title: Chirurgia bariatryczna w Wielkiej Brytanii: badanie kohortowe dotyczące utraty wagi i wyników klinicznych w rutynowej opiece klinicznej.

text: TŁO Chirurgia bariatryczna staje się coraz powszechniejszym sposobem leczenia otyłości. Brakuje wyczerpujących dowodów na odległy wpływ współczesnej chirurgii na szeroki zakres wyników klinicznych w dużych populacjach leczonych w rutynowej praktyce klinicznej. Celem tego badania było zmierzenie związku między chirurgią bariatryczną, masą ciała, wskaźnikiem masy ciała i współistniejącymi chorobami związanymi z otyłością. METODY I WNIOSKI Było to obserwacyjne retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem danych z United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. Wszystkich 3882 pacjentów zarejestrowanych w bazie danych, którzy przeszli operację bariatryczną do dnia 31 grudnia 2014 r., uwzględniono i dopasowano według wskaźnika skłonności do 3882 otyłych pacjentów bez operacji. Głównymi miarami wyników były zmiany wagi i wskaźnika masy ciała w ciągu 4 lat; diagnozy incydentów cukrzycy typu 2 (T2DM), nadciśnienia, dusznicy bolesnej, zawału mięśnia sercowego (MI), udaru, złamań, obturacyjnego bezdechu sennego i raka; śmiertelność; oraz ustąpienie nadciśnienia i T2DM. Pomiary masy ciała były dostępne dla 3847 pacjentów od 1 do 4 miesięcy, 2884 pacjentów od 5 do 12 miesięcy i 2258 pacjentów od 13 do 48 miesięcy po zabiegu. Pacjenci po operacji bariatrycznej wykazywali szybką utratę masy ciała przez pierwsze cztery miesiące po operacji, z szybkością 4,98 kg/mc (95% CI 4,88-5,08). Wolniejsza utrata masy ciała utrzymywała się do końca 4 roku życia. Bypass żołądka (6,56 kg/mc) i resekcja żołądka (6,29 kg/mc) wiązały się z większą początkową redukcją masy niż opaska żołądkowa (2,77 kg/mc). Wskaźniki ryzyka ochronnego (HR) wykryto dla operacji bariatrycznej dla incydentu T2DM, 0,68 (95% CI 0,55-0,83); nadciśnienie 0,35 (95% CI 0,27-0,45); dusznica bolesna 0,59 (95% CI 0,40-0,87); MI 0,28 (95% CI 0,10-0,74); oraz obturacyjny bezdech senny 0,55 (95% CI 0,40-0,87). Stwierdzono silny związek między operacją bariatryczną a ustąpieniem T2DM, przy HR 9,29 (95% CI 6,84-12,62), oraz między operacją bariatryczną a ustąpieniem nadciśnienia tętniczego, przy HR 5,64 (95% CI 2,65-11,99). . Nie wykryto związku między operacją bariatryczną a złamaniami, rakiem lub udarem. Szacunkowe wyniki dotyczące śmiertelności nie wykazały ogólnego związku ochronnego z operacją bariatryczną, przy HR 0,97 (95% CI 0,66-1,43). Wykorzystane dane zostały zarejestrowane w celu zarządzania pacjentami w podstawowej opiece zdrowotnej i mogą być niedokładne, co prowadziłoby do niedoszacowania prawdziwych względnych wielkości efektu. WNIOSKI Chirurgia bariatryczna przeprowadzana w brytyjskim systemie opieki zdrowotnej wiąże się z dramatyczną utratą masy ciała, utrzymującą się co najmniej 4 lata po zabiegu. Utracie masy ciała towarzyszy znaczna poprawa w zakresie istniejącej wcześniej T2DM i nadciśnienia, jak również zmniejszone ryzyko wystąpienia T2DM, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, MI i obturacyjnego bezdechu sennego. Poszerzenie dostępności chirurgii bariatrycznej może przynieść znaczne korzyści zdrowotne wielu chorobliwie otyłym osobom.


title: Sygnalizacja Notch działa w postmitotycznych komórkach miogennych ptaków, aby kontrolować aktywację MyoD.

text: Podczas miogenezy Drosophila sygnalizacja Notch działa na wielu etapach procesu różnicowania mięśni. Wykazano, że u kręgowców aktywacja Notch blokuje aktywację MyoD i różnicowanie mięśni in vitro, co sugeruje, że ten szlak może działać w celu utrzymania komórek w niezróżnicowanym stanie proliferacyjnym. W tym artykule zajmujemy się rolą sygnalizacji Notch in vivo podczas miogenezy kurcząt. Najpierw wykazaliśmy, że receptor Notch1 ulega ekspresji w komórkach postmitotycznych miotomu i że ligandy Notch Delta1 i Serrate2 są wykrywane w podzbiorach różnicujących się komórek miogennych, a zatem są w stanie sygnalizować Notch1 podczas różnicowania miogenicznego. Badamy również ponownie ekspresję MyoD i Myf5 podczas miogenezy ptaków i obserwujemy, że Myf5 jest wyrażany wcześniej niż MyoD, zgodnie z poprzednimi wynikami u myszy. Następnie pokazujemy, że wymuszona ekspresja liganda Notch, Delta1, podczas wczesnej miogenezy, przy użyciu systemu retrowirusowego, nie ma wpływu na ekspresję wczesnych markerów miogennych Pax3 i Myf5, ale powoduje silną regulację w dół MyoD w zakażonych somitach. Chociaż nadekspresja Delta1 skutkuje całkowitym brakiem zróżnicowanych mięśni, szczegółowe badanie zakażonych zarodków pokazuje, że początkowe tworzenie miotomu nie jest powstrzymane, co wskazuje, że wyjście z cyklu komórkowego nie zostało zablokowane. Wyniki te sugerują, że sygnalizacja Notch działa w postmitotycznych komórkach miogennych, kontrolując krytyczny etap różnicowania mięśni.


title: Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C w dużej kohorcie homoseksualnych mężczyzn: niezależne powiązania z zakażeniem HIV-1 i przyjmowaniem narkotyków drogą iniekcji, ale nie z zachowaniem seksualnym.

text: CEL Określenie częstości występowania i czynników ryzyka zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w kohorcie mężczyzn aktywnych homoseksualnie, ze szczególnym uwzględnieniem oceny transmisji drogą płciową. Projekt Rozpowszechnienie oparte na przekrojowych testach na przeciwciała HCV (białko c100) w kohorcie z użyciem surowic przechowywanych w latach 1984-1989 oraz ocena czynników ryzyka przy użyciu analizy przypadku-kontrolnej opartej na danych kwestionariuszowych od osób HCV dodatnich i ujemnych. TEMATY/STANOWISKO 1038 aktywnych homoseksualnie mężczyzn, którzy uczestniczyli w prospektywnym badaniu mającym na celu identyfikację czynników ryzyka AIDS. Zostali zwerbowani przez prywatną i publiczną opiekę podstawową i usługi chorób przenoszonych drogą płciową (STD) w centrum Sydney. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Częstość występowania przeciwciał HCV i ich związek z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) i innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową, liczba partnerów seksualnych, praktyki seksualne i rekreacyjne zażywanie narkotyków. WYNIKI Ogólnie 7,6% badanych osób było seropozytywnych w kierunku przeciwciał HCV. W analizie jednoczynnikowej zakażenie HCV było istotnie związane z przyjmowaniem narkotyków drogą iniekcji (IDU) (OR = 8,18, p < 0,0001) i zakażeniem HIV (OR = 3,14, p < 0,0001) oraz z samoopisem kiły (OR = 1,88, p = 0,016), opryszczka odbytu i narządów płciowych (OR = 1,93, p = 0,017), rzeżączka (OR = 2,43, p = 0,009) oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B (OR = 1,92, p = 0,010). W analizie kontrolnej przypadków podobne zachowania seksualne (numery partnerów i praktyki) były zgłaszane przez osoby HCV-dodatnie i HCV-ujemne, z wyjątkiem tego, że osoby HCV-ujemne częściej zgłaszały zaangażowanie niż osoby HCV-dodatnie w niezabezpieczony, receptywny stosunek analny bez wytrysku (OR = 0,61, p = 0,034), niezabezpieczonej insercji (OR = 0,59, p = 0,039) i receptywnej (OR = 0,56, p = 0,016), stosunku ustno-analnego (rimming) oraz wstawiającej fisting (OR = 0,48, p = 0,034). W wielokrotnych analizach regresji logistycznej tylko zakażenie HIV-1 (OR = 3,18, p < 0,0001) i IDU w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (OR = 7,24, p < 0,0001) pozostawały istotnie związane z obecnością przeciwciał HCV. WNIOSKI IDU był głównym behawioralnym czynnikiem ryzyka zakażenia HCV. Jeśli doszło do transmisji seksualnej lub innej, mogło to być ułatwione przez współistniejącą infekcję HIV-1.


