title: Umiarkowane regularne ćwiczenia zwiększają podstawową produkcję tlenku azotu u starszych kobiet.

text: Komórki śródbłonka naczyniowego wytwarzają tlenek azotu (NO), który jest silną substancją rozszerzającą naczynia krwionośne i uważa się, że ma właściwości przeciwmiażdżycowe. Dlatego też zaproponowano również, że NO może być użyteczny w regulowaniu napięcia naczyniowego i zapobieganiu progresji miażdżycy. Z drugiej strony aktywność NO zmniejsza się wraz z wiekiem. Wcześniej informowaliśmy, że stężenie azotynów/azotanów w osoczu (NOx: stabilny produkt końcowy NO) zostało znacznie zwiększone przez intensywny trening aerobowy u zdrowych młodych ludzi. Postawiliśmy hipotezę, że modyfikacja stylu życia (np. nawet łagodne regularne ćwiczenia fizyczne) może zwiększyć produkcję NO u starszych osób, które wcześniej prowadziły siedzący tryb życia. Zmierzyliśmy stężenie NOx w osoczu przed i po łagodnym schemacie treningu aerobowego (jazda na rowerze na ergometrze nożnym przy 80% progu wentylacji przez 30 min, 5 dni w tygodniu) przez 3 miesiące u starszych kobiet. Ponadto w tych samych próbkach oceniliśmy stężenie w osoczu cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), drugiego przekaźnika NO. Indywidualny próg wentylacyjny znacznie wzrósł po 3-miesięcznym treningu wysiłkowym. Ciśnienie krwi w spoczynku znacznie spadło po treningu. Wyniki te sugerują, że 3-miesięczny trening fizyczny u starszych kobiet przyniósł korzystne efekty fizjologiczne. Stężenie NOx w osoczu znacznie wzrosło podczas treningu wysiłkowego, a stężenie cGMP w osoczu również wzrosło podczas treningu wysiłkowego. Niniejsze badanie sugeruje, że nawet łagodny, regularny wysiłek tlenowy zwiększa produkcję NO u starszych osób, które wcześniej prowadziły siedzący tryb życia, co może mieć korzystny wpływ (tj. działanie przeciwnadciśnieniowe i przeciwmiażdżycowe przez endogenny NO) na układ sercowo-naczyniowy.


title: Konkurencja między docelowymi miejscami regulatorów kształtuje posttranskrypcyjną regulację genów

text: Potranskrypcyjna regulacja genów (PTGR) obrotu, lokalizacji i translacji mRNA odbywa się za pośrednictwem mikroRNA (miRNA) i białek wiążących RNA (RBP). Te regulatory wywierają swoje działanie poprzez wiązanie się z określonymi sekwencjami w ich docelowych mRNA. Coraz więcej dowodów sugeruje, że rywalizacja o wiązanie jest podstawową zasadą PTGR. MiRNA mogą nie tylko być sekwestrowane i neutralizowane przez cele, z którymi oddziałują w procesie zwanym „gąbkowaniem”, ale konkurencja między miejscami wiązania na różnych RNA może również prowadzić do regulacyjnego przesłuchu między transkryptami. Tutaj ilościowo modelujemy efekty konkurencji w warunkach fizjologicznych i dokonujemy przeglądu roli gąbek endogennych dla PTGR w świetle pojawiających się kluczowych cech.


title: Pierwotna profilaktyka udaru niedokrwiennego: oświadczenie skierowane do pracowników służby zdrowia z Rady Udarowej Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

text: Udar jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych. Obecnie szacuje się, że rocznie odnotowuje się ponad 700 000 przypadków udarów i 4,4 miliona osób, które przeżyły udar.1 2 Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne oszacowało w 1999 r., że obciążenie ekonomiczne udaru wyniosło 51 miliardów dolarów (koszty bezpośrednie i pośrednie).3 leczenie wybranych pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym za pomocą tkankowego aktywatora plazminogenu i obietnicą innych eksperymentalnych terapii, najlepszym sposobem zmniejszenia obciążenia udarem pozostaje profilaktyka.4 5 Osoby wysokiego ryzyka lub podatne na udar mogą być zidentyfikowane i ukierunkowane na konkretne interwencje .6 Jest to ważne, ponieważ dane epidemiologiczne sugerują znaczne wyrównanie wcześniejszego spadku śmiertelności związanej z udarem i możliwy wzrost zachorowalności na udar mózgu.7 8 Rada Udarowa Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego utworzyła grupę piszącą ad hoc, aby zwięzły przegląd dowodów dotyczących różnych ustalonych i potencjalnych czynników ryzyka udaru mózgu. Grupa pisząca została wybrana na podstawie wiedzy eksperckiej w określonych obszarach tematycznych i wykorzystała przegląd literatury, odniesienie do wcześniej opublikowanych wytycznych i opinii ekspertów, aby podsumować istniejące dowody i sformułować zalecenia (tab. 1). Zobacz tę tabelę: Tabela 1. Poziomy dowodów i stopniowanie zaleceń Jak podano w tabelach od 2 do 4⇓⇓⇓, czynniki ryzyka lub markery ryzyka pierwszego udaru zostały sklasyfikowane według możliwości modyfikacji (niemodyfikowalne, modyfikowalne lub potencjalnie modyfikowalne) oraz siłę dowodów (dobrze udokumentowane, słabiej udokumentowane).5 Tabele podają szacunkową częstość występowania, ryzyko przypisywane populacji, ryzyko względne i zmniejszenie ryzyka z leczeniem dla każdego czynnika, jeśli jest znany. Ryzyko przypisywane populacji odzwierciedla odsetek udarów niedokrwiennych w populacji, które można przypisać poszczególnym czynnikom ryzyka i wyraża się wzorem 100×[zapadalność (ryzyko względne-1)/zapadalność(ryzyko względne-1)+1]). …


title: Chimeryczna żywa, atenuowana szczepionka przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu (ChimeriVax-JE): badania kliniczne fazy 2 pod kątem bezpieczeństwa i immunogenności, wpływu dawki i harmonogramu szczepionki oraz odpowiedzi pamięciowej na prowokację inaktywowanym antygenem japońskiego zapalenia mózgu.

text: ChimeriVax-JE to żywa, atenuowana szczepionka przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu, wykorzystująca jako wektor szczepionkę przeciwko żółtej febrze (YF) 17D. W podwójnie zaślepionym badaniu fazy 2 99 osób dorosłych otrzymało szczepionkę, placebo lub szczepionkę YF 17D (YF-VAX). ChimeriVax-JE był dobrze tolerowany, bez różnic w zdarzeniach niepożądanych między grupami leczenia. Wiremie wynikające z podawania ChimeriVax-JE i YF-VAX były krótkotrwałe i miały niskie miano; 82 (94%) z 87 pacjentów, którym podano stopniowane dawki (1,8-5,8 log(10)) preparatu ChimeriVax-JE wytworzyło przeciwciała neutralizujące. Druga dawka, podana 30 dni później, nie dała efektu przypominającego. Wcześniejsze szczepienie YF nie wpływało na ChimeriVax-JE, ale pojawiła się sugestia (nieistotna statystycznie), że ChimeriVax-JE wpływał na YF-VAX podawany 30 dni później. W oddzielnym badaniu analizowano pamięć immunologiczną zarówno u osób, które otrzymały ChimeriVax-JE 9 miesięcy wcześniej, jak i u osób nieleczonych wcześniej ChimeriVax-JE poddanych prowokacji inaktywowaną szczepionką mysią-mózgową (JE-VAX). Odpowiedzi anamnestyczne obserwowano u osób przed immunizacją. ChimeriVax-JE wydaje się być bezpieczną szczepionką, która zapewnia ochronny poziom przeciwciał neutralizujących po pojedynczej dawce.


title: Globalne rozpowszechnienie zaburzeń lękowych: przegląd systematyczny i metaregresja.

text: TŁO Literatura opisująca globalne rozpowszechnienie zaburzeń lękowych jest bardzo zróżnicowana. Przeprowadzono przegląd systematyczny i metaregresję w celu oszacowania częstości występowania zaburzeń lękowych i zidentyfikowania czynników, które mogą wpływać na te szacunki. Odkrycia zostaną wykorzystane w nowym badaniu Global Burden of Disease. Metoda Przegląd systematyczny zidentyfikował badania dotyczące rozpowszechnienia zaburzeń lękowych opublikowane w latach 1980-2009. Przeszukano elektroniczne bazy danych, listy referencyjne, artykuły przeglądowe i monografie, a następnie skontaktowano się z ekspertami w celu zidentyfikowania brakujących badań. Czynniki merytoryczne i metodologiczne związane ze zmiennością między badaniami zidentyfikowano za pomocą analiz metaregresji, a globalne rozpowszechnienie zaburzeń lękowych obliczono dostosowując do metodologii badania. WYNIKI Częstość występowania zaburzeń lękowych uzyskano z 87 badań w 44 krajach. Szacunki dotyczące aktualnej chorobowości wahały się od 0,9% do 28,3%, a chorobowości w ubiegłym roku od 2,4% do 29,8%. Czynniki merytoryczne, w tym płeć, wiek, kultura, konflikty i status ekonomiczny oraz urbanistyka, odpowiadały za największą część zmienności. Czynniki metodologiczne w końcowym modelu wielowymiarowym (okres chorobowości, liczba zaburzeń i instrument diagnostyczny) wyjaśniały dodatkowo 13% wariancji między badaniami. Globalne obecne rozpowszechnienie zaburzeń lękowych skorygowane o różnice metodologiczne wynosiło 7,3% (4,8-10,9%) i wahało się od 5,3% (3,5-8,1%) w kulturach afrykańskich do 10,4% (7,0-15,5%) w kulturach euro/angielskich. WNIOSKI Zaburzenia lękowe są powszechne, a zidentyfikowane tu czynniki merytoryczne i metodologiczne wyjaśniają wiele zmienności w szacunkach chorobowości. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnice kulturowe w odpowiedziach na narzędzia ankietowe dotyczące zaburzeń lękowych.


title: Na ekspresję optineuryny, genu związanego z jaskrą, wpływa podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe.

text: Optineurin (białko wywołujące neuropatię nerwu wzrokowego; OPTN) powiązano ostatnio z 16,7% rodzin z jaskrą pierwotną otwartego kąta. Funkcja OPTN w oku nie jest znana, ale występuje w siateczce beleczkowej, która odpowiada za utrzymanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP). Aby uzyskać wgląd w rolę OPTN w rozwoju jaskry, zbadaliśmy jej ekspresję w odpowiedzi na czynniki, o których wiadomo, że są związane z chorobą: podwyższone IOP, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFalfa) i deksametazon (DEX). Zabiegi wykonywaliśmy w hodowlach narządów ludzkich w warunkach naśladujących ciśnienie fizjologiczne. Stwierdzamy, że OPTN znacznie wzrosła po 2, 4 i 7 dniach utrzymującego się podwyższonego IOP. Ekspresja OPTN jest również indukowana 2,3-krotnie przez TNFalfa i 2,6-krotnie przez przedłużone traktowanie DEX. Wyniki te pokazują, że OPTN jest częścią transkryptomu odpowiadającego na objawy jaskry i wspierają ochronną rolę tego białka w siateczce beleczkowej.


title: Zapobieganie malarii u podróżnych długoterminowych.

text: KONTEKST Podróżujący długoterminowo, definiowani tutaj jako podróżujący przez okres 6 miesięcy lub dłuższy, stoją przed szczególnymi wyzwaniami związanymi z zapobieganiem malarii. Aktualne wytyczne dotyczące zapobiegania malarii dotyczą przede wszystkim zapobiegania zakażeniom Plasmodium falciparum u osób podróżujących krótkoterminowo. CELE Zbadanie ryzyka zachorowania na malarię u osób podróżujących długoterminowo, najnowszych osiągnięć w zakresie środków ochrony osobistej oraz bezpieczeństwa i tolerancji chemoprofilaktyki przeciw malarii podczas długotrwałego stosowania oraz rozważenie strategii zapobiegawczych, w tym ciągłej chemoprofilaktyki, samoleczenia w nagłych wypadkach, profilaktyka sezonowa i strategie zapobiegania pierwotnej infekcji i nawrotom malarii P vivax. POZYSKIWANIE DOWODÓW Kompleksowe przeszukiwanie publikacji naukowych, w tym MEDLINE, za pośrednictwem OVID i PubMED pod kątem odpowiednich badań i artykułów z datą graniczną lipca 2006 r., przy użyciu terminów wyszukiwania długoterminowe podróże i zapobieganie malarii, długoterminowa chemoprofilaktyka malarii oraz środki odstraszające owady i malarię . Dodatkowe odnośniki uzyskano z przeszukiwania bibliografii wybranych artykułów, rozpraw doktorskich oraz materiałów z odpowiednich konferencji z zakresu medycyny podróży. Nie było ograniczeń językowych. SYNTEZA DOWODÓW Osoby podróżujące długoterminowo mają większe ryzyko zachorowania na malarię niż osoby podróżujące krótkoterminowo. Podróżujący długoterminowo nie stosują środków ochrony osobistej i nie stosują się do ciągłych schematów chemioprofilaktyki. Podczas pobytów długoterminowych stosuje się szereg strategii: przerwanie chemioprofilaktyki po początkowym okresie, sekwencyjne schematy z różnymi lekami do chemioprofilaktyki, samoleczenie w trybie gotowości doraźnej oraz sezonową chemioprofilaktykę ukierunkowaną na okresy lub miejsca o wysokiej zachorowalności. Wszystkie strategie mają zalety i wady. Podrabiane leki sprzedawane w krajach endemicznych dla malarii stanowią poważny problem dla długoterminowych podróżnych, którzy kupują leki za granicą. Malaria Vivax powoduje poważne choroby u podróżnych, ale obecne schematy chemioprofilaktyki pierwszego rzutu nie zapobiegają nawrotom malarii Vivax. Potrzebne są wspólne wytyczne dotyczące zapobiegania malarii u osób długotrwale podróżujących. WNIOSKI Zapobieganie malarii u osób długotrwale podróżujących jest zagadnieniem złożonym i wymaga fachowej porady specjalistów medycyny podróży. Zalecenia dotyczące profilaktyki malarii u osób długotrwale podróżujących muszą być zindywidualizowane.


