title: Leczone osoby, które postępują w kierunku działania lub utrzymania w przypadku jednego zachowania, mają większe szanse na osiągnięcie podobnego postępu w przypadku innego zachowania: wspólne wyniki analizy danych zbiorczych z trzech prób.

text: CEL W tym badaniu porównano, w grupach terapeutycznych i kontrolnych, zjawisko współdziałania, które jest prawdopodobieństwem, że podjęcie skutecznego działania w przypadku jednego zachowania jest powiązane z podjęciem skutecznego działania w przypadku drugiego zachowania. METODY Zbiorcze dane z trzech randomizowanych badań dostosowanych do modelu transteoretycznego (TTM) interwencji (n=9461), ukończonych w Stanach Zjednoczonych w 1999 r., zostały przeanalizowane w celu oceny współdziałania w trzech parach zachowań (dieta i ochrona przed słońcem, dieta i palenie oraz ochrona przed słońcem i palenia). Iloraz szans (OR) porównywał prawdopodobieństwo podjęcia działania w związku z drugim zachowaniem w porównaniu z podjęciem działania w przypadku tylko jednego zachowania. WYNIKI We wszystkich parach zachowań, po 12 i 24 miesiącach, OR dla grupy leczonej były większe w ujęciu bezwzględnym niż dla grupy kontrolnej, przy czym dwa były istotne. Łączne OR po 12 i 24 miesiącach wyniosły odpowiednio 1,63 i 1,85 dla leczenia oraz 1,20 i 1,10 dla kontroli. WNIOSKI Wyniki tego badania dotyczące zachowań uzależniających, bilansu energetycznego i zachowań związanych z wyglądem były zgodne z wynikami uzyskanymi w trzech badaniach stosujących dostosowywanie TTM do zachowań związanych z bilansem energetycznym. We wszystkich badaniach w grupie leczonej było więcej koakcji. Przyszłe badania powinny zidentyfikować predyktory współdziałania w wielokrotnych interwencjach dotyczących zmiany zachowania.


title: Ocena kości beleczkowej jako wskaźnik pogorszenia stanu szkieletu w cukrzycy.

text: KONTEKST Trabecular bone score (TBS) to nowy wskaźnik tekstury, który ocenia zmiany poziomu szarości pikseli w obrazach absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii kręgosłupa lędźwiowego i jest powiązany z mikroarchitekturą kości niezależną od gęstości mineralnej kości (BMD). CEL Zbadaliśmy TBS kręgosłupa lędźwiowego jako wskaźnik pogorszenia stanu szkieletu w cukrzycy. PROJEKT I USTAWIENIE Dane przekrojowe zebrano od osób uczestniczących w trwającym prospektywnym, środowiskowym badaniu kohortowym od 2009 do 2010 roku. UCZESTNICY Do kohorty Ansung włączono 1229 mężczyzn i 1529 kobiet po menopauzie w wieku powyżej 50 lat. WYNIKI Mierzono parametry biochemiczne, TBS kręgosłupa lędźwiowego i BMD na podstawie obrazów absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii. WYNIKI TBS kręgosłupa lędźwiowego było niższe u mężczyzn z cukrzycą niż u mężczyzn bez cukrzycy (1,287 ± 0,005 vs 1,316 ± 0,003, p < 0,001), podczas gdy BMD kręgosłupa lędźwiowego było wyższe u mężczyzn z cukrzycą (1,135 ± 0,010 vs 1,088 ± 0,006 g/cm (2)). TBS kręgosłupa lędźwiowego było niższe u kobiet z cukrzycą niż u kobiet bez cukrzycy tylko w modelu nieskorygowanym (1,333 ± 0,004 vs 1,353 ± 0,003). Jednak kobiety w wieku poniżej 65 lat (n = 707) z cukrzycą miały niższy TBS niż kobiety bez cukrzycy, nawet po skorygowaniu o współzmienne (p < 0,001). Cukrzyca nie była związana z BMD w miejscach kości udowych u obu płci. TBS było ujemnie skorelowane z hemoglobiną glikowaną, stężeniem glukozy w osoczu na czczo, insuliną na czczo i oceną modelu homeostazy dla insulinooporności, ale nie z oceną modelu homeostazy funkcji komórek β u obu płci. WNIOSKI Odwrotny związek między TBS odcinka lędźwiowego kręgosłupa a insulinoopornością może być wskaźnikiem do określania pogorszenia stanu kośćca u pacjentów z cukrzycą i wysokim BMD.


title: Pełna aktywacja receptora komórek T wymaga zarówno tworzenia skupisk, jak i zmian konformacyjnych w CD3.

text: Wyzwalanie receptora komórek T (TCR-CD3) obejmuje zarówno grupowanie receptorów, jak i zmiany konformacyjne na ogonach cytoplazmatycznych podjednostek CD3. Mechanizm, za pomocą którego wiązanie ligandu TCRalphabeta powoduje zmiany konformacyjne CD3, jest nieznany. Stosując dobrze zdefiniowane ligandy, wykazaliśmy, że indukcja zmiany konformacyjnej wymaga zarówno wielowartościowego zaangażowania, jak i ograniczenia ruchliwości TCR-CD3 narzuconego przez błonę plazmatyczną. Zmiana konformacyjna jest wywoływana przez kooperatywne rearanżacje dwóch kompleksów TCR-CD3 i nie wymaga towarzyszących zmian w strukturze ektodomen TCRalphabeta. Ta zmiana konformacyjna w CD3 cofa się po dysocjacji liganda i jest wymagana do aktywacji komórek T. Zatem nasz model geometrii permisywnej zapewnia mechanizm molekularny, który racjonalizuje sposób, w jaki informacja o wiązaniu liganda do TCRalphabeta jest przekazywana do podjednostek CD3 i wewnątrzkomórkowej maszynerii sygnalizacyjnej.


title: Klasa III PI3K Vps34 odgrywa zasadniczą rolę w autofagii oraz w funkcjonowaniu serca i wątroby.

text: Krytycznym regulatorem autofagii jest klasa III PI3K Vps34 (zwana również PIK3C3). Chociaż wiadomo, że Vps34 odgrywa zasadniczą rolę w autofagii u drożdży, jego rola u ssaków pozostaje nieuchwytna. Aby wyjaśnić fizjologiczną funkcję Vps34 i określić jego dokładną rolę w autofagii, wytworzyliśmy myszy Vps34(f/f), u których ekspresja rekombinazy Cre powoduje delecję eksonu 4 Vps34 i przesunięcie ramki, powodujące delecję 755 z 887 aminokwasów Vps34. Ostra ablacja Vps34 w MEF po zakażeniu adenowirusem Cre powoduje zmniejszenie zlokalizowanego wytwarzania 3-fosforanu fosfatydyloinozytolu i blokadę degradacji zarówno endocytowej, jak i autofagicznej. Tworzenie autofagosomów wywołane głodem jest blokowane zarówno w MEF Vps34-null, jak iw wątrobie. U myszy albuminy Cre;Vps34(f/f) swoistych dla wątroby rozwinęła się hepatomegalia i stłuszczenie wątroby oraz upośledzony obrót białka. Ablacja Vps34 w sercu myszy z kinazą kreatynową mięśni Cre;Vps34(f/f) doprowadziła do kardiomegalii i zmniejszenia kurczliwości. Ponadto, podczas gdy aktywacja mTOR stymulowana aminokwasami była tłumiona przy braku Vps34, poziom sygnalizacji mTOR w stanie stacjonarnym nie ulegał zmianie w Vps34-null MEFs, wątrobie lub kardiomiocytach. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że Vps34 odgrywa zasadniczą rolę w regulacji funkcjonalnej autofagii i jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania wątroby i serca.


title: Różnice w zależności od płci w działaniu digoksyny w leczeniu niewydolności serca.

text: TŁO W badaniu Digitalis Investigation Group stwierdzono, że leczenie digoksyną nie zmniejszyło ogólnej śmiertelności wśród pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną funkcją skurczową lewej komory, chociaż nieznacznie zmniejszyło liczbę hospitalizacji. Chociaż cechy epidemiologiczne, przyczyny i rokowanie niewydolności serca różnią się między mężczyznami i kobietami, różnice w działaniu digoksyny ze względu na płeć nie zostały ocenione. METODY Przeprowadziliśmy analizę post hoc podgrup, aby ocenić, czy istnieją różnice w zależności od płci w działaniu terapii digoksyną wśród 6800 pacjentów w badaniu Digitalis Investigation Group. Obecność interakcji między płcią a terapią digoksyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oceniano za pomocą testów heterogeniczności Mantela-Haenszela i wielozmiennowego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa, skorygowanego o zmienne demograficzne i kliniczne. WYNIKI Stwierdzono bezwzględną różnicę wynoszącą 5,8 procent (95% przedział ufności, 0,5 do 11,1) między mężczyznami i kobietami pod względem wpływu digoksyny na częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (p=0,034 dla interakcji). W szczególności kobiety losowo przydzielone do digoksyny miały wyższy wskaźnik zgonów niż kobiety losowo przydzielone do placebo (33,1 procent vs 28,9 procent; różnica bezwzględna 4,2 procent, przedział ufności 95 procent, -0,5 do 8,8). W przeciwieństwie do tego, wskaźnik zgonów był podobny wśród mężczyzn losowo przydzielonych do digoksyny i mężczyzn losowo przydzielonych do placebo (35,2% vs 36,9%; różnica bezwzględna -1,6%; 95-procentowy przedział ufności, -4,2 do 1,0). W analizie wielu zmiennych digoksyna wiązała się ze znacznie wyższym ryzykiem zgonu wśród kobiet (skorygowany współczynnik ryzyka dla porównania z placebo, 1,23; 95-procentowy przedział ufności, 1,02 do 1,47), ale nie miała istotnego wpływu wśród mężczyzn (skorygowany współczynnik ryzyka 0,93; 95% przedział ufności, 0,85 do 1,02; P=0,014 dla interakcji). WNIOSKI Efekt terapii digoksyną jest różny u mężczyzn i kobiet. Terapia digoksyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wśród kobiet, ale nie mężczyzn, z niewydolnością serca i obniżoną funkcją skurczową lewej komory.


title: Swoiste dla typu biorcy limfocyty T CD4+CD25+ regulatorowe sprzyjają odbudowie układu odpornościowego i kontrolują chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, jednocześnie utrzymując białaczkę przeszczep przeciw gospodarzowi.

text: Regulatorowe limfocyty T CD4+CD25+ (Treg) odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu narządowym chorobom autoimmunologicznym i indukowaniu tolerancji na alogeniczne przeszczepy narządów. My i inni wykazaliśmy ostatnio, że duża liczba Treg może również modulować chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), jeśli jest podawana w połączeniu z allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych u myszy. W warunkach klinicznych niemożliwe byłoby uzyskanie wystarczającej ilości świeżo oczyszczonych Treg od jednego dawcy, aby uzyskać efekt terapeutyczny. W ten sposób przeprowadziliśmy ekspansję regulatorowych komórek T ex vivo przez stymulację allogenicznymi APC, co ma dodatkowy efekt w postaci wytwarzania regulatorowych komórek T specyficznych dla alloantygenu. Tutaj pokazujemy, że limfocyty T regulatorowe specyficzne dla alloantygenów typu biorcy kontrolują GVHD, sprzyjając rekonstrukcji immunologicznej. Nieistotne limfocyty T regulatorowe pośredniczą tylko w częściowej ochronie przed GVHD. U przeszczepionych zwierząt zaobserwowano preferencyjne przeżycie specyficznych limfocytów regulatorowych T, ale nie nieistotnych regulatorowych limfocytów T. Dodatkowo, zastosowanie specyficznych regulatorowych komórek T było kompatybilne z pewną formą aktywności przeszczep przeciwko guzowi. Dane te sugerują, że swoiste dla typu biorcy Treg mogą być preferencyjnie stosowane w kontroli GVHD w przyszłych badaniach klinicznych.


title: Ekspresja genu kodującego chemorepelent semaforynę III jest indukowana w składniku fibroblastów nerwowej tkanki bliznowatej utworzonej po urazach OUN dorosłych, ale nie noworodków.

text: Badanie to ocenia ekspresję chemorepelentu semaforyny III (D)/kolapsyny-1 (sema III) po uszkodzeniach OUN szczura. Tkanka bliznowata, utworzona po urazach penetrujących boczne drogi węchowe (LOT), korę, drogę perforowaną i rdzeń kręgowy, zawierała liczne komórki o kształcie wrzeciona, które wyrażały wysoki poziom mRNA sema III. Właściwości tych komórek zostały szczegółowo zbadane w uszkodzonym LOT. Większość komórek sema III mRNA-dodatnich znajdowała się w rdzeniu blizny i wyrażała białka charakterystyczne dla komórek fibroblastopodobnych. Neuropilin-1, receptor sema III, ulegał ekspresji w uszkodzonych neuronach z projekcjami do miejsca uszkodzenia, w subpopulacji komórek związanych z blizną oraz w naczyniach krwionośnych wokół blizny. W przeciwieństwie do zmian powstałych w dojrzałym OUN, przecięcie LOT u noworodków nie indukowało ekspresji mRNA sema III w komórkach zmiany i następowało po niej silna regeneracja aksonów. Jednoczesna ekspresja sema III i jego receptora neuropiliny-1 w bliźnie sugeruje, że mechanizmy, w których pośredniczy sema III/neuropilina-1, są zaangażowane w tworzenie blizny OUN. Ekspresja wydzielanego chemorepelentnego sema III po uszkodzeniu OUN dostarcza pierwszego dowodu, że semaforyny chemorepulsacyjne mogą przyczyniać się do hamującego działania wywieranego przez blizny na rozrost uszkodzonych neurytów OUN. Silny odrost uszkodzonych aksonów przy braku sema III po wczesnych zmianach noworodkowych jest zgodny z tym poglądem. Inaktywacja sema III w tkance bliznowatej przez perturbację przeciwciał lub interwencję genetyczną lub farmakologiczną może być potężnym środkiem do promowania regeneracji na duże odległości w dorosłym OUN.


title: Zależność poziomu amplifikacji cyklicznej od różnicowania w pierwotnych hodowlach komórek mięśniowych kurczęcia.