title: Analiza aktywności mikroRNA kodowanego przez ludzki cytomegalowirus podczas infekcji.

text: MikroRNA (miRNA) ulegają ekspresji w wielu różnych organizmach, od roślin po zwierzęta, i są kluczowymi regulatorami posttranskrypcyjnymi ekspresji genów. Kodowane przez wirusy miRNA są wyjątkowe pod tym względem, że mogą potencjalnie celować zarówno w geny wirusa, jak i gospodarza. Rzeczywiście, wykazaliśmy wcześniej, że miRNA kodowany przez ludzki cytomegalowirus (HCMV), miR-UL112, reguluje w dół ekspresję genu odporności gospodarza, MICB. Co godne uwagi, wykazano, że ten sam miRNA również reguluje w dół bezpośrednio wczesne geny wirusowe i że jego ektopowa ekspresja skutkowała zmniejszoną replikacją wirusa i mianem wirusa. Cele większości wirusowych miRNA, a tym samym ich funkcje, są wciąż nieznane. Tutaj pokazujemy, że miR-UL112 celuje również w gen UL114 i przedstawiamy dowody, że redukcja UL114 przez miR-UL112 zmniejsza jego aktywność jako glikozylazy uracylowego DNA, ale tylko minimalnie wpływa na wzrost wirusa. Ponadto pokazujemy, że dwa dodatkowe miRNA kodowane przez HCMV, miR-US25-1 i miR-US25-2, zmniejszają replikację wirusa i syntezę DNA nie tylko HCMV, ale także innych wirusów, co sugeruje, że te dwa miRNA celują w geny komórkowe które są niezbędne do wzrostu wirusa. Sugerujemy zatem, że oprócz miR-UL112 dwa dodatkowe miRNA HCMV kontrolują cykl życiowy wirusa.


title: Leki przeciw otyłości: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość

text: Idealny lek przeciw otyłości powodowałby trwałą utratę wagi przy minimalnych skutkach ubocznych. Mechanizmy regulujące bilans energetyczny mają znaczną wbudowaną redundancję, w znacznym stopniu pokrywają się z innymi funkcjami fizjologicznymi i podlegają wpływom czynników społecznych, hedonicznych i psychologicznych, które ograniczają skuteczność interwencji farmakologicznych. Nic więc dziwnego, że programy odkrywania leków przeciw otyłości były zaśmiecone fałszywymi startami, niepowodzeniami w rozwoju klinicznym i wycofaniami z powodu działań niepożądanych, które nie zostały w pełni docenione w momencie wprowadzenia na rynek. Leki ukierunkowane na szlaki metaboliczne w tkankach, takich jak adipocyty, wątroba i mięśnie szkieletowe, wykazały potencjał w badaniach przedklinicznych, ale żaden z nich nie został jeszcze opracowany klinicznie. Ostatnie postępy w zrozumieniu peptydergicznej sygnalizacji głodu i sytości z przewodu pokarmowego za pośrednictwem greliny, cholecystokininy (CCK), peptydu YY (PYY) i peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) oraz mechanizmów homeostatycznych związanych z leptyną i jego górne ścieżki w podwzgórzu otworzyły nowe możliwości. Chociaż niektóre z nich osiągnęły już rozwój kliniczny, nie ma pewności, czy sprostają surowym przeszkodom regulacyjnym wymaganym do uzyskania licencji na lek przeciw otyłości. Jednak agoniści receptora GLP-1 odnieśli już sukces w leczeniu cukrzycy i, ze względu na ich atrakcyjne działanie obniżające masę ciała u ludzi, prawdopodobnie utorują również drogę innym środkom przeciw otyłości. Aby odnieść sukces w opracowywaniu leków kontrolujących masę ciała w stopniu obserwowanym po interwencji chirurgicznej, wydaje się oczywiste, że potrzebny jest nowy paradygmat. W innych obszarach terapeutycznych, takich jak cukrzyca i nadciśnienie, niższe dawki wielu środków ukierunkowanych na różne szlaki często dają lepsze wyniki niż strategie, które modyfikują tylko jeden szlak. Niektóre podejścia skojarzone wykorzystujące peptydy i małe cząsteczki przeszły obecnie badania kliniczne, chociaż ostatnie doświadczenia regulacyjne sugerują, że przed nimi stoją duże wyzwania. W przyszłości ta politerapeutyczna strategia mogłaby prawdopodobnie konkurować z chirurgią pod względem skuteczności, bezpieczeństwa i trwałości utraty wagi.


title: Cytochemiczna analiza rozwoju pyłku Arabidopsis typu dzikiego i mutantu męskosterylnego.

text: Mikrosporogenezę zbadano u dzikiego typu Arabidopsis thaliana i jądrowego męskosterylnego mutanta BM3 za pomocą barwienia cytochemicznego. Mutant nie ma fosforybozylotransferazy adeninowej, enzymu szlaku odzyskiwania puryn, który przekształca adeninę w AMP. Rozwój pyłku u mutanta zaczął odbiegać od typu dzikiego zaraz po mejozie, gdy tetrady mikrospor zostały uwolnione ze ścian modzelowatych. Pierwszą oznaką nieprawidłowego rozwoju pyłku u mutanta było ciemniejsze zabarwienie ściany mikrospor z powodu niepełnej syntezy intine. Tworzenie wakuoli było opóźnione i nieregularne w mutancie, a większość zmutowanych mikrospor nie uległa podziałom mitotycznym. Aktywność enzymatyczna dehydrogenazy alkoholowej i esteraz zmniejszyła się w mutancie wkrótce po mejozie i była niewykrywalna w dojrzałych ziarnach pyłku mutanta. Zmniejszyła się również akumulacja RNA. Wyniki te omówiono w odniesieniu do możliwej roli ratunku adeniny w rozwoju pyłku.


