title: E2F3 jest mediatorem apoptozy wywołanej uszkodzeniem DNA.

text: Czynniki transkrypcyjne E2F okazały się krytycznymi efektorami apoptotycznymi. W niniejszym dokumencie donosimy, że członek rodziny E2F, E2F3a, może być indukowany przez uszkodzenie DNA poprzez mechanizmy transkrypcyjne i potranslacyjne. Wykazujemy, że potranslacyjna indukcja ludzkiego E2F3a zależy od kinaz punktu kontrolnego. Ponadto pokazujemy, że ludzkie E2F3a jest substratem dla kinaz punktu kontrolnego (kinaz chk) i że mutacja miejsca fosforylacji chk eliminuje indukowalność uszkodzenia DNA białka. Ponadto wykazujemy, że E2F1 i E2F2 są indukowane transkrypcyjnie przez uszkodzenie DNA w sposób zależny od E2f3. Wreszcie, stosując podejście zarówno in vitro, jak i in vivo, ustaliliśmy, że E2f3 jest wymagane do apoptozy wywołanej uszkodzeniem DNA. Tak więc nasze dane ujawniają nową zdolność E2f3 do działania jako główny regulator odpowiedzi na uszkodzenie DNA.


title: miR-294/miR-302 promuje proliferację, hamuje punkt restrykcji G1-S i hamuje różnicowanie ESC poprzez możliwe do oddzielenia mechanizmy.

text: MikroRNA miR-294 i miR-302 promują skróconą fazę G1 cyklu komórek embrionalnych komórek macierzystych (ESC) i hamują różnicowanie indukowane przez let-7. Tutaj oceniliśmy rolę białek z rodziny siatkówczaka (Rb) w tych warunkach. W normalnych warunkach wzrostu miR-294 promował szybkie przejście G1-S niezależnie od rodziny Rb. W przeciwieństwie do tego, miR-294 hamował dalszą akumulację komórek w G1 w odpowiedzi na niedobór składników odżywczych i kontakt komórka-komórka w sposób zależny od Rb. Odkryliśmy pięć dodatkowych miRNA (miR-26a, miR-99b, miR-193, miR-199a-5p i miR-218), które wyciszały samoodnowę ESC przy braku innych miRNA, z których wszystkie były antagonizowane przez miR- 294 i miR-302. Cztery z sześciu indukujących różnicowanie miRNA indukowały akumulację G1 zależną od Rb. Jednak wszystkie sześć nadal wyciszało samoodnowę przy braku białek Rb. Wyniki te pokazują, że rodzina miR-294/miR-302 działa poprzez szlaki zależne i niezależne od Rb, odpowiednio regulując punkt restrykcji G1 i wyciszając samoodnowę.


title: Ewolucja bakteriofagów w okresie utajonym jako odpowiedź na dostępność zasobów.

text: Bakteriofagi (fagi) modyfikują społeczności drobnoustrojów poprzez lizę gospodarzy, przenoszenie materiału genetycznego i przeprowadzanie konwersji lizogennej. Aby zrozumieć, w jaki sposób wpływa to na społeczności naturalne, ważne jest opracowanie modeli predykcyjnych. Rozważamy tutaj, jak zmienność między modelami – w okresie zaćmienia, okresie utajonym, stałej adsorpcji, wielkości rozrzutu, radzeniu sobie z różnicami w ilości i jakości gospodarza oraz w strategii modelowania – może wpływać na prognozy. Najpierw porównujemy dwa opublikowane modele wzrostu fagów, które różnią się przede wszystkim tym, jak modelują kinetykę adsorpcji fagów; jedna to symulacja komputerowa, a druga to jawne obliczenie. Przy wyższych ilościach gospodarza (około 10(8) komórek/ml) oba modele ściśle przewidują określone eksperymentalnie tempo wzrostu populacji fagów. Przy niższych ilościach gospodarza (10(7) komórek/ml) symulacja komputerowa nadal ściśle przewiduje tempo wzrostu faga, ale model jawny tego nie robi. Następnie skoncentrujemy się na przewidywaniu optimów w okresie utajonym. Optimum okresu utajonego to okres utajony, który maksymalizuje wzrost populacji określonego faga rosnącego w obecności określonej ilości i jakości komórek gospodarza. Oba modele przewidują podobne optima okresu utajonego przy wyższych gęstościach gospodarza (np. 17 min przy 10 (8) komórek/ml). Jednak przy niższych gęstościach gospodarza symulacja komputerowa przewiduje optyma dla okresu utajonego, które są znacznie krótsze niż te sugerowane w jednoznacznych obliczeniach (np. 90 w porównaniu do 1250 min przy 10 (5) komórek/ml). Na koniec rozważamy wpływ jakości gospodarza na ewolucję faga w okresie utajonym. Dbając o odróżnienie plastyczności fenotypowej w okresie utajonym od ewolucji w okresie utajonym, dowodzimy, że wpływ jakości gospodarza na ewolucję faga w okresie utajonym może być stosunkowo niewielki.


title: Choroba płuc, w której pośredniczy elastaza neutrofilowa.

text: Elastazy zarówno neutrofili, jak i makrofagów biorą udział w inicjacji i progresji choroby płuc. Chociaż jest mało prawdopodobne, aby te proteazy wyewoluowały w celu uszkodzenia tkanki płucnej, bogaty w elastynę szkielet tkanki łącznej płuc wydaje się być szczególnie podatny na działanie proteaz elastolitycznych. Zakładając, że elastaza neutrofilowa najprawdopodobniej odgrywa rolę w migracji neutrofili w kierunku miejsca zapalenia i degradacji białek z organizmów inwazyjnych lub innych produktów odpowiedzi zapalnej, rolą inhibitorów tej proteazy jest ochrona zdrowych tkanek przed jej działaniem . W niedoborze alfa-1 antytrypsyny znajdujemy eksperyment natury, który zaburza tę równowagę proteazy i antyproteazy, co skutkuje zwiększonym ryzykiem destrukcyjnej choroby płuc.


title: Rola TRPML i kanałów dwuporowych w homeostazie kationów endolizosomalnych.

text: Kanały potencjału receptora przejściowego (TRP) TRPML1, TRPML2 i TRPML3 (zwane również mukolipinami 1-3 lub MCOLN1-3) są nieselektywnymi kanałami kationowymi. Mutacje w genie Trpml1 powodują mukolipidozę typu IV u ludzi z cechami klinicznymi, takimi jak opóźnienie psychoruchowe, zmętnienie rogówki i zwyrodnienie siatkówki, podczas gdy mutacje w genie Trpml3 powodują głuchotę, kołysanie się i rozmycie koloru sierści u myszy. Dla genu Trpml2 nie zgłoszono mutacji powodujących chorobę. Podobnie jak kanały TRPML, które ulegają ekspresji w szlaku endolizosomalnym, kanały dwuporowe (TPC), a mianowicie TPC1, TPC2 i TPC3, znajdują się w organellach wewnątrzkomórkowych, w szczególności w endosomach i lizosomach. Zarówno kanały TRPML, jak i TPC mogą działać jako kanały uwalniania wapnia/kationów w endosomach, lizosomach i organellach związanych z lizosomami, przy czym TRPML są aktywowane przez 3,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu i regulowane przez pH, a TPC aktywowane przez fosforan dinukleotydu adeninowego kwasu nikotynowego w sposób zależny od wapnia i pH. Mogą również brać udział w procesach transportu i fuzji endolizosomalnej, np. jako wewnątrzkomórkowe źródła wapnia. Obecnie jednak dokładne fizjologiczne role kanałów TRPML i TPC pozostają dość nieuchwytne, i czy kanały TRPML są wyłącznie endolizosomalnymi kanałami jonowymi, czy też mogą być funkcjonalnie aktywne w błonie plazmatycznej in vivo, pozostaje do ustalenia.


title: Białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych w Londynie: doświadczenie kliniczne 21 przypadków.

text: Białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych (ATLL) występuje rzadko w Wielkiej Brytanii i jak dotąd ogranicza się do osób z afro-karaibską ekstrakcją. W latach 1981-1995 21 przypadków zgłoszono do 2 szpitali uniwersyteckich w centrum Londynu, w których 17% populacji ma pochodzenie afro-karaibskie. Obraz kliniczny był podobny do obrazu choroby na obszarach endemicznych HTLV-I. Większe odpowiedzi (CR + PR) uzyskano u 10/16 ocenianych pacjentów (63%) leczonych chemioterapią skojarzoną. Mediana przeżycia wyniosła jednak tylko 5,5 miesiąca. Progresja choroby i infekcje oportunistyczne były głównymi przyczynami niepowodzenia leczenia i śmierci. U trzech pacjentów (14%) nastąpił nawrót w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Nasze przypadki potwierdzają głęboką immunosupresję w ATLL. Złe rokowania dotyczące ostrych i chłoniakowych typów ATLL podkreślają potrzebę nowych podejść do leczenia, takich jak zydowudyna i interferon alfa, obejmujących profilaktykę chorób OUN i zakażeń oportunistycznych.


title: Regeneracja, uszkodzenie tkanek i odpowiedź immunologiczna.

text: Zaangażowanie układu odpornościowego w odpowiedź na uszkodzenie tkanki spowodowało, że może on wpływać na regenerację tkanki, narządu lub przydatków po urazie. Jedna z hipotez, która została omówiona, mówi, że aspekty zapalne mogą wykluczać wystąpienie regeneracji, ale istnieją również dowody na bardziej pozytywną rolę składników układu odpornościowego. Oko kręgowca jest miejscem uprzywilejowanym immunologicznie, w którym aspekty zapalne są hamowane przez kilka mechanizmów immunomodulujących. U różnych gatunków traszek tkanki oka, takie jak soczewka, są regeneracyjne i ostatnio wykazano, że odpowiedź na miejscowe uszkodzenie soczewki obejmuje aktywację komórek prezentujących antygen, które przemieszczają się do śledziony i powracają, aby przemieścić i pochłonąć soczewkę, tym samym indukowanie regeneracji z grzbietowej tęczówki. Aktywacja trombiny z protrombiny w tęczówce grzbietowej jest jednym z aspektów odpowiedzi na uraz, który jest ważny w inicjacji regeneracji. Możliwe związki między odpowiedzią immunologiczną a odpowiedzią regeneracyjną są rozważane w odniesieniu do filogenetycznej zmienności regeneracji ogólnie, a regeneracji soczewki w szczególności.


title: Ubóstwo, głód, edukacja i wpływ na status mieszkaniowy Przeżycie w przypadku HIV

text: Pomimo skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ART), osoby zakażone wirusem HIV mają wyższą śmiertelność niż osoby niezakażone. Niższy status społeczno-ekonomiczny (SES) przewiduje wyższą śmiertelność w przypadku wielu chorób przewlekłych, ale dane dotyczące osób z HIV są ograniczone. Oceniliśmy 878 osób zakażonych wirusem HIV, śledzonych w latach 1995-2005. Proporcjonalne ryzyko Coxa dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oszacowano na podstawie pomiarów SES i innych czynników. Analizy efektów mieszanych zbadały, w jaki sposób SES wpływa na czynniki prognozujące śmierć. 200 zmarłych było starszych, miało niższą liczbę komórek CD4 i wyższe miano wirusa (VL). Wiek, kategoria transmisji, wykształcenie, albumina, liczba CD4, VL, głód i ubóstwo przewidywały śmierć w analizach jednowymiarowych; wiek, liczba CD4, albumina, VL i ubóstwo w modelu wielowymiarowym. Modele mieszane wykazały powiązania między (1) liczbą komórek CD4 a wykształceniem i głodem; (2) albumina z wykształceniem, bezdomnością i biedą; oraz (3) VL z wykształceniem i głodem. SES bezpośrednio i pośrednio przyczynia się do umieralności osób zakażonych wirusem HIV i powinien być celem polityki zdrowotnej w tej populacji.


title: Zależny od ATP kompleks remodelujący chromatynę INO80 jest czynnikiem odległości między nukleosomami.

text: Mobilizacja nukleosomów przez zależny od ATP remodeler INO80 jest zupełnie inny niż inny remodeler (SWI/SNF), który jest również zaangażowany w aktywację genów. W przeciwieństwie do ostatnio pokazanego dla SWI/SNF, INO80 nie jest w stanie rozmontować nukleosomów podczas przebudowy krótkich macierzy nukleosomalnych. Zamiast tego, INO80 bardziej przypomina, chociaż z godnymi uwagi wyjątkami, aktywność odstępów między nukleosomami ISW2 i ISW1a, które są ogólnie zaangażowane w represję transkrypcji. INO80 wymagało minimum 33 do 43 pz pozanukleosomalnego DNA do mobilizacji nukleosomów, przy czym 70 pz było optymalne. INO80 woli przenosić mononukleosomy do centrum DNA, jak ISW2 i ISW1a, ale robi to z większą precyzją. W przeciwieństwie do ISW2/1a, INO80 nie wymaga ogona H4 do mobilizacji nukleosomów; zamiast tego ogon histonowy H2A negatywnie reguluje ruch nukleosomów przez INO80. INO80 przeniósł macierze dwóch lub trzech nukleosomów z 50 lub 79 pz DNA linkera bliżej siebie, z końcową długością ~30 pz DNA linkera lub długością powtórzeń ~177 pz. Minimalna długość >30 bp linkerowego DNA była wymagana do przemieszczania się nukleosomów i rozmieszczania przez INO80 w macierzach.


title: Stężenia tenofowiru i emtrycytabiny w ślinie: implikacje dla profilaktyki przedekspozycyjnej zakażenia doustnym wirusem HIV.

text: Aby zapobiec nabyciu wirusa HIV poprzez seks oralny, leki stosowane w profilaktyce przedekspozycyjnej (Prep) muszą przenikać do śliny. Zmierzyliśmy stężenia tenofowiru (TFV) i emtrycytabiny (FTC) jednocześnie w osoczu i ślinie 41 pacjentów zakażonych HIV w ramach stabilnego leczenia przeciwretrowirusowego. Średnie stosunki stężenia śliny/osocza wynosiły odpowiednio 3% (±4%) i 86,9% (±124%) dla TFV i FTC. Fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) należy stosować w połączeniu z FTC w celu zapobiegania nabyciu wirusa HIV drogą pokarmową.


title: Zwiększona beztłuszczowa masa ciała jako wczesny wskaźnik przyrostu masy ciała wywołanego przez olanzapinę u zdrowych mężczyzn.

