title: Hormon tarczycy hamuje zwłóknienie płuc u myszy poprzez poprawę funkcji mitochondriów nabłonka

text: Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy komórkowej podczas reakcji na stres, ale jego rola w zwłóknieniu płuc jest nieznana. Tutaj odkryliśmy, że aktywność i ekspresja dejodynazy jodotyroniny 2 (DIO2), enzymu aktywującego TH, były wyższe w płucach pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc niż u osób kontrolnych i były skorelowane z nasileniem choroby. Odkryliśmy również, że myszy z nokautem Dio2 wykazywały nasilone zwłóknienie płuc wywołane bleomycyną. Dostarczanie TH w aerozolu zwiększyło przeżycie i rozwiązało zwłóknienie w dwóch modelach zwłóknienia płuc u myszy (dotchawicza bleomycyna i indukowalny TGF-β1). Sobetirome, mimetyk TH, również stępił zwłóknienie płuc wywołane bleomycyną. Po uszkodzeniu wywołanym bleomycyną, TH promował biogenezę mitochondriów, poprawiał bioenergetykę mitochondriów i osłabiał apoptozę regulowaną przez mitochondria w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych zarówno in vivo, jak i in vitro. TH nie stępiło zwłóknienia u myszy z nokautem Ppargc1a lub Pink1, co sugeruje zależność od tych szlaków. Wnioskujemy, że właściwości przeciwwłóknieniowe TH są związane z ochroną komórek nabłonka pęcherzyków płucnych i przywróceniem funkcji mitochondriów, a zatem TH może stanowić potencjalną terapię zwłóknienia płuc.


title: Tenomodulina promuje różnicowanie ludzkich adipocytów i korzystną ekspansję trzewnej tkanki tłuszczowej.

text: Właściwa regulacja magazynowania energii w tkance tłuszczowej ma kluczowe znaczenie dla utrzymania wrażliwości na insulinę, a cząsteczki przyczyniające się do tego procesu nie zostały w pełni poznane. Tutaj pokazujemy, że transbłonowe białko transbłonowe typu II (TNMD) jest podwyższone w tkance tłuszczowej osób opornych na insulinę w porównaniu do osób wrażliwych na insulinę, które zostały dopasowane pod względem wskaźnika masy ciała (BMI). Ekspresja TNMD wzrasta w ludzkich preadipocytach podczas różnicowania, podczas gdy wyciszanie TNMD blokuje adipogenezę. Po karmieniu dietą wysokotłuszczową, transgeniczne myszy z nadekspresją Tnmd rozwijają zwiększoną masę białej tkanki tłuszczowej najądrza (eWAT), a preadipocyty pochodzące od myszy transgenicznych Tnmd wykazują większą proliferację, co jest zgodne z podwyższoną adipogenezą. U transgenicznych myszy Tnmd geny lipogeniczne są podwyższone w eWAT, podobnie jak Ucp1 w brązowym tłuszczu, podczas gdy akumulacja triglicerydów w wątrobie jest osłabiona. Pomimo rozszerzonego eWAT, zwierzęta transgeniczne wykazują lepszą ogólnoustrojową wrażliwość na insulinę, zmniejszone odkładanie kolagenu i stan zapalny w eWAT oraz zwiększoną stymulację insulinową fosforylacji Akt. Nasze dane sugerują, że TNMD działa jako czynnik ochronny w trzewnej tkance tłuszczowej, łagodząc insulinooporność w otyłości.


title: Dowód na ograniczenie długości ludzkiego życia

text: Napędzany postępem technologicznym oczekiwana długość życia ludzkiego znacznie wzrosła od XIX wieku. Dane demograficzne ujawniły postępujący spadek śmiertelności osób starszych i wzrost maksymalnego wieku śmierci, co może stopniowo wydłużać ludzką długowieczność. Wraz z obserwacjami, że długość życia u różnych gatunków zwierząt jest elastyczna i można ją wydłużyć przez interwencje genetyczne lub farmaceutyczne, wyniki te doprowadziły do sugestii, że długowieczność może nie podlegać ścisłym, specyficznym dla gatunku ograniczeniom genetycznym. Tutaj, analizując globalne dane demograficzne, pokazujemy, że poprawa przeżywalności wraz z wiekiem ma tendencję do zmniejszania się po 100 roku życia, a wiek w chwili śmierci najstarszej osoby na świecie nie wzrósł od lat 90. XX wieku. Nasze wyniki silnie sugerują, że maksymalna długość życia ludzi jest stała i podlega naturalnym ograniczeniom.


title: Wpływ doustnego semaglutydu w porównaniu z placebo i podskórnym semaglutydem na kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: randomizowane badanie kliniczne

text: Znaczenie Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) są skutecznymi terapiami w leczeniu cukrzycy typu 2 i są obecnie dostępne we wstrzyknięciach. Cele Porównanie wpływu doustnego semaglutydu z placebo (pierwotny) i metodą otwartej próby podskórnym semaglutydem (wtórny) na kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Projekt, otoczenie i pacjenci Faza 2, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, 26-tygodniowe badanie mające na celu ustalenie dawki z 5-tygodniową obserwacją w 100 ośrodkach (kliniki szpitalne, praktyki ogólne i ośrodki badań klinicznych) w 14 krajach, przeprowadzone między Grudzień 2013 i grudzień 2014. Spośród 1106 ocenionych uczestników 632 z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą samej diety i ćwiczeń fizycznych lub stałej dawki metforminy zostało zrandomizowanych. Randomizację stratyfikowano według stosowania metforminy. Interwencje Raz dziennie doustny semaglutyd 2,5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40 mg 4-tygodniowe zwiększanie dawki (standardowe zwiększanie ; n = 71), 40 mg zwiększanie dawki przez 8 tygodni (powolne zwiększanie; n = 70), 40 mg zwiększanie dawki przez 2 tygodnie (szybkie zwiększanie, n = 70), doustne placebo (n = 71; podwójnie ślepa próba ) lub raz w tygodniu podskórny semaglutyd w dawce 1,0 mg (n = 70) przez 26 tygodni. Główne wyniki i pomiary Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) od wartości wyjściowej do 26. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej i zdarzenia niepożądane. Wyniki Charakterystyki wyjściowe były porównywalne we wszystkich grupach terapeutycznych. Spośród 632 zrandomizowanych pacjentów (średni wiek 57,1 roku [SD 10,6]; mężczyźni 395 (62,7%); czas trwania cukrzycy 6,3 roku [SD 5,2]; masa ciała 92,3 kg [SD 16,8]; BMI 31,7 [SD, 4,3]), 583 (92%) ukończyło badanie. Średnia zmiana poziomu HbA1c od wartości wyjściowej do 26. tygodnia zmniejszyła się po podaniu doustnym semaglutydu (zakres zależny od dawki, -0,7% do -1,9%) i podskórnym semaglutydem (-1,9%) oraz placebo (-0,3%); zmniejszenie dawki doustnego semaglutydu było znaczące w porównaniu z placebo (zależna od dawki szacowana różnica w leczeniu [ETD] dla doustnego semaglutydu w porównaniu z placebo, od –0,4% do –1,6%; p = 0,01 dla 2,5 mg, <0,001 dla wszystkich innych dawek). Redukcje masy ciała były większe po podaniu doustnym semaglutydu (zakres zależny od dawki, od -2,1 kg do -6,9 kg) i podskórnym semaglutydem (-6,4 kg) w porównaniu z placebo (-1,2 kg) i znamienne przy doustnych dawkach semaglutydu wynoszących 10 mg lub więcej vs placebo (zakres ETD zależny od dawki, –0,9 do –5,7 kg; p <0,001). Zdarzenia niepożądane zgłoszono u 63% do 86% (371 z 490 pacjentów) w grupie otrzymującej semaglutyd doustnie, 81% (56 z 69 pacjentów) w grupie podskórnego semaglutydu i 68% (48 z 71 pacjentów) w grupie placebo; Najczęstsze były łagodne do umiarkowanych zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Wnioski i istotność Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd podawany doustnie skutkował lepszą kontrolą glikemii niż placebo w ciągu 26 tygodni. Odkrycia te wspierają badania fazy 3 mające na celu ocenę wyników długoterminowych i klinicznych, a także bezpieczeństwa. Rejestracja badania klinicznego clinicaltrials.gov Identyfikator: NCT01923181


title: Szybkie i dokładne wyrównanie krótkiego odczytu z transformacją Burrowsa-Wheelera

text: MOTYWACJA Ogromna liczba krótkich odczytów generowanych przez nowe technologie sekwencjonowania DNA wymaga opracowania szybkich i dokładnych programów dopasowywania odczytów. Opracowano pierwszą generację metod opartych na tablicach mieszających, w tym MAQ, która jest dokładna, bogata w funkcje i wystarczająco szybka, aby wyrównać krótkie odczyty od jednej osoby. Jednak MAQ nie obsługuje wyrównania z przerwami dla odczytów na jednym końcu, co czyni go nieodpowiednim do wyrównania dłuższych odczytów, w których często mogą występować znaki indel. Szybkość MAQ jest również problemem, gdy wyrównanie jest skalowane do ponownego sekwencjonowania setek osobników. WYNIKI Wdrożyliśmy narzędzie Burrows-Wheeler Alignment (BWA), nowy pakiet dopasowywania odczytu, który opiera się na wyszukiwaniu wstecznym z transformacją Burrowsa-Wheelera (BWT), aby skutecznie dopasować krótkie odczyty sekwencjonowania do dużej sekwencji referencyjnej, takiej jak ludzki genom, umożliwiając niedopasowania i luki. BWA obsługuje zarówno odczyty z bazy, m.in. z maszyn sekwencjonujących Illumina, a przestrzeń kolorów odczytywana z maszyn AB SOLiD. Oceny zarówno symulowanych, jak i rzeczywistych danych sugerują, że BWA jest około 10-20 razy szybszy niż MAQ, przy jednoczesnym osiągnięciu podobnej dokładności. Ponadto BWA wyprowadza wyrównanie w nowym standardowym formacie SAM (Sequence Alignment/Map). Wywoływanie wariantów i inne dalsze analizy po dopasowaniu można uzyskać za pomocą pakietu oprogramowania SAMtools o otwartym kodzie źródłowym. DOSTĘPNOŚĆ http://maq.sourceforge.net.


title: Koszty finansowe lekarzy emigrujących z Afryki Subsaharyjskiej: analiza kapitału ludzkiego

text: CEL Oszacowanie utraconych inwestycji wykształconych w kraju lekarzy migrujących z krajów Afryki Subsaharyjskiej do Australii, Kanady, Wielkiej Brytanii i Stanów Zjednoczonych. PROJEKT Analiza kosztów kapitału ludzkiego z wykorzystaniem publicznie dostępnych danych. USTAWIENIA Kraje Afryki Subsaharyjskiej. UCZESTNICY Dziewięć krajów Afryki Subsaharyjskiej, w których częstość występowania HIV wynosi co najmniej 5% lub w których występuje ponad milion osób z HIV/AIDS i co najmniej jedna szkoła medyczna (Etiopia, Kenia, Malawi, Nigeria, RPA, Tanzania, Uganda, Zambii i Zimbabwe) oraz dostępne dane dotyczące liczby lekarzy praktykujących w krajach docelowych. GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Koszt finansowy kształcenia lekarza (poprzez szkołę podstawową, średnią i medyczną), przy założeniu, że migracja nastąpiła po ukończeniu studiów, przy zastosowaniu obecnych krajowych stóp procentowych dla oszczędności przeliczonych na dolary amerykańskie; koszt według liczby lekarzy z kraju pochodzenia aktualnie pracujących w krajach docelowych; oraz oszczędności w krajach docelowych przyjmowania wyszkolonych lekarzy. WYNIKI W dziewięciu krajach źródłowych szacunkowy dotowany przez rząd koszt edukacji lekarza wahał się od 21 000 (13 000 GBP; 15 000 EUR) w Ugandzie do 58 700 USD w RPA. Ogólna szacunkowa utrata zwrotów z inwestycji dla wszystkich lekarzy pracujących obecnie w krajach docelowych wyniosła 2,17 mld USD (95% przedział ufności od 2,13 mld do 2,21 mld), a koszty dla każdego kraju wahały się od 2,16 mln USD (1,55 do 2,78 mln) dla Malawi do 1,41 mld USD (1,38 mld do 1,44 mld) dla RPA. Stosunek szacowanych skumulowanych utraconych inwestycji do produktu krajowego brutto wykazał, że Zimbabwe i RPA poniosły największe straty. Korzyści dla krajów docelowych z rekrutacji wyszkolonych lekarzy były największe w Wielkiej Brytanii (2,7 mld USD) i Stanach Zjednoczonych (846 mln USD). WNIOSKI W krajach Afryki Subsaharyjskiej najbardziej dotkniętych HIV/AIDS straty inwestycyjne spowodowane emigracją lekarzy są znaczne. Kraje docelowe powinny rozważyć inwestowanie w wymierne szkolenia dla krajów pochodzenia i wzmocnienie ich systemów opieki zdrowotnej.


title: Enzymy modyfikujące chromatynę jako modulatory przeprogramowania

text: Wytwarzanie indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) poprzez przeprogramowanie komórek somatycznych obejmuje globalną przebudowę epigenetyczną. Chociaż wiadomo, że kilka białek reguluje znaczniki chromatyny związane z różnymi stanami epigenetycznymi komórek przed i po przeprogramowaniu, rola określonych enzymów modyfikujących chromatynę w przeprogramowaniu pozostaje do ustalenia. Aby zbadać, w jaki sposób białka modyfikujące chromatynę wpływają na przeprogramowanie, użyliśmy krótkich RNA o strukturze spinki do włosów (shRNA) do namierzania genów w szlakach metylacji DNA i histonów oraz zidentyfikowaliśmy pozytywne i negatywne modulatory generacji iPSC. Podczas gdy hamowanie podstawowych składników kompleksu represyjnego policomb 1 i 2, w tym metylotransferazy histon 3 lizyny 27 EZH2, zmniejszało wydajność przeprogramowania, tłumienie SUV39H1, YY1 i DOT1L wzmagało przeprogramowanie. Konkretnie, hamowanie metylotransferazy histonowej H3K79 DOT1L przez shRNA lub przyspieszone przeprogramowanie drobnocząsteczkowe znacząco zwiększyło wydajność kolonii iPSC i zastąpiło KLF4 i c-Myc (znane również jako MYC). Hamowanie DOT1L na wczesnym etapie procesu przeprogramowania wiąże się z wyraźnym wzrostem dwóch alternatywnych czynników, NANOG i LIN28, które odgrywają zasadniczą rolę funkcjonalną we wzmacnianiu przeprogramowania. Analiza dystrybucji H3K79me2 w całym genomie wykazała, że geny specyficzne dla fibroblastów związane z przejściem nabłonkowym do mezenchymalnego tracą H3K79me2 w początkowych fazach przeprogramowania. Hamowanie DOT1L ułatwia utratę tego znaku z genów, które są przeznaczone do tłumienia w stanie pluripotencjalnym. Odkrycia te wskazują, że specyficzne enzymy modyfikujące chromatynę stanowią bariery lub czynniki ułatwiające przeprogramowanie, i pokazują, w jaki sposób można wykorzystać modulację enzymów modyfikujących chromatynę do bardziej wydajnego generowania iPSC z mniejszą liczbą egzogennych czynników transkrypcyjnych.


