O que os fabricantes de medicamentos não contaram aos voluntários em testes para Alzheimer
O que os fabricantes de medicamentos não contaram aos voluntários em testes para Alzheimer .      Ao menos 2 faleceram e outros 100 sofreram com sofreram sangramentos ou inchaços cerebrais após participarem do ensaio clínico de grandes empresas do ramo farmacêutico Em 2021, quase 2.000 voluntários atenderam ao chamado para testar um medicamento experimental para Alzheimer conhecido como BAN2401. Para a companhia farmacêutica Eisai, o ensaio representava uma chance de obter lucros significativos — potencialmente bilhões de dólares — por enfraquecer uma doença que havia desafiado pesquisadores por mais de um século.  
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Jornal O Globo
Em 2021, quase 2.000 voluntários atenderam ao chamado para testar um medicamento experimental para Alzheimer conhecido como BAN2401. Para a companhia farmacêutica Eisai, o ensaio representava uma chance de obter lucros significativos — potencialmente bilhões de dólares — por enfraquecer uma doença que havia desafiado pesquisadores por mais de um século.

Para avaliar a eficácia e a segurança do medicamento, a Eisai buscou incluir pessoas cujos perfis genéticos as tornavam especialmente propensas a desenvolver Alzheimer. Mas essas mesmas pessoas também eram mais vulneráveis a sangramentos ou inchaços cerebrais caso recebessem o medicamento.

Para identificar esses voluntários de alto risco, a companhia farmacêutica informou a todos que fariam um teste genético. No entanto, acrescentou que os resultados permaneceriam em sigilo.

No total, 274 voluntários ingressaram no ensaio sem que a Eisai informasse que eles apresentavam alto risco de lesões cerebrais, mostram documentos obtidos pelo The New York Times.

Uma dessas pessoas era Genevieve Lane, uma residente de 79 anos de Villages, na Flórida, nos Estados Unidos, que faleceu em setembro de 2022 após três doses do medicamento, com o cérebro marcado por 51 micro-hemorragias. Uma autópsia determinou que os efeitos colaterais do medicamento contribuíram para sua morte. Suas últimas horas foram marcadas por convulsões tão violentas que as enfermeiras precisaram amarrá-la.

Outro voluntário de alto risco do ensaio faleceu, e mais de 100 outros sofreram sangramentos ou inchaços cerebrais. Embora a maioria dessas lesões fosse leve e assintomática, algumas foram graves e ameaçaram a vida dos pacientes.

— Este é um medicamento com efeitos colaterais significativos, e precisamos estar cientes deles” — disse o neurologista Matthew Schrag, da Universidade Vanderbilt, que auxiliou na autópsia de Genevieve.

Genevieve Lane, esquerda, com Vicki Holmes, amigas de longa data que viviam na colônia Villages, na Flórida, Estados Unidos. Genevieve foi uma das vítimas relacionadas ao julgamento do medicamento Leqembi. Ela morreu em setembro de 2022, após três doses da droga e com 51 mcrohemorragias no cérebro. — Foto: Vicki Holmes via The New York Times

No início do ano passado, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o medicamento para Alzheimer da Eisai, comercializado como Leqembi, afirmando que seu benefício modesto — uma leve desaceleração do declínio cognitivo por alguns meses — superava seus riscos.

Em julho passado, a agência aprovou um segundo medicamento semelhante, o Kisunla. Em um ensaio clínico, a empresa farmacêutica fabricante, Eli Lilly, também optou por não informar 289 voluntários de que seus perfis genéticos os tornavam vulneráveis a lesões cerebrais, descobriu o jornal The Times. Dezenas de participantes sofreram o que a Lilly classificou como "sangramento cerebral severo".

Os testes de medicamentos são, em parte, projetados para esclarecer riscos, razão pela qual os voluntários são normalmente informados sobre perigos potenciais antes de participarem. Nos testes de Leqembi e Kisunla, os voluntários primeiro tiveram que assinar formulários de consentimento informando que pessoas com certos perfis genéticos enfrentavam riscos mais altos de lesões cerebrais ao receberem os medicamentos e que seriam testados para esses perfis — mas não informados dos resultados.

Especialistas em Alzheimer e bioeticistas expressaram surpresa quando o The Times contou a eles sobre essas cláusulas de sigilo. As empresas, disseram eles, minaram o princípio do consentimento informado.

Chamando a decisão de não divulgar os resultados genéticos de "certamente preocupante" e "eticamente problemática", o editor do “Journal of Alzheimer’s Disease” (em tradução livre, “Jornal da Doença de Alzheimer), George Perry, afirmou: "Você precisa perguntar aos pacientes se querem saber, e então isso deve ser divulgado. Isso faria parte do consentimento informado".

Perry acrescentou, assim como outros especialistas, que não estava ciente de cláusulas de sigilo semelhantes em outros testes recentes.

As cláusulas de sigilo, que não haviam sido previamente divulgadas, vieram à tona à medida que o The Times investigava como a longa, frustrante e extremamente cara busca por um tratamento eficaz para Alzheimer levou ao teste e à aprovação do Leqembi (e, posteriormente, do Kisunla). Repórteres analisaram testes clínicos, registros de pacientes e relatórios de lesões, além de entrevistar pesquisadores, neurologistas, participantes dos ensaios, famílias de pacientes com Alzheimer, representantes da indústria farmacêutica e funcionários da FDA.

Leqembi e Kisunla buscam remover uma proteína anômala chamada beta-amiloide, que forma placas nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Em grande parte, os medicamentos tiveram sucesso — uma conquista científica notável.

No entanto, os medicamentos não interrompem o declínio cognitivo nem revertem os danos cerebrais. O Leqembi retarda o declínio por cerca de cinco meses, enquanto o Kisunla alcança um atraso ligeiramente mais longo. As evidências de seus benefícios limitados contribuíram para uma crescente percepção de que a teoria dominante sobre o Alzheimer — de que faixas pegajosas de amiloide desencadeiam uma série de eventos tóxicos que levam à doença — é, na melhor das hipóteses, incompleta e talvez simplesmente errada.

Ao mesmo tempo, muitos especialistas em Alzheimer se preocupam com o fato de que os riscos dos novos medicamentos não foram totalmente apreciados nem compreendidos, especialmente quando comparados ao seu benefício modesto.

— As pessoas que estão no comando do ensaio clínico não se deram conta da gravidade da toxicidade” do Leqembi, disse o Dr. Rudolph J. Castellani, professor de patologia da Escola de Medicina Feinberg, de Northwestern, em Chicago. Castellani realizou a autópsia em Jean Terrien, o outro voluntário de alto risco que faleceu durante o ensaio do Leqembi.

Em julho, o regulador de medicamentos da União Europeia recomendou a não aprovação do Leqembi, co-comercializado pela Biogen. Na semana passada, o regulador da Austrália também recusou a aprovação do medicamento. Ambas as agências afirmaram que o atraso temporário no declínio cognitivo proporcionado pelo medicamento não compensava os riscos à segurança. Nos Estados Unidos, uma conclusão semelhante foi alcançada pelo Instituto de Revisão Clínica e Econômica, um grupo independente de analistas amplamente utilizado.

Além disso, uma nova análise de nove pesquisadores de destaque sugere que pacientes que tomaram o Leqembi e um medicamento anti-amiloide anterior, o Aduhelm, apresentaram uma taxa de mortalidade mais alta do que uma população de pacientes com Alzheimer da mesma faixa etária que não foi tratada nos Estados Unidos.

