Cuộc tháo lui của quân đội Ba Tư thực sự hỗn loạn. Darius III chỉ còn lại vài nghìn binh mã hộ tống khi đến được Thapsacus bên bờ sông Euphrates thuộc địa phận Syria, trong khi đám tàn quân còn lại đều phân tán khắp nơi. Một số đã chạy đến Phoenicia và từ đây đã di chuyển đến Ai Cập và Síp. Darius khi tháo chạy trong hoảng loạn đã bỏ lại vợ là Stateira I, hai con gái, mẹ già khiến họ rơi vào tay Alexandros. Có lẽ để chuộc lại gia quyến, Darius đã cố gắng thương lượng với kẻ thắng cuộc rằng ông sẵn sàng cắt toàn bộ phần đất phía tây của sông Halys. Tuy nhiên, Alexandros đã từ chối khi ông cho rằng mình nay đã là "vua của cả châu Á" và chỉ có bản thân ông mới là người có quyền đưa ra quyết định phân chia lãnh thổ như thế nào.Một trong những tác động của chiến thắng tại Issus là các thành bang Hy Lạp, bao gồm Athens và Sparta, dưới sự dẫn dắt của Agis III, đã quyết định gửi sứ giả tiếp cận với Darius III. Tình cảnh lúc bấy giờ vẫn còn nguy hiểm đối với Alexandros. Một trong những viên tướng xuất sắc nhất của Ba Tư lúc này là Nabarzanes, đã dẫn một lượng kỵ binh rút lui về vùng Cappadocia, Paphlagonia để chiêu mộ binh mã (cuối năm 333 TCN – đầu năm 332 TCN). Tuyến vận tải quân nhu của Alexandros vì thế mà đang bị đe dọa. Ngoài ra thì vào lúc này, một viên tướng Macedonia là Memnon xứ Thracia (không nên nhầm lẫn với Memnon của Rhodos) khi được cử đi dẹp quân phản loạn thì đã tạo phản mà đứng về phía phe phiến quân. Thêm vào đó, Darius III vào lúc này dường như đang chiêu binh bãi mã tập hợp một đội quân mới. Nhưng điều thực sự nguy hiểm nhất đối với Alexandros vào lúc này là hạm đội Ba Tư đang tung hoành trên biển Aegea ở "ngay trước ngõ" của Macedonia. Vì vậy, Alexandros cần phải kiểm soát vùng duyên hải Phoenicia, nơi đóng vai trò là căn cứ hải quân Ba Tư, mới có thể triệt hạ được mối nguy ở sau lưng này. Chính vì điều này, Alexandros đã quyết định từ bỏ việc truy kích Darius III mà chuyển hướng đi dọc theo bờ biển Địa Trung Hải về phía nam, hướng Arados (miền bắc Phoenicia) trong khi Parmenion được lệnh dẫn một đội quân đến Damascus để chiếm đoạt ngân quỹ chiến tranh của Darius ở đây. Cùng lúc đó, Alexandros đã xuống chiếu thăng một trong những vị tướng nhiệt huyết nhất mà ông có – Antigonos "Độc nhãn" – lên làm tổng tư lệnh toàn bộ binh mã Macedonia đóng ở Tiểu Á.Khoảng thời gian nằm dưới sự cai trị của đế quốc Achaemenes là một thời kỳ thịnh vượng đối với xứ Phoenicia. Các hoàng đế Ba Tư đã cho phép các thành bang người Phoenicia giành lại quyền kiểm soát nhiều tuyến đường thương mại trước đối thủ truyền thống của họ: người Hy Lạp. Đại đa số thủy thủ trong hạm đội Ba Tư tham chiến trong trận Salamis trong cuộc xâm lược Hy Lạp năm 480 TCN dưới triều Xerxes I là người Phoenicia. Tuy nhiên, các thành bang Phoenicia đều không giữ lập trường giống nhau trước sự xuất hiện của Alexandros trên quê hương mình. Vua Gerostratos của Arastos giữ quan điểm rằng ông không có đủ thực lực để kháng cự quân Macedonia, chưa kể đến việc là thành phố thu được nhiều lợi nhuận từ thương mại đường bộ (đặc biệt là từ Ba Tư và Media) hơn là từ giao dịch hàng hải. Arastos vì thế đã quy hàng và theo chân họ là các thành phố khác như Marathos, Sigon và Byblos. Trong số các thành phố Phoenicia thì Sidon đầu hàng dễ dàng hơn cả vì dân chúng thành phố còn chưa quên sự trả thù tàn bạo của Artaxerxes II khi họ từng tham gia cuộc nổi loạn của các tổng trấn dưới thời trị vì của vị hoàng đế này.
Cuộc tháo lui của quân đội Ba Tư thực sự hỗn loạn. Darius khi tháo chạy trong hoảng loạn đã bỏ lại vợ là Stateira I, hai con gái, mẹ già khiến họ rơi vào tay Alexandros.