text: Streszczenie Zbadano wpływ zwiększonych poziomów cAMP na różnicowanie pierwotnych hodowli kurzych mioblastów. Do hodowli dodano 0,1 mM Ale 2 cAMP lub 1 mM 3-izobutylo-1-metyloksantynę 24 godziny po wysianiu i utrzymywano przez 70 godzin badanej hodowli. Stwierdzono, że oba odczynniki znacznie opóźniają czas fuzji mioblastów, ale nie mają zauważalnego wpływu na wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej. Badanie morfologiczne komórek nie wykazało różnic we względnej liczbie mioblastów i fibroblastów między hodowlami kontrolnymi, But2 cAMP i 3-izobutylo-1-metyloksantyny, ale ten ostatni odczynnik wydawał się powodować pewne zahamowanie proliferacji komórek.


title: Nienaruszona autofagia śródbłonka jest wymagana do utrzymania homeostazy lipidów naczyniowych.

text: Fizjologiczna rola przepływu autofagicznego w warstwie śródbłonka naczyniowego pozostaje słabo poznana. Tutaj pokazujemy, że w pierwotnych komórkach śródbłonka utleniony i natywny LDL stymuluje tworzenie autofagosomów. Co więcej, zarówno w mikroskopii konfokalnej, jak i elektronowej, wydaje się, że nadmiar natywnego lub zmodyfikowanego LDL jest pochłonięty przez struktury autofagiczne. Przejściowe knockdown podstawowego genu autofagii ATG7 skutkowało wyższymi poziomami akumulacji wewnątrzkomórkowego (125) I-LDL i utlenionego LDL (OxLDL), co sugeruje, że w komórkach śródbłonka autofagia może stanowić ważny mechanizm regulacji nadmiaru egzogennych lipidów. Fizjologiczne znaczenie tych obserwacji oceniono na myszach z warunkową delecją ATG7 w śródbłonku. Po ostrej dożylnej infuzji fluorescencyjnie znakowanego OxLDL, myszy pozbawione śródbłonkowej ekspresji ATG7 wykazywały przedłużone zatrzymywanie OxLDL w nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE) i śródbłonku naczyniówki oka. W przewlekłym modelu nadmiaru lipidów przeanalizowaliśmy obciążenie miażdżycowe u myszy ApoE(-/-) z lub bez napływu autofagicznego śródbłonka. Brak autofagii śródbłonkowej znacznie zwiększał obciążenie miażdżycowe. Tak więc, zarówno w ostrym, jak i przewlekłym modelu in vivo, autofagia śródbłonka wydaje się mieć krytyczne znaczenie w ograniczaniu akumulacji lipidów w ścianie naczynia. W związku z tym strategie stymulujące autofagię lub zapobiegające zależnemu od wieku osłabieniu przepływu autofagicznego mogą być szczególnie korzystne w leczeniu miażdżycowej choroby naczyń.


title: Indukcja okołodobowej ekspresji genów w ludzkich podskórnych komórkach macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej.

text: CEL Geny kodujące okołodobowy aparat transkrypcyjny wykazują silną ekspresję oscylacyjną w mysich tkankach tłuszczowych. Badanie to sprawdza hipotezę, że ludzkie podskórne komórki macierzyste pochodzące z tkanki tłuszczowej (ASC) stanowią model in vitro do monitorowania aktywności rdzenia okołodobowego aparatu transkrypcyjnego. METODY I PROCEDURY BADAWCZE Pierwotne hodowle niezróżnicowanych lub zróżnicowanych adipocytów ASC traktowano deksametazonem, rozyglitazonem lub 30% płodową surowicą bydlęcą. Odpowiedź niezróżnicowanych ASC na deksametazon była dalej oceniana w obecności chlorku litu. Lit hamuje kinazę 3 syntazy glikogenu, kluczowy składnik aparatu okołodobowego. Całkowity RNA zbierano w 4-godzinnych odstępach przez 48 godzin i badano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym (RT-PCR). WYNIKI Komórki zróżnicowane w adipocytach reagowały szybciej na leczenie niż ich niezróżnicowane kontrole dopasowane do dawcy; jednak okres okołodobowej oscylacji genu był dłuższy w komórkach zróżnicowanych adipocytami. Deksametazon generował okołodobowe wzorce ekspresji genów ze średnimi okresami 25,4 i 26,7 godzin odpowiednio w ASC niezróżnicowanych i zróżnicowanych pod względem adipocytów. Zarówno rozyglitazon, jak i wstrząs surowiczy generowały znacznie dłuższy okres w ASC zróżnicowanych pod względem adipocytów w porównaniu z ASC niezróżnicowanymi. Profil Bmal1 był przesunięty w fazie o około 8 do 12 godzin w stosunku do Per1, Per3 i Cry2, zgodnie z ich ekspresją in vivo. Chlorek litu hamował adipogenezę i znacząco wydłużał okres profili ekspresji genów Per3 i Rev-erbalpha o >5 godzin w niezróżnicowanych ASC aktywowanych deksametazonem. DYSKUSJA Wyniki te potwierdzają wstępną hipotezę i potwierdzają ASC jako model in vitro do analizy biologii okołodobowej w ludzkiej tkance tłuszczowej.


title: BCL9 promuje progresję guza poprzez nadawanie komórkom nowotworowym zwiększonych właściwości proliferacyjnych, przerzutowych i angiogennych.

text: Wykazano, że kilka składników kaskady sygnalizacyjnej Wnt działa albo jako białka supresorowe nowotworu, albo jako onkogeny w wielu ludzkich nowotworach, co podkreśla znaczenie tego szlaku w onkogenezie i potrzebę dalszych badań składników sygnalizacji Wnt jako potencjalnych celów w leczeniu raka. Tutaj, stosując analizę profilowania ekspresji, jak również funkcjonalne badania in vitro i in vivo, pokazujemy, że składnik szlaku Wnt BCL9 jest nowym onkogenem, który ulega nieprawidłowej ekspresji w ludzkim szpiczaku mnogim, jak również w raku okrężnicy. Pokazujemy, że BCL9 zwiększa aktywność transkrypcyjną, w której pośredniczy beta-katenina, niezależnie od statusu mutacji komponentów sygnałowych Wnt i zwiększa proliferację komórek, migrację, inwazję i potencjał przerzutowy komórek nowotworowych poprzez promowanie utraty nabłonka i uzyskania fenotypu podobnego do mezenchymalnego . Co najważniejsze, knockdown BCL9 znacząco zwiększył przeżycie mysich modeli heteroprzeszczepu raka poprzez zmniejszenie obciążenia guzem, przerzutów i angiogenezy gospodarza poprzez zmniejszenie ekspresji c-Myc, cykliny D1, CD44 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego przez komórki nowotworowe. Razem odkrycia te sugerują, że deregulacja BCL9 jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do progresji nowotworu. Opisane w tym badaniu plejotropowe role BCL9 podkreślają jego wartość jako celu terapeutycznego interwencji terapeutycznej w kilku nowotworach złośliwych związanych z nieprawidłową sygnalizacją Wnt.


title: Zaprogramowane ścieżki śmierci komórek w raku: przegląd apoptozy, autofagii i zaprogramowanej martwicy.

text: Programowana śmierć komórki (PCD), odnosząca się do apoptozy, autofagii i programowanej martwicy, jest uważana za śmierć komórki w dowolnym formacie patologicznym, w której pośredniczy program wewnątrzkomórkowy. Te trzy formy PCD mogą łącznie decydować o losie komórek nowotworów złośliwych; apoptoza i zaprogramowana martwica niezmiennie przyczyniają się do śmierci komórki, podczas gdy autofagia może odgrywać rolę pro-przeżyciową lub pro-śmierciową. Niedawna większość gromadzonych dowodów przyczyniła się do bogactwa wiedzy ułatwiającej lepsze zrozumienie inicjacji i progresji raka z trzema różnymi typami śmierci komórkowej. Możliwość odszyfrowania ścieżek sygnałowych PCD może pomóc w opracowaniu nowych ukierunkowanych strategii terapeutycznych przeciwnowotworowych. Dlatego w tym przeglądzie przedstawiamy krótki zarys apoptozy, autofagii i zaprogramowanych szlaków martwicy oraz regulacji mikroRNA związanej z apoptozą w raku. Podsumowując, zrozumienie PCD i złożonej zależności między apoptozą, autofagią i zaprogramowaną martwicą może ostatecznie umożliwić naukowcom i klinicystom wykorzystanie trzech typów PCD do odkrywania dalszych nowych celów dla leków w przyszłym leczeniu raka.


title: Utrata samoniezgodności gametofitycznej z ewolucją depresji inbredowej.

text: Gametofityczna samoniezgodność (SI) u roślin jest szeroko rozpowszechnionym mechanizmem zapobiegającym samozapłodnieniu i wynikającej z niego depresji inbredowej, ale często ewoluuje do samozgodności. Analizujemy mechanizmy genetyczne rozkładu gametofitycznego SI, włączając dynamiczny model ewolucji depresji wsobnej, pozwalający na częściowe oczyszczenie niemal recesywnych mutacji śmiertelnych przez samozapylenie oraz uwzględniający ograniczenie pyłku i osłonięty ładunek związany z locus S. Rozważamy dwa mechanizmy rozpadu gametofitycznego SI: niefunkcjonalny allel S i niepołączone locus modyfikatora, które inaktywuje locus S. Pokazujemy, że w szerokim zakresie warunków allele samozgodne mogą zaatakować populację samoniezgodną. Warunki inwazji są zawsze mniej rygorystyczne dla niefunkcjonalnego allelu S niż dla modyfikatora locus. Rozprzestrzenianiu się samozgodnych genotypów sprzyja wyjątkowo wysoki lub niski wskaźnik samozapylania, niewielka liczba alleli S i ograniczenie pyłków. Zaobserwowane wartości parametrów sugerują, że utrzymanie gametofitycznego SI jest spowodowane kombinacją wysokiej depresji inbredowej w populacjach samoniezgodnych w połączeniu z pośrednimi wskaźnikami samozapylania samozgodnych genotypów i osłoniętym ładunkiem związanym z locus S.


title: Onkogenny mikroRNA miR-22 jest skierowany do supresora guza TET2, aby promować samoodnowę i transformację hematopoetycznych komórek macierzystych.

text: MikroRNA często ulegają deregulacji w przypadku raka. Tutaj pokazujemy, że miR-22 jest podwyższony w zespole mielodysplastycznym (MDS) i białaczce, a jego nieprawidłowa ekspresja koreluje ze słabym przeżyciem. Aby zbadać jego rolę w funkcji hematopoetycznych komórek macierzystych i nowotworach złośliwych, stworzyliśmy myszy transgeniczne warunkowo eksprymujące miR-22 w przedziale krwiotwórczym. Myszy te wykazywały obniżony poziom globalnej 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmC) i zwiększoną samoodnowę hematopoetycznych komórek macierzystych, której towarzyszyło wadliwe różnicowanie. Odwrotnie, hamowanie miR-22 blokowało proliferację zarówno w mysich, jak i ludzkich komórkach białaczkowych. Z biegiem czasu transgeniczne myszy miR-22 rozwinęły MDS i nowotwory hematologiczne. W tym kontekście identyfikujemy również TET2 jako kluczowy cel miR-22. Ektopowa ekspresja TET2 tłumiła fenotypy indukowane miR-22. Regulacja w dół białka TET2 korelowała również ze słabymi wynikami klinicznymi i nadekspresją miR-22 u pacjentów z MDS. Nasze wyniki zatem identyfikują miR-22 jako silny protoonkogen i sugerują, że aberracje w sieci regulacyjnej miR-22/TET2 są powszechne w hematopoetycznych nowotworach złośliwych.


title: Przenoszenie podatności na miażdżycę po przeszczepie drobnoustrojów jelitowych.

text: Ostatnie badania wskazują zarówno na kliniczne, jak i mechanistyczne powiązania między miażdżycową chorobą serca a metabolizmem drobnoustrojów jelitowych niektórych składników odżywczych wytwarzających N-tlenek trimetyloaminy (TMAO). Tutaj testujemy hipotezę, że przeszczep drobnoustrojów jelitowych może przekazywać wywołaną dietą cholinową produkcję TMAO i podatność na miażdżycę. Po pierwsze, zauważono silny związek między blaszką miażdżycową a poziomami TMAO w osoczu w panelu zróżnicowania myszy (n = 22 szczepy, r = 0,38; p = 0,0001). Szczep C57BL/6J podatny na miażdżycę i wytwarzający wysokie TMAO oraz szczep oporny na miażdżycę i wytwarzający mało TMAO, NZW/LacJ, wybrano jako dawców do przeszczepu drobnoustrojów do kątnicy do myszy z apolipoproteiną i zerową najpierw stłumione antybiotykami. Poziomy trimetyloaminy (TMA) i TMAO były początkowo wyższe u biorców na diecie cholinowej, którzy otrzymywali drobnoustroje jelitowe od myszy wsobnych C57BL/6J; jednak trwałość zależnych od diety cholinowej różnic w poziomach TMA/TMAO nie została utrzymana do końca badania. Myszy otrzymujące drobnoustroje jelitowe C57BL/6J wykazywały zależne od diety cholinowej zwiększenie obciążenia płytkami miażdżycowymi w porównaniu z biorcami drobnoustrojów NZW/LacJ. Analiza DNA drobnoustrojów w kale i kątnicy ujawniła przeszczepienie cech zbiorowości dawcy drobnoustrojów do biorców z różnicami w proporcjach taksonów między szczepami dawców, które były przenoszone na biorców i które wykazywały tendencję do wykazywania zbieżnych proporcji z poziomami TMAO. Zidentyfikowano również proporcje określonych taksonów, które korelowały z poziomami TMAO w osoczu u dawców i biorców oraz z obszarem zmian miażdżycowych u biorców. Podatność na miażdżycę może być przenoszona przez przeszczep flory jelitowej. Drobnoustroje jelitowe mogą zatem stanowić nowy cel terapeutyczny w modulowaniu podatności na miażdżycę.


title: Pełna struktura pierwotna spermadhezyny AWN, białka wiążącego strefę przejrzystą wyizolowaną z plemników knura.

text: AWN jest białkiem knura, które pochodzi z wydzielin męskich gruczołów pomocniczych i które po wytrysku staje się związane z powierzchnią nasienia. Uważa się, że jest to jeden ze składników, które pośredniczą w adhezji plemników do osłonki przejrzystej komórki jajowej poprzez mechanizm rozpoznawania węglowodanów. AWN może zatem uczestniczyć w początkowych zdarzeniach zapłodnienia u świni. W niniejszym raporcie opisujemy jego kompletną strukturę pierwszorzędową, łącząc metody białkowo-chemiczne i metody spektrometrii masowej. AWN istnieje jako dwie izoformy, AWN-1 i AWN-2, które różnią się tym, że AWN-2 jest acetylowany na N-końcu. Sekwencja aminokwasowa AWN zawiera 133 reszty aminokwasowe i dwa mostki dwusiarczkowe pomiędzy najbliższymi sąsiednimi resztami cysteiny. Analiza sekwencji aminokwasowej białek AWN wykazała istotne podobieństwo jedynie do AQN-1 i AQN-3, dwóch innych spermadhezyn knura.


