Sau thắng lợi của chiến dịch phạt Chiêm (1446), Tuyên Từ Hoàng thái hậu phế truất quốc vương Chiêm Bí Cai, lập Ma Ha Quý Lai làm vua chư hầu. Năm 1449, Quý Lai bị em là Quý Do soán ngôi. Sau đó Quý Do lại bị Bàn La Trà Duyệt, người ở Thị Nại giết và đoạt ngôi. Trà Duyệt chết, truyền ngôi cho em là Trà Toàn (Pau Kubah). Đại Việt Sử ký Toàn thư mô tả: "Trà Toàn là đứa hung bạo làm càn, dối thần ngược dân, người Chiêm mưu phản, Toàn cũng không nghĩ chi đến, lại còn ngạo mạn kiêu căng, không sửa lễ tiến cống, lăng nhục sứ thần của triều đình, quấy nhiễu dân biên giới".Năm 1469, quân Chiêm Thành vượt biển sang đánh phá châu Hóa. Năm 1470, Trà Toàn sai sứ thần sang cầu viện đế quốc Minh, thân hành đem 10 vạn quân thủy, bộ cùng voi ngựa đến đánh úp Hóa Châu. Tướng trấn thủ Hóa Châu là Phạm Văn Hiển cự địch không lại, phải đóng cửa thành chống giữ, cho người phi ngựa đem văn thư cáo cấp về Đông Kinh. Vua Thánh Tông lập tức ra lệnh bổ sung quân lính, trưng thu lương thực, dụ Thừa tuyên sứ phủ Thiên Trường: "Dẹp loạn thì trước hết phải dùng võ, quân mạnh vốn là ở đủ lương ăn. Lệnh tới nơi, bọn ngươi phải trưng thu ở các hạng quân sắc, lại viên, sinh đồ mỗi người 15 ống gạo, hạng hoàng đình và người già mỗi người 12 ống, bắt người bị trưng thu lại phải đồ lên thành gạo chín, không được để chậm ngày giờ, đem nộp lên sứ ty. Quan hạt đó đựng làm nhà kho, kiểm nghiệm thu vào rồi làm bản tâu lên. Kẻ nào trốn chạy thì xử tội chém đầu".Tháng 10 năm 1470, Lê Thánh Tông sai Nguyễn Đình Mỹ và Quách Đình Bảo đem việc Chiêm Thành đánh úp biên giới sang thông báo với Đại Minh.Lê Thánh Tông quyết định đem 26 vạn quân chinh phạt Chiêm Thành. Ông soạn chiếu thư đánh Chiêm để kể tội Trà Toàn, công bố cho dân chúng trong nước biết một cách công khai và rõ ràng về lý do xuất quân. Ngày 6 tháng 11 âm lịch (28 tháng 11 dương lịch) năm 1470, ông lệnh cho thái sư Lân quận công Đinh Liệt, Thái bảo Kỳ quận công Lê Niệm đem 10 vạn quân xuất phát đi trước. 10 ngày sau nhà vua thân hành đốc xuất 15 vạn thủy quân xuôi vào đất Chiêm Thành. Giữa tháng 12 âm lịch năm 1470, đại quân vào bản thổ Chiêm Thành. Lê Thánh Tông sai người vẽ lại bản đồ nước Chiêm, và dặn quân binh phải tập luyện khẩn trương hơn nữa. Ông còn biên soạn sách Bình Chiêm Sách, viết về 10 lẽ tất thắng và 3 việc đáng lo, sau đó sai Chỉ huy Nguyễn Thế Mỹ dịch ra chữ Nôm rồi ban phát cho tướng sĩ.Ngày 5 tháng 2 âm lịch năm 1471, quốc vương Trà Toàn sai Thi Nại cùng 6 viên tướng mang 5.000 quân và voi chiến áp sát ngự doanh. Hôm sau Thánh Tông sai Tả du kích tướng quân Lê Hi Cát, Hoàng Nhân Thiêm và Tiền phong tướng quân Lê Thế, Trịnh Văn Sái đem hơn 500 chiếc thuyền và 3 vạn lính vượt biển, lẻn vào cửa biển Sa Kỳ lập dinh lũy, hầu chặn đường về của quân Chiêm. Ông còn bí mật sai viên tướng giữ quân bộ là Nguyễn Đức Trung đem quân lẻn đi vào chân núi mai phục.Ngày 7 tháng 2 âm lịch, Lê Thánh Tông thân đem hơn 1000 chiếc thuyền và hàng trăm ngàn quân ra hai cửa biển Tân Áp và Cựu Tọa dựng cờ thiên tử vừa đánh trống vừa hò reo tiến thẳng về đằng trước mặt. Quân Chiêm vỡ trận, phải cắm đầu chạy về Đồ Bàn. Đến núi Mạc Nô, quân Chiêm bị cánh quân của Lê Hi Cát đón đánh. Người Chiêm lại bị đánh tan, phải chạy rẽ ngang trèo qua chân núi cao, xác người, ngựa và đồ quân bỏ lại đầy núi đầy đường. Các tướng Lê Niệm và Ngô Hồng tung quân ra đánh, chém chết một đại tướng và thu nhiều chiến lợi phẩm.Sau những thắng lợi bước đầu, Lê Thánh Tông thúc quân đánh Mễ Cần, tiêu diệt hơn 300 quân Chiêm, bắt 60 người. Đến ngày 28 tháng 2 âm lịch, quân Đại Việt tiến sát và bao vây kinh thành Đồ Bàn. Ngày 1 tháng 3 âm lịch, Đồ Bàn thất thủ. Theo Đại Việt sử ký toàn thư, hơn 3 vạn người Chiêm bị bắt, 4 vạn lính Chiêm Thành đã tử trận. Cánh quân Thuận Hóa bắt được Trà Toàn dâng lên vua Thánh Tông; Đại Việt Sử Ký Toàn Thư chép rằng:
Sau thắng lợi của chiến dịch phạt Chiêm (1446), Tuyên Từ Hoàng thái hậu phế truất quốc vương Chiêm Bí Cai, lập Ma Ha Quý Lai làm vua chư hầu. Ngày 6 tháng 11 âm lịch (28 tháng 11 dương lịch) năm 1470, ông lệnh cho thái sư Lân quận công Đinh Liệt, Thái bảo Kỳ quận công Lê Niệm đem 10 vạn quân xuất phát đi trước.