text: Jednym z głównych ograniczeń wielu leków psychiatrycznych jest przyrost masy ciała, którego mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Przeprowadziliśmy 2-tygodniowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie dotyczące przyrostu masy ciała z olanzapiną, który jest często, ale nieprzewidywalnie związany z tym działaniem niepożądanym, w celu zajęcia się możliwymi mechanizmami przyrostu masy ciała niezależnymi od zmian w stanie psychicznym, na które jest przepisywana . Zdrowi ochotnicy płci męskiej zostali losowo przydzieleni do olanzapiny (5 mg/dobę przez 7 dni, następnie 10 mg/dobę przez 7 dni) lub odpowiadającego placebo. Spośród 24 uczestników 19 ukończyło badanie (olanzapina, n=13; placebo, n=6). Oceniono masę ciała, stężenie glukozy, triglicerydów, poziom cholesterolu całkowitego, lipidów, leptyny, insuliny i aldosteronu, spoczynkową przemianę materii, skład ciała, aktywność fizyczną i 24-godzinne spożycie w diecie. W całej grupie olanzapiny stwierdzono znaczny wzrost masy ciała oraz stężenia trójglicerydów, insuliny i leptyny. U uczestników otrzymujących olanzapinę, którzy rzeczywiście przybrali na wadze (n=8), beztłuszczowa masa ciała wzrosła, podobnie jak poziom insuliny, glukozy na czczo, cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i lipoprotein o niskiej gęstości, podczas gdy poziom aldosteronu spadł. Nie stwierdzono istotnych zmian metabolicznych ani endokrynnych u uczestników otrzymujących placebo lub u osób otrzymujących olanzapinę, które nie przybrały na wadze. Wydaje się, że wczesne zmiany metaboliczne są niezależne od akumulacji tłuszczu.


title: Długość odstępu QTc i dyspersja QT jako predyktory śmiertelności u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

text: Pacjenci z cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM) są narażeni na niezależne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Powód jest tylko częściowo zrozumiały. Celem naszego badania była zatem ocena wpływu skorygowanej długości odstępu QT (QTc) i dyspersji QT (QT-disp) na śmiertelność w kohorcie 324 pacjentów rasy kaukaskiej z NIDDM. Spoczynkowe 12-odprowadzeniowe EKG rejestrowano na początku badania. Mierzono maksymalny (QT-max) i minimalny odstęp QT (QT-min), a QT-max korygowano o częstość akcji serca (QT-max). QT-disp zdefiniowano jako różnicę między QT-max i QT-min. QTc-max wyniósł 454 (376-671) ms(1/2) (mediana (zakres)) a QT-disp 61 (0-240) ms. Wydłużony odstęp QTc (PQTc), zdefiniowany jako QTc-max > 440 ms(1/2), występował u 67% pacjentów, a wydłużony odstęp QT (PQT-disp), zdefiniowany jako QT-disp > 50 ms, był obecny w 51%. W ciągu 9-letniego okresu obserwacji zmarło 100 pacjentów (52 z powodu chorób układu krążenia). Zmarło 37% pacjentów z PQTc w porównaniu z 17% z prawidłowym odstępem QTc (p<0,001). Model proporcjonalnego ryzyka Coxa, obejmujący przypuszczalne czynniki ryzyka na początku, ujawnił następujące niezależne czynniki prognostyczne śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny; QTc-max (p<0,05), wiek (p<0,0001), albuminuria (p<0,01), retinopatia (p<0,01), HbA1c (p<0,05), leczenie insuliną (p<0,01), cholesterol całkowity (p< 0,01), kreatyniny w surowicy (p<0,05) i obecności choroby serca na podstawie EKG kodowanego przez Minnesota (p<0,001). Podczas gdy QT-disp nie był predyktorem, odstęp QTc-max był niezależnym predyktorem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nasze badanie wykazało wysoką częstość występowania nieprawidłowości QTc i QT-disp i wskazało, że QTc-max, ale nie QT-disp, jest niezależnym predyktorem wszystkich przyczyn i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z NIDDM.


title: Przywrócenie syntezy DNA w zablokowanych widełkach replikacyjnych przez ludzki PrimPol

text: Widełki replikacyjne DNA, które zapadają się podczas procesu duplikacji genomu, prowadzą do pęknięć dwuniciowych i stanowią zagrożenie dla stabilności genomu. Ryzyko zapadnięcia się widełek jest większe w obecności inhibitorów replikacji lub po napromieniowaniu UV, które wprowadza specyficzne modyfikacje w strukturze DNA. W takich przypadkach progresja wideł może być ułatwiona przez podatne na błędy polimerazy DNA syntezy translekcji (TLS). Alternatywnie, replikom może pominąć uszkodzony DNA, pozostawiając niereplikowaną przerwę do naprawy po replikacji. Ten mechanizm ściśle wymaga zdarzenia torującego za zmianą. Tutaj pokazujemy, że PrimPol, nowa ludzka primaza i polimeraza TLS, wykorzystuje swoją aktywność primazy do pośredniczenia w nieprzerwanej progresji widełek po napromieniowaniu UV i do ponownego inicjowania syntezy DNA po wyczerpaniu dNTP. Jako enzym zaangażowany w tolerancję na uszkodzenia DNA, PrimPol może stać się celem terapii przeciwnowotworowej.


title: Rekombinowany ludzki czynnik martwicy nowotworu podawany pacjentom z nowotworami w pięciodniowej ciągłej infuzji: toksyczność fazy I i wpływ na metabolizm lipidów.

text: Rekombinowany ludzki czynnik martwicy nowotworu (rH-TNF) jest monokiną cytotoksyczną o działaniu plejotropowym. Badanie fazy I z rH-TNF rozpoczęto stosując pięciodniowy ciągły wlew dożylny (IV) powtarzany co 28 dni. Trzydzieści osiem kursów terapii zastosowano u 19 pacjentów. Dawka początkowa wynosiła 5 X 10(4) U/m2/d, ze wzrostem do 1,0 X 10(5), 2,0 X 10(5), 2,4 X 10(5) i 3,0 X 10(5) U/m2 /d. Ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym gorączka, dreszcze, niedociśnienie, zmęczenie, anoreksja i bóle głowy, były łagodne i ustępowały samoistnie. Przy maksymalnej tolerowanej dawce 3,0 x 10(5) U/m2/d toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę objawiała się przejściową trombocytopenią i leukopenią. Podwyższony poziom bilirubiny zaobserwowano również przy wyższych poziomach dawek. Analiza lipoprotein wykazała, że pięciodniowe leczenie rH-TNF wiązało się ze spadkiem lipoprotein o dużej gęstości, a także ze wzrostem triglicerydów i lipoprotein o bardzo małej gęstości. Badania farmakokinetyczne z użyciem testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykazały poziomy rH-TNF w osoczu poniżej 0,2 U/ml. Zalecana dawka fazy II rH-TNF podawana jako pięciodniowy ciągły wlew wynosi 2,4 x 10(5) U/m2/d.


title: Specyficzna tkankowa ekspresja i regulacja genów dymorfizmu płciowego u myszy.

text: Przedstawiamy kompleksową analizę różnic w ekspresji genów między płciami w wielu tkankach somatycznych 334 myszy pochodzących z krzyżówki wsobnych szczepów myszy C57BL/6J i C3H/HeJ. Analiza dużej liczby osobników umożliwiła wykrycie stosunkowo niewielkich różnic w ekspresji między płciami, a zastosowanie krzyżówki umożliwiło analizę genetycznej kontroli ekspresji genów z dymorfizmem płciowym. Analiza mikromacierzy 23 574 transkryptów wykazała, że zakres dymorfizmu płciowego w ekspresji genów był znacznie większy niż wcześniej sądzono. Tak więc tysiące genów wykazywało dymorfizm płciowy w wątrobie, tkance tłuszczowej i mięśniach, a setki genów wykazywały dymorfizm płciowy w mózgu. Geny te wykazywały wysoce specyficzne tkankowo wzorce ekspresji i zostały wzbogacone o różne szlaki reprezentowane w bazie danych Gene Ontology. Wykazali również dowody na wzbogacenie chromosomów, nie tylko na chromosomach płci, ale także na kilku autosomach. Analizy genetyczne dostarczyły dowodów na globalną regulację podzbiorów genów z dymorfizmem płciowym, ponieważ poziomy transkrypcji dużej liczby tych genów były kontrolowane przez kilka loci ekspresji cech ilościowych (eQTL), które wykazywały kontrolę swoistą dla tkanek. Ponadto stwierdzono, że wiele tkankowo specyficznych miejsc wiążących czynniki transkrypcyjne jest wzbogaconych w geny dymorfizmu płciowego.


title: Rola profilaktyki w praktyce onkologicznej: wyniki ankiety przeprowadzonej w 2004 roku wśród członków Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

text: CEL W 2004 roku Komitet Zapobiegania Rakowi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) przeprowadził ankietę wśród członków, aby opisać zaangażowanie w działania z zakresu profilaktyki klinicznej. METODY Przeprowadzona wcześniej ankieta, zawierająca zaktualizowane pozycje dotyczące genetyki, chemoprewencji i przeżycia, została wysłana pocztą do warstwowej próby losowej liczącej 2000 członków krajowych oraz do próby wygodnej obejmującej 3144 członków międzynarodowych. WYNIKI W sumie 49,7% członków krajowych, z którymi skontaktowano się i odpowiedziało na ankietę (n = 851). Osoby nieodpowiadające były młodsze (50,5 v 51,7 lat; P < 0,01); Odpowiedziało 465 międzynarodowych członków. Ogólnie 35% otrzymało formalne instrukcje w zakresie profilaktyki i kontroli raka, a większość respondentów spodziewała się zwiększonego stosowania profilaktyki, badań przesiewowych/wczesnego wykrywania oraz zmniejszania ryzyka/poradnictwa genetycznego w swoich praktykach w ciągu najbliższych 5 lat. Większość zgłaszała opiekę nad osobami, które przeżyły raka, w tym ogólną opiekę medyczną. Zapewniają również bezpośrednio lub kierują pacjentów na usługi profilaktyki i kontroli raka (np. badania przesiewowe w kierunku raka, poradnictwo dotyczące tytoniu i odżywiania, zmniejszanie ryzyka i chemoprewencja). Modelowanie wielowymiarowe wykazało mniej dostrzeganych barier we włączaniu działań profilaktycznych do praktyki klinicznej wśród osób praktykujących w środowisku akademickim, widząc wyższy odsetek pacjentów bez diagnozy raka, posiadających formalne szkolenie w zakresie profilaktyki i kontroli, oczekujących wzrostu działań profilaktycznych w przez następne 5 lat oraz udzielanie porad środowiskowych w zakresie profilaktyki. WNIOSEK Istnieją bariery utrudniające włączenie profilaktyki i kontroli nowotworów do praktyki klinicznej onkologii. Niemniej jednak znaczna część zarówno krajowych, jak i międzynarodowych członków ASCO zgłasza zainteresowanie profilaktyką raka i działaniami kontrolnymi, z pragnieniem bardziej szczegółowych programów edukacyjnych w tej rozwijającej się dziedzinie praktyki onkologicznej.


title: Zależna od stresu regulacja czynników transkrypcyjnych FOXO przez deacetylazę SIRT1.

text: Deacetylaza Sir2 moduluje długość życia różnych gatunków. Jednak mechanizmy molekularne, dzięki którym Sir2 wydłuża żywotność, są w dużej mierze nieznane. Pokazujemy, że w komórkach ssaków homolog Sir2 SIRT1 wydaje się kontrolować odpowiedź komórkową na stres poprzez regulację rodziny FOXO czynników transkrypcyjnych Forkhead, rodziny białek, które działają jako czujniki szlaku sygnałowego insuliny i jako regulatory długowieczności organizmu. SIRT1 i czynnik transkrypcyjny FOXO FOXO3 utworzyły kompleks w komórkach w odpowiedzi na stres oksydacyjny, a SIRT1 deacetyluje FOXO3 in vitro i wewnątrz komórek. SIRT1 miał podwójny wpływ na funkcję FOXO3: SIRT1 zwiększał zdolność FOXO3 do wywoływania zatrzymania cyklu komórkowego i odporności na stres oksydacyjny, ale hamował zdolność FOXO3 do wywoływania śmierci komórkowej. Tak więc jednym ze sposobów, w jaki członkowie rodziny białek Sir2 mogą zwiększyć długość życia organizmu, jest odchylenie zależnych od FOXO odpowiedzi od apoptozy w kierunku odporności na stres.


title: Wrodzone wytwarzanie IFN-y za pośrednictwem TLR przez komórki T CD8+ jest niezależne od glikolizy.

text: Limfocyty T CD8(+) mogą reagować na niepowiązane infekcje w sposób niezależny od Ag. Ta szybka wrodzona odpowiedź immunologiczna umożliwia limfocytom T doświadczonym Ag ostrzeganie innych typów komórek odpornościowych przed patogennymi intruzami. W tym badaniu pokazujemy, że mysie limfocyty T CD8(+) mogą wyczuwać ligandy TLR2 i TLR7, co skutkuje szybką produkcją IFN-γ, ale nie TNF-α i IL-2. Co ważne, limfocyty T z doświadczeniem Ag aktywowane przez ligandy TLR wytwarzają wystarczającą ilość IFN-γ, aby zwiększyć aktywację makrofagów. W przeciwieństwie do reaktywacji specyficznej dla Ag, zależne od TLR wytwarzanie IFN-γ przez limfocyty T CD8(+) opiera się wyłącznie na nowo zsyntetyzowanych transkryptach bez indukowania stabilności mRNA. Ponadto transkrypcja IFN-γ po wyzwoleniu TLR zależy od aktywacji PI3K i kinazy serynowo-treoninowej Akt, a synteza białek opiera się na aktywacji mechanistycznego celu rapamycyny. Następnie zbadaliśmy, które źródło energii napędza indukowaną przez TLR produkcję IFN-γ. Chociaż wytwarzanie cytokin specyficzne dla Ag wymaga przełącznika glikolitycznego dla optymalnego uwalniania cytokin, dostępność glukozy nie zmienia szybkości wytwarzania IFN-γ po aktywacji za pośrednictwem TLR. Oddychanie mitochondrialne dostarcza raczej energii wystarczającej do indukowanej przez TLR produkcji IFN-γ. Według naszej wiedzy, jest to pierwszy raport opisujący, że aktywacja obserwatora, w której pośredniczy TLR, wywołuje fenotyp pomocniczy limfocytów T CD8(+). Indukuje krótkie zwiększenie produkcji IFN-γ, co prowadzi do znaczącej, ale ograniczonej aktywacji limfocytów T CD8(+) z doświadczeniem Ag. Ta aktywacja wystarcza do zainicjowania makrofagów, ale utrzymuje odpowiedzi komórek T ograniczone do niepowiązanych infekcji.


title: Zalecenia dotyczące przedoperacyjnej oceny psychospołecznej pacjentów po chirurgii bariatrycznej.

