title: Poprawa przestrzegania terapii antyretrowirusowej za pomocą wyzwalanych przypomnień o wiadomościach tekstowych w czasie rzeczywistym: badanie przestrzegania w Chinach poprzez technologię.

text: TŁO Monitorowanie przestrzegania zaleceń w czasie rzeczywistym jest teraz możliwe dzięki urządzeniom do przechowywania leków wyposażonym w technologię komórkową. Oceniliśmy wpływ wywołanych przypomnień przez telefon komórkowy i porad na podstawie obiektywnych danych dotyczących przestrzegania terapii antyretrowirusowej (ART) wśród chińskich pacjentów zakażonych wirusem HIV. METODY Zapewniliśmy pacjentom ART w Nanning w Chinach urządzenie medyczne (Wisepill) do elektronicznego monitorowania ich przestrzegania ART. Po 3 miesiącach zrandomizowaliśmy pacjentów w optymalnej (≥ 95%) i suboptymalnej (< 95%) warstwie przestrzegania zaleceń terapeutycznych w porównaniu do grup kontrolnych. W miesiącach 4-9 osoby objęte interwencją otrzymywały zindywidualizowane przypomnienia wywołane późnym przyjęciem dawki (brak otwarcia urządzenia przez 30 minut po czasie podania dawki) oraz poradę z wykorzystaniem danych generowanych przez urządzenie. Kontrole nie otrzymały żadnych przypomnień ani porad opartych na danych. Porównaliśmy proporcje po interwencji osiągające optymalne przyleganie, średnie przyleganie i wyniki kliniczne. WYNIKI Spośród 120 włączonych pacjentów 116 (96,7%) ukończyło badanie. Optymalne przestrzeganie zaleceń przed interwencją było podobne w grupach interwencyjnych i kontrolnych (odpowiednio 63,5% vs 58,9%; p = 0,60). W ostatnim miesiącu interwencji 87,3% vs. 51,8% osiągnęło optymalne przyleganie [wskaźnik ryzyka (RR): 1,7, 95% przedział ufności (CI): 1,3 do 2,2], a średnie przyleganie wyniosło 96,2% vs. 89,1% (p = 0,003 ). Wśród zwolenników suboptymalnych przed interwencją 78,3% w porównaniu do 33,3% (RR: 2,4, CI: 1,2 do 4,5) osiągnęło optymalne przyleganie, a średnie przyleganie wynosiło 93,3% w porównaniu do 84,7% (p = 0,039). Proporcje wynosiły odpowiednio 92,5% i 62,9% wśród optymalnych zwolenników (RR: 1,5, CI: 1,1 do 1,9), a średnie przyleganie 97,8% wobec 91,7% (p = 0,028). Wyniki kliniczne po interwencji nie były znaczące. WNIOSKI Przypomnienia w czasie rzeczywistym znacznie poprawiły przestrzeganie ART w tej populacji. Takie podejście wydaje się obiecujące w przypadku leczenia HIV i innych chorób przewlekłych i wymaga dalszych badań i adaptacji w innych warunkach.


title: Pochodzenie i różnorodność receptorów komórek T limfocytów T Foxp3+CD4+CD25+.

text: Regulatorowe limfocyty T Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) mogą odróżnić się od tymocytów rdzeniastych Foxp3(-)CD4(+) i naiwnych limfocytów T Foxp3(-)CD4(+). Jednak wpływ tych dwóch procesów na wielkość i skład obwodowego repertuaru regulatorowych limfocytów T jest niejasny. Tutaj prześledziliśmy los poszczególnych tymocytów Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) i komórek T in vivo w transgenicznych myszach z receptorem komórek T (TCR), które eksprymują ograniczony, ale poliklonalny repertuar TCR. Wykorzystując wysokoprzepustową analizę pojedynczych komórek, wykazaliśmy, że obwodowe limfocyty T Foxp3(+)CD4(+) pochodziły z prekursorów grasicy, które wyrażały inne TCR niż tymocyty rdzeniaste Foxp3(-)CD4(+) i Foxp3(-) Komórki T CD4(+). Co więcej, różnorodność TCR na regulatorowych limfocytach T Foxp3(+)CD4(+) przewyższała różnorodność TCR na naiwnych limfocytach T Foxp3(-)CD4(+), nawet u myszy, które nie wykazują ekspresji antygenów specyficznych tkankowo. Nasze wyniki sugerują, że wyższa różnorodność TCR na regulatorowych limfocytach T Foxp3(+) pomaga tym komórkom w dopasowaniu swoistości autoreaktywnych i naiwnych limfocytów T.


title: Odtwarzalność diagnozy atypowego przerostu endometrium: badanie Grupy Ginekologii Onkologicznej.

text: TŁO Większość ginekologów określa terapię w oparciu o aktualną klasyfikację rozrostu endometrium Międzynarodowego Towarzystwa Patologów Ginekologicznych (ISGP)/Światowej Organizacji Zdrowia, której powtarzalność jest kwestionowana. Grupa Gynecologic Oncology Group (GOG) zainicjowała protokół oceny skuteczności terapii hormonalnej atypowego przerostu endometrium (AEH). Podstawowymi celami pierwszej fazy (Część A) było prospektywne określenie powtarzalności diagnozy AEH dokonanej przez patologa placówki kierującej przez panel 3 patologów ginekologów oraz określenie odtwarzalności diagnoz przez członków panelu. METODY Do tego protokołu włączono trzysta sześć kobiet z diagnozą patologa AEH dokonaną przez instytucję odsyłającą na podstawie biopsji lub łyżeczkowania. Dostępne slajdy zostały ocenione niezależnie i zinterpretowane przez każdy z panelu 3 patologów ginekologicznych, którzy zastosowali kryteria Międzynarodowego Towarzystwa Patologów Ginekologicznych (ISGP)/Światowej Organizacji Zdrowia. Większość diagnoz opierała się na zgodności diagnostycznej co najmniej 2 z 3 panelistów. WYNIKI Diagnoza AEH postawiona przez instytucję odsyłającą została poparta przez większość panelu tylko w 38% przypadków. Całkowita wartość kappa dla panelu diagnostycznego AEH wyniosła 0,28. W większości przypadków rozpoznano gruczolakorak w 29%, endometrium koliste w 7% i nieatypowy rozrost w 18% przypadków. Jednomyślne porozumienie co do jakiejkolwiek diagnozy osiągnięto wśród wszystkich trzech członków panelu w 40% przypadków. W przypadku panelu sparowane wartości kappa dla dowolnej diagnozy wynosiły 0,34-0,43, z ogólną wartością kappa 0,40. WNIOSEK Powtarzalność diagnozy AEH przez patologów placówki kierującej przez panel patologów ginekologicznych jest słaba. Zarówno niedoszacowanie, jak i przeszacowanie ciężkości zmiany są bardzo częste. Poziom odtwarzalności wśród członków panelu podspecjalistów w diagnostyce AEH w tych próbkach również jest niski. Potrzebne są lepsze kryteria i lepsze pobieranie próbek, aby poprawić powtarzalność tej diagnozy, szczególnie jeśli ma być ona wykorzystywana do decyzji klinicznych.


title: Spowolnienie widełek replikacji i odwrócenie po uszkodzeniu DNA wymagają poliubikwitynacji PCNA i aktywności translokazy DNA ZRANB3

text: Tolerancja uszkodzenia DNA podczas replikacji eukariotycznej jest kierowana przez ubikwitynację PCNA. Podczas gdy monoubikwitynacja aktywuje mutagenną syntezę translezji, poliubikwitynacja aktywuje pozbawiony błędów szlak, nieuchwytny u ssaków, umożliwiając ominięcie uszkodzeń poprzez zmianę szablonu. Odwrócenie widełek jest napędzane in vitro przez wiele enzymów, w tym translokazę DNA ZRANB3, która, jak wykazano, wiąże poliubikwitynowany PCNA. Nie wiadomo jednak, czy ta interakcja sprzyja przebudowie widełek i zmianie matrycy in vivo. Tutaj pokazujemy, że indukowane uszkodzeniem odwrócenie widełek w komórkach ssaków wymaga ubikwitynacji PCNA, UBC13 i łańcuchów poliubikwitynowych połączonych z K63, wcześniej zaangażowanych w bezbłędną tolerancję uszkodzeń. Odwrócenie widełek in vivo wymaga również aktywności translokazy ZRANB3 i jej interakcji z poliubikwitynowanym PCNA, wskazując ZRANB3 jako kluczowy efektor wolnej od błędów tolerancji na uszkodzenia DNA. Mutacje wpływające na odwrócenie widełek wywoływały również nieograniczoną progresję widełek i pękanie chromosomów, co sugeruje przebudowę widełek jako globalny mechanizm spowolnienia i ochrony wideł. Celowanie w te systemy ochrony widelca stanowi obiecującą strategię wzmacniania chemioterapii raka.


title: Dzielenie łóżka, gdy rodzice nie palą: czy istnieje ryzyko SIDS? Analiza na poziomie indywidualnym pięciu głównych studiów przypadku-kontrolnych

text: CEL Rozwiązać niepewność co do ryzyka wystąpienia zespołu nagłej śmierci niemowląt (SIDS) związanego ze spaniem w łóżku z dzieckiem, jeśli żaden z rodziców nie pali, a dziecko jest karmione piersią. WZORNICTWO Dzielenie łóżka zostało zdefiniowane jako spanie z dzieckiem w łóżku rodziców; dzielenie pokoju jako dziecko śpiące w pokoju rodziców. Porównano częstość dzielenia łóżek podczas ostatniego snu między niemowlętami, które zmarły z powodu SIDS, a żywymi niemowlętami kontrolnymi. Połączono pięć dużych zestawów danych dotyczących przypadków SIDS i kontroli. Przypisano brakujące dane. Regresja logistyczna efektów losowych kontrolowana pod kątem czynników zakłócających. USTAWIENIE Układy do spania w domu niemowląt w 19 badaniach w Wielkiej Brytanii, Europie i Australazji. UCZESTNICY 1472 przypadki SIDS i 4679 kontroli. Każde badanie skutecznie obejmowało wszystkie przypadki według standardowych kryteriów. Kontrole stanowiły losowo wybrane normalne niemowlęta w podobnym wieku, czasie i miejscu. WYNIKI W połączonym zbiorze danych 22,2% przypadków i 9,6% kontroli stanowiły wspólne łóżka, skorygowany OR (AOR) dla wszystkich grup wiekowych 2,7; 95% CI (1,4 do 5,3). Ryzyko dzielenia łóżka zmniejszało się wraz z wiekiem niemowląt. Gdy żaden z rodziców nie palił, a dziecko miało mniej niż 3 miesiące, było karmione piersią i nie miało innych czynników ryzyka, AOR dla dzielenia łóżka w porównaniu do dzielenia pokoju wynosił 5,1 (2,3 do 11,4), a szacunkowe bezwzględne ryzyko dla tych dzieci dzielących pokój było bardzo niskie ( 0,08 (0,05 do 0,14)/1000 żywych urodzeń). Zwiększyło się to do 0,23 (0,11 do 0,43)/1000 podczas dzielenia łóżka. Palenie i spożywanie alkoholu znacznie zwiększa ryzyko dzielenia łóżek. WNIOSKI Dzielenie łóżek podczas snu, gdy rodzice nie palą, nie biorą alkoholu lub narkotyków, zwiększa ryzyko SIDS. Ryzyko związane z dzieleniem łóżek jest znacznie większe w połączeniu z paleniem tytoniu przez rodziców, spożywaniem alkoholu przez matkę i/lub zażywaniem narkotyków. Można by osiągnąć znaczne zmniejszenie częstości występowania SIDS, gdyby rodzice unikali dzielenia łóżek.


title: Odsprzęganie aktywacji i wyczerpania komórek B u samoistnych kontrolerów zakażenia HIV.

text: CEL Zdefiniowanie wpływu przewlekłej wiremii i związanej z nią aktywacji immunologicznej na wyczerpanie limfocytów B w zakażeniu wirusem HIV. PROJEKT Postępująca infekcja HIV charakteryzuje się anergią i wyczerpaniem komórek B w połączeniu z dramatyczną hipergammaglobulinemią. Chociaż zarówno podwyższenie poziomu CD95, jak i utrata CD21 były wykorzystywane jako markery dysfunkcji komórek B związanych z infekcją, niewiele wiadomo na temat specyficznych profili dysfunkcyjnych komórek B i czy trwała replikacja wirusa i związana z nią aktywacja immunologiczna odgrywają kluczową rolę w kierowaniu Dysfunkcja komórek B. METODY Do określenia profilu dysfunkcyjnych limfocytów B zastosowano wieloparametrową cytometrię przepływową. Zmiany w ekspresji CD21 i CD95 śledzono w subpopulacjach komórek B u pacjentów ze zróżnicowaną kontrolą replikacji wirusa. Wyniki: Chociaż pojawianie się wyczerpanych, podobnych do tkanki komórek B pamięci CD21 przebiegało według podobnych wzorców zarówno u osób postępujących, jak i kontrolerów, częstotliwość aktywowanych komórek B pamięci CD21 była niższa u spontanicznych kontrolerów. WNIOSEK Nasze wyniki sugerują, że utrata CD21 i regulacja w górę CD95 występują jako oddzielne zdarzenia podczas rozwoju dysfunkcji komórek B. Utrata CD21 jest markerem wyczerpania komórek B indukowanym przy braku znaczącej replikacji wirusa, podczas gdy regulacja w górę CD95 jest ściśle powiązana z trwałą replikacją wirusa i związaną z nią aktywacją immunologiczną. Zatem te dysfunkcyjne profile potencjalnie reprezentują dwa funkcjonalnie różne stany w przedziale limfocytów B.


title: Obrazowanie DNA bez znaczników in vivo za pomocą mikroskopii ze stymulowanym rozpraszaniem Ramana.

