Un novedoso análisis genómico logra poner ‘nombre y apellidos’ a las enfermedades ultrarraras de 23 niños
Un novedoso análisis genómico logra poner ‘nombre y apellidos’ a las enfermedades ultrarraras de 23 niños . La nueva plataforma de detección, que estudia el ADN y el ARN, acelera el diagnóstico de pacientes pediátricos con dolencias neuromusculares que llevaban más de ocho años tratando de identificar el origen de su cuadro clínico
EL PAÍS América
Las instrucciones de la vida están empaquetadas dentro de cada célula, en una molécula prodigiosa llamada ADN. Ahí, en esa especie de libro con 3.000 millones de letras químicas, están las directrices para hacer funcionar el ser humano y los genes, formados por tramos de ADN, son las páginas que guardan las recetas concretas para fabricar las proteínas necesarias para construir, reparar y mantener el organismo. En un constante ejercicio de ingeniería genética natural, un intermediario, el ARN, transmite y convierte ese mensaje de la vida contenido en el ADN en proteínas que permiten respirar, movernos o comer. Así funciona el engranaje más elemental de la vida. Y acostumbra a hacerlo bien. Pero, a veces, en ese proceso hay errores, fallos, que pueden desencadenar enfermedades.

El genoma es tan complejo, que esos tropiezos en el mecanismo de la vida pueden estar en casi cualquier parte. Una mutación en un gen, en varios, en partes distintas de la misma página molecular… Por eso, encontrar el fallo genético, a veces, se convierte en una odisea. Sobre todo, cuando la alteración está en regiones del genoma desconocidas o apenas hay antecedentes de casos similares para compararlo o estudiarlo. Eso es lo que ocurre, especialmente, en las dolencias minoritarias: el 80% de ellas tienen una causa genética, pero acertar el origen puede ser complicado. Una innovadora plataforma diagnóstica, impulsada por investigadores del Centro Nacional de Análisis Genético (CNAG) y el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, ha dado ahora un salto científico en este campo y ha logrado identificar el origen de las enfermedades neuromusculares de 23 niños. Algunos llevaban esperando el diagnóstico exacto más de ocho años.

Uno de ellos es Martí Solé, de 10 años. Desde que nació, “se vio que algo no iba bien”, cuenta su madre, Pilar Duque, al otro lado del teléfono: “Nació con hipotonía, dificultad respiratoria… Parecía que podía ser artrogriposis, pero luego se descartó. Y seguimos mucho tiempo con el interrogante del diagnóstico”. En los últimos tres lustros, la ciencia ha avanzado en el conocimiento de las alteraciones moleculares que provocan las enfermedades neuromusculares, un grupo de dolencias con síntomas muy heterogéneos que afecta a entre el 0,1% y 0,2% de la población mundial. De hecho, hay más de 700 genes asociados al desarrollo de estos cuadros clínicos, pero pese a este salto científico, más de la mitad de las familias afectadas todavía desconocen el origen de su enfermedad.

Durante los primeros años de vida de Martí, la familia convivió con muchas incógnitas sobre su enfermedad y continuos ingresos hospitalarios por la afectación respiratoria y otros síntomas que iban surgiendo. “Acabas aprendiendo el argot médico, sabiendo de reanimación cardiopulmonar y teniendo una maleta preparada para salir corriendo al hospital en cualquier momento. Al Sant Joan de de Déu, de hecho, lo llamo el apartamento de Esplugues [el municipio donde se ubica el centro pediátrico]”, explica Duque con sorna.

En ese mar de incertidumbre, con ingresos constantes al hospital y pediatras que admitían no saber qué decirle a esa familia llena de dudas y preguntas, recuerda la madre, la visita del equipo de enfermedades neuromusculares del Sant Joan de Déu para proponerles participar en un estudio de análisis genético más amplio llegó “como agua de mayo”. Secuenciaron su genoma y el de sus padres y cuando el niño contaba ya siete años, los investigadores lograron identificar el origen de la enfermedad neuromuscular que padecía el pequeño: Martí tenía un déficit de la proteína GLDN. Con él, son cuatro los niños en el mundo con esta dolencia.

El nuevo análisis genético, cuyos resultados se han publicado en la revista European Journal of Human Genetics, ha conseguido poner nombre y apellidos a enfermedades muy poco frecuentes y de diagnóstico extremadamente complejo. La investigación se enmarca en un amplio proyecto europeo para probar esta técnica también en cáncer hereditario, enfermedades neurodegenerativas y otras que generan un alto grado de discapacidad intelectual. En el caso de las enfermedades neuromusculares, el estudio entre el CNAG y Sant Joan de Déu reclutó a 58 pacientes pediátricos afectados con estas dolencias, pero sin diagnóstico genético claro. La tasa de éxito con este sistema fue del 40%.

