Harrison Ford và Ryan Gosling đều là những lựa chọn quan trọng cho Tội phạm nhân bản 2049. Tin đồn về sự trở lại của Ford đã nhen nhóm trên các phương tiện truyền thông ngay từ khi dự án còn đang nằm trên ý tưởng, dù các nhà sản xuất sau đó đã phủ nhận tin đồn này. Alcon chỉ công khai việc Ford đã ký hợp đồng tham gia vào dự án vào năm 2015. Về người nhân bản K, các nhà biên kịch đã đo ni đóng giày nhân vật này cho riêng Gosling, tuy nhiên chính cơ hội được làm việc với Villeneuve và nhà quay phim tài năng Roger Deakins cùng với niềm tin của bản thân vào kịch bản phim mới là thứ khiến anh nhận lời tham gia Tội phạm nhân bản 2049. Đây cũng là vai chính đầu tiên của anh trong một tác phẩm với kinh phí sản xuất được xếp vào hàng bom tấn.Ana de Armas tham gia thử vai vài lần và sau đó trở thành diễn viên nữ chính của tác phẩm. Các nguồn tin xác nhận việc cô tham gia vào bộ phim từ tháng 4 năm 2016. Về nhân vật Niander Wallace, Villeneuve đã xem xét tới việc mời David Bowie—một trong những người có ảnh hưởng mạnh mẽ tới thương hiệu Blade Runner—vào dự án, tuy nhiên nam ca sĩ đã qua đời trước khi công tác ghi hình bắt đầu. Thay vào đó anh cùng các nhà sản xuất để ý tới Jared Leto, một gương mặt nổi bật sau sự thành công của Biệt đội cảm tử (2016), vì họ cảm thấy Leto thừa hưởng cá tính của một ngôi sao nhạc rock như Bowie.Nhiều diễn viên trẻ cũng tham gia dàn diễn viên phụ của Tội phạm nhân bản 2049. David Dastmalchian, Sylvia Hoeks, Carla Juri, Mackenzie Davis và Barkhad Abdi là những ngôi sao ít được biết đến hơn với nhiều năm kinh nghiệm trong giới điện ảnh indie, trong đó Juri được xác nhận tham gia dàn diễn viên vào tháng 5 năm 2016. Một số trường hợp ngoại lệ có thể nhắc tới Dave Bautista, Hiam Abbass và Lennie James, vốn được xác nhận tham gia vào dự án trong khoảng từ tháng 4 tới tháng 7 năm 2016, và Robin Wright, được chỉ định vào một trong ba vai nữ lớn nhất của tác phẩm. Từ đầu năm 2016, tin đồn Wright tham gia vào dự án đã xuất hiện trong nhiều tuần, và chỉ được xác nhận bởi các nhà làm phim khi công việc của cô cho loạt phim truyền hình Ván bài chính trị của Netflix làm đình trệ quá trình thương thảo cho vai diễn.
Harrison Ford và Ryan Gosling đều là những lựa chọn quan trọng cho Tội phạm nhân bản 2049. Các nguồn tin xác nhận việc cô tham gia vào bộ phim từ tháng 4 năm 2016.