Ing salah sijining upaya kanggo ngentukaké kendali Wewengkon Adipati Milan, kang warisané panjenegané entukaké kanthi hak saka éyang paternale Valentina Visconti, Louis mangkat ing Perang-perang Italia. Ing medan Perang Italia 1499–1504, panjenengané wes kasil ngamanake Milan nalika taun 1499 saka musuhé, Ludovico Sforza, lan wewengkon mau mapan ing njero kakuasaan Prancis sasuwené 12 taun. Suksesé kang gedhé kethok nalika Perang Liga Cambrai, kanthi kamenangan ing medan Perang Agnadello nalika taun 1509. Kaanan dadi saya abot kanggo panjenengané saka taun 1510 munggah, luwih-luwih sawisé Julius II, paus pejuang kang elok, ngendalekaké Vatikan lan mbentuk "Liga Suci" kanggo nentang ambisi-ambisi Prancis ing Italia. Prancis akhiré diusir saka Milan déning Switserlan nalika taun 1513.