title: Rozpowszechnienie, czynniki ryzyka i stosowanie interwencji w przypadku infekcji przenoszonych drogą płciową w Wielkiej Brytanii: wyniki National Surveys of Sexual Attitudes and Lifestyles (Natsal)

text: TŁO Oszacowane populacje dotyczące częstości występowania, dystrybucji ryzyka i absorpcji interwencji informują o dostarczaniu programów kontroli zakażeń przenoszonych drogą płciową (STI). Po wdrożeniu krajowych strategii zdrowia seksualnego przeprowadziliśmy trzecie badanie National Survey of Sexual Attitudes and Lifestyles (Natsal-3) i opisaliśmy epidemiologię czterech chorób przenoszonych drogą płciową w Wielkiej Brytanii (Anglia, Szkocja i Walia) oraz wykorzystanie interwencji. METODY Pomiędzy 6 września 2010 a 31 sierpnia 2012 przeprowadziliśmy badanie próby prawdopodobieństwa 15 162 kobiet i mężczyzn w wieku 16-74 lat w Wielkiej Brytanii. Z uczestnikami przeprowadzono wywiady za pomocą wspomaganych komputerowo kwestionariuszy twarzą w twarz oraz kwestionariuszy do samodzielnego wypełniania. Mocz z próbki uczestników w wieku 16-44 lat, którzy zgłosili co najmniej jednego partnera seksualnego w ciągu życia, został przebadany pod kątem obecności Chlamydia trachomatis, specyficznego dla typu wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), Neisseria gonorrhoeae i przeciwciał przeciwko HIV. Opisujemy występowanie infekcji w zależności od wieku i płci oraz absorpcję interwencji, w odniesieniu do czynników demograficznych i behawioralnych oraz badamy zmiany od czasu Natsala-1 (1990-91) i Natsala-2 (1999-2001). USTALENIA Spośród 8047 kwalifikujących się uczestników zaproszonych do dostarczenia próbki moczu, 4828 (60%) wyraziło zgodę. Wykluczyliśmy 278 próbek, pozostawiając 4550 (94%) uczestników z wynikami testu STI. Częstość występowania Chlamydii wynosiła 1,5% (95% CI 1,1-2,0) u kobiet i 1,1% (0,7-1,6) u mężczyzn. Częstość występowania u osób w wieku 16-24 lata wynosiła 3,1% (2,2-3,4) u kobiet i 2,3% (1,5-3,4) u mężczyzn. Deprywacja na poziomie obszaru i większa liczba partnerów, zwłaszcza bez użycia prezerwatyw, były czynnikami ryzyka. Jednak 60,4% (45,5-73,7) chlamydii u kobiet i 43,3% (25,9-62,5) u mężczyzn dotyczyło osób, które miały jednego partnera w ciągu ostatniego roku. Wśród aktywnych seksualnie 16-24-latków 54,2% (51,4-56,9) kobiet i 34,6% (31,8-37,4) mężczyzn zgłosiło testy na chlamydię w ciągu ostatniego roku , przy czym testy są wyższe u osób z większą liczbą partnerów. HPV wysokiego ryzyka wykryto u 15,9% (14.4-17,5) kobiet, podobnie jak w Natsal-2. Pokrycie szczepienia wyrównującego HPV wyniosło 61,5% (58,2-64,7). Rozpowszechnienie HPV typu 16 i 18 u kobiet w wieku 18-20 lat było niższe w Natsal-3 niż Natsal-2 (5,8% [3,9-8,6] vs 11,3% [6,8-18] 2]; iloraz szans dostosowany do wieku 0,44 [0,21-0,94]). Rzeżączka (<0,1% chorobowość u kobiet i mężczyzn) i HIV (0,1% chorobowość u kobiet i 0,2% u mężczyzn) były rzadkie i ograniczone do uczestników z rozpoznanymi czynnikami wysokiego ryzyka. Od czasu Natsal-2 odnotowano znaczny wzrost frekwencji w poradniach zdrowia seksualnego (z 6,7% do 21,4% u kobiet i z 7,7% do 19,6% u mężczyzn) oraz testów w kierunku HIV (z 8,7 % do 27,6% u kobiet i od 9,2% do 16,9% u mężczyzn) w ciągu ostatnich 5 lat. INTERPRETACJA Choroby przenoszone drogą płciową były rozmieszczone niejednorodnie, co wymagało interwencji ogólnych i specyficznych dla infekcji. Zachęcający jest wzrost liczby badań i frekwencji w klinikach zdrowia seksualnego, zwłaszcza u osób z grupy największego ryzyka. Jednak choroby przenoszone drogą płciową utrzymują się zarówno u osób korzystających z usług, jak i tych, które nie mają dostępu do usług. Nasze odkrycia dostarczają dowodów empirycznych, które pomogą w przyszłych interwencjach i usługach dotyczących zdrowia seksualnego. FINANSOWANIE Granty brytyjskiej Rady ds. Badań Medycznych i Wellcome Trust przy wsparciu Rady ds. Badań Ekonomicznych i Społecznych oraz Departamentu Zdrowia.


title: Farmakogenomika nowotworów i farmakoepidemiologia: ustalanie programu badawczego w celu przyspieszenia tłumaczenia

text: Ostatnie postępy w badaniach genomicznych wykazały istotną rolę czynników genomicznych w przewidywaniu odpowiedzi na terapie przeciwnowotworowe. Badacze w dziedzinie farmakogenomiki nowotworów i farmakoepidemiologii starają się zrozumieć, dlaczego ludzie reagują inaczej na terapię lekową, zarówno pod względem działań niepożądanych, jak i skuteczności leczenia. Aby zidentyfikować priorytety badawcze, a także zasoby i infrastrukturę niezbędną do rozwoju tych dziedzin, Narodowy Instytut Raka (NCI) zorganizował warsztaty zatytułowane „Farmakogenomika raka: ustalanie agendy badawczej w celu przyspieszenia tłumaczenia” w dniu 21 lipca 2009 r. w Bethesda, MD . W tym komentarzu podsumowujemy i omawiamy pięć rekomendacji opartych na nauce i cztery rekomendacje oparte na infrastrukturze, które zostały zidentyfikowane w wyniku dyskusji przeprowadzonych podczas tego warsztatu. Kluczowe zalecenia obejmują 1) wspieranie rutynowego zbierania próbek biologicznych linii zarodkowej i guza w badaniach klinicznych sponsorowanych przez NCI oraz w niektórych badaniach obserwacyjnych i populacyjnych; 2) włączenie markerów farmakogenomicznych do badań klinicznych; 3) zajmowanie się implikacjami badań farmakogenomicznych i farmakoepidemiologicznych pod względem etycznym, prawnym, społecznym oraz biopróbek i wymiany danych; oraz 4) nawiązywanie partnerstw w ramach NCI, z innymi agencjami federalnymi oraz z przemysłem. Razem zalecenia te ułatwią odkrywanie i walidację markerów klinicznych, socjodemograficznych, stylu życia i genomicznych związanych z odpowiedzią na leczenie raka i zdarzeniami niepożądanymi, a także poprawią zarówno szybkość, jak i skuteczność, dzięki której nowe informacje farmakogenomiczne i farmakoepidemiologiczne są przekładane na praktykę kliniczną .


title: Różnicowa transkrypcja sierocego receptora RORbeta w ekstraktach jądrowych pochodzących z komórek Neuro2A i HeLa.

text: Ważnym systemem modelowym do badania procesu prowadzącego do produktywnej transkrypcji jest nadrodzina receptorów jądrowych, które są w większości czynnikami transkrypcyjnymi kontrolowanymi przez ligandy. W ciągu ostatnich lat wyizolowano kilka „sierocych” receptorów jądrowych, dla których nie zidentyfikowano jeszcze żadnego liganda. Niewiele wiadomo o tym, jak te „sieroce” receptory regulują transkrypcję. W tym badaniu przeanalizowaliśmy właściwości biochemiczne i transkrypcyjne sierocego jądrowego receptora jądrowego RORbeta (NR1F2) ulegającego ekspresji w neuronach i porównaliśmy je z heterodimerem receptora kwasu retinowego RXRalpha-RARalfa (NR2B1-NR1B1) i Gal-VP16 in vitro. Chociaż RORbeta wiąże się ze swoimi miejscami wiązania DNA ze stosunkowo niskim powinowactwem, skutecznie kieruje transkrypcją w ekstraktach jądrowych pochodzących z neuronalnej linii komórkowej Neuro2A, ale nie w ekstraktach jądrowych z nieneuronalnych komórek HeLa. W przeciwieństwie do tego, RXRalpha-RARalpha i kwasowy czynnik transkrypcyjny Gal-VP16 równie skutecznie wspierają transkrypcję w ekstraktach jądrowych Neuro2A i HeLa. Obserwacje te wskazują na inny wymóg (ko)czynnika dla transaktywacji przez członków podrodziny NR1 receptorów jądrowych.


