Попытка биохимиков атаковать проблему старения: "мегапроект" по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы (обзор)
Предпринята попытка затормозить старение организма антиоксидантами, специфически адресованными внутрь митохондрий. С этой целью организован проект с участием исследовательских групп Института фи-зико-химической биологии им. А.Н. Белозерского и ряда других институтов в России, а также двух групп нз США и Швеции, при финансово" поддержке ООО "Митотехнология" (учредители - компания О.В. Дери-паски РAИнКо и МГУ). Настоящая статья является обзором первых результатов проекта и оценкой его воз-можных перспектив. В рамках проекта синтезирован новый тип антиоксидантов (SkQ), составленных их пластохинона, проникающего катиона и деканового или пентанового линкера. На плоских бислойных фос-фолипидных мембранах отобраны производные SkQ с наибольшей проникающей способностью, а именно пластохинонил-децил-трифенилфосфоний (SkQl), пластохинонил-децил-родамин G (SkQRl) и метил-пластохинонил-децил-трифенилфосфоний (SkQ3). На митохондриях испытаны анти- и прооксидантные свойства этих веществ, а также убихинона и убихинонил-децил-трифенилфосфония (MitoQ). Установлено, что катионные хиноны в микромолярных концентрациях являются сильнейшими прооксидантами. Их ан-тиоксидантные свойства проявляются при меньших (субмикромолярных) концентрациях этих соединений. Антиоксидантная активность падает в ряду SkQl = SkQRl > SkQ3 > MitoQ, так что у MitoQ окно между ан-ти- и прооксидантным эффектами оказывается минимальным. Продемонстрировано, что SkQl быстро вос-станавливается комплексами I и II дыхательной цепи митохощрий, т.е. является регенерируемым антиок-сидантом многократного действия. На клетках человеческих фибробластов и Не La установлено, что SkQl и SkQRl в чрезвычайно низких концентрациях блокируют апоптоз, вызванный Н202 (С 1/2 для SkQRl = 1 10- 12М). Большие концентрации требуются для торможения некроза, вызванного активными формами кислорода (АФК). На мышах показано, что SkQl тормозит развитие трех разных типов ускоренного старения (проге-рии), а также обычное старение, причем особенно сильно его воздействие на ранних стадиях старения. Та же закономерность выявляется при изучении старения беспозвоночных (дрозофил и дафний). Действие SkQl сопровождается торможением развития таких старческих болезней млекопитающих как остеопороз, инволюция тимуса, катаракта, ретинопатия и др. SkQl обладает мощным лечебным действием при некото-рых уже развившихся ретинопатиях, в частности, при врожденной дисплазии сетчатки. С помощью капель, содержащих 250 нМ SkQl, удалось вернуть зрение 50 животным нз 66, ослепших из-за ретинопатии. При экспериментальном увейте у кроликов капли SkQl предотвращают потерю зрения, если терапия начата на первой стадии заболеваний, и возвращают зрение уже ослепшим животным. Благоприятное воздействие SkQl обнаружено также при экспериментальной глаукоме у кроликов. Кроме того, показано, что предвари-тельное введение животному 0,2 нМ SkQl значительно снижает аритмию изолированного сердца, вызван-ную Н202, уменьшает зоны инфаркта миокарда и инсульта и спасает животных от гибели при инфаркте поч-ки. У мышей дефицитных по белку р53 SkQl уменьшает уровень АФК в клетках селезенки и тормозит раз-витие лимфом - главной причины смерти таких животных. Сделано заключение о перспективности клини-ческих испытаний препаратов типа SkQ как потенциальных лекарственных средств при лечении старческих недугов и широкого крута тяжелых патологий человека и животных.