title: Ocena systemu RFID pod kątem promieniowanego szumu przejściowego

text: W tym artykule system identyfikacji radiowej zgodnie z normą ISO/IEC 14443 typ-B jest oceniany w obecności szumu przejściowego. Ten system komunikacji w czasie rzeczywistym pracujący z częstotliwością 13,56 MHz jest zakłócany w kontrolowanym środowisku przez różne impulsy przejściowe zmieniające ich poziom, częstotliwość i czas trwania. Przejściowe zakłócenia impulsowe są stosowane w głównym przewodzie AC w pobliżu systemu, a wpływ na system komunikacji cyfrowej jest oceniany przy użyciu dwóch różnych metod. Pierwszy z nich to bezpośrednia obserwacja sprzętu RFID w obecności sygnałów przejściowych, drugi to wychwytywanie zakłóceń w dziedzinie czasu i ocena jej efektu za pomocą symulacji. Na system RFID mają wpływ te przejściowe szumy, powodujące różnego rodzaju błędy. Pokazano, że niezbędny jest pomiar i ocena w dziedzinie czasu zjawisk przejściowych, aby zapewnić, że system RFID nie ma problemów z podatnością.


title: Ból mięśniowo-szkieletowy w Europie: jego wpływ oraz porównanie populacyjnej i medycznej percepcji leczenia w ośmiu krajach europejskich.

text: CELE Opisać wpływ bólu mięśniowo-szkieletowego (MP); porównanie zarządzania MP przez populację i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej; i zidentyfikować błędne przekonania dotyczące leczenia. METODY W ośmiu krajach europejskich przeprowadzono wywiady telefoniczne z 5803 osobami z MP i 1483 lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej, losowo wybranymi. Wykorzystano ustrukturyzowany kwestionariusz, aby zapytać o zwykłe postępowanie z MP oraz dostrzegane korzyści i ryzyko leczenia. Oceniono również aktualny stan zdrowia (SF-12). WYNIKI Z opinii lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, MP wydaje się być dobrze zarządzany. Wszystkim zgłaszającym się pacjentom proponuje się jakąś formę leczenia, 90% lub więcej lekarzy stara się poprawić jakość życia pacjentów, a większość jest świadoma i zaniepokojona ryzykiem związanym z leczeniem NLPZ. Z perspektywy populacji do 27% osób z bólem nie szuka pomocy medycznej, a ci, którzy to robią, czekają kilka miesięcy/lat na wizytę u lekarza. 55% lub mniej pacjentów, którzy byli u lekarza, obecnie otrzymuje leki na receptę na ból. Komunikacja między lekarzami a pacjentami jest słaba; niewielu pacjentów otrzymuje informacje o swoim stanie; i wielu ma błędne wyobrażenia na temat leczenia. WNIOSKI Postępowanie w MP jest podobne w ośmiu krajach europejskich, ale istnieje rozbieżność między perspektywami opieki lekarza i pacjenta. Niektóre osoby z bólem nigdy nie szukały pomocy medycznej, mimo że cierpią na ciągły/codzienny ból. Ci, którzy szukają pomocy, otrzymują niewiele pisemnych informacji lub wyjaśnień, a wielu ma błędne wyobrażenie o korzyściach i ryzyku leczenia, które ograniczają ich zdolność do aktywnego udziału w decyzjach dotyczących ich opieki.


title: [Opieka paliatywna w Niemczech].

text: Świadczenie opieki paliatywnej w Niemczech nadal charakteryzuje się powszechnym niedoborem podaży zarówno w przypadku pacjentów hospitalizowanych, jak i ambulatoryjnych. Niemniej jednak w ciągu ostatnich 15 lat dokonał się także postęp w Niemczech, który cieszy i który w coraz większym stopniu kieruje uwagę profesjonalistów i opinii publicznej na sytuację nieuleczalnie chorych i umierających. W trakcie tego rozwoju powstały pierwsze struktury specjalistycznej opieki paliatywnej. W szczególności zadowalająca jest sytuacja pacjentów hospitalizowanych w szpitalach i hospicjach, nawet jeśli nie osiągnięto jeszcze pełnego pokrycia. Poważniejsze jednak jest zapotrzebowanie na pacjentów ambulatoryjnych. Środki finansowe, które do tej pory kierowane są jedynie szczątkowo na opiekę paliatywną, muszą być dostępne w wystarczającym stopniu, aby móc zaspokoić zapotrzebowanie za pomocą odpowiednich ofert strukturalnych. Ważne jest, aby uświadomić sobie potrzeby nieuleczalnie chorych i umierających oraz ich bliskich i przyjaciół. Nasze społeczeństwo musi zwrócić uwagę na ten temat i powinien on być umieszczony w agendzie polityki zdrowotnej jako temat o najwyższym priorytecie. Obecny rozwój wydarzeń w federacji i krajach związkowych zachęca i pozwala mieć nadzieję, że świadczenie opieki paliatywnej dla wszystkich, którzy jej potrzebują (a nie tylko chorych) ulegnie dalszej poprawie w nadchodzących latach.


title: Widok na zabicie: system wydzielniczy bakterii typu VI.

text: System wydzielniczy bakterii typu VI (T6SS) jest organellą, która jest strukturalnie i mechanicznie analogiczna do kurczliwego ogona faga przyczepionego do błony wewnątrzkomórkowej. Ostatnie badania wykazały, że gwałtowna zmiana konformacyjna w strukturze kompleksu białek osłonowych powoduje, że elementy kolców i rurek T6SS wraz z efektorami przeciwbakteryjnymi i przeciweukariotycznymi wychodzą z drapieżnych komórek T6SS(+) do komórek drapieżnych. Skurczone organelle są następnie poddawane recyklingowi w procesie zależnym od ATP. T6SS jest regulowany na poziomie transkrypcyjnym i posttranslacyjnym, przy czym ten ostatni obejmuje wykrywanie zaburzeń błon komórkowych u niektórych gatunków. Oprócz bezpośredniego ukierunkowania na komórki eukariotyczne, T6SS może również celować w inne bakterie współinfekujące żywiciela ssaka, podkreślając znaczenie T6SS nie tylko dla przetrwania bakterii w ekosystemach środowiskowych, ale także w kontekście infekcji i chorób. Ten przegląd podkreśla te i inne postępy w naszym zrozumieniu konstrukcji, funkcji mechanicznej, montażu i regulacji T6SS.


title: Otwarty dostęp zwiększa wskaźnik cytowań

text: PLoS Biology publikuje dziś artykuł badawczy Gunthera Eysenbacha, który nie dotyczy biologii. Chodzi o cytaty. Dostarcza solidnych dowodów na to, że artykuły o otwartym dostępie (artykuły OA) są szybciej rozpoznawane i cytowane niż artykuły bez OA. Jako taka, stanowi obiektywne wsparcie dla przekonania, które zawsze wyznawaliśmy, że ogólnodostępna publikacja przyspiesza dialog naukowy między badaczami i w konsekwencji powinna być jak najszybciej rozszerzona na całą literaturę naukową. Dobrze więc, że publikujemy taki artykuł. Od dawna twierdzimy, że artykuły dostępne bezpłatnie w czasopiśmie będą częściej czytane i cytowane niż te, które są objęte barierą prenumeraty. Jednak zaskakująco trudno było znaleźć solidne dowody na poparcie lub odrzucenie takiego twierdzenia. Ponieważ większość czasopism o otwartym dostępie jest nowa, porównania efektów otwartego dostępu z uznanymi czasopismami opartymi na subskrypcji można łatwo pomylić ze względu na wiek i reputację. W bieżącym badaniu Eysenbach porównał cytowania zebrane przez Thomson Scientific (wcześniej Thomson ISI) z poszczególnymi artykułami opublikowanymi między czerwcem 2004 a grudniem 2004 w tym samym czasopiśmie – mianowicie Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), które ogłosiły otwarcie opcja dostępu dla autorów w dniu 8 czerwca tego roku, z powiązaną opłatą za publikację w wysokości 1000 USD. Artykuły inne niż OA w PNAS podlegają sześciomiesięcznemu opóźnieniu w dostępie do opłat, zanim artykuł stanie się publicznie dostępny. Wyniki tego naturalnego eksperymentu są jasne: w ciągu 4 do 16 miesięcy po publikacji artykuły OA zyskały znaczną przewagę cytowań nad artykułami bez OA w tym samym okresie. Są dwa razy częściej cytowane 4 do 10 miesięcy po publikacji i prawie trzy razy częściej między 10 a 16 miesiącem. Biorąc pod uwagę, że PNAS opóźnia otwarty dostęp tylko o sześć miesięcy, rozbieżność między artykułami OA i nie-OA w czasopismach, w których opóźnienie jest dłuższe lub w których artykuły pozostają „dostępem płatnym”, prawdopodobnie będzie jeszcze większa. Eysenbach przyjrzał się również wpływowi samoarchiwizacji artykułów innych niż OA. Uważa się, że jedną z dróg do otwartego dostępu jest archiwizowanie opublikowanych artykułów przez autorów na własnych stronach internetowych lub w repozytoriach instytucjonalnych, chociaż nie obejmuje to wyraźnego modelu biznesowego pokrywającego koszty recenzowania i publikowania. Analiza wykazała, że artykuły samoarchiwizowane są również rzadziej cytowane niż artykuły OA z tego samego czasopisma. Tak, masz rację; mamy silne i żywotne zainteresowanie publikowaniem wyników, które w oczywisty sposób potwierdzają naszą egzystencję. Ponadto autor artykułu jest również redaktorem ogólnodostępnego czasopisma. Czasami jednak potencjalny konflikt interesów może faktycznie pomóc w zapewnieniu rygoru. W tym przypadku zależy nam na tym, aby artykuł spełniał te same, jeśli nie wyższe standardy, co każdy inny publikowany przez nas artykuł badawczy. Wnioski muszą nie tylko stanowić znaczący postęp w tej dziedzinie, ale badanie musi być rzetelne technicznie, z odpowiednimi dowodami na poparcie tych wniosków. Podobnie jak w przypadku wszystkich naszych artykułów naukowych, w trakcie procesu oceny konsultowaliśmy się z redaktorem akademickim posiadającym odpowiednią wiedzę fachową — w tym przypadku z Carol Tenopir, profesorem nauk informatycznych na Uniwersytecie Tennessee (Knoxville, Tennessee, Stany Zjednoczone). Artykuł został zrecenzowany przez dwóch ekspertów w dziedzinie analiz bibliometrycznych i informatyki oraz doświadczonego biologa badawczego z doświadczeniem statystycznym. Wszyscy entuzjastycznie poparli publikację, chociaż, co zrozumiałe, kwestionowano przydatność PLoS Biology jako miejsca publikacji. Nie mamy zamiaru czynić z PLoS Biology zwykłego miejsca studiów bibliometrycznych (nawet jeśli chodzi o otwarty dostęp). To, co sprawia, że warto opublikować to badanie w PLoS Biology, to nie tylko względna siła dowodów na poparcie tego twierdzenia, ale także stopień, w jakim wielu (zwłaszcza inni wydawcy) przewidzieli taką analizę. O ile nam wiadomo, w żadnym innym badaniu nie porównywano artykułów OA i innych z tego samego czasopisma i nie skontrolowano tak wielu potencjalnie mylących czynników. Wielowymiarowa analiza Eysenbacha uwzględniła liczbę dni od publikacji, liczbę autorów, typ artykułu, kraj autora korespondującego, rodzaj finansowania, obszar tematyczny, ścieżkę zgłoszeń ( PNAS ma trzy różne sposoby, w jakie autorzy mogą przesłać artykuł) oraz poprzedni rekord cytowań pierwszego i ostatniego autora. Udzielił nawet dodatkowego kwestionariusza, aby ocenić, czy autorzy wybierający opcję OA w PNAS wybrali to tylko w przypadku najważniejszych badań (nie zrobili tego). Jak Ian Rowlands z Centre for Publishing na University College London — i jeden z recenzentów, którzy zgodzili się, by wymieniono ich w tym artykule — powiedział na początku swojej recenzji: „Wiele (większość) artykułów i prezentacji, które przeczytałem/widziałem na ten temat zupełnie nie zajęły się tego rodzaju kłopotliwymi kwestiami, które są tutaj tak przekonująco poruszane. Tylko z tego powodu niniejszy artykuł zasługuje na opublikowanie i powiadomienie jak najszerszego grona odbiorców. „Oprócz dostarczenia dowodów na bezpośrednie korzyści płynące z otwartego dostępu, analiza Eysenbach wskazuje również na kilka potencjalnych wyzwań dla jego długoterminowej przyszłości. Chociaż zbiór danych jest ograniczony, historia cytowań pierwszego i ostatniego autora różniła się między tymi, którzy wybrali opcję otwartego dostępu, a tymi, którzy tego nie zrobili. W grupie, która wybrała otwarty dostęp, ostatni autorzy mieli tendencję do „silniejszego” poprzedniego rekordu cytowań, podczas gdy sytuacja ta była odwrócona w grupie, która odrzuciła opcję otwartego dostępu – tutaj byli to pierwsi autorzy, którzy byli silniejsi. Może to odzwierciedlać różne postawy autorów na różnych etapach ich kariery, silniejszy wpływ lidera danej grupy lub różnice w zdolności do uiszczenia opłaty za publikację związane z wiekiem lub karierą (np. [1]). Rzeczywiście, dostęp do odpowiednich funduszy może być również powodem, dla którego mniejszy odsetek autorów z krajów europejskich wybiera opcję otwartego dostępu. W wielu z tych krajów fundusze na opłaty za strony — a co za tym idzie, opłaty za publikacje w otwartym dostępie — często nie są uwzględniane w grantach badawczych. PNAS był jednym z pierwszych czasopism oferujących swoim autorom opcję otwartego dostępu. Jednak takich czasopism hybrydowych jest coraz więcej: Blackwell, Springer i Oxford University Press również oferują tę opcję. Oznacza to, że podobne eksperymenty można powtórzyć. Co więcej, chociaż dowody z bieżącej analizy najsilniej przemawiają za przewagą czasową cytowania artykułów OA, badanie w dłuższych okresach pokaże, czy przekłada się to na trwały wzrost liczby cytowań. W międzyczasie zwolennicy otwartego dostępu powinni być ośmieleni namacalnym dowodem na to, co przez cały czas wydawało się oczywiste.


title: Surowicza immunoglobulina A od pacjentów z celiakią hamuje różnicowanie komórek nabłonka ludzkiego krypt jelitowych T84.

