Tư lệnh đánh thuê người Hy Lạp của Darius III là Memnon của Rhodos đề xuất nên sử dụng chiến thuật "tiêu thổ" để đối phó với quân Macedonia mà ông ta đánh giá cao. Ông ta đã đề xuất rằng nên dụ quân đội của Alexandros vào sâu trong nội địa nhưng tránh giao tranh với họ và trong khi đó, hạm đội Ba Tư sẽ mang chiến tranh tới Macedonia. Memnon có thể hy vọng một cách hợp tình hợp lý rằng các thành bang Hy Lạp sẽ nổi loạn dựa vào số vàng mà Darius III đã đút lót cho họ cũng như sự phẫn nộ của họ sau khi Alexandros san phẳng thành Thebes. Tuy nhiên các tổng trấn (satrap) Ba Tư lại không có lý do gì để tin tưởng một người lạ vì thế đã không thèm để ý đến kế sách do Memnon đưa ra. Tổng trấn của Phrygia là Arsites đã tuyên bố rằng ông ta sẽ không cho đốt bất kỳ một ngôi nhà nào trong lãnh địa của mình.Khi biết rõ là các thành phố ở Tiểu Á sẽ không chào đón mình như là người giải phóng, Alexandros đã quyết định hành quân hướng đến quân địch đang đóng dọc bờ sông Granicus. Trong khi đó quân Ba Tư đã cắm trại ở phía bên kia sông Granicus ngăn không cho Alexandros vượt qua. Quân Ba Tư gồm có 2 vạn Bộ binh và 2 vạn Kỵ binh với thế trận rất vững chắc. Dòng sông khá sâu còn bờ sông lại rất cao và dốc đứng. Dường như không thể tấn công được nhưng ngay lập tức Alexandros dẫn đầu 13 toán kỵ binh vượt sông dưới làn mưa tên. Với sức chịu đựng ghê gớm, họ đã đặt chân lên bờ sông đầy bùn để giáp chiến với kẻ thù. Mang trên mình Ngù lông trắng và bộ giáp sáng chói khiến Alexandros nổi bật trên bãi chiến trường, vì vậy những chiến binh Ba Tư dũng cảm nhất lăn xả vào nơi ông đứng. Đó là nơi trận chiến diễn ra khốc liệt nhất. Một viên quan Tổng đốc Ba Tư đập rìu chiến vào đầu Alexandros làm ông choáng váng, nhưng một chiến binh tên là Cleitus đã cứu mạng ông bằng cách đâm chết kẻ thù trước khi hắn kịp giết Alexandros. Trong khi đó, đội hình phương trận của quân Macedonia đã vượt sông và tập hợp lại bên bờ bên kia. Quân Ba Tư không thể chống đỡ sức tấn công của họ nên chả mấy chốc toàn bộ quân Ba Tư đã bỏ chạy thoát thân. Quân Ba Tư mất toàn bộ 2 vạn bộ binh và 2500 kị binh còn Alexandros mất 34 người.
Tư lệnh đánh thuê người Hy Lạp của Darius III là Memnon của Rhodos đề xuất nên sử dụng chiến thuật "tiêu thổ" để đối phó với quân Macedonia mà ông ta đánh giá cao. Memnon có thể hy vọng một cách hợp tình hợp lý rằng các thành bang Hy Lạp sẽ nổi loạn dựa vào số vàng mà Darius III đã đút lót cho họ cũng như sự phẫn nộ của họ sau khi Alexandros san phẳng thành Thebes.