Den 21-gangse Grand Slam-kampionen tapte 6-7 (3-7) 6-1 6-2 mot den russiske 15e sæden Svetlana Kuznetsova. Det var den 34-åringelege amerikanaren som tidlegast gjekk ut av turneringa, som ho har vunne åtte gonger. "Spelaarane kjem ut og spelar meg som dei aldri har spelt før i livet sitt", sa Williams, som ikkje hadde tapt i Miami sidan 2012. "Eg trur ikkje det er rett å kritisera rørselen min akkurat no", la ho til, som svar på spørsmål frå journalistar. "Eg gjorde det beste eg kunne. Eg kan ikkje vinna kvar kamp". Kuznetsova sa at ho var "veldig spent" men bad om unnskyldning til fansen som håpa å sjå meir av Williams på denne turneringa. "Eg freista å halda meg på eit godt nivå heile kampen. Eg trur eg gjorde det ganske bra og eg er fornøyd med måten eg serverte på". Tredjepsetja Agnieszka Radwanska frå Polen tapte òg, 2-6 6-4 6-2 av 19epsetja Timea Bacsinszky frå Sveits.
Den rangerte og verande kamperen i verda, Serena Williams, blei slått i fjerde runde av Miami Open.