Vào ngày 2 tháng 1 năm 2022, PSG thông báo rằng Messi có kết quả xét nghiệm dương tính với COVID-19, anh sau đó bỏ lỡ hai trận đấu thuộc khuôn khổ giải vô địch quốc gia và một trận đấu cúp. Anh đã trở lại trong trận đấu với Reims tại Ligue 1 vào ngày 23 tháng 1, nơi anh vào sân thay người trong hiệp hai và có pha kiến tạo bàn thắng thứ ba cho PSG trong chiến thắng 4–0 trên sân nhà. Vào ngày 13 tháng 3, sau khi bị Real Madrid loại khỏi Champions League ngay tại vòng 16 đội, Messi và người đồng đội Neymar đã bị một số cổ động viên PSG la ó trên Sân vận động Công viên các Hoàng tử trong trận đấu với Bordeaux ở Ligue 1. Vào ngày 23 tháng 4 năm 2022, Messi đã giúp PSG giành chức vô địch Ligue 1 thứ 10 sau khi ghi bàn từ pha sút xa ngoài vòng cấm địa trong trận hòa 1–1 trước Lens tại Sân vận động Công viên các Hoàng tử. Mùa giải đầu tiên của Messi ở đội bóng thành Paris kết thúc với 11 bàn thắng và 14 pha kiến tạo trên mọi đấu trường. Lần đầu tiên kể từ mùa giải 2005–06, anh đã không ghi được 10 bàn thắng tại giải vô địch quốc gia khi chỉ có vỏn vẹn 6 bàn.
Vào ngày 2 tháng 1 năm 2022, PSG thông báo rằng Messi có kết quả xét nghiệm dương tính với COVID-19, anh sau đó bỏ lỡ hai trận đấu thuộc khuôn khổ giải vô địch quốc gia và một trận đấu cúp. Mùa giải đầu tiên của Messi ở đội bóng thành Paris kết thúc với 11 bàn thắng và 14 pha kiến tạo trên mọi đấu trường.