text: Czynniki psychospołeczne mogą znacząco wpływać na odległe wyniki operacji bariatrycznej, w tym dostosowanie emocjonalne, przestrzeganie zalecanego trybu życia po operacji, wyniki utraty masy ciała oraz poprawę i/lub ustąpienie chorób współistniejących. Dlatego zaleca się, aby klinicyści bariatryczni zajmujący się zdrowiem behawioralnym posiadający specjalistyczną wiedzę i doświadczenie byli zaangażowani w ocenę i opiekę nad pacjentami zarówno przed, jak i po operacji. Lekarz oceniający odgrywa szereg ważnych ról w wielodyscyplinarnym leczeniu pacjenta bariatrycznego. Wśród nich najważniejsza jest rola identyfikacji czynników, które mogą stanowić wyzwanie dla optymalnego wyniku zabiegu chirurgicznego oraz dostarczanie zaleceń pacjentom i zespołowi bariatrycznemu, jak rozwiązać te problemy. Niniejszy dokument przedstawia zalecenia dotyczące psychospołecznej oceny pacjentów po operacjach bariatrycznych, odpowiednie kwalifikacje osób przeprowadzających te oceny, przekazywanie wyników oceny i sugerowanego planu leczenia oraz rozszerzenie opieki behawioralnej pacjenta bariatrycznego na cały proces chirurgiczny i pooperacyjny .


title: Niedobór interleukiny 17 w błonie śluzowej wywołany przez małpiego wirusa niedoboru odporności sprzyja rozprzestrzenianiu się Salmonelli z jelit

text: Salmonella typhimurium powoduje miejscową infekcję jelitową u osób immunokompetentnych, podczas gdy osoby zakażone wirusem HIV rozwijają zagrażającą życiu bakteriemię. Tutaj pokazujemy, że zakażenie małpim wirusem niedoboru odporności (SIV) powoduje zmniejszenie liczby komórek pomocniczych T typu 17 (TH17) w błonie śluzowej jelita krętego makaków rezus, tym samym upośledzając funkcje bariery śluzowej dla rozprzestrzeniania się S. typhimurium. U makaków SIV-ujemnych profil ekspresji genów indukowany przez S. typhimurium w podwiązanych pętlach jelita krętego był zdominowany przez odpowiedzi TH17, w tym ekspresję interleukiny-17 (IL-17) i IL-22. Komórki TH17 były znacznie uszczuplone u makaków rezus zakażonych SIV, co skutkowało osłabieniem odpowiedzi TH17 na zakażenie S. typhimurium i zwiększonym rozprzestrzenianiem się bakterii. Myszy z niedoborem receptora IL-17 wykazywały zwiększone ogólnoustrojowe rozprzestrzenianie się S. typhimurium z jelit, co sugeruje, że niedobór IL-17 powoduje defekty funkcji bariery śluzówkowej. Wnioskujemy, że infekcja SIV osłabia oś IL-17, ramię odpowiedzi immunologicznej błony śluzowej, zapobiegające ogólnoustrojowemu rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów z przewodu pokarmowego.


title: Badanie adopcyjne ludzkiej otyłości.

text: Zbadaliśmy wkład czynników genetycznych i środowiska rodzinnego w otłuszczenie człowieka na próbie 540 dorosłych adopcyjnych duńskich, wybranych z populacji 3580 i podzielonych na cztery klasy wagowe: szczupła, mediana wagi, nadwaga i otyłość. Istniała silna zależność między klasą wagową adoptowanych a wskaźnikiem masy ciała ich biologicznych rodziców – dla matek P poniżej 0,0001; dla ojców P mniejsze niż 0,02. Nie stwierdzono związku między klasą wagową adopcyjnych a wskaźnikiem masy ciała ich rodziców adopcyjnych. Łączne rozkłady wskaźnika masy ciała rodziców wykazały podobne wyniki; Istniał silny związek między wskaźnikiem masy ciała rodziców biologicznych a klasą wagową adopcyjnych, a brak związku między wskaźnikiem masy ciała rodziców adopcyjnych a klasą wagową adopcyjnych. Co więcej, związek między biologicznymi rodzicami a adoptowanymi nie ograniczał się do klasy wagowej otyłości, ale występował w całym zakresie otłuszczenia ciała – od bardzo cienkiego do bardzo tłustego. Wnioskujemy, że wpływy genetyczne odgrywają ważną rolę w określaniu otłuszczenia człowieka u dorosłych, podczas gdy samo środowisko rodzinne nie ma widocznego wpływu.


title: Zależna od redoks regulacja w dół Rho przez Rac

text: GTPazy Rac i Rho działają jako krytyczne regulatory przebudowy cytoszkieletu aktynowego podczas rozprzestrzeniania się i migracji komórek. Tutaj pokazujemy, że produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) za pośrednictwem Rac powoduje obniżenie aktywności Rho. Zależny od redoks spadek aktywności Rho jest wymagany do indukowanego przez Rac tworzenia zmarszczek błony i rozprzestrzeniania się komórek za pośrednictwem integryny. Szlak łączący wytwarzanie ROS z regulacją w dół Rho obejmuje hamowanie białka fosfatazy tyrozynowej o niskiej masie cząsteczkowej (LMW-PTP), a następnie zwiększenie fosforylacji tyrozyny i aktywację jej celu, p190Rho-GAP. Nasze odkrycia definiują nowy mechanizm sprzężenia zmian w komórkowym stanie redoks z kontrolą rearanżacji cytoszkieletu aktynowego przez GTPazy Rho.


title: Epidemiologia jaglicy we wschodnich równikach i stanach Górnego Nilu w południowym Sudanie.

text: CEL Ograniczone badania i anegdotyczne dane wskazują, że jaglica występuje endemicznie w stanach Równika Wschodniego i Górnego Nilu w południowym Sudanie. Jednak jego wielkość i rozmieszczenie geograficzne są w dużej mierze nieznane. Przeprowadziliśmy ankiety w celu ustalenia występowania i geograficznego rozmieszczenia jaglicy oraz określenia celów interwencji kontrolnych. METODY Badania przekrojowe populacji przeprowadzono w dziewięciu miejscach w południowym Sudanie między wrześniem 2001 a czerwcem 2004. Do doboru próby użyto dwustopniowego losowego próbkowania klastrów z prawdopodobieństwem proporcjonalnym do wielkości. Klasyfikację jaglicy przeprowadzono przy użyciu uproszczonego systemu klasyfikacji WHO. WNIOSKI Przebadano łącznie 17 016 osób, odsetek odpowiedzi 86,1% wyliczonej populacji. Częstość występowania objawów aktywnej jaglicy u dzieci w wieku 1-9 lat wynosiła: TF=53,7% (95% przedział ufności (CI)=52,1-55,3); TI=42,7% (95% CI=41,2-44,2); TF i/lub TI=64,1% (95% CI=62,5-65,5). Częstość występowania rzęsistkowicy (TT) u dzieci w wieku poniżej 15 lat wynosiła 1,2% (95% CI=0,9-1,4), podczas gdy częstość występowania TT u osób w wieku 15 lat i starszych wynosiła 9,2% (95% CI=8,6-9,9). Kobiety były bardziej narażone na trichioza niż mężczyźni (iloraz szans (OR) = 1,57; 95% CI = 1,34-1,84). Wstępna ekstrapolacja na stany East Equatoria i Upper Nile szacuje, że istnieje zaległość w wysokości 178 250 (dolna i górna granica = 156.027-205.995) osób wymagających operacji, a cała populacja, szacowana na ponad 3,9 miliona, potrzebuje SAFE strategia kontrolowania oślepiającej jaglicy. WNIOSEK Jaglica stanowi problem zdrowia publicznego we wszystkich dziewięciu badanych ośrodkach badawczych. Niezwykle wysoka częstość występowania aktywnej jaglicy i TT u dzieci wskazuje na nasilenie problemu. Istnieje pilna potrzeba wdrożenia interwencji w zakresie kontroli jaglicy w endemicznych regionach południowego Sudanu.


title: Pojedyncza reszta determinuje kooperatywną właściwość wiązania pierwotnego białka replikacji DNA, PriB, z jednoniciowym DNA.

text: PriB jest białkiem primosomalnym wymaganym do ponownego zainicjowania replikacji u bakterii. Scharakteryzowaliśmy i porównaliśmy właściwości wiązania DNA PriB z serowaru Salmonella enterica Typhimurium LT2 (StPriB) i Escherichia coli (EcPriB). Tylko jedna reszta EcPriB, V6, była inna w StPriB (zastąpiona przez A6). Wcześniejsze informacje strukturalne ujawniły, że reszta ta znajduje się na przypuszczalnym styku dimer-dimer PriB i nie jest zaangażowana w wiązanie jednoniciowego DNA (ssDNA). Mechanizm kooperacyjnego wiązania StPriB z DNA jest jednak bardzo różny od mechanizmu EcPriB. W przeciwieństwie do EcPriB, który tworzy pojedynczy kompleks z ssDNA o różnej długości, StPriB tworzy dwa lub więcej odrębnych kompleksów. Na podstawie tych wyników, jak również informacji o strukturze, zaproponowano tryby wiązania do tworzenia stabilnego kompleksu PriB z ssDNA złożonym z 25 nukleotydów (nt), (EcPriB)25 i (StPriB)25.


title: Organizacja genomowa i lokalizacja chromosomowa genu deaminazy adenozynowej dsRNA człowieka: enzym do edycji RNA kanałów jonowych aktywowanych glutaminianem.

text: Scharakteryzowano strukturę ludzkiego genu kodującego dwuniciową dezaminazę adenozynową (DRADA) dwuniciowego RNA (dsRNA). Ten zlokalizowany w jądrze enzym jest zaangażowany w edycję RNA wymaganą do ekspresji pewnych podtypów podjednostek kanałów jonowych bramkowanych glutaminianem. Gen DRADA obejmuje 30 kb par i zawiera 15 egzonów. Transkrypcja genu DRADA kierowana przez przypuszczalny region promotora, który nie zawiera typowych sekwencji podobnych do kasety TATA lub CCAAT, jest inicjowana w wielu miejscach, 164 do 216 nukleotydów powyżej kodonu inicjacji translacji. Każdy z trzech motywów wiążących dsRNA (DRBM), o długości 70 reszt aminokwasowych, jest kodowany przez dwa eksony plus sekwencję wtrąconą, która przerywa motyw w identycznej pozycji aminokwasowej. To odkrycie jest zgodne z poglądem, że domeny wiążące dsRNA mogą składać się z dwóch oddzielnych subdomen funkcjonalnych. Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ zlokalizowała gen DRADA na chromosomie 1 długiego ramienia, w regionie q21. Struktura genów i informacje o sekwencji przedstawione w tym badaniu ułatwią zbadanie udziału DRADA w chorobach dziedzicznych, które mogą być wynikiem nieprawidłowego działania kanałów jonowych bramkowanych glutaminianem.


title: „Obliczamy ich; w przeciwnym razie nie możemy prowadzić szpitala” pracowników pierwszej linii, klientów i luki we wdrażaniu polityki finansowania zdrowia w Ghanie.

text: CELE Niniejszy artykuł analizuje luki we wdrażaniu polityki w zakresie opłat użytkowników oraz zwolnień i ubezpieczenia zdrowotnego w zapewnianiu finansowego dostępu do podstawowej opieki klinicznej dla dzieci poniżej piątego roku życia w Ghanie. METODY Metody obejmowały analizę danych rutynowych, dyskusje w grupach fokusowych, wywiady pogłębione oraz administrację ustrukturyzowanym kwestionariuszem. WYNIKI Dostawcy zmodyfikowali ustalenia dotyczące wdrażania polityki zwolnień, czasami podając zwolnienia częściowe lub nie. Klienci, którzy znali lub podejrzewali uprawnienia do zwolnienia, nie zwracali się o nie z obawy przed negatywną reakcją dostawców. Dostawcy przypisali swoje modyfikacje rozwiązań wdrożeniowych i negatywne reakcje zagrożeniu, jakie dla rentowności ich instytucji stanowi niepewność i opóźnienia w refundacji. W czasie badania ochrona ubezpieczeniowa była niska, a pracownicy pierwszej linii nie zmieniali w sposób zauważalny ustaleń dotyczących wdrażania. Jednak podstawowe konflikty celów, niedobór zasobów, warunki pracy i relacje między pracownikami pierwszej linii a klientami, które napędzały luki we wdrażaniu polityki zwolnień, pozostały niezmienione. Potencjał polisy ubezpieczenia zdrowotnego, który może potykać się o luki we wdrażaniu, tak jak miało to miejsce w przypadku polityki zwolnień, pozostał w związku z tym. WNIOSKI Polityki, które nie uwzględniają zachęt do przestrzegania przez pracowników pierwszej linii i lepiej je dopasowują do celów polityki, mogą mieć luki we wdrażaniu.


title: Translokacja EML4-ALK przewiduje lepsze wyniki u pacjentów z gruczolakorakiem płuc z EGFR typu dzikiego.

text: WPROWADZENIE Fuzja białka związanego z mikrotubulami szkarłupni, takiego jak kinaza 4-anaplastycznego chłoniaka (EML4-ALK) stanowi nowy cel w podgrupie niedrobnokomórkowego raka płuc, zwłaszcza gruczolakoraka. Fuzja EML4-ALK wyklucza się wzajemnie z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Aby zrozumieć wpływ EML4-ALK na rokowanie niedrobnokomórkowego raka płuc, zbadaliśmy fuzję EML4-ALK w gruczolakoraku płuc od pacjentów z EGFR typu dzikiego i przeanalizowaliśmy wyniki ich leczenia klinicznego. METODY Pacjenci z gruczolakorakiem płuc ze złośliwym wysiękiem opłucnowym z EGFR typu dzikiego i mierzalnymi zmianami docelowymi zostali zakwalifikowani do analizy EML4-ALK za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją i bezpośredniego sekwencjonowania. Przeanalizowano dane demograficzne, status EML4-ALK i dane dotyczące przeżycia. Przeprowadziliśmy również hybrydyzację fluorescencyjną in situ na niektórych dostępnych próbkach guza, aby potwierdzić wynik PCR. Ponadto przeanalizowano mutację K-ras u pacjentów bez genów fuzyjnych EML4-ALK. WYNIKI W sumie 116 pacjentów z wynikami sekwencjonowania EGFR typu dzikiego miało pełne dane kliniczne do analizy. Żaden z pacjentów nie otrzymał terapii inhibitorami ALK. Było 39 pacjentów (34%) z genem fuzyjnym EML4-ALK. Stopień zgodności między reakcją łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją a hybrydyzacją fluorescencyjną in situ wyniósł 85%. Odsetek mutacji K-ras u pacjentów bez genu fuzyjnego EML4-ALK wynosił 6,5%. W analizie wieloczynnikowej pacjenci, którzy mieli lepszy stan sprawności (p < 0,001) i translokację EML4-ALK (p = 0,017), mieli dłuższe całkowite przeżycie. Porównując pacjentów z nowotworami niosącymi wariant 1 z tymi niosącymi geny fuzyjne bez wariantu 1 EML4-ALK, nie stwierdzono istotnych różnic w czynnikach klinicznych i wyniku przeżycia. WNIOSEK U pacjentów z gruczolakorakiem płuca z EGFR typu dzikiego translokacja EML4-ALK wiąże się z dłuższym całkowitym przeżyciem.


