title: Związek między akumulacją zaawansowanego produktu końcowego glikacji a niską masą mięśni szkieletowych u japońskich mężczyzn i kobiet

text: CEL Niniejsze badanie miało na celu zbadanie związku między akumulacją zaawansowanego produktu końcowego glikacji a masą mięśni szkieletowych wśród japońskich mężczyzn i kobiet w średnim i starszym wieku. METODY Łącznie 132 uczestników wzięło udział w tym badaniu przekrojowym. Autofluorescencję skóry oceniono jako miarę zaawansowanych produktów końcowych glikacji. Masę mięśni szkieletowych wyrostka robaczkowego mierzono za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii, a wskaźnik mięśni szkieletowych obliczono dzieląc masę mięśni szkieletowych wyrostków robaczkowych przez kwadrat wzrostu. Uczestnicy zostali podzieleni na dwie grupy (niski wskaźnik mięśni szkieletowych i normalny wskaźnik mięśni szkieletowych) przy użyciu kryteriów Asian Working Group for Sarcopenia's skeletal muscle index do diagnozowania sarkopenii. Do określenia istotnych czynników związanych z niskim indeksem mięśni szkieletowych wykorzystano analizę wieloczynnikowej regresji logistycznej oraz obszar pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika. WYNIKI W badaniu wzięło udział 70 mężczyzn (średni wiek 57 ± 10 lat) i 62 kobiety (średni wiek 60 ± 11 lat). W grupie o niskim i prawidłowym wskaźniku mięśni szkieletowych było odpowiednio 31 i 101 uczestników. Autofluorescencja skóry była istotnie wyższa w grupie o niskim wskaźniku mięśni szkieletowych w porównaniu z grupą o prawidłowym wskaźniku mięśni szkieletowych (P < 0,01). Autofluorescencja skóry była istotnym niezależnym czynnikiem związanym z niskim wskaźnikiem mięśni szkieletowych na podstawie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej (iloraz szans 15,7, 95% przedział ufności 1,85-133,01; p = 0,012). Wartość odcięcia dla autofluorescencji skóry wyniosła 2,45 jednostek arbitralnych, przy czułości 0,75 i swoistości 0,91. WNIOSKI Autofluorescencja skóry była niezależnym czynnikiem związanym z niskim wskaźnikiem mięśni szkieletowych wśród japońskich mężczyzn i kobiet w średnim i starszym wieku. Geriatr Gerontol Int 2017; 17: 785-790.


title: Profilowanie na dużą skalę ujawnia wpływ zmienności genetycznej na ekspresję genów w indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych komórkach macierzystych.

text: W tym badaniu zastosowaliśmy sekwencjonowanie całego genomu i profilowanie ekspresji genów 215 ludzkich linii indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) od różnych dawców, aby zidentyfikować warianty genetyczne związane z ekspresją RNA dla 5746 genów. Udało nam się przewidzieć warianty przyczynowe tych loci cech ilościowych ekspresji (eQTL), które zakłócają wiązanie czynnika transkrypcyjnego, i zweryfikować ich podzbiór eksperymentalnie. Zidentyfikowaliśmy również warianty liczby kopii (CNV) eQTL, w tym niektóre, które wydają się wpływać na ekspresję genów poprzez zmianę liczby kopii międzygenowych regionów regulatorowych. Ponadto byliśmy w stanie zidentyfikować wpływ na ekspresję genów rzadkich genowych CNV i regulatorowych wariantów jednonukleotydowych i odkryliśmy, że reaktywacja ekspresji genów na chromosomie X zależy od pozycji genu w chromosomie. Nasza praca podkreśla wartość iPSC w analizach asocjacji genetycznych i stanowi unikalne źródło do badania genetycznej regulacji ekspresji genów w komórkach pluripotencjalnych.


title: Etanolowy ekstrakt z Allium fistulosum hamuje rozwój niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

text: TŁO/CELE Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest główną przyczyną przewlekłej choroby wątroby i jest ściśle związana z zespołem metabolicznym. W niniejszym badaniu zaobserwowaliśmy wpływ etanolowego ekstraktu z Allium fistulosum (EAF) na NAFLD i zasugerowaliśmy możliwość wykorzystania EAF jako naturalnego produktu do zastosowania w opracowywaniu leczenia NAFLD. MATERIAŁY/METODY Wpływ zapobiegawczy na akumulację lipidów w wątrobie oszacowano przy użyciu modelu NAFLD indukowanej kwasem oleinowym (OA) in vitro oraz modelu myszy otyłych indukowanej dietą Western (wysokotłuszczowa, wysokosacharoza; WD). Zwierzęta podzielono na trzy grupy (n = 7): grupa z normalną dietą (ND), grupa WD i grupa WD plus 1% EAF. WYNIKI EAF zmniejszył stymulowaną przez OA akumulację lipidów w komórkach HepG2 przy braku cytotoksyczności komórkowej i znacząco zablokował transkrypcyjną aktywację białka 1 wiążącego elementy regulatorowe steroli i genów syntazy kwasów tłuszczowych. Następnie zbadaliśmy te efekty in vivo u myszy karmionych ND lub WD w obecności lub braku suplementacji EAF. W porównaniu z grupą kontrolną ND, myszy karmione WD wykazywały wzrost masy ciała, masy wątroby, masy tłuszczu w najądrzach i akumulacji tłuszczu w hepatocytach, a efekty te zostały znacznie osłabione przez suplementację EAF. WNIOSKI Allium fistulosum łagodzi rozwój NAFLD, a EAF wywołuje działanie antylipogenne w wątrobie. Dlatego EAF stanowi obiecującego kandydata do zastosowania w opracowywaniu nowych leków terapeutycznych lub kombinacji leków do zapobiegania i leczenia NAFLD.


title: Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w dzieciństwie i grubość błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej w wieku dorosłym: badanie Cardiovascular Risk in Young Finns Study.

text: KONTEKST Narażenie na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w dzieciństwie i okresie dojrzewania może wiązać się z rozwojem miażdżycy w późniejszym życiu. CEL Zbadanie związku między czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego mierzonymi w dzieciństwie i okresie dojrzewania a grubością błony środkowej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT), markerem przedklinicznej miażdżycy, mierzonym w wieku dorosłym. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY Populacyjne prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w 5 ośrodkach w Finlandii wśród 2229 białych dorosłych w wieku od 24 do 39 lat, którzy zostali przebadani w dzieciństwie i okresie dojrzewania w wieku od 3 do 18 lat w 1980 roku i ponownie zbadani 21 lat później, między Wrzesień 2001 i styczeń 2002. GŁÓWNE WSKAŹNIKI WYNIKÓW Związek między zmiennymi ryzyka sercowo-naczyniowego (poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości [LDL-C], cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości [HDL-C] i trójglicerydów; stosunek LDL-C/HDL-C , skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała, palenie tytoniu) mierzone w dzieciństwie i dorosłości oraz IMT tętnicy szyjnej wspólnej mierzonej w wieku dorosłym. WYNIKI W wielowymiarowych modelach dostosowanych do wieku i płci, IMT w wieku dorosłym była istotnie związana z poziomem LDL-C w dzieciństwie (P = 0,001), skurczowym ciśnieniem krwi (P < 0,001), wskaźnikiem masy ciała (P = 0,007) oraz palenie (p = 0,02) oraz ze skurczowym ciśnieniem krwi u dorosłych (p < 0,001), wskaźnikiem masy ciała (p < 0,001) i paleniem (p = 0,004). Liczba czynników ryzyka mierzonych u nastolatków w wieku od 12 do 18 lat, w tym wysoki poziom (tj. ekstremalny 80. percentyl w zależności od wieku i płci) LDL-C, skurczowe ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała i palenie papierosów, były bezpośrednio związane z IMT tętnicy szyjnej mierzonej u młodych dorosłych w wieku od 33 do 39 lat (P<0,001 zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet) i pozostały istotne po skorygowaniu o współczesne zmienne ryzyka. Liczba czynników ryzyka mierzona w wieku od 3 do 9 lat wykazała słaby bezpośredni związek z IMT tętnic szyjnych w wieku od 24 do 30 lat u mężczyzn (p = 0,02), ale nie u kobiet (p = 0,63). WNIOSKI Profil czynników ryzyka oceniany u nastolatków w wieku od 12 do 18 lat pozwala przewidzieć IMT tętnicy szyjnej wspólnej u dorosłych niezależnie od współczesnych czynników ryzyka. Odkrycia te sugerują, że narażenie na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego we wczesnym okresie życia może wywoływać zmiany w tętnicach, które przyczyniają się do rozwoju miażdżycy.


title: MicroRNA-29 indukuje starzenie komórkowe w starzejących się mięśniach poprzez wiele ścieżek sygnałowych

text: Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju zaniku mięśni wywołanego starzeniem się są niejasne. Dzięki macierzy mikroRNA i indywidualnym analizom qPCR stwierdziliśmy istotną regulację w górę miR-29 w mięśniach starszych gryzoni w porównaniu z wynikami młodych. Wraz z wiekiem poziomy p85α, IGF-1 i B-myb w mięśniach były niższe, podczas gdy ekspresja niektórych białek zatrzymujących komórki (p53, p16 i pRB) wzrosła. Gdy miR-29 ulegał ekspresji w komórkach progenitorowych mięśni (MPC), ich proliferacja była osłabiona, podczas gdy ekspresja SA-βgal wzrosła, co oznacza rozwój starzenia. Upośledzona proliferacja MPC wynikała z interakcji między miR-29 i 3'-UTR p85a, IGF-1 i B-myb, hamując translację tych mediatorów proliferacji mioblastów. In vivo elektroporacja miR-29 do mięśni młodych myszy hamowała proliferację i zwiększała poziomy białek zatrzymania komórkowego, podsumowując reakcje wywołane starzeniem się w mięśniach. Potencjalnym bodźcem ekspresji miR-29 jest Wnt-3a, ponieważ stwierdziliśmy, że egzogenny Wnt-3a stymulował ekspresję miR-29 2,7-krotnie w hodowlach pierwotnych MPC. Zatem starzenie się mięśni wywołane starzeniem się wynika z aktywacji miR-29 przez Wnt-3a, co prowadzi do zahamowania ekspresji kilku białek sygnałowych (p85α, IGF-1 i B-myb), które działają koordynująco w celu upośledzenia proliferacji MPC przyczyniających się do atrofii mięśni . Wzrost miR-29 zapewnia potencjalny mechanizm sarkopenii wywołanej starzeniem.


title: Rictor, nowatorski partner wiążący mTOR, definiuje ścieżkę niewrażliwą na rapamycynę i niezależną od raptora, która reguluje cytoszkielet

text: Szlak TOR u ssaków (mTOR) integruje sygnały pochodzące od składników odżywczych i czynników wzrostu w celu regulacji wzrostu, procesu, w którym komórki gromadzą masę i zwiększają rozmiar. mTOR jest dużą kinazą białkową i celem rapamycyny, środka immunosupresyjnego, który również blokuje restenozę naczyń i ma potencjalne zastosowania przeciwnowotworowe. mTOR oddziałuje z białkami raptora i GbetaL, tworząc kompleks, który jest celem rapamycyny. Tutaj pokazujemy, że mTOR jest również częścią odrębnego kompleksu zdefiniowanego przez nowe białko rictor (niewrażliwy na rapamycynę towarzysz mTOR). Rictor wykazuje homologię z wcześniej opisanym pianissimo z D. discoidieum, STE20p z S. pombe i AVO3p z S. cerevisiae. Co ciekawe, AVO3p jest częścią kompleksu TOR niewrażliwego na rapamycynę, który nie zawiera homologu drożdży raptora i nie przekazuje sygnałów do cytoszkieletu aktynowego poprzez PKC1. Zgodnie z tym odkryciem, kompleks mTOR zawierający rictor zawiera GbetaL, ale nie raptor i nie reguluje efektora mTOR S6K1 ani nie jest wiązany przez FKBP12-rapamycynę. Odkryliśmy, że kompleks rictor-mTOR moduluje fosforylację kinazy białkowej C alfa (PKCalpha) i cytoszkieletu aktynowego, co sugeruje, że ten aspekt sygnalizacji TOR jest zachowany u drożdży i ssaków.


title: Aktywacja receptora estrogenowego poprzez fosforylację przez kinazę białkową aktywowaną mitogenem.

text: Fosforylacja reszty seryny ludzkiego receptora estrogenu (ER) w pozycji 118 jest wymagana do pełnej aktywności funkcji aktywacji ER 1 (AF-1). Ten Ser118 jest fosforylowany przez kinazę białkową aktywowaną mitogenem (MAPK) in vitro oraz w komórkach traktowanych naskórkowym czynnikiem wzrostu (EGF) i insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF) in vivo. Nadekspresja kinazy MAPK (MAPKK) lub białka wiążącego nukleotydy guaninowe Ras, które aktywują MAPK, wzmocnioną aktywność transkrypcyjną wywołaną przez estrogen i antyestrogen (tamoksyfen) dzikiego ER, ale nie zmutowanego ER z alanina w miejsce Ser118. Zatem aktywność aminokońcowego AF-1 ER jest modulowana przez fosforylację Ser118 przez kaskadę Ras-MAPK szlaków sygnałowych czynnika wzrostu.


title: Regulacja odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowej przez białka NLR.

text: Białka receptora podobnego do domeny oligomeryzacji (NOD) wiążącej nukleotydy (NOD) to rodzina receptorów odporności wrodzonej, które odgrywają kluczową rolę w wykrywaniu drobnoustrojów, prowadząc do inicjacji przeciwdrobnoustrojowych odpowiedzi immunologicznych. Rozregulowanie funkcji wielu członków rodziny NLR powiązano, zarówno u myszy, jak i ludzi, ze skłonnością do infekcji i chorób autozapalnych. Pomimo naszego lepszego zrozumienia funkcji i interakcji NLR, wiele aspektów związanych z mechanizmami wykrywania, przekazywania sygnałów i funkcji in vivo pozostaje nieuchwytnych. W tym przeglądzie skupiamy się na kluczowych członkach rodziny NLR, opisując ich aktywację przez różne drobnoustroje, dalsze funkcje efektorowe i interakcje między sobą oraz z innymi wrodzonymi rodzinami białek czujnikowych. Omówiono również rolę wykrywania drobnoustrojów przez receptory NLR, prowadzące do aktywacji ramienia odporności adaptacyjnej, które współdziała w obronie przeciwdrobnoustrojowej.


