title: Notch promuje przeżycie komórek pre-T w punkcie kontrolnym β-selekcji poprzez regulację metabolizmu komórkowego

text: Sygnały Notch są niezbędne dla funkcjonalnych wyników selekcji receptora limfocytów T β, w tym różnicowania, proliferacji i ratowania przed apoptozą. Mechanizm leżący u podstaw tego wymogu rozwoju komórek T jest nieznany. Tutaj pokazujemy, że interakcje z receptorem Notch i ligandem typu Delta 1 promują przeżycie limfocytów CD4-CD8- pre-T poprzez utrzymanie wielkości komórek, wychwytu glukozy i metabolizmu. Ponadto, w troficznych efektach sygnalizacji Notch pośredniczył szlak kinazy fosfatydyloinozytolu-3-OH i kinazy Akt, tak że ekspresja aktywnego Atk przezwyciężyła wymaganie Notch w β-selekcji. Łącznie, nasze wyniki wykazują udział interakcji receptor Notch-ligand w regulacji metabolizmu komórkowego, umożliwiając w ten sposób autonomiczną zdolność sygnalizacyjną kompleksu receptora komórek pre-T. zdanie streszczenia, termin „Atk” był błędem ortograficznym; powinno to być „Akt.” W czwartym zdaniu drugiego akapitu wstępu nazwa drugiej wspomnianej kinazy „PI(3)K-zależna kinaza 1” była nieprawidłowa; powinno brzmieć „Kinaza zależna od fosfoinozytydu 1.” Te błędy zostały poprawione w wersji HTML i drukowanej artykułu.


title: Wyniki dotyczące ciśnienia krwi, kortyzolu w ślinie i cytokin zapalnych u starszych kobiet, które przeżyły raka, uczestniczących w randomizowanym, kontrolowanym badaniu tai chi chih

text: Starsze osoby, które przeżyły raka, są wrażliwą populacją ze względu na zwiększone ryzyko chorób przewlekłych (np. choroby sercowo-naczyniowej) połączone z późnymi skutkami leczenia i pogorszeniem funkcjonowania fizycznego. Dlatego interwencje, które zmniejszają czynniki ryzyka chorób przewlekłych (tj. ciśnienie krwi, przewlekłe zapalenie i kortyzol) są ważne w tej populacji. Tai chi chih (TCC) to ćwiczenie typu umysł-ciało, które wiąże się z redukcją czynników ryzyka chorób przewlekłych, ale nie zostało przebadane na starszych osobach, które przeżyły raka. W wykonalnym randomizowanym, kontrolowanym badaniu TCC zbadaliśmy drugorzędowe wyniki dotyczące ciśnienia krwi, kortyzolu w ślinie i cytokin zapalnych (interleukiny (IL)-6, IL-12, czynnika martwicy nowotworu-α, IL-10, IL-4 ich implikacji w chorobach przewlekłych. Sześćdziesiąt trzy kobiety, które przeżyły raka w starszym wieku (M wiek = 67 lat, SD = 7,15) z ograniczeniami w funkcjonowaniu fizycznym (funkcjonowanie fizyczne SF-12 ≤80 lub aktywność fizyczna ≤72) przydzielono losowo do grupy 12 tygodni (60 min, trzy razy). tygodniowo) zajęć kontrolnych TCC lub Edukacji Zdrowotnej (HEC). Spoczynkowe ciśnienie krwi, 1-dniowe próbki kortyzolu w ślinie i próbki osocza na czczo do oznaczeń multipleksowych cytokin pobrano na początku badania i 1 tydzień po interwencji. Kontrolując wartości wyjściowe, grupa TCC miała znacząco niższe skurczowe ciśnienie krwi (SBP, p = 0,002) i obszar pod krzywą kortyzolu (AUC, p = 0,02) po interwencji niż grupa HEC. Nie stwierdzono wpływu interwencji na cytokiny zapalne (p > 0,05). To badanie wykonalności TCC było związane ze znacznym zmniejszeniem SBP i AUC kortyzolu u starszych kobiet, które przeżyły raka. Potrzebne są większe, ostateczne badania, aby potwierdzić te odkrycia. Osoby starsze, które przeżyły, mają zwiększone ryzyko chorób przewlekłych; jednak interwencje TCC mogą pomóc w zmniejszeniu powiązanych czynników ryzyka.


title: Przyjęcia z niewydolnością serca u dorosłych z wrodzoną wadą serca; czynniki ryzyka i rokowanie.

text: TŁO Niewydolność serca (HF) jest poważnym powikłaniem i często przyczyną śmierci dorosłych z wrodzoną wadą serca (CHD). Dlatego naszym celem było określenie częstości przyjęć z HF oraz ocena czynników ryzyka pierwszego przyjęcia z HF i śmiertelności po pierwszym przyjęciu z HF u dorosłych z CHD. METODY Holenderski rejestr CONCOR połączono z Rejestrem Wypisów ze Szpitala i Krajowym Rejestrem Śmiertelności w celu uzyskania danych dotyczących przyjęć z HF i śmiertelności. Czynniki ryzyka zarówno przyjęcia z HF, jak i śmiertelności oceniano przy użyciu modeli regresji Coxa. WYNIKI Spośród 10 808 dorosłych pacjentów (49% mężczyzn) 274 (2,5%) zostało przyjętych z powodu HF w okresie obserwacji o medianie 21 lat. Częstość występowania pierwszego przyjęcia HF wynosiła 1,2 na 1000 pacjentolat, ale częstość występowania samej HF będzie wyższa. Wada główna, liczne wady oraz interwencje chirurgiczne w dzieciństwie uznano za niezależne czynniki ryzyka przyjęcia z HF. Chorzy przyjmowani z powodu HF mieli pięciokrotnie większe ryzyko zgonu niż chorzy nieprzyjęci (współczynnik ryzyka (HR)=5,3; 95% przedział ufności 4,2-6,9). Śmiertelność roczna i trzyletnia po pierwszym przyjęciu z HF wynosiła odpowiednio 24% i 35%. Niezależnymi czynnikami ryzyka śmiertelności trzyletniej po pierwszym przyjęciu z HF były: płeć męska, wszczepienie stymulatora, czas trwania hospitalizacji, stosowanie leków pozasercowych i wysokie stężenie kreatyniny w surowicy. WNIOSKI Częstość przyjmowania HF u dorosłych z CHD wynosi 1,2 na 1000 pacjentolat. Ryzyko śmiertelności jest znacznie zwiększone po przyjęciu z HF, co podkreśla znaczenie identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem przyjęcia z HF. Pacjenci ci mogą skorzystać na dokładniejszej obserwacji i wcześniejszych interwencjach medycznych. Przedstawione czynniki ryzyka mogą ułatwić nadzór.


title: Nowa klasyfikacja patologiczna raka płuca: znaczenie dla praktyki klinicznej i badań klinicznych.

text: Podsumowujemy istotne zmiany w klasyfikacji patologicznej raka płuca, wynikające z klasyfikacji gruczolakoraka płuc Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Rakiem Płuc/Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej/Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (IASLC/ATS/ERS). Klasyfikacja została opracowana przez międzynarodowy zespół ekspertów reprezentujących IASLC, ATS i ERS wraz z onkologami/pulmonologami, patologami, radiologami, biologami molekularnymi i torakochirurgami. Ponieważ 70% pacjentów z rakiem płuca ma zaawansowane stadia, nowe podejście do małych biopsji i cytologii ze specyficzną terminologią i kryteriami koncentrowało się na potrzebie odróżnienia raka płaskonabłonkowego od gruczolakoraka oraz na molekularnych badaniach pod kątem mutacji EGFR i rearanżacji ALK. Nowotwory wcześniej zaklasyfikowane jako rak niedrobnokomórkowy, nieokreślony gdzie indziej z powodu braku wyraźnej morfologii płaskonabłonkowego lub gruczolakoraka powinny być dalej klasyfikowane przy użyciu ograniczonej analizy immunohistochemicznej w celu zachowania tkanki do badań molekularnych. Terminy „rak oskrzelikowo-pęcherzykowy” i „gruczolakorak mieszany podtypu” zostały wycofane. W przypadku resekcji gruczolakoraka nowe koncepcje gruczolakoraka in situ i małoinwazyjnego gruczolakoraka definiują pacjentów, którzy po całkowitej resekcji będą mieli 100% przeżycia bez choroby. Inwazyjne gruczolakoraki są obecnie klasyfikowane według dominującego wzorca po zastosowaniu kompleksowego podtypowania histologicznego z wzorcem lepidowym, groniastym, brodawkowatym i litym; mikrobrodawkowaty jest dodany jako nowy podtyp histologiczny o złym rokowaniu. Dawne śluzowe raki oskrzelikowo-pęcherzykowe są obecnie nazywane „inwazyjnym gruczolakorakiem śluzowym”. Ponieważ dziedzina raka płuca szybko ewoluuje, a nowe postępy pojawiają się często, szczególnie na arenie molekularnej, klasyfikacja ta stanowi bardzo potrzebny standard diagnostyki patologicznej nie tylko dla opieki nad pacjentem, ale także do badań klinicznych i klasyfikacji TNM.


title: Polimorfizmy w EGFR i IL28B są związane ze spontanicznym klirensem w populacji iranów zakażonych HCV

text: Chociaż u większości osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) rozwija się przewlekła infekcja, około 25% z nich jest w stanie usunąć wirusa spontanicznie bez jakiejkolwiek interwencji terapeutycznej. Celem niniejszego badania była identyfikacja genów związanych z samoistnym usuwaniem wirusa HCV w populacji pacjentów irańskich. Przeprowadziliśmy genotypowanie 110 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w 59 wybranych – kandydujących – genach w kohorcie 107 uczestników zakażonych HCV, którzy spontanicznie usunęli infekcję i 176 uczestników, których infekcja utrzymywała się. Stwierdzono, że trzy ze 110 SNP są związane z wynikiem leczenia HCV (wartości P <0,03). rs11506105 w EGFR (gen receptora naskórkowego czynnika wzrostu) oraz rs11881222 i rs12979860 w IL28B (gen interferonu-λ3). Wieloczynnikowa regresja logistyczna trzech markerów wykazała, że genotypy A/A zarówno w rs11506105 (EFGR), jak i rs11881222 (IL28B) oraz genotypy C/C w rs12979860 (IL28B) są związane z klirensem HCV (model recesywny: iloraz szans (OR )=2,06, 95% przedział ufności (95% CI)=1,09–3,88, P=0,025; OR=2,09, 95% CI=1,23–3,60, p=0,007; OR=1,95, 95% CI=1,15–3,35 , P=0,014 dla odpowiednio rs11506105, rs12979860 i rs11881222). Podsumowując, SNP EGFR i IL28B są silnymi niezależnymi markerami predykcyjnymi spontanicznego usuwania wirusa.


title: Zmienne próby krążeniowo-oddechowej odzwierciedlają stopień dysfunkcji rozkurczowej u pacjentów z prawidłową frakcją wyrzutową niewydolności serca.

text: CEL Wcześniejsze badania wykazały związek między zmiennymi uzyskanymi w badaniu echokardiograficznym z obrazowaniem dopplerowskim tkankowym (TDI) i krążeniowo-oddechowym testem wysiłkowym (CPX) w kohortach skurczowej niewydolności serca (HF). Celem niniejszego badania była analiza porównawcza echokardiografii z TDI i CPX u pacjentów z HF i prawidłową frakcją wyrzutową (NEF). METODY U chorych z HF-NEF (N = 32) wykonano echokardiografię z TDI i CPX w celu określenia następujących zmiennych: (1) stosunek prędkości wczesnej mitralnej (E) do prędkości pierścienia mitralnego (E'), (2) frakcja wyrzutowa, (3) masa lewej komory (LV), (4) końcowa objętość skurczowa lewej komory, (5) szczytowy pobór tlenu (.VO2), (6) sprawność wentylacyjna, (7) ciśnienie parcjalne końcowowydechowego dwutlenku węgla (P (ET)CO2) podczas spoczynku i szczytowego wysiłku oraz (8) odzyskiwanie tętna po 1 minucie (HRR1). WYNIKI Korelacja Pearsona wykazała, że E/E' było istotnie skorelowane ze szczytowym poborem tlenu (r = -0,55, P = 0,001), nachyleniem wydajności wentylacji (r = 0,60, P < 0,001), spoczynkowym P(ET)CO2 ( r = -0,39, P = 0,03), szczyt P(ET)CO2 (r = -0,50, P = 0,004) i HRR1 (r = -0,63, P < 0,001). Masa lewej komory i końcowa objętość skurczowa lewej komory nie były skorelowane z żadną zmienną CPX. Frakcja wyrzutowa była skorelowana z HRR1 (r = -0,55, P = 0,001). Próg HRR1 poniżej 16 i/lub 16 lub więcej uderzeń na minutę (dodatnia wyższa wartość) skutecznie identyfikował pacjentów z E/E' > 10 (dodatni współczynnik wiarygodności: 13:2). DYSKUSJA E/E' zapewnia dokładne odzwierciedlenie ciśnienia napełniania LV, a tym samym wgląd w funkcję rozkurczową. Wyniki niniejszego badania wskazują, że CPX zapewnia wgląd w dysfunkcję serca u pacjentów z HF-NEF, a zatem może ostatecznie okazać się wartościową i akceptowaną oceną kliniczną.


title: Radykalna prostatektomia w patologicznym raku prostaty 8 lub wyższym w skali Gleasona: wpływ współistniejących zmiennych patologicznych.

