extracted_text:
Мутации системы гемостаза
Что такое тромбофилия?
Эти и многие другие вопросы задают себе сегодня тысячи будущих мам. Боязнь
тромбофилии распространяется со скоростью эпидемии как среди будущих рожениц,
так и в профессиональной среде, и на наших глазах разворачивается беспощадная
борьба с этим недугом. Но так ли он страшен? Получаем ли мы пользу от такого
подхода, уверены ли мы в отсутствии вреда от предлагаемого лечения? Постараемся
немного прояснить ситуацию.
Тромбофилия — склонность к тромбозам. То есть это состояние, когда у внешне
здорового человека в неизмененных сосудах появляются тромбы тогда, когда они вовсе
не должны там образовываться. Если тромбы не образуются — это не тромбофилия.
Что же такое тромбофилия? Это врожденная или приобретенная склонность к
тромбозам. Врожденные тромбофилии обусловлены некоторыми вариантами генов, о
которых мы скажем подробнее ниже. К приобретенным тромбофилическим состояниям,
например, можно отнести антифосфолипидный синдром (АФС) и некоторые другие
заболевания.
Еще раз подчеркнем, тромбофилия — не отклонения в анализах. Можно иметь какие-то
изменения в анализах, но прожить всю жизнь, родить и воспитать детей, так и не
столкнувшись с тромбозами. Срабатывают очень мощные дополнительные защитные
механизмы. Поэтому само по себе изменение в анализах мы не можем назвать
склонностью к тромбозам. Но некоторые из таких лабораторных отклонений позволяют
нам предвидеть опасные ситуации и проводить профилактику.
С другой стороны, можно иметь идеальные анализы, но при этом иметь и настоящую
тромбофилию! Не все тромбофилические состояния поддаются лабораторной
идентификации, да и не очень это нужно. Если мы уже видим клинически настоящую
тромбофилию, мы обязаны учитывать это состояние в различных жизненных ситуациях,
вне зависимости от того, удалось ли нам присвоить этой тромбофилии какое-то
официальное название, или нет.
Надо отметить, что случившийся в жизни тромбоз не обязательно связан с имеющейся
«внутри нас» тромбофилией. Он может быть вызван внешними провоцирующими
факторами, например: курение, прием гормональных контрацептивов, травма и многое
другое. Поэтому, не каждый случай тромбоза требует поиска тромбофилии.
Как тромбофилия может отразиться на беременности и ребенке
На сегодняшний день признаются следующие негативные эффекты наследственной
тромбофилии:
— венозные тромбоэмболические осложнения у матери;
— самопроизвольный аборт на сроке беременности более 10 недель;
В настоящее время нет данных, что врожденная тромбофилия влияет на возможность
зачатия и вынашивание плода на ранних сроках беременности (до 10 недель).
Когда нужно обследоваться на тромбофилию? Когда нам нужно «искать» тромбофилию? Тогда, когда у нас есть веские основания
предполагать ее наличие и выявление тромбофилии может в будущем повлиять на
медицинские назначения. Логично, не правда ли — если выявленное отклонение никак
не изменяет лечение и профилактику, то какой смысл его искать?
Итак, искать тромбофилию нужно:
1. При наличии тромботических эпизодов в личном или семейном анамнезе. При этом, не
все тромбозы являются показанием к такому обследованию, а только те, которых «не
должно было бы быть». Например, тромбоз глубоких вен голени после перелома костей
голени и иммобилизации имеет совершенно конкретную причину, тромбофилия здесь ни
при чем и искать ее не нужно. А тромбофлебит поверхностных не варикозных (здоровых)
вен, или неспровоцированный тромбоз глубоких вен в молодом возрасте – основание
рассмотреть необходимость обследования.
К осложненному семейному анамнезу относятся венозные тромбоэмболические
осложнения у родственников первой линии, произошедшие в возрасте до 50 лет.
Планирование беременности или приема гормональных контрацептивов само по себе не
является основанием для скрининга тромбофилии.
2. Повторный выкидыш после 10 недель гестации, ассоциированный с доказанной
плацентарной ишемией (например, очаги инфарктов в плаценте) или с тромбозами у
беременной.
Более подробныепоказания к обследованию на тромбофилические состоянияв современных руководствах и
рекомендациях выглядят следующим образом (при том, что общепризнанных стандартов до сих пор не существует):
1. Первый эпизод идиопатических (беспричинных) венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).
2. ВТЭО у лиц, моложе 50 лет, даже при наличии преходящего фактора риска.
3. ВТЭО на фоне беременности, гормональной контрацепции или заместительной гормональной терапии.
4. ВТЭО в детском возрасте.
5. Повторные эпизоды ВТЭО.
6. Повторный поверхностный тромбофлебит в отсутствии варикозного расширения вен или злокачественного
новообразования.
7. Венозные тромбозы нетипичной локализации (церебральный синус, печеночные селезеночные, почечные или
брыжеечные вены)
8. Варфарин-индуцированные кожные некрозы или молниеносная пурпура новорожденных в отсутствии сепсиса.
9. Женщины детородного возраста с подтвержденной симптоматической тромбофилией у родственников первой
линии.
10. Бессимптомные лица с подтвержденной семейной тромбофилией «высокого риска» (дефицит антитромбина,
дефицит протеина С и т.п.)
11. Два последовательных/три непоследовательных аборта на любом сроке гестации; потеря плода на сроке
беременности более 20 недель. Данная рекомендация отлична от показаний для исследования по наследственным
тромбофилиям, так как включает и поиск приобретенных тромбофилических состояний (например, АФС).
12. Тяжелая преэклампсия.
13. Рецидив ВТЭО, наступивший несмотря на адекватно проводимую антикоагулянтную терапию.
Какие анализы нужны при исследовании на наследственную тромбофилию?
Основные наследственные тромбофилии это: 1. Мутация V фактора свертываемости крови (Лейден).
2. Мутация в гене протромбина (II фактор свертывания).
3. Дефицит протеина S.
4. Дефицит протеина С.
5. Дефицит антитромбина.
Надо отметить, что изменения некоторых параметров гемостаза не считаются
наследственными, но должны определяться при обследовании на тромбофилию,
например, уровень VIII фактора.
Необходимые анализы можно разделить на две части — генетические и
функциональные (которые оценивают не гены, а конечный результат их работы —
действие какого-то конкретного вещества, важного для свертываемости крови).
A.Генетических маркеров, которые на сегодняшний день признаются важными в
отношении венозных тромбозов,всего два: это полиморфизм в гене V фактора (Лейден)
и полиморфизм в гене II фактора — протромбина.
Полиморфизм может быть гомозиготным (более «серьезным») и гетерозиготным (менее
«серьезным») Мы неспроста не говорим — «мутация», потому что такой вариант
строения гена — не болезнь, не случайная поломка, а естественный возможный вариант
строения гена, регулярно встречающийся в населении, правда, несколько чаще
связанный с венозными тромбозами, чем его основной вариант.
B. К функциональным тестам относятся:
1. Резистентность к активированному протеину С (АПС — резистентность). Этот анализ
«перекрывает» генетический анализ по V фактору, так что может выполняться в первую
очередь вместо него.
2. Уровень протеина С.
3. Уровень протеина S.
4. Уровень антитромбина III.
5. Уровень VIII фактора.
Вот, собственно, и все. Только эти анализы, на сегодняшний день, могут повлиять на
тактику лечения или профилактики тромботических осложнений.
Необходимость некоторых анализов определяется индивидуально, в зависимости от
клинической ситуации. Например, роль полиморфизма МТГФР С677Т в возникновении
венозных тромбозов весьма спорна, а так как препараты фолиевой кислоты в любом
случае рекомендованы к приему во время беременности для профилактики пороков
развития невральной трубки, выполнение этого анализа теряет смысл.
Аспирин и беременность, аспирин и тромбофилия, внутрисосудистая активация
тромбоцитов.
Аспирин не является средством профилактики венозных тромбозов или
невынашиваемости. В настоящее время аспирин безусловно доказал свою пользу при
беременности в двух ситуациях: профилактика гестоза и профилактика тромбозов при
АФС. С анализом ВАТ (внутрисосудистая активация тромбоцитов), который все чаще побуждает врачей к назначению аспирина, история совсем уж любопытная. Этот анализ
плохо воспроизводим (т.е. крайне ненадежен), общепринятых «норм» этого анализа
просто не существует в природе, а его влияние на течение беременности или ее исходы
никому неизвестно. Нет таких исследований. Нигде в мире этот показатель не
используется, причем, безо всякого вреда для беременных.
В каких же случаях при беременности действительно жизненно необходимо
лечение, снижающее свертываемость крови?
Такие состояния есть и они достаточно серьезны:
• механические протезы клапанов сердца;
• венозный тромбоз или ТЭЛА во время беременности;
• венозный тромбоз или ТЭЛА в анамнезе с дополнительными факторами риска;
• подтвержденный АФС с потерей плода или тромбозом в анамнезе;
• мерцательная аритмия на фоне структурной патологии сердца;
• некоторые врожденные пороки сердца с высоким риском тромбообразования;
А какие наследственные тромбофилии требуют профилактики и как она должна
проводиться?
Как уже говорилось, совсем небольшое количество выявляемых при лабораторных
исследованиях полиморфизмов в генах системы гемостаза, ассоциированы с венозными
тромбозами и имеют для нас практическое значение. Из генетических тестов
наибольшее внимание на сегодняшний день уделяется полиморфизмам генов V фактора
и протромбина. Следует отметить, что профилактике ВТЭО в послеродовом периоде (до
6 недель), придается даже большее значение, нежели профилактике этих осложнений в
период беременности. При принятии решения о необходимости медикаментозной
профилактики ВТЭО, она должна проводиться во время всей беременности и в
послеродовом периоде.
На принятие решения о необходимости проведения антикоагуляции могут влиять
дополнительные факторы риска ВТЭО: ожирение, возраст более 35 лет, курение,
иммобилизация, недавно перенесенная хирургическая операция, повышенный индекс
массы тела, большое число родов в анамнезе.
Всем беременным с эпизодами венозных тромбоэмболических осложнений в прошлом
рекомендуется ношение компрессионного трикотажа.
Если у Вас не было тромбозов в прошлом, риск ВТЭО должен быть оценен
индивидуально, терапия не назначается «автоматически». Рекомендуется
фармакологическая профилактика ВТЭО при дефиците антитромбина, в остальных
случаях как альтернатива рассматривается клиническое наблюдение.
Если были тромбозы и есть тромбофилия, рекомендуется фармакологическая
профилактика ВТЭО или клиническое наблюдение. При этом, в случае наличия
тромбофилии «высокого риска» (гомозиготные полиморфизмы в гене V фактора или гене
протромбина, или их гетерозиготное сочетание), или при неоднократных эпизодах
тромботических осложнений, предпочтение отдается именно фармакологической
профилактике.
Если были тромбозы, но нет подтвержденной тромбофилии, так же может быть рекомендована фармакологическая профилактика ВТЭО или клиническое наблюдение.
У меня тромбофилия и был тромбоз глубоких вен/ТЭЛА. Могу ли я рожать?
Конечно, наличие тромбофилии, которая уже проявила себя тяжелыми тромботическими
осложнениями – существенный фактор риска осложнений при беременности. Однако,
решение о беременности и родах принимать Вам. Задача врача – информировать Вас о
возможных рисках и помочь выбрать оптимальную схему профилактики осложнений с
учетом Ваших предпочтений.
Выявление каких-либо отклонений в анализах, наличие установленного кава-фильтра
или протеза клапана сердца сами по себе не являются показанием к отказу от
планирования беременности или к прерыванию наступившей.
По результатм коагулограммы мне назначили курс лечения
гепарином/аспирином/весселдуэф… Правильно ли это?
В нашей стране это общепринятая практика. Она основана на том, что ряд анализов
выполняется не по показаниям, а результаты трактуются без учета физиологических
сдвигов у беременных. При беременности многие параметры системы гемостаза
значительно изменяются в сторону повышения свертываемости, что трактуется врачами
как угроза тромбозов. Соответственно назначаются препараты «от тромбов».
Такой подход принципиально неверен по ряду причин:
1. Если имеется тромбофилия (склонность к тромбозу), то она имеется у женщины
независимо от беременности и действует как фактор риска на протяжении всей
беременности. Более того, относительный риск тромботических осложнений у матери
даже выше в послеродовом периоде! Поэтому, если есть реальные основания для
антикоагулянтной терапии, то она должна проводиться на протяжении практически
всей беременности и до 6 недель после родоразрешения.
2. Гемостаз – очень динамичная система, показатели коагулограммы могут меняться на
протяжении часов, не говоря о днях. Карауля риск тромбозов по коагулограмме было бы
логично выполнять ее по нескольку раз в день, а не раз в триместр.
3. Нет доказательств, что определенные изменения в коагулограмме и уровне Д-димера,
которыми у нас так любят пугать беременных, имеют связь с ее неблагоприятными
исходами или венозными тромбоэмболическими осложнениями. Более того, нет внятных
доказательств, что предлагаемое курсовое лечение этих анализов приносит хоть какую-
то пользу беременной и ее плоду. И, наконец, в оценке результатов этих анализов
нередко используются нормы для Небеременных, что недопустимо, а нормы для
беременных в различных популяциях на сегодняшний день достоверно попросту
неизвестны.
Нередко встречаются и другие несуразности, например контроль эффективности
профилактики с помощью низкомолекулярных гепаринов по АПТВ (АЧТВ) или МНО, на
которые эти препараты в профилактических дозах совершенно не влияют. Или
использование препаратов, которые не имеют ни малейшего отношения к профилактике
венозного тромбоэмболизма (Омега-3) или не рекомендованный к применению с этой
целью (ВесселДуэФ) и многое другое. У меня высокий Д-димер, это страшно?
Страшно или нет – решать, конечно, Вам, но повышение уровня Д-димера физиологично
для беременности, оно должно происходить. И величина этого повышения не
коррелирует с риском тромботических осложнений. То есть можно иметь к третьему
триместру повышение уровня Д-димера на 2 порядка по сравнению с верхней границей
референсных значений для небеременных, и нормально выносить ребенка и родить в
положенный срок безо всяких осложнений. И, напротив, при тромботических
осложнениях во время беременности уровень Д-димера может оставаться во вполне
разумных пределах. Повышение уровня Д-димера само по себе не является основанием
для назначения антикоагулянтной терапии.