title: Acetylocysteina w zapobieganiu ostremu pogorszeniu czynności nerek po planowej koronarografii i interwencji: randomizowane badanie kontrolowane.

text: KONTEKST Antyoksydant, acetylocysteina, zapobiega ostrej nefrotoksyczności po podaniu kontrastu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek poddawanych tomografii komputerowej. Jednak jego rola w koronarografii jest niejasna. CEL Ustalenie, czy doustna acetylocysteina zapobiega ostremu pogorszeniu czynności nerek u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek poddawanych planowej koronarografii. PROJEKT I USTAWIENIE Prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone od maja 2000 do grudnia 2001 w Grantham Hospital na Uniwersytecie w Hongkongu. UCZESTNICY Dwustu chińskich pacjentów w wieku średnio (SD) 68 (6,5) lat ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min [1,00 ml/s]), którzy byli poddawani planowej koronarografii z interwencją lub bez. INTERWENCJA Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania doustnej acetylocysteiny (600 mg dwa razy dziennie; n = 102) lub pasujących tabletek placebo (n = 98) w dniu poprzedzającym i w dniu angiografii. Wszyscy pacjenci otrzymali środek kontrastowy o niskiej osmolalności. GŁÓWNE BADANIE REZULTATU Wystąpienie ponad 25% wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 48 godzin po podaniu kontrastu; zmiana klirensu kreatyniny i stężenia kreatyniny w surowicy. WYNIKI Dwunastu pacjentów z grupy kontrolnej (12%) i 4 pacjentów z acetylocysteiną (4%) rozwinęło ponad 25% wzrost poziomu kreatyniny w surowicy w ciągu 48 godzin po podaniu kontrastu (ryzyko względne 0,32; 95% przedział ufności [CI], 0,10-0,96 ; P =.03). Stężenie kreatyniny w surowicy było niższe w grupie acetylocysteiny (1,22 mg/dl [107,8 mikromol/l]; 95% CI, 1,11-1,33 mg/dl vs 1,38 mg/dl [122,9 mikromol/l]; 95% CI, 1,27-1,49 mg /dL; P = 0,006) w ciągu pierwszych 48 godzin po angiografii. Leczenie acetylocysteiną znacząco zwiększyło klirens kreatyniny z 44,8 ml/min (0,75 ml/s) (95% CI, 42,7-47,6 ml/min) do 58,9 ml/min (0,98 ml/s) (95% CI, 55,6-62,3 ml/ min) 2 dni po podaniu kontrastu (P<0,001). Wzrost nie był istotny w grupie kontrolnej (od 42,1 do 44,1 ml/min [0,70 do 0,74 ml/s]; P = 0,15). Korzyść z acetylocysteiny była stała w różnych podgrupach pacjentów i utrzymywała się przez co najmniej 7 dni. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. WNIOSEK Acetylocysteina chroni pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością nerek przed pogorszeniem czynności nerek wywołanym kontrastem po zabiegach koronarograficznych, przy minimalnych skutkach niepożądanych i niskim koszcie.


title: Metylacja DNA w korze mózgowej człowieka jest dynamicznie regulowana przez cały okres życia i obejmuje zróżnicowane neurony

text: Rola metylacji cytozyny DNA, epigenetycznego regulatora struktury i funkcji chromatyny, podczas normalnego i patologicznego rozwoju mózgu i starzenia się pozostaje niejasna. Tutaj zbadaliśmy za pomocą MethyLight PCR stan metylacji DNA w 50 loci, obejmujących głównie wyspy 5' CpG genów związanych ze wzrostem i rozwojem OUN, w korze nowej skroniowej 125 osób w wieku od 17 tygodnia ciąży do 104 lat. Uwzględniono dwie kohorty chorób psychicznych — definiowane przez przewlekłą neurodegenerację (choroba Alzheimera) lub jej brak (schizofrenia). Silny i postępujący wzrost poziomów metylacji DNA przez cały okres życia zaobserwowano dla 8/50 loci (GABRA2, GAD1, HOXA1, NEUROD1, NEUROD2, PGR, STK11, SYK) zazwyczaj w połączeniu ze spadkiem poziomów odpowiednich mRNA. Kolejne 16 loci zostało zdefiniowanych przez gwałtowny wzrost poziomu metylacji DNA w ciągu pierwszych kilku miesięcy lub lat po urodzeniu. Zmiany związane z chorobą ograniczono do 2/50 loci w kohorcie Alzheimera, co wydaje się odzwierciedlać przyspieszenie zmian związanych z wiekiem w normalnym mózgu. Dodatkowo, badania metylacji na sortowanych jądrach dostarczyły dowodów na dwukierunkowe zdarzenia metylacji w neuronach korowych podczas przejścia od dzieciństwa do zaawansowanego wieku, co znajduje odzwierciedlenie w znacznym wzroście w 3 i spadku w 1 z 10 loci. Ponadto metylotransferaza DNA DNMT3a de novo ulegała ekspresji we wszystkich grupach wiekowych, w tym w podzbiorze neuronów znajdujących się w warstwach III i V dojrzałej kory. Dlatego metylacja DNA jest dynamicznie regulowana w korze mózgowej człowieka przez cały okres życia, obejmuje zróżnicowane neurony i wpływa na znaczną część genów, głównie poprzez wzrost związany z wiekiem.


title: Liście morwy (Morus alba L.) łagodzą wywołaną otyłością lipogenezę wątroby, zwłóknienie i stres oksydacyjny u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową

text: Otyłość wiąże się z chorobami przewlekłymi, takimi jak stłuszczenie wątroby, cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia i ciężki zespół metaboliczny. Otyłość powoduje zaburzenia metaboliczne, w tym nadmierną akumulację lipidów i zwłóknienie w tkance wątrobowej oraz wzrost stresu oksydacyjnego. W celu zbadania wpływu ekstraktu z liści morwy (Morus alba L.) (MLE) na wywołany otyłością stres oksydacyjny, lipogenezę i zwłóknienie w wątrobie, MLE był podawany przez 12 tygodni w diecie wysokotłuszczowej (HFD). otyłe myszy. Leczenie MLE znacząco polepszyło lipogenezę pośredniczoną przez LXRα i markery zwłóknienia wątroby, takie jak α-aktyna mięśni gładkich, podczas gdy MLE zwiększyło markery związane z lipolizą, takie jak lipaza lipoproteinowa u myszy karmionych HFD. Ponadto, MLE normalizowało aktywność enzymów antyoksydacyjnych, w tym oksydazy hemowej-1 i peroksydazy glutationowej, zgodnie z poziomem białka 4-hydroksynonenalu u myszy karmionych HFD. MLE ma korzystny wpływ na związane z otyłością stłuszczenie wątroby poprzez regulację metabolizmu lipidów wątroby, zwłóknienie i system obrony antyoksydacyjnej. Suplementacja MLE może być potencjalnym podejściem terapeutycznym w przypadku chorób związanych z otyłością, w tym niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.


title: Inhibitory reduktazy HMG-CoA a ryzyko złamań szyjki kości udowej u pacjentów w podeszłym wieku.

text: KONTEKST Ostatnie badania na zwierzętach wykazały, że leki obniżające poziom lipidów, zawierające 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA) (statyny), znacząco zwiększają tworzenie kości, ale czy stosowanie statyn u ludzi powoduje klinicznie istotne tworzenie kości lub zmniejszenie ryzyko złamań osteoporotycznych nie jest znane. CEL Ustalenie, czy stosowanie statyn wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem złamania szyjki kości udowej. PROJEKT Studium przypadku-kontrolne. OŚRODEK I PACJENCI Łącznie 6110 mieszkańców New Jersey w wieku 65 lat lub starszych i zapisanych do Medicare i programu Medicaid lub pomocy farmaceutycznej dla osób starszych i niepełnosprawnych. Pacjenci z przypadkami (n=1222) przeszli chirurgiczną naprawę złamania szyjki kości udowej w 1994 roku. Pacjenci z grupy kontrolnej (n=4888) zostali zidentyfikowani w stosunku 4:1, a częstotliwość dopasowana do pacjentów przypadku pod względem wieku i płci. GŁÓWNY WYNIK WYNIKÓW Skorygowany iloraz szans (OR) złamania szyjki kości udowej przez zastosowanie statyn w ciągu 180 dni i 3 lat przed datą indeksu (najwcześniejszy termin przyjęcia do operacji), skorygowany o cechy demograficzne i kliniczne oraz wykorzystanie opieki zdrowotnej. WYNIKI Stosowanie statyn w poprzednich 180 dniach (skorygowany OR 0,50; 95% przedział ufności [CI] 0,33-0,76) lub w poprzednich 3 latach (skorygowany OR 0,57; 95% CI 0,40-0,82) wiązało się z znaczące zmniejszenie ryzyka złamania szyjki kości udowej, nawet po uwzględnieniu zmiennych, takich jak rasa, status ubezpieczenia, leki psychoaktywne, stosowanie estrogenów i tiazydów, choroba niedokrwienna serca, rak i cukrzyca. Nie zaobserwowano istotnego związku między stosowaniem niestatynowych leków hipolipemizujących a ryzykiem złamania szyjki kości udowej. Zaobserwowano wyraźne zależności między stopniem zmniejszenia ryzyka złamania szyjki kości udowej a zakresem stosowania statyn; nie było dowodów na istnienie takich związków z niestatynowymi lekami obniżającymi poziom lipidów. Po uwzględnieniu zakresu stosowania statyn w ciągu ostatnich 3 lat, obecne stosowanie (w dniu indeksu) wiązało się z 71% redukcją ryzyka (skorygowany OR 0,29; 95% CI 0,10-0,81). Związek między stosowaniem statyn a ryzykiem złamania szyjki kości udowej utrzymywał się po uwzględnieniu zmiennych, takich jak liczba przyjmowanych leków, wskaźnik współwystępowania Charlsona oraz hospitalizacja lub pobyt w domu opieki w ciągu ostatnich 180 dni, a także po wykluczeniu pacjentów, którzy byli w opiece pielęgniarskiej. do domu przed datą indeksu lub zmarły rok po dacie indeksu. W żadnym z tych alternatywnych modeli lub analiz nie zaobserwowano, aby stosowanie niestatynowych leków obniżających stężenie lipidów było związane ze zmniejszeniem ryzyka złamania szyjki kości udowej. WNIOSKI Odkrycia te potwierdzają związek między stosowaniem statyn przez pacjentów w podeszłym wieku a zmniejszeniem ryzyka złamania szyjki kości udowej. Potrzebne są kontrolowane próby, aby wykluczyć możliwość niezmierzonych czynników zakłócających. JAMA. 2000;283:3211-3216


title: Jakość nowoczesnych przekrojowych badań ekologicznych: przegląd bibliometryczny.

text: Ekologiczny projekt badania jest rutynowo stosowany przez epidemiologów pomimo jego ograniczeń. Obecnie nie wiadomo, jak dobrze radzi sobie z wyzwaniami projektu w badaniach epidemiologicznych. Celem tego przeglądu bibliometrycznego była krytyczna ocena charakterystyki, metod statystycznych i raportowania wyników nowoczesnych przekrojowych artykułów ekologicznych. Przeszukanie 6 głównych czasopism epidemiologicznych zidentyfikowało wszystkie przekrojowe badania ekologiczne opublikowane od 1 stycznia 2000 r. Łącznie 125 artykułów spełniało wymagania włączenia i zostały ocenione według wspólnych kryteriów oceny. Stwierdzono, że znaczna liczba przekrojowych badań ekologicznych wykorzystuje nierzetelne metody lub zawiera przeoczenia statystyczne; większość badaczy, którzy dostosowali swoje wyniki do wieku lub płci, zrobiła to niewłaściwie (64%), trafność statystyczna była potencjalnym problemem dla 20% modeli regresji, a prosta regresja liniowa była najczęstszym podejściem analitycznym (31%). Wielu autorów pominęło ważne informacje przy omawianiu ekologicznego charakteru ich badania (31%), wyboru projektu badania (58%) oraz podatności ich badań na błąd ekologiczny (49%). Wyniki te sugerują, że istnieje potrzeba opracowania międzynarodowego zestawu wytycznych, które standaryzują raportowanie z badań ekologicznych. Ponadto należy zwrócić większą uwagę na odpowiednią literaturę biostatystyczną.


title: Skuteczność celowania w integrynę beta1 i EGFR w tworzących sfery ludzkich komórkach raka głowy i szyi

text: TŁO Oporność na radioterapię nadal stanowi czynnik ograniczający w leczeniu raka, w tym raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC). Wykazano, że jednoczesne celowanie na integrynę β1 i EGFR ma wyższy potencjał uwrażliwiania na promieniowanie niż celowanie jednokierunkowe w większości testowanych modeli raka HNSCC. Ponieważ uważa się, że komórki inicjujące nowotwór (TIC) odgrywają kluczową rolę w oporności na terapię i nawrotach oraz mogą być wzbogacane w warunkach tworzenia sfer, w badaniu tym zbadano skuteczność celowania w β1 integrynę/EGFR bez i w połączeniu z promieniowaniem rentgenowskim na zachowanie komórek tworzących kule (SFC). METODY Linie komórkowe HNSCC (UTSCC15, UTSCC5, Cal33, SAS) wstrzykiwano podskórnie nagim myszom w celu wychwytu nowotworu i wysiewano w celu utworzenia pierwotnych i wtórnych kulek w warunkach nieadhezyjnych, co uważa się, że odzwierciedla wzbogacenie SFC i ich samo- zdolności odnawiania. Leczenie osiągnięto przez przeciwciała hamujące integrynę β1 (AIIB2) i EGFR (Cetuximab) oraz naświetlanie promieniami rentgenowskimi (pojedyncze dawki 2 - 6 Gy). Ponadto zastosowano cytometrię przepływową do ekspresji markerów TIC i cykli komórkowych, a także Western blot do ekspresji i fosforylacji białek naprawczych DNA. WYNIKI Stwierdziliśmy wyższą zdolność komórek SAS do tworzenia sfer pierwotnych i wtórnych w porównaniu z innymi liniami komórkowymi HNSCC, co było zgodne z szybkością wychwytu przez nowotwór przez SAS w porównaniu z komórkami UTSCC15. Podawanie AIIB2 i Cetuksymabu miało niewielki wpływ cytotoksyczny i nie miało wpływu na promieniowanie SFC. Co ciekawe, wtórne sfery SAS, reprezentujące ułamek przeżywających SFC po przejściu, wykazywały znacznie zwiększoną czułość na promieniowanie w porównaniu ze sferami pierwotnymi. Co ciekawe, ani AIIB2, ani Cetuksymab nie zmieniły znacząco zdolności formowania sfer podstawnych i wrażliwości na promieniowanie. Podczas gdy zwiększona akumulacja komórek fazy G0/G1 była obserwowana we wtórnych sferach SAS, naprawa pęknięć dwuniciowego DNA nie wykazała różnicy na podstawie znacznie zwiększonej defosforylacji ATM i Chk2 po napromieniowaniu. WNIOSKI W modelu HNSCC warunki tworzenia kuli selekcjonują komórki, które są niewrażliwe zarówno na przeciwciała przeciwko integrynie β1, jak i przeciwciała hamujące EGFR. W odniesieniu do tworzenia sfer pierwszorzędowych i drugorzędowych, nasze dane sugerują, że obie te frakcje SFC wyrażają odrębne strategie przeżycia niezależne od integryny β1 i EGFR oraz że uzasadnione są przyszłe prace w celu lepszego zrozumienia przeżycia i wzbogacania SFC przed i po leczeniu w celu wyjaśnienia podstawowych mechanizmów do identyfikacji nowych, podatnych na leki celów nowotworowych w SFC.