text: TŁO I CELE Celiakia charakteryzuje się zaburzoną biologią osi krypty jelita czczego-kosmków ze złogami immunoglobuliny (Ig) A podkreślającymi nabłonek. Celem tego badania było sprawdzenie, czy IgA surowicy w celiakii (autoprzeciwciała retykulina/endomysial) zakłóca przenikanie komórek mezenchymalnych i nabłonkowych. METODY Różnicowanie komórek nabłonkowych T84 indukowano za pomocą fibroblastów IMR-90 lub transformującego czynnika wzrostu beta w trójwymiarowych hodowlach w żelu kolagenowym. Wpływ oczyszczonych przeciwciał IgA w celiakii i monoklonalnych przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej (CUB7402) badano przez dodanie przeciwciał do kokultur. WYNIKI Aktywne IgA w celiakii, reagujące na transglutaminazę tkankową, znacząco hamowało różnicowanie komórek nabłonka T84 (P < 0,001) i zwiększało proliferację komórek nabłonka (P = 0,024). Podobne efekty uzyskano z przeciwciałami przeciwko transglutaminazie tkankowej. WNIOSKI Przeciwciała klasy IgA związane z celiakią zaburzają przenikanie fibroblastów do komórek nabłonka za pośrednictwem transformującego czynnika wzrostu beta w tym modelu osi krypta-kosmek in vitro. To pierwotne odkrycie wskazuje, że autoprzeciwciała specyficzne dla celiakii mogą również przyczyniać się do powstawania wywołanej glutenem zmiany błony śluzowej jelita czczego w celiakii.


title: Patogeneza chorób związanych z autoprzeciwciałami przeciw cytoplazmie neutrofili.

text: Niewiele wiadomo na temat etiologii chorób związanych z krążącymi autoprzeciwciałami przeciw cytoplazmie neutrofili (ANCA), takich jak pierwotne zapalenie naczyń i choroby zapalne jelit. Jednak zrozumienie mechanizmów odpornościowych rzekomo zaangażowanych w patogenezę tych chorób wciąż rośnie. W niniejszym przeglądzie w pierwszej kolejności skupiamy się na mechanizmach wyzwalających rozwój ANCA, w tym potencjalnej roli superantygenów drobnoustrojów i możliwych defektach w postępie apoptozy lub usuwaniu komórek apoptotycznych. Następnie koncentrujemy się na wkładzie ANCA w objawy kliniczne oraz na patogennej roli ANCA, w tym na dostępności antygenów ANCA jako celów dla krążących przeciwciał oraz na sposobie działania ANCA. Mechanizmy aktywacji neutrofili przez ANCA obejmują zaangażowanie receptorów Fcgamma, możliwe mechanizmy uszkodzenia tkanek, w których pośredniczą neutrofile oraz interakcję neutrofil-śródbłonek.


title: Marmozeta zwyczajna jako nowy system modelowy zwierzęcy do zastosowań w badaniach biomedycznych i neuronaukowych.

text: Marmozeta zwyczajna (Callithrix jacchus), mały naczelny Nowego Świata, przyciąga wiele uwagi w dziedzinie nauk biomedycznych i neuronauki, ze względu na jej (i) reaktywność krzyżową z ludzkimi cytokinami lub hormonami, (ii) względną łatwość w postępowanie ze względu na jego niewielkie rozmiary, (iii) wysoką wydajność rozrodu, (iv) stworzenie podstawowych narzędzi badawczych oraz (v) zalety jego unikalnych cech behawioralnych i poznawczych. U marmozety pospolitej opracowano różne modele chorób neurologicznych, w tym chorobę Parkinsona, chorobę Huntingtona, chorobę Alzheimera, udar, stwardnienie rozsiane i uszkodzenie rdzenia kręgowego. Niedawno opracowaliśmy transgeniczną marmozetę zwyczajną z transmisją zarodkową, która ma zapewnić nowy model zwierzęcy do badania chorób u ludzi. W tym przeglądzie podsumowujemy ostatnie postępy badań biomedycznych i neuronauki z wykorzystaniem marmozety zwyczajnej jako doskonałego systemu modelowego.


title: Homolog-1 receptora wątrobowego reguluje transkrypcję enzymów steroidogennych i indukuje różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w komórki steroidogenne.

text: Wykazano, że czynnik steroidogenny-1 (SF-1, znany również jako Ad4BP) jest głównym regulatorem transkrypcji genów związanych ze steroidogennością. Jednak mRNA homologu-1 receptora wątrobowego (LRH-1), który wraz z SF-1 należy do rodziny receptorów jądrowych NR5A, ulega ekspresji na znacznie wyższym poziomie niż mRNA SF-1 w ludzkiej gonadzie. W naszych poprzednich badaniach wykazaliśmy, że SF-1 indukował różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego (MSC) w komórki steroidogenne, takie jak komórki Leydiga lub komórki kory nadnerczy. Wprowadzenie LRH-1 do ludzkich MSC (hMSCs) za pomocą cAMP indukowało również ekspresję enzymów steroidogennych, w tym CYP17, i ich różnicowanie do komórek produkujących hormony steroidowe. Analiza promotora, EMSA i test immunoprecypitacji chromatyny przy użyciu hMSC transdukowanych LRH-1 wskazały, że trzy miejsca wiązania LRH-1 były odpowiedzialne za transaktywację CYP17. Badania immunohistochemiczne wykazały, że białko LRH-1 ulegało ekspresji w ludzkich komórkach Leydiga. Region promotora CYP17 był silnie zmetylowany w hMSC, podczas gdy został odmetylowany przez wprowadzenie traktowania LRH-1 i cAMP. Wyniki te wskazują, że LRH-1 może reprezentować inny kluczowy regulator linii steroidogennej w MSC i odgrywać istotną rolę w produkcji hormonów steroidowych w ludzkich komórkach Leydiga.


title: Odpowiedzi punktów kontrolnych na bariery widełek replikacji.

text: Wierność replikacji DNA ma ogromne znaczenie dla utrzymania integralności genomu. Gdy aktywne widełki replikacyjne są zaburzone, angażowane są liczne szlaki komórkowe, aby ustabilizować aparat replikacyjny i pomóc ominąć lub skorygować przyczynowy problem. Jeśli jednak problem nie zostanie rozwiązany, widelec może się zapaść, narażając wolne końce DNA na potencjalnie nieodpowiednie przetwarzanie. U prokariontów załamanie widełek replikacyjnych promuje aktywność białek rekombinacyjnych w celu przywrócenia widełek replikacyjnych. Ostatnie prace wykazały, że rekombinacja jest również ściśle powiązana z replikacją w komórkach eukariotycznych i że białka rekombinacji są rekrutowane do zapadniętych, ale nie zablokowanych widełek replikacyjnych. W tym przeglądzie omawiamy różne typy potencjalnych barier replikacji (RFB) oraz to, jak te odrębne RFB mogą skutkować różnymi strukturami DNA w zablokowanych widełkach replikacyjnych. Punkty kontrolne struktury DNA, które działają w fazie S, reagują na różne RFB w różny sposób, a zatem omawiamy procesy kontrolowane przez punkty kontrolne replikacji DNA, zwracając szczególną uwagę na funkcję punktu kontrolnego fazy S, który stabilizuje zablokowane widełki.


title: Ekologia, ekonomia i wola polityczna: perypetie strategii przeciwko malarii w Azji.

text: Udokumentowana historia malarii w niektórych częściach Azji sięga ponad 2000 lat, podczas których choroba ta odgrywała główną rolę na scenie społeczno-ekonomicznej w wielu państwach narodowych, gdy ich potęga i dobrobyt wzrastały i słabły. W znacznie krótszej skali czasu, ostatnie półwiecze widziało w mikrokosmosie historię dużych fluktuacji endemiczności i wpływu malarii na spektrum pól ryżowych i lasów deszczowych, gór i równin, które odzwierciedlają ogromną różnorodność ekologiczną zamieszkiwaną przez tę większość skupisk. ludzkości. W tym okresie nastąpiły jedne z najbardziej dramatycznych zmian w strukturze społecznej i ekonomicznej, w wielkości, gęstości i mobilności populacji oraz w strukturze politycznej w historii: wszystkie one odegrały rolę w zmieniającym się obliczu malarii w tym rozległym regionie świata. Podczas gdy większość globalnych przypadków malarii występuje obecnie w Afryce, większa liczba osób zamieszkiwała Azję na początku tego stulecia, zanim programy malarii odniosły znaczący sukces, a teraz Azja kryje globalne zagrożenie w postaci epicentrum wielolekoopornego Plasmodium falciparum, które stopniowo obejmuje tropikalne gatunki świat. Ta ostatnia odzwierciedla bezpośrednio koleje przemian gospodarczych w ostatnich dziesięcioleciach, zwłaszcza mobilność populacji w poszukiwaniu handlu, handlu i osobistych fortun lub złapanych w nieszczęścia fizycznych konfliktów. Okres od lat 50. do 90. był świadkiem niemal „wykorzenienia”, po którym nastąpił powrót malarii na Sri Lance, kontrola i odrodzenie w Indiach, wpływ wojny i niestabilności powojennej na lekooporność w Kambodży, wzrost ciężkiej i mózgowej malarii w Myanmarze podczas przedłużających się zamieszek politycznych, zasadnicze zniknięcie choroby ze wszystkich obszarów przygranicznych Tajlandii z wyjątkiem zalesionych, gdzie pozostaje na chwilę nieuleczalną, podstawowa eliminacja malarii vivax z wielu prowincji środkowych Chin. Zarówno pozytywne, jak i negatywne doświadczenia dają lekcje do nauczenia w debacie między zwalczaniem a kontrolą jako strategiami alternatywnymi. Chiny od lat stawiają sobie wysoko cel „podstawowej eliminacji”, wykorzenienia pod inną nazwą, w rozsądnej połowicznej sprzeczności z dyktando WHO. Doświadczenia chińskie jasno pokazują, że biorąc pod uwagę organizację społeczności, wyczerpującą uwagę na wykrywanie przypadków, zarządzanie i eliminację koncentracji, a także wolę polityczną na wszystkich poziomach społeczeństwa, możliwe jest zarówno wyeliminowanie malarii z dużych obszarów ekspansywnego narodu, jak i wdrożenie nadzór niezbędny do utrzymania stanu zbliżonego do stanu zwalczenia na tych obszarach. Ale Chiny nie odniosły sukcesu w międzynarodowych regionach przygranicznych tropikalnego południa, gdzie nieskrępowany ruch ludności zakłóca program. Tajlandia, Malezja i do pewnego stopnia Wietnam również osiągnęły zasadniczą eliminację na swoich równinach pól ryżowych dzięki energicznym programom wertykalnym, ale słabną na swoich zalesionych granicach. Ekonomia ma kluczowe znaczenie dla historii powstania i upadku narodów oraz historii chorób ludzi, którzy tworzą narody. Obecny romans z ekonomią wolnorynkową jako główną siłą napędową postępu narodowego bogactwa nakłada poważne ograniczenia na zasadnicze zaangażowanie społeczności w zarządzanie malarią. Zadanie kontroli lub eliminacji malarii musi być wyraźnie powiązane z podstawowym procesem makroekonomicznym, który zajmuje rządy, a nie zamykać się w sektorze zdrowia. Historycznie malaria miała poważny, wymierny, negatywny wpływ na produktywność narodów. Modele ekonomiczne wymagają ponownego dopracowania z ufnością polityczną i integracji ze strategiami technicznymi i demograficznymi. Ostatnie dziesięciolecia historii chińskiej malarii przynoszą pewne lekcje, które mogą być istotne w tym kontekście.


title: Globalne i regionalne ryzyko niesprawności następstw bakteryjnego zapalenia opon mózgowych: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: Dostępnych jest niewiele źródeł danych do oceny globalnego i regionalnego ryzyka następstw bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Naszym celem było oszacowanie ryzyka większych i mniejszych następstw wywołanych przez bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, oszacowanie rozkładu różnych rodzajów następstw oraz porównanie ryzyka według regionu i dochodu. Dokonaliśmy systematycznego przeglądu publikacji opublikowanych w latach 1980-2008. Standardowe globalne obciążenie kategoriami chorób (niedobór funkcji poznawczych, obustronny ubytek słuchu, ubytek motoryczny, napady padaczkowe, zaburzenia widzenia, wodogłowie) oznaczono jako główne następstwa. Uwzględniono również mniej poważne, mniejsze następstwa (problemy z zachowaniem, trudności w uczeniu się, jednostronny ubytek słuchu, hipotonia, podwójne widzenie) oraz liczne upośledzenia. Do włączenia wybrano 132 artykuły. Mediana (IQR) ryzyka wystąpienia co najmniej jednego większego lub mniejszego następstw po wypisie ze szpitala wyniosła 19,9% (12,3-35,3%). Ryzyko co najmniej jednego większego następstw wyniosło 12,8% (7,2-21,1%), a co najmniej jednego mniejszego następstwa wyniosło 8,6% (4,4-15,3%). Mediana (IQR) ryzyka wystąpienia co najmniej jednego poważnego następstw wynosiła 24,7% (16,2-35,3%) w pneumokokowym zapaleniu opon mózgowych; 9,5% (7,1-15,3%) w przypadku Haemophilus influenzae typu b (Hib) i 7,2% (4,3-11,2%) w meningokokowym zapaleniu opon mózgowych. Najczęstszym poważnym następstwem był ubytek słuchu (33,9%), a 19,7% miało mnogie wady. W metaanalizie efektów losowych, całkowite ryzyko poważnych następstw było dwukrotnie wyższe w Afryce (oszacowane zbiorcze ryzyko 25,1% [95% CI 18,9-32,0%]) i w południowo-wschodniej Azji (21,6% [95% CI 13,1-31,5%]) jak w regionie europejskim (9,4% [95% CI 7,0-12,3%]; ogólny I(2)=89,5%, p<0,0001). Ryzyko długotrwałych następstw niesprawności było najwyższe w krajach o niskich dochodach, gdzie obciążenie bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych jest największe. Większość zgłoszonych następstw można było uniknąć poprzez szczepienie szczepionkami Hib, pneumokokami i meningokokami.


title: Skuteczność testów na wirusa brodawczaka ludzkiego w wykrywaniu inwazyjnego raka szyjki macicy i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy: randomizowane, kontrolowane badanie.