text: Obrazowanie DNA bez etykiet jest wysoce pożądane w biologii i medycynie do wykonywania obrazowania na żywo bez wpływu na funkcję komórek i uzyskania natychmiastowego badania histologicznego tkanki podczas zabiegów chirurgicznych. Tutaj przedstawiamy metodę obrazowania DNA bez znaczników z mikroskopią stymulowanego rozpraszania Ramana (SRS) do wizualizacji jąder komórkowych u żywych zwierząt i nienaruszonych świeżych tkanek ludzkich z rozdzielczością subkomórkową. Opierając się na odrębnych spektralnych cechach ramanowskich wiązań węgiel-wodór w DNA, rozkład DNA jest odzyskiwany z silnego tła białek i lipidów przez liniowy rozkład obrazów SRS przy trzech optymalnie dobranych przesunięciach Ramana. Bazując na zmianach kondensacji DNA w jądrze, byliśmy w stanie uchwycić dynamikę chromosomów podczas podziału komórki zarówno in vitro, jak i in vivo. Śledziliśmy proliferację komórek skóry myszy, wywołaną leczeniem lekiem, poprzez zliczanie in vivo tempa mitotycznego. Ponadto zademonstrowaliśmy bezetykietową metodę histologiczną do diagnozowania raka skóry u ludzi, która zapewnia wyniki porównywalne z innymi konwencjonalnymi metodami barwienia tkanek, takimi jak H&E. Nasze podejście wykazuje wyższą czułość niż obrazowanie DNA metodą SRS w obszarze spektralnym odcisku palca. W porównaniu ze spontanicznym obrazowaniem ramanowskim DNA, nasze podejście jest o trzy rzędy wielkości szybsze, umożliwiając zarówno badania dynamiczne chromatyny, jak i histologię optyczną bez znaczników w czasie rzeczywistym.


title: Częsty wariant w BRCA2 wiąże się zarówno z ryzykiem raka piersi, jak i żywotnością prenatalną

text: Odziedziczone mutacje w genie BRCA2 predysponują nosicieli do wczesnego wystąpienia raka piersi, ale takie mutacje stanowią mniej niż 2% wszystkich przypadków we Wschodniej Anglii. Jest prawdopodobne, że allele o niskiej penetracji wyjaśniają większą część dziedzicznej podatności na raka piersi; Warianty polimorficzne w silnie predysponujących genach, takich jak BRCA2, są kandydatami do tej roli. Uważa się, że BRCA2 bierze udział w naprawie pęknięć dwuniciowego DNA. Niewiele myszy, u których Brca2 jest skrócony, przeżywa do urodzenia; z tych, które to robią, większość to mężczyźni, mniejsi niż ich normalne rodzeństwa z miotu i mają wysoką zachorowalność na raka. Tutaj pokazujemy, że powszechny ludzki polimorfizm (N372H) w eksonie 10 BRCA2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi: homozygoty HH mają 1,31-krotnie (95% CI, 1,07–1,61) większe ryzyko niż grupa NN. Co więcej, u zdrowych samic w każdym wieku występuje znaczny niedobór homozygot w porównaniu z oczekiwanym w równowadze Hardy'ego-Weinberga, podczas gdy u samców występuje nadmiar homozygot: grupa HH ma szacunkową przydatność 0,82 u kobiet i 1,38 u samic. mężczyźni. Dlatego wydaje się, że ten wariant BRCA2 wpływa również na przeżycie płodu w sposób zależny od płci.


title: Patofizjologia nefropatii obturacyjnej u noworodka.

text: Wrodzona nefropatia obturacyjna jest następstwem nieprawidłowego rozwoju dróg moczowych, skutkującym niewydolnością wzrostu nerek i uszkodzeniem objawiającym się postępującą atrofią kanalików i zwłóknieniem śródmiąższowym. Zbadaliśmy komórkową i fizjologiczną odpowiedź nerek na jednostronną niedrożność moczowodu (UUO) u noworodka gryzonia (świnka morska, szczur i mysz). Podczas gdy u dorosłych UUO stymuluje proliferację komórek nerkowych, UUO u noworodków zmniejsza nefrogenezę, dojrzewanie kłębuszków nerkowych i proliferację komórek kanalików. Towarzyszy temu proporcjonalnie większy kompensacyjny wzrost nienaruszonej przeciwnej nerki u noworodka. Zaburzenia wzrostu nerek i atrofia kanalików są prawdopodobnie spowodowane przynajmniej częściowo stymulacją apoptozy kanalików nerkowych. To z kolei może wynikać z kombinacji czynników, w tym utraty polarności komórek nabłonkowych, zmniejszenia onkoproteiny bcl-2 i naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) oraz zwiększonej ekspresji cytokiny fibrogennej transformującego czynnika wzrostu beta1 ( TGF-beta1). Infuzja EGF stymuluje proliferację komórek, hamuje apoptozę i zmniejsza atrofię kanalików i zwłóknienie śródmiąższowe. TGF-beta1 jest regulowany przez układ renina-angiotensyna, który u noworodka jest wyraźnie aktywowany przez UUO. Funkcjonalnymi konsekwencjami nefropatii obturacyjnej we wczesnym okresie rozwoju jest hiperfiltracja pozostałych nefronów, po której następuje stopniowy spadek szybkości filtracji kłębuszkowej, który może rozwinąć się dopiero w późniejszym życiu. Lepsze postępowanie w przypadku wrodzonej niedrożności dróg moczowych będzie zależeć od lepszego zrozumienia mechanizmów komórkowych, co może prowadzić do specyficznego leczenia z wykorzystaniem terapii genowej lub modulatorów wzrostu i rozwoju nerek.


title: Homeostaza lipidowa, lipotoksyczność i zespół metaboliczny.

text: W XX wieku narody uprzemysłowione zostały dotknięte bezprecedensową pandemią zwiększonej otyłości. W Stanach Zjednoczonych epicentrum epidemii, ponad 2/3 populacji, ma nadwagę, a 1 na 6 Amerykanów nosi diagnozę zespołu metabolicznego. Chociaż geny determinują podatność na czynniki środowiskowe, epidemia jest wyraźnie spowodowana zwiększonym spożyciem kalorycznej, wysoce lipogenicznej żywności, w połączeniu z wyraźnym spadkiem wysiłku fizycznego wynikającym z nowoczesnych technologii. Jeśli ten styl życia będzie kontynuowany, poważne konsekwencje są praktycznie nieuniknione. Obejmują one cukrzycę typu II i zespół zaburzeń znanych jako „zespół metaboliczny”, które pojawiają się zwykle w średnim wieku. Chorobliwe konsekwencje przewlekłej nadwyżki kalorii są buforowane przed osiągnięciem wieku średniego przez podział tych kalorii w postaci tłuszczu w przedziale adipocytów, który jest specjalnie zaprojektowany do przechowywania triglicerydów. Leptyna została zaproponowana jako główny hormonalny regulator podziału nadwyżek kalorii. Jednak wiele czynników może decydować o pojemności magazynowej tkanki tłuszczowej i po jej przekroczeniu rozpoczyna się ektopowe odkładanie lipidów. Narządy dotknięte zespołem metabolicznym obejmują mięśnie szkieletowe, wątrobę, serce i trzustkę, o których wiadomo, że zawierają nieprawidłowe poziomy triglicerydów. Chociaż tłuszcz obojętny jest prawdopodobnie nieszkodliwy, jest wskaźnikiem ektopowego przeciążenia lipidami. Pochodne kwasów tłuszczowych mogą zaburzać funkcję komórki i ostatecznie prowadzić do jej śmierci poprzez lipoapoptozę, której konsekwencją jest stopniowa niewydolność narządowa.


title: Bliźniacze badanie wkładu genetycznego w poranek-wieczór i depresję.

text: Rytmy okołodobowe są związane z preferencją czasu snu i czuwania, znanego również jako poranek-wieczór (ME). Zarówno rytmy dobowe, jak i ME są pod wpływem czynników genetycznych. Badania wykazują związek między wieczorami a depresją. Badanie to sprawdza dziedziczność ME i czy ME i depresja mają wspólne czynniki genetyczne. Uczestnicy badania (n = 1237) pochodzili z Vietnam Era Twin Study of Aging, podłużnego badania starzenia się z punktem odniesienia w wieku średnim. Uczestnicy otrzymali Kwestionariusz Morningness-Eveningness (MEQ) oraz Skalę Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (CES-D) w ramach obszernej oceny neuropoznawczej i psychospołecznej. Korelacje MEQ między członkami par bliźniąt wynosiły 0,41 (95% CI 0,31-0,49) dla bliźniąt jednojajowych (MZ) i 0,28 dla bliźniąt dwuzygotycznych (DZ) (95% CI 0,19-0,41). Korelacje CES-D wynosiły 0,38 (95% CI 0,28-0,46) dla bliźniąt MZ i 0,24 (95% CI 0,14-0,36) dla bliźniąt DZ. Większa wieczorność (tj. niższe wyniki MEQ) była istotnie związana z większą liczbą objawów depresji (korelacja fenotypowa = -0,15 (95% CI -0,21 do -0,09). W najlepiej dopasowanym modelu szacunki odziedziczalności wynoszą 0,42 dla MEQ i 0,37 dla CES-D. Istotna korelacja genetyczna wynosząca -0,21 wskazuje, że ME i depresja mają znaczny udział w podstawowej wariancji genetycznej. Kowariancja genetyczna między ME a depresją stanowiła 59,1% korelacji fenotypowej. Spośród podskal CES-D , Depresyjny Nastrój i Trudności Interpersonalne były istotnie dziedziczne, podczas gdy tylko Dobrostan miał istotną korelację genetyczną z ME. ME i depresja są dziedziczne (ME 0,42, depresja 0,37) i mają wspólne czynniki genetyczne, co sugeruje nakładanie się etiologii i znaczenia rytmów okołodobowych do depresji. Dalsze badania tego związku mogą pomóc w wyjaśnieniu czynników etiologicznych depresji i celów leczenia.


title: Czynnik transkrypcyjny T-bet reguluje zapalenie jelit, w którym pośredniczą receptory interleukiny-7 + wrodzone komórki limfoidalne

text: U myszy pozbawionych czynnika transkrypcyjnego T-bet we wrodzonym układzie odpornościowym rozwija się zapalenie okrężnicy zależne od mikroflory. Tutaj pokazujemy, że wrodzone komórki limfoidalne (ILC) wytwarzające interleukinę-17A (IL-17A) IL-7Rα(+) były silnymi promotorami choroby w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego Tbx21(-/-)Rag2(-/-) (TRUC) myszy. TNF-α wytwarzany przez komórki dendrytyczne CD103(-)CD11b(+) synergicznie z IL-23 napędzał wytwarzanie IL-17A przez ILC, wykazując wcześniej nierozpoznaną warstwę komórkowego przesłuchu między komórkami dendrytycznymi a ILC. Zidentyfikowaliśmy Helicobacter typhlonius jako kluczowy wyzwalacz chorobowy napędzający nadmierne wytwarzanie TNF-α i promujący zapalenie okrężnicy u myszy TRUC. Co najważniejsze, T-bet hamował również ekspresję IL-7R, kluczowej cząsteczki zaangażowanej w kontrolowanie homeostazy jelitowej ILC. Znaczenie sygnalizacji IL-7R w chorobie TRUC zostało podkreślone przez dramatyczne zmniejszenie jelitowych ILC i atenuowanego zapalenia okrężnicy po blokadzie IL-7R. Podsumowując, dane te pokazują mechanizm, za pomocą którego T-bet reguluje złożone wzajemne oddziaływanie między komórkami dendrytycznymi błony śluzowej, ILC i mikrobiotą jelitową.


title: Chimeryczne limfocyty T regulatorowe o przekierowanym receptorze antygenowym tłumią eksperymentalne alergiczne zapalenie dróg oddechowych, model astmy

text: Terapia komórkowa cytotoksycznymi limfocytami T skierowanymi na receptor antygenu chimerycznego (CAR) wykazała imponującą skuteczność w leczeniu nowotworów hematologicznych. Zbadaliśmy terapię opartą na regulatorowych komórkach T (Treg) w leczeniu alergicznego zapalenia dróg oddechowych, modelu astmy, który charakteryzuje się nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR) i przewlekłą limfocytem T pomocniczym-2 (Th2). zdominowana odpowiedź immunologiczna na alergen. Aby przywrócić równowagę immunologiczną w płucach, przekierowaliśmy Tregs przez CAR w kierunku nabłonka płuc u myszy po eksperymentalnie wywołanej astmie alergicznej, ściśle naśladując sytuację kliniczną. Adopcyjnie przeniesione CAR Tregs nagromadzone w płucach i tchawiczo-oskrzelowych węzłach chłonnych, zmniejszyły AHR i eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych, na co wskazuje mniejsza liczba komórek w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego i zmniejszone nacieki komórkowe w płucach. Ponadto komórki CAR Treg zapobiegały nadmiernemu wytwarzaniu śluzu płucnego, jak również wzrostowi poziomu cytokin IgE i Th2 swoistych dla alergenu u eksponowanych zwierząt. CAR Treg były bardziej skuteczne w kontrolowaniu astmy niż niezmodyfikowane Treg, co wskazuje na kluczową rolę aktywacji specyficznych komórek Treg w zajętym narządzie. Dane pokazują, że celowanie w komórki CAR Treg w płucach łagodzi kluczowe cechy eksperymentalnego zapalenia dróg oddechowych, torując drogę do terapii komórkowej ciężkiej astmy alergicznej.


title: α-katenina jako przetwornik napięcia indukujący rozwój złącza przylegającego

text: Połączenia adherens (AJ), które są zorganizowane przez białka adhezyjne i leżący u ich podstaw cytoszkielet aktynowy, prawdopodobnie wyczuwają siły przyciągające z sąsiednich komórek i modulują przeciwstawne siły, aby utrzymać integralność tkanki, ale mechanizm regulacyjny pozostaje nieznany na poziomie molekularnym. Chociaż możliwość, że α-katenina działa jako bezpośredni łącznik między błoną a cytoszkieletem aktynowym dla tworzenia i funkcjonowania AJ, została zminimalizowana, tutaj pokazujemy, że α-katenina rekrutuje winkulinę, inne główne białko wiążące aktynę AJs, poprzez siłę. zależne zmiany w konformacji α-kateniny. Zidentyfikowaliśmy regiony w cząsteczce α-kateniny, które są wymagane do jej zależnego od siły wiązania winkuliny, wprowadzając zmutowaną α-kateninę do komórek i stosując testy wiązania in vitro. Odzyskiwanie fluorescencji po analizie fotowybielania pod kątem ruchliwości α-kateniny i istnienie przeciwciała rozpoznającego α-kateninę w sposób zależny od siły dodatkowo potwierdziły pogląd, że α-katenina jest przetwornikiem napięcia, który przekłada bodźce mechaniczne na odpowiedź chemiczną, co skutkuje AJ rozwój.


title: Populacyjne badanie kohortowe mające na celu wyjaśnienie związku czasowego między schizofrenią a zespołem metabolicznym (KCIS nr PSY3).

