title: Mieloidalny czynnik transkrypcyjny GATA-2 reguluje wirusowy gen UL144 podczas utajenia ludzkiego cytomegalowirusa w sposób specyficzny dla izolatu.

text: Powszechnie przyjmuje się, że po pierwotnym zakażeniu ludzki cytomegalowirus (HCMV) ustanawia dożywotnią latencję w komórkach progenitorowych CD34(+) i innych komórkach pochodnych linii mieloidalnej. W tym badaniu wykazaliśmy, że wirusowy gen UL144 ulega ekspresji podczas utajonej infekcji w dwóch typach komórek linii szpikowej, monocytach CD34(+) i CD14(+), oraz że białko UL144 działa w utajonych monocytach. Jednak ta związana z latencją ekspresja UL144 występuje tylko w niektórych izolatach HCMV i zależy od obecności funkcjonalnych miejsc wiązania czynnika transkrypcyjnego GATA-2 w promotorze UL144, w przeciwieństwie do wirusowego genu związanego z latencją LUNA, który również pokazujemy jest regulowany przez GATA-2, ale wyrażany jednolicie podczas utajonej infekcji niezależnie od izolatu wirusa. Podsumowując, dane te sugerują, że transkryptom HCMV związany z latencją może być specyficzny dla izolatu wirusa i zależny od repertuaru miejsc wiążących czynniki transkrypcyjne w promotorach genów związanych z latencją.


title: Jak kontrolować resztkowe ryzyko sercowo-naczyniowe pomimo leczenia statynami: skupienie się na cholesterolu HDL.

text: Obniżenie poziomu cholesterolu LDL-C jest głównym celem leczenia dyslipidemii u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Jednak pacjenci, którzy osiągnęli poziom LDL-C poniżej obecnie zalecanych wartości docelowych, mogą nadal doświadczać zdarzeń sercowo-naczyniowych. Może to częściowo wynikać z podwyższonego poziomu trójglicerydów (TG) i niskiego poziomu cholesterolu o dużej gęstości (HDL-C). Niskie poziomy HDL-C i wysokie TG są powszechne i uznawane za niezależne czynniki ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto dyslipidemia aterogenna, charakteryzująca się niskim poziomem HDL-C, wysokim TG i małymi, gęstymi cząstkami LDL, jest typowym fenotypem dyslipidemii u osób z insulinoopornością i zespołem metabolicznym. Dlatego, aby jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko choroby wieńcowej serca (CHD), podwyższenie HDL-C i obniżenie TG może być drugorzędowym celem terapeutycznym dla pacjentów, którzy osiągnęli poziom LDL-C poniżej obecnie zalecanych wartości docelowych, ale nadal są zagrożeni CHD. Jednak to, czy samo zwiększenie poziomu HDL-C zmniejsza CHD, nie zostało jeszcze potwierdzone w dużych randomizowanych badaniach klinicznych, a czy funkcjonalny HDL jest ważniejszy niż HDL-C w zmniejszaniu CHD, pozostaje kontrowersyjny. Trwają duże badania punktów końcowych CHD, obejmujące wielu pacjentów z cukrzycą, w celu porównania leczenia skojarzonego statyną i niacyną, fibratami lub inhibitorami białka przenoszącego estry cholesterolu z leczeniem samymi statyną. W tym przeglądzie omawiamy uzasadnienie i znaczenie zwiększania stężenia HDL-C z obniżeniem stężenia TG lub bez niego w leczeniu i zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.


title: Częstość występowania wad wrodzonych jest nadal wyższa u kobiet ciężarnych z cukrzycą przedciążową pomimo prawie prawidłowej wartości HbA1c: przegląd piśmiennictwa.

text: CELE/HIPOTEZA Oceniliśmy związek między wadami wrodzonymi a hiperglikemią matczyną u kobiet w ciąży z cukrzycą przedciążową (typu 1 lub typu 2) i zbadaliśmy, czy odsetek wad wrodzonych był podobny u kobiet z prawie prawidłową kontrolą glikemii w porównaniu z populacją podstawową. Oceniliśmy również związek między wadami wrodzonymi a matczyną hiperglikemią u ciężarnych z cukrzycą przedciążową, ze szczególnym uwzględnieniem kobiet z prawie normalnym poziomem HbA1c we wczesnej ciąży. MATERIAŁY I METODY Jest to przegląd piśmiennictwa oparty na elektronicznym przeszukiwaniu piśmiennictwa baz danych PubMed, Cochrane, Embase i Web of Science przeprowadzonym w lipcu 2017 r. przy użyciu haseł wyszukiwania cukrzyca, ciąża, HbA1c lub kontrola glikemii i wada wrodzona lub wada wrodzona. Włączyliśmy oryginalne prace w języku angielskim, opublikowane po 1997 roku, zawierające dane dotyczące wad wrodzonych i HbA1c u co najmniej 250 kobiet z cukrzycą przedciążową. WYNIKI Włączono 9 prac z łącznie 6225 kobietami z cukrzycą typu 1 i 2334 kobietami z cukrzycą typu 2. Częstość występowania wad wrodzonych wynosiła 6,4% u kobiet z cukrzycą typu 1 i 4,3% u kobiet z cukrzycą typu 2, a w połączonej grupie kobiet z cukrzycą przedciążową względne ryzyko w porównaniu z populacją podstawową wynosiło 3,2. U kobiet z HbA1c < 53 mmol/mol (7,0%) we wczesnej ciąży lub HbA1c 53-64 mmol/mol (7,0-8,0%) częstość występowania wad wrodzonych wynosiła odpowiednio 4,3 i 3,7%, przy względnym ryzyku 2,2 i 1,9, odpowiednio. WNIOSKI U ciężarnych z cukrzycą przedciążową częstość występowania wad wrodzonych była trzykrotnie wyższa u kobiet z cukrzycą przedciążową w porównaniu z populacją podstawową. Jednak HbA1c poniżej 53 mmol/mol (7,0%) we wczesnej ciąży wiązało się również z dwukrotnie większym ryzykiem wad wrodzonych w porównaniu z populacją podstawową.


title: Miejscowa i ogólnoustrojowa insulinooporność wynikająca z aktywacji wątrobowej IKK-beta i NF-kappaB.

text: Pokazujemy, że NF-kappaB i cele transkrypcyjne są aktywowane w wątrobie przez otyłość i dietę wysokotłuszczową (HFD). Dopasowaliśmy ten stan przewlekłego, podostrego „zapalenia” przez aktywację niskiego poziomu NF-kappaB w wątrobie myszy transgenicznych, oznaczonych LIKK, poprzez selektywną ekspresję konstytutywnie aktywnego IKK-b w hepatocytach. Te myszy wykazują fenotyp cukrzycy typu 2, charakteryzujący się hiperglikemią, głęboką wątrobową opornością na insulinę i umiarkowaną ogólnoustrojową opornością na insulinę, w tym wpływ na mięśnie. Wytwarzanie przez wątrobę cytokin prozapalnych, w tym IL-6, IL-1beta i TNF-alfa, było zwiększone u myszy LIKK w podobnym stopniu jak indukowane przez HFD u myszy typu dzikiego. Zaobserwowano równoległe wzrosty sygnalizacji cytokin w wątrobie i mięśniach myszy LIKK. Insulinooporność została poprawiona przez ogólnoustrojową neutralizację IL-6 lub hamowanie IKK-beta przez salicylan. Ekspresja wątrobowa superrepresora IkappaBalpha (LISR) odwróciła fenotyp zarówno myszy LIKK, jak i myszy typu dzikiego karmionych HFD. Odkrycia te wskazują, że akumulacja lipidów w wątrobie prowadzi do podostrego „zapalenia” wątroby poprzez aktywację NF-kappaB i dalsze wytwarzanie cytokin. Powoduje to insulinooporność zarówno lokalnie w wątrobie, jak i ogólnoustrojowo.


title: Bezdomność i zdrowie.

text: Bezdomność dotyka dziesiątki tysięcy Kanadyjczyków i ma poważne konsekwencje zdrowotne. Osoby bezdomne są narażone na zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci i cierpią na szereg problemów zdrowotnych, w tym napady padaczkowe, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, choroby układu mięśniowo-szkieletowego, gruźlicę oraz problemy ze skórą i stopami. Osoby bezdomne napotykają również na znaczne bariery utrudniające im dostęp do opieki zdrowotnej. Potrzebne są dalsze badania, aby zidentyfikować lepsze sposoby świadczenia opieki tej populacji.


title: Metabolomika surowicy w modelach zwierzęcych i chorobach człowieka.

text: CEL PRZEGLĄDU Celem tego badania jest zwrócenie uwagi na niektóre niedawne zastosowania metabolomiki surowicy w badaniach na ludziach i zwierzętach. Głównymi tematami są znaczenie zrozumienia zmienności leżącej u podstaw ludzkiego metabolizmu oraz wykorzystanie metabolomiki surowicy w profilowaniu chorób. OSTATNIE ODKRYCIA W kilku badaniach podjęto próbę wykorzystania metabolomiki surowicy do opracowania nieinwazyjnych biomarkerów choroby i/lub śledzenia konsekwencji żywieniowych i genetycznych interwencji. Poczyniono wiele postępów w zakresie powszechnych zmian związanych ze starzeniem się, menopauzą i rakiem, ale z tych badań wyłoniło się kilka problemów interpretacyjnych. Obejmują one małe rozmiary próbek w większości badań na ludziach oraz różnice między metabolomami ludzi i gryzoni. Jednak badanie metaboliczne ponad 1000 „zdrowych” ludzi (projekt Humsermet) ujawniło wiele zmiennych, które można wykorzystać do udoskonalenia interpretacji i projektowania zarówno wcześniejszych, jak i przyszłych badań na ludziach, oprócz eksploracji danych. STRESZCZENIE Zidentyfikowano pewne powszechne zmiany w metabolomie surowicy, ale wiele niespójności pozostaje. Konstrukcja bazy danych metabolomów surowicy ludzkiej powinna być informacyjna w projektowaniu przyszłych badań na modelach ludzkich i zwierzęcych.


title: Różnicowe wymagania domeny zewnątrzkomórkowej w aktywacji receptorów sprzężonych z białkiem klasy BG.

text: Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) z rodziny sekretynopodobnej (klasa B) odgrywają kluczową rolę w homeostazie hormonalnej i są ważnymi celami leków w leczeniu zaburzeń metabolicznych i chorób neuronalnych. Składają się z dużej N-końcowej domeny zewnątrzkomórkowej (ECD) i domeny transbłonowej (TMD) z sygnaturą GPCR siedmiu helis transbłonowych. GPCR klasy B są aktywowane przez hormony peptydowe z ich C-końcami związanymi z receptorem ECD i ich N-końcami związanymi z TMD. Uważa się, że ECD działa jak pułapka powinowactwa do wiązania i lokalizacji hormonu z receptorem. To z kolei pozwoliłoby końcowi N hormonu na wstawienie się do TMD i wywołanie zmian konformacyjnych TMD, aby aktywować przekazywanie sygnałów. W przeciwieństwie do tego dominującego modelu, pokazujemy, że ludzkie GPCR klasy B różnią się znacznie pod względem wymagań ECD do aktywacji. W jednej grupie, reprezentowanej przez receptor czynnika uwalniającego kortykotropinę 1 (CRF1R), receptor hormonu przytarczyc (PTH1R) i receptor aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej typu 1 (PAC1R), wymóg ECD dotyczący wiązania hormonów o wysokim powinowactwie można ominąć przez indukowaną bliskość i efekty działania masowego, podczas gdy w drugiej grupie, reprezentowanej przez receptor glukagonu (GCGR) i receptor glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R), ECD jest wymagane do sygnalizacji nawet wtedy, gdy hormon jest kowalencyjnie połączony z TMD. Ponadto aktywacja GLP-1R przez małe cząsteczki oddziałujące z wewnątrzkomórkową stroną receptora zależy od obecności jego ECD, co sugeruje bezpośrednią rolę ECD w aktywacji GLP-1R.


title: Mapy genomu modyfikacji histonów rozwijają stany chromatyny in vivo w linii mieszków włosowych.

text: Korzystając ze skóry myszy, gdzie obfite rezerwuary zsynchronizowanych komórek macierzystych mieszków włosowych (HF-SC) napędzają cykle regeneracji, badamy, w jaki sposób dorosłe SC przebudowują chromatynę w odpowiedzi na sygnały aktywujące. Poprzez profilowanie globalnych zmian mRNA i chromatyny w nieaktywnych i aktywowanych HF-SC oraz ich zaangażowanego, tranzytowo wzmacniającego potomstwa (TA), pokazujemy, że trimetylacja H3K27 za pośrednictwem grupy policomb (PcG) odgrywa znaczącą rolę w progresji linii HF przez mechanizmy odrębne z embrionalnych komórek SC. W HF-SC, PcG hamuje rodowód pozaskórny i różnicowanie HF. W potomstwie TA nieskórne regulatory pozostają stłumione przez PcG, regulatory HF-SC uzyskują znaki H3K27me3, a regulatory linii HF je tracą. Co ciekawe, geny obecne w embrionalnych komórkach macierzystych, aktywne w HF-SC i PcG represjonowane w potomstwie TA, kodują nie tylko kluczowe czynniki transkrypcyjne, ale także regulatory sygnalizacji. Dokumentujemy ich znaczenie w równoważeniu spoczynku HF-SC, podkreślając moc mapowania chromatyny w analizie zachowania SC. Nasze odkrycia wyjaśniają, w jaki sposób HF-SC przechodzą przez stany spoczynku i aktywacji bez utraty stabilności i definiują role represji pośredniczonej przez PcG w nieodwracalnym zarządzaniu zmianą losu.


title: Dwie klasy endogennych małych RNA w Tetrahymena thermophila.

text: Endogenne małe RNA działają na szlakach interferencji RNA (RNAi), kierując rozszczepianiem RNA, represją translacyjną lub metylacją DNA lub chromatyny. U Tetrahymena thermophila eliminacja DNA regulowana przez rozwój podlega mechanizmowi RNAi obejmującemu około 27-30-nukleotydów (nt) RNA. Tutaj scharakteryzujemy cechy sekwencji około 27-30-nt RNA i około 23-24-nt klasy RNA reprezentującej drugi szlak RNAi. Około 23-24-nt RNA gromadzą się w specyficzny dla szczepu sposób i mapują się do genomu w klastrach, które są antysensowne do przewidywanych genów. Odkrycia te ujawniają istnienie odrębnych endogennych szlaków RNAi w jednokomórkowych T. thermophila, złożoność wykazaną wcześniej tylko w organizmach wielokomórkowych.