text: CEL Oceniliśmy odległe wyniki radykalnej prostatektomii z powodu patologicznego raka gruczołu krokowego w skali Gleasona 8 lub wyższej i scharakteryzowaliśmy prognostyczne znaczenie innych zmiennych patologicznych. MATERIAŁ I METODY W latach 1987-1996 radykalną prostatektomię przeszło łącznie 6419 pacjentów. 407 pacjentów sklasyfikowano jako z patologicznym Gleasonem 8 lub wyższym, w tym 8 na 48%, 9 na 49% i 10 na 3%. Leczenie uzupełniające zastosowano u 45% chorych, a hormonalną terapię uzupełniającą zastosowano u 155 (38%). Bez progresji, w tym miejscowy lub ogólnoustrojowy i/lub antygen specyficzny dla prostaty (PSA) 0,4 ng./ml. lub większe, a przeżycie specyficzne dla raka określono metodą Kaplana-Meiera. Wpływ stopnia i stopnia zaawansowania patologicznego, przedoperacyjnego PSA, ploidii DNA, stanu brzegowego, wielkości guza, inwazji pęcherzyków nasiennych i leczenia uzupełniającego oceniano za pomocą analizy jednoczynnikowej i wieloczynnikowej. WYNIKI Rozkład zaawansowania patologicznego wyniósł pT2 u 26% chorych, pT3 48% i pTxN+ 27%. Przeżycie całkowite i wolne od progresji po 10 latach wyniosło odpowiednio 67% i 36%, w porównaniu z przeżyciem swoistym dla raka 85%. Leczenie uzupełniające, stan patologiczny, przedoperacyjne PSA i stopień zaawansowania patologicznego były istotnymi (poniżej 0,05) jednoczynnikowymi predyktorami przeżycia wolnego od progresji. Stadium patologiczne, status marginesu i ploidalność były jednoznacznie związane z przeżyciem specyficznym dla raka. Przeżycie bez progresji po 10 latach u pacjentów, którzy otrzymali i nie otrzymali leczenia uzupełniającego, wyniosło odpowiednio 52% i 23%. W analizie wieloczynnikowej stopień patologiczny (p=0,02), przedoperacyjne PSA (p<0,0001), leczenie uzupełniające (p<0,0001) i stopień zaawansowania patologicznego (p=0,036) były istotnymi niezależnymi predyktorami przeżycia wolnego od progresji. WNIOSKI Rak gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości może być kontrolowany za pomocą radykalnej prostatektomii u niektórych pacjentów z chorobą ograniczoną patologicznie, a 10-letnie przeżycie swoiste dla przyczyny wynosi 96%. Predyktory wyniku u pacjentów z chorobą Gleasona 8 lub wyższą są podobne do ustalonych predyktorów uzyskanych przy użyciu wszystkich stopni. Chociaż adiuwantowa terapia hormonalna wydaje się poprawiać odsetek progresji choroby po radykalnej prostatektomii na podstawie tego nierandomizowanego badania, może nie wpływać na odsetek zgonów z powodu raka prostaty w ciągu 10 lat u pacjentów z rakiem wysokiego stopnia zaawansowania.


title: Pomyślne założenie odległych hodowli szpiku kostnego u 103 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi.

text: Użyliśmy biopsji szpiku kostnego zamiast komórek jednojądrzastych, aby utrzymać długoterminowe hodowle od 103 pacjentów należących do wszystkich pięciu podkategorii zespołów mielodysplastycznych (MDS), a także 12 zdrowych kontroli. Do tygodnia 4 osiągnięto 30-50% konfluencję i można ją było utrzymać do 12 tygodni ze 100% konfluencją. Cztery główne komórki to fibroblasty, makrofagi, komórki śródbłonka i adipocyty. Badania immunohistochemiczne i mikroskopowe elektronowe dostarczyły potwierdzenia rodowodu. Prawidłowa hematopoeza była dobrze wspierana przez zręb MDS. Ani FAB, ani cytogenetyka nie były skorelowane z siłą wzrostu. Zrąb MDS wydaje się być prawidłowy zarówno pod względem morfologicznym, jak i funkcjonalnym.


title: [Akupunktura połączona z terapią przyklejania punktu usznego w depresji po udarze: randomizowane badanie kontrolowane].

text: CEL Obserwacja efektów klinicznych akupunktury w połączeniu z przyklejaniem punktów usznych, opartych na zachodnim leku na depresję poudarową (PSD). METODY Sześćdziesięciu pacjentów z PSD zostało losowo przydzielonych do grupy akupunktury i aplikacji usznej (grupa skojarzona) i grupy leków, po 30 przypadków w każdej. 20 mg chlorowodorku paroksetyny przepisano doustnie w grupie leków, raz dziennie przez nieprzerwane 8 tygodni. W oparciu o powyższą terapię zastosowano 30-minutową akupunkturę w grupie skojarzonej przez 8 tygodni w Baihui (GV 20), Sishencong (EX-HN 1), Shenting (GV 24), Yintang (GV 29), Shenmen (HT 7 ), Neiguan (PC 6), Taichong (LR 3), Hegu (LI 4), Zusanli (ST 36), Sanyinjiao (SP 6) i Fenglong (ST 40), raz na drugi dzień i trzy razy w tygodniu. Terapię przyklejania punktu usznego przez 8 tygodni stosowano w przypadku shenmen (TF4), pizhixia (AT4), xin (CO15) i gan (CO12), naciskając 3 razy dziennie i raz 3-5 dni. Całkowity wynik i wyniki każdego czynnika skali depresji Hamiltona (HAMD) obserwowano w dwóch grupach przed i po leczeniu, a także oceniano skalę oceny skutków ubocznych leków przeciwdepresyjnych (SERS) Asberga i efekt kliniczny. WYNIKI Po leczeniu, całkowite wyniki HAMD obu grup zmniejszyły się w porównaniu z tymi przed leczeniem (obie P<0,05), z lepszym efektem w grupie kombinacji (P<0,05). Wyniki grupy skojarzonej po leczeniu były niższe niż te w grupie leków, w tym czynnik lęku/somatycznego, czynnik zaburzeń snu, czynnik beznadziejności (wszystkie P<0,05). Całkowita skuteczna stawka w grupie skojarzonej wynosiła 86,7% (26/30), co było lepsze niż 66,7% (20/30) w grupie leczonej (P<0,05). Wynik SERS w grupie skojarzonej był niższy niż w grupie leczonej (P<0,05). WNIOSKI Akupunktura w połączeniu z naklejaniem punktów usznych może złagodzić objawy kliniczne oraz jest skuteczna i bezpieczna dla PSD.


title: Selektywne wzmocnienie śródbłonkowego BMPR-II za pomocą BMP9 odwraca tętnicze nadciśnienie płucne

text: Dowody genetyczne wskazują na utratę sygnalizacji receptora białka morfogenetycznego kości typu II (BMPR-II) w śródbłonku jako czynnika inicjującego w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH). Jednak selektywne celowanie w ten szlak sygnałowy przy użyciu ligandów BMP nie zostało jeszcze zbadane jako strategia terapeutyczna. Tutaj identyfikujemy BMP9 jako preferowany ligand do zapobiegania apoptozie i wzmacniania integralności pojedynczej warstwy zarówno w komórkach śródbłonka tętnicy płucnej, jak i komórek śródbłonka z przerostu krwi od pacjentów z PAH, którzy noszą mutacje w genie kodującym BMPR-II, BMPR2. Myszy niosące heterozygotyczny allel typu knock-in ludzkiej mutacji BMPR2, R899X, który wygenerowaliśmy jako zwierzęcy model PAH spowodowanego niedoborem BMPR-II, spontanicznie rozwinęły PAH. Podanie BMP9 odwróciło ustalone PAH u tych myszy, a także w dwóch innych eksperymentalnych modelach PAH, w których PAH rozwija się w odpowiedzi na hamowanie receptora monokrotaliny lub VEGF w połączeniu z przewlekłą hipoksją. Wyniki te pokazują obietnicę bezpośredniego wzmocnienia śródbłonkowej sygnalizacji BMP jako nowej strategii terapeutycznej dla PAH.


title: Skoordynowane działania SLX1-SLX4 i MUS81-EME1 dla rozdzielczości złącza Holliday w ludzkich komórkach.

text: Połączenia Holliday'a (HJ) są czterokierunkowymi produktami pośrednimi DNA, które powstają podczas rekombinacji homologicznej, a ich skuteczne rozdzielenie jest niezbędne do segregacji chromosomów. Tutaj pokazujemy, że trzy endonukleazy selektywne względem struktury, a mianowicie SLX1-SLX4, MUS81-EME1 i GEN1, definiują dwa szlaki rozdziału HJ w ludzkich komórkach. W jednym szlaku pośredniczy GEN1, podczas gdy SLX1-SLX4 i MUS81-EME1 zapewniają drugi i genetycznie odrębny szlak (SLX-MUS). Komórki zubożone w białka szlaku SLX-MUS lub GEN1 wykazują poważne defekty w segregacji chromosomów i zmniejszoną przeżywalność. W odpowiedzi na fosforylację za pośrednictwem CDK, SLX1-SLX4 i MUS81-EME1 asocjują w przejściu G2/M, tworząc stabilny holoenzym SLX-MUS, który można odtworzyć in vitro. Badania biochemiczne pokazują, że SLX-MUS jest resolwazą HJ, która koordynuje miejsca aktywne dwóch różnych endonukleaz podczas rozdzielania HJ. Ta reakcja rozszczepiania jest bardziej wydajna i zorganizowana niż ta, w której pośredniczy sam SLX1-SLX4, który wykazuje silną aktywność nikazy, która działa w sposób promiskuityczny na drugorzędowe struktury DNA.


title: Częstość występowania częstych bólów głowy w próbie populacyjnej.

text: CEL Pacjenci z codziennymi lub prawie codziennymi bólami głowy są często spotykani w gabinetach neurologii oraz w podspecjalistycznych ośrodkach zajmujących się bólami głowy, ale niewiele jest informacji na temat częstości występowania tego schorzenia w populacji ogólnej. Przedstawiamy pierwsze badanie amerykańskie opisujące częstość występowania i charakterystykę częstych bólów głowy w populacji ogólnej. METODY W hrabstwie Baltimore w stanie Maryland wybrano 13 343 osoby w wieku od 18 do 65 lat za pomocą losowego wybierania numerów i przeprowadzono wywiad telefoniczny na temat ich bólów głowy. Osoby zgłaszające 180 lub więcej bólów głowy rocznie zostały sklasyfikowane jako mające częste bóle głowy. Zidentyfikowano trzy wzajemnie wykluczające się podtypy częstych bólów głowy: częsty ból głowy z cechami migrenowymi, przewlekły napięciowy ból głowy i niesklasyfikowany częsty ból głowy. WYNIKI Ogólna częstość występowania częstych bólów głowy wyniosła 4,1% (5,0% kobiet, 2,8% mężczyzn; stosunek kobiet do mężczyzn 1,8:1). Częsty ból głowy był o 33% częstszy u osób rasy białej (4,4%) niż u Afroamerykanów (3,3%). Zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet rozpowszechnienie było najwyższe w najniższej kategorii wykształcenia. Wśród osób często cierpiących na ból głowy ponad połowa (52% kobiet, 56% mężczyzn) spełniała kryteria przewlekłego napięciowego bólu głowy, prawie jedna trzecia (33% kobiet, 25% mężczyzn) spełniała kryteria częstego bólu głowy z cechami migrenowymi, a pozostała część (15% kobiet, 19% mężczyzn) były niesklasyfikowane. Ogólnie rzecz biorąc, 30% kobiet i 25% mężczyzn cierpiących na częste bóle głowy spełniało kryteria Międzynarodowego Towarzystwa Bólu Głowy (IHS) dotyczące migreny (z aurą lub bez). WNIOSKI Częsty ból głowy jest powszechny w populacji ogólnej i występuje częściej u osób rasy kaukaskiej oraz osób z wykształceniem niższym niż średnie. Przewlekły ból głowy typu napięciowego występuje częściej niż częsty ból głowy z cechami migrenowymi, chociaż ten drugi jest bardziej upośledzający. Chociaż częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn, przewaga częstych bólów głowy u kobiet jest mniej wyraźna niż w przypadku migreny. Stosunek płci zależy od częstego podtypu bólu głowy.


title: Choroba związana z HTLV-I/II w Anglii i Walii, 1993-7: retrospektywny przegląd wniosków serologicznych.

text: Oprócz HIV dwa egzogenne retrowirusy (wirusy ludzkiej białaczki z komórek T typu I (HTLV-I) i typu II (HTLV-II)) infekują ludzi. Infekcja HTLV-I jest endemiczna w Japonii, na Karaibach, w Afryce i Melanezji i występuje wśród imigrantów z tych regionów w Europie. Zakażenie HTLV-I wiąże się z 1-5% ryzykiem wystąpienia białaczki/chłoniaka z limfocytów T w ciągu życia, 1 0,25% ryzyka mielopatii związanej z HTLV-I, 2 i innych stanów zapalnych (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie pęcherzyków płucnych i zapalenie stawów).1 Zakażenie HTLV-II jest endemiczne u niektórych rdzennych mieszkańców Ameryki i Afryki oraz wśród osób przyjmujących narkotyki dożylnie i jest związane z chorobami neurologicznymi.1 W latach 1986-1992 100 przypadków mielopatii związanej z HTLV-I i 44 przypadki białaczki/chłoniaka z komórek T dorosłych zostały zdiagnozowane w Wielkiej Brytanii.3 Białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych został po raz pierwszy opisany w 1977 r., a średnia długość życia pacjentów z tą chorobą wynosi zaledwie sześć miesięcy, więc większość z 44 przypadków była prawdopodobnie przypadkami incydentalnymi. …


title: Projektowanie wektorów lentiwirusowych i podejścia do obrazowania w celu wizualizacji wczesnych etapów przeprogramowania komórkowego.

text: Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) mogą pochodzić z komórek somatycznych poprzez transfer genów reprogramujących czynników transkrypcyjnych. Poziomy ekspresji tych czynników silnie wpływają na ogólną skuteczność tworzenia kolonii iPSC, ale zaproponowano dodatkowy wkład stochastycznych czynników wewnątrzkomórkowych. Tutaj przedstawiamy zmodyfikowane wektory lentiwirusowe kodowane kolorami, w których czynniki przeprogramowania zoptymalizowane pod względem kodonów są koeksprymowane przez silny promotor retrowirusowy, który jest szybko wyciszany w iPSC i obrazuje konwersję fibroblastów do iPSC. Połączyliśmy mikroskopię fluorescencyjną z długotrwałym śledzeniem pojedynczych komórek i wykorzystaliśmy obrazowanie żywych komórek do analizy powstawania i składu wczesnych klastrów iPSC. Stosując nasze zmodyfikowane wektory lentiwirusowe, wykazaliśmy, że wyciszanie wektorów zazwyczaj następuje przed lub jednocześnie z indukcją markera pluripotencji Oct4-EGFP. Około 7 dni po transdukcji (pt), podfrakcja komórek w koloniach klonalnych eksprymowała Oct4-EGFP i szybko namnażała się. Śledzenie komórek kolonii iPSC pochodzących z pojedynczych komórek wspierało koncepcję, że stochastyczne zmiany epigenetyczne są niezbędne do przeprogramowania. Odkryliśmy również, że kolonie iPSC mogą wyłonić się jako mozaika genetyczna pochodząca z różnych klastrów. Udoskonalony projekt wektora z ciągłym śledzeniem komórek tworzy zatem potężny system do badania subtelnej dynamiki procesów biologicznych, takich jak wczesne zdarzenia przeprogramowania.