text: TŁO Dwukierunkowe związki między zespołem metabolicznym (MetS) a schizofrenią (SCZ) odgrywają kluczową rolę w klinicznym leczeniu obu chorób, ale takie dwukierunkowe skutki przyczynowe nie zostały wyczerpująco wyjaśnione. CELE Zbadanie wpływu MetS na incydent SCZ i przeciwny kierunek, a także ich predyktory dla każdego kierunku za pomocą próby kohortowej opartej na populacji. METODA Zarejestrowaliśmy 76 545 osób, które uczestniczyły w programie badań przesiewowych w społeczności w latach 1999-2004. Po wykluczeniu tych z istniejącym MetS lub SCZ na początku badania, dwie normalne prospektywne kohorty odpowiadające każdej zmiennej niezależnej, odpowiednio MetS lub SCZ, były śledzone w czasie, aby ustalić wynik incydentu SCZ i MetS. Surowe i skorygowane współczynniki ryzyka dla wpływu predyktora na wynik każdego incydentu oszacowano po uwzględnieniu możliwych czynników zakłócających. WYNIKI Ogólny wskaźnik zapadalności (na 10 (5) osobolat) SCZ wyniósł 61,15. Częstość występowania u pacjentów z MetS była niższa niż u osób bez (44,24 w porównaniu z 64,20), co wskazuje, że obecność MetS nie wykazała zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentu SCZ. Jednak uczestnicy z nieprawidłowym obwodem talii (WC) byli dwukrotnie bardziej narażeni na wystąpienie SCZ (95% CI: 1,37 do 2,93) w porównaniu z osobami z prawidłowym WC. W przeciwnym kierunku częstość występowania MetS była statystycznie wyższa u pacjentów z SCZ niż u osób bez SCZ (odpowiednio 11,25% vs 7,94%), co sugeruje, że SCZ wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia MetS (skorygowany współczynnik ryzyka = 1,89, 95% CI). : 1,36, 2,63). WNIOSKI Po zbadaniu dwukierunkowych związków przyczynowych między SCZ i MetS w teoretycznie uzasadnionym i dużym populacyjnym prospektywnym badaniu kohortowym, potwierdzono, że otyłość centralna, jeden z indywidualnych elementów MetS, jest niezależnym predyktorem wystąpienia SCZ. Pacjenci, u których zdiagnozowano SCZ, byli bardziej narażeni na przypadki incydentów MetS. Tak znaczące czasowe relacje dwukierunkowe między SCZ a otyłością centralną sugerują wzajemne wyjścia interakcji między SCZ a otyłością centralną.


title: ROZWÓJ I WALIDACJA MIARY INTELIGENCJI EMOCJONALNEJ

text: Ta seria badań opisuje rozwój miary inteligencji emocjonalnej w oparciu o model inteligencji emocjonalnej opracowany przez Saloveya i Mayera [Salovey, P. & Mayer, J.D. (1990). Inteligencja emocjonalna. Wyobraźnia, poznanie i osobowość, 9, 185–211.]. Pula 62 pozycji reprezentowała różne wymiary modelu. Analiza czynnikowa odpowiedzi 346 uczestników sugerowała stworzenie 33-itemowej skali. Dodatkowe badania wykazały, że 33-elementowa miara ma dobrą spójność wewnętrzną i wiarygodność testu-retestu. Badania walidacyjne wykazały, że wyniki 33-punktowego pomiaru 1. (a) korelowały z ośmioma z dziewięciu teoretycznie powiązanych konstruktów, w tym z aleksytymią, uwagą na uczucia, jasnością uczuć, naprawą nastroju, optymizmem i kontrolą impulsów; 2. b) przewidywane stopnie pierwszego roku kolegium; 3. (c) były znacznie wyższe dla terapeutów niż dla klientów terapii lub dla więźniów; 4. (d) były znacząco wyższe w przypadku kobiet niż mężczyzn, co jest zgodne z wcześniejszymi wynikami badań umiejętności emocjonalnych; 5. (e) nie były związane ze zdolnościami poznawczymi, a 6. (f) były związane z cechą otwartości na doświadczenie pięciu wielkich wymiarów osobowości.


title: Glukozylacja cholesterolu sprzyja unikaniu odporności przez Helicobacter pylori

text: Zakażenie Helicobacter pylori powoduje patologię żołądka, taką jak wrzód i rak. Ponieważ H. pylori jest auksotroficzny dla cholesterolu, zbadaliśmy asymilację cholesterolu przez H. pylori podczas infekcji. Tutaj pokazujemy, że H. pylori podąża za gradientem cholesterolu i ekstrahuje lipid z błon plazmatycznych komórek nabłonka w celu późniejszej glukozylacji. Nadmiar cholesterolu sprzyja fagocytozie H. pylori przez komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, oraz wzmaga odpowiedzi komórek T swoistych dla antygenu. Dieta bogata w cholesterol podczas prowokacji bakteryjnej prowadzi do zależnego od limfocytów T zmniejszenia obciążenia H. pylori w żołądku. Wewnętrzna α-glukozylacja cholesterolu znosi fagocytozę H. pylori i późniejszą aktywację limfocytów T. Identyfikujemy gen hp0421 jako kodujący enzym ?-glukozylotransferazę cholesterolową odpowiedzialny za glukozylację cholesterolu. Wytwarzanie mutantów nokautujących bez hp0421 potwierdza znaczenie glukozydów cholesterolu dla ucieczki przed fagocytozą, aktywacji komórek T i usuwania bakterii in vivo. W związku z tym proponujemy mechanizm regulujący interakcję gospodarz-patogen, dzięki któremu glukozylacja lipidu przechyla szalę w kierunku ominięcia lub odpowiedzi immunologicznej.


title: Regulacja przejścia in situ do inwazyjnego raka piersi.

text: Przejście raka przewodowego in situ (DCIS) do raka inwazyjnego jest słabo poznanym kluczowym zdarzeniem w progresji guza piersi. Tutaj przeanalizowaliśmy rolę komórek mioepitelialnych i fibroblastów w progresji raków in situ na modelu ludzkiego DCIS i pierwotnych guzów piersi. Progresja do inwazji była promowana przez fibroblasty i hamowana przez normalne komórki mioepitelialne. Profile molekularne izolowanych komórek nabłonka światła i mioepitelialnych zidentyfikowały skomplikowaną sieć interakcji obejmującą TGFbeta, Hedgehog, adhezję komórek i p63 wymagane do różnicowania komórek mioepitelialnych, których eliminacja skutkowała utratą komórek mioepitelialnych i progresją do inwazji.


title: Zdrowie i dostęp do opieki: perspektywy bezdomnej młodzieży w Baltimore City, USA

text: Bezdomna młodzież często ma problemy zdrowotne, jednak niewiele wiadomo na temat ich postrzegania lub kontekstu własnych problemów zdrowotnych. W tym badaniu zastosowano kombinację technik jakościowych z partycypacyjnej oceny obszarów wiejskich i procedur szybkiej oceny, aby zbadać postrzeganie potrzeb zdrowotnych młodzieży przebywającej w schronisku w Baltimore, MD w USA. Najczęstsze problemy zdrowotne rozpoznawane przez młodzież to choroby przenoszone drogą płciową, HIV /AIDS, ciąża, depresja, zażywanie narkotyków i urazy. Korelują one dobrze z bardziej obiektywnymi danymi dotyczącymi stanu zdrowia tej samej młodzieży. Młodzież mówiła o zagrożeniach bezpieczeństwa środowiska w postaci przemocy i wiktymizacji ze strony dorosłych, a także rasizmu i seksizmu w ich życiu. Młodzież poinformowała, że zaufane osoby dorosłe, takie jak babcie, są ważnym źródłem porad zdrowotnych. Wielu bezdomnych młodych ludzi z mniej niż idealnych sytuacji rodzinnych pozostaje w kontakcie i nadal zasięga porady rodziców i innych członków rodziny. Interwencje zdrowotne z młodzieżą miejską ulicy muszą uznać prymat kontekstu społecznego dla tej młodzieży, a także rzeczywistość przemocy jako codziennego zagrożenia zdrowia.


title: Zróżnicowane zapotrzebowanie na CARMA1 w rozwoju komórek T wyselekcjonowanych przez agonistę.

text: Kinaza guanylanowa białka-1 związana z błoną, zawierająca domenę rekrutacji kaspazy (CARMA1), jest kluczowym elementem kaskady sygnalizacyjnej NF-kappaB, w której pośredniczy zaangażowanie TCR. Oprócz aktywacji naiwnych limfocytów T, sygnalizacja TCR jest ważna dla rozwoju wybranych przez agonistę podzbiorów limfocytów T, takich jak Treg, limfocyty NKT i limfocyty T CD8-alfa alfa. Jednak niewiele wiadomo na temat roli CARMA1 w rozwoju tych linii. Tutaj pokazujemy, że myszy z niedoborem CARMA1 (CARMA1(-/-)) mają zmienione populacje specyficznych podzbiorów komórek T wybranych przez agonistę. W szczególności myszy CARMA1(-/-) mają zaburzony naturalny i adaptacyjny rozwój Treg, podczas gdy liczba komórek NKT jest normalna w porównaniu z myszami typu dzikiego. Co ciekawe, limfocyty T CD8-alfa alfa, które mogą również rozwijać się poprzez pozagrasicowy szlak selekcji, są wzbogacone w jelitach myszy CARMA1(-/-), podczas gdy limfocyty T CD4(+) o fenotypie pamięci (CD62L(niski )/CD44(high)) są obecne w zmniejszonej liczbie na peryferiach. Wyniki te wskazują, że CARMA1 jest niezbędna do rozwoju Treg, ale nie jest konieczna do rozwoju innych podzbiorów komórek T wybranych przez agonistę. Ogólnie rzecz biorąc, dane te ujawniają ważną, ale zróżnicowaną rolę sygnalizacji TCR, w której pośredniczy CARMA1 w rozwoju limfocytów T.


title: Małże wirusy niedoboru odporności różnego pochodzenia mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor do wnikania do komórek ludzkich.

text: Pierwotny małpi wirus niedoboru odporności (SIV) wyizolowany z sadzy mangabej (SIVsm [n = 6]), stumptail (SIVstm [n = 1]), mandryla (SIVmnd [n = 1]) i afrykańskiej zieleni (SIVagm [n = 1] ) naczelnych zbadano pod kątem ich zdolności do infekowania komórek ludzkich oraz ich wymagań dotyczących koreceptorów. Wszystkie izolaty zainfekowały ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) od dawcy CCR5(+/+), a siedem z ośmiu badanych izolatów również zainfekowało komórki PBMC CCR5(-/-). Analiza wykorzystania koreceptorów przy użyciu linii komórkowych GHOST i U87 wykazała, że wszystkie testowane izolaty wykorzystywały CCR5 i sieroce receptory STRL33 i GPR15. Koreceptory, takie jak CCR2b, CCR3, CCR8 i CX3CR1 były również wykorzystywane przez niektóre pierwotne izolaty SIV. Co ważniejsze, odkryliśmy, że CXCR4 był używany jako koreceptor przez SIVstm, SIVagm i cztery izolaty SIVsm w komórkach GHOST i U87. Dane te sugerują, że pierwotne izolaty SIV z różnych gatunków naczelnych mogą wykorzystywać CXCR4 do wnikania wirusa, podobnie jak opisano dla ludzkich wirusów niedoboru odporności.


title: Klonowanie szczurzych cDNA białka rozprzęgającego 3 i rozprzęgającego białko-2: ich ekspresja genów u szczurów karmionych dietą wysokotłuszczową.

text: W celu wyjaśnienia bilansu energetycznego w mięśniu szkieletowym sklonowaliśmy cDNA homologu białka rozprzęgającego (UCP) z mięśnia szkieletowego szczura. Sklonowaliśmy również szczurze cDNA UCP-2 z brunatnej tkanki tłuszczowej szczura (BAT). UCP sklonowany ze szczurzego mięśnia szkieletowego wykazał 57% i 72% identyczności ze szczurzym UCP-1 i UCP-2. mRNA ulegał obfitej ekspresji w mięśniu szkieletowym, umiarkowanie w BAT i nieznacznie w białej tkance tłuszczowej (WAT) z głównym prążkiem przy 2,5 kb i mniejszym prążkiem przy 2,8 kb, podczas gdy ekspresja genu UCP-2 była szeroko wykrywana w całym ciele ze znacznymi poziomami WAT i niewielkimi poziomami w mięśniach szkieletowych i BAT. Szczurze UCP sklonowane w niniejszym badaniu wykazywało 86% identyczności z niedawno sklonowanym ludzkim UCP-3, który był również obficie eksprymowany w mięśniu szkieletowym z sygnałem 2,4 kb. Dlatego też szczurzy UCP uznano za szczurzy UCP-3. U szczurów karmionych dietą wysokotłuszczową ekspresja genu UCP-3 wzrosła 2-krotnie w mięśniu szkieletowym, podczas gdy poziomy mRNA UCP-2 wzrosły znacząco (1,6-krotnie) w najądrzowej WAT. Zwiększona ekspresja UCP może zapewnić obronę przed otyłością wywołaną wysoką zawartością tłuszczu i upośledzeniem metabolizmu glukozy.


title: Dwuetapowy mechanizm epigenetycznej specyfikacji tożsamości i funkcji centromeru

text: Podstawowy wyznacznik dziedziczenia chromosomów, centromer, jest określony u wielu eukariontów za pomocą znacznika epigenetycznego. Wykorzystując celowanie genowe w ludzkich komórkach i drożdżach rozszczepialnych, wykazano, że chromatyna zawierająca wariant CENP-A histon H3 specyficzny dla centromeru jest markerem epigenetycznym, który działa poprzez dwuetapowy mechanizm identyfikacji, utrzymywania i propagowania funkcji centromeru w nieskończoność. Początkowo pozycja centromeru jest replikowana i utrzymywana przez chromatynę złożoną z domeną ukierunkowaną na centromer (CATD) CENP-A podstawioną w H3. Następnie wykazano, że zarodkowanie zespołu kinetochorowego na chromatynie zawierającej CATD wymaga ogona CENP-A z końcem aminowym lub karboksylowym do rekrutacji wewnętrznych białek kinetochorowych, w tym stabilizowania wiązania CENP-B z ludzkimi centromerami lub bezpośredniej rekrutacji CENP- C, odpowiednio.


