Alexandros tiếp tục tiến sâu vào nội địa Ba Tư. Ông sử dụng "con đường Hoàng gia" dẫn qua vùng đất của người Uxii, một bộ tộc bán du mục sinh sống trên vùng đất mà ngày nay là tỉnh Khuzestan của Iran. Alexandros đã hàng phục được những bộ lạc vùng sâu vùng xa sống trong khu vực này và ép buộc họ đóng thuế bằng cách nộp ngựa và các loại động vật có thể dùng để kéo và chở khác mà quân đội đang cần. Sau khi bị Tổng trấn Ariobarzanes của Persis (đất phát tích của các vị đế vương Ba Tư) cầm chân một thời gian tại Cổng Ba Tư, Alexandros cùng đội quân của ông cuối cùng đã đến được thành phố mang tính biểu tượng nhất tượng trưng cho quyền lực của các vị hoàng đế Ba Tư nhà Achaemenes – Persepolis.Khác với những thành phố khác, Persepolis bị quân đội Macedonia cướp phá, vơ vét của cải trong nhiều ngày. Alexandros trụ lại tại Persepolis trong vòng năm tháng. Trong khoảng thời gian này, một ngọn lửa lớn bùng cháy ở cung điện phía Đông của Hoàng đế Xerxes I và lan ra cả thành phố. Nhiều khả năng đây là một tai nạn do ai đó say rượu đã lỡ tay làm ra, nhưng cũng có những ý kiến cho rằng ngọn lửa thực ra là một động tác mang tính biểu tượng đã được suy tính kỹ càng của Alexandros Đại đế mà ông muốn gửi đến cả người Ba Tư và cả những người Hy Lạp trong liên minh Korinthos. Ngọn lửa này được hiểu là ngọn lửa báo thù việc hoàng đế Xerxes I đã hạ lệnh thiêu trụi vệ thành Athens trong cuộc chiến tranh Ba Tư lần thứ hai 150 năm trước đó (480 TCN), có thể đã được dùng như là một sản phẩm tuyên truyền mà ông muốn gửi đến người Hy Lạp, nhất là khi mà tình hình ở Hy Lạp đang còn rất căng thẳng và tin tức về chiến thắng của Antipatros trước người Sparta nhiều khả năng chưa đến tai của Alexandros. Plutarchus và Diodorus thì cho rằng Alexandros sau khi nghe theo lời xúi giục của một kỹ nữ (Hetaira) người Athens tên là Thaïs đã hạ lệnh phóng hỏa. Ngay khi nhìn thành phố bốc cháy, ông ngay lập tức bắt đầu hối hận về quyết định của mình. Plutarchus tuyên bố rằng Alexandros đã ra lệnh cho người của mình cố gắng dập lửa, nhưng không kịp vì ngọn lửa đã lan rông ra khắp nơi và nhấn chìm toàn bộ thành phố trong biển lửa. Trong khi đó, Curtius tuyên bố rằng chỉ tới sáng hôm sau, sau khi thức dậy, Alexandros mới bắt đầu ân hận vì quyết định của mình. Plutarchus thuật lại một giai thoại nói về việc Alexandros đã dừng lại và nói chuyện với một bức tượng Xerxes bị rơi xuống nằm trên đất như thể đó là một người sống:
Alexandros tiếp tục tiến sâu vào nội địa Ba Tư. Plutarchus và Diodorus thì cho rằng Alexandros sau khi nghe theo lời xúi giục của một kỹ nữ (Hetaira) người Athens tên là Thaïs đã hạ lệnh phóng hỏa.