title: Wiązanie DHN1 kukurydzy z pęcherzykami lipidowymi. Wzmocnienie struktury i specyficzności lipidowej.

text: Dehydryny (DHN; późna embriogeneza obfite D-11) to rodzina białek roślinnych indukowanych w odpowiedzi na stresy abiotyczne, takie jak susza, niska temperatura i zasolenie lub podczas późnych etapów embriogenezy. Właściwości spektralne i termiczne tych białek w postaci oczyszczonej sugerują, że są one „wewnętrznie pozbawione struktury”. Jednakże, DHN zawierają co najmniej jedną kopię sekwencji 15-aminokwasowej konsensusu, „segment K”, który przypomina amfipatyczny alfa-klasę A2. helikalna domena wiążąca lipidy występująca w innych białkach, takich jak apolipoproteiny i alfa-synukleina. Obecność segmentu K rodzi pytanie, czy DHN wiążą lipidy, dwuwarstwy lub pęcherzyki fosfolipidowe. Tutaj pokazujemy, że kukurydza (Zea mays) DHN DHN1 może wiązać się z pęcherzykami lipidowymi zawierającymi kwaśne fosfolipidy. Obserwujemy również, że DHN1 wiąże się korzystniej z pęcherzykami o mniejszej średnicy niż z większymi pęcherzykami i że połączenie DHN1 z pęcherzykami powoduje widoczny wzrost alfa-helikacji białka. Dlatego DHN i prawdopodobnie nieco podobne białka stresu roślinnego w późnych klasach embriogenezy obfitych i regulowanych na zimno mogą podlegać związanym z funkcją zmianom konformacyjnym na granicy woda/błona, być może związanym ze stabilizacją pęcherzyków lub innych struktur wewnątrzbłonowych w warunkach stresu.


title: Wymaganie heterochromatyny dla kohezji centromerów.

text: Centromery są heterochromatyczne w wielu organizmach, ale mitotyczna funkcja tej cichej chromatyny pozostaje nieznana. Podczas podziału komórki nowo zreplikowane chromatydy siostrzane muszą być spójne aż do anafazy, kiedy kohezja za pośrednictwem Scc1/Rad21 zostanie zniszczona. W metazoan kohezyny ramienia chromosomu dysocjują podczas profazy, pozostawiając centromery jako jedyne połączenie przed anafazą. Nie wiadomo, co odróżnia kohezję centromeru od kohezji ramion. Drożdże rozszczepialne Swi6 (odpowiednik białka heterochromatyny 1) są składnikiem cichej heterochromatyny. Tutaj pokazujemy, że ta heterochromatyna jest szczególnie wymagana do kohezji między siostrzanymi centromerami. Swi6 jest wymagany do asocjacji Rad21-kohezyny z centromerami, ale nie wzdłuż ramion chromosomów, a zatem działa w celu odróżnienia centromeru od spójności ramion. Dlatego jedną z funkcji heterochromatyny centromerowej jest przyciąganie kohezyny, zapewniając w ten sposób spójność siostrzanego centromeru i odpowiednią segregację chromosomów.


title: Ekspresja genów w ludzkim mięśniu szkieletowym: alternatywna metoda normalizacji i efekt powtórnych biopsji

text: Metoda reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) stała się ostatnio szeroko stosowana do określania transkrypcji i zawartości mRNA w próbkach mięśni gryzoni i ludzkich. Jednak powszechne stosowanie kontroli endogennych do korygowania wariancji cDNA między próbkami nie jest optymalne. W szczególności zbadaliśmy (1) nową metodę normalizacji opartą na określeniu zawartości cDNA za pomocą fluoroforów PicoGreen i OliGreen, (2) wpływ powtarzanych biopsji mięśni na ekspresję genu mRNA oraz (3) przestrzenną niejednorodność ekspresji mRNA w mięśniach . Krzywe standardowe przy użyciu wzorców oligo wykazały wysoki stopień czułości i liniowości (2,5–45 ng; R 2>0,99) z odczynnikiem OliGreen, podobnie jak w przypadku analiz OliGreen z krzywymi standardowymi zbudowanymi z seryjnych rozcieńczeń reprezentatywnych próbek RT (R 2 > 0,99 dla dziesięciokrotnego zakresu rozcieńczenia reprezentatywnej próbki z odwróconą transkrypcją (RT)). Podobnie odczynnik PicoGreen wykrył zawartość hybrydy RNA:DNA w próbkach RT z dużą czułością. Krzywe standardowe skonstruowane zarówno z dwuniciowego DNA lambda (1–10 ng), jak iz seryjnych rozcieńczeń reprezentatywnych próbek RT konsekwentnie dawały liniowość z R2 >0,99. Obecne określenie zawartości cDNA w próbkach RNA ludzkich mięśni szkieletowych poddanych odwróconej transkrypcji za pomocą analiz PicoGreen i OliGreen sugeruje, że te fluorofory stanowią potencjalną alternatywną procedurę normalizacji w badaniach nad ekspresją ludzkich genów. Ponadto niniejsze badanie pokazuje, że wielokrotne biopsje mięśnia uzyskane z tego samego mięśnia nie wpływają na odpowiedź mRNA indukowaną przez ostry atak ćwiczeń dla żadnego z badanych genów.


title: Wpływ lokalizacji postępującej utraty pola widzenia na zmiany podłużne w jakości życia pacjentów z jaskrą.

text: CEL Ocena związku między szybkością postępującej utraty w różnych obszarach pola widzenia a podłużnymi zmianami jakości życia (QoL). PROJEKT Prospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe. UCZESTNICY Badaniem objęto 236 pacjentów z jaskrową utratą pola widzenia obserwowanych średnio przez 4,3±1,5 roku. METODY Wszyscy badani mieli 25-punktowy Kwestionariusz Funkcjonowania Wizualnego National Eye Institute (NEI VFQ-25) wykonywany corocznie oraz standardową automatyczną perymetrię (SAP) w odstępach 6-miesięcznych. Badani byli włączani, jeśli mieli co najmniej 2 testy NEI VFQ-25 i 5 SAP podczas obserwacji. Ocenę szybkości zmian pola widzenia przeprowadzono przy użyciu 4 różnych regionów (centralny dolny, centralny górny, obwodowy dolny i obwodowy górny) zintegrowanego obuocznego pola widzenia. Związek między zmianą skali skali NEI VFQ-25 Rascha a zmianą w różnych obszarach pola widzenia badano za pomocą wspólnego wielozmiennego podłużnego liniowego modelu mieszanego. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Związek między zmianą wyników QoL a zmianą średniej czułości w różnych obszarach pola widzenia. WYNIKI Istniała istotna korelacja między zmianą w wynikach NEI VFQ-25 Rasch podczas obserwacji a zmianami w różnych obszarach pola widzenia. Każda zmiana o 1 decybel (dB)/rok średniej czułości obuocznej centralnego obszaru dolnego wiązała się ze spadkiem o 2,6 jednostki/rok w wynikach NEI VFQ-25 (R(2) = 35%; P < 0,001). Odpowiednie powiązania ze zmianą wyników QoL dla obwodowych dolnych, centralnych górnych i obwodowych górnych obszarów pola widzenia wykazywały wartości R(2) odpowiednio 30%, 24% i 19%. Związek dla centralnego dolnego pola widzenia był statystycznie istotnie silniejszy niż dla centralnego obszaru górnego (P = 0,011) i obwodowego obszaru górnego (P = 0,001), ale nie dla obwodowego obszaru dolnego (P = 0,171). Większe spadki w wynikach NEI VFQ-25 zaobserwowano również u pacjentów, którzy mieli gorszą wrażliwość na pole widzenia na początku badania. WNIOSKI Postępujący spadek czułości w centralnym dolnym obszarze pola widzenia najsilniej związany był z podłużnym spadkiem QoL pacjentów z jaskrą.


title: Stosowanie tiazolidynodionów a ryzyko raka pęcherza moczowego u osób z cukrzycą typu 2: metaanaliza.

text: TŁO Pacjenci z cukrzycą typu 2 mają 40% zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego. Tiazolidynodiony, zwłaszcza pioglitazon, mogą zwiększać ryzyko. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i metaanalizę w celu oceny ryzyka raka pęcherza moczowego wśród osób dorosłych z cukrzycą typu 2 przyjmujących tiazolidynodiony. METODY Przeszukaliśmy kluczowe biomedyczne bazy danych (w tym MEDLINE, Embase i Scopus) oraz źródła szarej literatury od momentu powstania do marca 2012 r. w poszukiwaniu opublikowanych i niepublikowanych badań, bez ograniczeń językowych. Włączyliśmy randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT), badania kohortowe i badania kliniczno-kontrolne, w których odnotowano przypadki raka pęcherza moczowego u osób z cukrzycą typu 2, które kiedykolwiek (b. nigdy) były narażone na pioglitazon (główny wynik), rozyglitazon lub jakikolwiek tiazolidynodion. WYNIKI Spośród 1787 zidentyfikowanych badań wybraliśmy 4 RCT, 5 badań kohortowych i 1 badanie kliniczno-kontrolne. Całkowita liczba pacjentów wynosiła 2657365, z których 3643 miało nowo zdiagnozowany rak pęcherza moczowego, co daje ogólną częstość występowania 53,1 na 100 000 osobolat. Jedno badanie RCT, w którym zgłoszono stosowanie pioglitazonu, nie wykazało istotnego związku z rakiem pęcherza moczowego (współczynnik ryzyka [RR] 2,36, 95% przedział ufności [CI] 0,91-6,13). Badania kohortowe tiazolidynodionów (łączone RR 1,15, 95% CI 1,04-1,26; I(2) = 0%) i konkretnie pioglitazonu (łączone RR 1,22, 95% CI 1,07-1,39; I(2) = 0%) znaczące powiązania z rakiem pęcherza. Nie zaobserwowano istotnego związku z rakiem pęcherza w dwóch RCT oceniających stosowanie rozyglitazonu (łączone RR 0,87, 95% CI 0,34-2,23; I(2) = 0%). INTERPRETACJA Ograniczone dostępne dowody potwierdzają hipotezę, że tiazolidynodiony, zwłaszcza pioglitazon, są związane ze zwiększonym ryzykiem raka pęcherza moczowego u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.


title: Sygnalizacja immunologiczna przez receptory typu RIG-I.

text: Receptory podobne do RIG-I (RLR) RIG-I, MDA5 i LGP2 odgrywają główną rolę w wykrywaniu patogenów infekcji wirusowej RNA w celu zainicjowania i modulowania odporności przeciwwirusowej. RLR wykrywają wirusowe ligandy RNA lub przetworzony własny RNA w cytoplazmie w celu wywołania wrodzonej odporności i zapalenia oraz nadania ekspresji genów, które służą do kontroli infekcji. Co ważne, RLR współpracują w sygnalizacji sieci przesłuchów z receptorami Toll-podobnymi i innymi czynnikami, aby nadawać odporność wrodzoną i modulować adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Regulacja RLR zachodzi na różnych poziomach, od autoregulacji do interakcji ligandów i kofaktorów oraz modyfikacji potranslacyjnych. Nieprawidłowa sygnalizacja RLR lub rozregulowanie ekspresji RLR jest obecnie zaangażowana w rozwój chorób autoimmunologicznych. Zrozumienie procesów sygnalizacji i odpowiedzi RLR zapewni wgląd w terapię ukierunkowaną na RLR w zastosowaniach przeciwwirusowych i modyfikujących układ odpornościowy.


title: Długotrwała ekspresja markerów starzenia u myszy wywołana promieniowaniem jonizującym jest niezależna od p53 i statusu immunologicznego.

text: Wykazano, że ekspozycja na IR indukuje tworzenie markerów starzenia, fenotyp, który zbiega się z trwającą całe życie opóźnioną naprawą i regeneracją napromieniowanych tkanek. Postawiliśmy hipotezę, że indukowane IR markery starzenia mogą utrzymywać się długotrwale in vivo, prawdopodobnie przyczyniając się do trwałego zmniejszenia funkcjonalności tkanek. Tutaj pokazujemy, że tkanki myszy wystawione na subletalną dawkę IR wykazują trwałe (do 45 tygodni, maksymalny czas analizy) ogniska uszkodzenia DNA i zwiększoną ekspresję p16(INK4a), dwie cechy starzenia i starzenia się komórek. Eksperymenty ze znakowaniem BrdU ujawniły, że uszkodzone komórki indukowane IR są preferencyjnie eliminowane, przynajmniej częściowo, w sposób zależny od tkanki. Nieoczekiwanie stwierdzono, że akumulacja uszkodzonych komórek zachodzi niezależnie od modulatora odpowiedzi na uszkodzenie DNA p53 i nienaruszonego układu odpornościowego, ponieważ ich poziomy były podobne u myszy typu dzikiego i Rag2(-/-) gammaC(-/-) , przy czym ten ostatni ma niedobór komórek T, B i NK. Razem nasze wyniki dostarczają przekonujących dowodów na to, że ekspozycja na IR indukuje długoterminową ekspresję markerów starzenia in vivo, efekt, który może przyczynić się do zmniejszonej funkcjonalności tkanek obserwowanej u osób, które przeżyły raka.


title: Grzebień nerwu czaszkowego i budowa głowy kręgowca

text: Rozwój głowy u kręgowców obejmuje złożoną serię zdarzeń molekularnych i morfogenetycznych, które generują skoordynowany wzór chrząstek, kości i nerwów, co skutkuje specyficzną dla gatunku morfologią twarzoczaszki. Wyspecjalizowany typ komórek pochodzenia nerwowego, grzebień nerwowy, ma kluczowe znaczenie dla tego procesu, ponieważ stanowi główne źródło mezenchymu twarzoczaszki. Stopień wzorcowania informacji, który jest nieodłączny dla grzebienia nerwowego, był ostatnio przedmiotem dyskusji, a nowe postępy podkreśliły wpływ sygnalizacji środowiskowej na odczyt transkrypcyjny, który koordynuje morfogenezę twarzoczaszki w przestrzeni i czasie.


title: Oporność na tamoksyfen w komórkach MCF7 promuje zachowanie podobne do EMT i obejmuje modulację fosforylacji beta-kateniny.