title: Naturalna zmienność parametrów wrodzonych komórek odpornościowych jest preferencyjnie napędzana przez czynniki genetyczne

text: Kwantyfikacja i charakterystyka krążących komórek odpornościowych dostarcza kluczowych wskaźników zdrowia i choroby człowieka. Aby zidentyfikować względny wpływ czynników środowiskowych i genetycznych na zmienność parametrów wrodzonych i adaptacyjnych komórek odpornościowych w warunkach homeostazy, połączyliśmy standaryzowaną cytometrię przepływową leukocytów krwi i genotypowanie DNA całego genomu 1000 zdrowych, niespokrewnionych osób pochodzenia zachodnioeuropejskiego. Odkryliśmy, że palenie, wraz z wiekiem, płcią i utajoną infekcją cytomegalowirusem, było głównymi niegenetycznymi czynnikami wpływającymi na zmienność parametrów ludzkich komórek odpornościowych. Badania asocjacyjne całego genomu 166 immunofenotypów zidentyfikowały 15 loci, które wykazały wzbogacenie o warianty związane z chorobą. Wreszcie wykazaliśmy, że parametry komórek wrodzonych były silniej kontrolowane przez zmienność genetyczną niż parametry komórek adaptacyjnych, które były napędzane głównie przez ekspozycję środowiskową. Nasze dane stanowią źródło, które będzie generować nowe hipotezy w immunologii i podkreślać rolę odporności wrodzonej w podatności na powszechne choroby autoimmunologiczne. Zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne wpływają na odporność człowieka. Albert i współpracownicy wykorzystują dane z konsorcjum Milieu Intérieur, aby kompleksowo opisać wpływ stylu życia, środowiska i genetyki na ludzką odporność wrodzoną i adaptacyjną.


title: Program transkrypcyjny, funkcjonalna heterogeniczność i kliniczne ukierunkowanie na komórki tuczne

text: Komórki tuczne są unikalnymi komórkami odpornościowymi rezydującymi w tkankach, które wyrażają szereg receptorów, które mogą być aktywowane przez kilka sygnałów zewnątrzkomórkowych, w tym kompleksy antygen-immunoglobulina E (IgE), bakterie, wirusy, cytokiny, hormony, peptydy i leki. Komórki tuczne stanowią niewielką populację w tkankach, ale ich niezwykła zdolność do szybkiego reagowania poprzez uwalnianie zmagazynowanych w granulkach i nowo wytworzonych mediatorów podkreśla ich znaczenie dla zdrowia i choroby. W tym przeglądzie dokumentujemy biologię komórek tucznych i przedstawiamy nowe koncepcje i opinie dotyczące ich roli w chorobach człowieka poza reakcjami alergicznymi za pośrednictwem IgE i funkcjami przeciwpasożytniczymi. Przedstawiamy ostatnie odkrycia i postępy w badaniach nad komórkami tucznymi, w tym regulację funkcji komórek tucznych, różnicowanie, przeżycie i nowatorskie modele mysie. Na koniec zwracamy uwagę na obecne i przyszłe możliwości terapeutycznej interwencji funkcji komórek tucznych w chorobach zapalnych.


title: Guzogeneza wzmocniona LIN28B w autochtonicznym mysim modelu raka płuc wywołanym przez KRASG12V

text: LIN28B jest białkiem wiążącym RNA, regulującym głównie Let-7 mikroRNA, pełniącym podstawowe funkcje w stanach zapalnych, gojeniu ran, embrionalnych komórkach macierzystych i raku. Ekspresja LIN28B jest związana z inicjacją guza, progresją, opornością i złym rokowaniem w kilku litych nowotworach, w tym raku płuc. Jednak funkcjonalna rola LIN28B, zwłaszcza w niedrobnokomórkowych gruczolakorakach płuc, pozostaje nieuchwytna. Tutaj zbadaliśmy wpływ ekspresji LIN28B na powstawanie nowotworów płuc przy użyciu transgenicznej nadekspresji LIN28B w autochtonicznym mysim modelu KRASG12V. Odkryliśmy, że nadekspresja LIN28B znacząco zwiększyła liczbę komórek nowotworowych CD44+/CD326+, podwyższyła poziom VEGF-A i miR-21 oraz promowała angiogenezę guza i przejście z nabłonka do mezenchymów (EMT), czemu towarzyszyła zwiększona fosforylacja AKT i jądrowa translokacja c-MYC . Co więcej, LIN28B przyspieszył inicjację nowotworu i wzmocnił proliferację, co doprowadziło do skrócenia całkowitego przeżycia. Ponadto przeanalizowaliśmy gruczolakoraka płuc z Atlasu Genomu Raka (TCGA) i znaleźliśmy ekspresję LIN28B w 24% przypadków z mutacją KRAS, co podkreśla trafność naszego modelu.


title: Porównanie opłacalności między miejscową sulfadiazyną ze srebrem a zamkniętym opatrunkiem ze srebrem w leczeniu oparzeń częściowej grubości.

text: Standardowe leczenie oparzeń częściowej grubości obejmuje miejscowe produkty ze srebrem, takie jak krem z sulfadiazyną srebra (SSD) i zamknięte opatrunki, w tym pianka impregnowana srebrem (Mepilex Ag; Molnlycke Health Care, Göteborg, Szwecja) i arkusze obciążone srebrem (Aquacel Ag; ConvaTec , Skillman, NJ). Obecny stan opieki zdrowotnej jest ograniczony zasobami, z naciskiem na wyniki oparte na dowodach i opłacalne terapie. Badanie to obejmuje analizę decyzji z przyrostowym stosunkiem kosztów do użyteczności, porównując zamknięte opatrunki srebrne z SSD u pacjentów z oparzeniami częściowej grubości z TBSA mniejszym niż 20%. Przeprowadzono obszerny przegląd literatury w celu zidentyfikowania klinicznie istotnych stanów zdrowia u pacjentów z oparzeniami częściowej grubości. Te stany zdrowia obejmują pomyślne gojenie, infekcję i niezainfekowane opóźnione gojenie wymagające operacji lub leczenia zachowawczego. Prawdopodobieństwa tych stanów zdrowia połączono z kodami refundacji Medicare CPT (koszt) i narzędziami pochodzącymi od pacjenta, aby dopasować się do modelu decyzyjnego. Narzędzia uzyskano za pomocą wizualnej skali analogowej podczas wywiadów z pacjentami. Oczekiwane lata życia skorygowane o koszty i jakość (QALY) zostały obliczone przy użyciu metody roll-back. Przyrostowy stosunek kosztów do użyteczności dla zamkniętego opatrunku ze srebrem w stosunku do SSD wyniósł 40 167 USD, 99,99 USD. Jednokierunkowa analiza wrażliwości wskaźników powikłań potwierdziła odporność modelu. Zakładając maksymalną gotowość do zapłaty 50 000 USD/QALY, wskaźnik komplikacji dla SSD musi wynosić 22% lub więcej, aby zamknięty opatrunek srebrny był opłacalny. Zmieniając częstość powikłań dla SSD i zamkniętych opatrunków ze srebrem, dwukierunkowa analiza wrażliwości wykazała opłacalność stosowania zamkniętego opatrunku ze srebrem przy większości częstości powikłań dla obu metod leczenia. Zamknięte opatrunki ze srebrem są opłacalnym sposobem leczenia oparzeń niepełnej grubości.


title: Randomizowane badanie kliniczne opatrunku Hydrofiber ze srebrem lub sulfadiazyną srebra w leczeniu oparzeń częściowej grubości.

text: W tym prospektywnym, randomizowanym badaniu porównywano protokoły opieki z użyciem opatrunku AQUACEL Ag Hydrofiber (ConvaTec, firma Bristol-Myers Squibb, Skillman, NJ) ze srebrem (n = 42) lub sulfadiazyną srebra (n = 42) przez okres do 21 dni w postępowanie w przypadku oparzeń częściowej grubości obejmujących od 5% do 40% powierzchni ciała (BSA). Opatrunek AQUACEL Ag wiązał się z mniejszym bólem i niepokojem podczas zmiany opatrunku, mniejszym pieczeniem i kłuciem podczas noszenia, mniejszą liczbą zmian opatrunku, krótszym czasem opieki i mniejszą liczbą leków zabiegowych. Srebro sulfadiazyna wiązała się z większą elastycznością i łatwością poruszania się. Zdarzenia niepożądane, w tym zakażenie, były porównywalne między grupami leczenia. Protokół opatrunku AQUACEL Ag miał tendencję do niższych całkowitych kosztów leczenia (1040 dolary w porównaniu do 1180) i wyższy wskaźnik odbudowy nabłonka (73,8% w porównaniu z 60,0%), co skutkuje opłacalnością na wyleczone oparzenie w wysokości 1409,06 USD dla AQUACEL Ag opatrunek i 1 967,95 dolarów za sulfadiazynę srebra. Protokół opieki z użyciem AQUACEL® Ag zapewnił korzyści kliniczne i ekonomiczne w porównaniu z sulfadiazyną srebra u pacjentów z oparzeniami częściowej grubości.


title: Wirus zapalenia wątroby typu C i transfuzja krwi: przeszłe i obecne zagrożenia.

text: Ryzyko przenoszenia HCV przez krew i produkty krwiopochodne zostało znacznie zmniejszone od wczesnych lat 80-tych. Przyczyniła się do tego selekcja nieopłacanych dawców, selekcja dawców w celu zapobiegania transmisji HIV, wstępne testy zastępcze w niektórych regionach oraz wprowadzenie testów na obecność wirusa HCV. Testy zastępcze ALT stały się przestarzałe od czasu wprowadzenia testów anty-HCV. Resztkowe ryzyko transmisji HCV z powodu donacji w okresie okienka anty-HCV wynosi obecnie około 1 na 100 000 transfuzji produktów komórkowych, a przeniesienie HCV przez produkty osocza poddane obróbce nowoczesnymi metodami inaktywacji, takimi jak obróbka rozpuszczalnikowo-detergentowa, nie zostały zgłoszone. Obecnie instalowane programy Hemovigilance dostarczą więcej danych na temat bezpieczeństwa transfuzji krwi. W nadchodzącym roku w wielu krajach europejskich przewiduje się wprowadzenie technologii amplifikacji nukleinowej HCV (NAT) jako kontroli jakości pul produkcyjnych produktów osocza lub jako formy badania przesiewowego dawców krwi przez minipule. Biorąc pod uwagę rozwój przemysłu, testy NAT poszczególnych dawców krwi mogą stać się dostępne w ciągu najbliższych 2 lat. Testy HCV NAT dodatkowo zniwelują ryzyko szczątkowe, a opłacalność stanie się stosunkowo niska w porównaniu z innymi środkami zdrowia publicznego.


title: p62/SQSTM1 poprzez wiązanie z receptorem witaminy D hamuje aktywność komórek gwiaździstych wątroby, zwłóknienie i raka wątroby.

text: Komórki gwiaździste wątroby (HSC) odgrywają kluczową rolę w zwłóknieniu wątroby i raku wątrobowokomórkowym (HCC). Aktywacja receptora witaminy D (VDR) w HSC hamuje zapalenie i zwłóknienie wątroby. Odkryliśmy, że p62/SQSTM1, białko, które jest regulowane w górę w komórkach miąższowych wątroby, ale obniżone w HSC związanych z HCC, ujemnie kontroluje aktywację HSC. Ablacja p62 specyficznego dla całego ciała lub HSC nasila HSC i nasila stan zapalny, zwłóknienie i progresję HCC. p62 bezpośrednio oddziałuje z VDR i RXR, promując ich heterodimeryzację, co jest krytyczne dla rekrutacji genów docelowych VDR:RXR. Utrata p62 w HSC osłabia represję zwłóknienia i zapalenia przez agonistów VDR. Pokazuje to, że p62 jest negatywnym regulatorem zapalenia i zwłóknienia wątroby poprzez swoją zdolność do promowania sygnalizacji VDR w HSC, których aktywacja wspiera HCC.


title: Opracowanie kryteriów oceny geroprotektorów jako kluczowego etapu na drodze do przeniesienia do kliniki

text: W nadchodzących dziesięcioleciach masowa zmiana w starzejącej się części populacji będzie miała poważne konsekwencje społeczne i gospodarcze na całym świecie. Jednym ze sposobów na zrekompensowanie tego wzrostu jest przyspieszenie rozwoju geroprotektorów, substancji spowalniających starzenie się, naprawiających uszkodzenia związane z wiekiem i przedłużających zdrowe życie lub zdrowie. Podczas gdy w organizmach modelowych odnotowuje się obecnie ponad 200 geroprotektorów, a niektóre są stosowane u ludzi w określonych wskazaniach chorobowych, droga do ustalenia, czy wpływają one na starzenie się ludzi, pozostaje niejasna. Przekład do kliniki jest utrudniony przez wiele problemów, w tym brak wspólnego zestawu kryteriów do definiowania, selekcji i klasyfikacji tych substancji, biorąc pod uwagę złożoność procesu starzenia i ich ogromną różnorodność mechanizmu działania. Wysiłki badawcze mające praktyczne przełożenie skorzystałyby na wypracowaniu naukowego konsensusu w zakresie: definicji „geroprotektora”, kryteriów wyboru geroprotektorów, kompleksowego systemu klasyfikacji i modelu analitycznego. Tutaj dokonujemy przeglądu obecnych podejść do selekcji i przedstawiamy własne sugerowane kryteria selekcji. Standaryzacja doboru geroprotektorów usprawni odkrywanie i analizę nowych kandydatów, oszczędzając czas i koszty związane z tłumaczeniem do kliniki.


title: Sygnalizacja β-kateniny i role w homeostazie wątroby, urazach i nowotworach.

