title: Inhibitor reduktazy HMG-CoA, simwastatyna, aktywuje kinazę białkową Akt i promuje angiogenezę u zwierząt z normocholesterolemią.

text: Ostatnie badania sugerują, że statyny mogą chronić naczynia w sposób niezależny od ich działania obniżającego poziom lipidów. Pokazujemy tutaj, że statyny szybko aktywują kinazę białkową Akt/PKB w komórkach śródbłonka. W związku z tym simwastatyna wzmagała fosforylację endogennego substratu Akt śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), hamowała apoptozę i przyspieszała tworzenie struktury naczyń in vitro w sposób zależny od Akt. Podobnie do leczenia czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), zarówno podawanie simwastatyny, jak i zwiększona sygnalizacja Akt w śródbłonku sprzyjały angiogenezie w niedokrwionych kończynach królików z normocholesterolemią. Dlatego aktywacja Akt stanowi mechanizm, który może wyjaśniać niektóre korzystne skutki uboczne statyn, w tym promowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych.


title: Wareniklina, częściowy agonista alfa4beta2 receptora nikotynowego acetylocholiny, selektywnie zmniejsza spożycie i poszukiwanie etanolu.

text: Uzależnienie od alkoholu to choroba, która dotyka miliony ludzi na całym świecie. Odnotowano pewien postęp w farmakoterapii osób uzależnionych od alkoholu; jednak istnieje pilna potrzeba opracowania nowych i dodatkowych podejść terapeutycznych. Alkohol i nikotyna są powszechnie nadużywane razem i istnieją dowody na to, że neuronalne receptory nikotynowe acetylocholiny (nAChR) odgrywają rolę zarówno w uzależnieniu od alkoholu, jak i nikotyny. Wareniklina, częściowy agonista receptorów alfa4beta2 nAChR, zmniejsza spożycie nikotyny i została niedawno zatwierdzona jako środek wspomagający rzucanie palenia. Zbadaliśmy rolę warenikliny w modulowaniu spożycia etanolu i poszukiwaniu przy użyciu trzech różnych zwierzęcych modeli picia. Pokazujemy, że ostre podanie warenikliny, w dawkach zmniejszających nagrodę nikotynową, selektywnie redukowało etanol, ale nie poszukiwanie sacharozy, stosując operantyczny paradygmat picia, a także zmniejszało dobrowolne spożycie etanolu, ale nie wody, u zwierząt przewlekle narażonych na etanol przez 2 miesiące wcześniej leczenie warenikliną. Co więcej, przewlekłe podawanie warenikliny zmniejszało zużycie etanolu, co nie skutkowało wzrostem spożycia etanolu z odbicia, gdy wareniklina nie była już podawana. Dane sugerują, że alfa4beta2 nAChR mogą odgrywać rolę w zachowaniach związanych z poszukiwaniem etanolu u zwierząt przewlekle eksponowanych na etanol. Selektywność warenikliny w zmniejszaniu spożycia etanolu w połączeniu z jej raportowanym profilem bezpieczeństwa i łagodnymi skutkami ubocznymi u ludzi sugeruje, że wareniklina może okazać się lekiem na uzależnienie od alkoholu.


title: Kierowanie sygnalizacji TLR4 przez peptydy wabikowe pochodzące z domeny receptora TLR4 Toll/IL-1: identyfikacja interfejsu dimeryzacji domeny receptora TLR4 Toll/IL-1.

text: Indukowana przez agonistę dimeryzacja domen TLR4 Toll/IL-1R (TIR) inicjuje sygnalizację wewnątrzkomórkową. Dlatego identyfikacja interfejsu dimeryzacji TLR4-TIR jest jednym z kluczy do racjonalnego projektowania leków blokujących sygnalizację TLR4. Bibliotekę wabikowych peptydów przenikających komórki, z których każdy reprezentuje niefragmentowany fragment powierzchni TLR4 TIR, została zaprojektowana tak, że peptydy całkowicie obejmują powierzchnię TLR4 TIR. Każdy peptyd zsyntetyzowano w tandemie z przenikającą komórkę sekwencją homeodomen Antennapedia i przetestowano pod kątem zdolności do hamowania wczesnej ekspresji mRNA cytokin i aktywacji MAPK w stymulowanych przez LPS pierwotnych makrofagach mysich. Pięć peptydów – 4R1, 4R3, 4BB, 4R9 i 4αE – silnie hamowało wszystkie przejawy TLR4, ale nie sygnalizację TLR2. Podczas testowania ich zdolności do bezpośredniego wiązania się z TLR4 TIR przez rezonansowy transfer energii Förstera przy użyciu spektroskopii fluorescencji czasowo-rozdzielczej, znakowane Bodipy-TMR-X 4R1, 4BB i 4αE wygaszały fluorescencję TLR4-Cerulean wyrażaną w komórkach HeLa lub HEK293T, podczas gdy 4R3 był częściowo aktywny, a 4R9 był najmniej aktywny. Odkrycia te sugerują, że obszar między pętlą BB TLR4 a jej piątym regionem helikalnym pośredniczy w dimeryzacji TLR4 TIR. Co więcej, nasze dane dostarczają bezpośrednich dowodów na użyteczność podejścia peptydowego wabika, w którym peptydy reprezentujące różne odsłonięte na powierzchni segmenty białka są początkowo badane pod kątem zdolności do hamowania funkcji białka, a następnie ich specyficzne cele są identyfikowane za pomocą energii rezonansowej Förstera. transfer w celu określenia miejsc rozpoznawania w białkach sygnalizacyjnych, które mogą być ukierunkowane terapeutycznie w celu przerwania funkcjonalnych przejściowych interakcji białek.


title: Przypadek pediatryczny niedokrwistości syderoblastycznej. Badania ultrastrukturalne erytroblastów hodowanych ze szpiku BFU-E w mikrometodzie metylocelulozowej.

text: Zbadaliśmy morfologiczną i funkcjonalną charakterystykę erytroblastów pochodzących z komórek progenitorowych szpiku kostnego hodowanych w mikrokulturze metylocelulozowej, które zostały pobrane od dziecka płci żeńskiej z rzadką atypową niedokrwistością syderoblastyczną (SA) częściowo reagującą na pirydoksynę. Tworzenie kolonii mieściło się w normalnym zakresie w trzech kolejnych hodowlach (wartości mediany: kolonie pochodzące z 82,25 CFU-E i 16,4 BFU-E/6,6 x 10(4) komórek) w porównaniu do wzrostu przez komórki normalne (65-315 CFU-E i 9 -40 BFU-E). Oceniliśmy różnicowanie in vitro za pomocą mikrotestu biochemicznego enzymu cytozolu zaangażowanego w szlak hemu: syntazy uroporfirynogenu I (UROS). Wartości UROS w koloniach erytroidalnych ze szpiku SA znajdowały się na dolnym końcu normy (wartości mediany: 6,7 +/- 0,3 i 14,4 +/- 3,8 pmol uroporfirynogenu/h odpowiednio w koloniach CFU-E i BFU-E w porównaniu z 17,4 +/- 7,3 i 25 +/- 7,2 pmol/h w koloniach CFU-E i BFU-E od zdrowych osobników Badanie ultrastrukturalne erytroblastów SA z niehodowanego szpiku kostnego lub pochodzących z hodowanego BFU-E ujawniło odkładanie się żelaza w mitochondriach wokół jądra większości komórek (syderoblasty pierścieniowate), jednak większość hodowanych komórek miała wyraźne cechy dyserytropoetyczne, z dużą liczbą erytroblastów dwupłatkowych lub trójpłatkowych, mnogimi wakuolami cytoplazmatycznymi, licznymi nieprawidłowościami jądra i nadmiernym materiał błony pod błoną plazmatyczną, wszystkie cechy trudne do zaobserwowania w szpikach niehodowanych.


title: Wrodzone komórki limfoidalne: pojawiające się wglądy w rozwój, relacje rodowe i funkcje.

text: Wrodzone komórki limfoidalne (ILC) to komórki odpornościowe, które nie posiadają specyficznego receptora antygenowego, ale mogą wytwarzać szereg cytokin efektorowych, które w różnych przypadkach odpowiadają podzbiorom limfocytów T pomocniczych. ILC działają w organogenezie limfoidalnej, przebudowie tkanek, odporności przeciwdrobnoustrojowej i zapaleniu, szczególnie na powierzchniach barierowych. Ich zdolność do szybkiego reagowania na zniewagi wywołane przez drobnoustroje wywołujące stres silnie sugeruje, że ILC mają kluczowe znaczenie w pierwszej linii obrony immunologicznej. W tym miejscu dokonujemy przeglądu aktualnych danych na temat wymagań rozwojowych, zależności rodowodowych i funkcji efektorowych dwóch rodzin ILC: (a) komórek z ekspresją Rorγt zaangażowanych w tworzenie tkanki limfatycznej, odporności śluzówki i stanu zapalnego oraz (b) ILC typu 2, które są ważne dla odporności na robaki. Omawiamy również potencjalną rolę ILC w patologii chorób zapalnych i zakaźnych o podłożu immunologicznym, w tym alergii.


title: Brak ekstrakcji nerkowej homocysteiny u ludzi na czczo.

text: TŁO Patofizjologiczny mechanizm hiperhomocysteinemii w przewlekłej niewydolności nerek u ludzi jest nieznany. Postawiono hipotezę, że utrata rzekomej ekstrakcji homocysteiny w nerkach w przewlekłej niewydolności nerek została wykazana w normalnej nerce szczura. Badaliśmy ekstrakcję homocysteiny w normalnej ludzkiej nerce. METODY Zmierzyliśmy całkowitą (wolną i związaną z białkami) i wolną homocysteinę w osoczu (odpowiednio tHcy i fHcy) w krwi tętniczej i żylnej nerkowej pobranej z aorty i prawej żyły nerkowej podczas cewnikowania serca u 20 pacjentów na czczo z prawidłową czynnością nerek. Ekstrakcję homocysteiny nerkowej obliczono jako różnicę tętniczo-żylną podzieloną przez poziomy w tętnicach razy 100%. WYNIKI Nie wykazano istotnej ekstrakcji nerkowej ani dla tHcy: 0,9% (SD 5,8; 95% CI -1,8 do +3,6), ani dla fHcy: -0,2% (11,0; -5,4 do +4,9). WNIOSKI Doszliśmy do wniosku, że nie ma znaczącego wychwytu netto homocysteiny przez nerki u ludzi na czczo z prawidłową czynnością nerek. Utrata takiego wychwytu nie może zatem powodować hiperhomocysteinemii u pacjentów z niewydolnością nerek.


title: Tradycyjna chińska akupunktura w napięciowym bólu głowy: badanie kontrolowane.

text: Trzydziestu pacjentów z napięciowym bólem głowy zostało losowo wybranych do poddania się próbie tradycyjnej chińskiej akupunktury i pozorowanej akupunktury. Do oceny nasilenia objawów i odpowiedzi na leczenie zastosowano pięć miar: intensywność, czas trwania i częstotliwość epizodów bólu głowy, wskaźnik bólu głowy i przyjmowanie środków przeciwbólowych. Pięć pomiarów oceniano podczas 4-tygodniowego okresu wyjściowego, po 4 i 8 tygodniach leczenia, a następnie po 1, 6 i 12 miesiącach. Przed rozpoczęciem badania każdemu pacjentowi podawano MMPI. Podzielone wykresy ANOVA wykazały, że w porównaniu z wartościami wyjściowymi, 1 miesiąc po zakończeniu leczenia i przez 12 miesięcy obserwacji, częstotliwość epizodów bólu głowy, spożycie środków przeciwbólowych i wskaźnik bólu głowy (ale nie czas trwania lub intensywność epizodów bólu głowy) ) z czasem znacznie się zmniejszyła; jednak nie stwierdzono różnicy między leczeniem akupunkturą a placebo. Żadna pojedyncza skala MMPI nie przewidziała odpowiedzi na leczenie, ale średni profil MMPI osób nieodpowiadających na akupunkturę wykazał obecność „Konwersji V”.


title: Stymulacja TCR zmodyfikowanym mAb anty-CD3 zwiększa populację komórek T CD8+ i indukuje Treg CD8+CD25+.

text: Zmodyfikowane mAb anty-CD3 pojawiają się jako możliwy sposób indukowania tolerancji immunologicznej w warunkach obejmujących transplantację i autoimmunizację, takich jak cukrzyca typu 1. W badaniu zmodyfikowanego mAb anty-CD3 [hOKT3gamma1(Ala-Ala)] u pacjentów z cukrzycą typu 1 zidentyfikowaliśmy odpowiedź kliniczną na podstawie wzrostu liczby komórek CD8+ we krwi obwodowej po leczeniu mAb. Tutaj pokazujemy, że mAb anty-CD3 powodowało aktywację limfocytów T CD8+, która była podobna in vitro i in vivo oraz indukowała regulatorowe limfocyty T CD8+CD25+. Komórki te hamowały odpowiedzi komórek CD4+ na samo mAb i antygen. Regulatorowymi komórkami CD8+CD25+ były CTLA4 i Foxp3 i wymagały kontaktu do hamowania. Foxp3 był również indukowany na limfocytach T CD8+ u pacjentów podczas leczenia mAb, co sugeruje potencjalny mechanizm immunomodulacyjnych efektów anty-CD3 mAb obejmujący indukcję podzbioru regulatorowych limfocytów T CD8+.