text: TŁO Wiadomo, że testy na wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) są bardziej czułe, ale mniej specyficzne niż cytologia w wykrywaniu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN). Oceniliśmy skuteczność strategii badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy opartych na testach HPV. METODY Pomiędzy marcem 2004 a grudniem 2004, w dwóch oddzielnych fazach rekrutacji, kobiety w wieku 25-60 lat zostały losowo przydzielone do cytologii konwencjonalnej lub do badania HPV w połączeniu z cytologią płynną (faza pierwsza) lub samodzielnie (faza druga) . Randomizację przeprowadzano komputerowo w dwóch ośrodkach badań przesiewowych oraz kolejno otwierając ponumerowane zapieczętowane koperty w pozostałych siedmiu ośrodkach. W pierwszej fazie kobiety w wieku 35-60 lat, które były HPV-dodatnie, były kierowane do kolposkopii, natomiast kobiety w wieku 25-34 lata były kierowane do kolposkopii tylko wtedy, gdy cytologia była również nieprawidłowa lub wynik testu HPV był trwale dodatni. W fazie drugiej kobiety z grupy HPV były kierowane na kolposkopię, jeśli test HPV był pozytywny. W każdej fazie miały miejsce dwie rundy badań przesiewowych, a wszystkie kobiety miały badanie cytologiczne dopiero w drugiej rundzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wykrycie CIN stopnia 2. i 3. oraz inwazyjnego raka szyjki macicy podczas pierwszej i drugiej rundy badań przesiewowych. Analiza została wykonana z zamiarem przesiewu. Ta próba jest zarejestrowana pod numerem ISRCTN81678807. WYNIKI Łącznie w obu fazach 47 001 kobiet zostało losowo przydzielonych do grupy cytologicznej, a 47 369 do badania HPV. 33 851 kobiet z grupy cytologicznej i 32 998 z grupy testowej HPV przeszło drugą rundę badań przesiewowych. Pobraliśmy również diagnozy histologiczne z badań przesiewowych wykonanych gdzie indziej. Wykrywanie inwazyjnego raka szyjki macicy było podobne w obu grupach w pierwszej rundzie badań przesiewowych (9 w grupie cytologicznej vs 7 w grupie HPV, p=0,62); w drugiej rundzie nie wykryto przypadków HPV w porównaniu z dziewięcioma w grupie cytologicznej (p=0,004). Ogólnie rzecz biorąc, w dwóch rundach badania przesiewowego wykryto 18 nowotworów inwazyjnych w grupie cytologicznej w porównaniu z siedmioma w grupie HPV (p=0,028). Wśród kobiet w wieku 35-60 lat w pierwszej rundzie wykrywalność względna (HPV vs cytologia) wyniosła 2,00 (95% CI 1,44-2,77) dla CIN2, 2,08 (1,47-2,95) dla CIN3 i 2,03 (1,60-2,57) dla CIN2 i 3 razem. W drugiej rundzie względna detekcja wyniosła 0,54 (0,23-1,28) dla CIN2, 0,48 (0,21-1,11) dla CIN3 i 0,51 (0,28-0,93) dla CIN2 i 3 razem. Wśród kobiet w wieku 25-34 lata występowała znacząca niejednorodność między fazami we względnym wykrywaniu CIN3. W pierwszej rundzie wykrywalność względna wyniosła 0,93 (0,52-1,64) w fazie pierwszej i 3,91 (2,02-7,57) w fazie drugiej. W drugiej rundzie wykrywalność względna wyniosła 1,34 (0,46-3,84) w fazie pierwszej i 0,20 (0,04-0,93) w fazie drugiej. Łącząc obie fazy, współczynnik wykrywalności CIN2 dla kobiet w wieku 25-34 lat wyniósł 4,09 (2,24-7,48) w pierwszej rundzie i 0,64 (0,23-1,27) w drugiej rundzie. INTERPRETACJA Badania przesiewowe oparte na HPV są skuteczniejsze niż cytologia w zapobieganiu inwazyjnemu rakowi szyjki macicy, ponieważ wcześniej wykrywają trwałe zmiany o wysokim stopniu złośliwości i zapewniają dłuższy okres niskiego ryzyka. Jednak u młodszych kobiet badania przesiewowe HPV prowadzą do nadmiernej diagnozy regresywnego CIN2. FINANSOWANIE Unia Europejska, włoskie Ministerstwo Zdrowia, Regionalne Administracje Zdrowia Piemontu, Toskanii, Veneto i Emilii-Romania oraz Agencja Zdrowia Publicznego Lacjum.


title: Mikrocytoza, niedobór żelaza i talasemia w społeczności wieloetnicznej: badanie pilotażowe.

text: Wysoka częstość występowania mikrocytozy (definiowana tutaj jako średnia hemoglobina komórkowa <27 pg) bez innych nieprawidłowości jest główną przyczyną zamieszania w badaniach przesiewowych w kierunku zaburzeń hemoglobiny. Tutaj przedstawiamy wyniki małego badania pilotażowego mającego na celu rozwiązanie tego zamieszania poprzez rutynowe przejście do testu ferrytyny w osoczu i testu HPLC, przy użyciu oryginalnej próbki krwi sekwestrenowej, w przypadku wykrycia mikrocytozy. Uczestnicy składali się z losowej próby 1302 osób skierowanych na pełną morfologię krwi przez lekarza pierwszego kontaktu (GP) do laboratorium szpitala ogólnego okręgu północnego Londynu obsługującego wieloetniczną populację z śródmieścia. Pochodzenie etniczne ustalono na podstawie kwestionariusza. W Europie Północnej mikrocytoza była obecna u 3% mężczyzn (połowa miała niedobór żelaza) i 11% kobiet (większość miała niedobór żelaza). Wśród mniejszości etnicznych mikrocytoza była obecna u 35% mężczyzn (jedna dziesiąta miała niedobór żelaza) i 45% kobiet (mniej niż połowa miała niedobór żelaza): diagnozę wykluczającą „prawdopodobną talasemię alfa” można było postawić w reszta. Doszliśmy do wniosku, że w przypadku obecności mikrocytozy rutynowa dalsza analiza oryginalnej próbki sekwestrenu za pomocą oznaczenia ferrytyny w osoczu i badania przesiewowego hemoglobinopatii może prowadzić do bardziej wydajnej i opłacalnej usługi laboratoryjnej w zakresie podstawowej opieki zdrowotnej i usług położniczych.


title: Struktura krystaliczna ludzkiego białka AAA+ RuvBL1.

text: RuvBL1 jest ewolucyjnie wysoce konserwatywnym białkiem eukariotycznym należącym do rodziny ATPaz (ATPazy związanej z różnorodną aktywnością komórkową). Odgrywa ważną rolę w podstawowych szlakach sygnałowych, takich jak szlaki c-Myc i Wnt w przebudowie chromatyny, regulacji transkrypcji i rozwoju oraz naprawie i apoptozie DNA. Tutaj przedstawiamy trójwymiarową strukturę selenometioninowego wariantu ludzkiego RuvBL1 udoskonaloną przy użyciu danych dyfrakcyjnych do rozdzielczości 2,2 A. Struktura krystaliczna heksameru jest utworzona z monomerów RuvBL1 związanych z ADP. Monomery zawierają trzy domeny, z których pierwsza i trzecia biorą udział w wiązaniu i hydrolizie ATP. Chociaż wykazano, że aktywność ATPazy RuvBL1 jest potrzebna dla kilku funkcji in vivo, mogliśmy wykryć jedynie marginalną aktywność z oczyszczonym białkiem. Badania homologii strukturalnej i wiązania DNA wykazują, że druga domena, unikalna wśród białek AAA(+) i nieobecna w bakteryjnym homologu RuvB, jest nową domeną wiążącą DNA/RNA. Byliśmy w stanie wykazać, że RuvBL1 oddziałuje z jednoniciowym DNA/RNA i dwuniciowym DNA. Struktura kompleksu RuvBL1.ADP w połączeniu z naszymi wynikami biochemicznymi sugeruje, że chociaż RuvBL1 ma wszystkie cechy strukturalne silnika molekularnego, nawet helikazy napędzanej przez ATP, do jej aktywności enzymatycznej potrzebny jest jeden lub więcej niezdefiniowanych kofaktorów. .


title: Charakterystyka przeciwciała monoklonalnego (RM124) przeciwko komórkom ostrej białaczki mielocytowej.

text: Przeciwciało monoklonalne wytworzono przeciwko komórkom z doświadczalnej szczurzej białaczki mielocytowej (BNML). Główne cechy modelu białaczki szczura przypominają cechy ludzkiej ostrej białaczki mielocytowej. Przeciwciało monoklonalne (MCA) RM124 scharakteryzowano pod względem wzoru znakowania komórek białaczki BNML, prawidłowych komórek szpiku kostnego szczura i hemopoetycznych komórek macierzystych (HSC), metodami cytometrii przepływowej i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. Cytometria przepływowa wykazała znacznie silniejsze znakowanie komórek białaczkowych przez MCA-RM124 w porównaniu z prawidłowymi komórkami szpiku kostnego, w tym CFU-S i CFU-C. Jednak tylko subpopulacja normalnych granulocytów wykazała reaktywność krzyżową przy mniejszej gęstości znakowania. Po zastosowaniu testów cytotoksyczności było oczywiste, że nastąpiło selektywne zabijanie komórek białaczkowych w porównaniu z aktywnością wobec normalnych hemopoetycznych komórek macierzystych (CFU-S).


title: Ilościowa ocena regeneracji repertuaru limfocytów T po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

text: Opóźniona regeneracja limfocytów T i ograniczona różnorodność receptorów limfocytów T (TCR) po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) są związane ze zwiększonym ryzykiem infekcji i nawrotu raka. Wyzwania techniczne ograniczyły wierny pomiar różnorodności TCR po allo-HSCT. Tutaj połączyliśmy szybką amplifikację 5' komplementarnych końców DNA PCR z głębokim sekwencjonowaniem w celu ilościowego określenia różnorodności TCR u 28 biorców allo-HSCT przy użyciu pojedynczej pary oligonukleotydów. Analiza duplikatów próbek krwi potwierdziła, że dokładnie określiliśmy częstość występowania poszczególnych TCR. Po 6 miesiącach biorcy przeszczepu krwi pępowinowej zbliżyli się do zróżnicowania TCR zdrowych osób, podczas gdy biorcy przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej zubożonych w limfocyty T mieli 28-krotnie i 14-krotnie niższe limfocyty T CD4(+) i CD8(+) różnorodności. Po 12 miesiącach te niedobory poprawiły się dla przedziału limfocytów T CD4(+), ale nie CD8(+). Ogólnie rzecz biorąc, metoda ta zapewnia bezprecedensowy obraz regeneracji repertuaru limfocytów T po allo-HSCT i może identyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem infekcji lub nawrotu.


title: Sulfadiazyna srebra do leczenia oparzeń częściowej grubości i owrzodzeń zastoinowych żylnych.

text: TŁO Od dziesięcioleci antybiotyki zawierające srebro, takie jak sulfadiazyna srebra (SSD), są stosowane jako standardowa terapia miejscowa u pacjentów z oparzeniami częściowej grubości skóry i żylnymi owrzodzeniami zastoinowymi. Ten oparty na dowodach przegląd ma na celu odpowiedź na następujące pytanie badawcze: czy u pacjentów ambulatoryjnych z oparzeniami częściowej grubości skóry lub owrzodzeniami wywołanymi stazowym zapaleniem skóry stosowanie miejscowego SSD w porównaniu z opatrunkami nieantybiotykowymi poprawia śmiertelność, gojenie się ran, odbudowę nabłonka lub wskaźniki infekcji? METODY Przeszukano MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library i inne bazy danych. Rozważyliśmy badania, w których włączono pacjentów w każdym wieku z oparzeniami częściowej grubości lub owrzodzeniami zastoinowymi żylnymi i przydzielono ich losowo do miejscowego SSD lub placebo, gazy nasączonej solą fizjologiczną, gazy parafinowej, sterylnego suchego opatrunku lub nieantybiotykowego opatrunku wilgotnego. Wyniki obejmowały śmiertelność, gojenie się ran, szybkość odbudowy nabłonka i wskaźniki infekcji. WYNIKI W przypadku oparzeń nasze wyszukiwanie ujawniło 400 potencjalnych artykułów. Żadne badania na ludziach nie spełniły kryteriów włączenia. Tylko 7 badań na zwierzętach (1 mysz, 4 szczury i 2 świnie) były odpowiednie dla proponowanego pytania. Te badania na zwierzętach dostarczyły sprzecznych wyników. Podczas gdy niektórzy popierają stosowanie SSD w leczeniu oparzeń częściowej grubości, inni kwestionują jego skuteczność. W przypadku owrzodzenia wywołanego zastoinowym zapaleniem skóry w wyszukiwaniu zidentyfikowano 50 artykułów do przejrzenia, z których przejrzano 20 streszczeń, a jeden artykuł spełnił kryteria włączenia. Badanie to nie wykazało żadnej znaczącej poprawy szybkości całkowitego wyleczenia w grupie SSD w porównaniu z placebo ani po 4 tygodniach (ryzyko względne 6,2, 95% przedział ufności 0,8-48), ani po 1 roku (ryzyko względne 5,2, 95% przedział ufności). 0,6-41,6) obserwacji. WNIOSEK Nie ma wystarczających dowodów na poparcie lub odrzucenie rutynowego stosowania SSD u pacjentów ambulatoryjnych z oparzeniami częściowej grubości skóry lub owrzodzeniami wywołanymi zastoinowym zapaleniem skóry w celu zmniejszenia śmiertelności, zapobiegania zakażeniom lub wspomagania gojenia się ran u ludzi.


title: Umieszczanie p53 w kontekście

text: TP53 jest najczęściej zmutowanym genem w ludzkim raku. Funkcjonalnie, p53 jest aktywowane przez wiele bodźców stresowych, co z kolei kieruje niezwykle złożonym antyproliferacyjnym programem transkrypcyjnym, który dotyka oszałamiającej gamy reakcji biologicznych. Pomimo wielu odsłoniętych aspektów sieci p53, jasne zrozumienie, w jaki sposób iw jakich kontekstach p53 wywiera swoje różnorodne efekty, pozostaje niejasne. Jak możemy zinterpretować różne działania p53 i konsekwencje jego dysfunkcji, aby zrozumieć, w jaki sposób typ komórki, profil mutacji i stan komórek epigenetycznych dyktują wyniki i jak możemy przywrócić jego supresję nowotworu w raku?