title: EIF2AK3, kodujący czynnik inicjacji translacji 2-α kinazę 3, jest zmutowany u pacjentów z zespołem Wolcotta-Rallisona

text: Zespół Wolcotta-Rallisona (WRS) jest rzadkim, autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się utrwaloną cukrzycą insulinozależną u noworodków lub we wczesnym okresie niemowlęcym. Dysplazja nasad, osteoporoza i opóźnienie wzrostu pojawiają się w późniejszym wieku. Inne częste objawy wieloukładowe obejmują zaburzenia czynności wątroby i nerek, upośledzenie umysłowe i nieprawidłowości sercowo-naczyniowe. Na podstawie dwóch spokrewnionych rodzin zmapowaliśmy WRS do regionu mniejszego niż 3 cM na chromosomie 2p12, z maksymalnymi dowodami na sprzężenie i homozygotyczność przy 4 markerach mikrosatelitarnych w odstępie około 1 cM. Gen kodujący eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 2-α kinazę 3 (EIF2AK3) znajduje się w tym przedziale; dlatego zbadaliśmy go jako kandydata. Zidentyfikowaliśmy różne mutacje EIF2AK3, które segregowały z zaburzeniem w każdej z rodzin. Pierwsza mutacja wytwarza skrócone białko, w którym brakuje całej domeny katalitycznej. Drugi zmienia aminokwas znajdujący się w domenie katalitycznej białka, która jest wysoce konserwatywna wśród kinaz z tej samej podrodziny. Nasze wyniki dostarczają dowodów na rolę EIF2AK3 w WRS. Identyfikacja tego genu może pomóc w zrozumieniu częstszych postaci cukrzycy i innych patologicznych przejawów WRS.


title: Oscylacje beta w wielkoskalowej sensomotorycznej sieci korowej: wpływy kierunkowe ujawnione przez przyczynowość Grangera.

text: Wcześniejsze badania wykazały, że zsynchronizowane oscylacje o częstotliwości beta (14-30 Hz) w pierwotnej korze ruchowej są zaangażowane w utrzymywanie stałych skurczów przeciwległych mięśni ramion i dłoni. Jednak niewiele wiadomo na temat roli zacentralnych obszarów korowych w utrzymaniu motoryki i ich wzorców interakcji z korą motoryczną. Zbadaliśmy funkcjonalne relacje beta-synchronizowanych zespołów neuronalnych w obszarach przed- i postcentralnych dwóch małp, gdy naciskały one dźwignię ręczną w okresie oczekiwania na zadanie rozróżniania wzrokowego. Wykorzystując analizę spektralną mocy i koherencji, zidentyfikowaliśmy wielkoskalową sieć z synchronizacją beta, łączącą obszary pre- i postcentralne. Następnie wykorzystaliśmy widma przyczynowości Grangera do pomiaru wpływów kierunkowych między miejscami nagrywania. U obu małp zaobserwowano silny wpływ przyczynowy Grangera od pierwotnej kory somatosensorycznej do zarówno kory ruchowej, jak i dolnej tylnej kory ciemieniowej, przy czym ten ostatni obszar również wywierał przyczynowy wpływ Grangera na korę ruchową. Jednak wpływy przyczynowe Grangera od kory ruchowej do miejsc postcentralnych były słabe u jednej małpy i nie obserwowane u drugiej. Według naszej wiedzy, wyniki te są pierwszymi, które pokazują na przytomnych małpach, że zsynchronizowane oscylacje beta łączą wiele obszarów czuciowo-ruchowych w sieć na dużą skalę podczas zachowania motorycznego i przenoszą przyczynowe wpływy Grangera z pierwotnej somatosensorycznej i dolnej tylnej kory ciemieniowej do kory ruchowej.


title: Starzenie się, słabość i choroby związane z wiekiem

text: Koncepcja słabości jako odrębnego medycznie zespołu rozwinęła się w oparciu o doświadczenie kliniczne geriatrów i jest dobrze rozpoznawalna klinicznie. Kruchość to niespecyficzny stan wrażliwości, który odzwierciedla wielosystemową zmianę fizjologiczną. Te zmiany leżące u podstaw słabości nie zawsze prowadzą do stanu chorobowego, więc niektórzy ludzie, zwykle w bardzo podeszłym wieku, są słabi bez określonej choroby zagrażającej życiu. Obecne myślenie jest takie, że nie tylko czynniki fizyczne, ale także psychologiczne, poznawcze i społeczne przyczyniają się do tego zespołu i muszą być brane pod uwagę przy jego definiowaniu i leczeniu. Razem te oznaki i objawy wydają się odzwierciedlać zmniejszoną rezerwę czynnościową i wynikający z tego spadek adaptacji (odporności) na wszelkiego rodzaju stresory, a być może nawet przy braku zewnętrznych stresorów. Ogólną konsekwencją jest to, że słabi ludzie starsi są bardziej narażeni na przyspieszony spadek sprawności fizycznej i poznawczej, niepełnosprawność i śmierć. Wszystkie te cechy związane z kruchością można łatwo zastosować do definicji i scharakteryzowania procesu starzenia per se, a w literaturze nie ma zgody co do fizjologicznych/biologicznych ścieżek związanych z lub określających kruchość. Prawdopodobnie prawdą jest stwierdzenie, że zgodnie z konsensusem pogląd wskazywałby na podwyższony przewlekły systemowy stan zapalny jako główny czynnik przyczyniający się do słabości. Niniejszy przegląd skupi się na związku między starzeniem się, słabością i chorobami związanymi z wiekiem oraz zwróci uwagę na możliwe interwencje mające na celu ograniczenie występowania i skutków słabości u osób starszych.


title: Przypadek zatrucia parakwatem spowodowanym wstrzyknięciem dożylnym.

text: Zatrucie parakwatem to śmiertelny problem. Większość zatruć parakwatem następuje po podaniu doustnym. Przedstawiamy przypadek zgonu po dożylnym wstrzyknięciu parakwatu. Istnieje niewiele danych klinicznych dotyczących pozajelitowego narażenia na parakwat i opisujemy ten przypadek i śmiertelną progresję. Objawy toksyczne i ciężkie zaburzenia czynności narządów pojawiły się wkrótce po wstrzyknięciu. Podjęto próbę leczenia wielokrotną hemoperfuzją z węglem aktywowanym, steroidami pulsacyjnymi, cyklofosfamidem i przeciwutleniaczami. Pacjent zmarł z powodu niewydolności wielonarządowej 3 dni po zatruciu. Ten przypadek wskazuje, że zatrucie parakwatem przez wstrzyknięcie dożylne, nawet w bardzo małych ilościach, ma bardzo złe rokowania.


title: Badanie asocjacyjne całego genomu identyfikuje warianty w CLU i CR1 związane z chorobą Alzheimera

text: Gen kodujący apolipoproteinę E (APOE) na chromosomie 19 jest jedynym potwierdzonym locus podatności na chorobę Alzheimera o późnym początku. Aby zidentyfikować inne loci ryzyka, przeprowadziliśmy duże badanie asocjacyjne całego genomu 2032 osób z Francji z chorobą Alzheimera (przypadki) i 5328 osób z grupy kontrolnej. Markery poza APOE z sugestywnymi dowodami na związek (P < 10–5) zostały przebadane w zbiorach z Belgii, Finlandii, Włoch i Hiszpanii, łącznie 3978 przypadków choroby Alzheimera i 3297 kontroli. Dwa loci dały zreplikowane dowody powiązania: jedno w CLU (zwane również APOJ), kodujące klusterynę lub apolipoproteinę J, na chromosomie 8 (rs11136000, OR = 0,86, 95% CI 0,81-0,90, P = 7,5 × 10-9 dla danych łączonych ) i drugi w obrębie CR1, kodujący składnik dopełniacza (3b/4b) receptor 1, na chromosomie 1 (rs6656401, OR = 1,21, 95% CI 1,14–1,29, P = 3,7 × 10–9 dla danych łączonych). Wcześniejsze badania biologiczne potwierdzają rolę CLU i CR1 w usuwaniu peptydu β amyloidu (Aβ), głównego składnika płytek amyloidowych, które są jednym z głównych uszkodzeń mózgu osób z chorobą Alzheimera.


title: Identyfikacja i charakterystyka subpopulacji w niezróżnicowanej hodowli komórek ES.

text: Embrionalne komórki macierzyste (ES) są komórkami pluripotencjalnymi pochodzącymi z wewnętrznej masy komórkowej (ICM) i epiblastu i sugerowano, że stanowią one jednorodną populację o cechach pośrednich między nimi. Komórki te wyrażają geny Oct3/4 i Rex1, które zostały użyte jako markery do wskazania niezróżnicowanego stanu komórek ES. Podczas gdy Oct3/4 ulega ekspresji w komórkach totipotencjalnych i pluripotencjalnych w cyklu życiowym myszy, ekspresja Rex1 jest ograniczona do ICM i jest obniżona w populacjach komórek pluripotencjalnych na późniejszych etapach, tj. w epiblastach i prymitywnej ektodermie (PrE). Aby ustalić, czy komórki ES stanowią jednorodną populację odpowiadającą pewnemu etapowi rozwojowemu komórek pluripotencjalnych, czy też heterogeniczną populację złożoną z komórek odpowiadających różnym etapom różnicowania, ustaliliśmy linie komórek ES typu knock-in, w których geny białek fluorescencyjnych zostały wstawione do Loci genów Rex1 i Oct3/4 w celu wizualizacji ekspresji tych genów. Odkryliśmy, że niezróżnicowane komórki ES obejmowały co najmniej dwie różne populacje, komórki Rex1(+)/Oct3/4(+) i komórki Rex1(-)/Oct3/4(+). Populacje Rex1(-)/Oct3/4(+) i Rex1(+)/Oct3/4(+) mogą przekształcić się w siebie w obecności LIF. Zgodnie z naszym założeniem, że ogniwa Rex1(+)/Oct3/4(+) i Rex1(-)/Oct3/4(+) mają właściwości podobne do ogniw ICM i wczesnego PrE, Rex1(+)/Oct3 Komórki /4(+) w przeważającej mierze różnicowały się do prymitywnej ektodermy i przyczyniały się do tworzenia chimer, podczas gdy komórki Rex1(-)/Oct3/4(+) różnicowały się w komórki linii somatycznej skuteczniej niż niefrakcjonowane komórki ES in vitro i wykazywały słabą zdolność do przyczyniania się do tworzenia chimery. Wyniki te potwierdziły, że niezróżnicowana hodowla komórek ES zawiera subpopulacje odpowiadające ICM, epiblastowi i PrE.


title: Izolacja nienaruszonych jąder o wysokiej czystości z wątroby myszy.

text: Obecne metody izolacji jąder z wątroby rozbijają plazmamy poprzez homogenizację i rozdzielanie jąder za pomocą dużej siły odśrodkowej (HCF) poprzez gradienty sacharozy lub innych substancji przez okres do 80 min. Stosowanie HCF przez tak długi czas zwiększa możliwość uszkodzenia jądra i degradacji przez endogenne proteazy. Porównaliśmy cztery kombinacje zmian z klasycznymi metodami izolacji jądrowej w następujący sposób. Wątrobę myszy delikatnie zmiażdżono przez drobną siatkę zi bez perfuzji kolagenazą in vivo. Zawiesinę komórek odwirowano przy 600 g, aby usunąć duże zanieczyszczenia, a następnie przy umiarkowanej sile wirowania (MCF, 16 000 g) lub wysokiej sile wirowania (HCF, 70 000 g) przez gradienty sacharozy przez 30 min. Czystość izolowanych jąder oceniono biologicznie i morfologicznie, w tym analizy reprezentatywnych białek markerowych dla jąder i cytoplazmy. Wyniki wskazują, że MCF bez kolagenazy zapewnia najwyższą integralność i czystość jądra komórkowego, podczas gdy MCF z kolagenazą jest realną opcją, jeśli priorytet ma wydajność. Metoda ta jest szczególnie odpowiednia dla małych próbek, a zatem powinna ułatwić badania z biopsjami wątroby ludzkiej i wątrobami myszy, gatunku najczęściej używanego do celowania w geny.


title: Dwie strukturalnie niezależne domeny E. coli NusG tworzą plastyczność regulatorową poprzez odrębne interakcje z polimerazą RNA i regulatorami.

text: NusG jest konserwatywnym białkiem regulatorowym, które oddziałuje z kompleksami elongacyjnymi (EC) polimerazy RNA, DNA i RNA, aby modulować transkrypcję na wiele, a czasem przeciwnie, sposobów. U Escherichia coli, NusG hamuje pauzy i zwiększa szybkość wydłużania, wzmaga terminację przez E. coli rho i białko Nun faga HK022 oraz promuje antyterminację przez lambdaN i operony rybosomalnego RNA. Przedstawiamy badania NMR, które sugerują, że E. coli NusG składa się z dwóch w dużej mierze niezależnych domen strukturalnych N- i C-końcowych, odpowiednio NTD i CTD. Na podstawie testów funkcji NTD i CTD oraz wariantów NusG in vivo i in vitro stwierdzamy, że samo NTD wystarcza do zahamowania pauzowania i zwiększenia wydłużania transkryptu in vitro. Jednak żadna domena sama nie może wzmocnić terminacji zależnej od rho ani wspierać antyterminacji, co wskazuje, że w tych procesach wymagane są interakcje obu domen z EC. Proponujemy, że dwie domeny NusG pośredniczą w odrębnych interakcjach z EC: NTD oddziałuje z polimerazą RNA, a CTD oddziałuje z rho i innymi regulatorami, zapewniając NusG różne kombinacje oddziaływań w celu uzyskania różnych wyników regulacyjnych.


title: Cytochemia i wartości C: mniej znany świat ilości jądrowego DNA.

text: TŁO W naukach o roślinach istnieją dwie szeroko stosowane technologie pomiaru zawartości jądrowego DNA: cytofotometria absorbancji Feulgena i cytometria przepływowa (FCM). Podczas gdy FCM jest, nie bez powodu, coraz bardziej popularny wśród naukowców zajmujących się roślinami, techniki absorbancji i cytofotometrii tracą na znaczeniu. Powoduje to zawężenie repertuaru metodologicznego, co nie jest ani pożądane, ani korzystne. Oba podejścia mają swoje zalety, ale cytofotometria statyczna wydaje się stwarzać więcej trudności instrumentalnych i problemów materiałowych niż FCM, tak więc dane oparte na Feulgen w literaturze są często mniej wiarygodne, niż można by się spodziewać. ZAKRES Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie selektywnego przeglądu dziedziny pomiaru zawartości jądrowego DNA, w szczególności wartości C, ze szczególnym uwzględnieniem trudności technicznych narzucanych przez charakterystykę materiału biologicznego oraz z komentarzami na temat parametrów fotometrycznych. aspekty pracy. Od ponad 20 lat wiadomo, że polifenole roślinne powodują problemy w cytofotometrii DNA Feulgena, ponieważ działają jako główne inhibitory barwienia, co prowadzi do niewiarygodnych wyników. Jednak dostępnych jest niewiele informacji na temat chemicznych klas metabolitów roślinnych zdolnych do interferencji z barwieniem DNA i mechanizmów ich hamowania. Kolejnym źródłem niepokoju są roślinne śluzy. WNIOSKI Badania FCM mające na celu odkrycie wpływu metabolitów wtórnych na wyniki pomiarów rozpoczęto dopiero niedawno. W szczególności analiza wewnątrzgatunkowej zmienności wielkości genomu wymaga rygorystycznej metodologii uwzględniającej inhibitory. Testy FCM pod kątem działania hamującego endogennych metabolitów powinny stać się obowiązkowe. Stosowanie suchych nasion do zbierania jąder zarodka i bielma do densytometrii FCM i Feulgena może często zapewnić sposób na obejście inhibitorów barwienia. Podkreślono znaczenie standaryzacji wewnętrznej. Naszym celem jest lepsze zrozumienie interakcji fitochemicznych/cytochemicznych w fotometrii DNA roślin z korzyścią dla stale rosnącej listy rozmiarów genomów roślinnych.


