Rào chắn bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại virus là hệ thống miễn dịch tự nhiên. Nó bao gồm những tế bào và các cơ chế khác giúp bảo vệ vật chủ chống lại sự xâm nhiễm một cách không đặc hiệu. Điều này có nghĩa là những tế bào của hệ thống tự nhiên sẽ ghi nhận và phản ức với mầm bệnh theo một cách chung chung, nhưng không giống với hệ thống miễn dịch thích ứng, nó không cung cấp sự miễn dịch bảo vệ hoặc lâu dài với vật chủ.Can thiệp RNA là một cơ chế phòng ngự bẩm sinh khác chống lại virus. Nhiều loại virus có chiến lược nhân lên mà có sự tham gia của RNA sợi đôi (dsRNA). Khi một virus như vậy lây nhiễm vào tế bào, nó giải phóng phân tử RNA của nó, thứ mà ngay lập tức sẽ gắn vào một phức hợp protein gọi là dicer, một enzym cắt RNA thành những mảnh nhỏ. Một con đường sinh hóa gọi là phức hợp RISC được kích hoạt, giúp phân hủy mRNA của virus và tế bào sẽ sống sót qua khỏi sự nhiễm bệnh. Rotavirus tránh cơ chế này bằng cách không lột vỏ hoàn toàn bên trong tế bào, và giải phóng mRNA mới qua các lỗ trong vỏ capsid trong của hạt virus. Bộ gen dsRNA nhờ thế vẫn được bảo vệ bên trong hạch tâm của virion.Khi một hệ thống miễn dịch thích ứng của một động vật có xương sống gặp phải một virus, nó sẽ sản sinh ra các kháng thể đặc hiệu, gắn vào virus và thường làm nó không nhiễm bệnh. Đây gọi là miễn dịch dịch thể. Có hai loại kháng thể rất quan trọng, Loại đầu tiên gọi là IgM, rất hiệu quả trong việc trung hòa virus, được sản xuất bởi tế bào của hệ miền dịch chỉ trong vài tuần. Loại thứ hai, gọi là IgG, được sản xuất không giới hạn. Sự hiện diện của IgM trong máu vật chủ được sử dụng để kiểm tra sự nhiễm bệnh cấp tính, trong khi IgG biểu thị về sự nhiễm bệnh vào một lúc nào đó trong quá khứ. Kháng thể IgG cũng được đo trong các xét nghiệm miễn dịch.Kháng thể cũng tiếp tục trở thành một cơ chế phòng ngự hữu hiệu ngay cả sau khi virus đã khống chế và xâm nhập vào tế bào chủ. Một protein trong tế bào này, gọi là TRIM21, có thể gắn vào kháng thể trên bề mặt của phần tử virus. Điều này chuẩn bị cho sự phá hủy virus kế tiếp thực hiện bởi các enzym của hệ thống proteosome trong tế bào.
Rào chắn bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại virus là hệ thống miễn dịch tự nhiên. Kháng thể IgG cũng được đo trong các xét nghiệm miễn dịch.Kháng thể cũng tiếp tục trở thành một cơ chế phòng ngự hữu hiệu ngay cả sau khi virus đã khống chế và xâm nhập vào tế bào chủ.