title: Lęk

text: CELE Zbadanie wpływu rutynowo podawanych kwestionariuszy psychiatrycznych na rozpoznawanie, leczenie i wyniki zaburzeń psychicznych w warunkach niepsychiatrycznych. ŹRÓDŁA DANYCH Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Controlled Trials Register oraz ręczne przeszukiwanie kluczowych czasopism. METODY Systematyczny przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczących podawania i rutynowych informacji zwrotnych dotyczących psychiatrycznych badań przesiewowych i kwestionariuszy wyników dla klinicystów w warunkach niepsychiatrycznych. Narracyjny przegląd kluczowych cech projektu i punktów końcowych, wraz z ilościową syntezą efektów losowych porównywalnych badań. GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Rozpoznanie zaburzeń psychicznych na podstawie informacji zwrotnej o wynikach kwestionariusza; interwencje w zaburzeniach psychiatrycznych; i wynik zaburzeń psychicznych. WYNIKI Zidentyfikowano dziewięć randomizowanych badań, w których badano stosowanie powszechnych narzędzi psychiatrycznych w podstawowej opiece zdrowotnej i ogólnych warunkach szpitalnych. W badaniach porównano efekt podania tych instrumentów, po którym nastąpiła informacja zwrotna wyników dla klinicystów, z podaniem bez informacji zwrotnej. Połączenie metaanalityczne było możliwe w przypadku czterech z tych badań (2457 uczestników), które mierzyły wpływ informacji zwrotnej na rozpoznawanie zaburzeń depresyjnych. Rutynowe podawanie i informacja zwrotna wyników dla wszystkich pacjentów (niezależnie od wyniku) nie zwiększyła ogólnego wskaźnika rozpoznawania zaburzeń psychicznych, takich jak lęk i depresja (względne ryzyko wykrycia depresji przez klinicystę po informacji zwrotnej 0,95, 95% przedział ufności 0,83 do 1,09 ). Dwa badania wykazały, że rutynowe podawanie, po którym następuje selektywna informacja zwrotna tylko dla osób z wysokimi wynikami, zwiększyło wskaźnik rozpoznawania depresji (względne ryzyko wykrycia depresji po informacji zwrotnej 2,64, 1,62 do 4,31). To zwiększone uznanie nie przełożyło się jednak na wzrost wskaźnika interwencji. Ogólnie rzecz biorąc, badania rutynowego podawania środków psychiatrycznych nie wykazały wpływu na wyniki pacjentów. WNIOSKI Rutynowy pomiar wyników jest kosztownym ćwiczeniem. Niewiele dowodów wskazuje, że jest to korzystne dla poprawy wyników psychospołecznych osób z zaburzeniami psychicznymi leczonych w warunkach niepsychiatrycznych.


title: Wyzwania związane z pokonaniem oporności na antybiotyki: Ekstrakty roślinne jako potencjalne źródła środków przeciwdrobnoustrojowych i modyfikujących oporność

text: Problem oporności na antybiotyki, który ograniczył stosowanie tanich i starych antybiotyków, wymusił konieczność nieustannych poszukiwań nowych związków przeciwdrobnoustrojowych. Zrozumienie mechanizmów oporu jest ważne w opracowywaniu strategii rozwiązywania problemu. Aktywny wypływ leków, zmiana miejsc docelowych i degradacja enzymatyczna to strategie, dzięki którym bakterie chorobotwórcze nabywają lub rozwijają wewnętrzną oporność na antybiotyki. Od tego czasu u wielu gram-dodatnich i gram-ujemnych patogenów, takich jak Staphylococcus aureus, Pseudomonas, scharakteryzowano pompy oporności wielolekowej (MDR), zdolne do rozpoznawania i wydalania różnych strukturalnie niepowiązanych związków z komórki bakteryjnej i nadawania oporności na szeroką gamę antybiotyków aeruginosa, Escherichia coli, a ostatnio w prątkach. Od tego czasu zaobserwowano zdolność niektórych związków chemicznych (zwanych inhibitorami MDR lub środkami modyfikującymi oporność) do modyfikowania fenotypu oporności u bakterii poprzez działanie synergistyczne z antybiotykami in vitro. Poszukiwanie takich związków, które można łączyć z antybiotykami w leczeniu zakażeń lekoopornych, może być alternatywą dla przezwyciężenia problemu oporności bakterii. Surowe ekstrakty roślin leczniczych wyróżniają się jako prawdziwe źródła potencjalnych czynników modyfikujących odporność, a biosfera afrykańska zapowiada się jako potencjalne źródło takich związków ze względu na bogatą różnorodność gatunkową roślin.


title: Wpływ N-acetylocysteiny w jądrze półleżącym na neuroprzekaźnictwo i nawrót do kokainy.

text: TŁO Nawrót poszukiwania kokainy został powiązany z niskim poziomem glutaminianu w jądrze półleżącym (NAcore) powodującym nasilenie synaptycznej transmisji glutaminianu z neuronów aferentnych kory przedczołowej (PFC). Wykazano, że ogólnoustrojowa N-acetylocysteina (NAC) przywraca homeostazę glutaminianu, zmniejsza nawroty poszukiwania kokainy i depotentiuje synapsy PFC-NAcore. Tutaj badamy wpływ NAC zastosowanego bezpośrednio na NAcore na nawrót i neuroprzekaźnictwo w synapsach PFC-NAcore, a także udział metabotropowych receptorów glutaminianu 2/3 (mGluR2/3) i 5 (mGluR5). METODY Szczury trenowano do samodzielnego podawania kokainy przez 2 tygodnie, a po wyginięciu otrzymywały NAC śródpółleżącą lub ogólnoustrojową NAC odpowiednio przez 30 lub 120 minut, przed wywołaniem przywrócenia za pomocą uwarunkowanej wskazówki lub połączonej wskazówki i wstrzyknięcia kokainy. Zarejestrowaliśmy również prądy postsynaptyczne za pomocą rejestracji całych komórek in vitro w ostrych skrawkach i zmierzyliśmy wychwyt cystyny i glutaminianu w pierwotnych hodowlach glejowych. WYNIKI Mikrowstrzyknięcie NAC do NAcore zahamowało powrót do poszukiwania kokainy. W skrawkach niskie stężenie NAC zmniejszało amplitudę wywołanych prądów synaptycznych glutaminergicznych w NAcore w sposób zależny od mGluR2/3, podczas gdy wysokie dawki NAC zwiększały amplitudę w sposób zależny od mGluR5. Oba efekty zależały od wychwytu NAC przez transportery cysteiny i aktywności wymiennika cysteina/glutaminian. Na koniec wykazaliśmy, że blokując mGluR5 nasilało się hamowanie poszukiwania kokainy przez NAC. WNIOSKI Wpływ NAC na nawrót do poszukiwania kokainy zależy od równowagi między stymulacją mGluR2/3 i mGluR5 w NAcore, a skuteczność NAC można poprawić poprzez równoczesne hamowanie mGluR5.


title: Funkcja transferu fosfolipidów struktury styku mitochondriów ER ujawniona in vitro

text: Ponieważ fosfolipidy są syntetyzowane głównie w retikulum endoplazmatycznym (ER) i mitochondrialnych błonach wewnętrznych, sposób, w jaki komórki prawidłowo rozprowadzają określone fosfolipidy do różnych błon komórkowych, jest kluczowym problemem dla utrzymania składu fosfolipidów specyficznych dla organelli. Chociaż zaproponowano strukturę spotkania ER-mitochondria (ERMES), aby ułatwić transfer fosfolipidów między ER a mitochondriami, taka rola ERMES jest nadal kontrowersyjna i czeka na demonstrację eksperymentalną. Tutaj opracowaliśmy nowy system testów in vitro z wyizolowanymi frakcjami błony drożdżowej do monitorowania wymiany fosfolipidów między ER a mitochondriami. Dzięki temu systemowi odkryliśmy, że transport fosfolipidów między ER a mitochondriami opiera się na nienaruszeniu błony, ale nie na źródłach energii, takich jak ATP, GTP lub potencjale błonowym przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. Ponadto stwierdziliśmy, że brak składnika ERMES osłabia transport fosfatydyloseryny z ER do mitochondriów, ale nie transport fosfatydyloetanoloaminy z mitochondriów do ER. Ten system testów in vitro stanowi zatem potężne narzędzie do analizy niepęcherzykowego transportu fosfolipidów między ER a mitochondriami.


title: Kompleks integryny β3–KRAS–RalB wpływa na pień guza i odporność na hamowanie EGFR

text: Komórki nowotworowe o właściwościach podobnych do macierzystych są bardzo agresywne i często wykazują lekooporność. Tutaj ujawniamy, że integryna αvβ3 służy jako marker raka sutka, płuca i trzustki o właściwościach podobnych do łodygi, które są wysoce oporne na receptorowe inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak erlotynib. Obserwowano to w warunkach in vitro oraz u myszy z heteroprzeszczepami guzów pochodzących od pacjentów lub w próbkach klinicznych od pacjentów z rakiem płuc, u których doszło do progresji podczas leczenia erlotynibem. Mechanicznie, αvβ3, w stanie niezligandowanym, rekrutuje KRAS i RalB do błony plazmatycznej komórek nowotworowych, prowadząc do aktywacji TBK1 i NF-κB. W rzeczywistości ekspresja αvβ3 i wynikający z niej szlak KRAS–RalB–NF-κB były zarówno niezbędne, jak i wystarczające do inicjacji nowotworu, niezależności zakotwiczenia, samoodnowy i oporności na erlotynib. Farmakologiczne ukierunkowanie tego szlaku za pomocą bortezomibu odwracało zarówno pień guza, jak i oporność na erlotynib. Odkrycia te nie tylko identyfikują αvβ3 jako marker/czynnik napędzający raka, ale także ujawniają strategię terapeutyczną uwrażliwiania takich nowotworów na hamowanie RTK.


title: Zysk toksycznych efektów apolipoproteiny E4 w ludzkich neuronach pochodzących z iPSC jest łagodzony przez korektor struktury drobnocząsteczkowej

text: Wysiłki zmierzające do opracowania leków na chorobę Alzheimera (AD) okazały się obiecujące w badaniach na zwierzętach, ale zakończyły się niepowodzeniem w badaniach na ludziach, co sugeruje pilną potrzebę badania AD w ludzkich układach modelowych. Wykorzystując ludzkie neurony pochodzące z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, które eksprymowały apolipoproteinę E4 (ApoE4), wariant produktu genu APOE i głównego genetycznego czynnika ryzyka AD, wykazaliśmy, że neurony z ekspresją ApoE4 mają wyższy poziom fosforylacji białka tau, niezwiązanego z ich zwiększona produkcja peptydów amyloidu-β (Aβ) i że wykazują one zwyrodnienie neuronów GABAergicznych. ApoE4 zwiększał wytwarzanie Aβ w ludzkich, ale nie mysich neuronach. Konwersja ApoE4 do ApoE3 poprzez edycję genów uratowała te fenotypy, wskazując na specyficzne efekty ApoE4. Neurony pozbawione APOE zachowywały się podobnie do tych z ekspresją ApoE3, a wprowadzenie ekspresji ApoE4 zrekapitulowało patologiczne fenotypy, co sugeruje wzrost efektów toksycznych z ApoE4. Traktowanie neuronów z ekspresją ApoE4 korektorem struktury drobnocząsteczkowej złagodziło szkodliwe skutki, pokazując w ten sposób, że korygowanie patogennej konformacji ApoE4 jest realnym podejściem terapeutycznym dla AD związanej z ApoE4.


title: Oś LncRNA NEAT1/let-7a-5p reguluje oporność na cisplatynę w raku nosogardzieli poprzez celowanie w Rsf-1 i modulowanie szlaku Ras-MAPK.

text: Doniesiono, że długi niekodujący transkrypt zespołu paraspeckle 1 RNA (NEAT1) jest podwyższony i bierze udział we wzroście onkogennym i lekooporności w raku nosogardzieli (NPC). Jednak dokładna rola NEAT1 i leżące u jej podstaw mechanizmy w lekooporności NPC pozostają w dużej mierze niejasne. W tym badaniu ekspresję mRNA NEAT1, let-72-5p i Rsf-1 wykrywano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-qPCR). Wpływ NEAT1 i let-72-5p na proliferację komórek i oporność na cisplatynę komórek NPC zbadano za pomocą testu 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT) i 5- Test etynylo-20-dezoksyurydyny (EdU). Przeprowadzono analizę Western blot w celu wykrycia poziomów białka Rsf-1, Ras, p-Raf1, Raf1, p-MEK1, MEK1, p-ERK1/2 i ERK1/2. Przeprowadzono test heteroprzeszczepu guza w celu wyjaśnienia roli NEAT1 zaangażowanej we wzrost guza NPC in vivo. Odkryliśmy, że NEAT1 był regulowany w górę, a let-7a-5p był regulowany w dół w tkankach NPC, a także w liniach komórkowych NPC. Hamowanie NEAT1 wyraźnie tłumiło oporność komórek NPC na cisplatynę. Wykazano, że NEAT1 oddziałuje z let-7a-5p. Poza tym w tkankach NPC zaobserwowano ujemną korelację między ekspresją NEAT1 i let-7a-5p. Rsf-1 potwierdzono jako cel let-7a-5p. NEAT1 znacząco odwrócił hamujący wpływ let-7q-5p na oporność komórek NPC na cisplatynę in vitro. Dodatkowo knockdown NEAT1 hamował szlak Ras-MAPK w komórkach NPC. Knockdown NEAT1 hamował wzrost guza w obecności cisplatyny in vivo. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te sugerują, że oś NEAT1/let-7a-5p reguluje oporność na cisplatynę w NPC poprzez celowanie w Rsf-1 i modulowanie szlaku sygnałowego Ras-MAPK.


