title: Różne efekty biologiczne telomostatyny i TMPyP4 można przypisać ich selektywności do interakcji z wewnątrzcząsteczkowymi lub międzycząsteczkowymi strukturami G-kwadrupleksów.

text: Wykazanie istnienia struktur G-kwadrupleksowych w telomerach Stylonychia macronuclei oraz promotora c-myc w komórkach ludzkich potwierdziło walidację tych drugorzędowych struktur DNA jako potencjalnych celów do projektowania leków. Kolejnym ważnym zagadnieniem jest selektywność G-kwadrupleksowych środków interaktywnych dla różnych typów struktur G-kwadrupleksowych. W tym badaniu podjęliśmy ważny krok w powiązaniu określonych efektów biologicznych tych leków z selektywną interakcją z międzycząsteczkowymi lub wewnątrzcząsteczkowymi strukturami G-kwadrupleksów utworzonymi w telomerach. Telomestatyna jest produktem naturalnym wyizolowanym ze Streptomyces anulatus 3533-SV4 i wykazano, że jest bardzo silnym inhibitorem telomerazy poprzez interakcję G-kwadrupleks. Wykazaliśmy, że telomestatyna oddziałuje preferencyjnie z wewnątrzcząsteczkowymi i międzycząsteczkowymi strukturami G-kwadrupleksu, a także ma 70-krotną selektywność dla wewnątrzcząsteczkowych struktur G-kwadrupleksu w porównaniu z dupleksowym DNA. Telomestatyna jest w stanie stabilizować struktury G-kwadrupleksu, które powstają z dupleksu ludzkiego telomerowego DNA, jak również z jednoniciowego DNA. Co ważne, telomestatyna stabilizuje te struktury G-kwadrupleksów przy braku jednowartościowych kationów, co jest unikalną cechą wśród związków interakcyjnych z G-kwadrupleksami. W stężeniach niecytotoksycznych telomestatyna hamuje proliferację komórek telomerazo-dodatnich w ciągu kilku tygodni. W przeciwieństwie do tego, TMPyP4, związek, który preferencyjnie ułatwia tworzenie międzycząsteczkowych struktur G-kwadrupleksowych, hamuje proliferację alternatywnego wydłużania się telomerów (ALT)-dodatnich oraz komórek telomerazo-dodatnich. Wykazaliśmy również, że TMPyP4 indukuje mostki anafazowe w zarodkach jeżowca morskiego, podczas gdy telomestatyna nie ma tego efektu, co prowadzi nas do wniosku, że selektywność telomestatyny dla wewnątrzcząsteczkowych struktur G-kwadrupleks i TMPyP4 dla międzycząsteczkowych struktur G-kwadrupleks jest ważna w pośredniczeniu w różnych efekty biologiczne: stabilizacja wewnątrzcząsteczkowych struktur G-kwadrupleksowych powoduje zahamowanie telomerazy i przyspieszone skracanie telomerów, natomiast ułatwienie tworzenia międzycząsteczkowych struktur G-kwadrupleksowych powoduje powstawanie mostków anafazowych.


title: Ukierunkowanie na stres oksydacyjny w leczeniu endometriozy.

text: WSTĘP Endometrioza dotyka 10% kobiet w wieku rozrodczym. Definiuje się ją jako obecność wszczepionej aktywnej tkanki endometrium poza jamą macicy. Dokładna patofizjologia endometriozy jest wciąż niepewna, chociaż zaproponowano kilka opcjonalnych teorii etiologicznych. Ponieważ jest to tak powszechne, szeroko dyskutowane jest nowe leczenie endometriozy. Ostatnie badania dotyczące patologicznych cech endometriozy ujawniły błędne koło, w którym generowany jest stres oksydacyjny (OS), co z kolei ułatwia implantację ektopowego endometrium. Jednocześnie generowanie dużych ilości reaktywnych form tlenu dodatkowo wyzwala stan OS. OBSZARY OBJĘTE Autorka przeanalizowała dowody łączące OS i endometriozę. Po założeniu stowarzyszenia opisano poszukiwania środków przeciwutleniających, które były badane konkretnie na pacjentach z endometriozą, w tym witaminy C i E, melatonina, resweratrol, ksantohumol i 3-galusan epigallokatechiny. Opisano istotny wpływ wszystkich omawianych antyoksydantów na endometriozę. OPINIA EKSPERTA Dążenie do zmniejszenia OS jako celu leczenia endometriozy wygląda obiecująco. Jednakże, ponieważ większość badań przeprowadzono in vitro lub przeprowadzono na zwierzętach, dalsze badania na ludziach uważa się za konieczne w celu wyjaśnienia wpływu zmniejszenia OS na pacjentki z endometriozą.


title: Interferon alfa do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności. Hiszpańska Grupa Badawcza ds. WZW-HIV.

text: Choroba wątroby wtórna do zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest rosnącą przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród osób zakażonych pozajelitowo ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), takich jak użytkownicy narkotyków iniekcyjnych, chorzy na hemofilię i pacjenci po transfuzji. Przeanalizowaliśmy zarówno skuteczność terapii interferonem (IFN) alfa u tych pacjentów, jak i predyktory odpowiedzi na ten lek. Do wieloośrodkowego, prospektywnego, otwartego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego włączono łącznie 119 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (90 z nich było zakażonych wirusem HIV, a 29 nie było). IFN-alfa podawano podskórnie w dawce 5 milionów jednostek trzy razy w tygodniu przez okres 3 miesięcy; ci pacjenci, którzy zareagowali, otrzymywali dawkę 3 milionów jednostek podawaną podskórnie trzy razy w tygodniu przez dodatkowe 9 miesięcy. Studium ukończyło stu siedmiu pacjentów; poziom aminotransferaz powrócił do normy, a surowice stały się ujemne (całkowita odpowiedź) dla RNA HCV u 26 (32,5%) z 80 pacjentów zakażonych HIV i 10 (37,0%) z 27 pacjentów niezakażonych HIV (p = 0,666) po zakończeniu leczenia. Dwie zmienne były niezależnie związane z odpowiedzią u pacjentów zakażonych HIV: liczba limfocytów T CD4+ >500 x 10(6)/l i wyjściowy poziom wiremii HCV <10(7) kopii/ml. W ciągu 12 miesięcy po leczeniu nawroty wystąpiły u 30,8% pacjentów zakażonych HIV i 12,5% pacjentów niezakażonych HIV (p = 0,403).


title: Zanikające zawały móżdżku u pacjenta z migreną.

text: Ostatnie badania populacyjne sugerują, że migrena jest czynnikiem ryzyka rozwoju zmian przypominających zawał w obszarze krążenia tylnego. Uważa się, że te zmiany są prawdziwymi zawałami naczyniowymi na podstawie ich wielkości, lokalizacji i charakterystyki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jednakże, ponieważ nie ma badań pośmiertnych identyfikujących patologię tych wyników MRI, ich prawdziwa etiologia jest nieznana. Przedstawiono przypadek pacjenta z migreną, u którego w badaniu MRI wystąpiły zawały móżdżku, ale zmiany te zniknęły po powtórnym obrazowaniu 16 dni później, kwestionując ich etiologię jako zawał niedokrwienny naczyń.


title: Nowy transkrypt wirusowy o homologii z ludzką interleukiną-10 ulega ekspresji podczas utajonego zakażenia ludzkim cytomegalowirusem.

text: Ludzki cytomegalowirus (CMV) wywołuje utajone infekcje w komórkach krwiotwórczych, takich jak prekursory granulocytów i makrofagów (GM-P). Podczas latencji wirus jest sekwestrowany w stanie niereplikującym, chociaż wcześniej donoszono o ograniczonej aktywności transkrypcyjnej. W tym badaniu staraliśmy się dokładniej zbadać ekspresję genów wirusa podczas utajonej fazy infekcji. Stosując eksperymentalny model utajenia, pierwotne ludzkie GM-P zakażono latentnie szczepem Toledo CMV i wyekstrahowano RNA poddano reakcji PCR z odwrotną transkrypcją przy użyciu starterów specyficznych dla genu CMV. Stosując to podejście, wykryliśmy transkrypcję z regionu UL111.5A genomu wirusa. Tę transkrypcję wykryto również w GM-P latentnie zakażonych szczepami AD169 i Towne, co wskazuje, że ekspresja była niezależna od szczepu CMV. Co istotne, wykryliśmy transkrypty regionu UL111.5A w komórkach jednojądrzastych ze zdrowego szpiku kostnego i zmobilizowanych dawców aloprzeszczepów krwi obwodowej, wykazując ekspresję podczas naturalnego utajonego zakażenia. Eksperymenty z mapowaniem z RNA wyekstrahowanym z latentnie zainfekowanych GM-P ujawniły ekspresję nowego transkryptu regionu UL111.5A o wzorze splicingu, który różnił się od tego, który zaobserwowano podczas produktywnej infekcji komórek permisywnych. Przewiduje się, że ten transkrypt regionu UL111.5A ulegający ekspresji podczas utajonej infekcji koduje 139-aminokwasowe białko z homologią do silnej immunosupresora interleukiny-10 (IL-10) oraz do wirusowego homologu IL-10, który ulega ekspresji podczas produktywnej infekcji CMV . Ekspresja cmvIL-10 związanego z latencją może nadawać wirusowi zdolność do unikania rozpoznawania immunologicznego i usuwania podczas utajonej fazy infekcji.


title: Leczenie somnambulizmu u dorosłych: ocena dowodów.

text: Somnambulizm lub lunatykowanie to parasomnia snu bez szybkich ruchów gałek ocznych (NREM), w której podczas snu pojawiają się zachowania ruchowe zwykle ograniczone do czuwania. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli lunatykowanie powoduje stres lub niebezpieczeństwo pomimo środków bezpieczeństwa, wskazane jest leczenie medyczne lub psychologiczne. Lekarze będą musieli ocenić dowody dotyczące opcji leczenia. Przeszukano wieloplikowe bazy danych MEDLINE, EMBASE, PsycINFO i Ovid Evidence-Based Medicine Reviews (EBM). Nie znaleziono odpowiednio zasilanych rygorystycznych kontrolowanych badań dotyczących leczenia lunatykowania u dorosłych. Siedem raportów opisywało małe próby z pewnego rodzaju ramieniem kontrolnym lub retrospektywne serie przypadków, które obejmowały 30 lub więcej pacjentów. Ze względu na brak wysokiej jakości dowodów potwierdzających zalecenia dotyczące leczenia somnambulizmu, zaleca się pełną dyskusję z pacjentami. Obecnie potrzebne są odpowiednio opracowane, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, a uzyskanie wymaganej wielkości próby może wymagać współpracy wieloośrodkowej.


title: Przedwczesna kondensacja chromosomów: dowód na fuzję komórek in vivo w ludzkich nowotworach złośliwych.

text: Przedwczesna kondensacja chromosomów (PCC) była badana w bezpośrednich preparatach tkanek pochodzących od pacjentów z chorobami hematologicznymi i nowotworami różnych typów histologicznych. PCC stwierdzono w 6 ze 166 nowotworów (128 przypadków hematologicznych, 35 raków i 3 złośliwe wysięki) analizowanych techniką GTG. Analiza chromosomów wykazała w każdym przypadku PCC fazy S i fazy G1; częstość PCC wahała się od 1, 4 do 8,6% analizowanych metafaz. Sugeruje się, że chromosomy PCC, które reprezentują fuzję komórkową in vivo, nie są bardzo rzadkie w naturalnie występujących nowotworach złośliwych u ludzi i że fuzja komórkowa może wpływać na fenotyp złośliwy. W połączeniu z innymi czynnikami mogą również wyjaśniać niejednorodność populacji komórek nowotworowych.


title: Blokada układu angiotensyny poprawia jakość życia w dziedzinie zdrowia psychicznego: metaanaliza randomizowanych badań klinicznych

text: Cel: Nie jest jasne, czy blokada układu angiotensyny ma wpływ na zdrowie psychiczne. Naszym celem było określenie wpływu inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny II typu 1 (AT1R) na domenę zdrowia psychicznego jakości życia. Projekt badania: Metaanaliza opublikowanej literatury. Źródła danych: bazy danych PubMed i clinicaltrials.gov. Ostatnie wyszukiwanie przeprowadzono w styczniu 2017 r. Wybór badania: Wybrano randomizowane badania kontrolowane porównujące dowolny inhibitor konwertazy angiotensyny lub bloker AT1R z placebo lub inhibitorem konwertazy angiotensyny lub blokerem niebędącym AT1R. Uczestnikami badania byli dorośli bez większych objawów fizycznych. Stosowaliśmy metody raportowania metaanaliz zgodnie z PRISMA i Cochrane Collaboration. Synteza danych: Do analizy uwzględniono jedenaście badań. W porównaniu z placebo lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, blokery AT1R i inhibitory konwertazy angiotensyny wiązały się z poprawą ogólnej jakości życia (standardowa średnia różnica = 0,11, 95% przedział ufności = [0,08, 0,14], p < 0,0001), pozytywnym samopoczuciem ( standardowa średnia różnica = 0,11, 95% przedział ufności = [0,05, 0,17], p < 0,0001), umysłowa (standardowa średnia różnica = 0,15, 95% przedział ufności = [0,06, 0,25], p < 0,0001) i lęk (standardowa średnia różnica = 0,08, 95% przedział ufności = [0,01, 0,16], p < 0,0001 domeny QoL. Nie stwierdzono istotnej różnicy dla domeny depresji (standardowa średnia różnica = 0,05, 95% przedział ufności = [0,02, 0,12], p = 0,15). Wnioski: Stosowanie blokerów i inhibitorów angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u zdrowych osób dorosłych wiąże się z poprawą jakości życia w obszarach zdrowia psychicznego. Jakość życia w zakresie zdrowia psychicznego była drugorzędowym punktem końcowym w włączonych badaniach. Badania zaprojektowane specjalnie w celu analizy przydatności leków blokujących układ angiotensyny są niezbędne do prawidłowej oceny tego nowego celu psychiatrycznego.


title: Rola epigenetyki w starzeniu się i autoimmunizacji.