title: Integryny i proliferacja komórek: regulacja kinaz zależnych od cyklin poprzez cytoplazmatyczne szlaki sygnałowe.

text: Progresja cyklu komórkowego w komórkach ssaków jest ściśle regulowana zarówno przez adhezję za pośrednictwem integryn do macierzy zewnątrzkomórkowej, jak i przez wiązanie czynników wzrostu z ich receptorami. W regulacji tej pośredniczą kinazy zależne od cyklin fazy G1 (CDK), które znajdują się za szlakami sygnałowymi pod zintegrowaną kontrolą zarówno integryn, jak i receptorów czynnika wzrostu. Ostatnie postępy pokazują zaskakująco różnorodną gamę sygnałów zależnych od integryn, które są kierowane do regulacji CDK fazy G1. Regulacja cykliny D1 przez szlak ERK może stanowić paradygmat pozwalający zrozumieć, w jaki sposób adhezja komórkowa może determinować progresję cyklu komórkowego.


title: Wzajemne oddziaływanie między wiązaniem mikrotubul a czynnikami sortowania zapewnia stabilność wrzeciona odśrodkowego podczas mejozy oocytów C. elegans

text: U wielu gatunków mejoza oocytów jest przeprowadzana przy braku centrioli. W rezultacie organizacja mikrotubul, montaż wrzeciona i segregacja chromosomów przebiegają według unikalnych mechanizmów. Tutaj przedstawiamy wgląd w zasady leżące u podstaw tej wyspecjalizowanej formy podziału komórek, poprzez badania C. elegans KLP-15 i KLP-16, dwóch wysoce homologicznych członków rodziny kinezyn-14 kinezyn skierowanych na koniec ujemny. Białka te lokalizują się na acentriolarnym wrzecionie oocytu i promują tworzenie się wiązek mikrotubul podczas składania wrzeciona; po wyczerpaniu KLP-15/16 tworzą się wiązki mikrotubul, które następnie zapadają się w niezorganizowany układ. Co zaskakujące, pomimo tego defektu odkryliśmy, że podczas anafazy mikrotubule są zdolne do reorganizacji w wiązkę, która ułatwia segregację chromosomów. Ten fenotyp umożliwił zatem zidentyfikowanie czynników promujących organizację mikrotubul podczas anafazy, których wkład jest zwykle niewykrywalny u robaków typu dzikiego; odkryliśmy, że SPD-1 (PRC1) wiąże mikrotubule, a KLP-18 (kinezyna-12) prawdopodobnie sortuje te wiązki w funkcjonalną orientację zdolną do pośredniczenia w segregacji chromosomów. Dlatego nasze badania ujawniły wzajemne oddziaływanie między różnymi mechanizmami, które razem promują tworzenie wrzeciona i segregację chromosomów przy braku wskazówek strukturalnych, takich jak centriole.


title: Opracowanie kwestionariusza do pomiaru wiedzy na temat ryzyka chorób serca u osób z cukrzycą: Kwestionariusz Faktów o Chorobie Serca.

text: W pracy opisano kwestionariusz papierowo-ołówkowy, który mierzy wiedzę na temat ryzyka chorób serca u osób z cukrzycą. Kwestionariusz Faktów o Chorobie Serca (HDFQ) to 25-elementowy kwestionariusz, który został opracowany w celu wykorzystania wiedzy respondentów na temat głównych czynników ryzyka rozwoju CHD. Około połowa z tych pozycji odnosi się konkretnie do czynników ryzyka CHD związanych z cukrzycą. W oparciu o obszerne dane pilotażowe w obecnym badaniu przeanalizowano odpowiedzi 524 osób z cukrzycą w celu oceny właściwości psychometrycznych. HDFQ jest czytelny dla przeciętnego 13-latka i nie stanowi dużego obciążenia. Pokazuje dobrą treść i ważność twarzy. Wykazuje odpowiednią spójność wewnętrzną, z formułą Kudera-Richardsona-20 = 0,77 i dobrą korelacją pozycja-całość. Analiza pozycji wykazała pożądany zakres wartości P. W analizach funkcji dyskryminacyjnej wyniki HDFQ różnicowały respondentów pod względem wiedzy na temat ich własnego stanu zdrowia sercowo-naczyniowego, stosowania leków hipolipemizujących, statusu ubezpieczenia zdrowotnego i wykształcenia, co wskazuje na dobrą trafność kryteriów. Ta miara wiedzy o ryzyku chorób serca jest krótka, zrozumiała dla respondentów oraz łatwa do podania i oceny. Omówiono jego możliwości wykorzystania w badaniach i praktyce. Przyszłe badania powinny ustalić normy, a także zbadać wiarygodność test-retest i trafność predykcyjną.


title: Częstość występowania stwardnienia rozsianego w Isfahanie w Iranie

text: Tło: Częstość występowania stwardnienia rozsianego (MS) wykazuje znaczną zmienność na całym świecie. Według Kurtzke Iran jest uważany za mało rozpowszechniony. Cel: Oszacowanie okresu występowania i czynników ryzyka SM w Isfahanie, centralnej części Iranu. Metody: Przekrojowe badanie rejestru przypadków przeprowadzone w latach 2004-2005. W prowincji Isfahan w Iranie wszyscy pacjenci, o których wiadomo, że mieli określone SM w latach 2004 i 2005, żyli i mieszkali w Isfahanie, a także byli członkami Isfahan Stowarzyszenie MS zostało włączone do badania. Zarejestrowano informacje demograficzne i związane ze sprawą. Zidentyfikowano 1391 chorych na stwardnienie rozsiane (308 mężczyzn i 1083 kobiet) z Isfahan MS Association w Iranie. Choroba została potwierdzona informacjami klinicznymi i wynikami rezonansu magnetycznego przez neurologa i radiologa. Pacjenci byli oceniani na podstawie wywiadu i kwestionariusza. Dane o populacji uzyskano z Irańskiego Spisu Powszechnego z 1999 roku. Średni wiek (SD) uczestników wynosił 32,5 (9,3) lat, a średni (SD) czas trwania choroby wynosił 6,4 (5,1) lat dla mężczyzn i 6,9 (5,3) lat dla kobiet. Wyniki: Częstość występowania SM w okresie wynosiła 35,5 na 100 000 [95% przedział ufności (CI) 33,6–37,3] w populacji 3923 255, przy czym odsetek ten był wyższy u kobiet niż u mężczyzn [54,5 (95% CI: 51,1–57,8) u kobiet oraz 14,9 (95% CI: 13,3–16,6) dla mężczyzn]. Stosunek kobiet do mężczyzn wyniósł 3,6 (95% CI: 3,2-4,1). Częstość występowania, skorygowana o wiek, wyniosła 59,5 na 100 000 (95% CI: 44,8–75,2) dla kobiet i 17,0 na 100 000 (95% CI: 8,9–25,1) dla mężczyzn. Wskaźniki SM były najwyższe wśród osób w wieku 30–39 lat i zmniejszały się wraz z wiekiem. Zaburzenia czucia i widzenia były najczęstszymi początkowymi objawami, z częstością odpowiednio 51,1% (95% CI: 48,4–53,7) i 47,0% (95% CI: 44,4–49,7). Wniosek: Isfahan mógłby być uważany za obszar o średnim do wysokiego ryzyka stwardnienia rozsianego. Stoi to w ostrym kontraście z hipotezą gradientu.


title: Mechanizm niezależny od kinetochoru napędza separację chromosomów anafazowych podczas mejozy acentrosomalnej

text: Chociaż zespół acentrosomalnych wrzecion mejotycznych był szeroko badany, niewiele wiadomo na temat segregacji chromosomów na tych wrzecionach. Tutaj pokazujemy w oocytach Caenorhabditis elegans, że białko kinetochorowe, KNL-1, kieruje montażem kinetochorów mejotycznych, które orientują chromosomy. Jednak, w przeciwieństwie do mitozy, separacja chromosomów podczas anafazy mejotycznej jest niezależna od kinetochorów. Przed anafazą rozpadają się mejotyczne kinetochory i bieguny wrzeciona wraz z mikrotubulami po stronie chromosomów. Podczas anafazy między oddzielającymi się chromosomami tworzą się mikrotubule. Analiza funkcjonalna wskazywała na zestaw białek, które lokalizują się w domenie w kształcie pierścienia między kinetochorami podczas montażu wrzeciona przed anafazą i separacji anafazy. Białka te są zlokalizowane przez chromosomalny kompleks pasażerski, który reguluje utratę spójności chromosomów mejotycznych. Zatem segregacja mejotyczna u C. elegans jest procesem dwuetapowym, w którym kinetochory orientują chromosomy, ale są następnie zbędne do ich rozdzielenia. Sugerujemy, że separacja jest kontrolowana przez domenę chromosomową specyficzną dla mejozy, aby koordynować usuwanie kohezyny i segregację chromosomów.


title: Związek między Ustawą o Modernizacji Medicare z 2003 r. a czasem oczekiwania pacjentów i odległością podróży na chemioterapię.

text: KONTEKST Ustawa Medicare Prescription Drug, Improvement and Modernization Act z 2003 r. (MMA) zmieniła refundację leków stosowanych w chemioterapii ambulatoryjnej oraz usług związanych z podawaniem leków. Doniesienia anegdotyczne sugerują, że te dostosowania mogły mieć negatywny wpływ na dostęp do chemioterapii dla beneficjentów Medicare. CEL Porównanie czasu oczekiwania pacjentów i odległości do przebycia chemioterapii przed i po uchwaleniu MMA. PROJEKT, STANOWISKO I PACJENCI Analiza reprezentatywnej w skali kraju próby 5% roszczeń z Centers for Medicare & Medicaid Services za okres 2003-2006. Pacjenci byli beneficjentami Medicare z przypadkowym rakiem piersi, rakiem jelita grubego, białaczką, rakiem płuc lub chłoniakiem którzy otrzymali chemioterapię w szpitalu stacjonarnym, placówce ambulatoryjnej lub w gabinecie lekarskim. GŁÓWNE WSKAŹNIKI WYNIKÓW Dni od rozpoznania incydentu do pierwszej wizyty w ramach chemioterapii i przebytej odległości w celu leczenia, z uwzględnieniem wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, typu nowotworu, regionu geograficznego, chorób współistniejących oraz roku diagnozy i leczenia. WYNIKI W 2003 roku odnotowano 5082 przypadki raka piersi, raka jelita grubego, białaczki, raka płuc lub chłoniaka; 5379 przypadków w 2004 r.; 5116 przypadków w 2005 r.; i 5288 przypadków w 2006 roku. Około 70% pacjentów otrzymywało leczenie w warunkach gabinetu lekarskiego każdego roku. Chociaż rozkład miejsc leczenia w 2004 i 2005 nie różnił się znacząco od 2003 (odpowiednio P = 0,24 i P = 0,72), nastąpiła niewielka, ale istotna zmiana od 2003 do 2006 (P = 0,02). Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię w placówkach szpitalnych zmniejszył się z 10,2% w 2003 r. do 8,8% w 2006 r. (p = 0,03), a odsetek w placówkach ambulatoryjnych wzrósł z 21,1% do 22,5% (p = 0,004). Odsetek w gabinetach lekarskich pozostał na poziomie 68,7% (p = 0,29). Mediana czasu od rozpoznania do pierwszej wizyty chemioterapii wyniosła 28 dni w 2003 r., 27 dni w 2004 r., 29 dni w 2005 r. i 28 dni w 2006 r. W analizach wieloczynnikowych średni czas oczekiwania na chemioterapię był dłuższy o 1,96 dnia w 2005 r. niż w 2003 r. ( 95% przedział ufności [CI], 0,11-3,80 dni; P = 0,04), ale nie różni się istotnie w 2006 roku (0,88 dnia; 95% CI, -0,96 do 2,71 dnia; P = 0,35). Mediana odległości podróży wyniosła 7 mil (11,2 km) w 2003 r. i 8 mil (12,8 km) w latach 2004-2006. Po korekcie średnia odległość podróży pozostała nieco dłuższa w 2004 r. (1,47 mil [2,35 km]; 95% CI, 0,87-2,07) mile [1,39-3,31 km]; p < 0,001, 2005 (1,19 mil [1,90 km]; 95% CI, 0,58-1,80 mil [0,93-2,88 km]; p < 0,001) i 2006 (1,30 mil) 2,08 km]; 95% CI, 0,69-1,90 mil [1,10-3,04 km]; P < 0,001) w porównaniu z 2003 rokiem. , rok przed zmianami refundacji związanymi z MMA.


title: 20-letnie wyniki po zachowawczym leczeniu klinicznie zlokalizowanego raka prostaty.