title: Estrogeny, progestageny, normalna proliferacja komórek piersi i ryzyko raka piersi.

text: Badania epidemiologiczne sugerują, że hormony jajnikowe przyczyniają się do rozwoju raka piersi na wszystkich etapach. Wczesna menopauza i otyłość przedmenopauzalna zmniejsza ryzyko, podczas gdy otyłość pomenopauzalna i estrogenowa terapia zastępcza zwiększają ryzyko. Połączone doustne środki antykoncepcyjne i Depo-Provera nie zmniejszają ryzyka. Wydaje się, że estrogeny i progestageny działają poprzez i wraz z protoonkogenami i czynnikami wzrostu, wpływając na proliferację komórek piersi i etiologię raka piersi. Badania na zwierzętach sugerują, że estrogen powoduje podział komórek w przewodach międzyzrazikowych, a progesteron powoduje zwiększony podział komórek końcowych komórek zrazikowych w fazie lutealnej. Większość raków piersi wywodzi się z komórek zrazikowych terminalnych przewodów. W czasie ciąży komórki te w pełni się namnażają. Ich reprodukcja jest również zwiększona w fazie lutealnej. Jednak istnieje znaczna zmienność interpersonalna. Jednak żadne badania dotyczące podziału komórek piersi nie porównywały szybkości podziału komórek ze stężeniem hormonów w surowicy. Szczyt mitozy występuje około 3 dni przed śmiercią komórek piersi w późnej fazie lutealnej i bardzo wczesnej fazie pęcherzykowej. Inne badania sugerują, że proliferacja komórek macierzystych piersi jest związana z rozwojem raka piersi. Terapia hormonalna zmniejsza aktywność mitotyczną, wskazując na zawartość receptorów estrogenowych i progesteronowych w raku piersi. Wszystkie linie komórkowe raka piersi zależnego od hormonów są zależne od estrogenów. Progesteron może blokować zależne od estrogenu linie komórkowe, które działają jak komórki endometrium. Wyniki różnych badań proliferacji komórek piersi w odniesieniu do raka piersi są niejasne, a badania identyfikujące wyjaśnienie molekularne pomogłyby w zrozumieniu różnych wyników.


title: Analiza interakcji retrowirusów naczelnych z maszynerią interferencji ludzkiego RNA.

text: Kwestia, czy retrowirusy, w tym ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), wchodzą w interakcję z maszynerią interferencji RNA w komórce, budzi kontrowersje. Tutaj przedstawiamy dane pokazujące, że ani HIV-1, ani ludzki wirus białaczki komórek T typu 1 (HTLV-1) nie wyrażają znaczących poziomów albo małych interferujących RNA, ani mikroRNA w trwale zakażonych komórkach T. Wykazujemy również, że retrowirusowe jądrowe czynniki transkrypcyjne HIV-1 Tat i HTLV-1 Tax, jak również transaktywator Tas kodowany przez wirusa piankowatego naczelnych, nie hamują interferencji RNA w komórkach ludzkich. Co więcej, stabilna ekspresja fizjologicznych poziomów Tat HIV-1 nie hamowała globalnie wytwarzania lub ekspresji mikroRNA w zakażonych komórkach ludzkich. Łącznie, dane te dowodzą, że HIV-1 i HTLV-1 ani nie indukują wytwarzania wirusowych małych interferujących RNA lub mikroRNA, ani nie hamują maszynerii interferencji RNA komórkowego w zakażonych komórkach.


title: Wpływ cukrzycy na rokowanie odległe u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną i zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q: wyniki rejestru OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes).

text: TŁO Chociaż niestabilna choroba wieńcowa jest najczęstszą przyczyną przyjęcia na oddział wieńcowy, odległe rokowanie pacjentów z tą diagnozą nie jest znane. Dotyczy to w szczególności pacjentów z cukrzycą, o których wiadomo, że po ostrym zawale mięśnia sercowego mają wysoką zachorowalność i śmiertelność. METODY I WYNIKI Przeanalizowano prospektywnie zebrane dane z 6 różnych krajów w rejestrze OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) w celu określenia 2-letniego rokowania pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, którzy byli hospitalizowani z niestabilną dusznicą bolesną lub z mięśniem sercowym bez załamka Q zawał. Ogółem 1718 z 8013 pacjentów z rejestru (21%) miało cukrzycę. Pacjenci z cukrzycą mieli wyższy wskaźnik operacji pomostowania tętnic wieńcowych niż pacjenci bez cukrzycy (23% w porównaniu z 20%, p:<0,001), ale mieli podobny odsetek cewnikowania i angioplastyki. Cukrzyca niezależnie przewidywała śmiertelność (ryzyko względne [RR], 1,57; 95% CI, 1,38 do 1,81; P:<0,001), a także zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nowy zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i nowa zastoinowa niewydolność serca. Ponadto, w porównaniu ze swoimi odpowiednikami bez cukrzycy, kobiety miały istotnie wyższe ryzyko niż mężczyźni (odpowiednio RR 1,98; 95% CI 1,60 do 2,44; RR 1,28; 95% CI 1,06 do 1,56). Co ciekawe, pacjenci z cukrzycą bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej mieli taką samą częstość zdarzeń dla wszystkich wyników, jak pacjenci bez cukrzycy z wcześniejszą chorobą naczyniową. WNIOSKI Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez załamka Q przewiduje wysoką dwuletnią chorobowość i śmiertelność; jest to szczególnie widoczne w przypadku pacjentów z cukrzycą. Po hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej pacjenci z cukrzycą bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej mają taką samą długoterminową chorobowość i śmiertelność jak pacjenci bez cukrzycy z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.


title: Poprawa szczepu poprzez inżynierię metaboliczną: produkcja lizyny jako studium przypadku dla biologii systemowej.

text: Głównym celem biologii systemów jest wyjaśnienie funkcji i fizjologii komórek poprzez zintegrowane wykorzystanie szeroko zakrojonych danych genomicznych i fizjologicznych. Takie podejścia systemowe były szeroko stosowane w przeszłości, ponieważ stanowią centralny element analizy przepływu metabolicznego, dystrybucji kontroli kinetycznej w szlakach i kluczowej cechy różnicującej inżynierii metabolicznej. W jednym studium przypadku narzędzia te zastosowano do udoskonalenia wytwarzających lizynę szczepów Corynebacterium glutamicum. Systematyczne badanie fizjologii tego organizmu pozwoliło na identyfikację określonych celów metabolicznych, a następnie doprowadziło do znacznej poprawy wydajności i produktywności produktu. Niniejsze studium przypadku może służyć jako przewodnik dla rozwoju narzędzi biologii systemów do wykorzystania dużych ilości danych transkrypcyjnych i fizjologicznych obejmujących całe komórki i genom.


title: Terapia poznawczo-behawioralna vs zopiklon w leczeniu przewlekłej pierwotnej bezsenności u osób starszych: randomizowane badanie kontrolowane.

