Vào ngày 23 tháng 12, Messi ghi bàn thắng thứ 644 cho Barcelona trước Real Valladolid ở La Liga, vượt qua Pelé trong màu áo Santos để trở thành cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất cho một câu lạc bộ. Để chúc mừng thành tích này, Budweiser gửi những chai bia đến tất cả thủ môn mà Messi đã từng chọc thủng lưới. Vào ngày 17 tháng 1 năm 2021, Messi bị đuổi khỏi sân lần đầu tiên trong sự nghiệp câu lạc bộ của mình vì hành vi bạo lực (vung tay vào đầu Asier Villalibre, ban đầu bị trọng tài bỏ qua nhưng sau đó được xem lại qua VAR) trong những phút cuối cùng của trận thua 2-3 trước Athletic Bilbao ở trận chung kết Supercopa de España 2020–21. Vào ngày 10 tháng 3, Messi ghi bàn từ cự ly 35m trong trận hòa 1–1 trước Paris Saint-Germain tại Sân vận động Công viên các Hoàng tử ở trận lượt về vòng 16 đội Champions League. Lần đầu tiên sau 14 năm Barcelona bị loại ngay tại vòng 16 đội với tổng tỷ số 2–5 sau khi đã để thua 1–4 trên sân nhà Camp Nou vào ngày 16 tháng 2, Messi là người ghi bàn thắng duy nhất cho Barcelona trong trận đấu đó. Vào ngày 15 tháng 3, Messi ghi 2 bàn và có một pha kiến tạo trong chiến thắng 4–1 trước Huesca. Với bàn thắng đầu tiên, anh trở thành cầu thủ đầu tiên ghi ít nhất 20 bàn trong 13 mùa giải liên tiếp ở 5 giải vô địch quốc gia hàng đầu châu Âu. Vào ngày 21 tháng 3, anh vượt qua Xavi để trở thành cầu thủ có nhiều lần ra sân nhất cho câu lạc bộ với 768 lần ra sân, anh cũng lập một cú đúp trong chiến thắng 6–1 trên sân khách trước Real Sociedad. Vào ngày 17 tháng 4, Messi ghi hai bàn trong chiến thắng 4–0 của Barcelona trước Athletic Bilbao ở trận chung kết Copa del Rey 2021. Với bàn thắng thứ hai của anh, Messi đã phá vỡ kỷ lục ghi 30 bàn thắng trong 12 mùa giải liên tiếp của Gerd Müller, lập kỷ lục mới là 13. Với danh hiệu thứ 35 cùng Barcelona, Messi cũng vượt qua Ryan Giggs để trở thành cầu thủ có nhiều danh hiệu nhất cho một câu lạc bộ. Là vua phá lưới tại La Liga, Messi giành được danh hiệu Pichichi lần thứ tám trong sự nghiệp. Đây cũng là danh hiệu Vua phá lưới thứ năm liên tiếp của anh tại La Liga, vượt qua Alfredo Di Stéfano và Hugo Sánchez, cả hai đều có bốn lần giành được danh hiệu này trong màu áo Real Madrid.
Vào ngày 23 tháng 12, Messi ghi bàn thắng thứ 644 cho Barcelona trước Real Valladolid ở La Liga, vượt qua Pelé trong màu áo Santos để trở thành cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất cho một câu lạc bộ. Vào ngày 15 tháng 3, Messi ghi 2 bàn và có một pha kiến tạo trong chiến thắng 4–1 trước Huesca.