title: Modelowanie ewolucji ludzkich embrionalnych komórek macierzystych przystosowanych do hodowli.

text: Długotrwała hodowla ludzkich embrionalnych komórek macierzystych (ES) nieuchronnie podlega ewolucji, ponieważ każdy mutant, który pojawia się z przewagą wzrostu, będzie selektywnie amplifikowany. Jednak często pomija się ewolucyjne wpływy wielkości populacji, tempa mutacji i presji selekcyjnej. Skonstruowaliśmy model symulacyjny Monte Carlo, aby przewidzieć, jak zmiany tych czynników mogą wpływać na wygląd i rozprzestrzenianie się zmutowanych komórek ES, i zweryfikowaliśmy jego przydatność w porównaniu z danymi in vitro. Ta symulacja zapewnia oszacowanie oczekiwanej szybkości wytwarzania komórek ES przystosowanych do hodowli przy różnych założeniach dotyczących kluczowych parametrów. W szczególności podkreśla wpływ wielkości populacji, sugerując, że utrzymywanie komórek w małych populacjach zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju nieprawidłowych kultur.


title: CD28 dostarcza unikalny sygnał prowadzący do selektywnej rekrutacji podjednostek RelA i p52 NF-kappaB na promotorach genów IL-8 i Bcl-xL.

text: CD28 jest jednym z najważniejszych receptorów kostymulujących niezbędnych do pełnej aktywacji limfocytów T. Receptor CD28 może wzmacniać sygnały receptora antygenowego komórek T (TCR), jak również dostarczać niezależne sygnały. Rzeczywiście, zaangażowanie CD28 przez B7 może generować niezależne od TCR sygnały prowadzące do aktywacji kinazy IkappaB i NF-kappaB. Tutaj pokazujemy, że sygnał CD28 niezależny od TCR prowadzi do selektywnej transkrypcji genów przeżycia (Bcl-xL) i zapalenia (IL-8 i czynnik aktywacji komórek B, ale nie proliferacji (IL-2), geny w NF-kappaB). Komórki T stymulowane przez CD28 aktywnie wydzielają IL-8, a regulacja w górę Bcl-xL chroni komórki T przed apoptozą indukowaną promieniowaniem. podjednostki kappaB do docelowych promotorów. W przeciwieństwie do tego, p50 i c-Rel, które preferencyjnie wiążą miejsca NF-kappaB na promotorze genu IL-2 po stymulacji anty-CD3, nie są zaangażowane. Dlatego identyfikujemy CD28 jako kluczowy regulator genów ważne zarówno dla przeżycia, jak i stanu zapalnego.


title: Neutrofile sieciujące są głównymi induktorami produkcji typu I IFN w pediatrycznym toczniu rumieniowatym układowym.

text: Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest układową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się załamaniem tolerancji na antygeny jądrowe i rozwojem kompleksów immunologicznych. Podejścia genomowe wykazały, że ludzkie leukocyty SLE jednorodnie wyrażają transkrypty indukowane interferonem typu I (IFN) i związane z neutrofilami. Zwiększona produkcja i/lub biodostępność IFN-α i związane z tym zmiany w homeostazie komórek dendrytycznych (DC) zostały powiązane z patogenezą tocznia. Chociaż od dawna wykazano, że neutrofile są związane z toczniem, ich potencjalna rola w patogenezie choroby pozostaje nieuchwytna. Tutaj pokazujemy, że dojrzałe granulocyty obojętnochłonne SLE są pobudzane in vivo przez IFN typu I i umierają po ekspozycji na pochodzące z SLE przeciwciała przeciw rybonukleoproteinie, uwalniając pozakomórkowe pułapki granulocytów obojętnochłonnych (NET). SLE NET zawierają DNA oraz duże ilości białek neutrofilowych LL37 i HMGB1, które ułatwiają wychwytywanie i rozpoznawanie DNA ssaków przez plazmocytoidalne DC (pDC). Rzeczywiście, SLE NET aktywują pDC do wytwarzania wysokich poziomów IFN-α w sposób zależny od DNA i TLR9 (receptor Toll-podobny 9). Nasze wyniki ujawniają nieoczekiwaną rolę neutrofili w patogenezie SLE i identyfikują nowy związek między przeciwciałami rozpoznającymi kwas nukleinowy a produkcją IFN typu I w tej chorobie.


title: Ocena kwalifikacji do zawodów związanych z opieką zdrowotną i szkolenia specjalistyczne: oświadczenie konsensusu i zalecenia z konferencji w Ottawie 2010.

text: Ocena do wyboru w medycynie i zawodach medycznych powinna przebiegać według tych samych procesów zapewniania jakości, co ocena w trakcie kursu. Literatura na temat selekcji jest ograniczona i nie jest silnie teoretyczna ani konceptualna. W przypadku egzaminów pisemnych istnieją dowody na ważność predykcyjną testu wstępnego na uczelnię medyczną (MCAT) dla wyników egzaminów szkolnych i egzaminów licencyjnych. Istnieją również dowody na trafność predykcyjną średniej ocen, szczególnie w połączeniu z MCAT przy przyjmowaniu absolwentów, ale niewiele jest dowodów na trafność predykcyjną wyników absolwentów. Wywiady nie okazały się być solidnymi środkami selekcji. Badania wielu mini-wywiadów wykazały dobrą trafność predykcyjną i rzetelność. Spośród innych miar stosowanych w selekcji jedynie rosnące zainteresowanie badaniem osobowości wydaje się uzasadniać przyszłą pracę. Poszerzanie dostępu do programów medycznych i zawodowych jest coraz większym priorytetem i wiąże się z obowiązkiem odpowiedzialności społecznej szkół medycznych i zawodowych. Chociaż tradycyjne środki selekcji dyskryminują różne grupy ludności, niewiele jest dowodów na wpływ nietradycyjnych środków na poszerzanie dostępu. Najbardziej obiecujące są programy przygotowawcze i informacyjne. Podsumowując, obszary konsensusu dotyczące oceny do selekcji są nieliczne. Zalecenia dotyczące przyszłych działań koncentrują się na przyjęciu zasad dobrej oceny i dostosowania programu nauczania, wykorzystaniu wielometodowych podejść programowych, rozwoju interdyscyplinarnych ram i wykorzystaniu wyrafinowanych modeli pomiarowych. Obowiązek odpowiedzialności społecznej szkół medycznych i pracowników służby zdrowia wymaga, aby włączenie społeczne, kwestie dotyczące siły roboczej i poszerzenia dostępu były osadzone w zasadach dobrej oceny doboru.


title: METODA GLYOXAL BIS(2-HYDROXYANIL) ZMODYFIKOWANA DO LOKALIZACJI NIEROZPUSZCZALNYCH SOLI WAPNIA.

text: W celu umożliwienia barwienia nierozpuszczalnych soli wapnia glioksalem bis(2-hydroksyanilem) (GBHA), oryginalnym roztworem zawierającym 2 ml 0,4% GBHA w absolutnym etanolu i 0,3 ml wodnego 5% NaOH, ograniczonym do barwienia tylko rozpuszczalnych soli wapnia , zmodyfikowano w następujący sposób: 1,2 ml 0,4% GBHA w absolutnym etanolu w 0,6 ml 10% wodnego NaOH; 11, 0,1 g GBHA w 2 ml 3,4% NaOH w 75% etanolu. Aby zapobiec dyfuzji i utracie wapnia, tkanki poddano obróbce metodą liofilizacji lub liofilizacji, a skrawki barwiono bez usuwania parafiny. Modyfikacja I jest skuteczna tylko wtedy, gdy 1 lub 2 krople umieszczone na skrawku są stopniowo odparowywane do sucha, zatężając GBHA i NaOH na nierozpuszczalnych solach wapnia. Modyfikacja II jest skuteczna po wysuszeniu lub wylaniu na skrawek i pozostawieniu do barwienia przez 5 min. Zabarwione szkiełka zanurza się na 15 min w 90% etanolu nasyconym KCN i Na2CO3 dla swoistości wobec wapnia; wypłukane i wybarwione kontrastowo w 95% etanolu zawierającym po 0,1% szybko...


title: Wykrywanie selektywnych przemiatań: nowe podejście oparte na ukrytych modelach Markowa.

text: Ostatnio dużo uwagi poświęcono wykrywaniu i lokalizacji selektywnych wymiatań na podstawie danych SNP. W tym miejscu przedstawiamy wykorzystanie ukrytych modeli Markowa (HMM) do wykrywania selektywnych przemiatań w sekwencjach DNA. Podobnie jak wcześniej opublikowane metody, nasze HMM wykorzystują widmo częstotliwości lokalizacji oraz przestrzenny wzór zróżnicowania wzdłuż sekwencji, aby zidentyfikować selekcję. W przeciwieństwie do wcześniejszych podejść, nasze HMM wyraźnie modelują strukturę korelacji między połączonymi witrynami. Moc wykrywania naszych metod i ich dokładność w szacowaniu wybranej lokalizacji są podobne do konkurencyjnych metod dla populacji o stałej wielkości. Jednak w przypadku wąskich gardeł populacyjnych nasze metody często wykazywały mniej wyników fałszywie dodatnich.


title: Równowaga między wydzielanymi inhibitorami a kontrolą krawędzi samoorganizacji gastruloidów.

text: Najwcześniejsze aspekty ludzkiej embriogenezy pozostają tajemnicze. Do modelowania zdarzeń wzorcowania w ludzkim embrionie użyliśmy kolonii ludzkich embrionalnych komórek macierzystych (hESC) hodowanych na substracie o mikrowzorach i różnicowanych za pomocą BMP4. Te gastruloidy odwzorowują układ embrionalny listków zarodkowych ssaków i zapewniają test do oceny mechanizmów strukturalnych i sygnalizacyjnych kształtujących ludzką gastrulę. Strukturalnie, hESC o dużej gęstości lokalizują swoje receptory na transformujący czynnik wzrostu β po ich bocznej stronie w centrum kolonii, zachowując lokalizację wierzchołkową receptorów na krawędzi. Ta relokalizacja izoluje komórki w centrum od ligandów stosowanych dowierzchołkowo, zachowując jednocześnie odpowiedź na te, które są prezentowane w sposób podstawowy. Ponadto BMP4 bezpośrednio indukuje ekspresję własnego inhibitora, NOGGIN, generując mechanizm reakcji-dyfuzji, który leży u podstaw tworzenia wzorców. Opracowujemy model ilościowy, który integruje wykrywanie krawędzi i inhibitory w celu przewidywania położenia losu człowieka w gastruloidach i, potencjalnie, w ludzkim embrionie.


title: Tenektyna jest nowym ligandem integryn alfaPS2betaPS wymaganym do morfogenezy skrzydeł i tworzenia pętli męskich narządów płciowych u Drosophila.

text: Morfogeneza dorosłych struktur holometabolicznych owadów jest regulowana przez ekdysteroidy i hormony juwenilne i obejmuje interakcje międzykomórkowe, w których pośredniczą częściowo receptory integryn na powierzchni komórki i ich ligandy macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Te cząsteczki adhezyjne i ich regulacja przez hormony nie są dobrze scharakteryzowane. Opisujemy strukturę genów nowo opisanej cząsteczki ECM, tenektyny, i pokazujemy, że jest to regulowane hormonalnie białko ECM wymagane do prawidłowej morfogenezy skrzydła dorosłego i męskich narządów płciowych. Funkcję tenektyny jako nowego liganda integryn PS2 wykazują zarówno interakcje genetyczne w locie, jak i testy rozprzestrzeniania się komórek i adhezji komórek w hodowanych komórkach. Jego interakcja z integrynami PS2 zależy od motywów RGD i RGD-podobnych. Funkcja Tenektyny w zapętlonej morfogenezie w rozwoju męskich narządów płciowych doprowadziła do eksperymentów, które wykazały rolę integryn PS w realizacji asymetrii lewo-prawo.


title: Zależna od harmonogramu interakcja między terapiami przeciwnowotworowymi

text: Onkogen MDMX ulega nadekspresji w wielu nowotworach, co prowadzi do supresji supresora guza p53. Inhibitory produktu onkogenu MDMX mogą zatem pomóc w reaktywacji p53 i zwiększyć skuteczność leków uszkadzających DNA. Jednak obecnie brakuje nam ilościowego zrozumienia, w jaki sposób hamowanie MDMX wpływa na ścieżkę sygnałową p53 i wrażliwość komórek na uszkodzenia DNA. Obrazowanie żywych komórek wykazało, że wyczerpanie MDMX wyzwala dwie odrębne fazy akumulacji p53 w pojedynczych komórkach: początkowy impuls postmitotyczny, po którym następują oscylacje o niskiej amplitudzie. W tych dwóch fazach reakcja na uszkodzenie DNA była bardzo różna; w pierwszej fazie deplecja MDMX działała synergistycznie z uszkodzeniem DNA powodując śmierć komórki, podczas gdy w drugiej fazie deplecja MDMX hamowała śmierć komórki. Zatem ilościowe zrozumienie dynamiki sygnału i stanów komórkowych jest ważne dla zaprojektowania optymalnego harmonogramu podawania podwójnego leku.


title: Silne, selektywne i biodostępne po podaniu doustnym inhibitory VPS34 zapewniają narzędzia chemiczne do modulowania autofagii in vivo.

text: Autofagia to dynamiczny proces, który reguluje zależną od lizosomów degradację składników komórkowych. Do niedawna badania nad autofagią utrudniał brak wiarygodnych narzędzi farmakologicznych, ale obecnie dostępne są selektywne inhibitory modulujące 3-kinazę PI VPS34, która jest wymagana do autofagii. W tym miejscu opisujemy odkrycie silnych i selektywnych inhibitorów VPS34, ich właściwości farmakokinetycznych (PK) oraz zdolności do hamowania autofagii w modelach komórkowych i mysich.


title: Rola neutrofili w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego.