Уровень Д-димера при нормально протекающей беременности может повышаться очень
значительно. Типично десятикратное увеличение концентрации Д-димеров в поздние
сроки беременности по сравнению с их концентрацией у небеременных женщин или на
малых сроках гестации. В одном из исследований, при исходном уровне Д-димера до 433
мкг/л, к середине беременности он повышался до значений 3000 мкг/л, а на поздних
сроках — до 5300 мкг/л. Достоверно популяционные нормы уровня Д-димера для
беременных нигде и никем не установлены. Кроме того, уровень Д-димера не
коррелирует с вероятностью каких-либо осложнений. Таким образом, определение Д-
димера у беременных бессмысленно.
Врожденные и приобретенные тромбофилии.
Приведенная таблица дает общее представление о характере тромбофилических
состояний. При этом, следует учитывать и иные факторы риска венозных
тромбоэмболических осложнений, например, путешествие на дальние расстояния,
ожирение, курение, наличие центрального венозного катетера и пр. Примечание:Гипергомоцистеинемия может быть обусловлена генетическим дефектом,
а может быть приобретенным состоянием. Наличие полиморфизмов MTHFR C677T, MTHFR
A1298C или иных мутаций гена МТГФР ассоциировано со склонностью к тромбозам не
непосредственно, а через гипергомоцистеинемию.
Перечень рекомендованных тестов при обследовании на тромбофилию.
Общий анализ крови с подсчетом числа клеток.
Полиморфизм гена V фактора (Лейден)
Полиморфизм 20210 в гене протромбина
Активность протеина С
Активность протеина S, уровень общего и свободного антигена к протеину S
Активность антитромбина III
Антикардиолипиновые антитела IgG и IgM
Антитела к бетта2-гликопротеину-1 IgG и IgM
Волчаночный антикоагулянт
Гомоцистеин
Активность фактора VIII
Протромбиновое время, АЧТВ (АПТВ) – тесты входят в стандартную коагулограмму.
Коагулограмма отражает так же аномалии в активности основных факторов свертываемости крови, за исключением
VIII фактора, который требует прицельного определения.
Когда исследовать.
Прием варфарина и текущий тромботический процесс могут исказить результаты
практически всех тестов на тромбофилию, кроме генетических. Обычно рекомендуется
проведение тестов через 2 – 3 недели после завершения курса антикоагулянтной
терапии. Кроме того, рекомендуется избегать проведения исследований во время
беременности и приема оральных контрацептивов.
Лечение тромбофилии:
Не знаю, поможет ли это Вам, но иногда внутриутробная остановка развития плода (как
и множество других проблем при беременности) связаны с наличием у пациентки
склонности к тромбозу (тромбофилией). Существует большое количество обьяснений
этого, да и не меньшее количество причин, на которые не всегда есть возможность
обследоваться даже в Москве. Суть проблем заключается в микротромбировании
плаценты, что ведет к нарушению кровоснабжения плода, поэтому назначение прямых
антикоагулянтов на весь период беременности (лучше низкомолекулярный гепарин)
позволяет увеличить сохранение беременности с прим. 19-20% до 70-75%. При наличии
антифосфолипидных антител к НМГ добавляется аспирин в малых дозах, при наличии
гомоцистеинемии — фолиевая кислота. Отрицательных эффектов низкомолекулярного
гепарина на плод не описано. Следует помнить при длительной терапии гепаринами (в
т.ч. фраксипарином) о влияниии на обмен кальция матери (может происходить
вымывание кальция из кости), что требует назначения препаратов кальция и витамина
Д3 в адекватной дозе для профилактики (кальций 1200-1500 мг/сут, витамин Д3 400-600
МЕ/сут).Во время беременности или гепарин или НМГ; варфарин и проч. кумадины
запрещены. По антифосфолипидному синдрому (APLA), в отличие от др. видов
тромбофилий, уже более единогласное мнение и заключается в следующем:
антитела+невынашивание — аспирин+ПРОФИЛ.дозы (НМ) гепарина; антитела+тромбоз
в анамнезе — аспирин+ПОЛН.дозы (НМ)гепарина (вместо кумадинов) на весь период
беременности и замещение на пероральные АК в послерод. периоде. Если Вы опять
надумаетесь планировать беременность с врачем, то могу Вам выслать англ. оригиналы
статей по теме для более детального ознакомления. В тему: недавняя работа из
Голландии — после тщательного отбора (11 из 69) уже опубликованных данных, сочла действительно опасными тромбофилиями только повышенный уровень гомоцистеина,
устойчивость к актив. белку Ц (фактор V с мутацией Лейден), антитела к фосфолипидам
и (может) мутация протромбинового гена; и только их рекомендует
тестировать/выявлять при невынашивании. Как говорится, сколько докторов, столько
мнений. Единственным коаг. исследованием, по которому можно контролировать
назначение клексана — это определение «анти-фактор Ха» активности (недоступно в
подавляющем большинстве отечественных лабораторий), но для большинства
пациенток доза 40 мг в сутки является достаточной. В виду краткости Ваших вопросов и
ответов (кому нужен мониторинг и зачем, а нужен ли вообще), поясню несколько
моментов: для оценки клинической эффективности НМГ мониторинг не нужен, анти-Ха
активность требуется определять только пациентам со сниженной функцией почек или
очень пожилых, которые получают НМГ более 10 дней в ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ дозе во
избежание передоза. Каким образом это осуществляется в лаборатории: кроме реагента
для определения анти-Ха в нормальной лабе должны быть калибраторы и
калибровочные кривые для КАЖДОГО НМГ: то есть терапевтический диапазон для
клексана в анти-Ха единицах не одно и то же, что для тинзапарина или дальтепарина,
для пациента: кровь должна быть взята в интервале 3-5 ч после п/к иньекции — и не
раньше и не позже, а иначеплазма не годится для мониторинга. Все вышеуказанное
делает практически нереальным полноценный лабораторный мониторинг вне
стационара в условиях что России, что Москвы в частности… Все производители НМГ как
правило указывают коррекцию дозы с учетом измененного почечного клиренса, поэтому
гораздо проще и надежнее узнать клиренс креатинина и скорректировать дозу НМГ по
этому показателю...
И 31 год это не критический возраст: похоже певица Мадонна страдала аналогичными
проблемами (привычный выкидыш), но с появлением новых знаний к концу 90-х смогла
родить и не одного в возрасте под 40.
Кое-что по теме:
фактор V Лейдена (FVL);
недостатки антитромбина, протеин C, или протеина S,
повышенные уровни фактора 8;
мутация протромбина
Hypertens Беременности 2001 года;20(1):35-44
Низкомолекулярного гепарина для профилактики послеродовых осложнений у
женщин с thrombophilias.
Kupferminc МДж, Fait G, Многие, Лессинг JB, Яир D, Бар-Ам, Эльдор а.
Кафедра Акушерства и Гинекологии, Лис роддома, Тель-Авивский университет,
Тель-Авив, Израиль. tmcobgyn@tasmc.health.gov.il
ЦЕЛЬ исследования: оценить преимущества в сочетании с низкой молекулярной
массой (КМК) гепарин и аспирин для профилактики у женщин перевозчиков
тромбофилии, которые ранее страдали от тяжелых акушерских осложнений.
МЕТОДЫ: 33 изучал женщин было ранней беременности, осложненной тяжелая
преэклампсия, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития, или
внутриутробной гибели плода. Все они впоследствии были диагностированы как
балансовая унаследовал thrombophilias. В их последующей беременности,
профилактической терапии, состоящий из ЛМВ гепарина 40 мг/сут (Эноксапарин,
Rhone-Poulenc-Rorer, Франция) и аспирин назначался. Пациенты, которые оказались
гомозигот по метилентетрагидрофолатредуктазы редуктазы мутации также
получил назначение фолиевой кислоты протяжении всей беременности.
РЕЗУЛЬТАТЫ: низкомолекулярный гепарин был хорошо переносится, и ни одна из
женщин, или новорожденных разработаны какие-либо геморрагическим
осложнениям. Только три (9.1%) женщин развитых осложнений беременности.
Средний гестационный возраст и средний вес при рождении и на поставки в ранее
осложненной беременностью были 32.1 ± 5.0 недель и 1175 ± 590 г,
соответственно, по сравнению с 37,6 ± 2.3 недель и 2719 ± 526 г., соответственно, в
обработанной беременности (p < 0,001). ВЫВОДЫ: Это бесконтрольное суда
показывает, что пациенты с акушерских осложнений и наследственная
тромбофилия, могут получить пользу от лечения в сочетании с ЛМВ гепарин и
аспирин в последующих беременностях. Однако, это должна быть проверена путем
контролируемых испытаний, прежде чем рассматривать клинического применения.
[Abstr.2765, Кровь 2002] Эффективности и Безопасности Двух Доз Эноксапарин у
Беременных Женщин с Тромбофилии и невынашиванием. LIVE-ENOX Исследования. Беньямин Бреннер, для LIVE-ENOX Следователей. Тромбоза и Гемостаза Блок,
Медицинский Центр " Рамбам", Хайфа, Израиль
Задачи: Тромбофилии у женщин связан с потери беременности. Эноксапарин может
улучшить гестационный результат у женщин с тромбофилии и истории потери
беременности. Однако оптимальная доза Эноксапарин в таких пациентов не
установлена. Целью данного исследования: оценка эффективности и безопасности
двух доз Эноксапарин у беременных женщин с тромбофилии и истории потери
беременности.
При нормальной беременности гемостаза баланс изменяется в сторону
гиперкоагуляции, снижая, таким образом, кровотечений в связи с поставкой товара.
Наиболее важным исходным фактором для острых гемостаза при родах, однако,
маточных сокращений мышц, которые прерывают поток крови. Глобальный тестов,
таких как Sonoclot подпись, Thromboelastogram, и новый метод анализа общего
плазменного гемостаза, все показать изменения представитель повышенной
свертываемостью крови во время беременности. Увеличение эндогенных генерации
тромбина, приобретенных активированного протеина C сопротивления немного
снизился, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и
увеличением протромбинового комплекса уровне (PT) измеряется как
международное нормализованное отношение (МНО) менее чем 0,9 (примерно
соответствует нашим значениям ПТИ 105-115%) были зарегистрированы в качестве
хорошо. При нормально протекающей беременности, количество тромбоцитов в
пределах нормы, за исключением во время третьего триместра беременности, когда
доброкачественных гестационный тромбоцитопения, от 80 до 150 х 10 9/Л, могут
быть соблюдены. Количество тромбоцитов в оборот, как правило, нормально.
Активация тромбоцитов и выпуске бета-thromboglobulin и тромбоцитарного фактора
4 сообщаются. Кровотечение время является неизменным в течение нормальной
беременности. Большинство факторов свертывания крови фибриногена в сыворотке
крови повышается в период беременности. Коэффициент (F) XI-единственный
фактор свертывания крови уменьшается. Свертывания крови ингибиторов, в
основном, неизменными, а уровень протеина S заметно уменьшается и уровень
тканевого фактора пути ингибитор увеличивается. Тромбомодулина повышения
уровней во время беременности. Фибринолитической емкость уменьшается во время
беременности, главным образом потому, заметно повышается уровень ингибитора
активатора плазминогена-1 (PAI-1) — клетки эндотелия и ингибитора активатора
плазминогена-2 (PAI-2) из плаценты. Тромбин-активированный ингибитор
фибринолиза, как сообщается в силе. Общее кровоостанавливающее баланс был
изучен анализ протромбинового фрагмент 1+2, тромбин-антитромбин комплекс,
fibrinopeptide, растворимых фибрин, D-димера, и плазмина-antiplasmin комплекса.
Есть активация свертывания крови и одновременным повышением фибринолиза без
признаков полиорганной недостаточности при нормальном течении беременности.
Эти изменения увеличили, как беременность прогрессирует.
Из Hellgren м. Гемостаза при нормальном течении беременности и послеродового
периода. Семин Тромб Hemost. 2003 Годовых;29(2):125-30.
Существует эвиденс, что низкие значения (укороченное) АЧТВ, но не ПТИ или
фибриноген, до беременности могут предсказывать последующее невынашивание.
Это сопровождалось отсутствием повышения фибриногена к 7-ой неделе (очевидно
вследствие его частичного потребления — образования экстра-фибрина в
плац.микроциркуляции).
Тромбоэластограмма также может помочь в выявлении нарушения гемостаза при
правильной интерпретации. Ниже приведен рисунок и его параметры:
r, мин — время реакции (каскада свертывания крови)
k, мин — время образования сгустка (от первых нитей фибрина до его стабилизации)
MA, mm — максимальная амплитуда сгустка
Lys30, % — процент лизиса сгустка за 30 мин. ((МА минус амплитуда в этой точке)/МА)х
100%
При хр. невынашивании обычно снижается r, увеличивается MA, низкий % Lys30
Clin Appl ТромбHemost. 2005 янв.; 11(1):1-13. Невынашивание беременности синдром
и бесплодие вследствие свертывания крови белка/тромбоцитов дефекты: пересмотр
и обновление. Bick RL, Hoppensteadt д.
Профессор клинической Медицины и Патологии, University of Texas Southwestern
Medical Center, директор, Даллас Гемостаза и Тромбоза Сосудов Клинической
Медицины Center, Даллас, Техас.
351 женщины были направлены тромбоза и гемостаза после оценки, страдающих
невынашиванием беременности. Все пациенты были направлены высокого риска
акушер или репродуктивной медицины, специалист после анатомические,
гормональные или хромосомные дефекты были исключены. Эти пациенты были
оценены в течение трехлетнего периода. Средний возраст пациентов по
перенаправлению было 34 года, а среднее количество выкидышей 2,9 (2-9). Всем
пациентам проводилась тщательная оценка для тромбофилии и, при показаниях,
геморрагический расстройства.
Из 351 пациентов, 29 (8%) не имели дефект.
Из оставшихся 322 пациентов, 7 (2%), кровотечения в анамнезе: 3 с дисфункции
тромбоцитов, с 1 Фактор XIII недостаток, 3 со фон Виллебранда и 3 с рандю-Вебера-
Rendu заболеваний.
Оставшаяся часть (90%) пациентов имели тромбофилии следующим образом:
195 (60%) было антифосфолипидный синдром,
64 (20%) были Липкие Тромбоцитов Синдром,
38 (12%) имели мутации MTHFR, 23 (7.1%) имели PAI-1 полиморфизм,
12 (3.7%) имели Белка S недостаточности,
12 (3.7%) имели Фактор V Лейден,
3 (1%) имели дефицит антитромбина,
3 (1%) — Гепарин-Кофактора II недостаточности,
3 (1%) были ТПА недостаточности,
6 (2%), дефицит Протеина с.
Там были 364 дефекты, обнаруженные в 312 пациентов укрывательство
тромбофилии; таким образом, несколько затаил 2 и несколько затаил 3 отдельные
дефекты.
