Nalika tanggal 30 Juli 2010, Sami Khedira pindah dhateng klub Real Madrid kanthi status bébas transfer. Khedira gadhah nomer "24". Khedira miwiti debut ing Real Madrid nalika tanggal 13 Agustus 2010 nalika tandhing "persahabatan" kaliyan Bayern Munich, nalika samanten Real Madrid menang 4-2 kanthi adu penalti. Ing tim Real Madrid, Sami Khedira pikantuk Piala "the Franz-Beckenbauer-Cup". Debutipun ing Liga Spanyol dipunwiwiti tanggal 29 Agustus, nalika Real Madrid mungsuh Mallorca. Tanggal 20 April 2011, Khedira pikantuk tropi "Copa del Rey" Spanyol, kanthi ngelukaken FC Barcelona.