Đầu năm 328 TCN, trong một bữa tiệc rượu tại Maracanda (Samarkand, Uzbekistan ngày nay), Cleitos Đen khi say rượu đã phạm sai lầm và đặc biệt đã chỉ trích nhà vua vì đã quên đi phong tục Macedonia truyền thống mà học theo thói sống phương đông mà bản thân Cleitos cho là sa đọa. Nhà vua Macedonia lúc này cũng không còn minh mẫn nên sau khi nghe những lời nói này đã không giữ được bình tĩnh và đã đích thân ra tay giết chết người bạn thời thơ ấu, người đồng thời là một bằng hữu trung thành của mình. Đến khi tỉnh rượu, Alexandros đã hối hận vì hành động của mình và đã khóc rất lâu. Sau đó, ông đã hạ lệnh an táng Cleitos Đen một cách long trọng. Tuy nhiên, hành động vô đạo này đã khiến dấy lên nhiều bức xúc trong hàng ngũ tướng lĩnh của nhà vua. Sau khi Cleitos chết, Amyntas được bổ nhiệm thay thế làm tổng trấn của Bactria.Việc ở lại các tỉnh miền đông của Đế quốc Achaemenes xưa kia đối với nhiều người thân cận của nhà vua quả thực là một gánh nặng. Không chỉ dừng lại ở đó, việc Alexandros cho phổ biến một số loại áo quần và phong tục Ba Tư trong triều đình của ông, đáng chú ý là phong tục proskynesis, một cách hôn tay tượng trưng mà người Ba Tư thường làm để tỏ lòng kính trọng với những người có địa vị xã hội cao hơn. Tuy nhiên điều này đã không được các tướng lĩnh và quan lại Hy Lạp chấp thuận, họ cho là cử chỉ này được dành riêng cho các thần linh và tin rằng Đại Đế Alexandros III tự thần thánh hóa chính ông bằng cách yêu cầu cử chỉ đó. Đặc biệt là Callisthenes xứ Olynthus, người gọi Aristoteles là bác và là sử gia chính thức của Alexandros, đã dẫn đầu việc chống lại việc giới thiệu phong tục này và có lẽ ông cũng đã được nhiều thân cận của nhà vua ủng hộ. Alexandros cuối cùng phải chiều lòng họ và chỉ áp dụng phong tục này đối với các thần tử châu Á của mình. Nhưng việc ông trọng dụng và bổ nhiệm những tướng lĩnh châu Á vào các vị trí trong quân đội cũng như triều đình đã tạo nên làn sóng bất mãn của những người Hy Lạp. Và đúng như vậy, Alexandros cũng tuyển mộ thêm 30.000 binh sĩ châu Á vào quân đội và vũ trang cho họ giống theo quy chế của Macedonia nhằm bổ sung thay thế cho quân đội vốn đang trong quá trình giải ngũ một lượng lớn binh sĩ Hy Lạp. Thêm vào đó, việc Alexandros kết hôn với Roxana đã chỉ rõ rằng ông không còn coi người Ba Tư là những kẻ bị đánh bại nữa và chính ông cũng đã bổ nhiệm nhiều người Ba Tư làm tướng, trong số đó có thể kể đến Atropates và Phrataphernes.Vào mùa hè năm 327 TCN, một tiểu đồng tên là Hermolaos đã lên kế hoạch ám sát Alexandros vì cảm thấy bị đối xử không công bằng sau khi bị xử phạt trong một chuyến đi săn do đã giết chết con vật vốn Alexandros muốn đích thân săn. Sau khi bị bắt, cậu đã khai là trong hàng ngũ quân đội Macedonia có nhiều người cho những đòi hỏi của nhà vua là khó mà có thể chấp nhận được và đã bắt đầu coi ông như một bạo chúa. Ngay sau đó, bảy tiểu đồng đã bị đem đi tra tấn và xử tử. Callisthenes là một người có tiếng nói trong đám tiểu đồng và đã từng chế nhạo nhà vua vì dám cả gan xếp mình vào hàng ngũ thần linh nên đã bị Alexandros tống vào ngục tại Bactra và đã qua đời vài tháng sau đó. Callisthenes nếu còn sống có lẽ sẽ nhận được một bức thư từ Aristoteles chỉ trích Alexandros vì đã trở nên chuyên quyền dưới sự ảnh hưởng của triết gia Anaxarchos nhưng việc Aristoteles có ý định này hay không vẫn còn chưa rõ ràng. Tầng lớp lãnh đạo và quân đội Macedonia trong sự kiện này đã thể hiện sự gắn bó với nhà vua. Alexandros sau đó đã đích thân viết thư gửi Giám quốc Antipatros tuyên bố rằng ông sẽ trừng phạt bất cứ kẻ nào ở Hy Lạp đã xúi giục Callisthenes.
Đầu năm 328 TCN, trong một bữa tiệc rượu tại Maracanda (Samarkand, Uzbekistan ngày nay), Cleitos Đen khi say rượu đã phạm sai lầm và đặc biệt đã chỉ trích nhà vua vì đã quên đi phong tục Macedonia truyền thống mà học theo thói sống phương đông mà bản thân Cleitos cho là sa đọa. Sau khi bị bắt, cậu đã khai là trong hàng ngũ quân đội Macedonia có nhiều người cho những đòi hỏi của nhà vua là khó mà có thể chấp nhận được và đã bắt đầu coi ông như một bạo chúa.