text: CEL PRZEGLĄDU Ostatnie odkrycia wskazują na neutrofile jako ważne regulatory odporności wrodzonej i nabytej oraz w rozwoju uszkodzeń narządów w układowych chorobach autoimmunologicznych, w tym toczniu rumieniowatym układowym (SLE). OSTATNIE ODKRYCIA Różne przypuszczalne biomarkery SLE są związane z neutrofilami, w tym białka granularne neutrofili i histony podlegające potranslacyjnym modyfikacjom podczas tworzenia zewnątrzkomórkowej pułapki neutrofili (NET). W szpiku kostnym neutrofile toczniowe mogą, przynajmniej częściowo, kierować nieprawidłowościami limfocytów B i T poprzez zwiększoną produkcję interferonów typu I, czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFα) i czynników stymulujących limfocyty B (BAFF) i ligand indukujący proliferację (APRIL). Neutrofile toczniowe, aw szczególności granulocyty toczniowe o niskiej gęstości (odrębny podzbiór patogenny) wykazują modyfikacje epigenetyczne i zmiany genomowe, które mogą być istotne dla ich szkodliwych ról w SLE. Białka i enzymy eksternalizowane przez NET tocznia mogą wpływać na zdrowie naczyń poprzez wywoływanie apoptozy śródbłonka i utlenianie lipoprotein. Utrudnianie tworzenia NET przez inhibitory deiminazy peptydylargininy znosi fenotyp tocznia i miażdżycę w badaniach mysich. PODSUMOWANIE Ostatnie odkrycia potwierdzają pogląd, że neutrofile, granulocyty o niskiej gęstości oraz nieprawidłowe tworzenie i usuwanie NET odgrywają ważną rolę w patogenezie tocznia. Przyszłe badania powinny koncentrować się na selektywnym ukierunkowaniu tych szlaków immunostymulujących w tej chorobie.


title: Wzmocnienie funkcji proteasomu przez nadekspresję PA28α chroni przed stresem oksydacyjnym.

text: Główną funkcją proteasomu jest ukierunkowana degradacja białek wewnątrzkomórkowych. Dysfunkcję proteasomu zaobserwowano w eksperymentalnych kardiomiopatiach i powiązano z zastoinową niewydolnością serca u ludzi. Obecnie brakuje środków zwiększających proteolityczną funkcję proteasomu, ale byłyby one korzystne w testowaniu patogennej roli dysfunkcji proteasomu i mogłyby mieć znaczny potencjał terapeutyczny. Połączenie aktywatora proteasomu 28 (PA28) z proteasomem 20S może odgrywać rolę w obróbce antygenu. Nie jest jednak jasne, czy PA28 odgrywa jakąkolwiek ważną rolę poza prezentacją antygenu, chociaż w niektórych typach kardiomiopatii zaobserwowano regulację w górę PA28. Tutaj pokazujemy, że nadekspresja PA28α (PA28αOE) stabilizowała PA28β, zwiększała proteasomy 11S i zwiększała degradację uprzednio zwalidowanego substratu zastępczego proteasomu (GFPu) w hodowanych kardiomiocytach noworodków szczurów. PA28αOE znacząco osłabiał indukowany przez H(2)O(2) wzrost karbonyli białka i wyraźnie tłumił apoptozę w hodowanych kardiomiocytach w warunkach podstawowych lub pod wpływem stresu H(2)O(2). Dochodzimy do wniosku, że PA28αOE wystarcza do podwyższenia poziomu proteasomów 11S, zwiększenia za pośrednictwem proteasomów usuwania nieprawidłowo sfałdowanych i utlenionych białek oraz ochrony przed stresem oksydacyjnym w kardiomiocytach, zapewniając bardzo poszukiwany sposób na zwiększenie proteasomalnej degradacji nieprawidłowych białek komórkowych.


title: Jednolita koncepcja gatunku i jej konsekwencje dla przyszłości taksonomii

text: Współczesne koncepcje gatunków są zróżnicowane. Niemniej jednak wszyscy podzielają fundamentalną ideę, że gatunki są segmentami linii na poziomie populacji organizacji biologicznej. Różnią się one drugorzędnymi właściwościami (np. samoistną izolacją reprodukcyjną, monofilią, diagnozowalnością), które są traktowane jako niezbędne do uznania linii za gatunek. Ujednoliconą koncepcję gatunku można osiągnąć, interpretując wspólną fundamentalną ideę bycia oddzielnie rozwijającym się segmentem linii jako jedyną niezbędną właściwość gatunku i postrzegając różne właściwości drugorzędne albo jako linie dowodowe istotne dla oceny separacji linii, albo jako właściwości definiujące różne podkategorie kategorii gatunku (np. gatunki izolowane reprodukcyjnie, gatunki monofiletyczne, gatunki możliwe do zdiagnozowania). Ta zunifikowana koncepcja gatunku ma szereg konsekwencji dla taksonomii, w tym potrzebę uznania, że niezróżnicowane i nierozpoznawalne linie rodowe są gatunkami, że gatunki mogą się łączyć, że gatunki mogą być zagnieżdżone w obrębie innych gatunków, że kategoria gatunku nie stanowi rangi taksonomicznej, oraz że potrzebne są nowe praktyki i konwencje taksonomiczne, aby uwzględnić te wnioski. Chociaż przyjęcie koncepcji zunifikowanego gatunku ma pewne radykalne konsekwencje dla taksonomii, odzwierciedla również zmianę ogólnej koncepcji kategorii gatunku, która zachodziła od ponad pół wieku — odejście od postrzegania kategorii gatunku jako jednego z członków hierarchia taksonomiczna sprowadza się do postrzegania jej jako naturalnego rodzaju, którego członkami są jednostki na jednym z poziomów organizacji biologicznej. Zmiana ta jest związana z bardziej ogólną zmianą głównego zainteresowania dyscypliny systematyki (w tym taksonomii), od utylitarnej działalności klasyfikowania organizmów do działalności naukowej polegającej na testowaniu hipotez dotyczących granic linii i związków filogenetycznych. Koncepcja zunifikowanego gatunku jest naturalnym wynikiem tej zmiany pojęciowej i reprezentuje pełniejszą akceptację idei, że gatunki są jedną z podstawowych jednostek biologii. W związku z tym koncepcja ujednoliconych gatunków ma kluczowe znaczenie dla przyszłości taksonomii.


title: Regulacja małego białka Rho wiążącego GTP przez adhezję komórkową i cytoszkielet.

text: Uważa się, że czynniki rozpuszczalne z surowicy, takie jak kwas lizofosfatydowy (LPA), aktywują małe białko Rho wiążące GTP w oparciu o ich zdolność do indukowania włókien stresowych aktynowych i adhezji ogniskowych w sposób zależny od Rho. Zaproponowano również adhezję komórek do macierzy zewnątrzkomórkowych (ECM), aby aktywować Rho, ale kwestia ta budziła kontrowersje ze względu na trudność w rozróżnieniu zmian aktywności Rho od strukturalnego wkładu ECM w tworzenie ogniskowych zrostów. Aby odpowiedzieć na te pytania, stworzyliśmy test dla Rho związanego z GTP. Wysianie komórek Swiss 3T3 na szalki pokryte fibronektyną wywołało przejściową inhibicję Rho, po której nastąpiła faza aktywacji Rho. Faza aktywacji została znacznie wzmocniona przez surowicę. W komórkach przylegających pozbawionych surowicy LPA indukował przejściową aktywację Rho, podczas gdy w komórkach zawieszonych aktywacja Rho była podtrzymana. Ponadto zawieszone komórki wykazywały wyższą aktywność Rho niż komórki przylegające w obecności surowicy. Dane te wskazują na istnienie zależnej od adhezji pętli negatywnego sprzężenia zwrotnego. Zaobserwowaliśmy również, że zarówno cytochalazyna D, jak i kolchicyna wyzwalają aktywację Rho, pomimo ich przeciwnego wpływu na włókna stresowe i adhezję ogniskową. Nasze wyniki pokazują, że ECM, struktury cytoszkieletu i czynniki rozpuszczalne przyczyniają się do regulacji aktywności Rho.


title: Rdzeniowe czynniki wiążące są niezbędne do rozwoju komórek NK i współdziałają z sygnalizacją Notch podczas specyfikacji komórek T.

text: CBFbeta jest niewiążącą DNA podjednostką głównych czynników wiążących (CBF). Myszy z obniżonymi poziomami CBFbeta wykazują głębokie, wczesne defekty w rozwoju komórek T, ale nie w rozwoju komórek B. Tutaj pokazujemy, że CBFbeta jest również wymagane na bardzo wczesnych etapach rozwoju komórek NK. Wykazujemy również, że rozwój komórek T zanika podczas specyfikacji, ponieważ ekspresja Gata3 i Tcf7, które kodują kluczowe regulatory specyfikacji linii T, jest znacznie zmniejszona, podobnie jak funkcjonalne progenitory grasicy. Konstytutywnie aktywna sygnalizacja Notch lub IL-7 nie może przywrócić ekspansji komórek T lub różnicowania komórek niewystarczających CBFbeta, ani nadekspresja Runx1 lub CBFbeta nie może przezwyciężyć braku sygnalizacji Notch. Dlatego też zdolność komórki pretymicznej do odpowiedniej odpowiedzi na Notch zależy od CBFbeta, a oba sygnały zbiegają się, aby aktywować program rozwoju komórek T.


title: VEGF i podocyty w nefropatii cukrzycowej.

text: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) jest białkiem wydzielanym przez podocyty, które jest niezbędne do przeżycia komórek śródbłonka, podocytów i komórek mezangium. VEGF-A reguluje sygnalizację szczelinowa-przepona i kształt podocytów poprzez interakcje VEGF-receptor 2-nefryna-nck-aktyna. Indukowany przewlekłą hiperglikemią nadmiar podocytów VEGF-A i niski śródbłonkowy tlenek azotu napędzają rozwój i progresję nefropatii cukrzycowej. Nieprawidłowa interakcja między szlakami VEGF-A i tlenku azotu jest podsycana przez środowisko cukrzycowe, co skutkuje zwiększonym stresem oksydacyjnym. Ostatnie odkrycia dotyczące tych patogennych mechanizmów molekularnych dostarczają nowych potencjalnych celów terapii cukrzycowej choroby nerek.


title: Wzorce wykrywania i dystrybucji aktywności telomerazy u owadów.

text: Telomery większości owadów składają się z powtórzeń pentanukleotydowych (TTAGG)n, chociaż powtórzenia te nie występują u muchówek i niektórych innych gatunków owadów, gdzie regiony telomerowe są prawdopodobnie utrzymywane bez telomerazy. Aby zrozumieć różne i niezwykłe formowanie się telomerów u owadów, zbadaliśmy charakterystyczne cechy domniemanej telomerazy owadziej, która nie została wcześniej opisana. Używając zmodyfikowanego protokołu amplifikacji powtórzeń telomerycznych (TRAP), najpierw wykryliśmy aktywność telomerazy u świerszczy, karaluchów i dwóch owadów z rzędu Lepidoptera. Telomeraza ze świerszczy i karaluchów wymagała dATP, dGTP i dTTP, ale nie dCTP jako substratu, a analizy sekwencji produktów TRAP ujawniły, że powtórzenia (TTAGG)n są syntetyzowane przez telomerazę. Telomerazę karalucha wykryto zarówno w komórkach somatycznych (ciało tłuszczowe, tkanki mięśniowe i nerwowe), jak i komórek linii zarodkowej (jądra), co sugeruje, że ekspresja tego enzymu nie jest regulowana w sposób specyficzny dla tkanki w stadium dorosłym. Chociaż wykryliśmy wysoki poziom aktywności telomerazy u świerszczy i karaluchów, nie mogliśmy wykryć aktywności we wszystkich tkankach i kulturach komórkowych jedwabnika Bombyx mori oraz w dwóch liniach komórkowych Drosophila i jednej Sarcophaga. Potwierdza to teorię, że muchówki utrzymują swoje telomery bez telomerazy.


title: Konwersja represora lac do allosterycznego regulowanego aktywatora transkrypcji dla komórek ssaków.

text: Dzięki zastosowaniu represora lac Escherichia coli stworzono nowy ssaczy system regulacyjny. Represor lac został przekształcony w ssaczy aktywator transkrypcji przez modyfikację regionu kodującego represor lac w celu włączenia sygnału lokalizacji jądrowej z antygenu dużego guza małpiego wirusa 40 (SV40) i domeny aktywacji transkrypcji z białka wirionu wirusa opryszczki typu 1 typu 1. Fuzje białka aktywatora lac (LAP) były silnymi aktywatorami kilku promotorów zawierających sekwencje operatora lac umieszczone albo przed, albo za jednostką transkrypcyjną. Pojedynczy operator lac pozwalał na transaktywację, podczas gdy wielu operatorów działało synergistycznie, gdy dzieliło je niewielka odległość. Promotory zawierające 14 lub 21 sekwencji operatorowych indukowano co najmniej 1000-krotnie w odpowiedzi na LAP, osiągając poziomy aktywności 20 do 30 razy większe niż wczesny promotor SV40 w komórkach HeLa. Aktywacja była silnie hamowana przez izopropylo-beta-D-tiogalaktozyd (IPTG), co wskazuje, że LAP zachował funkcje potrzebne do regulacji allosterycznej. LAP był dwufunkcyjny, działając również jako represor ekspresji promotora SV40 zawierającego operator bezpośrednio za blokiem TATA. Opracowano wreszcie schematy selekcji genetycznej, dzięki którym linie komórkowe z ekspresją LAP można generować z dużą częstotliwością z ustalonych lub pierwotnych komórek w hodowli.


title: Dostępność antygenu determinuje kinetykę interakcji komórek T CD8⁺ z komórkami dendrytycznymi oraz decyzje dotyczące losu pamięci.

text: Limfocyty T są aktywowane przez komórki dendrytyczne (DC) niosące antygen (Ag) w węzłach chłonnych w trzech fazach. Czas trwania początkowej fazy przejściowych, seryjnych interakcji komórki T DC-T jest odwrotnie skorelowany z dawką Ag. Uważa się, że druga faza, charakteryzująca się stabilnymi kontaktami komórek DC-T, jest niezbędna do pełnej aktywacji komórek T. Tutaj pokazaliśmy, że tak nie jest. Limfocyty T CD8⁺ oddziałujące z DC prezentującymi niską dawkę, krótko żyjącego Ag nie przeszły do fazy 2, podczas gdy wyższa dawka Ag spowodowała przejście do fazy 2. Obie konstelacje antygenowe promowały proliferację komórek T i różnicowanie efektorowe, ale dały różne sygnatury transkryptomu po 12 i 24 godzinach. Limfocyty T, które doświadczyły fazy 2, rozwinęły pamięć długotrwałą, podczas gdy warunki bez stabilnych kontaktów powodowały amnezję immunologiczną. Zatem limfocyty T podejmują decyzje o losie w ciągu kilku godzin po ekspozycji na Ag, czego wynikiem jest pamięć długotrwała lub nieudane odpowiedzi efektorowe, korelujące z kinetyką interakcji limfocyty T-DC.


