Ing pandekatan de novo utawa "ab initio", struktur protéin ditemtokaké saka sekuens primèré tanpa mbandhingaké karo struktur protéin liya. Ana akèh kamungelan ing pandekatan iki, umpamané kanthi nirokaké prosès panglipetan ("folding") protéin saka sekuens primèré dadi struktur tersieré (umpamané kanthi simulasi dinamika molekular), utawa kanthi optimisasi global fungsi ènergi protéin. Prosedur-prosedur iki luwih mbutuhaké prosès komputasi kang intens, saéngga saiki mung dipigunaaké nalika nemtokaké struktur protéin-protéin cilik. Sapérangan usaha wis dilakokaké kanggo ngatasi kakurangan sumber daya komputasi mau, umpamané kanthi superkomputer (umpamané superkomputer Blue Gene saka IBM) utawa komputasi kadistribusi ("distributed computing", umpamané proyèk Folding@home) uga komputasi grid.