title: Interakcje między lekarzami klinicystami a przemysłem: przegląd systematyczny

text: TŁO Wraz z rosnącymi ograniczeniami nakładanymi na interakcje lekarz-przemysł, marketing branżowy może być skierowany do innych pracowników służby zdrowia. Ostatnie zmiany w polityce zdrowotnej nadają jeszcze większe znaczenie podejmowaniu decyzji przez lekarzy niebędących lekarzami. Celem tego systematycznego przeglądu jest zbadanie rodzajów i implikacji interakcji między lekarzami klinicystami a branżą w praktyce klinicznej. METODY I WNIOSKI Przeszukiwaliśmy MEDLINE i Web of Science od 1 stycznia 1946 do 24 czerwca 2013, zgodnie z wytycznymi PRISMA. Klinicyści niebędący lekarzami kwalifikujący się do włączenia to: pielęgniarki dyplomowane, pielęgniarki przepisujące leki, asystenci lekarzy, farmaceuci, dietetycy oraz fizjoterapeuci lub terapeuci zajęciowi; próbki stażystów zostały wykluczone. Piętnaście badań spełniło kryteria włączenia. Dane zostały zsyntetyzowane jakościowo w ośmiu domenach wynikowych: charakter i częstotliwość interakcji branżowych; postawy wobec przemysłu; postrzegana etyczna akceptowalność interakcji; postrzegany wpływ marketingowy; postrzegana wiarygodność informacji branżowych; przygotowanie do interakcji branżowych; reakcje na politykę relacji branżowych; oraz zarządzanie interakcjami branżowymi. Lekarze niebędący lekarzami zgłaszali interakcje z przemysłem farmaceutycznym i preparatów do początkowego żywienia niemowląt. Lekarze klinicyści z różnych dyscyplin regularnie spotykali się z przedstawicielami farmaceutycznymi i polegali na nich w zakresie informacji praktycznych. Klinicyści często otrzymywali „informacje” branżowe, uczestniczyli w sponsorowanej „edukacji” i działali jako dystrybutorzy podobnych materiałów skierowanych do pacjentów. Lekarze generalnie uważali to za etyczne wykorzystanie zasobów branżowych i uważali, że mogą wykryć „promocję”, jednocześnie korzystając z „informacji branżowych”. Bezpłatne próbki były jednym z najbardziej zatwierdzonych i powszechnych sposobów interakcji klinicystów z branżą. Uwzględnione badania były obserwacyjne i o różnym rygorze metodologicznym; dlatego te wyniki mogą nie być uogólnione. Niniejszy przegląd jest jednak pierwszym z naszej wiedzy, który dostarcza opisowej analizy tej literatury. WNIOSKI Ogólnie pozytywne nastawienie lekarzy niebędących lekarzami do interakcji w branży, pomimo rozpoznania problemów związanych z uprzedzeniami, sugeruje, że interakcje branżowe są znormalizowane w praktyce klinicznej w dyscyplinach niebędących lekarzami. Polityka stosunków branżowych powinna odnosić się do wszystkich dyscyplin i być konsekwentnie wdrażana w celu łagodzenia konfliktów interesów i uwzględniania potencjalnego wpływu takich interakcji na opiekę nad pacjentem. Zobacz w dalszej części artykułu Podsumowanie redakcji.


title: Stężenia emtrycytabiny-tenofowiru i skuteczność profilaktyczna przed ekspozycją u mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami.

text: Stężenia leków związane z ochroną przed nabyciem wirusa HIV-1 nie zostały określone. Oceniliśmy stężenia leku wśród mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami w badaniu cząstkowym badania iPrEx (1). W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, codzienne doustne dawki emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru stosowano jako profilaktykę przedekspozycyjną (PrEP) u mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami. Lek był wykrywany rzadziej w osoczu krwi i żywotnych kriokonserwowanych jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) w przypadkach zakażonych wirusem HIV podczas wizyty, gdy HIV wykryto po raz pierwszy, w porównaniu z grupą kontrolną w dopasowanym punkcie czasowym badania (8% w porównaniu z 44%; p < 0,001) oraz w ciągu 90 dni przed tą wizytą (11% w porównaniu z 51%; p < 0,001). Wewnątrzkomórkowe stężenie aktywnej postaci tenofowiru, difosforanu tenofowiru (TFV-DP), wynoszące 16 fmol na milion PBMC, wiązało się z 90% zmniejszeniem nabywania wirusa HIV w porównaniu z grupą placebo. Bezpośrednio obserwowane dawkowanie w oddzielnym badaniu, badaniu STRAND, dało stężenia TFV-DP, które, analizowane zgodnie z modelem iPrEx, odpowiadały zmniejszeniu ryzyka HIV-1 o 76% dla dwóch dawek na tydzień, 96% dla czterech dawek na tydzień i 99% dla siedmiu dawek tygodniowo. Korzyści profilaktyczne zaobserwowano w zakresie dawek i stężeń leków, co sugeruje sposoby optymalizacji schematów PrEP dla tej populacji.


title: Wyniki kliniczne po wdrożeniu kanadyjskiego uniwersalnego programu leukoredukcji dla transfuzji krwinek czerwonych.

text: KONTEKST Wiele krajów wdrożyło politykę powszechnej leukoredukcji dopływu krwi, ale potencjalna rola leukoredukcji w zmniejszaniu śmiertelności pooperacyjnej i infekcji jest niejasna. CEL Ocena wyników klinicznych po przyjęciu krajowego uniwersalnego programu leukoredukcji przed przetoczeniem krwi. PROJEKT, WARUNKI I POPULACJA Retrospektywne badanie kohortowe przed i po, przeprowadzone od sierpnia 1998 do sierpnia 2000 w 23 szpitalach akademickich i środowiskowych w całej Kanadzie, obejmujące 14 786 pacjentów, którzy otrzymali transfuzje krwinek czerwonych po operacji kardiochirurgicznej lub naprawie złamania szyjki kości udowej lub którzy wymagali intensywnej opieki po interwencji chirurgicznej lub wielu urazach. INTERWENCJA Uniwersalny program leukoredukcji przed przechowywaniem, wprowadzony przez 2 kanadyjskie agencje krwi. W okresie kontrolnym zakwalifikowano łącznie 6982 pacjentów, a 7804 pacjentów po leukoredukcji przed przechowywaniem. GŁÓWNE PARAMETRY REZULTATOWE Śmiertelność wewnątrzszpitalna z jakiejkolwiek przyczyny oraz ciężkie zakażenia szpitalne (zapalenie płuc, bakteriemia, wstrząs septyczny, wszystkie zakażenia miejsca operowanego) występujące po pierwszej transfuzji i co najmniej 2 dni po zabiegu indeksowym lub przyjęciu na oddział intensywnej terapii. Drugorzędowe wyniki obejmowały gorączkę poprzetoczeniową i stosowanie antybiotyków. WYNIKI Nieskorygowana śmiertelność wewnątrzszpitalna była istotnie niższa po wprowadzeniu leukoredukcji w porównaniu z okresem kontrolnym (odpowiednio 6,19% vs 7,03%; p = 0,04). W porównaniu z okresem kontrolnym skorygowane prawdopodobieństwo zgonu po leukoredukcji uległo zmniejszeniu (iloraz szans [OR] 0,87; 95% przedział ufności [CI] 0,75-0,99), ale poważne zakażenia szpitalne nie uległy zmniejszeniu (skorygowany OR 0,97; 95% CI, 0,87-1,09). Częstość gorączek poprzetoczeniowych zmniejszyła się istotnie po redukcji leukocytów (skorygowany OR 0,86; 95% CI 0,79-0,94), podobnie jak stosowanie antybiotyków (skorygowany OR 0,90; 95% CI 0,82-0,99). WNIOSEK Ogólnokrajowy uniwersalny program redukcji leukocytów jest potencjalnie związany ze zmniejszeniem śmiertelności, a także zmniejszeniem liczby epizodów gorączki i stosowania antybiotyków po przetoczeniu krwinek czerwonych u pacjentów wysokiego ryzyka.


title: Niepowodzenie ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej zapobiegającej śmierci w zatruciu parakwatem.

text: Zatrucie parakwatem charakteryzuje się niewydolnością wielonarządową oraz zwłóknieniem płuc z niewydolnością oddechową. Niewydolność wielonarządowa z zapaścią krążeniową jest główną przyczyną przedwczesnej śmierci w ciągu 3 dni od spożycia parakwatu. Ostatnie badania sugerują, że ciągła żylna hemofiltracja (CVVH) odgrywa rolę w leczeniu niewydolności wielonarządowej poprzez promowanie stabilności hemodynamicznej. Dlatego oceniliśmy wpływ profilaktycznej CVVH u 80 pacjentów z zatruciem parakwatem (od sierpnia 1996 do lutego 1999). Połknięta ilość wynosiła 2,1 +/- 1,0 kęsa (jako 20% koncentrat). Wszyscy pacjenci byli leczeni hemoperfuzją (HP; czas trwania 6,4 +/- 3,0 godziny) w ciągu 24 godzin od spożycia, a następnie losowo przypisywani do grupy z samym HP lub HP-CVVH. Czterdziestu czterech pacjentów poddano wyłącznie HP, a 36 pacjentów poddano CVVH (czas trwania 57,4 +/- 31,3 godziny; objętość ultrafiltracji 40,2 +/- 4,8 l/d) po HP. Chociaż czas do zgonu po spożyciu był znacznie dłuższy w grupie HP-CVVH niż w grupie HP (5,0 +/- 5,0 vs 2,5 +/- 2,1 dnia; p < 0,05), nie było różnicy w śmiertelności między obiema grupami (66,7% wobec 63,6%; P = 0,82). W grupie HP wczesna zapaść krążeniowa była główną przyczyną zgonów w porównaniu z grupą HP-CVVH, w której późna niewydolność oddechowa była główną przyczyną zgonów. Podsumowując, profilaktyczna CVVH po HP zapobiegała wczesnej śmierci spowodowanej zapaścią krążeniową i wydłużeniu czasu przeżycia. Jednak nie mógł zapobiec późnej śmierci spowodowanej niewydolnością oddechową i nie zapewnił poprawy przeżycia w ostrym zatruciu parakwatem.


title: Działanie przeciwcukrzycowe mezenchymalnych komórek macierzystych nie jest związane z ich potencjałem do transdyferencjacji, ale z ich zdolnością do przywracania równowagi Th1/Th2 i modyfikacji mikrośrodowiska trzustki.

text: Cukrzyca typu 1 (T1DM) jest przewlekłą chorobą metaboliczną, która wynika z autoimmunologicznego niszczenia komórek produkujących insulinę za pośrednictwem komórek. W modelach zwierzęcych T1DM wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie multipotencjalnych mezenchymalnych komórek zrębowych, określanych również jako mezenchymalne komórki macierzyste (MSC), powoduje regenerację wysp trzustkowych. Mechanizmy leżące u podstaw tego efektu są nadal słabo poznane. Naszym celem była ocena, czy MSC dawcy (a) różnicują się w komórki β trzustki oraz (b) modyfikują ogólnoustrojowe i trzustkowe markery patofizjologiczne T1DM. Po dożylnym podaniu 5 x 10(5) syngenicznych MSC, zaobserwowaliśmy, że myszy z T1DM odwróciły hiperglikemię i nie prezentowały komórek wytwarzających insulinę pochodzących od dawcy. W przeciwieństwie do tego, 7 i 65 dni po transplantacji, MSCs wszczepiono do wtórnych narządów limfatycznych. Korelowało to z ogólnoustrojowym i lokalnym zmniejszeniem liczebności autoagresywnych limfocytów T wraz ze wzrostem regulatorowych limfocytów T. Dodatkowo, w trzustce myszy z T1DM leczonych MSC, zaobserwowaliśmy zmianę profilu cytokin z prozapalnych na przeciwzapalne. Przeszczep MSC nie zmniejszył apoptozy komórek trzustki, ale odzyskał lokalną ekspresję i zwiększył poziom krążącego naskórkowego czynnika wzrostu, trzustkowego czynnika troficznego. Dlatego działanie przeciwcukrzycowe podawanych dożylnie MSC nie jest związane z ich potencjałem do transdyferencjacji, ale z ich zdolnością do przywracania równowagi między odpowiedziami immunologicznymi Th1 i Th2 wraz z modyfikacją mikrośrodowiska trzustki. Nasze dane powinny być brane pod uwagę przy projektowaniu badań klinicznych mających na celu ocenę przeszczepienia MSC u pacjentów z T1DM, ponieważ obecność prekursorów endogennych wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla przywrócenia kontroli glikemii.


title: Tmem27: rozszczepione i zrzucone białko błony komórkowej, które stymuluje proliferację komórek beta trzustki.

text: Sygnały i mechanizmy molekularne regulujące replikację terminalnie zróżnicowanych komórek beta są nieznane. Tutaj przedstawiamy identyfikację i charakterystykę białka transbłonowego 27 (Tmem27, kolektryna) w komórkach beta trzustki. Ekspresja Tmem27 jest zmniejszona u myszy Tcf1(-/-) i zwiększona w wysepkach mysich modeli z przerostem trzustki. Tmem27 tworzy dimery, a jego domena zewnątrzkomórkowa jest glikozylowana, odcinana i usuwana z błony komórkowej komórek beta. Ten proces rozszczepiania jest specyficzny dla komórek beta i nie występuje w innych typach komórek. Nadekspresja Tmem27 o pełnej długości, ale nie białka skróconego lub rozpuszczalnego, prowadzi do zwiększonej inkorporacji tymidyny, podczas gdy wyciszenie Tmem27 przy użyciu RNAi powoduje zmniejszenie replikacji komórek. Ponadto transgeniczne myszy ze zwiększoną ekspresją Tmem27 w komórkach beta trzustki wykazują zwiększoną masę komórek beta. Nasze wyniki identyfikują białko transbłonowe komórek beta trzustki, które reguluje wzrost komórek wysp trzustkowych.


title: Mutacja zmiany sensu ATM p.Ser49Cys (c.146C>G) i ryzyko raka piersi.

text: Homozygotyczna mutacja w genie ATM powoduje ataksję-teleangiektazję, a nosiciele mutacji heterozygotycznych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko raka piersi. Przebadaliśmy łącznie 22 warianty ATM; Przeanalizowano 18 wariantów w jednym z dwóch dużych badań populacyjnych z USA i Polski, a cztery warianty przeanalizowano we wszystkich 2856 przypadkach raka piersi i 3344 kontroli z obu badań. Mutacja zmiany sensu Ser49Cys (c.146C>G, p. S49C), przenoszona przez około 2% badanych, była częstsza w przypadkach niż w grupie kontrolnej w obu badanych populacjach, łączny iloraz szans (OR) 1,69 (95% CI, 1,19- 2,40; P=0,004). Inna mutacja zmiany sensu z częstością około 2%, Phe858Leu (c.2572T>C, p. F858L), była związana ze znacznym wzrostem ryzyka w badaniu w USA, ale nie w Polsce, i miała łączny OR równy 1,44 (95% CI, 0,98-2,11; P=0,06). Analizy te dostarczają najbardziej przekonujących dowodów na to, że mutacje zmiany sensu w ATM, w szczególności p. S49C, może być allelem podatności na raka piersi. Ze względu na ich niską częstotliwość wymagane są nawet większe rozmiary próbek, aby mocniej ustalić te skojarzenia.


title: Badanie obrazowania rezonansu magnetycznego napinacza dyfuzji ciała modzelowatego u dorosłych pacjentów z migreną powikłaną zaburzeniami depresyjnymi/lękowymi.