text: KONTEKST Właściwa terapia dla mężczyzn z klinicznie zlokalizowanym rakiem prostaty jest niepewna. Niedawne badanie sugerowało wzrost śmiertelności z powodu raka prostaty u mężczyzn, którzy żyją ponad 15 lat po diagnozie. CEL Oszacowanie 20-letniego przeżycia na podstawie konkurencyjnej analizy ryzyka mężczyzn, u których zdiagnozowano klinicznie zlokalizowanego raka prostaty i leczonych wyłącznie obserwacją lub terapią odstawienną androgenów, ze stratyfikacją według wieku w momencie rozpoznania i wyników histologicznych. PROJEKT, STANOWISKO I PACJENCI Retrospektywne populacyjne badanie kohortowe z wykorzystaniem danych z Rejestru Guzów z Connecticut uzupełnionych o dokumentację szpitalną i przegląd histologiczny 767 mężczyzn w wieku od 55 do 74 lat z klinicznie zlokalizowanym rakiem prostaty zdiagnozowanym między 1 stycznia 1971 a 31 grudnia 1984 Pacjenci byli leczeni obserwacją lub natychmiastową lub opóźnioną terapią odstawienia androgenów, przy medianie obserwacji wynoszącej 24 lata. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka prostaty lub innych współzawodniczących schorzeń, biorąc pod uwagę wiek pacjenta w momencie rozpoznania i stopień guza. WYNIKI Śmiertelność z powodu raka prostaty wynosiła 33 na 1000 osobolat w ciągu pierwszych 15 lat obserwacji (95% przedział ufności [CI], 28-38) i 18 na 1000 osobolat po 15 latach obserwacji ( 95% CI, 10-29). Wskaźniki śmiertelności dla tych 2 okresów obserwacji nie były statystycznie różne, po uwzględnieniu różnic w histologii guza (współczynnik odsetka 1,1; 95% CI 0,6-1,9). Mężczyźni z rakiem prostaty o niskim stopniu złośliwości mają minimalne ryzyko zgonu z powodu raka prostaty w ciągu 20 lat obserwacji (wynik Gleasona 2-4, 6 zgonów na 1000 osobolat; 95% CI, 2-11). Mężczyźni z rakiem prostaty o wysokim stopniu złośliwości mają wysokie prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka prostaty w ciągu 10 lat od rozpoznania (wynik Gleasona 8-10, 121 zgonów na 1000 osobolat; 95% CI, 90-156). Mężczyźni z wynikiem 5 lub 6 guzów w skali Gleasona mają pośrednie ryzyko śmierci z powodu raka prostaty. WNIOSEK Wydaje się, że roczna śmiertelność z powodu raka prostaty pozostaje stabilna po 15 latach od rozpoznania, co nie sprzyja agresywnemu leczeniu zlokalizowanego raka prostaty o niskim stopniu złośliwości.


title: Rola polimorfizmów receptora beta adrenergicznego w niewydolności serca: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: Niewydolność serca (HF) jest częstym zaburzeniem związanym ze znaczną chorobowością i śmiertelnością. Receptory beta adrenergiczne (betaAR) są głównym szlakiem, przez który wpływa na czynność serca. Przewlekła aktywacja beta(1)AR bierze udział w patogenezie HF, a blokada betaAR poprawia przeżycie w dysfunkcji skurczowej lewej komory. Powszechne funkcjonalne polimorfizmy w genach receptorów beta adrenergicznych (ADRB) są związane z fenotypami HF oraz z interakcjami farmakogenetycznymi z blokerami receptorów beta adrenergicznych (beta-blokerami). Jednak te skojarzenia nie były konsekwentnie powielane. Omówiono dowody na udział wariantu ADRB w patogenezie, progresji i odpowiedzi na beta-blokery w HF. Ponadto przedstawiono metaanalizę trzech badań analizujących wpływ polimorfizmu ADRB1 Arg389Gly na przebudowę lewej komory z zastosowaniem beta-blokerów, wykazującą 5% poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory u homozygot Arg389. Obecnie istnieje coraz więcej dowodów molekularnych na inną funkcjonalną odpowiedź na beta-blokery związane z tym polimorfizmem. Potwierdzone powiązania genotypowe mogą w przyszłości umożliwić identyfikację pacjentów, u których występuje większe ryzyko rozwoju HF, u których HF może szybko się rozwinąć lub którzy nie odniosą korzyści ze stosowania beta-adrenolityków, a tacy pacjenci mogą odnieść korzyść z celowanej, agresywnej terapii.


title: Nowy rozwój teorii woreczka żółtkowego w embriopatii cukrzycowej: mechanizm molekularny i związek ze strukturalnymi wadami wrodzonymi.

text: Cukrzyca matek jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia strukturalnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca i wad cewy nerwowej. Wraz z rosnącą częstością występowania cukrzycy typu 2 i otyłości u kobiet w wieku rozrodczym wady wrodzone wywołane cukrzycą stają się coraz większym problemem zdrowia publicznego. Cukrzyca matczyna in vivo i wysoki poziom glukozy in vitro wywołują uszkodzenia woreczka żółtkowego, uszkadzając stan morfologiczny komórek i zmieniając dynamikę organelli. Układ naczyniowy woreczka żółtkowego jest pierwszym układem, który rozwija się podczas embriogenezy; dlatego jest najbardziej wrażliwy na hiperglikemię. Konsekwencje urazów woreczka żółtkowego obejmują upośledzenie transportu składników odżywczych z powodu waskulopatii. Chociaż nie ustalono jeszcze funkcjonalnego związku między unaczynieniem pęcherzyka żółtkowego a strukturalnymi wadami wrodzonymi, ostatnie badania wykazały, że jakość unaczynienia pęcherzyka żółtkowego jest odwrotnie proporcjonalna do odsetka wad rozwojowych embrionu. Badania na modelach zwierzęcych ujawniły kluczowe molekularne związki pośrednie cukrzycowej waskulopatii woreczka żółtkowego, które obejmują indukowany niedotlenieniem czynnik 1α, kinazę regulującą sygnał apoptozy 1 i jej inhibitor, tioredoksynę-1, kinazy c-Jun-N-końcowe, tlenek azotu, i syntaza tlenku azotu. Waskulopatia woreczka żółtkowego jest również związana z nieprawidłowościami w kwasie arachidonowym i mio-inozytolu. Suplementacja diety kwasami tłuszczowymi przywracającymi poziom lipidów w woreczku żółtkowym prowadzi do zmniejszenia wad rozwojowych wywołanych cukrzycą. Chociaż rola ludzkiego żółtka w embriogenezie jest mniejsza niż u gryzoni, to jednak cukrzyca matki ma negatywny wpływ na waskulogenezę ludzkiego embrionu. Badania mechanistyczne zidentyfikowały potencjalne cele terapeutyczne dla przyszłych interwencji przeciwko waskulopatii woreczka żółtkowego, wadom wrodzonym i innym powikłaniom związanym z ciążami cukrzycowymi.


title: Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Rozpowszechnienie i wartość prognostyczna.

text: TŁO/CELE Istnieją jedynie ograniczone informacje na temat występowania i wpływu współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C na przebieg kliniczny pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). METODY Obserwacja była dostępna u 232 pacjentów zakażonych HIV (wiek 37+/-8 lat, liczba CD4 167+/-167 mikrol; 46% miało AIDS). Próbki badano pod kątem markerów infekcji HBV i HCV (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, Anty-HBs, anty-HBc, anty-HCV, HCV-RNA). WYNIKI 60/232 pacjentów (23%) było anty-HCV dodatnich. 78% tych surowic było pozytywnych dla HCV-RNA. 22/232 pacjentów (9%) cierpiało z powodu przewlekłego zakażenia HBV (dodatni HBsAg), 18/22 (82%) z tych surowic miało wykrywalny HBeAg, a 19/22 (86%) HBV-DNA. Obecność HCV-RNA, HBeAg i ilość HBV-DNA były związane ze stopniem niedoboru odporności. W przeciwieństwie do grupy kontrolnej bez zakażenia HBV lub HCV, pacjenci zakażeni HIV i HBV lub HCV wykazywali bezpośrednią korelację między zmniejszeniem liczby CD4 a zmniejszoną aktywnością cholinesterazy. U pacjentów z AIDS współzakażenie HBV lub HCV wiązało się ze zmniejszoną przeżywalnością w porównaniu z grupą kontrolną (HBV: 212 dni, 95%CI, 106-317; HCV: 267, 95%CI, 112-396; kontrole: 439 dni, 95% CI, 364-513). WNIOSKI Często obserwuje się współzakażenie HIV i HBV lub HCV. Nasze wyniki sugerują, że przy wydłużonym przeżyciu pacjentów zakażonych wirusem HIV współzakażenie wirusem HBV lub HCV koreluje ze zmniejszoną przeżywalnością.


title: Wymagania dotyczące endogennego czynnika komórek macierzystych i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w granulopoezie za pośrednictwem IL-17.

text: IL-17 jest nową, ograniczoną do komórek T CD4+ cytokiną. In vivo stymuluje hematopoezę i powoduje neutrofilię złożoną z dojrzałych granulocytów. W tym badaniu pokazujemy, że granulopoeza, w której pośredniczy IL-17, wymaga uwalniania G-CSF i obecności lub indukcji przezbłonowej postaci czynnika komórek macierzystych (SCF) dla optymalnej granulopoezy. Jednak IL-17 chroni również myszy przed neutropenią wywołaną neutralizacją G-CSF. Neutralizacja G-CSF całkowicie odwróciła indukowaną przez IL-17 ekspansję komórek progenitorowych BM, podczas gdy śledziona CFU-GM/CFU-granulocyt-erytrocyt-megakariocyt-monocyt była zmniejszona tylko o 50% zarówno u myszy S1/Sld, jak i myszy kontrolnych z tego samego miotu. Tak więc, pozostał znaczący wpływ IL-17 niezależny od SCF/G-CSF na granulopoezę śledziony, co skutkuje zachowaniem dojrzałych krążących granulocytów. IL-17 jest cytokiną, która potencjalnie łączy obronę gospodarza limfocytarnego i szpikowego i może mieć potencjał do rozwoju terapeutycznego.


title: Ekspresja natychmiastowego wczesnego genu X-1 (IEX-1) jest różnie indukowana przez kwasy retinowe w komórkach NB4 i KG1: możliwa implikacja w odrębnym fenotypie komórek białaczkowych reagujących i opornych na kwas retinowy

text: W sposób zależny od typu komórki i bodźca, gen wczesnej odpowiedzi bezpośrednio wczesny gen X-1 (IEX-1) jest zaangażowany w kontrolę wzrostu i modulację apoptozy. Niniejsze badanie pokazuje, że w dwóch liniach komórkowych ostrej białaczki promielocytowej (APL) NB4 i KG1, wykazujących wyraźną reakcję na kwasy retinowe (RA), ekspresja IEX-1 jest szybko indukowana (30–60 min) przez wszystkie trans- lub cis-RA i niezależnie od innych mediatorów przekazywania sygnału, takich jak kinazy TNFα, NF-κB lub MAP. W komórkach NB4 (eksprymujących PML-RARα) wzrost ten jest przejściowy i całkowicie odwracalny, wraz z zatrzymaniem cyklu komórkowego, trwającym różnicowaniem i niższą wrażliwością na apoptozę indukowaną przez leki przeciwnowotworowe. W przeciwieństwie do tego, indukowana przez RA ekspresja IEX-1 w komórkach KG1 (wyrażająca PLZF-RARα) utrzymuje się przez kilka dni, wraz z ciągłą progresją cyklu komórkowego i zwiększoną wrażliwością na apoptozę. Ponadto, dwa funkcjonalne elementy odpowiedzi RA w promotorze IEX-1 zidentyfikowano za pomocą testów genu reporterowego lucyferazy i przesunięcia żelu. IEX-1 może być raczej unikalnym celem transkrypcyjnym dwóch receptorów fuzyjnych X-RARα wykazujących wyraźną odpowiedź na RA. Podążając za innym przebiegiem czasowym bezpośredniej indukcji transkrypcji przez PML–RARα i PLZF–RARα odpowiednio w komórkach NB4 i KG1, ekspresja IEX-1 może być zaangażowana w modyfikowanie działania tych receptorów i różnych fenotypów komórek APL.


title: Współwystępowanie ADHD i otyłości: badanie wspólnych mechanizmów i implikacji klinicznych.

text: Ostatnie badania sugerują związek między zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) a otyłością. W tym artykule systematycznie przeglądamy i krytycznie omawiamy dowody na występowanie ADHD u otyłych pacjentów, a także wagę osób z ADHD. Odpowiednie artykuły zostały przeszukane w PubMed, PsychInfo i ISI Web of Science (styczeń 1980 do czerwca 2010). Odkryliśmy, że obecne dowody wskazują na wysoką częstość występowania ADHD w próbach klinicznych pacjentów poszukujących leczenia otyłości. Ponadto dostępne badania pokazują, że osoby z ADHD mają wyższe niż przeciętne wyniki wskaźnika masy ciała z i/lub istotnie częstsze występowanie otyłości w porównaniu z osobami bez ADHD. Zaproponowano trzy mechanizmy leżące u podstaw związku ADHD z otyłością: 1) możliwe jest, że otyłość i/lub związane z nią czynniki (takie jak zaburzenia oddychania podczas snu) przejawiają się jako objawy podobne do ADHD; 2) ADHD i otyłość mają wspólne biologiczne dysfunkcje; oraz 3) ADHD przyczynia się do otyłości. W odniesieniu do możliwych implikacji klinicznych, nasze odkrycia sugerują, że warto zwrócić uwagę na badanie przesiewowe ADHD u pacjentów z otyłością i poszukiwanie nieprawidłowych zachowań żywieniowych jako możliwych czynników przyczyniających się do otyłości u pacjentów z ADHD. Na podstawie wstępnych ustaleń właściwe leczenie ADHD może poprawić stan masy ciała osób zarówno z otyłością, jak i ADHD.


title: Leczenie rapamycyną zwiększa degenerację neuronów ruchowych w mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego SOD1(G93A).

text: Nieprawidłowe fałdowanie białek może przyczyniać się do patogenezy stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), ale szczegółowe mechanizmy są w dużej mierze nieznane. Nasze poprzednie badanie wykazało, że autofagia jest zmieniona w mysim modelu ALS. W niniejszym badaniu systematycznie badaliśmy korelację zmian autofagicznych z degeneracją neuronów ruchowych (MN) u myszy ALS. Wykazaliśmy, że autofagiczny marker białkowy LC3-II jest znacznie i specyficznie zwiększony w MN rdzenia kręgowego myszy ALS. Mikroskopia elektronowa i badania immunochemiczne wykazały, że wakuole autofagiczne są znacząco gromadzone w dystroficznych aksonach MN rdzenia kręgowego myszy ALS. Wszystkie te zmiany u myszy ALS pojawiają się w wieku 90 dni, kiedy myszy ALS wykazują skromne objawy kliniczne; i stają się widoczne w wieku 120 d. Objawy kliniczne są skorelowane z postępem degeneracji MN. Co więcej, stwierdziliśmy, że p62/SQSTM1 kumuluje się stopniowo w rdzeniu kręgowym, co wskazuje na możliwość upośledzenia przepływu autofagicznego u myszy SOD1(G93A). Ponadto, ku naszemu zaskoczeniu, stwierdziliśmy, że leczenie rapamycyną, wzmacniaczem autofagii, przyspiesza degenerację MN, skraca żywotność myszy z ALS i nie ma oczywistego wpływu na akumulację agregatów SOD1. Ponadto wykazaliśmy, że leczenie rapamycyną u myszy z ALS powoduje poważniejsze upośledzenie mitochondriów, wyższe poziomy Bax i większą aktywację kaspazy-3. Odkrycia te sugerują, że selektywna degeneracja MN jest związana z upośledzeniem szlaku autofagii i że leczenie rapamycyną może nasilać patologiczne przetwarzanie poprzez apoptozę i inne mechanizmy u myszy ALS.