text: Spadkowi immunokompetencji z wiekiem towarzyszy wzrost zachorowalności na choroby autoimmunologiczne. Starzenie się układu odpornościowego lub immunostarzenie charakteryzuje się pogorszeniem funkcji zarówno komórek T, jak i B oraz paradoksalnie obecnością przewlekłego zapalenia o niskim stopniu nasilenia. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że epigenetyka, czyli badanie dziedzicznych zmian w ekspresji genów, które nie są kodowane przez samą sekwencję DNA, zmienia się wraz z wiekiem. Co ciekawe, pojawiające się dowody sugerują kluczową rolę epigenetyki w patologiach człowieka, w tym w chorobach zapalnych i nowotworowych. Tutaj dokonamy przeglądu potencjalnych mechanizmów, które przyczyniają się do wzrostu odpowiedzi autoimmunologicznych u osób starszych. W szczególności omówimy, w jaki sposób zmiany epigenetyczne, zwłaszcza metylacja DNA i acetylacja histonów, kumulują się podczas starzenia i jak te zdarzenia przyczyniają się do ryzyka autoimmunizacji.


title: Ramy do zrozumienia i ukierunkowania na chorobę resztkową w litych nowotworach wywoływanych przez onkogeny

text: Terapia celowana molekularnie może znacznie poprawić przeżywalność pacjentów z nowotworem. Jednak pełne i trwałe odpowiedzi na terapię celowaną są rzadkie u osób z zaawansowanym stadium raka litego. Nawet najskuteczniejsze terapie celowane na ogół nie wywołują pełnej odpowiedzi guza, co skutkuje resztkową chorobą i progresją guza, co ogranicza przeżycie pacjenta. Omawiamy pojawiającą się potrzebę pełniejszego zrozumienia molekularnych podstaw choroby resztkowej jako wstęp do projektowania strategii terapeutycznych mających na celu zminimalizowanie lub wyeliminowanie choroby resztkowej, tak abyśmy mogli przejść od tymczasowej do przewlekłej kontroli choroby lub wyleczenia pacjentów z zaawansowaną stadia raków litych. Ostatecznie proponujemy przejście od obecnego reaktywnego paradygmatu analizy i leczenia nabytej lekooporności do paradygmatu wyprzedzającego definiowania mechanizmów, które prowadzą do choroby resztkowej, w celu ukierunkowania i ograniczenia tego rezerwuaru chorobowego.


title: Długotrwałe hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 u myszy ze skłonnością do choroby Alzheimera.

text: Przetestowaliśmy tutaj wpływ długotrwałego hamowania dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) za pomocą sitagliptyny na odkładanie się beta-amyloidu w mózgu i deficyty w paradygmatach behawioralnych związanych z pamięcią w modelu choroby Alzheimera (AD) : podwójnie transgeniczne myszy B6*Cg-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/J. Myszy zaczęły otrzymywać sitagliptynę w wieku 7 miesięcy. Trzy różne dawki sitagliptyny (5, 10 i 20 mg/kg) podawano codziennie przez 12 tygodni przez zgłębnik żołądkowy. Terapie przeciwdziałały: (i) upośledzeniu pamięci w teście kontekstowego warunkowania strachowego; (ii) zwiększyły poziomy GLP-1 w mózgu; (iii) spowodowało znaczne zmniejszenie stresu nitrozacyjnego i znamion zapalenia w mózgu, a także (iv) znaczne zmniejszenie ostatecznej liczby i całkowitej powierzchni złogów betaAPP i Abeta. Wszystkie te efekty są znacznie bardziej widoczne dla dawki 20 mg/kg sitagliptyny. Długotrwałe hamowanie endogennych enzymów DPP-4 za pomocą sitagliptyny może znacząco opóźnić niektóre postacie patologii AD, w tym odkładanie się amyloidu, po podaniu na wczesnym etapie choroby w transgenicznym mysim modelu AD.


title: Strukturalne i mechanistyczne wglądy w transfer fosfolipidów przez Ups1-Mdm35 w mitochondriach

text: Komórki eukariotyczne są podzielone na organelle otoczone błoną, których funkcje zależą od przemieszczania lipidów w celu uzyskania składu lipidów specyficznego dla błony. Tutaj skupiliśmy się na systemie Ups1-Mdm35, który pośredniczy w przenoszeniu kwasu fosfatydowego (PA) między zewnętrzną i wewnętrzną błoną mitochondrialną, oraz określiliśmy struktury rentgenowskie Mdm35 i Ups1-Mdm35 z PA i bez PA. Kompleks Ups1-Mdm35 stanowi pojedynczą domenę, która ma głęboką kieszeń i elastyczną pokrywę z pętlą Ω. Analizy mutacji oparte na strukturze wykazały, że zasadowa reszta na dnie kieszeni i wieczku pętli Ω jest ważna dla ekstrakcji PA z błony po związaniu Ups1. Wiązanie Ups1 z błoną jest wzmacniane przez dysocjację Mdm35. Pokazujemy również, że podstawowe pozostałości wokół wejścia do kieszeni są ważne dla wiązania Ups1 z membraną i ekstrakcji PA. Wyniki te dostarczają strukturalnej podstawy do zrozumienia mechanizmu transferu PA między błonami mitochondrialnymi.


title: Regulacja redoks migracji i adhezji komórek.

text: Reaktywne formy tlenu (ROS), zwłaszcza nadtlenek wodoru, oraz regulujące je białka odgrywają ważną rolę w migracji i adhezji komórek. Stymulacja receptorów na powierzchni komórki czynnikami wzrostu i chemoatraktantami generuje ROS, które przekazują sygnały z powierzchni komórki do kluczowych białek sygnałowych wewnątrz komórki. ROS działają wewnątrz komórek, promując migrację, a także w komórkach niemigrujących, wpływając na zachowanie migrujących komórek. Sugeruje się również, że nadtlenek wodoru sam w sobie działa jako chemoatraktant, przyciągając komórki odpornościowe do ran. Omawiamy ostatnie postępy poczynione w kierunku zrozumienia, w jaki sposób organizmy wykorzystują ROS i w jakim stopniu są od nich zależne, podczas powiązanych procesów migracji i adhezji komórek.


title: Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, szybka sekwencyjna ocena funkcji narządów i dysfunkcja narządów: spostrzeżenia z prospektywnej bazy danych pacjentów z zaburzeniami erekcji z infekcją

text: WPROWADZENIE: W proponowanej rewizji definicji sepsy porzucono zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zdefiniowano dysfunkcję narządową jako wzrost całkowitej punktacji Sekwencyjnej Oceny Czynności Narządów (SOFA) o ≥ 2 i przyjęto „qSOFA” (szybkie SOFA) jako przyłóżkowy wskaźnik dysfunkcji narządu. Naszym celem było (1) określenie prognostycznego wpływu SIRS, (2) porównanie dokładności diagnostycznej SIRS i qSOFA dla dysfunkcji narządów oraz (3) porównanie standardowych (Sepsis-2) i poprawionych (Sepsis-3) definicji dysfunkcji narządów u pacjentów SOR z infekcją. METODY: Kolejni pacjenci SOR przyjmowani z podejrzeniem infekcji byli prospektywnie rekrutowani przez 3 lata. Zebrano wystarczające dane obserwacyjne do obliczenia SIRS, qSOFA, SOFA, chorób współistniejących i śmiertelności. WYNIKI: Do badania włączono 8871 pacjentów, z SIRS obecnymi u 4176 (47,1%). SIRS wiązał się ze zwiększonym ryzykiem dysfunkcji narządów (ryzyko względne [RR] 3,5) i śmiertelnością u pacjentów bez dysfunkcji narządów (OR 3,2). SIRS i qSOFA wykazały podobną dyskryminację dysfunkcji narządów (obszar pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika, 0,72 vs 0,73). qSOFA była swoista, ale mało wrażliwa na dysfunkcję narządów (odpowiednio 96,1% i 29,7%). Śmiertelność pacjentów z dysfunkcją narządową była podobna w przypadku posocznicy-2 i posocznicy-3 (odpowiednio 12,5% i 11,4%), chociaż 29% pacjentów z dysfunkcją narządową posocznicy-3 nie spełniało kryteriów posocznicy-2. Rosnąca liczba dysfunkcji układu narządowego Sepsis-2 wiązała się z większą śmiertelnością. WNIOSKI: SIRS wiązał się z dysfunkcją narządów i śmiertelnością, a porzucenie tej koncepcji wydaje się przedwczesne. Wynik qSOFA ≥ 2 wykazał wysoką swoistość, ale niska czułość może ograniczać użyteczność jako przyłóżkowej metody przesiewowej. Chociaż śmiertelność z powodu dysfunkcji narządów była porównywalna w przypadku posocznicy-2 i posocznicy-3, więcej informacji prognostycznych i klinicznych można uzyskać za pomocą Sepsis-2, dotyczących liczby i rodzaju dysfunkcji narządów. Wynik SOFA może wymagać ponownej kalibracji.


title: Wymóg NAD i SIR2 dla wydłużenia życia przez ograniczenie kalorii u Saccharomyces cerevisiae.

text: Ograniczenie kalorii wydłuża żywotność wielu różnych organizmów. Chociaż sugerowano, że ograniczenie kalorii może działać poprzez zmniejszenie poziomu reaktywnych form tlenu wytwarzanych podczas oddychania, mechanizm, za pomocą którego ten schemat spowalnia starzenie się, jest niepewny. Tutaj naśladowaliśmy ograniczenie kalorii w drożdżach za pomocą środków fizjologicznych lub genetycznych i wykazaliśmy znaczne wydłużenie długości życia. Tego wydłużenia nie zaobserwowano w szczepach zmutowanych dla SIR2 (kodującego białko wyciszające Sir2p) lub NPT1 (gen w szlaku syntezy NAD, utlenionej postaci dinukleotydu nikotynamidoadeninowego). Odkrycia te sugerują, że zwiększona długowieczność wywołana ograniczeniem kalorii wymaga aktywacji Sir2p przez NAD.


title: Ścieżki zakłócone w ludzkich neuronach ruchowych ALS zidentyfikowane przez korekcję genetyczną zmutowanego SOD1.

text: Chociaż wiadomo, że wiele wyraźnych mutacji w różnych genach powoduje stwardnienie zanikowe boczne (ALS), pozostaje słabo poznane, w jaki sposób selektywnie wpływają one na biologię neuronu ruchowego i czy zbiegają się na wspólnych szlakach, aby powodować degenerację neuronów. Tutaj połączyliśmy podejścia polegające na przeprogramowaniu i różnicowaniu komórek macierzystych z inżynierią genomową i sekwencjonowaniem RNA, aby zdefiniować zmiany transkrypcyjne i funkcjonalne, które są indukowane w ludzkich neuronach ruchowych przez zmutowaną SOD1. Zmutowane białko SOD1 indukowało sygnaturę transkrypcyjną wskazującą na zwiększony stres oksydacyjny, zmniejszoną funkcję mitochondriów, zmieniony transport subkomórkowy oraz aktywację stresu ER i niesfałdowanych szlaków odpowiedzi białkowych. Badania funkcjonalne wykazały, że szlaki te były zaburzone w sposób zależny od mutacji SOD1. Wreszcie, badanie neuronów ruchowych pochodzących z komórek macierzystych wytworzonych od pacjentów z ALS z powtórzeniem ekspansji w C9orf72 wskazuje, że co najmniej podzbiór tych zmian jest szerzej zachowany w ALS.


title: Wpływ enalaprylu na 12-letnie przeżycie i oczekiwaną długość życia u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory: badanie kontrolne.

text: TŁO W badaniach nad dysfunkcją lewej komory (SOLVD) enalapryl zmniejszał śmiertelność u pacjentów z objawową, ale nie bezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory podczas badania. Przeprowadziliśmy 12-letnią obserwację SOLVD, aby ustalić, czy zmniejszenie śmiertelności po zastosowaniu enalaprilu wśród pacjentów z niewydolnością serca jest trwałe i czy późniejsza redukcja śmiertelności pojawi się wśród osób z bezobjawową dysfunkcją komór. METODY Spośród 6797 pacjentów wcześniej włączonych do badań dotyczących zapobiegania i leczenia SOLVD ustaliliśmy późniejszy stan życiowy 5165 osób, które żyły w momencie zakończenia badań. Kontynuacja została przeprowadzona poprzez bezpośrednie kontakty w Belgii i powiązania z krajowymi rejestrami zgonów i federalnymi beneficjentami lub archiwalnymi zestawieniami podatkowymi w USA i Kanadzie. WNIOSKI Obserwacja była zakończona w 99,8% (6784/6797). W badaniu profilaktycznym zmarło 50,9% (1074/2111) w grupie enalaprylu w porównaniu z 56,4% (1195/2117) w grupie placebo (uogólnione p=0,001 Wilcoxona). W badaniu dotyczącym leczenia zmarło 79,8% (1025/1285) w grupie enalaprylu w porównaniu z 80,8% (1038/1284) w grupie placebo (uogólnione p=0,01) Wilcoxona. Redukcja zgonów sercowych była znacząca i podobna w obu badaniach. Po połączeniu danych z badań dotyczących zapobiegania i leczenia, współczynnik ryzyka zgonu wyniósł 0,90 dla grupy enalaprylu w porównaniu z grupą placebo (95% CI 0,84-0,95, uogólniony Wilcoxon p=0,0003). Enalapril wydłużył medianę przeżycia o 9,4 miesiąca w połączonych badaniach (95% CI 2,8-16,5, p=0,004). INTERPRETACJA Leczenie enalaprilem przez 3-4 lata doprowadziło do trwałej poprawy przeżycia poza pierwotnym okresem badania u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory, z istotnym wydłużeniem oczekiwanej długości życia.


title: Sygnalizacja TGFbeta/aktywina/węzłowa jest niezbędna do utrzymania pluripotencji w ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych.

text: Ludzkie embrionalne komórki macierzyste (hESC) odnawiają się w nieskończoność i dają początek pochodnym wszystkich trzech podstawowych listków zarodkowych, jednak niewiele wiadomo na temat kaskad sygnałowych, które rządzą ich pluripotencjalnym charakterem. Ponieważ odgrywa ważną rolę we wczesnych decyzjach dotyczących losu komórek w rozwoju embrionalnym, zbadaliśmy rolę sygnalizacji nadrodziny TGFbeta w hESC. Odkryliśmy, że w niezróżnicowanych komórkach, gałąź TGFbeta/aktywina/węzłowa jest aktywowana (poprzez przetwornik sygnału SMAD2/3), podczas gdy gałąź BMP/GDF (SMAD1/5) jest aktywna tylko w izolowanych komórkach mitotycznych. Po wczesnym różnicowaniu sygnalizacja SMAD2/3 jest zmniejszona, podczas gdy sygnalizacja SMAD1/5 jest aktywowana. Następnie przetestowaliśmy funkcjonalną rolę sygnalizacji TGFbeta/aktywiny/węzłowej w hESC i stwierdziliśmy, że jest ona wymagana do utrzymania markerów stanu niezróżnicowanego. Rozszerzamy te odkrycia, aby pokazać, że aktywacja SMAD2/3 jest wymagana poniżej sygnalizacji WNT, co, jak wykazaliśmy wcześniej, jest wystarczające do utrzymania niezróżnicowanego stanu hESC. Co uderzające, pokazujemy, że w hodowlach blastocyst myszy ex vivo sygnalizacja SMAD2/3 jest również wymagana do utrzymania wewnętrznej masy komórkowej (z której pochodzą komórki macierzyste). Dane te ujawniają kluczową rolę sygnalizacji TGFbeta na najwcześniejszych etapach określania losu komórki i wykazują wzajemne powiązanie sygnalizacji TGFbeta i WNT w tych kontekstach.