A preocupação com lesões cerebrais tem permeado anos de ensaios clínicos de medicamentos anti-amiloide. Em 2010, a FDA recomendou o endurecimento dos protocolos para proteger os sujeitos mais vulneráveis. Mas os pesquisadores se opuseram e, quando argumentaram em favor da ampliação da elegibilidade, o regulador federal concordou.

Para o estudo do Leqembi, a cláusula de sigilo foi aprovada por um comitê de ética institucional gerido por uma empresa financiada por capital privado, a Advarra. Sob a lei federal, tais comitês têm a tarefa de garantir que os participantes dos ensaios não enfrentem riscos desnecessários e sejam informados sobre os riscos dos estudos.

Enquanto o ensaio do Leqembi estava em andamento, a Advarra publicou uma “ficha de dicas” online chamando o consentimento informado de “uma das principais proteções” para os sujeitos da pesquisa. Quando questionado pelo jornal Times sobre a aprovação pela Advarra da cláusula de sigilo no ensaio do Leqembi, um porta-voz da empresa disse que não conseguia fornecer respostas.

A farmacêutica Eisai cancelou uma entrevista e não respondeu a mensagens repetidas ao longo de vários meses solicitando uma explicação para sua decisão de não divulgar os achados genéticos.

Mas um investigador principal do ensaio do Kisunla, o médico David Weidman, concordou em discutir a cláusula de não divulgação da Lilly. Ele apontou pesquisas que mostram que participantes de ensaios informados sobre seus perfis genéticos podem distorcer suas autoavaliações de progresso.

Weidman não projetou o ensaio, no entanto, e disse que, em retrospectiva, acredita que preocupações bioéticas poderiam ter desempenhado um papel maior.

— O lado ético se sobrepõe ao lado científico? Pessoalmente, eu diria que sim — diz Weidman, que é neurologista afiliado ao Instituto Banner de Alzheimer em Phoenix.

A Lilly emitiu um comunicado dizendo que ofereceu aos participantes a opção de conhecer seus perfis genéticos, mas apenas após o término do ensaio.

— Nosso conselho é que os participantes assumam que têm um risco maior — comunica o neurologista da Lilly, John Sims, que supervisionou o estudo.

Em um estudo subsequente de seu medicamento, no entanto, a empresa ofereceu aos voluntários a opção de conhecer seus resultados de teste antes de entrar no ensaio.

A Eisai, em declarações públicas sobre o Leqembi, citou descobertas do ensaio que indicam que inchaço e sangramento cerebral graves são raros e, na sua maioria, assintomáticos.

E muitos pesquisadores argumentam que o risco de efeitos colaterais é um pequeno preço a pagar por retardar, mesmo que temporariamente, uma doença devastadora que afeta quase 7 milhões de americanos.

— As pessoas são privadas de tudo que as torna humanos — disse o médico Howard Fillit, professor da Escola de Medicina Icahn, em Nova York, nos Estados Unidos. Ele é uma voz proeminente na pesquisa sobre Alzheimer. E completa: — Não conseguem se vestir. Não conseguem ir ao banheiro. Esquecem como andar. Esquecem como engolir. São como bebês em um corpo humano.

‘A Esperança Começa Aqui’

Entre a zona rural de cavalo da Flórida ao norte e o Disney World ao sul, há uma terra de jantares às 16h e praças da cidade que parecem mais de Hollywood do que reais, onde as pessoas buscam realizar seus sonhos antes de morrer. Para a indústria farmacêutica, esta colônia de idosos, os Villages, é uma placa de petri de corpos envelhecidos para estudar na esperança de criar medicamentos transformadores, com a perspectiva de lucros quase inimagináveis.

Recrutar pessoas para ensaios com potenciais riscos à saúde exige habilidade e imaginação. A Charter Research realiza ensaios clínicos nos Villages em nome de empresas farmacêuticas, em parte assumindo o papel de conselheiro de acampamento, organizando uma programação cheia de eventos diários — tudo gratuito.

Durante um período de três semanas na primavera passada, a Charter organizou 15 exibições de filmes em primeira mão nos Villages, além de festas de café e chá, karaokê, dança de quadrilha, mini-golfe, confecção de pizzas, comédia improvisada (“risadas garantidas”) e almoços em um restaurante mexicano, uma peixaria e um buffet à vontade.

Uma manhã, enquanto um homem empurrava seu andador ao som de “Born to Run” de Bruce Springsteen, que ecoava pelos alto-falantes na praça da cidade de Lake Sumter Landing, na Flórida, os residentes lotaram um teatro para assistir a um filme, seguido de uma discussão sobre os estragos causados pelo Alzheimer. No dia seguinte, a Charter fez sua declaração no jornal local, com anúncios para um “Novo Teste de Memória em Casa” e “Triagens de Memória Gratuitas”.

Lane havia chegado aos Villages em 2014, juntando-se à sua amiga de longa data de Chicago, Vicki Holmes. Juntas, elas viajaram pelo mundo e enfrentaram casamentos, conflitos mãe-filha e o espectro da velhice.

— Eu sempre dizia: “Genna, eu vou me aposentar e encontrar um lugar na Flórida, e você vai apenas vir morar comigo” — lembra-se Holmes. E completou: — Esse sempre foi o plano, provavelmente, por mais de 20 anos.

Antes de sua aposentadoria, Lane havia sido vice-presidente de uma empresa de transporte. Agora, ela estava perdendo a capacidade mental. Mas Holmes a resgatava alegremente quando ela se perdia, ajudava a planejar suas atividades diárias e a levava ao mercado, ao cabeleireiro e ao salão de unhas.

Então, em 2020, Lane viu um anúncio da Charter procurando voluntários para um ensaio de um medicamento experimental para Alzheimer. Ela ficou empolgada. Talvez o ensaio pudesse ajudá-la e a outros, especialmente seus filhos, que poderiam desenvolver a doença um dia. Talvez esse medicamento pudesse torná-la menos frustrada, mais capaz de aproveitar a vida.

Como dizia o anúncio da Charter, “A Esperança Começa Aqui.” A Charter não podia prometer uma cura, apenas a esperança que vinha com o medicamento conhecido como BAN2401.

Gerenciando o Risco

Desde a década de 1990, os pesquisadores de Alzheimer se concentraram em provar a “hipótese da cascata amiloide” e encontrar um tratamento que atacasse a proteína culpada. No entanto, em ensaio após ensaio, tentar remover o amiloide produziu efeitos colaterais significativos.

A falha mais significativa envolveu um medicamento chamado bapineuzumab, conhecido como bapi. Analistas de Wall Street previam vendas anuais chegando a 13 bilhões de dólares; uma revista médica proclamou que o futuro da pesquisa sobre Alzheimer “pode depender do resultado do bapineuzumab.” Essas esperanças se apagaram em 2008, quando se descobriu que o bapi causava lesões cerebrais com pouco ou nenhum aprimoramento cognitivo.

As questões de segurança do bapi estavam na mente dos oficiais da FDA em 2010, quando pesquisadores de Alzheimer se reuniram em Honolulu para sua conferência anual. Não demorou muito para que uma comunicação do regulador federal causasse um alvoroço no salão de conferência. Para proteger melhor os pacientes mais vulneráveis, a FDA recomendou que ensaios futuros excluíssem voluntários com histórico de microhemorragias, rupturas de pequenos vasos sanguíneos no cérebro. Na época, pessoas com uma ou duas microhemorragias anteriores eram aceitas.

Temendo que essa mudança prejudicasse indevidamente os esforços para estudar novos medicamentos anti-amiloide, um grupo ad hoc de pesquisadores proeminentes na conferência — a maioria com laços estreitos com a indústria farmacêutica — planejou uma contraofensiva. O caminho a seguir, raciocinaram, estava em gerenciar o risco, não em eliminá-lo.