title: Co wpływa na przyjęcie szczepionek przez rząd w krajach rozwijających się? Analiza procesu politycznego.

text: Niniejszy dokument proponuje ramy do badania procesu, w którym rząd rozważa i przyjmuje nowe szczepionki, ze szczególnym uwzględnieniem warunków w krajach rozwijających się. Przypadki wczesnego przyjęcia szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B na Tajwanie i w Tajlandii są wykorzystywane do zbadania znaczenia czynników wyjaśniających zidentyfikowanych w literaturze, a także potrzeby wyjścia poza koncentrację na zróżnicowaniu poprzez podkreślenie roli kontekstu politycznego i procesu w określaniu tempo i zakres adopcji. Przypadki sugerują wykonalność i wagę modelowania „różnorodności przyczynowej” – złożonego zestawu koniecznych i wystarczających warunków prowadzących do konkretnych wyników decyzyjnych – w szerokim zakresie kontekstów krajowych. Lepsze zrozumienie soczewek, przez które rządowi decydenci filtrują informacje, oraz aren, na których kształtuje się i podejmuje krytyczne decyzje, może pomóc zarówno analitykom (w przewidywaniu instytucjonalizacji nowych szczepionek), jak i adwokatom (w tworzeniu ukierunkowanych strategii w celu przyspieszenia ich dyfuzja).


title: Benzodiazepiny i szkodliwe upadki u starszych mieszkających we wspólnocie.

text: STAN TECHNIKI Benzodiazepiny są często stosowanymi lekami u osób starszych, u których wiążą się ze zwiększonym ryzykiem upadku, co czasami ma tragiczne konsekwencje. CEL Oszacowanie wpływu urazów związanych z benzodiazepinami w populacji osób starszych. METODA Przeprowadzono zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne z wykorzystaniem danych zebranych podczas 10-letniej obserwacji kohorty środowiskowej French PAQUID (Personnes Agées QUID). Główną miarą wyniku było wystąpienie urazowego upadku, który zdefiniowano jako upadek skutkujący hospitalizacją, złamaniem, urazem głowy lub śmiercią. Kontrole (3:1) zostały dopasowane pod względem częstotliwości do przypadków. Ekspozycja na benzodiazepiny polegała na stosowaniu benzodiazepin w ciągu ostatnich 2 tygodni zgłoszonych podczas wizyty kontrolnej poprzedzającej jesień. WYNIKI Stosowanie benzodiazepin było istotnie związane z występowaniem urazowych upadków, z istotną interakcją z wiekiem. Skorygowany iloraz szans dla wystąpienia urazów u osób narażonych na benzodiazepiny wynosił 2,2 (95% CI 1,4, 3,4) u osób w wieku > lub = 80 lat i 1,3 (95% CI 0,9, 1,9) u osób w wieku <80 lat. Populacyjne przypisywane ryzyko upadków urazowych u osób narażonych na benzodiazepiny wynosiło 28,1% (95% CI 16,7, 43,2) u osób w wieku > 80 lat. Częstość występowania urazów upadków u osób w wieku > lub = 80 lat narażonych na benzodiazepiny w kohorcie PAQUID wynosiła 2,8/100 osobolat. Ponad 9% tych upadków było śmiertelnych. Zgodnie z tymi wynikami i ostatnimi szacunkami populacji, zażywanie benzodiazepin może być odpowiedzialne za prawie 20 000 urazów u osób w wieku > 80 lat każdego roku we Francji oraz za prawie 1800 zgonów. WNIOSKI Biorąc pod uwagę znaczną zachorowalność i śmiertelność związaną z zażywaniem benzodiazepin oraz fakt, że istniejące wytyczne dotyczące dobrych praktyk w zakresie benzodiazepin nie są skuteczne w zapobieganiu ich niewłaściwemu stosowaniu (prawdopodobnie dlatego, że nie były stosowane), nowe metody ograniczania stosowania benzodiazepin u osób starszych wymagają być znalezionym.


title: Wpływ żywienia kobiet przed i podczas wczesnej ciąży na wyniki matki i dziecka: przegląd systematyczny.

text: Obecna wiedza na temat procesów biologicznych wskazuje, że stan odżywienia kobiet przed i podczas wczesnej ciąży może odgrywać ważną rolę w określaniu wczesnych procesów rozwojowych i zapewnianiu pomyślnych wyników ciąży. Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd danych naukowych na temat wpływu żywienia matki przed i podczas wczesnej ciąży (<12. tygodnia ciąży) na wyniki zdrowotne matki, noworodka i dziecka i uwzględniliśmy 45 artykułów (dziewięć badań interwencyjnych i 32 badania obserwacyjne), które zostały zidentyfikowane poprzez Przeszukiwanie baz danych PubMed i EMBASE oraz analizowanie artykułów przeglądowych. Badania interwencyjne i obserwacyjne wykazują, że suplementacja kwasem foliowym w okresie okołokoncepcyjnym (<12. tydzień ciąży) znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej. Badania obserwacyjne sugerują, że przyjmowanie suplementów witaminowo-mineralnych przed poczęciem i w okresie okołokoncepcyjnym wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem urodzenia potomstwa z niską masą urodzeniową i/lub małym wiekiem ciążowym (SGA) i porodami przedwczesnymi (PTD). Niektóre badania donoszą, że wskaźniki rozmiaru przed ciążą u matki, niskiego wzrostu, niedowagi i nadwagi wiążą się ze zwiększonym ryzykiem PTD i SGA. Dostępne dane wskazują na znaczenie żywienia kobiet przed i podczas pierwszego trymestru ciąży, ale istnieje potrzeba dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych i kontrolowanych badań w krajach rozwijających się, które badałyby związki z niską masą urodzeniową, SGA, PTD, urodzeniem martwego dziecka i śmiertelność matek i noworodków. Luki w wiedzy, które należy uzupełnić, obejmują ocenę interwencji okołokoncepcyjnych, takich jak suplementy diety, suplementy multiwitaminowo-mineralne i/lub określone mikroskładniki odżywcze (żelazo, cynk, jod, witaminy B-6 i B-12), a także związek między pomiary wielkości i składu ciała przed ciążą oraz wyników zdrowotnych matek, noworodków i dzieci.


title: Kinezyna-2 kontroluje rozwój i modelowanie szkieletu kręgowców przez mechanizmy zależne od Hedgehog i Gli3.

text: Sygnalizacja Hedgehog odgrywa zasadniczą rolę w modelowaniu szkieletu kręgowców. Tutaj pokazujemy, że warunkowa dezaktywacja podjednostki Kif3a motoru transportu śródwichowego kinezyny-2 w mezenchymalnych komórkach progenitorowych szkieletu powoduje poważne defekty wzorcowania w obszarze twarzoczaszki, tworzenie rozszczepionego mostka i rozwój polidaktylii. Te deformacje przypominają te opisane wcześniej u myszy z rozregulowaną sygnalizacją jeżową. Pokazujemy, że w tkankach mezenchymalnych z niedoborem Kif3a zarówno funkcja represora czynnika transkrypcyjnego Gli3, jak i aktywacja celów transkrypcyjnych Shh, Ptch i Gli1, są zagrożone. Analiza ilościowa ekspresji genów pokazuje, że poziom transkryptu Gli1 jest dramatycznie obniżony, podczas gdy na ekspresję Gli3 nie ma znaczącego wpływu zubożenie kinezyny-2. Wydaje się jednak, że silnik jest niezbędny do skutecznego rozszczepienia pełnej długości czynnika transkrypcyjnego Gli3 do postaci represora.


title: Ablacja funkcji NF1 w neuronach indukuje nieprawidłowy rozwój kory mózgowej i reaktywną glejozę w mózgu.

text: Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest powszechnie występującym zaburzeniem genetycznym, które wpływa na właściwości wzrostu populacji komórek wywodzących się z grzebienia nerwowego. Ponadto około połowa pacjentów z NF1 wykazuje trudności w uczeniu się. Aby scharakteryzować funkcję NF1 zarówno in vitro, jak i in vivo, omijamy śmiertelność embrionów null mysich zarodków NF1 poprzez generowanie warunkowej mutacji w genie NF1 przy użyciu technologii Cre/loxP. Wprowadzenie transgenicznego szczepu myszy Cre sterowanego promotorem Synapsyny I do warunkowego tła NF1 spowodowało usunięcie funkcji NF1 w większości zróżnicowanych populacji neuronów. Te myszy mają nieprawidłowy rozwój kory mózgowej, co sugeruje, że NF1 odgrywa niezbędną rolę w tym aspekcie rozwoju OUN. Ponadto, chociaż nie mają guza, myszy te wykazują rozległą astrogliozę przy braku widocznej neurodegeneracji lub mikroglejozy. Wyniki te wskazują, że neurony z niedoborem NF1 są zdolne do wywoływania reaktywnej astrogliozy poprzez autonomiczny mechanizm bezkomórkowy.


title: Patologia gruźlicy postpierwotnej u ludzi i myszy: sprzeczność z długo utrzymywanymi przekonaniami.

text: Gruźlica pozostaje jedną z głównych zakaźnych przyczyn zgonów na świecie. Około 80% wszystkich chorób spowodowanych jest gruźlicą początkową (wtórną) w płucach. Niestety tkanki rozwijających się zmian są rzadko dostępne i nie ma uznanych modeli gruźlicy popierwotnej. W erze przedantybiotykowej, kiedy tkanki były bardziej obfite, kilku badaczy opisywało wczesną gruźlicę popierwotną jako lipidowe zapalenie płuc, zupełnie inne niż ziarniniaki serowaciejące, które powszechnie opisuje się dzisiaj. Wykorzystaliśmy barwienie histopatologiczne, immunohistochemiczne i kwasoodporne do zbadania tkanek kilku osób z nieleczoną gruźlicą pierwotną i początkową i porównaliśmy wyniki z wynikami myszy z reaktywowaną gruźlicą. Wyniki potwierdziły, że rozwój gruźlicy postpierwotnej rozpoczyna się od lipidowego zapalenia płuc, któremu towarzyszy niedrożność oskrzeli, w której zakażenie ogranicza się do spienionych makrofagów pęcherzykowych. Próchnica jest wynikiem połączenia przypadków gruźliczego zapalenia płuc i niedrożności naczyń mikrokrążenia charakterystycznej dla nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH). Reaktywacja gruźlicy u myszy zaczyna się jako podobne gruźlicze lipidowe zapalenie płuc z niedrożnością oskrzeli i dowodami na udział DTH. Rozwój martwicy u obu gatunków związany jest z lokalizacją organizmów w obrębie kropelek lipidów. Wyniki te sugerują, że reaktywacja gruźlicy u myszy jest wartościowym modelem rozwoju ludzkiej gruźlicy postpierwotnej.


title: Wtórna aerozolizacja żywotnych zarodników Bacillus anthracis w skażonym biurze Senatu USA.

text: KONTEKST Ataki bioterrorystyczne z użyciem listów i systemów obsługi poczty w Waszyngtonie doprowadziły do skażenia zarodnikami Bacillus anthracis (wąglik) w budynku biurowym Senatu Hart i innych obiektach w sąsiedztwie Kapitolu. CEL Dostarczenie informacji na temat charakteru i zakresu wtórnej aerozolizacji wewnątrz pomieszczeń zarodników B anthracis. PROJEKT: Stacjonarne i osobiste próbki powietrza, próbki kurzu powierzchniowego i wymazy pobrano w warunkach półspokojnych (minimalna aktywność), a następnie symulowano aktywne warunki biurowe w celu oszacowania wtórnej aerozolizacji zarodników B anthracis. Oceniono charakterystykę wielkości nominalnej, stężenia w powietrzu i zanieczyszczenie powierzchni cząstek B anthracis (jednostek tworzących kolonie). WYNIKI Żywe zarodniki B anthracis powtórnie aerozolowane w warunkach półspokojnych, z wyraźnym wzrostem powtórnej aerozolizacji w symulowanych warunkach aktywnego biura. Wzrost zaobserwowano dla wąglików B zebranych na otwartych płytkach agarowych z krwią owczą (P<0,001) i osobistych monitorach powietrza (P=0,01) w aktywnych warunkach biurowych. Ponad 80% cząstek B anthracis zebranych na stacjonarnych monitorach mieściło się w pęcherzykowym zakresie wielkości respirabilnych od 0,95 do 3,5 mikrom. WNIOSKI Zarodniki Bacillus anthracis wykorzystane w niedawnym incydencie terrorystycznym ponownie uległy rozprzestrzenieniu w ramach wspólnych działań biurowych. Odkrycia te mają ważne implikacje dla odpowiedniej ochrony dróg oddechowych, remediacji i ponownego zajmowania skażonych środowisk biurowych.


title: Fingolimod zapewnia długotrwałą ochronę w modelach niedokrwienia mózgu gryzoni.

text: CEL Agonista receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), fingolimod (FTY720), który wykazał skuteczność w zaawansowanych badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym, zmniejsza uszkodzenia reperfuzyjne w sercu, wątrobie i nerkach. Dlatego przetestowaliśmy działanie terapeutyczne fingolimodu w kilku modelach ogniskowego niedokrwienia mózgu gryzoni. Aby ocenić translacyjne znaczenie tych wyników, zapytaliśmy, czy fingolimod poprawia długoterminowe wyniki behawioralne, czy opóźnione leczenie jest nadal skuteczne i czy można uzyskać neuroprotekcję u drugiego gatunku. METODY Do zbadania potencjału terapeutycznego i mechanizmów neuroprotekcji przez fingolimod wykorzystaliśmy modele gryzoni z niedrożnością tętnicy środkowej mózgu oraz modele neurotoksyczności i stanu zapalnego w hodowli komórkowej. WYNIKI W przejściowym modelu mysim fingolimod zmniejszał rozmiar zawału, deficyt neurologiczny, obrzęk i liczbę umierających komórek w rdzeniu i obszarze okołozawałowym. Neuroprotekcji towarzyszyło zmniejszenie stanu zapalnego, ponieważ myszy traktowane fingolimodem miały mniej aktywowanych neutrofili, mikrogleju/makrofagów i naczyń krwionośnych z cząsteczką adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1). Myszy leczone fingolimodem wykazywały mniejszy zawał i radziły sobie lepiej w testach behawioralnych do 15 dni po niedokrwieniu. Zmniejszony zawał zaobserwowano w stałym modelu, nawet gdy myszy leczono 4 godziny po początku niedokrwienia. Fingolimod zmniejszał również rozmiar zawału w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia. Fingolimod nie chronił pierwotnych neuronów przed ekscytotoksycznością glutaminianu lub nadtlenkiem wodoru, ale zmniejszał ekspresję ICAM-1 w komórkach śródbłonka mózgu stymulowanych przez czynnik martwicy nowotworu alfa. INTERPRETACJA Odkrycia te sugerują, że mechanizmy przeciwzapalne i prawdopodobnie ochrona naczyń, a nie bezpośredni wpływ na neurony, leżą u podstaw korzystnych skutków fingolimodu po udarze. Receptory S1P są bardzo obiecującym celem w leczeniu udaru.