title: Aktywacja AMPKα2 w adipocytach jest niezbędna dla indukowanej nikotyną insulinooporności in vivo

text: Palenie papierosów sprzyja redukcji masy ciała u ludzi, paradoksalnie sprzyjając również insulinooporności (IR) i hiperinsulinemii. Jednak mechanizmy stojące za tymi efektami są niejasne. Tutaj pokazujemy, że nikotyna, główny składnik dymu papierosowego, selektywnie aktywuje aktywowaną przez AMP kinazę białkową α2 (AMPKα2) w adipocytach, która z kolei fosforyluje kinazę MAP fosfatazy-1 (MKP1) na serynie 334, inicjując jej zależny od proteasomu rozkład. Zależna od nikotyny redukcja MKP1 indukuje nieprawidłową aktywację zarówno kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38, jak i kinazy c-Jun N-końcowej, prowadząc do zwiększonej fosforylacji substratu receptora insuliny 1 (IRS1) w serynie 307. Fosforylacja IRS1 prowadzi do jego degradacja, hamowanie kinazy białkowej B i utrata hamowania lipolizy za pośrednictwem insuliny. W konsekwencji nikotyna zwiększa lipolizę, co powoduje zmniejszenie masy ciała, ale ten wzrost podnosi również poziom krążących wolnych kwasów tłuszczowych, a tym samym powoduje IR w tkankach wrażliwych na insulinę. Wyniki te ustanawiają AMPKα2 jako istotny mediator wywołanego nikotyną IR całego ciała, pomimo zmniejszenia otyłości.


title: Dostępność dowodów świadczących o korzyściach dla całkowitego przeżycia i jakości życia leków onkologicznych zatwierdzonych przez Europejską Agencję Leków: retrospektywne badanie kohortowe dopuszczeń leków 2009–2013

text: Cel Ustalenie dostępności danych dotyczących ogólnego przeżycia i jakości życia korzyści płynących ze stosowania leków przeciwnowotworowych dopuszczonych do obrotu w Europie. Projekt Retrospektywne badanie kohortowe. Ustanowienie publicznie dostępnych sprawozdań regulacyjnych i naukowych dotyczących zatwierdzeń nowotworów przez Europejską Agencję Leków (EMA) w latach 2009–2013. Główne pomiary wyników Badania kluczowe i badania po wprowadzeniu do obrotu leków przeciwnowotworowych zgodnie z ich cechami projektowymi (randomizacja, krzyżowanie, zaślepienie), komparatorami i punktami końcowymi . Dostępność i wielkość korzyści dla całkowitego przeżycia lub jakości życia określone w momencie zatwierdzenia i po wejściu na rynek. Zwalidowana skala skali korzyści klinicznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO-MCBS) stosowana do oceny wartości klinicznej zgłoszonych korzyści w opublikowanych badaniach leków przeciwnowotworowych. Wyniki W latach 2009-2013 EMA zatwierdziła stosowanie 48 leków przeciwnowotworowych w 68 wskazaniach. Spośród nich osiem wskazań (12%) zostało zatwierdzonych na podstawie badania jednoramiennego. W momencie zatwierdzenia przez rynek, 24 z 68 (35%) wydłużyło czas przeżycia. Wielkość korzyści w zakresie przeżycia całkowitego wahała się od 1,0 do 5,8 miesiąca (mediana 2,7 miesiąca). W momencie dopuszczenia do obrotu nastąpiła poprawa jakości życia w siedmiu z 68 wskazań (10%). Spośród 44 wskazań, dla których nie było dowodów na zwiększenie przeżywalności w momencie dopuszczenia do obrotu, w kolejnym okresie po wprowadzeniu do obrotu, u trzech (7%) stwierdzono wydłużenie życia, a u pięciu odnotowano poprawę jakości życia (11). %). Spośród 68 wskazań nowotworowych zatwierdzonych przez EMA i z medianą okresu obserwacji wynoszącą 5,4 roku (minimum 3,3 roku, maksimum 8,1 roku), tylko 35 (51%) wykazało znaczną poprawę przeżycia lub jakości życia, podczas gdy 33 (49%) pozostało niepewne. Spośród 23 wskazań związanych z korzyścią w zakresie przeżycia, które można było ocenić za pomocą narzędzia ESMO-MCBS, korzyść uznano za klinicznie istotną w mniej niż połowie (11/23, 48%).Wnioski Ta systematyczna ocena zatwierdzeń onkologicznych przez EMA w latach 2009-13 pokazuje, że większość leków weszła na rynek bez dowodów na korzyści dla przeżycia lub jakości życia. Po co najmniej 3,3 roku od wejścia na rynek wciąż nie było jednoznacznych dowodów na to, że leki te przedłużały lub poprawiały życie w przypadku większości wskazań dotyczących raka. W przypadku wydłużenia przeżycia w porównaniu z istniejącymi opcjami leczenia lub placebo, często były one marginalne.


title: Randomizowane, grupowe, kontrolowane badanie przesiewowe w kierunku raka piersi i szyjki macicy w Bombaju w Indiach: metodologia i wyniki pośrednie po trzech rundach badań przesiewowych.

text: Nowotwory szyjki macicy i piersi są najczęstszymi nowotworami wśród kobiet na całym świecie i pobierają duże żniwo w krajach rozwijających się. W maju 1998 r., dzięki grantowi z NCI (USA), szpital Tata Memorial w Bombaju w Indiach rozpoczął randomizowane, kontrolowane badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy i raka piersi z wykorzystaniem przeszkolonych pracowników podstawowej opieki zdrowotnej w celu zapewnienia edukacji zdrowotnej. , oględziny szyjki macicy (z 4% kwasem octowym-VIA) i kliniczne badanie piersi (CBE) w ramieniu badań przesiewowych i tylko edukacja zdrowotna w ramieniu kontrolnym. Po czterech rundach badań przesiewowych w dwuletnich odstępach nastąpi 8 lat monitorowania zachorowalności i śmiertelności z powodu raka szyjki macicy i piersi. Poniżej przedstawiono metodologię i wyniki pośrednie po trzech rundach badań przesiewowych. Dobra randomizacja została osiągnięta między grupą przesiewową (n = 75360) a grupą kontrolną (n = 76178). W ramieniu badań przesiewowych widzimy: Wysokie wskaźniki udziału w badaniach przesiewowych; Niskie ścieranie; Dobra zgodność z potwierdzeniem diagnostycznym; Znaczące obniżenie poziomu; Doskonały wskaźnik ukończenia leczenia; Poprawa wskaźników śmiertelności przypadków. Uczestniczki poddane i nigdy niepoddawane badaniu przesiewowemu wykazują znaczne różnice w odniesieniu do zmiennych religii, języka, wieku, wykształcenia, zawodu, dochodów i zachowań związanych z poszukiwaniem zdrowia w przypadku dolegliwości ginekologicznych i związanych z piersiami. W tym samym okresie w ramieniu kontrolnym obserwujemy doskonały wskaźnik uczestnictwa w edukacji zdrowotnej; Niskie wytarcie i duża liczba skierowań objawowych zarówno na szyjkę macicy, jak i piersi.


title: Dowody na zależną od energii akumulację parakwatu w płucach szczura

text: Parakwat herbicydu (N,N′-dimetylo 4,4′-bipirydilium) może powodować rozległy obrzęk i zwłóknienie w ludzkim płucu po przypadkowym spożyciu1–3. W przypadkach, w których śmierć następuje po kilku tygodniach, nie ma widocznych zmian w płucach w ciągu pierwszych kilku dni po spożyciu. Doświadczenia na zwierzętach na różnych gatunkach wykazały, że płuco jest głównym narządem docelowym4–6. Po podaniu parakwatu zwierzętom płuco ma wysokie stężenie początkowe i zachowuje parakwat7-9. Ta retencja wydaje się być związana z rozwojem uszkodzenia płuc7 (L.L. Smith i M.S. Rose, praca niepublikowana). Mechanizm zatrzymywania parakwatu przez płuca nie jest obecnie poznany.


title: Rola mikroflory komensalnej jelit w rozwoju eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia.

text: Tolerancję śluzówkową uznano za potencjalnie ważny szlak leczenia chorób autoimmunologicznych, w tym stwardnienia rozsianego u ludzi i stanów doświadczalnych, takich jak eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE). Istnieją ograniczone informacje na temat zdolności komensalnych bakterii jelitowych do indukowania i utrzymywania obwodowej tolerancji immunologicznej. Wsobne myszy SJL i C57BL/6 były leczone doustnie szerokim spektrum antybiotyków w celu zmniejszenia mikroflory jelitowej. Redukcja jelitowych bakterii komensalnych osłabiła rozwój EAE. Myszy leczone antybiotykiem dootrzewnowo nie wykazały znaczącego spadku mikroflory jelitowej i rozwinęły EAE podobne do myszy nieleczonych, co sugeruje, że zmniejszenie aktywności choroby było związane ze zmianami w populacji bakterii jelitowych. Ochrona była związana z redukcją cytokin prozapalnych i wzrostem IL-10 i IL-13. Adoptywne przeniesienie małej liczby limfocytów T CD25(+)CD4(+) wytwarzających IL-10 (>75% FoxP3(+)) oczyszczonych z szyjnych węzłów chłonnych bakterii komensalnych zmniejszyło myszy i neutralizację in vivo komórek CD25(+) zasugerował rolę regulatorowych limfocytów T utrzymujących obwodową homeostazę immunologiczną. Nasze dane pokazują, że modyfikacja antybiotykowa bakterii komensalnych jelit może modulować obwodową tolerancję immunologiczną, która może chronić przed EAE. Takie podejście może zaoferować nowy paradygmat terapeutyczny w leczeniu stwardnienia rozsianego i być może innych chorób autoimmunologicznych.


title: Epidemiologia leczonego operacyjnie wypadania narządów miednicy mniejszej i nietrzymania moczu.

text: CEL Określenie częstości występowania chirurgicznie leczonego wypadania narządów miednicy i nietrzymania moczu w kohorcie populacyjnej oraz opisanie ich charakterystyki klinicznej. METODY Nasze retrospektywne badanie kohortowe obejmowało wszystkich pacjentów poddawanych chirurgicznemu leczeniu wypadania i nietrzymania moczu w 1995 roku; wszyscy byli członkami Kaiser Permanente Northwest, do którego należało 149 554 kobiet w wieku 20 lat lub starszych. Wystandaryzowany formularz zbierania danych został wykorzystany do przejrzenia wszystkich kart pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych 395 zidentyfikowanych kobiet. Badane zmienne obejmowały wiek, pochodzenie etniczne, wzrost, wagę, poród, palenie tytoniu, wywiad medyczny i wywiad chirurgiczny, w tym ocenę przedoperacyjną, wykonaną procedurę i szczegóły wszystkich wcześniejszych procedur. Analiza obejmowała obliczenie zachorowalności w zależności od wieku i skumulowanych oraz określenie liczby operacji pierwotnych w porównaniu z operacjami powtarzanymi wykonywanymi z powodu wypadania lub nietrzymania moczu. WYNIKI Częstość występowania zależna od wieku wzrastała wraz z wiekiem. Życiowe ryzyko poddania się pojedynczej operacji z powodu wypadania lub nietrzymania moczu do 80 roku życia wynosiło 11,1%. Większość pacjentek była starsza, po menopauzie, parous i z nadwagą. Prawie połowa to obecni lub byli palacze, a jedna piąta miała przewlekłą chorobę płuc. Ponowna operacja była częsta (29,2% przypadków), a odstępy czasowe między kolejnymi zabiegami zmniejszały się z każdą kolejną naprawą. WNIOSEK Dysfunkcja dna miednicy jest poważnym problemem zdrowotnym starszych kobiet, o czym świadczy 11,1% w ciągu życia ryzyko poddania się pojedynczej operacji z powodu wypadania narządów miednicy i nietrzymania moczu, a także duży odsetek reoperacji. Nasze wyniki uzasadniają dalsze badania epidemiologiczne w celu określenia etiologii, historii naturalnej i odległych wyników leczenia tych schorzeń.


title: Klasy hipotensyjne, spadek funkcji poznawczych i występowanie demencji: metaanaliza sieciowa.

text: CELE Zapobieganie spadkom funkcji poznawczych i demencji za pomocą terapii obniżających ciśnienie krwi przyniosło niespójne wyniki. Porównaliśmy wpływ różnych klas leków hipotensyjnych na częstość występowania demencji i funkcji poznawczych. METODY Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i uwzględniliśmy 19 badań z randomizacją (18 515 osób) i 11 badań (831 674 osób) analizujących wpływ leczenia hipotensyjnego odpowiednio na funkcje poznawcze i na częstość występowania otępienia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszych zaburzeń naczyniowo-mózgowych. Do porównania klas hipotensyjnych wykorzystano metaanalizę sieci. WYNIKI Leczenie hipotensyjne, niezależnie od klasy leku, przyniosło korzyści w zakresie ogólnego poznania [wielkość efektu 0,05, 95% przedział ufności (CI) 0,02-0,07] i wszystkich funkcji poznawczych z wyjątkiem języka. Leczenie hipotensyjne zmniejszało ryzyko wystąpienia otępienia ogólnego o 9% w odniesieniu do grupy kontrolnej (współczynnik ryzyka 0,91, 95% CI 0,89-0,94), gdy połączono badania z randomizacją i badania obserwacyjne (n = 15). Wynik nie był istotny w samych badaniach randomizowanych (n = 4). Blokery receptora angiotensyny II (ARB) miały większe korzyści niż placebo w zakresie ogólnego poznania (skorygowana wielkość efektu 0,60 ± 0,18, p = 0,02). ARB były bardziej skuteczne niż β-adrenolityki (0,67 ± 0,18, p = 0,01), diuretyki (0,54 ± 0,19, p = 0,04) i inhibitory konwertazy angiotensyny (0,47 ± 0,17, p = 0,04) w rankingu. Średnia zmiana ciśnienia krwi nie różniła się istotnie między różnymi klasami leków hipotensyjnych. WNIOSKI Nasze wyniki potwierdzają pogląd, że leczenie hipotensyjne ma korzystny wpływ na pogorszenie funkcji poznawczych i zapobieganie demencji, i wskazują, że efekty te mogą różnić się w zależności od klasy leków, przy czym ARB mogą być najskuteczniejsze.


title: Nieprawidłowe hemoglobiny u ćwierć miliona ludzi.

