Dưới sự lãnh đạo của Hale, Noyes và Millikan (cùng với sự hỗ trợ của nền kinh tế đang phát triển mạnh mẽ của vùng Nam California), Caltech đã được danh tiếng ở phạm vi quốc gia vào thập niên 1920. Vào ngày 29 tháng 11 năm 1921, các thành viên hội đồng quản trị tuyên bố chính sách của Caltech là theo đuổi những nghiên cứu khoa học có tầm quan trọng đặc biệt và cùng lúc đó "tiếp tục có những khóa học được thiết kế và giảng dạy cẩn thận trong lĩnh vực kỹ thuật và khoa học thuần túy dựa trên các ngành khoa học cơ bản gồm toán, vật lý, và hóa học; mở rộng và làm phong phú chương trình học với nhiều thời lượng giảng dạy trong các môn như ngôn ngữ và văn chương tiếng Anh, lịch sử, và kinh tế học; và tiếp sức mạnh cho tất cả các hoạt động đó bằng tinh thần nghiên cứu mạnh mẽ."Năm 1923, Millikan được trao giải Nobel Vật lý. Năm 1925, Caltech thiết lập khoa địa chất và tuyển dụng William Bennett Munro, lúc đó là trưởng phân khoa Lịch sử, Quản lý Nhà nước, và Kinh tế học ở Viện Đại học Harvard, để giúp tạo ra phân khoa nhân văn và khoa học xã hội ở Caltech. Năm 1928, một phân khoa sinh học được thiết lập dưới sự lãnh đạo của Thomas Hunt Morgan, nhà sinh học danh tiếng nhất của Hoa Kỳ vào lúc đó và là người đã khám phá ra vai trò của gene và chromosome trong di truyền. Năm 1930, Phòng Thí nghiệm Hải dương Kerckhoff được thiết lập ở Corona del Mar dưới sự điều hành của Giáo sư George MacGinitie. Năm 1926, trường sau đại học về hàng không (aeronautics) được thành lập, nơi đã thu hút Theodore von Kármán. Kármán sau này giúp thành lập Phòng Thí nghiệm Sức đẩy Phản lực (Jet Propulsion Laboratory) và đóng một vai trò quan trọng trong việc đưa Caltech thành một trong những trung tâm khoa học tên lửa của thế giới. Năm 1928, Đài Quan trắc Thiên văn Palomar bắt đầu được xây dựng.
Dưới sự lãnh đạo của Hale, Noyes và Millikan (cùng với sự hỗ trợ của nền kinh tế đang phát triển mạnh mẽ của vùng Nam California), Caltech đã được danh tiếng ở phạm vi quốc gia vào thập niên 1920. Kármán sau này giúp thành lập Phòng Thí nghiệm Sức đẩy Phản lực (Jet Propulsion Laboratory) và đóng một vai trò quan trọng trong việc đưa Caltech thành một trong những trung tâm khoa học tên lửa của thế giới.