text: KONTEKST Bezsenność jest częstym schorzeniem u osób starszych i wiąże się z szeregiem niekorzystnych konsekwencji medycznych, społecznych i psychologicznych. Wcześniejsze badania sugerowały korzystne wyniki zarówno terapii psychologicznych, jak i farmakologicznych, ale brakuje ślepych, kontrolowanych placebo badań porównujących efekty tych terapii. CEL Zbadanie krótko- i długoterminowej skuteczności klinicznej terapii poznawczo-behawioralnej (CBT) i leczenia farmakologicznego u osób starszych cierpiących na przewlekłą pierwotną bezsenność. CHARAKTER, WARUNKI I UCZESTNICY Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 46 dorosłych (średnia wieku 60,8 lat; 22 kobiety) z przewlekłą pierwotną bezsennością, przeprowadzone między styczniem 2004 r. a grudniem 2005 r. w jednej norweskiej przychodni uniwersyteckiej dla dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku. INTERWENCJA CBT (higiena snu, ograniczenie snu, kontrola bodźców, terapia poznawcza i relaksacja; n = 18), leki nasenne (7,5 mg zopiklonu każdej nocy; n = 16) lub leki placebo (n = 12). Cały czas trwania leczenia wynosił 6 tygodni, a 2 aktywne terapie były obserwowane po 6 miesiącach. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW Do określenia całkowitego czasu czuwania, całkowitego czasu snu, wydajności snu i snu wolnofalowego (oceniane tylko za pomocą polisomnografii) we wszystkich 3 punktach wykorzystano ambulatoryjne kliniczne dane polisomnograficzne i dzienniczki snu. WYNIKI CBT przyniosło poprawę krótko- i długoterminowych wyników w porównaniu z zopiklonem w 3 z 4 miar wyników. W przypadku większości wyników zopiklon nie różnił się od placebo. Uczestnicy otrzymujący CBT poprawili swoją wydajność snu z 81,4% przed leczeniem do 90,1% po 6-miesięcznym okresie obserwacji w porównaniu ze spadkiem z 82,3% do 81,9% w grupie zopiklonu. Uczestnicy w grupie CBT spędzali znacznie więcej czasu we śnie wolnofalowym (etapy 3 i 4) w porównaniu z innymi grupami i spędzali mniej czasu na jawie w nocy. Całkowity czas snu był podobny we wszystkich 3 grupach; po 6 miesiącach pacjenci otrzymujący CBT mieli lepszą wydajność snu przy użyciu polisomnografii niż pacjenci przyjmujący zopiklon. WNIOSKI Wyniki te sugerują, że interwencje oparte na CBT są lepsze niż leczenie zopiklonem zarówno w krótko-, jak i długoterminowym leczeniu bezsenności u osób starszych. REJESTRACJA PRÓBY Clinictrials.gov Identyfikator: NCT00295386.


title: Lokalne zmiany w środowisku lipidowym mikroklastrów TCR regulują wiązanie błon przez domenę cytoplazmatyczną CD3ε

text: Domeny cytoplazmatyczne CD3ε i ζ receptora komórek T wiążą się z wewnętrznym płatkiem błony plazmatycznej (PM), a wcześniejsza struktura jądrowego rezonansu magnetycznego wykazała, że obie tyrozyny motywu aktywacji immunoreceptora CD3ε opartego na tyrozynie dzielą się na dwuwarstwę. Wykazano wcześniej, że oddziaływania elektrostatyczne między kwasowymi fosfolipidami a skupiskami podstawowych reszt CD3ε są niezbędne do wiązania CD3ε i z błoną. Fosfatydyloseryna (PS) jest najliczniejszym ujemnie naładowanym lipidem na wewnętrznym płatku PM i ma duży udział w wiązaniu błon przez domenę cytoplazmatyczną CD3ε. Tutaj pokazujemy, że wyzwalanie TCR przez kompleksy peptyd-MHC indukuje dysocjację domeny cytoplazmatycznej CD3ε od błony komórkowej. Uwolnieniu domeny cytoplazmatycznej CD3ε z błony towarzyszy znaczna ogniskowa redukcja ładunku ujemnego i dostępnego PS w mikroklastrach TCR. Te zmiany w składzie lipidowym mikroklastrów TCR występują nawet wtedy, gdy sygnalizacja TCR jest blokowana przez inhibitor kinazy Src. Lokalne zmiany w składzie lipidowym mikroklastrów TCR sprawiają, że domena cytoplazmatyczna CD3ε jest dostępna podczas wczesnych etapów aktywacji komórek T.


title: Ludzie i małpy człekokształtne dzielą dużą korę czołową

text: Niektóre z wybitnych zdolności poznawczych ludzi są powszechnie przypisywane nieproporcjonalnemu powiększeniu płata czołowego człowieka podczas ewolucji. Twierdzenie to opiera się głównie na porównaniach między mózgami ludzi i innych naczelnych, z wyłączeniem większości małp człekokształtnych. Porównaliśmy względny rozmiar kory czołowej w żywych okazach kilku gatunków naczelnych, w tym wszystkich zachowanych człekokształtnych, za pomocą rezonansu magnetycznego. Kora czołowa człowieka nie była nieproporcjonalnie duża w porównaniu z korami małp człekokształtnych. Sugerujemy, że specjalne zdolności poznawcze przypisywane przewadze czołowej mogą wynikać z różnic w poszczególnych obszarach korowych i z bogatszych połączeń, z których żadna nie wymagała zwiększenia ogólnego względnego rozmiaru płata czołowego podczas ewolucji hominidów.


title: Interakcja genów podatności na wirusa Plus determinuje fenotypy genu choroby Leśniowskiego-Crohna Atg16L1 w jelicie

text: Nie jest jasne, dlaczego choroba występuje tylko u niewielkiego odsetka osób noszących wspólne allele ryzyka genów podatności na choroby. Tutaj pokazujemy, że interakcja między specyficzną infekcją wirusową a mutacją w genie podatności na chorobę Leśniowskiego-Crohna Atg16L1 indukuje patologie jelitowe u myszy. Ta interakcja wirus-plus-gen podatności spowodowała nieprawidłowości w pakowaniu ziarnistości i unikalne wzorce ekspresji genów w komórkach Panetha. Co więcej, reakcja na uraz wywołany przez substancję toksyczną, siarczan sodowy dekstranu, została zasadniczo zmieniona, obejmując patologie przypominające aspekty choroby Leśniowskiego-Crohna. Te patologie wywołane interakcją wirus-plus-gen podatności były zależne od TNFalfa i IFNgamma i zapobiegano im przez leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania. W ten sposób przedstawiamy konkretny przykład tego, jak interakcja wirus-plus-gen podatności może, w połączeniu z dodatkowymi czynnikami środowiskowymi i bakteriami komensalnymi, określić fenotyp gospodarza niosącego allele wspólnego ryzyka dla choroby zapalnej.


title: CaMKII wyzwala dyfuzyjne pułapkowanie powierzchniowych AMPAR poprzez fosforylację Stargazin

text: Kinaza białkowa zależna od Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII) jest krytycznie wymagana do synaptycznej rekrutacji receptorów glutaminianu typu AMPA (AMPAR) zarówno podczas rozwoju, jak i plastyczności. Jednak podstawowy mechanizm jest nieznany. Wykorzystując śledzenie pojedynczych cząstek AMPAR, pokazujemy, że aktywacja CaMKII i translokacja postsynaptyczna indukują pułapkowanie synaptyczne AMPAR dyfundujących w błonie. Immobilizacja AMPAR wymaga zarówno fosforylacji podjednostki pomocniczej Stargazin, jak i jej wiązania z rusztowaniami domeny PDZ. Nie zależy od domeny wiążącej PDZ podjednostki GluA1 AMPAR ani od jej fosforylacji w Ser831. Wreszcie, unieruchomienie AMPAR zależne od CaMKII reguluje krótkotrwałą plastyczność. Zatem zależny od NMDA napływ Ca(2+) w postsynapzie wyzwala zależne od CaMKII i Stargazin zmniejszenie wymiany dyfuzyjnej AMPAR w synapsach, które kontrolują funkcję synaptyczną.