text: β-katenina (kodowana przez CTNNB1) jest podjednostką kompleksu białkowego kadheryny na powierzchni komórki, która działa jako wewnątrzkomórkowy przetwornik sygnału w szlaku sygnalizacji WNT; zmiany w jego aktywności wiązano z rozwojem raka wątrobowokomórkowego i innych chorób wątroby. Inne niż WNT, dodatkowe szlaki sygnałowe mogą również zbiegać się w β-kateninie. β-katenina oddziałuje również z czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak czynnik komórek T, białko O typu forkhead box i czynnik indukowany hipoksją 1α, regulując ekspresję genów docelowych. Omówiono rolę β-kateniny w strefie metabolicznej wątroby dorosłych. β-katenina reguluje również ekspresję genów kontrolujących metabolizm glukozy, składników odżywczych i ksenobiotyków; zmiany w jej działaniu mogą przyczyniać się do patogenezy niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Zmiany w sygnalizacji β-kateniny mogą prowadzić do aktywacji komórek gwiaździstych wątroby, co jest wymagane do zwłóknienia. Wiele guzów wątroby, takich jak gruczolaki wątrobowokomórkowe, raki wątrobowokomórkowe i wątrobiaki niedojrzałe, ma mutacje w CTNNB1, które powodują konstytutywną aktywację β-kateniny, więc ta cząsteczka może być celem terapeutycznym. Omawiamy, w jaki sposób zmiany w aktywności β-kateniny przyczyniają się do choroby wątroby i jak można je wykorzystać w diagnostyce i rokowaniu, a także w opracowywaniu leków.


title: Globalne obciążenie dengi: analiza z badania Global Burden of Disease 2013.

text: TŁO Denga jest najczęstszą infekcją arbowirusową na świecie, ale jej obciążenie jest słabo określone ilościowo. Oszacowaliśmy śmiertelność, zachorowalność i obciążenie na dengę dla Global Burden of Disease Study 2013. METODY Modelowaliśmy śmiertelność na podstawie rejestracji życiowych, ustnej sekcji zwłok i danych z nadzoru za pomocą narzędzia do modelowania przyczyn zgonów. Opracowaliśmy model występowania z oficjalnie zgłoszonych przypadków i skorygowaliśmy nasze surowe szacunki pod kątem niedoszacowania na podstawie opublikowanych szacunków czynników ekspansji. W sumie mieliśmy 1780 krajo-lat danych o umieralności ze 130 krajów, 1636 krajo-lat raportów dotyczących przypadków dengi z 76 krajów oraz oszacowania współczynnika ekspansji dla 14 krajów. WNIOSKI Oszacowaliśmy średnio 9221 zgonów na dengę rocznie w latach 1990–2013, wzrastając od najniższego poziomu 8277 (95% szacunkowa niepewność 5353-10 649) w 1992 r. do szczytowego poziomu 11 302 (6790-13 722) w 2010 r. Dało to łącznie 576 900 (330 000-701 200) lat życia utraconych z powodu przedwczesnej śmiertelności związanej z dengą w 2013 r. Częstość występowania dengi znacznie wzrosła w latach 1990–2013, a liczba przypadków podwajała się co dekadę, od 8,3 mln (3,3 mln-17,2 mln) widocznych przypadków w 1990 r., do 58,4 mln (23,6 mln-121,9 mln) widocznych przypadków w 2013 r. denga i chroniczne zmęczenie po dendze, 566 000 (186 000–1415 000) lat przeżytych z niepełnosprawnością można przypisać dendze w 2013 roku. Biorąc pod uwagę łącznie wyniki śmiertelne i niezakończone zgonem, denga była odpowiedzialna za 1,14 miliona (0· 73 mln-1,98 mln) lat życia skorygowanych niepełnosprawnością w 2013 r. INTERPRETACJA Chociaż niższa niż inne szacunki, o Nasze wyniki dostarczają więcej dowodów na to, że rzeczywista częstość występowania objawów dengi prawdopodobnie mieści się w powszechnie cytowanym przedziale od 50 do 100 milionów przypadków rocznie. Nasze szacunki dotyczące śmiertelności są niższe niż te przedstawione gdzie indziej i należy je rozpatrywać w świetle ogółu dowodów sugerujących, że śmiertelność dengi może w rzeczywistości być znacznie wyższa. FINANSOWANIE Fundacja Billa i Melindy Gatesów.


title: Polimeryzacja aktyny za pośrednictwem forminy na połączeniach komórka-komórka stabilizuje E-kadherynę i utrzymuje integralność pojedynczej warstwy podczas gojenia rany

text: Adhezja komórkowa za pośrednictwem kadheryny jest wymagana dla integralności tkanki nabłonkowej w homeostazie, podczas rozwoju i naprawy tkanek. Stabilność E-kadheryny zależy od F-aktyny, ale mechanizmy regulujące polimeryzację aktyny na połączeniach komórka-komórka pozostają słabo poznane. Tutaj zbadaliśmy rolę polimeryzacji aktyny za pośrednictwem forminy na połączeniach komórka-komórka. Identyfikujemy mDia1 i Fmnl3 jako główne czynniki wzmacniające polimeryzację aktyny i stabilizujące E-kadherynę na połączeniach nabłonkowych. Fmnl3 lokalizuje się na połączeniach przylegających za Src i Cdc42, a jego wyczerpanie prowadzi do zmniejszenia F-aktyny i E-kadheryny na połączeniach i osłabienia adhezji komórka-komórka. Co ważne, ekspresja Fmnl3 jest podwyższona, a lokalizacja połączenia wzrasta podczas zbiorowej migracji komórek. Ubytek Fmnl3 lub mDia1 w migrujących monowarstwach powoduje dysocjację komórek liderowych i upośledzenie gojenia ran. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że aktywność forminy na połączeniach komórek nabłonkowych z komórkami jest ważna dla adhezji i utrzymania spójności nabłonka podczas dynamicznych procesów, takich jak gojenie ran.


title: Mechanicznie aktywna adhezja heterotypowa E-kadheryna/N-kadheryna umożliwia fibroblastom kierowanie inwazją komórek rakowych

text: Fibroblasty związane z rakiem (CAF) sprzyjają inwazji nowotworu i przerzutom. Pokazujemy, że CAF wywierają fizyczną siłę na komórki rakowe, która umożliwia ich zbiorową inwazję. W przenoszeniu siły pośredniczy heterofilna adhezja obejmująca N-kadherynę na błonie CAF i E-kadherynę na błonie komórki rakowej. Ta przyczepność jest aktywna mechanicznie; pod wpływem siły wyzwala rekrutację β-kateniny i wzmocnienie adhezji zależne od interakcji α-katenina/winkulina. Upośledzenie adhezji E-kadheryny/N-kadheryny znosi zdolność CAF do kierowania zbiorową migracją komórek i blokuje inwazję komórek rakowych. N-kadheryna pośredniczy również w repolaryzacji CAF z dala od komórek rakowych. Równolegle nektyny i afadyna są rekrutowane do powierzchni styku komórka rakowa/CAF, a repolaryzacja CAF jest zależna od afadyny. W materiale pochodzącym od pacjenta obserwuje się połączenia heterotypowe między CAF a komórkami nowotworowymi. Razem nasze odkrycia pokazują, że mechanicznie aktywna heterofilna adhezja między CAF a komórkami nowotworowymi umożliwia kooperatywną inwazję guza.


title: Długie niekodujące RNA HOTTIP promuje ekspresję BCL-2 i indukuje chemooporność w drobnokomórkowym raku płuca przez gąbkowanie miR-216a

text: Pomimo postępów w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), nadal utrzymuje się jego chemiooporność wielolekowa i złe rokowania. Ostatnio na całym świecie oceniliśmy długie niekodujące RNA (lncRNA) pod kątem udziału w chemiooporności SCLC przy użyciu danych z mikromacierzy, testów in vitro i in vivo. W tym miejscu pisaliśmy, że HOTTIP, kodujący lncRNA, który jest często amplifikowany w SCLC, był powiązany z wrażliwością na chemioterapię, proliferacją komórek SCLC i złym rokowaniem pacjentów z SCLC. Co więcej, badania mechanistyczne wykazały, że HOTTIP działał jako onkogen w progresji SCLC, wiążąc miR-216a i znosząc jego funkcję supresyjną na nowotwory w tej sytuacji. Z drugiej strony, HOTTIP zwiększył ekspresję czynnika antyapoptotycznego BCL-2, innego ważnego genu docelowego miR-216a, i wspólnie wzmocnił chemooporność SCLC poprzez regulację BCL-2. Podsumowując, nasze badanie ustaliło rolę HOTTIP w progresji SCLC, a chemiooporność sugeruje jego kandydaturę jako nowy biomarker diagnostyczny i prognostyczny do klinicznego leczenia SCLC.


title: GSDS 2.0: ulepszony serwer wizualizacji funkcji genów

text: BEZETYKIET: Wizualizacja struktury genów i funkcji z adnotacjami pomaga biologom intuicyjnie badać ich funkcję i ewolucję. Gene Structure Display Server (GSDS) był powszechnie używany przez ponad 60 000 użytkowników od czasu jego pierwszej publikacji w 2007 roku. W tym miejscu pisaliśmy o zaktualizowanym GSDS 2.0 z nowo zaprojektowanym interfejsem, obsługującym więcej typów funkcji i formatów adnotacji, jak a także zintegrowany edytor wizualny do edycji wygenerowanej figury. Ponadto można dodać określone przez użytkownika drzewo filogenetyczne, aby ułatwić dalszą analizę ewolucyjną. Pełny kod źródłowy jest również dostępny do pobrania. DOSTĘPNOŚĆ I WDROŻENIE Serwer WWW i kod źródłowy są dostępne bezpłatnie pod adresem http://gsds.cbi.pku.edu.cn. KONTAKT gaog@mail.cbi.pku.edu.cn lub gsds@mail.cbi.pku.edu.cn INFORMACJE DODATKOWE Dane uzupełniające są dostępne na stronie Bioinformatics online.


title: SLP-65 reguluje rekombinację genów łańcucha lekkiego immunoglobuliny poprzez szlak PI(3)K-PKB-Foxo

text: Chociaż ustalono zasadniczą rolę białka adaptorowego SLP-65 w różnicowaniu komórek pre-B, mechanizm molekularny leżący u podstaw jego funkcji jest słabo poznany. W tym badaniu odkrywamy związek między sygnalizacją zależną od SLP-65 a szlakiem kinazy fosfoinozytydo-3-OH (PI(3)K)–kinaza białkowa B (PKB)–Foxo. Pokazujemy, że czynnik transkrypcyjny forkhead box Foxo3a promuje rearanżację łańcucha lekkiego w komórkach pre-B. Nasze dane sugerują, że PKB hamuje rekombinację łańcucha lekkiego przez fosforylację białek Foxo, podczas gdy odtworzenie funkcji SLP-65 przeciwdziała aktywacji PKB i promuje aktywność Foxo3a i Foxo1 w komórkach pre-B. Razem dane te wyjaśniają funkcję molekularną SLP-65 i identyfikują kluczową rolę białek Foxo w regulacji rekombinacji łańcuchów lekkich, edycji receptorów i selekcji komórek B.


title: System klasyfikacji case-mix służący do wyjaśniania kosztów opieki zdrowotnej z wykorzystaniem danych administracyjnych we Włoszech.

text: TŁO Włoska Narodowa Służba Zdrowia (NHS) zapewnia powszechne ubezpieczenie wszystkim obywatelom, zapewniając podstawową i szpitalną opiekę z systemem współpłatności za usługi ambulatoryjne i lekowe. Finansowanie Lokalnych Funduszy Zdrowia (LHT) opiera się na systemie kapitacyjnym dostosowanym tylko do wieku, płci i miejsca zamieszkania. Zastosowaliśmy system korekty ryzyka (Johns Hopkins Adjusted Clinical Groups System, ACG® System) w celu wyjaśnienia kosztów opieki zdrowotnej przy użyciu rutynowo zbieranych danych administracyjnych w regionie Veneto (północno-wschodnie Włochy). METODY Do badania włączono wszystkich mieszkańców regionu Veneto. System ACG został zastosowany do klasyfikacji populacji regionu w oparciu o następujące źródła informacji za rok 2015: Wypisy ze szpitala, Wizyty na izbie przyjęć, Rejestr chorób przewlekłych dla zwolnień ze współpłacenia, wizyty ambulatoryjne, leki, baza danych opieki domowej i recept. Zastosowano proste regresje liniowe, aby skontrastować model wieku i płci z modelami zawierającymi bardziej kompleksowe miary ryzyka mające na celu przewidywanie kosztów opieki zdrowotnej. WYNIKI Prosty model wiek-płeć wyjaśnił tylko 8% wariancji kosztów całkowitych w 2015 roku. Dodanie zmiennych związanych z diagnozami zapewniło wzrost o 23%, podczas gdy zmienne oparte na farmacji zapewniły dodatkowy wzrost wyjaśnianej wariancji o 17%. Skorygowane R-kwadrat modelu kompleksowego było 6 razy większe niż w przypadku prostego modelu wiek-płeć. WNIOSKI System ACG zapewnia znaczną poprawę w przewidywaniu kosztów opieki zdrowotnej w porównaniu z prostymi korektami wieku i płci. Samo starzenie się nie jest główną determinantą wzrostu kosztów opieki zdrowotnej, co lepiej tłumaczy się nagromadzeniem chorób przewlekłych i wynikającą z nich wielochorobowością.


title: Regulowana przez EpCAM proteoliza wewnątrzbłonowa indukuje sygnaturę genową podobną do rakowych komórek macierzystych w hepatocytach zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B.

text: TŁO I CELE Hepatocyty, w których wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) replikuje się, wykazują utratę represyjnego kompleksu 2 policomb modyfikującego chromatynę (PRC2), co skutkuje ponowną ekspresją specyficznych, komórkowych genów represjonowanych PRC2. Cząsteczka adhezyjna komórek nabłonkowych (EpCAM) jest genem podlegającym represji PRC2, normalnie ulegającym ekspresji w komórkach progenitorowych wątroby, ale ulegającym ponownej ekspresji w komórkach macierzystych raka wątroby (hCSC). W niniejszym opisie zbadaliśmy funkcjonalne znaczenie reekspresji EpCAM w hepatokarcynogenezie, w której pośredniczy HBV. METODY Wykorzystując podejścia molekularne (transfekcje, sortowanie komórek aktywowane fluorescencyjnie, immunoblotting, qRT-PCR), zbadaliśmy rolę regulowanej przez EpCAM proteolizy wewnątrzbłonowej (RIP) w komórkach replikujących HBV in vitro oraz w nowotworach wątroby pochodzących z HBV X/c- myszy myc i pacjentów przewlekle zakażonych HBV. WYNIKI EpCAM przechodzi RIP w replikujących komórkach HBV, aktywując kanoniczną sygnalizację Wnt. Transfekcja plazmidu odpowiadającego na Wnt eksprymującego zielone białko fluorescencyjne (GFP) zidentyfikowała populację GFP+ komórek replikujących HBV. Te komórki GFP+/Wnt+ wykazywały wzrost oporny na cisplatynę i sorafenib, przypominający hCSC oraz zwiększoną ekspresję genów pluripotencji NANOG, OCT4, SOX2 i hCSC markerów BAMBI, CD44 i CD133. Te geny są określane jako EpCAM RIP i sygnatura genowa podobna do hCSC indukowana przez Wnt. Co ciekawe, ta sygnatura genowa jest również nadeksprymowana w guzach wątroby bitransgenicznych myszy X/c-myc. Klinicznie zidentyfikowano grupę raków wątrobowokomórkowych związanych z HBV, wykazujących podwyższoną ekspresję sygnatury genów podobnych do hCSC i związanych ze zmniejszoną przeżywalnością całkowitą po resekcji chirurgicznej. WNIOSKI Sygnatura genowa podobna do hCSC jest obiecująca jako narzędzie prognostyczne do klasyfikacji podtypów HCC wywoływanych przez HBV. Ponieważ sygnalizacja EpCAM RIP i Wnt napędza ekspresję tej sygnatury podobnej do hCSC, hamowanie tych szlaków można zbadać jako strategię terapeutyczną dla tego podtypu HCC związanych z HBV. STRESZCZENIE LAYER W tym badaniu dostarczamy dowodów na mechanizm molekularny, dzięki któremu przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B powoduje rozwój złego rokowania w przypadku raka wątroby. W oparciu o ten mechanizm nasze wyniki sugerują możliwe interwencje terapeutyczne.