title: Antybakteryjny peptyd mikrocyna J25 hamuje transkrypcję poprzez wiązanie i blokowanie drugorzędowego kanału polimerazy RNA.

text: Peptyd przeciwbakteryjny mikrocyna J25 (MccJ25) hamuje transkrypcję przez bakteryjną polimerazę RNA (RNAP). Wyniki biochemiczne wskazują, że hamowanie transkrypcji zachodzi na poziomie wychwytu NTP lub wiązania NTP przez RNAP. Wyniki genetyczne wskazują, że hamowanie transkrypcji wymaga obszernej determinanty, zawierającej ponad 50 reszt aminokwasowych w kanale drugorzędowym RNAP (znanym również jako „kanał wychwytujący NTP” lub „por”). Wyniki biofizyczne wskazują, że hamowanie transkrypcji obejmuje wiązanie McJ25 w kanale wtórnym RNAP. Modelowanie molekularne wskazuje, że wiązanie McJ25 w kanale drugorzędowym RNAP blokuje kanał drugorzędowy RNAP. Doszliśmy do wniosku, że McCJ25 hamuje transkrypcję poprzez wiązanie się i blokowanie kanału drugorzędowego RNAP – działając zasadniczo jak „korek w butelce”. Niedrożność kanału drugorzędowego RNAP stanowi atrakcyjny cel do odkrywania leków.


title: Badanie i wykorzystywanie systemowych skutków deregulacji licencjonowania replikacji.

text: Utrzymanie i dokładne rozmnażanie materiału genetycznego to kluczowe cechy dla rozwoju fizjologicznego i dobrego samopoczucia. Mechanizm licencjonowania replikacji ma kluczowe znaczenie dla precyzji replikacji, ponieważ zapewnia, że replikacja odbywa się raz na cykl komórkowy. W ten sposób stan ekspresji komponentów składających się na urządzenie licencjonowania replikacji jest ściśle regulowany, aby uniknąć ponownej replikacji; forma stresu replikacyjnego, która prowadzi do niestabilności genomowej, będącej znakiem rozpoznawczym raka. W niniejszym przeglądzie omówiono mechanistyczne podstawy deregulacji licencjonowania replikacji, która prowadzi do efektów ogólnoustrojowych, czego przykładem jest jej rola w karcynogenezie i różnych zespołach genetycznych. Ponadto nowe spostrzeżenia pokazują, że powyżej określonego progu czynnik licencji replikacji Cdc6 działa jako globalny regulator transkrypcji, wyznaczając nowe linie poszukiwań. Rozważa się również rolę domniemanego czynnika licencjonowania replikacji ChlR1/DDX11, zmutowanego w zespole Warsaw Breakage, w nowotworach. Na koniec omówiono przyszłe perspektywy skoncentrowane na potencjalnej korzyści terapeutycznej poprzez ukierunkowanie na czynniki licencjonowania replikacji, a zwłaszcza Cdc6.


title: Regulacyjne zasady pluripotencji: od podstaw w górę.

text: Pluripotencja to niezwykła zdolność pojedynczej komórki do tworzenia wszystkich wyspecjalizowanych typów komórek dorosłego organizmu. Ta właściwość może być uchwycona w nieskończoność poprzez pozyskiwanie samoodnawialnych embrionalnych komórek macierzystych (ESC), które stanowią nieocenioną platformę do badania decyzji dotyczących losu komórek i chorób. Ostatnie postępy ujawniły, że manipulacja różnymi sygnałami sygnalizacyjnymi może sprawić, że ESC staną się jednorodnym „stanem podstawowym” pluripotencji, który dokładniej odzwierciedla pluripotencjalne naiwne epiblasty. Tutaj omawiamy zewnętrzne i wewnętrzne zasady regulacyjne, które leżą u podstaw natury pluripotencji i rozważamy pojawiające się spektrum stanów pluripotencjalnych.


title: Poziomy śmiertelności noworodków w 193 krajach w 2009 r. z trendami od 1990 r.: systematyczna analiza postępów, prognoz i priorytetów

text: TŁO Historycznie głównym przedmiotem badań nad śmiertelnością dzieci była śmiertelność niemowląt i dzieci poniżej piątego roku życia. Śmiertelność noworodków (zgony w wieku <28 dni) cieszy się ograniczoną uwagą, chociaż takie zgony stanowią około 41% wszystkich zgonów dzieci. Aby lepiej ocenić postępy, opracowaliśmy roczne szacunki dotyczące wskaźników śmiertelności noworodków (NMR) i zgonów noworodków dla 193 krajów w okresie 1990-2009 z prognozami na przyszłość. METODY I USTALENIA Opracowaliśmy bazę danych śmiertelności noworodków i dzieci (<5 lat) obejmującą 3551 krajo-lat informacji. Wiarygodne dane dotyczące stanu cywilnego z lat 1990-2009 były dostępne dla 38 krajów. Opracowano model statystyczny do oszacowania NMR dla pozostałych 155 krajów, z których 17 nie miało danych krajowych. Przeprowadzono konsultacje krajowe w celu określenia danych wejściowych i przeglądu szacunków. W 2009 roku około 3,3 miliona dzieci zmarło w pierwszym miesiącu życia w porównaniu z 4,6 miliona zgonów noworodków w 1990 roku – a ponad połowa wszystkich zgonów noworodków miała miejsce w pięciu krajach świata (44% światowych urodzeń żywych): Indie 27,8 % (19,6% światowych urodzeń żywych), Nigeria 7,2% (4,5%), Pakistan 6,9% (4,0%), Chiny 6,4% (13,4%) i Demokratyczna Republika Konga 4,6% (2,1%). W latach 1990-2009 globalny NMR spadł o 28% z 33,2 zgonów na 1000 urodzeń żywych do 23,9. Odsetek zgonów dzieci w okresie noworodkowym wzrósł we wszystkich regionach świata i wynosi obecnie 41%. Podczas gdy NMR zmniejszyły się o połowę w niektórych regionach świata, NMR Afryki spadł tylko o 17,6% (43,6 do 35,9). WNIOSKI Śmiertelność noworodków spadła we wszystkich regionach świata. Postęp był najwolniejszy w regionach o wysokich wartościach NMR. Globalne programy zdrowotne muszą skuteczniej zajmować się zgonami noworodków, jeśli ma zostać osiągnięty 4 Milenijny Cel Rozwoju (zmniejszenie śmiertelności dzieci o dwie trzecie).


title: Neuroprotekcyjne działanie czterech glikozydów fenyloetanoidowych na indukowaną H2O2 apoptozę komórek PC12 poprzez szlak Nrf2/ARE

text: Nuclear factor erythroid 2 factor 2 (Nrf2) jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym przeciwko stresowi oksydacyjnemu i zaburzeniom neurodegeneracyjnym. Glikozydy fenyloetanoidowe (PhG; salidrozyd, akteozyd, izoakteozyd i echinakozyd) wykazują działanie przeciwutleniające i neuroprotekcyjne. Badanie to przeprowadzono w celu zbadania działania neuroprotekcyjnego i mechanizmu molekularnego PhG. Wstępne traktowanie PhG znacząco tłumiło cytotoksyczność indukowaną przez H₂O₂ w komórkach PC12 poprzez wyzwolenie jądrowej translokacji Nrf2 i odwrócenie obniżonej ekspresji białka oksydoreduktazy hemowej 1 (HO-1), oksydoreduktazy chinonowej NAD(P)H 1 (NQO1), ligazy glutaminianowo-cysteinowej- podjednostka katalityczna (GCLC) i podjednostka modyfikatora ligazy glutaminianowo-cysteinowej (GCLM). Nrf2 siRNA lub inhibitor HO-1 protoporfiryna cynkowa (ZnPP) zmniejszał działanie neuroprotekcyjne. PhG wykazały potencjalną interakcję z miejscem wiązania Nrf2 w białku asocjacyjnym ECH typu Kelch 1 (Keap1). Wynik ten może wspierać hipotezę, że PhG są aktywatorami Nrf2. Wykazaliśmy potencjalne wiązanie między PhG a szlakiem Nrf2/ARE aktywowanym przez Keap1 i że PhG z większą ilością glikozydów miały wzmocnione efekty.


title: Ryzyko śmiertelności przypisywane wysokiej i niskiej temperaturze otoczenia: wielonarodowe badanie obserwacyjne

text: TŁO Chociaż badania dostarczyły szacunkowych danych dotyczących przedwczesnych zgonów, które można przypisać upałowi lub zimnie w wybranych krajach, żadne z nich nie zaoferowało dotychczas systematycznej oceny w całym zakresie temperatur w populacjach narażonych na różne klimaty. Naszym celem było ilościowe określenie całkowitego obciążenia śmiertelnością, które można przypisać nieoptymalnej temperaturze otoczenia oraz względny udział ciepła i zimna oraz temperatur umiarkowanych i ekstremalnych. METODY Zebraliśmy dane dla 384 lokalizacji w Australii, Brazylii, Kanadzie, Chinach, Włoszech, Japonii, Korei Południowej, Hiszpanii, Szwecji, Tajwanie, Tajlandii, Wielkiej Brytanii i USA. Dla każdej lokalizacji zastosowaliśmy standardowy model Poissona dla szeregów czasowych, kontrolując trendy i dzień tygodnia. Oszacowaliśmy powiązania między temperaturą a śmiertelnością za pomocą nieliniowego modelu rozproszonego opóźnienia z 21-dniowym opóźnieniem, a następnie połączyliśmy je w wielowymiarowej metaregresji, która obejmowała wskaźniki krajowe oraz średnią i zakres temperatury. Obliczyliśmy możliwe do przypisania zgony dla upału i zimna, zdefiniowane jako temperatury powyżej i poniżej temperatury optymalnej, która odpowiadała punktowi minimalnej śmiertelności, oraz dla temperatur umiarkowanych i ekstremalnych, określonych przy użyciu wartości granicznych na 2,5 i 97,5 percentylu temperatury. WNIOSKI Przeanalizowaliśmy 74 225 200 zgonów w różnych okresach między 1985 a 2012 r. Łącznie 7,71% (95% empiryczny CI 7,43-7,91) zgonów można przypisać nieoptymalnej temperaturze w wybranych krajach w okresie badania , ze znacznymi różnicami między krajami, wahającymi się od 3,37% (3,06 do 3,63) w Tajlandii do 11,00% (9,29 do 12,47) w Chinach. Percentyl temperatury minimalnej śmiertelności wahał się od około 60. percentyla w obszarach tropikalnych do około 80-90. percentyla w regionach o klimacie umiarkowanym. Więcej zgonów spowodowanych temperaturą było spowodowanych przez zimno (7,29%, 7,02-7,49) niż przez ciepło (0,42%, 0,39-0,44). Skrajnie niskie i wysokie temperatury odpowiadały za 0,86% (0,84–0,87) całkowitej śmiertelności. INTERPRETACJA Większość obciążeń związanych ze śmiertelnością związaną z temperaturą można przypisać wpływowi zimna. Wpływ dni ekstremalnych temperatur był znacznie mniejszy niż ten, który można przypisać łagodniejszej, ale nieoptymalnej pogodzie. Dowody te mają ważne implikacje dla planowania interwencji w zakresie zdrowia publicznego w celu zminimalizowania skutków zdrowotnych niekorzystnych temperatur oraz dla przewidywania przyszłych skutków w scenariuszach zmiany klimatu. FINANSOWANIE Brytyjska Rada Badań Medycznych.


title: Surwiwina nie jest wymagana w endomitotycznym cyklu komórkowym megakariocytów.

text: Surwiwina jest członkiem pasażerskiego kompleksu chromosomów, który odgrywa ważną rolę w dopasowaniu, separacji i cytokinezie chromosomów. Chociaż surwiwina jest wymagana do proliferacji i przeżycia hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych, stopień, w jakim jest ona niezbędna do endomitozy megakariocytów, pozostaje kontrowersyjny. Aby określić, czy surwiwina jest wymagana do poliploidyzacji, przeanalizowaliśmy myszy z delecją specyficzną dla megakariocytów. Myszy PF4-Cre/surwiwina(fl/fl) miały normalną liczbę płytek krwi z megakariocytami, które osiągnęły stany ploidalności porównywalne z tymi u kontrolnych miotów. Komórki CD41(+) u tych zwierząt wykazywały niewielkie wycięcie, ale zwiększone barwienie aneksyny V, co sugeruje, że surwiwina jest wymagana do przeżycia prekursorów megakariocytów in vivo. Natomiast megakariocyty, w których surwiwinę wycięto ex vivo, wykazywały silne wycięcie i zwiększony stopień poliploidyzacji. Wyniki te pokazują, że surwiwina jest niezbędna do przeżycia prekursorów megakariocytów, ale nie jest wymagana do poliploidyzacji zaangażowanych megakariocytów.


