1901 में लैंडश्टाइनर ने पता लगाया कि ऐसा रक्त के रक्त सीरम के सम्पर्क में आने की वजह से होता है। उन्होंने नतीजा निकाला कि अलग-अलग लोगों के रक्त की बनावट अलग-अलग थी और इसी कारण से रक्त देने वाले की कोशिकाओं और रक्त पाने वाले की कोशिकाओं में समानता और असमानता उत्पन्न होती है। अपने इस सिद्धांत की पुष्टि के लिए उन्होंने वियना यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल में कई दर्जन मरीजों के रक्त के नमूने लिये। अपनी लेबोरेटरी में उन्होंने रक्त के घटक आर बी सी को, हर नमूने के मूलभूत रक्त सीरम से अलग किया। ऐसे सैकड़ों नमूनों की जांच और रक्त की लाल कोशिकाओं की संकर परीक्षण यानी क्रॉस टैस्टिंग के बाद उन्होंने पाया कि कुछ मामलों में रक्त देने वाले का रक्त कुछ सेरम नमूनों में थक्कों में बदल जाता था और कुछ नमूनों में ऐसी कोई विपरीत प्रतिक्रिया नहीं होती थी