Все пациенты с тромбофилией относились с предубеждением ASA на 81 мг/день,
сразу после зачатия добавлением гепарина или ЛМВ гепарина (Тинзапарина). Оба
АСА и гепарин/ЛМВ гепарина были использованы в перспективе.
Первые 120 пациентов лечили с нефракционированный гепарин по 5000 ед каждые
24 часа, подкожно и последний 192 обошлись с Тинзапарина на 5000 ед/день
подкожно.
Пациенты с MTHFR были обработаны с фолиевой кислоты 5 мг/день + пиридоксин в
дозе 50 мг/сут. Все пациенты были тщательно проверены с клинический анализ
крови и тромбоцитов, анти-Xa уровнях, частые анализы и физического экзамена.
Только 2 тромбофилии у пациентов случился очередной выкидыш; все остальные
должны были нормального срока родов. Нет, связанных с беременностью, тромбозы,
никаких осложнений при родах и нет эпизоды послеродовой тромбоза. Только
кровотечение состоял из 1-4 см гематомы в месте инъекции. Нет эпизоды
тромбоцитопения (HIT) отмечено не было. По нашему опыту,
тромбофилия является распространенной причиной повторного выкидыша и все у
пациентов с анатомической, гормональные или хромосомных дефектов, должны
быть оценены для тромбофилии или кровотечение.
Успех нормальный срок доставки в эти 312 пациентов составил 94%, используя ASA
+ гепарин или Тинзапарина. Кроме того, побочные эффекты терапии были минимальными.
классные.
В начале дезагреганты и антитромботической терапии у пациентов с историей
невынашиванием беременности известной и неизвестной этиологии.
Tzafettas J, Петропулос P, Psarra, Delkos D, Папалукас C Яннулиса Ч, Kalogiros G,
Gkoutzioulis Ф.
2-е отделение Акушерства и Гинекологии, Hippokrateio Больница, университет
Аристотеля в Салониках, Греция.
Цели: оценка эффективности раннего тромбопрофилактики в течение всей
беременности у женщин с предыдущей истории невынашиванием беременности в
первом триместре беременности неизвестной этиологии. Методы: Низкие дозы
аспирина и низкомолекулярного гепарина (LMWH) вводили со дня обнаружения
сердца плода до 37-й недели, в двух группах пациентов известных (Группы A, n =
24) и неизвестной этиологии, невынашиванием беременности (Группа B, n = 27).
Результаты: успех (жизнеспособной беременности >24 недели) был высокий и столь
же эффективным в обеих Группах A и B (83,3% и 85.1%, соответственно).
Осложнения записаны (преэклампсия, звур, отслойка плаценты, инъекции
heamatomas и кожных реакций) были более распространены в Группе а, но не
существенная разница. Нет ненормальное кровотечение наблюдалось во время
вагинальных родов или кесарева сечения. Выводы: полученные нами результаты
подтверждают предыдущие отчеты, что использование LMWH в комбинации с
низкими дозами аспирина во время беременности является безопасным и
эффективным. Было также показано, что терапия одинаково эффективна против
невынашиванием беременности в обеих группах больных, известной и неизвестной
этиологии.
варфарин — стандарт антикоагуляции при грудном кормлении во всем мире. Начальная послеродовая
антикоагуляция — НМГ, переход на варфарин после достижения целевого уровня МНО. Эпидуральная
анестезия при проведении терапии НМГ не противопоказана. Однако, должны быть выдержаны
определенные временные интервалы между последней инъекцией препарата и пункцией
эпидурального пространства. Согласно рекомендациям этот промежуток составляет не менее 10-12
часов от последнего введения НМГ. У пациентов, получающих НМГ в более высоких (терапевтических, а
не профилактических) дозах, интервал увеличивается до 24 часов.
Важные в развитии генетической тромбофилии полиморфизмы:
1.F2: 20210G>A
F2 или протромбин в системе свертываемости крови входит в перечень одного из главных ее
компонентов. Ведь именно в процессе расщепления протромбина, из него образуется тромбин,
который необходим для формирования кровяного сгустка. При увеличении экспрессии гена, что
является мутантным, количество протромбина может быть в несколько раз выше нормы. Такую
мутацию   человек   наследует   за   аутосомно-доминантным   типом.   Но   это   указывает   на   то,   что
тромбофилией   страдает   даже   гетерозиготный   носитель   измененного   гена   (G>A).   Носители   А
варианта полиморфизма обладают большим риском летального случая в периоде после операции,
а также во время лечения новообразований и других болезней, без учета генетической склонности
человека к тромбозу. Гетерозиготными носителями, по данным статистики, являются около 3%
людей европеоидной расы.
Клинически   полиморфизмF2:   20210G>Aпроявляется   необъяснимым   бесплодием,   гестозами   во
время   беременности   исостояниемпреэклампсии,   преждевременной   отслойкой   плаценты,
невынашиванием   беременности,
задержкой
внутриутробного развития плода или даже его гибелью; венозными и артериальными тромбозами
и тромбоэмболией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда.
2.F5: 1691G>A(Arg506Gln)
F5-генотвечает   закодированиеаминокислотнойпоследовательностибелка   –фактора   Лейдена,   что
являетсякоагуляционным фактором V (проакцилерином). Функция этого фактора заключается в
активации преобразования из протромбина тромбина. Так как при полиморфизме данного гена в
  фетоплацентарной   недостаточностью, 1691   позиции   заменяется   нуклеотидное   основание   гуанина   на   аденин,   то  по   соотношению   к
аминокислотам – аргинин заменяется на глутамин в положении 506. Таким образом, активная
форма фактора Лейдена, что расщепляет регулирующий фермент и вызывает гиперкоагуляцию
крови, то есть ее повышенную свертываемость, — становиться более устойчивой.
Клинически   полиморфизмF5:   1691G>A(Arg506Gln)   проявляется   тромбоэмболиями,   инфарктом
миокарда, инсультами. Также представляет угрозу при беременности, усложняя ее течение, и
может спровоцировать не только на ранних сроках выкидыш, но и повлиять на развитие плода,
вызвав его отставание.
Распространенность мутации этого гена среди людей европейского типа составляет до 6%.
3.F7: 10976G>A(Arg353Gln)
При   активации   фактора   VII,   он   взаимодействует   с   III   фактором,   активизируя   IX   и   X  факторы
системы гемостаза, то есть коагуляционный фактор VII принимает непосредственное участие в
образовании кровяного сгустка. При наличии варианта 353Gln (10976A) понижается экспрессия
гена VII фактора, и это служит защитным моментом процесса развития инфаркта миокарда и
тромбозов.
Распространенность такого варианта среди лиц европейской популяции составляет от 10 до 20 %.
4.F13:G>T(Val34Leu)
Фактор свертываемости крови  13 (F13) представляет  собой  энзим (фермент), что отвечает  за
последнюю   стадию   в   процессе   коагуляции   крови.   Этот   фактор   является   плазменным
гликопротеином, который циркулирует в крови. Кроме основной функции во время свертывания
крови, данный фактор еще и стабилизирует клеточную поверхность мембран.
Распространенность в европейской популяции составляет около 20%.
5.FGB: -455G>A
Фибриноген в процессе повреждения кровеносных сосудов переходит в иную форму – фибрин, что
является   основным   компонентом   кровяного   сгустка.   Если   присутствует   мутация   -455А
фибриногена бета, который обозначается FGB, то повышается экспрессия гена. Вследствие этого в
крови   поднимается   уровень   фибриногена,   а,   соответственно,   и   увеличивается   риск
тромбообразования.
Распространенность мутации данного гена среди европейской популяции составляет от 5 до 10%.
Клинически   полиморфизмFGB:   -455G>Aпроявляется   инсультами,   тромбоэмболиями,   тромбозами
глубоких   вен   на  нижних   конечностях,   невынашиванием   беременности,   привычными   абортами,
плацентарной недостаточностью.
6. ITGA2: 807 C>T (Phe224 Phe)
ГенITGA2   отвечает   за   кодирование   аминокислотной   последовательности   специализированных
тромбоцитарных   рецепторов   (интегринов),   за   участия   которых   тромбоцит   взаимодействует   с
белками   тканей   во   время   повреждения   сосудистой   стенки.   Благодаря   своим   рецепторам,
тромбоциты могут образовать в области повреждения монослой, что будет важным условием в
активации следующих компонентов в цепной реакции свертывания крови, из-за которой организм
предохраняется от кровопотерь.
При наличии мутации, изменяются свойства рецепторов тромбоцитов, увеличивается скорость их
склеивания, что повышает риск возникновения тромбофилии.
Частота встречаемости данной мутации составляет от 5 до 7%.
7.ITGB3: 1565T>C(Leu33Pro)
ITGB3 – это тромбоцитарный рецептор фибриногена. Его также называют гликобелком-3а (GPIIIa),
он участвует в процессах сигнализации и межклеточной адгезии. Именно этот белок обеспечивает
взаимосвязь между тромбоцитом и фибриногеном, что содержится в плазме крови, вследствие чего   происходит   быстрая   агрегация   (склеивание)   тромбоцитов,   и   закупорка   поверхности
поврежденного эпителия.
Мутация 33P ITGB3 вызывает повышенную склонность тромбоцитов к склеиванию, а это, в свою
очередь,   повышает   риск   возникновения   заболеваний   сердечно-сосудистой   системы.   Часто   у
людей, при таком полиморфизме, отмечается снижение эффективности действия аспирина, как
тромболитического средства.
Важно   также   отметить,   что   данная   мутация   усугубляет   влияние   других   полиморфизмов   (к
примеру, мутации Лейден).
Распространенность мутацииITGB3: 1565T>C(Leu33Pro) в европейской популяции – от 8 до 15%.
8.SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
SERPINE-1 или PAI-1 является ингибитором активатора плазминогена, и представляет собой один
из главных компонентом противосвертывающей системы. Данный белок выступает регулятором
тканевых   активаторов   плазминогена.   При   такой   мутации   снижается   активность   системы,   что
рассасывает тромбы и повышается риск их образования.
Распространенность полиморфизма среди людей европейской популяции составляет от 5 до 8%.
Метилентетрагидрофолат редуктаза, иначе называемая MTHFR, представляет собой
фермент, который в организме человека кодируется геном MTHFR. Фермент ответственен
за деметилирование гомоцистеина и за его последующее превращение в метионин. Стоит
отметить, что генетический полиморфизм, связанный с этим геном сегодня недостаточно
изучен. В началеXXIвека учёным было известно 24 полиморфизма. Из них наиболее
изучены были только два однонуклеотидных полиморфизма (ОНП): 677 C>T
(Ala222Val)и1298 A>C (Glu429Ala). Стоит отметить, что дефицитметилентетрагидрофолат
редуктазы вызван лишь теми мутациями, которые возникают на ОНП C677T (Ala222Val).
Особое значение для диагностики представляют не отдельные мутации, а разные
комбинации вариантов аллельных полиморфизмов генов в одном генотипе,
ассоциированных сгипергомоцистеинемией.
Мутация 677T значительно повышает риск развития умеренной гипергомоцистеинемии, в
особенности если это происходит на фоне понижения фолатного статуса. Такая генетическая
предрасположенность в сочетании с погрешностью в питании неизбежно приведёт к увеличению
рисков развития незаращения у плода нервной трубки. Стоит отметить, что современные учёные
уже доказали связь этого дефекта развития плода с гомозиготностью женщины по аллелю 677Т.
Однако дефект нервной трубки плода, который обусловлен низким фолатным статусом
беременной, не всегда связан с аллелем 677Т. Этот факт указывает на то, что фолиевая кислота
играет очень важную роль в процессе вынашивания полноценного плода, она должна поступать в
организм женщины своевременно и в необходимых количествах.
Стоит отметить, что сочетание низкого фолатного статуса с аллелем 677Т сопряжено с большими
рисками развития дефекта нервной трубки у плода, чем наличие каждого из этих факторов по
отдельности.
Исследования показали, что у беременных с сосудистыми заболеваниями повышаются риски
развития нефропатии, что хорошо согласуется с теорией о влиянии на организм женщины высоких
концентраций гомоцистеина. Кроме того, есть совершенно достоверные источники,
подтверждающие, что повышение гомоцистеина в крови имеет непосредственное отношение к
развитию эндотелиальной дисфункции при беременности. Стоит отметить, что частота аллеля
677Т повышается не только при гестозе (позднем токсикозе), но и при других осложнениях
беременности (задержке роста плода, отслойке плаценты, антенатальной смерти плода). Если же
к этой проблеме прибавляются другие факторы риска, то в значительной мере повышается риск
раннего выкидыша.
Генотип 677ТТ у женщины располагает к развитию состояния дефицита фолиевой кислоты в
организме. У небеременных женщин этот фактор может проявляться только в эритроцитах, а фолатный уровень в плазме может быть не нарушен. Однако, на фоне беременности у
гомозиготных женщин может отмечаться снижение концентрации фолатов в плазме крови.
Ещё один вариант полиморфизма гена MTHFR – это замена нуклеотида А (аденина) на С (цитозин)
в позиции 1298. При этом у людей гомозиготных по мутации А1298С происходит снижение
активности фермента MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается, что связано оно с его
ингибитором S-аденозилметионином. Если сравнивать с полиморфизмом С677Т, гомозиготность и
гетерозиготность по мутации А1298С не отмечает снижения уровня фолата в плазме и повышения
концентрации общего гомоцистеина. Однако комбинация гетерозиготности 1298С и 677Т
приводит не только к снижению активности фермента, но и к повышению концентрации
гомоцистеина в плазме, а также к снижению уровня фолата, равно как и при гомозиготности 677Т.
В литературе встречаются описания, что генотип MTHFR 677Т/Т при низком уровне фолатов может
стать фактором риска развития состояний, которые связаны со снижением метилирования ДНК.
Это может привести к неопластическому перерождению клеток. В свою очередь генотип MTHFR
1298С/С обладает подобными качествами даже при нормальном уровне фолатов.
Мутации в 1298 и 677 происходят в разных местах гена MTHFR. Имеются данные, что белок
метилентетрагидрофолат редуктазы у лиц с генотипом 1298АС и 677СТ менее активен, чем у
пациентов с нормальным MTHFR геном .
Теперь мы немного поговорим о полиморфизме 2756 A>G (Asp919Gly), который хоть и несколько
реже, но всё-таки встречается у беременных женщин. За метилирование гомоцистеина отвечает
фермент, который представляет собой витамин В12-зависимую метионин-синтеназу. При этом
носители аллеляGболее подвержены выраженному снижению гомоцистеина в плазме, если в ней
повышается уровень фолатов. При этом аллель 2756G не является независимым фактором риска
сердечнососудистых заболеваний, а напрямую ассоциируется с гипергомоцистеинемией. При
наличии этой мутации у беременной женщины не исключаются различные патологии
беременности, такие как синдром Дауна и незаращение костномозгового канала у плода. Если же
к этому полиморфизму прибавляется дефицит витамина В12, то в значительной степени
возрастает риск фетоплацентарной недостаточности, а также возрастают и риски патологии
развития плода.
