Исследование in vitro и in silico интерфероногенных аналогов нуклеиновых кислот, искусственно программируемых на блокаду начальных этапов ВИЧ-инфицирования клеток
Рассмотрены подходы к молекулярному конструированию противовирусных агентов на основе принципов соразмерности и подобия биополимерам. Они позволяют воспроизводить фармакологически ценные свойства полимерной основы (остова) и создавать новые негенетические «программы» биологической активности макромолекул посредством прививки к остову целевых комбинаций боковых групп. В опытах in vivo показано, что иммуностимулирующая (в частности, интерферон-индуци-рующая) противовирусная активность нуклеиновых кислот присуща ряду карбокси-кислотных аналогов, имеющих подобную нуклеотидной структуру, у которой в полимерном остове чередуются фурановые и анионные компоненты. Контролируемая прививка к полимерной основе вирус-нацеленных боковых конструкций привела к дополнительному эффекту прямой блокады вирусной инфекции in vitro. В данной работе изучены ингибиторы ранних этапов проникновения в клетки вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Проведено моделирование взаимодействия исследуемых макромолекул с наиболее вероятной мишенью—медиатором слияния вируса с клеткой — α-спиральным комплексом N-регионов повторяющихся аминокислотных гептад трех трансмембранных молекул гликопротеина gp41 оболочки ВИЧ-1. Молекулярное моделирование in silico позволило изучить вероятные механизмы и предложить конкретные параметры «программирования» сайт-ориентиро-ванной, аксиальной и опоясывающей блокады мишени с применением боковых структур алициклического типа. Обнаруженные возможности многоточечной комбинированной блокады мишени продольным и опоясывающим способом открывают новые перспективы лечения СПИД и защиты от ВИЧ-инфекции, а также других вирусных инфекций, использующих аналогичные системы оболочечных пептидов слияния (1 и 3 класса) для проникновения в клетки.