Низкомолекулярный агонист рецептора лютеинизирующего гормона стимулирует аденилатциклазу в тестикулярных мембранах и стероидогенез в семенниках крыс с диабетом 1 типа
Характерной чертой сахарного диабета 1-го типа (СД1) у человека и экспериментальных животных является андрогенная недостаточность, для компенсации которой обычно используют препараты гонадотропинов с активностью агонистов рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ), в том числе хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Однако применение гонадотропинов сопряжено с рядом побочных эффектов, а в условиях СД1 их стероидогенный эффект ослабляется. Альтернативой гонадотропинам могут стать низкомолекулярные агонисты рецептора ЛГ/ХГЧ на основе тиенопиримидинов, которые связываются с аллостерическим сайтом, локализованным в трансмембранном канале этого рецептора. В работе изучено стимулирующее влияние ХГЧ и разработанного нами ранее тиенопиримидинового производного ТП03 на активность аденилатциклазы (АЦ) в тестикулярных мембранах самцов крыс со среднетяжелой формой стрептозотоцинового СД1, а также влияние ХГЧ и ТП03 на уровни тестостерона в крови и экспрессию генов стероидогенных белков в семенниках диабетических крыс в условиях однократного и пятидневного введения препаратов. В условиях СД1 в тестикулярных мембранах снижались стимулирующие АЦ эффекты ХГЧ, ТП03 и гуаниновых нуклеотидов, возрастали значения EC50 для эффектов ХГЧ и ТП03, что указывает на ослабление чувствительности рецепторов ЛГ/ХГЧ к ХГЧ и ТП03 при СД1 и может быть связано со снижением функциональной активности гетеротримерных G-белков. У диабетических крыс со сниженным базальным уровнем тестостерона в значительной степени ослаблялись стероидогенные эффекты однократно вводимых ХГЧ и ТП03, но при этом эффект ХГЧ существенно превосходил эффект ТП03. При пятидневной обработке диабетических крыс ХГЧ и ТП03 снижался только стероидогенный эффект гонадотропина, в то время как соответствующий эффект ТП03 не менялся и становился сопоставимым с эффектом ХГЧ. При пятидневном введении в семенниках контрольных и диабетических крыс регуляторные эффекты ТП03 на экспрессию стероидогенных белков были сходными. Соединение ТП03, в отличие от ХГЧ, не снижало экспрессию гена Lhr, кодирующего рецептор ЛГ/ХГЧ, в контрольной и диабетической группах, предотвращая, тем самым, ослабление чувствительности семенников к гонадотропинам при СД1. Таким образом, низкомолекулярный агонист ТП03 является эффективным стимулятором синтеза тестостерона при тяжелом СД1 с характерной для него андрогенной недостаточностью.