title: Chirurgiczne vs niechirurgiczne leczenie dorosłych z przemieszczonymi złamaniami proksymalnej kości ramiennej: randomizowane badanie kliniczne PROFHER.

text: ZNACZENIE Potrzeba operacji u większości pacjentów z przemieszczonymi złamaniami bliższej części kości ramiennej jest niejasna, ale jej zastosowanie rośnie. CEL Ocena skuteczności klinicznej leczenia chirurgicznego i nieoperacyjnego dorosłych z przemieszczonymi złamaniami bliższej kości ramiennej obejmującymi szyję chirurgiczną. PROJEKT, WARUNKI I UCZESTNICY Do pragmatycznego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego w grupach równoległych, Proximal Fracture of the Humerus Evaluation by Randomization (PROFHER), włączono 250 pacjentów w wieku 16 lat lub starszych (średnia wieku 66 lat [zakres, 24-92 lata]; 192 [77%] stanowiły kobiety, a 249 [99,6%] było rasy białej), którzy zgłosili się na oddziałach ortopedycznych 32 szpitali państwowej służby zdrowia w Wielkiej Brytanii w okresie od września 2008 r. do kwietnia 2011 r. w ciągu 3 tygodni po przemieszczeniu złamanie proksymalnej kości ramiennej obejmujące szyję chirurgiczną. Pacjenci byli obserwowani przez 2 lata (do kwietnia 2013 r.), a 215 miało pełne dane z obserwacji. W analizie pierwotnej uwzględniono dane 231 pacjentów (114 w grupie chirurgicznej i 117 w grupie nieoperacyjnej). INTERWENCJE Umocowanie złamania lub wymianę głowy kości ramiennej wykonywali chirurdzy doświadczeni w tych technikach. Leczeniem niechirurgicznym było unieruchomienie temblaka. Obie grupy miały zapewnioną standaryzowaną rehabilitację ambulatoryjną i środowiskową. GŁÓWNE WYNIKI I MIARY Pierwszorzędowym wynikiem był Oxford Shoulder Score (zakres 0-48; wyższe wyniki wskazują na lepsze wyniki) oceniany w okresie 2 lat, z oceną i gromadzeniem danych po 6, 12 i 24 miesiącach. Wielkość próbki oparto na minimalnej klinicznie istotnej różnicy 5 punktów w skali Oxford Shoulder Score. Drugorzędowymi wynikami były: Short-Form 12 (SF-12), powikłania, późniejsza terapia i śmiertelność. WYNIKI Nie było istotnej średniej różnicy w grupie leczonej w Oxford Shoulder Score uśrednionej w ciągu 2 lat (39,07 punktów dla grupy chirurgicznej vs 38,32 punktu dla grupy niechirurgicznej; różnica 0,75 punktu [95% CI, -1,33 do 2,84 punktów]; P = 0,48) lub w poszczególnych punktach czasowych. Nie było również istotnych różnic między grupami w ciągu 2 lat w średnim wyniku komponentu fizycznego SF-12 (grupa chirurgiczna: 1,77 punktu wyższa [95% CI, -0,84 do 4,39 punktu]; P = 0,18); średni wynik komponentu psychicznego SF-12 (grupa chirurgiczna: niższa o 1,28 punktu [95% CI, -3,80 do 1,23 punktu]; P = 0,32); powikłania związane z operacją lub złamaniem barku (30 pacjentów w grupie chirurgicznej vs 23 pacjentów w grupie nieoperacyjnej; P = 0,28), wymagające wtórnej operacji barku (11 pacjentów w obu grupach) oraz zwiększonej lub nowej terapii związanej z barkiem (7 pacjentów vs 4 pacjentów, odpowiednio; P = 0,58); i śmiertelność (9 pacjentów vs 5 pacjentów; P = 0,27). Dziesięć powikłań medycznych (2 incydenty sercowo-naczyniowe, 2 incydenty oddechowe, 2 incydenty żołądkowo-jelitowe i 4 inne) wystąpiły w grupie chirurgicznej podczas pooperacyjnego pobytu w szpitalu. WNIOSKI I ZNACZENIE Wśród pacjentów z przemieszczonymi złamaniami bliższej kości ramiennej obejmującymi szyję chirurgiczną nie stwierdzono istotnej różnicy między leczeniem chirurgicznym a zachowawczym w zgłaszanych przez pacjentów wynikach klinicznych w okresie 2 lat od wystąpienia złamania. Wyniki te nie potwierdzają trendu zwiększonej liczby operacji u pacjentów z przemieszczonymi złamaniami bliższej kości ramiennej. REJESTRACJA PRÓBNA isrctn.com Identyfikator: ISRCTN50850043.


title: Kinetyka i wierność naprawy pęknięć dwuniciowego DNA wywołanych przez Cas9

text: Endonukleaza DNA sterowana RNA Cas9 jest potężnym narzędziem do edycji genomu. Niewiele wiadomo na temat kinetyki i wierności procesu naprawy pęknięć dwuniciowych (DSB), które następują po zdarzeniu cięcia Cas9 w żywych komórkach. Tutaj opracowaliśmy strategię pomiaru kinetyki naprawy DSB dla pojedynczych loci w ludzkich komórkach. Ilościowe modelowanie naprawionego DNA w szeregach czasowych po aktywacji Cas9 ujawnia zmienne i często powolne tempo naprawy, z okresami półtrwania do około 10 godzin. Ponadto naprawa DSB jest podatna na błędy. Zarówno klasyczne, jak i mikrohomologiczne szlaki łączenia końców przyczyniają się do błędnej naprawy. Oszacowanie ich indywidualnych stałych szybkości wskazuje, że równowaga między tymi dwoma szlakami zmienia się w czasie i może zostać zmieniona przez dodatkowe promieniowanie jonizujące. Nasze podejście zapewnia ilościowy wgląd w kinetykę naprawy DSB i wierność w pojedynczych loci i wskazuje, że DSB indukowane Cas9 są naprawiane w niezwykły sposób.


title: Metaanaliza sieci dla porównań leczenia pośredniego.

text: Przedstawiam metody oceny względnej skuteczności dwóch terapii, gdy nie zostały bezpośrednio porównane w randomizowanym badaniu, ale zostały porównane z innymi metodami leczenia. Te techniki metaanalizy sieciowej umożliwiają oszacowanie zarówno niejednorodności w efekcie danego leczenia, jak i niespójności („niespójności”) w dowodach z różnych par terapii. Podano prostą procedurę estymacji przy użyciu liniowych modeli mieszanych, która została wykorzystana w metaanalizie leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego.


title: Przeszczep wątroby a uzależnienie od opioidów.

text: Kontekst Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C jest główną przyczyną przeszczepu wątroby w Stanach Zjednoczonych. Dożylne zażywanie narkotyków, główny czynnik ryzyka, odpowiada za około 60% przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu C. Informacje z United Network of Organ Sharing (UNOS) nie dotyczą używania substancji odurzających wśród pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Cel Identyfikacja związanych z uzależnieniem kryteriów przyjęcia na listę oczekujących na przeszczep wątroby UNOS oraz problemów potransplantacyjnych doświadczanych przez pacjentów, którym przepisano metadon podtrzymujący. Projekt, otoczenie i uczestnicy Ankieta e-mailowa dotycząca wszystkich 97 programów przeszczepiania wątroby dla dorosłych w Stanach Zjednoczonych (należących do UNOS) w marcu 2000 r. z obserwacją telefoniczną prowadzoną w maju i czerwcu 2000 r. Główne wyniki pomiarów Akceptacja programów i postępowanie z pacjentami, którzy w przeszłości lub obecnie zażywali substancje psychoaktywne nieład. WynikiSpośród 97 przebadanych programów, 87 (90%) odpowiedziało. Wszystkie przyjmują kandydatów z historią alkoholizmu lub innych uzależnień, w tym uzależnienia od heroiny. Osiemdziesiąt osiem procent odpowiadających programów wymaga co najmniej 6 miesięcy abstynencji od alkoholu; 83% z nielegalnych narkotyków. Dziewięćdziesiąt cztery procent ma wymagania dotyczące leczenia uzależnień. Konsultacje od specjalistów od uzależnień uzyskuje 86%. Pacjenci otrzymujący leczenie podtrzymujące metadonem są akceptowane przez 56% odpowiadających programów. Około 180 pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące metadonem przeszło przeszczep wątroby. WnioskiWiększość programów transplantacji wątroby ustanowiła politykę dla pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji. Pacjenci uzależnieni od opiatów otrzymujący opiatową terapię zastępczą wydają się być niedostatecznie reprezentowani w programach transplantacyjnych. Stwierdzono niewiele anegdotycznych dowodów na negatywny wpływ zastępczej terapii opiatowej na wynik przeszczepu wątroby. Polityka wymagająca odstawienia metadonu w 32% wszystkich programów jest sprzeczna z bazą dowodową skuteczności długoterminowych terapii zastępczych i potencjalnie może skutkować nawrotem u wcześniej stabilnych pacjentów.


title: Odpowiedzi przeciwwirusowe, w których pośredniczy RIG-I, na jednoniciowy RNA zawierający 5'-fosforany.

text: Uważa się, że dwuniciowy RNA (dsRNA) wytwarzany podczas replikacji wirusa jest krytycznym wyzwalaczem aktywacji odporności przeciwwirusowej, w której pośredniczą enzymy helikazy RNA gen I indukowany kwasem retinowym (RIG-I) i gen 5 związany z różnicowaniem czerniaka (MDA5) . Wykazaliśmy, że infekcja wirusem grypy A nie generuje dsRNA i że RIG-I jest aktywowany przez wirusowy genomowy jednoniciowy RNA (ssRNA) zawierający 5'-fosforany. Jest to blokowane przez niestrukturyzowane białko 1 (NS1) wirusa grypy, które znajduje się w kompleksie z RIG-I w zakażonych komórkach. Wyniki te identyfikują RIG-I jako czujnik ssRNA i potencjalny cel wirusowego unikania immunologicznego i sugerują, że jego zdolność do wykrywania 5'-fosforylowanego RNA wyewoluowała we wrodzonym układzie odpornościowym jako środek do rozróżniania między sobą a nie-ja.


title: Zmiana wewnątrzszpitalna pomiędzy inhibitorami receptora adenozynodifosforanowego u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego leczonych przezskórną interwencją wieńcową: wgląd we współczesną praktykę na podstawie badania TRANSLATE-ACS.

text: CELE Chociaż randomizowane badania kliniczne porównywały klopidogrel z silniejszymi inhibitorami receptora adenozynodifosforanowego (ADP) wśród pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, niewiele wiadomo na temat częstości, skuteczności i bezpieczeństwa zmiany inhibitorów receptora ADP w rutynowej praktyce klinicznej. METODY I WYNIKI Przebadaliśmy 11 999 pacjentów z zawałem serca leczonych przezskórną interwencją wieńcową w 230 szpitalach od kwietnia 2010 r. do października 2012 r. w badaniu TRANSLATE-ACS. Do porównania ryzyka wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w okresie sześciu miesięcy po wypisie ze szpitala (MACE: zgon, zawał mięśnia sercowego, udar lub nieplanowana rewaskularyzacja) oraz Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) zastosowano wieloczynnikową regresję Coxa. zdefiniowane krwawienie między wewnątrzszpitalną zmianą inhibitora receptora ADP w porównaniu z kontynuacją początkowo wybranej terapii. Spośród 8715 pacjentów leczonych początkowo klopidogrelem, 994 (11,4%) przestawiono na prasugrel lub tikagrelor; zmiana nastąpiła głównie po przezskórnej interwencji wieńcowej (60,9%) oraz w momencie wypisu ze szpitala (26,7%). Spośród 3284 pacjentów leczonych początkowo prasugrelem lub tikagrelorem 448 (13,6%) przestawiono na klopidogrel; 48,2% zmian wystąpiło po przezskórnej interwencji wieńcowej, a 48,0% przy wypisie ze szpitala. Zmiana na prasugrel lub tikagrelor nie była związana ze zwiększonym krwawieniem w porównaniu z kontynuacją leczenia klopidogrelem (2,7% vs 3,3%, skorygowany współczynnik ryzyka 0,96, 95% przedział ufności 0,64-1,42, p=0,82). Zmiana z prasugrelu lub tikagreloru na klopidogrel nie była związana ze zwiększeniem MACE (8,9% w porównaniu z 7,7%, skorygowany współczynnik ryzyka 1,06, 95% przedział ufności 0,75-1,49, p=0,76) w porównaniu z kontynuacją leczenia lekiem o większej sile działania. WNIOSKI We współczesnej praktyce szpitalnej zmiana inhibitora receptora ADP występuje u więcej niż jednego na 10 pacjentów z zawałem serca. W tym badaniu obserwacyjnym zmiana inhibitora receptora ADP nie wydaje się być istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia MACE lub krwawienia.


title: Aktywacja płytek krwi w cukrzycy typu 2.

text: Nieprawidłowy stan metaboliczny towarzyszący cukrzycy sprawia, że tętnice są podatne na miażdżycę, mogąc zmieniać właściwości funkcjonalne wielu typów komórek, w tym śródbłonka i płytek krwi. W szczególności zmieniony metabolizm płytek krwi i zmiany wewnątrzpłytkowych szlaków sygnałowych mogą przyczyniać się do patogenezy powikłań zakrzepowo-miażdżycowych cukrzycy. Za wzmożoną agregację płytek krwi może odpowiadać wiele różnych mechanizmów. Wśród nich hiperglikemia może być czynnikiem sprawczym aktywacji płytek in vivo i może odpowiadać za nieenzymatyczną glikację glikoprotein płytek krwi, powodując zmiany w ich strukturze i konformacji, a także zmiany dynamiki lipidów błonowych. Co więcej, stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią jest odpowiedzialny za wzmożoną peroksydację kwasu arachidonowego z wytworzeniem biologicznie czynnych izoprostanów, co stanowi ważny biochemiczny związek między upośledzoną kontrolą glikemii a utrzymującą się aktywacją płytek. Wreszcie, zwiększony stres oksydacyjny jest odpowiedzialny za aktywację czynników transkrypcyjnych i ekspresję genów wrażliwych na redoks, prowadzącą do zmiany fenotypowej śródbłonka w kierunku adhezji, stanu prozakrzepowego, początkowej aktywacji płytek krwi, adhezji i późniejszego tworzenia agregatów płytkowych. Wszystkie te dowody są wzmocnione wynikami badań klinicznych dokumentujących korzystny wpływ kontroli metabolicznej na czynność płytek krwi oraz odkryciem, że leczenie aspiryną może być nawet bardziej korzystne u chorych na cukrzycę niż u pacjentów bez cukrzycy wysokiego ryzyka. Dbałość o właściwe postępowanie medyczne u pacjentów z cukrzycą będzie miała duży wpływ na odległe wyniki w tej populacji wysokiego ryzyka.


