ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ "ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА - АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ" В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА И 2-ОКСИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИЛАМИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ
Статья посвящена исследованию антигипоксического действия ранее синтезированных нами соединений, производных индола и 2-оксиндола, содержащих фармакоформный этиламиновый фрагмент, характерный для мелатонина, и изучению зависимости связи «химическая структура - антигипоксическое действие» по данным in vivo и in silico. Скрининговые исследования были проведены на моделях острой нормобарической и гемической гипоксии у белых мышей-самцов. Исследуемые субстанции вводили в дозе 0,50 мг / кг, аналогичной препарату сравнения мелатонину. Второй препарат сравнения по антигипоксическому эффекту мексидол вводили в дозе 42 мг/кг. Максимальное антигипоксическоедействие оказало соединение R-77 - 4,3’-спиро[(2-амино-3-циано-4,5-дигидро-пирано[3,2-c]хромен-5-он)- 5-метил-2’-оксиндол] (101 % на модели гемической гипоксии и 176% на модели нормобарической гипоксии). По величине эффекта новое соединение достоверно превосходит препарат сравнения мелатонин (антигипоксическая активность 67,6% и 109%) и несколько превышает мексидол (антигипоксическая активность 94,3% и 161%). Для каждого из 30 соединений рассчитан набор важных молекулярных дескрипторов (LogP, TPSA, MV). Наиболее высокую антигипоксическую активность проявили соединения, имеющие расчетный показатель липофильности (miLogP) примерно от 1,2 до 2,5, расчетный топологический дескриптор площади полярных поверхностей молекул (TPSA) от 85 до 125 и оптимальный молекулярный объем (MV) - от 250 до 320. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего углубленного фармакологического изучения спироцикличных оксиндольных производных с целью поиска высокоэффективных веществ с антигипоксическим действием.