title: Zależne od YAP/TAZ przeprogramowanie połączeń nabłonka okrężnicy Przebudowa ECM do regeneracji tkanek

text: Regeneracja tkanek wymaga dynamicznej adaptacji komórek do środowiska rany. Obecnie nie jest jasne, w jaki sposób jest to zaaranżowane na poziomie komórkowym i jaki wpływ na los komórek ma poważne uszkodzenie tkanki. Tutaj analizujemy przemiany losu komórek podczas regeneracji okrężnicy w mysim modelu zapalenia okrężnicy sodu siarczanu dekstranu (DSS) i pokazujemy, że nabłonek jest przejściowo przeprogramowany do stanu pierwotnego. Charakteryzuje się ekspresją de novo markerów płodowych, a także supresją markerów dorosłych komórek macierzystych i komórek zróżnicowanych. Zmiana losu jest kierowana przez przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), zwiększoną sygnalizację FAK/Src i ostatecznie aktywację YAP/TAZ. W zdefiniowanym systemie hodowli komórek podsumowującym przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej obserwowaną in vivo, pokazujemy, że kolagenowa macierz 3D uzupełniona ligandami Wnt jest wystarczająca do podtrzymania endogennego YAP/TAZ i indukowania konwersji losu komórki. Zapewnia to prosty model regeneracji tkanek, wskazujący na przeprogramowanie komórek jako niezbędny element.


title: Streszczenie

text: Kłębuszkowa błona podstawna (GBM) i podokalyksyna są niezbędne dla morfologii podocytów. Dostarczamy dowodów na funkcjonalne powiązania między składnikami błony podstawnej (kolagen IV i laminina), ekspresją podokaliksyny i morfologią ludzkich kłębuszkowych komórek nabłonka (podocytów). Wykazaliśmy, że GBM i laminina, ale nie kolagen IV, zwiększały ekspresję podokalyksyny. Skaningowa mikroskopia elektronowa wykazała, że laminina indukuje zmodyfikowaną morfologię podocytów z tworzeniem procesu, który był bardziej intensywny w obecności GBM. W dużym powiększeniu podocyty wydawały się potargane. Za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej zaobserwowaliśmy, że na powierzchni komórek podstawnych pojawiły się uniesione obszary. Ponadto obecność przeciwciała przeciwko podokaliksynie zwiększyła stopień adhezji i rozprzestrzeniania się podocytów zarówno do kolagenu IV, jak i lamininy, a zatem podokalyksyna najwyraźniej hamuje interakcje komórka-macierz. Przeprowadziliśmy również testy adhezji i rozprzestrzeniania się na podocytach hodowanych przy podwyższonym stężeniu glukozy (25 mM). W tych warunkach ekspresja podokalyksyny została prawie całkowicie stłumiona. Komórki przylgnęły i rozprzestrzeniły się do składników błony podstawnej, ale nie zaobserwowano wzrostu stopnia adhezji i rozprzestrzeniania się w obecności przeciwciała przeciw podokaliksynowi lub marszczenia krawędzi komórek. Dodatkowo, w podocytach eksprymujących podokaliksynę, obecność przeciwciała przeciwko podokaliksynie częściowo odwraca hamowanie adhezji do kolagenu IV wywołane przez przeciwciało przeciwko integrynie beta1, dlatego podokalyksyna powinna konkurować z adhezją komórkową związaną z beta1. Sugerujemy, że obserwowane hamowanie wiązania z matrycą, w którym pośredniczy podokalyksyna, może być częściowo odpowiedzialne za wyspecjalizowaną konformację podstawowej powierzchni podocytów.


title: Serwer WWW Mfold do składania kwasów nukleinowych i przewidywania hybrydyzacji

text: Skrócona nazwa „mfold web server” opisuje szereg ściśle powiązanych aplikacji dostępnych w sieci WWW (WWW) do przewidywania struktury drugorzędowej jednoniciowych kwasów nukleinowych. Celem tego serwera internetowego jest zapewnienie szerokiemu środowisku naukowemu łatwego dostępu do oprogramowania do składania i hybrydyzacji RNA i DNA. Wykorzystując powszechnie dostępne webowe GUI (Graphical User Interfaces) serwer omija problem przenośności tego oprogramowania. Do składania pojedynczych sekwencji dostępne są szczegółowe dane wyjściowe w postaci wykresów struktury z informacjami o niezawodności lub bez nich, wykresów częstotliwości pojedynczych nici i „wykresów punktowych energii”. Różnorodne serwery „masowe” dostarczają mniej informacji, ale w krótszym czasie i nawet dla setek sekwencji naraz. Portal dla serwera WWW mfold to http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold. Ten adres URL będzie określany jako „MFOLDROOT”.


title: Siła chwytu u zdrowych dorosłych rasy kaukaskiej: wartości referencyjne.

text: CEL Celem tego badania była aktualizacja danych referencyjnych dotyczących siły uścisku dłoni u zdrowych osób dorosłych obu płci w szerokim przedziale wiekowym oraz analiza możliwych czynników wpływu. METODY Indywidualne i międzyosobnicze zróżnicowanie siły chwytu i ich związek z kilkoma czynnikami antropometrycznymi zostały przeanalizowane w standaryzowany sposób dla 769 zdrowych dorosłych (kobiet, n = 403; mężczyzn, n = 366) w wieku od 20 do 95 lat. Pomiary przeprowadzono w neutralnej pozycji ramienia, przedramienia i nadgarstka na ustawieniu II cyfrowego dynamometru hydraulicznego Baseline (NexGen Ergonomics Inc. Quebec, Kanada). WYNIKI Średnia siła była o około 41% mniejsza u kobiet (prawa 29 kg; lewa 27 kg) niż u mężczyzn (prawa 49 kg; lewa 47 kg), co daje stosunek lewej do prawej ręki nieco powyżej 0,95 u obu płci. W ciągu życia siła rąk rozwija się porównywalnie u obu płci, osiągając szczyt w wieku 35 lat i stale spadając. Zmienne antropometryczne, takie jak obwód i długość przedramienia, rozmiar dłoni lub masa ciała, wykazały dodatnią korelację z siłą uścisku. Wskaźnik masy ciała, rodzaj pracy i dominacja ręki wykazały jedynie częściową korelację dodatnią lub brak korelacji z siłą uścisku. Zaobserwowano, że płeć i wiek, a następnie parametry reprezentujące długość ciała i otyłość, mają najwyższą wartość predykcyjną siły uścisku dłoni i dlatego zostały wprowadzone do generowania równań prognostycznych. WNIOSKI Zalecamy boczne wyrównanie mierzonych wartości w celu porównania międzyosobniczego i włączenia informacji dotyczących cech antropometrycznych, a także wykorzystanie wartości odniesienia skorygowanych względem płci i wieku, przy czym można pominąć dominację rąk. Wygenerowane przez nas równania regresji mogą okazać się przydatne dla klinicystów lub dla tych, którzy używają wartości normatywnych w oprogramowaniu, aby zapewnić dokładniejsze prognozy wyników siły w określonych zastosowaniach.


title: Związek między biomarkerami rezerwy jajnikowej a niepłodnością u starszych kobiet w wieku rozrodczym

text: Znaczenie Pomimo braku dowodów na ich użyteczność, biomarkery rezerwy jajnikowej są promowane jako potencjalne markery potencjału reprodukcyjnego. Cel Określenie związku między biomarkerami rezerwy jajnikowej a potencjałem rozrodczym kobiet w późnym wieku rozrodczym. Projekt, otoczenie i uczestnicy Prospektywne badanie kohortowe czasu do zajścia w ciążę (od 2008 r. do ostatniej obserwacji w marcu 2016 r.) kobiet (N = 981) w wieku od 30 do 44 lat bez historii niepłodności, które próbowały zajść w ciążę przez 3 miesiące lub krócej, rekrutowany ze społeczności w rejonie Raleigh-Durham w Północnej Karolinie. Ekspozycje Stężenie we wczesnej fazie pęcherzykowej hormonu antymüllerowskiego (AMH), folikulotropowego (FSH) i inhibiny B oraz stężenie FSH w moczu. Główne wyniki i pomiary Głównymi wynikami były skumulowane prawdopodobieństwo zapłodnienia w 6 i 12 cyklach prób oraz względna płodność (prawdopodobieństwo zapłodnienia w danym cyklu menstruacyjnym). Poczęcie określono jako pozytywny wynik testu ciążowego. Wyniki Łącznie 750 kobiet (średni wiek 33,3 [SD, 3,2] lat; 77% rasy białej; 36% z nadwagą lub otyłością) dostarczyło próbki krwi i moczu i zostało włączonych do analizy. Po uwzględnieniu wieku, wskaźnika masy ciała, rasy, aktualnego palenia tytoniu i niedawnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, kobiety z niskimi wartościami AMH (<0,7 ng/ml [n = 84]) nie miały istotnie różnych przewidywanych prawdopodobieństw poczęcia dziecka o 6 cykli próby (65%; 95% CI, 50%-75%) w porównaniu z kobietami (n = 579) z prawidłowymi wartościami (62%; 95% CI, 57%-66%) lub po 12 cyklach próby (84 % [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%]). Kobiety z wysokimi wartościami FSH w surowicy (>10 mIU/ml [n = 83]) nie miały istotnie odmiennego przewidywanego prawdopodobieństwa zajścia w ciążę po 6 cyklach próby (63%; 95% CI, 50%-73%) w porównaniu z kobietami (n = 654) z prawidłowymi wartościami (62%; 95% CI, 57%-66%) lub po 12 cyklach próby (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%]). Kobiety z wysokimi wartościami FSH w moczu (>11,5 mIU/mg kreatyniny [n = 69]) nie miały istotnie odmiennego przewidywanego prawdopodobieństwa zajścia w ciążę po 6 cyklach próby (61%; 95% CI, 46%-74%) w porównaniu z kobiety (n = 660) z prawidłowymi wartościami (62%; 95% CI, 58%-66%) lub po 12 cyklach próby (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI , odpowiednio 72%-80%]. Poziomy inhibiny B (n = 737) nie były związane z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę w danym cyklu (współczynnik ryzyka na wzrost o 1 pg/ml 0,999; 95% CI 0,997-1,001). Wnioski i znaczenie Wśród kobiet w wieku od 30 do 44 lat bez historii niepłodności, które próbowały zajść w ciążę przez 3 miesiące lub krócej, biomarkery wskazujące na zmniejszoną rezerwę jajnikową w porównaniu z prawidłową rezerwą jajnikową nie wiązały się ze zmniejszoną płodnością. Odkrycia te nie uzasadniają stosowania testów hormonu folikulotropowego w moczu lub krwi lub poziomu hormonu antymüllerowskiego do oceny naturalnej płodności kobiet o tych cechach.


title: Osadzone w macierzy osteocyty regulują mobilizację hematopoetycznych komórek macierzystych/progenitorowych.

text: Nisza szpiku kostnego (BM) zawiera wiele typów komórek, które regulują migrację hematopoetycznych komórek macierzystych/progenitorowych (HSPC) z niszy do krążenia. Tutaj pokazujemy, że osteocyty, główny składnik komórkowy dojrzałej kości, są regulatorami wychodzenia HSPC. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), stosowany klinicznie do mobilizacji HSPC, indukuje zmiany w morfologii i ekspresji genów sieci osteocytów poprzedzających zmiany w osteoblastach. Ta szybka odpowiedź jest prawdopodobnie pod kontrolą współczulnego układu nerwowego, ponieważ osteocyty wyrażają receptor β2-adrenergiczny i chirurgiczna sympatektomia temu zapobiega. Myszy z ukierunkowaną ablacją osteocytów lub zaburzoną siecią osteocytów mają porównywalną liczbę HSPC w BM, ale nie mobilizują HSPC w odpowiedzi na G-CSF. Podsumowując, wyniki te wskazują, że interfejs BM/nisza kostna jest krytycznie kontrolowany od wewnątrz macierzy kostnej i ustanawiają ważną fizjologiczną rolę tkanek szkieletowych w funkcjonowaniu układu krwiotwórczego.


title: Wytwarzanie genetycznie zmodyfikowanych myszy przez wstrzyknięcie do oocytów androgenetycznych haploidalnych embrionalnych komórek macierzystych

text: Komórki haploidalne nadają się do analizy genetycznej. Niedawny sukces w uzyskiwaniu mysich haploidalnych embrionalnych komórek macierzystych (haESC) poprzez partenogenezę umożliwił genetyczne badania przesiewowe w komórkach ssaków. Jednak nie osiągnięto udanego generowania żywych zwierząt z tych haESC, które jest potrzebne do rozszerzenia analizy genetycznej na poziom organizmu. Tutaj przedstawiamy pochodzenie haESC z blastocyst androgenetycznych. Komórki te, oznaczone jako AG-haESC, częściowo utrzymują odciski ojcowskie, wyrażają klasyczne markery pluripotencji ESC i po wstrzyknięciu do diploidalnych blastocyst przyczyniają się do rozwoju różnych tkanek, w tym linii zarodkowej. Uderzające jest to, że po wstrzyknięciu AG-haESC do oocytów MII można otrzymać żywe myszy, które niosą cechy genetyczne niosące haESC i rozwijają się w płodne osoby dorosłe. Ponadto w AG-haESC możliwe jest kierowanie na gen poprzez rekombinację homologiczną. Nasze wyniki pokazują, że AG-haESC mogą być stosowane jako genetycznie przetwarzalny środek nawozowy do produkcji żywych zwierząt poprzez wstrzyknięcie do oocytów.