text: Wcześniej wykazaliśmy, że po nabyciu oporności hormonalnej komórki raka piersi wykazują zmienione tempo wzrostu wraz ze zwiększonym zachowaniem agresywnym in vitro. Ponieważ dysfunkcjonalne interakcje adhezyjne komórka-komórka mogą promować agresywny fenotyp, zbadaliśmy integralność tego kompleksu białkowego w naszym modelu raka piersi oporności na tamoksyfen. W hodowli, oporne na tamoksyfen komórki MCF7 (TamR) rosły jako luźno upakowane kolonie z utratą połączeń komórka-komórka i wykazywały zmienioną morfologię charakterystyczną dla komórek przechodzących transformację nabłonkową do mezenchymalnej (EMT). Neutralizująca funkcja E-kadheryny promowała inwazję i hamowała agregację wrażliwych na układ hormonalny komórek MCF7, mając jednocześnie niewielki wpływ na zachowanie komórek TamR. Dodatkowo, komórki TamR miały podwyższony poziom beta-kateniny ufosforylowanej przez tyrozynę, podczas gdy beta-katenina ufosforylowana przez serynę/treoninę była obniżona. Komórki te wykazywały również utratę powiązania między beta-kateniną i E-kadheryną, zwiększoną cytoplazmatyczną i jądrową beta-kateninę oraz podwyższoną transkrypcję genów docelowych beta-kateniny, o których wiadomo, że biorą udział w progresji nowotworu i EMT. Hamowanie aktywności kinazy EGFR w komórkach TamR zmniejszało fosforylację tyrozyny beta-kateniny, zwiększało asocjację beta-katenina-E-kadheryna i sprzyjało adhezji komórka-komórka. W tak traktowanych komórkach, związek beta-kateniny z Lef-1 i transkrypcja c-myc, cykliny-D1, CD44 i COX-2 również uległy zmniejszeniu. Wyniki te sugerują, że adhezja homotypowa w komórkach raka piersi opornych na tamoksyfen jest dysfunkcyjna z powodu modulacji stanu fosforylacji beta-kateniny sterowanej przez EGFR i może przyczyniać się do wzmocnienia agresywnego fenotypu i przejścia do fenotypu mezenchymalnego in vitro.


title: Profile ekspresji receptorów Toll-podobnych w niedrobnokomórkowym raku płuca i idiopatycznym zwłóknieniu płuc.

text: Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) mają większą częstość występowania raka płuc. Rola receptorów Toll-podobnych (TLR), kluczowego składnika odporności wrodzonej, w patogenezie chorób śródmiąższowych płuc (ILD) i raka płuc nie została wyjaśniona. Ekspresję mRNA TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 i TLR9 mierzono ilościowo za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą w czasie rzeczywistym (RT-PCR) w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF) u 16 pacjentów z IPF, 16 niedrobnokomórkowego raka płuca ( NSCLC) i 9 osób z grupy kontrolnej. Ekspresję białek TLR2, TLR3, TLR4 i TLR9 oceniano na limfocytach T BALF za pomocą cytometrii przepływowej. Ekspresja mRNA TLR3 była istotnie wyższa w NSCLC w porównaniu z IPF (p=0,023) i kontrolami (p=0,001). Poziomy ekspresji mRNA TLR7 były znacząco wyższe zarówno w grupach NSCLC, jak i IPF w porównaniu z kontrolami (p=0,029, p=0,009). Ekspresja TLR9 na poziomie mRNA była istotnie wyższa w obu grupach NSCLC i IPF w porównaniu z kontrolami (p=0,01, p=0,001). Wreszcie, ekspresja mRNA TLR2 była znacząco wyższa u pacjentów z IPF w porównaniu z kontrolami (p=0,042). Cytometria przepływowa wykazała obniżoną ekspresję TLR3 i TLR9 u pacjentów z IPF w porównaniu z grupą NSCLC (p=0,02, p=0,014) oraz obniżoną ekspresję TLR9 w IPF w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,04). Ekspresja białka TLR2 była istotnie wyższa u pacjentów z IPF w porównaniu z NSCLC (p=0,04). Zwiększona ekspresja endosomalnych TLRs u chorych na NSCLC i podwyższona ekspresja TLR2 w zwłóknieniu płuc to główne wyniki tego badania. Wyniki te nie dostarczają wsparcia dla wspólnej hipotezy szlaku TLR między NSCLC a IPF.


title: Inhibitor białka farnezylotransferazy łagodzi przebieg choroby w mysim modelu progerii.

text: Progerie to rzadkie choroby genetyczne charakteryzujące się przedwczesnym starzeniem się. Kilka zaburzeń progeroidowych jest spowodowanych mutacjami, które prowadzą do akumulacji zmodyfikowanej lipidowo (farnezylowanej) postaci prelaminy A, białka, które uczestniczy w strukturalnym rusztowaniu jądra komórkowego. W progerii akumulacja farnezylo-prelaminy A zaburza to rusztowanie, prowadząc do zniekształcenia jąder. Wcześniejsze badania wykazały, że inhibitory farnezylotransferazy (FTI) odwracają tę nieprawidłowości komórkowe. Przetestowaliśmy skuteczność FTI (ABT-100) na myszach z niedoborem Zmpste24, mysim modelu progerii. Myszy leczone FTI wykazywały poprawę masy ciała, siły chwytu, integralności kości i procentowego przeżycia w wieku 20 tygodni. Wyniki te sugerują, że FTI mogą mieć korzystny wpływ na ludzi z progerią.


title: Rzadka mutacja w UNC5C predysponuje do późnego wystąpienia choroby Alzheimera i zwiększa śmierć komórek neuronalnych

text: Zidentyfikowaliśmy rzadką mutację kodującą, T835M (rs137875858), w genie receptora netryny UNC5C, która segregowała z chorobą w sposób autosomalny dominujący w dwóch rodzinach wzbogaconych o chorobę Alzheimera o późnym początku i która była związana z chorobą w czterech dużych przypadkach kontrolnych kohorty (iloraz szans = 2,15, Pmeta = 0,0095). T835M zmienia konserwowaną resztę w regionie zawiasowym UNC5C, a badania in vitro wykazują, że ta mutacja prowadzi do zwiększonej śmierci komórek w ludzkich komórkach HEK293T i neuronach gryzoni. Ponadto neurony z ekspresją T835M UNC5C są bardziej podatne na śmierć komórkową z powodu wielu bodźców neurotoksycznych, w tym β-amyloidu (Aβ), glutaminianu i staurosporyny. Na podstawie tych danych i wzbogaconej ekspresji UNC5C w hipokampie w układzie nerwowym osoby dorosłej proponujemy, że jednym z możliwych mechanizmów, w których T835M UNC5C przyczynia się do ryzyka choroby Alzheimera, jest zwiększenie podatności na śmierć komórek neuronalnych, szczególnie w wrażliwych regionach mózg choroby Alzheimera.


title: Leczenie czynnej gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: TŁO Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i gruźlicą mają zwiększone ryzyko zgonu, niepowodzenia leczenia i nawrotu. METODY Przeprowadzono przegląd systematyczny i metaanalizę randomizowanych, kontrolowanych badań i badań kohortowych w celu oceny wpływu czasu trwania i schematu dawkowania ryfamycyny oraz stosowania terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu czynnej gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W włączonych badaniach początkowa diagnoza gruźlicy, niepowodzenie i/lub nawrót zostały potwierdzone mikrobiologicznie, a pacjenci otrzymywali standaryzowane schematy leczenia zawierające ryfampinę lub ryfabutynę. Łączną skumulowaną częstość niepowodzenia leczenia, zgonu w trakcie leczenia i nawrotu obliczono przy użyciu modeli efektów losowych. Meta-regresję wielu zmiennych przeprowadzono z zastosowaniem ujemnej regresji dwumianowej. WYNIKI Po przeszukaniu 5158 cytowań włączono 6 badań z randomizacją i 21 badań kohortowych. Nawrót był częstszy przy schematach z użyciem rifamycyny przez 2 miesiące (skorygowany współczynnik ryzyka, 3,6; 95% przedział ufności, 1,1-11,7) niż przy schematach z użyciem rifamycyny przez co najmniej 8 miesięcy. W porównaniu z codzienną terapią w początkowej fazie (n=3352 pacjentów z 35 ramion badania), terapia trzytygodniowa (n=211 pacjentów z 5 ramion badania) wiązała się z wyższymi odsetkami niepowodzeń (skorygowany współczynnik ryzyka, 4,0; 95% przedział ufności odstęp, 1,5-10,4) i nawrót [skorygowany współczynnik ryzyka, 4,8; 95% przedział ufności, 1,8-12,8). Wystąpiły tendencje w kierunku wyższych wskaźników nawrotów, jeśli rifamycyny były stosowane tylko przez 6 miesięcy, w porównaniu z > lub =8 miesiącami, lub jeśli nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej. WNIOSKI Niniejszy przegląd budzi poważne obawy dotyczące aktualnych zaleceń dotyczących leczenia koinfekcji HIV i gruźlicy. Dane sugerują, że co najmniej 8-miesięczny okres leczenia ryfamycyną, początkowe dzienne dawkowanie i równoczesna terapia przeciwretrowirusowa mogą wiązać się z lepszymi wynikami, ale pilnie potrzebne są randomizowane badania z odpowiednią mocą, aby to potwierdzić.


title: Struktura krystaliczna i zachowanie asocjacji domeny aminokońcowej GluR2.

text: W szybkiej neurotransmisji pobudzającej pośredniczą głównie jonotropowe receptory glutaminianu (iGluR), tetrameryczne, bramkowane ligandem białka kanałów jonowych składające się z trzech podrodzin, receptorów AMPA, kainowych i NMDA, przy czym każda podrodzina ma wspólną, modularną architekturę domen. We wszystkich podrodzinach receptorów kanały aktywne są tworzone wyłącznie przez układy podjednostek w obrębie tej samej podrodziny, proces molekularny kodowany głównie przez domenę końca aminowego (ATD). Jednak podstawa molekularna, na której ATD kieruje składaniem receptorów specyficznych dla podrodziny, nie jest znana. Tutaj pokazujemy, że receptory AMPA GluR1- i GluR2-ATD tworzą ściśle związane dimery i poprzez analizę struktur krystalicznych GluR2-ATD, proponujemy mechanizmy, dzięki którym ATD kieruje składaniem receptorów specyficznych dla podrodziny.


title: Niedobór deaminazy l-seryny powoduje nieprawidłowy wzrost i podział komórek Escherichia coli K-12.

text: Utrata zdolności do deaminacji l-seryny poważnie zaburza wzrost i podział komórek u Escherichia coli K-12. Szczep, z którego usunięto trzy geny (sdaA, sdaB, tdcG) kodujące trzy deaminazy L-seryny tego organizmu, dobrze rośnie w pożywce minimalnej z glukozą, ale po przesiewie na pożywkę minimalną z glukozą i kwasami kazeminowymi daje bardzo duże, komórki o nieprawidłowym kształcie, z których wiele ulega lizie. Po zaszczepieniu w bulionie Luria-Bertani (LB) z glukozą lub bez, tworzy bardzo długie włókna. Dostarczenie S-adenozylometioniny przywraca podział komórek w bulionie LB z glukozą i naprawia wiele trudności we wzroście w pożywce z kwasami kazeminowymi. Sugerujemy, że replikacja E. coli jest regulowana przez metylację, że niezwykle wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie l-seryny, w obecności innych aminokwasów, pozbawia komórkę S-adenozylometioniny i że jest to brak S-adenozylometioniny i/ lub pochodnych C1-tetrahydrofolianu, które zapobiegają normalnemu podziałowi komórek.


title: Charakterystyka komórek macierzystych w liniach komórkowych raka prostaty.

text: TŁO Ostatnie badania wskazują na obecność małej, podobnej do macierzystej populacji komórek w kilku ludzkich nowotworach, co ma kluczowe znaczenie dla (re)populacji guza. CEL Sześć ustalonych linii komórkowych raka prostaty (PCa) – DU145, DuCaP, LAPC-4, 22Rv1, LNCaP i PC-3 – zostało przebadanych pod kątem ich właściwości komórek macierzystych in vitro. PROJEKT, WARUNKI I UCZESTNICY Skuteczność tworzenia kolonii i zdolność do samoodnawiania morfologicznie rozróżnialnych holoklonów i paraklonów przetestowano przy użyciu posiewów o niskiej gęstości i seryjnego pasażowania. Ekspresję przypuszczalnego markera komórek macierzystych CD133 i białka oporności raka piersi (BCRP) zbadano za pomocą cytometrii przepływowej i wykonano barwienia immunohistochemiczne dla CD133, alfa2-integryny, nestyny, BCRP, cytokeratyny 5 (CK5) i cytokeratyny 18 (CK18). . WYNIKI I OGRANICZENIA Pięć z sześciu linii komórkowych utworzyło czyste holo-, mero- i paraklony. W przeciwieństwie do paraklonów, holoklony DU145 możemy utrzymywać w hodowli przez kilka pasaży, co wskazuje na zdolność do samoodnowy. Stosując analizę sortowania komórek aktywowanych fluorescencyjnie (FACS) tylko w komórkach DU145, wykryto niewielką frakcję (0,01%) komórek CD133(+). komórki CD133(+); jednak, podobnie jak komórki DU145 BCRP(+) (0,15%), nie były one bardziej klonogenne i nie wykazywały większego tworzenia holoklonów niż komórki z ujemnym markerem lub komórki niewyselekcjonowane. Immunohistochemia ujawniła alfa2 integrynę i BCRP jako potencjalne markery komórek macierzystych oraz CK5 z kombinacją CK18 w celu rozróżnienia przejściowych komórek amplifikujących. WNIOSKI Wyniki te wskazują na możliwą obecność komórek macierzystych w kilku ustalonych liniach komórkowych PCa. Selekcja CD133 nie wzbogaca o komórki podobne do macierzystych w liniach komórkowych PCa.


title: Odporność na środki przeciwdrobnoustrojowe u ludzi i zwierząt.