title: Hormon przytarczyc kieruje losem komórek mezenchymalnych szpiku kostnego.

text: Okresowe podawanie PTH buduje masę kostną i zapobiega złamaniom, ale mechanizm jego działania jest niejasny. Genetycznie usunęliśmy receptor PTH/PTHrP (PTH1R) w mezenchymalnych komórkach macierzystych za pomocą Prx1Cre i stwierdziliśmy niskie tworzenie kości, zwiększoną resorpcję kości i wysoką tkankę tłuszczową szpiku kostnego (BMAT). Adipocyty szpiku kostnego przypisane do Prx1 i eksprymowały klasyczne markery adipogeniczne oraz wysoki aktywator receptora ekspresji liganda czynnika jądrowego kappa B (Rankl). Poziomy RANKL były również podwyższone w supernatancie szpiku kostnego i surowicy, ale niewykrywalne w innych magazynach tkanki tłuszczowej. Dzięki sortowaniu komórek prekursory szpiku Pref1+RANKL+ były dwukrotnie lepsze w szpiku zmutowanym w porównaniu z kontrolą. Przerywane podawanie PTH myszom kontrolnym znacznie zmniejszyło BMAT. Podobne odkrycie odnotowano u mężczyzn z osteoporozą. Tak więc adipocyty szpiku wykazują cechy osteogenne i adipogeniczne, są wyjątkowo wrażliwe na PTH i wydzielają RANKL. Badania te ujawniają ważny mechanizm działania terapeutycznego PTH poprzez jego zdolność do kierowania losem komórek mezenchymalnych.


title: Metformina łagodzi zaburzenia bariery krew-mózg u myszy po zamknięciu tętnicy środkowej mózgu

text: TŁO Metformina, szeroko stosowany lek hipoglikemizujący, zmniejsza częstość występowania udarów i łagodzi przewlekłe stany zapalne w badaniach klinicznych. Jednak wpływ metforminy na udar niedokrwienny jest niejasny. W tym miejscu zbadaliśmy wpływ metforminy na udar niedokrwienny u myszy i dalej badaliśmy możliwe mechanizmy leżące u podstaw. Metody Dziewięćdziesiąt osiem dorosłych samców myszy CD-1 przeszło 90-minutową przejściową okluzję tętnicy środkowej mózgu (tMCAO). Metforminę (200 mg/kg) podawano do 14 dni. Wyniki neurobehawioralne, objętość zawału mózgu, czynniki zapalne, przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) i szlaki sygnałowe AMPK zostały ocenione po tMCAO. Pozbawienie tlenu glukozy przeprowadzono na komórkach bEND.3 w celu zbadania mechanizmów działania metforminy w hamowaniu zapalnych szlaków sygnałowych. WYNIKI Objętość zawału była zmniejszona u myszy leczonych metforminą w porównaniu z grupą kontrolną po tMCAO (P < 0,05). Wyniki neurobehawioralne uległy znacznej poprawie u myszy leczonych metforminą (P < 0,05). Komórki MPO+, komórki Gr1+, aktywność MPO i przepuszczalność BBB zmniejszyły się po podaniu metforminy (P < 0,05). Ponadto metformina aktywowała fosforylację AMPK, hamowała aktywację NF-κB, obniżała poziom cytokin (IL-1β, IL-6, TNF-α) i ekspresję ICAM-1 po tMCAO (P < 0,05). Ponadto metformina aktywowała szlak sygnalizacyjny AMPK i łagodził indukowaną pozbawieniem tlenu ekspresję ICAM-1 w komórkach bEND.3 (P < 0,05). Związek C, selektywny inhibitor AMPK, eliminował ten efekt promocyjny. WNIOSKI Metformina obniżyła poziom ICAM-1 w sposób zależny od AMPK, co może skutecznie zapobiegać uszkodzeniom mózgu wywołanym niedokrwieniem poprzez łagodzenie nacieku neutrofili, co sugeruje, że metformina jest obiecującym środkiem terapeutycznym w leczeniu udaru.


title: Antygen jądrowy 1 wirusa Epsteina-Barra (EBNA1) nadaje oporność na apoptozę w EBV-dodatnich komórkach chłoniaka B poprzez regulację w górę surwiwiny.

text: Oporność na apoptozę jest ważnym elementem całego mechanizmu, który napędza proces nowotworowy. EBV jest wszechobecnym ludzkim gamma-herpeswirusem, który preferencyjnie wywołuje utajoną infekcję w zakażonych wirusem limfocytach B. EBNA1 jest zazwyczaj wyrażany w większości postaci nowotworów EBV-dodatnich i jest ważny dla replikacji utajonego episomu w połączeniu z replikacją komórek gospodarza. Tutaj badamy wpływ EBNA1 na regulację w górę surwiwiny w ludzkich komórkach B-chłoniaka zakażonych EBV. Przedstawiamy dowody, które wykazują, że EBNA1 tworzy kompleks z białkami podobnymi do Sp1 lub Sp1 związanymi z ich elementem cis na promotorze surwiwiny. Wzmacnia to działanie kompleksu i podwyższa poziom surwiwiny. Uderzenie surwiwiny i EBNA1 wykazało zwiększoną apoptozę w zakażonych komórkach, a zatem potwierdza rolę EBNA1 w tłumieniu apoptozy w komórkach zakażonych EBV. W tym miejscu sugerujemy, że EBNA1 kodowany przez EBV może przyczyniać się do procesu onkogennego poprzez regulację w górę białka supresorowego apoptozy, surwiwiny, w komórkach B chłoniaka związanych z EBV.


title: Platforma mikroprzepływowa do oceny migracji komórek od pacjentów z dystonią DYT1.

text: TŁO Platformy mikroprzepływowe do ilościowej oceny komórkowych procesów biologicznych umożliwiają tanie i efektywne czasowo badania nad zdarzeniami biologicznymi i patologicznymi, takie jak monitorowanie migracji komórek za pomocą obrazowania w czasie rzeczywistym. W stanach zdrowych i chorobowych migracja komórek ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i gojenia ran, a także utrzymania homeostazy organizmu. NOWA METODA Komory mikroprzepływowe umożliwiają precyzyjne pomiary w celu zbadania, czy fibroblasty niosące mutację w genie TOR1A, leżącym u podstaw dziedzicznej choroby neurologicznej – dystonii DYT1, mają słabsze właściwości migracyjne w porównaniu z komórkami kontrolnymi. WYNIKI Zaobserwowaliśmy, że fibroblasty od pacjentów z DYT1 wykazywały nieprawidłowości w podstawowych cechach migracji komórek, takich jak zmniejszona prędkość i trwałość ruchu. PORÓWNANIE Z ISTNIEJĄCĄ METODĄ Metoda mikroprzepływowa pozwoliła wykazać zmniejszoną polaryzację jądra i nieprawidłową orientację jąder i aparatu Golgiego wewnątrz poruszających się komórek pacjenta DYT1 w porównaniu z komórkami kontrolnymi, a także ruch wektorowy pojedynczych komórek. WNIOSEK Przedstawiamy tutaj różne testy przydatne w określaniu różnych parametrów migracji komórek w komórkach pacjenta DYT1 w wyniku mutacji genu TOR1A, w tym platformę mikroprzepływową, która zapewnia środki do oceny ruchu wektorów w czasie rzeczywistym z rozdzielczością pojedynczej komórki w trzech -wymiarowe środowisko.


title: Napoje słodzone cukrem a przyrost masy ciała u dzieci i dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: TŁO Związek między napojami słodzonymi cukrem (SSB) a masą ciała pozostaje kontrowersyjny. CEL Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i metaanalizę, aby podsumować dowody dotyczące dzieci i dorosłych. Projekt Przeszukaliśmy bazy danych PubMed, EMBASE i Cochrane do marca 2013 r. w poszukiwaniu prospektywnych badań kohortowych i randomizowanych badań kontrolowanych (RCT), które oceniały zależność SSB-masa. Oddzielne metaanalizy przeprowadzono u dzieci i dorosłych oraz dla kohort i RCT przy użyciu modeli efektów losowych i efektów stałych. WYNIKI Trzydzieści dwa oryginalne artykuły zostały uwzględnione w metaanalizach: 20 u dzieci (15 badań kohortowych, n = 25 745; 5 badań, n = 2772) i 12 u dorosłych (7 badań kohortowych, n = 174 252; 5 badań, n = 292). W badaniach kohortowych wzrost liczby SSB o jedną porcję dobową był związany z przyrostem BMI o 0,06 (95% CI: 0,02, 0,10) i 0,05 (95% CI: 0,03; 0,07) jednostki w BMI u dzieci i 0,22 kg (95% CI: 0,09, 0,34 kg) i 0,12 kg (95% CI: 0,10, 0,14 kg) przyrost masy ciała u dorosłych w ciągu 1 roku, odpowiednio, w modelach z efektami losowymi i efektami stałymi. RCT u dzieci wykazały zmniejszenie przyrostu BMI, gdy SSB były zmniejszone [efekty losowe i stałe: -0,17 (95% CI: -0,39, 0,05) i -0,12 (95% CI: -0,22, -0,2)], podczas gdy RCT u dorosłych wykazali wzrost masy ciała po dodaniu SSB (efekty losowe i stałe: 0,85 kg; 95% CI: 0,50, 1,20 kg). Analizy wrażliwości RCT u dzieci wykazały wyraźniejsze korzyści w zapobieganiu przyrostowi masy ciała w badaniach substytucji SSB (w porównaniu ze szkolnymi programami edukacyjnymi) oraz wśród dzieci z nadwagą (w porównaniu z dziećmi o prawidłowej masie ciała). WNIOSEK Nasz systematyczny przegląd i metaanaliza prospektywnych badań kohortowych i RCT dostarcza dowodów na to, że spożywanie SSB sprzyja przybieraniu na wadze u dzieci i dorosłych.


title: Potencjał rakotwórczy pluripotencjalnych komórek macierzystych: co możemy zrobić, aby go zminimalizować?

text: Ludzkie pluripotencjalne komórki macierzyste (hPSC) mogą zasadniczo zmienić sposób, w jaki traktujemy i rozumiemy ludzkie choroby. Pomimo tego niezwykłego potencjału, komórki te mają również wrodzoną zdolność do tworzenia guzów u osób z obniżoną odpornością, gdy zostaną wprowadzone w stanie pluripotencjalnym. Chociaż obecne strategie terapeutyczne obejmują przeszczep wyłącznie zróżnicowanych pochodnych hPSC, nadal istnieje obawa, że przeszczepione populacje komórek mogą zawierać niewielki procent komórek, które nie są w pełni zróżnicowane. Ponadto często zgłaszano, że komórki te nabywają zmiany genetyczne, które w niektórych przypadkach są związane z pewnymi typami ludzkich nowotworów. Tutaj staramy się oddzielić panikę od rzeczywistości i racjonalnie ocenić prawdziwy potencjał rakotwórczy tych komórek. Omawiamy również niedawne badanie dotyczące wpływu warunków hodowli na integralność genetyczną hPSC. Na koniec przedstawiamy zestaw rozsądnych wytycznych dotyczących minimalizowania potencjału onkogennego komórek pochodzących z hPSC. © 2016 Autorzy. Inside the Cell opublikowane przez Wiley Periodicals, Inc.


title: Epidemiologia sepsy i wstrząsu septycznego na oddziałach intensywnej opieki medycznej: porównanie populacji sepsy-2 i sepsy-3 przy użyciu krajowej bazy danych intensywnej opieki medycznej

text: Wprowadzenie Nowe definicje sepsy i wstrząsu septycznego mogą zmienić epidemiologię sepsy ze względu na różnice w kryteriach. Porównaliśmy zatem populacje sepsy zidentyfikowane przez starą i nową definicję. Metody Wykorzystaliśmy wysokiej jakości bazę danych krajowych oddziałów intensywnej opieki medycznej (OIOM) zawierającą 654 918 kolejnych przyjęć do 189 dorosłych oddziałów intensywnej opieki medycznej w Anglii, od stycznia 2011 r. do grudnia 2015 r. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ostra śmiertelność szpitalna. Porównaliśmy starą (Sepsis-2) i nową (Sepsis-3) częstość występowania, wyniki, trendy w wynikach oraz trafność predykcyjną populacji sepsy i wstrząsu septycznego. Wyniki Spośród 197 724 przypadków posocznicy-2 ciężkiej i 197 142 przypadków posocznicy-3, zidentyfikowaliśmy 153 257 przypadków posocznicy-2 i 39 262 przypadków posocznicy-3. Ekstrapolowana populacyjna częstość występowania posocznicy 3 i posocznicy 3 wyniosła odpowiednio 101,8 i 19,3 na 100 000 osobolat w 2015 roku. skorygowana o ryzyko poprawa śmiertelności w czasie. Wstrząs septyczny Sepsis-3 miał znacznie wyższy wynik ostrej fizjologii i przewlekłej oceny zdrowia II (APACHE II), większą śmiertelność i brak tendencji do poprawy śmiertelności skorygowanych o ryzyko w porównaniu ze wstrząsem septycznym Sepsis-2. Przyjęcia do OIT zidentyfikowane jako posocznica-3 lub wstrząs septyczny oraz jako ciężka posocznica lub wstrząs septyczny jako posocznica-2 charakteryzowały się istotnie większym ryzykiem zgonu po uwzględnieniu ryzyka niż przyjęć bez posocznicy (p<0,001). Trafność predykcyjna była największa dla wstrząsu septycznego Sepsis-3. Wnioski W bazie danych OIOM, w porównaniu z Sepsis-2, Sepsis-3 identyfikuje podobną populację sepsy, która pokrywa się w 92% i znacznie mniejszą populację wstrząsu septycznego z lepszą trafnością predykcyjną.