title: Integryna β1 pośredniczy w alternatywnej ścieżce przeżycia w komórkach raka piersi opornych na lapatynib

text: WPROWADZENIE Nadekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER)-2 w 20% ludzkich raków piersi i jej związek z agresywnym wzrostem doprowadziły do powszechnego stosowania terapii ukierunkowanych na HER2, takich jak trastuzumab (T) i lapatynib (L). Pomimo sukcesu tych leków, ich skuteczność jest ograniczona u pacjentów, których nowotwory wykazują de novo lub nabytą oporność na leczenie. Integryna β1 znajduje się na błonie komórki raka sutka, aktywując kilka elementów progresji nowotworu sutka, w tym proliferację i przeżycie. METODY Opracowaliśmy panel linii komórkowych z nadekspresją HER2 odpornych na L, T i silną kombinację LT poprzez długotrwałą ekspozycję i zwalidowaliśmy te modele w hodowli 3D. Komórki rodzicielskie i oporne na L/T/LT poddano działaniu inhibitorów integryny HER2 i β1 w 3D i monitorowano przez 12 dni, a następnie oznaczono ilościowo liczbę kolonii. Przeprowadzono równoległe doświadczenia, w których komórki wybarwiono pod kątem znakowania Ki-67 i terminalnej transferazy deoksynukleotydylowej dUTP nick end (TUNEL) lub zebrano pod kątem białka i analizowano metodą immunoblot. Wyniki poddano testowaniu statystycznemu z wykorzystaniem analizy wariancji i kontrastów liniowych, a następnie korekcie metodą Sidaka. WYNIKI Stosując wiele linii komórkowych, w tym BT474 i HCC1954, ujawniamy, że w oporności L i LT, gdzie fosforylacja EGFR/HER1, HER2 i HER3 jest silnie hamowana, kinazy za integryną β1 – w tym kinaza adhezji ogniskowej (FAK) i Src --są regulowane w górę. Blokada β1 przez przeciwciało AIIB2 znosi tę regulację w górę i funkcjonalnie powoduje znaczne zahamowanie wzrostu komórek opornych na L i LT w 3D, bez dramatycznego wpływu na komórki rodzicielskie. SiRNA przeciwko β1 oraz farmakologiczne hamowanie FAK osiągają ten sam efekt hamowania wzrostu. W przeciwieństwie do tego, komórki oporne na trastuzumab, które zachowują wysoki poziom ufosforylowanego EGFR/HER1, HER2 i HER3, są tylko w niewielkim stopniu hamowane przez AIIB2. WNIOSKI Nasze dane sugerują, że aktywność HER2, która jest tłumiona w oporności z udziałem L, ale nie samego T, dyktuje, czy β1 pośredniczy w alternatywnym szlaku napędzającym odporność. Nasze odkrycia uzasadniają badania kliniczne badające hamowanie β1 lub jego dalszych ugrupowań sygnalizacyjnych jako strategie przezwyciężenia nabytej oporności na L i LT.


title: Częstość występowania i trendy sepsy w szpitalach w USA z wykorzystaniem danych klinicznych i danych dotyczących roszczeń, 2009-2014

text: Znaczenie Szacunki z analiz opartych na twierdzeniach sugerują, że częstość występowania sepsy wzrasta, a śmiertelność z powodu sepsy spada. Jednak oszacowania na podstawie danych o roszczeniach mogą nie być wierne klinicznie i mogą na nie wpływać zmieniające się z czasem praktyki diagnostyczne i kodowania. Cel Oszacowanie krajowej częstości występowania sepsy i tendencji w Stanach Zjednoczonych przy użyciu szczegółowych danych klinicznych z systemów elektronicznych kart zdrowia (EHR) różnych szpitali. Projekt, otoczenie i populacja Retrospektywne badanie kohortowe dorosłych pacjentów przyjętych do 409 szpitali akademickich, środowiskowych i federalnych w latach 2009-2014. Ekspozycje Sepsę zidentyfikowano na podstawie klinicznych wskaźników przypuszczalnego zakażenia i współistniejącej ostrej dysfunkcji narządów, dostosowując kryteria Trzeciego Międzynarodowego Konsensusu Definicji Posocznicy i Wstrząsu Posocznicowego (Sepsa-3) w celu obiektywnego i spójnego nadzoru opartego na EHR. Główne wyniki i pomiary Częstość występowania, wyniki i trendy sepsy w latach 2009-2014 zostały obliczone przy użyciu modeli regresji i porównane z szacunkami opartymi na twierdzeniach przy użyciu Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, dziewiątej wersji, kodów modyfikacji klinicznych dotyczących ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego. Kryteria ustalania przypadków walidowano pod kątem kryteriów Sepsis-3 za pomocą przeglądów dokumentacji medycznej. Wyniki Łącznie 173 690 przypadków sepsy (średni wiek 66,5 [SD, 15,5] lat; 77 660 [42,4%] kobiet) zidentyfikowano stosując kryteria kliniczne wśród 2 901 019 dorosłych przyjętych do badanych szpitali w 2014 roku (6,0% zachorowalności). Spośród nich 26 061 (15,0%) zmarło w szpitalu, a 10 731 (6,2%) zostało wypisanych do hospicjum. W latach 2009-2014 częstość występowania sepsy według kryteriów klinicznych była stabilna (+0,6% względna zmiana/rok [95% CI, -2,3% do 3,5%], p = 0,67), podczas gdy częstość występowania na roszczenia wzrosła (+10,3%/rok [ 95% CI, 7,2% do 13,3%], P < 0,001). Śmiertelność wewnątrzszpitalna według kryteriów klinicznych spadła (−3,3%/rok [95% CI, −5,6% do −1,0%], p = 0,004), ale nie było istotnej zmiany w łącznym wyniku zgonu lub wypisania do hospicjum (-1,3%/rok [95% CI, -3,2% do 0,6%], p = 0,19). W przeciwieństwie do tego, umieralność na podstawie roszczeń spadła istotnie (-7,0%/rok [95% CI, od -8,8% do -5,2%], p < 0,001), podobnie jak zgon lub wypisanie do hospicjum (-4,5%/rok [95% CI, od -6,1% do -2,8%], P < 0,001). Kryteria kliniczne były bardziej czułe w rozpoznawaniu sepsy niż roszczenia (69,7% [95% CI, 52,9% do 92,0%] vs 32,3% [95% CI, 24,4% do 43,0%], p < 0,001), przy porównywalnej dodatniej wartości predykcyjnej (70,4% [95% CI, 64,0% do 76,8%] vs 75,2% [95% CI, 69,8% do 80,6%], p = 0,23). Wnioski i istotność W danych klinicznych z 409 szpitali sepsa występowała w 6% hospitalizacji dorosłych i w przeciwieństwie do analiz opartych na roszczeniach, ani częstość występowania sepsy, ani łączny wynik zgonu lub wypisu do hospicjum nie zmieniły się istotnie w latach 2009-2014 . Odkrycia sugerują również, że dane kliniczne oparte na EHR dostarczają bardziej obiektywnych szacunków niż dane oparte na twierdzeniach dotyczące nadzoru sepsy.


title: Wskaźnik masy ciała i ryzyko 22 konkretnych nowotworów: populacyjne badanie kohortowe 5,24 milionów dorosłych w Wielkiej Brytanii

text: TŁO Wysoki wskaźnik masy ciała (BMI) predysponuje do kilku nowotworów specyficznych dla miejsca, ale nie podjęto wcześniej systematycznej i szczegółowej charakteryzacji wzorców ryzyka we wszystkich powszechnych nowotworach, z uwzględnieniem potencjalnych czynników zakłócających. Naszym celem było zbadanie powiązań między BMI a najczęstszymi nowotworami typu site-specific. METODY Korzystając z danych podstawowej opieki zdrowotnej od osób z Clinical Practice Research Datalink z danymi BMI, dopasowaliśmy modele Coxa, aby zbadać powiązania między BMI a 22 najczęstszymi nowotworami, uwzględniając potencjalne czynniki zakłócające. Dopasowaliśmy modele liniowe, a następnie nieliniowe (splajn); zbadana modyfikacja efektu przez płeć, stan menopauzy, palenie i wiek; i obliczone efekty populacyjne. USTALENIA Uwzględniono 5,24 mln osób; 166 955 zachorowało na interesujące nowotwory. BMI był związany z 17 z 22 nowotworów, ale efekty różniły się znacznie w zależności od miejsca. Każdy wzrost BMI o 5 kg/m2 był w przybliżeniu liniowo związany z nowotworami macicy (współczynnik ryzyka [HR] 1,62, 99% CI 1,56-1,69; p<0,0001), pęcherzyka żółciowego ( 1,31, 1,12-1,52; p<0,0001), nerka (1,25, 1,17-1,33; p<0,0001), szyjka macicy (1,10, 1,03- 1,17; p=0,0035), tarczycy (1,09, 1,00-1,19; p=0,0088) i białaczki (1,09, 1,05-1,13; p≤0 ·0001). BMI był dodatnio związany z rakiem wątroby (1,19, 1,12-1,27), okrężnicy (1,10, 1,07-1,13), jajnika (1,09, 1,04-1,14) i pomenopauzalnym rakiem piersi (1,05, 1,03-1,07) ogółem (wszystkie p<0,0001), ale te efekty różniły się w zależności od bazowego BMI lub cech na poziomie indywidualnym. Oszacowaliśmy odwrotny związek z ryzykiem raka prostaty i przedmenopauzalnym rakiem piersi, zarówno ogólnym (prostata 0,98, 0,95-1,00; przedmenopauzalny rak piersi 0,89, 0,86-0,92), jak i u osób nigdy nie palących (prostata 0,96, 0,93-0,99; przedmenopauzalny rak piersi 0,89, 0,85-0,94). Natomiast w przypadku raka płuc i jamy ustnej nie zaobserwowaliśmy związku u osób nigdy nie palących (płuco 0,99, 0,93-1,05; jama ustna 1,07, 0,91-1,26): prowadzony przez obecnych palaczy i byłych palaczy, prawdopodobnie z powodu rezydualnego zamieszania związanego z ilością palenia. Zakładając przyczynowość, 41% raka macicy i 10% lub więcej raka pęcherzyka żółciowego, nerek, wątroby i okrężnicy można przypisać nadwadze. Oszacowaliśmy, że wzrost BMI o 1 kg/m2 w całej populacji spowodowałby, że co roku 3790 dodatkowych pacjentów w Wielkiej Brytanii zachoruje na jeden z dziesięciu nowotworów pozytywnie powiązanych z BMI. INTERPRETACJA BMI wiąże się z ryzykiem raka, z istotnymi skutkami na poziomie populacji. Niejednorodność efektów sugeruje, że różne mechanizmy są związane z różnymi lokalizacjami raka i różnymi podgrupami pacjentów. FINANSOWANIE National Institute for Health Research, Wellcome Trust i Medical Research Council.


title: Struktura Cryo-EM kapsydu herpeswirusa przy 3,1 Å

text: Strukturalnie i genetycznie ludzkie wirusy opryszczki należą do największych i najbardziej złożonych wirusów. Stosując mikroskopię krioelektronową (cryo-EM) ze zoptymalizowaną strategią rekonstrukcji obrazu, opisujemy strukturę kapsydu wirusa opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2) przy 3,1 angstremach, która składa się z około 3000 białek zorganizowanych w trzy typy heksonów (centralny, perypentonalny i brzegowy), pentony i tripleksy. Zarówno heksony, jak i pentony zawierają główne białko kapsydu, VP5; heksony zawierają również małe białko kapsydu, VP26; a tripleksy obejmują VP23 i VP19C. Działając jako główne organizatory, białka VP5 tworzą rozległe sieci międzycząsteczkowe, obejmujące wiele wiązań dwusiarczkowych (łącznie około 1500) i niekowalencyjne interakcje z białkami VP26 i tripleksami, które stanowią podstawę stabilności i składania kapsydu. Adaptacje konformacyjne tych białek indukowane przez ich mikrośrodowiska prowadzą do powstania 46 różnych konformerów, które łączą się w masywną quasisymetryczną powłokę, ilustrując złożoność strukturalną i funkcjonalną HSV.


title: Strategie asymptotyczne i resamplingu do oceny i porównywania efektów pośrednich w wielu modelach mediatorów.

text: Hipotezy dotyczące mediacji są powszechne w naukach behawioralnych. Mediacja występuje, gdy predyktor wpływa na zmienną zależną pośrednio przez co najmniej jedną zmienną pośredniczącą lub mediator. W literaturze metodologicznej niewiele uwagi poświęcono metodom oceny mediacji z udziałem wielu równoczesnych mediatorów, pomimo wyraźnej potrzeby. Przedstawiamy przegląd prostych i wielokrotnych mediacji oraz badamy trzy podejścia, które można wykorzystać do badania procesów pośrednich, a także metody kontrastowania dwóch lub więcej mediatorów w ramach jednego modelu. Przedstawiamy przykład ilustracyjny, oceniając i przeciwstawiając potencjalne mediatory związku między przydatnością agentów socjalizacyjnych a satysfakcją z pracy. Udostępniamy również makra SAS i SPSS, a także składnię Mplus i LISREL, aby ułatwić korzystanie z tych metod w aplikacjach.


title: Wyraźne sygnatury metaboliczne są związane z długowiecznością u ludzi

text: Zmiany w metabolizmie wpływają na długość życia w modelach eksperymentalnych, ale brakuje danych dotyczących ludzi. Tutaj używamy chromatografii cieczowej/spektrometrii masowej, aby określić ilościowo 217 metabolitów w osoczu i zbadać ich związek z długowiecznością w dużej grupie mężczyzn i kobiet obserwowanych przez okres do 20 lat. Odkryliśmy, że wyższe stężenia związku pośredniego cyklu kwasu cytrynowego, izocytrynianu i kwasu żółciowego, taurocholanu, wiążą się z mniejszą szansą na długowieczność, definiowaną jako osiągnięcie 80. roku życia. Wyższe stężenia izocytrynianu, ale nie taurocholanu, są również związane z gorszym stanem układu sercowo-naczyniowego na początku badania, jak również z ryzykiem przyszłej choroby sercowo-naczyniowej i zgonu. Żaden ze zidentyfikowanych metabolitów nie jest związany z ryzykiem raka. Nasze odkrycia sugerują, że niektóre, ale nie wszystkie szlaki metaboliczne związane z długowiecznością człowieka są powiązane z ryzykiem wspólnych przyczyn śmierci.


title: Rozwijający się problem przebudowy depotu tkanki tłuszczowej i poporodowej rekrutacji progenitorów adipocytów.

text: Rosnąca zapadalność na otyłość i związane z nią choroby metaboliczne zwiększyła pilną potrzebę zrozumienia wszystkich aspektów biologii tkanki tłuszczowej. Obejmuje to funkcję adipocytów, sposób rozszerzania się tkanki tłuszczowej w otyłości oraz sposób, w jaki poszerzona tkanka tłuszczowa u dorosłych może wpływać na fizjologię. W tym miejscu podkreślamy rosnące uznanie dla znaczenia różnicowania adipocytów de novo dla ekspansji tkanki tłuszczowej u dorosłych ludzi i zwierząt. Opisujemy ostatnie wysiłki w celu zidentyfikowania populacji prekursorów tkanki tłuszczowej, które przyczyniają się do fizjologicznej pourodzeniowej rekrutacji białych, brązowych i beżowych adipocytów u myszy, oraz podsumowujemy nowe dane, które ujawniają złożoność rozwoju tkanki tłuszczowej in vivo.