text: Nadużywanie antybiotyków nie jest jedyną przyczyną, a ograniczenie stosowania nie jest jedynym rozwiązaniem Ostrzegawcze oznaki oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, szczeliny w pancerzu przeciwdrobnoustrojowym, zaczęły pojawiać się w połowie ubiegłego wieku, a do lat 90. różne doniesienia sygnalizowały niebezpieczeństwa związane z nadmierne lub niewłaściwe stosowanie antybiotyków w medycynie klinicznej oraz stosowanie antybiotyków w paszach zwierzęcych jako stymulatorów wzrostu.1-3 Nadużywanie środków przeciwdrobnoustrojowych okazało się głównym winowajcą, a ograniczenie ich stosowania postrzegano jako odpowiedź. Ale to może nie być takie proste. Pomysł, że ograniczenie stosowania antybiotyków rozwiązałoby problem, stanowił część pozytywnej odpowiedzi ze strony rządu Zjednoczonego Królestwa na raport Izby Lordów1, w tym publiczną kampanię informacyjną, nadzór nad opornością w łańcuchu pokarmowym, cele dotyczące szpitalnych zakażeń nabytych oraz powołanie nadrzędnego organu doradczego we wszystkich aspektach stosowania antybiotyków. Jednak koncepcja nadużywania okazała się zbyt uproszczona, chociaż dowody na przepisywanie jako …


title: Niezaspokojone potrzeby i objawy depresji u osób starszych o niskich dochodach.

text: Wcześniejsze badania wykazały, że pogarszający się stan zdrowia, zmniejszone interakcje społeczne i nieodpowiednie zasoby finansowe były istotnymi czynnikami ryzyka depresji późnego życia, a wsparcie społeczne ze strony rodziny i przyjaciół oraz religijność były istotnymi czynnikami ochronnymi. W tym badaniu sprawdziliśmy, czy postrzegane przez osoby starsze o niskich dochodach niezaspokojone zapotrzebowanie na usługi domowe i środowiskowe w przypadku wielu problemów związanych ze starzeniem się byłoby niezależnie związane z ich objawami depresyjnymi, kontrolując te znane czynniki ryzyka i czynniki ochronne. Przeprowadziliśmy wywiady z łącznie 213 osobami starszymi mieszkającymi w społeczności, aby ocenić ich objawy depresji za pomocą Geriatrycznej Skali Depresji (GDS) oraz niezaspokojone potrzeby w zakresie pomocy osobistej, wsparcia instrumentalnego i środowiskowego, wsparcia emocjonalnego i innych usług ułatwiających/umożliwiających . Odkryliśmy, że liczba niezaspokojonych potrzeb była istotnie dodatnio związana z objawami depresyjnymi tych starszych osób dorosłych, chociaż wyjaśnia to tylko niewielką część wariancji wyników GDS. Omówiono przyszłe implikacje badawcze i praktyczne.


title: Kluczowa rola Ctf4 w sprzęganiu helikazy MCM2-7 z polimerazą DNA alfa w replisomie eukariotycznym.

text: Replikom eukariotyczny jest kluczowym wyznacznikiem stabilności genomu, ale jego struktura jest wciąż słabo poznana. Odkryliśmy wcześniej, że wiele białek regulatorowych gromadzi się wokół helikazy MCM2-7 w widełkach replikacyjnych drożdży, tworząc kompleks progresji replikomów (RPC), który może łączyć MCM2-7 z innymi składnikami replikosomów. Tutaj pokazujemy, że RPC łączy się z polimerazą DNA alfa, która pobudza każdy fragment Okazaki podczas syntezy opóźnionej nici. Nasze dane wskazują, że kompleks składników GINS i Ctf4 w RPC ma kluczowe znaczenie dla sprzężenia MCM2-7 z polimerazą DNA alfa. Inni odkryli niedawno, że podjednostka Mrc1 RPC wiąże polimerazę DNA epsilon, która syntetyzuje wiodącą nić w widełkach replikacyjnych DNA. Pokazujemy, że komórki pozbawione zarówno Ctf4, jak i Mrc1 doświadczają przewlekłej aktywacji punktu kontrolnego uszkodzenia DNA podczas replikacji chromosomu i nie kończą cyklu komórkowego. Odkrycia te wskazują, że sprzężenie MCM2-7 z polimerazami replikacyjnymi jest ważną cechą regulacji replikacji chromosomów u eukariontów i podkreślają kluczową rolę Ctf4 w tym procesie.


title: Metody analizy danych do wykrywania różnicowej ekspresji białek w dwuwymiarowej elektroforezie żelowej.

text: Niedawny rozwój technologii mikromacierzy skłonił statystyków i bioinformatyków do opracowania nowych metodologii statystycznych do porównywania różnych próbek biologicznych. Celem jest zidentyfikowanie niewielkiej liczby genów o zróżnicowanej ekspresji spośród tysięcy. W proteomice ilościowej analiza ekspresji białek za pomocą dwuwymiarowej elektroforezy żelowej wykazuje pewne podobieństwa do badań transkryptomicznych. Dlatego celem tego badania była ocena różnych metodologii analizy danych szeroko stosowanych w analizie macierzowej przy użyciu różnych zestawów danych proteomicznych setek białek. Nawet przy kilku powtórzeniach, analiza istotności metody mikromacierzy okazała się skuteczniejsza niż test t-Studenta w prawdziwym deklarowaniu białek o zróżnicowanej ekspresji. Ta procedura pozwoli uniknąć marnowania czasu z powodu fałszywych alarmów i utraty informacji z fałszywymi negatywami.


title: Kliniczne podejście do zaburzeń snu związanych z rytmem okołodobowym.

text: Zaburzenia snu związane z rytmem dobowym charakteryzują się dolegliwościami związanymi z bezsennością i nadmierną sennością, które są spowodowane głównie zmianami w wewnętrznym systemie rytmu dobowego lub niedopasowaniem czasu snu do 24-godzinnego środowiska społecznego i fizycznego. Poza czynnikami fizjologicznymi i środowiskowymi, nieprzystosowawcze zachowania często odgrywają ważną rolę w rozwoju wielu zaburzeń snu związanych z rytmem dobowym. Niniejszy przegląd skupi się na klinicznym podejściu do diagnozowania i leczenia różnych zaburzeń snu związanych z rytmem dobowym, w tym zaburzenia snu opóźnionej fazy snu, zaburzenia fazy snu zaawansowanego, typu niewybuchowego, nieregularnego rytmu snu i czuwania, zaburzeń snu związanych z pracą zmianową i jet lag nieład. Narzędzia diagnostyczne, takie jak pamiętniki snu i monitorowanie aktywności nadgarstka, są często przydatne w potwierdzaniu diagnozy. Ponieważ w rozwój tych schorzeń często biorą udział czynniki behawioralne i środowiskowe, zwykle konieczne jest podejście multimodalne. Interwencje obejmują edukację w zakresie higieny snu, czasową ekspozycję na jasne światło, a także unikanie jasnego światła o niewłaściwej porze dnia i podejścia farmakologiczne, takie jak melatonina. Należy jednak zauważyć, że stosowanie melatoniny nie jest zatwierdzonym przez FDA wskazaniem do leczenia zaburzeń snu związanych z rytmem okołodobowym.


title: Infekcja SIVrcm makaków.

text: We wcześniejszym raporcie opisaliśmy izolację i charakterystykę SIVrcm, odrębnego lentiwirusa naczelnych znalezionego u domowego zwierzaka mangabeya czerwonogłowego (RCM) w Gabonie. SIVrcm różni się od rodzin HIV-1 i HIV-2/SIV lentiwirusów naczelnych. W niniejszym raporcie przedstawiono dodatkowe badania replikacji in vitro oraz wyniki infekcji SIVrcm u makaków. SIVrcm powoduje niewielki efekt cytopatyczny w komórkach Molt 4 Clone 8 oraz w rezusach i ludzkich PBMC. In vivo SIVrcm jest niepatogenny po 200 dniach u makaków rezus i po roku u makaków jawajskich, ale powoduje przewlekłą infekcję u obu makaków.


title: Integracja bezpieczeństwa żywieniowego z leczeniem osób żyjących z HIV: lekcje z Kenii.

text: TŁO Zwiększone zapotrzebowanie kaloryczne osób zakażonych wirusem HIV, niepożądane skutki uboczne leczenia, które mogą być pogorszone przez niedożywienie (lecz łagodzone przez wsparcie żywieniowe) oraz związane z tym spadki przestrzegania zaleceń i możliwe zwiększenie oporności na leki są uzasadnieniem opracowania lepszych interwencji w celu wzmocnienia bezpieczeństwo żywieniowe osób otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe. CEL Podkreślenie kluczowych korzyści i wyzwań związanych z interwencjami mającymi na celu wzmocnienie bezpieczeństwa żywieniowego osób żyjących z HIV, które otrzymują leczenie antyretrowirusowe. METODY Przeprowadzono badania jakościowe nad krótkoterminową interwencją żywieniową związaną z zapewnieniem bezpłatnego leczenia antyretrowirusowego dla osób żyjących z HIV w zachodniej Kenii pod koniec 2005 i na początku 2006 roku. WYNIKI Pacjenci zapisani do programu żywieniowego podczas stosowania schematów leczenia sami zgłaszali większe przestrzeganie ich leków, mniej skutków ubocznych i większa zdolność do zaspokojenia zwiększonego apetytu. Większość klientów zgłaszała samodzielnie przyrost masy ciała, odzyskanie siły fizycznej i wznowienie aktywności zawodowej, podczas gdy byli zapisani do podwójnych programów (suplementacji żywności i leczenia). Zauważono, że takie ulepszenia katalizują zwiększone wsparcie ze strony rodziny i społeczności. WNIOSKI Odkrycia te dostarczają dalszego empirycznego wsparcia dla wezwań do bardziej holistycznej i kompleksowej odpowiedzi na współistnienie epidemii AIDS z przewlekłym brakiem bezpieczeństwa żywieniowego. Potrzebne są dalsze prace, aby wyjaśnić sposoby wypełniania luki między krótkoterminowym wsparciem żywieniowym dla osób a długoterminowym programowaniem zabezpieczenia środków do życia dla społeczności dotkniętych AIDS. Takim interdyscyplinarnym badaniom będą musiały towarzyszyć działania międzysektorowe ze strony sektorów rolnictwa i zdrowia w takich środowiskach.


title: Acylowana i dezacylowa grelina stymulują akumulację lipidów w ludzkich adipocytach trzewnych

text: Cele: Oreksygenny hormon grelina krąży głównie w dwóch postaciach, acylowanej i desacylowej grelinie. Oceniliśmy wpływ otyłości i związanej z otyłością cukrzycy typu 2 (T2D) na formy greliny oraz potencjalną rolę acylowanej i deacylo greliny w kontroli adipogenezy u ludzi. Metody: Stężenia różnych form greliny w osoczu mierzono u 80 osób. Ekspresję receptora greliny (ang. growth hormone secretagogue receptor, GHS-R) w sieciowej tkance tłuszczowej analizowano metodą western blot i immunohistochemii oraz określano wpływ acylowanej greliny i dezacylo greliny (0,1–1000 pmol l−1) na adipogenezę in vitro w adipocytach sieciowych. Wyniki: W przypadku otyłości i T2D związanej z otyłością stężenie acylowanej greliny w krążeniu uległo podwyższeniu, podczas gdy poziomy desacylo greliny uległy obniżeniu. Wskaźnik masy ciała, obwód talii, insulina i wskaźnik HOMA (ocena modelu homeostazy) były dodatnio skorelowane z poziomem acylowanej greliny. Osoby otyłe wykazywały niższą ekspresję białka GHS-R w sieciowej tkance tłuszczowej. W różnicowaniu adipocytów omentalnych, inkubacja zarówno z acylowaną, jak i desacylo-greliną znacząco zwiększała poziomy mRNA PPARγ (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów γ) i SREBP1 (białko wiążące element regulujący sterole 1), a także kilka białek związanych z magazynowaniem tłuszczu, w tym acetylu. -karboksylaza CoA, syntaza kwasów tłuszczowych, lipaza lipoproteinowa i perilipina. W konsekwencji obie formy greliny stymulowały wewnątrzcytoplazmatyczną akumulację lipidów. Wnioski: Zarówno acylowana, jak i deacylogrelina stymulują akumulację lipidów w ludzkich adipocytach trzewnych. Biorąc pod uwagę lipogenny wpływ acylowanej greliny na adipocyty trzewne, opisywane tutaj podwyższenie jej stężenia w krążeniu u osób otyłych może odgrywać rolę w nadmiernej akumulacji tłuszczu w otyłości.


title: Istotna korelacja między ekspresją genów LKB1 i LGR5 oraz związek ze słabym przeżyciem bez nawrotów raka odbytnicy po przedoperacyjnej chemioradioterapii

text: Celem niniejszej pracy było zbadanie, czy poziom ekspresji genów LKB1 i LGR5 koreluje z wynikiem klinicznym u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy leczonych przedoperacyjną chemioradioterapią (CRT). Resztkowe komórki nowotworowe uzyskano od 52 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy leczonych przedoperacyjną CRT. Następnie z próbek utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie wyizolowano całkowite RNA metodą mikrodysekcji. Poziomy ekspresji genów LKB1 i LGR5 mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym i immunohistochemii. Ponadto przeprowadzono badania in vitro z użyciem linii komórkowych raka okrężnicy, aby zbadać seryjne zmiany poziomów ekspresji genów LKB1, LGR5 i PRKAA1 (AMPK) po napromieniowaniu. Nasze dane pokazują, że próbki pobrane od pacjentów ze słabą odpowiedzią patologiczną i nawrotem nowotworu miały istotnie wyższe poziomy ekspresji genów LKB1 i LGR5 niż te bez nich (P < 0,05) i istniała istotna dodatnia korelacja między ekspresją genów LKB1 i LGR5 po CRT (ρ Spearmana: 0,429, P = 0,0023). Pacjenci z wysokim poziomem ekspresji zarówno LKB1, jak i LGR5 mieli istotnie niższy czas przeżycia bez nawrotów w porównaniu z drugą grupą (p = 0,0055, 95% przedział ufności: 1,39–11,08). Wreszcie, badania in vitro wykazały podobny wzór seryjnej ekspresji genów wśród LKB1, LGR5 i PRKAA1 po napromieniowaniu. Nasze wyniki sugerują, że ekspresja LKB1 i LGR5 może mieć związek z opornością na CRT, przyczyniając się tym samym do nawrotu nowotworu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy leczonych przedoperacyjną CRT.


title: Ocena wpływu farmaceutów na zdrowie psychiczne: przegląd systematyczny.