Полиморфизм 2756 A>G (Asp919Gly) – это не приговор! Своевременное определение уровня
гомоцистеина в крови, сотрудничество с генетиком и богатая фолатами диета позволит свести все
риски к минимуму и даст шанс на рождение здорового и крепкого малыша.
Как мы уже выяснили, за обратное превращение гомоцистеина в метионин отвечает метионин-
синтеназа. Кофактором в этой реакции становится коболамин (витамин В12). Чтобы поддерживать
постоянную активность метионин-синтеназы требуется восстановительное метилирование и
выполняется оно с помощью метионин-синтеназа-редуктазы.К чему же приводит полиморфизм 66
A>G (Ile22Met)? В результате замены A>G снижается функциональная активность фермента, что
является фактором риска для возникновения гипергомоцистеинемии. Этот фактор у беременных
напрямую связан с дефицитом коболамина в плазме и может вызывать дефекты нервной трубки у
плода.
Специалисты не рекомендуют принимать при беременности ингибиторы дигидрофолатредуктазы,
которые блокируют фолиевую кислоту и препятствуют её преобразованию в активную форму
(сульфасалазин, триметоприм, метотрексат или фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота).
Беременность не всегда протекает легко. Иногда у некоторых женщин происходят
выкидыши на разных сроках. Их причину простому гинекологу установить не удается.
После тщательных обследований оказывается, что детородные органы и придатки в
полном порядке, гормоны и снимки турецкого седла также не вызывают нареканий.
Овуляции происходят, менструации регулярны… Очень часто в таких случаях ставится
диагноз «невынашивание беременности неясного генеза». И будет нелишним, если
женщина обратится за консультацией к генетику, чтобы определить наличие
полиморфизма генов тромбофилии, или исключить их присутствие. Тромбофилия не представляет серьезной угрозы в обычной жизни женщины. Но все
меняется, когда в ее матке появляется ребенок. Организм воспринимает плод как
инородное тело, и ген тромбофилии ведет себя таким образом, чтобы избавиться от
него. Он блокирует кровеносные сосуды, которые питают плаценту. В результате
образуются тромбы, и ребенок погибает, либо рождается преждевременно.
Подобная ситуация может случиться на всех сроках беременности, но чаще всего в
середине I и в начале III триместра. Поскольку в I триместре плацента еще не
образовалась, то тромбы возникают в сосудах, которые питают непосредственно
плодное яйцо, прикрепленное к стенке матки. В результате эмбрион погибает,
происходит выкидыш. Поэтому если в анамнезе женщины есть хотя бы одна замершая
беременность (именно подтвержденная по УЗИ), то необходимо сдать анализ на
полиморфизм генов тромбофилии.
Есть ли шансы выносить ребенка у женщины, которая имеет ген тромбофилии? Ответ
однозначен: есть. Но такую беременность нельзя будет назвать легкой. Женщина может
быть подвержена постоянному риску отслойки плаценты, кровотечениям неясного
генеза, ФПН (фетоплацентарной недостаточности) или риску ее развития. С помощью
ультразвукового исследования врачи диагностируют наличие расширенных ворсинок
хориона.
Чем обусловлено успешное вынашивание ребенка при наличии гена тромбофилии?
— постоянное наблюдение у врача акушера-гинеколога.
— консультация генетика.
— прием препаратов, которые разжижают кровь и улучшают кровообращение.
— обязательный прием фолиевой кислоты на протяжении всей беременности.
— УЗИ как минимум один раз в 3 недели.
— Доплер кровотоков плаценты и пуповины один раз в 3 – 4 недели, начиная с середины
II триместра.
— Частое пребывание на свежем воздухе, медленная ходьба. На первый взгляд это
условие покажется банальным, но от него напрямую зависит состояние плода. Ген
тромбофилии всегда обусловливает внутриутробную гипоксию различной степени
тяжести, даже несмотря на прием препаратов, которые улучшают кровоток. Ходьба на
свежем воздухе восполняет некоторый недостаток кислорода у ребенка и матери.
При соблюдении этих рекомендаций у беременной женщины, имеющей ген
тромбофилии, есть шансы выносить ребенка до сроков, при которых роды будут
безопасными. Как правило, в удачных случаях они происходят между 35 и 37 неделей. Большая статья про мутации системы гемостаза, часть 2
При планировании беременностии в случае ее осложнений рекомендуется сдавать наряду
с гемостазоми ряд мутацийсистемы гемостаза. Это генетический анализ, он не меняется в
течение жизни и от дня менструации не зависит. Можете его сдать в любой удобный для Вас день.
Материал для исследования — кровь.
Полиморфизмы в различных генахпредрасположенности есть практически у всех людей. Поэтому
бояться их наличия не надо. Если изменённых аллелей среди исследованных геновдовольно
много, но это означает, что возможен повышенный риск некоторых состояний, а не собственно
патологию.
Обычно кроме указанных геновсвёртывания (PAI-1 и GPla) оценивают ещё несколько генов,
которые также имеют значение для оценки риска (этогеныфакторов свёртывания, особенно
важны FV, протромбин, фибриноген). Изменения PAI-1 и GPla могут повышать риск тромбофилии,
но без результатов по остальным генамсвёртывания и гематологической картины судить о
реальном состоянии системы свёртывания трудно.
В разных лабораториях есть целые комплексы по группам.
Например, сайта ИНВИТРОГенетические факторы риска фетоплацентарной недостаточности,
гестоза, тромбоза и нарушения фолатного цикла. — F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 и 7571),
MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821). 6500
или ЦНМТРЗ3 — Осложнения беременности(полная панель) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3
(Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2 мутации), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b(2 мутации),
TNFa, HLA-G 3150
и многие другие лаболатории выполняют подобный анализ, стоимость одногогена-220-250 руб.
Подробнее об этих полиморфизмах — с сайта Инвитро и Биолинк,
http://www.biolinklab.ru/service/mutatsiya-v-gene-ingibitora-aktivatora-plazminogena-pai-1
генпротромбина (F2)Исследование полиморфизма c.*97G>A генапротромбина (F2) имеет
прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-
сосудистой системы вследствие нарушений в свертывающей системе крови.
Замена гуанина на аденин в позиции 20210 (мутацияG20210A вгенепротромбина) происходит в
нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии
данной мутациине возникает.
Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального
протромбина.
Наличие патологического A-аллеля (GA, АА- генотип) – повышенный риск тромбофилии (ТФ) и
акушерских осложнений
Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в популяции – 1-4%;
частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%;
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
Необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально
расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная
недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром;
венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт
миокарда;
При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается более чем в три раза!
Мутацияв генепротромбина является одной из наиболее частых причин врожденных
тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве
полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить молекулярно-генетическую
диагностику (ПЦР) с целью выявления возможного дефекта генапротромбина.
F5=FV мутацияЛейденаИсследование полиморфизма c.1601G>A генаF5, («мутацияЛейдена»)
имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-
сосудистой системы вследствие нарушений свертывающей системы крови.
MTHFRИсследование полиморфизма c.665C>T генаметилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)
имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременностивследствие
нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии. Геныобмена фолиевой
кислоты(MTRR и MTHFR). При изменениях этих геновнеобходимо смотреть уровень гомоцистеина и
при его повышении проводить курсы лечения витаминами группы В. MTRRИсследование полиморфизма c.66A>G генаметионин синтазы редуктазы (MTRR) имеет
прогностическое значение, позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний, репродуктивных нарушений, а также пороков развития у плода.
MTR Исследование полиморфизма c.2756A>G генаметионин синтазы (MTR) имеет прогностическое
значение, позволяющее определить риск дефектов развития и синдрома Дауна у будущего
ребенка.
ACEИсследование полиморфизма Alu Ins/Del I->D генаангиотензин-конвертирующего фермента
(ACE) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний
сердечно-сосудистой системы.
AGTИсследование полиморфизма М235Т T->C генаангиотензиногена (AGT) имеет прогностическое
значение, позволяющее оценить риск развития артериальной гипертензии.
RHDДанный анализ предназначен для установления резус-принадлежности индивида. В отличие
от серологического исследования генетический анализ, выявляющий наличие или
отсутствие генаRHD, даёт 100% ответ о резус-принадлежности.
PAI-1-Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является
основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и
урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу
(растворению тромба). Еще одним ингибитором активаторов плазминогена является PAI-2
(plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах
обнаруживаемый только в крови беременных женщин. Если концентрация PAI-1 в крови
повышается, уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению
риска тромбозов. Кроме того, предполагает нарушения имплантации.
Данные о полиморфизме
Частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
Частота гомозиготы 4G/4G – 26%
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка
нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия,
эклампсия, HELLP-синдром
тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда,
инсульт, онкологические осложнения
Клиническая значимость:
5G/5G-генотип – норма
Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских
осложнений.
Скрытый текст:
Ген PAI-1, который называется PLANH1, находится на длинном плече седьмой хромосомы (7q21.3-q22).
Главный полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как
полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у
носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению
риска тромбообразования, а во время беременности — к повышению рисков нарушения функции
плаценты и невынашивания беременности.
Сущность полиморфизма 4G/5G заключается в следующем. Dawson и сотр. (1993) и Eriksson и
сотрудники (1995) обнаружили, что в промоторной области гена PAI-1 есть участок, который может
содержать последовательность либо из 4-х оснований гуанина (4G), либо из 5 оснований гуанина (5G).
Это является классическим примером полиморфизма по типу инсерция/делеция (INS/DEL). Поскольку у
человека имеется 2 экземпляра каждого гена (один от матери, один от отца) в популяции возможны 3
варианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Оказалось, что в крови людей, имеющих вариант 4G/4G,
концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G.
Оказалось также, что вариант 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тромбозов, но и к
ожирению и повышению уровня холестерина. Торможение фибринолиза у таких людей приводит к
значительному риску летальности в результате септических инфекций, в частности, менингококковой
инфекции у детей. Поскольку многие осложнениябеременности, в частности, поздний токсикоз (гестоз)
сопровождаются тромбозом спиральных артерий, снабжающих плаценту, выяснилось что риск гестоза у
женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G примерно в 2 раза выше, чем у женщин-
носительниц варианта 5G/5G, а у женщин-носительниц варианта 4G/4G риск гестоза был в 2 раза выше,
чем при варианте 5G/4G (Yamada и сотр., 2000). Вот почему исследование полиморфизма 5G/4G стало
обязательной составной частью обследования при наличии в анамнезе осложнений
течения беременности (остановки развития на малых сроках, тяжелые гестозы, внутриутробная смерть
плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода,
преждевременное созревание плаценты). Исследование полиморфизма гена PAI-1 важно проводить и
при подготовке к ЭКО, поскольку мощная гормональная терапия и огромные цифры эстрогенов,
сопровождающие схемы ЭКО являются фактором, повышающих риск тромбозов в месте имплантации и
ранней плацентации. Положение еще более усугубляется чрезмерным увлечением врачей ЭКО
назначением глюкокортикоидных гормонов, резко повышающих тромбогенность сосудистой стенки. В
случае тяжелого течении инфекций периода новорожденности при подготовке к следующейбеременности может потребоваться определение генотипа мужа для прогнозирования
риска повторения ситуации и принятия соответствующих профилактических мер. Оказалось также, что
у мужчин, в семьях которых были случаи рака предстательной железы, генотип 4G/4G (но не генотип
5G/5G) сопровождался значительным повышением риска рака простаты (Jorgenson и сотр, 2007).
Различие в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G
может связываться как активатор, так и репрессор, а с промоторомгена 4G — только активатор.
Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, аген 4G легко включается, но плохо
выключается. Вариант 5G сопровождается повышенной активностью активаторов плазминогена, а
следовательно более высокой скоростью превращения плазминогена в плазмин, что способствует более
высокой активации тканевых металлопротеиназ, растворяющих соединительную ткань. Поэтому
носители варианта 5G имеют повышенный риск развития аневризмы аорты по сравнению с носителями
генотипа 4G. Таким образом, за каждое преимущество нужно платить, и, как говорил мой знакомый
профессор из Голландии, в каждом преимуществе есть свой недостаток, а в каждом недостатке — свое
преимущество.
Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная
ацетилсалицилловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью
устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 4G/4G и 5G/4G.
FGB,
Gp-IIIa,
NOS3 (Glu298Asp),
NOS3 (VNTR)
CBS,
MTHFD,
IL1b(2 мутации),
TNFa,
HLA-G
Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений
беременности.
Введение
Успехи молекулярной генетики, сделанные за последние несколько лет, открыли новые
возможности для клинической медицины. Вначале были расшифрованы нуклеотидные
последовательности многих генов, ответственных за самые разные функции в организме.
Затем было обнаружено, что многие из расшифрованных генов могут иметь варианты, в
большинстве случаев заключающиеся в замене одного нуклеотида на другой, в результате чего в
белковом продукте данного гена происходит замена одной аминокислоты на другую.
Разнообразие вариантов генов в человеческой популяции называется полиморфизмом. Обычно под
полиморфизмом понимают наличие таких вариантов генов, которые достаточно часто встречаются
в популяции. Это отличает полиморфизм от точечных мутаций, которые могут возникать у любого
человека. Однако большинство из таких мутаций не закрепляется в популяции и ограничивается
членами одной семьи. К полиморфизму относятся такие варианты генов, которые возникли в
результате точечных мутаций достаточно давно (иногда — десятки тысяч лет назад) и
распространились в популяции, выйдя за пределы отдельных семей. Оказалось, что многие
вариантные гены сопряжены со значительным повышением риска развития целого ряда
заболеваний. Наличие вариантного гена у пациента должно рассматриваться как такой же фактор
риска, как, например, артериальная гипертензия, повышение уровня холестерина в крови или
гиподинамия. В ближайшие годы генная диагностика будет использоваться все шире и шире для
обследования здоровых людей с целью выявления факторов риска развития заболеваний и
выработки тактики их профилактики. Например, лейденская мутация, о которой речь пойдет
ниже, сопряжена с повышенным риском развития тромботических осложнений при применении
гормональных контрацептивов. Поэтому при обнаружении этой мутации у пациентки следует с
большой осторожностью подходить к выбору метода предохранения от беременности.
Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не
проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях
(особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих
дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их
осложнений у носителей вариантных генов.
Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности
Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков). Тромбофилия
может быть угрожающим жизни состоянием, если тромб запирает кровоток. Тромбофилия может
быть наследственным нарушением, но может быть связана и с внешними причинами, такими как
хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов,
антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина или долгий период
неподвижности. Врачи подозревают наличие тромбофилии у пациентов, имевших тромбозы в прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом
возрасте (до 40 — 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или
эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно
сильно выражена. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с
повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание,
плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных
маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы,
лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.
Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием
беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии.
Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19%
пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация
была обнаружена только у 4% женщин.
Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы
Изучение MTHFR началось в 1970-е годы, когда Кутцбах и Стокстад выделили этот фермент.
Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушениями обмена
гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина
является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки
выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало
основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного
фермента.
Фолатный цикл
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит
из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым
ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в
естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с
птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из
птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков
глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые
фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть
гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы
они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания
фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только
восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования
фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное
поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-
моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и
метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат
выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему
организму.
В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза
при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов.
Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным
источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа
моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь
специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-
формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-
метилентетрагидрофолат.
Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-
метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в
обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-
метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором
единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и
других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в
плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на
коб(I)аламин (форма витамина B12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает
метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы.
Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к
подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо
восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.
Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-
метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это
тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом
восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность
регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка
гомоцистеина.

Рис. 2C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на
распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для
синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования
гомоцистеина (Hсy), а, значит, — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает
распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают
относительную ферментную активность MTHFR.
Ген MTHFR
Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3). Длина всего
кодирующего региона составляет около 1980 п.н. с расчетной молекулярной массой продукта 74,6
кДа. Последовательность аминокислот эволюционно сохранна, поскольку имеется 90% гомологии
с мышиным полипептидом MTHFR. Была расшифрована и геномная организация гена. Он состоит
из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.н. и интронов длиной от 250 до 1500 п.н., за исключением
одного интрона длиной 4200 п.н.
Полиморфизм гена MTHFR
Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором
нуклеотид цитозин © в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что
приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания
фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по
данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента
примерно до 35% от среднего значения. Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации,
отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении
формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата.
Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.
Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин
© в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном
домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, гомозиготных по
мутации А1298C, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы.
Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента
его ингибитором S-аденозилметионином.
В отличие от полиморфизма C677T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации А1298C не
сопровождается ни повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня
фолата в плазме. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не
только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме
и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.
Диагностика гомо- и гетерозиготности по аллелям 677T и 1298C производится методом
полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Распространенность аллеля 677T
Аллель 677T широко распространен в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10—
12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы. Существуют значительные межрасовые
и межэтнические различия. Чаще всего ген встречается у европейцев, реже всего — у чернокожих
африканцев, и аборигенов Австралии и Шри-Ланки.
В Европе наименьшая частота аллеля 677T обнаруживается у скандинавов, а наибольшая — у
южан (жителей Средиземноморья). Независимо от региона, наличие аллеля 677T связано с
повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо
большей степени, чем у гетерозигот.
Высокая частота аллеля 677T предполагает, что носители данной мутации могли иметь
определенные преимущества в естественном отборе. Существует гипотеза, что во время голода
снижение активности MTHFR приводит к снижению реметилирования гомоцистеина, и таким
образом сберегает моноуглеродные радикалы тетрагидрофолатного метаболизма для жизненно
важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного аллеля имеют
меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в
популяции может постепенно возрастать.
Мутация 677T и дефекты нервной трубки у плода
Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне
снижения фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности и
особенностей питания приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода.
Исследования выявили повышенную частоту обнаружения аллеля 677T среди матерей, отцов и
детей при обнаружении дефекта нервной трубки у плода. Была обнаружена корреляция частоты
аллеля 677T в популяции с частотой дефектов нервной трубки.
В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю
677T считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки, обусловленное
низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем 677T, что указывает на важность
адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности. Сочетание аллеля
677T с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития дефектов нервной
трубки, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.
Мутация 677T и другие осложнения беременности
Женщины с генотипом 677TT склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой
кислоте. У небеременных женщин, гомозиготных по данному аллелю, фолатный дефицит может обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не нарушен.
Однако во время беременности у гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации
фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови.
Исследования показали повышение риска развития нефропатии у беременных с сосудистыми
заболеваниями. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций
гомоцистеина в крови с риском развития нефропатии у беременных. Кроме того было показано,
что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках,
что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при
беременности. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе
(гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода,
антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к
повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно
снижает риск развития осложнений беременности. Профилактическое значение добавления
фолиевой кислоты в рацион особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии.
Мутация 677T и психические нарушения
У лиц с тяжелыми дефицитами MTHFR часто обнаруживаются психические нарушения,
отвечающие на терапию фолиевой кислотой. Поэтому существует гипотеза, что аллель 677T
связан с повышенным риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других
психозов. Однако убедительных данных за то, что аллель 677T повышает риск развития
психических заболеваний, пока получено не было. Однако не исключается участие аллеля 677T в
развитии психических нарушений в сочетании с другими факторами риска.
Лейденская мутация
Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида
гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на
аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена.
Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном.
Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln
(аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное
обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации.
Ген V фактора свертывания находится на первой хромосоме. Мутация наследуется по аутосомно-
доминантному принципу. Это означает, что повышенная склонность к тромбозам, возникающая
при замене R506Q, проявляется при наличии измененного гена только на одной первой хромосоме
(на другой первой хромосоме ген фактора V не изменен). Такое состояние называется
гетерозиготностью. Лейденская мутация достаточно широко распространена в популяции.
Гетерозиготными носителями является в среднем 4—6% европейского населения. Случаи
гомозиготного носительства лейденской мутации (измененный ген на обеих первых хромосомах) в
популяции втречаются крайне редко.
Мутация названа лейденской в связи с тем, что Лейденская группа исследования тромбофилии
впервые расшифровала генную природу нарушений свертывания крови, возникающих при данной
мутации. Это произошло в 1993 г.
Роль V фактора в каскаде свертывания крови.
Фактор V свертывания крови является высокомолекулярным белком, входящим в состав
протромбиназного комплекса. Протромбиназный комплекс возникает при активации свертывания
крови по внешнему или внутреннему пути и состоит из активированного фактора X (обозначается
как Xa), активированного фактора V (обозначается как Va) и ионов кальция, связанных с
фосфолипидными (ФЛ) мембранами (как правило, это мембраны тромбоцитов). Функция
протромбиназного комплекса заключается в отщеплении от молекулы протромбина пептидных
фрагментов, превращающем протромбин в тромбин (фермент, осуществляющий полимеризацию
фибрина из фибриногена). Фибрин является конечным продуктом свертывания крови. Ферментом,
расщепляющим протромбин в протромбиназном комплексе, является фактор Xa, однако без
участия фактора V эта реакция протекает очень медленно. Активированный фактор V, соединяясь
с Xa на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч
раз. (см. рис. 3). Рис. 3.Образование фибрина и инактивация протромбиназного комплекса активированным
протеином С. Красными стрелками показаны реакции коагуляции, зелеными стрелками — реакции
антикоагуляционной системы. Xa: активированный фактор X; Va: активированный фактор V; Ca++:
ионы кальция; ФЛ: фосфолипиды; APC: активированный протеин C (activated protein C). Тромбин,
образующийся при активации системы свертывания крови, вымывается из сгустка и поступает в
кровь. На мембране клеток эндотелия (выстилки сосудов) он соединяется с белком
тромбомодулином и теряет способность участвовать в образовании фибрина. Комплекс
тромбин/тромбомодулин активирует протеин C, отщепляя от него участок молекулы.
Активированный протеин С расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует
неуправляемому расширению процесса свертывания крови. Неспособность протеина С
инактивировать протромбиназный комплекс называется резистентностью к APC. Такое состояние
характеризуется повышенной склонностью к тромбозам. Самой частой причиной APC-
резистентности является лейденская мутация, когда активированный фактор V становится
устойчивым к расщеплению активированным протеином C в результате замены аргинина на
глютамин в позиции 506. Расщепление активированного фактора V происходит не в составе
протромбиназного комплекса, а в несвязанном с фактором Xa виде. Таким образом,
активированный протеин C не действует на готовый протромбиназный комплекс, но препятствует
его образованию и регенерации. Поэтому активированный протеин С играет огромную роль в
препятствии тромбообразованию в неповрежденных сосудах, в меньшей степени влияя на тромб,
формирующийся в месте кровотечения.
Ограничение свертывания крови путем инактивации фактора Va
Особенностью системы свертывания крови является наличие большого количества реакций
положительной и отрицательной обратной связи. Гармоничное сочетание всего комплекса
реакций позволяет организму эффективно справиться с кровотечением и не допустить
тромбирования сосудов там, где кровотечения нет. Важным звеном антикоагуляционного каскада
является ограничение тромбообразования активированным протеином C (латинская буква C).
Главный фермент коагуляции — тромбин — является одним из самых загадочных и интересных
белков организма. Он выполняет ферментную функцию, но также может играть роль сигнальной
молекулы, участвуя в целом ряде реакций организма, связанных не только с тромбообразованием.
В качестве фермента тромбин выполняет две прямо противоположные функции: образовании
фибрина и остановке фибринообразования. Антикоагулянтные свойства тромбин получает,
соединяясь с тромбомодулином, мембранным белком эндотелия (клеток выстилки кровеносных
сосудов). Молекула тромбина при этом так меняет свою конфигурацию, что становится
неспособной участвовать в реакции коагуляции, но приобретает свойство расщеплять протеин C,
один из витамин-К-зависимых белков, синтезируемых в печени и постоянно находящихся в
кровотоке. [В 1970-е годы исследователи, изучавшие витамин-К-зависимые белки печени,
обозначили их буквами латинского алфавита. Еще одним витамин-К-зависимом протеином
антикоагуляционного каскада является кофактор активированного протеина C протеин S. Работ,
посвященных другим белкам этой серии (протеину Z и протеину M), в последнее время выходит
мало.]
Активированный протеин C является одним из главных физиологических антикоагулянтов,
ращепляющих активированные факторы свертывания V и VIII. Одной из важных причин
тромбофилии является устойчивость этих факторов к разрушающему действию APC. Такое
состояние называется резистентностью к APC. Главной причиной такой резистентности является
лейденская мутация.
Причины APC-резистентности при лейденской мутации В нормальном состоянии APC инактивирует фактор V, тем самым препятствуя его включению в
протромбиназный комплекс. Для инактивации фактора Va активированным протеином C
необходимо наличие аргинина в позиции 506. Замена аргинина на глютамин приводит к тому, что
фактор V становится устойчивым к расщеплению APC. Кроме того, инактивированный фактор V
необходим для инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С/протеин S.
Поэтому недостаточное образование инактивированного фактора V приводит к тому, что
образование активированного фактора X, входящего в протромбиназный комплекс, также
перестает блокироваться активированным протеином C. Таким образом, в организме возникают
условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к
развитию тромбоза.
В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы
развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных
контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина,
антифосфолипидных антител. Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к
развитию резистентности к APC, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме
того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще,
чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность
достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического
состояния.
Лейденская мутация и беременность
Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений
беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза),
отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности.
Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и
является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений.
Профилактикой развития этих осложнений является назначение малых доз аспирина, начинаемое
еще до наступления беременности, и подкожные инъекции малых доз препаратов гепарина
(нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов). Такое лечение является
безопасным для плода и позволяет резко снизить шансы неблагоприятного исхода беременности.
Лейденская мутация и гормональные контрацептивы
Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и
тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями являются
гетерозиготными носителями лейденской мутации. На фоне приема гормональных
контрацептивов риск тромбозов повышается в 6—9 раз. При наличии у пациентки лейденской
мутации риск развития тромбозов на фоне приема контрацептивов повышается в 30—50 раз.
Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех
женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать.
Лейденская мутация и хирургические операции
Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. Сторонники
новой генетики (геномики) предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех
пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и
пр.).
Лейденская мутация и фертильность
Недавнее исследование (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) показало, что у носителей
лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при IVF (по русски «ЭКО») примерно в 2
раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные
данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений,
фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в
каждом цикле) может быть выше. Это может быть одним из объяснений того, почему данная
мутация так распространилась в популяции после своего появления около 20 тысяч лет назад.
Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха
самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Кстати, именно
поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в
предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с
тромбофилией.
Мутация гена протромбина G20210A
Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид
аденин в позиции 20210. Мутация была открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в
1996 г. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3.-
нетранслируемом участке (участке, располагающемся в конце ДНК-последовательности гена,
который не транслируется). Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного
участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина.
Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не
возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически
нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в
норме.
Ген протромбина располагается в одиннадцатой хромосоме. Гетерозиготными носителями геня
являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень
редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает,
что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена.
При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской
мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской
мутацией (невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная
гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).
ЦИР рекомендует
Тромбофилические состояния (антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, мутации
генов MTHFR, V фактора и протромбина) являются одной из важных причин невынашивания
беременности и фето-плацентарной недостаточности. Вне беременности данные состояния могут
быть причиной тромботических осложнений гормональных контрацептивов и хирургических
операций. Мы рекомендуем проводить молекулярно-генетическое обследование в следующих
случаях:
·при наличии в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках
беременности;
·при наличии в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего
токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
·при наличии родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы
глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная
смерть);
·при нескольких неудачных попытках IVF;
·при обнаружении повышения уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня
гомоцистеина;
·при планировании гинекологических операций;
·при планировании гормональной контрацепции.
Большая статья пр мутации системы гемостаза, часть 3
Уже в 1932 году были описаны первые данные – Гомоцистеином является серосодержащая
аминокислота, являющаяся продуктом метаболического превращения метионина, одной из
важнейших, незаменимых — essential аминокислот, которые организм не в состоянии
вырабатывать сам. Гомоцистеин это продукт переработки в организме так называемой
незаменимой аминокислоты метионина.
Незаменимой ее назвали потому, что в организме она сама не образуется и должна поступать
только с продуктами питания. Метионин содержится в мясе и когда организм его переваривает и
усваивает, то из метионина образуется гомоцистеин. Гомоцистеин под воздействием фолиевой
кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6
превращается в следующий продукт обмена цистотионин.
Почему повышенный уровень гомоцистеина в крови настолько опасен?
Оказывается, гомоцистеин начинает атаковать внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую
эндотелием. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то заживить, при
этом, организм использует холестерин и другие жирные субстанции. Возникает так называемый,
артериосклероз с образованием жировых отложений, в следствии чего, просвет сосуда сужается,
а иногда и вообще закупоривается, что непременно может привести или к тромбу или к разрыву
сосуда, со всеми последствиями (в том числе инсульт, инфаркт миокарда, эмболия в легкое и
часто смертельному исходу).