title: Regeneracja indukowana — postęp i obietnica bezpośredniego przeprogramowania w celu naprawy serca

text: Regeneracja tkanki serca może zmienić medycynę sercowo-naczyniową. Ostatnie postępy w biologii komórek macierzystych i bezpośrednie przeprogramowanie lub transdyferencjacja stworzyły nowe, potężne narzędzia do realizacji tego celu. W tym przeglądzie przyjrzymy się kluczowym postępom w generowaniu nowych kardiomiocytów in vitro, a także ekscytującym postępom, jakie poczyniono w kierunku przeprogramowania tkanki sercowej in vivo. Odnosimy się również do kontrowersji i przeszkód, które rzucają wyzwanie tej dziedzinie.


title: Test immunologiczny typu „kanapkowego” na antygen rakowo-płodowy u pacjentów otrzymujących mysie przeciwciała monoklonalne do diagnozy i leczenia.

text: Pomiary antygenu rakowo-płodowego (CEA) we krwi dramatycznie wzrosły u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali wstrzyknięcia przeciwciała monoklonalnego. Miana CEA mierzono za pomocą testu immunologicznego z podwójną determinacją opartego na przeciwciałach monoklonalnych, w którym nietraktowane próbki osocza rozcieńczano równą objętością buforu zawierającego surowicę myszy. Zwiększającym się mianom CEA towarzyszyło pojawienie się i równoczesny wzrost mian ludzkich przeciwciał przeciwko mysim Ig (HAMA). Adsorpcja tych surowic na fazie stałej przeciwko ludzkim IgG lub białkiem A przywróciła miana antygenów do wartości sprzed traktowania; najwyraźniej czynnikiem surowicy wywołującym fałszywie dodatnie miana CEA była najprawdopodobniej HAMA. Ani dodanie nierozcieńczonej mysiej surowicy do mieszaniny testowej, ani wstępne traktowanie przez ogrzewanie próbek osocza do 70 stopni C nie znosiły skutecznie interferencji HAMA. W przeciwieństwie do tego, wytrącanie białek glikolem polietylenowym (130 g/L) lub podgrzewanie próbek osocza do 90 stopni C wyeliminowało miana fałszywie dodatnie spowodowane przez HAMA, ale nie zmniejszyło autentycznych mian CEA.


title: Zmutowana dynaktyna w chorobie neuronu ruchowego

text: Upośledzony transport aksonów w neuronach ruchowych został zaproponowany jako mechanizm degeneracji neuronów w chorobie neuronów ruchowych. Tutaj pokazujemy powiązanie choroby dolnych neuronów ruchowych z regionem 4 Mb na chromosomie 2p13. Analiza mutacji genu w tym przedziale, który koduje największą podjednostkę dynaktyny białka transportowego aksonów, wykazała zmianę pojedynczej pary zasad, skutkującą substytucją aminokwasową, która, jak się przewiduje, zniekształca fałdowanie domeny wiążącej mikrotubule dynaktyny. Testy wiązania wykazują zmniejszone wiązanie zmutowanego białka do mikrotubul. Nasze wyniki pokazują, że dysfunkcja transportu za pośrednictwem dynaktyny może prowadzić do choroby ludzkich neuronów ruchowych.


title: Tioredoksyna pośredniczy w zależnej od utleniania fosforylacji CRMP2 i załamaniu stożka wzrostu.

text: Semaphorin3A (Sema3A) jest odpychającą cząsteczką kierującą dla aksonów, która działa poprzez indukowanie rozpadu stożka wzrostu poprzez fosforylację CRMP2 (białko mediatora odpowiedzi kolapsyny 2). Tutaj pokazujemy rolę utleniania CRMP2 i tioredoksyny (TRX) w regulacji fosforylacji CRMP2 i zapadania się stożka wzrostu. Stymulacja Sema3A generowała nadtlenek wodoru (H2O2) poprzez MICAL (cząsteczka oddziałująca z CasL) i utleniony CRMP2, umożliwiając wytworzenie homodimeru połączonego mostkami dwusiarczkowymi poprzez cysteinę-504. Utleniony CRMP2 utworzył następnie przejściowy kompleks połączony mostkiem dwusiarczkowym z TRX, który stymulował fosforylację CRMP2 przez kinazę syntazy glikogenu-3, prowadząc do załamania stożka wzrostu. Odtworzyliśmy również zależną od utleniania fosforylację CRMP2 in vitro, używając ograniczonego zestawu oczyszczonych białek. Nasze wyniki nie tylko wyjaśniają znaczenie utleniania H2O2 i CRMP2 w indukowanym przez Sema3A załamaniu stożka wzrostu, ale także wskazują na niedocenianą rolę TRX w łączeniu utleniania CRMP2 z fosforylacją.


title: Patologiczne wskaźniki degradacji i zapalenia w ludzkiej chrząstce zwyrodnieniowej stawów są niwelowane przez ekspozycję na kwasy tłuszczowe n-3.

text: CEL Ustalenie, czy suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi n-3 (PUFA) (w porównaniu z leczeniem wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi n-6 lub innymi suplementami kwasów tłuszczowych) wpływa na metabolizm chrząstki zwyrodnieniowej stawów (OA). METODY Profil metaboliczny ludzkiej chrząstki OA określono w momencie pobrania i po 24-godzinnej ekspozycji na n-3 PUFA lub inne klasy kwasów tłuszczowych, a następnie hodowlę eksplantacyjną przez 4 dni w obecności lub przy braku interleukiny-1 ( IL-1). Mierzonymi parametrami były uwalnianie glikozaminoglikanów, aktywność agrekanazy i metaloproteinazy macierzy (MMP) oraz poziomy ekspresji informacyjnego RNA (mRNA) dla mediatorów zapalenia, agrekanaz, MMP i ich naturalnych inhibitorów tkankowych (tkankowe inhibitory metaloproteinaz [TIMPs]). WYNIKI Suplementacja n-3 PUFA (ale nie innymi kwasami tłuszczowymi) zmniejszyła, w sposób zależny od dawki, endogenne i indukowane przez IL-1 uwalnianie metabolitów proteoglikanów z eksplantów chrząstki stawowej, a w szczególności znosiło aktywność proteolityczną endogennej agrekanazy i kolagenazy. Podobnie ekspresja mRNA dla ADAMTS-4, MMP-13 i MMP-3 (ale nie TIMP-1, -2 lub -3) została również specyficznie zniesiona przez suplementację n-3 PUFA. Ponadto suplementacja n-3 PUFA znosiła ekspresję mRNA dla mediatorów stanu zapalnego (cyklooksygenaza 2,5-lipoksygenaza, białko aktywujące 5-lipoksygenazę, czynnik martwicy nowotworu alfa, IL-1alfa i IL-1beta) bez wpływu na ekspresję wiadomości dla kilku innych białek zaangażowanych w normalną homeostazę tkanek. WNIOSEK Badania te pokazują, że wskaźniki patologiczne manifestujące się w ludzkiej chrząstce OA mogą być znacząco zmienione przez ekspozycję chrząstki na n-3 PUFA, ale nie na inne klasy kwasów tłuszczowych.


title: Interaktywne efekty predyspozycji do oligofruktozy i otyłości na hormony jelitowe i mikrobiotę u szczurów otyłych wywołanych dietą.

text: CEL Oligofruktoza (OFS) jest prebiotykiem, który zmniejsza pobór energii i masę tłuszczu poprzez zmiany w hormonach sytości jelitowej i mikrobiocie. Efekty OFS mogą się różnić w zależności od predyspozycji do otyłości. Celem tego badania było zbadanie wpływu OFS u szczurów z otyłością indukowaną dietą (DIO) i opornych na dietę (DR). METODY Dorosłe, samce szczurów DIO i DR przydzielono losowo do: diety wysokotłuszczowej/wysokiej sacharozy (HFS) lub diety HFS + 10% OFS przez 6 tygodni. Zmierzono skład ciała, przyjmowanie pokarmu, mikroflorę jelitową, hormony jelitowe w osoczu i ekspresję receptora kannabinoidowego CB(1) w zwojach guzkowych. WYNIKI OFS zmniejszyło masę ciała, spożycie energii i masę tłuszczu w obu fenotypach (P < 0,05). Wybrana mikroflora jelitowa różniła się u szczurów DIO w porównaniu z DR (P < 0,05), różnice zostały wyeliminowane przez OFS. OFS nie modyfikował ekspresji greliny w osoczu ani CB(1) w zwojach węzłów chłonnych, ale poziomy GIP w osoczu były zmniejszone, a PYY były podwyższone (P < 0,05) przez OFS. WNIOSKI OFS był w stanie zredukować masę ciała i otyłość zarówno w przypadku podatnych, jak i opornych fenotypów otyłości. Indukowane przez OFS zmiany w profilach mikroflory jelitowej szczurów DIO i DR, wraz ze zmianami poziomu hormonów jelitowych, prawdopodobnie przyczyniają się do utrzymania niższej masy ciała.


title: Motyw RKIKK w domenie wewnątrzkomórkowej jest krytyczny dla przestrzennej i dynamicznej organizacji ICAM-1: implikacja funkcjonalna dla adhezji i transmigracji leukocytów.

text: Nie zgłoszono żadnych bezpośrednich dowodów na to, czy przestrzenna organizacja ICAM-1 na powierzchni komórki jest związana z jego funkcją fizjologiczną pod względem adhezji leukocytów i migracji przezśródbłonkowej (TEM). Tutaj zaobserwowaliśmy, że ICAM-1 sam bezpośrednio reguluje wydłużanie się mikrokosmków de novo i tym samym jest skupiony na mikrokosmkach. Jednak obcięcie domeny wewnątrzkomórkowej spowodowało równomierne rozmieszczenie ICAM-1 na powierzchni komórki. Analiza mutacji wykazała, że 21 aminokwasów na końcu C jest zbędnych, podczas gdy do prawidłowej lokalizacji i dynamicznego rozkładu ICAM-1 i związek ICAM-1 z F-aktyną, ezryną i moezyną. Co ważne, usunięcie (507)RKIKK(511) znacząco opóźniło projekcję błonową zależną od LFA-1 i zmniejszyło adhezję leukocytów, a następnie TEM. Komórki śródbłonka traktowane przenikającymi komórkami peptydami penetratyna-ICAM-1 zawierającymi sekwencje ICAM-1 RKIKK hamowały TEM leukocytów. Podsumowując, odkrycia te pokazują, że (507)RKIKK(511) jest zasadniczym motywem prezentacji mikrokosmków ICAM-1 i dalej sugerują nową rolę regulacyjną topografii ICAM-1 w TEM leukocytów.


title: Immunologia interakcji kleszcz-żywiciel oraz zwalczanie kleszczy i chorób odkleszczowych.

text: Pierwsze eksperymentalne szczepienie przeciwko kleszczom przeprowadzono 60 lat temu. Od tego czasu postęp był powolny, chociaż niedawne wprowadzenie na rynek rekombinowanej szczepionki przeciwko Boophilus microplus jest znaczące. Charakter naturalnie nabytej odporności ochronnej przeciwko kleszczom jest słabo poznany, szczególnie u ważnych, udomowionych żywicieli przeżuwaczy. Charakterystyka antygenów odporności nabytej w sposób naturalny pozostaje ograniczona, chociaż więcej osiągnięto z „ukrytymi” antygenami. Pozostają kluczowe pytania dotyczące prawdziwego wpływu immunosupresji indukowanej przez kleszcze i wpływu odporności na przenoszenie chorób przenoszonych przez kleszcze, pomimo kilku fascynujących i ważnych niedawnych wyników, omówionych tutaj przez Petera Willadsena i Fransa Jongejana.


title: Szybka metoda izolacji lipoprotein z surowicy ludzkiej poprzez wytrącanie polianionami.

text: Opisano procedury izolacji lipoprotein z surowicy ludzkiej przez precypitację polianionami i kationami dwuwartościowymi. Mieszanina lipoprotein o niskiej i bardzo niskiej gęstości może być przygotowana bez ultrawirowania przez wytrącanie heparyną i samym MnCl(2) lub MgCl(2) z sacharozą. W obu przypadkach wytrącanie jest odwracalne, selektywne i całkowite. Wyizolowane lipoproteiny o wysokim stężeniu są wolne od innych białek osocza, co oceniono metodami immunologicznymi i elektroforetycznymi. Lipoproteiny o niskiej gęstości i bardzo niskiej gęstości można następnie oddzielić od siebie przez ultrawirowanie. Zaletą tej metody jest to, że duże ilości lipoprotein można wytworzyć za pomocą tylko jednego preparatywnego ultrawirowania. Można również stosować polianiony inne niż heparyna; gdy strącanie lipoprotein o niskiej i bardzo niskiej gęstości osiąga się za pomocą siarczanu dekstranu i MnCl(2) lub fosfowolframianu sodu i MgCl(2), lipoproteiny o wysokiej gęstości można następnie wytrącić przez zwiększenie stężeń odczynników. Te lipoproteiny, zawierające niewielkie ilości zanieczyszczeń białkowych, są dalej oczyszczane przez ultrawirowanie w dniu 1,22. Dzięki jednokrotnemu preparatywnemu ultrawirowaniu można wyizolować immunologicznie czyste lipoproteiny o wysokiej gęstości z dużych objętości surowicy.


