Alexandros tiếp quản dự án mang tính chất toàn Hy Lạp của tiên vương Philippos II đó là đoàn kết toàn dân Hy Lạp để chống lại đối thủ truyền kiếp Ba Tư như những gì Isocrates đã từng nói, chỉ có điều là dưới ngọn cờ của Macedonia chứ không phải Athens. Cuộc chiến với đế quốc Achaemenes là không thể tránh khỏi vì trước đó vào năm 340 TCN, hoàng đế Artaxerxes III đã từng đưa quân đến cứu Byzantion và Perinthos khi hai thành phố này bị Philippos bao vây với mục đích cản trở sự bành trướng của Macedonia, một điều sẽ khiến cái gọi là "Hoà ước của nhà vua" trở nên lung lay. Trên thực tế, Philippos không có ý định chinh phục toàn bộ đế quốc Ba Tư, mà chỉ muốn chia cắt các tỉnh ven biển Aegea có nhiều ảnh hưởng của Hy Lạp với các tỉnh nội địa Iran hóa ở vùng cao nguyên Anatolia. Ông cũng tìm cách liên minh người Hy Lạp chống lại người Ba Tư, trước khi hai thế lực này liên minh lại với nhau chống lại ông; hơn nữa, một số người Hy Lạp hy vọng rằng cuộc chiến này sẽ làm suy yếu Macedonia nên đã tìm cách bắt tay sau lưng với người Ba Tư.Mùa thu năm 335 TCN, Alexandros triệu tập liên minh Hy Lạp, ấn định các mục tiêu của cuộc viễn chinh tới châu Á. Trước đó vào năm 336 TCN, hơn 1 vạn quân Macedonia dưới sự chỉ huy của Parmenion và Attalos đã tuân theo lệnh của Philippos II thiết lập được chỗ đứng ở Tiểu Á tại khu vực nằm gần thành Troia. Alexandros thúc dục đẩy nhanh cuộc viễn chinh vì vị trí của quân Macedonia đã thiết lập trên đất địch đang lung lay. Ban đầu các thành bang Hy Lạp đồng loạt nổi dậy cho đến cái chết đột ngột của Philippos. Binh sĩ Macedonia nghe tin nhà vua mất nhanh chóng đánh mất sĩ khí và bị quân đội Achaemenes dưới sự chị huy của viên tướng đánh thuê người Hy Lạp là Memnon xứ Rhodos đánh bại tại gần Magnesia. Alexandros cũng dự ý sẽ nhân dịp này khỏi sự giám hộ của Antipatros, người được ông phong làm Nhiếp chính của Macedonia trong thời gian nhà vua đi vắng. Tự mình thống lĩnh ba quân, ông sẽ có thể hất cẳng Parmenion và gia đình quyền lực của ông ta. Cả hai vị tướng đều cho rằng Alexandros nên kết hôn trước khi xuất quân, đề phòng một cuộc khủng hoảng nội tộc xảy ra khi nhà vua mất mà không có con nối giõi. Vào thời điểm này, Alexandros tuy còn rất trẻ những đã tỏ ra rất quyến đoán và sở hữu đầu óc chính trị cũng như khả năng quân sự hơn người. Cuộc chiến với các bộ tộc man di phương bắc đã vượt xa những gì mà tiên vương Philippos đã đạt được trong khi quyết định phá hủy Thebes đã khiến toàn dân Hy Lạp phải phục tùng ông. Tuy nhiên, ông tiếp quản những chính sách mà cha mình đã khởi xướng và bộ máy quân sự mà cha mình đã rèn nên, đồng thời đặt niềm tin vào các tướng lĩnh trung thành với mình. Ông nhân cơ hội này mà phát động cuộc viễn chinh, đồng thời, ông cũng dùng cuộc chinh phạt này để chuyển tầm nhìn của những người Hy Lạp chống Macedonia sang hướng khác, và cũng làm hòa dịu cuộc khủng hoảng về kinh tế và chính trị ở các thành bang Hy Lạp.
Alexandros tiếp quản dự án mang tính chất toàn Hy Lạp của tiên vương Philippos II đó là đoàn kết toàn dân Hy Lạp để chống lại đối thủ truyền kiếp Ba Tư như những gì Isocrates đã từng nói, chỉ có điều là dưới ngọn cờ của Macedonia chứ không phải Athens. Trên thực tế, Philippos không có ý định chinh phục toàn bộ đế quốc Ba Tư, mà chỉ muốn chia cắt các tỉnh ven biển Aegea có nhiều ảnh hưởng của Hy Lạp với các tỉnh nội địa Iran hóa ở vùng cao nguyên Anatolia.