title: Neuroprotekcja za pośrednictwem receptora nikotynowego w modelach chorób neurodegeneracyjnych.

text: Wiele linii dowodów, od molekularnych i komórkowych po epidemiologiczne, wskazuje na przenoszenie nikotyny w patologii choroby Alzheimera (AD) i choroby Parkinsona (PD). W niniejszym artykule przeglądowym przedstawiono dowody na ochronę, w której pośredniczy nikotynowy receptor acetylocholiny (nAChR) oraz transdukcję sygnału zaangażowaną w ten mechanizm. Dane opierają się głównie na naszych badaniach z wykorzystaniem pierwotnych neuronów hodowanych na szczurach. Ochrona indukowana przez nikotynę była blokowana przez antagonistę alfa7 nAChR, inhibitor 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) i inhibitor Src. Poziomy fosforylowanego Akt, efektora PI3K, Bcl-2 i Bcl-x, wzrosły po podaniu nikotyny. Na podstawie tych danych eksperymentalnych, nasza hipoteza dotycząca mechanizmu transdukcji sygnału przeżycia za pośrednictwem nAChR jest taka, że alfa7 nAChR stymuluje rodzinę Src, która aktywuje PI3K do fosforylacji Akt, która następnie przekazuje sygnał do podwyższenia poziomu Bcl-2 i Bcl-x . Regulacja w górę Bcl-2 i Bcl-x może zapobiec śmierci neuronów wywołanej przez beta-amyloid (Abeta), glutaminian i rotenon. Odkrycia te sugerują, że terapia ochronna ze stymulacją nAChR może opóźnić postęp chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD i PD.


title: Wysokoprzepustowa równoległa proteogenomika: studium przypadku bakterii.

text: W ostatnich latach pojawił się nowy paradygmat adnotacji genomu, zwany „proteogenomiką”, który wykorzystuje peptydowe MS do opisywania genomu. Osiąga się to poprzez mapowanie peptydów do sześcioramkowej translacji genomu, w tym dostępnych baz danych splicingu, które mogą sugerować udoskonalenia modeli genów. Stosując to podejście, możliwe jest udoskonalenie regionów genów, takich jak granice eksonów, nowe geny, granice genów, przesunięcia ramek, odwrotne nici, translacje UTR i nowe połączenia splicingowe. Jednym z wyzwań proteogenomiki jest to, jak najlepiej (1) poradzić sobie z przypisywaniem pewności do dowolnej powstałej adnotacji i (2) zastosować te udoskonalenia modelu genów, albo poprzez ręczne adnotacje, albo poprzez zautomatyzowany proces za pomocą uczących narzędzi przewidywania genów. Nie jest to prosty proces, ponieważ wiele narzędzi do przewidywania genów ma określoną przydatność do genomów niszowych (eukariotycznych lub prokariotycznych) wytrenowanych i udoskonalonych za pomocą organizmów modelowych, takich jak Arabidopsis thaliana i Escherichia coli, oraz różnych stopni cech, które mogą wykorzystać dowodów zewnętrznych. W tym badaniu nakreślamy odpowiednie podejście do wstępnego przetwarzania widm masowych i optymalizacji wyszukiwania MS/MS dla danego zbioru danych. Omawiamy również przyszłe wyzwania, które nadal stanowią problem w dziedzinie proteogenomiki, oraz lepsze strategie ich skutecznego radzenia sobie z wykorzystaniem istniejących narzędzi. Jako studium przypadku wykorzystujemy Bradyrhizobium diazoefficiens (bakterie wiążące azot) z genomem 9,1 Mb, wykorzystując najnowsze narzędzia proteogenomiczne drugiej generacji z wieloma modelami genów do walidacji krzyżowej adnotacji proteogenomicznych.


title: Transglutaminaza specyficzna dla keratynocytów hodowanych ludzkich komórek naskórka: związek z tworzeniem usieciowanej otoczki i różnicowaniem końcowym.

text: Dominująca postać enzymu sieciującego, transglutaminazy, w hodowanych normalnych ludzkich keratynocytach naskórka, znajduje się w materiale cząstek stałych komórek i może być rozpuszczana przez detergent niejonowy. Wymywa się jako pojedynczy pik po chromatografii anionowymiennej lub żelowej. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko enzymowi w postaci cząstek reagują krzyżowo z jedną z dwóch transglutaminaz w cytozolu komórki. Druga transglutaminaza cytozolowa, która ma inne właściwości kinetyczne i fizyczne niż pierwsza, nie reaguje krzyżowo i nie jest niezbędna do tworzenia otoczki usieciowanej przez keratynocyty in vitro. Przeciwciała przeciwko transglutaminazie barwią bardziej zróżnicowane warstwy naskórka w sposób podobny do tego, jaki daje antysurowica przeciwko inwolukrynie. Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że tak zidentyfikowana transglutaminaza bierze udział w tworzeniu usieciowanej otoczki in vivo.


title: Wpływ genetycznej i farmakologicznej blokady receptora kannabinoidowego CB1 na lęk.

text: Celem tego badania było porównanie wpływu genetycznego i farmakologicznego zakłócenia receptorów kannabinoidowych CB1 na podwyższony test lęku w labiryncie krzyżowym. W pierwszym eksperymencie porównano zachowanie myszy z nokautem CB1 i myszy typu dzikiego. W drugim eksperymencie antagonistę kannabinoidu SR141716A (0, 1 i 3 mg/kg) podawano zarówno myszom z nokautem CB1, jak i myszom typu dzikiego. Nieleczone myszy z nokautem CB1 wykazywały zmniejszoną eksplorację otwartych ramion aparatu labiryntu krzyżowego, przez co wydawały się bardziej niespokojne niż zwierzęta typu dzikiego, jednak nie zauważono żadnych zmian w lokomocji. Myszy z nokautem CB1, którym wstrzyknięto nośnik, z drugiego eksperymentu również wykazywały zwiększony niepokój w porównaniu z typami dzikimi. Co zaskakujące, antagonista kannabinoidowy SR141716A zmniejszał lęk zarówno u myszy typu dzikiego, jak i myszy z nokautem CB1. Zachowanie lokomotoryczne zostało tylko nieznacznie zmienione. Najnowsze dowody sugerują istnienie w mózgu nowego receptora kannabinoidowego. Wykazano również, że SR141716A wiąże się zarówno z CB1, jak iz przypuszczalnym nowym receptorem. Przedstawione tutaj dane potwierdzają te odkrycia, ponieważ antagonista receptora kannabinoidowego wpływał na lęk zarówno u myszy typu dzikiego, jak i myszy z nokautem CB1. Wstępnie można zasugerować, że rozbieżność między skutkami genetycznej i farmakologicznej blokady receptora CB1 sugeruje, że nowy receptor odgrywa rolę w lęku.


title: Aktywacja immunologiczna i uporczywość HIV: implikacje dla podejścia leczniczego do zakażenia HIV.

text: Pomimo całkowitego lub prawie całkowitego zahamowania replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) za pomocą skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zarówno HIV, jak i przewlekłe zapalenie/dysfunkcja układu odpornościowego utrzymują się przez czas nieokreślony. Rozstrzygnięcie związku między wirusem a środowiskiem odpornościowym gospodarza podczas terapii może doprowadzić do nowych interwencji mających na celu wyleczenie infekcji lub zapobieganie rozwojowi końcowej choroby narządowej związanej ze stanem zapalnym. Przewlekły stan zapalny i dysfunkcja układu odpornościowego mogą prowadzić do utrzymywania się wirusa HIV poprzez powodowanie produkcji wirusa, generowanie nowych komórek docelowych, umożliwianie infekowania aktywowanych i odpoczywających komórek docelowych, zmianę wzorców migracji podatnych komórek docelowych, zwiększanie proliferacji zakażonych komórek i zapobieganie normalnemu HIV- specyficzne mechanizmy usuwania z funkcji. Przewlekłe wytwarzanie lub replikacja wirusa HIV może przyczyniać się do uporczywego stanu zapalnego i dysfunkcji układu odpornościowego. Szybko ewoluujące dane dotyczące tych kwestii silnie sugerują, że może istnieć błędne koło, w którym uporczywość HIV powoduje stan zapalny, który z kolei przyczynia się do uporczywości HIV.


title: Specyficzne tkankowo zmiany wrażliwości komórek układu odpornościowego na glukokortykoidy po powtarzających się porażkach społecznych u myszy

text: Glikokortykosteroidy endogenne (GC) odgrywają ważną rolę w zakończeniu odpowiedzi zapalnej po infekcji i uszkodzeniu tkanki. Jednak ostatnie odkrycia wskazują, że stres może osłabić działanie przeciwzapalne tych hormonów. Stymulowane lipopolisacharydem (LPS) splenocyty myszy, które były wielokrotnie poddawane stresowi związanemu z zakłóceniami społecznymi (SDR), były mniej wrażliwe na immunosupresyjne działanie kortykosteronu (CORT), co wykazano poprzez zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych i zwiększoną przeżywalność komórek. Wykazano, że kluczową rolę w tym procesie odgrywają komórki szpiku eksprymujące marker CD11b. Tutaj zbadaliśmy rolę szpiku kostnego jako potencjalnego źródła komórek niewrażliwych na GC. Badanie ujawniło, że stymulowane LPS komórki szpiku kostnego, przy braku eksperymentalnego stresu, były praktycznie oporne na GC i zachowały wysoki poziom żywotności komórek po leczeniu CORT. Powtarzające się narażenie na ostry stresor przez okres 2, 4 lub 6 dni prowadziło do wzrostu wrażliwości komórek szpiku kostnego na GC. Ten wzrost wrażliwości GC był związany ze zwiększoną ekspresją mRNA czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), wzrostem liczby komórek progenitorowych szpiku i zmniejszeniem proporcji dojrzałych komórek CD11b+. Zmianom składu komórkowego szpiku kostnego towarzyszył wzrost liczby komórek CD11b+ w śledzionie. Jednoczesna ocena wrażliwości na GC w szpiku kostnym i śledzionie wykazała istotną ujemną korelację między obiema tkankami, co sugeruje, że stres społeczny powoduje redystrybucję niewrażliwych na GC komórek szpikowych ze szpiku kostnego do śledziony.


title: Opóźnienia w diagnostyce raka płuc.

text: TŁO Wielu pacjentów z rakiem płuc zgłasza opóźnienia w diagnozowaniu swojej choroby. Może to przyczynić się do zaawansowanego stadium w momencie rozpoznania i słabego przeżycia długoterminowego. Niniejsze badanie analizuje opóźnienia, jakich doświadczają pacjenci kierowani do regionalnego ośrodka onkologicznego z rakiem płuc. METODY Prospektywna kohorta pacjentów kierowanych z nowo rozpoznanym rakiem płuca była badana przez okres 3 miesięcy w celu oceny opóźnień w diagnozie. Pacjentów pytano, kiedy po raz pierwszy doświadczyli objawów, spotkali się z lekarzem, jakie badania zostały wykonane, kiedy spotkali się ze specjalistą i kiedy rozpoczęli leczenie. Do podsumowania różnych przedziałów czasowych wykorzystano statystyki opisowe. WYNIKI 56 z 73 pacjentów wyraziło zgodę (RR 77%). Jednak tylko 52 pacjentów (30M, 22K) zostało przesłuchanych, ponieważ 2 zmarło przed wywiadem, az dwoma nie można było się skontaktować. Średnia wieku wynosiła 68 lat. Rozkład stadium był następujący (IB/IIA 10%, stadium IIIA 20%, IIIB/IV 70%). Pacjenci czekali średnio 21 dni (iqr 7-51d) przed wizytą u lekarza i kolejne 22d (iqr 0-38d) na zakończenie jakichkolwiek badań. Mediana czasu od zgłoszenia do skierowania do specjalisty wyniosła 27 dni (iqr 12-49d) i kolejne 23,5d (iqr 10-56d) do zakończenia badań. Mediana czasu oczekiwania na rozpoczęcie leczenia po przyjęciu pacjentów do ośrodka onkologicznego wynosiła 10 dni (iqr 2-28d). Całkowity czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoczęcia leczenia wyniósł 138d (iqr 79-175d). WNIOSKI Pacjenci z rakiem płuc doświadczają znacznych opóźnień od rozwoju objawów do pierwszego rozpoczęcia leczenia. Istnieje potrzeba promowania świadomości objawów raka płuca oraz opracowania i oceny klinik szybkiej oceny pacjentów z podejrzeniem raka płuca.


title: Wapń i szczytowa masa kostna.