Все это происходит при недостатке витаминов группы В, в частности, В6, В12 биотина и фолиевой
кислоты.
Самое парадоксальное, что к повышению уровня гомоцистеина приводит употребление очень
распостраненных лекарств – как для лечения сахарного диабета, давления, холестерина.
(Глюкофаж, Глюкорайт, Симвастатин, Симвакор и пр.)
Важно заметить, что у курящих и употребляющих алкоголь, уровень гомоцистеина намного выше
чем у тех кто не употребляет сигареты и алкоголь.
Непонятно почему, но конвенциональная медицина скептически относится к повышенному уровню
гомоцистеина, как к фактору риска, хотя решение проблемы довольно просто.
Анализ крови для диагностики уровня гомоцистеина не входит в корзину минздрава и его надо
проводить в определенных медицинских центрах за плату.(Есть возможность провести анализ на
дому в районе Хайфы и Крайот).
Витамины группы В, являются водорастворимыми и не замечается аккумуляции, так как организм
выводит ненужное количество этих витаминов.
Потому как, наш рацион весьма беден витаминами, даже если мы едим большое количество
фруктов и овощей (не забывайте чем их обрабатывают и что их как правило снимают в неспелом
виде, когда еще не выработались витамины) следует принимать витамины и добавки.
Это касается только водорастворимых витаминов (группы В и С), так как остальные (жирорастворимые) витамины A,D,E,K совсем не безобидны и опасны аккумуляцией и отравлением.
Для баланса уровня гомоцистеина, следует принимать ежедневно комплекс витаминов В,
отдельно витамин В12 ( под язык, так как он не всасывается через желудочно-кишечный тракт),
фолиевую кислоту и биотин.
Существуют разные комплексы для регулирования уровня гомоцистеина, в них входят
дополнительные вещества и они очень полезны, но не очень дешевы.
Следует обратить внимание на то, что с возрастом у каждого из нас поднимается уровень
гомоцистеина, поэтому, после 40 лет, для профилактики – полезно принимать витамины В.
Добавлено спустя 5 минут 27 секунд:
Наверняка, большинство читателей никогда прежде не слышали этого слова. Но это и не
удивительно, оно не знакомо и множеству врачей. И хотя это вещество было известно биохимикам
многие десятилетия, количество касающихся его опубликованных исследований удвоилось во
второй половине 1990х годов.
Оказалось, что с данным веществом связано возникновение и развитие сердечно-сосудистых
заболеваний, объяснить которые воздействием холестерина так и не удалось, его количество
возрастает на фоне курения и потребления кофе, при некоторых дефицитах в питании.
Мне информация об этом веществе попалась в процессе работы над текстом второго издания
брошюры о кофе. Этим новым взглядом я хочу поделиться с читателями бюллетеня АНТИ.
Что же это за вещество?
Биохимическая справка
Гомоцистеин — это аминокислота, которая образуется в организме из другой аминокислоты,
метионина, которой богаты продукты животного происхождения, прежде всего мясо, молочные
продукты (особенно творог) и яйца. По существу, гомоцистеин является побочным продуктом при
использовании в организме животного белка для получения энергии. Как и другие аминокислоты,
гомоцистеин участвует в образовании белков организма. Далее избыточное его количество может
либо превращаться обратно в метионин, либо разрушаться для выведения из организма.
Существует три пути обезвреживания гомоцистеина. Все они осуществляются с участием
ферментов, в структуре которых важно участие витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты. Но у
некоторых людей один или несколько из этих путей обезвреживания гомоцистеина по
генетическим причинам могут не реализовываться.
Помимо перечисленных витаминов, обезвреживание гомоцистеина может облегчать аминокислота
триметилглицин (бетаин), добавление которой в рацион в некоторых случаях помогает даже при
генетически обусловленном накоплении гомоцистеина. Дело в том, что одна из метильных групп
триметилглицина передается гомоцистеину с превращением его в полезный метионин. Однако
потребление кофе также ингибирует, или замедляет метаболизм триметилглицина.
Какие проблемы здоровья могут быть связаны с уровнями гомоцистеина в организме
Что происходит с сосудами
Ранее считалось, что холестерин повреждает стенки сосудов. Однако это не так. Первичное
повреждение происходит под действием гомоцистеина, который вызывает образование «царапин»
на внутренней выстилке сосудов. Защищаясь, организм пытается «заклеить» поврежденное место
сначала кровяными тромбами, затем бляшками холестерина. Неровность внутренней поверхности
сосуда создает условия для накопления еще больших количеств холестерина, ведет к уплотнению
и закупориванию сосудов.
Открытие роли гомоцистеина
В конце 1960-х годов врач Kilmer McCully заподозрил связь между гомоцистеином и заболеваниями
артерий. Но большинство врачей были слишком сконцентрированы на холестерине, чтобы
обратить на это внимание. Kilmer McCully обнаружил эту взаимосвязь, когда изучал редкое
генетическое нарушение, проявляющееся гомоцистинурией. Дети, родившиеся с этим
нарушением, не имеют достаточного количества фермента, обезвреживающего гомоцистеин, и
его концентрация в крови достигает чрезвычайно высоких значений. Без лечения эти дети обычно
умирают в раннем возрасте от сердечных приступов или инсультов. На вскрытии умерших McCully
обнаружил, что сосуды жертв были повреждены и утолщены, как у больных сердечно-
сосудистыми заболеваниями старческого возраста. Тогда он предположил, что если высокие
концентрации гомоцистеина способны повреждать молодые сосуды, то меньшие их концентрации, действующие на протяжении более длительного времени, могут вызывать сердечно-сосудистые
заболевания у взрослых.
Роль гомоцистеина в возникновении сердечно-сосудистых болезней объясняет многие явления,
которые не могли быть объяснены холестерином. Стало возможным даже объяснить рост
сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в последние два десятилетия, который совпал с
более активным использованием гормональных противозачаточных средств.
Повышенный уровень гомоцистеина может не только повреждать стенки сосудов, но и участвует в
процессах окисления холестерина, и усиливает тромбообразование.
Образование гомоцистеина опосредует воздействие ряда факторов, которые повышают риск
сердечно-сосудистых заболеваний. Например, такие факторы как курение и пониженный уровень
физической активности также приводят к повышению уровней гомоцистеина.
В семьях, где несколько человек больны сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможна
генетическая обусловленность этого, поскольку примерно у каждого восьмого человека имеется
такой вариантгена, которому соответствует менее активный фермент, обезвреживающий
гомоцистеин.
Согласно оценкам, если бы удалось снизить уровень гомоцистеина на 40%, то это привело бы к
сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. При этом 40% мужчин
старше 40 лет и 32% женщин старше 50 лет имеют повышенный уровень гомоцистеина и,
следовательно, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, гомоцистеин, образующийся в избыточном количестве при курении и
употреблении кофе, может повреждать стенки сосудов, стимулирует синтез холестерина, приводя
к тому, что называется атеросклерозом, что в свою очередь существенно повышает риск
возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Повышенный уровень гомоцистеина также
сопровождается повышенным склеиванием тромбоцитов, образованием нитей фибрина,
скоплением налета на стенках артерий, что ухудшает поступление крови в жизненно важные
органы.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера — это дегенеративное заболевание головного мозга, которое приводит к
расстройству памяти, а впоследствии и всех остальных психических функций. Возникновение
болезни Альцгеймера связывают с дефицитом двух важнейших нутриентов — витамина В12 и
фолиевой кислоты. Недостаток этих витаминов, как считают исследователи, может влиять на
уровень тех веществ, которые участвуют в передаче сигнала в головном мозге.
Другое исследование обнаружило, что болезнь Альцгеймера может быть вызвана нерегулируемым
делением клеток головного мозга. Этим болезнь Альцгеймера напоминает мегалобластную
анемию, развивающуюся при дефиците фолиевой кислоты или цианкобаламина (витамина В12)
или их обоих. Исследования свидетельствуют, что гомоцистеин также оказывает воздействие на
клетки и под его влиянием запускается их бесконтрольное деление. Считается также, что
гомоцистеин может оказывать токсическое действие на нервные клетки.
По-видимому, есть общие механизмы и в том, как развиваются болезнь Альцгеймера и сердечно-
сосудистые заболевания. По крайней мере, известно, что среди тех, кто болен болезнью
Альцгеймера, 80% страдают сердечно-сосудистым заболеванием, именуемым артериосклерозом.
Это повреждение артерий, то есть исходящих от сердца сосудов, которое вызвано либо
отложением жироподобных веществ, либо дегенерацией стенки сосуда. Болезнь Альцгеймера
может отчасти объясняться тем, что ухудшается кровоснабжение головного мозга и снабжение
его важными питательными веществами.
В проекте, который был запущен в 1988 году и длился 10 лет
(http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_198000/198052.stm), у пациентов, потребление
витамина В12 у которых было ниже нормы, болезнь Альцгеймера развивалась в 4 раза чаще, а у
тех, кто имел недостаточное потребление фолиевой кислоты — в 3 раза чаще.
По данным исследований последних лет, повышенный уровень гомоцистеина также связывают с
болезнью Альцгеймера и деменцией. Упомянутое выше исследование обнаружило, что при повышенной концентрации гомоцистеина в крови, болезнь Альцгеймера развивалась в 4,5 раза
чаще.
Другое исследование на более чем 1000 человек
(http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1821000/1821147.stm) показало, что у лиц с
повышенным уровнем гомоцистеина вероятность развития болезни Альцгеймера была в два раза
выше, чем у остальных, и чем выше были концентрации гомоцистеина, тем выше оказывался риск.
При этом влияние уровня гомоцистеина было независимым от влияния других факторов
(например, возрастных и генетических), для которых была ранее показана связь с болезнью
Альцгеймера.
Другие проблемы
Новые чувствительные тесты позволили обнаружить связь между повышенными концентрациями
в крови гомоцистеина и такими проблемами, как инсульты, венозная тромбоэмболия, почечная
недостаточность. У больных диабетом I типа, то есть инсулин-зависимым диабетом, уровень
гомоцистеина оказался на 20% выше, чем у лиц, не имеющих этого заболевания.
Гомоцистеин ибеременность
Повышенные уровни гомоцистеина во времябеременностисвязаны с теми же осложнениями,
которые с большей частотой наблюдаются у беременных курильщиц. Это пониженная масса тела
новорожденного, спонтанные аборты, мертворождения, отслойка плаценты, дефекты в развитии
плода. Кроме того, может наблюдаться патологиябеременностив форме преэклампсии и
эклампсии, а также венозной тромбоэмболии.
При курении во времябеременностидаже при нормальном потреблении фолиевой кислоты
уровень фолатов (солей фолиевой кислоты) в плазме крови и эритроцитах снижается до таких
концентраций, которые создают опасность развития у новорожденного дефектов закрытия
нервной трубки (так называемая spina bifida).
Какие факторы влияют на уровень гомоцистеина в организме?
Причинами повышения уровня гомоцистеина могут быть недостаток в рационе фолиевой кислоты
и витаминов В6 и В12, пониженный уровень гормонов щитовидной железы, заболевания почек,
псориаз, системная красная волчанка, он также может повышаться у курильщиков, любителей
кофе и на фоне приема таких медикаментов, как теофиллин (кстати, родственник кофеина),
метотрексат, никотиновая кислота.
Курение
Курение — это давно известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что
курение снижает уровень витамина В6 в организме, это приводит к накоплению гомоцистеина и
связанным с этим повреждениям сосудов.
Повышение концентраций гомоцистеина в плазме крови опосредует ряд вредных влияний курения
на сердечно-сосудистую систему. Поэтому не удивительно, что статистика взаимоотношений
«курение — сердечно-сосудистые заболевания» совпадает со статистикой взаимоотношений
гомоцистеина с этими заболеваниями.
Уровень гомоцистеина в крови коррелирует с количеством выкуриваемых сигарет: чем больше
сигарет выкуривает курильщик, тем выше уровень гомоцистеина.
В исследовании, опубликованном в январе 2002 года в журнале Клинической Кардиологии
(http://www.clinicalcardiology.org/briefs/200201briefs/cc25-023.html), изучалось влияние сокращения и
прекращения курения на концентрацию гомоцистеина в крови. Оказалось, что только
прекращение курения приводит к заметному уменьшению концентрации гомоцистеина, а
сокращение количества сигарет не дает такого эффекта, поэтому авторы приходят к выводу, что
подход «снижения вреда» курения для сердечно-сосудистой системы не обоснован.
Курение усугубляет вредное воздействие гомоцистеина на сосуды, приводящее их к старению,
уплотнению стенок сосудов, что проявляется ишемической болезнью сердца, инсультами.
Алкоголь
Данные относительно влияния потребления алкоголя на связанные с участием гомоцистеина
процессы противоречивы. С одной стороны, некоторые авторы утверждают
(http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1832000/1832328.stm), что у женщин пожилого
возраста, в периоде менопаузы, риск сердечно-сосудистых заболеваний может снижаться на фоне
умеренного потребления алкоголя. Группа из 51 женщины, средний возраст которых составил 60
лет, получала в течение восьминедельных периодов различные виды диеты. На фоне содержащих
алкоголь диет было обнаружено снижение концентраций в крови липопротеина низкой плотности,
или опасного холестерина, и повышение концентрации липопротеина высокой плотности, или
полезного холестерина. Согласно оценкам авторов данного исследования, употребление одной
дозы алкоголя (10-12 г чистого спирта) в день женщинами пожилого возраста может снизить у
них вероятность сердечно-сосудистых заболеваний на 4-5%.
Но, с другой стороны, употребление алкоголя приведет к другим, отрицательным последствиям
для здоровья, поэтому некоторые ученые биохимики, например, доктор Abdullah Badawy,
консультант по здравоохранению в Кардиффе, считает, что «глупо рекомендовать потребление
алкоголя в этой возрастной группе». Кроме того, у этой возрастной группы уровень гомоцистеина
ниже, чем в других группах, что служит защитой их от сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому
рекомендация им употреблять алкоголь для профилактики не имеет оснований.
С другой стороны, как заявляет Ассоциация по проблемам инсультов
(http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1709000/1709302.stm), хотя считается, что алкоголь
разжижает кровь и препятствует образованию тромбов и жироподобного налета на стенках
сосудов, что должно служить профилактике ишемических инсультов, тем не менее, «чрезмерное»
потребление алкоголя также повышает вероятность инсультов, как ишемических, так и
геморрагических, и сопровождается повышением концентрации гомоцистеина в крови.
