Bất chấp phong độ nghèo nàn của họ tại vòng loại, Argentina vẫn được coi là ứng cử viên vô địch tại kỳ World Cup ở Nam Phi. Khởi đầu giải đấu, sơ đồ mới đã tỏ ra hiệu quả; Messi đã cố gắng ghi bàn ít nhất 4 lần trong trận mở màn nhưng liên tục bị thủ môn Nigeria từ chối, dẫn đến chiến thắng 1–0. Trong trận đấu tiếp theo, gặp Hàn Quốc, anh đã thể hiện rất xuất sắc vai trò kiến tạo của mình, góp phần vào cả 4 bàn thắng trong chiến thắng 4–1 của đội tuyển. Vì chắc suất vào vòng loại trực tiếp, hầu hết nhiều cầu thủ đã được nghỉ ngơi trong trận đấu cuối cùng của vòng bảng, nhưng Messi được cho là đã từ chối ngồi dự bị. Anh đeo băng đội trưởng lần đầu tiên trong chiến thắng 2–0 trước Hy Lạp; là tâm điểm trong lối chơi của Argentina, anh kiến tạo bàn thắng thứ hai để giúp Argentina là đội đứng đầu bảng đấu. Tại vòng 16 đội, họ đánh bại Mexico 3–1, với Messi kiến tạo bàn thắng đầu tiên của họ, một pha lập công gây tranh cãi dù đã vào thế việt vị. Argentina đã bị loại trong trận tứ kết với Đức. Trận thua 4–0 của họ là tỷ số thất bại tồi tệ nhất của họ tại một kỳ World Cup kể từ năm 1974. FIFA sau đó đã đánh giá Messi là một trong 10 cầu thủ xuất sắc nhất của giải đấu, với tốc độ và khả năng sáng tạo "vượt trội", khả năng rê dắt, sút và chuyền bóng "ngoạn mục và hiệu quả" của anh. Tuy nhiên, khi trở về quê nhà, Messi là đối tượng bị chỉ trích gay gắt hơn cả. Là cầu thủ xuất sắc nhất thế giới, anh được kỳ vọng sẽ dẫn dắt đội tuyển đến chức vô địch, giống như Maradona đã làm vào năm 1986, nhưng anh đã không thể lặp lại màn trình diễn của mình tại Barcelona trong màu áo đội tuyển quốc gia, dẫn đến thông tin cho rằng anh quan tâm đến tổ quốc ít hơn câu lạc bộ chủ quản.Maradona được thay thế bởi Sergio Batista, người đã giúp Argentina giành vàng tại Olympic. Batista công khai rằng ông có ý định xây dựng một đội bóng xung quanh Messi, sử dụng anh như một số 9 ảo trong sơ đồ 4–3–3, như đã từng rất thành công ở Barcelona. Mặc dù Messi đã ghi kỷ lục 53 bàn thắng cho câu lạc bộ trong mùa giải 2010–11, anh đã không ghi bàn cho Argentina trong bất kỳ một trận đấu chính thức nào kể từ tháng 3 năm 2009. Bất chấp sự thay đổi chiến thuật, cơn khát bàn thắng của anh vẫn tiếp tục tại Copa América 2011, do Argentina đăng cai. Hai trận đấu đầu tiên của họ, gặp Bolivia và Colombia, đều kết thúc với tỷ số hòa. Truyền thông và người hâm mộ cho rằng anh không kết hợp ăn ý với tiền đạo Carlos Tevez, người được công chúng Argentina yêu thích hơn; Do đó, lần đầu tiên trong sự nghiệp, Messi bị chính những người ủng hộ đội tuyển quay lưng. Trong trận đấu quan trọng tiếp theo, khi Tevez ngồi trên băng ghế dự bị, anh có một màn trình diễn được đánh giá cao, kiến tạo hai bàn trong chiến thắng 3–0 của họ trước Costa Rica. Trận tứ kết trước Uruguay kết thúc với tỷ số hòa 1–1 sau hiệp phụ, với việc Messi kiến tạo bàn thắng gỡ hòa, Argentina bị loại 4–5 trong loạt sút luân lưu.
Bất chấp phong độ nghèo nàn của họ tại vòng loại, Argentina vẫn được coi là ứng cử viên vô địch tại kỳ World Cup ở Nam Phi. Trong trận đấu tiếp theo, gặp Hàn Quốc, anh đã thể hiện rất xuất sắc vai trò kiến tạo của mình, góp phần vào cả 4 bàn thắng trong chiến thắng 4–1 của đội tuyển.