title: Epigenetyka w nefropatii cukrzycowej, odporności i metabolizmie

text: Jeśli chodzi o epigenom, istnieje cienka granica między przejrzystością a zamętem – chodzi po tej linii, a odkryjesz kolejny fascynujący poziom kontroli transkrypcji. Wraz z kodem genetycznym reprezentującym kamień węgielny reguł dotyczących informacji zakodowanej w białkach gdzieś powyżej poziomu genomu, istnieje zestaw reguł, według których odczytywana jest również informacja chemiczna. Te modyfikacje epigenetyczne pokazują inną stronę kodu genetycznego, która jest zróżnicowana i regulowana, a zatem przejściowo modyfikują transkrypcję genetyczną, od zmian krótko- do długoterminowych. Chociaż ta złożoność zapewnia doskonałą kontrolę, stanowi również ogromne wyzwanie dla wysiłków zmierzających do odszyfrowania mechanizmów leżących u podstaw złożonej choroby. Ostatnie postępy technologiczne i obliczeniowe poprawiły bezstronne pozyskiwanie wzorców epigenomicznych, aby lepiej zrozumieć złożony krajobraz chromatyny. Kluczem do rozwiązania odrębnych sygnatur chromatyny powikłań cukrzycowych jest identyfikacja prawdziwych fizjologicznych celów białek regulatorowych, takich jak białka odczytujące, które rozpoznają, białka zapisujące, które odkładają i białka usuwające, które usuwają określone cząsteczki chemiczne. Ale w jaki sposób zróżnicowana grupa białek może regulować krajobraz cukrzycowy z epigenomicznego punktu widzenia? Opierając się na stale powiększającym się kompendium badań eksperymentalnych i klinicznych, niniejszy przegląd szczegółowo przedstawia obecny stan rzeczy i przedstawia perspektywę mechanizmów zależnych od chromatyny związanych z powikłaniami cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem nefropatii cukrzycowej. Postawiliśmy hipotezę skodyfikowanej sygnatury epigenomu cukrzycowego i podajemy przykłady głównych kandydatów do modyfikacji chemicznej. Jeśli chodzi o kontrolę farmakologiczną znaków epigenetycznych, badamy przyszłe strategie przyspieszania i udoskonalania poszukiwań istotnych klinicznie odkryć. Rozważamy również wyzwania związane ze strategiami terapeutycznymi ukierunkowanymi na szlaki epigenetyczne.


title: Wzorzec picia i śmiertelność: włoski projekt łączenia czynników ryzyka i oczekiwanej długości życia.

text: CEL Przeanalizowanie związku między pewnym aspektem wzorca picia (tj. picie z posiłkami lub bez) a ryzykiem śmiertelności z dowolnej i konkretnej przyczyny. METODY The Risk Factors and Life Expectancy Study to połączenie serii badań epidemiologicznych przeprowadzonych we Włoszech. Osiem tysięcy sześćset czterdzieści siedem mężczyzn i 6521 kobiet, w wieku 30-59 lat na początku badania i bez chorób sercowo-naczyniowych, śledzono pod kątem śmiertelności ze wszystkich przyczyn, sercowo-naczyniowych i pozasercowych, podczas średniego okresu obserwacji trwającego 7 lat. WYNIKI Pijący wino poza posiłkami wykazywali wyższą śmiertelność ze wszystkich przyczyn, chorób innych niż sercowo-naczyniowe i raka, w porównaniu z pijącymi wino do posiłków. Związek ten był niezależny od czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD) mierzonych na początku badania oraz ilości spożywanego alkoholu i wydawał się silniejszy u kobiet w porównaniu z mężczyznami. WNIOSKI Obecne wyniki wskazują, że wzorce picia mogą mieć istotne implikacje zdrowotne i należy zwrócić uwagę na ten aspekt spożywania alkoholu i jego związek z wynikami zdrowotnymi. Związek między spożyciem alkoholu a chorobą jest przedmiotem intensywnych badań naukowych (1-9). Większość dotychczasowych badań ma jednak ograniczenia. Poważną wadą jest to, że zebrano ograniczone informacje dotyczące złożonej kwestii spożycia alkoholu. W wielu badaniach stwierdzenie spożycia alkoholu często koncentrowało się jedynie na ilości spożytego alkoholu, bez uwzględniania wielu różnych elementów spożywania alkoholu, w szczególności wzorca picia (10-12). Postawiono hipotezę, a wstępne dane potwierdzają pogląd, że wzorzec picia może mieć istotny wpływ na określenie wpływu alkoholu na zdrowie (13,14). Niniejsze badanie analizuje związek między jednym aspektem wzorca picia (picie wina poza posiłkami) a śmiertelnością w dużej grupie kobiet i mężczyzn.


title: Wskazując we właściwym kierunku: nowe osiągnięcia w dziedzinie polaryzacji komórek planarnych

text: Polarność komórek planarnych (PCP) obserwuje się w szeregu procesów rozwojowych, które obejmują zbiorowy ruch komórek i organizację tkanek, a jej zakłócenie może prowadzić do poważnych wad rozwojowych. Niedawne badania na muchach i kręgowcach pozwoliły zidentyfikować nowe funkcje PCP, a także nowe komponenty sygnalizacyjne i zaproponować nowe modele mechanistyczne. Jednak pomimo tych postępów trwają poszukiwania uproszczenia zasad zrozumienia, a istotne niejasności związane z mechanizmami wciąż stanowią ogromne wyzwania.


title: ADAR1 tworzy kompleks z Dicer, aby promować przetwarzanie mikroRNA i wyciszanie genów indukowane przez RNA

text: Deaminazy adenozynowe działające na RNA (ADAR) biorą udział w edycji RNA, która przekształca reszty adenozynowe w inozynę specyficznie w dwuniciowych RNA. W tym badaniu zbadaliśmy interakcję mechanizmu edycji RNA z maszynerią interferencji RNA (RNAi) i odkryliśmy, że ADAR1 tworzy kompleks z Dicer poprzez bezpośrednią interakcję białko-białko. Co najważniejsze, ADAR1 zwiększa maksymalną szybkość (Vmax) rozszczepiania pre-microRNA (miRNA) przez Dicer i ułatwia ładowanie miRNA na indukowane RNA kompleksy wyciszające, identyfikując nową rolę ADAR1 w przetwarzaniu miRNA i mechanizmach RNAi. ADAR1 różnicuje swoje funkcje w edycji RNA i RNAi przez tworzenie odpowiednio kompleksów homodimeru ADAR1/ADAR1 lub heterodimeru Dicer/ADAR1. Zgodnie z oczekiwaniami ekspresja miRNA jest globalnie hamowana w zarodkach myszy ADAR1(-/-), co z kolei zmienia ekspresję ich docelowych genów i może przyczyniać się do ich letalnego fenotypu embrionalnego.