title: Represja transkrypcyjna Gata3 jest niezbędna dla wczesnego zaangażowania komórek B

text: Mechanizmy leżące u podstaw wyciszania alternatywnych potencjałów losu w bardzo wczesnych prekursorach limfocytów B pozostają niejasne. Stosując podejścia polegające na uzyskiwaniu i utracie funkcji wraz z syntetycznym polipeptydem z palca cynkowego (6ZFP) opracowanym w celu zapobiegania wiązaniu czynnika transkrypcyjnego do określonego elementu cis, pokazujemy, że czynnik transkrypcyjny EBF1 promuje zaangażowanie linii komórek B poprzez bezpośrednią represję ekspresji gen Gata3 niezbędny do pochodzenia komórek T. Limfoidalne komórki progenitorowe z niedoborem Ebf1 wykazywały zwiększony potencjał linii komórek T i podwyższoną ekspresję transkryptu Gata3, podczas gdy wymuszona ekspresja EBF1 hamowała różnicowanie komórek T i powodowała szybką utratę mRNA Gata3. Warto zauważyć, że zaburzenie wiązania EBF1 za pośrednictwem 6ZFP z regionem regulatorowym Gata3 przywróciło ekspresję Gata3, zniosło hamowanie różnicowania limfocytów T napędzane przez EBF1 i zapobiegło różnicowaniu limfocytów B poprzez mechanizm zależny od GATA3. Ponadto wiązanie EBF1 z miejscami regulatorowymi Gata3 indukowało represyjne modyfikacje histonów w tym regionie. Dane te identyfikują obwód transkrypcyjny krytyczny dla zaangażowania linii komórek B.


title: Izolacja i częściowa charakterystyka niezwykłego ludzkiego retrowirusa niedoboru odporności od dwóch osób pochodzenia środkowoafrykańskiego.

text: Niezwykłego ludzkiego retrowirusa wyizolowano od dwóch pacjentów z uporczywą uogólnioną limfadenopatią, pochodzących z Afryki Zachodnio-Środkowej i mieszkających obecnie w Belgii. Chociaż wirus miał wiele takich samych właściwości biologicznych i morfologicznych jak ludzki retrowirus niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) i HIV-2, można było wykazać znaczące różnice antygenowe. Kilka białek wirusowych różniło się także masą cząsteczkową od odpowiednich białek HIV-1 i HIV-2. Częściowe chemiczne rozszczepienie najbardziej konserwatywnych białek wirusowych dało w wyniku wzory, które różniły się od tych dla HIV-1 i HIV-2. Ponadto eksperymenty z hybrydyzacją kwasów nukleinowych umożliwiły rozróżnienie typów wirusów. Analiza sekwencji wirusowego regionu U3 ujawniła unikalną organizację wzmacniacza, niespotykaną w innych wirusach niedoboru odporności. Dane wskazują, że nowy izolat jest bliżej spokrewniony z HIV-1 niż z HIV-2, ale wyraźnie różni się pod wieloma ważnymi względami.


title: Rola krążących azotynów i S-nitrozohemoglobiny w regulacji regionalnego przepływu krwi u ludzi.

text: Aby określić względny udział śródbłonkowego tlenku azotu (NO) w porównaniu z wewnątrznaczyniowymi formami tlenku azotu w regulacji przepływu krwi u człowieka, mierzyliśmy jednocześnie przepływ krwi przedramienia oraz poziomy azotynów w osoczu i krwi tętniczej i żylnej, LMW-SNO i HMW-SNO oraz S-nitrozohemoglobina krwinek czerwonych (SNO-Hb). Pomiary wykonywano w spoczynku i podczas regionalnego hamowania syntezy NO, a następnie wykonywano ćwiczenia przedramion. Co zaskakujące, odkryliśmy znaczące gradienty azotynów w krążeniu tętniczo-żylnym osocza, zapewniające nowe źródło dostarczania donaczyniowego NO. Co więcej, potwierdzając pogląd, że krążący azotyn jest bioaktywny, spożycie azotynu znacznie wzrosło wraz z wysiłkiem fizycznym podczas hamowania regionalnej syntezy NO w śródbłonku. Rola krążących S-nitrozotioli i SNO-Hb w regulacji podstawowego napięcia naczyń jest mniej pewna. Odkryliśmy, że S-nitrozotiole o niskiej masie cząsteczkowej były niewykrywalne, a poziom S-nitrozo-albuminy był o dwa logi niższy niż wcześniej zgłoszono. W rzeczywistości S-nitrozo-albumina powstawała głównie w krążeniu żylnym, nawet podczas hamowania syntazy NO. Podczas gdy SNO-Hb było mierzalne w ludzkim krążeniu (poziom w tętnicy ramiennej 170 nM w pełnej krwi), gradienty tętniczo-żylne nie były znaczące, a dostarczanie NO z SNO-Hb było minimalne. Podsumowując, przedstawiamy dane, które sugerują, że (i) krążący azotyn jest bioaktywny i zapewnia gradient dostarczania wewnątrznaczyniowego NO, (ii) S-nitrozo-albumina nie dostarcza NO z płuc do tkanki, ale tworzy się w krążeniu obwodowym oraz (iii) SNO-Hb i S-nitrozotiole odgrywają minimalną rolę w regulacji podstawowego napięcia naczyń, nawet podczas stresu wysiłkowego.


title: Dodatkowe centrosomy i/lub chromosomy przedłużają mitozę w ludzkich komórkach

text: Za pomocą mikrochirurgii laserowej i fuzji komórek zbadaliśmy, jak dodatkowe centrosomy i/lub chromosomy wpływają na czas trwania mitozy w komórkach ludzkich. Odkryliśmy, że podwojenie liczby chromosomów dodało około 10 minut do podziału 20 minut, podczas gdy podwojenie liczby centrosomów dodało około 30 minut więcej. Dodatkowe centrosomy i/lub chromosomy przedłużają mitozę, opóźniając zadowolenie z punktu kontrolnego złożenia wrzeciona. Zatem mitozę można przedłużyć metodami niegenetycznymi, a dodatkowe chromosomy i centrosomy prawdopodobnie przyczyniają się do podwyższonego indeksu mitotycznego obserwowanego w wielu nowotworach.


title: Analiza rodzinnego wzorca nawrotów niesyndromicznego izolowanego rozszczepu podniebienia – badanie duńskiego rejestru.

text: Odkrycie związku między zmiennością genetyczną w locus transformującego czynnika wzrostu alfa (TGFA) a niesyndromicznym izolowanym rozszczepem podniebienia (CP) stanowi potencjalnie ważny przełom w naszym zrozumieniu tego stanu. Niniejsze badanie podjęto w celu oceny możliwości wykrycia powiązania z domniemanymi loci podatności na CP, takimi jak TGFA. W tym celu oceniono rodzinny wzorzec nawrotów CP, aby określić najbardziej prawdopodobny sposób dziedziczenia tego schorzenia. W badaniu wykorzystano wysoką ocenę i jednolitą rejestrację CP w Danii. Ponadto w badaniu wykorzystano szacunki rodzinnego nawrotu, które uzyskano przez powiązanie rejestru, a zatem nie podlegały one ani stronniczości pamięci, ani potencjalnie stronniczemu wpływowi osób nieodpowiadających. Ryzyko nawrotu u krewnych pierwszego, drugiego i trzeciego stopnia 1364 niesyndromicznych probantów CP oszacowano na odpowiednio 2,74% (72/2 628), 0,28% (3/1068) i 0,00% (0/360). . Szacunki te są zbliżone do opublikowanych szacunków opartych na danych z kwestionariusza i wywiadu. Stwierdzono jednak, że częstość występowania w populacji niesyndromicznego CP była znacznie wyższa niż zwykle zgłaszana (0,058% [1 456/2 523 023]). Analizy tych i wcześniej opublikowanych danych, przy użyciu metody przedstawionej przez Rischa, wykazały, że dziedziczenie CP w głównym locus lub addytywne w wielu lokalizacjach jest mało prawdopodobne. Rodzinny wzorzec nawrotów był jednak zgodny z CP określanym przez kilka oddziałujących ze sobą loci. W takim modelu pojedyncze locus odpowiadające za ponad sześciokrotny wzrost ryzyka dla krewnych pierwszego stopnia probantów CP jest mało prawdopodobne, podczas gdy pojedynczy locus odpowiadający trzykrotnemu wzrostowi zapewniał dobre dopasowanie do danych. Takie locus można wykryć w realistycznej próbce dotkniętych par rodzeństwa.


title: Metylacja genów w raku żołądka.

text: Rak żołądka jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych i pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami na świecie. Ponad 70% nowych przypadków i zgonów ma miejsce w krajach rozwijających się. We wczesnych latach rewolucji biologii molekularnej badania nad rakiem skupiają się głównie na zmianach genetycznych, w tym raku żołądka. Mechanizmy epigenetyczne są niezbędne do prawidłowego rozwoju i utrzymania wzorców ekspresji genów specyficznych dla tkanki u ssaków. Zakłócenie procesów epigenetycznych może prowadzić do zmiany funkcji genów i złośliwej transformacji komórkowej. Ostatnie postępy w szybko rozwijającej się dziedzinie epigenetyki nowotworów wykazały rozległe przeprogramowanie każdego składnika maszynerii epigenetycznej w raku, w tym metylację DNA, modyfikacje histonów, pozycjonowanie nukleosomów, niekodujące RNA i mikroRNA. Nieprawidłowa metylacja DNA w regionach promotorowych genu, która prowadzi do inaktywacji supresora guza i innych genów związanych z rakiem w komórkach nowotworowych, jest najlepiej zdefiniowaną cechą epigenetyczną w raku żołądka. Zalety metylacji genów jako celu wykrywania i diagnozowania raka w próbkach biopsyjnych i nieinwazyjnych płynach ustrojowych, takich jak surowica i popłuczyny żołądkowe, doprowadziły do wielu badań nad zastosowaniem w raku żołądka. Niniejszy przegląd skupia się na najczęstszym i najważniejszym zjawisku epigenetyki, metylacji DNA, w raku żołądka i ilustruje wpływ epigenetyki na tę dziedzinę.


title: Klaster genów ureazy Klebsiella aerogenes: sekwencja ureD i wykazanie, że cztery geny pomocnicze (ureD, ureE, ureF i ureG) są zaangażowane w biosyntezę metalocentrów niklu.

text: Region położony bezpośrednio powyżej genów strukturalnych ureazy Klebsiella aerogenes zsekwencjonowano i wykazano, że posiada otwartą ramkę odczytu zdolną do kodowania peptydu 29,8 kDa. Wytworzono delecje w tym genie, oznaczonym jako ureD, oraz w każdym z genów (ureE, ureF i ureG) zlokalizowanych bezpośrednio za trzema genami strukturalnymi. Transformacja zmutowanych plazmidów w Escherichia coli skutkowała wysokim poziomem ekspresji ureazy, ale enzym był nieaktywny (delecje w ureD, ureF lub ureG) lub tylko częściowo aktywny (delecje w ureE). Ureazy oczyszczono z komórek zrekombinowanych i wykazano, że są identyczne z enzymem kontrolnym podczas analizy metodą chromatografii żelowej i elektroforezy w żelu dodecylosiarczan sodu-poliakrylamid; jednak w każdym przypadku poziomy aktywności były skorelowane z zawartością niklu analizowaną za pomocą analizy absorpcji atomowej. Peptydy UreD, UreE, UreF i UreG zostały wstępnie zidentyfikowane przez porównanie elektroforetyczne w żelu zmutowanych i kontrolnych ekstraktów komórkowych, przez ekspresję in vivo oddzielnie sklonowanych genów lub przez analizy transkrypcji-translacji in vitro; przypisania potwierdzono dla UreE i UreG przez sekwencjonowanie na końcu aminowym. Te ostatnie peptydy (pozorne M(r), 23 900 i 28 500) były obecne na wysokich poziomach porównywalnych z podjednostkami ureazy, podczas gdy ilości UreF (pozorne M(r), 27 000) i UreD (pozorne M(r) , 29300) zostały znacznie zmniejszone, być może z powodu braku dobrych miejsc wiązania rybosomów w regionach powyżej tych otwartych ramek odczytu. Wyniki te pokazują, że wszystkie cztery geny pomocnicze są niezbędne do funkcjonalnego wbudowania metalocentrum ureazy.


title: Poliploidalność wątroby i kontrola wzrostu wątroby.

text: Początek poliploidii komórkowej jest rozpoznawany we wszystkich zróżnicowanych tkankach ssaków. Poliploidalność stwierdzano często w prawidłowej wątrobie, jak również w stanach patofizjologicznych wątroby. W miarę jak stopniowo gromadzi się wgląd w znaczenie poliploidii, staje się jasne, że komórki należące do klas o wysokiej ploidalności wykazują postęp w kierunku końcowego różnicowania i starzenia się komórek z większym prawdopodobieństwem apoptozy. Zaangażowanie określonych nieprawidłowości genetycznych, takich jak upośledzona naprawa DNA, może prowadzić do poliploidii wątrobowokomórkowej. Modele robocze wskazują, że rozległa poliploidalność może prowadzić do niewydolności narządów, a także do onkogenezy z aktywacją klonów komórek przedrakowych.


title: Zaburzenia w pozycjonowaniu, proliferacji i apoptozie progenitorów nerwowych przyczyniają się do powstawania heterotopii podkorowych prążków.