“Precisamos ser menos avessos ao risco na doença de Alzheimer”, diria mais tarde o médico Philip Scheltens, um membro do grupo. “Devemos dosar cuidadosamente até que os efeitos colaterais nos digam para parar.”

No final, o grupo realmente recomendou expandir a elegibilidade para as mesmas pessoas que o governo esperava proteger. Agora, seriam permitidas quatro microhemorragias. A FDA concordou, recebendo elogios por sua colaboração “exemplar” do patrocinador da reunião de Honolulu, a Alzheimer’s Association, um grupo de defesa que aceita financiamento da indústria e organiza conferências importantes.

O grupo de Honolulu deu outro passo: rebatizou o nome das lesões cerebrais, em parte para torná-las menos assustadoras. Em vez de edema vasogênico e microhemorragias, a condição agora seria chamada pelo nome operático ARIA, um acrônimo para anormalidade de imagem relacionada ao amiloide.

Mas, se as novas diretrizes abriram o processo de ensaio, elas fizeram muito menos para concretizar a busca da indústria. Com o tempo, essa busca consumiu tanto dinheiro de pesquisa que se tornou “grande demais para falhar”, disse Perry, o editor da revista e pesquisador de Alzheimer na Universidade do Texas em San Antonio.

O fabricante de medicamentos Biogen finalmente teve um avanço em junho de 2021, quando a FDA concedeu aprovação acelerada para o Aduhelm, o primeiro medicamento a tratar a suposta causa raiz do Alzheimer.

Foi uma vitória pírrica. Como relatado em um editorial na influente revista médica, JAMA, a aprovação do Aduhelm “gerou uma reação significativa devido à evidência pouco clara da eficácia clínica do medicamento”, efeitos adversos graves e um processo de aprovação que uma investigação do Congresso chamou de “repleto de irregularidades”.

Com a queda nas vendas, a Biogen abandonou o medicamento em janeiro deste ano. A Eisai, no entanto, estava apostando suas esperanças no Leqembi.

Pacientes Deixados no Escuro

No mesmo ano da conferência de Honolulu, pesquisadores de 19 empresas farmacêuticas, de biotecnologia e médicas se reuniram em um hotel de aeroporto em Phoenix para uma reunião altamente incomum. Embora ferozes concorrentes, os cientistas queriam colaborar em estratégias para a pesquisa sobre Alzheimer — especificamente, se medicamentos anti-amiloide poderiam prevenir o Alzheimer em pessoas que ainda eram cognitivamente normais, antes do início do declínio.

— Você realmente precisava de pessoas que poderiam progredir para o comprometimento cognitivo ou começar a desenvolver sintomas da doença em um período relativamente curto de tempo — lembra a diretora sênior do instituto Banner, Jessica Langbaum, que sediou a reunião.

Em outras palavras, eles precisavam de sujeitos de ensaio com uma variante genética chamada APOE4 — pessoas com uma alta probabilidade genética de desenvolver Alzheimer. As pessoas com duas cópias da variante genética constituem cerca de 2% a 3% da população geral e 15% a 20% das pessoas com Alzheimer. Aqueles com apenas uma cópia representam cerca da metade dos pacientes com Alzheimer.

Uma pergunta em Phoenix era como, ou mesmo se, esses sujeitos de ensaio deveriam ser informados sobre seus sombrios perfis genéticos, de acordo com um relato escrito e contemporâneo da reunião.

— Infelizmente, os pesquisadores têm um conflito de interesse inerente — alerta o médico Robert Klitzman, diretor do Programa de Mestrado em Bioética da Universidade Columbia. E prossegue:— Eles querem que as pessoas participem de seu estudo, e há pesquisadores que sentem que, se eu contar às pessoas todos os fatos e riscos, elas podem não querer participar do estudo.

Um consenso geral surgiu da reunião sobre a importância da transparência; os participantes seriam informados. Para lidar com essa notícia, eles passariam primeiro por aconselhamento genético.

Subsequentemente, duas empresas farmacêuticas, Novartis e Amgen, se comprometeram a trabalhar com o Banner para testar um medicamento experimental. O ensaio terminou abruptamente em 2019, após os participantes experimentarem um “agravamento em algumas medidas de função cognitiva,” de acordo com a Novartis.

A Eisai adotou uma abordagem diferente sobre a divulgação em seu estudo com Leqembi.

Em seu protocolo de ensaio, a empresa especificou que queria participantes já com leve declínio cognitivo. “Não menos de 70%” teriam o gene APOE4. Os portadores eram conhecidos por enfrentar um risco maior de lesões cerebrais, especialmente aqueles com duas cópias.

Antes de ingressar no ensaio, todos os voluntários tiveram que assinar um formulário de consentimento. O formulário dizia que eles seriam testados para um perfil genético que significava um maior risco de anormalidades hemorrágicas devido ao medicamento, incluindo microhemorragias cerebrais e inchaço cerebral. Mas o formulário estipulava que os resultados dos testes eram “para fins de pesquisa” e “não serão compartilhados com você, nenhuma companhia de seguros, seu empregador, sua família ou qualquer outro médico que esteja tratando você.”

No total, o ensaio inscreveu 957 pessoas com uma cópia do gene de risco e 274 com duas cópias.

O neurologista Marwan Sabbagh, que aconselhou a Eisai sobre o Leqembi, chamou a divulgação de informações genéticas de “dependente do estudo.” “Cada estudo decide fazê-lo de uma maneira um pouco diferente,” diz ele.

Mas um dos principais bioeticistas da Escola de Medicina Grooman, da Universidade de Nova Iorque, Arthur Caplan, diz que os participantes do ensaio deveriam conhecer os perigos que enfrentam. “Não é nem uma questão de ética; é uma questão de bom senso,” disse ele após o Times informar sobre a cláusula de não divulgação.

Um porta-voz da FDA, Jeremy Kahn, não abordou as perguntas do Times sobre a adequação da provisão de não divulgação, além de dizer que a agência havia revisado o protocolo do ensaio e determinado que era seguro.

Quando questionado por que o conselho de revisão institucional da Advarra aprovou a decisão de manter os participantes no escuro, um porta-voz da empresa, Mel Johnson, escreveu: “Receio que neste momento não poderei te dar respostas sobre isso.” Ela se recusou a explicar o porquê.

Genevieve estava entre os participantes do ensaio Leqembi que carregavam duas cópias do APOE4. Ela também possuía outro fator de risco, aquele que a FDA se preocupou quando propôs o endurecimento dos requisitos de elegibilidade em 2010.

Ela havia sofrido quatro microhemorragias anteriores, aumentando a probabilidade de hemorragias cerebrais ao tomar Leqembi. Os médicos da Eisai aparentemente não conseguiram identificá-las, mas Schrag, que auxiliou na autópsia de Genevieve, as encontrou ao examinar suas tomografias cerebrais pré-exame.

— Estou bastante confiante em nossa interpretação — disse ele. E continuou: — E publicamos essas imagens para que as pessoas pudessem contestar nossas contagens se quisessem, e ninguém o fez.

Inconsciente de seus riscos duplos, Genevieve chegou à Charter Research dois dias antes do Natal em 2020 e assinou seu formulário de consentimento. Nos meses seguintes, ela recebeu apenas um placebo. Em 25 de julho de 2022, ela concordou em participar de uma nova fase do ensaio, na qual os pacientes poderiam optar por receber o medicamento.

Em 8 de agosto, ela recebeu sua primeira infusão de Leqembi.

