Jumeneng taun 14 Maret 1927, minangka maskapé ingkang jumeneng ing Florida, Miami, lan Havana, déning Major Henry H. "Hap" Arnold lan kanca-kancanipun.. wekdal mangsa taun 1930an lan 1940an Pan Am tuwuh ngrembaka lan misuwur, saking segi rute lan armadanipun. Jaringan rute-rutenipun wekdal punika sampun ngantos Amérika Kidul, Éropah, lan Asia. Pan Am wekdal punika ugi sampun nglayani penerbangan penumpang. Salah satunggal kunci sukses Pan Am wekdal punika inggih punika kru (baik kru udara lan kru darat) ingkang sampun dipunlatih. Armadanipun wekdal punika punika pesawat jinis Boeing 314 lan Boeing 307 Stratoliner. Wekdal Perang Donya ka-kalih, pesawat-pesawat Pan Am diginakaken déning militèr, lan kru-nipun ugi ndhèrèk ngemudikake pesawat-pesawat punika kanggé kapentingan militèr.