Messi mở màn mùa giải 2015–16 bằng việc ghi hai bàn từ những quả đá phạt trong chiến thắng 5–4 của Barcelona (sau hiệp phụ) trước Sevilla ở Siêu cúp UEFA. Vào ngày 16 tháng 9, anh trở thành cầu thủ trẻ nhất có 100 lần ra sân tại UEFA Champions League trong trận hòa 1–1 trên sân khách trước Roma. Sau chấn thương đầu gối, anh trở lại sân cỏ vào ngày 21 tháng 11, vào sân thay người trong chiến thắng 4–0 trên sân khách của Barcelona trước kình địch Real Madrid ở El Clásico. Messi đã kết thúc năm bằng chiến thắng trong trận chung kết FIFA Club World Cup 2015 vào ngày 20 tháng 12, danh hiệu câu lạc bộ thứ năm của anh trong năm 2015 khi Barcelona đánh bại River Plate 3–0 tại Yokohama. Vào ngày 30 tháng 12, Messi ghi bàn trong lần ra sân thứ 500 cho Barcelona, trong chiến thắng 4–0 trên sân nhà trước Real Betis.Vào ngày 11 tháng 1 năm 2016, Messi giành được Quả bóng vàng FIFA lần thứ năm trong sự nghiệp. Vào ngày 3 tháng 2, anh ghi một hat-trick trong chiến thắng 7–0 của Barcelona trước Valencia tại trận lượt đi bán kết Copa del Rey ở Camp Nou. Trong chiến thắng 6–1 trên sân nhà trước Celta Vigo tại La Liga, Messi đã kiến tạo cho Suárez từ một quả phạt đền. Một số người coi đó là "pha chạm bóng của thiên tài", trong khi những người khác chỉ trích đó là hành động thiếu tôn trọng đối thủ. Các cầu thủ Celta chưa từng phàn nàn và huấn luyện viên của họ còn lên tiếng rằng, "Các tiền đạo của Barca rất đáng nể." Kiểu sút phạt đền này được so sánh với biểu tượng của Barça, Johan Cruyff vào năm 1982, người đang phải chiến đấu với căn bệnh ung thư phổi, khiến nhiều người hâm mộ cho rằng quả phạt đền là một sự tôn vinh đối với ông. Bản thân Cruyff cũng thấy "rất vui" với cách sút phạt đền này, khẳng định "nó hợp lệ và mang tính giải trí".Vào ngày 17 tháng 2, Messi đã ghi bàn thắng thứ 300 tại La Liga trong chiến thắng 3–1 trên sân khách trước Sporting de Gijón. Vài ngày sau, anh ghi cả hai bàn thắng trong chiến thắng 0–2 của Barcelona trước Arsenal trên sân Emirates, tại trận lượt đi vòng 16 đội UEFA Champions League 2015–16, đây là bàn thắng thứ 10.000 của Barcelona trong các trận đấu chính thức. Vào ngày 17 tháng 4, Messi đã chấm dứt cơn khát bàn thắng kéo dài 5 trận với bàn thắng thứ 500 trong sự nghiệp cho câu lạc bộ và đội tuyển quốc gia tại trận thua 2–1 trên sân nhà của Barcelona trước Valencia. Messi đã kết thúc mùa giải 2015–16 bằng việc ghi cả hai bàn thắng trong chiến thắng 2–0 ở hiệp phụ trước Sevilla tại trận chung kết Copa del Rey 2016, trên Sân vận động Vicente Calderón, vào ngày 22 tháng 5 năm 2016, giúp Barcelona giành cú đúp danh hiệu quốc nội mùa thứ hai liên tiếp. Tổng cộng, Messi đã ghi 41 bàn và có 23 đường kiến tạo, bộ ba tấn công của Barcelona đã ghi kỷ lục 131 bàn thắng tại Tây Ban Nha trong suốt mùa giải, phá vỡ kỷ lục mà chính họ đã thiết lập từ mùa giải trước.
Messi mở màn mùa giải 2015–16 bằng việc ghi hai bàn từ những quả đá phạt trong chiến thắng 5–4 của Barcelona (sau hiệp phụ) trước Sevilla ở Siêu cúp UEFA. Tổng cộng, Messi đã ghi 41 bàn và có 23 đường kiến tạo, bộ ba tấn công của Barcelona đã ghi kỷ lục 131 bàn thắng tại Tây Ban Nha trong suốt mùa giải, phá vỡ kỷ lục mà chính họ đã thiết lập từ mùa giải trước.