc.Trong khi Barcelona bắt đầu sa sút phong độ, Messi 19 tuổi đã khẳng định mình là một trong những cầu thủ xuất sắc nhất thế giới trong mùa giải 2006–07.