text: CEL Celem pracy było zbadanie możliwych nieprawidłowości mikrostrukturalnych ciała modzelowatego (CC) u dorosłych pacjentów z migreną bez aury powikłaną zaburzeniami depresyjnymi/lękowymi. TŁO Zaburzenia emocjonalne, zwłaszcza depresja i lęk, są stosunkowo częstsze w populacji migrenowej. Jednak mechanizm migreny powikłanej zaburzeniami depresyjnymi/lękowymi pozostaje niejasny. METODY Obrazowanie rezonansem magnetycznym tensora dyfuzji przeprowadzono u 12 dorosłych pacjentów z migreną prostą (bez aury i bez zaburzeń depresyjnych/lękowych) (grupa S-M), u 12 dorosłych pacjentów z migreną powikłaną (bez aury, ale z zaburzeniami depresyjnymi/lękowymi) (Co -M) oraz 12 zdrowych osób dobranych pod względem wieku i płci (grupa kontrolna). Anizotropię frakcyjną (FA) i pozorny współczynnik dyfuzji zmierzono odpowiednio w kolanie, ciele i śledzionie CC. WYNIKI W 3 grupach stwierdzono istotne różnice w wartościach FA we wszystkich lokalizacjach CC. Wartości FA z obu grup SM i Co-M były istotnie niższe niż w grupie kontrolnej (odpowiednio P < 0,05 i P < 0,01). Wartości FA w grupie Co-M były istotnie niższe niż w grupie SM (P < 0,01). Pozorne wartości współczynników dyfuzji powyższych regionów nie różniły się istotnie między tymi grupami (P > 0,05). Stwierdzono ujemną korelację między wartością FA genu CC a przebiegiem choroby oraz wartości FA genu i ciała CC a częstością bólów głowy (P < 0,05). Ujemne korelacje stwierdzono również między wartościami FA we wszystkich lokalizacjach CC i wynikami lęku Hamiltona i depresji Hamiltona (w obu przypadkach P < 0,05). WNIOSKI W CC pacjentów z migreną powikłaną zaburzeniami depresyjnymi/lękowymi może wystąpić zmiana integralności mikrostruktur neurofibrotycznych jako możliwa podstawa neuroanatomiczna.


title: Agoniści receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów do zapobiegania zdarzeniom niepożądanym po przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej - wyniki badania PPAR.

text: TŁO Pacjenci z zespołem metabolicznym są narażeni na zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Staraliśmy się ustalić, czy agoniści receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów mają jakikolwiek korzystny wpływ na pacjentów z zespołem metabolicznym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). METODY Łącznie 200 pacjentów z zespołem metabolicznym poddawanych PCI zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rozyglitazon lub placebo i obserwowanych przez 1 rok. Grubość intima-media (CIMT) tętnicy szyjnej, markery stanu zapalnego, poziomy lipidów, mózgowy peptyd natriuretyczny i zdarzenia kliniczne mierzono na początku badania, 6 i 12 miesięcy. WYNIKI Nie było istotnej różnicy w CIMT między 2 grupami. Nie było różnicy w 12-miesięcznym złożonym punkcie końcowym zgonu, zawału mięśnia sercowego (MI), udaru lub nawracającym niedokrwieniu (31,4% vs 30,2%, p = 0,99). Odsetek zgonów, zawału serca lub udaru mózgu po 12 miesiącach był liczbowo niższy w grupie rozyglitazonu (11,9% vs 6,4%, p = 0,19). Wystąpiła tendencja do większego spadku w czasie wartości białka C-reaktywnego o wysokiej czułości w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupie randomizowanej do rozyglitazonu w porównaniu z placebo zarówno po 6 miesiącach (-35,4% w porównaniu z -15,8%, p = 0,059), jak i po 12 miesiącach. miesięcy (-40,0% vs -20,9%, P = 0,089) i wyższa zmiana lipoprotein o dużej gęstości (+15,5% vs +4,1%, P = 0,05) i niższych triglicerydów (-13,9% vs +14,9%, P = 0,004) w ramieniu rozyglitazonu. W grupie rozyglitazonu zaobserwowano tendencję do mniejszej liczby nowych przypadków cukrzycy (0% vs 3,3%, p = .081) i brak epizodów objawowej hipoglikemii. W grupie leczonej rozyglitazonem nie było nadmiaru nowych przypadków klinicznej niewydolności serca, ani nie wystąpiła znacząca zmiana w poziomach mózgowych peptydów natriuretycznych. WNIOSKI Pacjenci z zespołem metabolicznym zgłaszający się do PCI są narażeni na zwiększone ryzyko kolejnych incydentów sercowo-naczyniowych. Rozyglitazon przez 12 miesięcy nie wydawał się wpływać na CIMT w tej populacji, chociaż miał korzystny wpływ na wysokowrażliwe białko C-reaktywne, lipoproteinę o dużej gęstości i triglicerydy. Może być uzasadnione dalsze badanie agonizmu receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów u pacjentów z zespołem metabolicznym poddawanych PCI.


title: Akumulacja hydroksyetyloskrobi w tkankach ludzkich i zwierzęcych: przegląd systematyczny

text: Systematyczne przeglądanie danych klinicznych i przedklinicznych dotyczących przechowywania tkankowego hydroksyetyloskrobi (HES). Przeszukano bazę MEDLINE (PubMed), a streszczenia przeszukano przy użyciu zdefiniowanych kryteriów w celu zidentyfikowania artykułów zawierających oryginalne dane dotyczące akumulacji w tkankach HES. Uwzględniono czterdzieści osiem badań: 37 badań na ludziach z łącznie 635 pacjentami i 11 badań na zwierzętach. Najczęstszym wskazaniem do wlewu płynów był zabieg chirurgiczny obejmujący 282 pacjentów (45,9%). Lokalizacja HES w skórze została wykazana w 17 badaniach, w nerkach o 12, w wątrobie o 8, a w szpiku kostnym o 5. Dodatkowymi miejscami odkładania HES były węzły chłonne, śledziona, płuca, trzustka, jelito, mięśnie, trofoblast i łożysko. zrąb. Wśród głównych narządów najwyższe zmierzone stężenie tkankowe HES występowało w nerkach. Wychwyt HES do wewnątrzkomórkowych wakuoli obserwowano po 30 minutach od wlewu. Przechowywanie było skumulowane, wzrastało proporcjonalnie do dawki, chociaż u 15% pacjentów przechowywanie i związane z nimi objawy obserwowano przy najniższych dawkach skumulowanych (0,4 g kg-1). Niektóre złogi HES były niezwykle trwałe, utrzymywały się przez 8 lat lub dłużej w skórze i 10 lat w nerkach. Świąd związany z przechowywaniem HES opisano w 17 badaniach, a zaburzenia czynności nerek w 10 badaniach. W jednym z włączonych badań randomizowanych wlew HES powodował zmiany osmotyczne przypominające nerczycę wskazujące na spichrzanie HES (p = 0,01), a także zwiększał potrzebę leczenia nerkozastępczego (iloraz szans 9,50; 95% przedział ufności 1,09–82,7; p = 0,02 ). Dystrybucja tkankowa HES była ogólnie podobna u zwierząt i ludzi. Przechowywanie HES w tkankach jest szeroko rozpowszechnione, szybkie, skumulowane, często długotrwałe i potencjalnie szkodliwe.


title: Kationowe peptydy obronne gospodarza (przeciwdrobnoustrojowe).

text: Członkowie rodziny kationowych peptydów obronnych gospodarza (przeciwdrobnoustrojowych) są szeroko rozpowszechnieni w przyrodzie, występując w organizmach od owadów przez rośliny po ssaki i kręgowce inne niż ssaki. Chociaż wiele z nich wykazuje bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe przeciwko bakteriom, grzybom, pasożytom eukariotycznym i/lub wirusom, ustalono, że peptydy kationowe odgrywają kluczową rolę modulującą we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Nowsze dowody sugerują, że peptydy obronne gospodarza są skutecznymi adiuwantami, działają synergistycznie z innymi efektorami immunologicznymi, polaryzują odpowiedź adaptacyjną i wspomagają gojenie się ran. Ponadto odkrywane są mechanizmy działania, które sprzyjają skuteczniejszemu wdrażaniu pochodnych tych endogennych peptydów jako środków terapeutycznych.


title: Interwencja w zakresie zdrowia psychicznego dla dzieci w wieku szkolnym narażonych na przemoc: randomizowane, kontrolowane badanie.

text: KONTEKST Nie przeprowadzono do tej pory żadnych randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących skuteczności interwencji psychologicznych u dzieci z objawami zespołu stresu pourazowego (PTSD), które wynikały z osobistego bycia świadkiem lub bycia osobiście narażonym na przemoc. CEL Ocena skuteczności wspólnie zaprojektowanej interwencji szkolnej w redukowaniu objawów PTSD i depresji u dzieci będących wynikiem narażenia na przemoc. PROJEKT Randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone w roku akademickim 2001-2002. MIEJSCE I UCZESTNICY Uczniowie szóstej klasy 2 dużych gimnazjów w Los Angeles, którzy zgłaszali narażenie na przemoc i mieli kliniczne objawy PTSD. INTERWENCJA Uczniowie zostali losowo przydzieleni do 10-sesyjnej standaryzowanej terapii poznawczo-behawioralnej (Cognitive-Behavioral Intervention for Trauma in Schools) grupy wczesnej interwencji (n = 61) lub do grupy porównawczej z opóźnioną interwencją na liście oczekujących (n = 65). przez przeszkolonych szkolnych klinicystów zdrowia psychicznego. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Uczniowie byli oceniani przed interwencją i 3 miesiące po interwencji na podstawie mierników oceniających zgłaszane przez dzieci objawy PTSD (Skala Objawów Dziecięcego PTSD; zakres, 0-51 punktów) i depresji (Inwentarz Depresji Dziecięcej; zakres, 0-52 punkty ), dysfunkcje psychospołeczne zgłaszane przez rodziców (Pediatric Symptom Checklist; zakres 0-70 punktów) oraz zgłaszane przez nauczyciela problemy w klasie za pomocą Skali Oceny Dziecka i Nauczyciela (odgrywanie się, nieśmiałość/niepokój i problemy z nauką; zakres podskal, 6 -30 punktów). WYNIKI W porównaniu z grupą oczekujących z opóźnioną interwencją (brak interwencji) po 3 miesiącach interwencji studenci, którzy zostali losowo przypisani do grupy wczesnej interwencji, uzyskali znacznie niższe wyniki w zakresie objawów PTSD (8,9 vs 15,5, skorygowana średnia różnica, - 7,0; 95% przedział ufności [CI], - 10,8 do - 3,2, depresja (9,4 vs 12,7, skorygowana średnia różnica, - 3,4; 95% CI, - 6,5 do - 0,4) i dysfunkcja psychospołeczna (12,5 vs 16,5, skorygowana średnia różnica , - 6,4; 95% CI, -10,4 do -2,3)). Skorygowane średnie różnice między 2 grupami po 3 miesiącach nie wykazały istotnych różnic w zgłaszanych przez nauczycieli problemach w klasie w zakresie zachowania (-1,0; 95% CI, -2,5 do 0,5), nieśmiałości/niepokoju (0,1; 95% CI, -1,5 do 1,7) oraz uczenie się (-1,1; 95% CI, -2,9 do 0,8). Po 6 miesiącach, po tym, jak obie grupy otrzymały interwencję, różnice między dwiema grupami nie różniły się istotnie pod względem objawów PTSD i depresji; wykazali podobne oceny funkcji psychospołecznych; a nauczyciele nie zgłaszali znaczących różnic w zachowaniach w klasie. WNIOSEK Standaryzowana grupowa interwencja poznawczo-behawioralna obejmująca 10 sesji może znacząco zmniejszyć objawy PTSD i depresji u uczniów narażonych na przemoc i może być skutecznie realizowana na kampusach szkolnych przez przeszkolonych szkolnych klinicystów zdrowia psychicznego.


title: Luki w wiedzy i błędne wyobrażenia na temat choroby wieńcowej wśród amerykańskich mieszkańców Azji Południowej.

text: TŁO Chociaż mieszkańcy Azji Południowej są bardziej narażeni na chorobę wieńcową serca (CHD) niż większość innych grup rasowych/etnicznych w USA, bardzo niewiele badań dotyczyło tej różnicy. CEL Jako pierwszy krok w opracowywaniu wiadomości dotyczących profilaktyki CHD ukierunkowanych kulturowo dla tej szybko rozwijającej się społeczności, badanie to przeanalizowało wiedzę i przekonania mieszkańców Azji Południowej na temat CHD. METODY Analizy przeprowadzone w 2009 r. oparto na danych zebranych od stycznia do lipca 2008 r. w przekrojowym badaniu populacji 270 dorosłych osób z Azji Południowej w Illinois. Wywiady przeprowadzono w języku angielskim, hindi lub urdu przy użyciu standaryzowanego kwestionariusza. Do zbadania powiązań między socjodemografią a wiedzą i postawami na temat możliwości zapobiegania chorobom wieńcowym zastosowano wielowymiarowe modele regresji. WYNIKI Osiemdziesiąt jeden procent respondentów miało jeden lub więcej czynników ryzyka CHD. Większość uczestników (89%) stwierdziła, że niewiele lub nic wie o CHD. Stres był najczęściej wymienianym czynnikiem ryzyka (44%). Niewielu wspomniało o kontrolowaniu ciśnienia krwi (11%); cholesterol (10%); i cukrzyca (5%) w profilaktyce. Pięćdziesiąt trzy procent stwierdziło, że zawałom serca nie można zapobiec. Niski poziom wykształcenia, wywiady w języku urdu lub hindi oraz niski poziom akulturacji wiązały się z mniejszą wiedzą i przekonaniem, że CHD nie można zapobiec. WNIOSKI Większość mieszkańców Azji Południowej biorących udział w tym badaniu uważała, że CHD nie można zapobiec i mieli niską świadomość modyfikowalnych czynników ryzyka. Jako pierwszy krok edukacja CHD powinna zająć się lukami w wiedzy, które mogą wpływać na kontrolę czynników ryzyka i zmianę zachowania. Aby podgrupy były maksymalnie skuteczne, komunikaty edukacyjne muszą być nieco inne (np. według wykształcenia i języka).


title: Wrodzona obrona gospodarza wymaga transkrypcji genów cytoochronnych i przeciwdrobnoustrojowych za pośrednictwem TFEB.