title: Poprawa przeżycia i korzyści kliniczne z gemcytabiną jako terapią pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki: randomizowane badanie.

text: CEL Większość pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki odczuwa ból i musi ograniczyć swoją codzienną aktywność z powodu objawów związanych z nowotworem. Do tej pory żadne leczenie nie miało znaczącego wpływu na chorobę. We wczesnych badaniach z gemcytabiną pacjenci z rakiem trzustki doświadczyli złagodzenia objawów związanych z chorobą. Na podstawie tych ustaleń przeprowadzono ostateczne badanie mające na celu ocenę skuteczności gemcytabiny u pacjentów z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem trzustki. PACJENCI I METODY Stu dwudziestu sześciu pacjentów z zaawansowanym objawowym rakiem trzustki przeszło okres wstępny w celu scharakteryzowania i ustabilizowania bólu i zostało przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 co tydzień x 7, a następnie 1 tydzień odpoczynku, a następnie co tydzień x 3 następnie co 4 tygodnie (63 pacjentów) lub fluorouracyl (5-FU) 600 mg/m2 raz w tygodniu (63 pacjentów). Główną miarą skuteczności była odpowiedź na korzyść kliniczną, która była połączeniem pomiarów bólu (zużycie środków przeciwbólowych i intensywność bólu), stanu sprawności Karnofsky'ego i masy ciała. Korzyść kliniczna wymagała trwałej (> lub = 4 tygodnie) poprawy co najmniej jednego parametru bez pogorszenia innych. Inne miary skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi, czas do progresji choroby i przeżycie. WYNIKI Korzyść kliniczną odnotowano u 23,8% pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu z 4,8% pacjentów leczonych 5-FU (p = 0,0022). Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 5,65 i 4,41 miesiąca dla pacjentów leczonych gemcytabiną i 5-FU (p = 0,0025). Wskaźnik przeżycia po 12 miesiącach wyniósł 18% dla pacjentów z gemcytabiną i 2% dla pacjentów z 5-FU. Leczenie było dobrze tolerowane. WNIOSKI W badaniu tym wykazano, że gemcytabina jest skuteczniejsza niż 5-FU w łagodzeniu niektórych objawów chorobowych u pacjentów z zaawansowanym, objawowym rakiem trzustki. Gemcytabina daje również niewielką przewagę przeżycia nad leczeniem 5-FU.


title: Przejście śródbłonek-miofibroblast przyczynia się do wczesnego rozwoju cukrzycowego zwłóknienia śródmiąższowego nerek u myszy z cukrzycą indukowaną streptozotocyną.

text: Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną przewlekłej niewydolności nerek. Miofibroblasty odgrywają główną rolę w syntezie i wydzielaniu macierzy zewnątrzkomórkowej w cukrzycowym zwłóknieniu nerek. Coraz więcej dowodów sugeruje, że komórki śródbłonka mogą podlegać przemianie śródbłonek-miofibroblast w warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych. W związku z tym badanie to sprawdza, czy zachodzi przejście śródbłonek-miofibroblast i czy przyczynia się do rozwoju cukrzycowego zwłóknienia śródmiąższowego nerek. Cukrzycę indukowano przez podawanie streptozotocyny myszom Tie2-Cre; LoxP-EGFP, mysiej linii identyfikowalnej linii śródbłonkowej wytworzonej przez krzyżowanie myszy B6.Cg-Tg(Tek-cre)12F1v/J z B6.Cg-Tg(ACTB- Myszy Bgeo/GFP)21Lbe/J. Przejście śródbłonek-miofibroblasty badano również w MMEC (linia komórek śródbłonka mikronaczyniowego trzustki myszy) i pierwotnych hodowlach komórek śródbłonka CD31+/EYFP- (wzmocnione żółte białko fluorescencyjne) izolowanych z dorosłych prawidłowych komórek EYFP napędzanych promotorem aktyny mięśni gładkich ( nerki myszy alfa-SMA/EYFP). Mikroskopia konfokalna wykazała, że 10,4 +/- 4,2 i 23,5 +/- 7,4% miofibroblastów śródmiąższowych nerek (alfa-SMA+) w nerkach z cukrzycą indukowaną streptozotocyną po 1 i 6 miesiącu było pochodzenia śródbłonkowego (komórki EGFP+/alfa-SMA+). w porównaniu z zaledwie 0,2 +/- 0,1% miofibroblastów u myszy Tie2-Cre;LoxP-EGFP traktowanych nośnikiem (P < 0,01). Mikroskopia konfokalna i PCR w czasie rzeczywistym wykazały, że transformujący czynnik wzrostu (TGF)-beta1 indukował ekspresję de novo alfa-SMA i utratę ekspresji VE-kadheryny i CD31 w MMEC i pierwotnych hodowlach komórek śródbłonka nerki w określonym czasie i dawce uzależniona moda. Odkrycia te pokazują, że zachodzi przejście śródbłonek-miofibroblast i przyczynia się do wczesnego rozwoju i progresji cukrzycowego zwłóknienia śródmiąższowego nerek i sugerują, że przejście śródbłonek-miofibroblasty może być celem terapeutycznym.


title: Wpływ wyciszania fosducyny na fotokinetyczną odpowiedź ruchową Blepharisma japonicum.

text: Zabarwiony orzęsek Blepharisma japonicum zmienia prędkość pływania (dodatnia fotokineza) i wydłuża ciało w odpowiedzi na długotrwałe oświetlenie. Niedawno zaproponowaliśmy, że zmiany w poziomie fosforylacji fosducyny rzęskowej (Pdc) mogą być zaangażowane w wydłużenie komórek indukowane światłem, co z kolei wpływa na interakcję βγ-dimeru białek G (Gβγ) z β-tubuliną, a następnie przebudowa cytoszkieletu. Mechanizm komórkowy, który reguluje efekt fotokinetyczny w tym orzęsie, nie został wyjaśniony. W niniejszym badaniu wykorzystujemy PCR w czasie rzeczywistym, aby wykazać, że poziomy mRNA rzęsek Pdc są znacznie zmniejszone w komórkach traktowanych Pdc-RNAi w porównaniu z komórkami karmionymi bakteriami niosącymi pusty wektor (komórki kontrolne). Stosując western immunoblotting, potwierdziliśmy, że te komórki traktowane Pdc-RNAi eksprymowały znacznie niższy poziom białka Pdc. Test ujawnił również, że u orzęsków poddanych działaniu Pdc-RNAi i wystawionych na działanie światła, poziom cytozolowy Gβ (~36 kDa) był obniżony, podczas gdy poziom Gβ zlokalizowanego na błonie (~32 kDa) był podwyższony w porównaniu z komórkami kontrolnymi . Ponadto analiza behawioralna komórek wykazała znaczne zmniejszenie fotokinezy. Odkrycia w tym badaniu dostarczają dodatkowej charakterystyki właściwości funkcjonalnych białka Pdc orzęsków i omawiamy prawdopodobną rolę tej fosfoproteiny w zjawisku fotokinetycznym protisty rzęskowego Blepharisma.


title: Choroba Alzheimera i sygnalizacja NGF

text: Związane z wiekiem zwyrodnienie neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia (BFCN) występuje wcześnie i znacząco przyczynia się do pogorszenia funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (AD). Prawidłowe funkcjonowanie i morfologia BFCN zależy od dostarczania czynnika wzrostu nerwów (NGF) z kory i hipokampu. Wiele eksperymentów wykazało, że zmniejszona podaż NGF na poziomie ciał komórek BFCN prowadzi do utraty markerów neuronalnych i kurczenia się, naśladując to, co obserwuje się w AD. Dostarczenie wystarczających ilości sygnału NGF do ciał komórek BFCN zależy od skutecznego udziału kilku czynników, w tym wystarczającej syntezy i uwalniania NGF, odpowiedniej syntezy i ekspresji receptorów NGF przez BFCN, prawidłowej sygnalizacji i transportu wstecznego kompleksu receptorów NGF oraz wreszcie skuteczna indukcja ekspresji genów przez NGF. W ciągu ostatnich kilku lat stało się jasne, że zmniejszone ilości NGF na poziomie ciał komórek BFCN są w dużej mierze spowodowane nieudanym transportem wstecznym, a nie zmniejszoną syntezą, wiązaniem lub ekspresją receptorów NGF na końcach BFCN. Omówimy dowody in vivo potwierdzające zmniejszony transport wsteczny NGF w modelu mysim ze zwyrodnieniem BFCN i spróbujemy porównać te odkrycia z naszymi badaniami w ludzkim mózgu po śmierci z AD. Będziemy spekulować na temat możliwych mechanizmów nieudanego transportu wstecznego NGF i jego związku z patologią AD.


title: Ocena echokardiograficzna przerostu lewej komory: porównanie z wynikami sekcji zwłok.

text: W celu określenia dokładności echokardiograficznego pomiaru lewej komory (LV) i pomiaru masy w celu wykrycia i oceny ilościowej przerostu LV, wyniki ślepo odczytanych przedśmiertnych echokardiogramów porównano z pomiarami masy LV wykonanymi podczas sekcji u 55 pacjentów. Masę LV obliczono za pomocą pomiarów LV w trybie M-mode według konwencji Penn i American Society of Echocardiography (ASE) oraz wzorów funkcji sześciennych i korekcji objętości u 52 pacjentów. Masa LV według sześcianu Penn korelowała ściśle z masą LV z sekcji zwłok (r = 0,92, p < 0,001) i przeszacowała ją tylko o 6%; czułość u 18 pacjentów z przerostem LV (masa LV powyżej 215 g) wyniosła 100% (18 z 18 pacjentów), a swoistość 86% (29 z 34 pacjentów). Masa kostka ASE korelowała podobnie jak masa LV z sekcji zwłok (r = 0,90, p < 0,001), ale systematycznie ją przeszacowywała (średnio o 25%); przeszacowanie można skorygować równaniem: masa LV = 0,80 (masa kostka ASE LV) + 0,6 g. Stosowanie pomiarów ASE we wzorze korekcji objętości systematycznie zaniżało masę LV podczas sekcji zwłok (średnio o 30%). W podgrupie 9 pacjentów, z których 3 miało technicznie nieodpowiednie echokardiogramy M-mode, 2-wymiarowa echokardiograficzna (echo) masa LV 2 metodami była również istotnie związana z masą LV z sekcji zwłok (r = 0,68, p < 0,05 i r = 0,82, p mniej niż 0,01). Wśród innych wskaźników anatomii LV tylko pomiar pola przekroju poprzecznego mięśnia sercowego był zadowalająco dokładny dla ilościowej oceny masy LV (r = 0,80, p < 0,001) lub rozpoznania przerostu LV (czułość = 72%, swoistość = 94%). (STREFA OBCIĄGNIĘTA DO 250 SŁÓW)


title: Mutacja R93W w Orai1 powoduje upośledzony napływ wapnia do płytek krwi.

text: Stężenie wewnątrzkomórkowego Ca(2+) w wielu niepobudliwych komórkach jest regulowane przez uwalnianie zmagazynowane wapnia i napływ wapnia powodowany przez magazynowanie (SOCE). W płytkach krwi STIM1 został niedawno zidentyfikowany jako główny czujnik wapnia ulegający ekspresji w retikulum endoplazmatycznym. Aby ocenić rolę ugrupowania kanału SOC, Orai1, w płytkowym SOCE, wyhodowaliśmy myszy eksprymujące zmutowaną, nieaktywną formę Orai1 tylko w komórkach krwi (Orai1(R93W)). Płytki krwi z ekspresją Orai1(R93W) charakteryzowały się znacznie zmniejszonym SOCE i upośledzonym wzrostem indukowanym przez agonistę [Ca(2+)](i). Płytki krwi Orai1(R93W) wykazywały zmniejszoną aktywację integryn i zaburzoną degranulację po stymulacji niskimi stężeniami agonisty w warunkach statycznych. Wada ta nie wpływała jednak znacząco na zdolność płytek Orai1(R93W) do agregacji lub przylegania do kolagenu w warunkach przepływu tętniczego ex vivo. W przeciwieństwie do tego, te przylegające płytki krwi Orai1(R93W) były wadliwe pod względem powierzchniowej ekspozycji na fosfatydyloserynę, co sugeruje, że Orai1 ma kluczowe znaczenie dla prokoagulacyjnej odpowiedzi płytek krwi, a nie dla innych zależnych od Ca(2+) odpowiedzi komórkowych.


title: [Skuteczność w leczeniu depresji poudarowej leczonej akupunkturą w punktach akupunkturowych w oparciu o ziwuliuzhu i prozac].

text: CEL Obserwacja wpływu na depresję poudarową leczoną akupunkturą w punktach acu w oparciu o ziwuliuzhu (teorię odpływów o północy i południu). METODY Dziewięćdziesięciu trzech pacjentów przydzielono losowo do grupy kompleksowej, grupy ziwuliuzhu i grupy prozac, po 31 przypadków w każdej grupie. W grupie ziwuliuzhu akupunktura była stosowana do punktów akupunkturowych w oparciu o ziwuliuzhu, raz dziennie, 5 razy w tygodniu. W grupie prozac chlorowodorek fluoksertyny (prozac) był przepisywany do podawania doustnego, raz dziennie, 20 mg za każdym razem. W grupie kompleksowej przyjęto akupunkturę opartą na ziwuliuzhu połączoną z doustnym podawaniem prozacu, a częstotliwość leczenia była taka sama jak w grupie ziwuliuzhu i prozacu. 4-tygodniowa terapia została podjęta jako jedna sesja w trzech grupach, a 6 sesji było wymaganych całkowicie. W 3 grupach porównano skuteczność kliniczną i skalę oceny depresji Hamiltona (HAMD) oraz działanie niepożądane. WYNIKI Całkowita efektywna stawka wyniosła 96,8% (30/31) w grupie kompleksowej, lepsza niż 83,9% (26/31) w grupie ziwuliuzhu i 80,6% (25/31) w grupie prozac (obie P<0,05 ). W 4, 12 i 24 tygodniu leczenia wynik HAMD był istotnie niższy niż przed leczeniem w trzech grupach (wszystkie P<0,05), a wynik w grupie kompleksowej w każdym punkcie czasowym po leczeniu był niższy niż w pozostałych dwóch grupy (wszystkie P<0,05). W 4 i 12 tygodniu leczenia nie było istotnych różnic między grupą ziwuliuzhu a prozakiem (obie P>0,05). W 24 tygodniu leczenia wynik HAMD w grupie ziwuliuzhu był niższy niż w grupie prozac (P<0,05). W przypadku działania niepożądanego wystąpiły 2 przypadki w grupie kompleksowej, 6 przypadków w grupie prozac i 0 w grupie ziwzuliuzhu. WNIOSEK Kompleksowa terapia akupunktury w punktach akupunkturowych oparta na ziwuliuzhu i doustnym podaniu prozacu jest lepsza od prostego doustnego podawania prozacu lub akupunktury ziwuliuzhu pod względem skuteczności klinicznej i poprawy stanu depresyjnego. Jeśli chodzi o skuteczność kliniczną, wpływ prostej akupunktury ziwuliuzhu nie różni się znacząco w porównaniu z prostym doustnym podaniem prozacu, ale jest lepszy niż proste doustne podanie prozaku pod względem długoterminowej punktacji HAMD i bezpieczeństwa.