text: Hemolizaty erytrocytów od ponad ćwierć miliona ludzi w Alabamie poddano elektroforezie na octanie celulozy, pH 8,4, a próbki wykazujące nieprawidłowość poddano również elektroforezie w agarze cytrynianowym, pH 6,0. Łańcuchy globiny mutantów innych niż Hb S i C poddano elektroforezie w buforach mocznikowo-merkaptoetanolowych zarówno przy pH 8,9, jak i pH 6,0, a 60 z nich poddano również analizie strukturalnej. Z około 6000 próbek pobranych od białych tylko trzy zawierały nieprawidłowe hemoglobiny – Hb D Los Angeles, Hb J Baltimore i jedna niezidentyfikowana. Spośród 249 000 próbek pobranych od czarnych około 29 000 zawierało nieprawidłowości wykrywalne elektroforetycznie, większość z nich była związana z Hb S lub C, występującymi z częstością odpowiednio około 9% i 3%. Około 1000 próbek podzielono na wzorce o potencjalnym znaczeniu klinicznym. Wykryto dwadzieścia innych zmutowanych hemoglobin w różnych kombinacjach genetycznych u 164 rodzin; cztery z nich – Hb Alabama, Montgomery, Titusville i Mobile – były wcześniej nieznane. Stosowane metody są szybkie, ekonomiczne i dobrze nadają się do badań na dużą skalę. Zapewniają one wysoce swoistą charakterystykę wielu zmutowanych hemoglobin i nie znaleziono żadnych rozbieżności między przypuszczalną identyfikacją opartą na tych charakterystykach a identyfikacją ostateczną uzyskaną z analiz strukturalnych.


title: Adaptacja komórkowa do stresu mechanicznego: rola integryn, Rho, napięcia cytoszkieletu i mechanowrażliwych kanałów jonowych.

text: Aby zrozumieć, w jaki sposób komórki wyczuwają i przystosowują się do naprężeń mechanicznych, zastosowaliśmy siły napięcia do mikrokulek magnetycznych związanych z receptorami integrynowymi na powierzchni komórki i zmierzyliśmy zmiany w przemieszczeniu kulek z submikrometrową rozdzielczością za pomocą mikroskopii optycznej. Komórki wykazywały cztery typy odpowiedzi mechanicznych: (1) natychmiastowa odpowiedź lepkosprężysta; (2) wczesne zachowanie adaptacyjne charakteryzujące się tłumieniem impulsów w odpowiedzi na siły oscylacyjne; (3) późniejsze adaptacyjne usztywnienie komórek z utrzymującymi się (>15 sekund) naprężeniami statycznymi; oraz (4) odpowiedź zmiany pozycji na dużą skalę z długotrwałym (>1 minuta) stresem. Co ważne, te reakcje adaptacyjne różniły się biochemicznie. Na natychmiastową i wczesną odpowiedź miał wpływ chemicznie rozpraszający cytoszkieletowy stres wstępny (napięcie izometryczne), podczas gdy późniejsza odpowiedź adaptacyjna nie. Odpowiedzi polegającej na zmianie położenia zapobiegano przez hamowanie napięcia poprzez interferencję z sygnalizacją Rho, podobnie jak w przypadku odpowiedzi natychmiastowych i wczesnych, ale zapobiegano jej również przez blokowanie mechanowrażliwych kanałów jonowych lub przez hamowanie kinaz tyrozynowych Src. Wszystkie odpowiedzi adaptacyjne zostały stłumione przez schłodzenie komórek do 4°C w celu spowolnienia przebudowy biochemicznej. W ten sposób komórki wykorzystują wiele mechanizmów do wykrywania i reagowania na statyczne i dynamiczne zmiany poziomu naprężeń mechanicznych wywieranych na integryny.


title: Przewaga: tworzenie strzępek Candida albicans wyzwala aktywację inflamasomu Nlrp3.

text: Cytokina prozapalna IL-1beta odgrywa ważną rolę w odporności przeciwgrzybiczej; jednak mechanizmy, za pomocą których patogeny grzybowe wywołują wydzielanie IL-1beta, są niejasne. W tym badaniu pokazujemy, że infekcja Candida albicans jest wykrywana przez inflammasom Nlrp3, co prowadzi do późniejszego uwalniania IL-1beta. Zdolność C. albicans do przejścia z jednokomórkowej postaci drożdży do postaci nitkowatej jest niezbędna do aktywacji inflamasomu Nlrp3, ponieważ mutanty C. albicans niezdolne do tworzenia strzępek miały wadliwą zdolność do indukowania sekrecji makrofagów IL-1beta. Myszy z niedoborem Nlrp3 wykazały również zwiększoną podatność na zakażenie C. albicans, co jest zgodne z kluczową rolą Nlrp3 we wrodzonych odpowiedziach immunologicznych na patogen C. albicans.


title: Cukrzyca typu 2 i późniejsza zachorowalność na raka piersi w badaniu Nurses' Health Study.

text: CEL Hiperinsulinemia może sprzyjać karcynogenezie gruczołu mlekowego. Insulinooporność wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i jest również charakterystyczna dla cukrzycy typu 2. Oceniliśmy prospektywnie związek między cukrzycą typu 2 a zachorowalnością na inwazyjnego raka piersi w badaniu Nurses' Health Study. MATERIAŁ I METODY Łącznie 116 488 pielęgniarek w wieku 30-55 lat i wolnych od raka w 1976 roku było obserwowanych do 1996 roku pod kątem wystąpienia cukrzycy typu 2 i do 1998 roku pod kątem występowania inwazyjnego raka piersi, zweryfikowanych dokumentacją medyczną i raportami patologicznymi . WYNIKI Podczas 2,3 miliona osobolat obserwacji zidentyfikowaliśmy 6220 kobiet z cukrzycą typu 2 i 5189 przypadków inwazyjnego raka piersi. Kobiety z cukrzycą typu 2 miały nieznacznie podwyższoną częstość występowania raka piersi (współczynnik ryzyka [HR] = 1,17; 95% CI 1,01-1,35) w porównaniu z kobietami bez cukrzycy, niezależnie od wieku, otyłości, rodzinnego wywiadu raka piersi, łagodnego wywiadu choroby piersi, czynniki rozrodcze, aktywność fizyczna i spożywanie alkoholu. Związek ten był widoczny wśród kobiet po menopauzie (1,16; 0,98-1,62), ale nie wśród kobiet przed menopauzą (0,83; 0,48-1,42). Związek ten dominował wśród kobiet z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (1,22; 1,01-1,47). WNIOSKI Kobiety z cukrzycą typu 2 mogą mieć nieznacznie zwiększone ryzyko raka piersi.


title: MikroRNA kodowane przez wirusy.

text: MikroRNA (miRNA) są przedmiotem ogromnego zainteresowania. Są to małe niekodujące RNA, które odgrywają rolę regulacyjną w wielu i różnorodnych procesach komórkowych, takich jak funkcja immunologiczna, apoptoza i nowotworzenie. Wykazano, że kilka rodzin wirusów koduje miRNA, a uznanie ich roli w cyklu zakaźnym wirusa wciąż rośnie. Pomimo identyfikacji licznych (>225) wirusowych miRNA, brakuje dogłębnego funkcjonalnego zrozumienia większości miRNA kodowanych przez wirusy. Tutaj skupiamy się na kilku wirusowych miRNA o dobrze zdefiniowanych funkcjach. Używamy tych przykładów do ekstrapolacji ogólnych tematów aktywności wirusowych miRNA, w tym autoregulacji ekspresji genów wirusowych, unikania obrony gospodarza i prawdopodobnie ważnej roli w utrzymywaniu utajonych i uporczywych infekcji. Stawiamy hipotezę, że chociaż mechanizmy molekularne i maszyneria są podobne, większość wirusowych miRNA może wykorzystywać strategię celu, która różni się od miRNA gospodarza. Oznacza to, że wiele wirusowych miRNA mogło ewoluować, aby regulować kodowane przez wirus transkrypty lub sieci genów gospodarza, które są unikalne dla wirusowych miRNA. W tej ostatniej kategorii znajduje się prawdopodobnie bogata klasa wirusowych miRNA, które mogą regulować tylko jeden lub kilka głównych genów gospodarza. Omówiono kluczowe kroki naprzód w tej dziedzinie, w tym potrzebę dodatkowych badań funkcjonalnych z wykorzystaniem chirurgicznych wirusowych mutantów miRNA w połączeniu z odpowiednimi modelami infekcji.


title: Zespół Wolframa 1 i cyklaza adenylylowa 8 oddziałują na błonę plazmatyczną w celu regulacji produkcji i wydzielania insuliny

text: Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) powoduje dysfunkcję komórek β trzustki i przyczynia się do utraty komórek β oraz progresji cukrzycy typu 2. Wykazano, że zespół Wolframa 1 (WFS1) jest ważnym regulatorem szlaku sygnalizacji stresu w ER; jednak jego rola w funkcjonowaniu komórek β pozostaje niejasna. W tym miejscu przedstawiamy dowody, że WFS1 jest niezbędny do stymulowanego przez glukozę i glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) cyklicznego wytwarzania AMP oraz regulacji biosyntezy i wydzielania insuliny. Stymulacja glukozą powoduje translokację WFS1 z ER do błony komórkowej, gdzie tworzy kompleks z cyklazą adenylylową 8 (AC8), niezbędnym enzymem wytwarzającym cAMP w komórce β, integrującym sygnalizację glukozy i GLP-1. Stres ER i mutant WFS1 hamują tworzenie kompleksu i aktywację AC8, zmniejszając syntezę cAMP i wydzielanie insuliny. Odkrycia te ujawniają, że białko związane ze stresem ER odgrywa odrębną rolę poza ER, regulując zarówno biosyntezę, jak i wydzielanie insuliny. Redukcja białka WFS1 na błonie komórkowej podczas stresu ER jest czynnikiem przyczyniającym się do dysfunkcji komórek β i progresji cukrzycy typu 2.


title: Fitoaktywne gibereliny indukują fitoaktywne gibereliny: dwa geny z rodziny GRAS ryżu, które odpowiadają na wyzwalacz N-acetylochitooligosacharydów:

text: W tym badaniu przedstawiamy dane pokazujące, że dwóch członków rodziny GRAS genów z ryżu, CIGR1 i CIGR2 (indukowalna chityna reagująca na gibereliny), indukowana przez silny elicytor N-acetylochitooligosacharyd (GN), jest szybko indukowana przez egzogenne gibereliny . Wzorzec akumulacji mRNA był zależny od dawki i aktywności biologicznej giberelin, co sugeruje, że w indukcji genów przez gibereliny pośredniczy biologiczny receptor zdolny do specyficznego rozpoznawania i przekazywania sygnału po percepcji związków fitoaktywnych. Dalsza analiza farmakologiczna wykazała, że akumulacja mRNA CIGR1 i CIGR2 przez leczenie gibereliną zależy od zdarzeń fosforylacji/defosforylacji białek. W kalusach ryżowych pochodzących ze smukłego ryżu 1, konstytutywny mutant reagujący na giberelinę lub d1, mutant z niedoborem podjednostki α heterotrimerycznego białka G, CIGR1 i CIGR2, był indukowany przez elicytor GN, ale nie przez giberelinę. Ani giberelina, ani GN nie wykazały pokrewnych działań odpowiednio w dziedzinie obrony lub rozwoju. Wyniki te silnie sugerowały, że kaskada transdukcji sygnału z gibereliny jest niezależna od kaskady z GN i dalej sugerowały, że CIGR1 i CIGR2 pełnią podwójną, odmienną rolę w obronie i rozwoju.


title: Drugie życie greliny: od stymulatora apetytu po regulator glukozy.

text: Grelina, 28-aminokwasowy hormon peptydowy wytwarzany przez żołądek, była pierwszym hormonem oreksygennym odkrytym na obwodzie. Modyfikacja oktanoilowa w Ser3, w której pośredniczy O-acylotransferaza greliny (GOAT), jest niezbędna dla aktywności biologicznej greliny. Grelina stymuluje przyjmowanie pokarmu poprzez wiązanie się ze swoim receptorem (GRLN-R) na neuronach w jądrze łukowatym podwzgórza. Grelina jest szeroko wyrażana w całym ciele; w związku z tym bierze udział w kilku innych funkcjach fizjologicznych, które obejmują uwalnianie hormonu wzrostu, opróżnianie żołądka i regulację masy ciała. Ekspresja greliny i GRLN-R występuje również w trzustce, co sugeruje lokalną rolę fizjologiczną. W związku z tym kilka ostatnich badań wskazuje obecnie na ważną rolę greliny i jej receptora w regulacji homeostazy glukozy we krwi, która jest głównym przedmiotem niniejszego przeglądu. Zaproponowano kilka mechanizmów tej regulacji przez grelinę, a jedną z możliwości jest regulacja wydzielania insuliny. Pomimo pewnych kontrowersji, większość badań sugeruje, że grelina wywiera hamujący wpływ na wydzielanie insuliny, co skutkuje podwyższeniem poziomu glukozy w krążeniu. Grelina może więc być czynnikiem diabetogennym. Cukrzyca typu 2 związana z otyłością staje się coraz ważniejszym problemem zdrowotnym, osiągając niemal rozmiary epidemii na świecie; dlatego antagoniści szlaku sygnalizacyjnego grelina-GOAT, który zajmie się homeostazą zarówno energetyczną, jak i glukozową, mogą być uważani za obiecujące nowe terapie tej choroby.


