Sabanjuré panjenengané katut jroning rebutan wilayah-wilayah ing Italia karo Karajan Prancis, sing disebut Peperangan Italia. Dibantu jendralé Gonzalo Fernández de Córdoba, Fernando kasil ngrebut manèh Napoli saka tangan Prancis taun 1504. Panjenengané uga nuli kasil ngrebut Navarra, Milan (nanging nuli direbut manèh déning Prancis), lan nggabung karo Liga Suci Venesia lan Prajanjian Westminster. Ferdinand tilar donya ing Madrigalejo, Cáceres, Extremadura, taun 1516.