Avisos de Caixa Preta

Quase dois anos após a aprovação de Leqembi, várias instituições de saúde de grande porte, incluindo a Northwestern Medicine, o Beth Israel Deaconess Medical Center em Boston e o Departamento de Assuntos dos Veteranos, decidiram não administrar o medicamento a ninguém com duas cópias do APOE4.

A introdução do medicamento tem sido dificultada pelo seu custo de $26.500 por ano; sua eficácia limitada; e a necessidade de ressonâncias magnéticas frequentes e caras. Mais de um terço dos neurologistas dos EUA não recomenda Leqembi para pacientes com Alzheimer, de acordo com um relatório recente da Spherix Global Insights, uma empresa de pesquisa de mercado.

A FDA exigiu que a Eisai incluísse um aviso de caixa preta aconselhando os médicos a considerarem os riscos potenciais do medicamento. A Eisai agora aconselha que “o teste para o status do APOE4 deve ser realizado antes do início do tratamento” e que os prescritores devem discutir os riscos de ARIA com os pacientes.

Na Alzheimer’s Association, a diretora científica, Maria C. Carrillo, acredita que para muitos pacientes, Leqembi vale bem os riscos.

— Eu acho que é transformacional — diz a diretora. E prossegue: — Não é uma cura. Nós entendemos isso. E tem efeitos colaterais. Portanto, pode não ser para todos. Mas para aqueles que podem se beneficiar, oferece mais tempo durante a fase mais crítica, onde você ainda é independente, ainda tem muitas oportunidades de aproveitar o tempo com a família, batismos, casamentos, formaturas — finalizou.

No entanto, vários especialistas entrevistados para este artigo argumentaram que os riscos superam esses benefícios.

No ensaio do Leqembi, a Eisai relatou que 99 pessoas, ou 39,8% daquelas que carregavam duas cópias do APOE4, experimentaram hemorragias cerebrais; 86 pessoas, ou 34,5% das com duas cópias, tiveram inchaço cerebral. E 16% dos pacientes com uma cópia experimentaram hemorragias cerebrais.

Embora geralmente leves e reversíveis, efeitos colaterais como dores de cabeça, convulsões e perda de visão foram às vezes tão graves que os pacientes precisaram de hospitalização prolongada e descontinuação da terapia, de acordo com os relatos de eventos adversos enviados pela Eisai à FDA.

Entre esses pacientes estava um homem de 70 anos que experimentou dores de cabeça progressivas, seguidas de uma convulsão, e foi descoberto que tinha 61 microhemorragias. A Eisai confirmou que os eventos estavam “relacionados ao medicamento do estudo.” Ele deixou o estudo; seu status foi posteriormente atualizado para “não recuperado.”

Após sua terceira dose de Leqembi, uma mulher de 81 anos teve um inchaço cerebral tão significativo que foi retirada do estudo. Os sintomas estavam “relacionados ao medicamento do estudo,” escreveu a Eisai. Mais de um ano depois, uma atualização informou que ela “não se recuperou.” (Os relatórios de eventos adversos não incluem o status do APOE4.)

Muito ainda é desconhecido sobre os resultados dos sujeitos que deixaram o estudo.

O Dr. Madhav Thambisetty, um neurologista e ex-investigador sênior do National Institute on Aging, criticou a Eisai por não divulgar dados de pacientes do ensaio sobre o impacto de longo prazo do ARIA na cognição.

“Eu acho que isso é uma omissão gritante na minha opinião,” ele disse. “Não sabemos o que aconteceu com aqueles pacientes que desenvolveram sintomas graves devido ao ARIA,” exceto por dois que foram estudados por investigadores de ensaios clínicos franceses. (Thambisetty recentemente assumiu um cargo na indústria farmacêutica.)

O Dr. Nicolas Villain, o neurologista francês que tratou os dois pacientes, disse em setembro que um deles era não verbal e estava acamado, e o outro estava incapacitado com demência severa. Villain afirmou que acreditava que o aviso em caixa-preta do medicamento era fraco demais. “Esses eventos terríveis nos mostraram que não foi suficiente,” disse ele.

Alguns neurologistas temem que lesões cerebrais aumentem agora que o Leqembi está amplamente disponível fora do ensaio, onde os médicos estão menos familiarizados com o medicamento e o monitoramento pode não ser tão rigoroso.

A nova análise retrospectiva de pacientes tomando Leqembi e Aduhelm disse que a taxa de mortalidade deles era de três a quatro vezes maior do que a de pacientes com Alzheimer que não tomavam os medicamentos. Embora tenham destacado as limitações de sua análise devido a dados incompletos, os autores, incluindo Schrag e o Dr. Alberto J. Espay da Universidade de Cincinnati, concluíram que sua descoberta “não apenas merece fazer parte das discussões sobre consentimento informado,” mas também justifica um aviso em caixa-preta expandido.

Pouco se entende sobre outro risco potencial dos medicamentos que reduzem o amiloide: o encolhimento cerebral acelerado.

Professor de neurociência na Universidade de Melbourne, Scott Ayton, estudou o fenômeno. Ele considerou os resultados de sua análise “chocantes” em uma entrevista.

— Esses medicamentos, em todas as classes que examinamos, não preservaram o volume cerebral; eles aceleraram o encolhimento aparente — revela.

Ele também criticou os fabricantes de medicamentos por não publicarem dados em nível de paciente para entender melhor isso.

A atrofia cerebral ocorre naturalmente com o envelhecimento, mas acontece mais rápido em pacientes com Alzheimer e ainda mais rápido em pacientes que usam medicamentos que reduzem o amiloide, segundo neurologistas.

— Todos esses medicamentos anti-amiloide têm encolhimento cerebral associado a eles. Ninguém lidou com isso — disse o editor do jornal, Perry. E continuou: — Não há indícios de que encolher o cérebro seja bom.

A Busca por uma Cura Continua

Mais de um século após a descoberta do Alzheimer e décadas de ensaios clínicos, a realidade desalentadora é que os cientistas ainda não conseguem concordar sobre o que causa a doença, muito menos como derrotá-la. Eles não sabem qual o papel do amiloide no desenvolvimento do Alzheimer ou se é o Alzheimer que causa o desenvolvimento do amiloide. Ou por que alguém pode ter amiloide mas não Alzheimer, ou Alzheimer mas sem amiloide.

O que um número crescente de cientistas diz, no entanto, é que, embora não haja nada de errado em continuar estudando medicamentos que reduzem o amiloide, chegou a hora de expandir o foco.

— Embora o beta amiloide possa desempenhar um papel na doença de Alzheimer, ele não é o principal responsável pela doença, e precisamos de uma compreensão mais sutil dessa doença se realmente quisermos avançar — diz Schrag.

Pesquisadores começaram a explorar outras avenidas, incluindo medicamentos para reduzir a inflamação, melhorar o fluxo sanguíneo e proteger os neurônios. Eles também estão estudando a reutilização de medicamentos já aprovados pelo FDA para outras doenças.

Embora os médicos ainda não consigam parar ou reverter o declínio cognitivo no Alzheimer, existem medicamentos que aliviam temporariamente os sintomas. Modificações no comportamento também podem diminuir as chances de desenvolver a doença — dormir melhor, se exercitar mais, reduzir a pressão arterial, seguir uma dieta mediterrânea e evitar o álcool. Algumas pesquisas mostram que tomar um multivitamínico pode ajudar.

“Ela não voltará”

Genevieve desenvolveu uma dor de cabeça após sua primeira infusão. Isso aconteceu novamente após a segunda, exceto que, dessa vez, ela ficou na cama por horas. Outra dor de cabeça seguiu sua terceira infusão, mas ela e sua amiga, Holmes, foram jantar no Takis Greek Italian Restaurant, seu favorito nas Villages.