title: Ekspresja grasicy genu białka zasadowego goli-mielina u myszy SJL/J

text: Uważa się, że repertuar swoisty dla antygenu limfocytów T jest kształtowany przez ekspresję grasicy cząsteczek własnych. Ponieważ doniesiono, że gen zasadowego białka mieliny (MBP) (golli-MBP) jest wyrażany przez komórki układu odpornościowego, niniejsze badanie podjęto w celu ustalenia, czy gen golli-MBP ulegał ekspresji w grasicy myszy i, jeśli tak, to scharakteryzować transkrypty tego genu w tym narządzie. Stosując startery specyficzne względem egzonu dla MBP i golli-MBP, zamplifikowano cDNA z grasicy i innych tkanek, a amplifikowane produkty analizowano metodą Southern blotting z sondami oligonukleotydowymi specyficznymi dla egzonu. Amplifikowane produkty subklonowano, a wstawki scharakteryzowano przez sekwencjonowanie DNA. Stwierdzono, że transkrypty grasicy zawierają eksony Golli-MBP 1, 2, 3, 5A, 5B, 5C, 6, 7, 8 i 11.


title: MikroRNA w moczu jako biomarkery raka pęcherza: metaanaliza diagnostyczna

text: TŁO Wartość diagnostyczna wykrywania mikroRNA (miRNA) u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego (BCa) jest kontrowersyjna. Przeprowadziliśmy metaanalizę diagnostyczną, aby ocenić aktualne dowody dotyczące stosowania testów miRNA do diagnozowania BCa. METODY Systematycznie przeszukiwaliśmy PubMed, Embase i Web of Science w poszukiwaniu badań opublikowanych przed 31 marca 2015 r. W celu oceny ogólna wydajność testu. Do zbadania niejednorodności między badaniami wykorzystano analizy podgrup. Test asymetrii wykresu lejka Deeksa wykorzystano do zbadania stronniczości publikacji. Do metaanalizy zastosowaliśmy oprogramowanie RevMan 5.2 i Stata 11.0. WYNIKI Do metaanalizy włączono 23 badania z dziewięciu artykułów, łącznie 719 pacjentów i 494 grupy kontrolne. Łączna czułość i swoistość wyniosły odpowiednio 0,75 (95% przedział ufności [CI], 0,68-0,80) i 0,75 (95% CI, 0,70-0,80). Łączny dodatni współczynnik wiarygodności wyniósł 3,03 (95% CI, 2,50-3,67); ujemny współczynnik wiarygodności wynosił 0,33 (95% CI, 0,27-0,42); iloraz szans diagnostycznych wyniósł 9,07 (95% CI, 6,35-12,95). Łączne AUC wyniosło 0,81 (95% CI, 0,78-0,85). Analizy podgrup wykazały, że liczne testy miRNA i testy supernatantu moczu wykazały wysoką dokładność w diagnozowaniu BCa. WNIOSEK Testy miRNA mogą służyć jako potencjalne nieinwazyjne narzędzie diagnostyczne do wykrywania BCa. Jednak kliniczne zastosowanie testów miRNA do diagnozy BCa nadal wymaga dalszej walidacji w dużych badaniach prospektywnych.


title: Podwyższone poziomy czynnika wzrostu transformującego osocze >1 pozwalają przewidzieć rozwój nadciśnienia u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi: 14-letnie badanie kontrolne

text: TŁO Transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) jest wielofunkcyjną cytokiną. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że TGF-β1 bierze udział w patogenezie nadciśnienia i rozwoju uszkodzeń narządów docelowych u osób z nadciśnieniem. Chociaż kilka badań wykazało, że TGF-β1 indukował przerost naczyń i przebudowę w różnych chorobach naczyń, nie ma danych podłużnych dotyczących nadciśnienia w badaniach epidemiologicznych. Niniejsze badanie przetestowało hipotezę, czy podwyższone poziomy TGF-β1 mogą przewidywać rozwój nadciśnienia. METODY W latach 2002-2004 528 badanych przeszło badania zdrowotne w mieście Uku w południowo-zachodniej Japonii. Zbadaliśmy ciśnienie krwi (BP), wskaźnik masy ciała i badanie krwi. Dane dotyczące TGF-β1 w osoczu na czczo uzyskano od 528 osób. Spośród nich 149 osób z prawidłowym ciśnieniem (BP <140/90 mm Hg bez leków przeciwnadciśnieniowych) na początku badania było obserwowanych przez 14 lat. WYNIKI Zastosowano krzywą charakterystyczną działania odbiornika i obliczona wartość odcięcia wyniosła 8,9 ng/ml. Spośród 149 normotensyjnych na początku badania nadciśnienie rozwinęło się u 59 pacjentów. Poziomy TGF-β1 w osoczu były istotnie związane z rozwojem nadciśnienia po uwzględnieniu czynników zakłócających. Aby dokładniej zbadać związek między nimi, przeprowadziliśmy analizę regresji logistycznej. Podzieliliśmy wyjściowe poziomy TGF-β1 w osoczu na 2 grupy, stosując wartość odcięcia. Istotnie wysoki iloraz szans [3,582 (95% przedział ufności, 1,025-12,525)] dla rozwoju nadciśnienia stwierdzono w grupie o najwyższym poziomie TGF-β1 w porównaniu z grupą o najniższym poziomie po uwzględnieniu czynników zakłócających. WNIOSKI To pierwszy raport pokazujący związek przyczynowy między nimi. Podwyższone poziomy TGF-β1 w osoczu przewidywały rozwój nadciśnienia u osób z prawidłowym ciśnieniem w populacji mieszkających w społeczności Japończyków.


title: MYC zaburza zegar dobowy i metabolizm w komórkach rakowych.

text: Onkogen MYC koduje MYC, czynnik transkrypcyjny, który wiąże genom przez miejsca zwane E-boxami (5'-CACGTG-3'), które są identyczne z miejscami wiązania heterodimerycznego nadrzędnego okołodobowego czynnika transkrypcyjnego CLOCK-BMAL1. W związku z tym postawiliśmy hipotezę, że ektopowa ekspresja MYC zaburza zegar poprzez rozregulowanie elementów sieci okołodobowej w komórkach nowotworowych, które są sterowane przez E-box. Donosimy tutaj, że rozregulowana ekspresja MYC lub N-MYC zaburza zegar molekularny in vitro przez bezpośrednie wywoływanie REV-ERBα w celu stłumienia ekspresji i oscylacji BMAL1 i można temu zapobiec przez wyłączenie REV-ERB. Ekspresja REV-ERBα przewiduje słabe wyniki kliniczne dla ludzkich nerwiaków niedojrzałych kierowanych przez N-MYC, które mają zmniejszoną ekspresję BMAL1, a ponowna ekspresja ektopowego BMAL1 w liniach komórek nerwiaka niedojrzałego hamuje ich klonogenność. Ponadto ektopowy MYC głęboko zmienia oscylacje metabolizmu glukozy i zaburza glutaminolizę. Nasze wyniki wskazują na nieoczekiwany związek między transformacją onkogenną a arytmią okołodobową i metaboliczną, co, jak sądzimy, jest korzystne w przypadku raka.


title: Zintegrowane mapy przepiórki (Coturnix japonica) potwierdzają wysoki stopień zachowania syntenii u kurcząt (Gallus gallus) pomimo 35 milionów lat rozbieżności

text: WprowadzeniePorównując genom przepiórki z genomem kurczaka, można wykryć rearanżacje chromosomów, które wystąpiły u tych dwóch gatunków grzebiących w ciągu 35 milionów lat ewolucji. Z bardziej praktycznego punktu widzenia definicja zachowanych syntenii pomaga przewidzieć pozycję genów u przepiórki na podstawie informacji zaczerpniętych z sekwencji kurczaka, zwiększając w ten sposób użyteczność tego gatunku w badaniach biologicznych dzięki lepszej znajomości struktury jego genomu . Wcześniej opublikowano mapę genetyczną mikrosatelity i polimorfizmu długości amplifikowanych fragmentów (AFLP) dla przepiórek, a także porównawcze dane cytogenetyczne z kurczakiem dla makrochromosomów. Genomika przepiórek skorzysta na rozszerzeniu i integracji tych map. Wyniki Przedstawiona tutaj zintegrowana mapa powiązań opiera się na analizie segregacji zarówno anonimowych markerów, jak i funkcjonalnych loci genów w 1050 przepiórkach z trzech niezależnych populacji F2. Dziewięćdziesiąt dwa loci są rozdzielane na 14 autosomalnych grup sprzężonych i grupę sprzężoną specyficzną dla chromosomu Z, przyporządkowanych do mapy AFLP przepiórki. Wielkość grup sprzężonych waha się od 7,8 cm do 274,8 cm. Całkowita odległość mapy obejmuje 904,3 cm ze średnim odstępem między loci wynoszącym 9,7 cm. Pokrycie nie jest kompletne, ponieważ makrochromosom CJA08, gonosom CJAW i 23 mikrochromosomy nie mają jeszcze przypisanego markera. Znaczące identyczności sekwencji markerów przepiórek z kurczętami umożliwiły dopasowanie grup połączeń przepiórek w zespole sekwencji genomu kurczaka. To, wraz z międzygatunkową hybrydyzacją fluorescencyjną in situ (FISH), ujawniło bardzo duże podobieństwa w kolejności markerów między dwoma gatunkami dla ośmiu makrochromosomów i 14 badanych mikrochromosomów. Wnioski Integracja dwóch map genetycznych przepiórek mikrosatelitarnych i AFLP znacznie poprawia jakość uzyskanych informacji, a tym samym ułatwia identyfikację loci cech ilościowych (QTL). Dopasowanie do chromosomów kurczaka potwierdza wysoką konserwację kolejności genów, której oczekiwano między tymi dwoma gatunkami dla makrochromosomów. Rozszerzając badanie porównawcze na mikrochromosomy, sugerujemy, że u kurcząt można wydobyć wiele informacji do wykorzystania w analizach genomu przepiórek.


title: Aktywność kadheryny jest wymagana do wywołanej aktywnością przebudowy kręgosłupa

text: Aktywność neuronalna indukuje przebudowę błon pre- i postsynaptycznych, które utrzymują swoją alokację poprzez cząsteczki adhezyjne komórek. Wśród nich N-kadheryna ulega redystrybucji, ulega zmianom konformacyjnym zależnym od aktywności i jest wymagana do plastyczności synaptycznej. Tutaj pokazujemy, że depolaryzacja powoduje zwiększenie szerokości głowy kręgosłupa i że aktywność kadheryny jest niezbędna do tego przegrupowania synaptycznego. Kolce dendrytyczne uwidocznione zielonym białkiem fluorescencyjnym w neuronach hipokampa wykazywały ekspansję poprzez aktywację receptora AMPA, dzięki czemu strefa apozycji synaptycznej może być rozszerzona. Białko fuzyjne N-kadheryna-wenus rozproszone bocznie wzdłuż rozszerzającej się głowy kręgosłupa. Nadekspresja dominujących negatywnych form N-kadheryny spowodowała zniesienie ekspansji kręgosłupa. Hamowanie polimeryzacji aktyny cytochalazyną D znosiło ekspansję kręgosłupa. Łącznie nasze dane sugerują, że maszyneria adhezyjna oparta na kadherynie sprzężona z aktyną-cytoszkieletem ma kluczowe znaczenie dla przebudowy strefy apozycji synaptycznej.


title: Aliskiren w połączeniu z losartanem w cukrzycy typu 2 i nefropatii.

text: TŁO Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek w krajach rozwiniętych. Oceniliśmy renoprotekcyjne działanie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez dodanie leczenia aliskirenem, doustnym bezpośrednim inhibitorem reniny, do leczenia maksymalną zalecaną dawką losartanu (100 mg na dobę) i optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej u pacjentów, którzy mieli nadciśnienie i cukrzyca typu 2 z nefropatią. METODY Do tego wielonarodowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą włączono 599 pacjentów. Po 3-miesięcznym, otwartym okresie wstępnym, podczas którego pacjenci otrzymywali 100 mg losartanu na dobę, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 6-miesięczne leczenie aliskirenem (150 mg na dobę przez 3 miesiące, a następnie zwiększenie dawki 300 mg na dobę przez kolejne 3 miesiące) lub placebo, oprócz losartanu. Pierwszorzędowym wynikiem było zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny, mierzonego w porannej próbce moczu po 6 miesiącach. WYNIKI Charakterystyka wyjściowa obu grup była podobna. Leczenie 300 mg aliskirenu na dobę, w porównaniu z placebo, zmniejszyło średni stosunek albuminy w moczu do kreatyniny o 20% (95% przedział ufności, 9 do 30; P<0,001), ze zmniejszeniem o 50% lub więcej 24,7% pacjentów, którzy otrzymali aliskiren w porównaniu z 12,5% tych, którzy otrzymali placebo (P<0,001). Niewielką różnicę w ciśnieniu krwi zaobserwowano między grupami leczenia pod koniec okresu badania (skurczowe, 2 mm Hg niższe [P=0,07] i rozkurczowe, 1 mm Hg niższe [P=0,08] w grupie aliskirenu). Łączna liczba zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych była w grupach podobna. WNIOSKI Aliskiren może mieć działanie renoprotekcyjne niezależne od jego działania obniżającego ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i nefropatią, którzy otrzymują zalecane leczenie renoprotekcyjne. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00097955 [ClinicalTrials.gov].).


