Vào ngày 11 tháng 9, Ronaldo có trận tái xuất tại Old Trafford, ghi hai bàn mở tỷ số trong chiến thắng 4–1 trước Newcastle United. Vào ngày 29 tháng 9, anh ghi bàn thắng ấn định tỷ số ở phút cuối cùng trong chiến thắng 2–1 của United trên sân nhà trước Villarreal ở Champions League, vượt qua Iker Casillas để trở thành cầu thủ có nhiều lần ra sân nhất giải đấu. Trong trận đấu tiếp theo tại Champions League vào ngày 20 tháng 10, Ronaldo một lần nữa ghi bàn thắng quyết định vào phút cuối, giúp United thắng ngược 3–2 trên sân nhà trước Atalanta, và lập cú đúp, bao gồm cả bàn gỡ hòa ở phút cuối, trong trận đấu gặp lại Atalanta vào ngày 2 tháng 11. Vào ngày 23 tháng 11, Ronaldo trở thành cầu thủ đầu tiên ghi bàn trong 5 trận liên tiếp ở một mùa giải Champions League cho một câu lạc bộ Anh, sau khi mở tỷ số cho United trong chiến thắng 2–0 trước Villarreal, sáu bàn thắng của anh đóng vai trò quan trọng giúp United giành quyền vào vòng 16 đội với tư cách là đội đứng đầu bảng. Vào ngày 2 tháng 12, Ronaldo ghi hai bàn trong chiến thắng 3–2 trên sân nhà trước Arsenal ở Premier League, trở thành cầu thủ đầu tiên ghi hơn 800 bàn thắng trong sự nghiệp.Tháng sau, sau khi mối quan hệ với các đồng đội và huấn luyện viên tạm quyền Ralf Rangnick rạn nứt, màn trình diễn của anh và câu lạc bộ đã sa sút trong mùa giải, với việc Ronaldo cân bằng thành tích ghi bàn tệ nhất kể từ năm 2010 trong thời gian khoác áo Real Madrid, anh đã không thể ghi bàn trong vòng hai tháng, trước khi ghi bàn đầu tiên trong năm mới, mở tỷ số trong chiến thắng 2–0 của United trên sân nhà trước Brighton & Hove Albion vào ngày 15 tháng 2 năm 2022. Sau chấn thương gân khoeo khiến anh bỏ lỡ trận derby Manchester với Manchester City, Ronaldo đã trở lại sau chấn thương vào ngày 12 tháng 3, ghi một hat-trick trong chiến thắng 3–2 trước Tottenham Hotspur, giúp anh vượt qua kỷ lục ghi bàn của Josef Bican trong bóng đá chuyên nghiệp với 807 bàn thắng trong suốt sự nghiệp, mặc dù Liên đoàn bóng đá Cộng hòa Séc lập luận rằng Bican đã ghi được 821 bàn thắng. Vào ngày 16 tháng 4, anh ghi hat-trick thứ 50 ở cấp độ câu lạc bộ trong chiến thắng 3–2 trước Norwich City. Vào ngày 23 tháng 4, anh ghi bàn thắng thứ 100 tại Premier League trong trận thua 1–3 trước Arsenal. Sau khi ghi bàn trong các trận đấu tiếp theo gặp Chelsea và Brentford, anh được vinh danh là Cầu thủ xuất sắc nhất tháng của Premier League vào tháng 4.Anh kết thúc mùa giải với 24 bàn thắng trên mọi đấu trường, 18 trong số đó là ở Premier League, giúp anh trở thành cầu thủ ghi bàn nhiều thứ ba trong giải đấu này sau những người đoạt Chiếc giày vàng Mohamed Salah và Son Heung-min, góp mặt vào Đội hình xuất sắc nhất năm của Premier League và là người chiến thắng giải thưởng Cầu thủ xuất sắc nhất năm của Sir Matt Busby, được trao cho cầu thủ xuất sắc nhất của United trong mùa giải trước; tuy nhiên, với việc United kết thúc ở vị trí thứ sáu đáng thất vọng và chỉ đủ điều kiện tham dự UEFA Europa League, Ronaldo lần đầu tiên trắng tay kể từ năm 2010.
Vào ngày 11 tháng 9, Ronaldo có trận tái xuất tại Old Trafford, ghi hai bàn mở tỷ số trong chiến thắng 4–1 trước Newcastle United. Sau khi ghi bàn trong các trận đấu tiếp theo gặp Chelsea và Brentford, anh được vinh danh là Cầu thủ xuất sắc nhất tháng của Premier League vào tháng 4.Anh kết thúc mùa giải với 24 bàn thắng trên mọi đấu trường, 18 trong số đó là ở Premier League, giúp anh trở thành cầu thủ ghi bàn nhiều thứ ba trong giải đấu này sau những người đoạt Chiếc giày vàng Mohamed Salah và Son Heung-min, góp mặt vào Đội hình xuất sắc nhất năm của Premier League và là người chiến thắng giải thưởng Cầu thủ xuất sắc nhất năm của Sir Matt Busby, được trao cho cầu thủ xuất sắc nhất của United trong mùa giải trước; tuy nhiên, với việc United kết thúc ở vị trí thứ sáu đáng thất vọng và chỉ đủ điều kiện tham dự UEFA Europa League, Ronaldo lần đầu tiên trắng tay kể từ năm 2010.