Acetylacja i deacetylacja histonów w drożdżach Saccharomyces cerevisiae zachodzi poprzez ukierunkowanie enzymów acetylotransferazy i deacetylazy na promotory genów oraz, w sposób nieukierunkowany i globalny, poprzez wpływ na większość nukleosomów. Ostatnio odkryto nowe role acetylacji histonów, nie tylko w transkrypcji, ale także w replikacji DNA, naprawie i tworzeniu heterochromatyny. Co ciekawe, specyficzne acetylowalne lizyny mogą działać jako miejsca wiążące dla czynników regulatorowych. Co więcej, deacetylacja histonów jest nie tylko represyjna, ale może być wymagana dla aktywności genów.


title: Neuroinflammation w urazie rdzenia kręgowego: cele terapeutyczne dla neuroprotekcji i regeneracji.

text: Urazowe uszkodzenie rdzenia kręgowego wyzwala złożoną miejscową reakcję zapalną, która może nasilać naprawę i zaostrzać patologię. Skład i potencjał efektorowy pourazowej komórkowej i molekularnej kaskady odpornościowej zmienia się w funkcji czasu i odległości od zmiany. Produkcja cytokin, proteaz i czynników wzrostu wzdłuż tego kontinuum czasoprzestrzennego tworzy dynamiczne środowiska, które prowadzą do śmierci, uszkodzenia, naprawy lub wzrostu dotkniętych neuronów i gleju. Zatem sygnały mikrośrodowiskowe, generowane przez znajdujące się w nich komórki, mogą determinować te odrębne losy naprawy w porównaniu z patologią. Aby okiełznać naprawę, konieczne jest manipulowanie zespołem i fenotypem komórek, które składają się na odpowiedź neurozapalną na uraz. W tym miejscu omówiono potencjał odpowiedzi neurozapalnej do wywoływania skutków, takich jak ból, regeneracja i odzyskiwanie funkcji.


title: Ocena ogólnoustrojowej amyloidozy za pomocą scyntygrafii z użyciem składnika surowicy amyloidu P znakowanego 123I.

text: TŁO W układowej amyloidozie rozprzestrzenianie się i postęp choroby są trudne do monitorowania, ponieważ można je wykazać jedynie za pomocą biopsji. Składnik surowiczego amyloidu P (SAP) jest normalnym krążącym białkiem osocza, które odkłada się na włókienkach amyloidu ze względu na swoiste powinowactwo do nich. Zbadaliśmy, czy znakowany SAP można wykorzystać do lokalizacji złogów amyloidowych. METODY Oczyszczony ludzki SAP znakowany jodem-123 podano dożylnie 50 pacjentom z ogólnoustrojową amyloidozą potwierdzoną biopsją, 25 z typem AL (pierwotnym) i 25 z typem AA (wtórnym) oraz 26 kontrolnym pacjentom z chorobą i 10 zdrowych osób. Obrazy całego ciała i widoki regionalne uzyskano po 24 godzinach i odczytano w ślepy sposób. WYNIKI U pacjentów z amyloidozą 123I-SAP lokalizował się szybko i specyficznie w złogach amyloidowych. Uzyskane obrazy scyntygraficzne były charakterystyczne i wydawały się identyfikować stopień odkładania amyloidu u wszystkich 50 pacjentów. Nie było wychwytu 123I-SAP przez pacjentów kontrolnych i osoby zdrowe. U wszystkich pacjentów z amyloidozą AA zajęta była śledziona, natomiast skany wykazały wychwyt w sercu, skórze, okolicy nadgarstka i szpiku tylko u pacjentów z typem AL. Pozytywne obrazy zaobserwowano u sześciu pacjentów, u których biopsje były negatywne lub nieudane; u wszystkich sześciu amyloid wykryto następnie podczas biopsji lub autopsji. Postępujące odkładanie amyloidu zaobserwowano u 9 z 11 badanych seryjnie pacjentów. WNIOSKI Scyntygrafia po wstrzyknięciu 123I-SAP może być stosowana do diagnozowania, lokalizacji i monitorowania rozległości ogólnoustrojowej amyloidozy.


title: Dojrzewanie jednostki neuronaczyniowej: podróż przez sprzężenie nerwowo-naczyniowe w zdrowiu i chorobie

text: Koncepcja jednostki nerwowo-naczyniowej (NVU), sformalizowana na spotkaniu grupy przeglądowej postępów udarów w 2001 roku w Narodowym Instytucie Zaburzeń Neurologicznych i Udaru, podkreśla bliski związek między mózgiem a jego naczyniami. Od tego czasu NVU wzbudziła zainteresowanie społeczności neuronaukowej, co zaowocowało znacznymi postępami w tej dziedzinie. Tutaj oceniany będzie aktualny stan wiedzy o NVU, skupiając się na jednej z jej najważniejszych ról: sprzężeniu między aktywnością nerwową a przepływem krwi. Dowody potwierdzają koncepcyjne przesunięcie w mechanizmach sprzężenia nerwowo-naczyniowego, od jednowymiarowego procesu obejmującego sygnalizację neuronalno-astrocytarną do lokalnych naczyń krwionośnych do wielowymiarowego, w którym mediatory uwalniane z wielu komórek angażują różne szlaki sygnałowe i układy efektorowe w całej sieci naczyń mózgowych w wysoce zaaranżowany sposób. Niedawno doceniona dysfunkcja NVU w chorobach neurodegeneracyjnych, choć wciąż słabo poznana, wspiera pojawiające się koncepcje, że utrzymanie zdrowia układu nerwowo-naczyniowego sprzyja zdrowiu mózgu.


title: Wpływ nadekspresji MAL61 i MAL62 na fermentację maltozową drożdży piekarskich w chudym cieście.

text: Dominującym cukrem fermentującym w chudym cieście jest maltoza. Aby poprawić zdolność zakwaszania drożdży piekarskich w chudym cieście, należy poprawić metabolizm maltozy. Maltaza (alfa-glukozydaza, kodowana przez MAL62) i permeaza maltozowa (kodowana przez MAL61) to główne czynniki biorące udział w metabolizmie maltozy. Główny czynnik ograniczający tempo metabolizmu maltozy i zdolność zakwaszania drożdży piekarskich pozostaje niejasny. W tej pracy skonstruowano szczepy z nadekspresją MAL61 i/lub MAL62 w celu zbadania czynnika decydującego o metabolizmie maltozy przemysłowych drożdży piekarskich w chudym cieście. Nasze wyniki pokazują, że podwyższona aktywność permeazy maltozy przez nadekspresję MAL61 dała mniejszą poprawę fermentacji maltozy w porównaniu z podwyższoną aktywnością maltazy przez nadekspresję MAL62. Znaczący wzrost aktywności maltazy przez nadekspresję MAL62 może skutkować 44% wzrostem zdolności zakwaszania przemysłowych drożdży piekarniczych w chudym cieście i 39% wzrostem metabolizmu maltozy w podłożu zawierającym glukozę i maltozę. Tak więc maltaza była czynnikiem ograniczającym szybkość fermentacji maltozowej przemysłowych drożdży piekarskich w chudym cieście. Badania te kładą podwaliny pod hodowlę przemysłowych drożdży piekarskich do szybkiego zakwaszania ciasta.


title: Genotyp 31 wirusa brodawczaka ludzkiego nie wyraża wykrywalnych poziomów mikroRNA podczas replikacji wirusa utajonego lub produktywnego.

text: Ostatnio stało się jasne, że kilka patogennych wirusów DNA wykazuje ekspresję mikroRNA kodowanych przez wirusy w zakażonych komórkach. W szczególności, liczne mikroRNA zidentyfikowano w szeregu ludzkich i zwierzęcych herpeswirusów, a pojedyncze mikroRNA zidentyfikowano również u członków rodzin polioma i adenowirusa. Chociaż ich funkcje pozostają w dużej mierze nieznane, wydaje się prawdopodobne, że te wirusowe mikroRNA odgrywają ważną rolę w replikacji wirusa in vivo. Tutaj przedstawiamy analizę mikroRNA ulegających ekspresji w komórkach ludzkich podczas utajonej i produkcyjnej fazy cyklu replikacji wirusa brodawczaka ludzkiego genotypu 31 (HPV31). Chociaż sklonowano i zidentyfikowano ponad 500 komórkowych mikroRNA, nie uzyskano ani jednego mikroRNA specyficznego dla HPV31. Dlatego doszliśmy do wniosku, że HPV31 i prawdopodobnie ogólnie wirusy brodawczaka ludzkiego nie wyrażają wirusowych mikroRNA.


title: Zintegrowane profilowanie genomowe raka endometrium wiąże agresywne nowotwory ze wskaźnikami aktywacji kinazy PI3.

text: Chociaż 75% nowotworów endometrium jest leczonych we wczesnym stadium, od 15% do 20% nawraca. Przeprowadziliśmy zintegrowaną analizę danych dotyczących ekspresji całego genomu i liczby kopii dla pierwotnych nowotworów endometrium z obszernymi danymi klinicznymi i histopatologicznymi w celu wykrycia cech predykcyjnych nawrotu choroby. Nienadzorowana analiza danych dotyczących ekspresji wyróżniła 2 główne klastry o uderzająco różnych fenotypach, w tym znaczących różnicach w przeżyciu bez choroby. Aby zidentyfikować możliwe mechanizmy tych różnic, przeprowadziliśmy globalny przegląd genomowy amplifikacji, delecji i utraty heterozygotyczności, który zidentyfikował 11 regionów znacząco amplifikowanych i 13 znacząco usuniętych. Amplifikacje 3q26.32 niosące onkogen PIK3CA wiązały się ze złymi rokowaniami i segregowały z agresywnym klastrem transkrypcyjnym. Co więcej, próbki z amplifikacją PIK3CA miały sygnatury związane z aktywacją in vitro kinazy PI3 (PI3K), sygnaturę wspólną dla agresywnych guzów bez amplifikacji PIK3CA. Nowotwory z utratą ekspresji PTEN lub nadekspresją PIK3CA, które nie miały amplifikacji PIK3CA, miały również wspólną sygnaturę aktywacji PI3K, wysoką ekspresję białka elementu szlaku PI3K STMN1 oraz agresywny fenotyp w testach i zestawach danych walidacyjnych. Jednak mutacje PTEN lub PIK3CA nie były związane z tym samym profilem ekspresji lub agresywnym fenotypem. Ekspresja STMN1 miała niezależną wartość prognostyczną. Wyniki potwierdzają użyteczność systematycznej charakterystyki genomu raka w próbkach z adnotacjami klinicznymi i sugerują szczególne znaczenie szlaku PI3K u pacjentów z agresywnym rakiem endometrium.


title: Zmiana odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej przez fibroblasty związane z rakiem

text: Wśród komórek obecnych w mikrośrodowisku guza aktywowane fibroblasty, zwane fibroblastami związanymi z rakiem (CAF), odgrywają kluczową rolę w złożonym procesie interakcji guz-zręb. CAF, jedna z głównych populacji komórek zrębowych w większości typów ludzkich raków, są zaangażowane we wzrost guza, angiogenezę, macierzystość raka, przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, inwazję tkanek, przerzuty, a nawet chemooporność. W ciągu ostatniej dekady te aktywowane fibroblasty związane z nowotworem były również zaangażowane w modulację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej na różnych poziomach. W tym przeglądzie opisujemy nasze obecne zrozumienie, w jaki sposób CAF realizują to zadanie, a także ich potencjalne implikacje terapeutyczne.


title: Splątanie i utrata pamięci w wyniku zawału torebki stawowej: zespół odłączenia korowo-wzgórzowego?

text: Przebadaliśmy sześciu pacjentów z nagłą zmianą zachowania po zawale obejmującym dolny kolano torebki wewnętrznej. Ostry zespół charakteryzował się zmienną czujnością, nieuwagą, utratą pamięci, apatią, abulią i opóźnieniem psychoruchowym, co sugeruje dysfunkcję płata czołowego. Niedowład połowiczy kontralateralny i dyzartria były na ogół łagodne, z wyjątkiem przypadków, gdy zawał rozciągał się na kończynę tylną. Badania neuropsychologiczne u pięciu pacjentów z lewostronnymi zawałami wykazały poważną utratę pamięci werbalnej. Dodatkowe deficyty poznawcze zgodne z otępieniem wystąpiły u czterech pacjentów. Zawał prawostronny spowodował przemijające upośledzenie pamięci wzrokowo-przestrzennej. Funkcjonalne obrazowanie mózgu u trzech pacjentów wykazało ogniskowe zmniejszenie perfuzji półkulowej, najbardziej widoczne w ipsilateralnej korze czołowej dolnej i środkowej. Wnioskujemy, że zawał torebki kolanowej przerwał dolną i przednią szypułkę wzgórza, powodując funkcjonalną dezaktywację ipsilateralnej kory czołowej. Obserwacje te sugerują, że jednym z mechanizmów pogorszenia funkcji poznawczych w wyniku zawału lakunarnego jest odłączenie szlaków istoty białej przez wzgórze, co w niektórych przypadkach prowadzi do „demencji po zawale strategicznym”.


title: Neoadiuwantowa ablacja androgenowa przed radykalną prostatektomią w raku prostaty cT2bNxMo: wyniki 5-letnie.

text: CEL W początkowym raporcie Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group u pacjentów, którzy otrzymali 3 miesiące deprywacji androgenów, odnotowano istotny spadek wskaźnika dodatniego marginesu. Monitorowaliśmy tych pacjentów przez 5 lat i według naszej wiedzy przedstawiamy najdłuższy okres obserwacji ze wszystkich badań neoadiuwantowych. MATERIAŁ I METODY W okresie od lutego 1992 r. do kwietnia 1994 r. przeprowadzono wieloinstytucjonalne, prospektywne, randomizowane badanie z udziałem pacjentów z rakiem prostaty w stadium cT2b, w tym 138, którzy otrzymywali 3 miesiące leuprolidu z flutamidem przed radykalną prostatektomią i 144, którzy przeszli tylko radykalną prostatektomię. Pacjenci byli obserwowani co 6 miesięcy z testem antygenu swoistego dla prostaty (PSA) przez 5 lat. Nawrót biochemiczny został zdefiniowany jako PSA większy niż 0,4 ng./ml. WYNIKI Po 5 latach nie było różnicy w częstości nawrotów biochemicznych. PSA było mniejsze niż 0,4 ng/ml. u 64,8% pacjentów w grupie neoadiuwantowej ablacji androgenowej z prostatektomią i 67,6% w grupie z samą prostatektomią (p = 0,663). WNIOSKI Chociaż 3 miesiące deprywacji androgenów przed prostatektomią radykalną skutkowały pozornie istotnym zmniejszeniem dodatnich marginesów chirurgicznych, 5-letnia obserwacja nie wskazuje na różnicę w odsetku nawrotów. Dopóki badania nie udokumentują poprawy biochemicznej lub klinicznej nawrotu choroby przy dłuższych okresach leczenia, indukcyjna deprywacja androgenów przed radykalną prostatektomią nie jest wskazana.


title: Składanie transkryptomu pełnej długości z danych RNA-Seq bez genomu referencyjnego.

text: Masowo równoległe sekwencjonowanie cDNA umożliwiło głębokie i wydajne sondowanie transkryptomów. Obecne podejścia do rekonstrukcji transkryptów na podstawie takich danych często opierają się na dopasowaniu odczytów do genomu referencyjnego, a zatem są nieodpowiednie dla próbek z częściowym lub brakującym genomem referencyjnym. Tutaj przedstawiamy metodę Trinity do składania de novo transkryptów pełnej długości i ocenia ją na próbkach z rozszczepionych drożdży, myszy i mączlików, których genom referencyjny nie jest jeszcze dostępny. Dzięki wydajnemu konstruowaniu i analizowaniu zestawów grafów de Bruijna, Trinity w pełni rekonstruuje dużą część transkryptów, w tym alternatywnie splicowane izoformy i transkrypty z niedawno zduplikowanych genów. W porównaniu z innymi asemblerami transkryptomów de novo, Trinity odzyskuje więcej pełnej długości transkryptów w szerokim zakresie poziomów ekspresji, z czułością podobną do metod, które opierają się na dopasowaniu genomu. Nasze podejście zapewnia ujednolicone rozwiązanie do rekonstrukcji transkryptomu w dowolnej próbce, zwłaszcza w przypadku braku genomu referencyjnego.


title: Warunki hodowli in vitro o ograniczonym wzroście zmieniają wdrukowane wzorce ekspresji genów embrionalnych komórek macierzystych myszy.