title: Rola doustnych leków przeciwcukrzycowych: dlaczego i kiedy stosować lek wczesnej fazy wydzielania insuliny w cukrzycy typu II

text: Streszczenie Dowody uzyskane w latach dziewięćdziesiątych silnie wspierają pogląd, że kontrola glikemii jest ważna nie tylko w cukrzycy typu I (insulinozależnej), ale także w cukrzycy typu II (insulinoniezależnej). Chociaż pomiar HbA1c jest standardem oceny wpływu kontroli glikemii na występowanie i zapobieganie następstwom cukrzycy, nowsze dowody wskazują, że inne parametry glukozy są również ważne. Wydaje się, że szczyty hiperglikemii po prowokacji i poposiłkowych są prospektywnymi wyznacznikami uszkodzenia naczyń we wczesnej cukrzycy typu II. Obecnie nie ma ogólnie przyjętego standardowego podejścia do farmakologicznego leczenia cukrzycy typu II. The United Kingdom Prospective Diabetes Study wykazało, że osiągnięcie prawie normalnego celu glikemicznego jest niezwykle ważne, a farmakoterapia tej postępującej choroby jest trudna. W brytyjskim Prospective Diabetes Study udowodniono, że utrata endogennego wydzielania insuliny powoduje postęp cukrzycy typu II. Wczesna insulinyzacja nie była jednak korzystna w porównaniu z innymi formami terapii. Pojawienie się polipragmazji w ostatnich latach znacznie wzmocniło leczenie tej choroby. Ta synergia została ostatnio rozszerzona wraz z rozwojem środków wydzielania insuliny we wczesnej fazie. Dwa takie środki, nateglinid i repaglinid, można stosować w celu zmniejszenia wahań stężenia glukozy podczas posiłku i HbA1c w monoterapii oraz w połączeniu z metforminą; ich potencjał przeciwcukrzycowy jest podobny do leczenia skojarzonego glibenklamidem i metforminą. Obecnie wymagane jest dodatkowe uzasadnienie ich długoterminowego wpływu na poprawę średniej długości życia i zmniejszenie powikłań cukrzycowych u pacjentów z cukrzycą typu II.


title: Warstwowe hydrożele przyspieszają dojrzewanie neuronów pochodzące z iPSC i ujawniają defekty migracji spowodowane dysfunkcją MeCP2.

text: Badanie szerokiego zakresu fenotypów komórkowych w zaburzeniach neurorozwojowych przy użyciu komórek progenitorowych pochodzenia od pacjenta (NPC) można ułatwić za pomocą testów 3D, ponieważ systemy 2D nie są w stanie w pełni odtworzyć rozmieszczenia komórek w mózgu. Tutaj opracowaliśmy wcześniej niezidentyfikowany trójwymiarowy test migracji i różnicowania w hydrożelach warstwowych, aby zbadać, jak na te procesy wpływają zaburzenia neurorozwojowe, takie jak zespół Retta. Nasz miękki system 3D naśladuje środowisko mózgu i przyspiesza dojrzewanie neuronów z NPC pochodzących z indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC), dając elektrofizjologicznie aktywne neurony w ciągu zaledwie 3 tygodni. Korzystając z tej platformy, wykazaliśmy specyficzny dla genotypu wpływ dysfunkcji białka wiążącego metylo-CpG-2 (MeCP2) na migrację neuronów i dojrzewanie pochodzące z iPSC (zmniejszony wzrost neurytów i mniej synaps) w hydrożelach warstwowych 3D. W ten sposób ten trójwymiarowy system rozszerza zakres fenotypów neuronalnych, które można badać in vitro, włączając te, na które mają wpływ bodźce fizyczne i mechaniczne lub które wymagają określonych układów wielu typów komórek.


title: Indukowana ekspresja genów: różne mechanizmy regulacyjne

text: Gwałtowna aktywacja ekspresji genów w odpowiedzi na bodźce zachodzi głównie poprzez regulację transkrypcji zależnej od polimerazy RNA II. W tym przeglądzie omawiamy zdarzenia zachodzące podczas cyklu transkrypcyjnego u eukariontów, które są ważne dla szybkiej i specyficznej aktywacji ekspresji genów w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne. Oprócz regulowanej rekrutacji maszynerii transkrypcyjnej do promotora, obecnie wykazano, że etapy kontroli mogą obejmować przebudowę chromatyny i uwolnienie wstrzymanej polimerazy. Ostatnie prace sugerują, że niektóre elementy kaskad transdukcji sygnału odgrywają również integralną rolę w aktywacji transkrypcji w genach docelowych.


title: O początkach ultracienkich mostków anafazowych.

text: Komentarz do: Chan KL, Palmai-Pallag T, Ying S, Hickson ID. Stres replikacyjny indukuje mostkowanie siostrzanych chromatyd w miejscach kruchych w mitozie. Nat Cell Biol 2009; 11:753-60.


title: Oporność na gefitynib w komórkach nowotworowych z nadekspresją HER z zerową ekspresją PTEN i PTEN można przezwyciężyć poprzez przywrócenie funkcji PTEN lub farmakologiczną modulację konstytutywnej sygnalizacji szlaku 3'-kinazy fosfatydyloinozytolu/Akt.

text: CEL Inhibitory kinazy tyrozynowej (TK) pojawiają się jako obiecujące nowe podejście do leczenia guzów z nadekspresją HER, jednak optymalne zastosowanie tych środków wymaga dalszego zdefiniowania dalszych ścieżek sygnałowych, które pośredniczą w ich działaniu. Wcześniej informowaliśmy, że zarówno nowotwory z nadekspresją EGFR, jak i Her2 są wrażliwe na nowy, selektywny wobec EGFR inhibitor TK, gefitynib (ZD1839, „Iressa”), a wrażliwość na ten czynnik korelowała z jego zdolnością do zmniejszania aktywności Akt. Jednak komórki MDA-468 z nadekspresją EGFR, które nie mają funkcji PTEN, są oporne na ZD1839, a ZD1839 nie jest w stanie obniżyć aktywności Akt w tych komórkach. PROJEKT EKSPERYMENTALNY Aby zbadać rolę funkcji PTEN, wygenerowaliśmy komórki MDA468 z ekspresją PTEN indukowaną tet. WYNIKI Pokazujemy tutaj, że oporność komórek MDA-468 na ZD1839 można przypisać niezależnej od EGFR konstytutywnej aktywacji Akt spowodowanej utratą funkcji PTEN w tych komórkach. Odtworzenie funkcji PTEN poprzez ekspresję indukowaną tet przywraca wrażliwość tych komórek na ZD1839 i przywraca stymulowaną przez EGFR sygnalizację Akt. Chociaż przywrócenie funkcji PTEN w nowotworach jest trudne do wdrożenia klinicznie, wiele skutków utraty PTEN można przypisać nadaktywnej sygnalizacji szlaku PI3K/Akt, a tę nadaktywność można modulować podejściami farmakologicznymi. Pokazujemy tutaj, że farmakologiczna regulacja w dół konstytutywnej ścieżki sygnalizacyjnej PI3K/Akt przy użyciu inhibitora PI3K LY294002 podobnie przywraca stymulowaną przez EGFR sygnalizację Akt i uwrażliwia komórki MDA-468 na ZD1839. WNIOSKI Wrażliwość na ZD1839 wymaga nienaruszonej aktywności sygnalizacyjnej Akt stymulowanej receptorem czynnika wzrostu. Utrata PTEN prowadzi do rozłączenia tego szlaku sygnałowego i skutkuje opornością na ZD1839, którą można odwrócić przez ponowne wprowadzenie PTEN lub farmakologiczną regulację w dół konstytutywnej aktywności szlaku PI3K/Akt. Dane te mają istotne znaczenie prognostyczne i terapeutyczne.


title: Analiza transkryptomu ujawnia, że ludzki cytomegalowirus przeprogramowuje różnicowanie monocytów w kierunku makrofaga M1.

text: Monocyty są głównymi celami infekcji ludzkiego CMV (HCMV) i uważa się, że są odpowiedzialne za hematogenne rozprzestrzenianie się wirusa. Monocyty nabywają różne cechy funkcjonalne podczas polaryzacji do klasycznego prozapalnego makrofaga M1 lub alternatywnego przeciwzapalnego makrofaga M2. Postawiliśmy hipotezę, że HCMV indukował prozapalne makrofagi M1 po zakażeniu, aby promować rozprzestrzenianie się wirusa, ponieważ z biologicznego punktu widzenia stan prozapalny dostarcza narzędzi do kierowania zakażonych monocytów z krwi do tkanki. Aby przetestować tę hipotezę konwersji monocytów z normalnego fenotypu spoczynkowego do fenotypu zapalnego, użyliśmy Affymetrix Microarray, aby uzyskać profil transkrypcyjny zakażonych monocytów w momencie, w którym nasze dane podkreślają, że jest to kluczowy czasowy punkt regulacyjny po zakażeniu. Odkryliśmy, że HCMV znacząco zwiększył 583 (5,2%) wszystkich genów i zmniejszył 621 (5,5%) wszystkich genów > lub = 1,5-krotnie w 4 godziny po zakażeniu. Dalsza analiza ontologiczna wykazała, że geny zaangażowane w klasyczną aktywację makrofagów M1 były stymulowane przez infekcję HCMV. Odkryliśmy, że 65% genów ściśle związanych z polaryzacją M1 było podwyższonych, podczas gdy tylko 4% genów związanych wyłącznie z polaryzacją M2 było podwyższonych. Analiza chemokinomu monocytów na poziomie transkrypcyjnym wykazała, że 44% chemokin M1 i 33% chemokin makrofagów M2 uległo regulacji w górę. Analiza proteomiczna z użyciem macierzy chemokin Ab potwierdziła wydzielanie tych białek chemotaktycznych z monocytów zakażonych HCMV. Podsumowując, wyniki wskazują, że transkryptom monocytów zakażonych HCMV wykazywał unikalną sygnaturę polaryzacji M1/M2, która była przekrzywiona w kierunku klasycznego fenotypu aktywacji M1.


title: Leczenie globuliną antytymocytową u pacjentów z cukrzycą typu 1 o niedawnym początku: 12-miesięczne wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania fazy 2.

text: TŁO Cukrzyca typu 1 wynika z niszczenia komórek β za pośrednictwem komórek T. Wyniki badań przedklinicznych i pilotażowych badań klinicznych sugerują, że globulina antytymocytowa (ATG) może być skuteczna w zmniejszaniu tej odpowiedzi autoimmunologicznej. Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność króliczego ATG w zachowaniu funkcji wysepek u uczestników z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1 i przedstawiliśmy tutaj nasze 12-miesięczne wyniki. METODY Do tego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy 2 włączono pacjentów z cukrzycą typu 1 o niedawnym początku, w wieku 12-35 lat, ze szczytowym stężeniem peptydu C na poziomie 0,4 nM lub wyższym w 11 witryn w USA. Wykorzystaliśmy wygenerowaną komputerowo sekwencję randomizacji, aby losowo przypisać pacjentów (2:1, z permutowanymi blokami o rozmiarze 3 lub 6 i stratyfikowanymi według miejsca badania) do otrzymywania 6,5 mg/kg ATG lub placebo w ciągu czterech dni. Wszyscy uczestnicy zostali zamaskowani i początkowo leczeni przez niezamaskowany zespół leczenia farmakologicznego, który zarządzał wszystkimi aspektami badania do trzeciego miesiąca. Następnie, aby utrzymać maskowanie w leczeniu cukrzycy przez pozostałą część badania, uczestnicy otrzymywali leczenie cukrzycy w niezależnym, zamaskowanym badaniu wychowawca lekarza i pielęgniarki. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana względem wartości początkowej zmiana w 2-godzinnym obszarze pod krzywą odpowiedzi peptydu C na test tolerancji mieszanej posiłków od wartości początkowej do 12 miesięcy. Analizy były z zamiarem leczenia. Jest to zaplanowana tymczasowa analiza trwającego badania, które będzie trwało 24 miesiące obserwacji. To badanie jest zarejestrowane na ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00515099. WYNIKI Między 10 września 2007 a 1 czerwca 2011 przeprowadziliśmy badanie przesiewowe 154 osób, losowo przydzielając 38 do ATG i 20 do placebo. Nie odnotowaliśmy różnicy między grupami w pierwszorzędowym punkcie końcowym: uczestnicy z grupy ATG mieli średnią zmianę pola powierzchni peptydu C pod krzywą wynoszącą -0,195 pmol/ml (95% CI -0,292 do -0,098) i ci w grupie placebo grupa miała średnią zmianę -0,239 pmol/ml (-0,361 do -0,118) w grupie placebo (p=0,591). Wszyscy z wyjątkiem jednego uczestnika w grupie ATG mieli zarówno zespół uwalniania cytokin, jak i chorobę posurowiczą, która była związana z przejściowym wzrostem interleukiny-6 i białek ostrej fazy. Ostra deplecja komórek T wystąpiła w grupie ATG, z powolną rekonstytucją w ciągu 12 miesięcy. Jednak limfocyty T pamięci efektorowej nie zostały zubożone, a stosunek limfocytów T pamięci regulatorowej do efektorowej spadł w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie ustabilizował się. U pacjentów leczonych ATG wystąpiło 159 zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4, z których wiele było związanych z niedoborem limfocytów T, w porównaniu z 13 w grupie placebo, ale nie wykryliśmy międzygrupowej różnicy w częstości występowania chorób zakaźnych. INTERPRETACJA Nasze wyniki sugerują, że krótki przebieg ATG nie skutkuje zachowaniem funkcji komórek beta po 12 miesiącach u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Uogólniona deplecja komórek T przy braku specyficznej deplecji komórek T pamięci efektorowej i zachowanie limfocytów T regulatorowych wydaje się być nieskuteczną metodą leczenia cukrzycy typu 1.


title: Rodzina nukleosomów: dynamiczna i rosnąca.

text: Od czasu odkrycia nukleosomu w 1974 roku naukowcy natknęli się na dyskretne cząstki, w których DNA jest owinięte wokół kompleksów histonowych o różnej stechiometrii: oktasomów, heksasomów, tetrasomów, półnukleosomów „rozszczepionych”, a ostatnio hemisomów w dobrej wierze. Czy wszystkie te cząstki istnieją in vivo? Pod jakimi warunkami? Jakie jest ich fizjologiczne znaczenie w złożonych transakcjach DNA w jądrze eukariotycznym? Jaka jest ich dynamika? Niniejszy przegląd podsumowuje badania obejmujące ponad trzy dekady i nadaje nowe znaczenie terminowi „nukleosom”. Nukleosom nie może już być postrzegany jako pojedyncza jednostka statyczna: jest to raczej rodzina cząstek różniących się właściwościami strukturalnymi i dynamicznymi, prowadzące do różnych funkcjonalności.


