Isaias Afewerki dilairkan ana ing kulawarga Eritrea kang misuwur ya iku saka wong tuwa kang kebangsawanane Hamasien. Dhèwèké ya iku ponakan saka Dejazmatch Solomon, kang dadi administratur provinsi Wollo kanggo Putra Makutha Ethiopia Asfaw Wossen. Isaias ya iku anggota saka salah sisji kulawarga Eritrea kang duwé prabawa ana ing jaman pamaréntahan Kaisar Haile Selassie saka Ethiopia. Dhèwèké dadi mahasiswa teknik ana ing Addis Ababa (kutha krajan Ethiopia), nanging metu kanggo gabung karo wadyabala perjuangan kemerdekaan Eritrea nalika pertengahan 1960-an sawisé fédherasi Eritrea karo Ethiopia dibubarake.