text: Wady rozwojowe kory są często związane z nieuleczalną padaczką i innymi zaburzeniami rozwojowymi. Nasze badania wykorzystują Tish szczura, spontanicznie występujący model genetyczny podkorowej heterotopii prążków (SBH) związanej z padaczką, do oceny zdarzeń rozwojowych leżących u podstaw tworzenia SBH w korze nowej. Nasze wyniki pokazują, że prekursory Pax6(+) i Tbr2(+) są niewłaściwie zlokalizowane w korze nowej tish(+/-) i tish(-/-)- podczas neurogenezy. Ponadto, niewłaściwie zlokalizowane progenitory tish(-/-) mają dłuższy cykl komórkowy niż prekursory tish typu dzikiego lub normalnie umiejscowione tish(-/-) ze względu na wydłużony czas G(2)+M+G(1). Ta błędna lokalizacja nie jest związana z rozpadem połączenia przylegającego lub utratą promieniowej polarności gleju w strefie komory (VZ), jak oceniono immunohistochemicznie wobec falloidyny (w celu identyfikacji F-aktyny), aPKC-λ i Par3. Jednak immunohistochemia wimentyny wskazuje, że rusztowanie gleju promieniowego jest przerwane w obszarze heterotopii tish(-/-). Co więcej, eksperymenty śledzenia linii przy użyciu elektroporacji in utero w korze nowej tish(-/-) pokazują, że niewłaściwie zlokalizowane komórki progenitorowe nie utrzymują kontaktu z powierzchnią komory i że komórki progenitorowe komory/strefy podkomorowej (SVZ) wytwarzają neurony, które migrują zarówno do heterotopii, jak i płytki korowej. (PK). Podsumowując, odkrycia te definiują szereg błędów rozwojowych przyczyniających się do powstawania SBH, które zasadniczo różnią się od pierwotnego błędu migracji neuronów.


title: Różnice związane z płcią w prezentacji, leczeniu i wynikach leczenia wśród pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi: Global Registry of Acute Coronary Events.

text: CEL Ocena, czy istnieją różnice między płciami pod względem nasilenia angiografii, leczenia i wyników ostrych zespołów wieńcowych (ACS). METODY Badaniem objęto 7638 kobiet i 19 117 mężczyzn z OZW poddanych koronarografii i włączonych do GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) w latach 1999-2006. Prawidłowe naczynia/łagodna choroba zdefiniowano jako <50% zwężenie we wszystkich naczyniach nasierdziowych; zaawansowaną chorobę zdefiniowano jako >lub=jedno naczynie ze zwężeniem >lub=50%. WYNIKI Kobiety były starsze niż mężczyźni i miały wyższy odsetek czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Mężczyźni i kobiety w równym stopniu zgłaszali ból w klatce piersiowej; jednak ból szczęki i nudności były częstsze wśród kobiet. Kobiety częściej miały prawidłową/łagodną chorobę (12% vs 6%, p<0,001) i mniej prawdopodobieństwo choroby lewej tętnicy wieńcowej i trzech naczyń (27% vs 32%, p<0,001) lub przechodziły przezskórną interwencję wieńcową (65% vs 68%, p<0,001). Kobiety i mężczyźni z normalną i łagodną chorobą byli leczeni mniej agresywnie niż osoby z zaawansowaną chorobą. Kobiety z zaawansowaną chorobą miały wyższe ryzyko zgonu (4% vs 3%, p<0,01). Po dostosowaniu do wieku i rozległości choroby, kobiety były bardziej narażone na niekorzystne skutki (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar i rehospitalizację) po sześciu miesiącach w porównaniu z mężczyznami (iloraz szans 1,24, 95% przedział ufności 1,14 do 1,34); jednak różnice między płciami w śmiertelności nie były już statystycznie istotne. WNIOSKI Kobiety z OZW były bardziej narażone na czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i nietypowe objawy, takie jak nudności w porównaniu z mężczyznami, ale częściej miały prawidłową/łagodną angiograficzną chorobę wieńcową. Uzasadnione są dalsze badania dotyczące różnic płci związanych z nasileniem choroby.


title: GITR, członek nadrodziny receptorów TNF, kostymuluje subpopulacje mysich limfocytów T.

text: GITR (gen związany z rodziną TNFR indukowany glukokortykoidami) jest członkiem nadrodziny TNFR (TNFRSF), który ulega ekspresji w różnych typach komórek, w tym w limfocytach T. Ze względu na wysoką homologię w jego regionie cytoplazmatycznym z innymi znanymi kostymulacyjnymi członkami TNFRSF, zbadaliśmy, czy GITR odgrywa rolę kostymulującą w subpopulacjach limfocytów T. Nasze wyniki pokazują, że odpowiedź proliferacyjna subpopulacji obwodowych limfocytów T CD8+ i CD4+ została wzmocniona, gdy kostymulant GITR został dodany do bodźca anty-CD3. Co więcej, ekspresja głównego receptora indukowanego aktywacją (IL-2Ralfa) i wytwarzanie IL-2 i IFN-gamma zwiększyły się bardziej z kostymulusem GITR niż z samym anty-CD3. Stymulacja GITR zwiększyła również fosforylację ERK indukowaną przez anty-CD3, co sugeruje, że GITR bierze udział w aktywacji szlaku MAPK. Co ciekawe, proliferacja regulatorowych komórek T CD4+CD25+ (komórek Treg) została wywołana przez kostymulus GITR; Proliferacji komórek Treg towarzyszyła utrata fenotypu anergicznego i aktywności supresorowej. Niemniej jednak niestymulowane komórki GITR(-/-) CD4+CD25+ i GITR(+/+) CD4+CD25+ były w równym stopniu zdolne do wywierania aktywności supresorowej na komórki CD4+CD25- odpowiadające. Wyniki te wskazują na nową funkcję GITR jako cząsteczki kostymulującej podzbiorów komórek T.


title: PI3K a rak: lekcje, wyzwania i możliwości

text: Centralna rola aktywacji 3-kinazy fosfoinozytydowej (PI3K) w biologii komórek nowotworowych spowodowała znaczne wysiłki ukierunkowane na PI3K i/lub dalsze kinazy, takie jak AKT i ssaczy cel rapamycyny (mTOR) w raku. Jednak pojawiające się dane kliniczne wskazują na ograniczoną jednoczynnikową aktywność inhibitorów ukierunkowanych na PI3K, AKT lub mTOR w tolerowanych dawkach. Jednym z wyjątków jest odpowiedź na inhibitory PI3Kδ w przewlekłej białaczce limfocytowej, gdzie połączenie aktywności wewnątrzkomórkowej i zewnątrzpochodnej zapewnia skuteczność. W tym miejscu dokonujemy przeglądu kluczowych wyzwań i możliwości rozwoju klinicznego inhibitorów ukierunkowanych na szlak PI3K–AKT–mTOR. Poprzez większy nacisk na selekcję pacjentów, lepsze zrozumienie modulacji immunologicznej i strategiczne zastosowanie racjonalnych kombinacji, powinno być możliwe wykorzystanie potencjału tej obiecującej klasy celowanych środków przeciwnowotworowych.


title: Wyznaczanie gatunków na podstawie sekwencji dla taksonomii DNA nieopisanych owadów.

text: Katalogowanie bardzo dużej liczby nieopisanych gatunków owadów można by znacznie przyspieszyć dzięki zautomatyzowanym podejściom opartym na DNA, ale obecnie brakuje procedur dotyczących odkrywania gatunków na dużą skalę na podstawie danych sekwencyjnych. Tutaj używamy zmienności mitochondrialnego DNA, aby wyznaczyć gatunki w słabo poznanym promieniowaniu chrząszczy z rodzaju Rivacindela z suchej Australii. Spośród 468 osobników pobranych z 65 miejsc i wielu morfologicznie rozróżnialnych typów, zmienność sekwencji w trzech genach mtDNA (podjednostka 1 oksydazy cytochromowej, cytochrom b, 16S rybosomalny RNA) była silnie podzielona między 46 lub 47 przypuszczalnych gatunków zidentyfikowanych za pomocą ilościowych metod rozpoznawania gatunków opartych na naprawione unikalne („diagnostyczne”) znaki. Granice między grupami były również rozpoznawalne dzięki uderzającemu wzrostowi szybkości rozgałęzień w skalibrowanych drzewach z ograniczonym zegarem. Modele wzrostu linii stochastycznej (modele Yule) połączono z teorią koalescencji w celu opracowania nowej metody wiarogodności, która określa punkt przejścia od procesów ewolucyjnych na poziomie gatunku (specjacja i wymieranie) do poziomu populacji (koalescencja). Dopasowanie lokalizacji przełączników od specjacji do węzłów koalescencyjnych na ultrametrycznym drzewie Rivacindela spowodowało zmianę szybkości rozgałęzień zachodzącą na 0,43 mln Mya, prowadząc do oszacowania 48 domniemanych gatunków (przedział ufności dla progu wynoszący od 47 do 51 skupisk w ciągu 2 jednostek logL). Delimitowane w ten sposób jednostki wykazywały właściwości biologiczne tradycyjnie zdefiniowanych gatunków, wykazując spójność zasięgów geograficznych, szeroką zgodność z gatunkami rozpoznanymi morfologicznie oraz poziom rozbieżności sekwencji typowy dla blisko spokrewnionych gatunków owadów. Odkrycie nieciągłych grup ewolucyjnych, które są łatwo widoczne we wzorcach zmienności sekwencji, pozwala w dużej mierze zautomatyzowane wyznaczanie gatunków na podstawie badań DNA lokalnych społeczności jako rusztowanie dla taksonomii w tej słabo znanej grupie owadów.


title: CCR6 reguluje migrację zapalnych i regulatorowych komórek T.

text: Th17 i regulatorowe komórki T (Treg) odgrywają przeciwne role w chorobach autoimmunologicznych. Jednak mechanizmy leżące u podstaw ich prawidłowej migracji do tkanek objętych stanem zapalnym są niejasne. W tym badaniu donosimy, że te dwa podzbiory komórek T eksprymują CCR6. Ekspresja CCR6 w komórkach Th17 jest regulowana przez TGF-beta i wymaga dwóch receptorów jądrowych, RORalfa i RORgamma. Komórki Th17 wyrażają również ligand CCR6 CCL20, który jest indukowany synergistycznie przez TGF-beta i IL-6, co wymaga STAT3, RORgamma i IL-21. Komórki Th17, wytwarzając CCL20, promują migrację komórek Th17 i Treg in vitro w sposób zależny od CCR6. Brak CCR6 w komórkach Th17 zmniejsza nasilenie eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia oraz rekrutację Th17 i Treg do tkanek zapalnych. Podobnie CCR6 na komórkach Treg jest również ważne dla ich rekrutacji do tkanek zapalnych. Nasze dane wskazują na ważną rolę CCR6 w migracji komórek Treg i Th17.


title: Hamowanie zależnego od receptorów napływu wapnia do limfocytów T przez nienasycone nieestryfikowane kwasy tłuszczowe.

text: Wpływ nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, omega-6 i omega-9 (NNKT) na wnikanie Ca2+ za pośrednictwem receptora badano w linii komórek T (JURKAT) przy użyciu przeciwciał anty-CD3 (OKT3) w celu indukcji wewnątrzkomórkowego Ca2+ [( Ca2+]i) wzrasta i dopływ Ca2+. Wszystkie UFA, jak również jony Ni2+ i 13-octan 12-O-tetradekanoiloforbolu, zmniejszyły indukowany przez OKT3 trwały wzrost [Ca2+]i do poziomu podstawowego. Chociaż niezestryfikowane kwasy tłuszczowe aktywują kinazę białkową C (PKC) [McPhail, Clayton i Snyderman (1984) Science 224, 622-624; Murakami, Chan i Routtenberg (1986) J. Biol. Chem. 261, 15424-15429], badania z użyciem H-7 i analiza zależnej od PKC fosforylacji substratów markerowych 19 i 80 kDa wykluczyły udział PKC w indukowanej przez UFA inhibicji wnikania Ca2+. Analiza metodą cytometrii przepływowej wykazała, że UFA nie zakłócają wiązania przeciwciało-receptor. BSA (0,2%, w/v) odwrócił działanie NNKT po tym, jak te kwasy tłuszczowe obniżyły indukowany przez OKT3 wzrost [Ca2+]i do poziomów podstawowych. Omówiono znaczenie tych odkryć i możliwe mechanizmy hamowania przez UFA napływu Ca2+ za pośrednictwem receptora.


title: Usunięty w raku wątroby-1 (DLC-1): supresor guza nie tylko w wątrobie.

text: Usunięty w raku wątroby 1 (DLC-1), jak sugeruje jego nazwa, został pierwotnie wyizolowany jako potencjalny gen supresorowy guza, często usuwany w raku wątrobowokomórkowym. Dalsze badania wykazały, że obniżenie ekspresji DLC-1 przez delecję genomową lub metylację DNA jest związane z różnymi typami raka, w tym z rakiem płuc, sutka, prostaty, nerki, okrężnicy, macicy, jajnika i żołądka. Ponowna ekspresja DLC-1 w komórkach nowotworowych reguluje strukturę cytoszkieletu aktynowego i ogniskowych adhezji oraz znacząco hamuje wzrost komórek, wspierając jego rolę jako supresora nowotworu. Ta funkcja supresyjna na nowotwór opiera się na aktywności białka aktywującego RhoGTP-azę DLC-1 (RhoGAP) i domenie START (ang. steroidogenne ostre regulatory), związane z transferem lipidów (START), a także jego ogniskowej lokalizacji adhezji, która jest rekrutowana przez homologię Src 2 (SH2). ) domeny tensyn w sposób niezależny od fosfotyrozyny. Dlatego ekspresja i subkomórkowa lokalizacja DLC-1 mogą być użytecznym markerem molekularnym do prognozowania raka, podczas gdy DLC-1 i jego dalsze cząsteczki sygnałowe mogą być celami terapeutycznymi w leczeniu raka.


title: W interakcji Helicobacter pylori z komórkami nabłonka żołądka pośredniczy rodzina białek p53.

text: TŁO I CELE Chociaż supresor nowotworu p53 był szeroko badany, wiele krytycznych pytań pozostaje bez odpowiedzi na temat biologicznych funkcji homologów p53, p73 i p63. Zgromadzone dowody sugerują, że zarówno p73, jak i p63 odgrywają ważną rolę w regulacji apoptozy, różnicowaniu komórek i wrażliwości terapeutycznej na leki. METODY Komórki nabłonka żołądka hodowano wspólnie z Helicobacter pylori, a role białek p63 i p73 oceniono za pomocą reportera lucyferazy, reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym, immunoblottingu i testów przeżycia komórek. Krótkie RNA o strukturze spinki do włosów i dominujące negatywne mutanty zastosowano do hamowania aktywności izoform p73 i p63. Ludzkie i mysie tkanki żołądka analizowano immunohistochemicznie z przeciwciałami p73 i p63 oraz zmodyfikowaną metodą Steinera ze srebrem. WYNIKI Interakcja H pylori z komórkami nabłonka żołądka prowadzi do silnej regulacji w górę białka p73 in vitro i in vivo w próbkach ludzkiego zapalenia żołądka i myszy zakażonych H pylori. Wzrost p73 spowodował zwiększenie ekspresji genów proapoptotycznych, NOXA, PUMA i receptora FAS w komórkach nabłonka żołądka. Zmniejszenie aktywności p73 hamowało śmierć komórek i receptor Fas indukowane przez H pylori. Bakteryjne czynniki wirulencji w obrębie wyspy patogenności cag, kinaza tyrozynowa c-Abl i interakcja z izoformami p63 kontrolują aktywność p73. WNIOSEK Nasze odkrycia implikują p73 w apoptozie indukowanej H pylori i bardziej ogólnie sugerują, że rodzina p53 może odgrywać rolę w odpowiedzi komórek nabłonka na zakażenie H pylori.


