Ao longo do tempo, vários personagens coadjuvantes foram promovidos a papéis principais: Leslie Winkle (temporada 1 recorrente; temporada 2 regular; convidado da temporada 3), uma colega física e, em diferentes momentos, uma amante de Leonard e Howard; Bernadette Rostenkowski-Wolowitz (terceira temporada recurrente, temporada 4-presente regular), microbiologista, noiva e posterior esposa de Howard, e ex- garçonete de meio período ao lado de Penny; neurocientista Amy Farrah Fowler (trêsa temporada convidada; quarta temporada recurrente), que se junta ao grupo depois de ser correspondida a Sheldon em um site de namoro; e o proprietário da loja de quadrinhos, Stuart Bloom (estações 25 recorrer; sexta temporada presente), quem substitui o regular como o melhor amigo de Raj Howard quando Howard está no espaço.