text: Zarodkowe klony i chimery pochodzące z komórek macierzystych (ES) są często związane z nieprawidłowościami wzrostu podczas rozwoju płodowego, co prowadzi do produkcji potomstwa z nadwagą lub niedowagą, które wykazuje podwyższoną śmiertelność i zachorowalność noworodków. Ze względu na rolę, jaką odgrywają wdrukowane geny w kontrolowaniu wzrostu płodu, główną winą jest niewłaściwe przeprogramowanie epigenetyczne komórek wykorzystywanych w procedurach. Przeanalizowaliśmy wzór ekspresji dwóch wdrukowanych genów regulatorowych wzrostu, a mianowicie insulinopodobnego czynnika wzrostu II (Igf2) i H19, w mysich komórkach ES hodowanych w warunkach ograniczonego wzrostu i po starzeniu się in vitro. Hodowla komórek z pożywką zubożoną w surowicę (głód) i przy wysokiej gęstości komórek (konfluencja) zwiększyła ekspresję obu wdrukowanych genów i doprowadziła do nieprawidłowych profili metylacji różnie zmetylowanych regionów w kluczowych miejscach regulatorowych Igf2 i H19. Odkrycia te potwierdzają, że hodowle komórek ES o ograniczonym wzroście są powiązane ze zmianami metylacji domen regulatorowych i wzorców ekspresji imprintowanych genów, co sugeruje możliwą rolę czynników epigenetycznych w utracie potencjału rozwojowego.


title: Kiedy politerapia przeciwpsychotyczna jest poparta dowodami z badań? Implikacje dla QI.

text: TŁO Równoczesne stosowanie wielu stojących leków przeciwpsychotycznych (politerapia przeciwpsychotyczna) jest coraz bardziej powszechne zarówno wśród pacjentów hospitalizowanych, jak i ambulatoryjnych. Chociaż jest to często przytaczane jako potencjalny problem z jakością opieki, w przeglądach danych naukowych dotyczących polipragmazji leków przeciwpsychotycznych nie rozróżnia się między właściwym a niewłaściwym stosowaniem. METODY Przeszukanie bazy MEDLINE od 1966 do grudnia 2007 roku zostało zakończone w celu zidentyfikowania badań porównujących zmiany w objawach, funkcjonowaniu i/lub skutkach ubocznych między pacjentami leczonymi wieloma lekami przeciwpsychotycznymi a pacjentami leczonymi jednym lekiem przeciwpsychotycznym. Badania zostały przeanalizowane w dwóch grupach na podstawie tego, czy przepisywanie leków było zgodne z wytycznymi dotyczącymi stosowania wielu leków przeciwpsychotycznych. WYNIKI Przegląd piśmiennictwa, w tym trzech randomizowanych badań kontrolowanych, nie znalazł uzasadnienia dla stosowania polipragmazji przeciwpsychotycznej u pacjentów bez potwierdzonej historii oporności na wielokrotne próby monoterapii. U pacjentów, u których w wywiadzie występowała oporność na wielokrotne badania w monoterapii, ograniczone dane potwierdzają politerapię leków przeciwpsychotycznych, ale pozytywne wyniki uzyskano przede wszystkim w badaniach nad klozapiną wzmocnioną lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji. DYSKUSJA Dane naukowe są zgodne z celem, jakim jest unikanie polipragmazji leków przeciwpsychotycznych u pacjentów, którzy nie mają wskazań zalecanych w wytycznych. Wspólna Komisja wdraża podstawowe środki dla szpitalnych szpitalnych usług psychiatrycznych. Dwa z tych środków dotyczą polipragmazji leków przeciwpsychotycznych. Pierwsza miara ocenia ogólną stawkę. Druga miara określa, czy udokumentowano klinicznie odpowiednie uzasadnienie stosowania więcej niż jednego leku przeciwpsychotycznego.


title: Ścieżka przerzutów czerniaka do wątroby w Liverpoolu: wynik po resekcji wątroby.

text: CEL Określenie wyników leczenia pacjentów poddanych resekcji wątroby z powodu przerzutów czerniaka błony naczyniowej. METODY W ciągu 9 lat włączono pacjentów kierowanych z przerzutami czerniaka do błony naczyniowej. Po leczeniu pierwotnego czerniaka błony naczyniowej oka pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zaproponowano włączenie do co 6 miesięcznego badania bezkontrastowego rezonansu magnetycznego wątroby (MRI). Po wykryciu przerzutów do wątroby, pacjenci byli oceniani za pomocą MRI wątroby ze wzmocnieniem kontrastowym (Primovist®), tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej i laparoskopii. WYNIKI 155 chorych zostało skierowanych z przerzutami czerniaka do wątroby, z czego 17 (11,0%) chorych przeszło resekcję wątroby, a 1 chorego poddano przezskórnej ablacji częstotliwościami radiowymi. Większość pacjentów poddawanych resekcji wątroby była leczona wieloma metastektomią (n = 8) a trzech pacjentów miało poważne resekcje wątroby. Mediana przeżycia całkowitego dla pacjentów leczonych chirurgicznie/ablacją wyniosła 27 (14-90) miesięcy i była istotnie lepsza w porównaniu z pacjentami leczonymi paliatywnie [mediana = 8(1-30) miesięcy, p < 0,001]. Po operacji 11 chorych miało nawrót choroby [mediana = 13(6-36) miesięcy]. Pacjenci, którzy przeszli dużą resekcję wątroby, mieli znacznie gorszy czas przeżycia bez choroby (p = 0,037). WNIOSKI Pacjenci, u których można przeprowadzić resekcję chirurgiczną z powodu przerzutowego czerniaka błony naczyniowej, mają korzystniejsze przeżycie w porównaniu z tymi, którzy tego nie robią.


title: Różnorodność linii mięśni gładkich w zarodku kurzym. Dwa typy komórek mięśni gładkich aorty różnią się wzrostem i odpowiedzią transkrypcyjną za pośrednictwem receptora na transformujący czynnik wzrostu beta.

text: Badania analizy linii na ptasim zarodku zidentyfikowały dwa typy komórek mięśni gładkich (SMC) w środkowej osłonie dużych tętnic elastycznych; jeden, który pochodzi z grzebienia nerwowego serca i jest pochodzenia ektodermalnego (Ect), a drugi, który powstaje z lokalnej mezenchymy pochodzenia mezodermalnego (Mes). Aby ustalić, czy różnice w pierwotnym rodowodzie embrionalnym mogą prowadzić do powstania SMC ze stabilnymi różnicami we wzroście i właściwościach różnicowania, wyizolowaliśmy Ect i Mes SMC z aorty zarodka kurzego w dniu 14. Donosimy, że pomimo różnego pierwotnego pochodzenia embrionalnego, Ect i Mes SMC wykazują prawie identyczne poziomy siedmiu markerów różnicowania SMC in vitro, co jest zgodne z ich wspólnymi losami rozwoju mięśni gładkich in vivo. W przeciwieństwie do tego, Ect SMC wykazywały większą zdolność do wzrostu w pożywce bez surowicy niż Mes SMC, ale tylko w warunkach umożliwiających interakcje komórka-komórka o krótkim zasięgu. Większość testowanych peptydowych czynników wzrostu, które mogą odpowiadać za wzrost niezależny od surowicy (PDGF-AA, PDGF-BB, podstawowy FGF, EGF lub aktywina) stymulowało syntezę DNA w podobnym stopniu w SMC Ect i Mes. Odkryliśmy jednak dramatyczne, zależne od linii różnice w odpowiedziach SMC na transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta). Ekspozycja na TGF-beta 1 (0,4 do 400 pmol/litr) konsekwentnie zwiększała syntezę DNA w Ect SMC, podczas gdy w sparowanych hodowlach Mes SMC, TGF-beta 1 hamował wzrost. W hodowlach SMC transfekowanych p3TP-lux, reporter lucyferazy kontrolowany przez elementy odpowiedzi TGF-beta 1 ludzkiego promotora PAI-1, TGF-beta 1 (120 pM) powodował 12 +/- 2-krotny wzrost aktywności lucyferazy w Ect SMC i tylko 3 +/- 1,5-krotny wzrost w Mes SMC. Analiza fenotypów receptora TGF-beta metodą Northern blot, wiązania radioliganda i testów sieciowania wykazała, że Ect i Mes SMC wyrażały podobne poziomy receptorów TGF-beta typu I, II i III. Jednakże, stosując przeciwciało poliklonalne specyficzne dla podjednostki receptora TGF-beta typu II u kurcząt, wykazujemy, że Mes SMC wytwarzają w pełni glikozylowaną postać tego białka, podczas gdy Ect SMC wytwarzają tylko nieglikozylowany receptor TGF-beta typu II. Wyniki te pokazują, że Ect i Mes SMC wykazują zależne od linii różnice we wzroście i odpowiedziach transkrypcyjnych za pośrednictwem receptora na co najmniej jedną ważną klasę morfogenów SMC i modyfikatorów wzrostu, np. TGF-beta. Nasze odkrycia sugerują, że różne populacje SMC w obrębie wspólnej ściany naczynia mogą reagować w sposób zależny od linii, na sygnały, które kierują formowaniem się tuniki medialnej w zarodku oraz na czynniki zaangażowane w progresję choroby naczyniowej w późniejszym życiu.


title: ZASTOSOWANIE CYTRYNIANU OŁOWIU W WYSOKIM pH JAKO BAJCA NIEBEZPIECZNA DLA ELEKTRONÓW W MIKROSKOPII ELEKTRONOWEJ

text: Wodne roztwory soli ołowiu (1, 2) i nasycone roztwory wodorotlenku ołowiu (1) stosowano jako barwniki w celu wzmocnienia właściwości rozpraszania elektronów składników materiałów biologicznych badanych pod mikroskopem elektronowym. Nasycone roztwory wodorotlenku ołowiu (1), barwiąc bardziej intensywnie niż octan ołowiu lub jednozasadowy octan ołowiu (1 , 2), pod wpływem powietrza tworzą nierozpuszczalny węglan ołowiu. Unikanie takich osadów, które zanieczyszczają powierzchnie skrawków podczas barwienia, było bodźcem do opracowania skomplikowanych procedur wykluczania powietrza lub dwutlenku węgla (3, 4). Ostatnio pojawiło się kilka modyfikacji wodorotlenku ołowiu Watsona (1) (5-7). Wszystkie wykorzystują stosunkowo wysokie pH (około 12), a jeden zawiera oprócz ołowiu niewielkie ilości winianu (6), stosunkowo słabego środka kompleksującego (8). Te zmodyfikowane plamy ołowiowe są mniej podatne na zanieczyszczenie powierzchni sekcji wytrąconymi produktami do plam. Opisane tutaj plamy różnią się od poprzednich alkalicznych plam ołowiowych tym, że środek chelatujący, cytrynian, jest w wystarczającym nadmiarze, aby zasekwestrować cały obecny ołów. Cytrynian ołowiu, rozpuszczalny w wysokich stężeniach w roztworach zasadowych, jest związkiem chelatowym o pozornej stałej asocjacji (log Ka) pomiędzy ligandem a jonem ołowiu 6,5 (9). Miejsca wiążące tkankę, przypuszczalnie organofosforany i inne związki anionowe obecne w składnikach biologicznych po utrwaleniu, odwodnieniu i osadzeniu w plastiku, najwyraźniej mają większe powinowactwo do tego kationu niż cytrynian ołowiu, ponieważ struktury komórkowe i zewnątrzkomórkowe w skrawku oddzielają ołów z roztworu barwiącego. Alkaliczne roztwory cytrynianu ołowiu są mniej podatne na zanieczyszczenie skrawków, ponieważ nie tworzą się osady, gdy kropelki świeżego roztworu barwiącego są wystawione na działanie powietrza przez okres do 30 minut. Powstałe zabarwienie skrawków jest bardzo intensywne w skrawkach materiału zatopionego w Aralditeor Epon. Błony cytoplazmatyczne, rybosomy, glikogen i materiał jądrowy są wybarwione (ryc. 1 do 3). ODPLAMIANIE: Cytrynian ołowiu jest przygotowywany przez


title: Amylaza, lipaza i ostre zapalenie trzustki u osób z cukrzycą typu 2 leczonych liraglutydem: wyniki randomizowanego badania LEADER.

text: CEL Ocena poziomu amylazy i lipazy w surowicy oraz częstości występowania ostrego zapalenia trzustki u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym przydzielonych losowo do grupy liraglutydu lub placebo i obserwowanych przez 3,5-5,0 lat. MATERIAŁ I METODY Łącznie 9340 pacjentów z cukrzycą typu 2 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej liraglutyd lub placebo (mediana czasu obserwacji 3,84 roku). Monitorowano lipazę surowicy na czczo i amylazę. Ostre zapalenie trzustki orzekano w sposób zaślepiony. WYNIKI W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych liraglutydem stwierdzono wzrost lipazy i amylazy w surowicy odpowiednio o 28,0% i 7,0%. Poziomy wzrosły po 6 miesiącach, a następnie pozostały stabilne. Podczas badania 18 (0,4% [1,1 zdarzenia/1000 pacjento-lat obserwacji] [PYO]) leczonych liraglutydem i 23 (0,5% [1,7 zdarzenia/1000 PYO]) pacjentów otrzymujących placebo miało ostre zapalenie trzustki potwierdzone przez orzeczenie. Większość przypadków ostrego zapalenia trzustki wystąpiła ≥12 miesięcy po randomizacji. Pacjenci leczeni liraglutydem z wcześniejszym zapaleniem trzustki (n = 147) nie byli bardziej narażeni na rozwój ostrego zapalenia trzustki niż podobni pacjenci w grupie placebo (n = 120). Podwyższenie poziomu amylazy i lipazy nie przewidywało przyszłego ryzyka ostrego zapalenia trzustki (dodatnia wartość predykcyjna <1,0%) u pacjentów leczonych liraglutydem. WNIOSKI W populacji z cukrzycą typu 2 obarczoną wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym odnotowano liczbowo mniej przypadków ostrego zapalenia trzustki wśród pacjentów leczonych liraglutydem (niezależnie od wcześniejszego wywiadu zapalenia trzustki) w porównaniu z grupą placebo. Liraglutyd wiązał się ze wzrostem stężenia lipazy i amylazy w surowicy, co nie było czynnikiem prognostycznym wystąpienia późniejszego ostrego zapalenia trzustki.


title: Kwas zoledronowy nie jest w stanie wywołać apoptozy, ale spowalnia wzrost guza i przedłuża przeżycie niedrobnokomórkowego raka płuca.