title: Wpływ skrobi hydroksyetylowych w kardiochirurgii: metaanaliza

text: WPROWADZENIE Niedawne badania przeprowadzone na pacjentach z sepsą wykazały, że działania niepożądane skrobi hydroksyetylowych (HES) prawdopodobnie przewyższają korzyści z ich stosowania w przypadku poważnie upośledzonej hemostazy fizjologicznej. Pozostaje niejasne, czy dotyczy to również populacji pacjentów, które są mniej narażone. W tej metaanalizie oceniliśmy wpływ różnych generacji HES na punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. METODY Przeszukaliśmy bazy danych PubMed, Embase i Cochrane Central Register of Controlled Trials w poszukiwaniu randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) w języku angielskim lub niemieckim, porównując stosowanie HES z dowolnym innym koloidem lub krystaloidem podczas operacji na otwartym sercu. WYNIKI Wymagania dotyczące utraty krwi i transfuzji były wyższe w przypadku starszych skrobi o średniej masie cząsteczkowej ponad 200 kDa w porównaniu z innymi substytutami objętości. W przeciwieństwie do tego efektu tego nie zaobserwowano w przypadku tetraskrobi najnowszej generacji (130/0,4), które działały jeszcze lepiej w porównaniu z albuminą (utrata krwi tetraskrobi w porównaniu z albuminą: standaryzowana średnia różnica (SMD), -0,34; 95% CI, - 0,63, -0,05; p = 0,02; w porównaniu do żelatyny: SMD, -0,06; 95% CI, -0,20, 0,08; p = 0,39; w porównaniu z krystaloidami: SMD, -0,05; 95% CI, -0,20, 0,10; p = 0,54 ). Podobne wyniki uzyskano dla potrzeb transfuzji. Długość pobytu na oddziale intensywnej terapii lub szpitalu była istotnie krótsza w przypadku tetraskrobi w porównaniu z żelatyną (oddział intensywnej terapii: SMD, -0,10; 95% CI, -0,15, -0,05; P = 0,0002) i krystaloidami (szpital: SMD, - 0,52; 95% CI, -0,90, -0,14; p = 0,007). WNIOSKI W tej metaanalizie badań z randomizacją nie mogliśmy zidentyfikować problemów związanych z bezpieczeństwem tetraskrobi w porównaniu z innymi roztworami koloidowymi lub krystaloidami pod względem utraty krwi, zapotrzebowania na transfuzję lub długości pobytu w szpitalu u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Dane dotyczące bezpieczeństwa koagulacji ze starszymi skrobiami wskazują na pewne problemy, którymi należy się zająć w przyszłych badaniach.


title: Miejsce opieki w zaawansowanym raku: jakościowy systematyczny przegląd literatury dotyczący preferencji pacjentów.

text: TŁO Powszechnie mówi się, że więcej pacjentów chce umrzeć w domu, niż obecnie to osiąga. Jednak dowody na preferencje dotyczące miejsca opieki terminalnej i śmierci nie były systematycznie weryfikowane. CEL Przeprowadzenie systematycznego przeglądu piśmiennictwa na temat preferencji miejsca opieki i śmierci wśród pacjentów z zaawansowanym rakiem. METODA Badania zostały zidentyfikowane za pomocą systematycznego przeszukiwania baz danych MEDLINE (1966-1999), PsychLit (1974-1999) i Bath Information Service (BIDS) (1981-1999). Badania zostały ocenione, a dane pobrane i zsyntetyzowane zgodnie z wytycznymi Centrum Przeglądów i Rozpowszechniania NHS, oceniając badania zgodnie z projektem i rygorem metod. Uwzględniono badania preferencji w populacji ogólnej oraz w grupach obejmujących pacjentów onkologicznych i/lub ich opiekunów. WYNIKI Zidentyfikowano osiemnaście badań określających preferencje w populacji ogólnej lub grupach obejmujących pacjentów onkologicznych. Opinie uzyskano prospektywnie i retrospektywnie od pacjentów, populacji ogólnej, rodzin i specjalistów. Respondenci wskazywali preferencje dotyczące zgonu w domu (zakres 49%-100%) z wyjątkiem jednego badania pacjentów pod opieką zespołu kontynuacji opieki w Londynie, gdzie tylko 25%-29% pacjentów chciało zgonu w domu, a hospicjum stacjonarne było najbardziej preferowana opcja. Jednak odsetek odpowiedzi w tym badaniu nie był znany. Wśród ogółu społeczeństwa wyższa była preferencja hospitalizacji hospicyjnej wśród osób, które niedawno doświadczyły śmierci lub śmierci bliskiego przyjaciela lub krewnego. Porównując poglądy pacjentów, rodzin i specjalistów, wszyscy respondenci ogólnie się zgodzili, chociaż pacjenci wyrażali najsilniejsze preferencje domowe. Tylko 2 badania dostarczyły danych podłużnych, a 9 z 18 miało poważne braki w projektowaniu lub raportowaniu, takie jak słaby lub nieznany odsetek odpowiedzi, niejasne lub niesystematyczne metody wywoływania preferencji lub inne błędy w próbie lub pomiarze. Jednak analiza wrażliwości tylko bardziej solidnych i większych badań nie zmieniła ustalenia preferencji do opieki domowej pod koniec życia u ponad 50% pacjentów. WNIOSKI Opieka domowa jest najczęstszą preferencją, a hospitalizację hospicyjną jako drugą w przypadku zaawansowanej choroby. Spełnienie tych preferencji może być ważnym rezultatem dla usług. Projekty badań w tym obszarze wymagają udoskonalenia.


title: Mapowanie nierównowagi sprzężeń w CHEK2: powszechna zmienność i ryzyko raka piersi

text: Kinaza Checkpoint 2 (CHEK2) zapobiega rozwojowi raka poprzez wspomaganie zatrzymania cyklu komórkowego i aktywację naprawy DNA w genetycznie uszkodzonych komórkach. Wcześniejsze badania wykazały rolę genu CHEK2 w etiologii raka piersi, ale badania w dużej mierze ograniczały się do rzadkiej mutacji 1100delC. Nie wiadomo, czy wspólne polimorfizmy w tym genie wpływają na ryzyko raka piersi. W tym badaniu mieliśmy na celu ocenę znaczenia wspólnych wariantów CHEK2 na populacyjne ryzyko raka piersi poprzez uchwycenie większości różnorodności w genie przy użyciu polimorfizmów pojedynczego nukleotydu znakowania haplotypem (tagSNP). Metody i wyniki Przeanalizowaliśmy 14 powszechnych SNP obejmujących 52 kilozasad (kb) genu CHEK2 u 92 szwedzkich kobiet. Ocena pokrycia wykazała, że te typowane SNP skutecznie przenoszą sygnał asocjacji również z nietypowanych SNP w tym samym regionie. Sześć z 14 SNP dobrze przewidywało zarówno haplotypowe, jak i pojedyncze zmiany SNP w CHEK2. Genotypowaliśmy te sześć tagSNP w 1577 przypadkach raka piersi po menopauzie i 1513 kontroli populacji, ale nie znaleźliśmy przekonującego związku między jakimkolwiek powszechnym haplotypem CHEK2 a ryzykiem raka piersi. Mutacja 1100delC była rzadka w naszej szwedzkiej populacji – 0,7% w przypadkach i 0,4% w grupie kontrolnej – z odpowiednim ilorazem szans dla nosicieli w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami wynoszącymi 2,26 (95% przedział ufności, 0,99-5,15). Szacunki częstości populacji i ilorazu szans 1100delC wskazują, że nasza próba jest reprezentatywna dla populacji północnoeuropejskiej.


title: Dekodowanie stanów mRNA rybosomów ssaków przez translacyjne kompleksy GTPazy

text: U eukariontów dokładna synteza białek opiera się na rodzinie translacyjnych GTPaz, które łączą się ze specyficznymi czynnikami dekodowania w celu odszyfrowania kodu mRNA na rybosomach. Przedstawiamy struktury ssaczego rybosomu zaangażowanego w kompleksy czynnika dekodującego ⋅ GTPaza reprezentujące produkty pośrednie elongacji translacji (aminoacylo-tRNA⋅eEF1A), terminacji (eRF1⋅eRF3) i ratowania rybosomów (Pelota⋅Hbs1l). Analizy porównawcze ujawniają, że każdy czynnik dekodujący wykorzystuje plastyczność rybosomalnego centrum dekodowania, aby w różny sposób przemodelować białka rybosomalne i rRNA. Prowadzi to do różnych stopni wielkoskalowych ruchów rybosomów i implikuje odrębne mechanizmy przekazywania informacji z ośrodka dekodującego do każdej GTPazy. Dodatkowe migawki strukturalne szlaku terminacji translacji ujawniają zmiany konformacyjne, które choreografują akomodację czynników dekodujących do centrum transferazy peptydylowej. Nasze wyniki dostarczają struktury strukturalnej, w jaki sposób różne stany rybosomu ssaków są selektywnie rozpoznawane przez odpowiedni czynnik dekodujący – kompleks GTPazy, aby zapewnić wierność translacji.


title: Jelitowy niedobór Cgi-58 zmniejsza wchłanianie lipidów poposiłkowych

text: Porównawcza identyfikacja genów-58 (CGI-58), białko związane z kropelkami lipidów (LD), promuje wewnątrzkomórkową hydrolizę triglicerydów (TG) in vitro. Mutacje w ludzkim CGI-58 powodują akumulację TG w wielu tkankach, w tym w jelicie. Uważa się, że enterocyty nie przechowują bogatych w TG LD, ale tłusty posiłek indukuje przejściową akumulację LD w cytozolu. Nagromadzone LD są ostatecznie usuwane, co sugeruje istnienie maszynerii hydrolitycznej TG w enterocytach. Jednak tożsamość białek odpowiedzialnych za hydrolizę LD-TG pozostaje nieznana. W tym miejscu donosimy, że specyficzna dla jelita inaktywacja CGI-58 u myszy znacząco zmniejsza poposiłkowe stężenie TG w osoczu i aktywność hydrolazy jelitowej TG, co jest związane z 4-krotnym wzrostem zawartości jelitowej TG i dużą akumulacją cytozolowej LD we wchłanialnych enterocytach podczas postu państwo. Myszy z nokautem CGI-58 specyficzne dla jelit wykazują również łagodne, ale znaczące zmniejszenie wchłaniania i utleniania jelitowych kwasów tłuszczowych. Co zaskakujące, inaktywacja CGI-58 w jelicie znacznie podwyższa poziom cholesterolu w osoczu i jelitach oraz obniża poziom cholesterolu w wątrobie, bez zmiany wchłaniania cholesterolu w jelitach i wydalania obojętnych steroli z kałem. Podsumowując, jelitowa CGI-58 jest wymagana do skutecznego poposiłkowego wydzielania lipoprotein TG oraz do utrzymania homeostazy lipidowej wątroby i osocza. Nasz model zwierzęcy posłuży jako cenne narzędzie do dalszego określenia, w jaki sposób metabolizm tłuszczów jelitowych wpływa na patogenezę zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość i cukrzyca typu 2.


title: Transglutaminaza 2 przechodzi dużą zmianę konformacyjną po aktywacji

text: Ludzka transglutaminaza 2 (TG2), członek dużej rodziny enzymów katalizujących sieciowanie białek, odgrywa ważną rolę w biologii macierzy zewnątrzkomórkowej wielu tkanek i bierze udział w patogenezie celiakii wywołanej glutenem. Chociaż transglutaminazy kręgowców były szeroko badane, do tej pory wszyscy scharakteryzowane strukturalnie członkowie tej rodziny wykrystalizowali w konformacjach z niedostępnymi miejscami aktywnymi. Uwięziliśmy ludzkie TG2 w kompleksie z inhibitorem, który naśladuje zapalne substraty peptydu glutenowego i rozwiązaliśmy, w rozdzielczości 2-A, jego rentgenowską strukturę krystaliczną. Inhibitor stabilizuje TG2 w rozszerzonej konformacji, która znacznie różni się od wcześniejszych struktur transglutaminazy. Miejsce aktywne jest odsłonięte, ujawniając, że kataliza zachodzi w tunelu, połączonym mostkiem przez dwie reszty tryptofanu, które oddzielają donor acylu od akceptora acylu i stabilizują tetraedryczne związki pośrednie reakcji. Ukierunkowaną mutagenezę zastosowano do zbadania strony tunelu z akceptorem acylu, uzyskując mutanty o wyraźnym wzroście preferencji hydrolizy w stosunku do transamidacji. Zapewniając możliwość wizualizacji tego aktywowanego konformera, nasze wyniki tworzą podstawę do zrozumienia katalitycznej i niekatalitycznej roli TG2 w biologii oraz do analizy procesu indukowania odpowiedzi autoprzeciwciał na TG2 u pacjentów z celiakią. .


title: Kwasica mleczanowa u pacjentów z cukrzycą leczonych metforminą.

text: Do redaktora: Od maja 1995 r., kiedy metformina została wprowadzona w Stanach Zjednoczonych, do 30 czerwca 1996 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) otrzymała doniesienia o kwasicy mleczanowej u 66 pacjentów leczonych metforminą. U 47 pacjentów rozpoznanie potwierdzono na podstawie wartości krążących mleczanów (>5 mmol na litr), zgodnie z ustalonymi kryteriami rozpoznania kwasicy mleczanowej (tab. 1)1,1,2 Spośród 47 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem, 43 miał jeden lub więcej czynników ryzyka kwasicy mleczanowej. Trzydziestu (64%) miało wcześniej istniejącą chorobę serca, z których 18 miało historię zastoinowej niewydolności serca. . . .


title: Apoptosom Apaf-1 indukuje tworzenie homo- i heterodimerów kaspazy-9 o odrębnych działaniach

text: Zgodnie z dogmatami, kaspazy inicjujące są aktywowane przez homodimeryzację indukowaną bliskością, ale niektóre badania sugerują, że podczas apoptozy kaspaza 9 może zamiast tego tworzyć holoenzym z apoptosomem Apaf-1. Stosując kilka podejść biochemicznych, w tym nową technikę sieciowania specyficznego miejscowo, dostarczamy pierwszy bezpośredni dowód na to, że prokaspaza 9 ulega homodimeryzacji w apoptosomie, znacznie zwiększając jego zachłanność do kompleksu i indukując selektywne cięcie wewnątrzcząsteczkowe w Asp-315. Co godne uwagi, prokaspaza 9 może również wiązać się poprzez swoją małą podjednostkę z domeną NOD w Apaf-1, co prowadzi do powstania heterodimeru, który skuteczniej aktywuje prokaspazę-3. Po cięciu łącznik międzypodjednostkowy (i związane z nim zmiany konformacyjne) w kaspazie-9-p35/p12 hamował jego zdolność do tworzenia homo- i heterodimerów, ale cięcie zwrotne przez kaspazę-3 przy Asp-330 całkowicie usunęło łącznik i częściowo przywrócił aktywność do kaspaza-9-p35/p10. W ten sposób apoptosom pośredniczy w tworzeniu homo- i heterodimerów kaspazy-9, z których oba ulegają rozszczepieniu i przyczyniają się do jego ogólnej funkcji.


title: Repozycjonowanie aurory B promowane przez chiasmata zapewnia monoorientację siostrzanych chromatyd w mejozie I.