title: Konkurencja klonalna w białaczce wywołanej przez BcrAbl: jak przeszczepy mogą przyspieszyć konwersję klonalną

text: TŁO Konkurencja klonalna w raku opisuje proces, w którym potomstwo klonu komórki zastępuje lub ulega innym konkurującym klonom ze względu na różnice w ich cechach funkcjonalnych, głównie w oparciu o później nabyte mutacje. Mimo że wzorce tych mutacji są dobrze zbadane w wielu nowotworach, dynamiczny proces selekcji klonów jest niedoświetlony. METODY Zbadaliśmy dynamikę współzawodnictwa klonalnego w białaczce indukowanej BcrAbl przy użyciu biblioteki wektorów retrowirusowych γ kodujących onkogen w połączeniu z genetycznymi kodami kreskowymi. W tym celu zbadaliśmy dynamikę wzrostu transdukowanych komórek na poziomie klonalnym zarówno in vitro, jak i in vivo u przeszczepionych myszy. WYNIKI Chociaż wykryliśmy umiarkowane zmiany w liczebności klonów in vitro, zaobserwowaliśmy białaczki monoklonalne u 6/30 myszy po przeszczepie, które intrygująco były spowodowane tylko dwoma różnymi klonami BcrAbl. Aby przeanalizować sukces tych klonów, zastosowaliśmy model matematyczny utrzymania tkanki krwiotwórczej, który wskazał, że zróżnicowana zdolność wszczepiania tych dwóch dominujących klonów stanowi możliwe wyjaśnienie naszych obserwacji. Odkrycia te zostały dodatkowo poparte dodatkowymi eksperymentami transplantacyjnymi i zwiększonymi poziomami transkryptu BcrAbl w obu klonach. WNIOSEK Nasze odkrycia pokazują, że konkurencja klonalna nie jest procesem bezwzględnym opartym na muta- cjach, ale w dużym stopniu zależnym od mechanizmów selekcji w danym kontekście środowiskowym.


title: Open Babel: otwarty zestaw narzędzi chemicznych

text: TŁO Częstym problemem w modelowaniu obliczeniowym jest wzajemne przekształcanie struktur chemicznych między różnymi formatami. Chociaż istnieją standardowe formaty wymiany (na przykład Chemical Markup Language) i de facto powstały standardy (na przykład format SMILES), potrzeba wzajemnej konwersji formatów jest ciągłym problemem ze względu na mnogość różnych obszarów zastosowań danych chemicznych, różnice w dane przechowywane w różnych formatach (na przykład 0D w porównaniu z 3D) oraz konkurencja między oprogramowaniem i brak formatów neutralnych dla producenta. WYNIKI Po raz pierwszy omawiamy Open Babel, zestaw narzędzi chemicznych o otwartym kodzie źródłowym, który mówi wieloma językami danych chemicznych. Open Babel w wersji 2.3 konwertuje ponad 110 formatów. Konieczność reprezentowania tak szerokiej gamy danych chemicznych i molekularnych wymaga biblioteki, która implementuje szeroki zakres algorytmów cheminformatycznych, od przypisania częściowego ładunku i wykrywania aromatyczności po percepcję i kanonizację wiązania. Szczegółowo opisujemy implementację Open Babel, opisujemy kluczowe postępy w wydaniu 2.3 i przedstawiamy różne zastosowania zarówno w zakresie oprogramowania, jak i badań naukowych, w tym aplikacji znacznie wykraczających poza prostą konwersję formatów. WNIOSKI Open Babel przedstawia rozwiązanie problemu rozprzestrzeniania się wielu formatów plików chemicznych. Ponadto zapewnia szereg przydatnych narzędzi, od wyszukiwania konformerów i obrazowania 2D, po filtrowanie, konwersję wsadową oraz wyszukiwanie podstruktur i podobieństw. Programistom może służyć jako biblioteka programistyczna do obsługi danych chemicznych w dziedzinach takich jak chemia organiczna, projektowanie leków, materiałoznawstwo i chemia obliczeniowa. Jest dostępny bezpłatnie na licencji open-source z http://openbabel.org.


title: Ocena żywienia młodzieży na komputerze (YANA-C)

text: Cel: Ocena względnej trafności i akceptowalności skomputeryzowanej 24-godzinnej komputerowej oceny żywienia młodych nastolatków (YANA-C). Projekt: Spożycie żywności i składników odżywczych ocenione za pomocą YANA-C porównano z dokumentacją żywieniową (badanie 1) oraz 24-godzinne wywiady przypominające o diecie (badanie 2) Główne mierniki wyników: Spożycie grup żywności (owoce, soki owocowe, warzywa, ziemniaki, pieczywo, płatki zbożowe, mleko, ser, inne produkty mleczne, napoje bezalkoholowe, dietetyczne napoje bezalkoholowe, cukier /słodycze, ciasta/ciastka, pikantne przekąski, masło/sosy, jajka, ryby, mięso) i składniki odżywcze (energia, węglowodany, białko, tłuszcz, błonnik, wapń, witamina C i żelazo). Przedmioty i otoczenie: Łącznie 237 uczniów (11–14 lat) z dwóch szkół podstawowych i czterech szkół średnich (badanie 1: n=136; badanie 2: n=101) w Belgii-Flandrii. Wyniki: YANA-C okazała się dobrze zgodna z obydwoma standardowymi metodami kategoryzacji badanych wśród konsumentów i niekonsumentów (κbadanie 1=0,48–0,92; κbadanie 2=0,38–0,90). Korelacje Spearmana dla spożycia energii i składników odżywczych wahały się między 0,44 a 0,79 w badaniu 1 i między 0,44 a 0,86 w badaniu 2. Spożycie składników odżywczych i energii było ogólnie (z wyłączeniem wapnia) istotnie wyższe w YANA-C w porównaniu z zapisem żywieniowym, ale nie w porównaniu z wywiadem (tylko światłowód). Statystyki użyte do zbadania, czy YANA-C zgadzają się z innymi metodami w rankingu porcji/ilości tylko u konsumentów, były od przeciętnych do umiarkowanych dla większości grup żywności (ważony κ badanie 1=0,11–0,55; badanie 2=0,04–0,73); ilości tylko u konsumentów były znacznie niższe w YANA-C w porównaniu z obydwoma standardami dla zbóż; ilości były znacznie wyższe w YANA-C w porównaniu z rekordem żywności dla mleka, napojów bezalkoholowych, cukru/słodyczy i pikantnych przekąsek oraz w porównaniu z wywiadem dla ziemniaków. Tylko nieliczni uczniowie ocenili program negatywnie. Wnioski: YANA-C jest obiecującą metodą zbierania szczegółowych informacji żywieniowych od młodych nastolatków o stosunkowo niewielkich zasobach kadrowych, przydatną w wielu zastosowaniach badawczych dotyczących żywienia.


title: Terapia antyretrowirusowa w zapobieganiu gruźlicy u dorosłych z HIV: przegląd systematyczny i metaanaliza

text: TŁO Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju gruźlicy i przyczyniło się do jej odrodzenia, zwłaszcza w Afryce Subsaharyjskiej. Szacuje się, że w 2010 roku wśród 34 milionów ludzi żyjących z HIV na całym świecie było 1,1 miliona przypadków gruźlicy. Terapia antyretrowirusowa ma znaczny potencjał w zapobieganiu gruźlicy związanej z HIV. Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd badań, w których analizowano wpływ terapii antyretrowirusowej na częstość występowania gruźlicy u dorosłych zakażonych wirusem HIV. METODY I WNIOSKI PubMed, Embase, African Index Medicus, LILACS oraz rejestry badań klinicznych były systematycznie przeszukiwane. Włączono randomizowane, kontrolowane badania, prospektywne badania kohortowe i retrospektywne badania kohortowe porównujące częstość występowania gruźlicy w zależności od statusu leczenia przeciwretrowirusowego u dorosłych zakażonych wirusem HIV dla mediany ponad 6 miesięcy w krajach rozwijających się. W metaanalizach wyróżniono cztery kategorie oparte na liczbie komórek CD4 na początku terapii przeciwretrowirusowej: (1) mniej niż 200 komórek/µl, (2) 200 do 350 komórek/µl, (3) więcej niż 350 komórek/µl oraz ( 4) dowolna liczba CD4. Jedenaście badań spełniło kryteria włączenia. Terapia antyretrowirusowa jest silnie związana ze zmniejszeniem częstości występowania gruźlicy we wszystkich początkowych kategoriach liczby komórek CD4: (1) mniej niż 200 komórek/µl (współczynnik ryzyka [HR] 0,16, 95% przedział ufności [CI] 0,07 do 0,36), ( 2) 200 do 350 komórek/µl (HR 0,34, 95% CI 0,19 do 0,60), (3) powyżej 350 komórek/µl (HR 0,43, 95% CI 0,30 do 0,63) oraz (4) dowolna liczba CD4 (HR 0,35, 95% CI 0,28 do 0,44). Nie było dowodów na modyfikację współczynnika ryzyka w odniesieniu do wyjściowej kategorii liczby CD4 (p = 0,20). WNIOSKI Terapia antyretrowirusowa jest silnie związana ze zmniejszeniem częstości występowania gruźlicy we wszystkich warstwach CD4. Wcześniejsze rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej może być kluczowym elementem globalnych i krajowych strategii kontroli syndemii gruźlicy związanej z HIV. REJESTRACJA RECENZJI Międzynarodowy Prospektywny Rejestr Przeglądów Systematycznych CRD42011001209 Więcej informacji znajduje się w dalszej części artykułu, aby zapoznać się z podsumowaniem dla redakcji.


title: Cukrzyca, zespół metaboliczny i rak piersi: przegląd aktualnych dowodów.

text: Zapadalność na raka piersi, cukrzycę typu 2 i zespół metaboliczny wzrosła w ciągu ostatnich dziesięcioleci wraz z epidemią otyłości, zwłaszcza w krajach uprzemysłowionych. Insulinooporność, hiperinsulinemia oraz zmiany w sygnalizacji hormonów wzrostu i hormonów steroidowych związane z cukrzycą mogą wpływać na ryzyko raka piersi. Dokonaliśmy przeglądu badań epidemiologicznych dotyczących związku między cukrzycą typu 2 a ryzykiem raka piersi oraz dostępnych dowodów na rolę mediatorów hormonalnych w związku między cukrzycą a rakiem piersi. Połączone dowody potwierdzają skromny związek między cukrzycą typu 2 a ryzykiem raka piersi, który wydaje się być bardziej spójny u kobiet po menopauzie niż u kobiet przed menopauzą. Pomimo wielu proponowanych potencjalnych ścieżek, mechanizmy leżące u podstaw związku między cukrzycą a ryzykiem raka piersi pozostają niejasne, zwłaszcza że te dwie choroby mają kilka wspólnych czynników ryzyka, w tym otyłość, siedzący tryb życia i prawdopodobnie spożycie tłuszczów nasyconych i rafinowanych węglowodanów, które mogą zakłócać to stowarzyszenie. Chociaż zespół metaboliczny jest ściśle związany z cukrzycą i obejmuje dodatkowe elementy, które mogą wpływać na ryzyko raka piersi, rola zespołu metabolicznego w karcynogenezie piersi nie została zbadana i dlatego pozostaje nieznana.


title: Utrata TDP43 hamuje progresję potrójnie ujemnego raka piersi w koordynacji z SRSF3

text: Nieprawidłowy alternatywny splicing został wskazany jako potencjalny znak rozpoznawczy raka. Tutaj identyfikujemy TDP43 (białko wiążące DNA TAR 43) jako ważny regulator splicingu odpowiedzialny za unikalny profil splicingu w potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC). Dane kliniczne wykazują, że TDP43 ulega silnej ekspresji w TNBC ze złym rokowaniem. Uderzenie TDP43 hamuje progresję nowotworu, w tym proliferację i przerzuty, a nadekspresja TDP43 sprzyja proliferacji i złośliwości komórek nabłonka sutka. Analiza głębokiego sekwencjonowania i eksperymenty funkcjonalne wskazują, że TDP43 zmienia większość zdarzeń splicingowych z czynnikiem splicingowym SRSF3 (czynnik splicingowy bogaty w serynę/argininę 3), w regulacji progresji TNBC. Kompleks TDP43/SRSF3 kontroluje specyficzne zdarzenia splicingowe, w tym geny niższego rzędu PAR3 i NUMB. Wpływ zmniejszenia przerzutów i proliferacji na knockdown TDP43 lub SRSF3 odbywa się za pośrednictwem regulacji splicingu odpowiednio PAR3 i NUMB eksonu 12. Kompleks TDP43/SRSF3 i dalsza izoforma PAR3 są potencjalnymi celami terapeutycznymi dla TNBC.


title: Pęknięcie blaszki miażdżycowej — patologiczna podstawa stabilności i niestabilności blaszki miażdżycowej.