title: Powiązanie z leczeniem metadonem po zwolnieniu z więzienia: obiecująca szansa.

text: Osoby używające narkotyków iniekcyjnych (IDU) są narażone na zwiększone ryzyko zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby i gruźlicą, stanowiąc ponad jedną czwartą osadzonych w Stanach Zjednoczonych. Leczenie podtrzymujące uzależnienia od opiatów metadonem jest wysoce skuteczne w ograniczaniu używania narkotyków, działalności przestępczej związanej z narkotykami oraz ryzyka przeniesienia wirusa HIV. Niedawno wypuszczeni więźniowie są szczególnie narażeni na przedawkowanie i przeniesienie choroby. Połączenie z leczeniem metadonem natychmiast po zwolnieniu z więzienia jest obiecującą okazją do walki z przenoszeniem choroby, ułatwienia powrotu do społeczności i zmniejszenia recydywy.


title: Program Zapobiegania Cukrzycy: wyjściowa charakterystyka randomizowanej kohorty. Grupa Badawcza Programu Zapobiegania Cukrzycy.

text: CEL The Diabetes Prevention Program (DPP) to 27-ośrodkowe randomizowane badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności interwencji, które mogą opóźnić lub zapobiec rozwojowi cukrzycy u osób ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2. MATERIAŁ I METODY Wymagania kwalifikacyjne obejmowały wiek > lub = 25 lat, BMI > lub = 24 kg/m2 (> lub = 22 kg/m2 w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz nieprawidłową tolerancję glukozy i stężenie glukozy w osoczu na czczo 5,3-6,9 mmol /l (lub < lub = 6,9 mmol dla Indian amerykańskich). Randomizacja uczestników do DPP w ciągu 2,7 roku zakończyła się w czerwcu 1999 roku. Dane wyjściowe dla trzech grup terapeutycznych – intensywna modyfikacja stylu życia, standardowa opieka plus metformina i standardowa opieka plus placebo – przedstawiono dla 3234 uczestników, którzy zostali zrandomizowani. WYNIKI Spośród wszystkich uczestników 55% było rasy białej, 20% to Afroamerykanie, 16% to Latynosi, 5% to Indianie, a 4% to Azjaci. Ich średni wiek w momencie rozpoczęcia badania wynosił 51 +/- 10,7 lat (średnia +/- SD), a 67,7% stanowiły kobiety. Ponadto 16% było w wieku < 40 lat, a 20% miało > lub = 60 lat. Spośród kobiet 48% było po menopauzie. Mężczyźni i kobiety mieli podobną częstość występowania hipercholesterolemii (odpowiednio 37 i 33%) lub nadciśnienia (odpowiednio 29 i 26%). Na podstawie oznaczeń lipidów na czczo 54% mężczyzn i 40% kobiet spełnia kryteria nieprawidłowego profilu lipidowego Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej. Więcej mężczyzn niż kobiet było obecnych lub byłych palaczy papierosów lub miało historię choroby wieńcowej serca. Ponadto 66% mężczyzn i 71% kobiet miało krewnego pierwszego stopnia z cukrzycą. Ogólnie rzecz biorąc, BMI wynosił średnio 34,0 +/- 6,7 kg/m2 na początku badania, przy czym 57% mężczyzn i 73% kobiet miało BMI > lub = 30 kg/m2. Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (6,0 +/- 0,5 mmol/l) i HbA1c (5,9 +/- 0,5%) u mężczyzn było porównywalne z wartościami u kobiet (odpowiednio 5,9 +/- 0,4 mmol/l i 5,9 +/- 0,5%). ). WNIOSKI Projekt DPP z powodzeniem przeprowadził randomizację dużej kohorty uczestników o szerokim rozkładzie wieku, otyłości oraz pochodzenia etnicznego i rasowego, którzy są w grupie wysokiego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2. W badaniu zbadany zostanie wpływ interwencji na rozwój cukrzycy.


title: Przewlekłe infekcje Helicobacter pylori wywołują mutacje żołądkowe u myszy.

text: TŁO I CELE Helicobacter pylori jest ważnym czynnikiem etiologicznym w rozwoju raka żołądka. Celem pracy była analiza roli zakażeń H. pylori w indukcji zdarzeń mutagennych w komórkach nabłonka żołądka. Zbadano również wpływ diety wysokosolnej na genotoksyczny czynnik ryzyka. METODY Transgeniczne samce myszy Big Blue (C57Bl/6) inokulowano H. pylori (szczep SS1) lub Helicobacter felis (szczep CS1) przez 6 i 12 miesięcy. Oceniono częstotliwość i spektrum mutacji na poziomie żołądka. Przeprowadzono również odpowiedź zapalną gospodarza i ekspresję indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją i analizę immunohistochemiczną. WYNIKI Po 6 miesiącach częstość mutacji żołądka była 4-krotnie i 1,7-krotnie wyższa u myszy zakażonych odpowiednio H. pylori i H. felis niż u myszy niezakażonych. Wiązało się to z wysoką częstością transwersji (AT --> CG i GC --> TA), o których wiadomo, że są wynikiem uszkodzeń oksydacyjnych. Myszy zakażone Helicobacter wykazywały ciężkie zapalenie żołądka i wysoki poziom ekspresji RNA informacyjnego iNOS. Hiperplazja rozwinęła się 12 miesięcy po zaszczepieniu, a zarówno działanie mutagenne, jak i ekspresja iNOS zmniejszyły się u myszy zakażonych H. pylori i H. felis. Nie zaobserwowano synergicznych efektów diety wysokosolnej i zakażenia Helicobacter w zakresie częstości występowania mutacji żołądkowych. WNIOSKI Bezpośredni mutagenny wpływ na żołądek spowodowany zakażeniem H. pylori w modelu myszy transgenicznych Big Blue wykazano 6 miesięcy po zaszczepieniu. Ta genotoksyczność może być przypisana oksydacyjnemu uszkodzeniu DNA z udziałem zapalnej odpowiedzi gospodarza.


title: Minimalny system Tat z organizmu Gram-dodatniego: dwufunkcyjna podjednostka TatA uczestniczy w odrębnych kompleksach TatAC i TatA.

text: System Tat transportuje złożone białka przez błony bakteryjne i tylakoidowe. Uważa się, że u organizmów Gram-ujemnych kompleks wiążący substrat TatABC i oddzielny kompleks TatA łączą się, tworząc aktywny translokon, ze wszystkimi trzema podjednostkami niezbędnymi do translokacji. Większość organizmów Gram-dodatnich nie posiada genu tatB, co wskazuje na duże różnice w organizacji i możliwe różnice w sposobie działania. Tutaj badaliśmy kompleksy Tat kodowane przez geny tatAdCd Bacillus subtilis. Ekspresja tatAdCd w zerowym mutancie tat Escherichia coli skutkuje wydajnym eksportem dużego, zawierającego kofaktor substratu Tat E. coli, TorA. Pokazujemy, że gen tatAd uzupełnia mutanty E. coli pozbawione tatAE lub tatB, co wskazuje na dwufunkcyjną rolę tej podjednostki w B. subtilis. Po drugie, zidentyfikowaliśmy i scharakteryzowaliśmy dwa odrębne kompleksy Tat, które są nowe pod kluczowymi względami: kompleks TatAdCd o około 230 kDa, który jest znacznie mniejszy niż analogiczny kompleks TatABC E. coli (około 370 kDa na żelach BN) i oddzielny kompleks TatAd . Ten ostatni jest dyskretną jednostką o wielkości około 270 kDa, jak oceniano metodą chromatografii żelowej, bardzo różną od wysoce heterogenicznego kompleksu TatA E. coli, którego wielkość waha się od około 50 kDa do ponad 600 kDa. Niejednorodność TatA powiązano z różną wielkością translokowanych substratów Tat, ale osobliwy charakter kompleksu TatAd z B. subtilis sugeruje, że oddzielne kompleksy TatAC i TatA mogą tworzyć pojedynczą formę translokonu.


title: Ogólnoustrojowa odpowiedź ziarniniakowa na jaja Schistosoma mansoni zmienia reaktywność makrofagów pochodzących ze szpiku kostnego na agonistów receptora Toll-podobnego.

text: Makrofagi odgrywają kluczową rolę we wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej na Schistosoma mansoni. Klasyczne (M1) lub alternatywne (M2) stany aktywacji tych komórek dalej określają ich rolę w uszkodzeniu tkanek, odpowiednio poprzez wrodzoną odporność lub przebudowę zwłóknienia. W niniejszym badaniu zadaliśmy następujące pytanie: Czy układowa polaryzacja cytokin typu Th2 wywoływana przez S. mansoni wpływa na różnicowanie i aktywację makrofagów? W tym celu przeanalizowaliśmy makrofagi pochodzące ze szpiku kostnego myszy z ziarniniakami płuc wywołanymi przez jajo S. mansoni i myszy nieprowokowanych (lub naiwnych), aby określić ich stan aktywacji i ich odpowiedź na specyficznych agonistów TLR, w tym antygeny jaja S. mansoni. W przeciwieństwie do naiwnych makrofagów, makrofagi z myszy spolaryzowanych Th2 konstytutywnie wyrażały istotnie wyższe „znalezione w strefie zapalnej-1” (FIZZ1) i ST2 (markery M2) oraz znacząco niższą syntazę NO 2, CCL3, MIP-2, TNF-alfa i IL -12 (znaczniki M1). Ponadto, w porównaniu z naiwnymi makrofagami, makrofagi spolaryzowane Th2 wykazywały wzmocnioną odpowiedź na obecność specyficznych agonistów TLR, co konsekwentnie indukowało znacząco wyższe poziomy genów i białek dla markerów M2 i M1 w tych komórkach. Łącznie dane te pokazują, że sygnały otrzymywane przez prekursory szpiku kostnego podczas odpowiedzi ziarniniaka wywołanej przez jajo S. mansoni dynamicznie zmieniają rozwój makrofagów i wzmacniają odpowiedź TLR tych komórek, co może ostatecznie mieć istotny wpływ na odpowiedź ziarniniakową płuc.


title: Orai1 i STIM odtwarzają funkcję kanału wapniowego działającego w magazynach.

text: Wykazano, że oba białka błonowe, STIM1 i Orai1, są niezbędne do aktywacji kanałów sterowanych magazynem (SOC). Jednak nie wiadomo, jak te białka oddziałują funkcjonalnie. Tutaj ujawniamy, że STIM1 i Orai1 wyrażane razem odtwarzają funkcjonalne SOC. Wyrażony w monoterapii, Orai1 silnie zmniejsza wnikanie Ca(2+) w magazynach (SOCE) do ludzkich embrionalnych komórek nerki 293 oraz prąd Ca(2+) aktywowany przez uwalnianie Ca(2+) (I(CRAC)) w białaczce bazofilnej szczura komórki. Jednak eksprymowany wraz z białkiem STIM1 wyczuwającym magazynowanie, Orai1 powoduje ogromny wzrost SOCE, zwiększając szybkość wchodzenia Ca(2+) nawet 103-krotnie. Ten wpis jest całkowicie zależny od magazynu, ponieważ ta sama koekspresja nie powoduje żadnego mierzalnego, niezależnego od magazynu wpisu Ca(2+). Wejście jest całkowicie zablokowane przez bloker SOC, 2-aminoetoksydifenyloboran. Koekspresja Orai1 i STIM1 spowodowała również duży wzrost funkcji kanału CRAC w szczurzych komórkach białaczki bazofilnej. Bliski homolog STIM1, STIM2, hamował SOCE, gdy był eksprymowany sam, ale koeksprymowany z Orai1 powodował znaczne wejście konstytutywne (niezależne od przechowywania) Ca(2+). Wiadomo, że białka STIM pośredniczą w wykrywaniu zapasów Ca(2+) i sprzęganiu retikulum endoplazmatycznego z błoną plazmatyczną bez wewnętrznych właściwości kanału. Nasze wyniki ujawniające potężne wzmocnienie funkcji SOC zależne od obecności zarówno Orai1, jak i STIM1 silnie sugerują, że Orai1 ma udział w składowej kanału PM odpowiedzialnej za wejście Ca(2+). Tłumienie funkcji SOC przez nadekspresję Orai1 prawdopodobnie odzwierciedla wymaganą stechiometrię pomiędzy STIM1 i Orai1.


title: Tet i TDG pośredniczą w demetylacji DNA niezbędnej do przejścia mezenchymalnego do nabłonkowego w przeprogramowaniu komórek somatycznych.

text: Utlenianie DNA za pośrednictwem Tet jest niedawno zidentyfikowaną modyfikacją epigenetyczną ssaków, a jej funkcjonalna rola w przemianach losu komórki pozostaje słabo poznana. Tutaj uzyskujemy mysie fibroblasty embrionalne (MEF) usunięte we wszystkich trzech genach Tet i badamy ich zdolność do przeprogramowania w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC). Pokazujemy, że MEF z niedoborem Tet nie mogą być przeprogramowane z powodu blokady na etapie przejścia mezenchymalnego do nabłonka (MET). Przeprogramowanie MEF z niedoborem TDG jest podobnie upośledzone. Blokada w przeprogramowaniu jest przynajmniej częściowo spowodowana wadliwą aktywacją kluczowych miRNA, która zależy od demetylacji oksydacyjnej promowanej przez Tet i TDG. Ponowne wprowadzenie albo dotkniętych miRNA lub katalitycznie aktywnych Tet i TDG przywraca przeprogramowanie w MEF z nokautem. Zatem demetylacja oksydacyjna w celu promowania aktywacji genów wydaje się być funkcjonalnie wymagana do przeprogramowania fibroblastów do pluripotencji. Odkrycia te dostarczają mechanistycznego wglądu w rolę barier epigenetycznych w konwersji linii komórkowej.


title: Ostatnie i następne sto lat malariologii.

