ИССЛЕДОВАНИЕ <i>in vitro </i>РОЛИ TGF-β1 И МУТАЦИЙ ГЕНА <i>C-Kit</i> В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ У БОЛЬНЫХ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С
Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β - transforming growth factor-β) является цитокином, который подавляет рост опухоли в нормальных тканях и при доброкачественных опухолях. В то же время, при злокачественной трансформации клеток TGF-β может проявлять противоположные свойства, и опухолевые клетки могут использовать это в своих целях. Установлено, что C-Kit играет основную роль в активации стволовых клеток и при регенерации печени после ее повреждения. Однако мало что известно о перекрестных связях между TGF-β и C-Kit и их роли в прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы (HCC - hepatocellular carcinoma). В настоящей работе было изучено влияние возрастающих доз TGF-β1 на стволовые клетки печени CD44+CD90+ (LSCs - liver stem cells) и экспрессию гена C-Kit в образцах злокачественных и прилегающих к ним тканях печени, полученных от 32 больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Собранные нами данные показали, что количество злокачественных стволовых клеток печени в два раза превышало число клеток, не подвергающихся злокачественной трансформации. При обработке клеток печени возрастающими количествами TGF-β1, происходило последовательное подавление стволовых клеток, как опухолевых, так и доброкачественных, однако низкие концентрации TGF-β1 не подавляли злокачественные клетки. Кроме того, в отличие от злокачественных клеток печени, в клетках, не подвергающихся злокачественной трансформации, в экзонах 9 и 11 не наблюдалось экспрессии гена C-Kit. Мутационный анализ показал, что мутации в экзоне 9, но не в экзоне 11, гена C-Kit, в отдельных злокачественных клетках печени приводят к изменению аминокислотной последовательности и нарушают структуру и функцию белка. Следует особо отметить, что в злокачественных клетках печени выявлена ассоциация мутированного экзона 9 и высокого уровня вируса гепатита С (HCV - hepatitis C virus). При этом, экспрессия гена C-Kit в этих клетках не подавлялась при их обработке всеми использованными в работе дозами TGF-β1. По нашим сведениям, это первая работа, свидетельствующая о том, что у больных с гепатоцеллюлярной карциномой, у которых в крови наблюдается высокая концентрация вируса гепатита С, в клетках печени происходит мутация гена C-Kit. Результаты нашей работы подчеркивают необходимость изучения уровня TGF-β1 и мутаций гена C-Kit у больных с хроническим поражением HCV, чтобы предотвратить развитие гепатоцеллюлярной карциномы и улучшить качество лечения этих больных.