title: Teoria nowotworowych komórek macierzystych w nowotworach przewodu pokarmowego: ostatnie postępy i nadchodzące wyzwania

text: Coraz więcej dowodów potwierdza pogląd, że nowotwory złośliwe są heterogeniczne i zawierają różne subpopulacje komórek o unikalnych cechach, w tym zdolności do inicjowania nowotworu i tworzenia przerzutów. Zjawisko to można wyjaśnić teorią tzw. rakowych komórek macierzystych (CSC). Najnowsze osiągnięcia technologiczne umożliwiły głębsze zrozumienie i scharakteryzowanie CSC. Mimo że zastosowanie tej teorii do nowotworów układu krwiotwórczego i guzów litych obiecuje nowe sposoby leczenia raka, wiąże się również z pewnym sceptycyzmem. Należy zbadać skuteczne podejścia terapeutyczne ukierunkowane na populację CSC w celu przezwyciężenia niepowodzeń terapeutycznych i poprawy wyników leczenia pacjentów. Niniejszy przegląd skupi się na wewnętrznej i zewnętrznej regulacji CSC, a także na rozwoju metod terapeutycznych przeciwko CSC, koncentrując się głównie na nowotworach złośliwych przewodu pokarmowego.


title: Ścieżki splicingu in vitro pre-mRNA zawierających wiele sekwencji interweniujących?

text: Przeanalizowaliśmy ścieżki splicingu in vitro trzech pre-mRNA o wieloprzedziałowej sekwencji (IVS): ludzkiej beta-globiny, która zawiera dwa IVS (K.M. Lang, V.L. van Santen i R.A. Spritz, EMBO J. 4:1991-1996 , 1985); szczurza alfa-laktoalbumina, która zawiera trzy IVS; i mysia interleukina-3, która zawiera cztery IVS. Odkryliśmy, że istnieją wysoce korzystne ścieżki usuwania IVS z tych pre-mRNA z wieloma IVS in vitro. Trzy IVS pre-mRNA szczurzej alfa-laktoalbuminy wycięto kolejno od 5' do 3'; w większości cząsteczek najpierw usunięto IVS1, następnie IVS2, a na końcu IVS3. Szlak splicingu pre-mRNA interleukiny-3 in vitro był bardziej złożony. Cztery IVS zostały wycięte w bardzo preferowanej kolejności czasowej, ale kolejność nie była ściśle sekwencyjna ani kierunkowa. W większości cząsteczek IVS1 i IVS4 usuwano jako pierwsze, albo jednocześnie, albo szybko kolejno. Następnie wycięto IVS2, a następnie IVS3. Obserwowane ścieżki splicingu najwyraźniej wynikały z różnic w czasach opóźnienia i maksymalnych szybkościach wycinania różnych IVS. Nie wykryliśmy pominięcia egzonów podczas splicingu tych transkryptów in vitro. Obserwacje te mają znaczenie dla proponowanych modeli wyboru miejsca splotu.


title: Zautomatyzowana analiza i adnotacja sekwencji genomu.

text: MOTYWACJA Wielkoskalowe projekty genomów generują szybko rosnącą liczbę sekwencji, w większości niescharakteryzowanych biochemicznie. Badania w dziedzinie bioinformatyki przyczyniają się do rozwoju metod charakteryzacji obliczeniowej tych sekwencji. Jednak instalacja i zastosowanie tych metod wymaga doświadczenia i jest czasochłonne. WYNIKI Przedstawiamy tutaj automatyczny system wstępnej funkcjonalnej adnotacji sekwencji białkowych, który został zastosowany do analizy zestawów sekwencji z kompletnych genomów, zarówno w celu udoskonalenia ogólnej wydajności, jak i dokonania nowych odkryć porównywalnych z tymi dokonanymi przez ekspertów. System GeneQuiz zawiera przeglądarkę internetową, która umożliwia badanie dowodów prowadzących do automatycznej adnotacji i oferuje dodatkowe informacje, widoki wyników oraz łącza do biologicznych baz danych, które uzupełniają automatyczną analizę. Szczegółowa jest struktura systemu i zasady działania dotyczące korzystania z wielu baz danych sekwencji, podstawowe narzędzia analizy sekwencji, analizy leksykalne adnotacji baz danych oraz kryteria decyzyjne dla przypisań funkcjonalnych. System dokonuje automatycznej oceny jakości wyników w oparciu o wcześniejsze doświadczenia z podstawowymi narzędziami analizy sekwencji; ogólny poziom błędów w przypisaniu funkcjonalnym szacuje się na 2,5-5% dla przypadków opatrzonych adnotacjami o najwyższej wiarygodności (przypadki „jasne”). Źródła nadinterpretacji wyników są omawiane wraz z propozycjami usprawnień. Przedstawiono konserwatywną definicję raportowania „nowych ustaleń”, uwzględniającą dojrzałość bazy danych, wraz z przykładami możliwych rodzajów odkryć (nowa funkcja, rodzina i nadrodzina) dokonanych przez system. Przeanalizowano wydajność systemu w odniesieniu do pokrycia bazy danych sekwencji, dynamiki bazy danych i metod przeszukiwania baz danych, wykazując nieodłączne zalety zintegrowanego podejścia automatycznego wykorzystującego wiele baz danych i metody wyszukiwania stosowane w sposób obiektywny i powtarzalny. DOSTĘPNOŚĆ System GeneQuiz jest publicznie dostępny do analizy sekwencji białek za pośrednictwem serwera WWW pod adresem http://www.sander.ebi.ac. uk/gqsrv/prześlij


title: GAPDH pośredniczy w nitrozylacji białek jądrowych

text: S-nitrozylacja białek przez tlenek azotu jest głównym sposobem przekazywania sygnałów w komórkach. S-nitrozylacja może pośredniczyć w regulacji szeregu białek, w tym znaczących białek jądrowych, takich jak HDAC2 (ref. 2) i PARP1 (ref. 3). Wysoka reaktywność grupy tlenku azotu z tiolami białkowymi, ale selektywny charakter nitrozylacji w komórce, implikuje istnienie mechanizmów celowania. Specyficzność sygnalizacji tlenku azotu jest często osiągana przez wiązanie syntazy tlenku azotu (NOS) z docelowymi białkami, bezpośrednio lub poprzez białka rusztowania, takie jak PSD-95 (ref. 5) i CAPON. Ponieważ trzy główne izoformy NOS – neuronalny NOS (nNOS), śródbłonkowy NOS (eNOS) i indukowalny NOS (iNOS) – są głównie niejądrowe, mechanizmy selektywnego nitrozylowania białek jądrowych były nieuchwytne. Dehydrogenaza gliceroaldehydo-3-fosforanowa (GAPDH) jest fizjologicznie nitrozylowana na swojej reszcie Cys150. Nitrozylowany GAPDH (SNO-GAPDH) wiąże się z Siah1, który posiada sygnał lokalizacji jądrowej i jest transportowany do jądra. Tutaj pokazujemy, że SNO-GAPDH fizjologicznie transnitrozyluje białka jądrowe, w tym enzym deacetylujący sirtuin-1 (SIRT1), deacetylazę histonową-2 (HDAC2) i kinazę białkową aktywowaną DNA (DNA-PK). Nasze odkrycia ujawniają nowy mechanizm ukierunkowanej nitrozylacji białek jądrowych i sugerują, że transfer białko-białko grup tlenku azotu może być ogólnym mechanizmem przekazywania sygnału komórkowego.


title: Czynnik transkrypcyjny c-Maf kontroluje produkcję interleukiny-4, ale nie innych cytokin Th2.

text: IL-4 promuje różnicowanie naiwnych limfocytów T CD4+ do limfocytów T pomocniczych 2 (Th2) wytwarzających IL-4. Poprzednie prace dostarczyły sugestywnych, ale nie rozstrzygających dowodów, że czynnik transkrypcyjny c-Maf kierował ekspresją IL-4 specyficzną dla tkanek. Nie było wiadomo, czy c-Maf kontroluje transkrypcję innych genów cytokin Th2. Aby wyjaśnić rolę c-Maf in vivo, zbadaliśmy produkcję cytokin u myszy pozbawionych c-Maf (c-maf(-/-)). Limfocyty T CD4+ i limfocyty NK T z myszy c-maf(-/-) wykazywały znaczny niedobór wytwarzania IL-4. Jednak myszy wytwarzały normalne poziomy IL-13 i IgE, a po zróżnicowaniu w obecności egzogennych limfocytów T IL-4 c-maf(-/-) wytwarzały w przybliżeniu normalne poziomy innych cytokin Th2. Wnioskujemy, że c-Maf pełni kluczową i selektywną funkcję w transkrypcji genu IL-4 in vivo.


title: Ogólnogenomowy związek IL28B z odpowiedzią na terapię pegylowanym interferonem-α i rybawiryną w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C

text: Zalecane leczenie pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, pegylowany interferon-α (PEG-IFN-α) plus rybawiryna (RBV), nie zapewnia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) u wszystkich pacjentów. Przedstawiamy badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) dotyczące zerowej odpowiedzi wirusologicznej (NVR) w leczeniu pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) o genotypie 1 w populacji japońskiej. Stwierdziliśmy, że dwa SNP w pobliżu genu IL28B na chromosomie 19 są silnie związane z NVR (rs12980275, P = 1,93 × 10-13 i rs8099917, 3,11 × 10-15). Odtworzyliśmy te powiązania w niezależnej kohorcie (łączne wartości P, 2,84 × 10–27 (OR = 17,7; 95% CI = 10,0–31,3) i 2,68 × 10–32 (OR = 27,1; 95% CI = 14,6–50,3) , odpowiednio). W porównaniu z NVR, te SNP były również związane z SVR (rs12980275, P = 3,99 × 10-24 i rs8099917, P = 1,11 × 10-27). W dalszym dokładnym mapowaniu regionu, siedem SNP (rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917 i rs7248668) zlokalizowanych w regionie IL28B wykazało najbardziej znaczące powiązania (P = 5,52 × 10−28–2,68 × 10−32; LUB = 22,3–27,1)). Ilościowe testy PCR w czasie rzeczywistym w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej wykazały niższe poziomy ekspresji IL28B u osób niosących mniejsze allele (P = 0,015).


title: Powiązany z WUSCHEL gen homeobox WOX11 jest wymagany do aktywacji rozwoju korzenia korony na pędach ryżu.

text: U ryżu (Oryza sativa) korzenie korony naniesione przez pędy są głównym typem korzeni i są inicjowane w dolnych węzłach łodygi jako część normalnego rozwoju rośliny. Jednak mechanizm regulacyjny rozwoju korzenia korony jest słabo poznany. W tej pracy pokazujemy, że powiązany z WUSCHEL gen Homeobox (WOX), WOX11, bierze udział w aktywacji wschodów i wzrostu korzeni korony. Stwierdzono, że WOX11 ulega ekspresji we wschodzących korzeniach korony, a później w regionach podziału komórkowego merystemu korzenia. Ekspresję można indukować egzogenną auksyną lub cytokininą. Mutacja powodująca utratę funkcji lub regulacja w dół genu zmniejszyła liczbę i tempo wzrostu korzeni korony, podczas gdy nadekspresja genu indukowała przedwczesny wzrost korzeni korony i dramatycznie zwiększała biomasę korzeni poprzez wytwarzanie korzeni korony w górnych węzłach łodygi i podstawie różyczek. W roślinach transgenicznych z nadekspresją WOX11 i interferencją RNA wpłynęło to na ekspresję genów reagujących na auksynę i cytokininę. Dalsza analiza wykazała, że WOX11 bezpośrednio tłumił RR2, gen regulatorowy typu A reagujący na cytokininę, który, jak stwierdzono, ulega ekspresji w zawiązkach korzeni korony. Wyniki sugerują, że WOX11 może być integratorem sygnalizacji auksyny i cytokininy, który zasila RR2 w celu regulacji proliferacji komórek podczas rozwoju korzenia korony.


title: Indukowane zubożenie komórek satelitarnych u dorosłych, prowadzących siedzący tryb życia myszy upośledza zdolność regeneracji mięśni bez wpływu na sarkopenię

text: Kluczowym wyznacznikiem słabości geriatrycznej jest sarkopenia, związana z wiekiem utrata masy i siły mięśni szkieletowych. Chociaż etiologia sarkopenii jest nieznana, korelacja podczas starzenia się między utratą aktywności komórek satelitarnych, które są endogennymi komórkami macierzystymi mięśni, a upośledzoną zdolnością do regeneracji mięśni, doprowadziła do hipotezy, że utrata aktywności komórek satelitarnych jest również przyczyną sarkopenii. Przetestowaliśmy tę hipotezę u samców osiadłych myszy, eksperymentalnie zubożając komórki satelitarne u młodych dorosłych zwierząt w stopniu wystarczającym do osłabienia regeneracji przez resztę ich życia. Szczegółowa analiza wielu mięśni pobranych w różnych punktach czasowych podczas starzenia w różnych kohortach tych myszy wykazała, że mięśnie miały normalny rozmiar, pomimo niskiej zdolności regeneracyjnej, ale miały zwiększone zwłóknienie. Wyniki te sugerują, że trwająca całe życie redukcja komórek satelitarnych ani nie przyspieszyła, ani nie zaostrzyła sarkopenii i że komórki satelitarne nie przyczyniły się do utrzymania rozmiaru mięśni ani składu typu włókien podczas starzenia, ale ich utrata może przyczynić się do związanego z wiekiem zwłóknienia mięśni.


title: Klonalizacja reprodukcyjna u patogenów pierwotniaków — prawda czy artefakt?

text: Debata na temat częstotliwości i znaczenia wymiany genetycznej u pasożytniczych pierwotniaków trwa już kilkadziesiąt lat. Ostatnio pojawiły się nowe twierdzenia, że dominująca ewolucja klonalna wyjaśnia strukturę populacji kilku kluczowych patogenów pierwotniaków. Tutaj przedstawiamy alternatywną perspektywę. Wychodząc z założenia, że bardzo widoczna klonalność może być artefaktem nieodpowiedniego pobierania próbek i projektu badań, dokonujemy przeglądu aktualnych badań, aby określić, dlaczego płeć może być tak trudna do wykrycia w populacjach pierwotniaków pasożytniczych. W ten sposób zestawiamy laboratoryjne modele wymiany genetycznej u pasożytniczych pierwotniaków z naturalnymi wzorcami różnorodności genetycznej i rozważamy przewagę sprawności płci na różnych skalach ewolucyjnych. Omawiamy podejścia do poprawy dokładności wysiłków w celu scharakteryzowania wymiany genetycznej w terenie. Analizujemy również implikacje pierwszych badań genomicznych populacji dla debaty na temat płci i klonalności u pasożytniczych pierwotniaków i omawiamy zastrzeżenia na przyszłość.


title: Kompleks ACF1 jest niezbędny do naprawy pęknięć dwuniciowych DNA w ludzkich komórkach.