text: Na podstawie wcześniejszych badań epidemiologicznych, klinicznych i eksperymentalnych wykazano, że odpowiednie spożycie wapnia podczas wzrostu może wpływać na szczytową masę/gęstość kości i może być pomocne w zapobieganiu późniejszej osteoporozy pomenopauzalnej i starczej. Wydaje się, że spożycie wapnia w okresie dojrzewania bezpośrednio wpływa na retencję wapnia w szkielecie i może być wymagane spożycie wapnia do 1600 mg d-1. Dlatego dorastające kobiety w okresie dojrzewania prawdopodobnie stanowią optymalną populację do wczesnego zapobiegania osteoporozie za pomocą wapnia. Młode osoby muszą mieć dodatni bilans wapniowy, aby zapewnić wapń niezbędny do modelowania i konsolidacji szkieletu, ale stopień dodatniego bilansu wymaganego do osiągnięcia szczytowej masy i gęstości kości jest nieznany. Aby ocenić zapotrzebowanie na wapń u młodych osób, a także określić determinanty gospodarki wapniowej w okresie osiągania szczytowej masy kostnej, zebrano i przeanalizowano 487 bilansów wapniowych z wcześniej opublikowanych doniesień w zależności od fazy rozwojowej i spożycia wapnia. Wyniki tej analizy wykazały, że spożycie wapnia i modelowanie/obrót szkieletu są najważniejszymi wyznacznikami równowagi wapnia podczas wzrostu. Najwyższe zapotrzebowanie na wapń występuje w okresie niemowlęcym i młodzieńczym, a następnie w dzieciństwie i młodości. Niemowlęta (wystarczająca podaż witaminy D) i młodzież mają wyższe wchłanianie wapnia niż dzieci i młodzi dorośli, aby zaspokoić ich wysokie zapotrzebowanie na wapń. Wchłanianie wapnia w okresach szybkiego modelowania/obracania kości jest prawdopodobnie pośredniczone przez endogenny czynnik Nicolaysena. Wapń w moczu wzrasta wraz z wiekiem i osiąga maksimum pod koniec okresu dojrzewania. Wyniki pokazują również, że spożycie wapnia ma niewielki wpływ na wydalanie wapnia z moczem w okresie najszybszego tworzenia szkieletu: słaba korelacja występuje u dzieci i młodych dorosłych. Na podstawie powyższych badań zasugerowano, że RDA dla wapnia powinno być wyższe niż obecnie ustalone dla dzieci, młodzieży i młodych dorosłych, aby zapewnić poziom retencji szkieletowej wapnia wystarczający dla maksymalnej szczytowej masy kostnej. Oprócz odżywiania, dziedziczność (oboje rodzice) i czynniki endokrynologiczne (rozwój płciowy) wydają się mieć znaczący wpływ na szczytową budowę masy kostnej. Większość masy szkieletowej będzie akumulowana w późnym okresie dojrzewania, co wskazuje na wczesny moment szczytowej masy kostnej.


title: Większość testów klinicznych nie może dokładnie zdiagnozować patologii stożka rotatorów: przegląd systematyczny.

text: PYTANIE Czy testy kliniczne dokładnie diagnozują patologię stożka rotatorów? PROJEKT Systematyczny przegląd badań dotyczących dokładności diagnostycznej testów klinicznych dotyczących patologii stożka rotatorów. UCZESTNICY Osoby z bólem barku, które przeszły badania kliniczne w celu zdiagnozowania patologii stożka rotatorów. MIARY REZULTATOWE Dokładność diagnostyczną testów klinicznych określono za pomocą ilorazów wiarygodności. WYNIKI Trzynaście badań spełniło kryteria włączenia. W 13 badaniach oceniono 14 testów klinicznych w 89 oddzielnych ocenach dokładności diagnostycznej. Tylko jedna ocena, badanie palpacyjne pod kątem pęknięć mięśnia nadgrzebieniowego, dała istotne dodatnie i ujemne współczynniki prawdopodobieństwa. Osiem z 89 ocen skutkowało znaczącymi pozytywnymi lub negatywnymi współczynnikami prawdopodobieństwa. Jednak w innych badaniach nie znaleziono żadnego z tych ośmiu dodatnich lub ujemnych współczynników wiarygodności. Spośród 89 ocen testów klinicznych 71 (80%) nie dało ani znaczących pozytywnych, ani negatywnych ocen ilorazu wiarygodności w różnych badaniach. WNIOSEK Ogólnie, większość testów patologii stożka rotatorów była niedokładna i nie może być zalecana do użytku klinicznego. W najlepszym przypadku podejrzenie rozerwania rotatorów może być wzmocnione przez dodatnie badanie palpacyjne, połączony test Hawkinsa/bolesnego łuku/podkręgosłupowego, test Napoleona, test oderwania, test wyciskania brzucha lub test opadania ramienia, i może być zmniejszony przez ujemne badanie dotykowe, test pustej puszki lub test Hawkinsa-Kennedy'ego.


title: Interleukina-6 mięśni szkieletowych reguluje czynniki metaboliczne w iWAT podczas HFD i treningu wysiłkowego

text: CEL Zbadanie roli interleukiny (IL)-6 w mięśniach szkieletowych (SkM) w regulacji metabolizmu tkanki tłuszczowej. METODY Myszy z nokautem IL-6 specyficznym dla mięśni (IL-6 MKO) i myszy IL-6(loxP/loxP) (Floxed) poddano standardowej diecie dla gryzoni (Chow), diecie wysokotłuszczowej (HFD) lub HFD w połączeniu z trening wysiłkowy (HFD ExTr) przez 16 tygodni. WYNIKI Zwiększona całkowita masa tłuszczowa (P < 0,05) w obu genotypach z HFD. Jednak myszy HFD IL-6 MKO miały niższą (P < 0,05) masę pachwinowej tkanki tłuszczowej (iWAT) niż myszy HFD Floxed. W związku z tym zawartość białka transportera glukozy 4 (GLUT4) iWAT, fosforylacja kinazy białkowej aktywowanej 5'AMP (AMPK) (Thr172) i zawartość mRNA syntazy kwasów tłuszczowych (FAS) były niższe (P < 0,05) w IL-6 MKO niż u myszy Floxed na Chow. Ponadto fosforylacja iWAT AMPK(Thr172) i wrażliwej na hormony lipazy (HSL)(Ser565), a także zawartość białka perylipiny była wyższa (P < 0,05) u HFD IL-6 MKO niż u myszy HFD Floxed i dehydrogenazy pirogronianowej E1α (PDH Zawartość białka -E1α) była wyższa (P < 0,05) u myszy HFD ExTr IL-6 MKO niż u myszy HFD ExTr Floxed. WNIOSKI Wyniki te wskazują, że SkM IL-6 wpływa na masę iWAT poprzez regulację zdolności wychwytu glukozy oraz czynniki lipogeniczne i lipolityczne.


title: Ryzyko hospitalizacji lub śmierci z powodu choroby niedokrwiennej serca wśród brytyjskich wegetarian i niewegetarian: wyniki badania kohortowego EPIC-Oxford.

text: TŁO Kilka wcześniejszych badań prospektywnych analizowało różnice w ryzyku wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (IHD) między wegetarianami a niewegetarianami. CEL Celem było zbadanie związku diety wegetariańskiej z ryzykiem wystąpienia IHD (niezakończonej zgonem i zgonem). W analizie uwzględniono łącznie 44 561 mężczyzn i kobiet mieszkających w Anglii i Szkocji, którzy zostali zakwalifikowani do badania European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Oxford, z których 34% na początku badania stosowało dietę wegetariańską. Przypadki incydentów IHD zostały zidentyfikowane poprzez powiązanie z rejestrami szpitalnymi i aktami zgonu. Pomiary stężenia lipidów w surowicy i ciśnienia krwi były dostępne dla 1519 nieprzypadków, które zostały dopasowane do przypadków IHD według płci i wieku. Ryzyko IHD według statusu wegetariana oszacowano przy użyciu wieloczynnikowych modeli proporcjonalnego hazardu Coxa. WYNIKI Po średnio 11,6 roku obserwacji odnotowano 1235 przypadków IHD (1066 przyjęć do szpitala i 169 zgonów). W porównaniu z niewegetarianami wegetarianie mieli niższy średni BMI [w kg/m(2); -1,2 (95% CI: -1,3, -1,1)], stężenie cholesterolu nie-HDL [-0,45 (95% CI: -0,60, -0,30) mmol/l] i skurczowe ciśnienie krwi [-3,3 (95% CI: -5,9, -0,7) mm Hg]. Wegetarianie mieli o 32% niższe ryzyko (HR: 0,68; 95% CI: 0,58, 0,81) IHD niż niewegetarianie, które po korekcie BMI było tylko nieznacznie osłabione i nie różniło się istotnie ze względu na płeć, wiek, BMI, palenie lub obecność czynników ryzyka IHD. WNIOSEK Spożywanie diety wegetariańskiej wiązało się z niższym ryzykiem IHD, co jest prawdopodobnie spowodowane różnicami w stężeniu cholesterolu nie-HDL i skurczowym ciśnieniu krwi.


title: Inicjatywa wspierająca niezależne komitety doradcze ds. szczepień i szczepionek (SIVAC): prowadzony w poszczególnych krajach, wielostronny program wspierający podejmowanie decyzji w oparciu o dowody.

text: Liczne priorytety zdrowotne, ograniczone zasoby ludzkie i zdolności logistyczne, a także drogie szczepionki z ograniczonymi dostępnymi funduszami zwiększają potrzebę podejmowania decyzji opartych na dowodach w programach szczepień. Celem inicjatywy Supporting Independent Immunization and Vaccine Advisory Committees (SIVAC) jest wspieranie krajów w tworzeniu lub wzmacnianiu krajowych grup doradczych ds. szczepień technicznych (NITAG), które zapewniają zalecenia dotyczące polityki i programów szczepień (np. harmonogramy szczepień, ulepszenia rutyny zakres szczepień, wprowadzenie nowych szczepionek itp.). SIVAC, program finansowany przez Fundację Billa i Melindy Gates, opiera się na prowadzonym krok po kroku procesie, który zapewnia wsparcie dostosowane do potrzeb danego kraju i podkreśla zrównoważony rozwój NITAG. SIVAC wspiera kraje, wzmacniając zdolności sekretariatu naukowego i technicznego NITAG oraz zapewniając konkretne działania wspierające ustanowione w porozumieniu z krajem i innymi partnerami międzynarodowymi. Ponadto SIVAC i partnerzy zbudowali platformę elektroniczną, Centrum Zasobów NITAG, która dostarcza informacji, narzędzi i instruktaży dla NITAG i społeczności zajmującej się szczepieniami.


title: Aspekty macierzy zewnątrzkomórkowej związane z redoks i jej kontakty komórkowe poprzez integryny.

text: ZNACZENIE Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM) spełnia podstawowe funkcje w organizmach wielokomórkowych. Dostarcza komórkom mechanicznego rusztowania i wskazówek środowiskowych. Po przyłączeniu komórek ECM wysyła sygnały do komórek. W tym procesie reaktywne formy tlenu (ROS) są fizjologicznie wykorzystywane jako cząsteczki sygnalizacyjne. OSTATNIE ZALETY Przyczepienie ECM wpływa na produkcję ROS w komórkach. Z kolei ROS wpływają na produkcję, montaż i obrót macierzy zewnątrzkomórkowej podczas gojenia ran i przebudowy macierzy. Zmiany patologiczne poziomów ROS prowadzą do nadmiernej produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej i zwiększonego skurczu tkanek w zaburzeniach zwłóknieniowych i guzach desmoplastycznych. Integryny są cząsteczkami adhezyjnymi komórek, które pośredniczą w adhezji komórek i wymuszają transmisję między komórkami a ECM. Zostały zidentyfikowane jako cel regulacji redoks przez ROS. Modyfikacje redoks oparte na cysteinie, wraz z danymi strukturalnymi, uwypukliły określone regiony w heterodimerach integryn, które mogą podlegać zmianom konformacyjnym zależnym od redoks wraz ze zmianą aktywności wiązania integryny. KRYTYCZNE ZAGADNIENIA W modelu molekularnym mostek dwusiarczkowy dalekiego zasięgu w podjednostce β integryny oraz mostki dwusiarczkowe w domenach genu i łydki 2 podjednostki α integryny mogą kontrolować przejście między zgiętą/nieaktywną a pionową/aktywną. konformacja ektodomeny integryn. Te wewnątrzcząsteczkowe wiązania krzyżowe oparte na tiolach występują w domenie łodygi obu podjednostek integryn, podczas gdy na główkę integryny wiążącą ligand najwyraźniej nie ma wpływu regulacja redoks. KIERUNKI NA PRZYSZŁOŚĆ Regulacja redoks stanu aktywacji integryn może wyjaśniać wpływ RFT na procesy fizjologiczne. Głębsze zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw może otworzyć nowe perspektywy w leczeniu zaburzeń zwłóknieniowych.


title: Częstość występowania nadciśnienia i stanu przednadciśnieniowego wśród młodzieży.

text: CEL Ustalenie częstości występowania nadciśnienia i stanu przednadciśnieniowego na podstawie wytycznych National High Blood Pressure Education Program Working Group z 2004 r. w populacji młodzieży, poddanej badaniu przesiewowemu. PROJEKT BADANIA Przeprowadzono przekrojową ocenę ciśnienia krwi (BP) u 6790 nastolatków (11-17 lat) w szkołach w Houston w latach 2003-2005. Wstępne pomiary obejmowały wzrost, wagę i 4 odczyty oscylometryczne BP. Powtórzone pomiary zostały wykonane w 2 kolejnych przypadkach u studentów z utrzymującym się podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Ostateczną częstość występowania skorygowano o stratę do obserwacji i regresję logistyczną stosowaną do oceny czynników ryzyka. WYNIKI Dystrybucja BP w początkowym badaniu przesiewowym wynosiła 81,1% prawidłowe, 9,5% stan przednadciśnieniowy i 9,4% nadciśnienie (8,4% stopień 1; 1% stopień 2). Częstość występowania po 3 badaniach przesiewowych wynosiła 81,1% normy, 15,7% stanu przednadciśnieniowego i 3,2% nadciśnienia (2,6% stadium 1; 0,6% stadium 2). Nadciśnienie i stan przednadciśnieniowy wzrastały wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała. Płeć, rasa i klasyfikacja jako zagrożone nadwagą lub nadwagą były niezależnie związane ze stanem przednadciśnieniowym. Jedynie klasyfikacja jako nadwaga była związana z nadciśnieniem. WNIOSKI Zastosowanie nowych wytycznych klasyfikacyjnych dla nastolatków z podwyższonym BP wskazuje, że około 20% jest zagrożonych nadciśnieniem tętniczym. Uzasadnione są dalsze badania określające znaczenie każdej kategorii BP i dopracowujące definicje w celu uwzględnienia zmienności BP.


title: Zwiększone krótko- i długoterminowe ryzyko nieswoistego zapalenia jelit po zapaleniu żołądka i jelit wywołanym przez salmonellę lub Campylobacter.