text: Czas na przegląd pierwotny 27 dni Miażdżyca nadal jest jednym z głównych tematów badań patologicznych. Uzasadnia to intrygująca złożoność jego patogenezy oraz znaczenie klinicznych następstw [1]. Duża liczba chorób o całkowicie różnych obrazach klinicznych jest zasadniczo związanych z miażdżycą, a wśród nich zawał mięśnia sercowego, udar, tętniaki brzucha i niedokrwienie kończyn dolnych determinują w dużym stopniu zachorowalność i śmiertelność w populacjach typu zachodniego. Jednak pomimo tego szerokiego spektrum klinicznego większość ostrych objawów miażdżycy ma wspólną cechę patogenetyczną: pęknięcie blaszki miażdżycowej [2–4]. Uszkodzenia płytki nazębnej mogą mieć bardzo różny zakres, od drobnych pęknięć lub erozji powierzchni płytki do głębokich rozdarć błony wewnętrznej, które rozciągają się do miękkiego rdzenia lipidowego zmian; we wszystkich tych przypadkach dochodzi do przynajmniej pewnego stopnia tworzenia skrzepliny [5, 6]. Aorta brzuszna jest tętniczym miejscem najbardziej zaangażowanym w proces powstawania blaszki miażdżycowej, a także w jej powikłania. W tym naczyniu o dużej średnicy proces przerwania blaszki miażdżycowej i zakrzepicy nie kończy się zamknięciem światła światła i może prowadzić do rozległych owrzodzeń powierzchniowych obejmujących duże obszary ściany aorty, co można zaobserwować w wielu przypadkach autopsji w starszym wieku. Poza niepodważalną rolą miażdżycy w powstawaniu tętniaka brzucha [7], zakrzepica przyścienna prowadzi do zaskakująco niskiego odsetka klinicznie istotnych powikłań u tych pacjentów, chociaż zatory cholesterolowe w ich nerkach i skórze można regularnie stwierdzać podczas autopsji. Nadal nie jest jednak jasne, jaki wpływ na organizm ludzki mogą mieć różne biologicznie aktywne mediatory uwalniane z uszkodzonych powierzchni aorty. Natomiast w naczyniach o małej średnicy, takich jak tętnice wieńcowe, zakrzepica okluzyjna jest częstym i często śmiertelnym powikłaniem blaszki miażdżycowej… * Autor do korespondencji. tel.: +31-20-5665-633; faks: +31-20-914-738; e-mail a.c.vanderwal@amc.uva.nl


title: Pioneer factor Pax7 wykorzystuje stabilny repertuar wzmacniaczy w celu określenia losu komórki

text: Pionierskie czynniki transkrypcyjne ustanawiają nowe kompetencje w zakresie losu komórek poprzez wyzwalanie przebudowy chromatyny. Jednak wiele cech działań pionierskich, takich jak ich kinetyka i stabilność, pozostaje słabo zdefiniowanych. Tutaj pokazujemy, że Pax7, otwierając unikalny repertuar wzmacniaczy, jest niezbędny i wystarczający do określenia jednej linii przysadkowej. Pax7 szybko wiąże swoje ukierunkowane wzmacniacze, ale przebudowa chromatyny i aktywacja genów są wolniejsze. Wzmacniacze otwierane przez Pax7 wykazują utratę metylacji DNA i nabywają stabilną pamięć epigenetyczną, o czym świadczy wiązanie niepionierskich czynników po wycofaniu Pax7. Praca ta pokazuje, że przejściowa ekspresja Pax7 jest wystarczająca do stabilnego określenia tożsamości komórki. Analiza dynamiki Pax7 podczas specyfikacji linii przysadkowej pokazuje, że Pax7 szybko wiąże się z wyjątkowo zaznaczonymi pionierskimi miejscami heterochromatyny i inicjuje otwieranie chromatyny, które pozostaje stabilne po wycofaniu Pax7, z utratą hipermetylacji DNA w pionierskich wzmacniaczach.


title: Ludzkie komórki nowotworowe wykorzystują mitotyczną syntezę DNA, aby oprzeć się stresowi replikacyjnemu w telomerach, niezależnie od ich mechanizmu utrzymywania telomerów

text: Telomery przypominają wspólne miejsca kruchości (CFS) pod tym względem, że są trudne do replikacji i wykazują kruchość w mitozie w odpowiedzi na stres replikacji DNA. W CFS ta kruchość jest związana z opóźnieniem zakończenia replikacji DNA aż do wczesnej mitozy, po czym proponuje się, aby komórki przełączyły się na zależną od RAD52 formę replikacji indukowanej przerwaniem. Tutaj pokazujemy, że ta mitotyczna synteza DNA (MiDAS) jest również cechą ludzkich telomerów. Telomeryczny MiDAS nie ogranicza się do tych telomerów wykazujących jawną kruchość i jest cechą szerokiego zakresu linii komórkowych, niezależnie od tego, czy ich telomery są utrzymywane przez telomerazę, czy przez mechanizm alternatywnego wydłużania telomerów (ALT). MiDAS w telomerach wymaga RAD52 i jest mechanistycznie podobny do MiDAS związanego z CFS, z godnym uwagi wyjątkiem, że telomeryczny MiDAS nie wymaga endonukleazy MUS81-EME1. Proponujemy model, w którym stres replikacyjny inicjuje zależną od RAD52 formę replikacji indukowanej przerwaniem, która omija wymóg MUS81-EME1 do zakończenia syntezy DNA w mitozie.


title: Niski poziom leku i powikłania zakrzepowe u pacjentów z wysokim ryzykiem migotania przedsionków leczonych bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

text: Essentials Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) nie wymagają obecnie monitorowania laboratoryjnego. U pacjentów z migotaniem przedsionków wykonano pomiary specyficzne dla DOAC. Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wykazywali niższe poziomy DOAC w osoczu. Niniejsze badanie potwierdza koncepcję pomiaru poziomów DOAC w stanie ustalonym. PODSUMOWANIE Wprowadzenie Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) są podawane w stałych dawkach bez konieczności dostosowywania dawki zgodnie z wynikami badań laboratoryjnych. W przypadku wszystkich DOAC wykazano dużą międzyosobniczą zmienność poziomu leków we krwi. W celu oceny możliwego związku między poziomami antykoagulantu DOAC C-minimum a zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, 565 kolejnych nieleczonych pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) zostało włączonych do tego badania przeprowadzonego w rejestrze laboratoryjnym START. Metody Pomiary specyficzne dla DOAC (czas rozcieńczenia trombinowego lub antyaktywowany czynnik II kalibrowany dla dabigatranu; antyaktywowany FX kalibrowany dla rywaroksabanu lub apiksabanu) przy C-minimum przeprowadzono lokalnie w stanie stacjonarnym w ciągu 15-25 dni po rozpoczęciu leczenia. Dla każdego DOAC przedział poziomów C-minimalnych, od granicy oznaczalności do najwyższej wartości, został podzielony na cztery równe klasy i do tych klas przypisano wyniki; obliczono również mediany wyników. Odnotowano powikłania zakrzepowo-zatorowe, które wystąpiły w ciągu 1 roku obserwacji. Wyniki Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (1,8%) wystąpiły u 10 pacjentów, którzy mieli wyjściowe wartości C-minimum w najniższej klasie stężeń leków. Częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych wśród pacjentów z DOAC C-minimum w najniższej klasie poziomu wyniosła 2,4%, a w pozostałych grupach 0%. Pacjenci z powikłaniami zakrzepowymi mieli również wyższy średni wynik CHA2 DS2 -VASc niż w całej populacji pacjentów: 5,3 (95% przedział ufności [CI] 4,3-6,3 vs 3,0 (95% CI 2,9-3,1). kohorcie, powikłania zakrzepowe wystąpiły tylko u pacjentów z AF leczonych DOAC, którzy mieli bardzo niski poziom C-minimum i stosunkowo wysoki wynik CHA2 DS2-VASc.W celu potwierdzenia tych wstępnych obserwacji konieczne są większe badania.


title: Konsensusowe wytyczne dotyczące wykrywania śmierci komórek immunogennych.

text: Komórki apoptotyczne od dawna uważano za wewnętrznie tolerogenne lub niezdolne do wywołania odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla antygenów związanych z martwymi komórkami. Jednak wiele bodźców może wywołać specyficzny funkcjonalnie rodzaj apoptotycznej śmierci, która nie pozostaje niezauważona przez adaptacyjne ramię układu odpornościowego, które nazwaliśmy „immunogenną śmiercią komórkową” (ICD). ICD poprzedza lub towarzyszy emisja serii immunostymulujących wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP) w precyzyjnej konfiguracji czasoprzestrzennej. Kilka leków przeciwnowotworowych, które są z powodzeniem stosowane w klinice od dziesięcioleci, w tym różne chemioterapeutyki i radioterapia, mogą wywołać ICD. Ponadto defekty składników, które leżą u podstaw zdolności układu odpornościowego do postrzegania śmierci komórki jako immunogennej, mają negatywny wpływ na przebieg choroby wśród pacjentów z nowotworami leczonych induktorami ICD. Tak więc ICD ma głębokie implikacje kliniczne i terapeutyczne. Niestety, podejście będące złotym standardem w wykrywaniu ICD opiera się na eksperymentach ze szczepieniami obejmującymi immunokompetentne modele mysie i syngeniczne komórki rakowe, podejście, które jest niekompatybilne z dużymi kampaniami badań przesiewowych. W tym miejscu przedstawiamy strategie opracowane w celu wykrywania zastępczych markerów ICD in vitro i przeszukiwania dużych bibliotek chemicznych pod kątem domniemanych induktorów ICD, w oparciu o niedawno opracowaną platformę o dużej zawartości i wysokiej przepustowości. Taka platforma umożliwia detekcję wielu DAMP, takich jak kalretykulina eksponowana na powierzchni komórki, zewnątrzkomórkowy ATP i skrzynka grupowa o wysokiej mobilności 1 (HMGB1) i/lub procesy leżące u podstaw ich emisji, takie jak stres retikulum endoplazmatycznego, autofagia i osocze martwicze permeabilizacja błony. Przypuszczamy, że ta technologia ułatwi opracowanie schematów przeciwnowotworowych nowej generacji, które zabijają komórki nowotworowe i jednocześnie przekształcają je w szczepionkę terapeutyczną specyficzną dla raka.


title: Długotrwałe hamowanie ERK w raku trzustki z mutacją KRAS jest związane z degradacją MYC i zahamowaniem wzrostu podobnym do starzenia.

text: Indukcja mechanizmów kompensacyjnych i reaktywacja ERK ograniczyła skuteczność inhibitorów Raf i MEK w rakach z mutacją RAS. Ustaliliśmy, że bezpośrednie farmakologiczne hamowanie ERK tłumiło wzrost podzbioru linii komórek raka trzustki zmutowanym KRAS i że równoczesne hamowanie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) powodowało synergiczną śmierć komórek. Zidentyfikowano również dodatkowe kombinacje, które wzmacniały działanie inhibitora ERK. Nieoczekiwanie długotrwałe traktowanie wrażliwych linii komórkowych spowodowało starzenie się, częściowo za pośrednictwem degradacji MYC i reaktywacji p16. Wzmocniona podstawowa sygnalizacja PI3K-AKT-mTOR była powiązana z opornością de novo na inhibitor ERK, podobnie jak inne kinazy białkowe zidentyfikowane przez badanie przesiewowe siRNA całego kinomu i badanie przesiewowe genetycznego wzmocnienia funkcji. Nasze odkrycia ujawniają wyraźne konsekwencje hamowania tej kaskady kinaz na poziomie ERK.


title: TRF2 rekrutuje RTEL1 do telomerów w fazie S, aby promować rozwijanie pętli T

text: Helikaza RTEL1 promuje rozwijanie pętli t i tłumi kruchość telomerów, aby zachować integralność telomerów kręgowców. Interakcja między RTEL1 i PCNA jest ważna, aby zapobiec kruchości telomerów, ale nie jest jasne, w jaki sposób RTEL1 łączy się z telomerem, aby promować rozwijanie pętli t-loop. Tutaj ustalamy, że białko schronyny TRF2 rekrutuje RTEL1 do telomerów w fazie S, co jest wymagane, aby zapobiec katastrofalnemu przetwarzaniu pętli t przez nukleazy specyficzne dla struktury. Pokazujemy, że w interakcji TRF2-RTEL1 pośredniczy koordynujący metal motyw C4C4 w RTEL1, który jest zagrożony przez mutację zespołu Hoyeraala-Hreidarssona (HHS), RTEL1(R1264H). I odwrotnie, definiujemy mutację podstawienia TRF2(I124D) w obrębie domeny TRFH TRF2, która eliminuje wiązanie RTEL1 i fenokopuje mutację RTEL1(R1264H), powodując nieprawidłowe wycięcie pętli t, heterogeniczność długości telomerów i utratę telomerów jako koło. Wyniki te implikują TRF2 w rekrutacji RTEL1 w celu ułatwienia demontażu pętli t w telomerach w fazie S.


title: Makrofagi ułatwiają przewodnictwo elektryczne w sercu

text: Funkcje narządowe makrofagów rezydujących w tkankach w sercu w stanie stacjonarnym są nieznane. Tutaj pokazujemy, że makrofagi sercowe ułatwiają przewodzenie elektryczne przez dystalny węzeł przedsionkowo-komorowy, gdzie komórki przewodzące gęsto przeplatają się z wydłużonymi makrofagami wyrażającymi koneksynę 43. Po sprzężeniu ze spontanicznie bijącymi kardiomiocytami przez połączenia szczelinowe zawierające koneksynę-43, makrofagi sercowe mają ujemną błonę spoczynkową potencjał i depolaryzują się synchronicznie z kardiomiocytami. I odwrotnie, makrofagi sprawiają, że spoczynkowy potencjał błonowy kardiomiocytów jest bardziej dodatni i, zgodnie z modelowaniem obliczeniowym, przyspieszają ich repolaryzację. Fotostymulacja makrofagów z ekspresją rodopsyny-2 kanałowej poprawia przewodzenie przedsionkowo-komorowe, podczas gdy warunkowa delecja koneksyny 43 w makrofagach i wrodzony brak makrofagów opóźniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. U myszy Cd11bDTR ablacja makrofagów indukuje postępujący blok przedsionkowo-komorowy. Obserwacje te implikują makrofagi w prawidłowym i nieprawidłowym przewodzeniu serca.


title: Dostrajalny mechanizm dyfuzji i konsumpcji w propagacji cytokin umożliwia plastyczność w komunikacji komórka-komórka w układzie immunologicznym

text: &NA; Komórki odpornościowe komunikują się poprzez wymianę cytokin w celu uzyskania odpowiedzi dostosowanej do kontekstu, ale odległości, na jakich zachodzi taka komunikacja, nie są znane. Tutaj wykorzystaliśmy teoretyczne rozważania i eksperymentalne modele odpowiedzi immunologicznych in vitro i in vivo, aby określić ilościowo przestrzenny zasięg komunikacji cytokin w gęstych tkankach. Ustaliliśmy, że rywalizacja między dyfuzją a konsumpcją cytokin generowała przestrzenne nisze o wysokim stężeniu cytokin o ostrych granicach. Rozmiar tych samoorganizujących się nisz skalował się wraz z gęstością komórek zużywających cytokiny, parametrem, który jest dostosowywany podczas odpowiedzi immunologicznych. In vivo mierzyliśmy interakcje w skali długości 80-120 μm, co skutkowało wysokim stopniem wariancji między komórkami w ekspozycji na cytokiny. Takie niejednorodne rozkłady cytokin były źródłem niegenetycznej zmienności między komórkami, która jest często pomijana w badaniach pojedynczych komórek. Nasze odkrycia stanowią zatem podstawę do zrozumienia zmienności wzorców odpowiedzi immunologicznych przez czynniki dyfuzyjne. Graficzny rysunek abstrakcyjny. Brak dostępnych podpisów. NajważniejszePrzenikanie cytokin do tkanek jest regulowane mechanizmem dyfuzyjno-konsumpcyjnymWokół komórek wytwarzających cytokiny powstają sferyczne nisze cytokinoweCharakterystyczna wielkość niszy zależy od gęstości konsumentów cytokinNisze cytokinowe są źródłem zmienności w poza tym identycznych komórkach &NA; Komunikacja za pośrednictwem cytokin umożliwia komórkom odpornościowym uzyskanie odpowiedniej do kontekstu odpowiedzi, ale odległość, na jaką ta komunikacja się odbywa, jest niejasna. Oyler-Yaniv i in. (2017) pokazują, że prosty mechanizm dyfuzji-konsumpcji ilościowo opisuje przestrzenne rozprzestrzenianie się cytokin in vivo i skutkuje zlokalizowanymi niszami o wysokim stężeniu cytokin, które przyczyniają się do zmienności między komórkami.


