हेडगेवार की मौत के बाद नानाजी ने आरएसएस ज्वाइन किया और वह कुछ ही दिनों में उत्तर प्रदेश के प्रांत प्रचारक बन गए. उत्तर प्रदेश में संघ की विचारधारा और संगठन को फैलाने का काम आसान नहीं था, क्योंकि संघ के पास इसके लिए न तो पैसे थे और न ही समर्थक. नानाजी ने इसी दौरान बाबा राघवदास के आश्रम को अपना ठिकाना बनाया. आश्रम में रहने के लिए उन्हें खाना बनाना पड़ता था और साथ में वह संघ के काम को भी देखते थे. यह बताता है कि नानाजी ने संघ को उत्तर प्रदेश में खड़ा करने के लिए क्या कुछ नहीं किया होगा. तीन साल के अंदर में अपनी कड़ी मेहनत से नानाजी देशमुख ने उत्तर प्रदेश में 250 शाखाएं शुरू कर दी थीं. अपने राजनीतिक और सामाजिक जीवन में नानाजी ने शिक्षा पर बहुत ध्यान दिया. नानाजी देशमुख ने गोरखपुर में देश के पहले सरस्वती शिशु मंदिर की स्थापना की. संघ ने 1947 में दो अखबार निकालने का फैसला किया. स्वदेश और पांचजन्य. अटल बिहारी वाजपेयी इस अखबार के संपादक थे और नानाजी मैनेजिंग डायरेक्टर. गांधी जी की हत्या के बाद जब संघ पर प्रतिबंध लगा, तब इन दोनों अखबारों का काम बंद हो गया था, लेकिन नानाजी भूमिगत होकर दोनों अखबारों को छापते रहे. जब संघ से प्रतिबंध हटाया गया तो संघ ने भारतीय जनसंघ की स्थापना की. नानाजी के राजनीतिक करियर की शुरुआत यहीं से हुई. उन्हें उत्तर प्रदेश का महासचिव बनाया गया. नानाजी ने भारतीय जनसंघ को उत्तर प्रदेश में खड़ा कर दिया. इसका असर यह हुआ कि 1967 में उत्तर प्रदेश में चौधरी चरण सिंह के नेतृत्व में जब पहली गैरकांग्रेसी सरकार बनी, तो इसमें नानाजी की भूमिका सबसे महत्वपूर्ण थी. इस गठबंधन को एकजुट करने में नानाजी ने अहम रोल निभाया था. उत्तर प्रदेश में पहली गैरकांग्रेसी सरकार देने का श्रेय नानाजी को इसलिए भी जाता है, क्योंकि उन्हीं की वजह से अलग -अलग पार्टियों का गठबंधन बन सका. नानाजी देशमुख राजनीति में शुचिता और नैतिकता के जबरदस्त पैरोकार थे. इसलिए उन्होंने विनोबा भावे के साथ मिलकर भूदान आंदोलन में भी हिस्सा लिया. जब जयप्रकाश नारायण ने संपूर्ण क्रांति का आह्वान किया, तब नानाजी इस आंदोलन में अहम भूमिका में सक्रिय दिखे. जब जनता पार्टी बनी, तब भी नानाजी इसके गठन में मुख्य किरदार रहे. 1977 में जनता सरकार बनी, तब प्रधानमंत्री मोरारजी देसाई ने नानाजी को उद्योग मंत्री बनने का अनुरोध किया, पर उन्होंने बड़े सहज भाव से मंत्री बनने से इंकार कर दिया.