Пиво
Авторы другого исследования (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_727000/727912.stm) в
качестве средства снижения концентрации гомоцистеина и, следовательно, риска сердечно-
сосудистых заболеваний предлагают использовать пиво, поскольку оно содержит витамин В6. При
этом они утверждают, что пиво эффективнее, чем давно обсуждаемое в связи с этим красное вино
и этиловый спирт.
Однако, как сказал Andrew Varley из Института Алкогольных Исследований, «существует огромное
количество более удачных способов снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем
потребление пива». Даже если у конкретной группы людей в конкретных обстоятельствах
обнаружено снижение риска какого-то заболевания на фоне потребления алкоголя, это не повод
рекомендовать потребление алкоголя для профилактики, поскольку это создаст больше проблем
для здоровья, чем сможет решить.
Кофе
Недавно норвежские исследователи пришли к выводу, что курение и потребление кофе — это
надежный путь к сердечно-сосудистым заболеваниям. В связи с этим обсуждался вопрос о том,
какие же именно вещества, содержащиеся в кофе, приводят к повышению содержания
гомоцистеина. Высказывалось предположение, что это обусловлено терпенами, от которых можно
освободиться, если фильтровать кофе. Однако впоследствии данное предположение было
отвергнуто, поскольку был сделан вывод, что современные технологии приготовления кофе не
делают его менее опасным в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.
Было обнаружено, что потребление кофе замедляет метаболизм триметилглицина, присутствие
которого в рационе может облегчать обезвреживание гомоцистеина.
Использование гормональных противозачаточных средств
Открытие роли гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний сделало возможным
объяснение их роста у женщин в последние два десятилетия, что совпало с более активным
использованием гормональных противозачаточных средств. Витамин В6 помогает организму
обезвредить гомоцистеин, однако противозачаточные средства снижают уровень витамина В6 в
организме и повышают уровень гомоцистеина.
Как исследователи предлагают снижать уровень гомоцистеина?
Согласно некоторым исследованиям, уровень гомоцистеина может быть снижен при достаточном
употреблении такого витамина, каким является фолиевая кислота. Витамины В12 и В6 также оказывают положительное влияние. Это может быть достигнуто посредством диеты с богатым
содержанием овощей и злаков, что также снижает как концентрацию гомоцистеина в крови, так и
риск таких заболеваний, как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака и
инсульт.
Фолиевая кислота
Акцент обычно делается именно на фолиевой кислоте, поскольку витамины В12 (если человек не
является строгим вегетарианцем) и В6 проще получать с обычной диетой. Фолиевая кислота
является чрезвычайно важным компонентом рациона. Она обеспечивает точность синтеза
молекулы ДНК и, следовательно, уменьшает количество ошибок в возникающих клетках в активно
растущих и обновляющихся тканях. Поэтому в последние годы обращается особое внимание на
использование фолиевой кислоты беременными женщинами для предотвращения дефектов
закрытия нервной трубки и других врожденных пороков.
Недостаток фолиевой кислоты приводит к тому, что фермент 5,10-тетрагидрофолатредуктаза,
обеспечивающий превращение гомоцистеина в метионин, не выполняет этого в достаточном
объеме. Люди пожилого возраста могут в три раза сократить риск инсультов, тромбозов и
сердечных болезней, если они увеличат потребление фолиевой кислоты. В исследовании,
проводившемся на 300 мужчинах и женщинах 65-74 лет, было обнаружено снижение
концентрации гомоцистеина лишь у тех, кто принимал 400-600 мкг фолиевой кислоты в сутки.
Однако влияние повышенного потребления фолиевой кислоты может оказывать неоднозначное
влияние. По одним данным, это безопасно. По другим, чрезмерное количество фолиевой кислоты
может уменьшить всасывание витамина В12, недостаток которого может приводить к
необратимым поражениям нервной системы. Кроме того, дефицит обоих этих витаминов может
быть причиной анемии. И анемия может диагностироваться как анемия, вызванная недостатком
фолиевой кислоты, но на самом деле она может быть связана с маскируемым фолиевой кислотой
недостатком витамина В12. И даже если дефицит витамина В12 не настолько серьезен, чтобы
вызвать анемию, тем не менее, он может стать причиной необратимых расстройств в нервной
системе. Другое опасение, высказываемое исследователями в отношении профилактического
использования фолиевой кислоты у пожилых людей, состоит в том, что она может способствовать
росту имеющихся злокачественных новообразований.
Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве
растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium —
лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.
Но многочисленные исследования указывают на то, что люди разных возрастов и культур
испытывают дефицит фолиевой кислоты. В одном исследовании обнаружен дефицит фолиевой
кислоты у 63% здоровых людей пожилого возраста и у 83% пожилых людей, находящихся на
стационарном лечении.
В другом исследовании у испанцев пожилого возраста дефицит фолиевой кислоты коррелировал с
нарушениями психического статуса и пониженной способностью к выполнению ежедневной
работы.
Для устранения таких дефицитов фолиевая кислота нередко добавляется в сухие завтраки, а
британское правительство, например, рассматривает вопрос о добавлении фолиевой кислоты в
мучные изделия с тем, чтобы защитить от врожденных дефектов детей, чьи матери не
планировалибеременностьи обнаружили ее неожиданно для себя.
В США фолиевая кислота с 1998 года добавляется в базовые продукты питания, в частности, в
хлеб, так как это служит профилактике болезни Альцгеймера.
Витамин В12
Цианкобаламин, как правильно называется витамин В12, чрезвычайно важен для кроветворения и
деятельности нервной системы.
Витамин В12 присутствует во всем, что движется, но его количество понижается при
использовании антибиотиков, которые нередко могут применяться в фермерских хозяйствах.
Витамин В6 Хотя витамин В6 встречается во множестве пищевых продуктов, обработка пищи,
консервирование и замораживание быстро разрушают его. Проведенный в 1980 году опрос
показал, что половина опрошенных американцев получают В6 в количестве, не достигающем
рекомендованной суточной дозы. В западных странах витамин В6 нередко добавляется к
продуктам, которые используются в форме полуфабрикатов или сухих завтраков.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний все более становится функцией образа жизни
Таким образом, обнаруженная исследователями роль аминокислоты гомоцистеина в
возникновении сердечно-сосудистых, да и ряда других заболеваний делает ранее непонятные и
загадочные процессы управляемыми. Очевидно, что всем тем, кого волнует отягощенная
сердечно-сосудистыми заболеваниями наследственность и кому хочется дольше сохранять
чистоту сосудов и ясность разума, теперь есть что предложить — это богатая овощами, фруктами
и злаками диета и, конечно же, устранение таких давно известных зол, как алкоголь и табак,
включая пассивное курение. Кофе также заслуживает пристального внимания и осторожного
отношения по принципу «лучше меньше».
Большая статья про мутации системы гемостаза, часть 4
Тромбофилические причины невынашивания беременности
Тромбофилия — это повышенная склонность организма человека к образованию
тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление
заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени
зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций.
Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики
заболевания до появления внешних факторов.К последним относятся: беременность,
послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли,
прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.
Тромбофилические состояния в акушерствеявляются одной из важных причин
невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому
же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами
риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки
плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и
др.).
К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к
привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически
обусловленных тромбофилий:
·Дефицит антитромбина III
·Дефицит протеина С
·Дефицит протеина S
·Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
·Мутация гена протромбина G20210А
·Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)
Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в
случаях, если были:
·в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
·достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
·рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
·тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании
гормональной контрацепции;
·повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного
развития плода, отслойки плаценты;
·раннее начало преэклампсии,http://hermes.ihep.su:8001/blizzard/Aku/AFS/hellp_s.html
Дефицит антитромбина III
Антитромбин III — естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75%
всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200
и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит
из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу — инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха,
IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III
увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно- доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы
погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано
до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость
этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.
Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000.
По некоторым данным — 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими
осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.
Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:
1.I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2.II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной
продукции
Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:
·тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не
характерны для этой патологии);
·привычное невынашивание беременности;
·антенатальная гибель плода;
·тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов
Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца
плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к
образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III
основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения
нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет
характерного адекватного увеличения АЧТВ.
Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько
снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III
изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую
ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают
от тромбозов.
Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические
средства.При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это
не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как
источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия,
надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин
натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и
гепарининдуцированные тромбозы.
При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины,
дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими
признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал
крови, а уровень антитромбина III снижается.
Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием
антагонистов витамина К (варфарин).
Дефицит протеина С
Протеин С — естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин,
синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С — сериновая
протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный
регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при
взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование
тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его
кофактором — протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует
факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и
кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.
В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько
повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.
Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С
расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит
протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько
чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями
эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется
аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60%
от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно
или сразу после рождения.
Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов: 1.I тип — снижение количества протеина С;
2.II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне
Клинические проявления дефицита протеина С:
·привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
·венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
·некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми
антикоагулянтами);
·повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
·практическое отсутствие артериальных тромбозов
Дефицит протеина S
Протеин S — неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и
VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.
Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В
кровообращении он существует в 2 формах — свободного протеина S и связанного с С4-
компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом
комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень
связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание
свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором
активированного протеина С (АРС).
В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и
свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в
послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно.
Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко.
Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время
известно до 70 мутаций гена протеина S.
Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:
1.I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом
комплемента, в пределах нормы;
2.II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S
По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще
наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.
Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и
антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано
применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник
протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином
натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.
Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)
Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у
европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых,
работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название —
«мутация Лейден».
Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой
нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене
аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи,
являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три
нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может
обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или
R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение
глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При
такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в
положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию.
Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в
крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к
тромбозам.
При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз
выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве — почти в 90 раз. Тромбозы
чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит
беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой
плаценты носят ген лейденовской мутации.
Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ
без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С
устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию
АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при
добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.
Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения
антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными
акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих
случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация
Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V
фактора свертывающей системы крови).
Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований
эффективности лечения носителей этой мутации.
·Острые тромбозы при беременности — гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД
каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем
переходят на низкомолекулярный гепарин — далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2
раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в
дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
·Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения
в анамнезе — гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем
при наличии тромбоэмболических осложнений
·При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и
тромбофилии — низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей
беременности.
·После родов — гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как
это время наибольшего риска тромбоэмболии
Мутация гена протромбина G20210А
Мутация гена протромбина G20210Aхарактеризуется заменой нуклеотида гуанина на
нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что
замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что
нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании
аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических
изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии
данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального
протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.
Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную
форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта
мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается
примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами
мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.
Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны
венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз
при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в
сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень
ранние тромбозы — в возрасте 20-25 лет — с увеличением тромбоэмболических
осложнений при беременности и после родов.
Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.
Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с
мутацией фактора V.
Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)
Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и
негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть
наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на
дефицит ферментов и дефицит транспорта.
Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в
котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой
полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации
сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.
Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A)
на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением
уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и
1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением
концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при
гомозиготности 677T.
Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)является донатором
метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов — пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина (вит В12), и, как субстрата,
фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается,
нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в
плазме увеличивается.
Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты
вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без
мутации гена МТНFR.
Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение
уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.
Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы
эмбрионахорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой
позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой
акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало
гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I.
Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с
гипергомоцистеинемией.
Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за
нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных
радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию
коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов
свертывания крови.
Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и
пиридоксином.
Источник: http://www.babyplan.ru/blog/5407/entry-55587-trombofilicheskie-prichiny-
nevynashivaniya-beremennosti/#ixzz2gpWUzIX6
Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная
предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете
кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а
представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает
вероятность возникновения тромбов в несколько раз.
Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях,
которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для
здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в
течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.
Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости
использования профилактической терапии, направленной на предотвращение
формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком
риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых
осложнений.
Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев
тромбоза, сопутствующих заболеваний.
Синонимы русские
Первичная тромбофилия, наследственная тромбофилия, врожденная тромбофилия,
вторичная тромбофилия, приобретенная тромбофилия.
Синонимыанглийские
Hypercoagulability, coagulability, hypercoagulable state, hereditary thrombophilia, familial
thrombophilia, primary thrombophilia, acquired thrombophilia, secondary thrombophilia.
Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная
предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете
кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а
представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает
вероятность возникновения тромбов в несколько раз.
Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях,
которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для
здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в
течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.
Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости
использования профилактической терапии, направленной на предотвращение
формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком
риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых
осложнений. Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев
тромбоза, сопутствующих заболеваний.
Симптомы
Большинство пациентов не знают о наличии у них тромбофилии до тех пор, пока не
возникнет тромбоз или другие нарушения свертывания крови. Чаще всего при
появлении тромба появляются следующие симптомы:
§Отек, покраснение, болезненность, онемение голеней и стоп
§Одышка
§Затруднение дыхания
§Кашель с кровью
§Боль в груди при глубоком вдохе
§Учащенное сердцебиение
§Повторяющиеся выкидыши и другие нарушения течения беременности
Общая информация о заболевании
Тромбофилия представляет собой состояние, при котором сгустки в крови образуются
легче, чем в норме. Это происходит за счет изменения соотношения свертывающих и
противосвертывающих факторов.
Нормальный процесс свертывания крови необходим для предотвращения кровотечений
и заключается в формировании сгустков, которые закупоривают поврежденный сосуд.
Процесс формирования сгустка происходит за счет взаимодействия ряда активных
веществ – так называемых факторов свертывания. Существуют и противосвертывающие
факторы, необходимые для предотвращения избыточного свертывания крови. При
тромбофилии баланс этих веществ нарушен – либо повышается количество факторов
свертывания, либо снижается количество противосвертывающих веществ. Это может
привести к формированию тромбов – сгустков в просвете сосудов (вен или артерий),
которые могут закупоривать просвет сосуда, нарушая таким образом кровоснабжение
органов и тканей.
Тромбофилии делят на:
§Врожденные (наследственные, первичные). Это тромбофилии, которые
обусловлены наличием аномалий в генах, содержащих информацию о белках,
участвующих в свертывании крови. Чаще всего встречается дефицит
антитротромбина III, протеинов C и S, аномалия фактора V (мутация Лейден),
аномалия протромбина G 202110А.