Às 17h30, enquanto esperava pela comida, Lane desabou e ficou sem resposta. Ela morreu em um hospital cinco dias depois.

No dia em que Lane morreu, enquanto ela ainda estava em suporte vital, a Charter Research ligou para Holmes para lembrá-la de que sua amiga estava programada para outra infusão.
Brasil
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2024-11-03
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     Ao menos 2 faleceram e outros 100 sofreram com sofreram sangramentos ou inchaços cerebrais após participarem do ensaio clínico de grandes empresas do ramo farmacêutico Em 2021, quase 2.000 voluntários atenderam ao chamado para testar um medicamento experimental para Alzheimer conhecido como BAN2401. Para a companhia farmacêutica Eisai, o ensaio representava uma chance de obter lucros significativos — potencialmente bilhões de dólares — por enfraquecer uma doença que havia desafiado pesquisadores por mais de um século.  
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Uma dessas pessoas era Genevieve Lane, uma residente de 79 anos de Villages, na Flórida, nos Estados Unidos, que faleceu em setembro de 2022 após três doses do medicamento, com o cérebro marcado por 51 micro-hemorragias. Uma autópsia determinou que os efeitos colaterais do medicamento contribuíram para sua morte. Suas últimas horas foram marcadas por convulsões tão violentas que as enfermeiras precisaram amarrá-la. 
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— Este é um medicamento com efeitos colaterais significativos, e precisamos estar cientes deles” — disse o neurologista Matthew Schrag, da Universidade Vanderbilt, que auxiliou na autópsia de Genevieve. 
Genevieve Lane, esquerda, com Vicki Holmes, amigas de longa data que viviam na colônia Villages, na Flórida, Estados Unidos. Genevieve foi uma das vítimas relacionadas ao julgamento do medicamento Leqembi. Ela morreu em setembro de 2022, após três doses da droga e com 51 mcrohemorragias no cérebro.
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No início do ano passado, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o medicamento para Alzheimer da Eisai, comercializado como Leqembi, afirmando que seu benefício modesto — uma leve desaceleração do declínio cognitivo por alguns meses — superava seus riscos.  
Em julho passado, a agência aprovou um segundo medicamento semelhante, o Kisunla. Em um ensaio clínico, a empresa farmacêutica fabricante, Eli Lilly, também optou por não informar 289 voluntários de que seus perfis genéticos os tornavam vulneráveis a lesões cerebrais, descobriu o jornal The Times. Dezenas de participantes sofreram o que a Lilly classificou como "sangramento cerebral severo". 
Os testes de medicamentos são, em parte, projetados para esclarecer riscos, razão pela qual os voluntários são normalmente informados sobre perigos potenciais antes de participarem. Nos testes de Leqembi e Kisunla, os voluntários primeiro tiveram que assinar formulários de consentimento informando que pessoas com certos perfis genéticos enfrentavam riscos mais altos de lesões cerebrais ao receberem os medicamentos e que seriam testados para esses perfis — mas não informados dos resultados. 
Especialistas em Alzheimer e bioeticistas expressaram surpresa quando o The Times contou a eles sobre essas cláusulas de sigilo. As empresas, disseram eles, minaram o princípio do consentimento informado.  
Chamando a decisão de não divulgar os resultados genéticos de "certamente preocupante" e "eticamente problemática", o editor do “Journal of Alzheimer’s Disease” (em tradução livre, “Jornal da Doença de Alzheimer), George Perry, afirmou: "Você precisa perguntar aos pacientes se querem saber, e então isso deve ser divulgado. Isso faria parte do consentimento informado". 
Perry acrescentou, assim como outros especialistas, que não estava ciente de cláusulas de sigilo semelhantes em outros testes recentes.  
As cláusulas de sigilo, que não haviam sido previamente divulgadas, vieram à tona à medida que o The Times investigava como a longa, frustrante e extremamente cara busca por um tratamento eficaz para Alzheimer levou ao teste e à aprovação do Leqembi (e, posteriormente, do Kisunla). Repórteres analisaram testes clínicos, registros de pacientes e relatórios de lesões, além de entrevistar pesquisadores, neurologistas, participantes dos ensaios, famílias de pacientes com Alzheimer, representantes da indústria farmacêutica e funcionários da FDA. 
Leqembi e Kisunla buscam remover uma proteína anômala chamada beta-amiloide, que forma placas nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Em grande parte, os medicamentos tiveram sucesso — uma conquista científica notável. 
No entanto, os medicamentos não interrompem o declínio cognitivo nem revertem os danos cerebrais. O Leqembi retarda o declínio por cerca de cinco meses, enquanto o Kisunla alcança um atraso ligeiramente mais longo. As evidências de seus benefícios limitados contribuíram para uma crescente percepção de que a teoria dominante sobre o Alzheimer — de que faixas pegajosas de amiloide desencadeiam uma série de eventos tóxicos que levam à doença — é, na melhor das hipóteses, incompleta e talvez simplesmente errada. 
Ao mesmo tempo, muitos especialistas em Alzheimer se preocupam com o fato de que os riscos dos novos medicamentos não foram totalmente apreciados nem compreendidos, especialmente quando comparados ao seu benefício modesto. 
— As pessoas que estão no comando do ensaio clínico não se deram conta da gravidade da toxicidade” do Leqembi, disse o Dr. Rudolph J. Castellani, professor de patologia da Escola de Medicina Feinberg, de Northwestern, em Chicago. Castellani realizou a autópsia em Jean Terrien, o outro voluntário de alto risco que faleceu durante o ensaio do Leqembi. 
Em julho, o regulador de medicamentos da União Europeia recomendou a não aprovação do Leqembi, co-comercializado pela Biogen. Na semana passada, o regulador da Austrália também recusou a aprovação do medicamento. Ambas as agências afirmaram que o atraso temporário no declínio cognitivo proporcionado pelo medicamento não compensava os riscos à segurança. Nos Estados Unidos, uma conclusão semelhante foi alcançada pelo Instituto de Revisão Clínica e Econômica, um grupo independente de analistas amplamente utilizado. 
Além disso, uma nova análise de nove pesquisadores de destaque sugere que pacientes que tomaram o Leqembi e um medicamento anti-amiloide anterior, o Aduhelm, apresentaram uma taxa de mortalidade mais alta do que uma população de pacientes com Alzheimer da mesma faixa etária que não foi tratada nos Estados Unidos. 
A preocupação com lesões cerebrais tem permeado anos de ensaios clínicos de medicamentos anti-amiloide. Em 2010, a FDA recomendou o endurecimento dos protocolos para proteger os sujeitos mais vulneráveis. Mas os pesquisadores se opuseram e, quando argumentaram em favor da ampliação da elegibilidade, o regulador federal concordou. 
Para o estudo do Leqembi, a cláusula de sigilo foi aprovada por um comitê de ética institucional gerido por uma empresa financiada por capital privado, a Advarra. Sob a lei federal, tais comitês têm a tarefa de garantir que os participantes dos ensaios não enfrentem riscos desnecessários e sejam informados sobre os riscos dos estudos. 
Enquanto o ensaio do Leqembi estava em andamento, a Advarra publicou uma “ficha de dicas” online chamando o consentimento informado de “uma das principais proteções” para os sujeitos da pesquisa. Quando questionado pelo jornal Times sobre a aprovação pela Advarra da cláusula de sigilo no ensaio do Leqembi, um porta-voz da empresa disse que não conseguia fornecer respostas. 
A farmacêutica Eisai cancelou uma entrevista e não respondeu a mensagens repetidas ao longo de vários meses solicitando uma explicação para sua decisão de não divulgar os achados genéticos. 
Mas um investigador principal do ensaio do Kisunla, o médico David Weidman, concordou em discutir a cláusula de não divulgação da Lilly. Ele apontou pesquisas que mostram que participantes de ensaios informados sobre seus perfis genéticos podem distorcer suas autoavaliações de progresso.  
Weidman não projetou o ensaio, no entanto, e disse que, em retrospectiva, acredita que preocupações bioéticas poderiam ter desempenhado um papel maior.  
— O lado ético se sobrepõe ao lado científico? Pessoalmente, eu diria que sim — diz Weidman, que é neurologista afiliado ao Instituto Banner de Alzheimer em Phoenix. 
A Lilly emitiu um comunicado dizendo que ofereceu aos participantes a opção de conhecer seus perfis genéticos, mas apenas após o término do ensaio.  
— Nosso conselho é que os participantes assumam que têm um risco maior — comunica o neurologista da Lilly, John Sims, que supervisionou o estudo. 
Em um estudo subsequente de seu medicamento, no entanto, a empresa ofereceu aos voluntários a opção de conhecer seus resultados de teste antes de entrar no ensaio. 