title: Nadwaga w celiakii: częstość występowania, charakterystyka kliniczna i wpływ diety bezglutenowej

text: Wstęp: Powszechnie wiadomo, że mniejszość pacjentów z celiakią ma „klasyczne” objawy z powodu złego wchłaniania. Jednak niewiele badań koncentrowało się na rozkładzie wskaźnika masy ciała (BMI) w populacjach chorych na celiakię i jego związku z cechami klinicznymi lub odpowiedzią na leczenie. METODY: Dokonaliśmy przeglądu pomiarów BMI oraz innych cech klinicznych i patologicznych z bazy danych 371 pacjentów z celiakią zdiagnozowanych w ciągu 10 lat i obserwowanych przez jednego gastroenterologa. Aby ocenić odpowiedź na wykluczenie glutenu, porównaliśmy BMI w momencie rozpoznania i po 2 latach leczenia u pacjentów z serologicznym wsparciem przestrzegania diety. WYNIKI: Średni BMI wyniósł 24,6 kg/m2 (zakres 16,3–43,5). Siedemnastu pacjentów (5%) miało niedowagę (BMI <18,5), 211 (57%) było w normie, a 143 (39%) miało nadwagę (BMI ≥25), w tym 48 (13% wszystkich pacjentów) w zakresie otyłości ( BMI ≥30,0). Istniał istotny związek między niskim BMI a płcią żeńską, historią biegunki, zmniejszonym stężeniem hemoglobiny, zmniejszoną gęstością mineralną kości (BMD), osteoporozą i wyższymi stopniami (częściowo/całkowitymi) zaniku kosmków. Spośród pacjentów przestrzegających diety bezglutenowej 81% przybrało na wadze po 2 latach, w tym 82% pacjentów z początkową nadwagą. WNIOSKI: Niewielu pacjentów z celiakią ma niedowagę w momencie rozpoznania, a znaczna mniejszość ma nadwagę; są one mniej podatne na występowanie klasycznych cech biegunki i obniżonej hemoglobiny. Nieudana lub opóźniona diagnoza celiakii może odzwierciedlać brak świadomości tej dużej podgrupy. Wzrost masy ciała pacjentów już z nadwagą po wykluczeniu glutenu z diety jest potencjalną przyczyną zachorowalności, a dieta bezglutenowa, zgodnie z konwencjonalnymi zaleceniami, musi zostać odpowiednio zmodyfikowana.


title: Badania strukturalne białka MBTD1 o czterech powtórzeniach MBT

text: TŁO Grupa białek Polycomb (PcG) jest rodziną ważnych regulatorów rozwoju. Poszczególni członkowie działają jako duże kompleksy białkowe zaangażowane w ustanawianie i utrzymywanie represji transkrypcyjnej genów kontroli rozwoju. MBTD1, białko 1 zawierające domenę złośliwego guza mózgu, jest jednym z takich białek PcG. MBTD1 zawiera cztery powtórzenia MBT. METODOLOGIA/GŁÓWNE WYNIKI Ustalono strukturę krystaliczną MBTD1 (reszty 130-566aa pokrywające 4 powtórzenia MBT) przy rozdzielczości 2,5 A metodą krystalografii rentgenowskiej. Struktura krystaliczna MBTD1 ujawnia jego podobieństwo do innego białka L3MBTL2 z czterema powtórzeniami MBT, które wiąże niższe histony metylowanej lizyny. Eksperymenty z polaryzacją fluorescencyjną potwierdziły, że MBTD1 preferencyjnie wiąże peptydy mono- i di-metylolizyny histonowe, takie jak L3MBTL1 i L3MBTL2. Wszystkie znane struktury kompleksu MBT-peptyd scharakteryzowane do tej pory nie wykazują silnej selektywności sekwencji peptydów histonowych i wykorzystują „tryb rozpoznawania wstawienia wnęki” do rozpoznawania metylowanej lizyny z głęboko ukrytą metylolizyną, tworząc rozległe interakcje z białkiem, podczas gdy reszty peptydowe flankująca metylolizyna tworząca bardzo mało kontaktów [1]. Niemniej jednak nasze dane dotyczące mutagenezy oparte na L3MBTL1 sugerują, że peptydy histonowe nie mogą wiązać się z powtórzeniami MBT w żadnej orientacji. WNIOSKI Cztery powtórzenia MBT w MBTD1 wykazują asymetryczną architekturę romboidalną. Podobnie jak inne białka z powtórzeniami MBT scharakteryzowane do tej pory, MBTD1 wiąże mono- lub dimetylowane histony lizyny przez jedno z czterech powtórzeń MBT, wykorzystując półaromatyczną klatkę. WERSJA ROZSZERZONA Ten artykuł można również oglądać jako wersję rozszerzoną, w której tekst artykułu jest zintegrowany z interaktywnymi reprezentacjami 3D i animowanymi przejściami. Należy pamiętać, że aby uzyskać dostęp do tej rozszerzonej funkcji, wymagana jest wtyczka internetowa. Instrukcje dotyczące instalacji i korzystania z wtyczki internetowej są dostępne w Text S1.


title: Glutamina wspiera wzrost raka trzustki poprzez szlak metaboliczny regulowany przez Kras

text: Komórki rakowe mają zależności metaboliczne, które odróżniają je od ich normalnych odpowiedników. Wśród tych zależności jest zwiększone wykorzystanie aminokwasu glutaminy do napędzania procesów anabolicznych. Rzeczywiście, spektrum nowotworów zależnych od glutaminy i mechanizmy, dzięki którym glutamina wspomaga metabolizm raka, pozostają obszarami aktywnych badań. W tym miejscu przedstawiamy identyfikację niekanonicznego szlaku stosowania glutaminy w ludzkich komórkach gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), który jest niezbędny do wzrostu guza. Podczas gdy większość komórek wykorzystuje dehydrogenazę glutaminianową (GLUD1) do przekształcania glutaminianu pochodzącego z glutaminy w α-ketoglutaran w mitochondriach w celu napędzania cyklu kwasów trikarboksylowych, PDAC opiera się na odrębnej ścieżce, w której asparaginian pochodzący z glutaminy jest transportowany do cytoplazmy, gdzie może być przekształcony w szczawiooctan przez transaminazę asparaginianową (GOT1). Następnie ten szczawiooctan jest przekształcany w jabłczan, a następnie pirogronian, pozornie zwiększając stosunek NADPH/NADP(+), który może potencjalnie utrzymać komórkowy stan redoks. Co ważne, komórki PDAC są silnie zależne od tej serii reakcji, ponieważ pozbawienie glutaminy lub genetyczne zahamowanie dowolnego enzymu na tym szlaku prowadzi do wzrostu reaktywnych form tlenu i zmniejszenia zredukowanego glutationu. Ponadto, knockdown dowolnego enzymu składowego w tej serii reakcji powoduje również wyraźne zahamowanie wzrostu PDAC in vitro i in vivo. Ponadto ustalamy, że przeprogramowanie metabolizmu glutaminy odbywa się za pośrednictwem onkogennego KRAS, charakterystycznej zmiany genetycznej w PDAC, poprzez regulację transkrypcji w górę i represję kluczowych enzymów metabolicznych w tym szlaku. Istotność tego szlaku w PDAC i fakt, że jest on zbędny w normalnych komórkach, może zapewnić nowe podejścia terapeutyczne do leczenia tych opornych nowotworów.


title: Limfocyty T CD4+ pomagają kierować tworzeniem rezydujących w płucach limfocytów T CD8+ CD103+ podczas infekcji wirusowej grypy.

text: Rezydujące w tkankach komórki pamięci T (Trm) zapewniają zwiększoną ochronę przed infekcją w miejscach błony śluzowej. Tutaj odkryliśmy, że limfocyty T CD4(+) są ważne dla tworzenia funkcjonalnych limfocytów T CD8(+) rezydujących w płucach po zakażeniu wirusem grypy. W przypadku braku limfocytów T CD4(+), limfocyty T CD8(+) wykazywały zmniejszoną ekspresję CD103 (Itgae), były niewłaściwie zlokalizowane z dala od nabłonka dróg oddechowych i wykazywały upośledzoną zdolność do rekrutacji limfocytów T CD8(+) do dróg oddechowych płuc po prowokacji heterosubtypowej. Interferon-γ pochodzący z komórek T CD4(+) był niezbędny do wytworzenia rezydujących w płucach komórek CD103(+) CD8(+) Trm. Ponadto, ekspresja czynnika transkrypcyjnego T-bet była zwiększona w „niewspomaganych” komórkach Trm płuc, a zmniejszenie T-bet uratowało ekspresję CD103 przy braku pomocy limfocytów T CD4(+). Zatem sygnały zależne od limfocytów T CD4(+) są ważne dla ograniczenia ekspresji T-bet i umożliwiają rozwój komórek CD103(+) CD8(+) Trm w drogach oddechowych płuc po infekcji dróg oddechowych.


title: Hamowanie apoptozy pokonuje związane z etapem bariery zgodności z tworzeniem chimery w zarodkach myszy.

text: Typy komórek bardziej zaawansowane w rozwoju niż embrionalne komórki macierzyste, takie jak EpiSC, nie przyczyniają się do tworzenia chimer po wstrzyknięciu do blastocyst przed implantacją, najwyraźniej dlatego, że wstrzyknięte komórki przechodzą apoptozę. Tutaj pokazujemy, że przejściowa promocja przeżycia komórek poprzez ekspresję antyapoptotycznego genu BCL2 umożliwia prekursorom endodermy EpiSC i Sox17+ integrację z blastocystami i udział w powstawaniu chimerycznych zarodków. Po wstrzyknięciu do blastocysty EpiSC eksprymujące BCL2 przyczyniły się do powstania wszystkich tkanek ciała zwierząt chimerycznych, podczas gdy progenitory endodermy Sox17+ w specyficzny sposób przyczyniły się do rozwoju tkanek endodermalnych. Ponadto ekspresja BCL2 umożliwiła szczurzym EpiSC udział w mysich chimerach embrionalnych, tworząc w ten sposób chimery międzygatunkowe, które mogą przetrwać do dorosłości. Nasz system zapewnia zatem metodę przezwyciężenia problemów z kompatybilnością komórkową, które zazwyczaj ograniczają tworzenie się chimer. Zastosowanie tego typu podejścia mogłoby poszerzyć zastosowanie chimer embrionalnych, w tym chimer specyficznych dla regionu, w podstawowych badaniach biologii rozwojowej i medycynie regeneracyjnej.


title: Analizy obliczeniowe i statystyczne zużycia aminokwasów i właściwości fizykochemicznych dwunastu klas białek o późnej embriogenezie

text: Obfite białka późnej embriogenezy (LEAP) są wszechobecnymi białkami, które, jak się oczekuje, będą odgrywać główną rolę w tolerancji na wysuszanie. Niewiele wiadomo na temat ich zależności między strukturą a funkcją ze względu na brak struktur trójwymiarowych dla LEAP. Wcześniejsze zbudowanie LEAPdb, bazy danych poświęconej LEAPom z roślin i innych organizmów, doprowadził do klasyfikacji 710 LEAPów na 12 nienakładających się klas o różnych właściwościach. Korzystając z tych zasobów, obliczono i przeanalizowano statystycznie liczne właściwości fizykochemiczne LEAP i wykorzystanie aminokwasów przez LEAP, ujawniając charakterystyczne cechy dla każdej klasy. Ta bezprecedensowa analiza umożliwiła rygorystyczną charakterystykę 12 klas LEAP, które różniły się także wieloma cechami strukturalnymi i fizykochemicznymi. Chociaż większość LEAP można przewidzieć jako białka wewnętrznie nieuporządkowane, analiza wskazuje, że klasa LEAP 7 (PF03168) i prawdopodobnie klasa LEAP 11 (PF04927) są białkami natywnie zwiniętymi. Badanie to dostarcza zatem szczegółowego opisu właściwości strukturalnych tej rodziny białek, otwierając drogę do dalszej analizy struktury i funkcji LEAP. Wreszcie, ponieważ każda klasa LEAP może być wyraźnie scharakteryzowana przez unikalny zestaw właściwości fizykochemicznych, umożliwi to opracowanie oprogramowania do przewidywania białek jako LEAP.


title: Bezpośrednie przeprogramowanie miofibroblastów wątroby w hepatocyty in vivo osłabia zwłóknienie wątroby.

text: Bezpośrednia indukcja indukowanych hepatocytów (iHeps) z fibroblastów ma potencjał jako strategia medycyny regeneracyjnej, ale do tej pory była wykazywana tylko w warunkach hodowli. Tutaj opisujemy tworzenie iHep in vivo przy użyciu indukcji czynnika transkrypcyjnego i genetycznego śledzenia losu w mysich modelach przewlekłej choroby wątroby. Pokazujemy, że ektopowa ekspresja czynników transkrypcyjnych FOXA3, GATA4, HNF1A i HNF4A z policistronowego wektora lentiwirusowego przekształca mysie miofibroblasty w komórki o fenotypie hepatocytów. Ekspresja in vivo tego samego zestawu czynników transkrypcyjnych z adenowirusa znakowanego peptydem receptora neurotrofiny p75 (p75NTRp) umożliwiła wytwarzanie komórek hepatocytopodobnych z miofibroblastów w zwłóknionych wątrobach myszy i zmniejszenie zwłóknienia wątroby. Udało nam się zatem przekształcić profibrogeniczne miofibroblasty w wątrobie w komórki hepatocytopodobne z pozytywnymi korzyściami funkcjonalnymi. To bezpośrednie podejście polegające na przeprogramowaniu in vivo może otworzyć nowe możliwości leczenia przewlekłej choroby wątroby.


title: Przejście nabłonkowe do mezenchymalnego przez indukcję TGFβ-1 zwiększa charakterystykę pnia w pierwotnej linii komórek niedrobnokomórkowego raka płuc

text: TŁO Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych (CSC) zakłada, że tylko niewielki podzbiór komórek w obrębie guza jest zdolny zarówno do inicjacji, jak i podtrzymania nowotworu. Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) to program rozwoju embrionalnego, który jest często aktywowany podczas inwazji raka i przerzutów. Celem tego badania jest rzucenie światła na związek między EMT a CSC przy użyciu pierwotnej linii komórkowej raka płuca LC31. MATERIAŁY I METODY Linie komórkowe A549 i LC31 traktowano 2 ng/ml TGFβ-1 odpowiednio przez 30 dni i 80 dni. W celu oceny EMT dokonano oceny zmian morfologicznych za pomocą mikroskopii świetlnej, immunofluorescencji i cytometrii dla następujących markerów: cytokeratyn, e-kadheryny, CD326 (markery nabłonkowe) i CD90 oraz wimentyny (markery mezenchymalne). Ponadto przeprowadzono RT-PCR dla genów Slug, Twist i β-kateniny. Na traktowanych i nietraktowanych TGFβ-1 liniach komórkowych LC31 przeprowadziliśmy testy pnia, takie jak wzrost pneumosfer i ekspresję markerów pnia, takich jak Oct4, Nanog, Sox2, c-kit i CD133. Przeprowadzono testy Western Blot dla CD133 i rakotwórczości przy użyciu myszy NOD/SCID. WYNIKI Linia komórkowa LC31 traktowana TGFβ-1 utraciła swoją morfologię nabłonka, przyjmując wygląd podobny do fibroblastów. Te same wyniki uzyskano dla linii komórkowej A549 (jako kontrola). Immunofluorescencja i cytometria wykazały regulację w górę wimentyny i CD90 oraz regulację w dół cytocheratyny, e-kadheryny i CD326 w liniach komórkowych LC31 i A549 traktowanych TGFβ-1. Transkrypty Slug, Twist i β-katenina m-RNA były regulowane w górę w linii komórkowej LC31 traktowanej TGFβ-1, potwierdzając EMT. Ta linia komórkowa wykazywała również nadekspresję Oct4, Nanog, Sox2 i CD133, wszystkich genów macierzystych. Ponadto, w linii komórek LC31 traktowanych TGFβ-1, wykryto zwiększoną zdolność do tworzenia pneumosfery i zdolność do tworzenia guzów u myszy NOD/SCID. WNIOSKI Indukcja EMT przez ekspozycję na TGFβ-1 w pierwotnej linii komórkowej raka płuca powoduje nabycie profilu mezenchymalnego i ekspresję markerów komórek macierzystych.