§Дефицит антитромбина III. При этом заболевании нарушен синтез антитромбина
III. Является одним из самых распространенных заболеваний среди всех
наследственных нарушений свертывания крови. Имеет аутосомно-доминантный
тип наследования. Это значит, что передача дефектного гена от родителей к
детям происходит независимо от пола, и при наличии хотя бы одного дефектного
гена из двух у человека возникнет тромбофилия. Однако ген имеет частичную
пенетрантность (проявление), то есть даже при наличии у человека дефектного
гена вероятность возникновения тромбоза может быть разной. Антитромбин III –
важнейший компонент противосвертывающей системы. Он образует соединения с
тромбином, что приводит к их взаимной инактивации. Тромбин – это белок,
который участвует в образовании тромба, стимулирует тромбоциты и клетки
сосудистой стенки.
§Дефицит протеинов С и S. Протеин С – это белок, который синтезируется в печени.
Он активируется тромбином и при взаимодействии с другим важным компонентом
крови – протеином S – ограничивает процесс тромбообразования за счет
разрушения факторов свертывания V и VIII и прекращения образования фибрина.
Таким образом, протеины С и S регулируют интенсивность свертывающей системы
крови. Их дефицит приводит к избыточному тромбообразованию.
§Аномалия фактора V (мутация Лейден). При этом заболевании появляется дефект
в гене, несущем информацию о пятом факторе свертывания крови. В результате
фактор V становится устойчивым к разрушающему действию протеина C. Фактор V
является фактором свертывания и участвует в образовании тромбина. При
увеличении его количества риск возникновения тромбов повышается.
§Аномалия протромбина. При этом заболевании увеличивается синтез протромбина
– предшественника тромбина. В результате активность свертывающей системы
крови увеличивается. При подобном нарушении синтеза протромбина часто
встречаются не только венозные тромбозы, но и тромбы в артериях сердца и
головного мозга, что может привести к инфарктам и инсультам у людей моложе 50
лет.
§Приобретенные. К ним относятся тромбофилии, которые возникли в результате
других заболеваний или приема лекарственных препаратов. §Антифосфолипидный синдром. Это состояние, при котором в организме
образуется избыточное количество белков (антител), которые разрушают
фосфолипиды – важные компоненты мембраны нервных клеток, тромбоцитов и
клеток стенки сосудов. В результате разрушения этих клеток выделяются
активные вещества, которые нарушают нормальное взаимодействие
свертывающей и противосвертывающей систем крови. В результате возникает
повышенная свертываемость и склонность к образованию тромбов. Большое
количество антител к фосфолипидам образуется при злокачественных опухолях,
системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях, при
приеме оральных контрацептивов.
§Миелопролиферативные заболевания. Это заболевания, при которых костный мозг
продуцирует избыточное количество клеток крови. Например, при полицитемии
увеличивается количество эритроцитов, при тромбоцитемии – тромбоцитов. В
результате меняется вязкость крови и нарушается ее ток по сосудам. Это может
привести к повышенному тромбообразованию.
§Приобретенный дефицит антитромбина III. Возникает при нарушении синтеза
этого фактора или при избыточном его разрушении. Например, при заболеваниях
печени, дефиците витамина К нарушается образование антитромбина III, при
нефротическом синдроме нарушается работа почек и происходит потеря белков, в
том числе антитромбина, с мочой.
§Тромбофилия может встречаться при заболеваниях, которые сопровождаются
повреждением сосудов. Например, при сахарном диабете. Сахарный диабет – это
хроническое заболевание, которое сопровождается уменьшением уровня гормона
инсулина и, как следствие, увеличением уровня глюкозы в крови. Механизм
повреждения сосудов при сахарном диабете до конца не выяснен, однако
известно, что глюкоза токсически действует на клетки стенки сосудов. Это
приводит к выделению факторов свертывания, нарушению тока крови и
избыточному тромбообразованию.
§Тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются глубокие вены нижних
конечностей и таза. Тромб нарушает отток крови от конечностей, что проявляется
отеком, болезненностью, онемением. В некоторых случаях тромб может оторваться
и с током крови попасть в легочную артерию, что может привести к тяжелому
осложнению – тромбоэмболии легочной артерии.
§Тромбоэмболия легочной артерии. Оторвавшиеся тромбы (эмболы) закупоривают
просвет ветвей легочной артерии, что приводит к нарушению работы легких,
ухудшению газообмена. Возникает одышка, учащается сердцебиение. Может
возникнуть инфаркт (некроз, омертвение) участка легкого, что проявляется болью
в груди, кашлем с кровью.
§Реже происходит образование тромбов в артериях, что может проявляться
инсультом (нарушением мозгового кровообращения), инфарктом миокарда
(нарушением кровоснабжения и гибелью клеток сердечной мышцы), нарушением
плацентарного кровообращения во время беременности с развитием ряда тяжелых
осложнений. Чаще всего в результате нарушения кровотока в плаценте возникает
привычное невынашивание беременности (то есть невынашивание трех и более
беременностей подряд), может произойти внутриутробная гибель плода.
§Мужчины
§Люди старше 60 лет
§Люди, у родственников которых наблюдались случаи наследственных
тромбофилий
§Беременные женщины
§Женщины, принимающие оральные контрацептивы
§Люди с онкологическими, аутоиммунными, обменными заболеваниями
§Люди, недавно перенесшие тяжелые инфекции, травмы, операции
Наиболее частыми вариантами проявления тромбофилии являются:
Кто в группе риска?
Диагностика
Основой диагностики тромбофилий являются лабораторные исследования. Они должны
проводиться через несколько недель после перенесенного эпизода тромбоза и вне
приема препаратов, влияющих на свертывание крови.
Лабораторная диагностика:
§Общий анализ крови. При тромбофилии может наблюдаться полицитемия, то есть
повышенное количество эритроцитов, а также тромбоцитоз – повышенное
количество тромбоцитов. Гематокрит (отношение объема эритроцитов к общему объему крови) может быть повышен. Эти изменения могут наблюдаться при
полицитемии, тромбоцитемии.
§Д-димер. Это вещество, которое образуется при разрушении тромба. Д-димер
является показателем активности тромбообразования и разрушения тромбов в
крови. При тромбофилии может быть повышен.
§Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Это анализ,
имитирующий естественный процесс свертывания и позволяющий оценить
активность факторов свертывания. При тромбофилии АЧТВ может быть снижено,
что указывает на повышенную свертываемость крови. Это может наблюдаться при
заболеваниях печени, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном
синдроме, дефиците витамина К (витамина, который участвует в синтезе белков
свертывающей системы крови).
§Антитромбин III. Это антикоагулянт, то есть вещество, которое активирует
противосвертывающую систему. При тромбофилии активность антитромбина III
может быть снижена. Это может происходить при хронических заболеваниях
печени, дефиците витамина К, диссеминированном внутрисосудистом свертывании
(состоянии, возникающем после инфекций, ожогов, травм, при котором
активируется процесс внутрисосудистого свертывания крови).
§Тромбиновое время. Исследуют время образования сгустка в плазме крови. При
тромбофилии тромбиновое время может быть снижено. Это может наблюдаться
при антифосфолипидном синдроме.
§Фибриноген. Один из основных элементов свертывающей системы крови. При
тромбофилии фибриноген может быть повышен. Фибриноген может быть повышен
при инфекциях, травмах, сахарном диабете, атеросклерозе (хроническом
заболевании с образованием бляшек на внутренней поверхности сосудов,
развивающееся в результате нарушения жирового обмена).
§Протромбиновый индекс. Анализ используется для оценки скорости
свертываемости крови. При тромбофилии может быть повышен. Протромбиновый
индекс может увеличиваться за счет врожденной аномалии синтеза протромбина,
при приеме оральных контрацептивов, на последних месяцах беременности.
§Волчаночный антикоагулянт. Это специфический белок, разрушающий элементы
мембраны клеток сосудов. Наличие его в крови является индикатором повышенной
вероятности возникновения тромбозов. Может быть увеличен при аутоиммунных
заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, васкулите).
§Гомоцистеин. Образуется из аминокислоты метионина. Увеличение уровня
гомоцистеина может быть показателем усиления тромбообразования. Уровень
гомоцистеина может увеличиваться при дефиците витаминов группы В, курении,
малоподвижном образе жизни.
§Антифосфолипидные антитела. Это антитела (белки), разрушающие элементы
клеточных мембран. Являются показателем наличия антифосфолипидного
синдрома – состояния, при котором наблюдается повышенный риск тромбозов,
патология беременности, тромбоцитопения, неврологические и другие нарушения.
При тромбофилии в результате антифосфолипидного синдрома могут быть
повышены.
§Генетические исследования. Выявление аномалий в генах факторов
свертываемости крови 5 и протромбина. Изменение активности этих факторов
свертывания является наиболее частой причиной наследственной тромбофилии.
Лечение
Лечениетромбофилии зависит от степени риска возникновения тромбоза. Если риск
тромбоза велик и превышает риск развития осложнений от терапии тромбофилии, то
врач может назначить:
§Антикоагулянты. Это препараты, уменьшающие свертывающую активность
крови.Чаще всего используют варфарин (подавляет синтез факторов свертывания,
применяется в виде таблеток) и гепарин (замедляет образование фибрина,
входящего в состав тромба, применяется в виде инъекций).
§Низкие дозы аспирина. Уменьшает агрегацию (слипание) тромбоцитов. Часто
применяется у женщин с тромбофилией во время беременности.
Профилактика
Специфическая профилактика тромбофилии отсутствует. Большое значение имеет
вторичная профилактика, то есть предупреждение развития тромбоза у пациентов с
диагностированной тромбофилией.
Рекомендуемые анализы
§http://www.helix.ru/kb/item/02-014 §Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-
димер)
§Волчаночный антикоагулянт, скрининговый тест (LA1)
§http://www.helix.ru/kb/item/06-016
§Антифосфолипидные антитела IgG
§http://www.helix.ru/kb/item/42-001
§http://www.helix.ru/kb/item/42-002

file_name: мутации системы гемостаза.doc

description:
прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом
возрасте (до 40 — 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или
эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно
сильно выражена. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с
повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание,
плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных
маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы,
лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.
Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием
беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии.
Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19%
пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация
была обнаружена только у 4% женщин.
Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы
Изучение MTHFR началось в 1970-е годы, когда Кутцбах и Стокстад выделили этот фермент.
Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушениями обмена
гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина
является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки
выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало
основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного
фермента.
Фолатный цикл
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит
из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым
ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в
естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с
птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из
птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков
глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые
фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть
гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы
они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания
фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только
восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования
фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное
поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-
моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и
метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат
выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему
организму.
В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза
при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов.
Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным
источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа
моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь
специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-
формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-
метилентетрагидрофолат.
Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-
метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в
обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-
метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором
единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и
других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в
плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на
коб(I)аламин (форма витамина B12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает
метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы.
Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к
подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо
восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.
Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-
метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это
тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом
восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность
регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка
гомоцистеина.
<v:shape id=«Рисунок_x0020_3» o:spid="_x0000_i1026" type="#_x0000_t75"
alt=«http://www.cironline.ru/images/articles/pregnancy/31.2.gif»
style=«width:300pt;height:171.75pt;visibility:visible;mso-wrap-style:square»> <v:imagedata

description:
src=«file:///C:\Users\5308~1\AppData\Local\Temp\msohtmlclip1\01\clip_image001.gif» o:title=«31.2»>
</v:imagedata></v:shape>
Рис. 2C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на
распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для
синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования
гомоцистеина (Hсy), а, значит, — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает
распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают
относительную ферментную активность MTHFR.
Ген MTHFR
Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3). Длина всего
кодирующего региона составляет около 1980 п.н. с расчетной молекулярной массой продукта 74,6
кДа. Последовательность аминокислот эволюционно сохранна, поскольку имеется 90% гомологии
с мышиным полипептидом MTHFR. Была расшифрована и геномная организация гена. Он состоит
из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.н. и интронов длиной от 250 до 1500 п.н., за исключением
одного интрона длиной 4200 п.н.
Полиморфизм гена MTHFR
Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором
нуклеотид цитозин © в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что
приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания
фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по
данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента
примерно до 35% от среднего значения. Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации,
отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении
формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата.
Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.
Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин
© в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном
домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, гомозиготных по
мутации А1298C, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы.
Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента
его ингибитором S-аденозилметионином.
В отличие от полиморфизма C677T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации А1298C не
сопровождается ни повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня
фолата в плазме. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не
только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме
и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.
Диагностика гомо- и гетерозиготности по аллелям 677T и 1298C производится методом
полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Распространенность аллеля 677T
Аллель 677T широко распространен в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10—
12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы. Существуют значительные межрасовые
и межэтнические различия. Чаще всего ген встречается у европейцев, реже всего — у чернокожих
африканцев, и аборигенов Австралии и Шри-Ланки.
В Европе наименьшая частота аллеля 677T обнаруживается у скандинавов, а наибольшая — у
южан (жителей Средиземноморья). Независимо от региона, наличие аллеля 677T связано с
повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо
большей степени, чем у гетерозигот.
Высокая частота аллеля 677T предполагает, что носители данной мутации могли иметь
определенные преимущества в естественном отборе. Существует гипотеза, что во время голода
снижение активности MTHFR приводит к снижению реметилирования гомоцистеина, и таким
образом сберегает моноуглеродные радикалы тетрагидрофолатного метаболизма для жизненно
важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного аллеля имеют
меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в
популяции может постепенно возрастать.
Мутация 677T и дефекты нервной трубки у плода
Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне
снижения фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности и
особенностей питания приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода.
Исследования выявили повышенную частоту обнаружения аллеля 677T среди матерей, отцов и
детей при обнаружении дефекта нервной трубки у плода. Была обнаружена корреляция частоты
аллеля 677T в популяции с частотой дефектов нервной трубки.
В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю
677T считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки, обусловленное
низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем 677T, что указывает на важность
адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности. Сочетание аллеля
677T с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития дефектов нервной
трубки, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.
Мутация 677T и другие осложнения беременности
Женщины с генотипом 677TT склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой
кислоте. У небеременных женщин, гомозиготных по данному аллелю, фолатный дефицит может

intro:
В лекции подробно описаны основные форы мутаций системы гемостаза.Тромбофилия — склонность к тромбозам. То есть это состояние, когда у внешне здорового человека в неизмененных сосудах появляются тромбы тогда, когда они вовсе не должны там образовываться. Если тромбы не образуются — это не тромбофилия.
Что же такое тромбофилия? Это врожденная или приобретенная склонность к тромбозам. Врожденные тромбофилии обусловлены некоторыми вариантами генов, о которых мы скажем подробнее ниже. К приобретенным тромбофилическим состояниям, например, можно отнести антифосфолипидный синдром (АФС) и некоторые другие заболевания.

title: Лекция по биологии "Мутации системы гемостаза"