text: Obrona zwierzęcego żywiciela przed infekcją wymaga ekspresji genów obronnych we właściwym miejscu i we właściwym czasie. Zrozumienie tak ścisłej kontroli obrony gospodarza wymaga wyjaśnienia zaangażowanych czynników transkrypcyjnych. Stosując obiektywne podejście w modelu Caenorhabditis elegans, odkryliśmy, że HLH-30 (znany jako TFEB u ssaków) jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym dla obrony gospodarza. HLH-30 został aktywowany wkrótce po zakażeniu Staphylococcus aureus i wywołał ekspresję blisko 80% odpowiedzi gospodarza, w tym genów przeciwdrobnoustrojowych i autofagii, które były niezbędne dla tolerancji gospodarza na zakażenie. TFEB był również szybko aktywowany w mysich makrofagach po zakażeniu S. aureus i był wymagany do prawidłowej indukcji transkrypcji kilku prozapalnych cytokin i chemokin. Zatem nasze dane sugerują, że TFEB jest wcześniej niedocenianym, ewolucyjnie pradawnym czynnikiem transkrypcyjnym w odpowiedzi gospodarza na infekcję.


title: Kinaza DAP reguluje sygnalizację JNK poprzez wiązanie i aktywację kinazy białkowej D w warunkach stresu oksydacyjnego

text: Kinaza aktywowana stresem JNK pośredniczy w kluczowych odpowiedziach komórkowych na stres oksydacyjny. Tutaj pokazujemy, że kinaza DAP (DAPk), promująca śmierć komórki kinaza białkowa Ser/Thr, odgrywa główną rolę w sygnalizacji JNK indukowanej stresem oksydacyjnym. Identyfikujemy kinazę białkową D (PKD) jako nowy substrat DAPk i wykazujemy, że DAPk fizycznie oddziałuje z PKD w odpowiedzi na stres oksydacyjny. Ponadto pokazujemy, że DAPk aktywuje PKD w komórkach i że indukcję fosforylacji JNK przez wyrażaną ektopowo DAPk można osłabić przez obniżenie ekspresji PKD lub hamowanie jej aktywności katalitycznej. Co więcej, obniżenie ekspresji DAPk spowodowało znaczne zmniejszenie aktywacji JNK pod wpływem stresu oksydacyjnego, co wskazuje, że DAPk jest niezbędna do aktywacji sygnalizacji JNK w tych warunkach. Wreszcie, wykazano, że DAPk jest wymagany do śmierci komórki pod wpływem stresu oksydacyjnego w procesie, który wykazuje cechy niezależnej od kaspazy nekrotycznej śmierci komórek. Podsumowując, odkrycia te ustalają główną rolę DAPk i jego specyficznej interakcji z PKD w regulacji sieci sygnalizacyjnej JNK w warunkach stresu oksydacyjnego.


title: Zmiany systemu obrony antyoksydacyjnej wywołane podaniem kwercetyny nie prowadzą do uszkodzenia DNA i apoptozy w komórkach śledziony i szpiku kostnego szczurów.

text: Kwercetyna może mieć działanie przeciwne, a mianowicie antyoksydacyjne i prooksydacyjne. Celem pracy była ocena wyników aktywności przeciwutleniającej i/lub prooksydacyjnej kwercetyny w komórkach szpiku kostnego i śledziony szczurów. Szczurom doświadczalnym podawano codziennie kwercetynę w dawce 8 lub 80 mg/kg m.c. zgłębnikiem przez 40 dni. Wewnątrzkomórkowy stan redoks w komórkach oceniano, mierząc poziom antyoksydantów redukujących jon żelazowy (FRAP) i stężenie dialdehydu malonowego. Ekspresję mRNA HO-1 zbadano metodą PCR w czasie rzeczywistym. Stopień uszkodzenia DNA określono za pomocą testu kometowego labilnego w środowisku zasadowym. Potencjalne proapoptotyczne działanie kwercetyny określono przy użyciu zestawu FITC-Annexin V. Stężenia kwercetyny i izoramnetyny w surowicy analizowano metodą HPLC-ECD. Stężenie MDA i wartości FRAP były istotnie obniżone w komórkach śledziony i szpiku kostnego szczurów leczonych kwercetyną w dawce 80 mg/kg m.c. w porównaniu ze szczurami kontrolnymi; nie zaobserwowano znaczących zmian po podaniu kwercetyny w dawce dziesięciokrotnie mniejszej. Traktowanie kwercetyną w zależności od dawki podwyższało ekspresję mRNA HO-1 w komórkach szpiku kostnego. Podanie szczurom kwercetyny nie wywołało ani uszkodzenia DNA, ani apoptozy w badanych komórkach. Wyniki naszych badań dowodzą, że zmiany stanu antyoksydacyjnego wywołane przez kwercetynę nie prowadzą do uszkodzeń DNA ani nie wywierają żadnego działania proapoptotycznego in vivo.


title: Zmutowany KRAS powoduje nadekspresję DUSP4, fosfatazy kinazy MAP i SMYD3, metylotransferazy histonowej w rakach odbytnicy.

text: Mutacje onkogenu KRAS są predyktorem oporności na leczenie przeciwciałami przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu u pacjentów z rakiem jelita grubego. Przezwyciężenie tego terapeutycznego dylematu można potencjalnie osiągnąć poprzez wprowadzenie leków hamujących szlaki sygnałowe aktywowane przez mutacje KRAS. Aby kompleksowo zidentyfikować takie szlaki sygnałowe, sprofilowaliśmy biopsje przed leczeniem i prawidłową błonę śluzową od 65 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, z których 30 nosiło zmutowane mikromacierze KRAS wykorzystujące globalną ekspresję genów. Porównując wszystkie tkanki nowotworowe wyłącznie z dopasowaną prawidłową błoną śluzową, mogliśmy poprawić czułość testu i zidentyfikować łącznie 22 297 cech, które były wyrażane w różny sposób (skorygowana wartość P <0,05) między prawidłową błoną śluzową a rakiem, w tym kilka nowych potencjalnych genów raka odbytnicy. Następnie wykorzystaliśmy ten wyczerpujący opis transkryptomu raka odbytnicy jako podstawę do identyfikacji zmian zależnych od KRAS. Obecność aktywujących mutacji KRAS jest istotnie skorelowana z regulacją w górę 13 genów (skorygowana wartość P <0,05), w tym DUSP4, fosfatazy kinazy MAP i SMYD3, metylotransferazy histonowej. Hamowanie ekspresji obu genów wykazano wcześniej przy użyciu, odpowiednio, inhibitora MEK1 PD98059 i związku przeciwbakteryjnego Novobiocin. Odkrycia te sugerują potencjalne podejście do przezwyciężenia oporności na leczenie przeciwciałami przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu u pacjentów z rakiem odbytnicy z mutacją KRAS.


title: Klinicznopatologiczne i prognostyczne znaczenie ekspresji Bmi-1 w ludzkim raku szyjki macicy.

text: CEL Zbadanie klinicznego znaczenia ekspresji Bmi-1 jako markera prognostycznego raka szyjki macicy. Projekt. Dane zebrane retrospektywnie z kohorty populacyjnej. USTAWIENIE Szpital prowincjonalny Jiangsu. Populacja. Osiemdziesiąt osiem kobiet, u których zdiagnozowano raka szyjki macicy w latach 2000-2003. METODY Przeprowadzono test RT-PCR w celu określenia ekspresji mRNA Bmi-1 w 18 próbkach raka szyjki macicy i tkanek nienowotworowych oraz immunohistochemię w celu wykrycia ekspresji białka Bmi-1 w 88 próbkach raka szyjki macicy. Przeanalizowano korelację między ekspresją Bmi-1 a czynnikami kliniczno-patologicznymi. Dodatkowo zastosowano analizy statystyczne do testowania powiązań prognostycznych. Interferencja RNA została wykorzystana do obniżenia ekspresji Bmi-1 w linii komórkowej raka szyjki macicy (HeLa). Cytotoksyczność in vitro mierzono w testach metylotiazolotetrazolium i tworzenia kolonii. Wpływ hamowania Bmi-1 na wzrost in vivo komórek rakowych wykryto w teście rakotwórczości. Dystrybucję cyklu komórkowego i apoptozę komórek mierzono cytometrią przepływową. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Poziomy mRNA Bmi-1 i ekspresję białka w tkankach oceniano za pomocą testów RT-PCR i Western Blot. WYNIKI Poziom ekspresji mRNA Bmi-1 w tkankach raka szyjki macicy był istotnie wyższy niż w odpowiadających im tkankach nienowotworowych. Wysoka ekspresja Bmi-1 była istotnie skorelowana ze słabym różnicowaniem guza, zaawansowanym stadium Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa oraz dodatnimi przerzutami do węzłów chłonnych. Pacjenci z wysoką ekspresją Bmi-1 wykazywali krótsze przeżycie całkowite niż ci z niską ekspresją. Analizy jedno- i wielowymiarowe wykazały, że wysoka ekspresja Bmi-1 była niezależnym czynnikiem prognostycznym. WNIOSKI Hamowanie Bmi-1 za pośrednictwem RNA może hamować wzrost in vitro i in vivo, wzmacniać apoptozę i indukować zatrzymanie cyklu komórkowego komórek raka szyjki macicy. Bmi-1 może być niezależnym markerem prognostycznym dla chorych na raka szyjki macicy.


title: Deksametazon zmniejsza wymioty u dzieci po usunięciu migdałków.

text: Oceniliśmy wpływ deksametazonu na wymioty po planowym usunięciu migdałków u 133 zdrowych dzieci w wieku 2-12 lat w randomizowanym, stratyfikowanym, zablokowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Znieczulenie ogólne wywołano przez inhalację N2O i halotanu lub dożylnie (IV) z propofolem. Znieczulenie podtrzymywano N2O i halotanem. Deksametazon 150 mikrogramów/kg do maksymalnej dawki 8 mg lub placebo podawano dożylnie przed zabiegiem chirurgicznym. Wszyscy chorzy otrzymali śródoperacyjnie 1,5 mg/kg kodeiny domięśniowo (IM). Wystandaryzowano płyny dożylne w okresie okołooperacyjnym, postępowanie w wymiotach, ból pooperacyjny oraz kryteria wypisu ze szpitala. Grupy były podobne pod względem liczby, wieku, masy ciała, długości operacji i szacowanej śródoperacyjnej utraty krwi. Deksametazon zmniejszył ogólną częstość występowania wymiotów z 72% (placebo) do 40% (p < 0,001). Wymioty, zarówno w szpitalu, jak i po wypisie, zmniejszyły się dzięki profilaktycznemu podaniu deksametazonu. Każdy epizod wymiotów wewnątrzszpitalnych przedłużał wypis o 13 +/- 2 min, średnia +/- SD (p < 0,001). Podsumowując, deksametazon znacznie zmniejszył wymioty u zdrowych dzieci po planowym usunięciu migdałków w warunkach ambulatoryjnych.


title: Konserwowana histydyna w czujniku RNA RIG-I kontroluje tolerancję immunologiczną na N1-2'O-metylowany własny RNA.

text: Gen-I indukowany kwasem retinowym helikazy cytozolowej (RIG-I) inicjuje odpowiedź immunologiczną na większość wirusów RNA poprzez wykrywanie wirusowego 5'-trifosforylowanego RNA (pppRNA). Chociaż endogenny mRNA jest również 5'-trifosforylowany, modyfikacje szkieletu i czapeczka metyloguanozyny ((m7)G) połączona z 5'-ppp zapobiegają rozpoznaniu immunologicznemu. Tutaj pokazujemy, że stan metylacji endogennego mRNA z czapeczką na 5'-końcowym nukleotydzie (N1) był kluczowy dla zapobiegania aktywacji RIG-I. Ponadto zidentyfikowaliśmy pojedynczy konserwowany aminokwas (H830) w kieszeni wiążącej RNA RIG-1 jako mediator wykluczenia sterycznego N1-2'O-metylowanego RNA. Zmiana H830A (RIG-I(H830A)) przywróciła wiązanie N1-2'O-metylowanego pppRNA. W konsekwencji endogenny mRNA aktywował mutanta RIG-I(H830A), ale nie RIG-I typu dzikiego. Podobnie, knockdown endogennej N1-2'O-metylotransferazy prowadził do znacznej stymulacji RIG-I przy braku bodźców egzogennych. Badania nad kodowaną przez wirusa żółtej gorączki 2'O-metylotransferazą i RIG-I(H830A) ujawniły, że wirusy wykorzystują ten mechanizm do ucieczki z RIG-I. Nasze dane ujawniają nową rolę N1-2'O-metylacji kapu w tolerancji RIG-I własnego RNA.


title: lumi: potok do przetwarzania mikromacierzy Illumina.

text: UNLABELLED Mikromacierz Illumina staje się popularną platformą mikromacierzy. Technologia BeadArray firmy Illumina sprawia, że jej wstępne przetwarzanie i kontrola jakości różnią się od innych technologii mikromacierzy. Niestety, większość innych analiz nie wykorzystywała unikalnych właściwości systemu BeadArray, a jedynie uwzględniała metody wstępnego przetwarzania, pierwotnie zaprojektowane dla mikromacierzy Affymetrix. lumi to pakiet Bioconductor zaprojektowany specjalnie do przetwarzania danych z mikromacierzy Illumina. Obejmuje wprowadzanie danych, kontrolę jakości, stabilizację wariancji, normalizację i adnotacje genów. W szczególności pakiet lumi zawiera algorytm transformacji stabilizującej wariancję (VST), który wykorzystuje replikacje techniczne dostępne na każdej mikromacierzy Illumina. W pakiecie znajdują się różne opcje metod normalizacji i wiele wykresów kontroli jakości. Aby lepiej opisywać dane Illumina, opracowano niezależny od dostawcy uniwersalny identyfikator nukleotydów (nuID) do identyfikacji sond mikromacierzy Illumina. Pakiety adnotacji nuID i dane wyjściowe przetworzonych wyników lumi można łatwo zintegrować z innymi pakietami Bioconductor w celu stworzenia potoku analizy statystycznej danych dla danych Illumina. DOSTĘPNOŚĆ Pakiet lumi Bioconductor, www.bioconductor.org


title: Replikacja na dużą skalę i metaanaliza wariantów na chromosomie 4q25 związanych z migotaniem przedsionków.

