Alexandros kết hôn tổng cộng ba lần: với Roxana, con gái của nhà quý tộc người Sogdia Oxyartes xứ Bactria, vì tình yêu; và với các công chúa Ba Tư Stateira II và Parysatis II, trong đó Stateira là con gái của Darius III còn Parysatis là con gái của Artaxerxes III, vì lý do chính trị. Ông có lẽ có hai người con trai, Alexandros IV của Macedonia do Roxana sinh ra và người thứ hai có thể là Herakles của Macedonia với một tình nhân tên là Barsine. Ông cũng đã mất một đứa con khi Roxana bị sảy thai ở Babylon.Alexandros cũng có mối quan hệ thân thiết với người bằng hữu, người chỉ huy đội kị binh (chiliarchos) và là người bạn từ thời thơ ấu của ông, Hephaestion, con trai của một quý tộc Macedonia. Cái chết của Hephaestion đã làm Alexandros suy sụp. Sự kiện này có thể đã góp phần khiến cho sức khỏe của Alexandros ngày một suy yếu và khiến ông rơi vào tình trạng suy sụp tinh thần trong những ngày tháng cuối đời.Khuynh hướng tình dục của Alexandros luôn là chủ đề của những suy đoán và tranh cãi trong thời hiện đại. Nhà văn thời La Mã Athenaeus, dựa trên một người đương thời của Alexandros là học giả Dicaearchus, đã nói rằng nhà vua "khá hứng thú với con trai" và rằng Alexandros đã ôm hôn thái giám Bagoas của mình ở giữa chốn đông người. Tình tiết này cũng đã được Plutarchus đề cập tới, nhiều khả năng cũng được dựa trên thông tin từ Dicaearchus. Một số nhà sử học đã đặt nghi vấn về sự mô tả về mối quan hệ đồng tính giữa hai con người này. Sử gia Robin Lane Fox viết rằng "tuy những lượm lặt gần đây nhất cho rằng vua Alexandros Đại Đế có mối quan hệ yêu đương với Hephaiston", nhưng không có văn kiện lịch sử đương thời nào nói về vấn đề này. Tuy nhiên, Fox nói thêm, "sự thực là tình bạn của hai người đàn ông này sâu sắc và thân thiết một cách khác thường. Ngoài ra, cặp đôi này thường được so sánh với Achilles và Patroclus trong văn hóa Hy Lạp cổ điển. Aelianus (nhà văn La Mã thế kỷ 3 sau công nguyên) mô tả chuyến thăm của Alexandros tới thành Troia, rằng "Alexandros đặt vòng hoa trên mộ Achilles, còn Hephaestion [đặt vòng hoa] lên [mộ] Patroclus, biểu thị rằng ông ấy được Alexander yêu quý như Patroclus đối với Achilles vậy." Fox không tin rằng mối quan hệ giữa Alexandros với Hephaestion chỉ dừng lại ở thời còn trẻ, mà mối quan hệ này còn được tiếp tục đến tuổi trưởng thành. Đây là một điều đi ngược lại các chuẩn mực xã hội, ít nhất là của một số thành phố Hy Lạp như Athena chẳng hạn. Tuy nhiên một số nhà nghiên cứu hiện đại cũng đã đề xuất một cách không dứt khoát rằng tại Macedonia (hay ít nhất là tại triều đình Macedonia), người ta có thể đã khoan dung hơn với đồng tính luyến ái giữa những người trưởng thành. Năm 2004, một nhóm luật sư Hy Lạp đã tuyên bố kiện bộ phim Alexander (2004) vì đã mô tả Alexander có quan hệ đồng tính. Họ khẳng định rằng "không có đề cập nào về quan hệ đồng tính của Alexander trong bất kỳ tài liệu lịch sử hoặc kho lưu trữ nào", và yêu cầu công ty sản xuất phải ghi chú rõ rằng "bộ phim chỉ là hư cấu chứ không phải mô tả chân thực về cuộc đời của Alexander."Nhà nghiên cứu Green cho rằng, có rất ít bằng chứng trong các nguồn tư liệu cổ xưa cho thấy Alexandros có nhiều ham muốn xác thịt với phụ nữ; ông đã không sinh một người nối dõi cho tới gần cuối đời. Tuy nhiên, nhà nghiên cứu Ogden lại tính toán rằng Alexandros, người đã làm những bạn đời của mình có mang ba lần trong 8 năm, có thành tích giường chiếu cao hơn so với người cha khi hai người ở cùng độ tuổi với nhau. Hai trong số lần sinh nở này – của Stateira và Barsine – vẫn còn mập mờ về tính hợp pháp.Theo Diodorus Siculus, Alexandros đã xây dưng một hậu cung theo phong cách của các vị vua Ba Tư, nhưng ông sử dụng nó không thường xuyên, tỏ ra rất biết kiềm chế những "khoái lạc thể xác". Tuy nhiên, Plutarchus đã mô tả cách Alexandros yêu say đắm Roxana, tán dương việc ông đã lấy bà làm vợ mà không đối xử bạo lực với bà. Green cho rằng, trong bối cảnh giai đoạn này, Alexandros đã hình thành tình bạn khá bền chặt với phụ nữ, bao gồm với nghĩa mẫu Ada xứ Caria, và thậm chí với cả thái hậu Sisygambis, mẹ của Darius, người được cho là đã chết vì đau buồn sau khi nghe tin Alexandros qua đời.
Alexandros kết hôn tổng cộng ba lần: với Roxana, con gái của nhà quý tộc người Sogdia Oxyartes xứ Bactria, vì tình yêu; và với các công chúa Ba Tư Stateira II và Parysatis II, trong đó Stateira là con gái của Darius III còn Parysatis là con gái của Artaxerxes III, vì lý do chính trị. Nhà văn thời La Mã Athenaeus, dựa trên một người đương thời của Alexandros là học giả Dicaearchus, đã nói rằng nhà vua "khá hứng thú với con trai" và rằng Alexandros đã ôm hôn thái giám Bagoas của mình ở giữa chốn đông người.