Wabah kang paling misuwur lan paling matèkaké yaiku pandemi flu 1918 (pandemi flu Spanyol) (influenza jinis A, subtipe H1N1), kang dumadi antarané taun 1918 tekan 1919. Ora dikawruhi kanthi cetha sapira akèhé pati kang ditimbulaké, nanging prakirané watara 20 nganti 100 yuta wong. Pandemi iki diarani “pambantéyan médhis gedhé dhéwé sajeroning sajarah” lan mungkin wis matèni wong padha akèhé karo Pepati Ireng. Angka pepati kang gedhé banget iki disebabaké déning tingkat infèksi kang dhuwur banget ngancik 50% lan tingkat tandha-tandha kang abot banget, dinuga disababaké déning badai sitokin. Tandha-tandha flu nalika taun 1918 ora biyasa banget nganti influenza ing awalé salah didiagnosis minangka mriyang dengue, kolera, utawa uga mriyang tifoid. Sawijining pangamat nulisaké, “Salah sawijining komplikasi kang paling abot yaiku panggetihan saka selaput lendhir, mligi saka irung, lambung, lan usus. Panggetihan saka kuping lan panggetihan petechia uga dumadi.” Mayoritas pepati disababaké déning pneumonia bakterial, infèksi sékundhèr kang ditimbulaké déning influenza, nanging virus uga matèni wong kanthi langsung, nimbulaké panggetihan masif lan edema paru.