A Eisai, em declarações públicas sobre o Leqembi, citou descobertas do ensaio que indicam que inchaço e sangramento cerebral graves são raros e, na sua maioria, assintomáticos. 
E muitos pesquisadores argumentam que o risco de efeitos colaterais é um pequeno preço a pagar por retardar, mesmo que temporariamente, uma doença devastadora que afeta quase 7 milhões de americanos. 
— As pessoas são privadas de tudo que as torna humanos — disse o médico Howard Fillit, professor da Escola de Medicina Icahn, em Nova York, nos Estados Unidos. Ele é uma voz proeminente na pesquisa sobre Alzheimer. E completa: — Não conseguem se vestir. Não conseguem ir ao banheiro. Esquecem como andar. Esquecem como engolir. São como bebês em um corpo humano. 
‘A Esperança Começa Aqui’ 
Entre a zona rural de cavalo da Flórida ao norte e o Disney World ao sul, há uma terra de jantares às 16h e praças da cidade que parecem mais de Hollywood do que reais, onde as pessoas buscam realizar seus sonhos antes de morrer. Para a indústria farmacêutica, esta colônia de idosos, os Villages, é uma placa de petri de corpos envelhecidos para estudar na esperança de criar medicamentos transformadores, com a perspectiva de lucros quase inimagináveis. 
Recrutar pessoas para ensaios com potenciais riscos à saúde exige habilidade e imaginação. A Charter Research realiza ensaios clínicos nos Villages em nome de empresas farmacêuticas, em parte assumindo o papel de conselheiro de acampamento, organizando uma programação cheia de eventos diários — tudo gratuito. 
Durante um período de três semanas na primavera passada, a Charter organizou 15 exibições de filmes em primeira mão nos Villages, além de festas de café e chá, karaokê, dança de quadrilha, mini-golfe, confecção de pizzas, comédia improvisada (“risadas garantidas”) e almoços em um restaurante mexicano, uma peixaria e um buffet à vontade. 
Uma manhã, enquanto um homem empurrava seu andador ao som de “Born to Run” de Bruce Springsteen, que ecoava pelos alto-falantes na praça da cidade de Lake Sumter Landing, na Flórida, os residentes lotaram um teatro para assistir a um filme, seguido de uma discussão sobre os estragos causados pelo Alzheimer. No dia seguinte, a Charter fez sua declaração no jornal local, com anúncios para um “Novo Teste de Memória em Casa” e “Triagens de Memória Gratuitas”.  
Lane havia chegado aos Villages em 2014, juntando-se à sua amiga de longa data de Chicago, Vicki Holmes. Juntas, elas viajaram pelo mundo e enfrentaram casamentos, conflitos mãe-filha e o espectro da velhice. 
— Eu sempre dizia: “Genna, eu vou me aposentar e encontrar um lugar na Flórida, e você vai apenas vir morar comigo” — lembra-se Holmes. E completou: — Esse sempre foi o plano, provavelmente, por mais de 20 anos.  
Antes de sua aposentadoria, Lane havia sido vice-presidente de uma empresa de transporte. Agora, ela estava perdendo a capacidade mental. Mas Holmes a resgatava alegremente quando ela se perdia, ajudava a planejar suas atividades diárias e a levava ao mercado, ao cabeleireiro e ao salão de unhas. 
Então, em 2020, Lane viu um anúncio da Charter procurando voluntários para um ensaio de um medicamento experimental para Alzheimer. Ela ficou empolgada. Talvez o ensaio pudesse ajudá-la e a outros, especialmente seus filhos, que poderiam desenvolver a doença um dia. Talvez esse medicamento pudesse torná-la menos frustrada, mais capaz de aproveitar a vida. 
Como dizia o anúncio da Charter, “A Esperança Começa Aqui.” A Charter não podia prometer uma cura, apenas a esperança que vinha com o medicamento conhecido como BAN2401. 
Gerenciando o Risco 
Desde a década de 1990, os pesquisadores de Alzheimer se concentraram em provar a “hipótese da cascata amiloide” e encontrar um tratamento que atacasse a proteína culpada. No entanto, em ensaio após ensaio, tentar remover o amiloide produziu efeitos colaterais significativos. 
A falha mais significativa envolveu um medicamento chamado bapineuzumab, conhecido como bapi. Analistas de Wall Street previam vendas anuais chegando a 13 bilhões de dólares; uma revista médica proclamou que o futuro da pesquisa sobre Alzheimer “pode depender do resultado do bapineuzumab.” Essas esperanças se apagaram em 2008, quando se descobriu que o bapi causava lesões cerebrais com pouco ou nenhum aprimoramento cognitivo.  
As questões de segurança do bapi estavam na mente dos oficiais da FDA em 2010, quando pesquisadores de Alzheimer se reuniram em Honolulu para sua conferência anual. Não demorou muito para que uma comunicação do regulador federal causasse um alvoroço no salão de conferência. Para proteger melhor os pacientes mais vulneráveis, a FDA recomendou que ensaios futuros excluíssem voluntários com histórico de microhemorragias, rupturas de pequenos vasos sanguíneos no cérebro. Na época, pessoas com uma ou duas microhemorragias anteriores eram aceitas.  
Temendo que essa mudança prejudicasse indevidamente os esforços para estudar novos medicamentos anti-amiloide, um grupo ad hoc de pesquisadores proeminentes na conferência — a maioria com laços estreitos com a indústria farmacêutica — planejou uma contraofensiva. O caminho a seguir, raciocinaram, estava em gerenciar o risco, não em eliminá-lo. 
“Precisamos ser menos avessos ao risco na doença de Alzheimer”, diria mais tarde o médico Philip Scheltens, um membro do grupo. “Devemos dosar cuidadosamente até que os efeitos colaterais nos digam para parar.” 
No final, o grupo realmente recomendou expandir a elegibilidade para as mesmas pessoas que o governo esperava proteger. Agora, seriam permitidas quatro microhemorragias. A FDA concordou, recebendo elogios por sua colaboração “exemplar” do patrocinador da reunião de Honolulu, a Alzheimer’s Association, um grupo de defesa que aceita financiamento da indústria e organiza conferências importantes. 
O grupo de Honolulu deu outro passo: rebatizou o nome das lesões cerebrais, em parte para torná-las menos assustadoras. Em vez de edema vasogênico e microhemorragias, a condição agora seria chamada pelo nome operático ARIA, um acrônimo para anormalidade de imagem relacionada ao amiloide. 
Mas, se as novas diretrizes abriram o processo de ensaio, elas fizeram muito menos para concretizar a busca da indústria. Com o tempo, essa busca consumiu tanto dinheiro de pesquisa que se tornou “grande demais para falhar”, disse Perry, o editor da revista e pesquisador de Alzheimer na Universidade do Texas em San Antonio.  
O fabricante de medicamentos Biogen finalmente teve um avanço em junho de 2021, quando a FDA concedeu aprovação acelerada para o Aduhelm, o primeiro medicamento a tratar a suposta causa raiz do Alzheimer.  
Foi uma vitória pírrica. Como relatado em um editorial na influente revista médica, JAMA, a aprovação do Aduhelm “gerou uma reação significativa devido à evidência pouco clara da eficácia clínica do medicamento”, efeitos adversos graves e um processo de aprovação que uma investigação do Congresso chamou de “repleto de irregularidades”. 
 Com a queda nas vendas, a Biogen abandonou o medicamento em janeiro deste ano. A Eisai, no entanto, estava apostando suas esperanças no Leqembi. 
Pacientes Deixados no Escuro
No mesmo ano da conferência de Honolulu, pesquisadores de 19 empresas farmacêuticas, de biotecnologia e médicas se reuniram em um hotel de aeroporto em Phoenix para uma reunião altamente incomum. Embora ferozes concorrentes, os cientistas queriam colaborar em estratégias para a pesquisa sobre Alzheimer — especificamente, se medicamentos anti-amiloide poderiam prevenir o Alzheimer em pessoas que ainda eram cognitivamente normais, antes do início do declínio.  
— Você realmente precisava de pessoas que poderiam progredir para o comprometimento cognitivo ou começar a desenvolver sintomas da doença em um período relativamente curto de tempo — lembra a diretora sênior do instituto Banner, Jessica Langbaum, que sediou a reunião. 
Em outras palavras, eles precisavam de sujeitos de ensaio com uma variante genética chamada APOE4 — pessoas com uma alta probabilidade genética de desenvolver Alzheimer. As pessoas com duas cópias da variante genética constituem cerca de 2% a 3% da população geral e 15% a 20% das pessoas com Alzheimer. Aqueles com apenas uma cópia representam cerca da metade dos pacientes com Alzheimer. 
Uma pergunta em Phoenix era como, ou mesmo se, esses sujeitos de ensaio deveriam ser informados sobre seus sombrios perfis genéticos, de acordo com um relato escrito e contemporâneo da reunião.  
— Infelizmente, os pesquisadores têm um conflito de interesse inerente — alerta o médico Robert Klitzman, diretor do Programa de Mestrado em Bioética da Universidade Columbia. E prossegue:— Eles querem que as pessoas participem de seu estudo, e há pesquisadores que sentem que, se eu contar às pessoas todos os fatos e riscos, elas podem não querer participar do estudo.  
Um consenso geral surgiu da reunião sobre a importância da transparência; os participantes seriam informados. Para lidar com essa notícia, eles passariam primeiro por aconselhamento genético. 