title: Brązowa i biała tkanka tłuszczowa: wewnętrzne różnice w ekspresji genów i odpowiedzi na zimno u myszy

text: Brązowe adipocyty rozpraszają energię, podczas gdy białe adipocyty są miejscem magazynowania energii. Zbadaliśmy plastyczność różnych depozytów białej tkanki tłuszczowej w uzyskiwaniu brązowego fenotypu przez ekspozycję na zimno. Porównując indukowane zimnem geny w białym tłuszczu z genami wzbogaconymi w brązowy w porównaniu z białym tłuszczem, przy termoneutralności zdefiniowaliśmy „brite” sygnaturę transkrypcji. Zidentyfikowaliśmy geny, ścieżki i motywy regulatorowe promotora związane z „brązowieniem”, ponieważ stanowią one nowe cele dla zrozumienia tego procesu. Na przykład, neuregulina 4 była silniej wyrażana w brązowej tkance tłuszczowej i podwyższona w białym tłuszczu po ekspozycji na zimno, a badania komórkowe wykazały, że jest to adipokina promująca wzrost neurytów, co wskazuje na rolę w zwiększaniu unerwienia tkanki tłuszczowej w odpowiedzi na zimno. Opracowano system hodowli komórkowej, który pozwala nam odtworzyć zróżnicowane właściwości poszczególnych składów tkanki tłuszczowej, aby zbadać różnice specyficzne dla składu na poziomie in vitro. Kluczowe zdarzenia transkrypcyjne leżące u podstaw przejścia białej tkanki tłuszczowej w brązową są ważne, ponieważ stanowią atrakcyjną propozycję przezwyciężenia szkodliwych skutków związanych z zaburzeniami metabolicznymi, w tym otyłością i cukrzycą typu 2.


title: Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy u ciężarnych kobiet z cukrzycą typu 1 (CONCEPTT): wieloośrodkowe międzynarodowe randomizowane badanie kontrolowane

text: TŁO Kobiety ciężarne z cukrzycą typu 1 stanowią populację wysokiego ryzyka, której zaleca się dążenie do optymalnej kontroli glikemii, ale wyniki noworodków przypisywane hiperglikemii matki pozostają nieoptymalne. Naszym celem było zbadanie skuteczności ciągłego monitorowania glikemii (CGM) w zakresie kontroli glikemii u matki oraz wyników w zakresie zdrowia położniczego i noworodkowego. METODY Do tego wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania zrekrutowaliśmy kobiety w wieku 18-40 lat z cukrzycą typu 1 przez co najmniej 12 miesięcy, które otrzymywały intensywną insulinoterapię. Uczestniczki były w ciąży (≤13 tygodni i 6 dni ciąży) lub planowały ciążę w 31 szpitalach w Kanadzie, Anglii, Szkocji, Hiszpanii, Włoszech, Irlandii i USA. Przeprowadziliśmy równolegle dwa badania dla uczestniczek w ciąży i uczestniczek planujących ciążę. W obu badaniach uczestnicy zostali losowo przydzieleni do CGM oprócz monitorowania glikemii włośniczkowej lub samego monitorowania glikemii włośniczkowej. Randomizacja była stratyfikowana według podaży insuliny (pompa lub zastrzyki) i wyjściowej hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana HbA1c od randomizacji do 34 tygodnia ciąży u kobiet w ciąży oraz do 24 tygodnia lub poczęcia u kobiet planujących ciążę i był oceniany u wszystkich randomizowanych uczestniczek z oceną wyjściową. Drugorzędowe wyniki obejmowały położnicze i noworodkowe wyniki zdrowotne, oceniane na podstawie wszystkich dostępnych danych bez imputacji. To badanie jest zarejestrowane na ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01788527. WNIOSKI W okresie od 25 marca 2013 r. do 22 marca 2016 r. losowo przydzieliliśmy 325 kobiet (215 w ciąży, 110 planujących ciążę) do monitorowania glikemii za pomocą CGM (108 w ciąży i 53 planujących ciążę) lub bez (107 w ciąży i 57 planujących ciążę) lub bez (107 w ciąży i 57 planujących ciążę). . Stwierdziliśmy niewielką różnicę w HbA1c u ciężarnych stosujących CGM (średnia różnica -0,19%; 95% CI -0,34 do -0,03; p=0,0207). Kobiety w ciąży stosujące CGM spędzały więcej czasu w grupie docelowej (68% vs 61%; p=0,034) i mniej czasu na hiperglikemię (27% vs 32%; p=0,0279) niż kobiety w ciąży z grupy kontrolnej, z porównywalnymi epizodami ciężkiej hipoglikemii ( 18 CGM i 21 kontrola) oraz czas spędzony w hipoglikemii (3% vs 4%; p=0,10). Wyniki zdrowotne noworodków uległy znacznej poprawie, z mniejszą częstością występowania dużych dla wieku ciążowego (iloraz szans 0,51, 95% CI 0,28 do 0,90; p=0,0210), mniej przyjęć na oddział intensywnej opieki trwających dłużej niż 24 godziny (0,48; 0,26 do 0,86; p=0,0157), mniej przypadków hipoglikemii noworodków (0,45; 0,22 do 0,89; p=0,0250) i 1 dzień krócej długość pobytu w szpitalu (p=0,0091). Nie znaleźliśmy żadnych widocznych korzyści z CGM u kobiet planujących ciążę. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 51 (48%) uczestniczek CGM i 43 (40%) uczestniczek grupy kontrolnej w badaniu dotyczącym ciąży oraz u 12 (27%) uczestniczek CGM i 21 (37%) uczestniczek grupy kontrolnej w badaniu dotyczącym planowania ciąży . Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 13 (6%) uczestniczek badania dotyczącego ciąży (osiem [7%] CGM, pięć [5%] grupa kontrolna) i u trzech (3%) uczestniczek badania dotyczącego planowania ciąży (dwie [4%] CGM i jedna [2%] kontrola). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje skórne występujące u 49 (48%) z 103 uczestniczek CGM i ośmiu (8%) z 104 uczestniczek grupy kontrolnej w czasie ciąży oraz u 23 (44%) z 52 uczestniczek CGM i u pięciu (9%) z 57 kontroluj uczestniczki w planowaniu próby ciążowej. Najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i wymioty u czterech uczestniczek w czasie ciąży i trzech uczestniczek planujących ciążę). INTERPRETACJA Stosowanie CGM podczas ciąży u pacjentek z cukrzycą typu 1 wiąże się z poprawą wyników u noworodków, co prawdopodobnie można przypisać zmniejszeniu ekspozycji na hiperglikemię matki. CGM powinno być oferowane wszystkim ciężarnym z cukrzycą typu 1 stosującym intensywną insulinoterapię. To badanie jest pierwszym, które wskazuje na możliwość poprawy nieglikemicznych wyników zdrowotnych związanych ze stosowaniem CGM. FINANSOWANIE Fundacja Badań nad Cukrzycą Nieletnich, Kanadyjska Sieć Badań Klinicznych oraz Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem.


title: Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili: Czy odporność jest drugą funkcją chromatyny?

text: Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili (NET) zbudowane są z przetworzonej chromatyny związanej z ziarnistymi i wybranymi białkami cytoplazmatycznymi. NET są uwalniane przez białe krwinki zwane neutrofilami, być może w ostateczności, aby kontrolować infekcje bakteryjne. To uwolnienie chromatyny jest wynikiem unikalnej formy śmierci komórki, nazwanej „NETozą”. Tutaj dokonujemy przeglądu naszego zrozumienia, w jaki sposób powstają NET, ich funkcji w zakażeniach i jako sygnał zagrożenia oraz ich rosnącego znaczenia w autoimmunizacji i krzepnięciu.


title: Fosforylacja p35 i p39 przez Cdk5 określa subkomórkową lokalizację holokinazy w sposób specyficzny dla miejsca fosforylacji.

text: Cdk5 jest członkiem rodziny kinaz zależnych od cyklin (Cdk), która jest aktywowana przez aktywatory neuronalne p35 lub p39. Cdk5 reguluje różne aktywności neuronalne, w tym migrację, aktywność synaptyczną i śmierć neuronów. p35 i p39 powodują asocjację błony cytoplazmatycznej odpowiednio p35-Cdk5 i p39-Cdk5 poprzez ich mirystoilację, ale nie jest jasno zrozumiałe, w jaki sposób lokalizacja komórkowa jest związana z różnymi funkcjami. Zbadaliśmy rolę aktywności Cdk5 w subkomórkowej lokalizacji p35-Cdk5 i p39-Cdk5. Aktywność Cdk5 wpłynęła na lokalizację p35-Cdk5 i p39-Cdk5 poprzez fosforylację p35 lub p39. Stosując niefosforylowane lub fosfomimetyczne mutanty p35 i p39, odkryliśmy, że fosforylacja w Ser8, wspólna dla p35 i p39, przez Cdk5 regulowała lokalizację cytoplazmatyczną i okołojądrową akumulację nieufosforylowanych mutantów S8A oraz dystrybucję w całej cytoplazmie fosfomimetycznych mutantów S8E. Aktywność Cdk5 była konieczna do zatrzymania kompleksów Cdk5-aktywator w cytoplazmie. Niemniej jednak w jądrze wykryto małe, ale wyraźne ilości p35 i p39. W szczególności jądrowe p35 i p39 wzrosły, gdy aktywność Cdk5 została zahamowana. p39 miał większą skłonność do akumulacji w jądrze niż p35, a fosforylacja w Thr84, specyficzna dla p39, regulowała potencjalną aktywność lokalizacji jądrowej klastra Lys w p39. Wyniki te sugerują, że subkomórkowa lokalizacja kompleksów Cdk5-aktywator jest zdeterminowana przez jego aktywność kinazy, a także implikują rolę p39-Cdk5 w jądrze.


title: Interleukina-12 i -23 Kontrolna plastyczność CD127(+) wrodzonych komórek limfoidalnych grupy 1 i grupy 3 w blaszce właściwej jelita.

text: ILC grupy 1 u ludzi składają się z co najmniej trzech fenotypowo odrębnych podzbiorów, w tym komórek NK, CD127(+) ILC1 i śródnabłonkowego CD103(+) ILC1. W zapalonych tkankach jelit od pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna liczba CD127(+) ILC1 wzrosła kosztem ILC3. Tutaj odkryliśmy, że różnicowanie ILC3 do CD127(+) ILC1 jest odwracalne in vitro i in vivo. CD127(+) ILC1 różnicował się do ILC3 w obecności interleukiny-2 (IL-2), IL-23 i IL-1β zależnej od czynnika transkrypcyjnego RORγt, a proces ten nasilał się w obecności kwasu retinowego. Ponadto zaobserwowaliśmy w resekcji próbki od pacjentów z chorobą Crohna wyższy odsetek komórek dendrytycznych CD14(+) (DC), które in vitro sprzyjały polaryzacji z ILC3 na CD127(+) ILC1. W przeciwieństwie do tego, DC CD14(-) promowały różnicowanie z CD127(+) ILC1 w kierunku ILC3. Obserwacje te sugerują, że czynniki środowiskowe determinują skład, funkcję i fenotyp CD127(+) ILC1 i ILC3 w jelicie.


title: Regulacja transkrypcyjna genów neuronalnych i jej wpływ na funkcje neuronalne: ekspresja i funkcja czynników transkrypcyjnych widełek w neuronach.

text: Czynnik transkrypcyjny Forkhead Box, klasa O (FOXO) jest ssaczym homologiem DAF-16, o którym wiadomo, że reguluje długość życia Caenorhabditis elegans i obejmuje podrodziny czynników transkrypcyjnych Forkhead, takie jak AFX, FKHRL1 i FKHR. FKHR jest fosforylowany w trzech miejscach (Thr-24, Ser-256 i Ser-319) w sposób zależny od 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K)/Akt, hamując w ten sposób sygnały śmierci. Udokumentowaliśmy tutaj defosforylację FKHR po przejściowym niedokrwieniu przodomózgowia z towarzyszącą mu translokacją do jądra w neuronach w mózgach myszoskoczków i myszy. Aktywacja FKHR poprzedziła opóźnioną śmierć neuronów we wrażliwych obszarach hipokampa po niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu. Aktywacji FKHR towarzyszył wzrost aktywności wiązania DNA dla elementu reagującego na FKHR na promotorze ligandu Fas. Zdefiniowaliśmy również cele downstream indukowane przez FKHR, takie jak ligand Fas i Bim w niedokrwieniu mózgu. Dlatego proponujemy nową strategię ratowania neuronów przed opóźnioną śmiercią neuronów poprzez promowanie sygnalizacji przeżycia. Ortowanadan sodu, inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej, zwiększa aktywność Akt w mózgu i z kolei ratuje neurony przed opóźnioną śmiercią neuronów poprzez hamowanie zależnych lub niezależnych od FKHR sygnałów śmierci w neuronach.


title: ERAAP współdziała z cząsteczkami MHC klasy I, aby dokonać ostatecznego cięcia prekursorów peptydów antygenowych w retikulum endoplazmatycznym.

text: Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I prezentują peptydy (pMHC I) na powierzchni komórki w celu nadzoru immunologicznego przez limfocyty T CD8(+). Peptydy te są wytwarzane przez proteolizę polipeptydów wewnątrzkomórkowych przez proteasom w cytoplazmie, a następnie w retikulum endoplazmatycznym (ER) przez aminopeptydazę ER związaną z obróbką antygenu (ERAAP). Aby zdefiniować nieznany mechanizm działania ERAAP in vivo, przeanalizowaliśmy naturalnie przetworzone peptydy w komórkach z lub bez odpowiedniego MHC I i ERAAP. W przypadku braku MHC I, ERAAP degradował prekursory antygenowe w ER. Jednak cząsteczki MHC I mogły wiązać proteolityczne związki pośrednie i były niezbędne do wytworzenia końcowego peptydu przez ERAAP. W ten sposób ERAAP współdziała z MHC I w celu wygenerowania końcowego repertuaru pMHC I.


title: Szacunkowe spożycie białka zwierzęcego i roślinnego u dorosłych w USA: wyniki Trzeciego Narodowego Badania Zdrowia i Żywienia, 1988-1991.