text: Podczas mejozy I kinetochory chromatyd siostrzanych są zestawione lub połączone i monoorientowane, podczas gdy homologiczne chromosomy, które są sparowane przez chiasmata (biwalentne), muszą być biorientowane. W przypadku braku chiasmata, u kilku gatunków, w tym u ludzi, od czasu do czasu wykrywano biorientację chromatyd siostrzanych (jednowartościowych), która niesie ryzyko aneuploidii. W przypadku drożdży rozszczepialnych pokazujemy, że biorientacja zrośniętych siostrzanych kinetochorów dominuje we wczesnej prometafazie I. Bez chiasmata ta niepożądana biorientacja jednowartościowych utrzymuje się i ostatecznie omija punkt kontrolny zespołu wrzeciona, wywołując nieprawidłową anafazę. Kiedy jednowartościowe są połączone chiasmatą lub sztuczną pętlą, to błędne przywiązanie przekształca się w przywiązanie monopolarne i jest stabilizowane. Ta stabilizacja jest najwyraźniej osiągana przez konfigurację chromosomów, która przenosi kinetochory do zewnętrznej krawędzi biwalentnej, jednocześnie przenosząc Aurora B, destabilizator przyłączenia kinetochorów do mikrotubul, do wewnątrz. Nasze wyniki wyjaśniają, w jaki sposób chiasmata faworyzuje biorientację biwalentnych w porównaniu z jednowartościowymi w mejozie I.


title: Ograniczenia biofizyczne wynikające z kontekstu kompozycyjnego w syntetycznych sieciach genowych.

text: Ekspresja genów syntetycznych jest bardzo wrażliwa na wewnątrzgenowy kontekst kompozycyjny (struktura promotora, regiony odległości między promotorem a sekwencjami kodującymi oraz miejsca wiązania rybosomu). Jednak znacznie mniej wiadomo o wpływie międzygenowego kontekstu kompozycyjnego (układ przestrzenny i orientacja całych genów na DNA) na poziomy ekspresji w syntetycznych sieciach genów. Porównujemy ekspresję indukowanych genów ułożonych w orientacji zbieżnej, rozbieżnej lub tandemowej. Indukcja zbieżnych genów dała do 400% wyższą ekspresję, większą ultrawrażliwość i zakres dynamiczny niż geny zorientowane rozbieżnie lub tandemowo. Orientacja wpływa na ekspresję genów niezależnie od tego, czy indukowany jest jeden, czy oba geny. Zakładamy, że interferencja transkrypcyjna w genach rozbieżnych i tandemowych, za pośrednictwem superzwijania, może wyjaśnić różnice w ekspresji i potwierdzić tę hipotezę poprzez modelowanie i eksperymenty relaksacji superzwijania in vitro. Leczenie gyrazą znosiło efekty kontekstu międzygenowego, przynosząc poziomy ekspresji w granicach 30%. Przebudowaliśmy przełącznik za pomocą zbieżnych genów, wykorzystując efekty superzwijania, aby poprawić wykrywanie progu i stabilność przełącznika.


title: Represja glukozy w Saccharomyces cerevisiae

text: Glukoza jest podstawowym źródłem energii dla pączkujących drożdży Saccharomyces cerevisiae. Chociaż komórki drożdży mogą wykorzystywać wiele różnych źródeł węgla, obecność glukozy hamuje aktywność molekularną związaną z wykorzystaniem alternatywnych źródeł węgla, a także hamuje oddychanie i glukoneogenezę. Ten dominujący wpływ glukozy na metabolizm węgla drożdży jest koordynowany przez szereg interakcji sygnalizacyjnych i metabolicznych, które regulują głównie aktywność transkrypcyjną, ale są również skuteczne na poziomie potranskrypcyjnym i potranslacyjnym. W tym przeglądzie opisano wpływ represji glukozy na metabolizm węgla drożdży, ze szczególnym uwzględnieniem roli szlaku wykrywania glukozy Snf3/Rgt2 i transdukcji sygnału Snf1 w ustalaniu i łagodzeniu represji glukozy.


title: Białko oddziałujące z p21 Cdk Cip1 jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin G1.

text: Zależna od cyklino kinaza Cdk2 wiąże się z cyklinami A, D i E i odgrywa rolę w kontrolowaniu przejścia fazowego G1 do S u ssaków. Aby zidentyfikować potencjalne regulatory Cdk2, zastosowaliśmy ulepszony system dwuhybrydowy do izolacji ludzkich genów kodujących białka oddziałujące z Cdk (Cips). CIP1 koduje nowe białko 21 kd, które znajduje się w immunoprecypitatach cykliny A, cykliny D1, cykliny E i Cdk2. p21CIP1 jest silnym, ściśle wiążącym inhibitorem Cdk i może hamować fosforylację Rb przez kompleksy cykliny A-Cdk2, cykliny E-Cdk2, cykliny D1-Cdk4 i cykliny D2-Cdk4. Doświadczenia z kotransfekcją wskazują, że antygeny T CIP1 i SV40 działają w sposób wzajemnie antagonistyczny, kontrolując progresję cyklu komórkowego.


title: Badanie struktury czasowej sekwencji heterochronicznych za pomocą TempEst (dawniej Path-O-Gen)

text: Sekwencje genów pobrane w różnych punktach czasowych można wykorzystać do wywnioskowania filogenezy molekularnej w naturalnej skali czasu miesięcy lub lat, pod warunkiem że sekwencje, o których mowa, podlegają wymiernym zmianom ewolucyjnym między czasami pobierania próbek. Zbiory danych o tej właściwości są określane jako heterochroniczne i stają się coraz bardziej powszechne w kilku dziedzinach biologii, w szczególności w epidemiologii molekularnej szybko ewoluujących wirusów. W tym miejscu przedstawiamy wieloplatformowe narzędzie programowe TempEst (wcześniej znane jako Path-O-Gen), służące do wizualizacji i analizy czasowo próbkowanych danych sekwencyjnych. Biorąc pod uwagę filogenezę molekularną i daty pobierania próbek dla każdej sekwencji, TempEst wykorzystuje interaktywne podejście regresji w celu zbadania związku między rozbieżnością genetyczną w czasie a datami pobierania próbek. TempEst można wykorzystać do (1) oceny, czy w danych jest wystarczający sygnał czasowy, aby przeprowadzić analizę filogenetycznego zegara molekularnego oraz (2) zidentyfikować sekwencje, których rozbieżność genetyczna i data pobrania próbki są niespójne. Badanie tych ostatnich może pomóc w identyfikacji problemów z jakością danych, w tym błędów adnotacji danych, zanieczyszczenia próbki, rekombinacji sekwencji lub błędu dopasowania. Zalecamy, aby wszyscy użytkownicy modeli zegara molekularnego zaimplementowanych w BEAST najpierw sprawdzili swoje dane za pomocą TempEst przed analizą.


title: Leczenie cukrzycy i ryzyko amputacji, ślepoty, ciężkiej niewydolności nerek, hiperglikemii i hipoglikemii: otwarte badanie kohortowe w podstawowej opiece zdrowotnej

text: CEL Ocena ryzyka amputacji, ślepoty, ciężkiej niewydolności nerek, hiperglikemii i hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 związaną z przepisanymi lekami przeciwcukrzycowymi, zwłaszcza nowszymi lekami, w tym gliptynami lub glitazonami (tiazolidynodionami). PROJEKT Otwarte badanie kohortowe w podstawowej opiece zdrowotnej. SETTING 1243 praktykuje dostarczanie danych do bazy danych QResearch w Anglii. UCZESTNICY 469 688 pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 25-84 lat w okresie od 1 kwietnia 2007 r. do 31 stycznia 2015 r. EKSPOZYCJA Leki hipoglikemizujące (glitazony, gliptyny, metformina, pochodne sulfonylomocznika, insulina i inne) w monoterapii lub w skojarzeniu. GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Pierwsze odnotowane diagnozy amputacji, ślepoty, ciężkiej niewydolności nerek, hiperglikemii i hipoglikemii zarejestrowane w podstawowej opiece zdrowotnej pacjentów, śmiertelności lub w dokumentacji szpitalnej. Modele Coxa oszacowały współczynniki ryzyka dla leczenia cukrzycy z uwzględnieniem potencjalnych czynników zakłócających. WYNIKI Podczas obserwacji odpowiednio 21 308 (4,5%) i 32 533 (6,9%) pacjentów otrzymało recepty na glitazony i gliptyny. W porównaniu z niestosowaniem glitazony wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem ślepoty (skorygowany współczynnik ryzyka 0,71, 95% przedział ufności 0,57 do 0,89; wskaźnik 14,4 na 10 000 osobo-lat ekspozycji) i zwiększonym ryzykiem hipoglikemii (1,22, 1,10 do 1,37). 65,1); gliptyny wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem hipoglikemii (0,86, 0,77 do 0,96; 45,8). Chociaż liczba pacjentów, którym przepisano monoterapię gliptyną lub monoterapię glitazonem, była stosunkowo niska, ryzyko ciężkiej niewydolności nerek było znacznie zwiększone w porównaniu z monoterapią metforminą (skorygowany współczynnik ryzyka 2,55, 95% przedział ufności 1,13 do 5,74). Stwierdziliśmy znacznie mniejsze ryzyko hiperglikemii wśród pacjentów, którym przepisano podwójną terapię metforminą z gliptynami (0,78, 0,62 do 0,97) lub glitazonami (0,60, 0,45 do 0,80) w porównaniu z monoterapią metforminą. Pacjenci przepisujący potrójną terapię metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika i albo gliptynami (skorygowany współczynnik ryzyka 5,07, 95% przedział ufności 4,28 do 6,00) lub glitazonami (6,32, 5,35 do 7,45) mieli znacznie wyższe ryzyko hipoglikemii niż ci, którym przepisano metforminę w monoterapii, ale ryzyko to były podobne do tych w przypadku podwójnej terapii metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (6,03, 5,47 do 6,63). Pacjenci, którym przepisano potrójną terapię metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika i glitazonami, mieli znacznie mniejsze ryzyko ślepoty w porównaniu z monoterapią metforminą (0,67, 0,48 do 0,94). WNIOSKI Stwierdziliśmy mniejsze ryzyko hiperglikemii u pacjentów, którym przepisano podwójną terapię metforminą z gliptynami lub glitazonami w porównaniu z samą metforminą. W porównaniu z monoterapią metforminą, potrójna terapia metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika i gliptynami lub glitazonami wiązała się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, które było podobne do ryzyka podwójnej terapii metforminą i sulfonylomocznikami. W porównaniu z monoterapią metforminą, potrójna terapia metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika i glitazonami wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem ślepoty. Wyniki te, choć podlegają szczątkowym zakłóceniom, mogą mieć wpływ na przepisywanie leków hipoglikemizujących.


title: Fotoreceptory pręcików kręgowców wyrażają zarówno kanały potasowe aktywowane wapniem BK, jak i IK, ale tylko kanały BK są zaangażowane w regulację potencjału receptora.

text: W pręcikach salamandrowych prąd K(+) aktywowany Ca(2+) (I(KCa)) zapewnia skuteczne „zaciśnięcie” potencjału ciemnej błony do normalnego poziomu spoczynkowego. Poprzez kombinację podejść elektrofizjologicznych, farmakologicznych i immunohistochemicznych pokazujemy, że pręciki salamandry funkcjonalnie wyrażają kanał potasowy o dużej przewodności Ca(2+) i zależny od napięcia (BK) oraz potas o średniej przewodności Ca(2+) ( kanał IK), ale nie podtypy kanałów potasowych zależnych od Ca(2+) o małej przewodności (SK). Zastosowanie 100 nM iberiotoksyny i 100 nM klotrimazolu zmniejszyło I(KCa) netto odpowiednio do 36% i 63%, podczas gdy na prąd nie miało wpływu zastosowanie 1 mikroM apaminy. Konsekwentnie, przeciwciała anty-SK1, -SK2 i -SK3 nie były w stanie wybarwić fotoreceptorów pręcików, podczas gdy zarówno przeciwciała anty-BK, jak i -SK4/IK1 silnie barwiły elipsoidalny region wewnętrznych segmentów pręcików. Ponadto, stosując eksperymenty z zaciskiem prądowym, wyraźnie widać, że silny efekt zaciskania całkowitego I(KCa) został utracony, gdy do kąpieli zastosowano IbTx, ale nie CLTZ. To zachowanie silnie sugeruje, że w przypadku kanałów BK i IK tylko te pierwsze są odpowiedzialne za efekt zaciskania na potencjał błonowy fotoreceptorów.


title: Ondansetron zmniejsza nudności i wymioty po adenotonsillektomii u dzieci.

text: Wpływ na skuteczność, bezpieczeństwo i zasoby pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu (0,1 mg.kg-1, maksymalnie 4 mg) oceniono w wielonarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 427 dzieci w wieku 1 roku 12 lat, po usunięciu migdałków z/bez adenotomii. Wymioty (wymioty i/lub wymioty) i nudności analizowano oddzielnie. Istotnie więcej dzieci leczonych ondansetronem nie miało epizodów wymiotów (127/212 (60%) vs 100/215 (47%); P = 0,004) i nie doświadczyło nudności pooperacyjnych (135/211 (64%) vs 108/213 ( 51%), P = 0,004) w ciągu pierwszych 24 godzin. Ondansetron zmniejszył również liczbę epizodów wymiotów (P < 0,001), czas do wystąpienia pierwszego epizodu wymiotów (P < 0,001) oraz ogólne nasilenie nudności (P = 0,003). Znacząco mniej dzieci leczonych ondansetronem zostało uratowanych lub wycofanych z badania (5% vs 10%; p = 0,042). Mniej pacjentów leczonych ondansetronem wymagało interwencji pielęgniarskiej (34% vs 45%; p = 0,007), a średni czas interwencji był znacznie krótszy (4,6 vs 8,1 minuty; p = 0,001). Zasoby wykorzystywane do leczenia PONV zostały znacznie zredukowane przez ondansetron (43% vs 57%; P = 0,014).