title: Wymienność leków biopodobnych: perspektywa europejska

text: Wiele z najlepiej sprzedających się „przebojowych” biologicznych produktów leczniczych jest lub wkrótce stanie w obliczu konkurencji z podobnymi biologicznymi produktami leczniczymi (biopodobnymi) w UE. Biopodobieństwo opiera się na koncepcji porównywalności, która jest z powodzeniem stosowana od kilkudziesięciu lat w celu zapewnienia bliskiego podobieństwa produktu biologicznego przed i po zmianie produkcyjnej. Na przestrzeni ostatnich 10 lat doświadczenia z lekami biopodobnymi wykazały, że nawet złożone białka pochodzące z biotechnologii można z powodzeniem kopiować. Większość najlepiej sprzedających się leków biologicznych jest stosowana w leczeniu przewlekłym. Wywołało to intensywną dyskusję na temat wymienności produktu biopodobnego z jego produktem referencyjnym, przy czym głównym problemem jest immunogenność. Badamy teoretyczne podstawy przypuszczalnych zagrożeń związanych ze zmianą produktu biopodobnego na jego produkt referencyjny oraz dostępne dane dotyczące zmian. Nasz wniosek jest taki, że nie oczekuje się, aby zmiana między porównywalnymi wersjami tej samej substancji czynnej zatwierdzoną zgodnie z prawodawstwem UE wywołała lub wzmocniła immunogenność. Na podstawie aktualnej wiedzy jest mało prawdopodobne i bardzo trudne do udowodnienia, że dwa produkty, porównywalne na poziomie populacji, miałyby różne bezpieczeństwo lub skuteczność u poszczególnych pacjentów po zmianie. Nasz wniosek jest taki, że leki biopodobne licencjonowane w UE są zamienne.


title: Sekwencjonowanie egzomów identyfikuje somatyczne mutacje PPM1D powodujące zwiększenie funkcji w glejakach pnia mózgu

text: Glejaki powstające w pniu mózgu i wzgórzu to wyniszczające guzy, które są trudne do chirurgicznej resekcji. Aby określić genetyczny i epigenetyczny krajobraz tych guzów, przeprowadziliśmy sekwencjonowanie egzomiczne 14 glejaków pnia mózgu (BSG) i 12 glejaków wzgórza. Przeprowadziliśmy również ukierunkowaną analizę mutacyjną dodatkowych 24 takich guzów i profilowanie metylacji w całym genomie 45 glejaków. Badanie to doprowadziło do odkrycia specyficznych dla nowotworu mutacji w PPM1D, kodujących fosfatazę białkową 1D indukowaną przez p53 typu dzikiego (WIP1) w 37,5% BSG, które zawierały charakterystyczne mutacje H3F3A kodujące p. Substytucje Lys27Met. Mutacje PPM1D wykluczały się wzajemnie z mutacjami TP53 w BSG i osłabioną aktywacją p53 in vitro. Mutacje PPM1D ograniczały zmiany w eksonie 6, które zwiększały zdolność PPM1D do hamowania aktywacji białka CHK2 w punkcie kontrolnym odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Wyniki te definiują PPM1D jako częsty cel mutacji somatycznych i jako potencjalny cel terapeutyczny w glejakach pnia mózgu.


title: Struktura krystaliczna cząstki rdzenia nukleosomu zawierającego wariant histonu H2A.Z

text: Aktywacja transkrypcji w obrębie chromatyny została skorelowana z włączeniem podstawowego wariantu histonu H2A.Z do nukleosomów. H2A.Z i inne warianty histonów mogą tworzyć strukturalnie odrębne domeny chromosomowe; jednak mechanizm molekularny, dzięki któremu działają, jest w dużej mierze nieznany. Tutaj podajemy strukturę krystaliczną 2,6 Å cząstki rdzenia nukleosomu zawierającego wariant histonów H2A.Z. Ogólna struktura jest podobna do wcześniej opisanej struktury nukleosomu 2,8 Å zawierającej główne białka histonowe. Jednak wyraźne zmiany zlokalizowane powodują subtelną destabilizację interakcji między dimerem (H2A.Z–H2B) a tetramerem (H3–H4)2. Ponadto nukleosomy H2A.Z mają zmienioną powierzchnię, która zawiera jon metalu. Ta zmieniona powierzchnia może prowadzić do zmian w strukturze wyższego rzędu i/lub może skutkować asocjacją specyficznych białek jądrowych z H2A.Z. Wreszcie, włączenie H2A.Z i H2A do tego samego nukleosomu jest mało prawdopodobne ze względu na znaczące zmiany w interfejsie między dwoma dimerami H2A.Z–H2B.


title: Ekspresja komórek dendrytycznych KLF2 reguluje aktywację komórek T i proaterogenną odpowiedź immunologiczną.

text: Komórki dendrytyczne (DC) są uważane za ważne regulatory wrodzonego i adaptacyjnego zapalenia w wielu chorobach, w tym miażdżycy. Jednak mechanizmy molekularne, za pomocą których DC łagodzą lub promują patogenezę zapalną, są tylko częściowo poznane. Wcześniejsze badania wykazały ważną przeciwzapalną rolę czynnika transkrypcyjnego Krüppel-like 2 (KLF2) w regulacji aktywacji różnych typów komórek biorących udział w rozwoju zmian miażdżycowych, w tym komórek śródbłonka, makrofagów i limfocytów T. Użyliśmy modelu myszy z nokautem genu cre-lox pan-DC, specyficznego dla CD11c, aby ocenić rolę KLF2 w aktywacji, funkcji i kontroli stanu zapalnego DC w kontekście hipercholesterolemii i miażdżycy. Odkryliśmy, że niedobór KLF2 zwiększał ekspresję powierzchniową cząsteczek kostymulujących CD40 i CD86 w DC i sprzyjał zwiększonej proliferacji i apoptozie komórek T. Przeszczep szpiku kostnego od myszy z DC z niedoborem KLF2 do myszy Ldlr-/- pogorszył miażdżycę w porównaniu z myszami kontrolnymi, najprawdopodobniej z powodu nasilonego zapalenia naczyń objawiającego się zwiększoną obecnością DC w zmianach, zwiększoną aktywacją limfocytów T i produkcją cytokin oraz zwiększoną śmierć w zmianach miażdżycowych. Podsumowując, dane te wskazują, że KLF2 reguluje stopień aktywacji DC, a tym samym intensywność odpowiedzi proaterogennych komórek T.


title: Celowanie w szlaki receptora czynnika martwicy nowotworu w immunoterapii nowotworów

text: Wraz z sukcesem ipilimumabu i obietnicą leków ukierunkowanych na szlak zaprogramowanej śmierci-1, dziedzina immunoterapii nowotworów szybko się rozwija. Nowsze cele rozwoju klinicznego obejmują wybranych członków rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu (TNFR). Przeciwciała agonistyczne przeciwko tym cząsteczkom kostymulującym są skierowane zarówno do komórek T, jak i B, modulując aktywację komórek T i wzmacniając odpowiedzi immunologiczne. Dane przedkliniczne in vitro i in vivo dostarczyły podstaw do dalszego rozwoju 4-1BB, OX40, genu związanego z TNFR indukowanego glukokortykoidami, mediatora wejścia wirusa opryszczki i CD27 jako potencjalnych terapii dla pacjentów z rakiem. W tym przeglądzie podsumowujemy odpowiedź immunologiczną na nowotwory, rozważamy przedkliniczne i wczesne dane kliniczne dotyczące wybranych członków rodziny TNFR, omawiamy potencjalne wyzwania translacyjne i sugerujemy możliwe terapie skojarzone w celu wywołania trwałych odpowiedzi przeciwnowotworowych.


title: Corin rozpuszczalny w osoczu u pacjentów z niewydolnością serca.