title: Związek między stężeniem Corin w surowicy a ryzykiem ostrego zawału mięśnia sercowego.

text: TŁO Zgromadzone dowody wskazują, że Corin odgrywa kluczową rolę w regulowaniu równowagi słonej wody, ciśnienia krwi i czynności serca poprzez aktywację peptydów natriuretycznych. Niniejsze badanie kliniczno-kontrolne zostało zaprojektowane w celu oceny związku rozpuszczalnej w surowicy krwi kory z ostrym zawałem mięśnia sercowego (AMI). METODY Do badania włączono 856 kolejnych pacjentów po AMI i 856 osób z grupy kontrolnej, po czym zbadaliśmy możliwy związek między stężeniem Corin w surowicy a ryzykiem AMI przy użyciu modelu regresji logistycznej. WYNIKI Pacjenci z AMI mieli wyższy BMI, byli mniej aktywni fizycznie i częściej mieli historię nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperlipidemii i palenia tytoniu w porównaniu z grupą kontrolną. Poziomy corin w surowicy były znacząco obniżone u pacjentów z AMI (825±263pg/ml) w porównaniu z osobami zdrowymi (1246±425pg/ml). Iloraz szans uniesienia odcinka ST (STEMI) i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) uległy istotnemu zmniejszeniu wraz ze wzrostem poziomu Corin w surowicy zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet (P dla trendu, <0,001) po dostosowaniu do wskaźnika masy ciała, nadciśnienia tętniczego, cukrzyca, hiperlipidemia, palenie tytoniu i aktywność fizyczna. WNIOSKI Nasze badanie wykazuje, że stężenie corin w surowicy jest istotnie obniżone u pacjentów z AMI i jest to odwrotnie proporcjonalne do występowania STEMI i NSTEMI zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet.


title: Przenikanie między receptorem estrogenowym a rodziną receptorów kinazy tyrozynowej HER: mechanizm molekularny i implikacje kliniczne dla oporności na leczenie hormonalne.

text: Ewolucją raka piersi i progresją nowotworu rządzą złożone interakcje między receptorem steroidowym [receptorem estrogenowym (ER) i receptorem progesteronowym] a sygnalizacją receptora czynnika wzrostu. W ostatnich latach w dziedzinie terapii przeciwnowotworowej pojawiło się wiele strategii ukierunkowanych na te specyficzne szlaki nowotworowe i kluczowe cząsteczki (receptory ER i czynników wzrostu) w celu zatrzymania wzrostu guza i osiągnięcia jego eliminacji; sukces leczenia był jednak różny i zarówno de novo (z góry), jak i nabyta oporność okazały się wyzwaniem. Ostatnie badania biologii ER ujawniły nowe wglądy w działanie ER w raku piersi i podkreśliły rolę bliskiego połączenia między szlakami sygnałowymi rodziny ER i HER jako fundamentalnego wkładu w rozwój oporności na terapie hormonalne przeciwko szlakowi ER. Celem niniejszego artykułu przeglądowego jest podsumowanie aktualnej wiedzy na temat mechanizmów oporności komórek raka piersi na terapie endokrynologiczne w wyniku wzajemnego oddziaływania szlaków sygnałowych ER i receptora czynnika wzrostu HER oraz zbadanie nowych dostępnych strategii terapeutycznych, które mogłyby wydłużyć czas trwania odpowiedź i ominięcie wzrostu guza opornego na gospodarkę hormonalną.


title: Jądrowa PTEN działa jako niezbędny regulator transkrypcji zależnej od SRF, kontrolujący różnicowanie mięśni gładkich

text: Progresja choroby naczyniowej jest związana z wyraźnymi zmianami w fenotypie i funkcji komórek mięśni gładkich naczyń (SMC). Ekspresja genu kurczliwości SMC, a tym samym różnicowanie, jest pod bezpośrednią kontrolą transkrypcyjną przez czynnik transkrypcyjny, czynnik odpowiedzi surowicy (SRF); jednak mechanizmy dynamicznie regulujące fenotyp SMC nie są w pełni zdefiniowane. W tym miejscu donosimy, że fosfataza lipidowa i białkowa, PTEN, odgrywa nową rolę w jądrze, działając jako niezbędny regulator z SRF w celu utrzymania zróżnicowanego fenotypu SM. PTEN oddziałuje z N-końcową domeną SRF, a oddziaływanie PTEN-SRF promuje wiązanie SRF z istotnymi elementami promotora w genach specyficznych dla SM. Czynniki indukujące przełączanie fenotypowe sprzyjają utracie jądrowej PTEN poprzez translokację nukleo-cytoplazmatyczną, co skutkuje zmniejszoną aktywnością miogenną SRF, ale zwiększoną aktywnością SRF na genach docelowych zaangażowanych w proliferację. Ogólnie zmniejszoną ekspresję PTEN zaobserwowano w śródbłonkowych komórkach SMC ludzkich zmian miażdżycowych, leżących u podstaw potencjalnego znaczenia klinicznego tych wyników.


title: BADANIE SERYJNE W KIERUNKU WIRUSA BIAŁACZKI KOCI I LETYWIRUSÓW U NIEWOLNYCH MAŁYCH KOCIĄTÓW NEOTROPOWYCH W STANIE SAO PAULO, BRAZYLIA

text: Streszczenie Wirus białaczki kotów (FeLV), Gammaretrowirus i wirus niedoboru odporności kotów, Lentivirus, należą do rodziny Retroviridae i mogą powodować uporczywe infekcje u kotów domowych (Felis catus). Zakażenie tymi wirusami może spowodować zaburzenia cytoproliferacyjne i cytosupresyjne. Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności kotów domowych na całym świecie są wysokie. Zakażenie zagrożonych neotropowych małych kotowatych tymi wirusami może być katastrofalne. W celu zbadania częstości występowania FeLV i kocich lentiwirusów u neotropowych małych kotowatych trzymanych w niewoli w stanie São Paulo w Brazylii, przebadano próbki surowicy od 104 zwierząt należących do gatunków Leopardus pardalis, Leopardus tigrinus, Leopardus wiedii, Herpailurus yaguarondi i Oncifelis geoffroyi FeLV i koci lentiwirusy za pomocą dostępnych w handlu testów immunologicznych. Wszystkie wyniki były negatywne, co sugeruje, że zakażenie retrowirusem nie jest ważnym problemem klinicznym w tych populacjach. Ponieważ koty domowe w mieście São Paulo są naturalnie zakażone tymi patogenami, a dzikie koty są powszechnie spotykane w placówkach zoologicznych w Brazylii, należy podjąć środki zapobiegawcze, aby uniknąć przeniesienia retrowirusów na naiwne populacje dzikich i żyjących w niewoli neotropowych kotowatych w Brazylii.


title: Porównanie metabolizmu kwercetyny u szczurów, myszy i myszoskoczków

text: Do badania metabolizmu kwercetyny in vivo wykorzystuje się kilka gatunków gryzoni. Nie jest jednak jasne, czy są one odpowiednim modelem zwierzęcym. W ten sposób porównaliśmy metabolizm kwercetyny u szczurów Wistar (szczury), myszy Balb/c (myszy) i myszoskoczków mongolskich (gerbile). Określiliśmy poziomy metabolitów kwercetyny, 3-glukuronidu kwercetyny (Q3G), siarczanu kwercetyny-3′ (Q3′S) i izoramnetyny metylokwercetyny (IH) w osoczu, płucach i wątrobach trzech gatunków zwierząt za pomocą wysokosprawna chromatografia cieczowa po ostrym i/lub przewlekłym podaniu kwercetyny. Zbadano również aktywność enzymów metabolicznych w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Po pierwsze, stwierdziliśmy, że po ostrym podaniu kwercetyny poziom Q3′S był najwyższy u gerbili. Jednak po długotrwałej suplementacji (20 tygodni) Q3G był dominującym metabolitem w osoczu, płucach i wątrobie, a następnie IH i Q3′S u wszystkich zwierząt, chociaż myszoskoczki nadal miały wyższy współczynnik konwersji Q3′S. Średnie stężenia całkowitego stężenia kwercetyny w osoczu gerbili były najwyższe zarówno w badaniach krótko-, jak i długoterminowych. Aktywności 5'-difosforano-glukuronozylotransferazy urydyny, fenolosulfotransferazy i katecholo-O-metylotransferazy były indukowane przez kwercetynę w sposób zależny od dawki i tkanki u wszystkich zwierząt. Ogólnie rzecz biorąc, po długotrwałej suplementacji metabolizm kwercetyny jest podobny u wszystkich zwierząt i porównywalny z metabolizmem u ludzi. Jednak kumulacja kwercetyny i współczynnik konwersji Q3′S u gerbili jest wyższa niż u innych zwierząt.


title: Niepowodzenie cytokinezy generujące tetraploidy sprzyja powstawaniu nowotworów w komórkach zerowych p53

text: Od dawna hipoteza dotycząca onkogenezy głosi, że niepowodzenie podziału komórek, generujące niestabilne genetycznie komórki tetraploidalne, sprzyja rozwojowi aneuploidalnych nowotworów złośliwych. Tutaj testujemy tę ideę przez przejściową blokadę cytokinezy w komórkach nabłonka sutka myszy (MMEC) p53-null (p53-/-), umożliwiając izolację kultur diploidalnych i tetraploidalnych. W komórkach tetraploidalnych wzrosła częstotliwość nieprawidłowej segregacji całego chromosomu i rearanżacji chromosomowych. Tylko komórki tetraploidalne uległy transformacji in vitro po ekspozycji na czynnik rakotwórczy. Ponadto, pod nieobecność czynnika rakotwórczego, tylko komórki tetraploidalne powodowały wzrost złośliwego raka nabłonka sutka po przeszczepieniu podskórnym nagim myszom. Wszystkie te nowotwory zawierały liczne niewzajemne translokacje i 8–30-krotną amplifikację regionu chromosomalnego zawierającego klaster genów metaloproteinazy macierzy (MMP). Nadekspresja MMP jest powiązana z guzami sutka u ludzi i modeli zwierzęcych. Zatem tetraploidalność zwiększa częstotliwość zmian chromosomalnych i sprzyja rozwojowi nowotworu w p53-/- MMEC.


title: Claspin, białko regulatorowe Chk1, monitoruje replikację DNA na chromatynie niezależnie od RPA, ATR i Rad17.

text: Claspin jest wymagany do aktywacji Chk1 zależnej od ATR w ekstraktach jaj Xenopus zawierających niecałkowicie zreplikowany DNA. Pokazujemy tutaj, że Claspin łączy się z chromatyną w sposób regulowany podczas fazy S. Wiązanie Claspin z chromatyną zależy od kompleksu przedreplikacyjnego (pre-RC) i Cdc45, ale nie od białka replikacyjnego A (RPA). Zależności te sugerują, że wiązanie Claspin zachodzi w czasie początkowego rozwijania DNA w miejscu początku replikacji. W przeciwieństwie do tego, zarówno ATR, jak i Rad17 wymagają RPA do połączenia z DNA. Claspin, ATR i Rad17 wiążą się z chromatyną niezależnie. Odkrycia te sugerują, że Claspin odgrywa rolę w monitorowaniu replikacji DNA podczas fazy S. Claspin, ATR i Rad17 mogą współpracować w regulacji punktów kontrolnych poprzez wykrywanie różnych aspektów widełek replikacyjnych DNA.


title: Objawy oddechowe związane z przeziębieniem w populacji ogólnej.

text: WPROWADZENIE Objawy oddechowe związane z przeziębieniem są powszechne w populacjach północnych, zwłaszcza wśród osób cierpiących na choroby układu oddechowego. Jednak częstość występowania takich objawów w populacji ogólnej oraz temperatury progowe, przy których objawy zaczynają się pojawiać, są słabo poznane. CELE W niniejszej pracy określono częstość występowania i temperatury progowe zgłaszanych przez siebie objawów oddechowych związanych z przeziębieniem, oddzielnie dla osób zdrowych i z chorobami układu oddechowego. MATERIAŁY I METODY Sześć tysięcy pięćset dziewięćdziesiąt jeden mężczyzn i kobiet w wieku od 25 do 74 lat z krajowego badania FINRISK zapytano o objawy ze strony układu oddechowego związane z przeziębieniem. Wyniki wyrażono jako dane dotyczące częstości występowania skorygowane względem wieku i współczynniki z regresji wielowymiarowych. WYNIKI Objawy oddechowe związane z przeziębieniem częściej zgłaszały osoby z astmą (mężczyźni 69%/kobiety 78%) oraz osoby z przewlekłym zapaleniem oskrzeli (65%/76%) niż osoby zdrowe (18%/21%). Regresja dwumianowa wykazała wzrost częstości występowania objawów wraz z wiekiem i przekroczenia o 4%, 50% i 21% jednostek odpowiednio z powodu płci żeńskiej, astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli. Zgłaszana temperatura progowa dla objawów związanych z przeziębieniem wynosiła -14 st. C dla mężczyzn i -15 st. C dla kobiet i wykazywała pewien wzrost wraz z wiekiem (0 st. C-5 st. C), astmą (2 st. C) i przewlekłym zapaleniem oskrzeli (3 stopnie C). Temperatura progowa produkcji śluzu była wyjątkowa, ponieważ zmniejszała się wraz z wiekiem (2°C-5°C) i astmą (2°C). Skutki palenia i edukacji były marginalne. WNIOSEK Objawy oddechowe związane z przeziębieniem są powszechne u pacjentów z przewlekłymi chorobami układu oddechowego, ale zaczynają się pojawiać w stosunkowo niskich temperaturach. W zimnym klimacie objawy związane z zimnem mogą mieć wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem.


title: Karwedilol dla dzieci i młodzieży z niewydolnością serca: randomizowane badanie kontrolowane.

