Vào mùa xuân năm 326 TCN, Alexandros cùng quân đội đã vượt sông Ấn nhờ vào cây cầu do Hephaistion vào Perdiccas xây dựng. Quân Macedonia sau đó dừng chân tại Taxila, kinh đô của vua Taxiles, người đã cầu cứu Alexandros hỗ trợ ông trong cuộc chiến chống lại người láng giềng Poros đang đe dọa chiếm trọn vùng Punjab. Không lâu sau đó, Alexandros khởi hành để chiến đấu với Poros, người đang đóng quân bên bờ sông Hydaspes, một trong những phụ lưu của sông Ấn. Poros lúc này quân số vốn đã đông mà lại đang đợi thêm viện binh từ Kashmir nên Alexandros đã quyết định tấn công ngay lập tức. Ông hành động một cách khéo léo, để lại Krateros nắm giữ đại quân còn bản thân thì dẫn kỵ binh và lực lượng bộ binh Hypaspistis vượt sông Hydaspes (vốn lúc này đang phình to ra do băng tan trên núi chảy xuống) tại một khu vực rừng rậm cách đó khoảng 150 xtat, tức vào khoảng 30 kilômét (19 mi) về phía thượng nguồn nhằm đánh tập hậu Poros. Sau trận giao tranh ác liệt, Alexandros một lần nữa giành chiến thắng nhưng với tổn thất không nhỏ lần này. Các kỵ binh châu Á của Alexandros đã hoạt động hiệu quả trong trận này qua đó củng cố chính sách dung nạp các dân tộc bị đánh bại của Alexandros. Con chiến mã Boukephalas hy sinh khi trúng tên từ con trai của Poros. Để tưởng niệm con ngựa đã gắn bó với mình bao nhiêu năm nay, Alexandros đã cho thành lập một thành phố mang tên Bucephala. Không lâu sau đó, con chó yêu thích của Alexandros là Peritas cũng chết đi, ông cũng đã đặt tên một thành phố theo tên nó để tưởng nhớ.Alexandros theo đuổi chính sách dung nạp các thủ lĩnh địa phương và tha mạng cũng như cho phép Poros giữ lại ngai vị sau khi vị vua này tuyên bố từ bỏ mọi yêu sách lãnh thổ bên phía bờ tây sông Hydaspes. Ông hòa giải hai ông vua thù địch nhau là Porus và Taxiles, đồng thời giao cho họ cai quản các vùng đất lân cận. Cả hai vị vua này đều trở nên hùng mạnh như nhau. Cách ông đối đãi với vua Porus và Taxiles chứng tỏ ông muốn có thêm những đồng minh hùng mạnh và đáng tin cậy.Ngay sau đó, một cuộc nổi dậy của người Assakenois ở phía sau buộc Alexandros phải gửi Philippos và Tyriaspes dẫn quân quay về để dẹp loạn. Như một cách bồi thường cho Poros, người vốn đang có ý định chinh phục vùng đồng bằng sông Hằng hiện đang nằm trong tay vương triều Nanda đóng đô ở Patna, Alexandros đã quyết định chinh phục các dân tộc sinh sống ở phía đông xứ Punjab. Tuy nhiên, chiến dịch này đòi hỏi việc ông phải giao chiến quyết liệt với những "nước cộng hòa" nhỏ trong vùng, điển hình là Arattas. Alexandros sau đó đã nghĩ tới việc vượt sông Hyphasis (sông Beas ngay nay), đơn giản là để thị uy và ông cũng hiểu rằng Nanda sẽ là đối thủ đáng gờm.Vào mùa thu năm 326 TCN, khi đang ở bên bờ sông Hyphasis, Alexandros đã phải hứng chịu sự phản đối kịch liệt từ binh sĩ người Hy Lạp và Macedonia,, và Coenus đã đứng ra làm người phát ngôn cho các binh sĩ. Sau khi bị giam giữ suốt 3 ngày trong lều của mình cũng như sau khi bàn bạc với Coenus, Alexandros buộc phải thuận theo yêu sách của binh lính và hạ lệnh định ngày quay trở về nhà. Ông đã cho dựng 12 bệ thờ khổng lồ thờ phụng Mười hai vị thần trên đỉnh Olympus. Ông cũng cho mở rộng doanh trại của mình tại đây lên gấp 3 lần so với kích thước ban đầu nhằm đe dọa những kẻ nào có ý định xâm lấn lãnh thổ của mình cũng như để đánh dấu điểm xa nhất về phía đông mà ông đã đạt đến. Cuộc nổi loạn lần này là một bằng chứng chứng minh cho sự rạn nứt giữa nhà vua với quân đội của mình. Một vài sĩ quan hồi tưởng lại về cái chết của Philotas và Cleitos Đen đã tỏ ý chống đối mô hình chính phủ ngày càng chuyên chế hóa dựa trên nguyên mẫu Ba Tư gốc. Các binh sĩ cũng đã mệt mỏi cả thể xác lẫn tinh thần sau 8 năm rời xa quê hương. Plutarchus đề cập đến chuyện này rằng:
Vào mùa xuân năm 326 TCN, Alexandros cùng quân đội đã vượt sông Ấn nhờ vào cây cầu do Hephaistion vào Perdiccas xây dựng. Ông hòa giải hai ông vua thù địch nhau là Porus và Taxiles, đồng thời giao cho họ cai quản các vùng đất lân cận.