Explorar regiones desconocidas

Leslie Matalonga, autora del estudio y responsable de Genómica Clínica en el CNAG, subraya la complejidad de encontrar la alteración genética causante de la enfermedad en estos contextos: “Si el ADN se reparte en 46 libros [los cromosomas] y cada gen es un capítulo, cuando falla una letra en ese capítulo, habrá una repercusión. Pero estas enfermedades son raras, hay pocos grupos expertos que las reconozcan clínicamente y le den un nombre. Además, los síntomas son diversos y pueden ser progresivas, que miras un síntoma y crees que va por una vía [molecular], pero luego aparece otro cuadro y va a otra vía. También puede haber distintos puntos afectados: hay vías que pueden tener 2.000 genes implicados”.

El nuevo análisis genético, dice la investigadora, expande la mirada y va un paso más allá de los estudios genéticos que se emplean de rutina en los hospitales. “En la rutina hospitalaria, se secuencia el exoma, que es como si se mirasen las partes del capítulo subrayadas. Pero nosotros miramos también lo que no está subrayado. Buscamos a nivel de todo el genoma, en regiones desconocidas, miramos el ADN y el ARN, e integramos todos esos datos con la información clínica”.

El estudio empieza con un análisis clínico exhaustivo de los síntomas del paciente y luego se suman dos técnicas de análisis molecular. Por un lado, la llamada secuenciación del genoma en trío, que implica obtener la secuencia completa de ADN del paciente y sus padres. Matalonga explica que, para analizar el ADN de un paciente, se compara con población sana: “Cada uno de nosotros, cuando hacemos el estudio con genomas de referencia, tenemos tres millones de cambios. Al mirar el de los padres, que son sanos, buscas que ellos no tengan el combo de alteraciones genéticas que tú buscas: el cambio puede ser nuevo, al formarse en el individuo una mutación al azar y entonces veríamos cambios de novo en el niño al compararlo con los padres; o puede ser también que los padres sean portadores de un cambio patogénico porque solo tienen una copia [de ese gen defectuoso]. Y si, por mala suerte, el niño hereda las dos copias malas, es afecto”.

Por otra parte, los científicos también hacen una secuenciación del transcriptoma, que es un análisis en profundidad del ARN, para identificar desviaciones en la composición o en la expresión de estas moléculas. “El ARN te dice dónde mirar”, sintetiza Matalonga. La técnica permite encontrar patrones anómalos o errores en la expresión de los genes.

Alas a la investigación

Conocer el nombre y apellidos de la enfermedad, dice la investigadora, abre la puerta a “entrar en el desarrollo de fármacos, saber cómo va a progresar la enfermedad o, a nivel asociativo, buscar a otras familias” con cuadros similares. Es el punto de partida para empezar a apagar el desasosiego y las dudas que siempre rodean a las familias.

En el caso de Martí, cuenta su madre, el diagnóstico molecular sumó información y conocimiento, pero no apagó la incertidumbre. De su enfermedad solo hay cuatro casos en el mundo y él es el de mayor edad: “Seguimos con el interrogante del curso de la enfermedad y tenemos que aprender a vivir con esa incertidumbre. Hoy por hoy, Martí duerme conectado a dos máquinas por la debilidad pulmonar. También tiene debilidad muscular, ha sido intervenido ya tres veces de escoliosis, tiene episodios de epilepsia y ha sido diagnosticado de autismo, aunque no se sabe si esto está relacionado con la enfermedad”. Al menos, celebra Duque, hay investigación en marcha: este verano, sometieron al menor a una biopsia muscular para comparar su caso con el de un niño suizo con la misma dolencia, pero que no ha desarrollado autismo, con la intención de investigar si este trastorno está relacionado con la dolencia neuromuscular o no.

Por su parte, los científicos del CNAG siguen también adelante con una nueva fase de sus estudios centrada en los pacientes pediátricos de su investigación que siguen sin respuestas. En más de una treintena de casos no lograron identificar la alteración molecular causante de la enfermedad neuromuscular que padecen. “Estamos juntando la información genómica de estos casos que no se diagnosticaron para intentar buscar dónde hay un error común, a ver si encontramos alteraciones”.
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2024-11-28
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