text: CELE W niedawnym badaniu asocjacyjnym całego genomu zidentyfikowano blok haplotypowy na chromosomie 4q25 związany z migotaniem przedsionków (AF). Staraliśmy się odtworzyć to powiązanie w czterech niezależnych kohortach. METODY I WYNIKI Framingham Heart Study i Rotterdam Study to badania podłużne oparte na społeczności. Vanderbilt AF Registry i Niemiecka Sieć AF (AFNet) są badaniami kliniczno-kontrolnymi. Uczestnicy z AF (n = 3508) częściej byli mężczyznami i byli starsi niż uczestnicy z grupy referencyjnej (n = 12 173; Framingham 82 +/- 10 vs 71 +/- 13 lat; Rotterdam 73 +/- 8 vs 69 +/- 9 lat; Vanderbilt 54 +/- 14 vs. 57 +/- 14 lat; AFNet 62 +/- 12 vs. 49 +/- 14 lat). Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) rs2200733 był związany z AF we wszystkich czterech kohortach, przy ilorazach szans (OR) w zakresie od 1,37 w Rotterdamie [95% przedział ufności (CI) 1,18-1,59; P = 3,1 x 10(-5)] do 2,52 w AFNet (95% CI 2,22-2,8; P = 1,8 x 10(-49)). Istniał również istotny związek między AF i rs10033464 we Framingham (OR 1,34; 95% CI 1,03-1,75; P = 0,031) i AFNet (OR 1,30; 95% CI 1,13-1,51; P = 0,0002), ale nie Vanderbilt (OR 1,16; 95% CI 0,86-1,56; P = 0,33). Metaanaliza aktualnych i wcześniejszych badań AF wykazała OR 1,90 (95% CI 1,60-2,26; P = 3,3 x 10(-13)) dla rs2200733 i 1,36 (95% CI 1,26-1,47; P = 6,7 x 10(-15)) dla rs10033464. WNIOSEK Niekodujące SNP rs2200733 i rs10033464 są silnie związane z AF w czterech kohortach pochodzenia europejskiego. Wyniki te potwierdzają istotne związki między AF a wariantami międzygenowymi na chromosomie 4.


title: Ekologiczna analiza różnic etnicznych w związku gruźlicy z ubóstwem.

text: CEL Zbadanie wpływu pochodzenia etnicznego na związek między gruźlicą a deprywacją. PROJEKT Retrospektywne badanie ekologiczne porównujące zapadalność na gruźlicę u białych i południowoazjatyckich mieszkańców 39 okręgów wyborczych w Birmingham ze specyficznymi etnicznymi wskaźnikami deprywacji. USTAWIENIE Birmingham, 1989-93. TEMATY 1516 zgłosiły przypadki gruźlicy. GŁÓWNE MIARY EFEKTOWE Wskaźniki gruźlicy i miary deprywacji. WYNIKI Analiza jednoczynnikowa wykazała istotne powiązania wskaźników gruźlicy dla całej populacji z kilkoma wskaźnikami deprywacji (P<0,01) oraz z odsetkiem populacji pochodzenia południowoazjatyckiego (P<0,01). Wszystkie współzmienne deprywacji były ze sobą dodatnio powiązane, ale przy regresji wielokrotnej wyższy poziom przeludnienia był niezależnie związany ze wskaźnikami gruźlicy. W populacji białej przeludnienie wiązało się ze wskaźnikami gruźlicy niezależnie od innych zmiennych (p=0,0036). Nie stwierdzono związku z deprywacją dla populacji południowoazjatyckiej ani w analizach pojedynczych, ani wielowymiarowych. WNIOSKI Ubóstwo jest istotnie związane z gruźlicą w populacji białej, ale taki związek nie istnieje dla osób pochodzenia azjatyckiego. Wyniki te sugerują, że czynniki przyczynowe, a tym samym potencjalne interwencje, będą również różnić się w zależności od grupy etnicznej.


title: Zmniejszona ekspresja receptora estrogenowego beta w inwazyjnym raku piersi i jego ponowna ekspresja przy użyciu inhibitorów metylotransferazy DNA w modelu linii komórkowej.

text: Aby uzyskać wgląd w możliwą rolę receptora estrogenowego (ER) beta w karcynogenezie piersi, przeprowadzono analizę immunohistochemiczną ER beta na 512 próbkach piersi obejmujących prawidłowy (n = 138), czysty rak przewodowy in situ (n = 16), raki inwazyjne (n = 319), przerzuty do węzłów chłonnych (n = 31) i nawroty (n = 8). Reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR) została wykorzystana do zbadania stanu metylacji genu ER beta w ER beta-ujemnych liniach komórkowych SkBr3 i MDA-MB-435 raka piersi. Podczas przechodzenia od zmian prawidłowych i przedinwazyjnych do nowotworów inwazyjnych obserwowano stopniową redukcję, ale nie całkowitą utratę ekspresji ER beta, przy czym ER beta został utracony w 21% przypadków. Było to wyraźniejsze w przypadku inwazyjnych raków przewodowych niż zrazikowych, z których istotnie większy odsetek był ER beta-dodatni (74% w porównaniu z odpowiednio 91%, p = 0,0004). Badanie parzystych raków pierwotnych z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych wykazało, że jeśli ER beta był obecny w guzie pierwotnym, utrzymywał się on w przerzutach. Traktowanie linii komórkowych ER beta-ujemnych inhibitorami metylotransferazy DNA przywróciło ekspresję ER beta, dostarczając doświadczalnych dowodów na to, że wyciszenie ER beta w rakach piersi może być spowodowane hipermetylacją promotora. Wyniki te sugerują, że utrata ekspresji ER beta jest jedną z cech charakterystycznych kancerogenezy sutka i że może to być proces odwracalny obejmujący metylację.


title: Ryzyko atopii u niemowląt i dzieci w związku z wczesną ekspozycją na ryby, tłuste ryby lub długołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3: przegląd systematyczny.

text: Istnieją dwie główne rodziny wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA), rodziny n-6 i n-3. Zasugerowano, że istnieje związek przyczynowy między spożyciem kwasów n-6 PUFA a chorobą alergiczną i istnieją biologicznie prawdopodobne mechanizmy obejmujące mediatory eikozanoidowe kwasu arachidonowego n-6 PUFA, które mogłyby to wyjaśnić. Ryby i oleje rybie są źródłem długołańcuchowych WNKT n-3, a te kwasy tłuszczowe przeciwdziałają działaniu WNKT n-6. Dlatego uważa się, że n-3 PUFA będą chronić przed uczuleniem atopowym i przed klinicznymi objawami atopii. Dowody do zbadania tej kwestii uzyskano z badań epidemiologicznych badających związek między spożyciem ryb w okresie ciąży, laktacji, niemowlęctwa i dzieciństwa a atopowymi wynikami u niemowląt i dzieci oraz z badań interwencyjnych z suplementami oleju rybiego w okresie ciąży, laktacji, niemowlęctwa i dzieciństwa. oraz atopowe wyniki u niemowląt i dzieci. Wszystkie pięć badań epidemiologicznych oceniających wpływ spożycia ryb przez matkę w czasie ciąży na atopowe lub alergiczne wyniki u niemowląt/dzieci z tych ciąż zakończyło się działaniem ochronnym. W jednym badaniu oceniającym wpływ spożycia ryb przez matkę podczas laktacji nie zaobserwowano żadnych znaczących powiązań. Dowody z badań epidemiologicznych oceniających wpływ spożycia ryb w okresie niemowlęcym i dziecięcym na wyniki atopowe u tych niemowląt i dzieci są niespójne, chociaż większość badań (9 z 14) wykazała ochronny wpływ spożycia ryb w okresie niemowlęcym lub dziecięcym na atopię. wyniki u tych niemowląt/dzieci. Suplementacja oleju rybiego w czasie ciąży i laktacji lub w okresie niemowlęctwa lub dzieciństwa skutkuje wyższym stanem WNKT n-3 u niemowląt i dzieci. Dostarczanie oleju rybiego kobietom w ciąży wiąże się ze zmianami immunologicznymi we krwi pępowinowej i takie zmiany mogą się utrzymywać. Przeprowadzone dotychczas badania wskazują, że podawanie oleju rybiego podczas ciąży może zmniejszyć uczulenie na typowe alergeny pokarmowe oraz zmniejszyć częstość występowania i nasilenie atopowego zapalenia skóry w pierwszym roku życia, z możliwością utrzymywania się do wieku dojrzewania z redukcją egzemy, kataru siennego i astma. Dostarczanie oleju rybiego niemowlętom lub dzieciom może być związane ze zmianami immunologicznymi we krwi, ale nie jest jasne, czy mają one znaczenie kliniczne i czy utrzymują się. Suplementacja oleju rybiego w okresie niemowlęcym może zmniejszyć ryzyko wystąpienia pewnych objawów choroby alergicznej, ale ta korzyść może nie utrzymywać się, ponieważ w grę wchodzą inne czynniki. Nie jest jasne, czy olej rybi może być stosowany w leczeniu dzieci z astmą, ponieważ dwa przeprowadzone do tej pory badania dają rozbieżne wyniki. Potrzebne są dalsze badania nad zwiększonym dostarczaniem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych n-3 w czasie ciąży, laktacji i niemowlęctwa, aby wyraźniej zidentyfikować immunologiczne i kliniczne skutki u niemowląt i dzieci oraz określić działanie ochronne i terapeutyczne oraz ich utrzymywanie się.


title: Jakość diety wśród mężczyzn i kobiet w 187 krajach w 1990 i 2010 roku: systematyczna ocena

text: TŁO Zdrowe wzorce żywieniowe są globalnym priorytetem w ograniczaniu chorób niezakaźnych. Jednak ani światowe wzorce żywieniowe, ani ich trendy w czasie nie są dobrze ugruntowane. Naszym celem było scharakteryzowanie globalnych zmian (lub trendów) we wzorcach żywieniowych na poziomie krajowym i regionalnym oraz ocena heterogeniczności według wieku, płci, dochodu narodowego i rodzaju wzorca żywieniowego. METODY W tej systematycznej ocenie oszacowaliśmy globalne spożycie kluczowych elementów diety (żywności i składników odżywczych) według regionu, kraju, wieku i płci w 1990 i 2010 roku. Dane dotyczące spożycia zostały ocenione z 325 ankiet (71,7% reprezentatywnych dla kraju) obejmujących 88 ·7% światowej populacji dorosłych. Oceniono dwa rodzaje wzorców żywieniowych: jeden odzwierciedlający większe spożycie dziesięciu zdrowych elementów żywieniowych, a drugi oparty na mniejszym spożyciu siedmiu niezdrowych elementów żywieniowych. Średnie spożycie każdego czynnika dietetycznego podzielono na kwintyle, a każdemu kwintylowi przypisano wynik porządkowy, przy czym wyższe wyniki odpowiadały zdrowszej diecie (zakres 0-100). Wzorce żywieniowe oceniono za pomocą hierarchicznej regresji liniowej, w tym kraju, wieku, płci, dochodu narodowego i czasu jako zmiennych eksploracyjnych. WNIOSKI Od 1990 do 2010 roku, diety oparte na zdrowych produktach poprawiły się na całym świecie (o 2,2 punkty, 95% przedział niepewności (UI) 0,9 do 3,5), podczas gdy diety oparte na niezdrowych produktach pogorszyły się (-2,5, - 3,3 do -1,7). W 2010 r. globalne średnie wyniki wynosiły 44,0 (SD 10,5) dla wzorca zdrowego i 52,1 (18,6) dla wzorca złego, ze słabą korelacją (r=-0,08) między krajami. Średnio lepsze diety obserwowano u osób starszych w porównaniu z młodszymi dorosłymi oraz u kobiet w porównaniu z mężczyznami (p<0,0001 każdy). W porównaniu z krajami o niskich dochodach, kraje o wysokich dochodach miały lepszą dietę opartą na zdrowych elementach (+2, 5 punktów, 95% UI 0,3 do 4, 1), ale znacznie gorszą dietę opartą na niezdrowych elementach (-33,0 , -37,8 do -28,3). Diety i ich trendy były bardzo zróżnicowane w różnych regionach świata. Na przykład oba typy wzorców żywieniowych poprawiły się w krajach o wysokich dochodach, ale pogorszyły się w niektórych krajach o niskich dochodach w Afryce i Azji. Kraje o średnich dochodach wykazały największą poprawę wzorców żywieniowych opartych na zdrowych produktach, ale największe pogorszenie wzorców żywieniowych opartych na produktach niezdrowych. INTERPRETACJA Konsumpcja zdrowych produktów poprawiła się, podczas gdy konsumpcja niezdrowych produktów pogorszyła się na całym świecie, z niejednorodnością między regionami i krajami. Te globalne dane dostarczają najlepszych do tej pory szacunków dotyczących zmian żywieniowych na świecie oraz informują o polityce i priorytetach w zakresie zmniejszania obciążeń zdrowotnych i ekonomicznych wynikających z niskiej jakości diety. FINANSOWANIE Fundacja Billa i Melindy Gates oraz Rada Badań Medycznych.


title: Epidemiologia zaburzeń depresyjnych: wyniki National Comorbidity Survey Replication (NCS-R).

text: KONTEKST Istnieją niejasności dotyczące rozpowszechnienia i korelacji dużej depresji (MDD). CEL Przedstawienie reprezentatywnych w skali kraju danych dotyczących występowania i korelatów MDD według kryteriów Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznych, Wydanie Czwarte (DSM-IV) oraz wzorców badań i korelatów leczenia i adekwatności leczenia z niedawno zakończonego National Comorbidity Survey Replication ( NCS-R). PROJEKT Bezpośrednie badanie gospodarstw domowych przeprowadzone w okresie od lutego 2001 do grudnia 2002. STANOWISKO 48 sąsiadujących ze sobą Stanów Zjednoczonych. UCZESTNICY Mieszkańcy gospodarstw domowych w wieku 18 lat lub więcej (N = 9090), którzy odpowiedzieli na ankietę NCS-R. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Rozpowszechnienie i korelaty MDD przy użyciu Złożonego Międzynarodowego Wywiadu Diagnostycznego (CIDI) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), nasilenie 12-miesięczne z wykorzystaniem Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report (QIDS-SR), Sheehan Disability Scale (SDS) ) oraz skalę oceny niepełnosprawności WHO (WHO-DAS). Ponowne wywiady kliniczne wykorzystywały ustrukturyzowany wywiad kliniczny dla DSM-IV. WYNIKI Częstość występowania CIDI MDD przez całe życie wynosiła 16,2% (95% przedział ufności [CI], 15,1-17,3) (32,6-35,1 mln dorosłych w USA), a przez 12 miesięcy 6,6% (95% CI, 5,9-7,3) ( 13,1-14,2 mln dorosłych w USA). Praktycznie wszystkie 12-miesięczne przypadki CIDI zostały niezależnie sklasyfikowane jako klinicznie istotne za pomocą QIDS-SR, z 10,4% łagodnym, 38,6% umiarkowanym, 38,0% ciężkim i 12,9% bardzo ciężkim. Średni czas trwania epizodu wynosił 16 tygodni (95% CI, 15,1-17,3). Upośledzenie ról mierzone za pomocą SDS było znaczne, na co wskazuje 59,3% 12-miesięcznych przypadków z ciężkim lub bardzo ciężkim upośledzeniem ról. W większości przypadków życiowych (72,1%) i 12-miesięcznych (78,5%) występowały współistniejące zaburzenia CIDI/DSM-IV, z MDD tylko rzadko pierwotnym. Chociaż 51,6% (95% CI, 46,1-57,2) 12-miesięcznych przypadków otrzymało leczenie z powodu MDD, leczenie było odpowiednie tylko w 41,9% (95% CI, 35,9-47,9) tych przypadków, co dało 21,7% (95 % CI, 18,1-25,2) 12-miesięcznej MDD, która jest odpowiednio leczona. Socjodemograficzne korelaty leczenia były znacznie mniej liczne niż te dotyczące rozpowszechnienia. WNIOSKI Duża depresja jest częstym zaburzeniem, szeroko rozpowszechnionym w populacji i zwykle związanym ze znacznym nasileniem objawów i upośledzeniem ról. Chociaż niedawny wzrost leczenia jest zachęcający, nieodpowiednie leczenie jest poważnym problemem. Naciskowi na badania przesiewowe i rozszerzenie leczenia musi towarzyszyć równoczesny nacisk na poprawę jakości leczenia.


