O show centra-se em cinco personagens: os colegas de quarto Sheldon Cooper e Leonard Hofstadter, dois físicos da Caltech; Penny, uma garçonete e aspirante a atriz que vive do outro lado do corredor; e os amigos e colegas do Leonard e Sheldon, o engenheiro aeroespacial Howard Wolowitz e o astrofísico Rajesh Koothrappali.