title: Ocena opłacalności stosowania prognostycznych biomarkerów z modelami decyzyjnymi: studium przypadku w ustalaniu priorytetów pacjentów oczekujących na operację tętnicy wieńcowej

text: CEL Określenie skuteczności i opłacalności wykorzystania informacji z krążących biomarkerów w procesie ustalania priorytetów pacjentów ze stabilną dusznicą bolesną oczekujących na operację pomostowania aortalno-wieńcowego. Model analityczny decyzji porównujący cztery strategie ustalania priorytetów bez biomarkerów (brak formalnego ustalania priorytetów, dwie oceny pilności i ocena ryzyka) oraz trzy strategie oparte na ocenie ryzyka z wykorzystaniem biomarkerów: rutynowo oceniany biomarker (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej), nowy biomarker ( białko C reaktywne) lub jedno i drugie. Kolejność wykonywania pomostów aortalno-wieńcowych w kohorcie pacjentów została określona na podstawie każdej strategii ustalania priorytetów i porównano średnie koszty życia i lata życia skorygowane o jakość (QALY). ŹRÓDŁA DANYCH Szwedzki rejestr koronarografii i angioplastyki (9935 pacjentów ze stabilną dusznicą bolesną oczekujących na pomostowanie aortalno-wieńcowe, a następnie przez 3,8 roku obserwowanych pod kątem zdarzeń sercowo-naczyniowych po zabiegu) oraz metaanalizy skutków prognostycznych (ryzyko względne) biomarkerów. WYNIKI Obserwowane ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych na liście oczekujących na pomostowanie aortalno-wieńcowe wynosiło 3 na 10 000 pacjentów na dobę w ciągu pierwszych 90 dni (184 zdarzenia u 9935 pacjentów). Stosując próg opłacalności wynoszący 20 000–30 000 funtów (22 000–33 000 euro; 32 000–48 000 USD) na dodatkowy QALY, strategia ustalania priorytetów oparta na ocenie ryzyka z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej była najbardziej opłacalną strategią (koszt na dodatkową QALY wyniosło <funt410 w porównaniu z wskaźnikiem pilności Ontario). Wpływ wdrożenia tej strategii na zdrowie populacji wyniósł 800 QALY na 100 000 pacjentów przy dodatkowym koszcie 245 000 funtów dla Narodowej Służby Zdrowia. Strategia ustalania priorytetów wykorzystująca wynik ryzyka z białkiem C reaktywnym wiązała się z niższymi QALY i wyższymi kosztami w porównaniu z wynikiem ryzyka przy użyciu szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej. WNIOSEK Ocena opłacalności biomarkerów prognostycznych jest ważna nawet wtedy, gdy efekty na poziomie indywidualnym są niewielkie. Formalne ustalenie priorytetów pacjentów oczekujących na pomostowanie tętnic wieńcowych przy użyciu rutynowo ocenianego biomarkera (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej) wraz z prostymi, rutynowo zbieranymi informacjami klinicznymi było opłacalne. Strategie ustalania priorytetów oparte na informacjach prognostycznych nadawanych przez białko C-reaktywne, którego obecnie nie mierzy się w tym kontekście, lub połączenie białka C-reaktywnego i szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, prawdopodobnie nie będą opłacalne. Powszechna praktyka polegająca na stosowaniu wyłącznie niejawnych lub nieformalnych sposobów klinicznego porządkowania listy oczekujących może być szkodliwa i powinna zostać zastąpiona formalnym podejściem do ustalania priorytetów.


title: Cytokinowa kontrola rozwoju i przeżycia komórek T pamięci

text: Zebrano dowody na to, że cytokiny odgrywają fundamentalną rolę w różnicowaniu komórek T pamięci. Tutaj śledzimy limfocyt T CD8+ od początkowej aktywacji do generowania komórek pamięci, wskazując punkty kontrolne, w których cytokiny decydują o losie limfocytu T. Członkowie wspólnej rodziny cytokin-receptorów łańcucha γ (γc)-cytokin — w szczególności interleukina-7 (IL-7) i IL-15 — działają na każdym etapie odpowiedzi immunologicznej, promując proliferację i przeżycie. W ten sposób można propagować i utrzymywać stabilną i ochronną pulę komórek T CD8+ o długiej żywotności.


title: Mechanizmy zależne od metylacji histonów narzucają zależność od ligandów w celu aktywacji genów przez receptory jądrowe

text: Receptory jądrowe ulegają zależnym od ligand zmianom konformacyjnym, które są wymagane do wymiany korepresor-koaktywator, ale czy istnieje rzeczywiste zapotrzebowanie na specyficzne epigenetyczne punkty orientacyjne w celu narzucenia zależności od liganda w celu aktywacji genów, pozostaje nieznane. W tym miejscu przedstawiamy nieoczekiwaną i ogólną strategię opartą na wymaganiu określonych kohort hamujących metylotransferaz histonowych (HMT) w celu narzucenia specyficznych dla genu funkcji strażnika, które zapobiegają wiązaniu się receptorów jądrowych niezwiązanych z ligandami i innych klas regulowanych czynników transkrypcyjnych z ich docelowymi promotorami genów i powodowanie konstytutywnej aktywacji genów przy braku sygnałów stymulujących. Ta strategia, oparta przynajmniej częściowo na hamującym kodzie histonowym zależnym od HMT, nakłada wymóg specyficznych demetylaz histonowych, w tym LSD1, aby umożliwić zależną od liganda i sygnału aktywację regulowanej ekspresji genów. Zdarzenia te łączą składnik hamujący metylację kodu histonowego z szeroko stosowaną strategią, która omija patologiczną konstytutywną indukcję genu przez fizjologicznie regulowane czynniki transkrypcyjne.


title: Ludzkie IRGM reguluje autofagię i jej autonomiczne funkcje odpornościowe poprzez mitochondria

text: IRGM, GTPaza związana z ludzką odpornością, zapewnia autofagiczną obronę przed patogenami wewnątrzkomórkowymi w nieznanym mechanizmie. Tutaj zgłaszamy nieoczekiwany tryb działania IRGM. IRGM wykazał zróżnicowane powinowactwo do mitochondrialnej kardiolipiny lipidowej, przeniesionej do mitochondriów, wpływającej na rozszczepienie mitochondriów i indukowanej autofagią. Rozszczepienie mitochondriów było niezbędne do autofagicznej kontroli mykobakterii wewnątrzkomórkowej przez IRGM. IRGM wpłynął na polaryzację błony mitochondrialnej i śmierć komórki. Nadekspresja IRGMd, ale nie IRGMb, spowodowała depolaryzację mitochondrialną i niezależną od autofagii, ale zależną od Bax/Bak śmierć komórki. Działając na mitochondria, IRGM zapewnia ochronę autofagiczną lub śmierć komórki, wyjaśniając działanie IRGM zarówno w obronie przed gruźlicą, jak i niszczącym stanem zapalnym wywołanym przez chorobę Leśniowskiego-Crohna.


title: Transkryptom rozwojowy komara Aedes aegypti, gatunku inwazyjnego i głównego wektora arbowirusa

text: Komary są nosicielami wielu ważnych chorób ludzi i zwierząt. Opracowanie nowatorskich strategii kontroli wektorów wymaga dogłębnego zrozumienia biologii komarów. Aby to ułatwić, wykorzystaliśmy sekwencje RNA do zidentyfikowania nowych genów i dostarczenia pierwszego obrazu transkryptomu w wysokiej rozdzielczości w trakcie rozwoju i w odpowiedzi na karmienie krwią komara będącego wektorem choroby ludzkiej, Aedes aegypti, głównego wektora dengi i żółci. gorączka. Scharakteryzowaliśmy ekspresję mRNA w 34 różnych punktach czasowych w całym rozwoju Aedes, w tym w dojrzałych tkankach somatycznych i zarodkowych, przy użyciu sekwencji RNA poliA+. Zidentyfikowaliśmy w sumie 14 238 nowych transkrybowanych regionów odpowiadających 12 597 nowym loci, jak również wiele nowych izoform transkrypcji wcześniej opisanych genów. Łącznie te wyniki zwiększają opisaną frakcję transkrybowanego genomu do długich poliA+ RNA ponad dwukrotnie. Zidentyfikowaliśmy również szereg wzorców wspólnej ekspresji genów, a także genów i/lub eksonów wyrażanych w zależności od płci lub w zależności od płci. Określono również profile ekspresji małych RNA w jajnikach, wczesnych zarodkach, jądrach oraz dorosłych męskich i żeńskich tkankach somatycznych, w wyniku czego zidentyfikowano 38 nowych miRNA specyficznych dla Aedesa i ~ 291 000 nowych transkrybowanych regionów małego RNA, z których wiele jest prawdopodobnych być endogennymi małymi interferującymi RNA i RNA oddziałującymi z Piwi. Zwrócono również uwagę na geny potencjalnie interesujące dla strategii kontroli wektora opartych na transgenach. Nasze dane zostały włączone do przyjaznej dla użytkownika przeglądarki genomowej znajdującej się na stronie www. Aedes.caltech.edu, z odpowiednimi linkami do Vectorbase (www.vectorbase.org).


title: Różnorodność mikrobiologiczna jelit wiąże się z mniejszą sztywnością tętnic u kobiet

text: Cele Mikrobiom jelitowy wpływa na zespół metaboliczny (MetS) i stan zapalny oraz jest modyfikowalny terapeutycznie. Sztywność tętnic jest słabo skorelowana z większością tradycyjnych czynników ryzyka. Naszym celem było zbadanie, czy skład drobnoustrojów jelitowych jest powiązany ze sztywnością tętnic. Metody i wyniki Oceniliśmy korelację między szybkością fali tętna szyjno-udowego (PWV), miarą sztywności tętnic i składem mikrobiomu jelitowego u 617 kobiet w średnim wieku z kohorty TwinsUK z jednoczesnymi danymi dotyczącymi metabolomiki surowicy. Prędkość fali tętna była ujemnie skorelowana ze zróżnicowaniem alfa mikrobiomu jelitowego (wskaźnik Shannona, Beta(SE)= -0,25(0,07), P=1 × 10-4) po dostosowaniu do zmiennych towarzyszących. Zidentyfikowaliśmy siedem operacyjnych jednostek taksonomicznych związanych z PWV po dostosowaniu do współzmiennych i wielokrotnym testowaniu – dwóch należących do rodziny Ruminococcaceae. Związki między liczebnością drobnoustrojów, różnorodnością drobnoustrojów i PWV pozostały istotne po dostosowaniu do poziomów metabolitów pochodzących z jelit (indolopropionian, tlenek trimetyloaminy i fenyloacetyloglutamina). Połączyliśmy liniowo powiązane z PWV zmienne pochodzące od mikrobiomu jelitowego i stwierdziliśmy, że czynniki mikrobiomu wyjaśniały 8,3% (95% przedział ufności 4,3-12,4%) wariancji PWV. Formalna analiza mediacji wykazała, że tylko niewielka część (5,51%) całkowitego wpływu mikrobiomu jelitowego na PWV była związana z opornością na insulinę i trzewną tkanką tłuszczową, białkiem C-reaktywnym i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego po dostosowaniu do wieku, wskaźnika masy ciała i średnie ciśnienie tętnicze. Wnioski Różnorodność mikrobiomu jelitowego jest odwrotnie skorelowana ze sztywnością tętnic u kobiet. Wpływ składu mikrobiomu jelitowego na PWV jest tylko w minimalnym stopniu pośredniczony przez MetS. Ta pierwsza ludzka obserwacja łącząca mikrobiom jelitowy ze sztywnością tętnic sugeruje, że celowanie w mikrobiom może być sposobem na leczenie starzenia się tętnic.


title: Powrót do patologii ALS-FUS: pojedyncze mutacje FUS i nietypowy przypadek zarówno z mutacją FUS, jak i TARDBP

text: WPROWADZENIE Wykazano, że mutacje w genie FUS są rzadką przyczyną stwardnienia zanikowego bocznego (ALS-FUS) i chociaż jest dobrze udokumentowane klinicznie i genetycznie, przeprowadzono stosunkowo niewiele badań neuropatologicznych. Ostatnie prace sugerowały możliwą korelację między cechami patologicznymi, takimi jak częstotliwość wtrąceń bazofilnych w neuronach i szybkością zanikania klinicznego, inne badania wykazały rozbieżność między cechami górnego neuronu ruchowego wykrytymi klinicznie a związaną z nimi patologią. Celem tego badania było opisanie cech patologicznych związanych z niedawno odkrytymi mutacjami FUS i ponowne zbadanie tych z dobrze rozpoznanymi mutacjami w celu skorelowania patologii z mutacją i/lub fenotypem klinicznym. Mózgi i rdzeń kręgowy siedmiu przypadków ALS-FUS zostały zbadane neuropatologicznie, w tym przypadki z nowo opisanym p. Mutacja K510E i przypadek ze znanym p. Mutacja P525L w genie FUS i skrócenie p. Mutacja Y374X w genie TARDBP. WYNIKI We wszystkich przypadkach neuropatologia wykazała w pępowinie wtręty bazofilne i FUS. Gęstość i rodzaj wtrąceń różniły się znacznie między przypadkami, ale nie pozwalały na wyraźną korelację z progresją kliniczną. Tylko w jednym przypadku stwierdzono istotną patologię kory ruchowej, mimo że cechy kliniczne górnych neuronów ruchowych były widoczne u 4 pacjentów. Przypadek z mutacją zarówno FUS, jak i TARDBP ujawnił FUS-dodatnie wtrącenia, ale brak patologii TDP-43. Zamiast tego były niezwykłe p62 dodatnie, FUS ujemne wtrącenia neuronalne i glejowe, a także neuryty podobne do kropek. WNIOSKI Badanie potwierdza, że przypadki ALS-FUS są głównie chorobą dolnych neuronów ruchowych i mają patologię, która nie wydaje się ściśle korelować z cechami klinicznymi lub genetyką. Co więcej, przypadek z mutacją FUS i TARDBP ujawnia intrygujący profil patologiczny, który przynajmniej częściowo obejmuje bardzo nietypowy wzór barwienia białka p62 wiążącego ubikwitynę.


title: Choroba niedokrwienna serca w Azji Południowej za granicą: przegląd.