title: Skala Katastrofizacji Bólu: Dalsza Ocena Psychometryczna na Próbkach Dorosłych

text: Wcześniejsze badania ze studentami potwierdziły wiarygodność i skośną strukturę trójczynnikową nowej skali, Skali Katastrofizacji Bólu (PCS). Zbadaliśmy wiarygodność i trafność PCS w próbach ze społeczności dorosłych i pacjentów ambulatoryjnych z bólem. PCS wykazała wysoką spójność wewnętrzną w obu grupach. Wykorzystując dane z próby wspólnotowej, potwierdzające analizy czynnikowe wykazały, że PCS dotyka jednego konstruktu charakteryzującego się trzema powiązanymi wymiarami. Różnice płci uzyskano na podstawie całkowitego wyniku PCS w społeczności i próbach ambulatoryjnych. Analizy wykazały również istotne różnice między próbami środowiskowymi i ambulatoryjnymi w całkowitej i podskalach PCS. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki wykazały silne dowody na trafność kryterialną, równoczesną i dyskryminacyjną dla PCS w próbie środowiskowej. Omówiono ograniczenia niniejszego badania.


title: Temsirolimus, interferon alfa lub oba w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym.

text: TŁO [0002] Interferon alfa jest szeroko stosowany w przerzutowym raku nerkowokomórkowym, ale ma ograniczoną skuteczność i tolerancję. Temsirolimus, specyficzny inhibitor ssaczego celu kinazy rapamycynowej, może przynieść korzyści pacjentom z tą chorobą. METODY W tym wieloośrodkowym badaniu III fazy losowo przydzieliliśmy 626 pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami o złym rokowaniu do otrzymywania 25 mg temsyrolimusu dożylnie raz w tygodniu, 3 miliony j. interferonu alfa (ze wzrostem do 18 milionów j.) podskórnie trzy razy w tygodniu lub terapia skojarzona z 15 mg temsyrolimusu tygodniowo plus 6 milionów j. interferonu alfa trzy razy w tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie w porównaniu grupy temsyrolimusu i grupy terapii skojarzonej z grupą interferonu. WYNIKI Pacjenci, którzy otrzymywali sam temsyrolimus, mieli dłuższy całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka zgonu, 0,73; 95% przedział ufności [CI], 0,58 do 0,92; p=0,008) i czas przeżycia wolny od progresji (p<0,001) niż pacjenci, którzy otrzymywali interferon sam. Całkowite przeżycie w grupie terapii skojarzonej nie różniło się istotnie od przeżycia w grupie interferonu (współczynnik ryzyka 0,96; 95% CI, 0,76 do 1,20; P=0,70). Mediana czasu przeżycia całkowitego w grupie interferonu, grupie temsyrolimusu i grupie terapii skojarzonej wyniosła odpowiednio 7,3, 10,9 i 8,4 miesiąca. Wysypka, obrzęki obwodowe, hiperglikemia i hiperlipidemia występowały częściej w grupie temsyrolimusu, podczas gdy astenia występowała częściej w grupie interferonu. W grupie temsyrolimusu było mniej pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi niż w grupie interferonu (p=0,02). WNIOSKI W porównaniu z interferonem alfa, temsyrolimus poprawiał przeżycie całkowite u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym i ze złym rokowaniem. Dodanie temsyrolimusu do interferonu nie poprawiło przeżycia. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00065468 [ClinicalTrials.gov].).


title: Różnorodność makrofagów zwiększa progresję guza i przerzuty

text: Istnieją przekonujące dowody kliniczne i eksperymentalne, że makrofagi sprzyjają inicjacji raka i progresji złośliwej. Podczas inicjacji nowotworu tworzą środowisko zapalne, które jest mutagenne i sprzyja wzrostowi. W miarę postępu nowotworu w złośliwość makrofagi stymulują angiogenezę, zwiększają migrację i inwazję komórek nowotworowych oraz tłumią odporność przeciwnowotworową. W miejscach przerzutów makrofagi przygotowują tkankę docelową na przybycie komórek nowotworowych, a następnie inna subpopulacja makrofagów sprzyja wynaczynieniu komórek nowotworowych, przeżyciu, a następnie wzrostowi. Wyspecjalizowane subpopulacje makrofagów mogą stanowić ważne nowe cele terapeutyczne.


title: Wskaźnik kostka-ramię jako predyktor zaburzeń poznawczych w populacji ogólnej: 10-letnia obserwacja Edinburgh Artery Study.

text: CELE Ustalenie, czy wskaźnik kostka-ramię (ABI, marker uogólnionej miażdżycy) jest związany z zaburzeniami poznawczymi po 10 latach u osób starszych. DESIGN Badanie kohortowe (Edynburskie badanie tętnic). SETTING Jedenaście ogólnych praktyk w Edynburgu w Szkocji. UCZESTNICY Siedemset siedemnastu mężczyzn i kobiet w wieku od 55 do 74 lat z populacji ogólnej, obserwowanych przez 10 lat. POMIARY ABI mierzone na początku i główne funkcje poznawcze (w tym funkcje przedchorobowe za pomocą National Adult Reading Test, NART) testowane po 10 latach. WYNIKI Po dostosowaniu do wieku i płci, niski ABI był związany z niższą punktacją (dolny tercyl vs górny tercyl) w Matrycach Ravena (iloraz szans (OR) = 1,6, 95% przedział ufności (CI) = 1,0-2,6), płynność słowna (OR =1,8, 95% CI =1,1-3,0) oraz Test Symboli Cyfr (OR =2,3, 95% CI =1,3-4,2), sugerujące, że ABI jest predyktorem słabszych wyników w zakresie rozumowania niewerbalnego, fluencji słownej i informacji szybkość przetwarzania. Związek między ABI a Testem Symboli Cyfr pozostał istotny po dalszym dostosowaniu do przedchorobowych funkcji poznawczych (testowanych za pomocą NART), co sugeruje, że ABI jest również predyktorem spadku szybkości przetwarzania informacji (od zdolności przedchorobowej do zmierzonej tutaj w starszym wieku). . WNIOSEK ABI może być przydatny w identyfikacji starszych osób o wyższym ryzyku upośledzenia funkcji poznawczych. W przyszłości środki zapobiegawcze opracowane dla osób z niskim ABI powinny uwzględniać środki mające na celu zmniejszenie zaburzeń poznawczych związanych z naczyniami, a także incydentów sercowo-naczyniowych, w celu zmniejszenia częstości występowania i konsekwencji późniejszych zaburzeń poznawczych i demencji.


title: PTEN reguluje sygnalizację PI(3,4)P2 poniżej klasy I PI3K

text: Szlak sygnałowy PI3K reguluje wzrost i ruch komórek i jest silnie zmutowany w raku. PI3K klasy I syntetyzują przekaźnik lipidowy PI(3,4,5)P3. PI(3,4,5)P3 może być defosforylowany przez 3- lub 5-fosfatazy, przy czym ta ostatnia wytwarza PI(3,4)P2. Uważa się, że supresor guza PTEN działa głównie jako 3-fosfataza PI(3,4,5)P3, ograniczając aktywację tego szlaku. Tutaj pokazujemy, że PTEN działa również jako 3-fosfataza PI(3,4)P2, zarówno in vitro, jak i in vivo. PTEN jest główną fosfatazą PI(3,4)P2 w cytozolu Mcf10a, a utrata PTEN i INPP4B, znanej 4-fosfatazy PI(3,4)P2, prowadzi do synergistycznej akumulacji PI(3,4)P2, co korelowało ze wzrostem inwazji wodopodów w komórkach stymulowanych naskórkowym czynnikiem wzrostu (EGF). Delecja PTEN zwiększyła poziomy PI(3,4)P2 w mysim modelu raka prostaty i była odwrotnie skorelowana z poziomami PI(3,4)P2 w kilku stymulowanych przez EGF liniach raka prostaty i piersi. Wyniki te wskazują na rolę PI(3,4)P2 w fenotypie spowodowanym mutacjami utraty funkcji lub delecjami w PTEN.


title: Analiza genetyczna elementu ARS z rozszczepionych drożdży Schizosaccharomyces pombe.

text: Elementy ARS (autonomicznie replikujące się sekwencje) to fragmenty DNA, które mogą funkcjonować jako źródła replikacji DNA u drożdży. Przedstawiamy pierwszą analizę struktury subtelnej ars1, elementu ARS drożdży rozszczepialnych Schizosaccharomyces pombe. Charakterystyka serii zagnieżdżonych mutacji delecyjnych wskazała, że minimalny fragment DNA obejmujący ars1 jest zaskakująco duży. Żaden fragment < 650 pz nie zachował znaczącej aktywności ARS. Analiza mutacji delecyjnych i substytucyjnych skanująca całą minimalną ars1 zidentyfikowała pojedynczy niezbędny fragment o wielkości 50 pz (segment 1). Tylko jedna inna mutacja o wielkości 50 pz zmniejszyła aktywność aż 5-krotnie, a większość delecji była bez efektu. Tak więc minimalny ars1 składa się z dwóch ogólnych typów elementów genetycznych, małego segmentu, który jest absolutnie wymagany do wydajnej aktywności ARS i znacznie większego regionu, który jest tolerancyjny na wewnętrzne zmiany strukturalne. Analiza segmentu 1 o wyższej rozdzielczości określiła krytyczny segment bogaty w A/T o wielkości 30 pz, który wydaje się zawierać zbędne elementy genetyczne. Schizosaccharomyces pombe ars1 promował transformację o wysokiej częstotliwości w pączkujących drożdżach S. cerevisiae, ale ta aktywność heterologiczna nie była zależna od segmentu 1. Nasza analiza wskazuje, że elementy funkcjonalne wymagane do funkcjonowania ARS w S. pombe i S. cerevisiae są wyraźnie różne.


title: N-koniec Swr1 wiąże się z histonem H2AZ i zapewnia platformę do składania podjednostek w kompleksie przebudowującym chromatynę.

text: W regulacji ekspresji genów zaangażowane są różne nukleosomy zawierające histon H2AZ. W Saccharomyces cerevisiae odkładanie chromatyny histonu H2AZ odbywa się za pośrednictwem czternastu podjednostkowego kompleksu SWR1, który katalizuje zależną od ATP wymianę nukleosomalnego histonu H2A na H2AZ. Wcześniejsze prace określały rolę siedmiu podjednostek SWR1 (ATPaza Swr1, Swc2, Swc3, Arp6, Swc5, Yaf9 i Swc6) w utrzymaniu złożonej integralności i aktywności zastępowania histonów H2AZ. Tutaj zbadaliśmy funkcję trzech dodatkowych podjednostek SWR1, bromodomeny zawierającej Bdf1, białko związane z aktyną Arp4 i Swc7, analizując oczyszczone przez powinowactwo zmutowane kompleksy SWR1. Zaobserwowaliśmy, że wyczerpanie Arp4 (arp4-td) znacznie osłabiło powiązanie Bdf1, Yaf9 i Swc4. W przeciwieństwie do tego utrata Bdf1 lub Swc7 miała minimalny wpływ na ogólną integralność kompleksu. Ponadto podstawowa aktywność wymiany histonów H2AZ w SWR1 in vitro wymagała Arp4, ale nie Bdf1 ani Swc7. Tak więc trzy z czternastu podjednostek SWR1, Bdf1, Swc7 i wcześniej odnotowany Swc3, wydają się odgrywać role pomocnicze w stosunku do podstawowej aktywności zastępowania histonów. Region N-końcowy podjednostki ATPazy Swr1 jest niezbędny i wystarczający do kierowania asocjacją Bdf1 i Swc7, jak również Arp4, Act1, Yaf9 i Swc4. Ten sam region zawiera dodatkowe miejsce specyficznego wiązania H2AZ-H2B, różne od wcześniej zidentyfikowanej podjednostki Swc2. Odkrycia te sugerują, że jeden enzym SWR1 może być zdolny do wiązania dwóch dimerów H2AZ-H2B i dostarczają dalszych informacji na temat hierarchii i współzależności oddziaływań molekularnych w kompleksie SWR1.


title: Rola cytoszkieletu podczas odpowiedzi leukocytów

text: Cytoszkielet to komórkowa sieć cząsteczek strukturalnych, adaptacyjnych i sygnałowych, która reguluje większość funkcji komórkowych związanych z odpowiedzią immunologiczną, w tym migrację, wynaczynienie, rozpoznawanie antygenu, aktywację i fagocytozę przez różne podzbiory leukocytów. Ostatnio zidentyfikowano dużą liczbę elementów regulatorowych i składników strukturalnych cytoszkieletu leukocytów. W tym przeglądzie omawiamy skład i regulację różnych elementów cytoszkieletu oraz ich rolę w odpowiedziach immunologicznych.


title: Integracja zdrowia psychicznego z podstawową opieką zdrowotną w krajach o niskich dochodach: unikanie medykalizacji.

