Alexandros đã quyết định chinh phục toàn bộ thung lũng sông Ấn để đảm bảo con đường về Babylon. Ông cho đóng một hạm đội gồm 1000 tàu thuyền, bắt đầu từ tháng 11 năm 326 TCN. Sau đó ông cho một phần của quân đội lên thuyền theo đường thủy xuôi theo dòng Hydaspes rồi vào sông Acesine để tiến vào sông Ấn. Chi phí đóng nên đội thuyền này được lấy từ các đóng góp tài chính của các quý tộc trong triều và từ các thân cận của nhà vua. Nearchos đã được hạ lệnh chỉ huy hạm đội này, đa phần thủy thủ đoàn đều là người Phoenicia và Hy Lạp. Trước khi khởi hành, Alexandros triệu tập các thân vương, lãnh chúa địa phương công nhận Poros nắm quyền tối cao trong khu vực dưới sự giám hộ của Quốc vương Macedonia.Alexandros đích thân dẫn đội cung thủ, lực lượng Hypaspist cùng lực lượng kỵ binh vệ binh, còn Krateros dẫn một đội quân men theo hữu ngạn của sông còn Hephaistion thì cùng phần lớn binh mã lên thuyền từ tả ngạn. Dòng nước chảy xiết khiết hạm đội bị hư hỏng và buộc phải được sửa chữa ở nơi hợp giao giữa hai con sông Hydaspes và Acesine. Một số bộ tộc sinh sống hai bên bờ sông Ấn đã nhanh chóng đầu hàng khi đối mặt với quân đội Macedonia nhưng không phải ai cũng dễ dàng đầu hàng như vậy. Khoảng giữa tháng 11 năm 326 TCN, Alexandros đã thực hiện một nước cờ sai lầm khi ông quyết định tấn công thành phố nơi có các Brahma người Malava cư ngụ, dẫn đến khởi nghĩa lan rộng khắp nơi. Khi mà Alexandros dẫn quân công thành, ông đã suýt chết nhưng may mắn được hai Somatophylakes là Leonnatos und Peucestas cứu sống. Peucestas được cho là đã sử dụng cái khiên của Achilles lấy từ đền thờ thần Athena từ thành Troia đễ đỡ tên cứu Alexandros. Tuy nhiên, Alexandros đã bị thương nặng tới mức, trong quân đội đồn thổi rằng nhà vua đã chết và tin đồn lan truyền khắp đế chế và gây ra tình trạng bất ổn lẻ tẻ, đặc biệt là cuộc nổi loạn của lính đánh thuê Hy Lạp ở Bactria. Do cần phải nghỉ ngơi phục hồi sức khỏe, Alexandros buộc phải tạm dừng cuộc viễn chinh, có lẽ là phải tới mùa xuân năm 325 TCN. Peithon sau đó được lệnh đàn áp người Malava. Lúc này, dân chúng tại Patalene ở châu thổ sông Ấn sợ người Macedonia đến nỗi, cứ khi Alexandros đến nơi thì lẩn tránh. Peithon vì thế mà được bổ nhiệm làm Tổng trấn của Sindh – nơi cũng có một thành phố khác mang tên Alexandria được thành lập. Alexandros cùng quân đội của mình đã đến khu vực cửa sông Ấn vào đầu năm 325. Tại Patala, ông đã cho xây cảng biển, xưởng quân giới, bể chứa nước – việc này chứng tỏ rằng Alexandros muốn kết nối tuyến đường thương mại từ vùng đất xa xôi này với những phần còn lại của Đế quốc. Khi đang ở bên bờ biển Ấn Độ Dương, những người Hy Lạp–Macedonia đã rất ngạc nhiên trước hiện tượng thủy triều, vốn gần như không được biết đến ở Địa Trung Hải.
Alexandros đã quyết định chinh phục toàn bộ thung lũng sông Ấn để đảm bảo con đường về Babylon. Một số bộ tộc sinh sống hai bên bờ sông Ấn đã nhanh chóng đầu hàng khi đối mặt với quân đội Macedonia nhưng không phải ai cũng dễ dàng đầu hàng như vậy.