Subsequentemente, duas empresas farmacêuticas, Novartis e Amgen, se comprometeram a trabalhar com o Banner para testar um medicamento experimental. O ensaio terminou abruptamente em 2019, após os participantes experimentarem um “agravamento em algumas medidas de função cognitiva,” de acordo com a Novartis. 
A Eisai adotou uma abordagem diferente sobre a divulgação em seu estudo com Leqembi. 
Em seu protocolo de ensaio, a empresa especificou que queria participantes já com leve declínio cognitivo. “Não menos de 70%” teriam o gene APOE4. Os portadores eram conhecidos por enfrentar um risco maior de lesões cerebrais, especialmente aqueles com duas cópias. 
Antes de ingressar no ensaio, todos os voluntários tiveram que assinar um formulário de consentimento. O formulário dizia que eles seriam testados para um perfil genético que significava um maior risco de anormalidades hemorrágicas devido ao medicamento, incluindo microhemorragias cerebrais e inchaço cerebral. Mas o formulário estipulava que os resultados dos testes eram “para fins de pesquisa” e “não serão compartilhados com você, nenhuma companhia de seguros, seu empregador, sua família ou qualquer outro médico que esteja tratando você.” 
No total, o ensaio inscreveu 957 pessoas com uma cópia do gene de risco e 274 com duas cópias.  
O neurologista Marwan Sabbagh, que aconselhou a Eisai sobre o Leqembi, chamou a divulgação de informações genéticas de “dependente do estudo.” “Cada estudo decide fazê-lo de uma maneira um pouco diferente,” diz ele. 
Mas um dos principais bioeticistas da Escola de Medicina Grooman, da Universidade de Nova Iorque, Arthur Caplan, diz que os participantes do ensaio deveriam conhecer os perigos que enfrentam. “Não é nem uma questão de ética; é uma questão de bom senso,” disse ele após o Times informar sobre a cláusula de não divulgação. 
Um porta-voz da FDA, Jeremy Kahn, não abordou as perguntas do Times sobre a adequação da provisão de não divulgação, além de dizer que a agência havia revisado o protocolo do ensaio e determinado que era seguro. 
 Quando questionado por que o conselho de revisão institucional da Advarra aprovou a decisão de manter os participantes no escuro, um porta-voz da empresa, Mel Johnson, escreveu: “Receio que neste momento não poderei te dar respostas sobre isso.” Ela se recusou a explicar o porquê.   
Genevieve estava entre os participantes do ensaio Leqembi que carregavam duas cópias do APOE4. Ela também possuía outro fator de risco, aquele que a FDA se preocupou quando propôs o endurecimento dos requisitos de elegibilidade em 2010. 
Ela havia sofrido quatro microhemorragias anteriores, aumentando a probabilidade de hemorragias cerebrais ao tomar Leqembi. Os médicos da Eisai aparentemente não conseguiram identificá-las, mas Schrag, que auxiliou na autópsia de Genevieve, as encontrou ao examinar suas tomografias cerebrais pré-exame. 
— Estou bastante confiante em nossa interpretação — disse ele. E continuou: — E publicamos essas imagens para que as pessoas pudessem contestar nossas contagens se quisessem, e ninguém o fez. 
Inconsciente de seus riscos duplos, Genevieve chegou à Charter Research dois dias antes do Natal em 2020 e assinou seu formulário de consentimento. Nos meses seguintes, ela recebeu apenas um placebo. Em 25 de julho de 2022, ela concordou em participar de uma nova fase do ensaio, na qual os pacientes poderiam optar por receber o medicamento. 
Em 8 de agosto, ela recebeu sua primeira infusão de Leqembi. 
Avisos de Caixa Preta 
Quase dois anos após a aprovação de Leqembi, várias instituições de saúde de grande porte, incluindo a Northwestern Medicine, o Beth Israel Deaconess Medical Center em Boston e o Departamento de Assuntos dos Veteranos, decidiram não administrar o medicamento a ninguém com duas cópias do APOE4. 
A introdução do medicamento tem sido dificultada pelo seu custo de $26.500 por ano; sua eficácia limitada; e a necessidade de ressonâncias magnéticas frequentes e caras. Mais de um terço dos neurologistas dos EUA não recomenda Leqembi para pacientes com Alzheimer, de acordo com um relatório recente da Spherix Global Insights, uma empresa de pesquisa de mercado.  
A FDA exigiu que a Eisai incluísse um aviso de caixa preta aconselhando os médicos a considerarem os riscos potenciais do medicamento. A Eisai agora aconselha que “o teste para o status do APOE4 deve ser realizado antes do início do tratamento” e que os prescritores devem discutir os riscos de ARIA com os pacientes. 
Na Alzheimer’s Association, a diretora científica, Maria C. Carrillo, acredita que para muitos pacientes, Leqembi vale bem os riscos.  
— Eu acho que é transformacional — diz a diretora. E prossegue: — Não é uma cura. Nós entendemos isso. E tem efeitos colaterais. Portanto, pode não ser para todos. Mas para aqueles que podem se beneficiar, oferece mais tempo durante a fase mais crítica, onde você ainda é independente, ainda tem muitas oportunidades de aproveitar o tempo com a família, batismos, casamentos, formaturas — finalizou. 
 No entanto, vários especialistas entrevistados para este artigo argumentaram que os riscos superam esses benefícios. 
No ensaio do Leqembi, a Eisai relatou que 99 pessoas, ou 39,8% daquelas que carregavam duas cópias do APOE4, experimentaram hemorragias cerebrais; 86 pessoas, ou 34,5% das com duas cópias, tiveram inchaço cerebral. E 16% dos pacientes com uma cópia experimentaram hemorragias cerebrais. 
Embora geralmente leves e reversíveis, efeitos colaterais como dores de cabeça, convulsões e perda de visão foram às vezes tão graves que os pacientes precisaram de hospitalização prolongada e descontinuação da terapia, de acordo com os relatos de eventos adversos enviados pela Eisai à FDA. 
Entre esses pacientes estava um homem de 70 anos que experimentou dores de cabeça progressivas, seguidas de uma convulsão, e foi descoberto que tinha 61 microhemorragias. A Eisai confirmou que os eventos estavam “relacionados ao medicamento do estudo.” Ele deixou o estudo; seu status foi posteriormente atualizado para “não recuperado.” 
Após sua terceira dose de Leqembi, uma mulher de 81 anos teve um inchaço cerebral tão significativo que foi retirada do estudo. Os sintomas estavam “relacionados ao medicamento do estudo,” escreveu a Eisai. Mais de um ano depois, uma atualização informou que ela “não se recuperou.” (Os relatórios de eventos adversos não incluem o status do APOE4.) 
Muito ainda é desconhecido sobre os resultados dos sujeitos que deixaram o estudo.  
O Dr. Madhav Thambisetty, um neurologista e ex-investigador sênior do National Institute on Aging, criticou a Eisai por não divulgar dados de pacientes do ensaio sobre o impacto de longo prazo do ARIA na cognição. 
“Eu acho que isso é uma omissão gritante na minha opinião,” ele disse. “Não sabemos o que aconteceu com aqueles pacientes que desenvolveram sintomas graves devido ao ARIA,” exceto por dois que foram estudados por investigadores de ensaios clínicos franceses. (Thambisetty recentemente assumiu um cargo na indústria farmacêutica.) 
O Dr. Nicolas Villain, o neurologista francês que tratou os dois pacientes, disse em setembro que um deles era não verbal e estava acamado, e o outro estava incapacitado com demência severa. Villain afirmou que acreditava que o aviso em caixa-preta do medicamento era fraco demais. “Esses eventos terríveis nos mostraram que não foi suficiente,” disse ele.  
Alguns neurologistas temem que lesões cerebrais aumentem agora que o Leqembi está amplamente disponível fora do ensaio, onde os médicos estão menos familiarizados com o medicamento e o monitoramento pode não ser tão rigoroso. 
A nova análise retrospectiva de pacientes tomando Leqembi e Aduhelm disse que a taxa de mortalidade deles era de três a quatro vezes maior do que a de pacientes com Alzheimer que não tomavam os medicamentos. Embora tenham destacado as limitações de sua análise devido a dados incompletos, os autores, incluindo Schrag e o Dr. Alberto J. Espay da Universidade de Cincinnati, concluíram que sua descoberta “não apenas merece fazer parte das discussões sobre consentimento informado,” mas também justifica um aviso em caixa-preta expandido.  
Pouco se entende sobre outro risco potencial dos medicamentos que reduzem o amiloide: o encolhimento cerebral acelerado. 
Professor de neurociência na Universidade de Melbourne, Scott Ayton, estudou o fenômeno. Ele considerou os resultados de sua análise “chocantes” em uma entrevista.  
 — Esses medicamentos, em todas as classes que examinamos, não preservaram o volume cerebral; eles aceleraram o encolhimento aparente — revela.  
Ele também criticou os fabricantes de medicamentos por não publicarem dados em nível de paciente para entender melhor isso. 
A atrofia cerebral ocorre naturalmente com o envelhecimento, mas acontece mais rápido em pacientes com Alzheimer e ainda mais rápido em pacientes que usam medicamentos que reduzem o amiloide, segundo neurologistas. 
  
