Ngoài công việc với UNICEF, Messi thành lập tổ chức từ thiện của riêng mình, Quỹ Leo Messi, hỗ trợ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, giáo dục và thể thao cho trẻ em. Nó được thành lập vào năm 2007 sau chuyến thăm của Messi đến một bệnh viện dành cho trẻ em mắc bệnh nan y ở Boston, một trải nghiệm đã gây ấn tượng với Messi đến mức anh quyết định tái đầu tư một phần thu nhập của mình cho xã hội. Thông qua quỹ từ thiện của mình, Messi đã trao các khoản tài trợ nghiên cứu, hỗ trợ đào tạo y tế, đầu tư vào việc phát triển những trung tâm và dự án y học ở Argentina, Tây Ban Nha và nhiều nơi khác trên thế giới. Ngoài các hoạt động gây quỹ của riêng mình, chẳng hạn như những trận đấu bóng đá toàn cầu "Messi và những người bạn", quỹ của anh nhận được sự hỗ trợ tài chính từ nhiều công ty khác nhau mà anh đã từng tham gia quảng cáo, với Adidas là nhà tài trợ chính.Messi còn đầu tư vào bóng đá trẻ ở Argentina: anh hỗ trợ tài chính cho Sarmiento, một câu lạc bộ bóng đá có trụ sở tại Rosario, nơi anh sinh ra, vào năm 2013 để tân trang lại cơ sở vật chất và lắp đặt sân bóng thích hợp trong mọi điều kiện thời tiết, đồng thời tài trợ cho việc quản lý một số cầu thủ trẻ tại Newell's Old Boys và câu lạc bộ kình địch Rosario Central, cũng như với River Plate và Boca Juniors ở Buenos Aires. Tại Newell's Old Boys, câu lạc bộ thời niên thiếu của Messi, anh đã tài trợ xây dựng một phòng tập thể dục mới và một ký túc xá dành cho học viện trẻ của câu lạc bộ vào năm 2012. Cựu huấn luyện viên đội trẻ của anh tại Newell's, Ernesto Vecchio, được Quỹ Leo Messi tuyển dụng như một người tìm kiếm các tài năng trẻ. Vào ngày 7 tháng 6 năm 2016, Messi thắng kiện trong một vụ cáo buộc chống lại tờ báo La Razón và nhận được 65.000 euro tiền bồi thường thiệt hại, mà anh dùng để quyên góp cho tổ chức từ thiện Médecins Sans Frontières. Messi đã quyên góp 1 triệu euro (1,1 triệu đô la) để phòng chống sự lây lan của coronavirus. Số tiền này được gửi đến bệnh viện Clinic Barcelona ở Barcelona, Tây Ban Nha và quê hương Argentina của anh. Ngoài ra, Messi cùng với các đồng đội ở FC Barcelona tuyên bố sẽ cắt giảm 70% lương trong trường hợp khẩn cấp do coronavirus năm 2020 và chi trả đầy đủ tiền lương cho tất cả các nhân viên của câu lạc bộ.Vào tháng 11 năm 2016, với việc Liên đoàn bóng đá Argentina bị FIFA ban bố tình trạng khẩn cấp do khủng hoảng kinh tế, ba nhân viên an ninh của đội tuyển quốc gia nói với Messi rằng họ đã không nhận lương trong sáu tháng. Anh đã trả lương cho ba người họ. Vào tháng 2 năm 2021, Messi đã tặng đôi giày Adidas mà anh từng mang khi ghi bàn thắng thứ 644 cho Barcelona và phá kỷ lục của Pelé về số bàn thắng ghi được nhiều nhất cho một câu lạc bộ cho Museu Nacional d'Art de Catalunya, đôi giày này sau đó được bán với giá 125.000 bảng Anh vào tháng 4 nhằm giúp đỡ trẻ em mắc bệnh ung thư.Trước kỳ Copa América 2021 diễn ra ở Uruguay, Messi đã tặng ba chiếc áo có chữ ký của mình cho công ty dược phẩm Trung Quốc Sinovac Biotech—ban giám đốc của công ty nói về sự ngưỡng mộ của họ dành cho Messi—nhằm đặt hàng 50.000 liều vắc xin COVID-19 CoronaVac của Sinovac, với hy vọng tiêm chủng cho tất cả các cầu thủ bóng đá Nam Mỹ. Tổng thống Uruguay Luis Lacalle Pou đã đứng ra làm trung gian đàm phán để có được số vắc xin này, trong bối cảnh nguồn vắc xin trong khu vực vẫn còn khan hiếm, kế hoạch ưu tiên tiêm chủng cho các cầu thủ bóng đá đã gây ra nhiều tranh cãi, thị trưởng thành phố Canelones nhận xét rằng "Tôi hy vọng ngài Tổng thống có thể cân nhắc làm điều tương tự với Canelones, cũng như khi ông bày tỏ sự hợp tác đối với CONMEBOL để tiêm chủng cho các cầu thủ trước thềm Copa América".
Ngoài công việc với UNICEF, Messi thành lập tổ chức từ thiện của riêng mình, Quỹ Leo Messi, hỗ trợ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, giáo dục và thể thao cho trẻ em. Thông qua quỹ từ thiện của mình, Messi đã trao các khoản tài trợ nghiên cứu, hỗ trợ đào tạo y tế, đầu tư vào việc phát triển những trung tâm và dự án y học ở Argentina, Tây Ban Nha và nhiều nơi khác trên thế giới.