text: Ojcowie założyciele malariologii łączyli oryginalność naukową, wytrwałość w badaniach, mocne charaktery, szerokie zainteresowania i troskę społeczną. Sto lat później badania i zrozumienie poczyniły ogromne postępy, ale świat wciąż ponosi ogromny ciężar malarii. Przez następne stulecie badania wymagają zarówno większej specjalizacji, jak i całościowego zasięgu, jeśli mają być stosowane w kontroli, wymagającej wielodyscyplinarnej pracy zespołowej. Zmiany i interwencje środowiskowe powodują dynamiczny i zmieniający się wzór malarii, a nie statyczny z przeszłości. Od pierwotnego cyklu życiowego pasożyta, badania przeanalizowały szereg innych cykli na mikroskopie elektronowym, na poziomach biochemicznych i genomowych w malejących skalach rozmiarów i ilościowych cyklach epidemiologicznych w celu kontroli. Ostatnie dodatki do tych koncepcji to antygeny specyficzne dla stadium, cykle choroby, a nie same pasożyty, biorąc pod uwagę populacje pasożytów, a nie tylko przypadki, a także zmienność genetyczną w każdym składniku triady pasożyt-człowiek-wektor. W tym tomie po raz pierwszy pojawia się spójny ogólny obraz biomedycznych aspektów podstawowej malarologii jako interakcji genetyki populacyjnej pasożytów malarii, anophelis i ludzi. Zapewnia to spójny model na nowe stulecie, zajmujący się wielkimi problemami biologicznej malarii, takimi jak lekooporność, opracowywanie szczepionek, kontrola owadobójcza i sieciowa, a dzięki pracy społeczno-ekonomicznej może przyczynić się do odnowienia wysiłków w zakresie kontroli. Nowe prace nad wielkoskalowymi zmianami malarii w przestrzeni i czasie pozwalają nam precyzyjniej określać skutki lokalnych i globalnych zmian środowiskowych w celu przewidywania epidemii. Przyszłe badania będą dotyczyły w równym stopniu łączenia tych różnych skal zrozumienia, jak kontrola będzie dotyczyła łączenia różnych poziomów systemu opieki zdrowotnej. Ponura sytuacja w biednych krajach holoendemicznych wymaga również praktycznego wsparcia, w które zaangażowani byli twórcy malariologii. Spójne zrozumienie musi zostać uwzględnione w nowych wysiłkach kontrolnych, począwszy od Roll Back Malaria, na następne stulecie.


title: Aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP hamuje proliferację makrofagów indukowaną przez utlenioną lipoproteinę o niskiej gęstości.

text: Komórki piankowate pochodzące z makrofagów odgrywają ważną rolę w progresji miażdżycy. Wcześniej informowaliśmy, że ekspresja czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów/makrofagów (GM-CSF) zależnego od ERK1/2, prowadząca do sygnalizacji p38 MAPK/Akt, jest ważna dla proliferacji makrofagów indukowanej przez utlenioną lipoproteinę o niskiej gęstości (Ox-LDL). Tutaj zbadaliśmy, czy aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) może hamować proliferację makrofagów. Indukowaną przez Ox-LDL proliferację mysich makrofagów otrzewnowych oceniano za pomocą testów włączania [(3)H]tymidyny i liczenia komórek. Proliferacja została znacząco zahamowana przez aktywator AMPK, 5-aminoimidazolo-4-karboksamid rybonukleozyd (AICAR) i przywrócona przez dominujący negatywną AMPKalpha1, co sugeruje, że aktywacja AMPK hamowała proliferację makrofagów. AICAR częściowo tłumił fosforylację ERK1/2 indukowaną przez Ox-LDL i ekspresję GM-CSF, co sugeruje, że inny mechanizm jest również zaangażowany w hamowanie proliferacji makrofagów za pośrednictwem AICAR. AICAR hamował proliferację makrofagów indukowaną przez GM-CSF bez hamowania sygnalizacji p38 MAPK/Akt. GM-CSF tłumił fosforylację i ekspresję p53 oraz indukował fosforylację Rb. Nadekspresja p53 lub p27(kip) hamowała proliferację makrofagów indukowaną przez GM-CSF. AICAR indukował zatrzymanie cyklu komórkowego, zwiększył fosforylację i ekspresję p53 oraz tłumił indukowaną przez GM-CSF fosforylację Rb poprzez aktywację AMPK. Ponadto, AICAR indukował ekspresję p21 (cip) i p27 (kip) poprzez aktywację AMPK, a mały interferujący RNA (siRNA) p21 (cip) i p27 (kip) przywrócił hamowanie proliferacji makrofagów za pośrednictwem AICAR. Podsumowując, aktywacja AMPK hamowała proliferację makrofagów indukowaną przez Ox-LDL poprzez hamowanie ekspresji GM-CSF i indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego. Te efekty aktywacji AMPK mogą stanowić cele terapeutyczne dla miażdżycy.


title: Ocena kości korowej za pomocą obwodowej ilościowej tomografii komputerowej u biorców przeszczepu nerki.

text: Wstęp Bezwzględne ryzyko złamań u pacjentów po przeszczepie nerki jest 3 razy większe niż w grupie kontrolnej. Większość objawowych złamań ma charakter obwodowy, co sugeruje większy kompromis w obrębie kości korowej. Obwodowa ilościowa tomografia komputerowa (pQCT) to nowa technika obrazowania, która umożliwia oddzielne nieinwazyjne oceny kości korowej i gąbczastej. Zbadaliśmy kość korową za pomocą pQCT u 12 pacjentów po przeszczepie nerki (siedmiu mężczyzn i pięć kobiet) w porównaniu z 27 prawidłowymi kontrolami. METODY pQCT (XCT 960, Stratec, Pforheim, Niemcy) wykonano na dystalnej części promieniowej przedramienia niedominującego (15% długości kości łokciowej, proksymalnie od płytki końcowej promienia). Oceniliśmy całkowitą i korową gęstość mineralną kości (TBMD, cBMD), całkowitą (przekrojową) i powierzchnię korową (TA, cA), grubość kory (cThk), obwód śródkostny i okostnowy oraz współczynnik wyboczenia (r/cThK). WYNIKI W porównaniu z normalną grupą kontrolną, pacjenci po przeszczepie jako całość wykazywali znaczny wzrost TA, obwodu śródkostnego (P < 0,001) oraz współczynnika wyboczenia (P < 0,001) przy istotnym zmniejszeniu cThK (P < 0,001) . U pacjentek płci żeńskiej wystąpił wyraźny spadek cA (51,4 vs 69,3 [piksel n]; P < 0,0001) i cThK (2,08 vs 2,78 mm; P < 0,0001). Pacjenci płci męskiej mieli również zmniejszenie cThK (2,54 vs 3,30 mm; P = 0,0001) oraz wzrost obwodu śródkostnego (31,2 vs 26,4 mm; P < 0,0001). Całkowity czas dializy przed przeszczepem nerki korelował ujemnie z grubością kory (r = 0,62; P < 0,01). WNIOSKI Nasze wyniki sugerują, że znaczne ścieńczenie kości korowej może wyjaśniać zwiększoną częstość złamań obwodowych wśród pacjentów po przeszczepieniu nerki.


title: Ataksja, demencja i hipogonadotropizm spowodowane zaburzeniami ubikwitynacji.

text: TŁO Połączenie ataksji i hipogonadyzmu zostało po raz pierwszy opisane ponad sto lat temu, ale jego podłoże genetyczne pozostało nieuchwytne. METODY Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzomu u pacjenta z ataksją i hipogonadyzmem hipogonadotropowym, a następnie ukierunkowane sekwencjonowanie genów kandydujących u pacjentów z podobnym schorzeniem. Szczegółowo scharakteryzowano fenotypy neurologiczne i endokrynologiczne. Skutki wariantów sekwencji i obecność interakcji epistatycznej przetestowano na modelu danio pręgowanego. WYNIKI Digeniczne mutacje homozygotyczne w RNF216 i OTUD4, które kodują odpowiednio ligazę ubikwityny E3 i deubikwitynazę, stwierdzono u trojga dotkniętych chorobą rodzeństwa w pokrewnej rodzinie. Dodatkowe badania przesiewowe zidentyfikowały złożone heterozygotyczne mutacje skracające w RNF216 u niespokrewnionego pacjenta i pojedyncze heterozygotyczne szkodliwe mutacje u czterech innych pacjentów. Uderzenie rnf216 lub otud4 w zarodkach danio pręgowanego wywołało wady oka, osłony wzrokowej i móżdżku; kombinatoryczna supresja obu genów zaostrzyła te fenotypy, które zostały uratowane przez niezmutowany, ale nie zmutowany, informacyjny RNA ludzki RNF216 lub OTUD4. Wszyscy pacjenci mieli postępującą ataksję i demencję. Utratę neuronów obserwowano w ścieżkach móżdżku i hipokampie; przetrwałe neurony hipokampa zawierały immunoreaktywne wtrącenia wewnątrzjądrowe na ubikwitynę. Wady wykryto na poziomie podwzgórza i przysadki w osi endokrynnej rozrodu. WNIOSKI Zespół hipogonadyzmu hipogonadotropowego, ataksji i otępienia może być spowodowany przez mutacje inaktywujące RNF216 lub połączenie mutacji RNF216 i OTUD4. Odkrycia te łączą zaburzoną ubikwitynację z neurodegeneracją i dysfunkcją reprodukcji oraz podkreślają moc sekwencjonowania całego egzomu w połączeniu z badaniami funkcjonalnymi w celu ujawnienia interakcji genetycznych powodujących choroby. (Finansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia i inne).


title: Skojarzone immunoterapie przeciwnowotworowe dostosowane do mikrośrodowiska guza

text: Dowody sugerują, że immunoterapia raka będzie główną częścią planu leczenia skojarzonego dla wielu pacjentów z wieloma typami raka w najbliższej przyszłości. Istnieje wiele rodzajów procesów immunologicznych związanych z różnymi leukocytami przeciwnowotworowymi i promującymi nowotwory, a komórki nowotworowe wykorzystują wiele strategii, aby uniknąć odpowiedzi immunologicznej. Mikrośrodowisko guza może pomóc w określeniu, które szlaki immunosupresyjne zostają aktywowane w celu ograniczenia odporności przeciwnowotworowej. Obejmuje to receptory immunologicznego punktu kontrolnego na efektorowych komórkach T i komórkach szpiku oraz uwalnianie hamujących cytokin i metabolitów. Podejścia terapeutyczne ukierunkowane na te szlaki, w szczególności na receptory punktów kontrolnych układu odpornościowego, mogą indukować trwałe odpowiedzi przeciwnowotworowe u pacjentów z zaawansowanym stadium raka, w tym czerniakiem. Niemniej jednak wielu pacjentów nie wykazuje dobrej odpowiedzi na metody monoterapii i do osiągnięcia optymalnych korzyści terapeutycznych wymagane są alternatywne strategie. Strategie te obejmują eliminację większości komórek nowotworowych w celu wywołania uwalniania antygenu nowotworowego i funkcji komórek prezentujących antygen (APC), stosowanie adiuwantów w celu wzmocnienia funkcji APC oraz stosowanie środków, które zwiększają aktywność komórek efektorowych. W tym przeglądzie omawiamy stratyfikację mikrośrodowiska guza według limfocytów naciekających guz i ekspresję PD-L1 w guzie oraz sposób, w jaki ta stratyfikacja umożliwia zaprojektowanie optymalnych skojarzonych terapii przeciwnowotworowych dostosowanych do różnych mikrośrodowisk guza.


title: Cykliczna, zależna od AMP fosforylacja Galpha związanej z receptorem tromboksanu A(2)(13).

text: Chociaż dobrze wiadomo, że cAMP hamuje aktywację płytek krwi indukowaną przez wszystkich agonistów, stwierdzono, że szlak transdukcji sygnału tromboksanu A(2) jest szczególnie wrażliwy na takie hamowanie. Dlatego zbadaliśmy, czy kinaza zależna od cAMP pośredniczy w fosforylacji kompleksu receptora tromboksanu A(2)-białko G. Stwierdzono, że cAMP indukuje zależne od kinazy białkowej A znakowanie [gamma-(32)P]ATP solubilizowanych białek błonowych w regionie podjednostek Galpha, tj. 38-45 kDa. Ponadto, oczyszczanie chromatografią powinowactwa liganda kompleksów tromboksanu A(2)-białko z tych błon ujawniło, że fosfoproteiny 38-45-kDa oczyszczają się wspólnie z receptorami tromboksanu A(2). Immunoprecypitacja eluatu z kolumny powinowactwa z przeciwciałem Galpha(13) wykazała, że 8-Br-cAMP zwiększył fosforylację Galpha(13) związanego z receptorem tromboksanu A(2) o 87 +/- 27%. W oddzielnych doświadczeniach immunooczyszczanie Galpha(13) na studzienkach do mikromiareczkowania pokrytych innym przeciwciałem Galpha(13) ujawniło, że 8-Br-cAMP zwiększył fosforylację Galpha(13) o 53 +/- 19%. Wreszcie, traktowanie prostacykliną całych płytek wyznakowanych (32)P skutkowało 90 +/- 14% wzrostem fosforylowanej Galpha(13), która została zniesiona przez wstępne traktowanie inhibitorem cyklazy adenylanowej MDL-12. Wyniki te dostarczają pierwszego dowodu na to, że kinaza białkowa A pośredniczy w fosforylacji Galpha(13) zarówno in vitro, jak i in vivo i stanowią podstawę do preferencyjnego hamowania sygnalizacji, w której pośredniczy tromboksan A(2) w płytkach krwi przez cAMP.


title: Białka Tet mogą przekształcać 5-metylocytozynę w 5-formylocytozynę i 5-karboksylocytozynę.

text: 5-metylocytozyna (5mC) w DNA odgrywa ważną rolę w ekspresji genów, imprintingu genomowym i supresji elementów transpozycyjnych. 5mC może zostać przekształcone w 5-hydroksymetylocytozynę (5hmC) przez białka Tet (dziesięć jedenaście translokacji). Tutaj pokazujemy, że oprócz 5hmC, białka Tet mogą generować 5-formylocytozynę (5fC) i 5-karboksylocytozynę (5caC) z 5mC w sposób zależny od aktywności enzymatycznej. Ponadto ujawniamy obecność 5fC i 5caC w genomowym DNA mysich embrionalnych komórek macierzystych i mysich narządów. Zawartość genomową 5hmC, 5fC i 5caC można zwiększyć lub zmniejszyć poprzez nadekspresję lub zubożenie białek Tet. W ten sposób identyfikujemy dwie wcześniej nieznane pochodne cytozyny w genomowym DNA jako produkty białek Tet. Nasze badanie wskazuje na możliwość, że demetylacja DNA może nastąpić poprzez katalizowane przez Tet utlenianie, a następnie dekarboksylację.