text: TŁO I CELE Różne komensalne bakterie jelitowe i potencjalnie patogenne mogą być zaangażowane w patogenezę nieswoistych zapaleń jelit (IBD). Porównaliśmy ryzyko IBD między kohortą pacjentów z udokumentowanym zapaleniem żołądka i jelit Salmonella lub Campylobacter a grupą kontrolną z tej samej populacji w Danii, dobraną pod względem wieku i płci. METODY W latach 1991-2003 zidentyfikowaliśmy 13 324 pacjentów z zapaleniem żołądka i jelit wywołanych przez Salmonella/Campylobacter w rejestrach laboratoryjnych w hrabstwach Północnej Jutlandii i Aarhus w Danii oraz 26 648 nienarażonych kontroli z tych samych hrabstw. Spośród nich 176 narażonych pacjentów z IBD przed zakażeniem, ich 352 nienarażone kontrole i 80 nienarażonych osób z IBD przed zakażeniem Salmonella/Campylobacter zostało wykluczonych. Ostateczna kohorta badawcza składająca się z 13 148 osób narażonych i 26 216 nienarażonych była obserwowana przez okres do 15 lat (średnia 7,5 roku). WYNIKI Po raz pierwszy rozpoznano IBD u 107 narażonych (1,2%) i 73 nienarażonych osób (0,5%). Według analizy regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem wieku, płci i współzachorowalności, współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) dla IBD wynosił 2,9 (2,2-3,9) przez cały okres i 1,9 (1,4-2,6) jeśli pierwszy rok po Salmonelli /Zakażenie Campylobacter zostało wykluczone. Zwiększone ryzyko u osób narażonych obserwowano przez cały 15-letni okres obserwacji. Zwiększone ryzyko było podobne w przypadku Salmonelli (n = 6463) i Campylobacter (n = 6685) oraz w przypadku pierwszego rozpoznania choroby Leśniowskiego-Crohna (n = 47) i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (n = 133). WNIOSKI W naszym populacyjnym badaniu kohortowym z pełną obserwacją wykazano zwiększone ryzyko IBD u osób zgłoszonych do rejestrów laboratoryjnych z epizodem zapalenia żołądka i jelit wywołanego przez Salmonella/Campylobacter.


title: Założenie linii komórkowej (NPC/HK1) ze zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego nosogardzieli.

text: Nawracającego raka płaskonabłonkowego nosogardzieli u mężczyzny z Chin po 17 1/2 roku po radioterapii utworzono długoterminową linię komórek nabłonkowych z hodowli komórkowej. Linia komórkowa, oznaczona jako NPC/HK1, została przekazana 72 razy w ciągu 1 roku. Mikroskopia świetlna i elektronowa wykazała, że komórki są typu nabłonka płaskiego. Gdy przeszczepiono je podskórnie w grzbiet bezgrasiczych nagich myszy BALB/c (nu/nu), guzy rozwinęły się w miejscach inokulacji, które w badaniu histologicznym okazały się być dobrze zróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym, podobnym w morfologii do nawracającego ludzkiego nowotwór, z którego pochodzą. Analiza kariotypowa komórek z linii komórkowej wykazuje aneuploidalny typ ludzki o modalnej liczbie chromosomów 74 z aberracjami liczbowymi i strukturalnymi. Cząsteczki wirusowe lub wirusowy antygen jądrowy wirusa Epsteina-Barra (EBNA) nie zostały wykazane w komórkach z hodowli pierwotnej lub kilku badanych podhodowli. Obecność EBNA w rozmazach dotykowych przygotowanych z tkanki biopsyjnej nie była jednoznaczna. Zakażenie hodowanych komórek EBV z komórek P3HR1 i B95-8 zakończyło się niepowodzeniem.


title: Wpływ ograniczenia lipidów na mitochondrialną produkcję wolnych rodników i oksydacyjne uszkodzenia DNA.

text: Wiele badań wykazało, że ograniczenie kalorii (40%) zmniejsza wytwarzanie mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (ROS) u gryzoni. Co więcej, ostatnio odkryliśmy, że 7 tygodni 40% ograniczenia białka bez silnego ograniczenia kalorii również zmniejsza produkcję ROS w wątrobie szczura. Jest to interesujące, ponieważ doniesiono, że ograniczenie białka może również wydłużyć żywotność u gryzoni. W niniejszym badaniu zbadaliśmy możliwą rolę lipidów w diecie we wpływie ograniczenia kalorii na mitochondrialny stres oksydacyjny. Stosując diety częściowo oczyszczone, spożycie lipidów u samców szczurów rasy Wistar zmniejszyło się o 40% poniżej kontroli, podczas gdy inne składniki diety były spożywane dokładnie na tym samym poziomie, jak u zwierząt karmionych ad libitum. Po 7 tygodniach leczenia mitochondria wątroby zwierząt z ograniczeniem lipidów wykazywały znaczny wzrost zużycia tlenu z substratami z wiązaniami kompleksowymi typu I (pirogronian/jabłczan i glutaminian/jabłczan). Ani produkcja mitochondrialnego H(2)O(2), ani uszkodzenie oksydacyjne mitochondrialnego lub jądrowego DNA nie zostały zmodyfikowane u zwierząt z ograniczeniem lipidów. Uszkodzenie oksydacyjne mitochondrialnego DNA było o jeden rząd wielkości wyższe niż jądrowego DNA w obu grupach dietetycznych. Wyniki te zaprzeczają roli lipidów i wzmacniają możliwą rolę białek dietetycznych jako odpowiedzialnych za zmniejszenie produkcji mitochondriów ROS i uszkodzenia DNA w ograniczeniu kalorii.


title: Czynnik typu Kruppel 2 jest regulatorem transkrypcyjnym przewlekłego i ostrego zapalenia.

text: Chociaż aktywacja komórek szpiku jest niezbędna do uzyskania optymalnej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, proces ten musi być ściśle kontrolowany, aby zapobiec uszkodzeniom towarzyszącym tkanek gospodarza. Kruppel-podobny czynnik 2 (KLF2) jest silnym regulatorem aktywacji prozapalnej komórek szpiku. Ponieważ u osobników ludzkich z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami zapalnymi zaobserwowano około 30% do 50% zmniejszenie poziomów KLF2, zbadaliśmy odpowiedź biologiczną na zapalenie u myszy KLF2(+/-). Tutaj pokazujemy, że częściowy niedobór KLF2 moduluje odpowiedź in vivo na ostrą (sepsę) i podostrą (skóra) prowokację zapalną. Mechanicznie łączymy działanie przeciwzapalne KLF2 z hamowaniem aktywności transkrypcyjnej NF-κB. Podsumowując, obserwacje dostarczają istotnych biologicznie wglądów w modulację tych procesów zapalnych za pośrednictwem KLF2, którą potencjalnie można manipulować w celu uzyskania korzyści terapeutycznych.


title: Dynamika replikacji małpiego wirusa niedoboru odporności u afrykańskich żywicieli naczelnych innych niż człowiek: wspólne wzorce i różnice gatunkowe.

text: METODY Aby zdefiniować potencjalne wspólne cechy zakażeń małpim wirusem niedoboru odporności (SIV) u różnych naturalnie zakażonych gatunków gospodarzy, porównaliśmy dynamikę replikacji wirusa u 31 afrykańskich małp zielonych (10 sabeus, 15 koczkodanów i siedem karaibskich AGM), 14 mandryli i trzy czarne mangabey (SM), które zostały eksperymentalnie zakażone wirusami specyficznymi dla gatunku. WYNIKI Po zakażeniu te SIV replikowały się szybko osiągając miano wirusa (VL) 10(5)-10(9) kopii/ml osocza między 9-14 dniami po zakażeniu (p.i). Wiremia punktu nastawy została ustalona między dniem 42 a 60 p.i., z poziomami około 10(5)-10(6) kopii/ml w SM i mandrylach i niższymi poziomami (10(3)-10(5) kopii/ml) w WZA. VL w fazie przewlekłej nie korelowało ze strukturą genomu wirusa: SIVmnd-2 (wirus zawierający vpx) i SIVmnd-1 (który nie zawiera vpu ani vpx) replikowały się do podobnych poziomów w mandrylach. VL był zależny od szczepu wirusa: koczkodany zakażone trzema różnymi szczepami wirusa wykazywały różne wzorce replikacji wirusa. Wzór replikacji wirusa SIVagm.sab, który wykorzystuje zarówno koreceptory CCR5, jak i CXCR4, był podobny do innych wirusów. WNIOSKI Nasze wyniki pokazują wspólny wzór replikacji SIV u naturalnie i eksperymentalnie zainfekowanych gospodarzy. Jest to ogólnie podobne do obserwowanego w chorobotwórczym zakażeniu SIV makaków. Wynik ten wskazuje, że różnice w wynikach klinicznych między zakażeniami patogennymi i niepatogennymi zależą raczej od odpowiedzi gospodarza niż od cech samego wirusa.


title: Rola czynnika transkrypcyjnego KLF2 w rozwoju i chorobie naczyń.

text: Czynnik transkrypcyjny palca cynkowego KLF2 przekształca siły fizyczne wywierane przez przepływ krwi na sygnały molekularne odpowiedzialne za szeroki zakres odpowiedzi biologicznych. Po początkowym rozpoznaniu jako reagujący na przepływ śródbłonkowy czynnik transkrypcyjny, obecnie wiadomo, że KLF2 ulega ekspresji w wielu typach komórek i uczestniczy w wielu procesach podczas rozwoju i choroby, takich jak homeostaza śródbłonka, regulacja naczyń, wzrost/przebudowa naczyń, i stan zapalny. W tym przeglądzie podsumowujemy obecne zrozumienie KLF2 ze szczególnym uwzględnieniem jego wpływu na biologię naczyń.


title: Wdrożenie współczesnych wytycznych dotyczących doustnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej: doniesienie z greckiego rejestru przeciwpłytkowego (GRAPE).

text: TŁO Niewiele jest danych dotyczących wdrażania współczesnych wytycznych dotyczących doustnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). METODY Grecki rejestr przeciwpłytkowy (GRAPE), rozpoczęty w styczniu 2012 r., jest prospektywnym, obserwacyjnym, wieloośrodkowym badaniem kohortowym skupiającym się na współczesnym stosowaniu inhibitorów P2Y12. U 1434 pacjentów oceniliśmy stosowność selekcji P2Y12 na początku i przy wypisie, stosując algorytm oceny kwalifikowalności oparty na przeciwwskazaniach/specyficznych ostrzeżeniach i środkach ostrożności dotyczących inhibitorów P2Y12. WYNIKI Odpowiednie, mniej korzystne i niewłaściwe inhibitory P2Y12 dokonano początkowo u 45,8%, 47,2% i 6,6%, a przy wypisie u 64,1%, 29,2% i 6,6% pacjentów. Wybór klopidogrelu był najczęściej mniej preferowany, zarówno na początku (69,7%), jak i przy wypisie (75,6%). Właściwy dobór nowszych leków był początkowo wysoki (79,2%-82,8%), z dalszym wzrostem przy selekcji przy wypisie (89,4%-89,8%). Niewłaściwy dobór nowszych środków wynosił początkowo 17,2%-20,8%, spadając do 10,2%-10,6% przy wypisie. Stany i leki towarzyszące związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, objawami z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i brakiem reperfuzji w ciągu pierwszych 24 godzin były najsilniejszymi predyktorami odpowiedniej selekcji P2Y12 początkowo, podczas gdy wiek ≥75 lat, stany i leki towarzyszące związane z zwiększone ryzyko krwawienia i tendencje regionalne w największym stopniu wpłynęły na właściwy dobór P2Y12 przy wypisie. WNIOSKI W badaniu GRAPE przestrzeganie niedawno opublikowanych wytycznych dotyczących doustnego leczenia przeciwpłytkowego było zadowalające. Jako mniej preferowaną selekcję stosowano najczęściej klopidogrel, podczas gdy selekcja prasugrelem lub tikagrelorem była najbardziej odpowiednia. Pewne czynniki mogą przewidywać wstępne i przy wypisie wdrożenie wytycznych. Rejestracja badania klinicznego-clinicaltrials.gov Identyfikator: NCT01774955 http://clinicaltrials.gov/.


title: Współwystępowanie zaburzeń depresyjnych i lękowych w przewlekłym codziennym bólu głowy i jego podtypach.

text: CEL Zbadanie częstości występowania zaburzeń depresyjnych i lękowych u pacjentów z przewlekłym codziennym bólem głowy. Wstęp W piśmiennictwie brakuje danych na temat stopnia współwystępowania zaburzeń psychicznych u pacjentów z różnymi podtypami przewlekłego codziennego bólu głowy. METODY Dokonano rekrutacji kolejnych pacjentów z przewlekłym codziennym bólem głowy obserwowanych w poradni bólu głowy od listopada 1998 do grudnia 1999 roku. Podtypy przewlekłego codziennego bólu głowy zostały sklasyfikowane zgodnie z kryteriami zaproponowanymi przez Silbersteina i in. Psychiatra ocenił pacjentów zgodnie z ustrukturyzowanym Mini-International Neuropsychiatric Interview w celu oceny współwystępowania zaburzeń depresyjnych i lękowych. WYNIKI Zrekrutowano dwieście sześćdziesięciu jeden pacjentów z przewlekłym codziennym bólem głowy. Średnia wieku wynosiła 46 lat, 80% stanowiły kobiety. Migrenę transformowaną rozpoznano u 152 pacjentów (58%), a przewlekły napięciowy ból głowy u 92 pacjentów (35%). Siedemdziesiąt osiem procent pacjentów z transformowaną migreną miało współwystępowanie psychiczne, w tym dużą depresję (57%), dystymię (11%), lęk napadowy (30%) i uogólnione zaburzenie lękowe (8%). Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów z przewlekłym napięciowym bólem głowy miało diagnozy psychiatryczne, w tym dużą depresję (51%), dystymię (8%), lęk napadowy (22%) i uogólnione zaburzenie lękowe (1%). Częstość zaburzeń lękowych była istotnie wyższa u pacjentów z transformowaną migreną po uwzględnieniu wieku i płci (p = 0,02). U kobiet istotnie częściej występowały zarówno zaburzenia depresyjne, jak i lękowe. WNIOSEK Choroby współistniejące ze strony psychiatrycznej, zwłaszcza ciężka depresja i zaburzenia lękowe, były bardzo rozpowszechnione u pacjentów z przewlekłymi codziennymi bólami głowy obserwowanymi w poradni leczenia bólu głowy. Wyniki te pokazują, że kobiety i pacjenci z transformowaną migreną są bardziej narażeni na współwystępowanie zaburzeń psychicznych.