— Todos esses medicamentos anti-amiloide têm encolhimento cerebral associado a eles. Ninguém lidou com isso — disse o editor do jornal, Perry. E continuou: — Não há indícios de que encolher o cérebro seja bom. 
A Busca por uma Cura Continua  
Mais de um século após a descoberta do Alzheimer e décadas de ensaios clínicos, a realidade desalentadora é que os cientistas ainda não conseguem concordar sobre o que causa a doença, muito menos como derrotá-la. Eles não sabem qual o papel do amiloide no desenvolvimento do Alzheimer ou se é o Alzheimer que causa o desenvolvimento do amiloide. Ou por que alguém pode ter amiloide mas não Alzheimer, ou Alzheimer mas sem amiloide. 
O que um número crescente de cientistas diz, no entanto, é que, embora não haja nada de errado em continuar estudando medicamentos que reduzem o amiloide, chegou a hora de expandir o foco.  
— Embora o beta amiloide possa desempenhar um papel na doença de Alzheimer, ele não é o principal responsável pela doença, e precisamos de uma compreensão mais sutil dessa doença se realmente quisermos avançar — diz Schrag. 
Pesquisadores começaram a explorar outras avenidas, incluindo medicamentos para reduzir a inflamação, melhorar o fluxo sanguíneo e proteger os neurônios. Eles também estão estudando a reutilização de medicamentos já aprovados pelo FDA para outras doenças.  
Embora os médicos ainda não consigam parar ou reverter o declínio cognitivo no Alzheimer, existem medicamentos que aliviam temporariamente os sintomas. Modificações no comportamento também podem diminuir as chances de desenvolver a doença — dormir melhor, se exercitar mais, reduzir a pressão arterial, seguir uma dieta mediterrânea e evitar o álcool. Algumas pesquisas mostram que tomar um multivitamínico pode ajudar. 
“Ela não voltará” 
Genevieve desenvolveu uma dor de cabeça após sua primeira infusão. Isso aconteceu novamente após a segunda, exceto que, dessa vez, ela ficou na cama por horas. Outra dor de cabeça seguiu sua terceira infusão, mas ela e sua amiga, Holmes, foram jantar no Takis Greek Italian Restaurant, seu favorito nas Villages.  
Às 17h30, enquanto esperava pela comida, Lane desabou e ficou sem resposta. Ela morreu em um hospital cinco dias depois. 
No dia em que Lane morreu, enquanto ela ainda estava em suporte vital, a Charter Research ligou para Holmes para lembrá-la de que sua amiga estava programada para outra infusão.  
— “Você não está ciente de que ela está no hospital?” — Holmes se lembrou de ter dito. E continua: — “Estamos falando sobre desligar os aparelhos”, eu disse, ‘Não, ela não voltará a qualquer momento, nunca”.
O que os fabricantes de medicamentos não contaram aos voluntários em testes para Alzheimer