text: CEL Opisanie źródeł spożycia białka w próbce dorosłej populacji Stanów Zjednoczonych oraz wśród podgrup zdefiniowanych według rasy, wieku i płci. PROJEKT Trzecie Narodowe Badanie Egzaminacyjne Zdrowia i Żywienia, 1988-1991, to warstwowa, losowa próba całkowitej niezinstytucjonalizowanej populacji cywilnej, pobrana z 50 Stanów Zjednoczonych i Dystryktu Kolumbii. Dla wszystkich pokarmów spożywanych przez uczestników, na podstawie 24-godzinnego przypominania dietetycznego, określono źródła białka i udział każdego rodzaju białka w całkowitym spożyciu białka. TEMATY Dorośli uczestnicy trzeciego badania National Health and Nutrition Examination Survey (n = 7924). ANALIZY STATYSTYCZNE Ważone całkowite, zależne od wieku i skorygowane względem wieku średnie spożycie białka obliczono za pomocą SAS i WesVarPC. Różnice statystyczne określono za pomocą dwustronnych testów t. WYNIKI Głównym źródłem białka w diecie amerykańskiej jest białko zwierzęce (69%). Łącznie białko mięsa, ryb i drobiu miało największy udział w białku zwierzęcym (42%), a następnie białku mlecznym (20%). Zboża (18%) miały największy udział w spożyciu białka roślinnego. Kobiety spożywały mniej białka wołowego (14%) i wieprzowego (7%) niż mężczyźni (odpowiednio 18% i 9%). Kobiety spożywały również wyższy procent białka drobiowego (13%), nabiału (22%) oraz owoców i warzyw (11%) niż mężczyźni (odpowiednio 11%, 19% i 9%). Czarni zgłaszali, że spożywają wyższy procent białka drobiowego (18%) i wieprzowego (11%) oraz niższy procent białka mlecznego (14%) niż biali (odpowiednio 12%, 7% i 22%) i Amerykanie meksykańscy (odpowiednio 11%, 8% i 17%). Amerykanie meksykańscy spożywali wyższy procent białka roślin strączkowych (7%) i jajek (7%) niż białka białe (odpowiednio 4% i 4%) i czarne (odpowiednio 4% i 5%). Biali spożywali wyższy procent białka zbożowego (19%) niż czarni (16%) i Amerykanie pochodzenia meksykańskiego (15%). WNIOSKI Wyniki te pokazują, że chociaż procent całkowitej energii pochodzącej z białka może być podobny wśród grup etniczno-rasowych oraz między mężczyznami i kobietami, ich źródła białka są różne. Różnice te należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia edukacji żywieniowej dla określonych populacji.


title: CYP18A1, kluczowy enzym inaktywacji hormonu steroidowego Drosophila, jest niezbędny do metamorfozy.

text: Ekdysteroidy to hormony steroidowe, które koordynują główne przemiany rozwojowe owadów. Zarówno wzrost, jak i spadek poziomu aktywnych hormonów we krwi są ważne dla koordynowania linienia i metamorfozy, co sprawia, że zarówno biosynteza ekdysteroidów, jak i inaktywacja mają znaczenie fizjologiczne. Wykazujemy, że Drosophila melanogaster Cyp18a1 koduje enzym cytochromu P450 (CYP) o aktywności 26-hydroksylazy, co jest ważnym krokiem w katabolizmie ekdysteroidów. Wyraźny ortolog Cyp18a1 występuje u większości owadów i skorupiaków. Gdy Cyp18a1 jest transfekowany w komórkach Drosophila S2, obserwuje się rozległą konwersję 20-hydroksyekdyzonu (20E) do kwasu 20-hydroksyekdysonowego. Jest to proces wieloetapowy, który obejmuje tworzenie 20,26-dihydroksyekdyzonu jako produktu pośredniego. W larwach Drosophila, Cyp18a1 ulega ekspresji w wielu tkankach docelowych 20E. Zbadaliśmy konsekwencje inaktywacji Cyp18a1 na rozwój Drosophila. Allele zerowe generowane przez wycięcie elementu P i knockdown RNAi Cyp18a1 powodują śmiertelność poczwarki, prawdopodobnie jako konsekwencja upośledzonej degradacji ekdysteroidów. Nasze dane sugerują, że inaktywacja 20E jest niezbędna do prawidłowego rozwoju i że CYP18A1 jest kluczowym enzymem w tym procesie.


title: Sialilotransferaza ST3GAL6 wpływa na zasiedlanie i przeżycie w szpiczaku mnogim.

text: Glikozylacja jest etapową procedurą kowalencyjnego przyłączania łańcuchów oligosacharydowych do białek lub lipidów, a zmiany w tym procesie, zwłaszcza zwiększona sialacja, są związane z transformacją nowotworową i przerzutami. Rola zmienionej sialilacji w handlu komórkami szpiczaka mnogiego (MM) nie była wcześniej badana. W niniejszym badaniu zidentyfikowaliśmy wysoką ekspresję β-galaktozydu α-2,3-sialilotransferazy ST3GAL6 w liniach komórkowych MM iu pacjentów. Gen ten odgrywa kluczową rolę w syntezie liganda selektyny u ludzi poprzez generowanie funkcjonalnego sialilu Lewis X. U pacjentów z MRC IX wysoka ekspresja tego genu jest związana z gorszym całkowitym przeżyciem. W tym badaniu wykazaliśmy, że knockdown ST3GAL6 powoduje znaczące zmniejszenie poziomów kwasu sialowego z wiązaniami α-2,3 na powierzchni komórek MM z towarzyszącym istotnym zmniejszeniem adhezji do komórek zrębu szpiku kostnego szpiku kostnego MM i fibronektyny wraz ze zmniejszonym migracja przezśródbłonkowa in vitro. Na poparcie naszych ustaleń in vitro wykazaliśmy znacznie zmniejszone zasiedlanie i wszczepianie komórek MM ST3GAL6 knockdown do niszy szpiku kostnego in vivo, wraz ze zmniejszonym obciążeniem guzem i wydłużonym przeżyciem. Badanie to wskazuje na znaczenie zmienionej glikozylacji, zwłaszcza sialilacji, w adhezji i migracji komórek MM.


title: Nowe osiągnięcia w epidemiologii prognozowania nowotworów: tradycyjne i molekularne predyktory odpowiedzi na leczenie i przeżycia.

text: Przeprowadzono wiele badań epidemiologicznych w celu określenia czynników, które mogą wpływać na ryzyko zachorowania na raka. Istnieje również bogata tradycja oceny potencjalnych zmian somatycznych w samym raku w celu przewidzenia nawrotu i/lub śmiertelności po postawieniu diagnozy. Jednak było stosunkowo niewiele


title: Behawioralne skutki zakłócenia genu receptora estrogenowego u samców myszy.

text: Hormony steroidowe gonad regulują dymorficzny rozwój funkcji i zachowań mózgu. Ich receptory jądrowe dają możliwość powiązania zdarzeń molekularnych w neuronach z prostymi, instynktownymi zachowaniami ssaków. Określiliśmy rolę aktywacji receptora estrogenowego (ER) przez endogenny estrogen w rozwoju zachowań typowych dla mężczyzn, wykorzystując transgeniczne myszy z niedoborem receptora estrogenowego (ERKO). Co zaskakujące, pomimo tego, że są bezpłodne, myszy ERKO wykazywały normalną motywację do siadania na samice, ale osiągnęły mniej intromisji i praktycznie brak wytrysków. Agresywne zachowania zostały dramatycznie zredukowane, a typowe dla mężczyzn ataki ofensywne były rzadko prezentowane przez mężczyzn ERKO. Co więcej, zakłócenie genu ER demaskulinizowało zachowania na otwartym polu. W mózgu, pomimo oczywistej utraty funkcjonalnego białka ER, układ zależny od androgenów wydaje się być normalnie obecny u myszy ERKO. Razem odkrycia te wskazują, że ekspresja genu ER podczas rozwoju odgrywa główną rolę w organizacji typowych dla mężczyzn agresywnych i emocjonalnych zachowań, oprócz prostych zachowań seksualnych.


title: Lipoproteiny o wysokiej gęstości wywierają działanie prozapalne na makrofagi poprzez pasywne zmniejszanie poziomu cholesterolu i sygnalizację PKC-NF-κB/STAT1-IRF1.

text: Cholesterol błonowy moduluje różne szlaki i funkcje sygnalizacji komórkowej. Podczas gdy ubytek cholesterolu przez lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) ma silne działanie przeciwzapalne w różnych typach komórek, jego wpływ na reakcje zapalne w makrofagach pozostaje nieuchwytny. Tutaj pokazujemy jawne prozapalne efekty biernego wyczerpywania się cholesterolu za pośrednictwem HDL i rozerwania tratwy lipidowej w mysich i ludzkich pierwotnych makrofagach in vitro. Te efekty prozapalne potwierdzono in vivo w makrofagach otrzewnowych z myszy transgenicznych apoA-I, które mają podwyższone poziomy HDL. Zgodnie z tymi odkryciami, wrodzona odpowiedź immunologiczna wymagana do usunięcia infekcji bakteryjnej P. aeruginosa w płucach była osłabiona u myszy z niskim poziomem HDL. Analiza ekspresji, ChIP-PCR oraz kombinatoryczne badania interwencji farmakologicznej i genetycznej ujawniły, że zarówno natywny, jak i odtworzony HDL wzmacniają sygnalizację indukowaną przez receptor Toll-podobny poprzez aktywację osi PKC-NF-κB/STAT1-IRF1, prowadząc do zwiększonej ekspresji cytokin zapalnych . Aktywność prozapalna HDL wspomaga prawidłowe funkcjonowanie odpowiedzi immunologicznych makrofagów.


title: Niedotlenienie rdzenia nerki – jego konsekwencje dla choroby.

text: U ssaków lądowych głównym zadaniem nerek jest ponowne wchłanianie wody, aby umożliwić przeżycie w suchym środowisku. Oszczędność wody zwiększa rdzeń nerkowy, który koncentruje mocz do poziomu czterokrotnie większego niż osmolalność osocza. Aby wytworzyć ten wyjątkowy gradient osmolalności, rdzeń posiada przeciwprądowy układ naczyń i kanalików, który dyktuje aktywną reabsorpcję sodu w środowisku ubogim w tlen (ryc. 1). podatność na ostre i przewlekłe uszkodzenie nerek. Mechanizm koncentracji rdzenia nerkowego jako . . .


title: Stężenia troponiny do stratyfikacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej tirofibanu. Badacze badania PRISM. Hamowanie receptorów płytkowych w leczeniu zespołu niedokrwiennego.

text: TŁO [0002] Głównym wyzwaniem dla lekarzy jest identyfikacja pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia antagonistami receptora glikoproteiny-IIb/IIIa. Zbadaliśmy, czy stężenia troponiny można wykorzystać do stratyfikacji pacjentów pod kątem korzyści z leczenia tirofibanem. METODY Do badania włączono 2222 pacjentów z chorobą wieńcową i bólami w klatce piersiowej w ciągu ostatnich 24 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę i byli losowo przydzielani do leczenia tirofibanem lub heparyną. Wykonaliśmy wyjściowe pomiary troponiny I i troponiny T. Zarejestrowaliśmy zgon, zawał mięśnia sercowego lub nawracające niedokrwienie po 48 godzinach leczenia wlewem oraz po 7 dniach i 30 dniach. WYNIKI U 629 (28,3%) pacjentów stężenie troponiny I było wyższe niż próg diagnostyczny 1,0 μg/l, a 644 (29,0%) troponiny T wyższe niż 0,1 μg/l. Wskaźniki 30-dniowych zdarzeń (zgon, zawał mięśnia sercowego) wynosiły 13,0% dla pacjentów troponin-I-dodatnich w porównaniu z 4,9% dla pacjentów troponin-I-ujemnych (p<0,0001) i 13,7% w porównaniu z 3,5% dla troponiny T (p <0,001). Po 30 dniach u pacjentów troponin-I-dodatnich tirofiban obniżył ryzyko zgonu (skorygowany współczynnik ryzyka 0,25 [95% CI 0,09-0,68], p=0,004) i zawału serca (0,37 [0,16-0,84], p= 0,01). Korzyść tę zaobserwowano u pacjentów leczonych medycznie (0,30 [0,10-0,84], p=0,004) i tych poddawanych rewaskularyzacji (0,37 [0,15-0,93] p=0,02) po 48-godzinnym leczeniu infuzyjnym. W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano efektu leczenia u pacjentów z ujemnym wynikiem troponiny I. Podobne korzyści zaobserwowano u pacjentów troponin-T-dodatnich. INTERPRETACJA Troponina I i troponina T wiarygodnie identyfikowały pacjentów wysokiego ryzyka z ostrymi zespołami wieńcowymi, leczonych medycznie i metodą rewaskularyzacji, którzy odnieśliby korzyści z tirofibanu.


title: Ewolucja i funkcja ubikwitynopodobnych systemów koniugacji białek

text: Ubikwityna działa poprzez kowalencyjną modyfikację innych białek. W ciągu ostatnich kilku lat zidentyfikowano zaskakującą liczbę innych białek, które, mimo że często są tylko nieznacznie podobne do ubikwityny, mogą być również przyłączane do białek. Nowo odkryte podobieństwa między aktywacją ubikwityny a biosyntezą niektórych kofaktorów enzymów wskazują teraz na możliwe ewolucyjne pochodzenie układu ubikwityny.