title: Dnmt3a i Dnmt3b współpracują ze wzmacniaczami w celu regulacji homeostazy komórek macierzystych ludzkiego naskórka.

text: Lokalizacja w całym genomie i funkcja endogennych Dnmt3a i Dnmt3b w dorosłych komórkach macierzystych są nieznane. Tutaj pokazujemy, że w ludzkich naskórkowych komórkach macierzystych te dwa białka wiążą się w sposób zależny od histonu H3K36me3 z najbardziej aktywnymi wzmacniaczami i są wymagane do wytworzenia związanych z nimi wzmacniaczy RNA. Oba białka preferują superwzmacniacze związane z genami, które albo definiują linię ektodermalną, albo ustalają komórki macierzyste i stany zróżnicowane. Jednak Dnmt3a i Dnmt3b różnią się mechanizmami regulacji wzmacniacza: Dnmt3a łączy się z p63, aby utrzymać wysoki poziom hydroksymetylacji DNA w centrum wzmacniaczy w sposób zależny od Tet2, podczas gdy Dnmt3b promuje metylację DNA wzdłuż ciała wzmacniacza. Ubytek któregokolwiek z białek dezaktywuje ich docelowe wzmacniacze i głęboko wpływa na funkcję komórek macierzystych naskórka. W sumie ujawniamy nowe funkcje Dnmt3a i Dnmt3b na wzmacniaczach, które mogą przyczynić się do ich roli w chorobie i nowotworzenia.


title: Inhibitory CDK w terapii przeciwnowotworowej: co dalej?

text: Pogoń za lekami hamującymi kinazy zależne od cyklin (CDK) jest intensywną dziedziną badań od ponad 15 lat. Inhibitory pierwszej generacji, Flavopiridol i CY-202, znajdują się na późnym etapie badań klinicznych, ale jak dotąd wykazują jedynie niewielką aktywność. Kilka inhibitorów drugiej generacji znajduje się obecnie w badaniach klinicznych. Przyszłe podejścia do określenia korzyści klinicznych muszą uwzględniać zarówno wnioski wyciągnięte z tych wczesnych związków, jak i informacje uzyskane niedawno z analizy genetycznej CDK w modelach przedklinicznych. W tym miejscu omawiamy kluczowe koncepcje, które należy wziąć pod uwagę podczas walidacji klinicznej użyteczności inhibitorów CDK w leczeniu raka.


title: Desaturacja lipidów jest markerem metabolicznym i celem terapeutycznym komórek macierzystych raka jajnika.

text: Brak czułych narzędzi do analizy pojedynczych komórek ograniczył charakterystykę aktywności metabolicznej w rakowych komórkach macierzystych. Poprzez hiperspektralne obrazowanie rozpraszania Ramana stymulowane hiperspektralnie pojedynczych żywych komórek i analizę spektrometrii mas wyekstrahowanych lipidów, zgłaszamy tutaj znacząco zwiększone poziomy nienasyconych lipidów w komórkach macierzystych raka jajnika (CSC) w porównaniu z komórkami bez CSC. Wyższe poziomy nienasycenia lipidów wykryto również w sferoidach wzbogaconych w CSC w porównaniu z jednowarstwowymi hodowlami linii komórkowych raka jajnika lub komórek pierwotnych. Hamowanie desaturaz lipidowych skutecznie eliminowało CSCs, hamowało tworzenie sfer in vitro i blokowało zdolność inicjacji nowotworu in vivo. Mechanicznie wykazujemy, że czynnik jądrowy κB (NF-κB) bezpośrednio reguluje poziom ekspresji desaturaz lipidowych, a hamowanie desaturaz blokuje sygnalizację NF-κB. Podsumowując, nasze odkrycia pokazują, że zwiększone nienasycenie lipidów jest markerem metabolicznym CSC jajnika i celem terapii specyficznej dla CSC.


title: Zapalenie mezenchymalne napędza stres genotoksyczny w hematopoetycznych komórkach macierzystych i przewiduje ewolucję choroby w ludzkim stanie przedbiałaczkowym.

text: Komórki nisz mezenchymalnych mogą prowadzić do niewydolności tkanek i transformacji nowotworowej w układzie krwiotwórczym, ale podstawowe mechanizmy molekularne i znaczenie dla chorób człowieka pozostają słabo zdefiniowane. Tutaj pokazujemy, że zaburzenia komórek mezenchymalnych w mysim modelu zespołu przedbiałaczkowego zespołu Shwachmana-Diamonda (SDS) indukują dysfunkcję mitochondriów, stres oksydacyjny i aktywację odpowiedzi na uszkodzenia DNA w hematopoetycznych komórkach macierzystych i progenitorowych. Masywne równoległe sekwencjonowanie RNA wysoce oczyszczonych komórek mezenchymalnych w mysim modelu SDS i szereg ludzkich zespołów przedbiałaczkowych zidentyfikowało sygnalizację zapalną p53-S100A8/9-TLR jako powszechny mechanizm napędzający stres genotoksyczny. Aktywacja transkrypcyjna tej osi sygnalizacyjnej w niszy mezenchymalnej przewidywała ewolucję białaczki i przeżycie wolne od progresji w zespole mielodysplastycznym (MDS), głównym zespole predyspozycji do białaczki. Podsumowując, nasze odkrycia identyfikują stres genotoksyczny wywołany niszą mezenchymalną w heterotypowych komórkach macierzystych i progenitorowych poprzez sygnalizację zapalną jako docelowy wyznacznik wyniku choroby w stanie przedbiałaczkowym człowieka.


title: Nowe funkcjonalne zestawy mediatorów pochodzenia lipidowego o działaniu przeciwzapalnym, generowane z kwasów tłuszczowych omega-3 poprzez cyklooksygenazę 2 – niesteroidowe leki przeciwzapalne i przetwarzanie transkomórkowe

text: Terapia aspiryną hamuje biosyntezę prostaglandyn bez bezpośredniego oddziaływania na lipooksygenazy, jednak poprzez acetylację cyklooksygenazy 2 (COX-2) prowadzi do bioaktywnych lipoksyn (LXs) epimerycznych przy węglu 15 (15-epi-LX, określanych również jako LX wyzwalane aspiryną [ATL]). ). W tym miejscu donosimy, że wysięki zapalne od myszy leczonych wielonienasyconym kwasem tłuszczowym ω-3 i aspiryną (ASA) generują nowy zestaw bioaktywnych sygnałów lipidowych. Ludzkie komórki śródbłonka z podwyższoną regulacją COX-2 traktowane ASA przekształcały C20:5 ω-3 w kwas 18R-hydroksyeikozapentaenowy (HEPE) i 15R-HEPE. Każdy z nich został wykorzystany przez leukocyty polimorfonuklearne do wytworzenia oddzielnych klas nowych mediatorów zawierających trihydroksy, w tym 5 serii 15R-LX5 i 5,12,18R-triHEPE. Te nowe związki okazały się być silnymi inhibitorami przezśródbłonkowej migracji i infiltracji ludzkich polimorfonuklearnych leukocytów in vivo (analog ATL > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE). Paracetamol i indometacyna umożliwiły również generowanie 18R-HEPE i 15R-HEPE z rekombinowanym COX-2, jak również utlenowaniem ω-5 i ω-9 innych kwasów tłuszczowych, które działają na komórki hematologiczne. Odkrycia te ustanawiają nowe transkomórkowe szlaki wytwarzania szeregu bioaktywnych mediatorów lipidowych poprzez COX-2 – niesteroidowe oksygenacje zależne od leków przeciwzapalnych oraz interakcje międzykomórkowe, które wpływają na mikrozapalenie. Wytwarzanie tych i pokrewnych związków zapewnia nowy mechanizm (mechanizmy) terapeutycznych korzyści suplementacji diety ω-3, co może mieć znaczenie w stanach zapalnych, nowotworach i chorobach naczyniowych.


title: Polimorfizmy białka transportującego estry cholesterolu (CETP) wpływają na splicing mRNA, poziomy HDL i zależne od płci ryzyko sercowo-naczyniowe

text: Polimorfizmy wi wokół genu białka transportującego estry cholesterolu (CETP) są związane z poziomami HDL, ryzykiem choroby wieńcowej (CAD) i odpowiedzią na terapię. Mechanizm działania tych polimorfizmów nie został jeszcze określony. Wykorzystaliśmy ekspresję alleli mRNA i pomiary izoform splicingowych w ludzkich tkankach wątroby, aby zidentyfikować warianty genetyczne wpływające na poziomy CETP. Współczynniki ekspresji allelicznego mRNA CETP w 56 ludzkich wątrobach były silnie związane z kilkoma wariantami 2,5-7 kb w górę od miejsca startu transkrypcji (np. rs247616 p = 6,4 x 10(-5), częstość alleli 33%). Ponadto wykazano, że powszechna alternatywnie składana izoforma CETP pozbawiona eksonu 9 (Δ9) zapobiega wydzielaniu CETP w sposób dominujący negatywny. Ekspresja Δ9 mieściła się w zakresie od 10 do 48% całkowitego mRNA CETP w 94 wątrobach. Zwiększone tworzenie tej izoformy było związane wyłącznie z polimorfizmem egzonu 9 rs5883-C>T (p = 6,8 × 10(-10)) i polimorfizmem intronu 8 rs9930761-T>C (5,6 × 10(-8)) (w wysokim nierównowaga sprzężeń z częstością alleli 6-7%). rs9930761 zmienia kluczowy nukleotyd w punkcie rozgałęzienia splicingu w intronie 8, podczas gdy rs5883 zmienia egzonową sekwencję wzmacniacza splicingu w eksonie 9. Efekt tych polimorfizmów oceniano w dwóch badaniach klinicznych. W badaniu Whitehall II obejmującym 4745 pacjentów, zarówno rs247616, jak i rs5883T/rs9930761C były niezależnie związane ze zwiększonymi poziomami HDL-C u mężczyzn o podobnej wielkości efektu (rs247616 p = 9,6 × 10 (-28) i rs5883 p = 8,6 × 10 (- 10), dostosowany do rs247616). W niezależnej wieloetnicznej kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w USA z CAD (INVEST-GENE), same rs5883T/rs9930761C były istotnie związane ze zwiększoną częstością występowania MI, udaru mózgu i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u mężczyzn (rs5883: OR 2,36 (CI 1,29-4,30) , p = 0,005, n = 866). W obu badaniach warianty te nie osiągnęły istotności u kobiet. Podobnie do wcześniejszych wyników łączących niską aktywność CETP ze słabymi wynikami u mężczyzn, nasze wyniki sugerują genetyczny, zależny od płci wpływ splicingu CETP na ryzyko sercowo-naczyniowe przez mechanizm niezależny od poziomów krążącego HDL-C.


title: 6-siarczanowe chondroityny mają pozytywny wpływ na regenerację aksonów

text: Proteoglikany siarczanu chondroityny (CSPG) w bliźnie glejowej hamują regenerację aksonów poprzez ich siarczanowane glikozaminoglikany (GAG). 6-sulfotransferaza-1 chondroityny (C6ST-1) ulega zwiększeniu po uszkodzeniu, co prowadzi do wzrostu 6-siarczanowego GAG. W tym badaniu pytamy, czy ten wzrost 6-siarczanowego GAG jest odpowiedzialny za zwiększone hamowanie w bliźnie glejowej, czy też reprezentuje częściowy powrót do permisywnego stanu embrionalnego zdominowanego przez 6-siarczanowe glikozaminoglikany (GAG). Używając myszy z nokautem C6ST-1 (KO), zbadaliśmy zmiany po urazie w ekspresji sulfotransferazy chondroityny (CSST) i wpływ 6-siarczanów chondroityny na regenerację aksonów zarówno ośrodkową, jak i obwodową. Po uszkodzeniu OUN zwierzęta typu dzikiego (WT) wykazywały wzrost mRNA dla C6ST-1, C6ST-2 i C4ST-1, ale KO nie zwiększało ekspresji żadnych CSST. Po uszkodzeniu PNS, podczas gdy WT regulował w górę C6ST-1, KO wykazywał zwiększenie ekspresji C6ST-2. Zbadaliśmy regenerację aksonów nigrostriatalnych, które wykazują łagodną spontaniczną regenerację aksonów w WT. KO wykazał znacznie mniej regenerujących się aksonów i więcej retrakcji aksonów niż WT. Jednak w PNS naprawa nerwu pośrodkowego i łokciowego doprowadziła do podobnych i normalnych poziomów regeneracji aksonów zarówno w WT, jak i KO. Testy funkcjonalne plastyczności po naprawie również nie wykazały oznak zwiększonej plastyczności w KO. Nasze wyniki sugerują, że regulacja w górę 6-siarczanowego GAG po uszkodzeniu sprawia, że macierz zewnątrzkomórkowa jest bardziej podatna na regenerację aksonów, a równowaga różnych CS w mikrośrodowisku wokół miejsca uszkodzenia jest ważnym czynnikiem w określaniu wyniku uszkodzenia układu nerwowego.


title: Mechanika tkankowa koordynuje zależne od Wnt różnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych.

text: Medycyna regeneracyjna opiera się na zrozumieniu mechanizmów regulujących rozwój i zastosowaniu tych warunków do ukierunkowania losu komórek macierzystych. Embriogeneza jest kierowana przez interakcje komórka-komórka i komórka-macierz, ale nie jest jasne, w jaki sposób te fizyczne sygnały wpływają na komórki macierzyste w hodowli. Wykorzystaliśmy ludzkie embrionalne komórki macierzyste (hESC) do zbadania, czy mechaniczne cechy mikrośrodowiska zewnątrzkomórkowego mogą w różny sposób modulować specyfikację mezodermy. Odkryliśmy, że na matrycy zgodnej z hydrożelem, hESC akumulują β-kateninę podczas adhezji komórek i wykazują zwiększone zależne od Wnt różnicowanie mezodermy. Mechanicznie, sterowana Src ubikwitynacja E-kadheryny przez Cbl-podobną ligazę ubikwitynową uwalnia kateninę P120, aby ułatwić aktywność transkrypcyjną β-kateniny, która inicjuje i wzmacnia różnicowanie mezodermy. W przeciwieństwie do tego, na sztywnej matrycy hydrożelowej, hESC wykazują podwyższoną aktywność GSK3 i Src zależną od integryny, która promuje degradację β-kateniny i hamuje różnicowanie. Stwierdziliśmy zatem, że mechaniczne cechy macierzy mikrośrodowiskowej wpływają na specyficzne tkankowo różnicowanie hESC poprzez zmianę odpowiedzi komórkowej na morfogeny.