title: Prekursorowa forma IL-1alfa jest wewnątrzwydzielniczym prozapalnym aktywatorem transkrypcji.

text: Chociaż większość cytokin bada się pod kątem efektów biologicznych po zaangażowaniu ich specyficznych receptorów błony komórkowej na powierzchni komórki, coraz więcej dowodów sugeruje, że niektóre z nich działają w jądrze. W niniejszym badaniu postać prekursora IL-1alfa ulegała nadekspresji w różnych komórkach i oceniano pod kątem aktywności w obecności nasycających stężeń antagonisty receptora IL-1 w celu zapobiegania sygnalizacji receptora. Początkowo rozproszona w cytoplazmie komórek spoczynkowych, IL-1alfa translokowana do jądra po aktywacji przez endotoksynę, ligand receptora Toll-podobnego. Prekursor IL-1alfa, ale nie dojrzała forma C-końcowa, aktywował maszynerię transkrypcyjną w systemie GAL4 90-krotnie; 50-krotny wzrost zaobserwowano przy użyciu tylko propozycji IL-1alfa, co sugeruje, że aktywacja transkrypcji była zlokalizowana na końcu N, gdzie znajduje się sekwencja lokalizacji jądrowej. W warunkach blokady receptora IL-1, wewnątrzkomórkowa nadekspresja postaci prekursora i formy IL-1alfa była wystarczająca do aktywacji NF-kappaB i AP-1. Stabilne transfektanty nadprodukujące prekursor IL-1alfa uwalniały cytokiny IL-8 i IL-6, ale także wykazywały znacznie niższy próg aktywacji do subpikomolowych stężeń czynnika martwicy nowotworu alfa lub IFN-gamma. Tak więc wewnątrzkomórkowe funkcje IL-1alfa mogą odgrywać nieprzewidzianą rolę w powstawaniu zapalenia. Podczas zdarzeń związanych z chorobą prekursor cytozolowy przemieszcza się do jądra, gdzie zwiększa transkrypcję genów prozapalnych. Ponieważ inhibitory zewnątrzkomórkowe nie wpływają na ten mechanizm działania, zmniejszenie wewnątrzkomórkowych funkcji IL-1alfa może okazać się korzystne w niektórych stanach zapalnych.


title: Trójwymiarowa struktura białka AAH26994.1 z Mus musculus, domniemanego eukariotycznego Urm1.

text: Zastosowaliśmy spektroskopię NMR do określenia struktury roztworu białka AAH26994.1 z Mus musculus i zaproponowaliśmy, że reprezentuje ono pierwszą trójwymiarową strukturę białka modyfikatora 1 związanego z ubikwityną (Urm1). Porównanie sekwencji aminokwasowych wskazuje, że AAH26994.1 należy do rodziny Urm1 ubikwitynopodobnych białek modyfikujących. Wykazano, że najlepiej scharakteryzowany członek tej rodziny bierze udział w wykrywaniu składników odżywczych, inwazyjnym wzroście i pączkowaniu drożdży. Białka z tej rodziny mają jedynie słabe podobieństwo sekwencji do ubikwityny, a struktura AAH26994.1 wykazywała znacznie bliższe podobieństwo do podjednostek MoaD syntaz molibdopteryny (znane struktury to trzy bakteryjne białka MoaD o 14%-26% identyczności sekwencji z AAH26994 .1). Każda ze struktur AAH26994.1 i białek MoaD zawiera charakterystyczne pofałdowanie struktury drugorzędowej ubikwityny, ale wszystkie różnią się od ubikwityny głównie regionami poza tym pofałdowaniem. To strukturalne podobieństwo potwierdza hipotezę, że ubikwityna i białka pokrewne ubikwitynie wyewoluowały z opartego na białkach układu donorów siarczków typu syntazy molibdopteryny.


title: Jednoczesny rak endometrium u kobiet z biopsyjną diagnozą atypowego rozrostu endometrium: badanie Gynecologic Oncology Group.

text: TŁO Gruczolakorak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym w Stanach Zjednoczonych, stanowiącym rocznie około 36 000 diagnoz raka inwazyjnego. Najczęstszy typ histologiczny, gruczolakorak endometrioidalny (EC), stanowi 75-80% pacjentów. Celem pracy była ocena częstości występowania współistniejącego raka u kobiet z rozpoznaniem biopsji zmiany prekursorowej, atypowego rozrostu endometrium (AEH). METODY To prospektywne badanie kohortowe obejmowało kobiety, u których zdiagnozowano AEH w społeczności. Próbki z biopsji diagnostycznej były oceniane niezależnie przez trzech patologów ginekologicznych, którzy zastosowali kryteria Międzynarodowego Towarzystwa Patologów Ginekologicznych/Światowej Organizacji Zdrowia. Uczestniczki badania przeszły histerektomię w ciągu 12 tygodni od wejścia do protokołu bez leczenia interwałowego. Preparaty histerektomii również zostały poddane przeglądowi przez patologów biorących udział w badaniu, a ich wyniki wykorzystano w kolejnych analizach. WYNIKI W okresie od listopada 1998 do czerwca 2003 do badania włączono 306 kobiet. Spośród nich 17 kobiet nie zostało włączonych do analizy: dwie pacjentki miały nieczytelne preparaty z powodu złego przetwarzania lub niewystarczającej tkanki, 2 pacjentki miały tylko preparaty, które nie były endometrium, preparaty dla 5 pacjentek nie były dostępne do przeglądu, a 8 z nich Próbki po histerektomii zostały wykluczone, ponieważ wykazywały dowody interwencji interwałowej, czy to efektu progestynowego, czy ablacji. Łącznie do obecnej analizy włączono 289 pacjentów. Przegląd przez panel badawczy próbek biopsyjnych AEH został zinterpretowany w następujący sposób: 74 z 289 próbek (25,6%) zostało zdiagnozowanych jako mniej niż AEH, 115 z 289 próbek (39,8%) zostało zdiagnozowanych jako AEH, a 84 z 289 próbek (29,1%) ) zdiagnozowano jako raka endometrium. W 5,5% (16 z 289 próbek) nie było zgody co do diagnozy biopsji. Odsetek współistniejącego raka endometrium w analizowanych próbkach wyniósł 42,6% (123 z 289 próbek). Spośród nich 30,9% (38 z 123 próbek) było mioinwazyjnych, a 10,6% (13 z 123 próbek) dotyczyło zewnętrznej 50% mięśniówki macicy. Wśród kobiet, u których wykonano histerektomię z rakiem, 14 z 74 kobiet (18,9%) miało konsensusową diagnozę biopsyjną poniżej AEH, 45 z 115 kobiet (39,1%) miało konsensusową diagnozę AEH w biopsji, a 54 84 kobiet (64,3%) miało diagnozę panelu badania raka. Wśród kobiet, które nie miały zgody co do diagnozy biopsji, 10 z 16 kobiet (62,5%) miało raka w próbkach pobranych z histerektomii. WNIOSKI Częstość występowania raka endometrium u pacjentek, u których w szpitalu środowiskowym rozpoznano AEH, była wysoka (42,6%). Rozważając strategie postępowania dla kobiet, u których biopsyjna diagnoza AEH została zdiagnozowana, klinicyści i pacjenci powinni wziąć pod uwagę znaczny odsetek współistniejących nowotworów.


title: Rozpowszechnienie i skupienie czterech głównych czynników ryzyka związanych ze stylem życia w populacji dorosłych Anglików.

text: TŁO Celem tego badania było zbadanie grupowania czterech głównych czynników ryzyka związanych ze stylem życia (palenie tytoniu, picie dużych ilości alkoholu, brak spożywania owoców i warzyw oraz brak aktywności fizycznej) oraz zbadanie zróżnicowania w różnych grupach społeczno-demograficznych w Angielska populacja dorosłych. METODY Populacja badana została wyprowadzona z ankiety dotyczącej zdrowia w Anglii z 2003 r. (n=11 492). Grupowanie zbadano przez porównanie obserwowanej i oczekiwanej częstości występowania różnych możliwych kombinacji. Przeprowadzono wielomianowy, wielopoziomowy model regresji w celu zbadania społeczno-demograficznej zmienności w grupowaniu czterech czynników ryzyka. WYNIKI Badanie wykazało, że stosując brytyjskie zalecenia zdrowotne, większość populacji angielskiej ma jednocześnie wiele czynników ryzyka związanych ze stylem życia. Klastrowanie stwierdzono na obu końcach spektrum stylu życia i było bardziej widoczne w przypadku kobiet niż mężczyzn. Ogólnie rzecz biorąc, wiele czynników ryzyka występowało częściej wśród mężczyzn, gospodarstw domowych o niższej klasie społecznej, osób samotnych i osób nieaktywnych zawodowo, ale mniej wśród właścicieli domów i starszych grup wiekowych. WNIOSKI Grupowanie wielu czynników ryzyka stanowi wsparcie dla interwencji opartych na wielu zachowaniach, w przeciwieństwie do interwencji dotyczących jednego zachowania.


title: Przewaga: interleukina 17 przekazuje sygnały przez heteromeryczny kompleks receptorowy.

text: IL-17 jest zapalną cytokiną wytwarzaną głównie przez unikalną linię limfocytów T CD4, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu chorób autoimmunologicznych. IL-17RA jest wszechobecnie eksprymowanym receptorem, który jest niezbędny dla aktywności biologicznej IL-17. Pomimo powszechnej ekspresji receptora, aktywność IL-17 jest najbardziej klasycznie definiowana przez jej zdolność do indukowania przez komórki zrębu ekspresji cytokin zapalnych, chemokin i innych mediatorów. Brak reaktywności na IL-17 w mysich komórkach zrębowych z genetycznym niedoborem IL-17RA jest słabo uzupełniany przez ludzką IL-17RA, co sugeruje obecność obowiązkowego składnika pomocniczego, którego aktywność jest specyficzna gatunkowo. Tym składnikiem jest IL-17RC, odrębny członek rodziny IL-17R. Zatem aktywność biologiczna IL-17 zależy od kompleksu złożonego z IL-17RA i IL-17RC, co sugeruje nowy paradygmat zrozumienia interakcji między rozszerzoną rodziną ligandów IL-17 a ich receptorami.


title: Długie niekodujące RNA o niskim poziomie ekspresji w komórkach są wzbogacone w wydzielane egzosomy.

text: Długie niekodujące RNA (lncRNA) biorą udział w regulacji modyfikacji chromatyny, transkrypcji genów, translacji mRNA i funkcji białek. Niedawno donieśliśmy o dużej zmienności podstawowych poziomów ekspresji panelu lncRNA w komórkach HeLa i MCF-7 oraz ich zróżnicowanej odpowiedzi na indukcję uszkodzenia DNA. Tutaj postawiliśmy hipotezę, że cząsteczki lncRNA o różnej ekspresji komórkowej mogą mieć różną ilość w wydzielanych egzosomach, a ich poziomy egzosomów będą odzwierciedlać odpowiedź komórkową na uszkodzenie DNA. Scharakteryzowano MALAT1, HOTAIR, lincRNA-p21, GAS5, TUG1, CCND1-ncRNA w egzosomach wydzielanych z hodowanych komórek. Zaobserwowano inny wzorzec ekspresji lncRNA w egzosomach w porównaniu z komórkami. Cząsteczki RNA o stosunkowo niskim poziomie ekspresji (lincRNA-p21, HOTAIR, ncRNA-CCND1) były silnie wzbogacone w egzosomy. Poziomy TUG1 i GAS5 były umiarkowanie podwyższone w egzosomach, podczas gdy MALAT1 – która była najliczniejszą cząsteczką w komórkach – była obecna na poziomach porównywalnych do poziomów komórkowych. lincRNA-p21 i ncRNA-CCND1 były głównymi cząsteczkami; ich poziomy egzosomów najlepiej odzwierciedlają zmianę ich poziomów komórkowych po ekspozycji komórek na uszkodzenia DNA indukowane bleomycyną. Podsumowując, dostarczamy dowodów na to, że lncRNA mają zróżnicowaną obfitość w egzosomach, co wskazuje na selektywne ładowanie.


title: Narażenie na olanzapinę w postaci depot u samców szczurów: zależne od dawki działanie lipogenne bez jednoczesnego przybierania na wadze.

text: Leczenie lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, takimi jak olanzapina, często prowadzi do metabolicznych działań niepożądanych, m.in. hiperfagia, przyrost masy ciała i dyslipidemia u pacjentów obu płci. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw niekorzystnych skutków metabolicznych są nadal w dużej mierze nieznane, a badania na gryzoniach stanowią ważne podejście w ich eksploracji. Jednak wiarygodność modelu gryzonia jest utrudniona przez fakt, że leki przeciwpsychotyczne wywołują przyrost masy ciała samic, ale nie samców szczurów. Po podaniu doustnym krótki okres półtrwania olanzapiny u szczurów uniemożliwia stabilne stężenie leku w osoczu. Niedawno wykazaliśmy, że pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe długo działającego preparatu olanzapiny daje klinicznie istotne stężenia w osoczu, którym towarzyszy kilka cech dysmetabolicznych u samic szczura. W bieżącym badaniu wykazaliśmy, że iniekcje depot 100-250 mg/kg olanzapiny dawały klinicznie istotne stężenia olanzapiny w osoczu również u samców szczurów. Jednak pomimo przejściowej hiperfagii olanzapina powodowała raczej utratę masy ciała niż jej przyrost. Wynikającej z tego ujemnej efektywności paszowej towarzyszyło nieznaczne podwyższenie markerów termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej dla najwyższej dawki olanzapiny, ale związane z olanzapiną zmniejszenie przyrostu masy ciała pozostaje do wyjaśnienia. Pomimo braku przyrostu masy ciała, dawka olanzapiny 200 mg/kg lub więcej indukowała znacząco podwyższone poziomy cholesterolu w osoczu i wyraźną aktywację ekspresji genów lipogennych w wątrobie. Wyniki te potwierdzają, że olanzapina stymuluje działanie lipogenne, niezależne od przyrostu masy ciała, i wskazują na możliwość wpływu czynników endokrynnych na specyficzność płciową efektów metabolicznych leków przeciwpsychotycznych u szczurów.


title: Glutaminian pośredniczy w funkcji receptora 4 melanokortyny na neuronach Sim1 w regulacji masy ciała.

