Wabah sing paling misuwur lan paling matèkaké ya iku pandemi flu 1918 (pandemi flu Spanyol) (influenza tipe A, subtipe H1N1), sing dumadi antarané taun 1918 tekan 1919. Ora dikawruhi kanthi cetha sapira akèhé pati sing ditimbulaké, nanging prakirané watara 20 nganti 100 yuta wong.[157][158] Pandemi iki diarani minangka “pambantéyan médhis paling gedhé sajroning sajarah” lan mungkin wis matèni wong padha akèhé karo Pepati Ireng.[154] Angka pepati sing gedhé banget iki disebabaké déning tingkat infèksi sing dhuwur banget ngancik 50% lan tingkat gejala sing abot banget, diduga disababaké déning badai sitokin.[158] Gejala flu nalika taun 1918 ora biyasa banget nganti influenza ing awalé salah didiagnosis minangka mriyang dengue, kolera, utawa uga mriyang tifoid. Sawijining pangamat nulisaké, “Salah sawijining komplikasi sing paling abot ya iku panggetihan saka selaput lendhir, utamané saka irung, lambung, lan usus. Panggetihan saka kuping lan panggetihan petechia uga dumadi.”[157] Mayoritas pepati disababaké déning pneumonia bakterial, infèksi sékundhèr sing ditimbulaké déning influenza, nanging virus uga matèni wong sacara langsung, nimbulaké panggetihan masif lan edema paru.[159]