title: Struktura i ekspresja nowego genu aktywowanego we wczesnej embriogenezie myszy.

text: Przedstawiamy klonowanie i określenie sekwencji mysiego genu H19. Gen ten znajduje się pod kontrolą genetyczną dwóch działających w pozycji trans loci myszy, zwanych raf i Rif. Loci te określają odpowiednio podstawowe i indukowalne poziomy mRNA u dorosłych i mRNA dla alfa-fetoproteiny. Wyjaśniając sekwencję i strukturę genu H19, pokazujemy, że nie jest on powiązany z genem alfa-fetoproteiny, a zatem musiał uzyskać jego regulację niezależnie przez raf i Rif. Sekwencja wskazuje również, że gen H19 ma bardzo nietypową strukturę. Składa się z pięciu egzonów o rozmiarach 1307, 135, 119, 127 i 560 pz, wraz z czterema bardzo małymi intronami, których łączna długość wynosi 270 zasad. Największa otwarta ramka odczytu genu, wystarczająca do zakodowania białka o wielkości około 14 kd, jest całkowicie zawarta w pierwszym dużym eksonie, 680 zasad poniżej miejsca czapeczki mRNA. Przed kodonem inicjacji translacji znajdują się cztery kodony ATG, z których każdy jest tuż po nim kodony terminatora translacji. Przypuszcza się, że reszta genu, obejmująca wszystkie pięć eksonów, nie uległa translacji. To, że długi nieulegający translacji region 5' może być użyty do regulacji translacji mRNA sugeruje się na podstawie badań translacji in vitro. Eksperymenty wykorzystujące linie komórkowe z hodowli tkankowej linii mezodermalnej sugerują, że gen jest aktywowany bardzo wcześnie podczas różnicowania komórek mięśniowych.


title: Zmniejszony wzrost liniowy podczas przerywanej terapii kalcytriolem u dzieci poddawanych CCPD.

text: Istnieją doniesienia, że codzienna terapia kalcytriolem poprawia wzrost liniowy u dzieci z chorobą kości nerek, a 1,25-dihydroksywitamina D jest kluczowym regulatorem proliferacji i różnicowania chondrocytów. Podczas gdy duże przerywane dawki kalcytriolu mogą obniżać stężenie parathormonu (PTH) w surowicy i odwracać zmiany szkieletowe wtórnej nadczynności przytarczyc, wpływ przerywanej terapii kalcytriolem na liniowy wzrost u dzieci nie jest znany. Przebadaliśmy więc 16 pacjentów przed okresem dojrzewania z wtórną nadczynnością przytarczyc potwierdzoną biopsją kości, którzy ukończyli 12-miesięczne prospektywne badanie kliniczne z przerywaną terapią kalcytriolem. Wyniki biochemiczne i dane dotyczące wzrostu uzyskane podczas przerywanej terapii kalcytriolem porównano z wartościami określonymi w ciągu ostatnich 12 miesięcy codziennej terapii kalcytriolem u każdego uczestnika badania; zmiany w histologii kości oceniano po roku przerywanej terapii kalcytriolem. Wyniki Z dla wzrostu nie zmieniły się w ciągu 12 miesięcy codziennej terapii kalcytriolem. Chociaż zmiany kostne wtórnej nadczynności przytarczyc poprawiły się u większości pacjentów, wyniki Z dla wzrostu spadły z -1,8 +/- 0,32 do -2,0 +/- 0,33, p < 0,01 podczas przerywanej terapii kalcytriolem. Największe redukcje zaobserwowano u pacjentów, u których po 12 miesiącach leczenia wystąpiły adynamiczne zmiany kostne. Wyniki Delta Z dla wzrostu korelowały z PTH w surowicy, r = 0,71, P < 0,01, i poziomami fosfatazy alkalicznej, r = 0,67, P < 0,01 podczas przerywanej terapii kalcytriolem, ale nie podczas codziennej terapii kalcytriolem. Dane sugerują, że przerywana terapia dużymi dawkami kalcytriolu niekorzystnie wpływa na wzrost liniowy, szczególnie u pacjentów ze zmianą adynamiczną. Większe dawki kalcytriolu lub schemat podawania kalcytriolu z przerwami mogą bezpośrednio hamować aktywność chondrocytów w chrząstce chrząstki wzrostu u dzieci ze schyłkową niewydolnością nerek.


title: Porównanie zespołów bólowych związanych ze zmianami nerwowymi lub somatycznymi oraz opracowanie nowego kwestionariusza diagnostycznego bólu neuropatycznego (DN4)

text: Niewiele badań bezpośrednio porównywało kliniczne cechy bólu neuropatycznego i nieneuropatycznego. W tym celu francuska grupa zajmująca się bólem neuropatycznym opracowała kwestionariusz podawany przez lekarza o nazwie DN4, składający się zarówno z deskryptorów sensorycznych, jak i oznak związanych z badaniem sensorycznym przy łóżku pacjenta. Kwestionariusz ten został wykorzystany w prospektywnym badaniu 160 pacjentów zgłaszających się z bólem związanym z określoną zmianą neurologiczną lub somatyczną. Najczęstszą etiologią zmian nerwowych (n=89) były urazowe uszkodzenie nerwu, neuralgia poopryszczkowa i ból poudarowy. Zmiany nieneurologiczne (n=71) reprezentowane były przez chorobę zwyrodnieniową stawów, artropatie zapalne i mechaniczny ból krzyża. Każdy pacjent był badany niezależnie przez dwóch ekspertów w celu potwierdzenia rozpoznania bólu neuropatycznego lub nieneuropatycznego. Częstość występowania deskryptorów bólu i dysfunkcji czuciowych była systematycznie porównywana w obu grupach pacjentów. Analiza właściwości psychometrycznych kwestionariusza DN4 obejmowała: trafność twarzową, rzetelność inter-rater, analizę czynnikową i regresję logistyczną w celu identyfikacji właściwości dyskryminacyjnych pozycji lub kombinacji pozycji do diagnozy bólu neuropatycznego. Odkryliśmy, że stosunkowo niewielka liczba pozycji wystarcza do rozróżnienia bólu neuropatycznego. Opracowany w niniejszej pracy 10-punktowy kwestionariusz stanowi nowe narzędzie diagnostyczne, które może być pomocne zarówno w badaniach klinicznych, jak iw codziennej praktyce.


title: Zmiana gęstości punktów sprzedaży alkoholu w celu zmniejszenia problemów związanych z alkoholem.

text: Wydaje się, że coraz częściej debaty prawne i polityczne dotyczące przyznawania nowych koncesji na alkohol skupiają się na kwestii, czy liczba i gęstość punktów sprzedaży alkoholu ma wpływ na wskaźniki spożycia alkoholu i szkód związanych z alkoholem. Ale jaki jest stan dowodów na to pytanie? W niniejszym Harm Reduction Digest Livingston, Chikritzhs i Room dokonują przeglądu literatury badawczej dotyczącej wpływu zagęszczenia punktów sprzedaży alkoholu na spożycie alkoholu i problemy związane z alkoholem; zaproponować nowy sposób konceptualizacji relacji; i przedyskutuj implikacje dla zmniejszenia szkód związanych z alkoholem.


title: [Farmakokinetyka i biotransformacja leku przeciwgrzybiczego cyklopiroksolaminy u zwierząt i ludzi po podaniu miejscowym i ogólnoustrojowym].

text: 1. Po nałożeniu na skórę soli 2-aminoetanolu 6-cykloheksylo-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego znakowanego węglem 14 (cyklopiroksolamina, Hoe 296, Batrafen) w postaci 1% wodny krem na zdrową ludzką skórę grzbietową (czas przenikania: 6 h; opatrunek okluzyjny przez 5 h), wchłanianie przezskórne stanowiło średnio 1,3% zastosowanej dawki. Wydalanie następowało przez nerki, z biologicznym okresem półtrwania 1,7 godziny. Jak wynika z badań penetracji skóry trupich, warstwa rogowa zawierała najwyższe stężenia, wynoszące 2300-4500 mikrogramów/cm3. Poziomy oznaczone w corium były nadal powyżej minimalnych stężeń hamujących. Stężenia te uzyskano już w pierwszym etapie testu (1,5 godziny po nałożeniu) i nie zmieniły się praktycznie w ogóle w dłuższym okresie penetracji. Według badań z wykorzystaniem histoautoradiografii cyklopiroks może przenikać przez skórę przez naskórek i mieszki włosowe. Gdy wodny krem zawierający cyklopiroks-14C-olaminę został rozprowadzony na powierzchni paznokci, znakowany radioaktywnie związek przenikał bezpośrednio przez paznokieć. Wchłanianie przezskórne u psów było wyższe, przy 5-15% dawki, niż u ludzi. 2. Po podaniu dopochwowym (1 mg/kg) cyklopiroksu-14C-olaminy w postaci 1% wodnego kremu u suk, od 42 do 97% dawki (w zależności od zwierzęcia) odzyskano w moczu i kale , pozostała część przeniknęła do tamponu używanego do zamykania pochwy. 3. Cyklopiroks jest wydalany przez psy i ludzi z moczem, głównie jako glukuronid. U ludzi wykryto inny glukuronid o właściwościach zbliżonych do pierwotnej substancji. W niewielkich ilościach były również obecne dwa sprzężone, stosunkowo niepolarne metabolity. Wzorce metabolitów po podaniu doustnym i na skórę były podobne. Wiązanie cyklopiroksu z białkami surowicy u ludzi wynosiło 96 +/- 2% w zakresie stężeń 0,01-11.0 mikrograma/ml. 4. Transfer przez łożysko był niski u badanych szczurów. Chociaż wchłanianie przez matkę było dobre, radioaktywność w tkankach płodu była zawsze niższa niż we krwi matki.


title: Maksymalizacja użyteczności diagnostycznej biopsji endoskopowej u psów i kotów z chorobami przewodu pokarmowego.

text: Elastyczna endoskopia stała się cennym narzędziem do diagnozowania wielu chorób przewodu pokarmowego u małych zwierząt, ale techniki muszą być wykonywane ostrożnie, aby wyniki były znaczące. W tym artykule dokonano przeglądu aktualnej użyteczności diagnostycznej elastycznej endoskopii, w tym praktycznych/technicznych rozważań dotyczących biopsji endoskopowej, optymalnego oprzyrządowania do pobierania wymazów z błony śluzowej, korelacji wskaźników endoskopowych z aktywnością kliniczną i wynikami histopatologicznymi oraz nowymi osiągnięciami w endoskopowej diagnostyce chorób przewodu pokarmowego . Ostatnie badania określiły wytyczne dotyczące biopsji endoskopowej dla optymalnej liczby i jakości próbek diagnostycznych z różnych obszarów jelita. Wykazali również wartość biopsji jelita krętego w diagnostyce przewlekłych enteropatii psów i kotów oraz wykazali użyteczność próbek z biopsji endoskopowej poza rutynową analizą histopatologiczną hematoksyliny i eozyny, w tym ich zastosowanie w badaniach immunohistochemicznych, mikrobiologicznych i molekularnych.


title: Podatność krwinek czerwonych o strukturze wieku i dynamika zakażeń malarią.

text: Pasożyty malarii i reakcje immunologiczne u zakażonego człowieka oddziałują na dynamiczny krajobraz, w którym populacja replikujących się pasożytów wyczerpuje populację uzupełniających krwinek czerwonych (RBC). Tej podstawowej dynamice poświęca się stosunkowo mało uwagi, ale dają one unikalny wgląd w procesy, które kontrolują większość infekcji malarią. Tutaj skupiamy się na obserwacji, że trzy z czterech gatunków pasożytów malarii, które zarażają ludzi, są ograniczone do określonych klas wiekowych RBC. Wyraźnie uwzględniliśmy tę obserwację w modelach dynamiki infekcji, aby odróżnić typowe od gatunkowo naciski na odpowiedź immunologiczną gospodarza i stwierdzamy, że struktura wieku ma głęboki wpływ na przebieg infekcji. Dla wszystkich czterech gatunków istnieją warunki, w których pasożyty mogą utrzymywać się w niskim zagęszczeniu lub mogą znikać, nawet przy braku odpowiedzi immunologicznej. Niedokrwistość katastroficzna może wystąpić nawet w przypadku dwóch gatunków, które atakują tylko najmłodsze krwinki czerwone, chociaż tylko niewielka część komórek jest pasożytowana w dowolnym momencie. Ponadto, dzięki tym dwóm, kompensacyjne odpowiedzi erytropoetyczne u gospodarza przyspieszają wzrost populacji pasożytów. „Podstawowy wskaźnik reprodukcji” charakteryzuje te różnice w wynikach.


title: Helicobacter pylori AlpA i AlpB wiążą lamininę żywiciela i wpływają na zapalenie żołądka u myszoskoczków.

text: Helicobacter pylori uporczywie kolonizuje ludzi, powodując zapalenie żołądka, wrzody i raka żołądka. Wykazano, że przyleganie do nabłonka żołądka nasila stan zapalny, jednak tylko kilka adhezyn H. pylori zostało sparowanych z celami w tkance gospodarza. Doniesiono, że locus alpAB koduje adhezyny zaangażowane w przyleganie do ludzkiej tkanki żołądka. Donosimy, że usunięcie H. pylori AlpA i AlpB zmniejsza wiązanie H. pylori z lamininą, podczas gdy ekspresja alpA lub alpB przenoszonych przez plazmid nadaje Escherichia coli zdolność wiązania lamininy. Szczep H. pylori pozbawiony tylko AlpB ma również niedobór wiązania lamininy. Zatem wnioskujemy, że zarówno AlpA, jak i AlpB przyczyniają się do wiązania lamininy H. pylori. Wbrew oczekiwaniom mutant H. pylori SS1 z niedoborem AlpA i AlpB powoduje cięższy stan zapalny niż izogeniczny szczep dzikiego typu u gerbili. Identyfikacja lamininy jako celu AlpA i AlpB ułatwi przyszłe badania interakcji gospodarz-patogen zachodzących podczas infekcji H. pylori.