text: TŁO Chociaż kwas zoledronowy (ZOL), bisfosfonian trzeciej generacji zawierający azot, został zidentyfikowany jako atrakcyjny środek terapeutyczny przeciwko rakowi piersi, rakowi prostaty, szpiczakowi mnogiemu oraz drobnokomórkowemu rakowi płuc (SCLC), najlepiej jak my są świadomi, że przeciwnowotworowy wpływ ZOL na niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) pozostaje do skutecznego zbadania. W badaniu tym zbadano wpływ ZOL na komórkę nowotworową linii 1, stosując linię komórkową mysiego gruczolakoraka płuc podobną do zachowania ludzkiego gruczolakoraka płuc. METODY Zbadaliśmy działanie przeciwnowotworowe ZOL (3-100 μM) na komórki nowotworowe linii 1 in vitro, w tym proliferację komórkową, za pomocą testu MTT, analizy cyklu komórkowego za pomocą cytometrii przepływowej i oceny poziomu apoptozy przez barwienie aneksyną V/jodek propidyny (PI) i 4'-6-diamidyno-2-fenyloindolem (DAPI). Ponadto oceniliśmy wzrost i przeżycie komórek nowotworowych linii 1 po leczeniu ZOL (1 μg/kg/tydzień) przy użyciu modelu zwierzęcego. Zbadaliśmy również wzór cyklu komórkowego in vivo przy użyciu komórek linii 1 eksprymujących lacZ (linia-1/lacZ). WYNIKI ZOL znacząco spowolnił wzrost guza linii 1 w sposób zależny od dawki in vitro. Traktowane komórki nowotworowe linii 1 zazwyczaj zatrzymywały się w fazie S/G2/M cyklu komórkowego po ekspozycji na ZOL, ale nie można było wykryć komórek apoptotycznych ani przez barwienie aneksyną V/PI ani DAPI. Gdy ZOL został wypłukany, komórki hamowane lekiem kontynuowały proliferację i wydłużenie cyklu komórkowego wywołane wcześniej przez lek, a następnie zanikło. W ciągu 72-96 godzin po usunięciu leku cykl komórkowy traktowanych komórek wykazał podobny rozkład do nietraktowanych kontroli. Badania in vivo wykazały, że ZOL znacznie spowolnił wzrost guza linii-1. Rzeczywiście, myszy żyły znacznie dłużej, gdy były leczone ZOL niż w przypadku myszy nieleczonych (p<0,05). Stosując komórki linii 1/lacZ, rozkład cyklu komórkowego in vivo komórek nowotworowych linii 1 po ekspozycji na ZOL ujawnił zatrzymanie fazy S/G2/M, które było identyczne jak w hodowli in vitro. WNIOSKI ZOL zachowuje potencjał zmniejszania masy guza i przedłużania przeżycia mysiego gruczolakoraka płuc. Analiza cyklu komórkowego metodą cytometrii przepływowej wykazała, że ZOL nie indukuje apoptozy, ale jest zdolny do zatrzymania komórek nowotworowych linii 1 w fazie S/G2/M. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników uzasadnia weryfikację u pacjentów z rakiem płuca, ZOL w połączeniu z chemioterapią i/lub radioterapią wydaje się być nową strategią terapeutyczną skutecznego leczenia NSCLC.


title: Centralna rola centralnej tolerancji.

text: Niedawne wyjaśnienie roli centralnej tolerancji w zapobieganiu autoimmunizacji narządowej zmieniło nasze koncepcje dyskryminacji siebie/nie-ja. Ta paradygmatyczna zmiana jest w dużej mierze związana z odkryciem luźnej ekspresji ograniczonych tkankowo autoantygenów (TRA) przez rdzeniowe komórki nabłonka grasicy (mTEC). Ekspresja TRA w mTEC odzwierciedla praktycznie wszystkie tkanki ciała, niezależnie od wzorców ekspresji rozwojowej lub czasowo-przestrzennej. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualną wiedzę na temat komórkowej i molekularnej regulacji ekspresji TRA w mTEC, przedstawia istotne mechanizmy prezentacji antygenu i sposoby wywoływania tolerancji oraz omawia implikacje dla patogenezy chorób autoimmunologicznych i innych procesów biologicznych, takich jak płodność, ciąża, dojrzewanie, i obrona guza.


title: Wkład tradycyjnych uzdrowicieli w wiejski program zwalczania gruźlicy w Hlabisa w RPA.

text: USTAWIENIE Wiejski okręg zdrowia Hlabisa, KwaZulu-Natal, Republika Południowej Afryki. CELE Ocena akceptowalności i skuteczności tradycyjnych uzdrowicieli jako nadzorców leczenia gruźlicy (TB) w istniejącym, bezpośrednio obserwowanym leczeniu krótkoterminowym (DOTS). PROJEKT Badanie obserwacyjne porównujące wyniki leczenia wśród nowych pacjentów z gruźlicą w trzech podokręgach interwencyjnych oferowało dodatkową opcję tradycyjnych uzdrowicieli do nadzorowania leczenia bezpośrednio obserwowanego (DOT) z osobami w pozostałej części okręgu oferowało standardowy zakres opcji nadzoru DOT (zakład zdrowia, środowiskowy pracownik służby zdrowia i osoby świeckie). Dokonano również porównania wyników leczenia pomiędzy różnymi opcjami nadzoru DOT. WYNIKI W powiecie Hlabisa od kwietnia 1999 do grudnia 2000 zarejestrowano łącznie 3461 chorych na gruźlicę, z których 2823 zostało wypisanych ze szpitala do ambulatoryjnego programu DOT. Wyniki leczenia znane były dla 1816 pacjentów w okręgu Hlabisa (275 pacjentów w obszarze interwencji i 1541 pacjentów w obszarze kontrolnym). Nie było istotnej różnicy (p < 0,5) w wynikach leczenia w obszarze interwencji i kontroli (77% vs 75%). Wśród 275 pacjentów ze znanymi wynikami w obszarze interwencji, 48 pacjentów było nadzorowanych przez tradycyjnych uzdrowicieli, a 227 pacjentów nadzorowanych przez osoby inne niż tradycyjni uzdrowiciele. Zakończenie leczenia nie było istotnie wyższe wśród pacjentów nadzorowanych przez tradycyjnych uzdrowicieli niż wśród pacjentów nadzorowanych przez inne kategorie superwizora DOT (88% vs. 75%, P = 0,3841). Wywiady z 41 z 51 tradycyjnych pacjentów uzdrowicieli, którzy zakończyli leczenie, wykazały wysoki poziom zadowolenia z otrzymanej opieki. WNIOSKI Tradycyjni uzdrowiciele skutecznie przyczyniają się do realizacji programu TB w tym programie pilotażowym w dystrykcie Hlabisa. Konieczna będzie dalsza ocena, ponieważ podejście to zostanie rozszerzone.


title: Choroba Alzheimera: hipoteza dwóch trafień.

text: Istnieje wiele dowodów wskazujących, że stres oksydacyjny i nieprawidłowe zmiany mitogenne odgrywają ważną rolę w patogenezie choroby Alzheimera (AD). Jednak chociaż zarówno stres oksydacyjny, jak i nieprawidłowości związane z cyklem komórkowym są zdarzeniami wczesnymi, występującymi przed jakąkolwiek cytopatologią, związek między tymi dwoma zdarzeniami i ich rolą w patofizjologii był do niedawna niejasny. Jednak na podstawie badań szlaków sygnalizacji mitogennej i stresu oksydacyjnego w AD zaproponowaliśmy „hipotezę dwóch trafień”, która stwierdza, że chociaż stres oksydacyjny lub nieprawidłowości w sygnalizacji mitotycznej mogą niezależnie służyć jako inicjatory, oba procesy są niezbędne do propagacji. patogeneza choroby. W tym artykule podsumowujemy dowody na stres oksydacyjny i nieprawidłowe zmiany mitotyczne w AD i wyjaśniamy hipotezę dwóch trafień, opisując, w jaki sposób oba mechanizmy są niezbędne i niezmienne cechy choroby.


title: Receptor Toll-podobny 7 pośredniczy w świądzie

text: Receptory Toll-podobne są zazwyczaj wyrażane w komórkach odpornościowych w celu regulacji odporności wrodzonej. Odkryliśmy, że funkcjonalny receptor Toll-podobny 7 (TLR7) był wyrażany w pierwotnych neuronach czuciowych włókien C i był ważny dla wywoływania swędzenia (świądu), ale nie był konieczny do wywoływania bólu mechanicznego, termicznego, zapalnego i neuropatycznego u myszy. Nasze wyniki wskazują, że TLR7 pośredniczy w swędzeniu i jest potencjalnym celem terapeutycznym w leczeniu swędzenia w stanach chorobowych skóry.


title: Prezentacja antygenu przez cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I-B.

text: Geny klasy I-b stanowią większość loci MHC klasy I. Te monomorficzne lub oligomorficzne cząsteczki zostały opisane w wielu organizmach; najlepiej charakteryzują się one u myszy, która zawiera znaczną liczbę potencjalnie nienaruszonych genów. Dwie główne cechy odróżniają cząsteczki klasy I-b od klasy I-a: ograniczony polimorfizm i niższa ekspresja na powierzchni komórki. Te wyróżniki sugerują możliwe uogólnienia dotyczące ewolucji i funkcji tej klasy. Dodatkowo, białka klasy I-b mają tendencję do posiadania krótszych domen cytoplazmatycznych lub w niektórych przypadkach mogą być wydzielane lub zastępować domenę transbłonową kotwicą lipidową. Niektóre wyrażają się również w ograniczonej dystrybucji komórek lub tkanek. Wykazano, że co najmniej sześć mysich cząsteczek MHC klasy I-b prezentuje antygeny limfocytom T alfa beta lub gamma delta. Ostatnie postępy dostarczyły wglądu w fizjologiczną funkcję H-2M3a i zdefiniowały naturalny motyw wiążący peptyd Qa-2. Ponadto poczyniono znaczne postępy w kierunku lepszego zrozumienia innych cząsteczek klasy I-b, w tym Qa-1, TL, HLA-E, HLA-G i niepołączonej z MHC cząsteczki klasy I CD1. Przegląd ten rozpoczynamy jednak od argumentacji, że dychotomiczna kategoryzacja genów MHC jako klasy I-a i I-b jest koncepcyjnie myląca, pomimo jej historycznych podstaw i praktycznej użyteczności. Mając na uwadze te zastrzeżenia, omówimy następnie prezentację antygenu przez cząsteczki MHC klasy I-b ze szczególnym uwzględnieniem ich struktury, polimorfizmu, wymagań dotyczących wiązania antygenu peptydowego i ekspresji tkankowej.


title: Preadipocyty ścienne Pdgfrβ+ przyczyniają się do hiperplazji adipocytów indukowanej przez żywienie wysokotłuszczową dietą i przedłużoną ekspozycję na zimno u dorosłych myszy.

text: Ekspansja białej tkanki tłuszczowej (WAT) w otyłości obejmuje różnicowanie de novo nowych adipocytów; jednak pochodzenie komórkowe tych komórek pozostaje niejasne. Tutaj wykorzystujemy myszy reporterowe Zfp423(GFP) do scharakteryzowania komórek ściany tłuszczowej (Pdgfrβ(+)) z różnymi poziomami czynnika zaangażowania preadipocytów Zfp423. Odkryliśmy, że tkanka tłuszczowa zawiera odrębne populacje ścienne, z poziomami Zfp423 odróżniającymi komórki adipogeniczne od zapalnych komórek ściennych. Korzystając z naszego systemu śledzenia linii „MuralChaser”, odkrywamy okołonaczyniowe komórki tkanki tłuszczowej jako prekursory rozwojowe adipocytów powstałych w otyłości, z adipogenezą i liczebnością prekursorów regulowaną w sposób zależny od depot. Co ciekawe, komórki Pdgfrβ(+) nie przyczyniają się znacząco do początkowej indukowanej zimnem rekrutacji beżowych adipocytów w WAT; dopiero po dłuższej ekspozycji na zimno komórki te różnicują się w beżowe adipocyty. Wyniki te dostarczają dowodów genetycznych na pochodzenie białych adipocytów z komórek ściennych w otyłości i sugerują, że adipogeneza beżu może pochodzić z wielu źródeł.


title: Wpływ wytycznych klinicznych na praktykę medyczną: systematyczny przegląd rygorystycznych ocen.

text: Chociaż zainteresowanie wytycznymi klinicznymi nigdy nie było większe, nadal nie ma pewności, czy są one skuteczne. Debatę utrudnia brak rygorystycznego przeglądu. Zidentyfikowaliśmy 59 opublikowanych ocen wytycznych klinicznych, które spełniały określone kryteria naukowego rygoru; 24 przeanalizowało wytyczne dotyczące określonych stanów klinicznych, 27 przestudiowało profilaktykę, a 8 przeanalizowało wytyczne dotyczące przepisywania leków lub usług wsparcia. Wszystkie z wyjątkiem 4 z tych badań wykazały znaczną poprawę w procesie opieki po wprowadzeniu wytycznych, a wszystkie z wyjątkiem 2 z 11 badań, w których oceniano wyniki opieki, odnotowały znaczną poprawę. Dochodzimy do wniosku, że wyraźne wytyczne poprawiają praktykę kliniczną, gdy są wprowadzane w kontekście rygorystycznych ocen. Jednak wielkość ulepszeń w zakresie wydajności znacznie się różniła.


title: Treonina jako źródło węgla dla Escherichia coli.

text: Treonina może być stosowana w warunkach tlenowych jako jedyne źródło węgla i energii przez mutanty Escherichia coli K-12. Stosowany szlak obejmuje konwersję treoniny za pośrednictwem dehydrogenazy treoninowej do kwasu aminoketomasłowego, który jest dalej metabolizowany przez ligazę kwasu aminoketomasłowego, tworząc acetylokoenzym A i glicynę. Szczep pozbawiony transhydroksymetylazy serynowej wykorzystuje tę ścieżkę i wydala glicynę jako produkt odpadowy. Aktywność ligazy kwasu aminoketomasłowego wykazano po przejściu surowych ekstraktów przez Sephadex G100.


title: S-nitrozylacja białka: fizjologiczny sygnał dla neuronalnego tlenku azotu

text: Tlenek azotu (NO) został powiązany z licznymi zdarzeniami fizjologicznymi i patofizjologicznymi, których nie da się łatwo wytłumaczyć dobrze poznanym wpływem NO na rozpuszczalną cyklazę guanylilową. Egzogenne NO S-nitrozylany reszt cysteinowych w białkach, ale nie jest jasne, czy jest to ważna funkcja endogennego NO. Tutaj, stosując nowe podejście proteomiczne, identyfikujemy populację białek, które są endogennie S-nitrozylowane i wykazujemy utratę tej modyfikacji u myszy z genomową delecją neuronalnej syntazy NO (nNOS). Cele NO obejmują białka metaboliczne, strukturalne i sygnałowe, które mogą być efektorami dla NO generowanego przez neurony. Odkrycia te wskazują, że S-nitrozylacja białka jest fizjologicznym mechanizmem sygnalizacji nNOS.


