Vào ngày 20 tháng 9 năm 2020, Ronaldo ghi bàn trong trận đấu mở màn mùa giải của Juventus, chiến thắng 3–0 trên sân nhà trước Sampdoria. Vào ngày 1 tháng 11, sau khi Ronaldo mất gần ba tuần để điều trị COVID-19, anh trở lại trong trận đấu gặp Spezia; anh vào sân từ băng ghế dự bị trong hiệp hai và ghi bàn trong vòng ba phút đầu tiên, trước khi ghi bàn thắng thứ hai từ chấm phạt đền trong chiến thắng 4–1 trên sân khách. Vào ngày 2 tháng 12, anh ghi bàn vào lưới Dynamo Kyiv trong trận đấu vòng bảng Champions League, cán mốc bàn thắng thứ 750 trong sự nghiệp. Ronaldo thi đấu trận thứ 100 trên mọi đấu trường cho Juventus vào ngày 13 tháng 12, thực hiện thành công hai quả phạt đền trong chiến thắng 3–1 trước Genoa trên sân khách, nâng tổng số bàn thắng của anh lên 79. Vào ngày 20 tháng 1 năm 2021, Juventus giành chức vô địch Supercoppa Italiana 2020 sau chiến thắng 2–0 trước Napoli, với bàn thắng mở tỷ số của Ronaldo. Vào ngày 2 tháng 3, anh ghi bàn trong chiến thắng 3–0 trước Spezia trong trận đấu thứ 600 tại Serie A, trở thành cầu thủ đầu tiên ghi ít nhất 20 bàn trong 12 mùa giải liên tiếp ở năm giải vô địch quốc gia hàng đầu châu Âu. Vào ngày 9 tháng 3, Juventus bị Porto loại khỏi Champions League ngay ở vòng 16 đội, một lần nữa theo luật bàn thắng sân khách (tổng tỷ số 4–4). Vào ngày 14 tháng 3, anh lập cú hat-trick thứ 57 trong sự nghiệp ở trận thắng 3–1 trên sân khách trước Cagliari. Vào ngày 12 tháng 5, Ronaldo ghi một bàn trong chiến thắng 3–1 trên sân khách trước Sassuolo, đạt mốc bàn thắng thứ 100 cho Juventus trên mọi đấu trường trong lần ra sân thứ 131 của anh, trở thành cầu thủ Juventus nhanh nhất đạt được thành tích này. Với chiến thắng của Juventus trong trận chung kết Coppa Italia 2021 vào ngày 19 tháng 5, Ronaldo trở thành cầu thủ đầu tiên trong lịch sử giành được mọi danh hiệu quốc nội lớn ở Anh, Tây Ban Nha và Ý. Ronaldo kết thúc mùa giải với 29 bàn thắng ở Serie A, giành giải Capocannoniere cho cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất và trở thành cầu thủ đầu tiên kết thúc với tư cách Vua phá lưới ở các giải Anh, Tây Ban Nha và Ý.Vào ngày 22 tháng 8, Ronaldo bắt đầu trận đấu đầu tiên của mùa giải mới trên băng ghế dự bị, vào sân thay cho Álvaro Morata trong trận hòa 2–2 trước Udinese Calcio. Mặc dù huấn luyện viên trưởng Massimiliano Allegri xác nhận đó là quyết định của chính Ronaldo do tình trạng thể lực, nhưng nó được đưa ra trong bối cảnh có thông tin anh sẽ rời câu lạc bộ trước khi kỳ chuyển nhượng mùa hè đóng cửa, và Ronaldo đã nói với Allegri rằng anh "không có ý định" tiếp tục ở lại Juventus. Vào ngày 26 tháng 8, Ronaldo và người đại diện Jorge Mendes đã đạt được thỏa thuận riêng với Manchester City về các điều khoản cá nhân, nhưng câu lạc bộ đã rút khỏi thỏa thuận vào ngày hôm sau do chi phí chuyển nhượng. Cùng ngày, có thông tin xác nhận rằng đại kình địch của Man City là Manchester United, câu lạc bộ cũ của Ronaldo, đang đàm phán để ký hợp đồng với anh, trong khi cựu huấn luyện viên Alex Ferguson và một số đồng đội cũ đã thuyết phục anh tái ký hợp đồng với United.
Vào ngày 20 tháng 9 năm 2020, Ronaldo ghi bàn trong trận đấu mở màn mùa giải của Juventus, chiến thắng 3–0 trên sân nhà trước Sampdoria. Vào ngày 14 tháng 3, anh lập cú hat-trick thứ 57 trong sự nghiệp ở trận thắng 3–1 trên sân khách trước Cagliari.