text: W kilku częściach świata odnotowano, że częstość występowania choroby wieńcowej serca u osób pochodzących z subkontynentu indyjskiego jest niezwykle wysoka. Wydaje się, że wysokie wskaźniki chorób wieńcowych są powszechne w grupach południowoazjatyckich o różnym pochodzeniu geograficznym, religii i języku. Stanowi to wyzwanie dla zrozumienia choroby wieńcowej: wysokich zachorowań wśród mieszkańców Azji Południowej nie można wyjaśnić podwyższonym poziomem cholesterolu w surowicy, paleniem tytoniu lub nadciśnieniem. Niski poziom cholesterolu HDL w osoczu, wysoki poziom triglicerydów w osoczu i wysoka częstość występowania cukrzycy insulinoniezależnej są konsekwentnie stwierdzane u mieszkańców Azji Południowej za granicą: prawdopodobnie odzwierciedla to podstawowy stan insulinooporności. Potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, czy to zaburzenie metaboliczne może odpowiadać za wysoki odsetek chorób wieńcowych u mieszkańców Azji Południowej, oraz określić możliwości zapobiegania.


title: Systematyczny przegląd poglądów i spostrzeżeń rodziców i klinicystów, które wpływają na decyzje dotyczące przepisywania leków w związku z ostrymi zakażeniami dziecięcymi w podstawowej opiece zdrowotnej

text: CELE Zbadanie opinii rodziców, lekarzy i dzieci na temat decyzji przepisywania ostrych infekcji dziecięcych w podstawowej opiece zdrowotnej. METODY Systematyczny przegląd badań jakościowych. Zastosowano metody metaetnograficzne, z danymi pochodzącymi z badań pierwotnych w analizie interpretacyjnej. WYNIKI W sumie 15 badań spełniło kryteria włączenia. W piśmiennictwie dominowały obawy dotyczące przepisywania antybiotyków. Nie zgłoszono opinii dzieci. Klinicyści przepisywali antybiotyki, gdy czuli presję ze strony rodziców lub innych osób (np. pracodawców), aby to zrobić, gdy wierzyli, że istnieją wyraźne wskazania kliniczne, ale także gdy czuli się niepewni klinicznych lub społecznych wyników, które przepisali „na wszelki wypadek”. Rodzice chcieli antybiotyków, gdy czuli, że poprawią one obecną chorobę i gdy czuli presję ze strony opiekunów lub pracodawców. Klinicyści unikali antybiotyków, gdy obawiali się działań niepożądanych lub lekooporności, gdy byli pewni, że nie były one wskazane i gdy rodzice nie odczuwali presji. Rodzice również chcieli uniknąć niepożądanych skutków antybiotyków i nie chcieli antybiotyków, gdy nie łagodzą obecnych objawów. Niektórzy rodzice woleli całkowicie unikać leków. W ramach konsultacji pediatrycznych rodzice zwracali się o ocenę medyczną i decyzję. Lekarze podstawowej opieki zdrowotnej chcą zadowolonych rodziców i krótkich konsultacji. WNIOSKI Recepty antybiotyków na infekcje dziecięce w podstawowej opiece zdrowotnej często wynikają z przepisywania ich „na wszelki wypadek”. Odkrycia te sugerują, że interwencje, które zmniejszają niepewność klinicysty dotyczącą wyników społecznych lub klinicznych i zapewniają strategie zaspokajania potrzeb rodziców w ramach krótkiej konsultacji, najprawdopodobniej zmniejszą przepisywanie antybiotyków.


title: Występujące nieprawidłowe białko prionowe w wyrostkach robaczkowych człowieka po epizootycznej gąbczastej encefalopatii bydła: badanie na dużą skalę

text: CELE Przeprowadzenie dalszych badań archiwalnych próbek wyrostka robaczkowego w celu lepszego zrozumienia różnic między istniejącymi szacunkami częstości subklinicznego zakażenia prionami po epizootycznej gąbczastej encefalopatii bydła i sprawdzenia, czy dotyczy to szerszej kohorty urodzeniowej, oraz lepszego zrozumienia konsekwencji do zarządzania krwią i produktami krwiopochodnymi oraz do obsługi narzędzi chirurgicznych. PROJEKT Nieodwracalnie odłączone i zanonimizowane badanie na dużą skalę zarchiwizowanych próbek dodatków. USTAWIENIE Zarchiwizowane próbki załączników z oddziałów patologii 41 szpitali w Wielkiej Brytanii uczestniczących we wcześniejszym badaniu oraz dodatkowych szpitali w regionach o niższym poziomie uczestnictwa w tym badaniu. PRÓBKA 32 441 zarchiwizowanych próbek wyrostka robaczkowego utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie oraz przetestowanych na obecność nieprawidłowego białka prionowego (PrP). WYNIKI Spośród 32 441 próbek z dodatku 16 było dodatnich pod kątem nieprawidłowego PrP, co wskazuje na ogólną częstość występowania 493 na milion populacji (95% przedział ufności od 282 do 801 na milion). Częstość występowania wśród osób urodzonych w latach 1941-60 (733 na milion, 269 do 1596 na milion) nie różniła się znacząco od tych urodzonych w latach 1961-1985 (412 na milion, 198 do 758 na milion) i była podobna u obu płci i na całym świecie. trzech szerokich obszarach geograficznych objętych próbą. Testy genetyczne dodatnich próbek pod kątem genotypu w kodonie PRNP 129 wykazały wysoki odsetek homozygotycznych waliny w porównaniu z częstością w normalnej populacji, co stanowi wyraźny kontrast z potwierdzonymi klinicznymi przypadkami vCJD, z których wszystkie były homozygotyczne pod względem metioniny w kodonie PRNP 129. WNIOSKI Niniejsze badanie potwierdza poprzednie badania i sugeruje wysoką częstość występowania infekcji z nieprawidłowym PrP, co wskazuje na nosicielstwo vCJD w populacji w porównaniu z dotychczasowymi 177 przypadkami vCJD. Odkrycia te mają ważne implikacje dla postępowania z krwią i produktami krwiopochodnymi oraz dla obsługi narzędzi chirurgicznych.


title: Zaangażowanie komórek koszykowych z dodatnim wynikiem parwalbuminy w korze korowej w padaczce.

text: Interneurony GABAergiczne podtypu parwalbumino-dodatnich szybko spikujących komórek koszykowych (PV IN) są ważnymi regulatorami pobudliwości sieci korowej i oscylacji gamma, biorącymi udział w przetwarzaniu sygnałów i poznaniu. Upośledzenie rozwoju lub funkcji PV INs powiązano z padaczką w różnych zwierzęcych modelach padaczki, a także w niektórych genetycznych postaciach padaczki u ludzi. W tym przeglądzie przedstawiamy przegląd niektórych danych eksperymentalnych łączących dysfunkcję IN PV z padaczką, koncentrując się na zaburzeniach specyfikacji, migracji, dojrzewaniu, funkcji synaptycznej lub łączności IN PV. Ponadto zastanawiamy się nad potencjalnym terapeutycznym zastosowaniem specyficznej dla typu komórki stymulacji PV INs w aktywnych sieciach oraz nad przeszczepianiem prekursorów PV INs w leczeniu padaczki i jej chorób współistniejących.


title: Dynamiczne sieci regulacji genów różnicowania szpiku ludzkiego.

text: Wyzwaniem pozostaje rekonstrukcja sieci regulacji genów leżących u podstaw różnicowania komórek na podstawie wysokoprzepustowej ekspresji genów i danych dotyczących chromatyny. W tym miejscu wyprowadzamy dynamiczne sieci regulacji genów dla różnicowania szpiku ludzkiego przy użyciu 5-dniowych szeregów czasowych danych RNA-seq i ATAC-seq. Profilujemy promielocyty HL-60 różnicujące się w makrofagi, neutrofile, monocyty i makrofagi pochodzące z monocytów. Znajdujemy szybką odpowiedź w ekspresji kluczowych czynników transkrypcyjnych i markerów linii, które regulują tylko podzbiór ich celów w danym czasie, po czym następują zmiany dostępności chromatyny, które pojawiają się później wraz z dalszymi zmianami ekspresji genów. Obserwujemy różnice między makrofagami pochodzącymi z promielocytów i monocytów zarówno na poziomie transkrypcji, jak i krajobrazu chromatyny, pomimo stosowania tego samego bodźca różnicowania, co sugeruje, że ścieżka, którą podążają komórki w krajobrazie różnicowania, określa ich stan komórki końcowej. Mówiąc bardziej ogólnie, nasze podejście polegające na łączeniu sąsiednich punktów czasowych i replikacji w celu osiągnięcia większej głębokości sekwencjonowania może skutecznie wywnioskować sieci regulacyjne oparte na odciskach palców na podstawie danych z długich serii.


title: Kanoniczny 5-kanałowy potencjał receptora przejściowego w połączeniu z Orai1 i STIM1 umożliwia wejście Sr2+, optymalny napływ Ca2+ i degranulację w linii komórek tucznych szczura.

text: Degranulacja komórek tucznych w odpowiedzi na Ag lub środek mobilizujący wapń, tapsigarginę, zależy od opróżniania wewnątrzkomórkowych zapasów Ca(2+) i wynikającego z tego napływu zewnętrznego Ca(2+), określanego również jako napływ wapnia opróżniany z zapasów . Jednak jest mało prawdopodobne, aby kanał wapniowy aktywowany uwalnianiem wapnia był jedynym mechanizmem wnikania Ca(2+), ponieważ Sr(2+) i inne kationy dwuwartościowe również przenikają i wspierają degranulację w stymulowanych komórkach tucznych. W tym badaniu pokazujemy, że napływ Ca(2+) i Sr(2+) oraz degranulacja są zależne od obecności kanonicznego białka kanału TRPC (ang. canonical transient receptor potential) TRPC5, oprócz STIM1 i Orai1, jak wykazano poprzez knock down każdego z tych białek przez hamujące RNA w linii komórek tucznych szczura (RBL-2H3). Nadekspresja STIM1 i Orai1, o których wiadomo, że są niezbędnymi składnikami kanału wapniowego aktywowanego uwalnianiem wapnia, umożliwia wejście Ca(2+), ale nie Sr(2+), podczas gdy nadekspresja STIM1 i TRPC5 umożliwia wejście obu Ca(2 +) i Sr(2+). Te i inne obserwacje sugerują, że TRPC5 przepuszczalny dla Sr(2+) wiąże się z STIM1 i Orai1 w sposób stechiometryczny, aby zwiększyć wnikanie Ca(2+) w celu wygenerowania sygnału do degranulacji.


title: LincRNA-p21 hamuje translację docelowego mRNA.

text: Ssacze długie międzygenowe niekodujące RNA (lincRNA) są najlepiej znane z modulowania transkrypcji. Tutaj przedstawiamy posttranskrypcyjną funkcję lincRNA-p21 jako modulatora translacji. Połączenie białka HuR wiążącego RNA z lincRNA-p21 sprzyjało rekrutacji let-7/Ago2 do lincRNA-p21, prowadząc do niższej stabilności lincRNA-p21. Przy obniżonych poziomach HuR, lincRNA-p21 akumulował się w komórkach ludzkiego raka szyjki macicy HeLa, zwiększając jego związek z mRNA JUNB i CTNNB1 i selektywnie obniżając ich translację. Przy podwyższonym HuR, poziomy lincRNA-p21 spadły, co z kolei osłabiło translację JunB i β-kateniny oraz zwiększyło poziomy tych białek. Proponujemy, że HuR kontroluje translację podzbioru docelowych mRNA poprzez wpływ na poziomy lincRNA-p21. Nasze odkrycia ujawniają rolę lincRNA jako potranskrypcyjnego inhibitora translacji.


title: Uwalniająca nanocząsteczki szczepionka doustna ukierunkowana na jelito grube, kontrolująca infekcję wirusową narządów płciowych i odbytu

text: Zarówno powierzchnie śluzówki odbytnicy, jak i pochwy służą jako drogi przenoszenia patogennych mikroorganizmów. Szczepienie przez błonę śluzową jelita grubego, co wcześniej udowodniono w badaniach na zwierzętach, że chroni oba te miejsca w błonie śluzowej, można z powodzeniem osiągnąć przez bezpośrednie podanie do jelita grubego (i.c.r.), ale ta droga jest niepraktyczna z klinicznego punktu widzenia. Doustne podawanie szczepionki wydaje się preferowane, ale wiąże się z ryzykiem zniszczenia szczepionki w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego zaprojektowaliśmy podawanie doustne ukierunkowane na jelito grube z mikrocząsteczkami zależnymi od pH, zawierającymi nanocząsteczki szczepionkowe, które indukowały odporność jelita grubego u myszy podobnie jak szczepienie jelita grubego i chroniły przed prowokacją wirusem odbytnicy i pochwy. Odwrotnie, szczepionka skierowana do jelita cienkiego indukowała jedynie odporność jelita cienkiego i nie zapewniała ochrony odbytnicy ani pochwy, wykazując funkcjonalną kompartmentalizację w obrębie układu odpornościowego błony śluzowej jelita. W związku z tym stosowanie tego doustnego systemu dostarczania szczepionki do jelita grubego, ale nie do jelita cienkiego, może stanowić wykonalną nową strategię ochrony immunologicznej błony śluzowej odbytnicy i pochwy.


title: Czas pierwszej miesiączki i pierwszego porodu w terminie w odniesieniu do ryzyka raka piersi.

text: Wiek pierwszej miesiączki i pierwszego porodu to ustalone czynniki ryzyka raka piersi. Przerwa między tymi grupami wiekowymi może również wpływać na ryzyko, ponieważ pierś jest w tym okresie bardziej podatna na zranienia rakotwórcze niż w okresie porodowym. Jednak niewielu badaczy badało tę zależność. Korzystając z regresji logistycznej, autorzy ocenili związek między czasem wystąpienia zdarzeń reprodukcyjnych a ryzykiem raka piersi wśród 4013 przypadków i 4069 osób z grupy kontrolnej włączonych do wieloośrodkowego, populacyjnego badania klinicznego przypadków kobiet rasy białej i afroamerykańskiej (1994-1998). W przypadku białych, parzystych kobiet przed menopauzą i po menopauzie, te, które miały odstęp > lub = 16 lat między pierwszą miesiączką a pierwszym porodem, miały 1,5-krotność (95% przedział ufności (CI): 1,0, 2,2) i 1,4-krotność ( 95% CI: 1,1, 1,8) odpowiednio zwiększyło ryzyko raka piersi w porównaniu z osobami, które miały < lub = 5 lat między tymi wiekami. Dostosowanie do wieku przy pierwszym urodzeniu nieco zmieniło te szacunki ryzyka, do ilorazu szans wynoszącego odpowiednio 1,5 (95% CI: 0,8, 2,9) i 1,0 (95% CI: 0,6, 1,5). Związki te były silniejsze w przypadku guzów zrazikowych i receptorów hormonalnych, ale nie występowały u Afroamerykanek przed menopauzą. Autorzy doszli do wniosku, że odstęp między wiekiem pierwszej pierwszej miesiączki a wiekiem pierwszego porodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia hormonalnie wrażliwych typów raka piersi, szczególnie wśród białych kobiet.