text: KONTEKST Chociaż beta-adrenolityki poprawiają objawy i przeżycie u dorosłych z niewydolnością serca, niewiele wiadomo na temat tych leków u dzieci i młodzieży. CEL Prospektywna ocena działania karwedylolu u dzieci i młodzieży z objawową układową dysfunkcją skurczową komór. PROJEKT, WARUNKI I UCZESTNICY Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 161 dzieci i młodzieży z objawową skurczową niewydolnością serca z 26 ośrodków w USA. Oprócz leczenia konwencjonalnymi lekami na niewydolność serca, pacjentom przydzielono placebo lub karwedilol. Rekrutacja rozpoczęła się w czerwcu 2000 r., a ostatnią dawkę podano w maju 2005 r. (każdy pacjent otrzymywał lek przez 8 miesięcy). INTERWENCJE Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do podawania dwa razy na dobę placebo, karwedylolu w małej dawce (0,2 mg/kg na dawkę, jeśli masa ciała <62,5 kg lub 12,5 mg na dawkę, jeśli masa ciała > lub =62,5 kg). lub karwedylolu w dużych dawkach (0,4 mg/kg na dawkę, jeśli masa ciała <62,5 kg lub 25 mg na dawkę, jeśli masa ciała > lub =62,5 kg) i stratyfikowano w zależności od tego, czy komora układowa każdego pacjenta była lewą komorą, czy nie. GŁÓWNE WSKAŹNIKI WYNIKÓW Pierwszorzędowym punktem końcowym była złożona miara wyników niewydolności serca u pacjentów otrzymujących karwedylol (w połączeniu z małą i dużą dawką) w porównaniu z placebo. Drugorzędowe zmienne skuteczności obejmowały poszczególne składniki tego złożonego, pomiary echokardiograficzne i poziomy peptydów natriuretycznych typu b w osoczu. WYNIKI Nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami dla złożonego punktu końcowego na podstawie odsetka pacjentów, u których nastąpiła poprawa, pogorszenie lub brak zmian. Spośród 54 pacjentów przydzielonych do grupy placebo 30 poprawiło się (56%), 16 pogorszyło się (30%), a 8 pozostało bez zmian (15%); wśród 103 pacjentów przydzielonych do karwedylolu 58 poprawiło się (56%), 25 pogorszyło się (24%), a 20 pozostało bez zmian (19%). Tempo pogorszenia było niższe niż oczekiwano. Iloraz szans dla pogorszenia wyniku leczenia u pacjentów w grupie leczonej karwedylolem w porównaniu z grupą placebo wyniósł 0,79 (95% CI, 0,36-1,59; p = 0,47). Przeprowadzona wcześniej analiza podgrup wykazała istotną interakcję między leczeniem a morfologią komory (P = 0,02), co wskazuje na możliwy efekt różnicowy leczenia między pacjentami z układową lewą komorą (tendencja korzystna) a tymi, których układowa komora nie była lewą komorą (tendencja niekorzystna). ). WNIOSKI Te wstępne wyniki sugerują, że karwedylol nie poprawia znacząco klinicznych wyników niewydolności serca u dzieci i młodzieży z objawową skurczową niewydolnością serca. Jednak biorąc pod uwagę niższą niż oczekiwano częstość zdarzeń, próba mogła być słaba. Na podstawie morfologii komór u dzieci i młodzieży może występować zróżnicowane działanie karwedylolu. REJESTRACJA BADANIA Clinictrials.gov Identyfikator: NCT00052026.


title: Gen zegara dobowego BMAL1 jest nowym celem terapeutycznym dla złośliwego międzybłoniaka opłucnej.

text: Złośliwy międzybłoniak opłucnej (MPM) jest wysoce agresywnym nowotworem wywodzącym się z komórek mezotelialnych wyściełających opłucną ciemieniową i charakteryzuje się złym rokowaniem. Chociaż nastąpił znaczny postęp w leczeniu MPM, potrzebny jest rozwój skuteczniejszych metod terapeutycznych. BMAL1 jest podstawowym składnikiem mechanizmu zegara dobowego i doniesiono o jego konstytutywnej nadekspresji w MPM. Tutaj pokazujemy, że BMAL1 może służyć jako cel molekularny dla MPM. Większość linii komórkowych MPM i podzbiór próbek klinicznych MPM wykazywały wyższe poziomy BMAL1 w porównaniu odpowiednio z nienowotworową linią komórek mezotelialnych (MeT-5A) i normalnymi próbkami z opłucnej ciemieniowej. Wstrząs surowiczy wywołał rytmiczną zmianę ekspresji BMAL1 w MeT-5A, ale nie w ACC-MESO-1, co sugeruje, że szlak rytmu okołodobowego jest rozregulowany w komórkach MPM. Knockdown BMAL1 hamował proliferację oraz zależny od zakotwiczenia i niezależny wzrost klonów w dwóch liniach komórkowych MPM (ACC-MESO-1 i H290), ale nie w MeT-5A. Warto zauważyć, że wyczerpanie BMAL1 spowodowało zakłócenie cyklu komórkowego ze znacznym wzrostem populacji komórek apoptotycznych i poliploidalnych w połączeniu z regulacją w dół Wee1, cykliny B i p21(WAF1/CIP1) oraz regulacją w górę ekspresji cykliny E. Katastrofa mitotyczna indukowana przez knockdown BMAL1, oznaczona przerwaniem regulatorów cyklu komórkowego i wywołaniem drastycznych zmian morfologicznych, w tym mikronukleacji i wielu jąder w komórkach ACC-MESO-1, które wyrażały najwyższy poziom BMAL1. Podsumowując, odkrycia te wskazują, że BMAL1 odgrywa kluczową rolę w MPM i może służyć jako atrakcyjny cel terapeutyczny dla MPM.


title: Mechanizm i regulacja naprawy sieciowania DNA-białka przez metaloproteazę zależną od DNA SPRTN

text: Kowalencyjne wiązania krzyżowe DNA-białko (DPC) to toksyczne uszkodzenia DNA, które zakłócają podstawowe transakcje chromatyny, takie jak replikacja i transkrypcja. Niewiele było wiadomo na temat mechanizmów naprawy specyficznych dla DPC aż do niedawnej identyfikacji proteazy przetwarzającej DPC w drożdżach. Istnienie proteazy DPC w wyższych eukariontach wywnioskowano z danych dotyczących ekstraktów jaj Xenopus laevis, ale jej tożsamość pozostaje nieuchwytna. Tutaj identyfikujemy metaloproteazę SPRTN jako proteazę DPC działającą w metazoan. Utrata SPRTN powoduje niepowodzenie naprawy DPC i nadwrażliwość na środki indukujące DPC. SPRTN przetwarza DPC poprzez unikalną aktywność proteazy indukowaną DNA, kontrolowaną przez kilka wyrafinowanych mechanizmów regulacyjnych. Badania komórkowe, biochemiczne i strukturalne określają przełącznik DNA wyzwalający jego aktywność proteazową, przełącznik ubikwityny kontrolujący dostępność chromatyny SPRTN oraz regulatorowe cięcie autokatalityczne. Nasze dane dostarczają również molekularnego wyjaśnienia, w jaki sposób niedobór SPRTN powoduje przedwczesne starzenie się i predyspozycje do raka, zespół Ruijsa-Aalfsa.


title: „Zero nie jest dla mnie dobre”: implikacje niepłodności w Ghanie.

text: TŁO Biorąc pod uwagę wysoką wartość dzieci w Afryce Subsaharyjskiej, poprzednie badania sugerują, że niepłodność zwiększa ryzyko stresu psychicznego i konfliktu małżeńskiego, zachęca do ryzykownych zachowań seksualnych i pozbawia niepłodne osoby i pary ważnego źródła kapitału ekonomicznego i społecznego. Ten artykuł bada konsekwencje niepłodności dla kobiet w Ghanie w Afryce Zachodniej. METODY Przeanalizowano częściowo ustrukturyzowane dane wywiadu zebrane od 107 kobiet (w wieku 21-48 lat, średnia 33 lata) zgłaszających się na leczenie w klinikach ginekologiczno-położniczych w Akrze w Ghanie. W oparciu o iteracyjne otwarte kodowanie wywiadów, analiza koncentruje się na zdrowiu psychicznym, niestabilności małżeńskiej, interakcjach społecznych i doświadczeniach związanych z płcią. WYNIKI Niepłodne kobiety zgłaszają poważne piętno społeczne, napięcie małżeńskie i szereg problemów ze zdrowiem psychicznym. Wiele kobiet uważa, że ponosi nieproporcjonalną część winy za niepłodność, a co za tym idzie, ponoszą większe konsekwencje społeczne niż partnerzy płci męskiej z powodu trudności z poczęciem. Kobiety, które nie identyfikują się jako niepłodne, potwierdzają te odkrycia, twierdząc, że społeczne konsekwencje niepłodności są poważne, szczególnie dla kobiet. WNIOSKI Niepłodność w Ghanie ma ważne konsekwencje dla interakcji społecznych, stabilności małżeństwa i zdrowia psychicznego. Uważa się, że te konsekwencje nie są równo dzielone przez mężczyzn z Ghany.


title: Dylematy etyczne w randomizowanym badaniu leczenia astmy: czy Bayesowska analiza statystyczna może wyjaśnić wyniki?

text: CELE Pierwotnym celem było ustalenie, czy zastosowanie wentylacji z dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (BiPAP) zmniejszyłoby potrzebę intubacji dotchawiczej, długość pobytu w szpitalu oraz koszty hospitalizacji u pacjentów ze stanem astmatycznym. Rozwój tendencyjności leczenia lekarzy utrudnił rejestrację pacjentów. Artykuł następnie opisuje wykorzystanie statystyk bayesowskich do wyjaśnienia wyników badań, gdy pojawia się to odchylenie. METODY Badanie to było prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym przez okres 34,5 miesiąca w miejskim szpitalu uniwersyteckim ze spisem na oddziale ratunkowym obejmującym 94 000 corocznych wizyt. Pacjenci pozostający w stanie astmatycznym po początkowym standardowym leczeniu wziewnymi beta-agonistami i steroidami zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wentylację BiPAP plus standardowe leczenie w porównaniu z samym standardowym leczeniem (bez BiPAP), z intubacją w każdej z grup w razie potrzeby. Wykluczono pacjentów ze współistniejącymi chorobami serca lub innymi chorobami płuc. Pierwszorzędowymi miarami wyników były częstość intubacji dotchawiczej i długość pobytu w szpitalu. Drugorzędowe miary wyników obejmowały parametry życiowe (częstość oddechów, częstość tętna, ciśnienie krwi), zmiany szczytowego przepływu wydechowego, zmiany wartości pulsoksymetrii i opłaty szpitalne. Dane analizowano stosując dokładny test Fishera, testy Manna-Whitneya i statystyki Bayesa. W przypadku pacjentów włączonych do badania więcej niż jeden raz analizę danych przeprowadzono tylko w przypadku pierwszego włączenia. WYNIKI Dziewiętnastu pacjentów zostało włączonych do grupy BiPAP i 16 pacjentów do grupy non-BiPAP. Pacjenci byli często włączani do badania więcej niż jeden raz, a dane z kolejnych zapisów wyłączano z analizy. Wyraźny spadek liczby zapisów, spowodowany stronniczością leczenia lekarzy, doprowadził do przedwczesnego zakończenia badania. Dane demograficzne wykazały, że grupy były podobne pod względem wieku, płci, początkowego szczytowego natężenia przepływu i gazometrii krwi tętniczej. Wystąpił 7,3% wzrost (95% CI = -22 do +45) częstości intubacji w grupie bez BiPAP (n = 2) w porównaniu z grupą BiPAP (n = 1). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w długości pobytu w szpitalu ani opłatach szpitalnych, chociaż istniała korzystna tendencja w kierunku grupy BiPAP. Powikłania napotkane w grupie BiPAP obejmowały jednego pacjenta z dyskomfortem związanym z maską nosową BiPAP. Analiza bayesowska wykazała, że aby zebrane dane były przekonujące na poziomie ufności 95%, wcześniejsze przekonanie lekarzy prowadzących, że BiPAP jest skutecznym sposobem leczenia, musiałoby wynosić 98,9%. WNIOSKI W badaniu tym BiPAP nie wykazywał szkodliwego wpływu u pacjentów ze stanem astmatycznym, z tendencją do zmniejszenia częstości intubacji dotchawiczej, skrócenia czasu pobytu w szpitalu i zmniejszenia opłat szpitalnych. Chociaż potrzebne są dalsze badania z większą liczbą pacjentów, aby określić kliniczne i statystyczne znaczenie tej interwencji, obawy etyczne dotyczące wstrzymania leczenia BiPAP u pacjentów z grupy kontrolnej wymusiły przedwczesne zakończenie badania w instytucji autorów.


title: Zdrowie psychiczne w populacjach więziennych. Przegląd – ze szczególnym naciskiem na badanie duńskich więźniów tymczasowo aresztowanych.

text: CEL Przejrzeć literaturę na temat zdrowia psychicznego i zachorowalności psychiatrycznej w populacji więziennej i powiązać wyniki z duńskim badaniem dotyczącym tymczasowo aresztowanych. METODA Dokonano przeglądu literatury i podzielono ją na następujący dział: ważność psychometrii w populacji więziennej, rozpowszechnienie zaburzeń psychicznych przed pozbawieniem wolności, występowanie zaburzeń psychicznych w czasie odbywania kary, psychopatia związana ze współwystępowaniem psychicznym, zespoły uzależnienia ze szczególnym uwzględnieniem różnych dawek heroiny użycie (dym vs. wtrysk). Wyniki są porównywane z długoterminowym duńskim badaniem dotyczącym osadzonych w areszcie izolacyjnym (SC) lub bez SC. WYNIKI W kontaktach z więźniami i zdrowiem psychicznym należy wziąć pod uwagę wiele czynników, m.in. różnice międzynarodowe, warunki więzienne, kwestie demograficzne i metodologiczne. Populacje więzienne ogólnie rosną na całym świecie. Psychometria może działać inaczej w populacjach więziennych w porównaniu z populacjami ogólnymi, przy czym Ogólny Kwestionariusz Zdrowia-28 ma niską trafność u osadzonych w areszcie śledczym. Zapadalność na zaburzenia psychiczne, w tym schizofrenia, jest wyższa i prawdopodobnie wzrasta w populacjach więziennych w porównaniu z populacjami ogólnymi, w których najczęstszymi zaburzeniami są zespoły uzależnienia. Wczesna faza odbywania kary pozbawienia wolności jest okresem wrażliwym z umiarkowanie wysoką częstością występowania zaburzeń adaptacyjnych i dwukrotnie większą częstością w przypadku SC w porównaniu z bez SC. Częstość występowania psychopatii jest mniejsza w więzieniach europejskich niż w Ameryce Północnej. Średnie lub wysokie wyniki psychopatii są związane z wyższymi współwystępowaniami psychicznymi. Uzależnienie od opioidów jest najczęstszym zaburzeniem narkotycznym u osób stosujących iniekcje, reprezentujących bardziej dysfunkcyjną grupę niż osoby stosujące dym. Wielu chorych psychicznie więźniów pozostaje niewykrytych i nieleczonych. WNIOSEK Rośnie populacja więźniów chorych psychicznie, którzy są niewystarczająco wykrywani i leczeni.