title: Ilościowa analiza selektywności inhibitorów kinaz

text: Inhibitory kinazy to nowa klasa środków terapeutycznych ze skłonnością do hamowania wielu celów. Biologiczne konsekwencje aktywności wielokinazowej są słabo zdefiniowane, a ważnym krokiem w kierunku zrozumienia związku między selektywnością, skutecznością i bezpieczeństwem jest badanie interakcji inhibitorów z ludzkim kinomem. Przedstawiamy mapy interakcji dla 38 inhibitorów kinaz w panelu 317 kinaz reprezentujących >50% przewidywanego ludzkiego kinazy białkowej. Dane stanowią najbardziej kompleksowe dotychczas badanie selektywności inhibitorów kinaz i ujawniają szeroką różnorodność wzorców interakcji. Aby umożliwić globalną analizę wyników, wprowadzamy koncepcję wyniku selektywności jako ogólne narzędzie do ilościowego określania i różnicowania obserwowanych wzorców interakcji. Dalej badamy wpływ rozmiaru panelu i stwierdzamy, że małe panele testowe nie zapewniają solidnej miary selektywności.


title: Białko rybosomalne S9 to nowe białko wiążące B23/NPM wymagane do normalnej proliferacji komórek.

text: B23 (NPM/nukleofosmina) jest wielofunkcyjnym białkiem jąderkowym i członkiem nadrodziny nukleoplazminy kwasowych białek opiekuńczych histonowych. B23 ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego rozwoju embrionalnego i odgrywa ważną rolę w stabilności genomu, biogenezie rybosomów i sygnalizacji antyapoptotycznej. Zmieniona ekspresja białka lub genomowa mutacja B23 występuje w wielu różnych postaciach raka. Chociaż opisana jako wielofunkcyjna, prawdziwa funkcja molekularna B23 nie jest w pełni poznana. Tutaj pokazujemy, że B23 jest związany z kompleksem białkowym składającym się z białek rybosomalnych i helikaz RNA związanych z rybosomami. Dokładniej zbadano nową, niezależną od RNA interakcję między rybosomalnym białkiem S9 (RPS9) i B23. Odkryliśmy, że wiązanie S9 wymaga nienaruszonej domeny oligomeryzacji B23. Ubytek S9 przez mały interferujący RNA spowodował zmniejszoną syntezę białek i zatrzymanie cyklu komórkowego G(1), w połączeniu z indukcją docelowych genów p53. Ustaliliśmy, że S9 jest krótko żyjącym białkiem przy braku biogenezy rybosomów, a hamowanie proteasomów znacznie zwiększyło poziom białka S9. Nadekspresja B23 ułatwiła przechowywanie S9 w jądrze, podczas gdy obniżenie poziomu B23 doprowadziło do zmniejszenia poziomu S9 w jądrze. Nasze wyniki sugerują, że B23 selektywnie przechowuje i chroni rybosomalne białko S9 w jąderkach, a zatem może ułatwić biogenezę rybosomów.


title: Komórki związane z naczyniami, w których dochodzi do ekspresji nestyny w rozwijających się kościach, obejmują wczesne komórki w linii osteoblastów i śródbłonka.

text: Komórki Nestin-dodatnie (Nes(+)) są ważnymi składnikami wspomagającymi hematopoezę w szpiku kostnym dorosłych. Nie wiadomo jednak, w jaki sposób te komórki powstają podczas rozwoju kości śródchrzęstnej. Badania na myszach eksprymujących GFP pod kierunkiem promotora/wzmacniacza nestyny (Nes-GFP) ujawniły odrębne komórki śródbłonka i nieśródbłonka Nes(+) w zarodkowym ochrzęstnej; te ostatnie były wczesnymi komórkami linii osteoblastów, które natychmiast pochodziły od ich przodków po działaniu indyjskiego jeża i ekspresji Runx2. Podczas inwazji naczyniowej i tworzenia się centrów kostnienia, te komórki Nes(+) były ściśle ze sobą powiązane i stopniowo rosły w liczbie. Co ciekawe, komórki kierowane przez indukowaną tamoksyfenem rekombinazę cre, napędzaną przez wzmacniacz nestyny (Nes-creER) w rozwijającym się szpiku kostnym, były głównie komórkami śródbłonka. Co więcej, komórki Nes(+) w kościach poporodowych były populacjami heterogenicznymi, obejmującymi szereg komórek w linii osteoblastów i śródbłonka. Odkrycia te ujawniają rosnącą złożoność populacji zrębu, przyjmujących komórki Nes(+) jako związane z układem naczyniowym wczesne komórki w linii osteoblastów i śródbłonka.


title: Zdrowie publiczne, medycyna akademicka oraz działania z zakresu społecznej odpowiedzialności biznesu w branży alkoholowej.

text: Zbadaliśmy pojawiające się relacje między branżą alkoholową, medycyną akademicką i społecznością zdrowia publicznego w kontekście teorii zdrowia publicznego zajmującej się społeczną odpowiedzialnością biznesu. Dokonaliśmy przeglądu sponsorowania badań naukowych, wysiłków mających na celu wpłynięcie na publiczne postrzeganie badań, rozpowszechniania informacji naukowych oraz inicjatyw politycznych finansowanych przez przemysł. W zakresie, w jakim dowody naukowe wspierają ograniczenie spożycia alkoholu poprzez środki regulacyjne i prawne, społeczność akademicka popada w coraz większy konflikt z poglądami przemysłu alkoholowego. Doszliśmy do wniosku, że branża alkoholowa zintensyfikowała swoje działania naukowe i polityczne w ramach ogólnych inicjatyw społecznej odpowiedzialności biznesu, z których większość można określić jako instrumentalne dla interesów ekonomicznych branży.


title: Fuzje RET, ROS1 i ALK w raku płuc

text: Poprzez zintegrowany system badań przesiewowych oparty na molekularnych i histopatologicznych badaniach przesiewowych przeprowadziliśmy badania przesiewowe pod kątem fuzji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) i onkogenu 1 c-ros, receptorowej kinazy tyrozynowej (ROS1) w 1529 rakach płuc i zidentyfikowaliśmy 44 i 13 ROS1-dodatnich gruczolakoraków fuzyjnych, w tym niezidentyfikowanych partnerów fuzyjnych dla ROS1. Ponadto odkryliśmy wcześniej niezidentyfikowane fuzje kinaz, które mogą być obiecujące w terapii ukierunkowanej molekularnie, członek rodziny kinezyn 5B (KIF5B)-ret protoonkogen (RET) i domena typu coiled-coil zawierająca 6 (CCDC6)-RET, w 14 gruczolakorakach . Analiza wieloczynnikowa 1116 gruczolakoraków zawierających 71 raków gruczołowych z fuzją kinazową zidentyfikowała cztery niezależne czynniki, które są wskaźnikami złego rokowania: wiek ≥50 lat, płeć męska, wysoki stan patologiczny i stan ujemnej fuzji kinazowej.


title: Genetyczne i biochemiczne interakcje między Yar1, Ltv1 i Rps3 definiują nowe powiązania między stresem środowiskowym a biogenezą rybosomów u Saccharomyces cerevisiae.

text: W drożdżach S. cerevisiae zespół rybosomów jest powiązany z warunkami środowiskowymi poprzez koordynacyjną regulację transkrypcyjną genów niezbędnych do biogenezy rybosomów. W tym badaniu pokazujemy, że dwa nieistotne geny reagujące na stres, YAR1 i LTV1, działają w produkcji podjednostek 40S. Dostarczamy genetycznych i biochemicznych dowodów na to, że Yar1, małe powtarzające się białko ankyrynowe, fizycznie oddziałuje z RpS3, składnikiem podjednostki 40S, oraz z Ltv1, białkiem niedawno zidentyfikowanym jako substechiometryczny składnik cząstki przedrybosomalnej 43S. Wykazujemy, że komórki pozbawione YAR1 lub LTV1 są nadwrażliwe na określone inhibitory syntezy białek i wykazują nieprawidłowe profile polisomów, ze zmniejszoną bezwzględną liczbą podjednostek 40S i nadmiarem wolnych podjednostek 60S. Co zaskakujące, oba mutanty są również nadwrażliwe na różne warunki stresu środowiskowego. Nadekspresja RPS3 hamuje zarówno wrażliwość na stres, jak i defekt biogenezy rybosomów mutantów Deltayar1, ale nie hamuje żadnego defektu mutantów Deltaltv1. Proponujemy, aby YAR1 i LTV1 odgrywały odrębne, nieistotne role w produkcji podjednostek 40S. Wrażliwe na stres fenotypy szczepów pozbawionych tych genów ujawniają nieznany dotąd związek między czynnikami biogenezy rybosomów a wrażliwością na stres środowiskowy.


title: Racjonalne projektowanie ligandów na bazie akrydyny z selektywnością dla ludzkich kwadrupleksów telomerowych.

text: Metody modelowania oparte na strukturze zostały wykorzystane do zaprojektowania serii dipodstawionych związków akrydyny z wiązaniami triazolowymi z selektywnością względem ludzkich telomerowych kwadrupleksowych DNA. Skoncentrowaną bibliotekę tych związków przygotowano przy użyciu chemii kliknięć, a koncepcję selektywności zwalidowano względem dwóch kwadrupleksów promotorowych z genu c-kit o znanych strukturach molekularnych, a także z dupleksowym DNA przy użyciu metody topienia opartej na FRET. Stwierdzono, że związki ołowiu mają zmniejszony wpływ na stabilność termiczną kwadrupleksów c-kit i dupleksowych struktur DNA. Efekty te były dalej badane w serii eksperymentów kompetycyjnych, które potwierdziły, że wiązanie z dupleksowym DNA jest bardzo niskie, nawet przy wysokich stosunkach dupleks:telomeryczny kwadrupleks. Selektywność wobec kwadrupleksów c-kit jest bardziej złożona, z pewnymi dowodami na ich stabilizację przy wzrastającym nadmiarze w stosunku do ludzkiego telomerowego kwadrupleksu DNA. Selektywność wynika z wymiarów związków triazolo-akrydynowych, a w szczególności z rozdziału dwóch końcowych grup alkiloaminowych. Oba wiodące związki mają również selektywne działanie hamujące na proliferację linii komórek nowotworowych w porównaniu z normalną linią komórkową, a jeden z nich hamuje aktywność enzymu telomerazy, który jest selektywnie eksprymowany w komórkach nowotworowych, gdzie odgrywa rolę w utrzymanie integralności telomerów i unieśmiertelnienie komórek.


title: Objętość szpitala i wyniki wentylacji mechanicznej.

text: TŁO Zwiększona liczba pacjentów wiąże się z poprawą przeżycia w wielu stanach medycznych i chirurgicznych wysokiego ryzyka. Nie jest znany związek między liczbą przyjętych pacjentów (wielkość szpitala) a wynikami leczenia wśród pacjentów z krytycznymi chorobami. METODY Przeanalizowaliśmy dane od 20 241 pacjentów niechirurgicznych otrzymujących wentylację mechaniczną w 37 szpitalach zajmujących się doraźną opieką zdrowotną w klinicznym systemie informacyjnym ostrej fizjologii i przewlekłej oceny zdrowia w latach 2002-2003. Przeprowadzono analizy wielowymiarowe w celu dostosowania do ciężkości choroby i innych różnic w zestawie przypadków . WYNIKI Zwiększenie liczby szpitali wiązało się z poprawą przeżycia wśród pacjentów otrzymujących wentylację mechaniczną na oddziale intensywnej terapii (OIOM) iw szpitalu. Przyjęcie do szpitala w najwyższym kwartylu w zależności od objętości (tj. >400 pacjentów otrzymujących wentylację mechaniczną rocznie) wiązało się z 37-procentowym zmniejszeniem skorygowanych szans zgonu na OIT w porównaniu z przyjęciem do szpitali w najniższym kwartylu ( < lub =150 pacjentów otrzymujących wentylację mechaniczną rocznie, P<0,001). Śmiertelność wewnątrzszpitalna była podobnie zmniejszona (skorygowany iloraz szans 0,66; 95% przedział ufności, 0,52 do 0,83; P<0,001). Typowy pacjent w szpitalu w kwartylu o małej objętości miałby skorygowaną śmiertelność wewnątrzszpitalną wynoszącą 34,2 procent w porównaniu z 25,5% w szpitalu w kwartylu o dużej objętości. Wśród ocalałych nie stwierdzono istotnych trendów w długości pobytu na OIT lub w szpitalu. WNIOSKI Wentylacja mechaniczna pacjentów w szpitalu o dużej objętości przypadków wiąże się ze zmniejszoną śmiertelnością. Potrzebne są dalsze badania, aby określić mechanizm związku między ilością i wynikiem wśród pacjentów z krytyczną chorobą.


title: Metaanaliza depresji w czasie ciąży oraz ryzyka przedwczesnego porodu, niskiej masy urodzeniowej i wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu.

text: KONTEKST W niektórych, ale nie we wszystkich badaniach stwierdzono, że matczyne objawy depresyjne w czasie ciąży mają związek ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego (PTB), niską masą urodzeniową (LBW) i wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu (IUGR). CEL Oszacowanie ryzyka PTB, LBW i IUGR związanych z depresją przedporodową. ŹRÓDŁA DANYCH I WYBÓR BADAŃ Szukaliśmy artykułów anglojęzycznych i nieanglojęzycznych za pośrednictwem baz danych MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, Social Work Abstracts, Social Services Abstracts i Dissertation Abstracts International (od stycznia 1980 r. do grudnia 2009 r.). Naszym celem było uwzględnienie badań prospektywnych przedstawiających dane dotyczące depresji przedporodowej i co najmniej 1 niekorzystnego wyniku porodowego: PTB (<37. tydzień ciąży), LBW (<2500 g) lub IUGR (<10. centyl dla wieku ciążowego). Spośród 862 zrecenzowanych badań 29 badań opublikowanych w USA i niepublikowanych w USA spełniło kryteria wyboru. EKSTRAKCJA DANYCH Informacje o charakterystyce badania, pomiarach depresji przedporodowej i innych biopsychospołecznych czynnikach ryzyka zostały pobrane i zweryfikowane dwukrotnie, aby zminimalizować błąd. SYNTEZA DANYCH Zbiorcze ryzyko względne (RR) dla wpływu depresji przedporodowej na każdy wynik porodu obliczono za pomocą metod efektów losowych. W badaniach PTB, LBW i IUGR, w których stosowano kategoryczną miarę depresji, łączne wielkości efektów były znacznie większe (łączone RR [95% przedział ufności] = 1,39 [1,19-1,61], 1,49 [1,25-1,77] i 1,45 [1,05] -2,02) w porównaniu z badaniami, w których stosowano pomiar ciągłej depresji (odpowiednio 1,03 [1,00-1,06], 1,04 [0,99-1,09] i 1,02 [1,00-1,04). Szacunki ryzyka dla kategorycznie zdefiniowanej depresji przedporodowej oraz PTB i LBW pozostały istotne, gdy zastosowano procedurę „trim-and-fill” w celu skorygowania błędu publikacji. Ryzyko LBW związane z depresją przedporodową było znacznie większe w krajach rozwijających się (RR = 2,05; 95% przedział ufności, 1,43-2,93) w porównaniu ze Stanami Zjednoczonymi (RR = 1,10; 95% przedział ufności, 1,01-1,21) lub europejskimi demokracje (RR = 1,16; 95% przedział ufności, 0,92-1,47). Kategorycznie zdefiniowana depresja przedporodowa zwykle wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PTB wśród kobiet o niższym statusie społeczno-ekonomicznym w Stanach Zjednoczonych. WNIOSKI Kobiety z depresją w czasie ciąży są bardziej narażone na PTB i LBW, chociaż siła efektu różni się w zależności od pomiaru depresji, lokalizacji w kraju i statusu socjoekonomicznego USA. Ważną implikacją tych ustaleń jest to, że depresję przedporodową należy identyfikować za pomocą powszechnych badań przesiewowych i leczyć.