title: Wartość prognostyczna późnego wzmocnienia gadolinem Rezonans magnetyczny sercowo-naczyniowy w amyloidozie serca

text: Tło wynalazku Zajęcie serca ma istotny wpływ na rokowanie i leczenie dwóch głównych typów amyloidozy serca, amyloidozy łańcuchów lekkich immunoglobulin (AL) i transtyretyny (ATTR). Rezonans magnetyczny sercowo-naczyniowy z późnym wzmocnieniem gadolinem (LGE) jest standardem referencyjnym w diagnostyce amyloidozy sercowej, ale jego potencjał do stratyfikacji ryzyka jest nieznany. METODY I WYNIKI Dwieście pięćdziesiąt prospektywnie zrekrutowanych osób, 122 pacjentów z amyloidem ATTR, 9 bezobjawowych nosicieli mutacji i 119 pacjentów z amyloidozą AL, poddano rezonansowi magnetycznemu układu krążenia LGE. Badani byli obserwowani przez średnio 24±13 miesięcy. LGE przeprowadzono z fazowo-wrażliwym odzyskiem inwersji (PSIR) i bez (tylko wielkość). Porównano je z objętością zewnątrzkomórkową mierzoną za pomocą mapowania T1. PSIR był lepszy niż LGE odzyskujący tylko wielkość poprzez inwersję, ponieważ PSIR zawsze zerował tkankę (krew lub mięsień sercowy) z najdłuższym T1 (najmniejszy gadolin). LGE podzielono na 3 schematy: brak, podwsierdziowy i przezścienny, które wiązały się ze wzrostem obciążenia amyloidem określanym przez objętość zewnątrzkomórkową (P<0,0001), z przejściem od braku do podwsierdziowego LGE przy objętości zewnątrzkomórkowej od 0,40 do 0,43 (AL). i 0,39 do 0,40 (ATTR) oraz do przezściennego przy 0,48 do 0,55 (AL) i 0,47 do 0,59 (ATTR). Zmarło 67 chorych (27%). Przezścienne LGE przewidywało zgon (współczynnik ryzyka, 5,4; 95% przedział ufności, 2,1-13,7; P<0,0001) i pozostało niezależne po dostosowaniu do N-końcowego promózgowego peptydu natriuretycznego, frakcji wyrzutowej, wskaźnika objętości wyrzutowej, E/E”. oraz wskaźnik masy lewej komory (współczynnik ryzyka, 4,1; 95% przedział ufności, 1,3-13,1; P<0,05). WNIOSKI Istnieje ciągłość zaangażowania serca w układową amyloidozę AL i ATTR. Przezścienne LGE jest oznaczane wiarygodnie za pomocą PSIR i reprezentuje zaawansowaną amyloidozę serca. Technika PSIR dostarcza przyrostowych informacji na temat wyniku, nawet po dostosowaniu do znanych czynników prognostycznych.


title: Globalna, regionalna i krajowa porównawcza ocena ryzyka 79 behawioralnych, środowiskowych i zawodowych oraz metabolicznych zagrożeń lub klastrów zagrożeń, 1990-2015: systematyczna analiza dla Global Burden of Disease Study 2015

text: TŁO Badanie Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors Study 2015 dostarcza aktualnej syntezy dowodów dotyczących narażenia na czynniki ryzyka i przypisanego obciążenia chorobą. Przedstawiając oceny krajowe i regionalne z ostatnich 25 lat, niniejsze badanie może przyczynić się do debaty na temat znaczenia zajmowania się ryzykiem w kontekście. METODY Wykorzystaliśmy ramy porównawczej oceny ryzyka opracowane dla poprzednich iteracji badania Global Burden of Disease, aby oszacować możliwe do przypisania zgony, lata życia skorygowane niepełnosprawnością (DALY) oraz trendy w narażeniu według grupy wiekowej, płci, roku i położenia geograficznego dla 79 ryzyko behawioralne, środowiskowe i zawodowe oraz metaboliczne lub klastry ryzyka w latach 1990-2015. Badanie to obejmowało 388 par ryzyko-wynik, które spełniały kryteria określone przez World Cancer Research Fund dla przekonujących lub prawdopodobnych dowodów. Wyodrębniliśmy względne szacunki ryzyka i narażenia z randomizowanych badań kontrolowanych, kohort, kohort zbiorczych, ankiet gospodarstw domowych, danych spisowych, danych satelitarnych i innych źródeł. Wykorzystaliśmy modele statystyczne do zebrania danych, dostosowania do odchyleń i włączenia zmiennych towarzyszących. Opracowaliśmy miernik, który umożliwia porównanie narażenia na czynniki ryzyka — sumaryczną wartość narażenia. Korzystając ze scenariusza alternatywnego teoretycznego minimalnego poziomu ryzyka, oszacowaliśmy część zgonów i DALY, które można przypisać danemu ryzyku. Zdekomponowaliśmy trendy w przypisywanym obciążeniu na składki wynikające ze wzrostu populacji, struktury wiekowej populacji, narażenia na ryzyko i wskaźników DALY związanych z usuniętym ryzykiem. Scharakteryzowaliśmy ekspozycję na ryzyko w odniesieniu do wskaźnika społeczno-demograficznego (SDI). USTALENIA W latach 1990-2015 globalne narażenie na niebezpieczne warunki sanitarne, zanieczyszczenie powietrza w gospodarstwie domowym, niedowagę w dzieciństwie, zahamowanie wzrostu w dzieciństwie i palenie zmniejszyły się o ponad 25%. Globalna ekspozycja na kilka rodzajów ryzyka zawodowego, wysoki wskaźnik masy ciała (BMI) i używanie narkotyków wzrosły o ponad 25% w tym samym okresie. Wszystkie ryzyka oceniane łącznie w 2015 r. stanowiły 57,8% (95% CI 56,6-58,8) zgonów na świecie i 41,2% (39,8-42,8) DALY. W 2015 r. do dziesięciu największych czynników przyczyniających się do globalnych DALY wśród zagrożeń poziomu 3 należały: wysokie skurczowe ciśnienie krwi (211,8 mln [192,7 mln do 231,1 mln] globalnych DALY), palenie (148,6 mln [134,2 mln do 163,1 miliona]), wysoki poziom glukozy na czczo (143,1 miliona [125,1 miliona do 163,5 miliona]), wysoki BMI (120,1 miliona [83,8 miliona do 158,4 miliona]), niedożywienie w dzieciństwie (113,3 mln [103,9 mln do 123,4 mln]), pył zawieszony (103,1 mln [90,8 mln do 115,1 mln]), wysoki poziom cholesterolu całkowitego (88,7 mln [ 74,6 mln do 105,7 mln]), zanieczyszczenie powietrza w gospodarstwach domowych (85,6 mln [66,7 mln do 106,1 mln]), spożywanie alkoholu (85,0 mln [77,2 mln do 93,0 mln ]) oraz diety bogate w sód (83,0 mln [49,3 mln do 127,5 mln]). Od 1990 do 2015 r. przypisywane DALY spadły z powodu niedoborów mikroskładników odżywczych, niedożywienia w dzieciństwie, niebezpiecznych warunków sanitarnych i wody oraz zanieczyszczenia powietrza w gospodarstwie domowym; Do tych spadków przyczyniły się raczej zmniejszenie wskaźników DALY z usuniętym ryzykiem niż zmniejszenie ekspozycji. Rosnąca ekspozycja przyczyniła się do znacznego wzrostu przypisywanych DALY z wysokiego BMI, wysokiego stężenia glukozy w osoczu na czczo, czynników rakotwórczych w miejscu pracy i zażywania narkotyków. Zagrożenia środowiskowe i niedożywienie w dzieciństwie systematycznie spadały wraz z SDI; niska aktywność fizyczna, wysoki BMI i wysoki poziom glukozy na czczo zwiększały się po SDI. W 119 krajach ryzyko metaboliczne, takie jak wysoki BMI i stężenie glukozy w osoczu na czczo, przyczyniły się do najbardziej przypisywanych DALY w 2015 roku. Niedowaga w dzieciństwie i niebezpieczny seks pozostawały głównymi czynnikami przedwczesnej śmierci i niepełnosprawności w dużej części Afryki Subsaharyjskiej. INTERPRETACJA Spadek niektórych kluczowych zagrożeń środowiskowych przyczynił się do spadku liczby krytycznych chorób zakaźnych. Niektóre rodzaje ryzyka wydają się niezmienne w stosunku do SDI. Rosnące zagrożenia, w tym wysoki BMI, wysoki poziom glukozy w osoczu na czczo, zażywanie narkotyków i niektóre narażenia zawodowe, przyczyniają się do wzrostu obciążenia niektórymi schorzeniami, ale także stwarzają możliwości interwencji. Niektóre wysoce możliwe do uniknięcia zagrożenia, takie jak palenie, pozostają głównymi przyczynami przypisywanych DALY, nawet gdy narażenie spada. Decydenci polityki publicznej muszą zwracać uwagę na zagrożenia, które w coraz większym stopniu przyczyniają się do globalnego obciążenia. FINANSOWANIE Fundacja Billa i Melindy Gatesów.


title: Ludzkie helikazy RecQ w naprawie, rekombinacji i replikacji DNA.

text: Helikazy RecQ to ważna rodzina białek nadzorujących genom, od bakterii po ludzi. Każda z pięciu ludzkich helikaz RecQ odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu i stabilności genomu, a członków rodziny białek RecQ często określa się mianem strażników genomu. Znaczenie tych białek w homeostazie komórkowej podkreśla fakt, że defekty w BLM, WRN i RECQL4 są powiązane z różnymi dziedzicznymi zespołami chorób ludzkich. Każda ludzka helikaza RecQ ma unikalny zestaw partnerów oddziałujących z białkami, a te interakcje dyktują jej wyspecjalizowane funkcje w utrzymaniu genomu, w tym naprawę DNA, rekombinację, replikację i transkrypcję. Ludzkie helikazy RecQ również wchodzą ze sobą w interakcje, a interakcje te mają znaczący wpływ na funkcję enzymu. Przyszłe cele badawcze w tej dziedzinie obejmują lepsze zrozumienie podziału pracy między ludzkie helikazy RecQ oraz poznanie, w jaki sposób ludzkie helikazy RecQ współpracują i współpracują w celu zwiększenia stabilności genomu.


title: Metabolomiczne badanie mechanizmu terapeutycznego lignanów Schisandra Chinensis u myszy z hiperlipidemią indukowaną dietą

text: TŁO Schisandra, roślina o zasięgu globalnym, jest szeroko stosowana w Chinach do leczenia chorób takich jak hiperlipidemia, stłuszczenie wątroby i otyłość. W niniejszej pracy przeprowadzono szybką chromatografię cieczową w połączeniu z metabolomiką opartą na poczwórnej spektrometrii masowej czasu przelotu (RRLC-Q-TOF-MS) w celu zbadania wpływu interwencyjnego lignanów Schisandra chinensis (SCL) na myszy z hiperlipidemią wywołane dietą wysokotłuszczową (HFD). METODY Myszom z hiperlipidemią podawano doustnie SCL (100 mg/kg) raz dziennie przez 4 tygodnie. Test biochemiczny surowicy triglicerydów (TG), cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-c) i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-c) został przeprowadzony w celu potwierdzenia leczenia SCL w zakresie regulacji lipidów. Przeprowadzono analizę metaboliczną próbek surowicy, a także analizę głównych składników (PCA) i analizę dyskryminacyjną metodą najmniejszych kwadratów (PLS-DA) w celu rozpoznania wzorca i identyfikacji charakterystycznych metabolitów. Względne poziomy krytycznych czynników regulacyjnych metabolizmu lipidów wątroby, białek wiążących elementy regulatorowe steroli (SREBP) i związanych z nimi ekspresji genów zmierzono za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR) w celu zbadania mechanizmu. WYNIKI Doustne podawanie SCL znacząco zmniejszyło poziomy TC, TG i LDL-c w surowicy oraz zwiększyło poziom HDL-c w surowicy myszy z hiperlipidemią, a u myszy kontrolnych nie zaobserwowano wpływu SCL na poziomy lipidów we krwi. Próbki surowicy były rozproszone na wykresach wyników PCA w odpowiedzi na grupę kontrolną, HFD i SCL. W sumie zidentyfikowano trzynaście biomarkerów, a dziewięć z nich odzyskano do normalnego poziomu po leczeniu SCL. W oparciu o analizę szlaków Encyklopedii Genów i Genomów (KEGG) z Kioto, mechanizmy przeciwdziałania hiperlipidemii SCL mogą być zaangażowane w następujące szlaki metaboliczne: cykl kwasów trójkarboksylowych (TCA), synteza ciał ketonowych i cholesterolu, metabolizm choliny i kwasów tłuszczowych metabolizm. Tymczasem SCL znacząco hamował poziom ekspresji mRNA genów lipogenezy wątrobowej, takich jak SREBP-1c, syntaza kwasów tłuszczowych (FAS) i karboksylaza acetylo-CoA (ACC) oraz zmniejszał ekspresję mRNA receptora α wątroby (LXRα). Co więcej, SCL również znacząco obniżył poziom ekspresji reduktazy SREBP-2 i 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMGCR) w wątrobie myszy z hiperlipidemią. WNIOSEK Efekt przeciwhiperlipidemii SCL został potwierdzony zarówno przez analizę biochemiczną surowicy, jak i analizę metabolomiczną. Mechanizm może być związany z regulacją w dół szlaków sygnałowych LXRα/SREBP-1c/FAS/ACC i SREBP2/HMGCR.


title: Tet1 i Tet2 regulują produkcję 5-hydroksymetylocytozyny i specyfikację linii komórkowej w mysich embrionalnych komórkach macierzystych.