title: Wrażliwy na hipoksję COMMD1 integruje sygnalizację i metabolizm komórkowy w ludzkich makrofagach i hamuje osteoklastogenezę

text: Podsumowanie Hipoksja nasila reakcje zapalne i osteoklastogenezę przez nie do końca poznane mechanizmy. Zidentyfikowaliśmy COMMD1 jako wewnątrzkomórkowy negatywny regulator osteoklastogenezy, który jest tłumiony przez niedotlenienie. W ludzkich makrofagach COMMD1 hamował indukcję sygnalizacji NF-&B i szlaku metabolicznego zależnego od czynnika transkrypcyjnego E2F1 przez cytokinę RANKL. Obniżenie ekspresji białka COMMD1 przez hipoksję nasilało indukowaną przez RANKL ekspresję genów zapalnych i docelowych E2F1 oraz dalszą osteoklastogenezę. Cele E2F1 obejmowały geny glikolizy i metabolizmu, w tym CKB, które umożliwiły komórkom spełnienie wymagań metabolicznych w trudnych warunkach, a także geny docelowe kierowane przez cytokiny zapalne. Analiza locus cech ilościowych ekspresji powiązała zwiększoną ekspresję COMMD1 ze zmniejszoną erozją kości w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Mieloidalne usunięcie Commd1 spowodowało zwiększoną osteoklastogenezę w modelach zapalenia stawów i osteolizy zapalnej. Wyniki te identyfikują COMMD1 i szlak metaboliczny E2F jako kluczowe regulatory odpowiedzi osteoklastogennych w patologicznych stanach zapalnych i dostarczają mechanizmu, dzięki któremu niedotlenienie nasila stan zapalny i niszczenie kości. Graficzny rysunek abstrakcyjny. Brak dostępnych napisów. Główne cechyCOMMD1 jest negatywnym regulatorem różnicowania osteoklastów COMMD1 hamuje utratę masy kostnej w RZS oraz modelach zapalenia stawów i osteolizy COMMD1 negatywnie reguluje zależne od E2F1 szlaki metaboliczne w makrofagach Niedotlenienie hamuje ekspresję COMMD1 w celu nasilenia osteoklastogenezy &NA; Szlaki promujące osteoklastogenezę są dobrze scharakteryzowane, ale mniej wiadomo o negatywnych regulatorach, które hamują patologiczną utratę kości. Murata i in. zidentyfikować COMMD1 jako inhibitor osteoklastogenezy, który hamuje szlaki metaboliczne, w których pośredniczą NF-&B- i E2F1-CKB w makrofagach.


title: Produkcja tyrozolu przez biofilmy Candida albicans i jego rola w quorum sensing i rozwoju biofilmu.

text: Tyrozol i farnezol to molekuły wyczuwające kworum wytwarzane przez Candida albicans, które odpowiednio przyspieszają i blokują przejście morfologiczne od drożdży do strzępek. W tym badaniu zbadaliśmy wydzielanie tyrozolu przez C. albicans i zbadaliśmy jego prawdopodobną rolę w rozwoju biofilmu. Zarówno komórki planktonowe (zawieszone), jak i biofilmy czterech szczepów C. albicans, w tym trzech mutantów ze zdefiniowanymi defektami morfogenetycznych szlaków sygnałowych Efg 1 i Cph 1, zsyntetyzowały zewnątrzkomórkowy tyrozol podczas wzrostu w temperaturze 37 stopni C. Zaobserwowano korelację między wytwarzaniem tyrozolu a biomasa dla obu typów komórek. Jednak komórki biofilmu wydzielały co najmniej 50% więcej tyrozolu niż komórki planktonowe, gdy produkcja tyrozolu była związana z suchą masą komórek. Dodanie egzogennego farnezolu do szczepu typu dzikiego zahamowało tworzenie biofilmu nawet o 33% po 48 godzinach. Egzogenny tyrozol wydawał się nie mieć żadnego wpływu, ale skaningowa mikroskopia elektronowa wykazała, że tyrozol stymuluje wytwarzanie strzępek grzybni we wczesnych etapach (1 do 6 godzin) rozwoju biofilmu. Eksperymenty z jednoczesnym dodawaniem tyrosolu i farnesolu w różnych stężeniach sugerowały, że działanie farnesolu było dominujące, a 48-godzinne biofilmy powstałe w obecności obu związków składały się prawie w całości z komórek drożdży. Gdy supernatanty biofilmu testowano pod kątem ich zdolności do hamowania lub wzmacniania tworzenia cewek zarodkowych przez komórki planktonowe, wyniki wskazywały, że aktywność tyrozolu przewyższa aktywność farnesolu po 14 godzinach, ale nie po 24 godzinach, oraz że aktywność farnezolu znacznie wzrasta na późniejszych etapach ( 48 do 72 h) rozwoju biofilmu. Ogólnie rzecz biorąc, nasze wyniki potwierdzają wniosek, że tyrozol działa jako molekuła quorum-sensing dla biofilmów, jak również dla komórek planktonowych, oraz że jego działanie jest najbardziej znaczące na wczesnych i pośrednich etapach tworzenia biofilmu.


title: Regulowana wymiana jąder/cytoplazmy HOG1 MAPK wymaga homologów importyny beta NMD5 i XPO1.

text: Moduły sygnalizacyjne kinazy MAP służą do przekazywania sygnałów zewnątrzkomórkowych do jądra komórek eukariotycznych, ale niewiele wiadomo na temat sposobu, w jaki sygnały przechodzą przez otoczkę jądrową. Ekspozycja komórek drożdży na wzrost osmolarności zewnątrzkomórkowej aktywuje kaskadę kinazy HOG1 MAP, która składa się z trzech poziomów kinaz białkowych, a mianowicie SSK2, SSK22 i STE11 MAPKKK, PBS2 MAPKK i HOG1 MAPK. Stosując fuzje tych kinaz z zielonymi białkami fluorescencyjnymi (GFP) odkryliśmy, że HOG1, PBS2 i STE11 lokalizują się w cytoplazmie komórek nie poddanych stresowi. Po stresie osmotycznym HOG1, ale ani PBS2, ani STE11, nie przemieszcza się do jądra. Translokacja HOG1 zachodzi bardzo szybko, jest przejściowa i koreluje z fosforylacją i aktywacją kinazy MAP przez jej MAPKK. Fosforylacja HOG1 jest konieczna i wystarczająca do translokacji jądrowej, ponieważ katalitycznie nieaktywna kinaza po ufosforylowaniu jest translokowana do jądra tak skutecznie, jak kinaza typu dzikiego. Import MAPK do jądra jądrowego w warunkach stresu wymaga aktywności małego białka wiążącego GTP Ran-GSP1, ale nie wiążącego NLS heterodimeru alfa/beta importyny. Import HOG1 wymaga raczej aktywności genu NMD5, który koduje nowy homolog importyny beta. Podobnie eksport defosforylowanego HOG1 z jądra wymaga aktywności receptora NES XPO1/CRM1. Nasze odkrycia określają wymagania dla regulowanego transportu jądrowego aktywowanej stresem kinazy MAP.


title: FBW7 reguluje funkcje śródbłonka, kierując KLF2 do ubikwitynacji i degradacji

text: F-box i domena powtórzeń WD zawierająca 7 (FBW7), podjednostka wiążąca substrat ligazy ubikwityny E3 SCFFBW7 (kompleks SKP1, kulliny-1 i FBW7), odgrywa ważną rolę w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Chociaż FBW7 jest niezbędny do rozwoju naczyń, jego funkcja w śródbłonku pozostaje do zbadania. W tym badaniu pokazujemy, że FBW7 jest ważnym regulatorem funkcji śródbłonka, w tym angiogenezy, adhezji leukocytów i integralności bariery śródbłonka. Stosując interferencję RNA, odkryliśmy, że zubożenie FBW7 znacząco upośledza angiogenezę in vitro i in vivo. Zidentyfikowaliśmy czynnik transkrypcji palca cynkowego Krüppel-like 2 (KLF2) jako fizjologiczny cel FBW7 w komórkach śródbłonka. Obniżenie ekspresji FBW7 spowodowało akumulację endogennego białka KLF2 w komórkach śródbłonka. Wykazano, że niszczenie KLF2 za pośrednictwem FBW7 zależy od fosforylacji KLF2 przez kinazę syntazy glikogenu-3 (GSK3) w dwóch konserwowanych fosfodegronach. Mutacja tych motywów fosfodegronowych zniosła degradację i ubikwitynację KLF2 za pośrednictwem FBW7. Knockdown FBW7 za pośrednictwem siRNA pokazał, że KLF2 jest podstawowym celem FBW7 w regulacji funkcji śródbłonka. Ponadto wykazano, że degradacja KLF2 za pośrednictwem FBW7 ma kluczowe znaczenie dla angiogenezy u potworniaków i rozwoju danio pręgowanego. Podsumowując, nasze badanie sugeruje rolę FBW7 w procesach migracji komórek śródbłonka, angiogenezie, zapaleniu i integralności bariery oraz dostarcza nowych informacji na temat regulacji stabilności KLF2 in vivo.


title: Rola czynników wymiany guaniny specyficznych dla RhoA w regulacji endomitozy w megakariocytach.

text: Poliploidyzacja może poprzedzać rozwój aneuploidii w raku. Z kolei poliploidyzacja w megakariocytach (Mks) jest wysoce kontrolowanym procesem rozwojowym, krytycznym dla wydajnej produkcji płytek krwi poprzez nieznane mechanizmy. Korzystając z komórek pierwotnych, pokazujemy, że czynniki wymiany guaniny GEF-H1 i ECT2, które często ulegają nadekspresji w raku i są niezbędne do aktywacji RhoA podczas cytokinezy, muszą być regulowane w dół w celu poliploidyzacji Mk. Pierwszy (2N-4N) cykl endomitotyczny wymaga regulacji w dół GEF-H1, podczas gdy kolejne cykle (>4N) wymagają regulacji w dół ECT2. Egzogenna ekspresja zarówno GEF-H1 jak i ECT2 zapobiega endomitozie, powodując proliferację 2N Mks. Ponadto wykazaliśmy, że mechanizm, dzięki któremu zapobiega się poliploidyzacji w Mks pozbawionych Mkl1, która jest zmutowana w białaczce megakariocytowej, polega na podwyższonej ekspresji GEF-H1; Samo knockdown GEF-H1 za pośrednictwem shRNA ratuje ten defekt ploidalności. Te mechanistyczne spostrzeżenia pogłębiają naszą wiedzę na temat normalnej i złośliwej megakariocytopoezy, a także nieprawidłowej mitozy w nowotworach aneuploidalnych.


title: Optymalna terapia redukcji lipoprotein(a).

text: CO JEST ZNANE I CEL Istnieje coraz więcej dowodów eksperymentalnych i klinicznych na aterogenny i prozakrzepowy potencjał lipoproteiny(a) [Lp(a)], jak również na jej sprawczą rolę w chorobie wieńcowej i udarze mózgu. Komentujemy nowe strategie obniżania poziomów Lp(a). KOMENTARZ Niezależnie od podstawowych mechanizmów biologicznych wyjaśniających potencjał miażdżycowo-zakrzepowy tej lipoproteiny, większość prac koncentrowała się na identyfikacji odpowiednich terapii hiperlipoproteinemii(a). Należą do nich techniki aferezy, kwas nikotynowy i statyny. Żadna z tych strategii nie okazała się zdecydowanie skuteczna lub wygodna dla pacjenta i próbuje się nowych strategii. Obiecujące wyniki przynoszą interwencje terapeutyczne ukierunkowane na „szlaki zapalne” poprzez hamowanie sygnalizacji interleukiny-6 (IL-6) za pomocą naturalnych związków (np. Ginko biloba) lub przeciwciała receptora IL-6 Tocilizumabu. Mogą one zarówno obniżać Lp(a), jak i ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów. Poza hamowaniem czynności płytek, terapia przeciwpłytkowa aspiryną może również zmniejszać stężenie Lp(a) w osoczu i modulować jej wpływ na płytki. CO NOWEGO I WNIOSKI Podkreślamy nieadekwatność obecnych podejść do obniżania Lp(a) i zwracamy uwagę na nowe spostrzeżenia, które mogą prowadzić do lepszego leczenia.


title: Wczesny rak żołądka i dysplazja.

text: Od czasu, gdy koncepcja wczesnego raka żołądka została po raz pierwszy opisana w Japonii w 1962 roku, jej leczenie ewoluowało od chirurgicznej resekcji leczniczej do resekcji endoskopowej, początkowo z polipektomią, a ostatnio z endoskopowym wycięciem podśluzówkowym. Ponieważ światowe doświadczenia z tymi technikami endoskopowymi ewoluują i zyskują akceptację, badania potwierdziły ich skuteczność porównywalną z historycznymi wynikami chirurgicznymi u starannie wybranych pacjentów. Kryteria resekcji endoskopowej zostały rozszerzone, aby zaoferować większej liczbie pacjentów lepszą jakość życia, unikając zachorowalności i śmiertelności związanej z operacją. W artykule podsumowano ewolucyjną rolę terapii endoskopowej i chirurgicznej we wczesnym raku żołądka.


title: Wpływ bezdomności na dzieci.

text: W artykule dokonano przeglądu i krytyki badań środowiskowych dotyczących wpływu bezdomności na dzieci. Bezdomne dzieci stoją w obliczu poważnych zagrożeń dla ich zdolności do odniesienia sukcesu i przyszłego dobrobytu. Szczególnie niepokojące są problemy zdrowotne, głód, złe odżywianie, opóźnienia rozwojowe, lęk, depresja, problemy behawioralne i słabe osiągnięcia edukacyjne. Czynniki, które mogą pośredniczyć w zaobserwowanych wynikach, obejmują nieodpowiednie warunki schronienia, niestabilność domów i schronisk, nieodpowiednie usługi i bariery w dostępie do dostępnych usług. Potrzebne są inicjatywy polityki publicznej, aby zaspokoić potrzeby bezdomnych dzieci.


title: Strategie zwalczania oszustów drobnoustrojowych.

text: Potencjalne korzyści ze współpracy w mikroorganizmach mogą zostać podważone przez konflikt genetyczny w obrębie grup społecznych, który może przybrać formę „oszukiwania”. Aby współpraca odniosła sukces jako strategia ewolucyjna, należy w jakiś sposób zapobiegać lub łagodzić negatywne skutki takiego konfliktu. Aby stworzyć ramy interpretacyjne dla przyszłych badań nad ekologią behawioralną drobnoustrojów, przedstawiamy tutaj szeroki zakres hipotetycznych mechanizmów, które mogą ograniczać oszustów.


