Năm 1965, Quân đội Hoa Kỳ bắt đầu thực hiện chiến lược chiến tranh cục bộ. Quy mô quân viễn chinh Mỹ đã lên tới hơn 50 vạn vào cuối năm 1967, cùng với đó là hàng ngàn máy bay, trực thăng và xe thiết giáp. Đối phó với Mỹ, Võ Nguyên Giáp vấn kiên trì đường lối chiến tranh nhân dân - "trường kỳ kháng chiến" như Chiến tranh Đông Dương trước đó. Kết quả là hai cuộc tiến công mùa khô 1965-1966 và 1966-1967 của Mỹ đã thất bại, họ đã không thể tiêu diệt được quân Giải phóng và bình định miền Nam Việt Nam trong 18 tháng như kế hoạch ban đầu, và quân Mỹ bắt đầu sa lầy vào một cuộc chiến hao tổn, mệt mỏi và không có dấu hiệu kết thúc. Ký giả James Fox nhận xét: tướng Giáp đã thi hành một đường lối không quá khác biệt (so với thời kỳ chống Pháp) nhưng vô cùng hiệu quả, mà quân Mỹ rút ra được rất ít bài học từ người Pháp trước đó.Năm 1968, Bộ Chính trị và Quân ủy Trung ương tại Hà Nội phát động cuộc Tổng Tấn công và Nổi dậy Tết Mậu Thân. Một số nguồn tin từ nước ngoài cho rằng Võ Nguyên Giáp không tán thành chủ trương tổng tấn công trên toàn chiến trường miền Nam, nhưng các tài liệu lịch sử ghi chép về hoạt động của Bộ Chính trị cho thấy Võ Nguyên Giáp đã trực tiếp tham gia vào việc lập kế hoạch và chỉ đạo chiến dịch này, tuy có một số thời điểm ông phải đi chữa bệnh ở Hungary nên không thể dự họp. Ngày 25 tháng 1 năm 1968, trên đường từ Hungary về, Võ Nguyên Giáp ghé qua Bắc Kinh xin chỉ thị của Hồ Chí Minh về chiến dịch Mậu Thân. Hai người cùng chờ đợi đài phát thanh thông báo về việc mở màn chiến dịch Tết Mậu Thân vào đêm giao thừa (31 tháng 1 năm 1968). Sau khi biết tin cuộc tiến công đã diễn ra đúng thời gian đã định, ông về nước vào đầu tháng 2 năm 1968 Hội nghị Trung ương lần thứ 14 vào tháng 1 năm 1968 thông qua quyết định của Bộ Chính trị quyết định Tổng tiến công.Sau khi trở về, Võ Nguyên Giáp trên cương vị tổng tư lệnh tối cao của Các Lực lượng Vũ trang và bộ trưởng Bộ Quốc phòng, ông đã chỉ đạo đợt tấn công Tết cũng như Chiến dịch Đường 9 - Khe Sanh. Chiến dịch Mậu Thân đã làm cho quân đội Hoa Kỳ bất ngờ và chịu nhiều tổn thất, thúc đẩy phong trào phản chiến ở Mỹ và trên khắp thế giới. Tuy nhiên, cuộc tổng tiến công này có những tổn thất lớn và có nhiều vấn đề cần rút kinh nghiệm về chiến thuật.Năm 1990, ông chia sẻ với nhà sử học Stanley Karnow về mục đích chiến lược của chiến dịch Mậu Thân: "Chúng tôi muốn chứng minh cho người Mỹ thấy rằng chúng tôi không hề kiệt sức, chúng tôi có thể tấn công kho vũ khí, thông tin liên lạc, các đơn vị tinh nhuệ và thậm chí cả trụ sở, đầu não cuộc chiến của họ". Trong một cuộc phỏng vấn vào năm 1994, đại tướng Võ Nguyên Giáp cho biết: so sánh tương quan lực lượng hai bên ở Khe Sanh là quá chênh lệch, hỏa lực của không quân Mỹ mạnh hơn Pháp hàng chục lần nên ông nhận thấy việc diệt gọn cứ điểm Khe Sanh (giống như trận Điện Biên Phủ) là không thể. Mục tiêu thực tế mà phía Việt Nam theo đuổi là bao vây, tập kích nhỏ nhưng liên tục để khiến quân Mỹ chịu thương vong lớn, dần suy sụp ý chí và cuối cùng phải rút chạy khỏi đó.Tướng Võ Nguyên Giáp tiếp tục giữ các cương vị lãnh đạo trong Bộ Chính trị và các lực lượng vũ trang cho tới khi chiến tranh kết thúc năm 1975, và ông đóng một vai trò quan trọng trong việc lên kế hoạch và tiến hành cuộc tấn công cuối cùng vào tháng 4 năm 1975.
Năm 1965, Quân đội Hoa Kỳ bắt đầu thực hiện chiến lược chiến tranh cục bộ. Trong một cuộc phỏng vấn vào năm 1994, đại tướng Võ Nguyên Giáp cho biết: so sánh tương quan lực lượng hai bên ở Khe Sanh là quá chênh lệch, hỏa lực của không quân Mỹ mạnh hơn Pháp hàng chục lần nên ông nhận thấy việc diệt gọn cứ điểm Khe Sanh (giống như trận Điện Biên Phủ) là không thể.