Lúc này vua Darius dẫn 60 vạn quân tinh nhuệ từ Susa tiến đến. Các chiến binh Ba Tư cắm trại trên một vùng đồng bằng rộng lớn nơi họ tận dụng được sức mạnh của Kị binh. Nhưng nhiều tuần trôi qua mà không thấy Alexandros, lúc đó đang hồi phục sức khỏe sau trận ốm, không động binh nhưng các mưu sĩ thân cận của Darius III cho rằng Alexandros sợ không dám đương đầu với một đội quân khổng lồ. Vì thế Darius nên dẫn quân đến Issus để cắt đường rút chạy của Alexandros. Darius dẫn quân đến Issus đúng lúc Alexandros tiến quân vào Syria để đương đầu với ông ta, vì thế cả hai đạo quân đều không gặp nhau. Khi biết rằng quân Ba Tư đã vòng phía sau mình, Alexandros quay lại và thúc quân nhanh chóng đến Issus. Vua Darius vội vã rút quân ra khỏi Issus khi nhận thấy địa hình gồ ghề khiến kị binh trở nên vô dụng và quân đội của ông ta bị chia tách, còn quân Hy Lạp giành được lợi thế. Nhưng trước khi Darius thoát được cái bẫy của chính mình thì Alexandros đã đến nơi. Alexandros tự mình chỉ huy cánh phải nghiền nát cánh trái của quân Ba Tư. Trong trận này quân Ba tư mất tới 11 vạn người. Còn Darius tháo chạy khỏi trận đánh, còn gia quyến thì rơi vào tay quân Macedonia.
Lúc này vua Darius dẫn 60 vạn quân tinh nhuệ từ Susa tiến đến. Darius dẫn quân đến Issus đúng lúc Alexandros tiến quân vào Syria để đương đầu với ông ta, vì thế cả hai đạo quân đều không gặp nhau.