title: Mitoptoza niezależna od BAX/BAK podczas śmierci komórki indukowanej przez hamowanie proteasomu?

text: Inhibitory proteasomu wywołują szybką śmierć komórek rakowych. Pokazujemy, że w nabłonkowych komórkach nowotworowych taka śmierć jest związana z dramatyczną i równoczesną regulacją w górę kilku białek zawierających tylko BH3, w tym BIK, BIM, MCL-1S, NOXA i PUMA, a także p53. Podwyższone poziomy tych białek wydają się być wynikiem bezpośredniego hamowania ich degradacji proteasomalnej, indukcji transkrypcji i aktywnej translacji. Późniejsza śmierć komórki jest niezależna od BAX i prawdopodobnie BAK i przebiega przez wewnętrzną ścieżkę apoptozy mitochondrialnej. Identyfikujemy kaskadę zdarzeń molekularnych odpowiedzialnych za śmierć komórki indukowaną przez prototypowy inhibitor proteasomów, MG132, zaczynając od szybkiej akumulacji białek wyłącznie BH3 w mitochondriach, postępując przez permeabilizację błony mitochondrialnej, a następnie utratę DeltaPsi(m) i prowadząc do nieodwracalne zmiany ultrastruktury mitochondriów, degradacja sieci mitochondrialnej i szkodliwe upośledzenie kluczowych funkcji mitochondriów. Nasze wyniki stanowią również uzasadnienie dla szerszego zastosowania inhibitorów proteasomów do zabijania odpornych na apoptozę komórek nowotworowych, którym brakuje funkcjonalnych białek BAX/BAK.


title: Miejsce działania metylazy rybosomalnego RNA odpowiedzialnego za oporność na erytromycynę i inne antybiotyki.

text: Enzym, który nadaje oporność na erytromycynę w organizmie wytwarzającym Streptomyces erythraeus dimetyluje pojedynczą resztę adeninową w Bacillus stearothermophilus 23 S rRNA. Odpowiada to reszcie Ade 2058 w Escherichia coli 23S RNA. W tym miejscu działa również metylaza odpowiedzialna za oporność na makrolidy, linkomycynę i antybiotyki związane ze streptograminą B w Staphylococcus aureus.


title: Ciała jądrowe 53BP1 tworzą się wokół uszkodzeń DNA generowanych przez mitotyczną transmisję chromosomów pod wpływem stresu replikacyjnego

text: Zakończenie duplikacji genomu jest zagrożone barierami strukturalnymi i topologicznymi, które utrudniają progresję widełek replikacyjnych. Chociaż może to poważnie podważyć integralność genomu, los DNA z nierozwiązanymi pośrednikami replikacji nie jest znany. Tutaj pokazujemy, że łagodny stres replikacyjny zwiększa częstotliwość zmian chromosomalnych, które są przenoszone do komórek potomnych. W całym G1 zmiany te są sekwestrowane w przedziałach jądrowych oznaczonych przez białko 1 wiążące p53 (53BP1) i innych opiekunów genomu związanych z chromatyną. Pokazujemy, że liczba takich ciał jąder 53BP1 wzrasta po genetycznej ablacji BLM, helikazy DNA związanej z rozpuszczaniem splątanego DNA. Odwrotnie, ciała jądrowe 53BP1 są częściowo tłumione przez wybicie SMC2, podjednostki kondensyny wymaganej do mechanicznej stabilności chromosomów mitotycznych. Na koniec dostarczamy dowodów na to, że ciała jądra 53BP1 chronią przed erozją delikatne miejsca chromosomalne ukryte w tych przedziałach. Łącznie dane te wskazują, że przywrócenie integralności DNA lub chromatyny w loci podatnych na problemy z replikacją wymaga przeniesienia mitotycznego na następne pokolenia komórek.


title: Ukierunkowane hamowanie glutaminazy specyficznej dla nowotworu zmniejsza samoistną komórkową nowotworzenie.

text: Glutaminaza (GLS), która przekształca glutaminę w glutaminian, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie, wzroście i proliferacji komórek rakowych. GLS jest badany jako cel terapeutyczny w leczeniu raka, ale nie wiadomo, czy inhibitory GLS wpływają na autonomiczny wzrost komórek rakowych lub mikrośrodowiska gospodarza, czy też mają skutki odbiegające od celu. Tutaj donosimy, że utrata jednej kopii Gls spowodowała stępienie progresji guza w immunokompetentnym mysim modelu raka wątrobowokomórkowego, w którym pośredniczy MYC. W porównaniu z wynikami uzyskanymi u nieleczonych zwierząt z rakiem wątrobowokomórkowym wywołanym przez MYC, podanie specyficznego dla GLS inhibitora siarczku bis-2-(5-fenyloacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)etylu (BPTES) przedłużyło przeżycie bez żadnego pozorna toksyczność. BPTES hamował również wzrost linii komórek ludzkiego chłoniaka B zależnego od MYC (P493) poprzez blokowanie replikacji DNA, co prowadzi do śmierci i fragmentacji komórek. U myszy z heteroprzeszczepami guza P493 leczenie BPTES hamowało wzrost komórek guza; jednakże heteroprzeszczepy P493 wyrażające opornego na BPTES mutanta GLS (GLS-K325A) lub z nadekspresją GLS nie były dotknięte leczeniem BPTES. Co więcej, dostosowany Vivo-Morpholino, którego celem jest ludzkie mRNA GLS, znacznie zahamował wzrost heteroprzeszczepu P493 bez wpływu na ekspresję mysiego GLS. Odwrotnie, Vivo-Morfolino skierowane przeciwko mysim Gls nie wykazywało aktywności przeciwnowotworowej in vivo. Podsumowując, nasze badania wykazują, że GLS jest niezbędny do onkogenezy i wspiera małe cząsteczki i genetyczne hamowanie GLS jako potencjalne podejścia do celowania w autonomiczną zależność komórek nowotworowych od GLS w leczeniu raka.


title: Dominująca atrofia wzrokowa, głuchota, opadanie powiek, oftalmoplegia, dystaksja i miopatia. Nowy syndrom.

text: Dwudziestu trzech członków 96-osobowej rodziny wykazywało autosomalne dominujące zaburzenie, które nie zostało wcześniej opisane. Zaburzenie to obejmuje postępujący zanik nerwu wzrokowego, nieprawidłową elektroretinografię bez zmian barwnikowych siatkówki oraz postępującą utratę słuchu czuciowo-nerwowego, zwykle widoczną w pierwszej lub drugiej dekadzie życia. W wieku średnim występuje opadanie powieki, oftalmoplegia, dystaksja i niespecyficzna miopatia.


title: Dyneina jest wymagana do spolaryzowanego transportu dendrytycznego i jednolitej orientacji mikrotubul w aksonach

text: Aksony i dendryty różnią się zarówno organizacją mikrotubul, jak i zawartymi w nich organellami i białkami. Tutaj pokazujemy, że dyneina motoryczna mikrotubul odgrywa kluczową rolę w transporcie spolaryzowanym i kontrolowaniu orientacji mikrotubul aksonalnych w neuronach dendrytycznych (da) Drosophila melanogaster. Zmiany w rozmieszczeniu organelli w altanach dendrytycznych neuronów zmutowanych dyneiną korelują z proksymalnym przesunięciem pozycji gałęzi dendrytycznych. Dyneina jest również niezbędna do lokalizacji posterunków Golgiego i kanału jonowego Pickpocket. Mikrotubule aksonalne są zwykle zorientowane równomiernie plus-koniec-dystal; jednak bez dyneiny aksony zawierają mikrotubule na końcu dodatnim i ujemnym. Dane te sugerują, że dyneina jest wymagana do odróżniania właściwości aksonów i dendrytów: bez dyneiny organelle i białka dendrytyczne wchodzą do aksonu, a mikrotubule aksonów nie są już jednorodne pod względem polaryzacji.


title: Badania przesiewowe małych cząsteczek w typach komórek terminalnych wywodzących się z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych.

text: Potrzeba lepszych wyników klinicznych wzmogła zainteresowanie wykorzystaniem fizjologicznie istotnych komórek ludzkich w procesie odkrywania leków. Swoiste dla pacjenta indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste mogą stanowić odpowiedni, solidny, skalowalny i opłacalny model fizjologii chorób człowieka. Wysokowydajne badania przesiewowe małych cząsteczek w indukowanych ludzkich pluripotencjalnych komórkach macierzystych w celu identyfikacji nowych związków terapeutycznych zaczynają wpływać na proces odkrywania leku; jednak zastosowanie tych komórek stwarza wiele wyzwań rozwojowych w zakresie badań przesiewowych o wysokiej przepustowości. Technologia ta może zmienić sposób odkrywania leków.


title: Ekspresja genów podczas gonadogenezy w zarodku kurzym.

text: Geny biorące udział w określaniu i różnicowaniu płci kręgowców badano w gonadach embrionalnych kurcząt przy użyciu odwrotnej transkrypcji i reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR). Profile ekspresji uzyskano podczas różnicowania płci gonad dla AMH, SOX9, SOX3, genu guza Wilma, WT1 i genów sierocych receptorów jądrowych, SF1 i DAX1. Niektóre z tych genów wykazywały dymorfizm płciowy podczas rozwoju gonad, podczas gdy inne były wyrażane na podobnym poziomie u obu płci. Gen kodujący hormon anty-Müllerowski (AMH) ulegał ekspresji u obu płci przed i podczas różnicowania płciowego gonad, przy czym poziom ekspresji był konsekwentnie wyższy u mężczyzn niż u kobiet. Ekspresja SOX9 była specyficzna dla mężczyzn i była zwiększona po wykryciu transkryptów AMH. Ekspresję SOX3 obserwowano przed czystą ekspresją SOX9 i była ona podwyższona u obu płci na początku różnicowania płci gonad (ale osłabła w późniejszym okresie rozwoju). Gen WT1 był silnie eksprymowany u obu płci, podczas gdy ekspresja SF1 była wyraźnie wyższa w rozwijających się jajnikach w porównaniu z jądrami. Transkrypty DAX1 obserwowano u obu płci na wszystkich badanych etapach, ale ekspresja wydawała się nieco wyższa w rozwijających się jajnikach. Te profile ekspresji są analizowane pod kątem aktualnych teorii określania płci kręgowców.


title: Rezydujące w narządach, nielimfoidalne komórki hamują proliferację autoimmunologicznych limfocytów T pomocniczych.

text: Lokalna prezentacja autoantygenu przez komórki rezydujące w narządach niewłaściwie eksprymujące determinanty Ia została powiązana z autoimmunizacją narządową. Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka, indukowane u szczurów przez immunizację rozpuszczalnym w siatkówce antygenem, jest wykorzystywane jako model autoimmunizacji narządowej. W systemie in vitro uzyskanym z tego modelu, szczurze limfocyty pomocnicze T w jajowodach, specyficzne dla rozpuszczalnego antygenu siatkówkowego lub kontrolne limfocyty pomocnicze T reagujące z oczyszczoną pochodną białkową tuberkuliny, hodowano wspólnie z syngenicznymi komórkami glejowymi siatkówki wyrażającymi Ia (Müller). komórek) w obecności specyficznego antygenu. Prezentacja antygenu nie była widoczna w zwykłych warunkach hodowli, a komórki Müllera głęboko tłumiły odpowiedź proliferacyjną limfocytów T pomocniczych nastawionych na antygen prezentowany na konwencjonalnych komórkach prezentujących antygen, a także ich późniejszą, zależną od interleukiny-2 (IL-2) ekspansja. Tłumieniu proliferacji towarzyszyło zahamowanie wytwarzania IL-2 w odpowiedzi na antygen, jak również zmniejszenie ekspresji receptora IL-2 o wysokim powinowactwie, i przebiegało ono w mechanizmie zależnym od kontaktu. Wyniki te sugerują rolę mechanizmów supresji działających miejscowo w regulacji immunologicznej i utrzymaniu homeostazy tkanek.


title: Lekooporny ból głowy - cechy kliniczne i postępowanie.

text: Przebadano dwustu pacjentów, którzy codziennie przyjmowali leki objawowe lub doraźne, często w nadmiernych ilościach, ale cierpiący na codzienne lub prawie codzienne silne bóle głowy. Sto szesnaście (58%) z nich przyjmowało jednocześnie leki profilaktyczne i były one nieskuteczne. Wszystkim pacjentom podano instrukcje dietetyczne o niskiej zawartości tyraminy i kofeiny oraz trening biofeedbacku. W różnych grupach terapeutycznych badano wpływ kontynuowania leczenia objawowego, odstawienia leków objawowych oraz dodawania lub zmiany leków profilaktycznych. Stwierdza się, że; 1.) Codzienne stosowanie leków objawowych lub natychmiastowej ulgi skutkuje przewlekłym codziennym bólem głowy. 2.) Odstawienie codziennych leków objawowych samo w sobie powoduje złagodzenie bólu głowy. 3.) Jednoczesne stosowanie leków objawowych unieważnia działanie leków profilaktycznych. 4.) Odstawienie codziennych leków objawowych wzmacnia korzystny efekt leków profilaktycznych.


title: Neuromodulacja neuronów i synaps.

text: Neuromodulacja leży u podstaw elastyczności działania i zachowania obwodów neuronowych. Poszczególne neuromodulatory mogą mieć rozbieżne działania w neuronie, kierując się wieloma mechanizmami fizjologicznymi. I odwrotnie, wiele neuromodulatorów może mieć zbieżne działania poprzez nakładanie się celów. Rozbieżne i zbieżne działania neuromodulatora mogą być jednoznacznie synergistyczne lub antagonistyczne, ale neuromodulacja często pociąga za sobą zrównoważoną regulację nieliniowych właściwości błony i synaps poprzez ukierunkowanie na kanał jonowy i dynamikę synaptyczną, a nie tylko pobudliwość lub siłę synaptyczną. Ponadto neuromodulatory mogą wywierać wpływ w wielu skalach czasowych, od krótkoterminowych dostosowań funkcji neuronów i synaps do trwałej regulacji długoterminowej. Ten krótki przegląd podsumowuje niektóre najważniejsze informacje na temat różnorodnych działań neuromodulatorów na kanał jonowy i właściwości synaptyczne.


