Sawisé ngadeg Nagara Israèl, Eshkol kapilih ing Knesset taun 1951 minangka anggota parté Mapai. Dhèwèké njabat dadi Mantri Pertanian nganti taun 1952, nalika dhèwèké diangkat dadi Mantri Keuangan sawisé sedané Eliezer Kaplan. Dhèwèké nyekel posisi iku nganti 12 taun sabanjuré. Sesuwene mangsa jabatané dadi Mantri Keuangan, Eshkol mbuktèkaké dhèwèké dadi tokoh kondhang ing kapemimpinan Mapai, lan dipatah ngganti Perdhana Mantri David Ben-Gurion. Nalika Ben-Gurion mundur ing sasi Juni 1963, Eshkol kapilih dadi ketua parté sajeroning konsènsus jembar, lan sawisé diangkat dadi Perdhana Mantri. Nanging, gayutané karéo Ben-Gurion rikat owah sengit nalika nyelidhiki Affair Lavon, ya iku operasi rusia Israèl ing Mesir sing wis sampun tindak salah sawijining dekade sadurungé. Ben-Gurion gagal nantang kepemimpinan Eshkol lan pisah saka Mapai bebarengan karo pirang-pirang pengikut enom kanggo minangka Rafi ing wulan Juni 1965. Saliyané iku, Mapai gabung karo Ahdut HaAvoda kanggo minangka Penjajaran lan Eshkol dadi ketuan. Rafi dikalahake déning Penjajaran ing pemilu sing diselenggaraakaké ing wulan Juli 1965, ngukuhaké Eshkol dadi pemimpin nagara iku. Nanging Ben-Gurion, nggambaraké ana pengaruhé minangka bapak pendhiri Israèl, terus ngrongrong otoritas Eshkol ing sadawaning mangsa jabatané dadi Mahamantri.