title: Złote godziny w ciężkim zatruciu parakwatem – rola wczesnej terapii hemoperfuzji.

text: WSTĘP Parakwat jest powszechnie spożywaną trucizną, zwłaszcza w południowych Indiach. Nie ma antidotum na truciznę parakwatu, a spożycie często kończy się śmiercią. Typową przyczyną śmierci jest ostre uszkodzenie płuc lub niewydolność wielonarządowa. CEL Ocena roli wczesnej hemoperfuzji jako terapii u pacjentów zatrutych parakwatem. MATERIAŁ I METODY Badanie było retrospektywną analizą pacjentów przyjętych do Tertiary Medical College Hospital w okresie od stycznia 2012 r. do grudnia 2015 r. z historią spożycia parakwatu, porównując wyniki u pacjentów, którzy otrzymali tylko płukanie żołądka i leczenie objawowe, z tymi, którzy otrzymali hemoperfuzję jako terapię . Porównano także rolę wczesnej hemoperfuzji (≤ 6 godzin) w porównaniu z późną hemoperfuzją (> 6 godzin) u pacjentów zatrutych parakwatem. Dane tych pacjentów zostały wyodrębnione i przeanalizowane pod względem wieku, płci, sposobu leczenia, wyników u pacjentów, którzy otrzymali wczesną i późną hemoperfuzję. WYNIKI Przebadano 101 pacjentów, z których 62 zmarło. Zgony były częstsze u pacjentów, którzy otrzymywali jedynie płukanie żołądka podczas leczenia objawowego w porównaniu z tymi, którzy otrzymali hemoperfuzję, tj. odpowiednio 92,1% vs 42,9%. Odkryliśmy również, że wskaźnik przeżycia był lepszy u pacjentów, którzy otrzymali wczesną hemoperfuzję. WNIOSEK Wczesna hemoperfuzja była pomocna w leczeniu ciężkiego zatrucia parakwatem i poprawiła przeżywalność tych pacjentów.


title: Zmiany w częstości występowania porażenia mózgowego u dzieci urodzonych przedwcześnie w ramach programu populacyjnego powyżej 30 lat.

text: KONTEKST Chociaż porażenie mózgowe (CP) wśród skrajnie wcześniaków zostało zgłoszone jako główny wynik chorobowy, istnieją trudności z porównywaniem opublikowanych wskaźników CP z wielu miejsc w różnych latach urodzenia. CEL Ocena zmian populacyjnych, zależnych od wieku ciążowego wskaźników rozpowszechnienia CP wśród skrajnie wcześniaków powyżej 30 roku życia. PROJEKT Prospektywne populacyjne badanie wyników podłużnych. MIEJSCE I UCZESTNICY W północnej Albercie 2318 niemowląt w wieku 20-27 tygodni ciąży z masą urodzeniową od 500 do 1249 g urodziło się żywe w latach 1974-2003. W wieku 2 lat zmarło 1437 (62%), 23 (1%) zostały utracone z obserwacji, a 858 (37%) przeszło multidyscyplinarną ocenę neurorozwojową. GŁÓWNY WYNIK WYNIKOWY Określono populacyjne wskaźniki rozpowszechnienia CP. Do oceny zmian częstości występowania CP w czasie zastosowano regresję logistyczną z liniową krzywą. WYNIKI W wieku 2 lat 122 (14,2%) z 858 osób, które przeżyły, miało CP. Ta diagnoza została potwierdzona dla każdego dziecka w wieku 3 lat lub starszym. Wśród tych, których wiek ciążowy wynosił od 20 do 25 tygodni, przeżycie populacyjne wzrosło z 4% do 31% (P<0,001), podczas gdy częstość występowania CP na 1000 żywych urodzeń wzrastała monotonicznie od 0 do 110 do lat 1992-1994 (P <.001) i następnie spadła do 22 w latach 2001-2003 (P<.001). Wśród tych, których wiek ciążowy wynosił od 26 do 27 tygodni, przeżycie populacyjne wzrosło z 23% do od 75% do 80% (P<0,001), podczas gdy częstość występowania CP na 1000 żywych urodzeń wzrastała monotonicznie z 15 do 155 aż do roku 1992 -1994 (P<.001), a następnie spadła do 16 lat w latach 2001-2003 (P<.001). Dla wszystkich ocalałych urodzonych w latach 2001-2003 częstość występowania CP wynosiła 19 na 1000 urodzeń żywych. WNIOSEK Oparte na populacji wskaźniki rozpowszechnienia CP dla dzieci, których wiek ciążowy wynosił 20 do 27 tygodni i których masa urodzeniowa wahała się od 500 do 1249 g, wykazują stały spadek w ostatniej dekadzie ze stałą lub zmniejszającą się śmiertelnością, odwracając trendy sprzed lat 1992-1994.


title: Leczenie desferrioksaminą porfirii skórnej późnej u pacjenta z HIV i przewlekłą niewydolnością nerek.

text: Porfiria skórna późna (PCT) może wystąpić u pacjentów z HIV. Aktualne dowody sugerują, że zakażenie wirusem HIV może zakłócać działanie wątrobowego układu oksydazy cytochromowej, prowadząc do upośledzenia metabolizmu porfiryn. Ponadto przewlekła hemodializa w niewydolności nerek może być czynnikiem ryzyka PCT. Oprócz czynników przyczyniających się do PCT związanych z zakażeniem HIV, możliwe jest, że akumulacja porfiryny wtórna do niewydolności nerek może odgrywać rolę w ekspresji tej choroby. Przedstawiamy przypadek PCT u pacjenta zakażonego HIV-1 dializowanego krwi, opornego na leki przeciwmalaryczne i kontrolowanego desferrioksaminą.


title: Mutacje w podjednostkach beta białka G promują transformację i oporność na inhibitor kinaz

text: Mutacje aktywujące w genach kodujących podjednostki α białka G (Gα) występują w 4-5% wszystkich ludzkich nowotworów, ale nie określono zmian onkogennych w podjednostkach Gβ. Tutaj pokazujemy, że powtarzające się mutacje w białkach Gβ GNB1 i GNB2 powodują wzrost niezależny od cytokin i aktywują kanoniczną sygnalizację białka G. Liczne mutacje w GNB1 wpływają na interfejs białkowy, który wiąże podjednostki Gα, jak również efektory w dół i zakłócają interakcje Gα z dimerem Gβγ. Różne mutacje w białkach Gβ skupione częściowo na podstawie linii; na przykład wszystkie 11 mutacji GNB1 K57 było w nowotworach szpiku, a siedem z ośmiu mutacji GNB1 I80 było w nowotworach komórek B. Ekspresja pochodzących od pacjenta wariantów GNB1 w mysim szpiku kostnym z niedoborem Cdkn2a, a następnie przeszczep spowodowała nowotwory szpiku lub komórek B. Leczenie in vivo podwójnym inhibitorem PI3K-mTOR BEZ235 tłumiło sygnalizację indukowaną przez GNB1 i znacznie zwiększało przeżywalność. W kilku nowotworach ludzkich mutacje w genie kodującym GNB1 współwystępowały ze zmianami kinazy onkogennej, w tym fuzji białkowej BCR-ABL, podstawienia V617F w JAK2 i podstawienia V600K w BRAF. Koekspresja pochodzących od pacjenta wariantów GNB1 z tymi zmutowanymi kinazami skutkowała opornością na inhibitor w każdym kontekście. Tak więc zmiany GNB1 i GNB2 nadają transformowane i oporne fenotypy w wielu ludzkich nowotworach i mogą być celowane przez inhibitory sygnalizacji białka G.


title: Izolacja głównych typów komórek trzustki i długoterminowych komórek inicjujących hodowlę przy użyciu nowych ludzkich markerów powierzchniowych.

text: Opracowaliśmy nowy panel markerów powierzchniowych komórek do izolacji i badania wszystkich głównych typów komórek ludzkiej trzustki. Hybrydomy wyselekcjonowano po subtraktywnej immunizacji myszy Balb/C nienaruszonymi lub zdysocjowanymi ludzkimi wysepkami i oceniono pod kątem swoistości typu komórki i reaktywności powierzchni komórek za pomocą immunohistochemii i cytometrii przepływowej. Przeciwciała zidentyfikowano przez specyficzne wiązanie antygenów powierzchniowych na podzbiorach komórek trzustki (panendokrynnych lub alfa-specyficznych) i niewysepkowych (zewnątrzwydzielniczych i przewodowych). Przeciwciała te zastosowano pojedynczo lub w połączeniu do izolacji populacji komórek alfa, beta, zewnątrzwydzielniczych lub przewodów z pierwotnej ludzkiej trzustki metodą FACS oraz do scharakteryzowania szczegółowego składu komórkowego preparatów ludzkich wysp. Wykorzystano je również do wykazania, że ludzkie kultury ekspansji wysepek pochodzą z komórek nieendokrynnych i że poziomy ekspresji insuliny można zwiększyć do 1% normalnych komórek wysepek poprzez sortowanie podpopulacji i nadekspresję czynników transkrypcyjnych Pdx-1 i ngn3, co stanowi poprawę poprzednie wyniki z tym systemem hodowli. Metody te pozwalają na analizę i izolację funkcjonalnie odmiennych populacji komórek trzustki z potencjałem terapii komórkowej.


title: Przeprojektowany receptor CD40 umożliwia silną farmakologiczną aktywację szczepionek na raka z komórek dendrytycznych in vivo

text: Skromne wyniki kliniczne badań szczepionek na komórkach dendrytycznych (DC) wymagają udoskonalenia projektu szczepionki DC. Chociaż zidentyfikowano wiele potencjalnych antygenów, opracowanie metod zwiększania prezentacji antygenu przez DC jest opóźnione. Opracowaliśmy silny, indukowany lekiem receptor CD40 (iCD40), który umożliwia czasowo kontrolowaną, zlokalizowaną w komórkach limfoidalnych, specyficzną dla DC aktywację. iCD40 składa się z zlokalizowanej w błonie domeny cytoplazmatycznej CD40 połączonej z domenami wiążącymi lek. To pozwala mu reagować na przepuszczalny dla lipidów lek dimeryzujący o wysokim powinowactwie, jednocześnie omijając mechanizmy negatywnego sprzężenia zwrotnego zależne od ektodomeny. Modyfikacje te umożliwiają przedłużoną aktywację DC z ekspresją iCD40 in vivo, co skutkuje silniejszymi odpowiedziami efektorowymi komórek T CD8+, w tym eradykacją wcześniej ustalonych guzów litych, w porównaniu z aktywacją DC ex vivo (P < 0,01), typową dla większości klinicznych Protokoły DC. Ponadto aktywacja DC za pośrednictwem iCD40 przekroczyła tę osiągniętą przez stymulowanie endogennego receptora CD40 o pełnej długości, zarówno in vitro, jak i in vivo. Ponieważ iCD40 jest izolowany od środowiska zewnątrzkomórkowego i może być aktywowany w kontekście synapsy immunologicznej, DC z ekspresją iCD40 mają dłuższą żywotność i powinny prowadzić do silniejszych szczepionek, być może nawet u pacjentów z obniżoną odpornością.


title: Wpływ obniżenia homocysteiny na śmiertelność i choroby naczyń w zaawansowanej przewlekłej chorobie nerek i schyłkowej niewydolności nerek: randomizowane badanie kontrolowane.

text: KONTEKST Wysokie poziomy homocysteiny w osoczu są czynnikiem ryzyka śmiertelności i chorób naczyniowych w badaniach obserwacyjnych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Kwas foliowy i witaminy z grupy B obniżają poziom homocysteiny w tej populacji, ale nie wiadomo, czy obniżają śmiertelność. CEL Ustalenie, czy wysokie dawki kwasu foliowego i witamin z grupy B podawane codziennie zmniejszają śmiertelność u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY Podwójnie ślepe randomizowane badanie z grupą kontrolną (2001-2006) w 36 ośrodkach medycznych Departamentu ds. Weteranów Stanów Zjednoczonych. Mediana czasu obserwacji wyniosła 3,2 roku dla 2056 uczestników w wieku 21 lat lub starszych z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (szacowany klirens kreatyniny < lub =30 ml/min) (n = 1305) lub schyłkową niewydolnością nerek (n = 751) i wysokim poziomy homocysteiny (> lub = 15 mikromoli/l). INTERWENCJA Uczestnicy otrzymywali codziennie kapsułkę zawierającą 40 mg kwasu foliowego, 100 mg chlorowodorku pirydoksyny (witamina B6) i 2 mg cyjanokobalaminy (witamina B12) lub placebo. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Pierwszorzędowym wynikiem była śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zawał mięśnia sercowego (MI), udar, amputację całej lub części kończyny dolnej, połączenie tych 3 plus śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, czas do rozpoczęcia dializy i czas do zakrzepicy dostępu tętniczo-żylnego u pacjentów poddawanych hemodializie. WYNIKI Średni wyjściowy poziom homocysteiny wynosił 24,0 mikromoli/l w grupie witamin i 24,2 mikromoli/l w grupie placebo. Po 3 miesiącach był on obniżony o 6,3 mikromola/l (25,8%; P <0,001) w grupie witamin i 0,4 mikromola/l (1,7%; P = 0,14) w grupie placebo, ale nie stwierdzono istotnego wpływu na śmiertelność (448 zgonów w grupie witamin vs 436 zgonów w grupie placebo) (współczynnik ryzyka [HR], 1,04; 95% CI, 0,91-1,18). Nie wykazano znaczących efektów dla drugorzędowych punktów końcowych lub zdarzeń niepożądanych: wystąpiło 129 MI w grupie witamin vs 150 dla placebo (HR 0,86; 95% CI 0,67-1,08), 37 udarów w grupie witamin vs 41 dla placebo (HR 0,90; 95% CI, 0,58-1,40) i 60 amputacji w grupie witamin vs 53 dla placebo (HR, 1,14; 95% CI, 0,79-1,64). Ponadto, złożony zawał serca, udar i amputacje oraz śmiertelność (P = 0,85), czas do dializy (P = 0,38) i czas do zakrzepicy u pacjentów hemodializowanych (P = 0,97) nie różniły się między poszczególnymi witaminami. i grupy placebo. WNIOSEK Leczenie dużymi dawkami kwasu foliowego i witamin z grupy B nie poprawiało przeżycia ani nie zmniejszało częstości występowania chorób naczyniowych u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. REJESTRACJA PRÓBY Clinictrials.gov Identyfikator: NCT00032435.