Messi giành được danh hiệu đầu tiên cùng Barcelona trong mùa giải 2010–11, Supercopa de España, bằng việc lập một hat-trick trong chiến thắng 4–0 lượt về trước Sevilla, sau thất bại ở lượt đi. Đảm nhận vai trò kiến tạo, anh là mấu chốt trong trận Clásico vào ngày 29 tháng 11 năm 2010, trận đầu tiên của Real Madrid dưới thời José Mourinho, khi Barcelona đánh bại Real với tỷ số 5–0. Messi đã giúp đội bóng có được 16 chiến thắng liên tiếp, một kỷ lục của bóng đá Tây Ban Nha, kết thúc với một hat-trick khác vào lưới Atlético Madrid vào ngày 5 tháng 2 năm 2011. Màn trình diễn ở câu lạc bộ của Messi trong năm 2010 đã giúp anh giành được Quả bóng vàng FIFA đầu tiên, một sự kết hợp của Quả bóng vàng và giải Cầu thủ xuất sắc nhất năm của FIFA, mặc dù chiến thắng của anh đã vấp phải một số chỉ trích do anh không thành công với đội tuyển Argentina tại FIFA World Cup 2010. Theo thể thức cũ của giải thưởng, anh sẽ nằm ngoài top 3, chiến thắng này của anh là nhờ sự bình chọn từ các huấn luyện viên và đội trưởng đội tuyển quốc gia.Vào cuối mùa giải, Barcelona đã chơi 4 trận Clásico trong khoảng thời gian 18 ngày. Một trận đấu vào ngày 16 tháng 4 đã kết thúc với tỷ số hòa sau một quả phạt đền thành công từ Messi. Sau khi Barcelona thua trận chung kết Copa del Rey 4 ngày sau đó, Messi đã ghi cả hai bàn thắng trong chiến thắng 2–0 của đội bóng ở bán kết lượt đi Champions League tại Madrid, bàn thắng thứ hai – một pha lừa bóng qua 3 cầu thủ Real – được ca ngợi là một trong những pha xử lý bóng xuất sắc nhất từng có tại giải đấu. Mặc dù không ghi bàn, nhưng anh một lần nữa góp công lớn trong trận hòa lượt về đưa Barcelona vào chung kết Champions League, nơi họ gặp lại Manchester United. Là vua phá lưới của giải đấu năm thứ ba liên tiếp, với 12 bàn thắng, Messi đã có màn trình diễn xuất sắc tại Wembley vào ngày 28 tháng 5, ghi bàn ấn định chiến thắng 3–1 cho Barça. Barcelona đã giành chức vô địch La Liga thứ ba liên tiếp. Ngoài 31 bàn thắng, Messi còn là cầu thủ kiến tạo số một giải đấu với 18 lần. Anh kết thúc mùa giải với 53 bàn thắng và 24 pha kiến tạo trên mọi đấu trường, trở thành cầu thủ ghi nhiều bàn nhất mọi thời đại của Barcelona và là cầu thủ đầu tiên của bóng đá Tây Ban Nha đạt mốc 50 bàn thắng.
Messi giành được danh hiệu đầu tiên cùng Barcelona trong mùa giải 2010–11, Supercopa de España, bằng việc lập một hat-trick trong chiến thắng 4–0 lượt về trước Sevilla, sau thất bại ở lượt đi. Sau khi Barcelona thua trận chung kết Copa del Rey 4 ngày sau đó, Messi đã ghi cả hai bàn thắng trong chiến thắng 2–0 của đội bóng ở bán kết lượt đi Champions League tại Madrid, bàn thắng thứ hai – một pha lừa bóng qua 3 cầu thủ Real – được ca ngợi là một trong những pha xử lý bóng xuất sắc nhất từng có tại giải đấu.