text: Od 2008 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), poprzez swój program działań na rzecz luki w zakresie zdrowia psychicznego, podejmuje próbę ożywienia wysiłków na rzecz włączenia zdrowia psychicznego do niewyspecjalizowanej (np. podstawowej) opieki zdrowotnej. Chociaż doprowadziło to do ponownego zainteresowania tą potencjalną metodą świadczenia usług w zakresie zdrowia psychicznego, wywołało również krytykę. Niektóre zgłaszane obawy dotyczą tego, że przyczyniłoby się to do medykalizacji problemów społecznych i psychologicznych oraz wąsko skupiłoby się na opiece podstawowej bez poświęcania wystarczającej uwagi wzmacnianiu innych poziomów systemu opieki zdrowotnej, w szczególności opieki środowiskowej i opieki na szczeblu okręgowym. W niniejszym artykule omówiono siedem elementów, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla zapobiegania niezamierzonemu przyczynianiu się do zwiększenia wąskiego biomedycznego podejścia do opieki psychiatrycznej podczas integracji zdrowia psychicznego z niespecjalistyczną opieką zdrowotną: (1) stosowanie podejść polegających na zmianie zadań w ramach systemu opieki schodkowej, (2) zapewnienie podstawowa opieka psychiatryczna obejmuje również krótkie interwencje psychoterapeutyczne, (3) promowanie środowiskowych interwencji ukierunkowanych na powrót do zdrowia dla osób z przewlekłymi zaburzeniami psychicznymi, (4) konceptualizację szkolenia jako ciągłego procesu wzmacniania kompetencji klinicznych poprzez superwizję, (5) angażowanie społeczności jako partnerów w interwencjach psychospołecznych, (6) włączanie zmian do podstawowej opieki psychiatrycznej w szersze reformy polityki zdrowotnej oraz (7) promowanie międzysektorowych podejść do kwestii społecznych uwarunkowań zdrowia psychicznego.


title: Porównanie cytrynianu klomifenu, metforminy lub kombinacji obu w celu wywołania owulacji pierwszego rzutu i uzyskania ciąży u 154 kobiet z zespołem policystycznych jajników.

text: CEL Ustalenie, który lek pierwszego rzutu jest skuteczniejszy u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) pod względem wywołania owulacji i osiągnięcia ciąży oraz zweryfikowanie, czy jakakolwiek cecha pacjentki wiąże się z lepszą odpowiedzią na leczenie. DESIGN Obserwacyjne studium porównawcze. USTAWIENIE Klinika niepłodności. PACJENT(Y) Sto pięćdziesiąt cztery niepłodne kobiety z oligomenorrhea i hiperandrogenizmem. INTERWENCJA(S) Grupa 1 (56 pacjentów) otrzymywała cytrynian klomifenu (CC) 50 mg od dnia 5-9 cyklu. Grupa 2 (57 pacjentów) otrzymywała 500 mg metforminy 3 razy dziennie. Grupa 3 (41 pacjentów) otrzymywała oba leki. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Owulacja i ciąża. WYNIK(I) Pacjentki otrzymujące samą metforminę miały wyższy wskaźnik owulacji w porównaniu z tymi otrzymującymi tylko CC (75,4% w porównaniu do 50%). Pacjentki przyjmujące metforminę miały podobne wskaźniki owulacji w porównaniu z pacjentami w grupie skojarzonej (75,4% w porównaniu do 63,4%). Wskaźniki ciąż były równoważne w 3 grupach. Odpowiedź na metforminę była niezależna od masy ciała i dawki. Wreszcie, niepalenie było predyktorem lepszej ogólnej odpowiedzi owulacyjnej, a także niższego stężenia glukozy na czczo w przypadku CC i niższych androgenów w przypadku metforminy. WNIOSKI Metformina jest lepsza w indukcji owulacji niż sama CC i jest równoważna dla osiągnięcia ciąży. Sugerujemy, że metforminę można stosować najpierw do indukcji owulacji u pacjentek z PCOS, niezależnie od ich masy ciała i poziomu insuliny, ze względu na jej skuteczność i znany profil bezpieczeństwa.


title: Zaangażowanie pulmonologa, leczenie specyficzne dla stadium i przeżycie u dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

text: UZASADNIENIE Do 80% pacjentów z rakiem płuca cierpi na współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP). Wielu z nich jest słabymi kandydatami do leczenia raka płuc w określonym stadium ze względu na zmniejszoną czynność płuc i zły stan funkcjonalny, a wielu z nich rezygnuje z leczenia. Negatywny wpływ POChP może być łagodzony przez postępowanie pod kierunkiem pulmonologa. CELE W badaniu tym zbadano związek między postępowaniem pulmonologicznym a prawdopodobieństwem otrzymania zalecanej metody leczenia w zależności od stadium i przeżycia całkowitego u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z istniejącą wcześniej POChP. METODY Przypadki NDRP we wczesnym i zaawansowanym stadium zdiagnozowane w latach 2002-2005 z wcześniejszą diagnozą POChP (3-24 miesiące przed diagnozą NDRP) zostały zidentyfikowane w danych rejestru nowotworowego dotyczących nadzoru, epidemiologii i wyników końcowych powiązanych z roszczeniami Medicare. Wyniki badania obejmowały otrzymanie zalecanego leczenia specyficznego dla stadium (resekcja chirurgiczna wczesnego NSCLC i chemioterapia zaawansowanego NSCLC [advNSCLC]) oraz przeżycie całkowite. Postępowanie pulmonologiczne uznawano za obecne, jeśli w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania NSCLC zaobserwowano jedno lub więcej wniosków dotyczących wizyty oceniającej i kontrolnej ze specjalizacją pulmonologa. Wieloczynnikowa regresja logistyczna dla poszczególnych etapów badała związek między postępowaniem pulmonologicznym a otrzymanym leczeniem. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa badały niezależny związek między opieką pulmonologa a śmiertelnością. Analizy dwustopniowej rezydualnej zmiennej instrumentalnej włączenia (2SRI-IV) przetestowano i skorygowano pod kątem potencjalnych zakłóceń w oparciu o nieobserwowane czynniki lub błąd pomiaru. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI Kohorty obejmowały 5488 chorych na NSCLC we wczesnym stadium i 6426 chorych na zaawansowaną chorobę NSCLC z wcześniej istniejącą POChP. Postępowanie pulmonologiczne zarejestrowano u 54,9% chorych na NDRP we wczesnym stadium i 35,7% chorych na NSCLC advNSCLC. Spośród pacjentów z zajęciem pulmonologa 58,5% pacjentów z wczesnym NSCLC poddano resekcji chirurgicznej, a 43,6% pacjentów z advNSCLC otrzymało chemioterapię. Postępowanie pulmonologiczne po rozpoznaniu NSCLC wiązało się ze zwiększonym odsetkiem resekcji chirurgicznej (iloraz szans 1,26; 95% przedział ufności 1,11-1,45) dla wczesnego NSCLC i zwiększonym odsetkiem chemioterapii (iloraz szans 1,88; 95% przedział ufności 1,67-2,10) dla advNSCLC. Postępowanie pulmonologiczne wiązało się również ze zmniejszonym ryzykiem śmiertelności u pacjentów z NDRP we wczesnym stadium, ale nie z AdvNSCLC. WNIOSKI Postępowanie pulmonologiczne miało pozytywny związek z odsetkiem leczenia w zależności od stadium w obu grupach i całkowitym przeżyciem we wczesnym stadium NSCLC. Wyniki te stanowią wstępne wsparcie dla niedawno opublikowanych wytycznych podkreślających rolę pulmonologów w leczeniu raka płuca.


title: Kationy dwuwartościowe w różny sposób regulują wiązanie ogona cytoplazmatycznego integryny alfaIIb z beta3 oraz z białkiem wiążącym wapń i integrynę.

text: Zastosowaliśmy rekombinowane lub syntetyczne peptydy cytoplazmatyczne integryn alfaIIb i beta3 do zbadania ich zdolności do kompleksowania in vitro i zdolności wiązania ligandów za pomocą powierzchniowego rezonansu plazmonowego. Heterodimeryzacja alfa-beta zachodziła w stechiometrii 1:1 ze słabym KD w zakresie mikromolowym. Kationy dwuwartościowe nie były wymagane do tej asocjacji, ale stabilizowały kompleks alfa-beta poprzez zmniejszenie szybkości dysocjacji. Kompleks alfa.beta był osłabiony przez podstawienie R995A lub delecję KVGFFKR w alfaIIb, ale nie przez mutację beta3 S752P. Rekombinowane białko wiążące wapń i integryny (CIB), ligand specyficzny dla alfaIIb, związany z peptydem cytoplazmatycznym alfaIIb w niezależnej od Ca2+ lub Mn2+ reakcji z wartością KD 12 mikroM. W przeciwieństwie do tego, wiązanie CIB w fazie ciekłej in vitro do nienaruszonej alfaIIbbeta3 zachodziło preferencyjnie z konformerami alfaIIbbeta3 aktywowanymi Mn2+, jak wykazano przez zwiększoną koimmunoprecypitację CIB z wychwytywaną przez PAC-1 alfaIIbbeta3 aktywowaną Mn2+, co sugeruje, że aktywacja Mn2+ nienaruszonej alfaII miejsca wiązania CIB, spontanicznie eksponowanego przez wolny peptyd alfaIIb. Ponieważ CIB nie stymuluje wiązania PAC-1 do nieaktywnej alfaIIbbeta3 ani nie zapobiega aktywowanej zajętości alfaIIbbeta3 przez PAC-1, wnioskujemy, że CIB nie reguluje odwróconej sygnalizacji alfaIIbbeta3, ale raczej bierze udział w zdarzeniu zajętości po receptorze alfaIIbbeta3.


title: Śmiertelne autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego u myszy z niedoborem receptora interferonu gamma: nasilenie choroby przez upośledzoną indukcję indukowanej syntazy tlenku azotu.

text: TŁO Interferon-gamma (IFN-gamma) jest podstawową cytokiną w regulacji odpowiedzi zapalnych w chorobach autoimmunologicznych. Niewiele wiadomo na temat jego roli w chorobach zapalnych serca. METODY I WYNIKI Wykazaliśmy, że myszy z niedoborem receptora IFN-gamma (IFN-gammaR(-/-)) na tle BALB/c immunizowane peptydem pochodzącym z sercowego łańcucha ciężkiego alfa-miozyny rozwijają ciężkie zapalenie mięśnia sercowego z wysoką śmiertelnością. Chociaż zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u myszy typu dzikiego po 3 tygodniach, myszy IFN-gammaR(-/-) wykazywały uporczywą chorobę. Utrzymującemu się zapaleniu towarzyszyły silne odpowiedzi limfocytów T CD4 in vitro i upośledzona ekspresja indukowanej syntazy tlenku azotu, wraz z dowodami upośledzenia wytwarzania tlenku azotu w sercach IFN-gammaR(-/-). Traktowanie myszy typu dzikiego inhibitorem syntetazy tlenku azotu N:-nitro-1-argininy-metyloestru wzmagało proliferację limfocytów T CD4 in vitro i zapobiegało gojeniu zapalenia mięśnia sercowego. WNIOSKI Nasze dane dostarczają dowodów na to, że IFN-gamma chroni myszy przed śmiertelnym autoimmunologicznym zapaleniem mięśnia sercowego poprzez indukowanie ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu, a następnie zmniejszenie odpowiedzi komórek T.


title: Związek między polimorfizmami CYP2D6 a wynikami leczenia u kobiet z wczesnym stadium raka piersi leczonych tamoksyfenem.

text: KONTEKST Hamujące wzrost tamoksyfenu, stosowanego w leczeniu raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, jest pośredniczone przez jego metabolity, 4-hydroksytamoksyfen i endoksyfen. Tworzenie aktywnych metabolitów jest katalizowane przez polimorficzny enzym cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). CEL Ustalenie, czy zmienność CYP2D6 jest związana z wynikami klinicznymi u kobiet otrzymujących adiuwant tamoksyfen. KONSTRUKCJA, WARUNKI I PACJENCI Retrospektywna analiza kohort niemieckich i amerykańskich pacjentów leczonych adiuwantowym tamoksyfenem we wczesnym stadium raka piersi. U 1325 pacjentek rozpoznano między 1986 a 2005 rokiem raka piersi w stadium od I do III i były one głównie po menopauzie (95,4%). Ostatnia obserwacja miała miejsce w grudniu 2008 r.; kryteriami włączenia były: obecność receptorów hormonalnych, brak choroby przerzutowej w momencie rozpoznania, leczenie uzupełniające tamoksyfenem i brak chemioterapii. DNA z tkanki guza lub krwi poddano genotypowaniu pod kątem wariantów CYP2D6 związanych ze zmniejszoną (*10, *41) lub brakiem (*3, *4, *5) aktywności enzymu. Kobiety zostały sklasyfikowane jako posiadające intensywny (n=609), heterozygotyczny intensywny/średni (n=637) lub słaby (n=79) metabolizm CYP2D6. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Czas do nawrotu, przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite. WYNIKI Mediana czasu obserwacji wyniosła 6,3 roku. Po 9 latach obserwacji wskaźniki nawrotów wynosiły 14,9% dla osób intensywnie metabolizujących, 20,9% dla heterozygotycznych osób intensywnie/średnio metabolizujących i 29,0% dla osób słabo metabolizujących, a śmiertelność ogólna wynosiła 16,7%, 18,0% i 22,8% , odpowiednio. W porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi występowało znacznie zwiększone ryzyko nawrotu u heterozygotycznych osób intensywnie/pośrednio metabolizujących (współczynnik ryzyka skorygowany względem czasu do nawrotu [HR], 1,40; 95% przedział ufności [CI], 1,04-1,90) oraz do nawrotu HR 1,90; 95% CI 1,10-3,28). W porównaniu z osobami o intensywnym metabolizmie, osoby ze zmniejszoną aktywnością CYP2D6 (heterozygotyczny intensywny/średni i słaby metabolizm) miały gorsze przeżycie wolne od zdarzeń (HR, 1,33; 95% CI, 1,06-1,68) i przeżycie wolne od choroby (HR, 1,29; 95%). CI 1,03-1,61, ale nie było istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu (HR 1,15; 95% CI 0,88-1,51). WNIOSEK Wśród kobiet z rakiem piersi leczonych tamoksyfenem istniał związek między zmiennością CYP2D6 a wynikami klinicznymi, taki, że obecność 2 funkcjonalnych alleli CYP2D6 wiązała się z lepszymi wynikami klinicznymi, a obecność niefunkcjonalnych lub o zmniejszonej czynności alleli z gorszymi wynikami.


title: Długotrwałe, nocne leczenie benzodiazepinami szkodliwych parasomnii i innych zaburzeń zaburzonego snu nocnego u 170 osób dorosłych.