text: Enzymy z rodziny TET przekształcają 5-metylocytozynę (5mC) w 5-hydroksymetylocytozynę (5hmC) w DNA. Tutaj pokazujemy, że Tet1 i Tet2 są enzymami regulowanymi przez Oct4, które razem podtrzymują 5hmC w mysich embrionalnych komórkach macierzystych (ESC) i są indukowane jednocześnie z 5hmC podczas przeprogramowania fibroblastów do indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. ESC zubożone w Tet1 przez RNAi wykazują zmniejszoną ekspresję antagonisty węzła Nodal Lefty1 i wykazują nadaktywną sygnalizację Nodal i skośne różnicowanie do linii endoderma-mezoderma w ciałach zarodkowych in vitro. W warunkach hodowli uzupełnionych Fgf4 i heparyną, ESC zubożone w Tet1 aktywują determinantę linii komórek macierzystych trofoblastu Elf5 i mogą kolonizować łożysko w chimerach embrionów połowy ciąży. Zgodnie z tymi odkryciami, ESC zubożone w Tet1 tworzą agresywne potworniaki krwotoczne ze zwiększoną endodermą, zmniejszoną neuroektodermą i ektopowym wyglądem trofoblastycznych komórek olbrzymich. Zatem 5hmC jest modyfikacją epigenetyczną związaną ze stanem pluripotencjalnym, a funkcja Tet1 reguluje potencjał różnicowania linii ESC.


title: Polycomb łączy cały genom ze specyficznym wariantem polimerazy RNA II i reguluje metabolizm genów w ESC

text: Kompleksy represorowe Polycomb (PRC) są ważnymi modyfikatorami chromatyny, które mają fundamentalne znaczenie dla pluripotencji i raka. Wyciszeniu Polycomb w embrionalnych komórkach macierzystych (ESC) może towarzyszyć aktywna chromatyna i aktywna polimeraza RNA II (RNAPII), ale związek między PRC i RNAPII pozostaje niejasny w całym genomie. Zmapowaliśmy markery represji PRC i cztery stany RNAPII w ESC za pomocą ChIP-seq i odkryliśmy, że cele PRC wykazują szereg wariantów RNAPII. Po pierwsze, rozwojowe cele PRC są wiązane przez nieproduktywne RNAPII (S5p(+)S7p(-)S2p(-)) obejmujące cały genom. Sekwencyjne ChIP, zubożenie pierścienia 1B i korelacje całego genomu pokazują, że PRC i RNAPII-S5p fizycznie wiążą się z tą samą chromatyną i funkcjonalnie współdziałają. Po drugie, identyfikujemy kohortę genów oznaczonych przez PRC i wydłużających się RNAPII (S5p(+)S7p(+)S2p(+)); produkują mRNA i białko, a ich ekspresja wzrasta po knockdown PRC1. Pokazujemy, że ta grupa celów PRC przełącza się między stanami aktywnymi i stłumionymi PRC w populacji ESC i że wiele z nich odgrywa rolę w metabolizmie.


title: Receptor 1 podobny do chemokin (CMKLR1) i receptor podobny do chemokiny (motyw C-C) 2 (CCRL2); dwa wielofunkcyjne receptory o niezwykłych właściwościach.

text: Receptor podobny do chemokin 1 (CMKLR1), znany również jako ChemR23 i podobny do receptora chemokinowego (motyw C-C) 2 (CCRL2) to 7-transbłonowe receptory, które zostały sklonowane pod koniec lat 90. w oparciu o ich homologię do znanych sprzężonych z białkiem G receptory. Były to wcześniej receptory sieroce bez żadnej znanej roli biologicznej; jednak ostatnie badania zidentyfikowały ligandy dla tych receptorów, a ich funkcje zaczęły być ujawniane. Chemoatraktant pochodzący z białka osocza, chemeryna, jest ligandem dla CMKLR1, a aktywacja CMKLR1 chemeryną indukuje migrację makrofagów i komórek dendrytycznych (DC) in vitro, co sugeruje rolę prozapalną. Jednak badania in vivo z użyciem myszy z niedoborem CMKLR sugerują przeciwzapalną rolę tego receptora, prawdopodobnie z powodu rekrutacji tolerogennych plazmocytoidowych DC. Interakcja chemeryna/CMKLR1 promuje również adipogenezę i angiogenezę. Lipidowy mediator przeciwzapalny, rozdzielający E1, jest kolejnym ligandem CMKLR1 i hamuje infiltrację leukocytów i ekspresję genów prozapalnych. Te rozbieżne wyniki sugerują, że CMKLR1 jest receptorem wielofunkcyjnym. Doniesiono, że chemokiny CCL5 i CCL19 wiążą się z CCRL2. Podobnie jak antygen Duffy'ego dla receptora chemokiny (DARC), D6 i CCX-CKR, CCRL2 nie sygnalizuje, ale konstytutywnie zawraca, potencjalnie zmniejszając lokalne stężenie CCL5 i CCL19 oraz późniejsze odpowiedzi immunologiczne. Co zaskakujące, chemeryna, ligand CMKLR1, jest ligandem CCRL2. CCRL2 wiąże chemerynę i zwiększa lokalne stężenie chemeryny, aby skutecznie prezentować ją CMKLR1 na pobliskich komórkach, zapewniając połączenie między CCRL2 i CMKLR1. Chociaż te odkrycia sugerują rolę przeciwzapalną, ostatnie badanie na myszach z niedoborem CCRL2 wskazuje na rolę prozapalną; zatem CCRL2 może być również wielofunkcyjny. Potrzebne są dalsze badania z użyciem myszy z niedoborem CMKLR1 lub CCRL2, aby dokładniej określić rolę tych receptorów w odpowiedziach immunologicznych i innych procesach komórkowych.


title: Identyfikacja witronektyny jako zewnętrznego induktora różnicowania komórek macierzystych raka i powstawania guza.

text: Istnieje coraz więcej dowodów na to, że nowotwory są inicjowane przez rzadki podzbiór komórek zwanych nowotworowymi komórkami macierzystymi (CSC). CSC są na ogół nieaktywne, samoodnawiające się, tworzą guzy w małej liczbie i dają początek heterogenicznym typom komórek znajdujących się w guzie. CSC izolowane z wielu typów guzów różnicują się zarówno in vivo, jak i in vitro, gdy są hodowane w surowicy, jednak czynniki odpowiedzialne za ich różnicowanie nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Tutaj pokazujemy, że witronektyna jest składnikiem ludzkiej surowicy napędzającym różnicowanie komórek macierzystych poprzez mechanizm zależny od integryny alfa V beta 3 . CSC hodowane na witronektynie powodują regulację w dół genów komórek macierzystych, modulację markerów różnicowania i utratę lokalizacji jądrowej beta-kateniny. Blokowanie integryny alfa V beta 3 hamuje różnicowanie, a następnie powstawanie guza. W związku z tym CSC muszą być zaangażowane przez jeden lub więcej sygnałów zewnątrzkomórkowych, aby różnicować się i inicjować powstawanie nowotworu, definiując nową oś dla przyszłych nowych terapii ukierunkowanych zarówno na szlaki zewnętrzne, jak i wewnątrzkomórkowe.


title: STIM1 to czujnik wapnia wyspecjalizowany w sygnalizacji cyfrowej

text: Gdy komórki są aktywowane przez agonistów mobilizujących wapń w niskich, fizjologicznych stężeniach, powstające sygnały wapniowe na ogół przyjmują postać powtarzających się wyładowań regeneracyjnych zmagazynowanego wapnia, określanych jako oscylacje wapnia [1]. Te wewnątrzkomórkowe oscylacje wapnia od dawna fascynują biologów jako sposób cyfrowej sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Ostatnie prace podkreślają rolę napływu wapnia jako istotnego składnika oscylacji wapnia [2]. Napływ ten zachodzi w procesie znanym jako napływ wapnia opróżniany z magazynu, który jest inicjowany przez białka sensoryczne wapnia, STIM1 i STIM2, w retikulum endoplazmatycznym [3]. STIM2 jest aktywowany przez zmiany wapnia w retikulum endoplazmatycznym w pobliżu poziomu spoczynkowego, podczas gdy do aktywacji STIM1 wymagany jest próg niedoboru wapnia [4]. Tutaj pokazujemy, że, co zaskakujące, to STIM1, a nie STIM2, jest zaangażowany wyłącznie we wnikanie wapnia podczas oscylacji wapnia. Wynika z tego, że każda oscylacja powoduje przejściowy spadek wapnia w retikulum endoplazmatycznym i że ten spadek jest wystarczający do przejściowej aktywacji STIM1. Tę przejściową aktywację STIM1 można zaobserwować w niektórych komórkach za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej z całkowitym wewnętrznym odbiciem. Ten układ ładnie zapewnia jasno określony i jednoznaczny system sygnalizacji, tłumacząc cyfrowy sygnał uwalniania wapnia na napływ wapnia, który może sygnalizować dalsze efekty.


title: Trendy w stosowaniu komplementarnych podejść zdrowotnych wśród dorosłych: Stany Zjednoczone, 2002-2012.

text: CEL Niniejszy raport przedstawia krajowe szacunki dotyczące stosowania komplementarnych podejść zdrowotnych wśród dorosłych w Stanach Zjednoczonych w trzech punktach czasowych. Porównano trendy w stosowaniu wybranych komplementarnych podejść zdrowotnych dla lat 2002, 2007 i 2012, a także zbadano różnice według wybranych cech demograficznych. METODY Na potrzeby niniejszego raportu przeanalizowano połączone dane od 88 962 osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, zebrane w ramach National Health Interview Survey z lat 2002, 2007 i 2012. Dane próbki zostały zważone w celu uzyskania krajowych szacunków, które są reprezentatywne dla cywilnej, niezinstytucjonalizowanej dorosłej populacji USA. Różnice między procentami oceniano za pomocą dwustronnych testów istotności na poziomie 0,05. WYNIKI Chociaż stosowanie indywidualnych podejść różniło się w trzech punktach czasowych, niewitaminowe, niemineralne suplementy diety pozostały najpopularniejszym stosowanym uzupełniającym podejściem zdrowotnym. Użycie jogi, tai chi i qi gong rosło liniowo w trzech punktach czasowych; wśród tych trzech podejść joga stanowiła około 80% rozpowszechnienia. Stosowanie jakiegokolwiek uzupełniającego podejścia do zdrowia różniło się także wybranymi cechami socjodemograficznymi. Najbardziej zauważalne różnice w stosowaniu dotyczyły wieku, pochodzenia i rasy latynoskiej lub latynoskiej.


title: Struktura histonów i stabilność nukleosomów.

text: Białka histonowe odgrywają zasadniczą rolę strukturalną i funkcjonalną w przejściu między aktywnym i nieaktywnym stanem chromatyny. Chociaż histony mają wysoki stopień ochrony ze względu na ograniczenia związane z utrzymaniem ogólnej struktury nukleosomalnego rdzenia oktamerycznego, warianty ewoluowały, aby przyjąć różne role w regulacji genów i wyciszaniu epigenetycznym. Warianty histonów, modyfikacje potranslacyjne i interakcje z kompleksami remodelującymi chromatynę wpływają na replikację, transkrypcję, naprawę i rekombinację DNA. Autorzy dokonują przeglądu ostatnich odkryć dotyczących struktury chromatyny, które potwierdzają wcześniejsze interakcje międzycząsteczkowe obserwowane w strukturach krystalicznych.


title: Porażenie mózgowe wśród porodów donoszonych i po terminie.

text: KONTEKST Chociaż poród przedwczesny jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia porażenia mózgowego (CP), porody przedwczesne dotyczą tylko niewielkiej części dzieci dotkniętych tą chorobą. Niewiele jest informacji na temat związku ryzyka PZT z wiekiem ciążowym w zakresie pojęć, w którym występuje większość PZT. CEL Ustalenie, czy czas porodu w terminie i po terminie jest związany z ryzykiem porażenia mózgowego. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY Populacyjne badanie kontrolne z wykorzystaniem Medical Birth Registry of Norway w celu zidentyfikowania 1 682 441 samotnych dzieci urodzonych w latach 1967-2001 w wieku ciążowym od 37 do 44 tygodni i bez wad wrodzonych. Kohorta była monitorowana do 2005 roku poprzez powiązanie z innymi rejestrami krajowymi. GŁÓWNE MIARY REZULTATU Bezwzględne i względne ryzyko MPD u dzieci dożywających co najmniej 4 roku życia. WYNIKI Spośród kohorty dzieci donoszonych i po terminie 1938 zostało zarejestrowanych w CP w Narodowym Systemie Ubezpieczeń. Niemowlęta urodzone w 40. tygodniu miały najniższe ryzyko wystąpienia CP, z częstością występowania 0,9/1000 (95% przedział ufności [CI], 0,90-1,08). Ryzyko CP było wyższe w przypadku wcześniejszego lub późniejszego porodu, z częstością w 37. tygodniu 1,91/1000 (95% CI, 1,58-2,25) i ryzykiem względnym (RR) 1,9 (95% CI, 1,6-2,4), a częstość występowania w 38. tygodniu wynosiła 1,25/1000 (95% CI, 1,07-1,42) i RR 1,3 (95% CI, 1,1-1,6), częstość występowania w 42. tygodniu wynosiła 1,36/1000 (95% CI, 1,19-1,53) RR 1,4 (95% CI 1,2-1,6), a częstość występowania po 42 tygodniach 1,44 (95% CI 1,15-1,72) i RR 1,4 (95% CI 1,1-1,8). Związki te były jeszcze silniejsze w podgrupie z wiekiem ciążowym na podstawie pomiarów ultrasonograficznych: w 37 tygodniu częstość występowania wynosiła 1,17/1000 (95% CI, 0,30-2,04), a względne ryzyko wynosiło 3,7 (95% CI, 1,5-9,1). Po 42 tygodniach częstość występowania wynosiła 0,85/1000 (95% CI, 0,33-1,38), a ryzyko względne 2,4 (95% CI, 1,1-5,3). Dostosowanie do płci niemowląt, wieku matki i różnych wskaźników społeczno-ekonomicznych miało niewielki wpływ. WNIOSEK W porównaniu z porodem w 40. tygodniu ciąży, poród w 37. lub 38. tygodniu lub w 42. tygodniu lub później wiązał się ze zwiększonym ryzykiem PZT.