text: Wysiłki zmierzające do poprawy wyników pacjentów z chorobami psychicznymi często wiązały się z włączeniem umiejętności różnych pracowników służby zdrowia do modeli opieki opartej na współpracy. Od ponad 30 lat farmaceuci kliniczni wnoszą wkład w te modele opieki w zakresie od edukatora, przez konsultanta, aż po dostawcę usług. Ten systematyczny przegląd ocenia ilość i jakość literatury medycznej badającej wpływ farmaceutów na zdrowie psychiczne w latach 1972-2003. Chociaż zidentyfikowaliśmy około 35 publikacji opisujących rolę farmaceutów klinicznych w tym zakresie, tylko 16 było wystarczająco rygorystycznych naukowo, aby umożliwić ocenę i porównanie. 16 badań podzielono równo na placówki szpitalne i ambulatoryjne i przeprowadzono w różnych organizacjach opieki zdrowotnej (np. Veterans Administration, organizacjach utrzymania zdrowia, środowiskowych klinikach zdrowia psychicznego i domach opieki). W dziewięciu badaniach zbadano rolę farmaceutów w dostarczaniu zaleceń terapeutycznych i edukacji pacjentów, w pięciu farmaceutów uznano za świadczeniodawców (z uprawnieniami nakazowymi), a w pozostałych dwóch opisano wpływ farmaceutów na edukację personelu psychiatrycznego. Sześć z 16 badań miało charakter prospektywny, ale tylko trzy z nich obejmowały procedurę randomizacji pacjentów lub placówek. Łącznie wyniki 16 badań były pozytywne, wykazując poprawę wyników, przepisywania leków, zadowolenia pacjentów i wykorzystania zasobów. Niestety większość badań była niewielka, a znaczne ograniczenia w projekcie badania ograniczały dalsze porównania. Biorąc pod uwagę długą historię i anegdotyczne sukcesy farmaceutów w placówkach opieki psychiatrycznej, dodatkowe wieloośrodkowe badania efektywności kosztowej są uzasadnione, aby dalej wspierać rolę farmaceuty psychiatrycznego.


title: Wieloośrodkowe badanie II fazy dotyczące lapatynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu HER2-dodatniego raka piersi.

text: CEL Przerzuty do mózgu rozwijają się u jednej trzeciej pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2+. Skuteczna terapia pacjentów z progresją ośrodkowego układu nerwowego (OUN) po napromienianiu czaszki jest niezwykle ograniczona i stanowi poważne wyzwanie kliniczne. Lapatynib, inhibitor receptora naskórkowego czynnika wzrostu/HER2, był związany z regresją zmian w OUN w małym badaniu II fazy. Obecne badanie przeprowadzono w celu dalszej oceny aktywności lapatynibu na OUN. Badanie zostało później zmienione, aby umożliwić pacjentom, u których nastąpiła progresja po leczeniu lapatynibem, opcję otrzymywania lapatynibu z kapecytabiną. PROJEKT EKSPERYMENTALNY Zakwalifikowani pacjenci mieli raka piersi HER2+, progresywne przerzuty do mózgu, wcześniej trastuzumab i radioterapię czaszki. Pierwszorzędowym punktem końcowym była obiektywna odpowiedź ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowana jako >50% objętościowe zmniejszenie zmian(y) w ośrodkowym układzie nerwowym przy braku zwiększonego stosowania steroidów, postępujących objawów przedmiotowych i podmiotowych neurologicznych lub postępującej choroby poza ośrodkowym układem nerwowym. WYNIKI Do badania włączono dwustu czterdziestu dwóch pacjentów. Obiektywne odpowiedzi OUN na lapatynib zaobserwowano u 6% pacjentów. W analizie eksploracyjnej 21% pacjentów doświadczyło > lub=20% zmniejszenia objętości zmian w OUN. Zaobserwowano związek między zmniejszeniem objętości a poprawą przeżycia wolnego od progresji choroby oraz objawami i objawami neurologicznymi. Spośród 50 ocenianych pacjentów, którzy rozpoczęli terapię lapatynibem i kapecytabiną, 20% doświadczyło obiektywnej odpowiedzi ośrodkowego układu nerwowego, a 40% doświadczyło > lub=20% zmniejszenia objętości zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. WNIOSKI Badanie to potwierdza niewielkie działanie przeciwnowotworowe lapatynibu na OUN. Dodatkowe odpowiedzi zaobserwowano przy połączeniu lapatynibu i kapecytabiny. Uzasadnione są dalsze badania schematów opartych na lapatynibie dla przerzutów do OUN raka piersi HER2+.


title: Kontrola klirensu za pośrednictwem sygnalizacji komórek apoptotycznych przez supresor guza p53

text: Nieefektywne usuwanie umierających komórek może prowadzić do nieprawidłowych odpowiedzi immunologicznych, takich jak nierozwiązane stany zapalne i stany autoimmunologiczne. Pokazujemy, że supresor nowotworu p53 kontroluje za pośrednictwem sygnalizacji fagocytozę komórek apoptotycznych poprzez swoją docelową domenę śmierci (DD1α), co sugeruje, że p53 promuje zarówno szlak proapoptotyczny, jak i zdarzenia postapoptotyczne. Wydaje się, że DD1α działa jako ligand lub receptor pochłaniający, który angażuje się w homofilne oddziaływania międzycząsteczkowe na połączeniach międzykomórkowych komórek apoptotycznych i makrofagów, w przeciwieństwie do innych typowych receptorów zmiatających, które rozpoznają fosfatydyloserynę na powierzchni martwych komórek. Myszy z niedoborem DD1α wykazywały in vivo defekty w usuwaniu umierających komórek, co prowadziło do uszkodzenia wielu narządów, wskazującego na dysfunkcję immunologiczną. Indukowana przez p53 ekspresja DD1α zapobiega zatem utrzymywaniu się zwłok komórek i zapewnia wydajne generowanie precyzyjnych odpowiedzi immunologicznych.


title: Krążące DNA guza jako nieinwazyjny substytut biopsji przerzutów do genotypowania guza i medycyny spersonalizowanej w prospektywnym badaniu we wszystkich typach guzów.

text: Wolne od komórek DNA guza (ctDNA) może umożliwić nieinwazyjne testy diagnostyczne w medycynie spersonalizowanej, dostarczając podobnych informacji molekularnych, jak te pochodzące z inwazyjnych biopsji guza. Niezależne od histologii badanie SHIVA fazy II dopasowuje pacjentów do celowanych środków terapeutycznych w oparciu o wcześniejsze badania przesiewowe wielu mutacji somatycznych przy użyciu biopsji przerzutowych. Aby ocenić użyteczność ctDNA w tym badaniu, jako badanie pomocnicze przeprowadziliśmy wykrywanie de novo mutacji somatycznych przy użyciu DNA osocza w porównaniu z biopsjami przerzutów u 34 pacjentów obejmujących 18 różnych typów guzów, skanując 46 genów i ponad 6800 mutacji COSMIC za pomocą multipleksowanego panel sekwencjonowania nowej generacji. U 27 pacjentów w dopasowanym ctDNA wykryto 28 z 29 mutacji zidentyfikowanych w biopsjach przerzutów (97%). Wśród tych 27 pacjentów, jedną dodatkową mutację znaleziono tylko w ctDNA. U siedmiu innych pacjentów wykrycie mutacji na podstawie biopsji przerzutów nie powiodło się z powodu nieodpowiedniego materiału biopsyjnego, ale było skuteczne we wszystkich próbkach DNA osocza, dostarczając jeszcze trzy potencjalne mutacje, które można potencjalnie wywołać. Wyniki te sugerują, że analiza ctDNA jest potencjalną alternatywą i/lub zamiennikiem analiz z wykorzystaniem kosztownych, szkodliwych i długich biopsji tkankowych przerzutów, niezależnie od rodzaju nowotworu i miejsca przerzutu, w celu multipleksowego wykrywania mutacji w doborze terapii spersonalizowanych na podstawie treści genetycznej guza pacjenta .


title: TGF-beta hamuje progresję nowotworu w raku okrężnicy przez hamowanie transsygnalizacji IL-6.

text: Zmiany w sygnalizacji TGF-beta opisano w raku jelita grubego, chociaż konsekwencje molekularne są w dużej mierze nieznane. Wykorzystując myszy transgeniczne z nadekspresją TGF-beta lub dominującego ujemnego TGF-betaRII, pokazujemy, że sygnalizacja TGF-beta w limfocytach T naciekających nowotwór kontroluje wzrost dysplastycznych komórek nabłonka w eksperymentalnym raku jelita grubego, co określono histologią i nowym systemem chromoendoskopia wysokiej rozdzielczości. Na poziomie molekularnym sygnalizacja TGF-beta w komórkach T regulowała aktywację STAT-3 w komórkach nowotworowych za pośrednictwem IL-6. Sygnalizacja IL-6 wymagała raczej rozpuszczalnego IL-6R pochodzącego z komórek nowotworowych niż związanego z błoną IL-6R, a supresja takiej transsygnalizacji zależnej od TGF-beta IL-6 zapobiegała progresji nowotworu in vivo. Podsumowując, nasze dane dostarczają nowych informacji na temat sygnalizacji TGF-beta w raku jelita grubego i sugerują nowe podejścia terapeutyczne w raku jelita grubego oparte na hamowaniu zależnej od TGF-beta sygnalizacji IL-6.


title: Nowe możliwości: wykorzystanie nanotechnologii do manipulowania i śledzenia komórek macierzystych.

text: Nanotechnologie to nowe platformy, które mogą być przydatne w pomiarach, poznawaniu i manipulowaniu komórkami macierzystymi. Przykłady obejmują nanocząstki magnetyczne i kropki kwantowe do znakowania komórek macierzystych i śledzenia in vivo; nanocząstki, nanorurki węglowe i polipleksy do wewnątrzkomórkowego dostarczania genów/oligonukleotydów i białek/peptydów; oraz skonstruowane rusztowania w skali nanometrycznej do różnicowania i przeszczepiania komórek macierzystych. Niniejszy przegląd analizuje zastosowanie nanotechnologii do śledzenia, różnicowania i przeszczepiania komórek macierzystych. Dalej omawiamy ich użyteczność i potencjalne obawy dotyczące ich cytotoksyczności.


title: Pojawienie się porządku w siatkówce poczwarki Drosophila.

text: Podczas przepoczwarzenia na autonomicznie rozwijające się ommatidia, z których składa się oko Drosophila, narzucany jest dalekosiężny porządek. Aby to osiągnąć, powstaje osiem dodatkowych typów komórek: pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe komórki pigmentowe oraz cztery komórki, które tworzą włosie. Komórki te tworzą przeplatającą się siatkę między ommatydiami. Siatka jest uszlachetniana, gdy nadmiar komórek jest usuwany, aby zarejestrować sąsiednie ommatydie. Najnowsze dowody sugerują, że w rozwoju larw, lokalne kontakty kierują losem komórki. To samo wydaje się być prawdą podczas rozwoju poczwarki: kontakty, które nawiązuje komórka, przewidują typ komórki, jaką się stanie. Komórki, które stykają się z przednimi lub tylnymi komórkami stożka w ommatidium, niezmiennie stają się pierwotnymi komórkami pigmentowymi. Komórki, które stykają się z pierwotnymi komórkami pigmentowymi z różnych ommatidii, stają się drugorzędowymi i trzeciorzędowymi komórkami pigmentowymi. Rozwój włosia różni się pod wieloma względami od rozwoju ommatydalnego. Cztery komórki z każdej grupy włosia wydają się być bezpośrednimi potomkami pojedynczej komórki założycielskiej. Podczas wczesnego różnicowania nie nawiązują stereotypowych kontaktów z otaczającymi komórkami ommatydialnymi, ale nawiązują określone kontakty w obrębie grupy włosia. I w przeciwieństwie do otaczających ommatidii, zróżnicowanie włosia promieniuje od środka oka do brzegów. Ponieważ komórki są usuwane podczas dwóch etapów zaprogramowanej śmierci komórki, włosie jest ustawiane w ich ostatecznym położeniu. Kiedy wszystkie komórki w sieci osiągną swoje ostateczne położenie, rozpoczyna się drugi etap rozwoju siatkówki, w którym powstają struktury specyficzne dla każdego typu komórek. Ten artykuł śledzi te różne etapy rozwoju poczwarki i sugeruje, w jaki sposób lokalne kontakty międzykomórkowe mogą wytwarzać komórki potrzebne do funkcjonowania siatkówki.


title: Analiza ekspresji genów za pomocą mikromacierzy cDNA w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej.

text: TŁO Rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (OSCC) jest powszechnym typem raka u ludzi, ale niewiele wiadomo na temat mechanizmów molekularnych decydujących o tym nowotworze złośliwym. Kompleksowe profilowanie ekspresji genów jest niezbędne do zrozumienia OSCC. METODY Mikromacierz cDNA została wykorzystana do analizy wzorców ekspresji 16 617 genów u dziewięciu pacjentów z OSCC. WYNIKI Wyodrębniono czterdzieści siedem genów o zmienionej ekspresji we wszystkich przypadkach. Ontologia tych 47 genów została podzielona na 10 kategorii. Aby zweryfikować dane z mikromacierzy, ekspresję genów, w tym TGFBI, FADD i DUSP1, przeanalizowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR). Dzięki hierarchicznej analizie skupień dziewięć przypadków zostało podzielonych na dwa skupienia. WNIOSKI Sugeruje się, że 47 genów ma znaczenie funkcjonalne w powstawaniu raka płaskonabłonkowego jamy ustnej. Sugeruje się również, że wzorce ekspresji genów w analizie hierarchicznej grupowania mogą reprezentować stopnie zróżnicowania. Rekonwalescencja pooperacyjna przebiegała bez powikłań, a pacjenci po operacji byli wolni od guza. W przyszłości, gdy nadejdzie czas, że liczba zachorowań skumulowanych dla mikromacierzy wzrośnie i każdy przypadek będzie obserwowany bardziej w dłuższym okresie, dane o 5-letnim przeżywalności będą dodawane. Dzięki temu możliwe będzie przedstawienie złośliwości OSCC za pomocą tych wzorów ekspresji genów.


title: Czynniki ryzyka związane z objawami refluksu żołądkowo-przełykowego.