title: Grzebień nerwowy serca przyczynia się do kardiomiogenezy u danio pręgowanego.

text: U ptaków i ssaków grzebień nerwowy serca ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju serca i przyczynia się do tworzenia poduszek międzywęzłowych i przegrody drogi odpływu. Prototypowe serce danio pręgowanego nie ma przegrody w drodze odpływu, co rodzi pytanie, czy u danio pręgowanego istnieje grzebień nerwowy serca. Tutaj wyniki z trzech różnych metod znakowania linii identyfikują komórki grzebienia nerwowego serca danio pręgowanego i wskazują, że komórki te mają zdolność generowania komórek mięśniowych MF20-dodatnich w mięśniu sercowym głównych komór podczas rozwoju. Mapowanie losu pokazuje, że komórki grzebienia nerwowego serca pochodzą zarówno z obszarów cewy nerwowej analogicznych do tych występujących u ptaków, jak iz nowego obszaru rostralnego do pęcherzyka ucha. W przeciwieństwie do innych kręgowców, grzebień nerwowy serca atakuje mięsień sercowy we wszystkich segmentach serca, w tym w drodze odpływu, przedsionku, połączeniu przedsionkowo-komorowym i komorze u danio pręgowanego. Trzy odrębne grupy grzebienia nerwowego przedmigracyjnego wzdłuż osi rostrocaudalnej mają różne skłonności do udziału w różnych segmentach w sercu i są odpowiednio oznaczone unikalnymi kombinacjami wzorców ekspresji genów. Danio pręgowany posłuży jako model do zrozumienia interakcji między grzebieniem nerwowym serca a rozwojem układu sercowo-naczyniowego.


title: Produkcja wodorotlenku sodu z solanki odsalania wody morskiej: projektowanie procesu i efektywność energetyczna.

text: Zdolność do zwiększania pH jest kluczową potrzebą dla obróbki wstępnej odsalania (zwłaszcza w przypadku odwróconej osmozy) oraz dla innych gałęzi przemysłu, ale procesy stosowane do podnoszenia pH często wiążą się ze znacznymi emisjami i wykorzystaniem zasobów nieodnawialnych. Alternatywnie, solankę odpadową z odsalania można wykorzystać do wytworzenia wodorotlenku sodu, poprzez odpowiednie etapy zatężania i oczyszczania wstępnego, w celu wprowadzenia do procesu chloro-alkalicznego. W tej pracy opracowano i modelowano wydajny ciąg procesowy (z różnymi odmianami) do produkcji wodorotlenku sodu z solanki odsalającej wodę morską przy użyciu membranowej elektrolizy chloro-alkalicznej. Zintegrowany system obejmuje nanofiltrację, zagęszczanie przez odparowanie lub mechaniczne sprężanie pary, zmiękczanie chemiczne, dalsze zmiękczanie jonowymienne, odchlorowanie i elektrolizę membran. Zwrócono uwagę na wydajność systemu, wydajność komponentów i zużycie energii w procesie produkcji NaOH, a także zbadano ich zależności od warunków wylotowych elektrolizera i recyrkulacji solanki. Analiza procesu obejmuje również ocenę efektywności energetycznej głównych elementów, oszacowanie kosztów eksploatacji systemu oraz porównanie z podobnymi procesami. Wykazano, że proces zamiany solanki na ług kaustyczny jest technicznie wykonalny, a jednocześnie oferuje szereg korzyści, tj. zmniejszony wpływ odsalania na środowisko dzięki zmniejszeniu zrzutu solanki oraz wzrost ogólnego współczynnika odzysku wody w zakładzie odwróconej osmozy. Dodatkowo podane są warunki najlepszego wykorzystania do produkcji ługu nie tylko do użytku w zakładzie, ale także w nadmiernych ilościach dla potencjalnych przychodów.


title: Wysokoprzepustowe ekrany genetyczne identyfikują dużą i różnorodną kolekcję nowych genów zarodnikujących u Bacillus subtilis

text: Różnicowanie się bakterii Bacillus subtilis w uśpione zarodniki należy do najlepiej scharakteryzowanych ścieżek rozwojowych w biologii. Klasyczne badania genetyczne przeprowadzone w ciągu ostatniego półwiecza pozwoliły zidentyfikować dziesiątki czynników zaangażowanych w każdy etap tego procesu morfologicznego. Niedawno profilowanie transkrypcyjne ujawniło dodatkowe geny indukowane zarodnikami, niezbędne do pomyślnego rozwoju zarodników. Tutaj zastosowaliśmy sekwencjonowanie transpozonów (Tn-seq), aby ocenić, czy pozostały jakieś geny sporulacji do odkrycia. Nasze badanie przesiewowe zidentyfikowało 133 ze 148 genów ze znanymi defektami sporulacji. Co zaskakujące, odkryliśmy 24 dodatkowe geny, które nie były wcześniej zaangażowane w tworzenie zarodników. Aby zbadać ich funkcje, zastosowaliśmy mikroskopię fluorescencyjną, aby zbadać wczesne, środkowe i późne etapy różnicowania zerowych mutantów z kolekcji B. subtilis zamówionej przez nokaut. Analiza ta zidentyfikowała mutanty, które są opóźnione w inicjacji sporulacji, wadliwe w przebudowie błony i zaburzone w dojrzewaniu zarodników. Kilka mutantów miało nowe fenotypy sporulacji. Przeprowadziliśmy dogłębną charakterystykę dwóch nowych czynników, które uczestniczą w szlakach sygnalizacyjnych komórka-komórka podczas sporulacji. Jeden (SpoIIT) działa w aktywacji σE w komórce macierzystej; drugi (SpoIIIL) jest wymagany dla aktywności σG w przedrodzie. Nasza analiza wykazała również, że aż 36 genów indukowanych zarodnikami bez wcześniej opisanych zmutowanych fenotypów jest wymaganych do terminowego dojrzewania zarodników. Wreszcie odkryliśmy duży zestaw insercji transpozonów, które powodują przedwczesne rozpoczęcie sporulacji. Nasze wyniki podkreślają moc Tn-seq w odkrywaniu nowych genów i nowych szlaków w sporulacji, aw połączeniu z niedawno ukończoną kolekcją mutantów zerowych otwierają drzwi dla podobnych badań przesiewowych w innych, gorzej scharakteryzowanych procesach.


title: Mechanizmy psychobiologiczne leżące u podstaw społecznego buforowania osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy: przegląd modeli zwierzęcych i badań na ludziach w całym rozwoju.

text: Odkrywanie skutków relacji społecznych buforujących stres jest jednym z głównych odkryć w psychobiologii ostatniego stulecia. Jednak zrozumienie podstawowych neurobiologicznych i psychologicznych mechanizmów tego buforowania dopiero zaczyna się pojawiać. Ważną ścieżką tych badań są neuroobwody, które mogą regulować aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Niniejszy przegląd jest wysiłkiem translacyjnym mającym na celu zintegrowanie modeli zwierzęcych i badań na ludziach społecznej regulacji osi HPA od niemowlęctwa do dorosłości, koncentrując się w szczególności na procesie, który nazwano buforowaniem społecznym. Proces ten został zauważony u wielu gatunków i składa się z osłabionej reakcji stresowej osi HPA na zagrożenie lub wyzwanie, które występuje z obecnością lub pomocą współgatunków. Opisujemy aspekty istotnej podstawowej neurobiologii, gdy istnieje wystarczająca ilość informacji i ujawniamy główne luki w naszym zrozumieniu we wszystkich dziedzinach literatury, którą zamierzaliśmy zintegrować. Przedstawiamy działający model koncepcyjny skoncentrowany na roli systemów oksytocynergicznych i przedczołowych sieci neuronowych jako dwóch domniemanych biologicznych mediatorów tego procesu i proponujemy, że rola wczesnych doświadczeń ma kluczowe znaczenie w kształtowaniu późniejszych skutków buforowania społecznego. Ta synteza wskazuje zarówno na ogólne przyszłe kierunki, jak i konkretne eksperymenty, które należy przeprowadzić, aby zbudować bardziej wszechstronny model efektu buforowania społecznego HPA w całym okresie życia, który obejmuje wiele poziomów analizy: neuroendokrynnej, behawioralnej i społecznej.


title: Podwyższenie krążących aminokwasów rozgałęzionych jest wczesnym zdarzeniem w rozwoju ludzkiego gruczolakoraka trzustki

text: Większość pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC) ma zdiagnozowaną zaawansowaną chorobę i przeżywa mniej niż 12 miesięcy. PDAC powiązano z otyłością i nietolerancją glukozy, ale nie wiadomo, czy zmiany w krążących metabolitach są związane z wczesną progresją raka. Aby lepiej zrozumieć zaburzenia metaboliczne związane z wczesną chorobą, sprofilowaliśmy metabolity w osoczu przeddiagnostycznym od osób z rakiem trzustki (przypadki) i dopasowaliśmy kontrole z czterech prospektywnych badań kohortowych. Odkryliśmy, że podwyższone poziomy aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) w osoczu są związane z ponad dwukrotnie większym ryzykiem przyszłej diagnozy raka trzustki. To podwyższone ryzyko było niezależne od znanych czynników predysponujących, przy czym najsilniejszy związek zaobserwowano wśród osób z próbkami pobranymi od 2 do 5 lat przed diagnozą, kiedy prawdopodobnie występuje choroba utajona. Pokazujemy, że BCAA w osoczu są również podwyższone u myszy z rakiem trzustki we wczesnym stadium wywołanym ekspresją zmutowanego Kras, ale nie u myszy z guzami wywołanymi przez Kras w innych tkankach, i że rozpad białek tkankowych odpowiada za wzrost BCAA w osoczu, który towarzyszy wcześnie -stadium choroby. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że zwiększony rozpad białek w całym ciele jest wczesnym wydarzeniem w rozwoju PDAC.


title: Skuteczne zastosowanie inhibitorów PI3K i MEK w leczeniu zmutowanego K-Ras G12D i PIK3CA H1047R mysiego raka płuc

text: W podjednostce katalitycznej p110-alfa (kodowanej przez PIK3CA) zidentyfikowano somatyczne mutacje, które aktywują 3-kinazę fosfoinozytydu (PI3K). Najczęściej obserwuje się je w dwóch hotspotach: domenie helikalnej (E545K i E542K) oraz domenie kinazy (H1047R). Chociaż mutanty p110-alfa transformują in vitro, ich potencjał onkogenny nie został oceniony w genetycznie zmodyfikowanych modelach mysich. Co więcej, niedawno rozpoczęto badania kliniczne z inhibitorami PI3K i nie wiadomo, czy ich skuteczność będzie ograniczona do określonych, genetycznie zdefiniowanych nowotworów. W tym badaniu opracowaliśmy mysi model gruczolakoraka płuc zainicjowanego i utrzymywanego przez ekspresję p110-alfa H1047R. Leczenie tych guzów za pomocą NVP-BEZ235, podwójnego pan-PI3K i ssaczego celu inhibitora rapamycyny (mTOR) w rozwoju klinicznym, doprowadziło do znacznej regresji guza, co wykazano za pomocą tomografii komputerowej pozytronowej tomografii emisyjnej, rezonansu magnetycznego i badania mikroskopowego. W przeciwieństwie do tego, mysie nowotwory płuc kierowane przez zmutowanego Kras nie reagowały zasadniczo na pojedynczy środek NVP-BEZ235. Jednakże, gdy NVP-BEZ235 połączono z inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), ARRY-142886, wystąpiła wyraźna synergia w zmniejszaniu tych zmutowanych nowotworów Kras. Te badania in vivo sugerują, że inhibitory szlaku PI3K-mTOR mogą być aktywne w nowotworach z mutacjami PIK3CA i, w połączeniu z inhibitorami MEK, mogą skutecznie leczyć rak płuca z mutacją KRAS.


title: Transdyferencjacja komórek glejaka w komórki śródbłonka naczyniowego.

text: Glioblastoma (GBM) jest najbardziej złośliwym guzem mózgu i jest wysoce odporny na intensywne terapie skojarzone i terapie anty-VEGF. Aby ocenić mechanizm oporności na terapię anty-VEGF, zbadaliśmy naczynia GBM w guzach indukowanych przez transdukcję heterozygotycznych myszy p53(+/-) wektorami lentiwirusowymi zawierającymi onkogeny i markerem GFP w hipokampie GFAP-Cre myszy rekombinazy (Cre). Byliśmy zaskoczeni, gdy zaobserwowaliśmy komórki śródbłonka naczyniowego (EC) GFP(+). Transplantacja mysich komórek GBM ujawniła, że pochodzące z guza komórki śródbłonka (TDEC) pochodzą z komórek inicjujących nowotwór i nie powstały w wyniku fuzji komórek EC i komórek nowotworowych. Test różnicowania in vitro sugerował, że niedotlenienie jest ważnym czynnikiem w różnicowaniu komórek nowotworowych do EC i jest niezależne od VEGF. Tworzenie TDEC było nie tylko oporne na inhibitor receptora anty-VEGF w mysich GBM, ale prowadziło do wzrostu ich częstości. Model heteroprzeszczepu ludzkich kulek GBM z próbek klinicznych i bezpośrednich próbek klinicznych od pacjentów z GBM również wykazał obecność TDEC. Sugerujemy, że TDEC jest ważnym graczem w oporności na terapię anty-VEGF, a zatem potencjalnym celem terapii GBM.