title: Częstotliwość i specyficzność mutacji z wiekiem w wątrobie, pęcherzu moczowym i mózgu myszy transgenicznych lacI.

text: Częstotliwość i specyficzność mutacji określono jako funkcję wieku w jądrowym DNA z wątroby, pęcherza moczowego i mózgu transgenicznych myszy Big Blue lacI w wieku 1,5-25 miesięcy. Mutacje nagromadzone z wiekiem w wątrobie i gromadzone szybciej w pęcherzu. W mózgu u młodych zwierząt zaobserwowano niewielki początkowy wzrost częstości mutacji; jednak nie zaobserwowano dalszego wzrostu u dorosłych myszy. Aby zbadać pochodzenie mutacji, określono widma mutacji dla każdej tkanki i wieku. Analiza sekwencji DNA zmutowanych transgenów lacI nie wykazała znaczących zmian w specyficzności mutacyjnej w jakiejkolwiek tkance w każdym wieku. Widma mutacji stwierdzone u starzejących się zwierząt były identyczne jak u młodszych zwierząt, co sugeruje, że pochodzą one ze wspólnego zestawu uszkodzeń DNA manifestujących się podczas replikacji DNA. Dane wskazały również, że nie wystąpiły żadne istotne zmiany mutacyjne związane z wiekiem spowodowane uszkodzeniami oksydacyjnymi lub błędy wynikające ze zmian w wierności polimerazy DNA lub wydajności naprawy DNA. W związku z tym nie znaleziono dowodów na poparcie hipotez, które przewidują, że uszkodzenie oksydacyjne lub akumulacja błędów w jądrowym DNA znacząco przyczynia się do procesu starzenia, przynajmniej w tych trzech tkankach somatycznych.


title: Naruszenie błony piwnicznej: kto, kiedy i jak?

text: Błona podstawna (BM), wyspecjalizowana sieć makrocząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej, otacza komórki nabłonkowe, śródbłonkowe, mięśniowe, tłuszczowe i nerwowe. Podczas rozwoju, nadzoru immunologicznego i stanów chorobowych, od raka po zwłóknienie, komórki gospodarza przenikają do BM poprzez angażowanie programów inwazyjnych w tkance, których tożsamość pozostaje w dużej mierze nieokreślona. Chociaż powszechnie zakłada się, że wszystkie komórki wykorzystują podobne mechanizmy do przekraczania barier BM, coraz więcej dowodów wskazuje, że komórki mogą selektywnie mobilizować zależne lub niezależne od proteazy programy inwazji. Nowe dane wskazują, że transmigracja zależna od proteazy jest w dużej mierze zależna od grupy metaloenzymów zakotwiczonych w błonie, zwanych metaloproteinazami macierzy typu błony, które nieodwracalnie przebudowują strukturę BM. W przeciwieństwie do tego, mechanizmy umożliwiające transmigrację niezależną od proteazy pozostają niezdefiniowane i potencjalnie obejmują odwracalny rozkład sieci BM. Dalsza charakterystyka mechanizmów molekularnych leżących u podstaw transmigracji BM powinna dostarczyć ważnych informacji na temat patofizjologicznych zdarzeń przebudowy tkanek, a także umożliwić opracowanie nowych środków terapeutycznych.


title: Rozpuszczalny MD-2 jest białkiem ostrej fazy i opsoniną dla bakterii Gram-ujemnych.

text: Czynnik różnicowania mieloidu-2 (MD-2) jest białkiem wiążącym lipopolisacharyd (LPS) zwykle koeksprymowanym i wiążącym się z receptorem Toll-podobnym 4 (TLR4), nadających komórkom odpornościowym odpowiedź na LPS. MD-2 występuje również jako białko rozpuszczalne. Poziomy rozpuszczalnego MD-2 (sMD-2) są znacznie podwyższone w osoczu pacjentów z ciężkimi infekcjami oraz w innych płynach z tkanek objętych stanem zapalnym. Pokazujemy, że sMD-2 jest białkiem ostrej fazy typu II. Poziomy rozpuszczalnego mRNA i białka MD-2 są podwyższone w mysiej wątrobie po wywołaniu odpowiedzi ostrej fazy. Jest wydzielany przez ludzkie komórki hepatocytów i podwyższany przez interleukinę-6. Rozpuszczalny MD-2 wiąże się z bakteriami Gram-ujemnymi, ale nie Gram-dodatnimi, a sMD-2 wydzielane przez komórki hepatocytów jest niezbędnym kofaktorem aktywacji komórek z ekspresją TLR4 przez bakterie Gram-ujemne. Rozpuszczalna opsonizacja MD-2 bakterii Gram-ujemnych przyspiesza i nasila fagocytozę, głównie przez neutrofile wielojądrzaste. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że sMD-2 jest nowo rozpoznanym reagentem ostrej fazy typu II, opsoniną bakterii Gram-ujemnych i kofaktorem niezbędnym do aktywacji komórek z ekspresją TLR4. Sugeruje to, że sMD-2 odgrywa kluczową rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza na infekcje Gram-ujemne.


title: Różnicowanie astrocytów sprzężone z podziałem i związana z wiekiem deplecja nerwowych komórek macierzystych w dorosłym hipokampie.

text: Produkcja nowych neuronów w dorosłym hipokampie zmniejsza się wraz z wiekiem; spadek ten może leżeć u podstaw zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem. Tutaj pokazujemy, że ciągłe zmniejszanie puli nerwowych komórek macierzystych, jako konsekwencja ich podziału, może przyczyniać się do związanego z wiekiem zmniejszenia neurogenezy hipokampa. Nasze wyniki wskazują, że dorosłe komórki macierzyste hipokampa, po wyjściu ze stanu spoczynku, szybko przechodzą serię asymetrycznych podziałów, aby wytworzyć dzielące się potomstwo, które ma stać się neuronami, a następnie przekształcić się w dojrzałe astrocyty. Zatem spadek liczby nerwowych komórek macierzystych jest procesem sprzężonym z podziałami i jest bezpośrednio związany z wytwarzaniem przez nie nowych neuronów. Przedstawiamy schemat kaskady neurogenezy w hipokampie dorosłych, który obejmuje proponowany model „jednorazowych komórek macierzystych” i wyjaśnia zanik neuronalnych komórek macierzystych hipokampa, pojawianie się nowych astrocytów i związany z wiekiem spadek produkcji nowych neurony.


title: Komórki raka embrionalnego P19.

text: Komórki P19 to linia pluripotencjalnego raka embrionalnego zdolna do ciągłego wzrostu w pożywce uzupełnionej surowicą. Różnicowanie tych komórek można kontrolować za pomocą nietoksycznych leków. Kwas retinowy skutecznie indukuje rozwój neuronów, astrogleju i mikrogleju – komórek normalnie pochodzących z neuroektodermy. Agregaty komórek P19 wystawione na działanie dimetylosulfotlenku różnicują się w pochodne endodermalne i mezodermalne, w tym mięsień sercowy i szkieletowy. Komórki P19 można skutecznie transfekować DNA kodującym zrekombinowane geny i można łatwo wyizolować stabilne linie wyrażające te geny. Te manipulacje sprawiają, że komórki P19 są odpowiednim materiałem do badania mechanizmów molekularnych rządzących decyzjami rozwojowymi podejmowanymi przez różnicowanie komórek pluripotencjalnych.


title: Zakażenie legwanami i Salmonella marina u dzieci: odbicie rosnącej częstości występowania salmonellozy u gadów w Stanach Zjednoczonych.

text: CEL Zbadanie aspektów klinicznych i czynników ryzyka zakażenia Salmonella serotypem Marina w Stanach Zjednoczonych. METODY Zidentyfikowaliśmy wszystkie izolaty S Marina zgłoszone w 1994 roku do National Salmonella Surveillance System. Z pacjentami przeprowadzono wywiady na temat danych demograficznych, przebiegu klinicznego, diety, historii podróży i kontaktu z gadami przed chorobą. WYNIKI Dwudziestu sześciu (81%) z 32 pacjentów było niemowlętami (<1 roku życia), a 24 (75%) było mężczyznami. Różni się to od innych izolatów Salmonelli zgłoszonych do Centers for Disease Control and Prevention w 1994 roku, z których 14% pochodziło od niemowląt, a 49% od pacjentów płci męskiej. Jedenastu pacjentów (34%) było hospitalizowanych przez medianę 3,5 dnia (zakres: od 2 do 21 dni), a 1 zmarł. Spośród 28 pacjentów (88%) ze zgłoszoną ekspozycją na iguanę, tylko 4 (14%) dotknęło gada, a tylko 12 respondentów (43%) uświadomiło sobie, że mogło to być źródłem infekcji. Siedem (32%) z 22 rodzin, które posiadały iguanę w czasie choroby, nadal posiadało iguanę, gdy skontaktowano się z medianą 28 tygodni później. Osoby, które sądziły, że iguana jest źródłem infekcji, częściej oddały lub sprzedały zwierzę niż te, które tego nie zrobiły. Cztery izolaty (13%) pochodziły z krwi. Bakteriemia była związana z przyjmowaniem antybiotyków w ciągu 30 dni przed zakażeniem S Marina (iloraz szans: 24; 95% przedział ufności: 1,2-1309). WNIOSEK Zakażenie marin jest potencjalnie poważną chorobą związaną z narażeniem na iguany i odzwierciedla większy problem salmonellozy związanej z gadami. Wielu rodziców nie wie, że posiadanie iguany naraża ich dzieci na ryzyko zakażenia Salmonellą. Pediatrzy, weterynarze i właściciele sklepów zoologicznych powinni informować swoich pacjentów i klientów o potencjalnym ryzyku związanym z posiadaniem gadów i zapewnić odpowiednią edukację profilaktyczną.


title: Rodzeństwo z przeciwstawnymi konstytucjami chromosomów, dup(2q)/del(7q) i del(2q)/dup(7q).

text: Zespół mikrodelecji chromosomu 7q36 jest rzadkim zaburzeniem genomicznym charakteryzującym się niedorozwojem mózgu, małogłowiem, anomaliami narządów płciowych i problemami językowymi. Opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia ze spektrum autyzmu, zespół BDMR i nietypowa morfologia twarzy to kluczowe cechy zespołu mikrodelecji chromosomu 2q37. Badanie genetyczne dwóch braci z globalnym opóźnieniem rozwojowym przy użyciu analizy chromosomów o wysokiej rozdzielczości i amplifikacji sondy zależnej od ligacji subtelomerycznych multipleksów wykazało subtelomeryczne rearanżacje w tych samych miejscach 2q37.2 i 7q35, z odwróconą delecją i duplikacją. Oboje wykazali dysmorficzne rysy twarzy, poważne upośledzenie rozwoju fizycznego i intelektualnego oraz nieprawidłowe narządy płciowe ze zróżnicowanymi nieprawidłowościami w ich fenotypach. Rodzina nie miała nieprawidłowych fenotypów genetycznych. Zgodnie z analizą genetyczną ich rodziców, sugerowano segregację sąsiedniego-1 od matki jako mechanizm mutacji ich genów. Porównując fenotypy naszych pacjentów z wcześniejszymi doniesieniami o podobnych pacjentach, staraliśmy się uzyskać informacje na temat pokrewnych genów i ich lokalizacji na chromosomach.


title: Metody ilościowego określania liczby pęcherzyków w jajniku myszy.

text: Dokładne oszacowanie liczby pęcherzyków jajnikowych na różnych etapach rozwoju jest ważnym wskaźnikiem procesu folikulogenezy w odniesieniu do sygnałów endokrynnych i mechanizmów parakrynnych/autokrynnych kontrolujących wzrost i dojrzewanie oocytów i podtrzymujących je komórek pęcherzykowych. Istnieją 10-krotne lub większe różnice w liczbie pęcherzyków na jajnik w podobnym wieku i/lub szczepach zgłoszonych we wcześniejszych badaniach przy użyciu różnych metod, co prowadzi do trudności w interpretacji funkcji jajników w warunkach kontrolnych w porównaniu z warunkami doświadczalnymi. Niniejsze badanie opisuje bezstronne, wolne od założeń metody stereologiczne do ilościowego oznaczania liczby pęcherzyków we wczesnych i rosnących jajnikach myszy. Do pobrania próbki określonej frakcji skrawków histologicznych dorosłych jajników typu dzikiego zastosowano podejście frakcjonujące. Pęcherzyki pierwotne i pierwotne policzono niezależnie metodami optycznymi i fizycznymi. Metody frakcjonowania/dysektora, które są niezależne od wielkości lub kształtu pęcherzyka, dały oszacowanie 1930 +/- 286 (SEM) i 2227 +/- 101 pierwotnych pęcherzyków oraz 137 +/- 25 i 265 +/- 32 pierwotnych pęcherzyków na jajnik w wieku odpowiednio 70 i 100 dni. Na podstawie dokładnych zliczeń w przekrojach seryjnych, liczbę pęcherzyków wtórnych i późniejszych w wieku 100 dni oszacowano na 135 na jajnik. Pozostałości zona pellucidae (marker wcześniejszej atrezji pęcherzyka) oszacowano przy użyciu podejścia frakcjonującego/fizycznego dysektora i wynosiły one około 500 na jajnik. Zastosowanie opisanych metod ilościowych ułatwi lepsze zrozumienie dynamiki pęcherzyków i czynników pośredniczących w ich wzroście i dojrzewaniu oraz pozwoli na lepsze porównanie między różnymi badaniami.


title: Identyfikacja funkcjonalnych kooperatywnych mutacji SETD2 w ostrej białaczce u ludzi

text: Ostra białaczka charakteryzująca się rearanżacją chromosomów wymaga dodatkowych zaburzeń molekularnych, aby rozwinąć się w pełnowymiarową nowotwór złośliwy, jednak mechanizmy współpracy pozostają nieuchwytne. Stosując sekwencjonowanie całego genomu pary bliźniąt monozygotycznych niezgodnych dla białaczki z rearanżacją genu MLL (zwanej również KMT2A), zidentyfikowaliśmy transformujący gen fuzyjny MLL-NRIP3 i mutacje bialleliczne w SETD2 (kodujące metylotransferazę histonową H3K36). Co więcej, mutacje punktowe utraty funkcji w SETD2 były nawracające (6,2%) u 241 pacjentów z ostrą białaczką i były związane z wieloma głównymi aberracjami chromosomowymi. Zaobserwowaliśmy globalną utratę trimetylacji H3K36 (H3K36me3) w blastach białaczkowych z mutacjami w SETD2. W obecności zmiany genetycznej regulacja w dół SETD2 przyczyniła się zarówno do inicjacji, jak i progresji podczas rozwoju białaczki poprzez promowanie potencjału samoodnowy komórek macierzystych białaczki. Dlatego nasze badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że SETD2 jest nowym supresorem guza. Zakłócenie szlaku SETD2-H3K36me3 jest odrębnym epigenetycznym mechanizmem rozwoju białaczki.