text: TŁO Chociaż pacjenci z refluksem żołądkowo-przełykowym są często instruowani, aby zmienić styl życia, brakuje danych populacyjnych na temat czynników ryzyka refluksu w Stanach Zjednoczonych. METODY Przeprowadziliśmy badanie przekrojowe na losowej próbie populacji hrabstwa Olmsted w stanie Minnesota, ze stratyfikacją wieku i płci. Mieszkańcy w wieku od 25 do 74 lat otrzymali pocztą ważny kwestionariusz samoopisowy, który mierzył objawy refluksu i potencjalne czynniki ryzyka. Do oszacowania ilorazów szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) dla objawów refluksu (zgaga lub zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej) związanych z potencjalnymi czynnikami ryzyka zastosowano regresję logistyczną. WYNIKI Udzieliło odpowiedzi 1524 (72%) z 2118 kwalifikujących się osób. Wskaźnik masy ciała >30 kg/m2 (OR = 2,8; CI 1,7 do 4,5), zgłaszający członka najbliższej rodziny ze zgagą lub chorobą przełyku lub żołądka (OR = 2,6; CI 1,8 do 3,7), przebyty wywiad palenia (OR = 1,6; CI 1,1 do 2,3), spożywania więcej niż siedmiu drinków tygodniowo (OR = 1,9; CI 1,1 do 3,3) oraz wyższy wynik w kwestionariuszu objawów psychosomatycznych (OR na 5 jednostek = 1,4; CI, 1,3 do 1,6) były niezależnie związane z częstymi (przynajmniej tygodniowymi) objawami refluksu. WNIOSEK Otyłość jest silnym czynnikiem ryzyka refluksu żołądkowo-przełykowego, chociaż wartość redukcji masy ciała pozostaje do udowodnienia. Fakt, że wywiad rodzinny był również czynnikiem ryzyka, sugeruje, że może istnieć genetyczny składnik zaburzenia.


title: Matematyczne badanie wpływu terapii inhibitorowej na trzy przypuszczalne kaskady fosforylacji rządzące dwuskładnikowym układem operonu agro.

text: Systemy dwuskładnikowe (TCS) są szeroko stosowane przez bakterie do wykrywania określonych sygnałów zewnętrznych i przeprowadzania odpowiedniej odpowiedzi poprzez kaskadę fosforylacji w komórce. TCS operonu agro w bakterii Staphylococcus aureus stanowi część procesu regulacyjnego zwanego quorum sensing, mechanizmu komunikacji między komórkami wykorzystywanego do oceny gęstości populacji. Ponieważ S. aureus manipuluje tą „wiedzą” w celu koordynowania produkcji swojego arsenału czynników wirulencji egzotoksyn wymaganych do promowania infekcji, ważne jest, aby w pełni zrozumieć, jak działa ten proces. Przedstawiamy trzy modele operonu agr, z których każdy zawiera inną kaskadę fosforylacji dla TCS, ponieważ dokładna natura kaskady nie jest w pełni zrozumiała. Stosując techniki numeryczne i asymptotyczne, badamy efekty terapii inhibitorowej, nowatorskiego podejścia do kontrolowania infekcji bakteryjnej poprzez tłumienie zjadliwości, w każdej z tych trzech kaskad. Przedstawiamy wyniki, które po ocenie na podstawie odpowiednich danych eksperymentalnych, dają wgląd w potencjalną skuteczność takiej terapii. Co więcej, przedstawione tutaj modele TCS mają szerokie znaczenie, biorąc pod uwagę, że TCS są szeroko konserwatywne w całym królestwie bakterii.


title: Koregulatory w działaniu jądrowego receptora estrogenowego: od koncepcji do ukierunkowania terapeutycznego.

text: Estrogeny są kluczowymi regulatorami wzrostu, różnicowania i funkcji fizjologicznych wielu tkanek docelowych, w tym męskich i żeńskich dróg rozrodczych, piersi, układu kostnego, nerwowego, sercowo-naczyniowego, pokarmowego i odpornościowego. W większości tych biologicznych aktywności estrogenów pośredniczą dwa genetycznie różne receptory, ERalfa i ERbeta, które działają jako czynniki transkrypcyjne indukowane przez hormony. W ciągu ostatniej dekady coraz wyraźniej stawało się jasne, że rekrutacja białek koregulacyjnych do ER jest wymagana dla aktywności transkrypcyjnych i biologicznych, w których pośredniczy ER. Te kompleksy „koaktywatorów” umożliwiają ER odpowiednią reakcję: 1) na hormony lub ligandy farmakologiczne, 2) interpretują sygnały zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe, 3) katalizują proces kondensacji chromatyny i 4) komunikują się z ogólnym aparatem transkrypcyjnym w promotory genów docelowych. Oprócz białek aktywujących, istnienie korepresorów, białek, które działają jako negatywne regulatory aktywności ER w kontekście fizjologicznym lub farmakologicznym, zapewnia dodatkowy poziom złożoności działania ER. W niniejszym przeglądzie opisano również obecne wysiłki mające na celu opracowanie środków farmaceutycznych, które są ukierunkowane na interakcje ER-kofaktor jako środki lecznicze na patologie związane z estrogenem.


title: Autofagia i mTORC1 regulują fazę stochastyczną przeprogramowania komórek somatycznych

text: Opisujemy silną indukcję autofagii podczas przeprogramowania mysich fibroblastów do indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych przez cztery czynniki przeprogramowania (Sox2, Oct4, Klf4 i c-Myc), odtąd 4F. Proces ten zachodzi niezależnie od aktywacji p53 i jest pośredniczony przez synergiczną regulację w dół mechanistycznego celu kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1) oraz indukcję genów związanych z autofagią. 4F koordynuje represję mTORC1, ale rozwidlają się w swojej regulacji genów związanych z autofagią, przy czym indukują je Klf4 i c-Myc, ale hamują je Sox2 i Oct4. Z jednej strony hamowanie mTORC1 ułatwia przeprogramowanie poprzez promowanie zmiany kształtu komórek (przebudowa mitochondriów i zmniejszenie wielkości komórek). Z drugiej strony, mTORC1 paradoksalnie zaburza przeprogramowanie poprzez wyzwalanie autofagii. Autofagia nie uczestniczy w przekształcaniu komórek w przeprogramowaniu, lecz degraduje p62, którego akumulacja w komórkach pozbawionych autofagii ułatwia przeprogramowanie. Nasze wyniki ujawniają zatem złożoną sieć sygnalizacyjną obejmującą hamowanie mTORC1 i indukcję autofagii we wczesnej fazie przeprogramowania, której delikatna równowaga ostatecznie determinuje skuteczność przeprogramowania.


title: Terapia litem poprawia funkcję neurologiczną i arboryzację dendrytyczną hipokampa w mysim modelu ataksji rdzeniowo-móżdżkowej

text: Tło Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 1 (SCA1) jest dominującym dziedziczonym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się postępującą dysfunkcją motoryczną i poznawczą. Spowodowana przez poszerzony szlak poliglutaminowy w ataksynie 1 (ATXN1), patogeneza SCA1 obejmuje wieloczynnikowy proces, który prawdopodobnie rozpoczyna się od nieprawidłowego fałdowania ATXN1, co ma funkcjonalne konsekwencje dla jego interakcji, prowadząc do dysregulacji transkrypcji. Ponieważ wykazano, że lit wywiera działanie neuroprotekcyjne w różnych stanach, prawdopodobnie poprzez wpływ na ekspresję genów, przetestowaliśmy skuteczność leczenia litem w modelu myszy knock-in SCA1 (myszy Sca1154Q/2Q), który odtwarza wiele cech człowieka choroba. Metody i wyniki Myszy Sca1154Q/2Q i ich dzikie rodzeństwo z miotu karmiono albo zwykłą karmą, albo karmą zawierającą 0,2% węglanu litu. Suplementacja diety węglanem litu spowodowała poprawę koordynacji ruchowej, uczenia się i pamięci u myszy Sca1154Q/2Q. Co ważne, poprawę motoryczną zaobserwowano, gdy leczenie rozpoczęto zarówno przedobjawowo, jak i po wystąpieniu objawów. Neuropatologicznie leczenie litem osłabiło redukcję rozgałęzień dendrytycznych w zmutowanych neuronach piramidowych hipokampa. Donosimy również, że leczenie litem przywróciło poziomy metylotransferazy izoprenylocysteiny karboksylowej (Icmt; alternatywnie Pccmt), której obniżenie jest wczesnym markerem toksyczności zmutowanego ATXN1. Wnioski Wpływ litu na marker zmieniony na wczesnym etapie patogenezy SCA1, w połączeniu z jego pozytywnym wpływem na wiele pomiarów behawioralnych i neuropatologię hipokampa w autentycznym modelu choroby, czyni go doskonałym kandydatem na leczenie pacjentów z ludzkim SCA1.


title: Postęp od nadciśnienia do zastoinowej niewydolności serca.

text: CELE - Badanie względnego i populacyjnego ryzyka wystąpienia nadciśnienia tętniczego w rozwoju zastoinowej niewydolności serca (CHF), ocena przebiegu w czasie progresji od nadciśnienia do CHF oraz identyfikacja czynników ryzyka, które przyczyniają się do rozwoju jawnej niewydolności serca u osób z nadciśnieniem. PROJEKT - Wstępne badanie kohortowe. USTAWIENIE - Ogólna społeczność. UCZESTNICY - Uczestnicy Original Framingham Heart Study i Framingham Offspring Study w wieku od 40 do 89 lat i wolni od CHF. Aby odzwierciedlić bardziej współczesne doświadczenia, punktem wyjścia tego badania był 1 stycznia 1970 r. ŚRODKI NARAŻENIA - Nadciśnienie (ciśnienie skurczowe co najmniej 140 mm Hg lub rozkurczowe 90 mm Hg lub obecne stosowanie leków w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi) i inne potencjalne czynniki ryzyka CHF oceniano podczas okresowych badań klinicznych. REZULTAT - Rozwój CHF. WYNIKI - Łącznie 5143 kwalifikujących się osób przyczyniło się do 72422 osobolat obserwacji. W okresie obserwacji do 20,1 roku (średnio 14,1 roku) odnotowano 392 nowe przypadki niewydolności serca; u 91% (357/392) nadciśnienie wyprzedzało rozwój niewydolności serca. Po uwzględnieniu czynników ryzyka niewydolności serca i wieku w modelach regresji proporcjonalnych hazardów ryzyko rozwoju niewydolności serca u osób z nadciśnieniem w porównaniu z osobami z prawidłowym ciśnieniem było około 2-krotne u mężczyzn i 3-krotne u kobiet. Analizy wieloczynnikowe wykazały, że nadciśnienie tętnicze wiązało się z wysokim, populacyjnym ryzykiem CHF, stanowiąc 39% przypadków u mężczyzn i 59% u kobiet. Wśród osób z nadciśnieniem zawał mięśnia sercowego, cukrzyca, przerost lewej komory i wada zastawkowa serca były predyktorami zwiększonego ryzyka CHF u obu płci. Przeżycie po wystąpieniu nadciśnieniowej CHF było ponure; tylko 24% mężczyzn i 31% kobiet przeżyło 5 lat. WNIOSKI - Nadciśnienie tętnicze było najczęstszym czynnikiem ryzyka CHF i przyczyniło się do dużego odsetka przypadków niewydolności serca w tej próbie populacyjnej. Strategie prewencyjne ukierunkowane na wcześniejszą i bardziej agresywną kontrolę ciśnienia tętniczego prawdopodobnie oferują największą obietnicę zmniejszenia częstości występowania CHF i związanej z nią śmiertelności.


title: Związek rezystyny osocza z szybkością przesączania kłębuszkowego i albuminurią u dorosłych z nadciśnieniem.

text: Rezystyna, niedawno odkryta cytokina prozapalna, jest w różny sposób powiązana z opornością na insulinę, stanem zapalnym i dysfunkcją nerek. Zbadaliśmy związek rezystyny osocza z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego i albuminurią u 1575 dorosłych osób z nadciśnieniem tętniczym bez rozpoznanej choroby wieńcowej lub udaru mózgu (857 osób rasy czarnej i 718 osób rasy białej niebędącej Latynosami). Rezystynę mierzono za pomocą testu immunologicznego typu sandwich w fazie stałej, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego oszacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, a albuminurię wyrażono jako stosunek albuminy w moczu do kreatyniny. Po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby wieńcowej serca (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, paleniu tytoniu, skurczowe ciśnienie krwi, cukrzyca oraz cholesterol całkowity i lipoproteinowy o dużej gęstości) oraz zastosowaniu blokerów renina-angiotensyna i statyn, zwiększono stężenie rezystyny w osoczu. związane z niższym szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej w obu grupach etnicznych (każda p<0,0001); związek pozostał istotny po dalszej korekcie o marker insulinooporności (ocena modelu homeostazy dla insulinooporności) i marker stanu zapalnego (białko C-reaktywne osocza) i był obserwowany u osób z cukrzycą i bez cukrzycy (każdy P<0,0001) w obu Grupy etniczne. Wyższe poziomy rezystyny w osoczu były związane z wyższym stosunkiem albumina:kreatynina w moczu u osób rasy czarnej z cukrzycą (P<0,0001) i osób rasy białej nielatynoskiej z cukrzycą (P=0,032), niezależnie od czynników ryzyka choroby wieńcowej serca, stosowania leków na nadciśnienie, i stosowanie statyn; stowarzyszenie pozostało znaczące po dodatkowym dostosowaniu do oceny modelu homeostazy dla oporności na insulinę i białka C-reaktywnego. U osób dorosłych z nadciśnieniem, wyższe poziomy rezystyny we krwi krążącej wiązały się z niższym oszacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej oraz ze zwiększonym stosunkiem albumina:kreatynina w moczu w przypadku współistniejącej cukrzycy. Związek ten był niezależny od czynników ryzyka choroby wieńcowej oraz markerów insulinooporności i zapalenia.


title: Skanowanie genów kandydujących na dużą skalę ujawnia rolę genów chemoreceptorów w specjalizacji i specjacji roślin żywicielskich u mszycy grochowej.

text: Zrozumienie czynników napędzających specjację ma kluczowe znaczenie dla interpretacji wzorców różnorodności biologicznej. Identyfikacja zmian genetycznych leżących u podstaw adaptacji i izolacji reprodukcyjnej jest konieczna, aby powiązać bariery przepływu genów z przyczynowymi źródłami dywergencji. W tym miejscu przedstawiamy nowe podejście do genetyki specjacji, które powinno uzupełniać powszechnie stosowane podejścia do ilościowego mapowania locus cech i skanowania całego genomu w celu selekcji. Przedstawiamy wielkoskalowe podejście do genów kandydujących za pomocą wychwytywania sekwencji, stosowane do identyfikacji zmian genetycznych leżących u podstaw izolacji reprodukcyjnej u mszycy grochowej, systemu modelowego do badania specjacji ekologicznej. Ukierunkowane resekwencjonowanie umożliwiło nam rozwinięcie podejścia dotyczącego genów kandydujących, w szczególności testowanie roli chemosensorycznych rodzin genów w specjalizacji roślin żywicielskich. Przesiewając pod kątem sygnatury rozbieżności w selekcji w 172 loci kandydujących i niekandydujących, ujawniliśmy garść loci, które wykazują wysoki poziom zróżnicowania między rasami gospodarzy, z których prawie wszystkie odpowiadają genom receptorów zapachowych i smakowych. Badanie to stanowi pierwszą wskazówkę, że niektóre geny chemoreceptorów, często ściśle powiązane ze sobą w genomie, mogą odgrywać kluczową rolę w lokalnej adaptacji i izolacji reprodukcyjnej u mszycy grochowej i potencjalnie innych fitofagów. Nasze podejście otwiera nową drogę w kierunku funkcjonalnej genomiki specjacji ekologicznej.