text: Dwuniciowe pęknięcia DNA (DSB) są naprawiane przez niehomologiczne łączenie końców (NHEJ) lub rekombinację homologiczną (HR), ale procesy naprawy komórkowej pozostają nieuchwytne. Pokazujemy tutaj, że zależne od ATP czynniki przebudowujące chromatynę, ACF1 i SNF2H, gromadzą się szybko w DSB i są wymagane do naprawy DSB w ludzkich komórkach. Jeśli ekspresja ACF1 lub SNF2H jest stłumiona, komórki stają się niezwykle wrażliwe na promieniowanie rentgenowskie i obróbkę chemiczną wytwarzającą DSB, a DSB pozostają nienaprawione. ACF1 oddziałuje bezpośrednio z KU70 i jest wymagany do akumulacji białek KU w DSB. Kompleks KU70/80 staje się fizycznie bardziej związany z czynnikami przebudowującymi chromatynę kompleksu CHRAC, które obejmują ACF1, SNF2H, CHRAC15 i CHRAC17, po traktowaniu wytwarzającym DSB. Ponadto, częstotliwość NHEJ, jak również HR indukowanych przez DSB w chromosomalnym DNA jest znacznie zmniejszona w komórkach zubożonych w którykolwiek z tych czynników. Tak więc ACF1 i jego kompleksy odgrywają ważną rolę w naprawie DSB.


title: Dotychczasowe wyniki badania ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS).

text: W Stanach Zjednoczonych istnieją kontrowersje dotyczące właściwej oceny i postępowania w przypadku zmian śródnabłonkowych o niskim stopniu złośliwości (LSIL) i niejednoznacznych (atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu [ASCUS, obecnie ASC-US]) interpretacji cytologicznych szyjki macicy. Aby rozwiązać ten problem, National Cancer Institute zainicjował badanie ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). ALTS jest wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym zaprojektowanym w celu oceny 3 alternatywnych metod postępowania, a mianowicie natychmiastowej kolposkopii, kontroli cytologicznej i triage za pomocą testów DNA wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV). Ten artykuł podsumowuje główne ustalenia ALTS, które zostały do tej pory opublikowane. Pacjenci z ASCUS (n = 3488) lub LSIL (n = 1572) byli losowo przydzielani do ramion badawczych między listopadem 1996 a grudniem 1998 i byli monitorowani przez 2 lata. Wynikiem choroby była histologiczna neoplazja śródnabłonkowa szyjki macicy (CIN) 3/rak. Częstość występowania onkogennego HPV była zbyt wysoka, aby umożliwić skuteczną selekcję LSIL przy użyciu testów DNA HPV z Hybrid Capture 2. Jednak dla kobiet skierowanych z cytologiczną interpretacją ASCUS, selekcja HPV okazała się przydatna, z czułością równoważną natychmiastowej kolposkopii i o połowę. skierowań kolposkopowych. Wśród starszych kobiet z ASCUS testy HPV pozostały czułe w wykrywaniu CIN 3 i raka, ale odsetek skierowań był znacznie niższy w porównaniu z młodszymi kobietami. ALTS dał wgląd w wydajność cytologii i histopatologii; Doświadczeni patolodzy różnili się istotnie w interpretacji nieprawidłowości szyjki macicy, zwłaszcza histologicznego CIN 1 i cytologicznego ASCUS. Niemniej jednak udało się rozróżnić stosunkowo rzadki typ ASCUS, niejednoznaczny ze zmianą śródnabłonkową wysokiego stopnia, który ma wysoką dodatnią wartość predykcyjną w identyfikacji kobiet z CIN o wysokim stopniu zaawansowania. Wiele dodatkowych analiz jest w toku.


title: Organizmy morskie jako źródło nowych środków przeciwnowotworowych.

text: Różne aktywne środki przeciwnowotworowe pochodzą z roślin i mikroorganizmów lądowych. Izolacja C-nukleozydów z gąbki karaibskiej, Cryptotheca crypta, cztery dekady temu, stała się podstawą do syntezy cytarabiny, pierwszego morskiego środka przeciwnowotworowego, który został opracowany do użytku klinicznego. Cytarabina jest obecnie stosowana w rutynowym leczeniu chorych na białaczkę i chłoniaka. Gemcytabina, jedna z jej fluorowanych pochodnych, została również dopuszczona do stosowania u pacjentów z rakiem trzustki, piersi, pęcherza moczowego i niedrobnokomórkowym rakiem płuca. W ciągu ostatniej dekady kilka nowych eksperymentalnych środków przeciwnowotworowych pochodzących ze źródeł morskich weszło do badań przedklinicznych i klinicznych. Dziedzina ta znacznie się rozszerzyła w wyniku udoskonalenia technologii zbierania, wydobycia i produkcji na dużą skalę poprzez akwakulturę i syntezę. W niniejszym artykule krótko omówiono przykłady środków doświadczalnych pochodzenia morskiego, które są obecnie poddawane ocenie przedklinicznej i wczesnej ocenie klinicznej. Przedstawiono również podsumowanie dostępnych informacji o wynikach badań I i II fazy z takimi czynnikami, jak aplidyna, ekteinascydyna-734 (ET-734), dolastatyna 10 i bryostatyna 1.


title: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie diindolilometanu do modulacji biomarkerów raka piersi u pacjentów przyjmujących tamoksyfen

text: Diindolilometan (DIM), bioaktywny metabolit indolo-3-karbinolu występujący w warzywach kapustnych, zaproponował działanie chemoprewencyjne raka piersi. Istnieją ograniczone dowody na klinicznie istotną aktywność DIM lub długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa jego regularnego stosowania. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w celu określenia aktywności i bezpieczeństwa łącznego stosowania BioResponse DIM® (BR-DIM) z tamoksyfenem. Kobiety, którym przepisano tamoksyfen (n = 130) otrzymywały losowo doustnie BR-DIM w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana stosunku 2/16α-hydroksyestronu (2/16α-OHE1) w moczu. Oceniono zmiany w 4-hydroksyestronie (4-OHE1), estrogenach surowicy, globulinie wiążącej hormony płciowe (SHBG), gęstości piersi i metabolitach tamoksyfenu. Dziewięćdziesiąt osiem kobiet (51 placebo, 47 DIM) zakończyło interwencję; zgodność z leczeniem wyniosła >91%. BR-DIM zwiększył stosunek 2/16α-OHE1 (+3,2 [0,8, 8,4]) w porównaniu z placebo (−0,7 [−1,7; 0,8], p < 0,001). Poziom SHBG w surowicy wzrósł po zastosowaniu BR-DIM w porównaniu z placebo (odpowiednio +25 ± 22 i +1,1 ± 19 nmol/l). Nie zaobserwowano zmiany gęstości piersi mierzonej za pomocą mammografii lub MRI. Metabolity tamoksyfenu w osoczu (endoksyfen, 4-OH tamoksyfen i N-desmetylo-tamoksyfen) były zmniejszone u kobiet otrzymujących BR-DIM w porównaniu z placebo (P < 0,001). Zgłoszono minimalne zdarzenia niepożądane i nie różniły się one w zależności od ramienia leczenia. U pacjentek przyjmujących tamoksyfen z powodu raka piersi, codzienny BR-DIM sprzyjał korzystnym zmianom w metabolizmie estrogenów i poziomie krążącego SHBG. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy związane z BR-DIM spadki metabolitów tamoksyfenu, w tym wpływ na poziomy endoksyfenu, osłabiają kliniczne korzyści tamoksyfenu. Rejestracja badania: ClinicalTrials.gov NCT01391689.


title: Koenzymy wewnątrzkomórkowe jako naturalne biomarkery aktywności metabolicznej i anomalii mitochondrialnych.

text: Mitochondria odgrywają kluczową rolę w metabolizmie energetycznym, zaprogramowanej śmierci komórek i stresie oksydacyjnym. Zmutowany mitochondrialny DNA w chorych komórkach narusza strukturę kluczowych kompleksów enzymatycznych, a tym samym funkcję mitochondriów, co prowadzi do niezliczonych schorzeń związanych ze zdrowiem, takich jak rak, choroby neurodegeneracyjne, cukrzyca i starzenie się. Wczesne wykrycie anomalii mitochondrialnych i metabolicznych jest niezbędnym krokiem w kierunku skutecznej diagnozy i interwencji terapeutycznej. Zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) i dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) odgrywają ważną rolę w szerokim zakresie komórkowych reakcji utleniania-redukcji. Co ważne, NADH i FAD są naturalnie fluorescencyjne, co pozwala na nieinwazyjne obrazowanie aktywności metabolicznej żywych komórek i tkanek. Co więcej, autofluorescencja NADH i FAD, która może być wzbudzana przy użyciu różnych długości fal do komplementarnych metod obrazowania i jest wrażliwa na wiązanie białek i lokalne środowisko. W tym artykule podkreślono najnowsze osiągnięcia dotyczące wewnątrzkomórkowego NADH i FAD jako potencjalnych biomarkerów aktywności metabolicznej i mitochondrialnej.


title: Różnice biochemiczne w alfabecie receptora limfocytów T.kompleks powierzchni CD3 między dojrzałymi ludzkimi limfocytami T CD8+ i CD4+.

text: Zgłosiliśmy istnienie różnic biochemicznych i konformacyjnych w kompleksie receptora komórek T alfabetu (TCR) między dojrzałymi komórkami T CD4(+) i CD8(+) z niedoborem CD3gamma (gamma(-)) . W niniejszym badaniu poszerzyliśmy naszą wiedzę i rozszerzyliśmy obserwacje na pierwotne limfocyty T od osób zdrowych (gamma(+)). Składniki powierzchniowe TCR.CD3 z limfocytów T CD4(+) gamma(-), inne niż CD3gamma, były wykrywalne i miały podobną wielkość do kontroli CD4(+) gamma(+). Ich natywny kompleks TCR.CD3 był również podobny do kontroli CD4(+) gamma(+), z wyjątkiem stechiometrii alfabeta(deltaepsilon)(2)zeta(2) zamiast alfabetuagammaepsilondeltaepsilonzeta(2). W przeciwieństwie do tego, powierzchniowe łańcuchy TCRalfa, TCRbeta i CD3delta limfocytów T CD8(+) gamma(-) nie miały swoich zwykłych rozmiarów. Stosując konfokalną immunofluorescencję, TCRalfa był ledwo wykrywalny w limfocytach T CD8(+) gamma(-). Niebieskie żele natywne (BN-PAGE) wykazały istnienie w tych komórkach heterogenicznej populacji TCR.CD3. Wykorzystując pierwotne limfocyty T krwi obwodowej od zdrowych dawców (gamma(+)), wykonaliśmy szeroki skan epitopowy. W przeciwieństwie do wszystkich innych przeciwciał monoklonalnych specyficznych dla TCR.CD3, RW2-8C8 barwił CD8(+) lepiej niż limfocyty T CD4(+), a różnica była zależna od glikozylacji kompleksu TCR.CD3, ale niezależna od limfocytów T aktywacja lub różnicowanie. Wykazano, że barwienie RW2-8C8 limfocytów T CD8(+) jest bardziej zależne od integralności tratw lipidowych niż limfocytów T CD4(+). Wreszcie, badania immunoprecypitacji na oczyszczonych pierwotnych limfocytach T CD4(+) i CD8(+) wykazały istnienie różnic w glikozylacji TCR między nimi. Podsumowując, wyniki te są zgodne z istnieniem konformacyjnych lub topologicznych różnic specyficznych względem linii w TCR.CD3 z limfocytów T CD4(+) i CD8(+) typu dzikiego. Różnice mogą mieć znaczenie dla interakcji cis podczas rozpoznawania antygenu i przekazywania sygnału.


title: Krążące mitochondrialne DNA w surowicy pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń.

text: Neutrofil jest kluczową komórką w patofizjologii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń. Ostatnio w tej chorobie opisano zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili. Mitochondrialne DNA jest również uwalniane podczas tworzenia pułapek. Zmierzyliśmy krążące bezkomórkowe mitochondrialne i genomowe DNA w surowicy pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń. Do badania włączono osoby z chorobą (14 aktywnych i 11 w stadium remisji) oraz 10 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR) została wykorzystana do pomiaru fragmentów mtDNA 79 par zasad (pz) i 230 pz. Powtórzenia Alu oznaczono ilościowo w celu oceny obfitości jądrowego DNA w surowicy w obecności kontroli plazmidu. Oba fragmenty mtDNA (79 pz i 230 pz) i genomowego DNA były istotnie podwyższone w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń w porównaniu z kontrolami. Jedynie krótszy 79 pz mtDNA korelował z aktywnym stadium ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i objawami klinicznymi. Aktywnemu stadium choroby towarzyszy mechanizm zewnątrzkomórkowego uwalniania mitochondrialnego DNA. Krążące mtDNA jest niezwykle wysokie u nieleczonych pacjentów. Sugeruje to, że właściwości biomarkerów mtDNA są przydatne do monitorowania leczenia.


title: Receptor estrogenowy alfa promuje alternatywną aktywację makrofagów podczas naprawy skóry.

text: Skuteczna lokalna rekrutacja monocytów/makrofagów ma kluczowe znaczenie dla naprawy tkanek. Zrekrutowane makrofagi są spolaryzowane w kierunku klasycznej (prozapalnej) lub alternatywnej (progojącej) aktywacji w odpowiedzi na cytokiny, ze ścisłą regulacją czasową mającą kluczowe znaczenie dla skutecznego gojenia ran. Estrogen działa jako silny przeciwzapalny regulator gojenia skóry. Brakuje jednak zrozumienia wkładu receptora estrogenowego/estrogenowego (ER) w polaryzację makrofagów i późniejszego lokalnego wpływu na gojenie się ran. W tym miejscu identyfikujemy, zgodnie z naszą wcześniej nieopisaną wiedzą, rolę, w której sygnalizacja receptora estrogenowego α (ERα) preferencyjnie polaryzuje makrofagi z różnych źródeł do alternatywnego fenotypu. Specyficzne dla komórek badania ablacji ER potwierdzają rolę in vivo komórek zapalnych ERα, ale nie ERβ, w słabym gojeniu związanym ze zmienionym profilem cytokin i mniejszą liczbą alternatywnie aktywowanych makrofagów. Ponadto ujawniamy wewnętrzne zmiany w makrofagach z niedoborem ERα, które nie są w stanie odpowiedzieć na alternatywne sygnały aktywacyjne in vitro. Łącznie nasze dane ujawniają, że ERα ulegający ekspresji w komórkach zapalnych promuje alternatywną polaryzację makrofagów, co jest korzystne dla szybkiego gojenia. Biorąc pod uwagę różne fizjologiczne role ER, odkrycia te będą prawdopodobnie miały znaczenie dla wielu patologii związanych z nadmiernym stanem zapalnym.