title: Pluripotencja komórek ES i tworzenie listków zarodkowych wymagają składnika przebudowującego chromatynę SWI/SNF BAF250a.

text: Zależne od ATP kompleksy przebudowujące chromatynę są godną uwagi grupą modyfikatorów epigenetycznych, które wykorzystują energię hydrolizy ATP do zmiany struktury chromatyny, zmieniając w ten sposób jej dostępność do czynników jądrowych. BAF250a (ARID1a) to unikalna i definiująca podjednostka kompleksu przebudowy chromatyny BAF, która może ułatwiać zmiany chromosomowe o znaczeniu krytycznym podczas rozwoju. Nasze badania pokazują, że ablacja BAF250a we wczesnych zarodkach myszy powoduje zatrzymanie rozwoju (około 6.5 dnia embrionalnego) i brak warstwy mezodermalnej, co wskazuje na jego krytyczną rolę we wczesnym tworzeniu listki zarodkowej. Co więcej, niedobór BAF250a zagraża pluripotencji komórek ES, poważnie hamuje samoodnowę i sprzyja różnicowaniu do prymitywnych komórek podobnych do endodermy w normalnych warunkach hodowli bez substancji odżywczych. Co ciekawe, ten fenotyp można częściowo uratować dzięki obecności embrionalnych komórek fibroblastów. Mikromacierze DNA, immunobarwienie i analizy RNA wykazały, że remodelowanie chromatyny za pośrednictwem BAF250a przyczynia się do prawidłowej ekspresji wielu genów zaangażowanych w samoodnowę komórek ES, w tym Sox2, Utf1 i Oct4. Ponadto wydaje się, że defekty pluripotencji w zmutowanych komórkach ES BAF250a są specyficzne dla linii komórkowej. Na przykład analizy ciała embrioidalnego wykazały, że komórki macierzyste z ablacją BAF250a nie są w stanie różnicować się do w pełni funkcjonalnych kardiomiocytów i adipocytów pochodzących z mezodermy, ale są zdolne do różnicowania się w neurony pochodzące z ektodermy. Nasze wyniki sugerują, że BAF250a jest kluczowym elementem mechanizmu regulacji genów w komórkach ES kontrolujących samoodnowę, różnicowanie i decyzje dotyczące linii komórkowej.


title: Zatrzymanie metaboliczne w komórkach Escherichia coli pozbawionych kanału błony zewnętrznej TolC.

text: Kanał błony zewnętrznej TolC jest kluczowym składnikiem transporterów wielolekowego wypływu i sekrecji typu I w Escherichia coli. Inaktywacja mutacyjna TolC czyni komórki wysoce podatnymi na antybiotyki i prowadzi do zaburzeń wydzielania toksyn białkowych. Pomimo upośledzenia różnych funkcji transportowych, nie zgłoszono żadnych defektów wzrostu w komórkach pozbawionych TolC. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że utrata TolC w znacznym stopniu upośledza podział komórek i wzrost w pożywce z minimalną glukozą. Fenotyp zależny od TolC został dodatkowo zaostrzony przez utratę genów ygiB i ygiC wyrażanych w tym samym operonie co tolC i ich homologów yjfM i yjfC zlokalizowanych w innym miejscu chromosomu. Nasze wyniki pokazują, że ten niedobór wzrostu jest spowodowany wyczerpaniem krytycznego metabolitu NAD(+) i wysokim stosunkiem NADH/NAD(+). Zwiększone ilości PspA i zmniejszone szybkości utleniania NADH w błonach Delta tolC wskazywały na stres na błonie i rozproszenie siły napędowej protonów. Wnioskujemy, że inaktywacja TolC wyzwala metaboliczne wyłączenie w komórkach E. coli hodowanych w minimalnej pożywce glukozowej. Fenotyp Delta tolC jest częściowo uratowany przez YgiBC i YjfMC, które mają równoległe funkcje niezależne od TolC.


title: Acyl i całkowita grelina są silnie tłumione przez spożywane białka, słabo przez lipidy i dwufazowo przez węglowodany.

text: KONTEKST Grelina jest hormonem oreksogennym, który może zwiększać masę ciała. Jego poziomy w krążeniu zwiększają się przed posiłkami i są tłumione po spożyciu pokarmu. Zrozumienie wpływu określonych rodzajów spożywanych makroskładników na regulację greliny może ułatwić projektowanie diet odchudzających. CEL Staraliśmy się zrozumieć, w jaki sposób spożycie węglowodanów, białek lub lipidów wpływa na poziom acylu (bioaktywnego) i całkowitego poziomu greliny u ludzi, postawiając hipotezę, że lipidy mogą tłumić poziom greliny mniej skutecznie niż węglowodany lub białka. PROJEKT Było to randomizowane, krzyżowe badanie wewnątrzosobnicze. USTAWIENIE Badanie zostało przeprowadzone w Uniwersyteckim Ośrodku Badań Klinicznych. UCZESTNICY Do badania włączono 16 zdrowych ludzi. INTERWENCJE Zapewniono napoje izokaloryczne, izowolemiczne składające się głównie z węglowodanów, białek lub lipidów. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Określono wielkość poposiłkowej supresji poziomów greliny całkowitej i acylowej (mierzonej za pomocą nowego, dwumiejscowego testu ELISA selektywnego względem acylu). WYNIKI Wszystkie napoje obniżały poziomy acylu i greliny w osoczu. Zaobserwowano istotny wpływ klasy makroskładników na powierzchnię ubytku pod krzywą zarówno dla greliny acylowej, jak i całkowitej; rząd rangowy dla wielkości supresji był bardziej białkowy niż węglowodanowy niż lipidowy. Całkowity nadir greliny był znacznie niższy zarówno po węglowodanach, jak i po białku, w porównaniu z napojami lipidowymi. W ciągu pierwszych 3 godzin po posiłku, kolejność rang dla supresji acylowej i całkowitej greliny to węglowodany bardziej niż białka bardziej niż lipidy. W ciągu kolejnych 3 godzin po spożyciu samych węglowodanów nastąpiło wyraźne odbicie powyżej przedposiłkowych wartości acylu i całkowitej greliny. WNIOSKI Odkrycia te sugerują możliwe mechanizmy przyczyniające się do wpływu diety wysokobiałkowej/niskowęglowodanowej na promowanie utraty wagi oraz diety wysokotłuszczowej na promowanie przyrostu masy ciała.


title: Siarkowodór zwiększa produkcję tlenku azotu z zależną od wapnia aktywacją śródbłonkowej syntazy tlenku azotu w komórkach śródbłonka.

text: Niedawno odkryto, że siarkowodór (H(2)S) jest syntetyzowany w tkankach ssaków przez kilka różnych enzymów. Liczne badania wykazały, że H(2)S ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwnadciśnieniowe w układzie sercowo-naczyniowym. Jednak wewnątrzkomórkowe mechanizmy rozszerzania naczyń indukowanego H(2)S i jego interakcje z innymi czynnikami relaksacyjnymi pochodzącymi ze śródbłonka, takimi jak tlenek azotu (NO), pozostają niejasne. Zbadaliśmy, czy H(2)S bezpośrednio reguluje aktywność śródbłonkowej syntazy NO (eNOS) i produkcję NO w komórkach śródbłonka. NaHS, dawca H(2)S, w sposób zależny od dawki zwiększał wytwarzanie NO w hodowanych komórkach śródbłonka. Efekt ten został zniesiony przez chelator wapnia (BAPTA-AM), ale nie przez brak wapnia pozakomórkowego. Wytwarzanie NO indukowane NaHS było częściowo blokowane przez inhibitory receptora rianodyny (dantrolen) lub receptora 1,4,5-trifosforanu inozytolu (ksestospongin C). NaHS znacząco zwiększył wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia, a efekt ten został osłabiony przez dantrolen lub ksestosponginę C. NaHS indukował fosforylację eNOS w aktywującej reszcie fosfoseryny 1179. Indukowana przez NaHS fosforylacja eNOS i wytwarzanie NO nie zostały zakłócone przez inhibitor PI3K/Akt (wortmannina ). Dane z tego badania sugerują, że H(2)S działa bezpośrednio na komórki śródbłonka, indukując aktywację eNOS i produkcję NO poprzez uwalnianie wapnia z wewnątrzkomórkowego magazynu w retikulum endoplazmatycznym, co może wyjaśniać jeden z mechanizmów jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne.


title: Strach przed upadkiem i utratą pola widzenia z powodu jaskry.

text: CEL Ustalenie, czy utrata pola widzenia (VF) w wyniku jaskry jest związana z większym lękiem przed upadkiem. PROJEKT Prospektywne badanie obserwacyjne. UCZESTNICY Strach przed upadkiem porównano między 83 pacjentami z jaskrą z obustronną utratą VF i 60 osobami z grupy kontrolnej z dobrą ostrością wzroku i bez znaczącej utraty VF, rekrutowanymi spośród pacjentów obserwowanych z podejrzeniem jaskry. METODY Uczestnicy wypełnili kwestionariusz dotyczący strachu przed upadkiem na Uniwersytecie Illinois w Chicago. Stopień lęku przed upadkiem oceniano za pomocą analizy Rascha. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Zdolność podmiotu do wykonywania zadań bez strachu przed upadkiem została wyrażona w logitach, przy czym niższe wyniki implikowały mniejszą zdolność i większy strach przed upadkiem. WYNIKI Osoby z jaskrą miały większą utratę VF niż osoby z grupy kontrolnej (mediana średniego odchylenia lepszego oka [MD] wynosząca -8,0 decybeli [dB] vs. +0,2 dB; P<0,001), ale nie różniły się pod względem wieku, rasy, płci , status zatrudnienia, obecność innych osób dorosłych w domu, wskaźnik masy ciała (BMI), siła chwytu, zdolności poznawcze, nastrój lub choroba współistniejąca (P ≥ 0,1 dla wszystkich). W modelach wieloczynnikowych pacjenci z jaskrą zgłaszali większy strach przed upadkiem w porównaniu z grupą kontrolną (β = -1,20 logit; 95% przedział ufności [CI], -1,87 do -0,53; p = 0,001), a lęk przed upadkiem wzrastał wraz z większą utratą VF nasilenie (β = -0,52 logitów na zmniejszenie o 5 dB w lepszym oku VF MD; 95% CI, -0,72 do -0,33; P<0,001). Inne zmienne przewidujące większy lęk przed upadkiem obejmowały płeć żeńską (β = -0,55 logitów; 95% CI, -1,03 do -0,06; P = 0,03), wyższy BMI (β = -0,07 logitów na 1 jednostkę wzrostu BMI; 95% CI, -0,13 do -0,01; P = 0,02), mieszkający z inną osobą dorosłą (β = -1,16 logit; 95% CI, -0,34 do -1,99 logit; P = 0,006) oraz większe choroby współistniejące (β = -0,53 logity /1 dodatkowa choroba; 95% CI, -0,74 do -0,32; P<0,001). WNIOSKI Obustronna utrata VF spowodowana jaskrą wiąże się z większym lękiem przed upadkiem, a jego wpływ przewyższa wiele innych czynników ryzyka. Biorąc pod uwagę fizyczne i psychologiczne reperkusje związane ze strachem przed upadkiem, można osiągnąć znaczną poprawę jakości życia pacjentów z utratą VF poprzez badania przesiewowe i opracowanie interwencji mających na celu zminimalizowanie lęku przed upadkiem.


title: Niestabilność powtórzeń: mechanizmy mutacji dynamicznych

text: Niestabilność powtórzeń powodująca chorobę jest ważną i unikalną formą mutacji, która jest powiązana z ponad 40 zaburzeniami neurologicznymi, neurodegeneracyjnymi i nerwowo-mięśniowymi. Mutacje ekspansji powtórzeń DNA są dynamiczne i trwają w tkankach i przez pokolenia. Wzorce dziedzicznej i specyficznej dla tkanki niestabilności są określane zarówno przez elementy cis specyficzne dla genów, jak i białka metaboliczne DNA działające w układzie trans. Niestabilność powtórzeń prawdopodobnie obejmuje tworzenie się nietypowych struktur DNA podczas replikacji, naprawy i rekombinacji DNA. Postępy eksperymentalne w kierunku wyjaśnienia mechanizmów niestabilności powtórzeń poszerzyły naszą wiedzę na temat tego procesu mutacyjnego. Ujawnili zaskakujące sposoby, w jakie szlaki metaboliczne mogą napędzać lub chronić przed powtarzającą się niestabilnością.


title: Demograficzne czynniki ryzyka agresji związanej z alkoholem w licencjonowanych lokalach i wokół nich.