title: Biomarkery zapalne i zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

text: ZNACZENIE Zaostrzenia objawów ze strony układu oddechowego w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) mają głęboki i długotrwały niekorzystny wpływ na pacjentów. CEL Zbadanie hipotezy, że podwyższone poziomy biomarkerów stanu zapalnego u osób ze stabilną POChP są związane ze zwiększonym ryzykiem zaostrzeń. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY Prospektywne badanie kohortowe obejmujące 61 650 uczestników z pomiarami spirometrycznymi z Copenhagen City Heart Study (2001-2003) i Copenhagen General Population Study (2003-2008). Spośród nich 6574 miało POChP, definiowaną jako stosunek natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) do natężonej pojemności życiowej poniżej 0,7. GŁÓWNE WYNIKI I MIARY Wyjściowy poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz liczbę fibrynogenu i leukocytów mierzono u uczestników w czasie, gdy nie odczuwali objawów zaostrzeń. Zaostrzenia były rejestrowane i definiowane jako krótkotrwałe leczenie doustnymi kortykosteroidami samymi lub w połączeniu z antybiotykiem lub jako przyjęcie do szpitala z powodu POChP. Poziomy CRP oraz fibrynogenu i leukocytów zostały zdefiniowane jako wysokie lub niskie, zgodnie z punktami odcięcia wynoszącymi odpowiednio 3 mg/L, 14 μmol/L i 9 × 10(9)/L. WYNIKI Podczas obserwacji zarejestrowano 3083 zaostrzenia (średnia 0,5/uczestnika). W pierwszym roku obserwacji skorygowany wieloma zmiennymi iloraz szans na częste zaostrzenia wyniósł 1,2 (95% CI, 0,7-2,2; 17 zdarzeń/1000 osobolat) dla osób z 1 wysokim biomarkerem, 1,7 (95% CI, 0,9-3,2; 32 zdarzenia/1000 osobolat) dla osób z 2 wysokimi biomarkerami i 3,7 (95% CI, 1,9-7,4; 81 zdarzeń/1000 osobolat) dla osób z 3 wysokimi biomarkerami w porównaniu z osobami, które nie miały podwyższone biomarkery (9 zdarzeń/1000 osobolat; trend: P = 2 × 10(-5)). Odpowiednie współczynniki ryzyka przy maksymalnym czasie obserwacji wynosiły odpowiednio 1,4 (95% CI, 1,1-1,8), 1,6 (95% CI, 1,3-2,2) i 2,5 (95% CI, 1,8-3,4) (trend: P = 1 × 10(-8)). Dodanie biomarkerów stanu zapalnego do podstawowego modelu, w tym wieku, płci, przewidywanego procentu FEV1, palenia, stosowania jakichkolwiek leków wziewnych, wskaźnika masy ciała, historii wcześniejszych zaostrzeń i czasu od ostatniego zaostrzenia, poprawiło statystyki C z 0,71 do 0,73 (porównanie: P = 9 × 10(-5)). Względne ryzyko było spójne u osób z łagodniejszą POChP, u osób bez częstych zaostrzeń w wywiadzie oraz w 2 badaniach oddzielnie. Najwyższe 5-letnie bezwzględne ryzyko częstych zaostrzeń choroby u osób z 3 wysokimi biomarkerami (w porównaniu z brakiem wysokich biomarkerów) wyniosło 62% (w porównaniu z 24%) u osób z oceną C-D Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (n = 558). ), 98% (w porównaniu z 64%) u osób z historią częstych zaostrzeń (n = 127) i 52% (w porównaniu z 15%) u osób z 3-4 stopniami GOLD (n = 465). WNIOSKI I ISTOTNOŚĆ Jednoczesne podwyższenie poziomu CRP oraz liczby fibrynogenu i leukocytów u osób z POChP wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zaostrzeń, nawet u osób z łagodniejszą POChP i bez wcześniejszych zaostrzeń. Konieczne są dalsze badania w celu określenia wartości klinicznej tych biomarkerów dla stratyfikacji ryzyka.


title: Terapia suplementacyjna genów w recesywnych postaciach dziedzicznych dystrofii siatkówki

text: W ciągu ostatniej dekady terapia suplementacji genów w przypadku dziedzicznego zwyrodnienia siatkówki osiągnęła pełnoletność. Wczesne badania słuszności koncepcji na zwierzęcych modelach choroby wykazały niewielką, ale rzeczywistą poprawę funkcji siatkówki i/lub przeżycia. Dalszy rozwój wektorów wykorzystywanych do transferu genów do siatkówki doprowadził do lepszej skuteczności leczenia w wielu różnych modelach zwierzęcych, prowadząc w 2008 r. do rozpoczęcia trzech badań klinicznych dotyczących wrodzonej ślepoty Lebera spowodowanej niedoborem nabłonka barwnikowego siatkówki65. Wyniki tych badań sugerują, że leczenie dziedzicznej dystrofii siatkówki za pomocą terapii genowej może być bezpieczne i skuteczne. Tutaj badamy postęp terapii suplementacyjnej genów w siatkówce i omawiamy możliwość zastosowania terapii genowej w leczeniu różnych form dziedzicznego zwyrodnienia siatkówki.


title: Złożone modelowanie tkanek i chorób za pomocą hiPSC.

text: Zdefiniowane modele genetyczne oparte na ludzkich pluripotencjalnych komórkach macierzystych otworzyły nowe możliwości zrozumienia mechanizmów choroby i badań przesiewowych leków. Wiele z tych modeli zakłada autonomiczne komórkowe mechanizmy choroby, ale możliwe jest, że fenotypy chorobowe lub reakcje na leki będą widoczne tylko wtedy, gdy wszystkie komórkowe i zewnątrzkomórkowe składniki tkanki są obecne i funkcjonalnie dojrzałe. Aby uzyskać optymalne korzyści z takich modeli, prawdopodobnie konieczne będą złożone struktury wielokomórkowe ze składnikami naczyniowymi, które naśladują nisze tkankowe. W tym miejscu rozważamy pojawiające się badania tworzące naśladownictwo tkanek ludzkich i przedstawiamy pewne zalecenia dotyczące postępu w tej dziedzinie.


title: Przeprogramowanie komórek somatycznych w kierunku pluripotencji poprzez fuzję komórkową.

text: Komórki pluripotencjalne powstają w wewnętrznej masie komórek (ICM) ssaków i mogą generować wszystkie typy komórek dorosłego organizmu poprzez proces zaangażowania i uporządkowanego różnicowania. Pomimo wielu dziesięcioleci badań, mechanizmy, które kierują i stabilizują wybór losu komórki, a także te, które mogą być zaprojektowane w celu promowania jego odwrócenia, pozostają tylko częściowo rozwiązane. Przeprogramowanie komórek somatycznych w stan podobny do pluripotencjalnego można osiągnąć kilkoma różnymi drogami eksperymentalnymi, w tym transferem jąder, dostarczaniem określonego koktajlu czynników transkrypcyjnych lub przez fuzję komórek somatycznych z pluripotencjalnym partnerem komórki macierzystej. Podejścia te zastosowano do wykazania niezwykłej wewnętrznej plastyczności epigenetycznej wielu ostatecznie zróżnicowanych typów komórek, a także do zdefiniowania czynników wymaganych do konwersji pluripotencjalnej. W tym przeglądzie podsumowujemy niektóre ostatnie postępy, wykorzystując badania oparte na fuzji komórek, aby lepiej zrozumieć podstawy pluripotencji i epigenetycznych mechanizmów, które promują interkonwersję typów komórek.


title: Leki anorektyczne i nadciśnienie płucne od łóżka do ławki.

text: Leki anorektyczne są stosowane od ponad 30 lat jako pomoc w redukcji masy ciała u osób otyłych. Zastosowanie aminoreksu, analogu amfetaminy, który zwiększa poziom noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym, doprowadziło do epidemii pierwotnego nadciśnienia płucnego (PPH) w Europie pod koniec lat 60. i na początku lat 70. XX wieku. Stosowanie fenfluraminy, a później deksfenfluraminy [leki hamujące uwalnianie i wychwyt zwrotny 5-hydroksytryptaminy (5-HT) oraz zwiększające wydzielanie 5-HT, a tym samym 5-HT w mózgu] wiązało się z drugą epidemią PPH. Wszystkie te leki zostały dobrowolnie wycofane z rynku. Patogeneza PPH u pacjentów leczonych tymi środkami jest niepewna, ale ostatnie dowody sugerują, że pewną rolę mogą odgrywać nieprawidłowości kanału potasowego oraz wazoaktywne i proliferacyjne właściwości 5-HT. Istnieje coraz więcej dowodów eksperymentalnych sugerujących, że aminorex, fenfluramina i deksfenfluramina hamują prądy w kanałach potasowych wrażliwe na 4-aminopirydynę, powodując zwężenie naczyń w płucnych naczyniach oporowych i być może proliferację komórek mięśni gładkich. 5-HT powoduje skurcz naczyń tętnicy płucnej i proliferację komórek mięśni gładkich. Wiadomo, że jego poziomy są wysokie u osób z PPH wywołanym przez fenfluraminę. Jednak silny związek przyczynowo-skutkowy nie został jeszcze ustalony. Jednym z potencjalnie korzystnych skutków epidemii PPH związanego z anorektyką jest to, że może ona dostarczyć ważnych informacji na temat przyczyn PPH niezwiązanych z czynnikami anorektycznymi.


title: Niedobór kateniny B, ale nie delecja Myc, hamuje natychmiastowe fenotypy utraty APC w wątrobie.

text: Rozregulowana sygnalizacja Wnt jest obserwowana w około 30% raków wątrobowokomórkowych; zatem kluczowe jest znalezienie ścieżek poniżej aktywacji sygnalizacji Wnt. Tutaj, przy użyciu technologii cre-lox, usunęliśmy gen Apc w wątrobie dorosłej myszy i zaobserwowaliśmy szybki wzrost jądrowej beta-kateniny i c-Myc, co jest związane z indukcją proliferacji, która doprowadziła do hepatomegalii w ciągu 4 dni od genu. usunięcie. Aby zbadać ścieżki niższego rzędu odpowiedzialne za te fenotypy, przeanalizowaliśmy wpływ inaktywacji APC w kontekście niedoboru potencjalnie kluczowych efektorów beta-kateniny i c-Myc. Utrata beta-kateniny ratuje zarówno fenotypy proliferacji, jak i hepatomegalii po utracie APC. Jednak delecja c-Myc, która ratuje fenotypy utraty APC w jelicie, nie miała wpływu na fenotypy utraty APC w wątrobie. Konsekwencje deregulacji szlaku Wnt w wątrobie są zatem uderzająco różne od tych obserwowanych w jelicie, przy czym zdecydowana większość celów Wnt jest zależna od beta-kateniny, ale niezależna od c-Myc w wątrobie.


title: Odłączanie oddychania mitochondrialnego w przypadku cukrzycy.

text: Do niedawna mechanizm termogenezy adaptacyjnej przypisywano ekspresji białka rozprzęgającego 1 (UCP1) w adipocytach brązowych i beżowych. Wiadomo, że UCP1 katalizuje wyciek protonów z wewnętrznej błony mitochondrialnej, co prowadzi do niezwiązanego metabolizmu oksydacyjnego bez wytwarzania adenozynotrójfosforanu i zwiększonego wydatkowania energii. Tak więc zwiększenie brązowej i beżowej tkanki tłuszczowej ze zwiększoną ekspresją UCP1 jest realnym celem dla zaburzeń związanych z otyłością. Ostatnie prace pokazują niezależną od UCP1 ścieżkę do odłączania oddychania mitochondrialnego. Wydzielany enzym PM20D1, wzbogacony w adipocyty UCP1+, wykazuje aktywność katalityczną i hydrolityczną, tworząc odwracalnie aminokwasy N-acylowe. Aminokwasy N-acylowe działają jako endogenne elementy rozprzęgające oddychanie mitochondrialne w stężeniach fizjologicznych. Podawanie PM20D1 lub jego produktów, N-acylaminokwasów, myszom z otyłością indukowaną dietą poprawia tolerancję glukozy poprzez zwiększenie wydatku energetycznego. W badaniach krótkoterminowych leczone zwierzęta nie wykazują toksyczności, podczas gdy doświadczają 10% utraty wagi głównie tkanki tłuszczowej. Dalsze badania tego szlaku metabolicznego mogą zidentyfikować nowe terapie cukrzyco-otyłości, stanu chorobowego związanego z cukrzycą i otyłością.


title: Funkcjonalny polimorfizm w promotorze genu prodynorfiny jest związany z padaczką płata skroniowego.

text: Gen prodynorfiny (PDYN) kodujący przeciwdrgawkowy peptyd dynorfinę jest silnym kandydatem na gen supresorowy napadu padaczkowego, a zatem możliwym modulatorem podatności na padaczkę skroniową. Przeprowadziliśmy badanie asocjacji przypadków z grupą kontrolną u 155 pacjentów z nieuszkodzoną padaczką płata skroniowego i 202 osób z grupy kontrolnej i stwierdziliśmy, że allele L promotora PDYN powodują zwiększone ryzyko padaczki płata skroniowego u pacjentów z rodzinną historią napadów drgawkowych. Niezależnie od pochodzenia rodzinnego L-homozygoty wykazują większe ryzyko wystąpienia napadów wtórnie uogólnionych i stanu padaczkowego.


title: Korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe wynikające ze spożycia suchej fasoli i soi.

text: Sucha fasola i soja są bogate w składniki odżywcze, bogate w błonnik i są wysokiej jakości źródłami białka. Udokumentowano ochronne i terapeutyczne działanie spożycia zarówno suchej fasoli, jak i soi. Badania pokazują, że spożycie suchej fasoli może obniżać stężenie cholesterolu w surowicy, poprawiać wiele aspektów stanu cukrzycowego i zapewniać korzyści metaboliczne, które pomagają w kontroli wagi. Soja jest unikalnym źródłem izoflawonów genisteiny i diadzeiny, które pełnią liczne funkcje biologiczne. Soja i żywność sojowa potencjalnie mają wieloaspektowe działanie prozdrowotne, w tym obniżenie poziomu cholesterolu, poprawę zdrowia naczyń, zachowaną gęstość mineralną kości i zmniejszenie objawów menopauzy. Wydaje się, że soja ma zbawienny wpływ na czynność nerek, chociaż efekty te nie są dobrze poznane. Podczas gdy populacje spożywające duże spożycie soi mają mniejszą częstość występowania niektórych nowotworów, ostateczne dane eksperymentalne są niewystarczające do wyjaśnienia ochronnej roli soi. Dostępność produktów i zasobów roślin strączkowych wzrasta, a włączenie do diety suchej fasoli i produktów sojowych może być praktyczne i przyjemne. Wraz z przejściem na dietę bardziej roślinną, sucha fasola i soja będą potężnymi narzędziami w leczeniu i zapobieganiu chorobom przewlekłym.


title: Niejednolite prawdopodobieństwo uwolnienia glutaminianu w synapsie hipokampa.

text: Zmiana prawdopodobieństwa uwolnienia neuroprzekaźników (Pr) jest ważnym mechanizmem leżącym u podstaw plastyczności synaptycznej. Chociaż często zakłada się, że Pr jest taki sam dla wszystkich końców w pojedynczej synapsie, trudno to pogodzić z niejednolitą wielkością i strukturą końców synaptycznych w ośrodkowym układzie nerwowym. Prawdopodobieństwo uwolnienia mierzono w synapsach pobudzających w hodowanych neuronach hipokampa przez analizę postępującego blokowania prądów synaptycznych, w których pośredniczy receptor N-metylo-D-asparaginianowy, przez nieodwracalny bloker otwartych kanałów MK-801. Prawdopodobieństwo uwolnienia było niejednorodne (zakres od 0,09 do 0,54) dla końcówek wychodzących z pojedynczego aksonu, z których większość miała niski Pr. Jednak terminale z wysokim Pr są bardziej podatne na modulację zależną od aktywności, która występuje w długotrwałym wzmocnieniu.