text: Receptor 4 melanokortyny (MC4R) jest uznanym mediatorem homeostazy masy ciała. Jednak neuroprzekaźnik(i), które pośredniczą w funkcji MC4R, pozostają w dużej mierze nieznane; w rezultacie niewiele wiadomo na temat neuronów drugiego rzędu w ścieżce neuronowej MC4R. Regiony mózgu z ekspresją jednokierunkową 1 (Sim1), w tym jądro przykomorowe podwzgórza (PVH), reprezentują kluczowe miejsca w mózgu, które pośredniczą w działaniu melanokortyny. Warunkowo przywróciliśmy ekspresję MC4R w neuronach Sim1 na tle myszy Mc4r-null. Przywrócenie radykalnie zmniejszyło otyłość u myszy Mc4r-null. Efekt przeciw otyłości został całkowicie odwrócony przez selektywne zakłócenie uwalniania glutaminianu z tych samych neuronów Sim1. Odwrócenie było spowodowane mniejszym wydatkowaniem energii i hiperfagią. W związku z tym selektywne zakłócenie uwalniania glutaminianu z dorosłych neuronów PVH doprowadziło do szybkiego rozwoju otyłości poprzez zmniejszenie wydatkowania energii i hiperfagię. W związku z tym badanie to ustala, że glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem, który pośredniczy w MC4R na neuronach Sim1 w regulacji masy ciała.


title: Dynamika steroli wewnątrzkomórkowych.

text: Dokonujemy przeglądu mechanizmów komórkowych związanych z handlem i dystrybucją cholesterolu. Ostatnie badania dostarczyły nowych informacji na temat rozmieszczenia steroli w komórkach, w tym analizy ich rozmieszczenia transdwuwarstwowego. Interakcja cholesterolu z innymi lipidami i jego udział w różnych procesach transportu determinuje jego właściwy poziom w określonej błonie; sprawiając, że rozkład cholesterolu jest nierównomierny wśród różnych organelli wewnątrzkomórkowych. Zawartość cholesterolu jest ważna, ponieważ cholesterol odgrywa zasadniczą rolę w błonach, kontrolując ich właściwości fizykochemiczne, a także kluczowe zdarzenia komórkowe, takie jak transdukcja sygnału i transport białek. Ruch cholesterolu między organellami komórkowymi jest bardzo dynamiczny i może być osiągnięty przez procesy pęcherzykowe i niepęcherzykowe. W różnych badaniach przeanalizowano białka, które odgrywają znaczącą rolę w tych procesach, dając nam nowe informacje na temat względnego znaczenia tych dwóch szlaków transportowych w transporcie cholesterolu. Chociaż nadal słabo scharakteryzowano wiele szlaków przemytu, szczegółowo opisano kilka potencjalnych białek transportujących sterole; w rezultacie zaczynają być doceniane mechanizmy molekularne transportu steroli między błonami.


title: Składnik błony komórkowej zdolny do wiązania i zmiany wirionów wirusa polio typu 1: badania zmian bezkomórkowych przy użyciu uproszczonego testu.

text: Streszczenie Nienaruszone komórki HeLa mogą wiązać wiriony wirusa polio typu 1, a następnie przekształcać je w zmienione cząstki poprzez inkubację w 37°. Zmienione cząsteczki sedymentują wolniej niż wiriony, tracą VP-4 i są rozrywane przez dodecylosiarczan sodu, ale ich RNA jest nienaruszone i niewrażliwe na rybonukleazy. Te cechy pozwalają na oznaczenie zmienionych cząstek i cząstek, które uwolniły swój RNA, przy użyciu trawienia nukleazą z lub bez traktowania dodecylosiarczanem sodu. Za pomocą tej prostej procedury testowej można zmierzyć ilościowe parametry wiązania i zmiany. Aktywność zmieniająca wiązanie może być zlokalizowana w błonach plazmatycznych i można wykazać, że czyste błony przeprowadzają zmiany. Aktywność związana z błoną jest znoszona przez proteazy i niejonowe detergenty. Tylko zmienione cząstki tworzą błony; uwalnianie RNA nie jest powodowane przez błony, ale jest powodowane przez nienaruszone komórki. Wiązanie i zmiana to procesy, które są ze sobą ściśle powiązane; możliwe, że zmiana jest konsekwencją wiązania przez wiele receptorów w płynnej błonie.


title: Badania sekwencjonowania organizmów niemodelowych przy użyciu blisko spokrewnionych genomów referencyjnych: optymalne projekty eksperymentalne i podejścia bioinformatyczne w genomice populacyjnej.

text: Zmniejszające się koszty eksperymentów sekwencjonowania nowej generacji (NGS) otworzyły szeroki zakres pytań genomicznych do badania na organizmach niemodelowych. Jednak projekty eksperymentalne i analiza danych NGS z mniej znanych gatunków stanowią wyzwanie ze względu na brak zasobów genomicznych. W tej pracy badamy wydajność alternatywnych projektów eksperymentalnych i podejść bioinformatycznych w szacowaniu testów zmienności i neutralności w oparciu o widmo częstotliwości miejsca (SFS) na podstawie indywidualnych danych z resekwencjonowania. Zwracamy szczególną uwagę na wyzwania stojące przed badaniem organizmów niemodelowych, w szczególności brak genomu referencyjnego specyficznego dla gatunku, chociaż zakłada się, że genomy bliskie filogenetycznie są dostępne. Porównujemy wydajność trzech alternatywnych podejść bioinformatycznych – wywołania genotypu, wywołania genotypu-haplotypu i bezpośredniej oceny bez wywołania genotypów. Odkryliśmy, że poleganie na wywołaniach genotypów zapewnia stronnicze szacunki statystyk genetycznych populacji przy niskiej do umiarkowanej głębokości odczytu (2–8X). Wywołanie genotypu-haplotypu zwraca dokładniejsze szacunki niezależnie od rozbieżności w stosunku do genomu referencyjnego, ale wymaga umiarkowanej głębokości (8-20X). Szacowanie bezpośrednie bez wywoływania genotypów zwraca najdokładniejsze oszacowania zmienności i większości badanych testów SFS, w tym przy małej głębokości odczytu (2–4X). Badania bez genomu referencyjnego specyficznego dla gatunku powinny zatem dążyć do niskiej głębokości odczytu i unikać wywoływania genotypów, gdy poszczególne genotypy nie są niezbędne. W przeciwnym razie zalecane jest dążenie do głębokości umiarkowanej do dużej kosztem liczby osobników i używanie wywoływania genotypu-haplotypu.


title: Talasemia i malaria: nowe spojrzenie na stary problem.

text: Hemogopatie są prawdopodobnie najczęstszymi chorobami genetycznymi na świecie: Światowa Organizacja Zdrowia oszacowała, że co najmniej 5% populacji jest nosicielami jednej lub drugiej z najpoważniejszych postaci, alfa- i beta-talasemii oraz wariantu strukturalnego hemoglobiny S. , C i E, które występują w częstotliwościach polimorficznych w wielu krajach. Uważa się, że wszystkie te hemoglobinopatie zapewniają ochronę przed malarią i uważa się, że w regionach świata z malarią dobór naturalny jest odpowiedzialny za podniesienie i utrzymanie częstości występowania ich genów, co zostało po raz pierwszy zaproponowane 50 lat temu przez J.B.S. Haldane. Badania epidemiologiczne podjęte w latach pięćdziesiątych XX wieku nad hemoglobiną S w Afryce dostarczyły wsparcia dla „hipotezy malarii”, ale do niedawna niezwykle trudno było ją zweryfikować w przypadku talasemii. Zastosowanie metod molekularnych stworzyło jednak nowe możliwości rozwiązania tego starego pytania. Populacyjna i molekularna analiza genetyczna wariantów talasemii oraz mikroepidemiologiczne badania związku między alfa-talasemią i malarią w południowo-zachodnim Pacyfiku dostarczyły jednoznacznych dowodów na ochronę. Co zaskakujące, wydaje się, że część tej ochrony wynika ze zwiększonej podatności bardzo małych dzieci z talasemią zarówno na Plasmodium falciparum, jak i zwłaszcza na P. vivax, a ta wczesna ekspozycja wydaje się stanowić podstawę lepszej ochrony w późniejszym życiu.


title: Kontrola hormonalna spermatogenezy: Rola FSH i LH/testosteronu.

text: Ocena funkcji jąder (produkcja plemników i androgenów) jest ważnym aspektem przedklinicznej oceny bezpieczeństwa, a toksyczność jąder jest stosunkowo dużo bardziej powszechna niż toksyczność jajników. Ten rozdział skupia się (1) na histologicznych następstwach zaburzeń endokrynologii rozrodu u szczurów, psów i naczelnych oraz (2) przedstawia przegląd naszego obecnego zrozumienia roli gonadotropin i androgenów. Reakcja jąder gryzoni na zaburzenia endokrynologiczne jest wyraźnie inna niż u psów i naczelnych z różnymi typami komórek rozrodczych i stadiami spermatogennymi, które są początkowo dotknięte, a także, że inwolucja spermatogenna w końcowym stadium jest bardziej wyraźna u psów i naczelnych w porównaniu z gryzoniami. Hormon luteinizujący (LH)/testosteron i hormon folikulotropowy (FSH) są głównymi czynnikami hormonalnymi kontrolującymi funkcje jąder. Względne znaczenie każdego hormonu jest nieco inne w przypadku gryzoni i naczelnych. Generalnie jednak zarówno LH/testosteron, jak i FSH są niezbędne do ilościowo prawidłowej spermatogenezy, przynajmniej u gatunków niesezonowych.


title: Urazy wynaczynienia na regionalnych oddziałach neonatologicznych.

text: Badanie przeprowadzone na regionalnych oddziałach intensywnej terapii noworodków wykazało, że częstość występowania urazu wynaczynienia, który spowodował martwicę skóry, wynosi 38 na 1000 noworodków. Większość urazów wystąpiła u niemowląt w 26. tygodniu ciąży lub krócej, z żywieniem pozajelitowym podawanym przez kaniule dożylne. Powszechnie stosowanymi metodami leczenia były eksponowanie ran na powietrze, infiltracja hialuronidazą i solą fizjologiczną oraz opatrunki okluzyjne.


title: Białko niestrukturalne 3-4A: szwajcarski scyzoryk wirusa zapalenia wątroby typu C.

text: Niestrukturalne białko 3-4A (NS3-4A) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) to kompleks złożony z NS3 i jego kofaktora NS4A. Zawiera proteazę serynową, a także aktywność NTPazy/helikazy RNA i jest niezbędna do przetwarzania wirusowych poliprotein, replikacji RNA i tworzenia wirionów. Specyficzne inhibitory proteazy NS3-4A znacząco poprawiają wskaźniki trwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C w połączeniu z pegylowanym interferonem-α i rybawiryną. Proteaza NS3-4A może również celować w wybrane białka komórkowe, blokując w ten sposób wrodzone szlaki immunologiczne i modulując sygnalizację czynnika wzrostu. W związku z tym NS3-4A jest nie tylko zasadniczym składnikiem kompleksu replikacji wirusa i głównym celem interwencji przeciwwirusowej, ale także kluczowym graczem w utrzymywaniu się i patogenezie HCV. Niniejszy przegląd stanowi zwięzłą aktualizację biochemicznych i strukturalnych aspektów NS3-4A, jego roli w patogenezie przewlekłego zapalenia wątroby typu C oraz klinicznego rozwoju inhibitorów proteazy NS3-4A.


title: Badanie bezpieczeństwa fazy 2 ukierunkowane na produkcję amyloidu beta z inhibitorem gamma-sekretazy w chorobie Alzheimera.

text: CEL Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i odpowiedzi amyloidowej beta (Abeta) na inhibitor gamma-sekretazy LY450139 w chorobie Alzheimera. PROJEKT Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z eskalacją dawki. USTAWIENIE Środowiskowe ośrodki badań klinicznych. Pacjenci Pięćdziesiąt jeden osób z łagodną lub umiarkowaną chorobą Alzheimera zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n=15) lub LY450139 (100 mg [n=22] lub 140 mg [n=14]), przy czym 43 ukończyło fazę leczenia. Interwencja Grupy LY450139 otrzymywały 60 mg/d przez 2 tygodnie, następnie 100 mg/d przez 6 tygodni, a następnie 100 lub 140 mg/d przez 6 dodatkowych tygodni. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Podstawowymi pomiarami wyniku były zdarzenia niepożądane, poziomy Abeta w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, parametry życiowe, dane elektrokardiograficzne i wyniki laboratoryjnych testów bezpieczeństwa. Drugorzędne miary wyników obejmowały podskalę poznawczą Skali Oceny Choroby Alzheimera oraz Skalę Współpracy w Dziedzinie Życia w Chorobie Alzheimera. WYNIKI Różnice między grupami zaobserwowano w problemach ze skórą i tkanką podskórną (P=0,05), w tym 3 możliwe wysypki polekowe i 3 doniesienia o zmianie koloru włosów w grupach leczonych. Stwierdzono 3 przerwania leczenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi, w tym 1 przejściową niedrożność jelit. Stężenie Abeta(40) w osoczu zmniejszyło się o 58,2% dla grupy 100 mg i 64,6% dla grupy 140 mg (P<0,001). Nie zaobserwowano istotnego zmniejszenia stężenia Abeta w płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie zaobserwowano różnic grupowych w miarach poznawczych lub funkcjonalnych. WNIOSKI LY450139 był ogólnie dobrze tolerowany w dawkach do 140 mg/d przez 14 tygodni, a kilka wyników wskazuje na potrzebę ścisłego monitorowania klinicznego w przyszłych badaniach. Zmniejszenie stężenia Abeta w osoczu było zgodne z hamowaniem gamma-sekretazy. Rejestracja badania Clinictrials.gov Identyfikator: NCT00244322.


title: Zmniejszenie przeszczepów skóry po wprowadzeniu opatrunków z hydrofibry w oparzeniach niepełnej grubości: porównanie między hydrofibra i sulfadiazyną srebra.