title: Przewidywanie wyników szybkiej oceny sekwencyjnej niewydolności narządów jako narzędzia przesiewowego w przypadku sepsy, śmiertelności i przyjęcia na oddział intensywnej terapii u pacjentów z gorączką neutropeniczną

text: W badaniu Sepsis-3 opracowano punktację szybkiej oceny sekwencyjnej niewydolności narządów (qSOFA) jako kryteria do stosowania w rozpoznawaniu pacjentów, którzy mogą mieć złe wyniki. Badanie to przeprowadzono w celu oceny skuteczności predykcyjnej wyniku qSOFA jako narzędzia przesiewowego pod kątem sepsy, śmiertelności i przyjęcia na oddział intensywnej opieki medycznej (OIOM) u pacjentów z gorączką neutropeniczną (FN). Próbowaliśmy również porównać jego działanie z kryteriami zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) i punktacją Międzynarodowego Stowarzyszenia Opieki Wspomagającej w Raku (MASCC) dla FN. Wykorzystaliśmy prospektywnie gromadzony rejestr danych FN dla dorosłych. Wyniki qSOFA i SIRS obliczono retrospektywnie na podstawie wcześniej istniejących danych. Podstawowym wynikiem był rozwój sepsy. Drugorzędowymi punktami końcowymi były przyjęcie na OIT i śmiertelność w ciągu 28 dni. Spośród 615 pacjentów u 100 rozwinęła się sepsa, 20 zmarło, a 38 zostało przyjętych na OIT. W analizie wieloczynnikowej qSOFA był niezależnym czynnikiem predykcyjnym sepsy i przyjęcia na OIT. Jednak w porównaniu z wynikiem MASCC obszar pod krzywą działania odbiornika qSOFA był mniejszy. qSOFA wykazywał niską czułość (0,14, 0,2 i 0,23), ale wysoką swoistość (0,98, 0,97 i 0,97) w przewidywaniu sepsy, śmiertelności 28-dniowej i przyjęcia na OIT. Wynik wyniku qSOFA był gorszy od wyniku MASCC. Istniejące wcześniej narzędzie stratyfikacji ryzyka jest bardziej przydatne do przewidywania wyników u pacjentów z FN.


title: LIN28 reguluje metabolizm komórek macierzystych i konwersję do pierwotnej pluripotencji.

text: Białka wiążące RNA LIN28A i LIN28B odgrywają kluczową rolę w rozwoju embrionalnym, nowotworzenia i pluripotencji, ale ich dokładne funkcje są słabo poznane. Tutaj pokazujemy, że podobnie jak LIN28A, LIN28B może skutecznie działać z NANOG, OCT4 i SOX2 w przeprogramowaniu do pluripotencji i że reaktywacja zarówno endogennych loci LIN28A, jak i LIN28B jest wymagana dla maksymalnej wydajności przeprogramowania. W ludzkich fibroblastach LIN28B jest aktywowana wcześnie podczas przeprogramowania, podczas gdy LIN28A jest aktywowana później, podczas przejścia do pluripotencjalnych komórek macierzystych indukowanych w dobrej wierze (iPSC). W komórkach mysich LIN28A i LIN28B ułatwiają konwersję z naiwnej do pierwotnej pluripotencji. Analiza proteomiczna i metabolomiczna podkreśliła rolę LIN28 w utrzymywaniu niskiej funkcji mitochondriów związanej ze pierwotną pluripotencją oraz w regulacji metabolizmu jednowęglowego, metabolizmu nukleotydów i metylacji histonów. LIN28 wiąże się z mRNA białek ważnych dla fosforylacji oksydacyjnej i moduluje obfitość białek. Tak więc LIN28A i LIN28B odgrywają wspólną rolę w regulacji przeprogramowania, naiwnej/pierwotnej pluripotencji i metabolizmu komórek macierzystych.


title: Dryft genetyczny może zagrozić wymianie mitochondriów przez transfer jądrowy w ludzkich oocytach.

text: Zastąpienie mitochondriów poprzez transfer jąder między oocytami dwóch różnych kobiet pojawiło się ostatnio jako strategia zapobiegania dziedziczeniu chorób mtDNA. Chociaż eksperymenty na ludzkich oocytach wykazały skuteczne zastępowanie, konsekwencje przenoszenia niewielkich ilości mtDNA nie zostały wystarczająco zbadane. Używając ludzkich linii komórek macierzystych zastępujących mitochondria, pokazujemy, że chociaż niskie poziomy heteroplazmii wprowadzonej do ludzkich oocytów przez przeniesienie mitochondrialne podczas transferu jądra często zanikają, czasami mogą zamiast tego skutkować dryfem genotypowym mtDNA i powrotem do pierwotnego genotypu. Porównanie komórek z identycznym jądrowym DNA pochodzącym z oocytu, ale innym mtDNA pokazuje, że genotyp mtDNA jest zgodny z jądrem i że dryf jest niezależny od funkcji mitochondriów. Tak więc, chociaż możliwa jest funkcjonalna wymiana genomu mitochondrialnego, nawet niskie poziomy heteroplazmii mogą wpływać na stabilność genotypu mtDNA i pogarszać skuteczność zastąpienia mitochondriów.


title: Efektory TAL to piloty do aktywacji genów.

text: Efektory TAL (podobne do aktywatora transkrypcji) stanowią nową klasę białek wiążących DNA o przewidywalnej specyficzności. Są one wykorzystywane przez Gram-ujemne bakterie patogenne dla roślin z rodzaju Xanthomonas, które przenoszą koktajl różnych białek efektorowych za pośrednictwem układu wydzielniczego typu III (T3SS) do komórek roślinnych, gdzie służą jako determinanty wirulencji. Wewnątrz komórki roślinnej TAL lokalizują się w jądrze, wiążą się z docelowymi promotorami i indukują ekspresję genów roślinnych. Swoistość wiązania DNA przez TAL jest określona przez centralną domenę powtórzeń tandemowych. Każde powtórzenie nadaje rozpoznanie jednej pary zasad (pz) w DNA. Przegrupowanie modułów powtórzeń umożliwia projektowanie białek o pożądanej swoistości wiązania DNA. Tutaj podsumowujemy sposób kodowania specyficzności TAL, pierwsze dane strukturalne i pierwsze dane dotyczące nukleaz TAL specyficznych dla miejsca.


title: Niejednorodność naczyń i specjalizacja w rozwoju i chorobie

text: Naczynia krwionośne i limfatyczne przenikają prawie wszystkie tkanki ciała i odgrywają wiele zasadniczych ról w fizjologii i chorobach. Wewnętrzna wyściółka tych sieci jest utworzona przez pojedynczą warstwę komórek śródbłonka, która jest wyspecjalizowana zgodnie z potrzebami dostarczanych przez nią tkanek. O ile z coraz większą precyzją molekularną określane są ogólne mechanizmy rozwoju naczyń krwionośnych i limfatycznych, o tyle badania procesów specjalizacji śródbłonka pozostają w większości opisowe. Ostatnie spostrzeżenia z genetycznych modeli zwierzęcych wyjaśniają, w jaki sposób komórki śródbłonka oddziałują ze sobą oraz ze środowiskiem tkankowym, zapewniając paradygmaty różnicowania śródbłonka specyficznego dla typu naczyń i narządów. Nakreślenie tych rządzących zasad będzie kluczowe dla zrozumienia, jak rozwijają się i utrzymują tkanki oraz jak ich funkcja staje się nieprawidłowa w przebiegu choroby.


title: Powiązanie krwotoku śródmózgowego wśród pacjentów przyjmujących antagonistę witaminy K z antagonistą witaminy K z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ze śmiertelnością wewnątrzszpitalną

text: Znaczenie Chociaż doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (NOAC) są coraz częściej stosowane w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej, istnieją ograniczone dane dotyczące krwotoku śródmózgowego (ICH) związanego z NOAC. Cel Ocena związku między wcześniejszym stosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, NOAC i brak doustnych leków przeciwzakrzepowych [OAC]) a śmiertelnością wewnątrzszpitalną wśród pacjentów z ICH. Projekt, otoczenie i uczestnicy Retrospektywne badanie kohortowe 141 311 pacjentów z ICH przyjętych od października 2013 do grudnia 2016 do 1662 Get With The Guidelines – szpitale udarowe. Ekspozycje Terapia przeciwzakrzepowa przed ICH, definiowana jako każde zastosowanie OAC w ciągu 7 dni przed przybyciem do szpitala. Główne wyniki i środki Śmiertelność wewnątrzszpitalna. Wyniki Spośród 141 311 pacjentów z ICH (średni wiek [SD] 68,3 [15,3] lat; 48,1% kobiet), 15 036 (10,6%) przyjmowało warfarynę, a 4918 (3,5%) przyjmowało NOAC przed ICH, a 39 585 ( 28,0%) i 5783 (4,1%) przyjmowało jednocześnie pojedyncze i podwójne leki przeciwpłytkowe. Pacjenci, którzy wcześniej stosowali warfarynę lub NOAC, byli starsi i mieli częstsze występowanie migotania przedsionków i wcześniejszego udaru mózgu. Ostre nasilenie udaru ICH (mierzone przez National Institutes of Health Stroke Scale) nie różniło się znacząco w 3 grupach (mediana 9 [zakres międzykwartylowy, 2-21] dla warfaryny, 8 [2-20] dla NOAC i 8 [ 2-19] dla braku OAC). Nieskorygowana śmiertelność wewnątrzszpitalna wyniosła 32,6% dla warfaryny, 26,5% dla NOAC i 22,5% dla braku OAC. W porównaniu z pacjentami, którzy wcześniej nie stosowali OAC, ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej było wyższe wśród pacjentów, którzy wcześniej stosowali warfarynę (skorygowana różnica ryzyka [ARD], 9,0% [97,5% CI, 7,9% do 10,1%]; skorygowany iloraz szans [AOR] 1,62 [97,5% CI, 1,53 do 1,71]) i wyższe wśród pacjentów, którzy wcześniej stosowali NOAC (ARD, 3,3% [97,5% CI, 1,7% do 4,8%]; AOR, 1,21 [97,5% CI, 1,11 -1,32]). W porównaniu z pacjentami, którzy wcześniej stosowali warfarynę, pacjenci, którzy wcześniej stosowali NOAC mieli mniejsze ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej (ARD, -5,7% [97,5% CI, -7,3% do -4,2%]; AOR 0,75 [97,5%] CI, 0,69 do 0,81]). Różnica w śmiertelności między pacjentami leczonymi NOAC a pacjentami leczonymi warfaryną była liczbowo większa wśród pacjentów, którzy wcześniej stosowali podwójne leki przeciwpłytkowe (32,7% vs 47,1%; ARD, -15,0% [95,5% CI, -26,3% do -3,8% ]; AOR 0,50 [97,5% CI, 0,29 do 0,86]) niż wśród osób przyjmujących te leki bez wcześniejszego leczenia przeciwpłytkowego (26,4% vs 31,7%; ARD, −5,0% [97,5% CI, −6,8% do −3,2%] ; AOR 0,77 [97,5% CI, 0,70 do 0,85]), chociaż wartość P interakcji (0,07) nie była istotna statystycznie. Wnioski i znaczenie Wśród pacjentów z ICH wcześniejsze stosowanie NOAC lub warfaryny wiązało się z wyższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną w porównaniu z pacjentami bez OAC. Wcześniejsze stosowanie NOAC w porównaniu z wcześniejszym stosowaniem warfaryny wiązało się z niższym ryzykiem śmiertelności wewnątrzszpitalnej.


title: Podwyższona szerokość dystrybucji krwinek czerwonych przyczynia się do złego rokowania u pacjentów poddawanych resekcji z powodu raka odbytnicy bez przerzutów

text: W kilku badaniach stwierdzono, że podwyższona szerokość dystrybucji krwinek czerwonych (RDW) była związana ze złym rokowaniem w przypadku różnych rodzajów nowotworów. Celem pracy było zbadanie prognostycznej roli RDW u chorych poddawanych resekcji z powodu raka odbytnicy bez przerzutów. Dokonaliśmy retrospektywnego przeglądu bazy danych 625 kolejnych pacjentów, którzy w okresie od stycznia 2009 r. do grudnia 2014 r. przeszli leczniczą resekcję z powodu raka odbytnicy bez przerzutów. Wyniki wykazały, że pacjenci w grupie wysokiego RDW-cv mieli niższy całkowity czas przeżycia (OS) (P = 0,018) i przeżycie wolne od choroby (P = 0,004). Zaobserwowaliśmy również, że pacjenci w grupie z wysokim RDW-sd byli powiązani z istotnie niższym OS (P = 0,033), podczas gdy czas przeżycia wolny od choroby (DFS) nie różnił się istotnie (P = 0,179). W analizie wieloczynnikowej stwierdziliśmy podwyższony RDW-cv był powiązany ze złym DFS (współczynnik ryzyka [HR] = 1,56, P = 0,010), a RDW-sd może przewidywać gorszy OS (HR = 1,70, P = 0,009). Potwierdziliśmy, że podwyższony RDW może być niezależny czynnik prognostyczny u pacjentów poddawanych resekcji z powodu raka odbytnicy bez przerzutów. Tak więc więcej interwencji lub nadzoru może być opłacanych w przyszłości u pacjentów z rakiem odbytnicy bez przerzutów i podwyższonymi wartościami RDW.


title: Badanie kohortowe pracowników służby zdrowia: metody i projekt badania.

text: Cel: Zbadanie różnych skutków zdrowotnych związanych z określonym stylem życia i czynnikami genetycznymi. Materiał i metody: W okresie od marca 2004 do kwietnia 2006 roku, po wyrażeniu świadomej zgody, do badania włączono próbę pracowników z trzech różnych instytucji ochrony zdrowia i uczelni oraz członków ich rodzin. Na początku i po zakończeniu (2010-2013) uczestnicy wypełnili samodzielnie wypełniony kwestionariusz, badanie fizykalne i dostarczyli próbki krwi. Wyniki: Na początku badania zrekrutowano łącznie 10 729 uczestników w wieku od 6 do 94 lat. Spośród nich 70% stanowiły kobiety, a 50% pochodziło z meksykańskiego Instytutu Ubezpieczeń Społecznych. Prawie 42% dorosłych w próbie miało nadwagę, a 20% było otyłych. Wnioski: Nasze badanie może zaoferować nowy wgląd w mechanizmy chorób i profilaktykę poprzez analizę informacji o czynnikach ryzyka w dużej próbie Meksykanów.