text: AIMS Niewiele badań analizowało rolę płci i zarówno na poziomie obszaru, jak i indywidualnego statusu społeczno-ekonomicznego (SES) jako niezależnych predyktorów agresji związanej z alkoholem (ARA) w licencjonowanych miejscach i wokół nich. METODY Celem niniejszego badania było zbadanie związku między płcią, SES na poziomie obszaru i indywidualnym SES (operacjonalizowanym jako kategoria zawodowa) oraz ARA w licencjonowanych obiektach i wokół nich. Próba składała się z 697 mężczyzn i 649 kobiet w wieku 16-47 lat, którzy wypełnili ankietę przechwytującą patrona w ramach większego badania oceniającego trendy w zakresie szkód i poglądów interesariuszy na temat interwencji na poziomie społeczności lokalnej w radzeniu sobie z problemami alkoholowymi w porze nocnej gospodarka. WYNIKI Analizy binarnej regresji logistycznej wykazały, że wiek, płeć, kategoria zawodowa, SES na poziomie obszaru i poziom intoksykacji w czasie wywiadu były istotnymi predyktorami zaangażowania w ARA. Bycie mężczyzną podwoiło szanse na udział w ARA, podczas gdy wiek był czynnikiem ochronnym. Pracownicy fizyczni mieli ponad dwukrotnie większe szanse na zaangażowanie ARA niż specjaliści, podczas gdy osoby mieszkające na obszarach o najbardziej niekorzystnych warunkach społeczno-ekonomicznych były ponad dwukrotnie bardziej narażone na ARA niż osoby mieszkające na obszarach najbardziej uprzywilejowanych. Jednak ocena modelu predykcyjnego według płci ujawniła, że wpływ wieku, kategorii zawodowej i SES na poziomie obszaru był ograniczony do uczestników płci męskiej, przy czym większe zatrucie nie było już predyktywne. WNIOSKI ARA wśród patronów była istotnie bardziej prawdopodobna wśród mężczyzn, osób wykonujących zawody fizyczne oraz osób mieszkających na obszarach o niskim SES, co sugeruje, że zarówno indywidualne, jak i na poziomie obszaru mogą odgrywać rolę w ARA.


title: Szlak podatności na schizofrenię neuregulina 1-ErbB4 hamuje regulację w górę Src receptorów NMDA

text: Przypuszcza się, że niedoczynność podtypu receptora glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) jest mechanizmem leżącym u podstaw dysfunkcji poznawczych u osób ze schizofrenią. W przypadku genów powiązanych ze schizofrenią NRG1 i ERBB4, niedoczynność NMDAR jest zatem uważana za kluczową szkodliwą konsekwencję nadmiernej sygnalizacji NRG1-ErbB4 występującej u osób ze schizofrenią. Pokazujemy jednak, że sygnalizacja neureguliny 1β–ErbB4 (NRG1β-ErbB4) nie powoduje ogólnej hipofunkcji NMDAR. Raczej stwierdzamy, że w hipokampie i korze przedczołowej sygnalizacja NRG1β-ErbB4 hamuje wzmocnienie prądów synaptycznych NMDAR przez niereceptorową kinazę tyrozynową Src. Sygnalizacja NRG1β-ErbB4 zapobiegała indukcji długotrwałego wzmocnienia w hipokampach synapsach obocznych Schaffera-CA1 i tłumiła zależne od Src wzmocnienie odpowiedzi NMDAR podczas stymulacji theta-burst. Co więcej, sygnalizacja NRG1β-ErbB4 zapobiegała fosforylacji GluN2B indukowanej impulsem theta poprzez hamowanie aktywności kinazy Src. Proponujemy, że sygnalizacja NRG1-ErbB4 uczestniczy w dysfunkcji poznawczej w schizofrenii poprzez nieprawidłowe tłumienie za pośrednictwem Src wzmocnienia funkcji synaptycznej NMDAR.


title: Bakterie jelitowe a regulacja homeostazy komórek odpornościowych.

text: Jelito człowieka jest skolonizowane przez około 100 bilionów bakterii. Niektóre z tych bakterii są niezbędne dla prawidłowej fizjologii, podczas gdy inne biorą udział w patogenezie wielu chorób zapalnych, w tym IBD i astmy. Niniejszy przegląd analizuje wpływ sygnałów z bakterii jelitowych na homeostazę układu odpornościowego ssaków w kontekście zdrowia i choroby. Dokonujemy przeglądu składu bakteryjnego jelita ssaków, znanych bakteryjnych cząsteczek immunoregulacyjnych oraz receptorów odporności wrodzonej ssaków, które je rozpoznają. Omówiono wpływ sygnałów pochodzących od bakterii na funkcję komórek odpornościowych oraz mechanizmy, za pomocą których sygnały te modulują rozwój i progresję choroby zapalnej. Kończymy analizą sukcesów i przyszłych wyzwań związanych z wykorzystaniem społeczności bakterii lub ich produktów w zapobieganiu lub leczeniu chorób u ludzi.


title: Aktywacja współczulna we wczesnej ciąży u ludzi.

text: Doniesiono, że aktywność współczulna wzrasta u kobiet w ciąży z prawidłowym ciśnieniem, a nawet jest większa u kobiet z nadciśnieniem ciążowym i stanem przedrzucawkowym w terminie. Nie wiadomo, czy nadaktywność współczulna rozwija się we wczesnym okresie ciąży, pozostając na wysokim poziomie przez cały czas trwania ciąży, czy też występuje tylko w terminie, dostarczając substratu dla zaburzeń nadciśnieniowych. Przetestowaliśmy hipotezę, że aktywacja współczulna występuje u ludzi wcześnie podczas ciąży. Jedenaście zdrowych kobiet (29 ± 3 (SD) lata) bez wcześniejszych ciąż z nadciśnieniem zostało przebadanych w fazie środkowej fazy lutealnej (PRE) i wczesnej ciąży (EARLY; 6,2 ± 1,2 tygodnia ciąży). Aktywność nerwu współczulnego mięśnia (MSNA) i hemodynamikę mierzono na wznak, w 30 i 60 stopni pochyleniu do pionu przez 5 minut każdy. Próbki krwi pobrano na obecność katecholamin, reniny bezpośredniej i aldosteronu. MSNA było znacząco większe podczas EARLY niż PRE (w pozycji leżącej: 25 ± 8 vs. 14 ± 8 serii min (-1), pochylenie 60 stopni: 49 ± 14 vs. 40 ± 10 serii min (-1); efekt główny, P < 0,05). Spoczynkowe ciśnienie rozkurczowe obniżyło się (p = 0,09), częstość akcji serca była podobna, całkowity opór obwodowy zmniejszył się (2172 ± 364 vs. 2543 ± 352 dyn s cm(-5); p < 0,05), stępienie naczyń współczulnych (0,10 ± 0,05 vs 0,36 ± 0,47 jednostek j.m.(-1) min(-1); p < 0,01) oraz zarówno renina (w pozycji leżącej: 27,9 ± 6,2 vs. 14,2 ± 8,7 pg ml(-1), p < 0,01) i aldosteron (w pozycji leżącej: 16,7 ± 14,1 vs. 7,7 ± 6,8 ng ml(-1), p = 0,05) były wyższe podczas EARLY niż PRE. Wyniki te sugerują, że aktywacja układu współczulnego jest powszechną cechą wczesnej ciąży u ludzi pomimo obniżonego ciśnienia rozkurczowego i całkowitego oporu obwodowego. Obserwacje te podważają konwencjonalne myślenie o regulacji ciśnienia krwi w czasie ciąży, wykazując wyraźną aktywację współczulną występującą w ciągu pierwszych kilku tygodni poczęcia i mogą stanowić substrat dla powikłań sercowo-naczyniowych wywołanych ciążą.


title: Adaptacja psychologiczna u dzieci z idiopatycznym niedoborem wzrostu leczonych hormonem wzrostu lub placebo.

text: Kontrowersyjny jest wpływ niskiego wzrostu na adaptację psychiczną w dzieciństwie i okresie dojrzewania. GH jest obecnie stosowany w leczeniu dzieci z idiopatycznym niskim wzrostem (ISS, znanym również jako niski wzrost bez niedoboru GH). Badanie to stanowi pierwsze podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie wpływu GH na psychologiczną adaptację dzieci i młodzieży z ISS leczonych GH do osiągnięcia wzrostu dorosłego. Sześćdziesiąt osiem dzieci (53 mężczyzn, 15 dziewcząt), 9-16 lat, z zaznaczonym ISS (zmierzony wzrost lub przewidywany wzrost dorosłego -2,5 sd lub mniej) otrzymywało GH 0,074 mg/kg lub placebo sc trzy razy w tygodniu do czasu wzrostu prędkość spadła do mniej niż 1,5 cm/rok. Rodzice wypełnili Listę Kontrolną Zachowania Dziecka (CBCL), a dzieci Profil Samooceny (SPP) i Technikę Apercepcji Sylwetki na początku badania, a następnie co roku. Wyjściowe wyniki dostosowania behawioralnego/emocjonalnego (CBCL) i samoświadomości (SPP) u dzieci z ISS mieściły się w zakresie normatywnym. Dwie badane grupy wykazywały podobne profile behawioralne i samoświadomości (CBCL) w ciągu pierwszych 2 lat badania. Jednak problemy z zachowaniem CBCL (internalizacja, eksternalizacja i problemy całkowite) wydawały się zmniejszać w 3 i 4 roku w grupie leczonej GH w porównaniu z grupą leczoną placebo. W żadnym momencie badania nie zaobserwowano różnic grupowych w domenach kompetencji CBCL i SPP. Niski wzrost wśród dzieci z ISS włączonych do tego długoterminowego, kontrolowanego placebo badania nie wiązał się z problemami z adaptacją psychologiczną lub samoświadomością za pomocą zastosowanych narzędzi psychologicznych. Leczenie GH wiązało się z tendencją do poprawy zachowań problemowych, mierzoną za pomocą kwestionariuszy (CBCL) wypełnianych przez rodziców uczestników badania. Pozostaje do ustalenia, czy leczenie hormonem wzrostu istotnie wpływa na adaptację, funkcje psychospołeczne lub jakość życia dzieci z ISS.


title: Wyraźne i istotne role czynników transkrypcyjnych IRF-3 i IRF-7 w odpowiedzi na wirusy w indukcji genu IFN-alfa/beta.

text: Indukcja transkrypcji genu interferonu (IFN)-alfa/beta w komórkach zakażonych wirusem jest wydarzeniem kluczowym dla odporności wrodzonej. Myszy pozbawione czynnika transkrypcyjnego IRF-3 są bardziej podatne na infekcje wirusowe. W embrionalnych fibroblastach indukowany wirusem poziom ekspresji genu IFN-alfa/beta jest obniżony, a spektrum podgatunków mRNA IFN-alfa zmienione. Co więcej, komórki dodatkowo uszkodzone w ekspresji IRF-7 całkowicie nie indukują tych genów w odpowiedzi na infekcje jakimkolwiek z testowanych typów wirusów. W tych komórkach normalny profil indukcji mRNA IFN-alfa/beta można osiągnąć przez koekspresję zarówno IRF-3, jak i IRF-7. Wyniki te pokazują zasadniczą i odmienną rolę tych dwóch czynników, które razem zapewniają wydajność transkrypcyjną i różnorodność genów IFN-alfa/beta w odpowiedzi przeciwwirusowej.


title: Komórki T wydzielające interleukinę-2 i interferon-gamma w prawidłowej i chorej błonie śluzowej jelita człowieka.

text: Do badania wytwarzania interferonu-gamma (IFN-gamma) i interleukiny-2 (IL-2) zastosowano czuły test odwróconej hemolitycznej blaszki do wykrywania limfocytów T wydzielających limfokiny oraz analizę Northern blot w celu wykrycia ekspresji RNA informacyjnego limfokiny (mRNA). w błonie śluzowej dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) oraz w błonie śluzowej prawidłowej histologicznie od pacjentów bez nieswoistego zapalenia jelit. W błonie śluzowej większości pacjentów z WZJG i pacjentów z grupy kontrolnej, komórki wydzielające IL-2 i IFN-gamma były nieobecne lub były obecne tylko na niskim poziomie. W przeciwieństwie do tego, w błonie śluzowej pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna komórki wydzielające limfokiny były łatwo wykrywalne (3-18%). mRNA IFN-gamma wykryto za pomocą analizy Northern blot w 5/6 tkankach Crohna, ale tylko w próbkach 1/5 UC i żadnej z dziewięciu próbek kontrolnej błony śluzowej. Badania te ujawniają trwającą komórkową odpowiedź immunologiczną w błonie śluzowej w chorobie Leśniowskiego-Crohna.


title: Przeprogramowanie metaboliczne fibroblastów zrębu poprzez sygnalizację p62-mTORC1 sprzyja zapaleniu i powstawaniu nowotworów.

text: Mikrośrodowisko guza odgrywa kluczową rolę w progresji nowotworu, ale dokładne mechanizmy oddziaływania komórek zrębu na nabłonek są słabo poznane. Tutaj pokazujemy, że poziomy p62 zostały obniżone w zrębie kilku guzów i że jego utrata w mikrośrodowisku guza lub fibroblastach zrębu spowodowała zwiększoną nowotworzenie komórek nabłonkowego raka prostaty. Mechanizm obejmuje regulację komórkowego redoks poprzez szlak mTORC1/c-Myc metabolizmu glukozy i aminokwasów w zrębie, co skutkuje zwiększoną produkcją zrębu IL-6, która jest wymagana do promocji nowotworu w przedziale nabłonkowym. Zatem p62 jest przeciwzapalnym supresorem guza, który działa poprzez modulację metabolizmu w zrębie guza.


title: Badanie przesiewowe Drosophila RNAi ujawnia członka rodziny CD36 wymaganego do zakażenia prątkami.

text: Niektóre patogeny, takie jak Mycobacterium tuberculosis, przeżywają we wrogim środowisku wewnątrzkomórkowym makrofaga. Aby zidentyfikować czynniki gospodarza wymagane do wejścia i przeżycia prątków w makrofagach, przeprowadziliśmy badanie interferencji RNA w całym genomie w komórkach makrofagowych Drosophila, używając Mycobacterium fortuitum. Zidentyfikowaliśmy czynniki wymagane do ogólnej fagocytozy, a także te potrzebne konkretnie do zakażenia prątkami. Jeden specyficzny czynnik, Peste (Pes), to członek rodziny CD36 wymagany do wychwytu prątków, ale nie Escherichia coli czy Staphylococcus aureus. Ponadto ssacze receptory zmiatające klasy B (SR) nadawały wychwyt bakterii do komórek niefagocytujących, przy czym SR-BI i SR-BII w unikalny sposób pośredniczyły w wychwytywaniu M. fortuitum, co sugeruje zachowaną rolę SR klasy B w rozpoznawaniu wzorców i odporności wrodzonej.


title: Wiedza, postawy i praktyka w zakresie drugiego badania przesiewowego raka pierwotnego wśród osób, które przeżyły raka: badanie jakościowe.