text: CEL/CEL Celem tego badania było porównanie wyników klinicznych dzieci z oparzeniami leczonych opatrunkiem hydrofibry (Aquacel®, Convatec Inc.) z dotychczasowym standardem leczenia sulfadiazyną srebra (Flammazine®); Solvay Pharmaceuticals ), biorąc pod uwagę interwencję chirurgiczną i długość pobytu (LOS). METODY Dokonano przeglądu retrospektywnego badania wszystkich kolejnych dzieci w wieku od 0 do 4 lat z pierwotnymi oparzeniami do 10%, przyjętych do Centrum Oparzeń Szpitala Maasstad w Rotterdamie między styczniem 1987 a styczniem 2010 roku. Do zbierania danych wykorzystano prospektywną skomputeryzowaną bazę danych. Dla porównania okres badawczy podzielono na dwa okresy reprezentujące okres przed i po wprowadzeniu opatrunku hydrofiber (HFD), odpowiednio 1987-1999 (okres I) i 1999-2010 (okres II). WYNIKI W całym okresie badania operowano 27,3% z 502 pacjentów leczonych sulfadiazyną srebra (Ag-SD), natomiast przed wprowadzeniem HFD operowano 30,5% z 338 pacjentów leczonych Ag-SD. Po wprowadzeniu HFD 20,7% ze 164 pacjentów leczonych Ag-SD ostatecznie przeszło przeszczep skóry, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z 11,6% z 302 pacjentów, których rany opatrzono HFD (p<0,01). WNIOSKI W porównaniu z leczeniem sulfadiazyną srebra zaobserwowano zmniejszoną liczbę interwencji chirurgicznych w oparzeniach mieszanych częściowej grubości oparzeń do 10% TBSA u dzieci w wieku 0-4 lat po wprowadzeniu opatrunków hydrofibry. Sposób leczenia tym opatrunkiem ograniczał również długość pobytu w szpitalu.


title: Indukcja odpowiedzi na szok cieplny przez dwutlenek węgla w Chironomus thummi.

text: Przeanalizowano wpływ zestawu terapii stresowych na ekspresję genów komórek gruczołu ślinowego Chironomus thummi. Wśród przebadanych terapii, tylko podczas odzyskiwania z dwutlenku węgla zaobserwowano odpowiedź podobną do tej opisanej wcześniej po traktowaniu szokiem cieplnym: indukcja zaciągnięć szoku cieplnego i synteza polipeptydów szoku cieplnego. W tych warunkach obserwowano puffing i transkrypcję regionów telomerycznych, co doprowadziło do pojawienia się indukowanego temperaturą telomerowego pierścienia Balbiani T-BR-III. Inne terapie nie wywołały odpowiedzi na szok cieplny, pomimo wywoływania prawdziwych warunków stresowych dla larw C. thummi lub komórek gruczołów ślinowych.


title: Wielodrobnoustrojowe zapalenie otrzewnej Candida albicans-Staphylococcus aureus moduluje odporność wrodzoną żywiciela.

text: Pomimo postępów w produkcji urządzeń medycznych i terapii przeciwdrobnoustrojowych, grzybiczo-bakteryjne wielobakteryjne zapalenie otrzewnej pozostaje poważnym powikłaniem dla pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, dializowanych otrzewnowo oraz w stanie krytycznym. Korzystając z mysiego modelu zapalenia otrzewnej, wykazaliśmy, że zakażenie monodrobnoustrojowe Candida albicans lub Staphylococcus aureus nie jest śmiertelne. Jednak koinfekcja tymi samymi dawkami prowadzi do 40% śmiertelności i zwiększonego obciążenia drobnoustrojami w śledzionie i nerkach w pierwszym dniu po infekcji. Stosując multipleksowy test immunoenzymatyczny, zidentyfikowaliśmy również unikalny podzbiór wrodzonych cytokin prozapalnych (interleukina-6, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, chemoatraktant keratynocytów, białko chemoatraktant monocytów-1 i białko zapalne makrofagów-1α), które są znacząco wzrosła w przypadku zapalenia otrzewnej wielodrobnoustrojowego w porównaniu z jednodrobnoustrojowym, co prowadzi do zwiększonego nacieku zapalnego do otrzewnej i narządów docelowych. Leczenie koinfekowanych myszy inhibitorem cyklooksygenazy (COX) indometacyną zmniejsza obciążenie zakaźne, produkcję prozapalnych cytokin i naciek zapalny, jednocześnie zapobiegając jakiejkolwiek śmiertelności. Dalsze eksperymenty wykazały, że immunomodulująca eikozanoidowa prostaglandyna E2 (PGE2) jest synergistycznie zwiększona podczas koinfekcji w porównaniu z infekcją monobakteryjną; Leczenie indometacyną również obniżyło podwyższone poziomy PGE2. Ponadto dodanie egzogennej PGE2 do jamy otrzewnej podczas infekcji unieważniło ochronę zapewnianą przez indometacynę i przywróciło zwiększoną śmiertelność i obciążenie drobnoustrojami. Co ważne, badania te podkreślają zdolność koinfekcji grzybowo-bakteryjnej do modulowania wrodzonych zdarzeń zapalnych z niszczycielskimi konsekwencjami dla gospodarza.


title: Techniki i sondy do badania rozwoju Xenopus tropicalis.

text: Żaba Xenopus laevis dostarczyła ważnych informacji na temat procesów rozwojowych i komórkowych. Jednak X. laevis ma genom allotetraploidalny, który wyklucza jego zastosowanie w przyszłej analizie genetycznej. Analiza genetyczna może mieć zastosowanie do Xenopus (Silurana) tropicalis, który ma genom diploidalny i krótszy czas generacji. Tutaj pokazujemy, że wiele narzędzi do badania rozwoju X. laevis można zastosować do X. tropicalis. Korzystając z systemu etapów rozwojowych Nieuwkoopa i Fabera, stwierdzamy, że zarodki X. tropicalis rozwijają się w podobnym tempie jak X. laevis, chociaż tolerują węższy zakres temperatur. Pokazujemy również, że wiele odczynników analitycznych dostępnych dla X. laevis może być skutecznie przeniesionych na X. tropicalis. Protokół X. laevis do hybrydyzacji in situ na całej długości do transkryptów mRNA może być z powodzeniem zastosowany do X. tropicalis bez zmian. Dodatkowo sondy X. laevis często działają w przypadku X. tropicalis – łagodząc natychmiastową potrzebę sklonowania ortologów X. tropicalis przed rozpoczęciem badań rozwojowych. Przeciwciała reagujące z białkami X. laevis mogą skutecznie wykryć białko X. tropicalis przy użyciu ustalonych procedur immunohistochemicznych. Antysensowne oligonukleotydy morfolino (MO) oferują nową alternatywę dla badania utraty aktywności genów podczas rozwoju. Pokazujemy, że MO funkcjonują w X. tropicalis. Wreszcie, X. tropicalis oferuje możliwość zaawansowanej analizy genetycznej i genomicznej.


title: Wymagania c-myb w rozwoju limfocytów T i funkcjonowaniu dojrzałych limfocytów T.

text: Wcześniejsze doniesienia sugerowały, że protoonkogen c-myb uczestniczy w rozwoju limfocytów T w grasicy i proliferacji dojrzałych limfocytów T. Wygenerowaliśmy dwa modele myszy z nokautem c-myb specyficzne dla komórek T, myb/LckCre i myb/CD4Cre. Wykazaliśmy, że c-myb jest niezbędny do rozwoju tymocytów na etapie DN3, przeżycia i proliferacji podwójnie dodatnich tymocytów, różnicowania jednododatnich limfocytów T CD4 i CD8 oraz odpowiedzi proliferacyjnej dojrzałych limfocytów T . Ponadto nasze dane pokazują, że c-myb jest bezpośrednio zaangażowany w tworzenie podwójnie dodatnich limfocytów T CD4+CD8+CD25+, CD4+CD25+ i CD8+CD25+, procesów rozwojowych, które mogą sugerować rolę c-myb w chorobach autoimmunologicznych. dysfunkcja.


title: Wpływ losartanu na ambulatoryjną krótkoterminową zmienność ciśnienia krwi i przebudowę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie.

text: CEL Wcześniejsze badania wykazały, że wzrost zmienności ambulatoryjnego krótkotrwałego ciśnienia krwi (BP) jest związany z chorobą sercowo-naczyniową. W tym badaniu zbadaliśmy, czy bloker receptora angiotensyny II typu 1, losartan, poprawiłby ambulatoryjną zmienność krótkoterminowego BP u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie. METODY Czterdziestu pacjentów z nadciśnieniem poddawanych hemodializie zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia losartanem (n=20) lub grupy kontrolnej (n=20). Wyjściowo oraz 6 i 12 miesięcy po leczeniu prowadzono 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Echokardiografię i pomiary prędkości fali tętna na ramieniu i kostce (baPWV) oraz parametrów biochemicznych wykonano również przed i po terapii. WYNIKI Po 6 i 12 miesiącach leczenia zmienność nocnego krótkotrwałego BP, oceniana na podstawie współczynnika zmienności ambulatoryjnego BP, uległa istotnemu zmniejszeniu w grupie z losartanem, ale pozostała niezmieniona w grupie kontrolnej. W porównaniu z grupą kontrolną losartan znacząco obniżył wskaźnik masy lewej komory (LVMI), baPWV oraz stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego i zaawansowanych produktów glikacji (AGE) w osoczu. Ponadto analiza regresji wielokrotnej wykazała istotne korelacje między zmianami LVMI a zmianami zmienności krótkookresowego BP w nocy, a także między zmianami LVMI a zmianami AGE w osoczu. WNIOSKI Wyniki te sugerują, że losartan jest korzystny w hamowaniu patologicznej przebudowy układu sercowo-naczyniowego, chociaż ma hamujący wpływ na ambulatoryjną krótkotrwałą zmienność BP w nocy.


title: Ekspresja mRNA interleukiny-17 we krwi i komórkach jednojądrzastych płynu mózgowo-rdzeniowego jest zwiększona w stwardnieniu rozsianym.

text: Uważa się, że autoimmunizacja kierowana przez mielinę odgrywa kluczową rolę w patogenezie stwardnienia rozsianego (MS). Częstym objawem SM jest zwiększona produkcja zarówno pro- jak i przeciwzapalnych cytokin. Interleukina-17 (IL-17) jest niedawno opisaną cytokiną wytwarzaną u ludzi prawie wyłącznie przez aktywowane limfocyty T pamięci, które mogą indukować wytwarzanie prozapalnych cytokin i chemokin z komórek miąższowych i makrofagów. Hybrydyzacja in situ z syntetycznymi sondami oligonukleotydowymi została zaadaptowana do wykrywania i zliczania komórek jednojądrzastych (MNC) wykazujących ekspresję IL-17 mRNA we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i osób z grupy kontrolnej. Liczby MNC z ekspresją IL-17 mRNA we krwi były wyższe u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i ostrym aseptycznym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (AM) w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym badanych w czasie zaostrzenia klinicznego wykryto większą liczbę MNC wykazujących ekspresję IL-17 mRNA we krwi w porównaniu z remisją. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mieli większą liczbę mRNA IL-17 wyrażających MNC w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z krwią. Ten wzrost liczby mRNA IL-17 wyrażający MNC w płynie mózgowo-rdzeniowym nie był obserwowany u pacjentów z AM. Nasze wyniki pokazują zatem zwiększoną liczbę mRNA wyrażającego IL-17 MNC w SM, z większą liczbą w płynie mózgowo-rdzeniowym niż we krwi i z najwyższymi liczbami we krwi podczas zaostrzeń klinicznych.


title: Europejska perspektywa badań populacyjnych nad demencją.

text: Zmiany w światowej demografii wiekowej i przewidywany wzrost zachorowalności na choroby związane z wiekiem, w tym demencję, są źródłem poważnych obaw dotyczących zdrowia publicznego. Główny wysiłek badawczy zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak iw Europie był ukierunkowany na zrozumienie patogenezy i epidemiologii demencji. W artykule przedstawiono ogólny przegląd historii badań nad demencją w Europie i porównanie ich z badaniami w Stanach Zjednoczonych. Przegląd podkreśla wspólne problemy, które zidentyfikowali i usiłowali rozwiązać zarówno amerykańscy, jak i europejscy badacze. Aby zmaksymalizować informacje uzyskane z badań na całym świecie, potrzebna jest lepsza harmonizacja metodologii, zgodnie z aktualną praktyką badawczą.


title: Koszt kompleksowego leczenia HIV w programach wspieranych przez PEPFAR.

text: TŁO PEPFAR, rządy krajowe i inne zainteresowane strony inwestują bezprecedensowe środki w leczenie HIV w krajach rozwijających się. Niniejsze badanie przedstawia dane empiryczne dotyczące kosztów i trendów kosztowych w dużej próbie ośrodków leczenia HIV. PROJEKT W latach 2006-2007 przeprowadziliśmy analizy kosztów w 43 przychodniach wspieranych przez PEPFAR, zapewniających bezpłatne kompleksowe leczenie HIV w Botswanie, Etiopii, Nigerii, Ugandzie i Wietnamie. METODY Zebraliśmy dane na temat kosztów leczenia HIV w kolejnych 6-miesięcznych okresach, zaczynając od zwiększenia skali dedykowanych usług leczenia HIV w każdym ośrodku. Badaniem objęto wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie i opiekę w zakresie HIV w ośrodkach badawczych [62 512 terapii antyretrowirusowej (ART) i 44 394 pacjentów przed ART]. Wynikami były koszty na pacjenta i całkowite koszty programu, podzielone według głównych kategorii kosztów. WYNIKI Mediana rocznych kosztów ekonomicznych wyniosła 202 USD (2009 USD) dla pacjentów przed ART i 880 USD dla pacjentów ART. Wyłączając leki przeciwretrowirusowe, koszty ART na pacjenta wyniosły 298 USD. Opieka nad nowo rozpoczętymi pacjentami z ART kosztowała o 15-20% więcej niż w przypadku pacjentów, którzy już ustalili. Koszty w przeliczeniu na pacjenta gwałtownie spadły wraz z dojrzewaniem ośrodków, przy czym koszty ART na pacjenta spadły o 46,8% między pierwszym a drugim 6-miesięcznym okresem po rozpoczęciu zwiększania skali oraz o dodatkowe 29,5% w kolejnym roku. PEPFAR zapewnił 79,4% środków na świadczenie usług, a rządy krajowe 15,2%. WNIOSEK Koszty leczenia różnią się znacznie w zależności od lokalizacji, a wysokie koszty wczesne szybko spadają wraz z dojrzewaniem lokalizacji. Koszty leczenia różnią się w zależności od kraju i odpowiadają zmianom w kosztach schematu antyretrowirusowego i pakietu usług. Podczas gdy redukcje kosztów mogą umożliwić krótkoterminowy rozwój programu, programy muszą wyważyć kompromis między poprawą usług dla obecnych pacjentów a rozszerzeniem zasięgu na nowych pacjentów.


