Từ 1503 đến 1713, Madrid cử rất nhiều phó vương đến Napoli để thay mặt vua giải quyết các vấn đề địa phương và nhà Habsburg Tây Ban Nha vẫn tiếp tục duy trì như vậy. Thường được sử học xem là thời kỳ đen tối và thoái trào, tuy nhiên trên thực tế Napoli trong giai đoạn này chưa bao giờ rơi vào tình trạng tỉnh lẻ nhờ vào mở rộng kích thước đô thị và sự đa văn hóa, là thành trì tiên phong của đế quốc Tây Ban Nha chống lại chủ nghĩa bành trướng của Đế quốc Ottoman tại Trung Tây Địa Trung Hải. Quan trọng nhất trong số các phó vương là Pedro Álvarez de Toledo: ông ban hành cách đánh thuế nặng và ủng hộ thành lập Tòa án dị giáo, nhưng đồng thời cải thiện các điều kiện hạ tầng Napoli, củng cố và mở rộng các bức tường thành, xây các tòa nhà và pháo đài mới, về cơ bản biến Napoli vào năm 1560 thành thành trì vĩ đại nhất và kiên cố nhất của đế chế.Napoli trong giai đoạn này cũng phải đối mặt với những mối đe dọa từ Liên minh Thần Thánh của Giáo hoàng Clêmentê VII, những cuộc đột kích cướp bóc của người Hồi Ottoman, thảm họa tự nhiên núi lửa động đất cùng dịch bệnh nghiêm trọng và nhiều cuộc nổi dậy của dân chúng. Đến thế kỷ 17, Napoli trở thành thành phố lớn thứ hai của châu Âu chỉ sau Paris và là một trung tâm văn hóa lớn của các nghệ sĩ như Caravaggio, Salvator Rosa và Gian Lorenzo Bernini, các triết gia như Bernardino Telesio, Giordano Bruno, Tommaso Campanella và Giambattista Vico. Cuộc cách mạng do ngư dân địa phương Masaniello lãnh đạo đã chứng kiến ​​sự thành lập của nhà nước Cộng hòa Napoli vài tháng ngắn ngủi vào năm 1647 trước khi Tây Ban Nha tái lập sự cai trị. Trận đại dịch Napoli 1656 đã xóa gần một nửa số cư dân thành phố, tác động nghiêm trọng đến cấu trúc kinh tế-xã hội và bắt đầu thời kỳ suy vi.Trong Chiến tranh Kế vị Tây Ban Nha, chi nhánh Áo gia tộc Habsburg chiếm được thành phố năm 1707 và chính thức thống trị sau Hiệp ước Utrecht 1713 khi Karl VI của Thánh chế La Mã được các cường quốc châu Âu công nhận là vua của Napoli và cai trị vương quốc từ Viên thông qua các phó vương của mình. Thời kỳ Áo ngắn ngủi đặc trưng bởi chính sách thuế nặng nề và hạn chế các tòa nhà thuộc nhà thờ và tu viện nhằm giải quyết vấn đề tồn đọng là thiếu nhà ở do dân số cao lúc bấy giờ là 310.000 người. Đến năm 1734 khi quân Áo thua trong Chiến tranh Kế vị Ba Lan, người Tây Ban Nha giành lại được Napoli và Sicilia bởi vua Carlos III nhà Bourbon bao gồm toàn bộ lãnh thổ miền Nam của Ý và đảo Sicilia theo sau Hiệp ước Vienna 1738.
Từ 1503 đến 1713, Madrid cử rất nhiều phó vương đến Napoli để thay mặt vua giải quyết các vấn đề địa phương và nhà Habsburg Tây Ban Nha vẫn tiếp tục duy trì như vậy. Trận đại dịch Napoli 1656 đã xóa gần một nửa số cư dân thành phố, tác động nghiêm trọng đến cấu trúc kinh tế-xã hội và bắt đầu thời kỳ suy vi.Trong Chiến tranh Kế vị Tây Ban Nha, chi nhánh Áo gia tộc Habsburg chiếm được thành phố năm 1707 và chính thức thống trị sau Hiệp ước Utrecht 1713 khi Karl VI của Thánh chế La Mã được các cường quốc châu Âu công nhận là vua của Napoli và cai trị vương quốc từ Viên thông qua các phó vương của mình.