text: CEL Celem tego badania było zbadanie wiedzy, postawy i praktyki w zakresie drugiego badania przesiewowego raka wśród osób, które przeżyły nowotwór. METODY Przeprowadzono trzy zogniskowane wywiady grupowe z trzynastoma osobami, które przeżyły raka żołądka, jelita grubego, piersi i tarczycy bez choroby. Zidentyfikowano powtarzające się problemy, a następnie podzielono je na kategorie tematyczne. WYNIKI Żaden z uczestników badania nie słyszał SPC i nie potrafili odróżnić SPC od „nawrotu” lub „przerzutów”. Ocaleni wierzyli, że zostali wyleczeni i nie byli świadomi zwiększonego ryzyka SPC. Chociaż mieli dużą świadomość badań przesiewowych w kierunku raka, nie potrafili odróżnić „badań przesiewowych w kierunku raka” od „rutynowych badań kontrolnych” po leczeniu raka. Ocaleni powiedzieli, że przeszliby badanie pod kątem SPC, gdyby o tym wiedzieli. Preferowali lekarzy jako najbardziej wiarygodne źródło informacji przesiewowych. WNIOSEK Osoby, które przeżyły raka, miały ograniczoną wiedzę na temat SPC, a brak informacji był główną przeszkodą w badaniach przesiewowych SPC. IMPLIKACJE PRAKTYCZNE Interwencja edukacyjna pomogłaby osobom, które przebyły raka, zrozumieć ich ryzyko SPC i potrzeby badań przesiewowych po pierwszym nowotworze.


title: LncRNA HANR promuje nowotwór i wzrost chemooporności w raku wątrobowokomórkowym

text: Wstęp/cele: Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest piątym najczęściej występującym nowotworem na świecie i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami. Ostatnio wykazano krytyczną rolę długich niekodujących RNA (lncRNA) w różnych nowotworach, w tym w raku wątrobowokomórkowym. Jednak wpływ i mechanizm lncRNA w onkogenezie i chemooporności HCC nie zostały dokładnie scharakteryzowane. Metody: W obecnym badaniu zidentyfikowaliśmy lncRNA wyrażany przez HCC, określany jako HANR (długi niekodujący RNA związany z HCC). Zidentyfikowaliśmy HANR za pomocą analizy mikromacierzy i potwierdziliśmy jego podwyższoną ekspresję za pomocą ilościowego PCR. Przeprowadzono analizy wycofywania RNA i szlaków w celu oceny fizycznych i funkcjonalnych interakcji z HANR. Przeprowadzono doświadczenia in vivo w celu oceny nowotworzenia i wzrostu chemooporności. Ponadto ekspresję HANR w próbkach HCC wykryto metodą FISH. Model heteroprzeszczepu i myszy ortotopowej został skonstruowany w celu zaobserwowania wpływu HANR na onkogenezę i chemooporność in vivo. Wyniki: Wykazano, że HANR jest podwyższony u pacjentów z HCC i linii komórkowych HCC. Zwiększona ekspresja HANR w HCC przewidywała krótkie przeżycie pacjentów. Uśpienie HANR znacznie opóźniło proliferację komórek, zahamowało wzrost heteroprzeszczepu/ortotopowego nowotworu HCC, wywołało apoptozę i wzmocnioną chemowrażliwość na doksorubicynę, podczas gdy nadmierna ekspresja HANR wykazała odwrotne skutki. Stwierdzono, że HANR wiąże się z GSKIP w celu regulacji fosforylacji GSK3β w HCC. Wnioski: Nasze wyniki pokazują, że HANR przyczynia się do rozwoju HCC i jest obiecującym celem terapeutycznym chemosensytyzacji komórek HCC na doksorubicynę, która może stanowić obiecujący cel terapeutyczny w przyszłości.


title: Analiza kaskad sygnałowych przez gp130 in vivo: wzajemne role sygnałów pośredniczonych przez STAT3 i SHP2 w odpowiedzi immunologicznej.

text: Wygenerowaliśmy serię mysich linii knockin, w których sygnały STAT3 i/lub SHP2 zależne od receptora cytokinowego gp130 zostały zakłócone przez zastąpienie mysiego genu gp130 ludzkim zmutowanym cDNA gp130. Myszy z niedoborem sygnału SHP2 (gp130F759/F759 urodziły się normalne, ale wykazywały powiększenie śledziony i limfadenopatię oraz wzmocnioną reakcję ostrej fazy. Natomiast myszy z niedoborem sygnału STAT3 (gp130FXQ/FXXQ) umierały okołoporodowo, podobnie jak myszy z niedoborem gp130 (gp130D Myszy gp130F759/F759 wykazywały przedłużoną indukowaną przez gp130 aktywację STAT3, co wskazuje na negatywną rolę regulacyjną dla produkcji cytokin typu SHP2. Układ odpornościowy gp130FXXQ/FXXQ Wyniki te wskazują, że równowaga pozytywnych i negatywnych sygnałów generowanych przez gp130 reguluje odpowiedzi immunologiczne.


title: Wirusowa interleukina-10 eksprymowana przez ludzkiego cytomegalowirusa podczas utajonej fazy infekcji moduluje utajone różnicowanie zakażonych komórek szpiku.

text: Gen ludzkiego cytomegalowirusa UL111A ulega ekspresji podczas infekcji utajonych i produktywnych i koduje homologi interleukiny-10 (IL-10). Zbadaliśmy, czy wirusowa IL-10 eksprymowana podczas latencji zmieniała różnicowanie latentnie zakażonych progenitorów szpiku. W porównaniu z zakażeniem wirusem rodzicielskim lub zakażeniem pozornym, utajone zakażenie wirusem, w którym gen kodujący wirusową IL-10 został usunięty, spowodowało zwiększenie poziomu cytokin związanych z tworzeniem komórek dendrytycznych (DC) i zwiększenie odsetka szpikowych DC. Dane te pokazują, że wirusowa IL-10 ogranicza zdolność latentnie zakażonych komórek progenitorowych szpiku do różnicowania się w DC i identyfikuje immunomodulacyjną rolę wirusowej IL-10, która może ograniczać zdolność gospodarza do usuwania utajonego wirusa.


title: Bortezomib zwiększa indukcję odporności na szpiczaka ludzkiego za pośrednictwem komórek dendrytycznych (DC) poprzez ekspozycję białka szoku cieplnego 90 na powierzchni komórki na umierające komórki nowotworowe: implikacje terapeutyczne.

text: Większość chemioterapii przeciwnowotworowych ma działanie immunosupresyjne i wywołuje nieimmunogenną śmierć komórek nowotworowych. Bortezomib, specyficzny inhibitor proteasomu 26S, wykazał aktywność kliniczną w kilku nowotworach ludzkich, w tym w szpiczaku. Tutaj pokazujemy, że wychwyt ludzkich komórek szpiczaka przez komórki dendrytyczne (DC) po śmierci komórek nowotworowych przez bortezomib, ale nie napromienianie gamma lub steroidy, prowadzi do indukcji odporności przeciwnowotworowej, w tym przeciwko pierwotnym komórkom nowotworowym, bez konieczności dodatkowego adiuwanty. Dostarczenie sygnału aktywującego z komórek nowotworowych zabitych bortezomibem do DC zależy od kontaktu komórka-komórka między DC a umierającymi komórkami nowotworowymi i odbywa się za pośrednictwem indukowanej bortezomibem ekspozycji białka szoku cieplnego 90 (hsp90) na powierzchni umierających komórek. Połączenie bortezomibu i geldanamycyny (inhibitor hsp90) prowadzi do większej apoptozy komórek nowotworowych, ale znosi ich immunogenność. Dane te identyfikują wywołaną lekami ekspozycję endogennych białek szoku cieplnego na powierzchni umierających komórek jako mechanizm immunogennej śmierci ludzkich guzów. Specyficzne ukierunkowanie bortezomibu na nowotwory może zwiększyć ich immunogenność i indukcję odporności przeciwnowotworowej.


title: Ubytek surwiwiny preferencyjnie zmniejsza przeżycie aktywowanych komórek transformowanych K-Ras.

text: Aby zidentyfikować cele specyficzne dla raka, przeprowadziliśmy syntetyczne badanie letalne przy użyciu małej biblioteki interferujących RNA (siRNA) ukierunkowanej na około 4000 pojedynczych genów w celu zwiększenia zabijania w linii komórkowej raka okrężnicy DLD-1, która wyraża aktywowaną kopię K-Ras onkogen. Odkryliśmy, że siRNA celujące w bakulowirusowy inhibitor zawierający 5 powtórzeń apoptozy (surwiwina) znacząco zmniejszyły przeżywalność aktywowanych komórek transformowanych K-Ras w porównaniu z ich normalnym izogenicznym odpowiednikiem, w którym zmutowany gen K-Ras został przerwany (DKS-8) . Ponadto siRNA surwiwiny indukowało przejściowe zatrzymanie G(2)-M i wyraźną poliploidalność, co było związane ze zwiększoną aktywacją kaspazy-3 w aktywowanych komórkach K-Ras. Wyniki te wskazują, że nowotwory eksprymujące aktywowany onkogen K-Ras mogą być szczególnie wrażliwe na inhibitory białka surwiwiny.


title: Małe cząsteczki umożliwiają przeprogramowanie serca mysich fibroblastów za pomocą jednego czynnika, Oct4.

text: Niedawno wykazano, że mysie fibroblasty można przeprogramować do komórek o losie serca przez wymuszoną ekspresję wielu czynników transkrypcyjnych i mikroRNA. W celu ostatecznego zastosowania takiej strategii przeprogramowania w terapii opartej na komórkach lub regeneracji serca in vivo, wysoce pożądane byłoby zmniejszenie lub wyeliminowanie manipulacji genetycznych przez małe cząsteczki. W tym miejscu opisujemy identyfikację zdefiniowanego koktajlu drobnocząsteczkowego, który umożliwia wysoce wydajną konwersję mysich fibroblastów w komórki sercowe za pomocą tylko jednego czynnika transkrypcyjnego, Oct4, bez żadnych dowodów na wejście w stan pluripotencjalny. Kardiomiocyty indukowane małymi cząsteczkami spontanicznie kurczą się i wykazują fenotyp komorowy. Co więcej, te indukowane kardiomiocyty przechodzą przez etap progenitorowy serca. Badanie to kładzie podwaliny pod przyszłe podejścia do przeprogramowania farmakologicznego i zapewnia małocząsteczkowe warunki do badania mechanizmów leżących u podstaw procesu przeprogramowania serca.


title: Przejście z tłuszczu białego na brązowy zwiększa wydatkowanie energii w kacheksji związanej z nowotworem.

text: Wyniszczenie związane z rakiem (CAC) jest zespołem wyniszczającym charakteryzującym się ogólnoustrojowym zapaleniem, utratą masy ciała, atrofią białej tkanki tłuszczowej (WAT) i mięśni szkieletowych. Dostępne są ograniczone opcje terapeutyczne, a mechanizmy leżące u ich podstaw są słabo zdefiniowane. Tutaj pokazujemy, że fenotypowe przejście z WAT do brązowego tłuszczu, zjawisko określane jako brązowienie WAT, ma miejsce w początkowych stadiach CAC, przed atrofią mięśni szkieletowych. Brązowienie WAT jest związane ze zwiększoną ekspresją białka rozprzęgającego 1 (UCP1), które rozprzęga oddychanie mitochondrialne w kierunku termogenezy zamiast syntezy ATP, co prowadzi do zwiększonej mobilizacji lipidów i wydatkowania energii u myszy wyniszczonych. Przewlekły stan zapalny i cytokina interleukina-6 zwiększają ekspresję UCP1 w WAT, a leczenie zmniejszające stan zapalny lub blokadę β-adrenergiczną zmniejsza brązowienie WAT i łagodzi nasilenie kacheksji. Co ważne, barwienie UCP1 obserwuje się w WAT od pacjentów z CAC. Zatem hamowanie brązowienia WAT stanowi obiecujące podejście do łagodzenia kacheksji u pacjentów z rakiem.


title: Potencjalne mechanizmy działania litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej

text: Lit jest stosowany od ponad pół wieku w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jako archetypowy stabilizator nastroju i posiada wiele dowodów empirycznych potwierdzających jego skuteczność w tej roli. Mimo to specyficzne mechanizmy, za pomocą których lit wywiera działanie stabilizujące nastrój, nie są dobrze poznane. Biorąc pod uwagę z natury złożoną naturę patofizjologii choroby afektywnej dwubiegunowej, niniejszy artykuł ma na celu uchwycenie wiedzy na temat działania litu, począwszy od makroskopowych zmian nastroju, funkcji poznawczych i struktury mózgu, po jego wpływ na poziomie mikroskopowym na neuroprzekaźnictwo oraz wewnątrzkomórkowe i molekularne ścieżki. Przeprowadzono kompleksowe przeszukanie literatury w bazach danych, w tym MEDLINE, EMBASE i PsycINFO, przy użyciu odpowiednich słów kluczowych, a następnie dokonano przeglądu i syntezy wyników z literatury. Liczne badania donoszą, że lit jest skuteczny w leczeniu ostrej manii oraz w długotrwałym utrzymaniu nastroju i profilaktyce; dla porównania dowody na jego skuteczność w depresji są skromne. Jednak lit posiada unikalne właściwości antysamobójcze, które odróżniają go od innych środków. W odniesieniu do funkcji poznawczych badania sugerują, że lit może zmniejszać pogorszenie funkcji poznawczych u pacjentów; jednak odkrycia te wymagają dalszych badań z użyciem sond neuropsychologicznych i funkcjonalnych do neuroobrazowania. Co ciekawe, lit wydaje się zachować lub zwiększyć objętość struktur mózgowych zaangażowanych w regulację emocji, takich jak kora przedczołowa, hipokamp i ciało migdałowate, prawdopodobnie odzwierciedlając jego działanie neuroprotekcyjne. Na poziomie neuronalnym lit zmniejsza pobudzenie (dopamina i glutaminian), ale zwiększa neuroprzekaźnictwo hamujące (GABA); jednak te szerokie efekty są poparte złożonymi układami neuroprzekaźników, które dążą do osiągnięcia homeostazy poprzez zmiany kompensacyjne. Na przykład na poziomie wewnątrzkomórkowym i molekularnym lit jest ukierunkowany na systemy drugiego posłańca, które dodatkowo modulują neuroprzekaźnictwo. Na przykład wpływ litu na szlaki cyklazy adenylowej i fosfoinozytydowej, a także kinazę białkową C, może służyć do tłumienia nadmiernej neuroprzekaźnictwa pobudzającego. Oprócz tych wielu przypuszczalnych mechanizmów, zaproponowano również, że neuroprotekcyjne działanie litu jest kluczem do jego działania terapeutycznego. W związku z tym wykazano, że lit zmniejsza stres oksydacyjny, który występuje przy wielu epizodach manii i depresji. Ponadto zwiększa białka ochronne, takie jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego i chłoniak z komórek B 2, oraz zmniejsza procesy apoptotyczne poprzez hamowanie kinazy syntazy glikogenu 3 i autofagii. Ogólnie rzecz biorąc, jasne jest, że procesy leżące u podstaw działania terapeutycznego litu są wyrafinowane i najprawdopodobniej wzajemnie powiązane.