title: 53BP1 hamuje homologiczną rekombinację w komórkach z niedoborem Brca1 poprzez blokowanie resekcji pęknięć DNA

text: Uważa się, że wadliwa naprawa DNA przez rekombinację homologiczną (HR) jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do nowotworzenia u osób z mutacjami Brca1. Tutaj pokazujemy, że pęknięcia DNA w komórkach z niedoborem Brca1 są nieprawidłowo łączone w złożone rearanżacje chromosomów w procesie zależnym od niehomologicznych czynników łączenia końców (NHEJ) 53BP1 i ligazy DNA 4. Utrata 53BP1 łagodzi nadwrażliwość zmutowanych komórek Brca1 na PARP hamowanie i przywraca bezbłędną naprawę przez HR. Pod względem mechanicznym delecja 53BP1 promuje zależne od ATM przetwarzanie uszkodzonych końców DNA w celu wytworzenia rekombinogennego jednoniciowego DNA właściwego dla HR. W przeciwieństwie do tego niedobór Lig4 nie ratuje defektu HR w zmutowanych komórkach Brca1, ale zapobiega łączeniu pęknięć chromatyd w rearanżacje chromosomów. Nasze wyniki ilustrują, że HR i NHEJ współzawodniczą w przetwarzaniu pęknięć DNA, które powstają podczas replikacji DNA i że przesunięcie równowagi między tymi szlakami można wykorzystać do selektywnej ochrony lub zabijania komórek niosących mutacje Brca1.


title: Genetyka Meksyku podsumowuje podstrukturę rdzennych Amerykanów i wpływa na cechy biomedyczne

text: Meksyk charakteryzuje się ogromną różnorodnością kulturową i etniczną, jednak wzorce zmienności całego genomu człowieka z tego regionu na drobną skalę pozostają w dużej mierze nieopisane. Zbadaliśmy zmienność genomową w Meksyku od ponad 1000 osobników reprezentujących 20 rdzennych i 11 populacji metysów. Znaleźliśmy uderzające rozwarstwienie genetyczne wśród rdzennych populacji w Meksyku przy różnym stopniu izolacji geograficznej. Niektóre grupy były tak zróżnicowane, jak Europejczycy z Azji Wschodniej. Prekolumbijska podstruktura genetyczna jest podsumowana w rdzennych przodkach mieszanych osobników Metysów w całym kraju. Co więcej, dwie niezależnie fenotypowane kohorty Meksykanów i Amerykanów meksykańskich wykazały istotny związek między subkontynentalnym pochodzeniem a czynnością płuc. Tak więc uwzględnienie wzorców przodków na małą skalę ma kluczowe znaczenie dla medycznych i populacyjnych badań genetycznych w Meksyku, w populacjach pochodzenia meksykańskiego i prawdopodobnie w wielu innych populacjach na całym świecie.


title: Kompleks COPI jest regulatorem homeostazy lipidów

text: Kropelki lipidowe są wszechobecnymi organellami magazynującymi triglicerydy i estry sterolu, niezbędne do homeostazy i biosyntezy magazynowania energii. Chociaż niewiele wiadomo na temat tworzenia i regulacji kropel lipidowych, jasne jest, że członkowie rodziny białek PAT (perylipina, białko związane z różnicowaniem adipocytów, białko oddziałujące z ogonem o masie 47 kDa) powlekają powierzchnię kropelek i pośredniczą w interakcjach z lipazami, które remobilizują zmagazynowane lipidy . Zidentyfikowaliśmy kluczowe geny kandydujące Drosophila do regulacji kropli lipidów poprzez badanie przesiewowe interferencji RNA (RNAi) za pomocą systemu odczytu optycznego opartego na segmentacji obrazu i wykazaliśmy, że te funkcje regulacyjne są zachowane u myszy. Należą do nich kompleks transportowy kompleksu białek płaszcza I (COPI) za pośrednictwem pęcherzyków, który jest wymagany do ograniczania magazynowania lipidów. Odkryliśmy, że składniki COPI regulują skład białka PAT na powierzchni kropelek lipidowych i promują połączenie lipazy triglicerydowej adipocytów (ATGL) z powierzchnią kropelek lipidowych w celu pośredniczenia w lipolizie. Dwa związki, o których wiadomo, że hamują funkcję COPI, Exo1 i Brefeldin A, powodują knockdown fenokopii COPI. Co więcej, hamowanie ATGL przez RNAi i jednoczesne leczenie lekami wskazują, że COPI i ATGL działają w tym samym szlaku. Dane te wskazują, że kompleks COPI jest ewolucyjnie konserwowanym regulatorem homeostazy lipidów i podkreślają interakcję między systemami transportu pęcherzyków a kropelkami lipidów.


title: Różnicowanie populacji efektorowych komórek T CD4 (*).

text: Limfocyty T CD4 odgrywają kluczową rolę w pośredniczeniu w odporności adaptacyjnej na różne patogeny. Są również zaangażowane w reakcje autoimmunologiczne, astmę i alergie, a także w odporność guza. Podczas aktywacji TCR w określonym środowisku cytokin, naiwne limfocyty T CD4 mogą różnicować się w jedną z kilku linii limfocytów T pomocniczych (Th), w tym Th1, Th2, Th17 i iTreg, zgodnie z ich wzorcem wytwarzania i funkcji cytokin. W tym przeglądzie podsumowujemy odkrycie, funkcje i relacje między komórkami Th; wymagania dotyczące cytokin i sygnalizacji dla ich rozwoju; sieci czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w ich różnicowanie; epigenetyczna regulacja ich kluczowych cytokin i czynników transkrypcyjnych; i choroby ludzkie obejmujące wadliwe różnicowanie komórek T CD4.


title: Homocysteina i inne tiole w osoczu i moczu: automatyczne oznaczanie i stabilność próbki.

text: Opracowaliśmy zmodyfikowaną wersję naszej w pełni zautomatyzowanej metody HPLC z przełączaniem kolumn do oznaczania całkowitej homocysteiny w osoczu na podstawie separacji jednokolumnowej (odwróconej fazy). Homocysteinę, cysteinę i cysteinylglicynę można oznaczyć w osoczu (stężenia całkowite), osoczu wytrąconym kwasem (stężenia niezwiązane z białkami) i moczu. Derywatyzacja i chromatografia były wykonywane automatycznie przez procesor próbki. Pomyślne oddzielenie wszystkich form tiolowych (w ciągu 15 min) osiągnięto przez dokładne dostosowanie pH fazy ruchomej do 3,65 (osocze) lub 3,50 (osocze wytrącone kwasem, mocz). Maksymalna wydajność fluorescencji cysteiny, cysteinyloglicyny i w mniejszym stopniu homocysteiny była zależna od optymalnych stężeń EDTA i ditioerytrytolu podczas redukcji (z NaBH4) i derywatyzacji (monobromobimanem). Metoda jest czuła (granica wykrywania około 0,05 pmol) i charakteryzuje się wysokim stopniem precyzji (CV < 5%). Wydajność próbki wynosi około 70 próbek w ciągu 24 godzin. Można również analizować surowicę i osocze heparynowe. Hemoliza do około 2,0 g/l hemoglobiny nie zakłócała analitycznego odzyskiwania homocysteiny lub cysteiny. Pobieranie krwi, oddzielanie osocza od pełnej krwi i wytrącanie kwasu muszą być standaryzowane, aby uzyskać powtarzalne wyniki badań tiolowych. Wprowadzone przez nas modyfikacje i ujednolicenie procedur pobierania krwi znacznie poprawiły metodę i rozszerzyły jej zastosowania.


title: Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste w chorobie Alzheimera: zastosowania do modelowania choroby i terapii zastępczej komórek

text: Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat. Chociaż zidentyfikowano wiele genów i czynników ryzyka wywołujących chorobę, dokładne mechanizmy etiologiczne AD nie są jeszcze w pełni poznane ze względu na niezdolność do testowania hipotez teoretycznych na systemach badawczych innych niż pośmiertne i specyficznych dla pacjenta. Zastosowanie niedawno opracowanej i zoptymalizowanej technologii indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) może stanowić obiecującą platformę do tworzenia wiarygodnych modeli, nie tylko do lepszego zrozumienia procesu etiopatologicznego AD, ale także do skutecznych badań przesiewowych leków przeciw AD. Co ważniejsze, iPSC pochodzenia ludzkiego mogą również stanowić korzystne narzędzie w terapii zastępczej komórek przeciwko AD. Chociaż osiągnięto znaczne postępy, w badaniach nad iPSC nadal należy stawić czoła wielu kluczowym wyzwaniom, w tym identyfikacji silnych fenotypów choroby w modelowaniu AD i dostępności klinicznej opartej na iPSC terapii zastępczej u ludzi. W tym przeglądzie podkreślamy ostatnie postępy w badaniach nad iPSC i omawiamy wyzwania związane z translacją iPSC pochodzących od pacjentów z AD w modelowaniu choroby i terapii zastępczej komórek.


title: Azotyny chronią przed zachorowalnością i śmiertelnością związaną z wstrząsem wywołanym przez TNF lub LPS w sposób zależny od rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej

text: Azotyn (NO(2)(-)), wcześniej postrzegany jako fizjologicznie obojętny metabolit i biomarker endogennego środka rozszerzającego naczynia NO, został niedawno zidentyfikowany jako ważny biologiczny rezerwuar NO w układzie naczyniowym i tkankach, gdzie przyczynia się do sygnalizacji niedotlenienia, rozszerzenia naczyń i cytoprotekcja po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. Redukcja azotynu do NO może zachodzić enzymatycznie przy niskim pH i prężności tlenu przez deoksyhemoglobinę, deoksymioglobinę, oksydazę ksantynową, kompleksy mitochondrialne lub syntazę NO (NOS). Pokazujemy, że leczenie azotynami, w ostrym kontraście z pogarszającym się efektem hamowania NOS, znacząco łagodzi hipotermię, uszkodzenia mitochondriów, stres i dysfunkcję oksydacyjną, zawał tkanki i śmiertelność w mysim modelu szoku wywołanym śmiertelną prowokacją czynnika martwicy nowotworu. Mechanicznie, ochrona zależna od azotynów nie była związana z hamowaniem aktywności mitochondrialnego kompleksu I, jak wcześniej wykazano w przypadku niedokrwienia-reperfuzji, ale została w dużej mierze zniesiona u myszy z niedoborem rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) alfa1, jednego z głównych wewnątrzkomórkowych receptorów NO oraz przetworniki sygnału w układzie sercowo-naczyniowym. Azotyny mogą również zapewniać ochronę przed toksycznością wywołaną przez lipopolisacharyd Gram-ujemny, chociaż wymagane były wyższe dawki. Podsumowując, pokazujemy, że azotyn może chronić przed toksycznością we wstrząsie poprzez sygnalizację zależną od sGC, która może obejmować niedotlenienie naczyń krwionośnych niezbędne do utrzymania mikrokrążenia i funkcji narządów oraz kardioprotekcję.


title: Gęstość mammograficzna a ryzyko i wykrywanie raka piersi.

text: TŁO Ekstensywna gęstość mammograficzna wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i utrudnia wykrycie raka za pomocą mammografii, ale wpływ gęstości na ryzyko według metody wykrywania raka jest nieznany. METODY Przeprowadziliśmy trzy zagnieżdżone badania kliniczno-kontrolne w przeszukiwanych populacjach z 1112 dopasowanymi parami przypadek-kontrola. Zbadaliśmy związek zmierzonego procentu gęstości w wyjściowym badaniu mammograficznym z ryzykiem raka piersi, w zależności od metody wykrywania raka, czasu od rozpoczęcia badań przesiewowych i wieku. WYNIKI W porównaniu z kobietami z gęstością mniejszą niż 10% mammografii, kobiety z gęstością 75% lub więcej miały zwiększone ryzyko raka piersi (iloraz szans 4,7; 95% przedział ufności [CI], 3,0 do 7,4), wykryte w badaniu przesiewowym (iloraz szans 3,5; 95% CI 2,0 do 6,2) lub mniej niż 12 miesięcy po negatywnym badaniu przesiewowym (iloraz szans 17,8; 95% CI 4,8 do 65,9). Zwiększone ryzyko raka piersi, wykryte za pomocą badań przesiewowych lub innych środków, utrzymywało się przez co najmniej 8 lat po włączeniu do badania i było większe u młodszych kobiet niż u starszych kobiet. W przypadku kobiet młodszych niż mediana wieku 56 lat, 26% wszystkich raków piersi i 50% raków wykrytych w okresie krótszym niż 12 miesięcy po negatywnym teście przesiewowym można przypisać gęstości w 50% lub więcej mammografii. WNIOSKI Rozległa gęstość mammograficzna jest silnie związana z ryzykiem raka piersi wykrytego w badaniach przesiewowych lub między badaniami przesiewowymi. Temu czynnikowi ryzyka można przypisać znaczną część nowotworów piersi.


title: Zbiorcza analiza prospektywnych badań kohortowych dotyczących wzrostu, masy ciała i ryzyka raka piersi.

text: Związek między wskaźnikami antropometrycznymi a ryzykiem zachorowania na raka piersi został przeanalizowany przy użyciu danych zbiorczych z siedmiu prospektywnych badań kohortowych. Łącznie kohorty te obejmują 337 819 kobiet i 4385 przypadków inwazyjnego raka piersi. W analizach wieloczynnikowych kontrolujących czynniki ryzyka związane z rozrodem, dietą i innymi czynnikami ryzyka, łączne ryzyko względne (RR) raka piersi na przyrost wzrostu o 5 cm wyniosło 1,02 (95% przedział ufności (CI): 0,96; 1,10) u kobiet przed menopauzą i 1,07 (95% CI: 1,03; 1,12) u kobiet po menopauzie. Wskaźnik masy ciała (BMI) wykazał istotne odwrotne i dodatnie związki z rakiem piersi odpowiednio u kobiet przed menopauzą i po menopauzie; te skojarzenia były nieliniowe. W porównaniu z kobietami przed menopauzą z BMI poniżej 21 kg/m2, kobiety z BMI powyżej 31 kg/m2 miały RR 0,54 (95% CI: 0,34, 0,85). U kobiet po menopauzie RR nie wzrastały dalej, gdy BMI przekraczało 28 kg/m2; RR dla tych kobiet wyniósł 1,26 (95% CI: 1,09; 1,46). Autorzy znaleźli niewiele dowodów na interakcje z innymi czynnikami ryzyka raka piersi. Ich dane wskazują, że wzrost jest niezależnym czynnikiem ryzyka pomenopauzalnego raka piersi; u kobiet przed menopauzą zależność ta jest mniej wyraźna. Związek między BMI a rakiem piersi różni się w zależności od stanu menopauzy. Kontrola wagi może zmniejszyć ryzyko wśród kobiet po menopauzie.