text: CEL: Ocena skuteczności, stabilności dawki, bezpieczeństwa i możliwości nadużywania długotrwałego, nocnego leczenia benzodiazepinami przewlekłych zaburzeń snu nocnego. PACJENCI I METODY W ciągu 12 lat jeden z autorów oceniał i leczył 170 skierowań dorosłych przez > lub = 6 miesięcy nocną terapią benzodiazepinami z powodu długotrwałych zaburzeń snu: szkodliwego lunatykowania i lęków sennych (69); zaburzenie zachowania przy szybkim ruchu gałek ocznych (52); przewlekła, ciężka bezsenność (25); oraz zespół niespokojnych nóg/okresowe zaburzenie ruchu kończyn (24). WYNIKI Pełną/zasadniczą kontrolę zaburzeń snu osiągnęło 146 pacjentów (86%); 8% miało działania niepożądane wymagające zmiany leków; 2% miało nawroty nadużywania alkoholu lub chemikaliów wymagające hospitalizacji; kolejne 2% czasami nadużywało swoich leków. Łącznie 136 pacjentów otrzymywało klonazepam co noc przez średnio 3,5 (+/- 2,4) lat, bez istotnej różnicy w początkowej i końcowej średniej dawce: 0,77 mg (+/- 0,46) w porównaniu z 1,10 mg (+/- 0,96). Podobne wyniki uzyskano w przypadku przewlekłego leczenia alprazolamem oraz innych terapii benzodiazepinami. WNIOSEK Długotrwałe, nocne leczenie benzodiazepinami szkodliwych parasomnii i innych zaburzeń zaburzonego snu nocnego skutkowało w większości przypadków utrzymującą się skutecznością, przy niskim ryzyku tolerancji dawki, działań niepożądanych lub nadużywania. Dane z tego badania dotyczące leczenia przewlekłej, ciężkiej bezsenności (mała podgrupa wszystkich bezsenności) nie dają się uogólnić na typowego pacjenta cierpiącego na bezsenność.


title: Zmniejszona aktywność proteasomów powoduje fenotypy związane z wiekiem i sprzyja rozwojowi nieprawidłowości metabolicznych.

text: Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem enzymatycznym odpowiedzialnym za degradację zarówno prawidłowych, jak i uszkodzonych białek. Związany z wiekiem spadek aktywności proteasomów ma związek z różnymi patologiami związanymi z wiekiem. Znaczenie zmniejszonej aktywności proteasomów dla starzenia się i chorób związanych z wiekiem pozostaje jednak niejasne, ponieważ nie są dostępne odpowiednie modele zwierzęce. W niniejszym badaniu ustaliliśmy transgeniczny (Tg) model myszy ze zmniejszoną aktywnością podobną do proteasomalnej chymotrypsyny. Myszy Tg wykazywały skróconą długość życia i rozwinęły fenotypy związane z wiekiem. U myszy Tg nagromadziły się poliubikwitynowane i utlenione białka, a poziomy ekspresji białek komórkowych, takich jak Bcl-xL i RNaza L, uległy zmianie. Kiedy myszy Tg były karmione dietą wysokotłuszczową, rozwinęła się u nich wyraźniejsza otyłość i stłuszczenie wątroby niż myszy typu dzikiego. Zgodnie z jego rolą w tworzeniu kropelek lipidów, ekspresja białka związanego z różnicowaniem tkanki tłuszczowej (ADRP) była podwyższona w wątrobach myszy Tg. Warto zauważyć, że otyłość i stłuszczenie wątroby wywołane dietą wysokotłuszczową były bardziej wyraźne u starszych myszy niż u młodych myszy typu dzikiego, a starsze myszy typu dzikiego miały podwyższone poziomy ADRP, co sugeruje, że nieprawidłowości metaboliczne obecne u myszy Tg naśladują te u starszych myszy. Nasze wyniki dostarczają pierwszych dowodów in vivo na to, że zmniejszona proteasomalna aktywność chymotrypsyny wpływa na długowieczność i pogarsza zaburzenia metaboliczne związane z wiekiem, takie jak otyłość i stłuszczenie wątroby.


title: Nadekspresja Orai1/CRACM1 hamuje proliferację komórek poprzez osłabienie szlaku sygnałowego, w którym pośredniczy napływ wapnia działającego w magazynach w komórkach raka płuca A549.

text: TŁO Orai1/CRACM1 jest głównym składnikiem kanałów wapniowych działających w magazynach. Napływ wapnia w magazynach jest silnie skorelowany z reakcjami zapalnymi, regulacją immunologiczną i proliferacją komórek. Czynnik wzrostu naskórka (EGF), który odgrywa ważną rolę w regulacji proliferacji komórek, może aktywować kanały wapniowe działające w magazynach. Jednak konsekwencje nadekspresji Orai1/CRACM1 na wzrost komórek raka płuc za pośrednictwem EGF nie są znane. METODY W celu zbadania roli Orai1/CRACM1 w proliferacji komórek raka płuc za pośrednictwem EGF, plazmidy Orai1/CRACM1 transfekowano do komórek przez lipofekcję. Do monitorowania proliferacji komórek zastosowano test proliferacji komórek, barwienie immunofluorescencyjne, cytometrię przepływową i reakcję łańcuchową polimerazy w czasie rzeczywistym. Sygnały napływu wapnia badano stosując fluorescencyjny test wapnia. WYNIKI Transfekcja plazmidów Orai1/CRACM1 spowodowała zahamowanie proliferacji komórek, w której pośredniczy EGF. Fosforylacja ERK1/2 i Akt była hamowana przez nadekspresję Orai1/CRACM1. Ekspresję modulatora cyklu komórkowego p21 indukowano w komórkach z nadekspresją Orai1/CRACM1, podczas gdy ekspresja cykliny D3 była zmniejszona. Cytometria przepływowa wykazała, że nadekspresja Orai1/CRACM1 spowodowała zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1. Co ważne, nadekspresja Orai1/CRACM1 istotnie osłabiała napływ wapnia powodowany przez EGF opróżniany w magazynach. Ponadto zastosowanie 2-APB, działającego w magazynach inhibitora kanału wapniowego, spowodowało zahamowanie proliferacji komórek rakowych, w której pośredniczy EGF. WNIOSKI Wnioskujemy, że nadekspresja Orai1/CRACM1 osłabia napływ Ca(2+) wywołany magazynowaniem, który z kolei blokuje sygnalizację proliferacyjną za pośrednictwem EGF i prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego.


title: Stres oksydacyjny w fibroblastach związanych z rakiem napędza koewolucję guza i podścieliska: nowy paradygmat zrozumienia metabolizmu guza, efektu pola i niestabilności genomowej w komórkach rakowych.

text: Utrata zrębu fibroblastów kaweolina-1 (Cav-1) jest silnym pojedynczym niezależnym predyktorem złego rokowania u pacjentów z rakiem piersi i jest związana z wczesnym nawrotem nowotworu, przerzutami do węzłów chłonnych i opornością na tamoksyfen. Opracowaliśmy nowy system wspólnej hodowli, aby zrozumieć mechanizm(y), dzięki któremu utrata fibroblastów zrębu Cav-1 indukuje „śmiertelne mikrośrodowisko guza”. Tutaj proponujemy nowy paradygmat wyjaśniający potężną wartość prognostyczną zrębu Cav-1. W tym modelu komórki rakowe indukują stres oksydacyjny w fibroblastach związanych z rakiem, które następnie działają jako „metaboliczny” i „mutagenny” silnik napędzający koewolucję guza i podścieliska, uszkodzenia DNA i aneuploidię w komórkach nowotworowych. Dokładniej, pokazujemy, że ostra utrata ekspresji Cav-1 prowadzi do dysfunkcji mitochondriów, stresu oksydacyjnego i glikolizy tlenowej w fibroblastach związanych z rakiem. Proponujemy również, że wadliwe mitochondria są usuwane z fibroblastów związanych z rakiem przez autofagię/mitofagię indukowaną przez stres oksydacyjny. W konsekwencji fibroblasty związane z rakiem dostarczają składników odżywczych (takich jak mleczan), aby stymulować biogenezę mitochondriów i metabolizm oksydacyjny w sąsiednich komórkach rakowych („odwrócony efekt Warburga”). Dostarczamy dowodów na to, że stres oksydacyjny w fibroblastach związanych z rakiem jest wystarczający do wywołania niestabilności genomowej w sąsiednich komórkach rakowych, poprzez efekt widza, potencjalnie zwiększając ich agresywne zachowanie. Wreszcie, bezpośrednio pokazujemy, że nadprodukcja tlenku azotu (NO), wtórna do utraty Cav-1, jest główną przyczyną dysfunkcji mitochondriów w fibroblastach związanych z rakiem. Na poparcie tego poglądu, leczenie przeciwutleniaczami (takimi jak N-acetylocysteina, metformina i kwercetyna) lub inhibitorami NO (L-NAME) wystarczyło do odwrócenia wielu opisanych przez nas fenotypów fibroblastów związanych z rakiem. Tak więc komórki nowotworowe wykorzystują „stres oksydacyjny” w sąsiednich fibroblastach (i) jako „silnik”, aby napędzać własne przetrwanie poprzez produkcję składników odżywczych zrębu oraz (ii) kierować własną ewolucją mutagenną w kierunku bardziej agresywnego fenotypu, poprzez promowanie genomicznego niestabilność. Przedstawiamy również dowody na to, że „efekt pola” w biologii raka może być również związany z produkcją zrębu ROS i NO. Fibroblasty eksprymujące eNOS mają zdolność obniżania poziomu Cav-1 i indukowania dysfunkcji mitochondrialnej w sąsiednich fibroblastach, które nie eksprymują eNOS. Jako takie, skutki stresu oksydacyjnego zrębu mogą być propagowane bocznie, wzmacniane i są skutecznie „zaraźliwe” – rozprzestrzeniają się z komórki na komórkę jak wirus – tworząc pole „onkogenne/mutagenne” promujące rozległe uszkodzenia DNA.


title: Telomery i telomeraza: więcej niż koniec linii

text: Wczesne badania telomerazy sugerowały, że telomery są utrzymywane przez elegancki, ale stosunkowo prosty i wysoce konserwatywny mechanizm replikacji za pośrednictwem telomerazy. Gdy dowiadujemy się więcej, stało się jasne, że mechanizm jest elegancki, ale nie tak prosty, jak początkowo sądzono. Jest również oczywiste, że chociaż wiele gatunków używa podobnych, czasem identycznych sekwencji DNA dla telomerów, gatunki te wyrażają swoją własną indywidualność w sposobie, w jaki regulują te sekwencje i być może w dodatkowych zadaniach, które nałożyły na swoje telomeryczne DNA. Uderzające podobieństwa między telomerami u różnych gatunków ujawniły wiele na temat końców chromosomów; różnice okazują się równie pouczające. Oprócz różnic między gatunkami używającymi telomerazy, istnieje również kilka wyjątkowych organizmów o nietypowych telomerach, dla których nie wykryto aktywności telomerazy. Ten przegląd dotyczy ostatnich badań, spostrzeżeń, które oferują, i, co być może ważniejsze, pytań, które podnoszą.


title: Zmniejszona populacja osteoblastów i nieprawidłowa mineralizacja u myszy osteopetrotycznych (op/op).

text: Myszy osteopetrotyczne (op/op) nie wykazują przebudowy kości z powodu wadliwego tworzenia osteoklastów z powodu braku czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów. W tym badaniu zbadaliśmy kości udowe myszy op/op, aby wyjaśnić, czy populacja osteoblastów i mineralizacja kości są zaangażowane w osteoklasty lub ich resorpcję kości. Myszy op/op rozszerzyły siatkę kości beleczkowatych od połączenia chrzęstno-kostnego do obszaru trzonu kości. W przynasadzie kości udowej myszy op/op, na kości przynasadowej w bliskiej odległości od strefy erozji płytek wzrostu obserwowano intensywne osteoblasty dodatnie dla fosfatazy alkalicznej (ALPazy). Barwienie von Kossy ujawniło rozproszone zmineralizowane guzki i drobną siatkę zmineralizowanych macierzy kostnych, podczas gdy u dzikich osobników z tego samego miotu rozwinęły się dobrze zmineralizowane beleczki równoległe do osi podłużnej. W przeciwieństwie do przynasady, niektóre trzony op/op wykazywały spłaszczone osteoblasty ze słabą obecnością ALPazy, a inne trzony wykazywały powierzchnie kości bez pokrycia przez osteoblasty. Jest zatem prawdopodobne, że populacja i aktywność osteoblastyczna uległy zmniejszeniu w trzonach op/op. Pomimo modelu osteopetrotycznego, barwienie von Kossy wykazało niejednolite niezmineralizowane obszary w trzonach op/op, co wskazuje, że mniejsza populacja i/lub aktywność osteoblastów skutkowała wadliwą mineralizacją kości. Transmisyjna mikroskopia elektronowa ujawniła kilka osteoblastów na trzonie kości, a zamiast tego komórki szpiku kostnego i komórki śródbłonka naczyniowego były często przyczepione do niezmineralizowanej kości. Osteocyty zatopiono w niezmineralizowanej macierzy kostnej. Wydaje się zatem, że osteoklasty biorą udział w populacji i aktywności osteoblastów, a także w późniejszej mineralizacji kości.


title: Funkcja interleukiny 18 w miażdżycy jest pośredniczona przez receptor interleukiny 18 i kotransporter Na-Cl

text: Interleukina-18 (IL18) uczestniczy w miażdżycy poprzez kilka przypuszczalnych mechanizmów. Przerwanie działania IL18 zmniejsza miażdżycę u myszy. Tutaj pokazujemy, że brak receptora IL18 (IL18r) nie wpływa na miażdżycę tętnic u myszy z niedoborem apolipoproteiny E (Apoe-/-), ani nie wpływa na wiązanie powierzchni komórki IL18 lub sygnalizację w komórkach śródbłonka. Jak zidentyfikowano początkowo przez koimmunoprecypitację z IL18, stwierdziliśmy, że IL18 oddziałuje z kotransporterem Na-Cl (NCC; znanym również jako SLC12A3), 12-transbłonowym białkiem transportującym jony, preferencyjnie wyrażanym w nerkach. NCC ulega ekspresji w zmianach miażdżycowych, gdzie znajduje się w jednej lokalizacji z IL18r. U myszy Apoe-/- łączny niedobór IL18r i NCC, ale nie pojedynczy niedobór któregokolwiek z białek, chroni myszy przed miażdżycą. Makrofagi otrzewnowe z myszy Apoe-/- lub myszy Apoe-/- bez IL18r lub NCC wykazują wiązanie IL18 i indukcję sygnalizacji komórkowej oraz ekspresję cytokin i chemokin, ale makrofagi z myszy Apoe-/- ze łącznym niedoborem IL18r i NCC mają tępa odpowiedź. Oddziaływanie między NCC i IL18r na makrofagach wykryto przez koimmunoprecypitację. IL18 wiąże się z powierzchnią komórek COS-7 transfekowanych NCC, które nie wyrażają IL18r i indukuje sygnalizację komórkową i ekspresję cytokin. Badanie to identyfikuje NCC jako białko wiążące IL18, które współpracuje z IL18r w sygnalizacji komórkowej, ekspresji cząsteczek zapalnych i doświadczalnej miażdżycy.