title: Dowody dotyczące testowania wirusa brodawczaka ludzkiego w profilaktyce wtórnej raka szyjki macicy.

text: Bardziej niż kiedykolwiek, klinicyści potrzebują regularnie aktualizowanych przeglądów, biorąc pod uwagę stale rosnącą ilość nowych informacji dotyczących innowacyjnych metod profilaktyki raka szyjki macicy. Przedstawiono podsumowanie ostatnich metaanaliz i przeglądów systematycznych dotyczących 3 możliwych zastosowań klinicznych testów na wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV): selekcja kobiet z niejednoznacznymi lub niskimi nieprawidłowościami cytologicznymi; przewidywanie wyników terapeutycznych po leczeniu zmian śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN), a co nie mniej ważne, pierwotne badanie przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy i stanu przedrakowego. Dostępne są spójne dowody wskazujące, że selekcja HPV za pomocą testu Hybrid Capture(®) 2 (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, USA [wcześniej Digene Corp.] (HC2) jest dokładniejsza (wyższa czułość, podobna swoistość) niż cytologia powtórzona kilka innych testów wykazuje co najmniej podobną dokładność, ale badanie mRNA testem APTIMA® (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, USA) jest podobnie czułe, ale bardziej specyficzne w porównaniu z HC2 W segregacji na płaskonabłonkowe zmiany śródnabłonkowe o niskim stopniu złośliwości (LSIL) HC2 jest bardziej czuły, ale jego specyficzność jest znacznie niższa w porównaniu z cytologią powtórną.Test APTIMA® jest bardziej specyficzny niż HC2 bez utraty czułości.Identyfikacja DNA HPV typu 16 i/lub 18 lub RNA z pięciu najbardziej rakotwórczych typów HPV pozwala na wyselekcjonowanie kobiet o najwyższym ryzyku CIN3+, ale czułość i ujemna wartość predykcyjna tych markerów są niższe niż w przypadku pełnego zakresu testów HPV wysokiego ryzyka (hrHPV) Po co W zachowawczym leczeniu stanu przedrakowego szyjki macicy badanie HPV wykrywa się szybciej, z wyższą czułością i nie mniejszą swoistością, resztkowym lub nawrotowym CIN o wysokim stopniu złośliwości niż cytologia kontrolna. Pierwotne badanie przesiewowe pod kątem hrHPV generalnie wykrywa więcej CIN2, CIN3 lub raka w porównaniu z cytologią przy wartości odcięcia atypowych komórek płaskonabłonkowych o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US) lub LSIL, ale jest mniej swoiste. Połączone badanie przesiewowe HPV i cytologiczne zapewnia dalszy niewielki wzrost czułości kosztem znacznej utraty swoistości, jeśli wynik dodatni w którymkolwiek z testów jest kierowany do kolposkopii, w porównaniu z samym badaniem HPV. Randomizowane badania i obserwacje badań kohortowych konsekwentnie wykazują istotnie niższą skumulowaną częstość występowania CIN3+, a nawet raka, u kobiet w wieku 30 lat lub starszych, które w momencie rekrutacji były ujemne pod względem DNA pod względem hrHPV, w porównaniu z tymi, które miały ujemny wynik badania cytologicznego. Różnica w skumulowanym ryzyku CIN3+ lub raka dla kobiet podwójnie ujemnych (cytologia i HPV) w porównaniu do kobiet z ujemnym wynikiem HPV jest niewielka. Można rozważyć HC2, GP5+/6+ PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy), cobas(®) 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, USA) i Real Time PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) jako zwalidowany klinicznie do stosowania w pierwotnych badaniach przesiewowych. Utratę swoistości związaną z pierwotnym badaniem przesiewowym opartym na HPV można zrekompensować odpowiednimi algorytmami obejmującymi cytologię odruchową i/lub genotypowanie HPV dla wirusa HPV 16 lub 18. Istnieje pokaźna baza danych na poparcie tego, że badanie HPV jest korzystne zarówno w selekcji kobiet z niejednoznacznym nieprawidłowa cytologia, w obserwacjach po leczeniu zmian CIN oraz w pierwotnym badaniu przesiewowym kobiet w wieku 30 lat lub starszych. Jednak potencjalne korzyści oferowane przez badania przesiewowe oparte na HPV wymagają dobrze zorganizowanego programu z dobrą zgodnością z zasadami badań przesiewowych i segregacji. Ten artykuł jest częścią specjalnego suplementu zatytułowanego „Kompleksowa kontrola infekcji HPV i chorób pokrewnych” Szczepionka, tom 30, suplement 5, 2012.


title: Międzynarodowe standardy wzrostu płodu oparte na seryjnych pomiarach ultrasonograficznych: badanie podłużne wzrostu płodu w ramach projektu INTERGROWTH-21st.

text: TŁO W 2006 roku WHO opracowała międzynarodowe standardy wzrostu dla niemowląt i dzieci w wieku do 5 lat na podstawie zaleceń komitetu ekspertów WHO. Wykorzystując te same metody i podejście koncepcyjne, badanie podłużne wzrostu płodu (FGLS), część projektu INTERGROWTH-21(st), miało na celu opracowanie międzynarodowych standardów wzrostu i wielkości płodów. METODY W wieloośrodkowym, populacyjnym badaniu FGLS oceniano wzrost płodu w geograficznie określonych populacjach miejskich w ośmiu krajach, w których większość potrzeb zdrowotnych i żywieniowych matek została zaspokojona i zapewniono odpowiednią opiekę przedporodową. Użyliśmy ultrasonografii do wykonywania pomiarów antropometrycznych płodu prospektywnie od 14. tygodnia i 0. dnia ciąży do porodu w kohorcie kobiet o odpowiednim stanie zdrowia i odżywieniu, u których ryzyko wystąpienia wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu było niskie. Wszystkie kobiety miały wiarygodną ocenę wieku ciążowego potwierdzoną ultrasonograficznym pomiarem długości ciemieniowo-zadowej płodu w pierwszym trymestrze ciąży. Pięć podstawowych pomiarów ultrasonograficznych wzrostu płodu – obwód głowy, średnica dwuciemieniowa, średnica potyliczno-czołowa, obwód brzucha i długość kości udowej – wykonywano co 5 tygodni (w ciągu 1 tygodnia z każdej strony) od 14 do 42 tygodnia ciąży. Najlepiej dopasowane krzywe dla pięciu miar wybrano przy użyciu wielomianów ułamkowych drugiego stopnia i dalej modelowano w wielopoziomowej strukturze, aby uwzględnić podłużny projekt badania. WNIOSKI Przebadaliśmy 13 108 kobiet rozpoczynających opiekę przedporodową przed 14 tygodniem i 0 dniem ciąży, z których 4607 (35%) kwalifikowało się do badania. 4321 (94%) kwalifikujących się kobiet zaszło w ciążę bez większych powikłań i urodziło żywe singletki bez wad wrodzonych (populacja analizowana). Udokumentowaliśmy bardzo niską śmiertelność i zachorowalność matek i okołoporodów, potwierdzając, że uczestniczki były obarczone niskim ryzykiem niekorzystnych wyników. Dla każdej z pięciu miar wzrostu płodu średnie różnice między centylem obserwowanym i wygładzonym odpowiednio dla 3., 50. i 97. centyla były małe: 2,25 mm (SD 3,0), 0,02 mm (3 ·0) oraz -2,69 mm (3,2) dla obwodu głowy; 0,83 mm (0,9), -0,05 mm (0,8) i -0.84 mm (1,0) dla średnicy dwuciemieniowej; 0,63 mm (1,2), 0,04 mm (1,1) i -1,05 mm (1,3) dla średnicy potyliczno-czołowej; 2,99 mm (3,1), 0,25 mm (3,2) i -4,22 mm (3,7) dla obwodu brzucha; oraz 0,62 mm (0,8), 0,03 mm (0,8) i -0,65 mm (0,8) dla długości kości udowej. Obliczyliśmy krzywe 3, 5, 10, 50, 90, 95 i 97 centylowe zgodnie z wiekiem ciążowym dla tych pomiarów ultrasonograficznych, reprezentujących międzynarodowe standardy wzrostu płodu. INTERPRETACJA Zalecamy te międzynarodowe standardy wzrostu płodu do klinicznej interpretacji rutynowo wykonywanych pomiarów ultrasonograficznych oraz do porównań między populacjami. FINANSOWANIE Fundacja Billa i Melindy Gatesów.


title: Rola NF-kappa B w przeżyciu komórek i transkrypcji komórek z ekspresją utajonego białka błonowego 1 lub komórek zakażonych wirusem Epstein-Barr z latencją III.

text: Zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV) latencji III przekształca limfocyty B w linie komórek limfoblastoidalnych (LCL) poprzez ekspresję białek jądrowych i błonowych EBV, EBNA i utajonych białek błonowych (LMP), które regulują transkrypcję przez szlaki receptora Notch i czynnika martwicy nowotworu. Rolę NF-kappa B w LMP1 i ogólnych efektach transkrypcyjnych EBV latency III badano przez traktowanie LCL za pomocą BAY11-7082 (BAY11). BAY11 szybko i nieodwracalnie hamował NF-kappa B, zmniejszał potencjał błony mitochondrialnej, indukował apoptozę i zmieniał ekspresję genu LCL. Efekty BAY11 były podobne do efektów inhibitora NF-kappa B, Delta N-I kappa B alfa, pod względem wpływu na zmniejszoną ekspresję JNK1 oraz w analizach mikromacierzy. Ponad 80% elementów macierzy, które obniżyły się wraz z ekspresją Delta N-I kappa B alfa, obniżyły się po traktowaniu BAY11. Nowo zidentyfikowane geny indukowane przez NF-kappa B, LMP1 i EBV obejmowały plekstrynę, Jun-B, c-FLIP, CIP4 i I kappa B epsilon. Spośród 776 znacząco zmienionych elementów macierzy, 134 było czterokrotnie podwyższonych w okresie latencji III EBV, a 74 było czterokrotnie podwyższonych przez samą ekspresję LMP1, podczas gdy tylko 28 było ponad czterokrotnie podwyższonych przez opóźnienie III EBV. Produkty genów regulowane przez latencję III EBV pośredniczą w migracji komórek (EBI2, CCR7, RGS1, RANTES, MIP1 alfa, MIP1 beta, CXCR5 i RGS13), prezentacji antygenu (białka głównego kompleksu zgodności tkankowej i JAW1), szlak kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (DUSP5 i p62Dok) oraz sygnalizację interferonem (IFN) (IFN-gamma R alfa, IRF-4 i STAT1). Porównanie ekspresji genu LCL EBV latencji III do komórek B stymulowanych immunoglobuliną M (IgM), komórek B z centrum zarodka i chłoniaków pochodzących z centrum zarodka zgrupowanych LCL ze stymulowanymi IgM komórkami B oddzielnie od komórek centrum zarodka lub centrum zarodka komórki chłoniaka. Ekspresja IRF-2, AIM1, ASK1, SNF2L2 i składników szlaków sygnałowych IFN dalej odróżnia komórki B zakażone EBV latencją III od komórek B stymulowanych przez IgM lub komórek B z centrum zarodkowego.


title: Tolerancja na endotoksyny: nowe mechanizmy, cząsteczki i znaczenie kliniczne.

text: Wcześniejsza ekspozycja wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak monocyty/makrofagi, na działanie niewielkich ilości endotoksyn, powoduje, że stają się one oporne na późniejszą prowokację endotoksyną, zjawisko zwane „tolerancją na endotoksyny”. Klinicznie stan ten jest związany z monocytami/makrofagami u pacjentów z sepsą, gdzie przyczyniają się do „immunosupresji” i śmiertelności. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw tolerancji endotoksyn pozostają nieuchwytne. Niedawne uznanie stanu zapalnego za proces samoregulacji, względny udział szlaków sygnałowych MyD88 w porównaniu z TRIF w indukowaniu aktywacji lub tolerancji, plastyczność funkcji NF-kappaB oraz rola modyfikacji chromatyny i mikroRNA w indukowanym przez LPS przeprogramowaniu genów skłania do ponownego -ocena tolerancji endotoksyn. Niniejszy przegląd łączy te nowe odkrycia w aktualny opis tolerancji endotoksyn, jej podstaw molekularnych i implikacji klinicznych w różnych patologiach.


title: Komórki guza trzustki ze zmutowanym K-ras hamują aktywność ERK przez zależną od MEK indukcję kinazy MAP fosfatazy-2.

text: Mutacje aktywujące w genie K-ras występują w dużym odsetku ludzkich raków trzustki. Wcześniej informowaliśmy, że obecność onkogennych, aktywowanych K-ras w ludzkich liniach komórkowych raka trzustki nie powoduje konstytutywnej aktywacji pozakomórkowych kinaz regulowanych sygnałem (ERK1 i ERK2). W niniejszym badaniu dalej scharakteryzowaliśmy szlak sygnałowy ERK w liniach komórek nowotworu trzustki w celu określenia, czy szlak ERK podlega kompensacyjnej regulacji w dół. Odkryliśmy, że osłabienie aktywacji ERK wywołanej przez surowicę nie było spowodowane opóźnieniem w kinetyce fosforylacji ERK. Traktowanie ortowanadanem, inhibitorem fosfatazy tyrozynowej, zwiększyło poziom fosforylacji ERK, implikując wrażliwą na wanadan fosfatazę tyrozynową w negatywnej regulacji ERK. Ponadto ekspresja fosfatazy o podwójnej swoistości zdolnej do inaktywacji ERK znanej jako fosfataza-2 kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) (MKP-2) była podwyższona w większości linii komórek guza trzustki i skorelowana z obecnością aktywnej kinazy kinazy MAP (MEK). Podsumowując, wyniki te sugerują, że komórki guza trzustki eksprymujące onkogenne K-ras kompensują częściowo poprzez regulację w górę ekspresji MKP-2 w celu zahamowania szlaku sygnalizacji ERK.