title: Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych: przewodnik po potencjalnych celach molekularnych.

text: Powszechne teorie na temat raka utrzymują, że guz jest niekontrolowaną proliferacją komórek somatycznych spowodowaną stopniowym dodawaniem losowych mutacji w krytycznych genach kontrolujących wzrost komórek. Niemniej jednak, wcześniej donoszono o różnych sprzecznościach związanych z teorią mutacji. Zdarzenia te można wyjaśnić przez przetrwanie resztkowych komórek nowotworowych, zwanych nowotworowymi komórkami macierzystymi (CSC), odpowiedzialnych za nowotworzenie, utrzymanie nowotworu, rozprzestrzenianie się nowotworu i nawrót nowotworu. W niniejszym dokumencie podsumowujemy obecne zrozumienie CSC, koncentrując się na możliwości identyfikacji określonych markerów CSC i omawiamy kliniczne zastosowanie celowania w CSC w leczeniu raka.


title: Amyloid A w surowicy: białko ostrej fazy zaangażowane w patogenezę nowotworów

text: Synteza białka ostrej fazy amyloidu A (SAA) jest w dużej mierze regulowana przez cytokiny związane z zapaleniem, a wysokie stężenie krążącego SAA może stanowić idealny marker ostrych i przewlekłych chorób zapalnych. Jednak SAA jest również syntetyzowany w tkankach pozawątrobowych, m.in. przerzuty raka ludzkiego i linie komórek rakowych. Coraz więcej danych in vitro potwierdza koncepcję udziału SAA w karcynogenezie i chorobach nowotworowych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że SAA można włączyć do grupy biomarkerów w celu wykrycia wzorca zdarzeń fizjologicznych, które odzwierciedlają wzrost złośliwości i odpowiedź gospodarza. Niniejszy przegląd ma na celu przedstawienie szerokiego przeglądu wielu sposobów, w jakie SAA może przyczynić się do rozwoju nowotworu i przyspieszenia progresji nowotworu oraz przerzutów, a także uzyskać lepsze zrozumienie tego reagenta ostrej fazy jako możliwego związku między przewlekłym zapaleniem a nowotworem.


title: Rozmiar ciała i wyniki dializy otrzewnowej w Stanach Zjednoczonych.

text: TŁO Nadwaga jest często wymieniana jako względne przeciwwskazanie do dializy otrzewnowej. Naszym głównym celem było ustalenie, czy rzeczywiste wskaźniki śmiertelności potwierdzają tę opinię. METODY Retrospektywne badanie kohortowe pacjentów w Stanach Zjednoczonych Medicare rozpoczynających dializę w latach 1995-2000 (N = 418021; 11% dializy otrzewnowej). WYNIKI Siedem procent miało niedowagę [wskaźnik masy ciała (BMI) < 18,5 kg/m2], 27% miało nadwagę (BMI 25,0 do 29,9 kg/m2), a 23% było otyłych (BMI > 29,9 kg/m2) na początku dializy. W porównaniu z osobami z prawidłowym BMI, skorygowane szanse rozpoczęcia dializy otrzewnowej wyniosły 0,70 (p < 0,05) w przypadku niedowagi, 1,12 (p < 0,05) w przypadku nadwagi i 0,87 (p < 0,05) w przypadku osób otyłych. Wśród pacjentów dializowanych otrzewnowo skorygowane współczynniki ryzyka zgonu w pierwszym, drugim i trzecim roku wyniosły odpowiednio 1,45 (p < 0,05), 1,28 (p < 0,05) i 1,17 dla niedowagi; odpowiednio 0,84 (P < 0,05), 0,89 (P < 0,05) i 0,98 dla nadwagi; oraz 0,89 (p < 0,05), 0,99 i 1,00 odpowiednio dla osób otyłych. Oprócz wyższej śmiertelności w trzecim roku u osób otyłych, powiązania były podobne po cenzurowaniu przy przejściu na hemodializę. W przypadku przeszczepu odpowiednie wyniki wyniosły 0,76 (P < 0,05), 0,90 (P < 0,05) i 0,88 dla niedowagi; 0,95, 1,06 i 0,93 odpowiednio dla nadwagi; i 0,62 (P < 0,05), 0,68 i 0,71 odpowiednio dla osób otyłych. W przypadku przejścia na hemodializę współczynniki ryzyka wynosiły odpowiednio 0,92, 0,97 i 0,80 dla niedowagi; odpowiednio 1,07, 1,11 (P < 0,05) i 1,03 dla nadwagi; i 1,28 (p < 0,05), 1,29 (p < 0,05) i 1,36 (p < 0,05) dla osób otyłych, odpowiednio. WNIOSEK Chociaż mniej skłonni do rozpoczęcia dializy otrzewnowej, pacjenci dializowani otrzewnowo z nadwagą i otyłością mają dłuższe przeżycie niż osoby z niższym BMI, co nie jest odpowiednio wyjaśnione niższymi wskaźnikami przeżycia przeszczepu i techniki.


title: Kompleks promujący anafazę/cyklosom: maszyna zaprojektowana do niszczenia

text: Kompleks/cyklosom promujący anafazę (APC/C) to ligaza ubikwityny, która pełni podstawowe funkcje w eukariotycznym cyklu komórkowym i poza nim. Jest to najbardziej złożona maszyna molekularna, o której wiadomo, że katalizuje reakcje ubikwitylacji i zawiera kilkanaście podjednostek, które łączą się w duży kompleks 1,5 MDa. Ostatnie odkrycia ujawniły nieoczekiwaną ilość mechanizmów kontrolujących aktywność APC/C i dostarczyły pierwszego wglądu w to, jak ta niezwykła ligaza ubikwityny rozpoznaje swoje substraty.


title: Regulacja ekspresji fosfatazy alkalicznej w ludzkiej linii komórkowej raka piersi.

text: Traktowanie hodowanych ludzkich komórek raka piersi BC-M1 deksametazonem indukowało łożyskową fosfatazę alkaliczną (ALP). Zwiększyła się zarówno aktywność ALP, jak i poziom mRNA w komórkach. Indukcja aktywności ALP przez deksametazon była zależna od czasu i dawki. Akumulacja mRNA ALP była hamowana zarówno przez aktynomycynę D, jak i cykloheksymid, co wskazuje, że jej indukcja jest złożonym zdarzeniem i może obejmować inne białka regulatorowe. Kwas retinowy wykazywał przeciwstawny wpływ deksametazonu na ekspresję fosfatazy alkalicznej. Kwas retinowy (RA) i 13-octan 12-mirystynianu forbolu również znacząco zmniejszały ekspresję ALP indukowaną przez deksametazon. Badania termostabilności i wrażliwości na różne inhibitory aminokwasów wykazały, że BC-M1 ALP jest najbardziej podobny do formy łożyskowej. Analiza hybrydyzacji typu Northern wykazała również, że transkrypty mRNA ALP w BC-M1 i łożysku terminowym mają podobną wielkość i różnią się od transkryptu mRNA podobnego do łożyska w komórkach raka kosmówki. Analiza degradacji mRNA BC-M1 ALP wykazała podobny okres półtrwania wynoszący 27 godzin w komórkach nietraktowanych iw komórkach traktowanych deksametazonem lub RA. Odkrycia te wykazały, że indukcja ALP w komórkach BC-M1 przez deksametazon wynika głównie ze wzrostu transkrypcji genu ALP.


title: Malejący trend zgłaszania się na gruźlicę związany z nasileniem gruźlicy i rozszerzeniem opieki nad HIV w Suazi.

text: Ten retrospektywny przegląd obserwacyjny dokumentuje wysiłki Narodowego Programu Kontroli Gruźlicy (TB) Suazi w latach 2004-2014. Celem jest opisanie rozbieżności między rzeczywistymi spadkami zgłaszanych przypadków a wzrostem szacowanej zachorowalności. Przegląd polityk i praktyk wskazuje, że najbardziej wpływowymi czynnikami związanymi ze spadkiem liczby przypadków gruźlicy są zwiększenie dostępu do terapii antyretrowirusowej dla pacjentów z gruźlicą współzakażoną, ogólny sukces integracji usług związanych z gruźlicą i ludzkim wirusem niedoboru odporności w kraju oraz usprawnienia we wdrażaniu wszystkich elementów bezpośrednio obserwowanego leczenia, aktywnego znajdowania przypadków i szybkiej diagnozy z wykorzystaniem nowych technologii.


title: Postępy w technikach badania wrażliwości prątków na leki oraz wykorzystanie testów wrażliwości w programach kontroli gruźlicy.

text: W pracy powstałej w wyniku nieformalnych międzynarodowych konsultacji specjalistów bakteriologii gruźlicy, które odbyły się w 1961 roku, podjęto próbę sformułowania kryteriów i uszczegółowienia procedur technicznych dla wiarygodnych badań wrażliwości (metoda stężenia bezwzględnego, współczynnika oporności metodą proporcjonalną) do 3 głównych leków przeciwgruźliczych (izoniazyd, streptomycyna i kwas p-aminosalicylowy). Siedem lat później odbyły się dalsze konsultacje w celu dokonania przeglądu najnowszych osiągnięć w tej dziedzinie i zasugerowania praktycznego zastosowania testów wrażliwości w programach kontroli gruźlicy. Uczestnicy osiągnęli porozumienie co do sposobu definiowania wrażliwości i oporności na leki oraz podkreślili znaczenie stosowania podejścia dyskryminacyjnego do kalibracji testów wrażliwości. Ich poglądy zawarte są w niniejszym artykule, który zawiera również opisy testów wrażliwości stosowanych przez Medical Research Council of Great Britain dla leków pierwszej i drugiej linii (metody minimalnego stężenia hamującego i oporności), dwóch głównych wariantów metoda proporcjonalna opracowana przez Instytut Pasteura w Paryżu oraz metoda kalibracji testów czułości.


title: Czas od wykrycia nieprawidłowości w masowych badaniach przesiewowych do ostatecznej diagnozy raka płuc.

text: Masowe badania przesiewowe w kierunku raka płuc to raczej unikalny system w Japonii. To badanie ilustruje czas od wykrycia nieprawidłowości w masowych badaniach przesiewowych do ostatecznej diagnozy raka płuc. Spośród 517 pacjentów z rakiem płuca, którzy zostali przyjęci do naszego szpitala w okresie 10 lat do grudnia 2001 r., 83 (16,1%) zostało wykrytych za pomocą masowych badań przesiewowych. Przeanalizowaliśmy dokumentację medyczną 83 pacjentów i ustaliliśmy odstępy od masowego badania przesiewowego do rozpoznania patologicznego z klinicznym stopniem zaawansowania. W 62 (74,7%) przypadkach czas od badania masowego do wizyty w szpitalu wyniósł < 2 miesiące. Pięciu (6,0%) pacjentów zgłosiło się do szpitala po ponad 6 miesiącach od masowego badania przesiewowego. W odniesieniu do przedziału nie stwierdzono statystycznej różnicy płci (p=0,0680) i wieku (p=0,1532). Spośród 60 pacjentów, którzy zostali skierowani z zewnątrz, średnio pacjenci odwiedzali nasz szpital półtora miesiąca po pierwszym zwróceniu się o pomoc lekarską do pobliskiej przychodni, a w naszym szpitalu półtora miesiąca wymagano postawienia diagnozy patologicznej raka płuca z oceną zaawansowania TNM. Istniała statystyczna różnica w przeżyciu pomiędzy pacjentami, u których rozpoznano <4 mies., a chorymi, u których rozpoznano >4 mies. od skriningu (p=0,0487). Przedział w większości przypadków był do zaakceptowania. Jednak nadal potrzebne są dalsze ulepszenia, aby zminimalizować opóźnienie i zmaksymalizować korzyści z wczesnego wykrywania raka.


title: Czynnik typu Krüppel 2 (KLF2) reguluje reaktywność komórek B, różnicowanie podzbiorów i ekspresję cząsteczek transportujących.

text: Czynnik transkrypcyjny Krüppel-podobny 2 (KLF2) ma kluczowe znaczenie dla normalnego przemieszczania się limfocytów T, ale jego rola w komórkach B jest niejasna. Donosimy, że niedobór KLF2 specyficzny dla komórek B prowadzi do zmniejszonej ekspresji cząsteczek transportujących CD62L i β7-integryny, jednak ekspresja receptora 1 fosforanu sfingozyny-1 (który jest krytycznym celem KLF2 w komórkach T) została nieoczekiwanie minimalnie zmieniona . Nieoczekiwanie delecja Klf2 doprowadziła do drastycznego zmniejszenia puli komórek B B1 i znacznego wzrostu liczby komórek B w strefie przejściowej i marginalnej. Ponadto zaobserwowaliśmy, że komórki B z niedoborem KLF2 wykazywały zwiększoną apoptozę i upośledzoną proliferację po sieciowaniu receptora komórek B. Analiza ekspresji genów wykazała, że pęcherzykowe komórki B z niedoborem KLF2 wykazują liczne cechy wspólne dla prawidłowych komórek strefy brzeżnej B, w tym zmniejszoną ekspresję kilku cząsteczek sygnałowych, które mogą przyczyniać się do nieprawidłowej aktywacji tych komórek. Dlatego nasze dane wskazują, że KLF2 odgrywa kluczową rolę w dyktowaniu prawidłowego różnicowania podzbiorów i reaktywności funkcjonalnej dojrzałych komórek B.


title: Antybiotyki i ryzyko późniejszego ostrego zawału mięśnia sercowego po raz pierwszy.