title: Zaburzenia zawartości sfingolipidów w płynie mózgowo-rdzeniowym są związane z zaburzeniami pamięci u osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności

text: Pomimo powszechnego stosowania terapii antyretrowirusowych do kontrolowania replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), dysfunkcje poznawcze, które są zbiorczo określane jako zaburzenia neuropoznawcze związane z HIV (HAND), nadal występują u około 50% osób zakażonych wirusem. Obecnie nie ma biomarkera, który mógłby zidentyfikować osoby zakażone wirusem HIV, które są zagrożone rozwojem RĘKI. Wcześniejsze badania zidentyfikowały konkretne gatunki sfingolipidów, które są rozregulowane w HAND, ale neurokognitywne korelaty tych odkryć biochemicznych nie są obecnie poznane. Aby odpowiedzieć na to pytanie, porównaliśmy poziomy sfingomieliny, ceramidu i steroli w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) z wynikami standardowych testów neurologicznych zaprojektowanych do oceny funkcji wielu domen poznawczych i motorycznych u osób zakażonych wirusem HIV. Stwierdziliśmy, że stosunki sfingomielina:ceramid dla długości łańcucha acylowego C16∶0, C18∶0, C22∶0 i C24∶0 były związane z gorszą wydajnością w przypadku kilku wskaźników pamięci. Najbardziej uderzającym odkryciem był łańcuch acylowy C18∶0, który konsekwentnie wiązał się z wydajnością w wielu testach pamięci. Te odkrycia sugerują, że stosunek sfingomielina:ceramid dla C18∶0 może być rozsądnym zastępczym markerem dysfunkcji pamięci u osobników zakażonych HIV.


title: Badanie obserwacyjne bilansu płynów i wyniki pacjentów w badaniu Randomized Evaluation of Normal vs. Augmented Level of Replacement Therapy.

text: CEL Zbadanie związku między średnim dziennym bilansem płynów podczas włączania do badania na oddziale intensywnej terapii a wynikami klinicznymi u pacjentów włączonych do badania terapii zastępczej Randomized Evaluation of Normal vs. Augmented Level (RENAL). PROJEKT Analiza statystyczna danych z wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań. USTAWIENIE Trzydzieści pięć oddziałów intensywnej terapii w Australii i Nowej Zelandii. PACJENCI Kohorta 1453 pacjentów włączonych do badania RENAL. INTERWENCJE Przeanalizowaliśmy związek między dziennym bilansem płynów a wynikami klinicznymi przy użyciu wielozmiennej regresji logistycznej, proporcjonalnych hazardów Coxa, analizy zależnej od czasu i modeli analizy z powtarzanymi pomiarami. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI Podczas pobytu na oddziale intensywnej terapii średni dobowy bilans płynów wśród osób, które przeżyły, wynosił -234 ml/dzień w porównaniu z +560 ml/dzień wśród osób, które nie przeżyły (p < 0,0001). Średni skumulowany bilans płynów w tym samym okresie wynosił -1941 vs. +1755 ml (p = 0,0003). Ujemny średni dobowy bilans płynów podczas badania był niezależnie związany ze zmniejszonym ryzykiem zgonu po 90 dniach (iloraz szans 0,318; 95% przedział ufności 0,24-0,43; p < 0,000,1) oraz ze zwiększonym czasem przeżycia (p < 0,0001) . Ponadto ujemny średni dobowy bilans płynów wiązał się ze znacznym wydłużeniem liczby dni wolnych od nerkozastępczej (p = 0,0017), dni bez oddziału intensywnej terapii (p < 0,0001) i dni wolnych od hospitalizacji (p = 0,01). . Wyniki te nie uległy zmianie po zastosowaniu różnych modeli statystycznych. WNIOSKI W badaniu RENAL ujemny średni dobowy bilans płynów był konsekwentnie związany z poprawą wyników klinicznych. Równowaga płynów może być celem swoistych manipulacji w przyszłych badaniach interwencyjnych u krytycznie chorych pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą.


title: Służba zdrowia więziennego: przegląd literatury.

text: Populacja więzienna rośnie, a problemy zdrowotne więźniów są znaczne. Więzienie jest zaprojektowane z myślą o karaniu, korekcie i rehabilitacji dla społeczności, a cele te mogą kolidować z celami opieki zdrowotnej. Przegląd literatury wykazał, że głównymi problemami w więziennej opiece zdrowotnej są zdrowie psychiczne, nadużywanie substancji i choroby zakaźne. Więźniarki i więźniarki starsze mają inne potrzeby niż inne więźniarki. Promocja zdrowia i zdrowie społeczności poza więzieniami są pożądanymi celami więziennej opieki zdrowotnej. Zapewnienie więźniom skutecznej opieki zdrowotnej zależy od partnerstwa między służbami zdrowia i więziennymi, a telemedycyna jest jednym z możliwych sposobów świadczenia.


title: Krótka historia długotrwałego wzmocnienia

text: Od czasu odkrycia długoterminowego wzmocnienia (LTP) w 1973 roku opublikowano tysiące artykułów na temat tego intrygującego zjawiska, które stanowi przekonujący model komórkowy do uczenia się i zapamiętywania. Chociaż LTP przez lata cierpiało z powodu znacznych bólów wzrostu, LTP w końcu osiągnęło pełnoletność. Tutaj dokonujemy przeglądu bogatej historii LTP. To ekscytujące czasy, a tempo odkrywania jest niezwykłe.


title: Wywołana przez nowotwór IL-6 przeprogramowuje metabolizm gospodarza w celu stłumienia odporności przeciwnowotworowej

text: U pacjentów z chorobą nowotworową zespół wyniszczenia, kacheksja, wiąże się z niedoborem kalorii. W tym miejscu opisujemy wywołane przez nowotwór zmiany odpowiedzi metabolicznej gospodarza na niedobór kalorii, które powodują wewnątrznowotworową supresję immunologiczną. U myszy przed wyniszczeniem z przeszczepionym rakiem jelita grubego lub autochtonicznym gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDA) stwierdziliśmy, że IL-6 zmniejsza ketogenny potencjał wątroby poprzez supresję PPAR alfa, głównego regulatora transkrypcji ketogenezy. Kiedy te myszy są prowokowane niedoborem kalorii, wynikająca z tego względna hipoketonemia powoduje znaczny wzrost poziomu glikokortykoidów. Wiele wewnątrznowotworowych szlaków immunologicznych jest tłumionych przez tę hormonalną odpowiedź na stres. Co więcej, podawanie kortykosteronu w celu podniesienia kortykosteronu w osoczu do poziomu, który jest niższy niż ten występujący u myszy kachektycznych, znosi odpowiedź mysiego PDA na immunoterapię, która rozwinęła się w badaniach klinicznych. Dlatego indukowana przez nowotwór IL-6 osłabia odpowiedź ketogenną na zmniejszone spożycie kalorii, co skutkuje ogólnoustrojową odpowiedzią na stres metaboliczny, która blokuje immunoterapię przeciwnowotworową.


title: Opiekuńcze komórki macierzyste: rola białek szoku cieplnego w modulacji samoodnowy i różnicowania komórek macierzystych?

text: Samoodnawianie i różnicowanie komórek macierzystych to ściśle regulowane procesy podlegające sygnałom wewnętrznym i zewnętrznym. Chaperony molekularne i ko-chaperony, zwłaszcza białka szoku cieplnego (Hsp), są wszechobecnymi cząsteczkami zaangażowanymi w modulację stanów konformacyjnych i kompleksowych białek. Funkcja Hsp, zwykle związana z reakcją na stres i tolerancją, jest dobrze scharakteryzowana w komórkach zróżnicowanych, natomiast ich rola w komórkach macierzystych pozostaje niejasna. Wydaje się, że embrionalne komórki macierzyste wykazują zwiększoną tolerancję na stres i jednocześnie wysoki poziom ekspresji opiekuńczej. Niniejszy przegląd krytycznie ocenia badania nad komórkami macierzystymi z perspektywy molekularnej opiekuńczej. Ponadto proponujemy model samoodnowy modulowanej przez białka opiekuńcze w mysich embrionalnych komórkach macierzystych.


title: Ile alkoholu i jak często? Populacyjne badanie kliniczno-kontrolne spożycia alkoholu i ryzyka poważnego incydentu wieńcowego.

text: CEL Ilościowa ocena wpływu ilości i częstotliwości spożywania alkoholu na ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego i zgonu wieńcowego. PROJEKT Studium przypadku-kontrolne. USTAWIENIE Region Lower Hunter w Nowej Południowej Walii, Australia, 1983-94. TEMATY Mężczyźni i kobiety w wieku 35-69 lat. GŁÓWNY WYNIK WYNIKOWY Ostry zawał mięśnia sercowego lub zgon wieńcowy. WYNIKI Porównano wzorce spożycia alkoholu między 11 511 przypadkami ostrego zawału mięśnia sercowego lub zgonu wieńcowego a 6077 przypadkami grupy kontrolnej losowo wybranej z tej samej populacji badawczej. Po uwzględnieniu wpływu wieku, palenia i historii choroby, mężczyźni i kobiety, którzy spożywali jedną lub dwie drinki alkoholu przez pięć lub sześć dni w tygodniu, mieli mniejsze ryzyko wystąpienia poważnego incydentu wieńcowego w porównaniu z mężczyznami i kobietami, którzy nie byli - pijących (iloraz szans: mężczyźni 0,31 (95% przedział ufności 0,22 do 0,45); kobiety 0,33 (0,18 do 0,59)). Podobny spadek ryzyka stwierdzono po wykluczeniu osób niepijących, które wcześniej piły średnio lub intensywnie. Ostry efekt ochronny spożywania alkoholu stwierdzono również u osób regularnie pijących, które wypiły jeden lub dwa drinki w ciągu 24 godzin poprzedzających wystąpienie objawów (iloraz szans: mężczyźni 0,74 (0,51 do 1,09); kobiety 0,43 (0,20 do 0,95). WNIOSKI Częstotliwość i ilość spożywanego alkoholu są ważne w ocenie ryzyka poważnego incydentu wieńcowego. Ryzyko jest najniższe wśród mężczyzn, którzy piją jeden do czterech drinków dziennie przez pięć lub sześć dni w tygodniu oraz wśród kobiet, które piją jeden lub dwa drinki dziennie przez pięć lub sześć dni w tygodniu.


title: Śledzenie adipogenezy podczas rozwoju, ekspansji i regeneracji białej tkanki tłuszczowej

text: Biała tkanka tłuszczowa wykazuje dużą plastyczność. Opracowaliśmy system indukowalnego, trwałego znakowania dojrzałych adipocytów, który nazwaliśmy myszą AdipoChaser. Monitorowaliśmy adipogenezę podczas rozwoju, karmienie dietą wysokotłuszczową (HFD) i narażenie na zimno. Podczas indukowanego zimnem „brązowienia” tłuszczu podskórnego większość „beżowych” adipocytów pochodzi z adipocytów zróżnicowanych de novo. Podczas żywienia HFD tłuszcz najądrza inicjuje adipogenezę po 4 tygodniach, natomiast tłuszcz podskórny ulega przerostowi przez okres do 12 tygodni. Tłuszcz gonadowy rozwija się po urodzeniu, natomiast tłuszcz podskórny między 14. a 18. dniem rozwoju embrionu. Nasze wyniki wskazują na znaczne różnice w potencjale adipogenicznym w różnych magazynach tłuszczu.


title: Blokada adrenoreceptorów hamuje odpowiedź śledziony na udar.

text: Ostatnie badania podkreśliły udział obwodowego układu odpornościowego w opóźnionej degeneracji komórkowej po udarze. W modelu udaru mózgu ze stałą niedrożnością tętnicy środkowej mózgu (MCAO), śledziona zmniejsza swój rozmiar. Ta redukcja następuje poprzez uwolnienie komórek odpornościowych śledziony. Leczenie ogólnoustrojowe ludzkimi komórkami krwi pępowinowej (HUCBC) 24 godziny po udarze blokuje zmniejszenie wielkości śledziony, jednocześnie znacznie zmniejszając objętość zawału. Splenektomia 2 tygodnie przed MCAO również zmniejsza objętość zawału, co dodatkowo pokazuje szkodliwą rolę tego narządu w neurodegeneracji wywołanej udarem. Aktywacja współczulnego układu nerwowego po MCAO powoduje podwyższenie poziomu katecholamin zarówno na poziomie śledziony, poprzez bezpośrednie unerwienie śledziony, jak i w całym krążeniu ogólnoustrojowym po uwolnieniu z rdzenia nadnerczy. Te katecholaminy wiążą się ze śledzionowymi adrenoreceptorami alfa i beta. Badanie to sprawdza, czy katecholaminy regulują odpowiedź śledziony na udar. Samce szczurów rasy Sprague-Dawley przeszły odnerwienie śledziony 2 tygodnie przed MCAO lub otrzymały zastrzyki z karwedilolu, blokera receptorów pan-adrenergicznych, prazosyny, blokera receptora alfa1 lub propranololu, blokera receptora beta. Odnerwienie potwierdzono zmniejszoną ekspresją śledzionową hydroksylazy tyrozynowej. Odnerwienie przed MCAO nie zmieniało objętości zawału ani wielkości śledziony. Leczenie propranololem również nie miało wpływu na te wyniki. Leczenie prazosyną lub karwedylolem zapobiegało zmniejszeniu wielkości śledziony, ale tylko karwedilol znacząco zmniejszał objętość zawału (p < 0,05). Wyniki te pokazują, że krążące we krwi katecholaminy regulują odpowiedź śledziony na udar poprzez aktywację receptorów alfa i beta adrenergicznych.