title: Dlaczego kobiety żyją dłużej niż mężczyźni: kontrola długowieczności przez hormony płciowe.

text: W wielu gatunkach, w tym u ludzi, samice żyją dłużej niż samce. Wytłumaczyliśmy to zjawisko korzystnym działaniem estrogenów, które wiążą się z receptorami estrogenowymi i zwiększają ekspresję genów związanych z długowiecznością, w tym kodujących enzymy antyoksydacyjne dysmutazę ponadtlenkową i peroksydazę glutationową. W rezultacie mitochondria pochodzące od samic wytwarzają mniej reaktywnych form tlenu niż te pochodzące od samców. Podawanie estrogenów ma jednak poważne wady – są one feminizujące (a zatem nie mogą być podawane mężczyznom) i mogą zwiększać zapadalność na poważne choroby, takie jak rak macicy u kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny, które są obecne w soi lub winie, mogą wykazywać korzystne działanie estrogenów bez ich działań niepożądanych. Badanie różnic między płciami w długowieczności może pomóc nam w zrozumieniu podstawowych procesów starzenia i opracowaniu praktycznych strategii zwiększania długowieczności zarówno kobiet, jak i mężczyzn.


title: Receptor komórek pre-B: selektor pasujących łańcuchów ciężkich immunoglobulin do repertuaru komórek B

text: W tym artykule Opinii zajmuję się rolą receptora komórek pre-B (pre-BCR) w rozwoju komórek B specyficznych względem antygenu pod względem selekcji repertuaru regionów zmiennych łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IgH), prekursorów komórek B różnicowanie i proliferacja oraz wykluczenie alleli IgH. Porównania z rolą receptora komórek pre-T (pre-TCR) w rozwoju limfocytów T rodzą prowokacyjne pytania. Dlaczego obie linie komórek B i T wykorzystują zastępczy łańcuch – odpowiednio zastępczy łańcuch lekki i łańcuch α pre-TCR – jako krok w rozwoju swoich repertuarów komórek rozpoznających antygen? Jakie są funkcje pre-BCR i pre-TCR w różnicowaniu limfocytów i wykluczeniu alleli antygen-receptor? Ten artykuł, wraz z towarzyszącym artykułem autorstwa Haralda von Boehmera, ma nadzieję odpowiedzieć na niektóre z tych pytań.


title: Metody i protokoły dotyczące gatunków Helicobacter. Wstęp.

text: Zakażenie Helicobacter jest przewlekłą, uporczywą chorobą, która odpowiada za większość przypadków wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz raka żołądka. Badania nad bakteriami, interakcjami bakterii z gospodarzem i odpowiedzią immunologiczną gospodarza przyniosły znaczne korzyści dzięki standaryzacji technik hodowli i modeli zwierzęcych. Kolejne rozdziały opisują kliniczne aspekty infekcji i dotykają ważnych technik optymalnego badania tej infekcji.


title: Skuteczność stentu uwalniającego statyny we wczesnej odpowiedzi zapalnej i grubości neointimy w modelu wieńcowym świni.

text: Wszczepienie stentu uwalniającego lek (DES) jest rutynowe podczas rewaskularyzacji wieńcowej, ponieważ DES znacznie zmniejsza częstość restenozy i rewaskularyzacji docelowej zmiany w porównaniu ze stentem metalowym (BMS). Dostępne DES mają jednak ograniczenia, takie jak późna zakrzepica z powodu opóźnionego gojenia z gorszą śródbłonkową i utrzymującym się miejscowym stanem zapalnym. Statyny mogą hamować proliferację komórek, stany zapalne i przywracać funkcję śródbłonka. W niniejszym badaniu oceniano zdolność dostarczania ceriwastatyny opartej na stentach do zmniejszania wywołanych przez stent odpowiedzi zapalnych i działań niepożądanych na funkcję śródbłonka oraz do hamowania przerostu neointimy w modelu wieńcowym świni. METODY I WYNIKI Świnie przydzielono losowo do grup, w których tętnice wieńcowe (9 świń, 18 naczyń wieńcowych w każdej grupie) miały albo stent uwalniający ceriwastatynę (CES) albo BMS. Wszystkie zwierzęta przeżyły bez żadnych skutków ubocznych. Naciek komórek zapalnych oceniany za pomocą skaningowej mikroskopii elektronowej w 3 dniu po stentowaniu był istotnie zmniejszony w leczonych naczyniach (wynik stanu zapalnego: 1,15 +/-0,12 vs 2,43 +/- 0,34, p<0,0001). W dniu 28 funkcja śródbłonka po dowieńcowym wlewie bradykininy została zachowana zarówno w grupach CES, jak i BMS. Wolumetryczne wewnątrznaczyniowe obrazy ultrasonograficzne wykazały zmniejszoną objętość błony wewnętrznej w grupie CES (28,3±5,4 vs 75,9±4,2 mm3, p<0,0001). Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszoną powierzchnię neointimy (1,74+/-0,45 vs 3,83+/-0,51 mm2, p<0,0001) w grupie CES pomimo podobnych wyników obrażeń (1,77+/-0,30 vs 1,77+/-0,22, p=0,97). WNIOSEK W tętnicach wieńcowych świni CES istotnie zmniejszał przerost neointimy ze zmniejszoną wczesną odpowiedzią zapalną i bez dysfunkcji śródbłonka.


title: Zmienność genetyczna wirusa Zachodniego Nilu z naturalnie zakażonych komarów i ptaków sugeruje budowę quasigatunkową i silną selekcję oczyszczającą.

text: Przeanalizowano różnorodność genetyczną wewnątrz żywiciela u naturalnie zakażonych komarów i ptaków, aby ustalić, czy wirus Zachodniego Nilu (WNV) występuje w przyrodzie jako quasigatunek oraz określić ilościowo presję selekcyjną wewnątrz i pomiędzy żywicielami. WNV pobrano od dziesięciu zarażonych ptaków i dziesięciu zakażonych pul komarów zebranych na Long Island, NY, USA, w szczycie sezonu przenoszenia WNV 2003. Fragment 1938 nt zawierający 3' 1159 nt regionu kodującego otoczkę WNV (E) i 5' 779 nt regionu kodującego niestrukturalne białko 1 (NS1) zamplifikowano i sklonowano oraz zsekwencjonowano 20 klonów na próbkę. Wyniki tej analizy pokazują, że infekcje WNV pochodzą z genetycznie zróżnicowanej populacji genomów w przyrodzie. Średnia różnorodność nukleotydów wynosiła 0,016% w poszczególnych próbkach, a średni odsetek klonów różniących się od sekwencji konsensusowej wynosił 19,5%. Sekwencje WNV u komarów były znacznie bardziej zróżnicowane genetycznie niż WNV u ptaków. Nie zaobserwowano zależnego od gospodarza błędu systematycznego dla poszczególnych typów mutacji, a szacunki różnorodności genetycznej nie różniły się istotnie między sekwencjami kodującymi E i NS1. Klony bez konsensusu uzyskane z dwóch próbek ptasich miały bardzo podobne sygnatury genetyczne, dostarczając wstępnych dowodów na to, że różnorodność genetyczna WNV może być utrzymywana przez cały cykl transmisji enzootycznej, zamiast powstawać niezależnie podczas każdej infekcji. Dowody na selekcję oczyszczającą uzyskano zarówno z populacji WNV wewnątrz, jak i między żywicielami. Łącznie dane te potwierdzają obserwację, że populacje WNV mogą mieć strukturę quasi-gatunkową i dokumentują silnie oczyszczający dobór naturalny w populacjach WNV.


title: Nakładające się wzorce ekspresji IGF2 i H19 podczas rozwoju człowieka: bialleliczna ekspresja IGF2 koreluje z brakiem ekspresji H19.

text: Wzory przestrzenne ekspresji genów IGF2 i H19 są uderzająco podobne podczas części ludzkiego rozwoju embrionalnego/płodowego i we wczesnym okresie pourodzeniowym. Godne uwagi wyjątki stwierdzono w przypadku rzęskowego zazębienia embrionalnej siatkówki i splotu naczyniówkowego/oping okrężnych, gdzie można było wykryć transkrypty z IGF2, ale nie z locus H19. Co więcej, w przeciwieństwie do innych badanych próbek tkanek, splot naczyniówkowy/opony opon mózgowo-rdzeniowych wykazywały ekspresję obu macierzystych alleli IGF2. Podczas gdy analiza ochrony przed RNazą ujawniła słabą aktywność promotora P1 w splocie naczyniówkowym/opingach opon mózgowych, wszystkie promotory P2, P3 i P4 były aktywne wszędzie tam, gdzie był wyrażany IGF2. Omawiamy te obserwacje w odniesieniu do hipotetycznej skoordynowanej kontroli wzajemnie odciśniętych i ściśle powiązanych loci IGF2 i H19.


title: Proliferacja komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej po uszkodzeniu cewnika balonowego. Rola podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów.

text: Badano lokalizację i syntezę podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) w tętnicy szyjnej szczura w okresie przewlekłej proliferacji komórek mięśni gładkich. Barwienie immunocytochemiczne wykazało obecność bFGF w nieuszkodzonej ścianie tętnicy, a po uszkodzeniu balonem to barwienie komórek uległo zmniejszeniu. Analizy Western i Northern blot również wykazały, że ilość białka bFGF i mRNA zmniejszyła się po uszkodzeniu. Przeciwciało neutralizujące przeciwko bFGF podano 4 i 5 dni po urazie i stwierdzono, że nie ma wpływu na proliferację komórek błony wewnętrznej mięśni gładkich. Dane te sugerują, że wzrost ekspresji bFGF nie jest konieczny dla przewlekłej proliferacji komórek mięśni gładkich obserwowanej po uszkodzeniu cewnika balonowego i że bFGF nie jest głównym mitogenem odpowiedzialnym za proliferację komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej.


title: Profilaktyka zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem centralnym: metaanaliza.

text: CEL Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów z cewnikiem centralnym jest kontrowersyjna. Przeprowadziliśmy metaanalizę randomizowanych kontrolowanych badań dotyczących profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów z cewnikiem centralnym. METODY Przeszukiwano bazy MEDLINE i EMBASE do maja 2006 r., uzupełniono o ręczne przeszukiwanie materiałów konferencyjnych i bibliografii. WYNIKI Włączono piętnaście prób. Oceniano wlew heparyny niefrakcjonowanej, doustnie ustalonego antagonistę witaminy K w małej dawce oraz podskórną heparynę drobnocząsteczkową. W przypadku wszystkich zakrzepicy żył głębokich związanych z cewnikiem (łącznie objawowej i bezobjawowej) sumaryczne względne ryzyko mieściło się w zakresie od 0,31 do 0,73 (wszystkie osiągnęły znamienność statystyczną). W przypadku objawowej zakrzepicy żył głębokich łączne ryzyko względne wahało się od 0,28 do 0,72, ale nie osiągnęło istotności statystycznej dla żadnego indywidualnego schematu. WNIOSEK Profilaktyka przeciwzakrzepowa jest skuteczna w zapobieganiu wszelkiej zakrzepicy żył głębokich związanej z cewnikiem u pacjentów z cewnikiem do żyły centralnej. Skuteczność zapobiegania objawowej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej, pozostaje niepewna.


title: Długoterminowa skuteczność nikotynowej terapii zastępczej w rzucaniu palenia u młodzieży: randomizowane badanie kontrolowane.

text: TŁO Przeprowadzono podwójnie ślepą próbę RCT dotyczącą krótkoterminowej skuteczności plastrów nikotynowych w porównaniu z plastrami placebo wśród holenderskich nastolatków. Odkrycia wykazały, że plastry nikotynowe są skuteczne w rzucaniu palenia pod koniec leczenia; jednak tylko w przypadku bardzo uległych uczestników. Zbadaliśmy, czy efekty NRT utrzymywały się również w 6- (T7) i 12-miesięcznych (T8) ocenach kontrolnych. METODY Młodzież w wieku 12-18 lat, która paliła co najmniej siedem papierosów dziennie i miała motywację do rzucenia palenia, była rekrutowana na podwórkach szkolnych i losowo przydzielana do plastra nikotynowego (n=182) lub plastra placebo (n=180). stan zgodnie z listą wygenerowaną komputerowo. Uczestnicy (N=257, wiek: 16,7 ± 1,13 lat) uczestniczyli w spotkaniu informacyjnym, po którym nastąpiło 6- lub 9-tygodniowe leczenie. Zaprzestanie palenia, stosowanie się do zaleceń i potencjalne współzmienne mierzono za pomocą kwestionariuszy internetowych. Zaprzestanie palenia w T8 zostało potwierdzone biochemicznie za pomocą kotyniny w ślinie. WYNIKI W T7 8,1% i 5,7% uczestników było abstynentami odpowiednio w grupach plastra nikotynowego i plastra placebo. W T8 abstynencja wynosiła odpowiednio 4,4% i 6,6%. Analizy zgodne z zamiarem leczenia wykazały brak istotnego wpływu NRT na wskaźniki abstynencji w T7 (OR=1,54, 95% CI=0,57, 4,16) i potwierdzone wskaźniki abstynencji w T8 (OR=0,64, 95% CI=0,21, 1,93) ani po rozważeniu zgodności ani po skorygowaniu o współzmienne. WNIOSKI NTZ nie pomaga nastolatkom w rzuceniu palenia po 6 i 12 miesiącach obserwacji. To odkrycie sugeruje, że potrzebne jest bardziej intensywne podejście, aby pomóc młodym ludziom w ich próbach rzucenia palenia.


title: Interferon gamma w autoimmunizacji: skomplikowany gracz na złożonym etapie.

text: Wczesne poglądy na temat choroby autoimmunologicznej rzucają IFNγ jako prototypowy czynnik prozapalny. Obecnie jest jasne, że IFNγ jest zdolny do działania zarówno pro-, jak i przeciwzapalnego, przy czym wynik czynnościowy zależy od badanego układu fizjologicznego i patologicznego. W tym miejscu dokonano przeglądu głównych immunomodulacyjnych działań IFNγ i podsumowano aktualne dowody na wpływ IFNγ na patologię i regulację kilku chorób autoimmunologicznych i modeli chorób.