УБИКВИТИНОВЫЙ СУБПРОТЕОМ МИТОХОНДРИЙ МОЗГА И ЕГО ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАРКИНСОНИЗМЕ И ДЕЙСТВИИ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ
Обобщены собственные и литературные данные об убиквитинировании митохондриальных белков мозга и его изменении при развитии экспериментального паркинсонизма и введении нейропротектора изатина (индол-2,3-дион). Рассмотрены компоненты убиквитин-конъюгирующей системы митохондрий мозга и локализация убиквитинированных белков в этих органеллах. При инкубации митохондриальной фракции мозга in vitro обнаружено включение биотинилированного убиквитина как в собственно митохондриальные белки, так и в белки, ассоциированные с этими органеллами. По данным интерактомного анализа, идентифицированные неубиквитиновые белки способны образовывать прочные комплексы с убиквитинированными белками или их партнерами и компонентами митохондриальных мембран. Исследования эндогенного убиквитинирования в мозге мышей C57Bl, выполненные в разных лабораториях, показали, что доля убиквитинированных белков митохондрий составляет ~30%. Однако субпротеомы убиквитинированных белков митохондрий существенно различались как по своему составу, так и по вовлеченности в биологические процессы, фигурирующие в базе данных Gene Ontology (GO). Развитие паркинсонизма у мышей C57Bl, индуцированного введением однократной дозы нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6 тетрагидропиридина (МФТП), приводило к снижению общего числа убиквитинированных белков в митохондриальной фракции мозга и увеличению окисленных белков, содержащих убиквитиновую метку (K-ε-GG). Поскольку ни один из этих белков не был идентифицирован среди белков, связывающихся с убиквитиновым рецептором протеасом, субъединицей Rpn10, можно считать, что убиквитинирование митохондриальных белков мозга, по-видимому, прямо не связано с их деградацией в протеасомах. Среди белков мозга, связывающихся с нейропротектором изатином, идентифицированы белки, участвующие в работе убиквитин-конъюгирующей системы. Картирование изатин-связывающих белков на известные метаболические пути предполагает их участие в пути, связанном с E3 убиквитинпротеинлигазой паркином (parkin associated pathway; CH000000947). В контексте взаимодействия убиквитинированных белков митохондрий мозга функциональные связи были обнаружены только в группе животных с МФТП-индуцированным паркинсонизмом. Это позволяет предположить, что нейропротекторный эффект изатина может быть связан с нарушением взаимодействия белков, подлежащих последующей деградации.