title: Wpływ tiazolidynodionów na powrót do zdrowia po udarze: dopasowane do przypadku badanie kontrolowane

text: Terapia przeciwzapalna zmniejsza rozmiar zawału i przyspiesza powrót do zdrowia po udarze. Agoniści receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów tiazolidynodionowych (PPAR)gamma mają silne działanie przeciwzapalne i uwrażliwiające na insulinę. Trzydziestu pacjentów po udarze mózgu z cukrzycą typu 2 przyjętych w celu hospitalizacji z powodu ostrej rehabilitacji udarowej po udarze, otrzymujących pioglitazon lub rozyglitazon, dobrano pod względem wieku, płci, początkowego wyniku FIMTM i odstępu czasu po udarze z 30 pacjentami z cukrzycą typu 2 po udarze, którzy nie otrzymywali tiazolidynodionów. Dla obu grup porównano odpowiednie zmienne wynikowe. Grupa leczona tiazolidynodionem wykazała istotnie większą średnią poprawę wyniku FIMTM w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio 25,6 ± 10,2 SD vs. 19,8 ± 10,5, P = 0,015). Nie stwierdzono istotnej różnicy w długości pobytu w szpitalu rehabilitacyjnym (24,2 ± 7,6 vs. 25,1 ± 7,4 dnia, p = 0,657) lub ostatecznego miejsca wypisu (dom/instytucja, 19.11 vs. 17/13, p = 0,792). Stosowanie tiazolidynodionów wiązało się z przyspieszonym powrotem czynnościowym u pacjentów po udarze mózgu z cukrzycą typu 2.


title: Przenikanie między guzem a komórkami śródbłonka promuje angiogenezę guza przez aktywację sygnalizacji Notch przez MAPK.

text: Chociaż poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu indukcji unaczynienia guza przez wydzielane czynniki angiogeniczne, niewiele wiadomo na temat sygnałów zależnych od kontaktu, które promują angiogenezę guza. W tym miejscu donosimy, że ligand Notch Jagged1 indukowany przez czynniki wzrostu przez kinazę białkową aktywującą mitogeny (MAPK) w komórkach raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) wyzwalał aktywację Notch w sąsiednich komórkach śródbłonka (EC) i promował tworzenie kiełków podobnych do naczyń włosowatych . Komórki HNSCC z ekspresją Jagged1 znacząco zwiększyły neowaskularyzację i wzrost guza in vivo. Ponadto poziom Jagged1 był istotnie skorelowany z zawartością naczyń krwionośnych guza i związany z rozwojem HNSCC. Nasze wyniki wyjaśniają nowy mechanizm, dzięki któremu bezpośrednie wzajemne oddziaływanie między komórkami nowotworowymi a EC promuje angiogenezę poprzez szlaki sygnałowe MAPK i Notch.


title: Sekwencyjny mechanizm splicingu promuje wybór optymalnego eksonu poprzez zmianę położenia w dół 5' miejsca splicingu w pre-mRNA preprotachykininy.

text: Aby zbadać strukturalne podstawy alternatywnego splicingu, przeanalizowaliśmy splicing pre-mRNA zawierających opcjonalny ekson E4, z genu preprotachykininy. Ten gen koduje substancję P i pokrewne peptydy tachykininy przez alternatywne składanie wspólnego pre-mRNA. Wykazaliśmy, że alternatywny splicing pre-mRNA preprotachykininy zachodzi przez preferencyjne pomijanie ewentualnego E4. Konkurujący mechanizm, który włącza E4 do końcowego RNA poddanego splicingowi, jest ograniczony przez początkowy blok do splicingu bezpośredniej sekwencji interwencyjnej (IVS), IVS3. Blok ten jest zwalniany przez łączenie sekwencyjne, w którym najpierw usuwany jest bezpośrednio znajdujący się za nim IVS4. Zmiana strukturalna wynikająca z pierwszego zdarzenia splicingowego jest bezpośrednio odpowiedzialna za aktywację splicingu IVS3. Ta strukturalna rearanżacja zastępuje sekwencje IVS4 E5 i przyległymi sekwencjami IVS5. Aby określić, w jaki sposób ta zmiana strukturalna promowała splicing IVS3, zapytaliśmy, jakie zmiany strukturalne przywróciłyby aktywność mutantów z wadliwym splicingiem IVS3. Najbardziej znaczący efekt zaobserwowano przez podstawienie 2 nukleotydów, które przekształciło miejsce splicingu 5' E4 w dokładnie zgodne dopasowanie, GUAAGU. Stwierdzono, że same sekwencje eksonu 5 nie promują splicingu, gdy są obecne w jednej lub wielu kopiach. Jednakże, gdy 15-nukleotydowy segment IVS5 zawierający GUAAGU został wstawiony do mutanta z defektem splicingu tuż poniżej hybrydowego segmentu egzonu E4E5, odzyskano aktywność splicingu. Co ciekawe, 72-nukleotydowy egzon L2 adenowirusa, bez związanego z nim miejsca splicingowego 5', aktywuje splicing w zestawieniu z E4. Omówiono modele aktywacji splicingu przez zmianę struktury RNA.


title: Melatonina a dobowa regulacja inicjacji, konsolidacji, struktury i EEG snu.

text: Endogenny rytm dobowy melatoniny, napędzany przez jądro nadskrzyżowaniowe, wykazuje ścisły związek z endogenną dobową składową rytmu skłonności do snu i endogenną dobową składową zmienności oscylacji elektroencefalogramu (EEG), taką jak wrzeciona snu i fale wolne. Związek ten utrzymuje się nawet wtedy, gdy cykl snu i czuwania jest zdesynchronizowany z endogennym rytmem dobowym melatoniny. Podawanie melatoniny w ciągu dnia zwiększa skłonność do snu w ciągu dnia, na co wskazuje zarówno opóźnienie zasypiania, jak i konsolidacja snu. EEG podczas snu w ciągu dnia po podaniu melatoniny wykazuje cechy przypominające EEG podczas snu nocnego, to jest zwiększoną aktywność wrzeciona snu i zmniejszoną aktywność snu wolnofalowego i aktywność fal wolnych, co wykryto za pomocą ilościowej analizy EEG. Podawanie wyższych dawek melatoniny (5 mg lub więcej) przed snem nocnym powoduje zwiększenie snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM). Dane te pokazują, że melatonina wywiera wpływ na główne cechy ludzkiego snu, tj. opóźnienie zasypiania, konsolidację snu, fale wolne, wrzeciona snu i sen REM. Istnieje potrzeba dalszych badań z zastosowaniem dawek fizjologicznych i systemów dostarczania, które generują fizjologiczne profile melatoniny w osoczu, aby mocno ustalić rolę endogennego rytmu okołodobowego melatoniny w okołodobowej regulacji snu.


title: Przeżycie długoterminowe, jakość życia i lata życia skorygowane o jakość wśród krytycznie chorych starszych pacjentów.

text: CELE Ocena śmiertelności, jakości życia (QOL) i lat życia skorygowanych o jakość (QALY) u krytycznie chorych starszych pacjentów. PROJEKT Pomiar przekrojowy. USTAWIENIE Dziesięciołóżkowy oddział intensywnej opieki medycznej i chirurgicznej (OIOM) w szpitalu uniwersyteckim trzeciego stopnia. PACJENCI Grupa badana obejmowała 882 pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) i 1827 osób z grupy kontrolnej (<65 lat) leczonych w okresie 1995-2000. INTERWENCJA Brak. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI Śmiertelność oceniano podczas pobytu na OIT i w szpitalu oraz 12, 24 i 36 miesięcy po wypisie z OIT. Skumulowany 3-letni wskaźnik śmiertelności wśród osób starszych (57%) był wyższy (p < 0,05) niż w grupie kontrolnej (40%). Większość (66%) osób w podeszłym wieku, które nie przeżyły, zmarła w ciągu 1 miesiąca od wypisania z oddziału intensywnej terapii. Wszyscy starsi pacjenci z sekwencyjną niewydolnością narządów (SOFA) w 1. dniu zmarli podczas pobytu na OIT. Jakość życia oceniano za pomocą pomiarów EQ-5D i RAND-36 od 10 miesięcy do 7 lat po wypisaniu ze szpitala. Większość (88%) starszych osób, które przeżyły, oceniła swój obecny stan zdrowia jako dobry lub zadowalający; 66% stwierdziło, że był podobny lub lepszy niż 12 miesięcy wcześniej, a 48% podobny lub lepszy niż stan przed przyjęciem. Pomiary QOL za pomocą RAND-36 wykazały, że starzenie się najbardziej zmniejszyło ich kompetencje w zakresie funkcjonowania fizycznego, ograniczeń ról fizycznych i witalności, ale osoby starsze miały lepsze wartości w zakresie zdrowia psychicznego niż osoby z grupy kontrolnej. Jednak wartości QALY starszych respondentów były o 21% do 35% niższe niż średnia QALY pomniejszona o 2 jednostki sd populacji ogólnej skorygowanej względem wieku i płci. WNIOSKI Sam podeszły wiek nie jest wystarczającym powodem do odrzucenia intensywnej opieki, ale korzyści dostrzegane przez intensywną opiekę wydają się zmniejszać wraz z wiekiem, jeśli odzwierciedlić je jako QALY. Jednak 97% starszych osób, które przeżyły, mieszkało w domu, a 88% uważało, że ich jakość życia po wypisie ze szpitala była zadowalająca lub dobra. Dlatego wyraźnie potrzebne są bardziej wiarygodne informacje na temat wyników leczenia osób starszych.


title: Ostatnie wydarzenia i zawiłości w transmigracji neutrofili.

text: CEL PRZEGLĄDU Ponieważ migracja neutrofili z krwi do tkanek objętych stanem zapalnym jest istotnym składnikiem odporności wrodzonej i kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy zaburzeń zapalnych, ten aspekt biologii leukocytów nadal jest bardzo dynamicznym polem badań. Niniejszy przegląd podsumowuje ostatnie odkrycia w tej dziedzinie, koncentrując się na mechanizmach pośredniczących w transmigracji neutrofili, obszarze, w którym dokonano znacznego postępu. OSTATNIE WYNIKI Tematy, które zostaną omówione, obejmą reakcje, które są niezbędne do migracji neutrofili przez ściany żył, takie jak pełzanie w świetle leukocytów oraz zmiany komórkowe i molekularne w leukocytach i komórkach śródbłonka (np. tworzenie wypukłości), które wspólnie wspierają migrację przez śródbłonek leukocytów. Omówione zostaną postępy w migracji zarówno parakomórkowej, jak i transkomórkowej neutrofili przez komórki śródbłonka, z uwzględnieniem powiązanych ról i regulacji ekspresji cząsteczek adhezyjnych w świetle i połączeniach komórek śródbłonka. Poza śródbłonkiem omówiona zostanie migracja przez naczyniowe pokrycie perycytów i błonę podstawną. PODSUMOWANIE Niekwestionowana rola neutrofili w rozwoju i progresji stanów zapalnych sugeruje, że lepsze zrozumienie mechanizmów tkankowo-specyficznych i bodźcowych, które pośredniczą w tej odpowiedzi, może zidentyfikować nowe szlaki, które można wykorzystać do rozwoju bardziej swoistych leków przeciwzapalnych. interwencje.


title: Badanie charakterystyki epidemiologicznej nowotworów o nieznanym ognisku pierwotnym w populacji australijskiej: implikacje dla badań i opieki klinicznej.

text: CELE Zbadanie trendów zachorowalności, śmiertelności i przeżycia przypadków raka o nieznanym ognisku pierwotnym (CUP) i rozważenie implikacji klinicznych. METODA Dane z South Australian Cancer Registry zostały wykorzystane do obliczenia standaryzowanych wiekowo wskaźników zachorowalności i śmiertelności w latach 1977-2004. typy, przy użyciu wielozmiennej regresji logistycznej. WYNIKI Wskaźniki zapadalności i śmiertelności wzrosły o około 60% w latach 1977-80 i 1981-84. Ceny osiągnęły najwyższy poziom w latach 1993-96. Wskaźniki zapadalności i śmiertelności mężczyzn do kobiet wynosiły około 1,3:1. Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności wzrastały wraz z wiekiem. Szanse na nieokreślony typ histologiczny w porównaniu z częstszymi gruczolakorakami były wyższe dla mężczyzn niż kobiet, mieszkańców spoza metropolii, obszarów o niskim poziomie społeczno-ekonomicznym oraz w latach 1977-88 niż kolejne okresy diagnostyczne. CUP reprezentował wyższy odsetek nowotworów u rdzennych pacjentów. Przeżycie przypadku wyniosło 7% po 10 latach od rozpoznania. Czynniki prognozujące przeżycie w niższych przypadkach obejmowały starszy wiek, płeć męską, status rdzenny, niższy status społeczno-ekonomiczny i nieokreślony typ histologiczny. WNIOSEK Wyniki wskazują na słabe wyniki CUP, ale z niewielką poprawą przeżycia. Badanie identyfikuje grupy społeczno-demograficzne o podwyższonym ryzyku CUP io gorszych wynikach leczenia, gdzie wymagane są zwiększone badania i uwaga kliniczna.


title: Melfalan, środek alkilujący, zwiększa skuteczność immunoterapii adopcyjnej z użyciem limfocytów T CD4+ swoistych dla nowotworu.

text: W ostatnich latach coraz bardziej docenia się działanie wzmacniające odporność niektórych szeroko stosowanych środków chemioterapeutycznych. Stanowi to uzasadnienie dla połączenia konwencjonalnej chemioterapii ze strategiami immunoterapii w celu osiągnięcia trwałych korzyści terapeutycznych. Wcześniejsze badania wskazywały na immunomodulujące działanie melfalanu, środka alkilującego powszechnie stosowanego w leczeniu szpiczaka mnogiego, ale mechanizmy leżące u jego podstaw pozostają niejasne. W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ melfalanu na endogenne komórki odpornościowe, jak również adopcyjnie przeniesione limfocyty T CD4(+) swoiste dla nowotworu u myszy z nowotworem. Wykazaliśmy, że leczenie melfalanem skutkowało szybkim wyrzutem zapalnych cytokin i chemokin podczas fazy regeneracji komórek po indukowanej melfalanem deplecji szpiku i leukodeplecji. Po leczeniu melfalanem komórki nowotworowe wykazywały cechy immunogennej śmierci komórkowej, w tym translokację błonową kalretykuliny rezydującej w retikulum endoplazmatycznym i pozakomórkowe uwalnianie grupy o wysokiej mobilności. węzeł limfatyczny. Zgodnie z tymi efektami immunomodulującymi, leczenie melfalanem myszy z nowotworem doprowadziło do aktywacji endogennych limfocytów T CD8(+) i, co ważniejsze, skutecznie napędzało ekspansję klonalną i różnicowanie efektorowe przeniesionych adopcyjnie T CD4(+) swoistych dla nowotworu komórki. Warto zauważyć, że połączenie terapii melfalanem i limfocytami T CD4(+) było bardziej skuteczne w przedłużaniu przeżycia myszy z zaawansowanymi chłoniakami z komórek B lub nowotworami jelita grubego, niż każda terapia pojedyncza. Odkrycia te dostarczają mechanistycznego wglądu w działanie immunostymulujące melfalanu i demonstrują potencjał terapeutyczny połączenia melfalanu z adoptywną terapią komórkową wykorzystującą przeciwnowotworowe limfocyty T CD4(+).