text: KONTEKST Coraz więcej dowodów potwierdza hipotezę związku przyczynowego między niektórymi infekcjami bakteryjnymi a zwiększonym ryzykiem wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Jeśli taki związek przyczynowy istnieje, osoby, które stosowały antybiotyki działające przeciw bakteriom, niezależnie od wskazań, mogą być narażeni na mniejsze ryzyko rozwoju ostrego zawału mięśnia sercowego niż osoby niestosujące. CEL Ustalenie, czy wcześniejsze stosowanie antybiotyków zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego po raz pierwszy. PROJEKT Populacyjna analiza przypadków-kontroli. USTAWIENIE Baza danych General Practice Research Database z siedzibą w Zjednoczonym Królestwie zawierająca 350 praktyk ogólnych. PACJENCI Łącznie 3315 pacjentów w wieku 75 lat lub młodszych z rozpoznaniem ostrego zawału mięśnia sercowego po raz pierwszy w latach 1992-1997 i 13139 osób z grupy kontrolnej bez zawału serca, odpowiadających przypadkom pod względem wieku, płci, przychodni ogólnej i czasu kalendarzowego. GŁÓWNE WSKAŹNIKI EFEKTU Stosowanie antybiotyków u osób, u których po raz pierwszy wystąpił ostry zawał mięśnia sercowego lub nie. WYNIKI Znacząco rzadziej stosowano antybiotyki tetracyklinowe (skorygowany iloraz szans [OR] 0,70; 95% przedział ufności [CI] 0,55-0,90) lub chinolony (skorygowany OR 0,45; 95% CI 0,21-0,95). Nie stwierdzono wpływu wcześniejszego stosowania makrolidów (głównie erytromycyny), sulfonamidów, penicylin ani cefalosporyn. WNIOSKI Wyniki tej obszernej analizy kliniczno-kontrolnej dostarczają dalszych, aczkolwiek pośrednich, dowodów na związek między zakażeniami bakteryjnymi organizmami wrażliwymi na antybiotyki tetracyklinowe lub chinolonowe a ryzykiem ostrego zawału mięśnia sercowego. Te wstępne wyniki powinny zachęcić do dalszych badań w celu dalszego zbadania roli infekcji w etiologii ostrego zawału mięśnia sercowego.


title: Sygnalizacja trombopoetyna/MPL reguluje stan spoczynku hematopoetycznych komórek macierzystych i interakcję z niszą osteoblastyczną.

text: Utrzymanie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) zależy od interakcji z ich niszą. Tutaj pokazujemy, że długoterminowe (LT)-HSC wyrażające receptor trombopoetyny (THPO), MPL, są uśpioną populacją w szpiku kostnym dorosłych (BM) i są ściśle związane z komórkami osteoblastycznymi wytwarzającymi THPO. Sygnalizacja THPO/MPL podwyższyła poziom beta1-integryny i inhibitorów kinaz zależnych od cyklin w HSC. Ponadto, hamowanie i stymulacja szlaku THPO/MPL przez traktowanie przeciwciałem neutralizującym anty-MPL, AMM2 i THPO, wykazywały wzajemną regulację spoczynku LT-HSC. Leczenie AMM2 zmniejszyło liczbę nieaktywnych komórek LT-HSC i umożliwiło wszczepienie egzogennego HSC bez naświetlania. Przeciwnie, egzogenne THPO przejściowo zwiększało populację HSC w stanie spoczynku, a następnie indukowało proliferację HSC in vivo. Podsumowując, obserwacje te sugerują, że sygnalizacja THPO/MPL odgrywa kluczową rolę w regulacji LT-HSC w niszy osteoblastycznej.


title: Międzylaboratoryjne badania odtwarzalności i biegłości w ramach programu badań przesiewowych raka szyjki macicy pod kątem wirusa brodawczaka ludzkiego w Katalonii, Hiszpania.

text: W Katalonii w 2006 r. wdrożono protokół badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, w tym badanie DNA wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) przy użyciu testu Digene Hybrid Capture 2 (HC2). W celu monitorowania odtwarzalności międzylaboratoryjnej przeprowadzono badanie biegłości (PT) Próbki HPV zostały wprowadzone na rynek w 2008 roku. Celem tego badania było zbadanie powtarzalności wyników testu HC2. Laboratoria uczestniczące dostarczały 20 próbek rocznie, po 5 losowo wybranych próbek z każdego z następujących przedziałów względnych jednostek światła (RLU): <0,5, 0,5 do 0,99, 1 do 9,99 i ≥10. Statystyka Kappa została wykorzystana do określenia poziomów zgodności między odczytami pierwotnymi i PT. Charakter i pochodzenie rozbieżnych wyników obliczono metodą ładowania początkowego. W sumie 946 próbek zostało ponownie przetestowanych. Wartości kappa wyniosły 0,91 dla pozytywnej/negatywnej klasyfikacji kategorycznej i 0,79 dla czterech badanych przedziałów RLU. Ponowne badanie próbki dawało systematycznie niższe wartości RLU niż w pierwotnym teście (P<0,005), niezależnie od czasu, jaki upłynął między dwoma oznaczeniami (mediana, 53 dni), prawdopodobnie z powodu cykli zamrażania-rozmrażania. Prawdopodobieństwo wykazania przez próbkę klinicznie rozbieżnych wyników po ponownym badaniu było funkcją wartości RLU; próbki z wartościami RLU w przedziale 0,5 do 5 wykazały 10,80% prawdopodobieństwo uzyskania rozbieżnych wyników (95% przedział ufności [CI], 7,86 do 14,33) w porównaniu z prawdopodobieństwem 0,85% dla próbek poza tym przedziałem (95% CI, 0,17 do 1,69) . Ogólnie rzecz biorąc, test HC2 wykazuje wysoką zgodność międzylaboratoryjną. Zidentyfikowaliśmy zróżnicowane progi ufności i zasugerowaliśmy wytyczne dotyczące międzylaboratoryjnego PT w przyszłości, ponieważ analityczna ocena jakości wykrywania DNA HPV pozostaje centralnym elementem programu badań przesiewowych w profilaktyce raka szyjki macicy.


title: Rola zmienności regulacyjnej w złożonych cechach i chorobie

text: Jesteśmy w fazie bezprecedensowego postępu w identyfikowaniu loci genetycznych, które powodują zmiany w cechach, od wzrostu i przystosowania u prostych organizmów po choroby u ludzi. Jednak w przypadku większości loci brakuje mechanistycznego zrozumienia, w jaki sposób te loci wpływają na cechy. Badania genetyki ekspresji genów okazały się kluczowym narzędziem do łączenia zmienności sekwencji DNA z fenotypami. Tutaj dokonujemy przeglądu ostatnich spostrzeżeń na temat molekularnej natury wariantów regulatorowych i opisujemy ich wpływ na transkryptom i proteom. Omawiamy konceptualne postępy z badań na organizmach modelowych i przedstawiamy przykłady kompletnych łańcuchów przyczynowości, które łączą poszczególne polimorfizmy ze zmianami w ekspresji genów, co z kolei skutkuje zmianami fizjologicznymi i ostatecznie ryzykiem choroby.


title: Rozerwanie adhezji odłącza siły wewnętrzne i zewnętrzne w celu napędzania cytokinezy w tkankach nabłonkowych.

text: Cytokineza pociąga za sobą inwazję komórek przez kurczliwy pierścień aktomiozyny. W nabłonku adhezja za pośrednictwem E-kadheryny łączy korę kontaktujących się komórek; w związku z tym nie jest jasne, w jaki sposób dochodzi do inwazji, w jaki sposób tworzy się nowe połączenie i jak zachowana jest integralność tkanki. Badania na zarodkach Drosophila po pierwsze pokazują, że cięcie wierzchołkowo-podstawne jest spolaryzowane: inwazja jest szybsza od strony podstawnej niż od strony wierzchołkowej. Skurcz pierścienia, ale nie jego spolaryzowane zwężenie jest kontrolowane przez włókna septyny i anilinę. Rozszczepienie spolaryzowane wynika natomiast z mechanicznego zakotwiczenia pierścienia w kompleksach E-kadheryny. Utworzenie nowego połączenia wymaga lokalnego rozerwania adhezji w bruździe cięcia, a następnie utworzenia nowego kompleksu E-kadheryna na nowym połączeniu. Odłączenie e-kadheryny zależy od napięcia wywieranego przez pierścień cytokinetyczny i sąsiednie komórki. Odkrywamy wewnętrzne i zewnętrzne siły niezbędne do cytokinezy i przedstawiamy ramy pozwalające zrozumieć, w jaki sposób zachowywana jest spójność tkanki podczas podziału nabłonka.


title: Nabłonkowy kanał prostownika do wewnątrz Kir7.1 wykazuje niezwykłe właściwości przenikania K+.

text: Wyizolowano szczurze i ludzkie cDNA, które kodowały 360-aminokwasowy polipeptyd o trzeciorzędowej strukturze typowej dla podjednostek kanału K+ (Kir) rektyfikującego do wewnątrz. Nowe białka, nazwane Kir7.1, były w <37% identyczne z innymi podjednostkami Kir i wykazywały różne unikalne reszty w konserwowanych miejscach, szczególnie w pobliżu obszaru porów. Wysokie poziomy transkryptów Kir7.1 wykryto w mózgu, płucach, nerkach i jądrach szczura. Hybrydyzacja in situ skrawków mózgu szczura wykazała, że mRNA Kir7.1 był nieobecny w neuronach i gleju, ale był silnie wyrażany w wydzielniczych komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (co potwierdziły pomiary in situ patch-clamp). W oocytach Xenopus, którym wstrzyknięto cRNA, Kir7.1 generował makroskopowe prądy Kir, które wykazywały bardzo płytką zależność od zewnętrznego K+ ([K+]e), co jest w wyraźnym kontraście do wszystkich innych kanałów Kir. Przy potencjale trzymania wynoszącym -100 mV, prąd dochodzący przez Kir7.1 wynosi średnio -3,8 +/- 1,04 mikroA przy 2 mM [K+]e i -4,82 +/- 1,87 mikroA przy 96 mM [K+]e. Kir7.1 zawiera metioninę w pozycji 125 w obszarze porów, gdzie inne kanały Kir zawierają argininę. Gdy resztę tę zastąpiono konserwatywną argininą w zmutowanych kanałach Kir7.1, wyraźna zależność przepuszczalności K+ od [K+]e, charakterystyczna dla innych kanałów Kir, została przywrócona, a czułość Ba2+ została zwiększona około 25-krotnie (Ki = 27 mikroM). Te odkrycia potwierdzają ważną rolę tego miejsca w regulacji przepuszczalności K+ w kanałach Kir przez kationy zewnątrzkomórkowe.


title: Doustny fingolimod (FTY720) do nawracającego stwardnienia rozsianego.

text: TŁO Fingolimod (FTY720) jest nowym doustnym środkiem immunomodulującym, który jest oceniany do leczenia nawracającego stwardnienia rozsianego. METODY Przydzielono losowo 281 pacjentów do otrzymywania doustnego fingolimodu w dawce 1,25 mg lub 5,0 mg lub placebo raz dziennie i przez 6 miesięcy obserwowaliśmy tych pacjentów za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) i ocen klinicznych (badanie podstawowe, miesiące 0 do 6). Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba zmian wzmocnionych gadolinem zarejestrowanych w MRI ważonym T(1) w miesięcznych odstępach przez 6 miesięcy. W badaniu rozszerzonym, w którym badacze i pacjenci nie byli świadomi przydziału dawek (miesiące od 7 do 12), pacjenci, którzy otrzymali placebo, ponownie zostali poddani randomizacji do jednej z dawek fingolimodu. WYNIKI W sumie 255 pacjentów ukończyło badanie podstawowe. Mediana całkowitej liczby zmian wzmocnionych gadolinem w badaniu MRI była niższa przy 1,25 mg fingolimodu (1 zmiana, p<0,001) i 5,0 mg fingolimodu (3 zmiany, p=0,006) niż w przypadku placebo (5 zmian). Roczny wskaźnik nawrotów wyniósł 0,77 w grupie placebo, w porównaniu z 0,35 w grupie, której podawano 1,25 mg fingolimodu (P=0,009) i 0,36 w grupie, której podawano 5,0 mg fingolimodu (P=0,01). W przypadku 227 pacjentów, którzy ukończyli badanie uzupełniające, liczba zmian wzmocnionych gadolinem i wskaźniki nawrotów pozostawały niskie w grupach, które otrzymywały fingolimod w sposób ciągły, a oba wskaźniki zmniejszyły się u pacjentów, którzy przeszli z placebo na fingolimod. Zdarzenia niepożądane obejmowały zapalenie nosogardzieli, duszność, ból głowy, biegunkę i nudności. Klinicznie bezobjawowe podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej było częstsze w przypadku fingolimodu (10 do 12% w porównaniu z 1% w grupie placebo). Jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii wystąpił w grupie 5,0 mg. Fingolimod wiązał się również z początkowym zmniejszeniem częstości akcji serca i niewielkim spadkiem natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy. WNIOSKI W tym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji fingolimod zmniejszał liczbę zmian wykrytych w badaniu MRI i kliniczną aktywność choroby u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Ocena w większych, długoterminowych badaniach jest uzasadniona. (Numery Clinicaltrials.gov, NCT00333138 [badanie podstawowe] i NCT00235430 [ClinicalTrials.gov] [rozszerzenie].


title: Nienakładające się funkcje polimeraz DNA mu, lambda i terminalnej deoksynukleotydylotransferazy podczas rekombinacji immunoglobuliny V(D)J in vivo.

text: Polimerazy DNA mu (pol mu), lambda (pol lambda) i terminalna deoksynukleotydylotransferaza (TdT) są enzymami z rodziny pol X, które wykazują homologię w sekwencji i funkcjonalnej organizacji domen. Wykazaliśmy wcześniej, że pol mu uczestniczy w rearanżacji genów łańcucha lekkiego, ale nieoczekiwanie nie. Pokazujemy tutaj, że połączenia łańcuchów ciężkich immunoglobulin ze zwierząt z niedoborem pol lambda mają krótszą długość z normalnymi dodatkami N, co wskazuje w ten sposób, że pol lambda jest rekrutowane podczas przegrupowania łańcucha ciężkiego na etapie poprzedzającym działanie TdT. W przeciwieństwie do poprzednich badań in vitro, analiza zwierząt z połączoną inaktywacją tych enzymów wykazała brak nakładających się lub kompensacyjnych aktywności dla rekombinacji V(D)J między pol mu, pol lambda i TdT. To złożone zastosowanie polimeraz o różnej specyficzności katalitycznej może odpowiadać specyficznej funkcji, którą trzeci region hiperzmienny przyjmuje dla każdego łańcucha immunoglobuliny, przy czym pol lambda utrzymuje dużą heterogenność połączenia łańcucha ciężkiego, a pol mu zapewnia ograniczoną zmienność połączenia łańcucha lekkiego.