title: Białko cytoszkieletu plemnika, które sygnalizuje dojrzewanie mejotyczne i owulację oocytów.

text: Oocyty Caenorhabditis elegans, podobnie jak większość zwierząt, ulegają zatrzymaniu podczas profazy mejotycznej. Plemniki sprzyjają wznowieniu mejozy (dojrzewaniu) i skurczom podobnych do mięśni gładkich komórek osłonek gonad, które są wymagane do owulacji. Pokazujemy, że główne białko cytoszkieletu plemnika (MSP) jest dwuczęściowym sygnałem dojrzewania oocytów i skurczu pochewki. MSP działa również w lokomocji plemników, odgrywając rolę analogiczną do aktyny. Tak więc, podczas ewolucji, MSP nabyła pozakomórkową sygnalizację i wewnątrzkomórkowe funkcje cytoszkieletu do reprodukcji. Białka z domenami podobnymi do MSP znajdują się w roślinach, grzybach i innych zwierzętach, co sugeruje, że podobne funkcje sygnalizacyjne mogą istnieć w innych typach.


title: Niezaspokojona potrzeba opieki psychiatrycznej wśród dzieci w USA: różnice w zależności od pochodzenia etnicznego i statusu ubezpieczenia.

text: CEL Dyskusje polityczne dotyczące potrzeb dzieci i młodzieży w zakresie zdrowia psychicznego podkreślają brak korzystania z usług zdrowia psychicznego wśród młodzieży, ale dostępnych jest niewiele danych szacunkowych. Autorzy wykorzystują trzy krajowe zbiory danych i badają różnice etniczne w niezaspokojonych potrzebach (definiowanych jako konieczność oceny zdrowia psychicznego, ale niekorzystanie z żadnych usług w okresie 1 roku), aby dostarczyć takich szacunków. METODA Autorzy przeprowadzili wtórne analizy danych w trzech reprezentatywnych dla całego kraju badaniach gospodarstw domowych przeprowadzonych w latach 1996-1998: National Health Interview Survey, National Survey of American Families oraz Community Tracking Survey. Określili wskaźniki korzystania z usług zdrowia psychicznego przez dzieci i młodzież w wieku 3-17 lat oraz różnice pod względem pochodzenia etnicznego i statusu ubezpieczenia. Wśród dzieci określanych jako potrzebujące pomocy w zakresie zdrowia psychicznego, określonych przez estymatora problemów ze zdrowiem psychicznym (wybrane pozycje z Child Behaviour Checklist), zbadano związek niezaspokojonej potrzeby z pochodzeniem etnicznym i statusem ubezpieczenia. WYNIKI W okresie 12 miesięcy 2%-3% dzieci w wieku 3-5 lat oraz 6%-9% dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat korzystało z usług zdrowia psychicznego. Spośród dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, które zostały określone jako wymagające opieki w zakresie zdrowia psychicznego, prawie 80% nie korzystało z opieki w zakresie zdrowia psychicznego. Kontrolując inne czynniki, autorzy ustalili, że odsetek niezaspokojonych potrzeb był wyższy wśród dzieci latynoskich niż białych oraz wśród dzieci nieubezpieczonych niż ubezpieczonych publicznie. WNIOSKI Wyniki te pokazują, że większość dzieci, które wymagają oceny zdrowia psychicznego, nie otrzymuje pomocy, a Latynosi i osoby nieubezpieczone mają szczególnie wysoki odsetek niezaspokojonych potrzeb w porównaniu z innymi dziećmi. Wskaźniki korzystania z usług zdrowia psychicznego są wśród dzieci w wieku przedszkolnym niezwykle niskie. Badania wyjaśniające przyczyny wysokiego odsetka niezaspokojonych potrzeb w określonych grupach mogą pomóc w kształtowaniu polityki i programów klinicznych.


title: Warunkowe zachęty ekonomiczne do redukcji zachowań ryzykownych HIV: integracja psychologii i ekonomii behawioralnej.

text: CEL W artykule dokonano przeglądu psychologicznego i behawioralnego podejścia ekonomicznego do profilaktyki HIV oraz przeanalizowano integrację i zastosowanie tych podejść w programach warunkowej zachęty ekonomicznej (CEI) w celu zmniejszenia zachowań związanych z ryzykiem HIV. METODY Omawiamy historię metod zapobiegania HIV, podkreślając ważne spostrzeżenia i ograniczenia teorii psychologicznych. Przedstawiamy przegląd teoretycznych zasad ekonomii behawioralnej, które są istotne dla profilaktyki HIV i wykorzystujemy CEI jako ilustracyjny przykład tego, jak tradycyjne teorie psychologiczne i ekonomię behawioralną można połączyć w nowe podejścia do profilaktyki HIV. WYNIKI Behawioralne interwencje ekonomiczne mogą uzupełniać psychologiczne ramy zmniejszania ryzyka HIV poprzez wprowadzenie unikalnej wiedzy teoretycznej na temat warunków, w których podejmowanie ryzykownych decyzji jest podatne na interwencję. Wyniki przykładowych programów CEI pokazują mieszane, ale ogólnie obiecujące efekty interwencji ekonomicznych na rozpowszechnienie HIV i zakażeń przenoszonych drogą płciową (STI), testy w kierunku HIV, stosowanie leków na HIV i zażywanie narkotyków. WNIOSKI Programy IŚE mogą uzupełniać interwencje psychologiczne mające na celu zapobieganie HIV i redukcję ryzyka behawioralnego. Aby zmaksymalizować skuteczność programu, programy CEI muszą być zaprojektowane zgodnie z czynnikami kontekstowymi i specyficznymi dla populacji, które mogą decydować o możliwości zastosowania i sukcesie interwencji.


title: ALDH1 jest markerem prawidłowych i złośliwych ludzkich komórek macierzystych sutka oraz predyktorem złego wyniku klinicznego.

text: Zastosowanie biologii komórek macierzystych w badaniach nad rakiem piersi jest ograniczone brakiem prostych metod identyfikacji i izolacji zdrowych i złośliwych komórek macierzystych. Wykorzystując systemy eksperymentalne in vitro i in vivo, pokazujemy, że normalne i nowotworowe ludzkie komórki nabłonka sutka o zwiększonej aktywności dehydrogenazy aldehydowej (ALDH) mają właściwości macierzyste/progenitorowe. Komórki te zawierają subpopulację prawidłowego nabłonka sutka o najszerszym potencjale różnicowania linii i największej zdolności wzrostu w modelu ksenoprzeszczepu. W rakach piersi wysoka aktywność ALDH identyfikuje frakcję komórek rakotwórczych, zdolną do samoodnowy i generowania guzów, które odzwierciedlają heterogeniczność guza rodzicielskiego. W serii 577 raków sutka ekspresja ALDH1 wykryta przez immunobarwienie korelowała ze złym rokowaniem. Odkrycia te stanowią ważne nowe narzędzie do badania normalnych i złośliwych komórek macierzystych piersi i ułatwiają kliniczne zastosowanie koncepcji komórek macierzystych.


title: Poziomy interleukiny-6 i interleukiny-8 w surowicy i płynie maziowym pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów.

text: Stężenia interleukiny (IL)-6 i IL-8 w surowicy i płynie maziowym pobranych od pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych oznaczono metodą chemiluminescencji-ELISA (CL-ELISA), której czułość wynosi 100-1000 razy większa niż w przypadku konwencjonalnej metody ELISA. Wyniki porównano z wynikami uzyskanymi od pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) oraz od osób zdrowych. Średnie stężenia IL-6 i IL-8 w mazi stawowej wskazywały na wyższe stężenia w RZS niż w OA. Poziomy IL-6 i IL-8 w surowicy były znacząco wyższe w RZS i OA w porównaniu z kontrolami. Wśród pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, u których stwierdzono znaczną poprawę w przypadku zwyrodnienia stawów, poziom IL-6 i IL-8 w płynie maziowym był w początkowym badaniu stosunkowo wyższy i znacznie obniżony po leczeniu hialuronianem sodu (NaHA). Wśród osób, u których nie stwierdzono poprawy w zwyrodnieniu stawów, poziom IL-6 i IL-8 w płynie maziowym w momencie wstępnego badania był stosunkowo niższy, a zwyrodnienie stawów nie uległo znaczącej poprawie nawet po leczeniu NaHA. Ponadto występowała tendencja do zmniejszania się poziomu IL-6 i IL-8 w płynie maziowym wraz ze wzrostem poziomu HA. Ocena wyników badań rentgenowskich wykazała, że poziomy IL-6 w płynie maziowym w początkowym badaniu w przypadkach o niskim stopniu złośliwości były znacznie wyższe niż w przypadkach o wysokim stopniu złośliwości. W przypadkach o niskim stopniu złośliwości, co stwierdzono na podstawie wyników badań rentgenowskich, po leczeniu NaHA wystąpił znaczny spadek poziomu IL-6 w płynie maziowym.


title: Hamowanie ekspresji i aktywności SRC hamuje progresję guza i przerzuty ludzkich komórek gruczolakoraka trzustki w ortotopowym modelu myszy nude.

text: Niereceptorowa białkowa kinaza tyrozynowa Src ulega nadekspresji w 70% gruczolakoraków trzustki. Tutaj opisujemy wpływ molekularnej i farmakologicznej regulacji w dół Src na występowanie, wzrost i przerzuty komórek guza trzustki w modelu ortotopowym. Ekspresja Src w komórkach ludzkiego nowotworu trzustki L3.6pl została zmniejszona przez stabilną ekspresję plazmidu kodującego mały interferujący RNA (siRNA) do c-src. W stabilnych klonach siRNA, ekspresja Src była zmniejszona >80%, bez zmian w ekspresji pokrewnych kinaz c-Yes i c-Lyn, a szybkości proliferacji były podobne we wszystkich klonach. Fosforylacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenem Akt i p44/42 Erk oraz wytwarzanie VEGF i IL-8 w supernatantach hodowli również uległy zmniejszeniu (P < 0,005). Przy ortotopowej implantacji różnej liczby komórek nagim myszom częstość występowania nowotworu nie uległa zmianie; jednak w klonach siRNA nie rozwinęły się duże guzy, a częstość występowania przerzutów została znacznie zmniejszona, co sugeruje, że aktywność c-Src ma kluczowe znaczenie dla progresji nowotworu. W celu dalszego zbadania tej możliwości, zwierzęta z ustalonymi nowotworami typu dzikiego leczono selektywnym inhibitorem Src/Abl BMS-354825 (dazatynib). Rozmiar guza uległ zmniejszeniu, a częstość występowania przerzutów była znacznie zmniejszona u leczonych myszy w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te pokazują, że aktywacja Src przyczynia się do progresji guza trzustki w tym modelu, oferując Src jako kandydata do terapii celowanej.


title: Kwas eikozapentaenowy jest przekształcany na drodze epoksydacji ω-3 do przeciwzapalnego metabolitu kwasu 12-hydroksy-17,18-epoksyeikozatetraenowego.

text: Kwas eikozapentaenowy (EPA) ma korzystne działanie w wielu stanach zapalnych. W tym badaniu dietetyczny EPA został przekształcony w kwas 17,18-epoksyeikozatetraenowy (17,18-EpETE) przez epoksydowanie ω-3 w jamie otrzewnej myszy. Lipomika mediatorowa ujawniła szereg nowych utlenionych metabolitów 17,18-EpETE, a jeden z głównych metabolitów, kwas 12-hydroksy-17,18-epoksyeikozatetraenowy (12-OH-17,18-EpETE), wykazywał silne działanie anty- działanie zapalne poprzez ograniczenie naciekania neutrofili w mysim zapaleniu otrzewnej wywołanym zymosanem. 12-OH-17,18-EpETE hamował indukowaną przez leukotrien B4 chemotaksję neutrofili i polaryzację in vitro w niskim zakresie nanomolowym (EC50 0,6 nM). Kompletne struktury dwóch naturalnych izomerów przypisano jako 12S-OH-17R,18S-EpETE i 12S-OH-17S,18R-EpETE, stosując chemicznie zsyntetyzowane stereoizomery. Te naturalne izomery wykazywały silne działanie przeciwzapalne, podczas gdy nienaturalne stereoizomery były zasadniczo pozbawione aktywności. Wyniki te pokazują, że 17,18-EpETE pochodzący z dietetycznego EPA jest przekształcany w silny bioaktywny metabolit 12-OH-17,18-EpETE, który może generować endogenny przeciwzapalny szlak metaboliczny.


title: Scrapie u myszy. Różnice w rozmieszczeniu i intensywności wakuolizacji substancji szarej.

text: Pięć szczepów czynnika trzęsawki zostało użytych jako inokulum domózgowe dla 2 wsobnych szczepów myszy, C57BL i VM oraz ich krzyżówki F1. Stopień wakuolizacji w określonych obszarach mózgu i względny rozkład tego uszkodzenia w 9 regionach przedstawionych jako „profil zmian” był różny dla każdego czynnika. Każdy z 5 czynników trzęsawki można odróżnić od innych z bardzo wysokim stopniem wiarygodności wyłącznie na podstawie tych parametrów histologicznych, przy użyciu dowolnego szczepu myszy. Na profil zmian nie miała wpływu dawka środka, przy użyciu dawek środka ME7 w zakresie ponad 6 rzędów wielkości u myszy C57BL. Genotyp myszy miał wyraźny wpływ na ogólny stopień wakuolizacji i kształt profilu zmiany chorobowej: efekty te były silniejsze w przypadku niektórych środków niż inne. W niektórych obszarach mózgu, w zależności od zastosowanego szczepu czynnika, krzyżówka (C57BL × VM)F1 ma znacznie większą lub znacznie mniejszą wakuolizację niż którykolwiek z genotypów rodzicielskich. Stwierdzono, że kontrola genetyczna profilu zmian jest zbyt złożona, aby można było przeprowadzić bardziej szczegółową analizę tych danych.