title: Wpływ palenia papierosów na leczenie wziewnymi kortykosteroidami w łagodnej astmie.

text: TŁO [0002] Chociaż wziewne kortykosteroidy odgrywają ustaloną rolę w leczeniu astmy, badania koncentrowały się raczej na osobach niepalących i niewiele wiadomo na temat możliwego wpływu palenia papierosów na skuteczność leczenia wziewnymi steroidami w astmie. Przeprowadzono badanie w celu zbadania wpływu aktywnego palenia papierosów na odpowiedzi na leczenie wziewnymi kortykosteroidami u pacjentów z łagodną astmą. METODY Efekt leczenia wziewnym propionianem flutykazonu (1000 mikrogramów na dobę) lub placebo przez 3 tygodnie badano w podwójnie ślepym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 38 dorosłych pacjentów z astmą nie leczonych steroidami (21 niepalących). Skuteczność oceniano na podstawie odczytów szczytowego przepływu wydechowego (PEF) porannego i wieczornego, parametrów spirometrycznych, nadreaktywności oskrzeli i liczby eozynofili w plwocinie. Dokonano porównania odpowiedzi na leczenie u niepalących i palących chorych na astmę. WYNIKI Po inhalacji flutykazonu zaobserwowano istotnie większy wzrost średniego porannego PEF u osób niepalących niż u palaczy (27 l/min v -5 l/min). Niepalący wykazywali statystycznie istotny wzrost średniej porannej PEF (27 l/min), średniej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (0,17 l) i średniej geometrycznej PC20 (2,6 podwojonych dawek) oraz istotny spadek proporcji plwociny eozynofile (-1,75%) po flutykazonie w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnych zmian u palących chorych na astmę dla żadnego z tych parametrów. WNIOSKI Aktywne palenie papierosów osłabia skuteczność krótkotrwałego leczenia kortykosteroidami wziewnymi w łagodnej astmie. To odkrycie ma ważne implikacje dla leczenia palących pacjentów z łagodną astmą.


title: Uderzenie w cel: nowe technologie w poszukiwaniu substratów kinaz.

text: Poprzez fosforylację kinazy białkowe mogą zmieniać aktywność, lokalizację, asocjację białek i stabilność swoich celów. Pomimo znaczenia dla naszego zrozumienia wszystkich aspektów biologii komórki, postęp w kierunku identyfikacji prawdziwych substratów określonych kinaz białkowych jest powolny. Tradycyjnie stosowane techniki identyfikacji prawdziwych substratów kinaz, takie jak genetyka, przesiewanie dwuhybrydowe drożdży i oczyszczanie biochemiczne, są często pracochłonne i zawodne. Jednak ostatnio opracowano kilka nowych podejść, które z powodzeniem zastosowano do identyfikacji prawdziwych substratów in vivo pewnych kinaz białkowych. Metody te obejmują przeszukiwanie pod kątem fosforylacji białek z fagowych bibliotek ekspresyjnych, przeszukiwanie bibliotek peptydowych w celu określenia optymalnych motywów faworyzowanych przez specyficzne kinazy, zastosowanie przeciwciał z motywem fosfonowym oraz podejście wykorzystujące strukturalnie zmienione kinazy i adenozynotrójfosforanowe specyficzne dla alleli analogi i kinazy inhibitory. Opisujemy te podejścia i omawiamy ich użyteczność i nieodłączne zastrzeżenia.


title: Fosforylacja histonów: modyfikacja chromatyny zaangażowana w różne zdarzenia jądrowe.

text: Posttranslacyjne modyfikacje histonów są kluczowymi elementami różnych procesów modulujących strukturę chromatyny. Znaki te działają jako sygnały podczas różnych zdarzeń związanych z chromatyną i działają jako platformy do rekrutacji, gromadzenia lub zatrzymywania czynników związanych z chromatyną. Najlepiej poznana funkcja fosforylacji histonów zachodzi podczas odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, kiedy ufosforylowany histon H2A(X) wyznacza duże domeny chromatyny wokół miejsca pęknięcia DNA. Jednak wiele badań wykazało również, że fosforylacja histonów odgrywa kluczową rolę w przebudowie chromatyny powiązanej z innymi procesami jądrowymi. W tym przeglądzie podsumowujemy aktualną wiedzę na temat fosforylacji histonów i opisujemy wiele kinaz i fosfataz, które ją regulują. Omówimy kluczowe role odgrywane przez ten znacznik histonowy w naprawie DNA, transkrypcji i zagęszczaniu chromatyny podczas podziału komórek i apoptozy. Dodatkowo opisujemy skomplikowany przesłuch, który występuje między fosforylacją a innymi modyfikacjami histonów i pozwala na zaawansowaną kontrolę nad procesami przebudowy chromatyny.


title: Wyniki neurorozwojowe po pojedynczym kursie steroidów przedporodowych u dzieci urodzonych przedwcześnie: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: CEL: Systematyczny przegląd i integracja danych dotyczących wyników neurorozwojowych dzieci po podaniu jednego cyklu kortykosteroidów przedporodowych w zagrażającym porodzie przedwczesnym. ŹRÓDŁA DANYCH MEDLINE, Scopus, CENTRAL i www.clinicaltrials.gov (od sierpnia 2014 r.) przy użyciu kombinacji terminów „prenatalny”, „przedporodowy”, „kortyka*”, „*steroid*”, „betametazon”, „deksametazon” ”, „neurorozwój*”, „*rozwój*” i „kontynuacja”. Przejrzeliśmy odnośniki do wyszukanych artykułów. METODY WYBORU BADAŃ Włączyliśmy randomizowane i nierandomizowane badania opisujące wyniki neurorozwojowe dzieci, których matkom podawano jeden cykl betametazonu lub deksametazonu przed porodem z powodu zagrażającego porodu przedwczesnego, w przeciwieństwie do placebo lub braku leczenia. TABELA, INTEGRACJA I WYNIKI Dla danych dychotomicznych obliczono sumaryczny współczynnik ryzyka (RR); standaryzowaną średnią różnicę obliczono dla prób, w których mierzono ten sam wynik, ale stosowano różne metody. Niejednorodność oceniano za pomocą statystyki I. Analizy wrażliwości i podgrup zostały zaplanowane zgodnie z projektem badania, określonym steroidem i średnim wiekiem ciążowym w chwili urodzenia. Pojedynczy cykl kortykosteroidów przed porodem wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem porażenia mózgowego (siedem badań; leczeni: 390 z 5199, nieleczeni: 146 z 1379; RR 0,678, 95% przedział ufności [CI] 0,564-0,815), wskaźnik rozwoju psychomotorycznego poniżej 70 (dwa badania; leczeni: 783 z 3049, nieleczeni: 258 z 969; RR 0,829, 95% CI 0,737-0,933) oraz ciężka niepełnosprawność (pięć badań; leczeni: 1567 z 4840, nieleczeni: 475 z 1211; RR 0,787, 95% CI 0,729-0,850). Leczenie sterydami zwiększyło wskaźniki przeżycia w stanie nienaruszonym (sześć badań; leczeni: 1082 z 2013, nieleczeni: 273 z 561; RR 1,186, 95% CI 1,056-1,332). Stwierdzono, że betametazon znacznie zmniejsza ryzyko ciężkiej niepełnosprawności i zwiększa wskaźnik przeżycia w nienaruszonym stanie. Deksametazon zwiększał wskaźnik przeżycia w nienaruszonym stanie; jednak dane dotyczące deksametazonu i innych planowanych analiz podgrup były ograniczone (maksymalnie mniej niż 1000 dzieci). Główne ograniczenia dotyczyły włączenia badań nierandomizowanych i niedoboru danych dotyczących lepszych wyników neurorozwojowych. WNIOSEK Pojedyncza terapia kortykosteroidami przed urodzeniem u kobiet z grupy wysokiego ryzyka przedwczesnego porodu wydaje się poprawiać większość wyników neurorozwojowych u potomstwa urodzonego przed 34. tygodniem ciąży.


title: Prognostyczny wpływ minimalnego wysięku opłucnowego w niedrobnokomórkowym raku płuca.

text: CEL Minimalny (< 10 mm grubości) wysięk opłucnowy (PE) może stanowić wczesną fazę złośliwego PE, ale rzadko badano jego znaczenie kliniczne. Dlatego zbadaliśmy odsetek minimalnej PE u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i jego wpływ na przeżycie. Rozważaliśmy również możliwe mechanizmy akumulacji w naszym zbiorze danych. PACJENCI I METODY Na podstawie stanu PE ze skanów tomografii komputerowej klatki piersiowej w momencie rozpoznania 2061 pacjentów podzielono na trzy grupy: brak PE, minimalna PE i złośliwa PE. Dwadzieścia jeden zmiennych związanych z czterema czynnikami – pacjent, migracja stadium, nowotwór i leczenie – zbadano pod kątem korelacji z przeżyciem. WYNIKI Minimalna PE wystąpiła u 272 pacjentów (13,2%). Spośród 2061 pacjentów proporcje poszczególnych stopni były następujące: 5,2% stadium I, 10,9% stadium II, 13,2% stadium IIIA, 23,8% stadium IIIB i 13,9% stadium IV. Minimalna PE korelowała istotnie z krótszym czasem przeżycia niż bez PE (mediana czasu przeżycia 7,7 vs 17,7 miesięcy; log-rank P < 0,001), nawet po pełnej korekcie wszystkimi zmiennymi (skorygowany współczynnik ryzyka, 1,40; 95% CI, 1,21 do 1,62). Prognostyczny wpływ minimalnej PE był wyższy we wczesnych stadiach w porównaniu z zaawansowanymi (Pinterakcja = 0,001). U 237 pacjentów (87,8%) z minimalną PE obserwowano naciek opłucnej lub przyczepienie jako mechanizm bezpośredni i był to niezależny czynnik predykcyjny gorszego przeżycia (p = 0,03). WNIOSEK Minimalny PE jest często spotykanym problemem klinicznym w przypadku NSCLC w stadium zaawansowania. Jej obecność jest ważnym czynnikiem prognostycznym gorszego przeżycia, zwłaszcza we wczesnym stadium choroby.


title: Białka fuzyjne do wszechstronnego kierowania antygenem na receptory powierzchni komórki wykazują zróżnicowaną zdolność do pobudzania odpowiedzi immunologicznych.

text: Kierowanie białek do APC jest atrakcyjną strategią wywoływania adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Jednak związek między wyborem docelowego receptora a jakością i ilością odpowiedzi pozostaje słabo poznany. Opisujemy strategię ekspresji Ag, w tym białek hydrofobowych jako rozpuszczalnych białek fuzyjnych, które są zoptymalizowane pod kątem prezentacji krzyżowej zależnej od proteasomu ograniczonej do MHC klasy I i tworzą stabilne kompleksy z szeroką gamą ukierunkowanych Abs. Na s.c. immunizacji, kompleksy te były początkowo pobierane przez makrofagi zatok podtorebkowych węzłów chłonnych CD169+. W systemie modelowym OVA, ukierunkowane na receptor kompleksy antygenowe inicjowały specyficzne odpowiedzi komórek T i B in vitro i in vivo co najmniej 100-krotnie wydajniej niż sam Ag. Porównanie 10 receptorów ukierunkowujących pozwoliło nam ustalić ranking w odniesieniu do pobudzania odpowiedzi komórek T CD8+ i wykazało uderzające różnice w odniesieniu do względnej skuteczności podzbioru komórek T CD8+ i CD4+ oraz pobudzania komórek B. Opisane białka fuzyjne powinny pomóc w opracowaniu zoptymalizowanych strategii ukierunkowanego dostarczania białka Ag w kontekście tolerancji lub szczepienia.


title: Sekwencyjny model wiązania i transportu peptydów przez transportery związane z obróbką antygenu.

text: Białka TAP przenoszą peptydy antygenowe do retikulum endoplazmatycznego. Badanie specyficzności tego procesu komplikują czynniki niezależne od TAP, które wpływają na ilość peptydu gromadzącego się w ER w testach transportu. Opracowaliśmy system nadekspresji, w którym wiązanie peptydów z miejscem wiązania substratu TAP i transport peptydów przez TAP można oznaczyć oddzielnie. Wydajność akumulacji peptydu w ER jest zgodna z powinowactwem do miejsca wiązania substratu TAP, ale może być modyfikowana przez interakcję z układem glikozylacji w ER i prawdopodobnie wypływ peptydu. Losowe mieszaniny peptydów o 9-16 aminokwasach wykazują znacznie wyższe powinowactwo do miejsca wiązania niż mieszaniny krótszych lub dłuższych peptydów. Peptyd wiąże się z heteromerami TAP pod nieobecność ATP i jest uwalniany przez wiązanie ATP, co sugeruje model funkcji TAP.


title: Wynik powtarzanej radiochirurgii w przypadku nawracających przerzutowych guzów mózgu.

text: CEL Zbadaliśmy wynik powtórnej radiochirurgii gamma nożem (GKS) pod kątem nawrotu miejscowego lub zdalnego po wstępnej radiochirurgii. MATERIAŁ I METODY Przeanalizowaliśmy retrospektywnie 204 pacjentów leczonych GKS. Wśród nich 43 pacjentów (21%) przeszło GKS więcej niż jeden raz. Drugi GKS podano z powodu nawrotu w miejscach wcześniej leczonych u 16 pacjentów, nowe zmiany w miejscach odległych u 13 oraz zarówno nawrót miejscowy, jak i nowe zmiany u 14. WYNIKI Mediana przeżycia z pierwszego GKS wyniosła 36 (7-190) tygodni u wszystkich pacjentów i 68 (16-156) tygodni u 43 pacjentów z nawrotem GKS. Mediana czasu od pierwszego do drugiego GKS-u wyniosła 37 tygodni. Mediana przeżycia od drugiej interwencji radiochirurgicznej wyniosła 32 (7-132) tygodnie. Wskaźnik kontroli miejscowej po 6 miesiącach od uratowania GKS wyniósł 90,7%. Klasa RPA była powszechnie dominującym czynnikiem prognostycznym zarówno w początkowym, jak i ratowniczym GKS. WNIOSEK Nawroty są częste u pacjentów z przerzutowymi guzami mózgu po wstępnej radiochirurgii. Kontrola miejscowa i czas przeżycia po leczeniu ratującym są porównywalne z tymi po wstępnej radiochirurgii. GKS jako leczenie ratujące może zapewnić dodatkową korzyść w zakresie przeżycia u wybranych pacjentów.