title: Rola autofagii w rozwoju raka i odpowiedzi na terapię

text: Autofagia to proces, w którym błony subkomórkowe ulegają dynamicznym zmianom morfologicznym, które prowadzą do degradacji białek komórkowych i organelli cytoplazmatycznych. Ten proces jest ważną odpowiedzią komórkową na stres lub głód. Wiele badań rzuciło światło na znaczenie autofagii w raku, ale nadal nie jest jasne, czy autofagia hamuje onkogenezę, czy zapewnia komórkom rakowym mechanizm ratunkowy w niesprzyjających warunkach. Jaki jest obecny stan naszej wiedzy na temat roli autofagii w rozwoju raka iw odpowiedzi na terapię? I jak można manipulować procesem autofagicznym, aby ulepszyć terapię przeciwnowotworową?


title: Dążenie do przezwyciężenia oporności na terapie ukierunkowane na EGFR w przypadku raka

text: Wszyscy pacjenci z przerzutowym rakiem płuc, jelita grubego, trzustki lub głowy i szyi, którzy początkowo odnoszą korzyści z terapii ukierunkowanych na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), ostatecznie rozwijają oporność. Coraz lepsze zrozumienie liczby i złożoności mechanizmów oporności podkreśla herkulesowe wyzwanie polegające na zabijaniu guzów opornych na inhibitory EGFR. Nasza rosnąca wiedza na temat szlaków oporności daje możliwość opracowania nowych inhibitorów opartych na mechanizmach i terapii skojarzonych w celu zapobiegania lub przezwyciężania oporności terapeutycznej w nowotworach. Przedstawiamy obszerny przegląd ścieżek oporności w terapiach ukierunkowanych na EGFR w raku płuc, jelita grubego oraz głowy i szyi oraz omawiamy strategie terapeutyczne, które mają na celu obejście oporności.


title: Model kultury narządowej do badania rozwoju metanefrycznego.

text: Opracowano system hodowli mysich całych narządów metanefrycznych do badania rozwojowych aspektów nefrogenezy ssaków. Metanephros i pączek moczowodu usunięto z zarodków myszy albinosów CFI w 13,5 +/- 0,4 dnia ciąży i hodowano w zmodyfikowanej przez Dulbecco minimalnej pożywce Eagle's z dodatkiem 20% surowicy bydlęcej dawcy w temperaturze 37°C w mieszanym powietrzu - 5% CO2 . W zastosowanych warunkach eksperymentalnych eksplanty metanerkowe wykazywały organotypowy rozwój nabłonka kanalikowego i kłębuszkowego. Dobrze rozwinięty kanalik proksymalny z mikrokosmkami i charakterystycznymi organellami wewnątrzkomórkowymi i połączeniami międzykomórkowymi rozwiniętymi przez 72 godziny hodowli. Po 120 godzinach hodowli utworzyły się unikalne, dewaskularne kłębuszki składające się z warstw nabłonka ciemieniowego i trzewnego. Komórki nabłonka trzewnego kłębuszków tworzyły wyrostki stóp i przecinały przepony porów oraz tworzyły wyspy błony podstawnej. Żadne elementy śródbłonka ani mezangium nie były obecne na żadnym etapie rozwoju hodowli narządów, co wskazuje, że po początkowej indukcji nabłonkowo-mezenchymalnej może wystąpić zaawansowana nefrogeneza, pomimo braku unaczynienia. Cały modelowy system hodowli narządów izoluje rozwój strukturalny nerek od wpływów perfuzji i tworzenia moczu. W ten sposób system daje możliwość badania prawidłowego i nieprawidłowego rozwoju nerek ssaków w ściśle kontrolowanych warunkach eksperymentalnych.


title: Warstwy molekularne leżące u podstaw przebudowy cytoszkieletu podczas rozwoju korowego

text: Podczas rozwoju neuronowego cytoszkielet noworodków neuronowych podlega rozległej i dynamicznej przebudowie, aby ułatwić kolejne etapy neurogenezy, migracji komórek i końcowego różnicowania. Z badania mechanizmów wywołujących te funkcje jasno wynika, że różne konfiguracje cytoszkieletu zapowiadają prawidłowe wykonanie każdego etapu i definiują kohorty białek, których funkcje są niezbędne do kontroli migracji neuronów, ale nie do końcowego różnicowania. Te kombinatoryczne funkcje białek są również z góry określone przez regulowaną ekspresję genów i dokładną subkomórkową lokalizację ich produktów białkowych. Tutaj rozwijamy ten pogląd w kontekście ostatnich danych dotyczących regulacji cytoszkieletu podczas dojrzewania neuronów korowych w rozwijającym się mózgu.


title: Silne odchylenie w bakteryjnych elementach CRISPR, które nadają odporność na fagi.

text: Zgrupowane regularnie rozmieszczone krótkie powtórzenia palindromiczne (CRISPR)-Cas zapewniają adaptacyjną odporność na fagi za pośrednictwem kodowanych przez spejser RNA CRISPR, które są komplementarne do inwazyjnych kwasów nukleinowych. Tutaj prowokujemy Streptococcus thermophilus bakteriofagiem i używamy metagenomiki opartej na PCR do codziennego monitorowania przerywników pochodzących z faga przez 15 dni w dwóch eksperymentach. Spacery, które celują w chromosom gospodarza są rzadkie i silnie selekcjonowane przeciwko, co sugeruje, że autoimmunizacja jest śmiertelna. W eksperymentach, w których odzyskano ponad pół miliona przerywników, obserwujemy wczesną dominację kilku subpopulacji przerywników i gwałtowne oscylacje liczebności subpopulacji. W dwóch systemach CRISPR iw eksperymentach z powtórzeniami kilka przerywników stanowi większość sekwencji przerywnika. Prawie wszystkie lokalizacje fagów, na które są nakierowane nabyte przerywniki, mają motyw sąsiadujący z proto-przerywnikiem (PAM), co wskazuje, że PAM są zaangażowane w pozyskiwanie przerywników. Wykrywamy silne i powtarzalne odchylenie w lokalizacjach genomu faga, z których wywodzą się przerywniki. Może to odzwierciedlać wybór konkretnych spacerów na podstawie lokalizacji i skuteczności.


title: Przewlekłe niedotlenienie indukuje modyfikację receptora N-metylo-D-asparaginianu w mózgu szczura.

text: W badaniu tym zbadano wiązanie [3H]MK-801 do receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w błonach wytworzonych z kory mózgowej, hipokampa i ciała prążkowanego 3-tygodniowych szczurów narażonych na 10-tygodniowe okresowe niedotlenienie hipobaryczne (4300 m ; 450 Torr) i porównano wyniki z wynikami kontroli normoksycznej. Kora, hipokamp i prążkowie zwierząt z niedotlenieniem wykazywały 36, 35 i 31% redukcję miejsc wiązania (Bmax) oraz 29, 32 i 17% spadek (odzwierciedlający zwiększone powinowactwo) w stałej dysocjacji (Kd) w porównaniu z kontrolami. W korze mózgowej zarówno glutaminian (100 mikroM), jak i glicyna (10 mikroM) zwiększyły wiązanie 3[H]MK-801 od dwóch do trzech razy. Jednak glutaminian koagonisty miał wyższe EC50 (0,44 mikroM) w niedotlenionych błonach korowych w porównaniu z kontrolami (0,28 mikroM). Nie stwierdzono istotnych różnic w EC50 glicyny. Wyniki pokazują, że receptor NMDA jest zmieniony w kilku obszarach mózgu szczurów rozwijających się w środowisku niedotlenienia.


title: Kannabinoidy w praktyce klinicznej

text: Konopie indyjskie mają potencjał do zastosowania klinicznego, często przesłonięte przez niewiarygodne i czysto anegdotyczne doniesienia. Najważniejszym naturalnym kannabinoidem jest psychoaktywny tetrahydrokannabinol (Δ9-THC); inne obejmują kannabidiol (CBD) i kannabigerol (CBG). Nie wszystkie obserwowane efekty można przypisać THC, a pozostałe składniki również mogą modulować jego działanie; na przykład CBD zmniejsza lęk wywołany THC. Standaryzowany ekstrakt z ziela może być zatem bardziej korzystny w praktyce i opracowano protokoły badań klinicznych, aby to ocenić. Mechanizm działania wciąż nie jest w pełni poznany, chociaż sklonowano receptory kannabinoidowe i zidentyfikowano naturalne ligandy. Konopie indyjskie są często stosowane przez pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS) na skurcze mięśni i ból, a w eksperymentalnym modelu SM niskie dawki kannabinoidów łagodziły drżenie. Większość kontrolowanych badań przeprowadzono raczej z THC niż z zielem konopi, więc nie naśladują one zwykłej sytuacji klinicznej. Małe badania kliniczne potwierdziły przydatność THC jako środka przeciwbólowego; CBD i CBG mają również działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, co wskazuje na możliwość opracowania leków, które nie mają właściwości psychoaktywnych THC. Pacjenci przyjmujący syntetyczną pochodną nabilonu w leczeniu bólu neurogennego w rzeczywistości woleli marihuanę i zgłaszali, że łagodzi ona nie tylko ból, ale także związaną z nim depresję i lęk. Kannabinoidy są skuteczne w wymiotach wywołanych chemioterapią, a nabilon został dopuszczony do tego celu od kilku lat. Obecnie syntetyczny kannabinoid HU211 przechodzi testy jako środek ochronny po urazie mózgu. Anegdotyczne doniesienia o używaniu konopi indyjskich obejmują studia przypadków dotyczące migreny i zespołu Tourette'a oraz jako leczenia astmy i jaskry. Poza aspektem palenia, profil bezpieczeństwa marihuany jest dość dobry. Jednak działania niepożądane obejmują ataki paniki lub lęku, które są gorsze u osób starszych i kobiet, a mniej prawdopodobne u dzieci. Chociaż cytowano psychozę jako konsekwencję używania konopi indyjskich, badanie przyjęć do szpitali psychiatrycznych nie znalazło na to dowodów, jednak może to zaostrzyć istniejące objawy. Stosunkowo powolna eliminacja kannabinoidów z organizmu ma wpływ na bezpieczeństwo zadań poznawczych, zwłaszcza prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; chociaż upośledzenie prowadzenia pojazdów po marihuanie jest tylko umiarkowane, istnieje znacząca interakcja z alkoholem. Naturalne materiały są bardzo zmienne i wiele składników musi zostać znormalizowanych, aby zapewnić powtarzalne efekty. Czyste naturalne i syntetyczne związki nie mają tych wad, ale mogą nie mieć ogólnego efektu terapeutycznego zioła.


title: Duża deformacja duchów czerwonych krwinek w prostym przepływie ścinającym.

text: Wiadomo, że czerwone krwinki zmieniają kształt w odpowiedzi na lokalne warunki przepływu. Odkształcalność wpływa na fizjologiczną funkcję czerwonych krwinek i hydrodynamiczne właściwości krwi. Zanurzona metoda graniczna służy do symulowania trójwymiarowych interakcji membrana-przepływ płynu dla komórek o tej samej wewnętrznej i zewnętrznej lepkości płynu. Metoda została zwalidowana pod kątem niewielkich odkształceń początkowo kulistej kapsułki w prostym przepływie ścinającym zarówno dla modeli membranowych neo-Hookean, jak i Evans-Skalak. Początkowo symulowane są spłaszczone sferoidalne kapsułki i pokazano, że błona krwinek czerwonych wykazuje zachowanie asymptotyczne, ponieważ stosunek modułu rozszerzenia do modułu rozciągliwości jest zwiększony i uzyskuje się dobre przybliżenie zachowania obszaru lokalnego. Obserwuje się zachowanie stąpania czołgu i oblicza jego okres.


title: Przedoperacyjne białko C-reaktywne prognozuje długoterminową śmiertelność i długość pobytu w szpitalu po pierwotnym, nienawracającym pomostowaniu aortalno-wieńcowym.

text: TŁO Wykazano, że przedoperacyjne poziomy białka C-reaktywnego (CRP) przekraczające 10 mg/l są związane ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością po zabiegach kardiochirurgicznych. Badamy wartość przedoperacyjnych poziomów CRP poniżej 10 mg/l w przewidywaniu długoterminowej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i długości pobytu w szpitalu u pacjentów chirurgicznych poddawanych pierwotnemu, nienawracającemu operacji pomostowania tętnic wieńcowych. METODY Zbadaliśmy związek między przedoperacyjnymi poziomami CRP podzielonymi na cztery kategorie (< 1, 1-3, 3-10 i > 10 mg/l) a 7-letnią śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i długością pobytu w szpitalu w 914 prospektywnie włączonych pacjenci chirurgiczni z pierwotnymi, nienawracającymi tętnicami wieńcowymi, którzy operują wyłącznie pomostowaniem tętnic wieńcowych, stosując model regresji proporcjonalnego ryzyka. WYNIKI Osiemdziesiąt siedem pacjentów (9,5%) zmarło w średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,8 +/- 1,5 roku. Po uwzględnieniu proporcjonalnej korekty ryzyka, przedoperacyjne grupy CRP 3-10 i >10 mg/l wiązały się z długotrwałą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny (współczynnik ryzyka [95% CI]: 2,50 [1,22-5,16], p = 0,01 i 2,66 [1,21-5,80], odpowiednio p = 0,02) oraz wydłużony czas hospitalizacji (odpowiednio 1,32 [1,07-1,63], p < 0,001 i 1,27 [1,02-1,62], p = 0,001). WNIOSKI Wykazaliśmy, że przedoperacyjne stężenie CRP, tak niskie jak 3 mg/l, wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością odległą i wydłużonym czasem hospitalizacji u pacjentów o stosunkowo niższym stanie ostrym poddawanych pierwotnej, nienawracającej operacji tylko pomostowania aortalno-wieńcowego. Te ważne odkrycia mogą pozwolić na bardziej obiektywną stratyfikację ryzyka pacjentów zgłaszających się do niepowikłanej chirurgicznej rewaskularyzacji wieńcowej.