text: TŁO Corin jest proteazą transbłonową, która przetwarza peptydy natriuretyczne w sercu. Podobnie jak wiele białek błonowych, corin jest usuwany z powierzchni komórki. METODY I WYNIKI W tym badaniu uzyskaliśmy próbki osocza od zdrowych osób kontrolnych oraz pacjentów z niewydolnością serca (HF) i ostrym zawałem mięśnia sercowego. Poziomy rozpuszczalnej corin w osoczu mierzono metodą ELISA. U zdrowych dorosłych (n=198) poziomy Corin w osoczu wynosiły 690 pg/ml (SD, 260 pg/ml). Poziomy corin nie różniły się istotnie między różnymi grupami wiekowymi. U pacjentów z HF (n=291) poziomy corin w osoczu były istotnie niższe w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (365 pg/ml [SD, 259]; P<0,001). Zmniejszenie poziomów corin w osoczu wydawało się korelować z nasileniem HF. U pacjentów klasy II, III i IV New York Heart Association stężenie Corin w osoczu wyniosło 450 pg/ml (SD, 281 pg/ml; n=69), 377 pg/ml (SD, 270 pg/ml; n= 132) i odpowiednio 282 pg/ml (SD, 194 pg/ml; n=90) (p<0,001 klasa II vs klasa IV; p<0,05 klasa III vs klasa IV). W przeciwieństwie do tego, poziomy corin w osoczu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (n=73) były podobne do tych u zdrowych osób kontrolnych (678 pg/ml [SD, 285 pg/ml]; P>0,05). WNIOSKI W ludzkim osoczu wykryto rozpuszczalną corinę. Poziom corin w osoczu był istotnie obniżony u pacjentów z HF, ale nie u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Nasze wyniki wskazują, że niedobór corin może przyczyniać się do patogenezy HF i że corin osocza może być wykorzystany jako biomarker w diagnostyce HF.


title: Inflammasom NLRP3 działa jako czynnik napędzający fenotyp zespołu mielodysplastycznego.

text: Pomimo heterogeniczności genetycznej zespoły mielodysplastyczne (MDS) mają wspólne cechy dysplazji cytologicznej i nieskutecznej hematopoezy. Donosimy, że cechą charakterystyczną MDS jest aktywacja inflamasomu NLRP3, który napędza ekspansję klonalną i piroptotyczną śmierć komórek. Niezależnie od genotypu, hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe MDS (HSPC) wykazują nadekspresję białek inflamasomu i wykazują aktywowane kompleksy NLRP3, które kierują aktywacją kaspazy-1, wytwarzaniem interleukiny-1β (IL-1β) i IL-18 oraz piroptotyczną śmiercią komórek. Pod względem mechanicznym pyroptoza jest wywoływana przez alarmin S100A9, który znajduje się w nadmiarze w MDS HSPC i osoczu szpiku kostnego. Ponadto, podobnie jak mutacje genów somatycznych, sygnalizacja indukowana przez S100A9 aktywuje oksydazę NADPH (NOX), zwiększając poziom reaktywnych form tlenu (ROS), które inicjują napływ kationów, pęcznienie komórek i aktywację β-kateniny. Warto zauważyć, że knockdown NLRP3 lub kaspazy-1, neutralizacja S100A9 i farmakologiczne hamowanie NLRP3 lub NOX hamują piroptozę, wytwarzanie ROS i jądrową β-kateninę w MDS i są wystarczające do przywrócenia skutecznej hematopoezy. Tak więc alarmyny i mutacje genów założycielskich w MDS dają licencję na wspólny obwód inflamasomu wrażliwy na redoks, co sugeruje nowe możliwości interwencji terapeutycznej.


title: Korelacje strukturalne mózgu związane z profesjonalną grą w piłkę ręczną

text: TŁO Nie ma wątpliwości, że dobre wykonanie oburęczne jest bardzo ważne dla umiejętnego grania w piłkę ręczną. Kontrola ręki niedominującej jest szczególnie wymagająca, ponieważ skuteczne łapanie i rzucanie wymaga obu rąk. METODOLOGIA/HIPOTEZY Zbadaliśmy indukowaną treningiem neuroplastyczność strukturalną u zawodowych piłkarzy ręcznych przy użyciu kilku technik neuroobrazowania strukturalnego i podejść analitycznych, a także dokonaliśmy przeglądu literatury na temat strukturalnych zmian neuroplastycznych wywoływanych przez sport. Oczekiwano adaptacji strukturalnych mózgu w regionach istotnych dla przetwarzania motorycznego i somatosensorycznego, takich jak istota szara (GM) pierwotnego/drugorzędowego motorycznego (MI/suplementarny obszar ruchowy, SMA) i kora somatosensoryczna (SI/SII), jądra podstawne, wzgórze, i móżdżku oraz w istocie białej (WM) przewodu korowo-rdzeniowego (CST) i ciele modzelowatym, silniejsze w obszarach mózgu kontrolujących niedominującą lewą rękę. WYNIKI Zwiększoną objętość GM u piłkarzy ręcznych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej stwierdzono w prawym MI/SI, obustronnym obszarze ruchowym SMA/obręczy i lewej bruździe śródciemieniowej. Anizotropia frakcyjna (FA) i dyfuzyjność osiowa były zwiększone w prawym CST u piłkarzy ręcznych w porównaniu z kobietami kontrolnymi. Wiek rozpoczęcia treningu piłki ręcznej korelował odwrotnie z objętością GM w prawym i lewym MI/SI, a lata doświadczenia w treningu piłki ręcznej korelowały odwrotnie z dyfuzyjnością promieniową w prawym CST. Struktury podkorowe były większe u piłkarzy ręcznych. Pomiary anatomiczne obszarów mózgu związanych z grą w piłkę ręczną były dodatnio skorelowane u piłkarzy ręcznych, ale nie były wzajemnie powiązane u kobiet z grupy kontrolnej. DYSKUSJA/WNIOSEK Zmiany strukturalne wywołane treningiem stwierdzono w sieci somatosensoryczno-motorycznej piłkarzy ręcznych, bardziej wyraźne w prawej półkuli kontrolującej niedominującą lewą rękę. Korelacje między pomiarami związanymi z treningiem piłki ręcznej a różnicami anatomicznymi sugerują raczej adaptacje neuroplastyczne niż genetyczne predyspozycje do powinowactwa do gry w piłkę. Badania neuroplastyczności, zwłaszcza u sportowców, mogą pomóc w ogólnym zrozumieniu neuronalnych mechanizmów biegłości.


title: Rola epigenetyki w chorobach starzenia i związanych z wiekiem

text: Rola epigenetyki w starzeniu się i chorobach związanych z wiekiem jest kluczową kwestią w fizjologii molekularnej i medycynie, ponieważ uważa się, że pewne czynniki epigenetyczne pośredniczą, przynajmniej częściowo, w związku między genomem a środowiskiem. Aktywna rola epigenetyki w starzeniu się musi spełniać dwa wstępne warunki: muszą wystąpić określone zmiany epigenetyczne podczas starzenia i muszą być one funkcjonalnie powiązane z fenotypem wieku. Zakładając, że określone modyfikacje epigenetyczne mogą mieć bezpośredni wpływ funkcjonalny na starzenie się, konieczne jest również ustalenie, czy zależą one od czynników genetycznych, środowiskowych lub stochastycznych i czy mogą być przenoszone z pokolenia na pokolenie. Tutaj omawiamy aktualną wiedzę na ten temat oraz przyszłe kierunki w tej dziedzinie.


title: Wpływ narażenia na wysokotłuszczową dietę in utero na zjawisko podobne do zespołu metabolicznego u potomstwa myszy poprzez zmiany epigenetyczne w ekspresji genów adipocytokin.

text: Powiązania między otyłością rodziców i ich potomstwa a rolą genów i wspólnego środowiska nie są do końca poznane. Adipocytokiny, takie jak leptyna i adiponektyna, odgrywają ważną rolę w metabolizmie glukozy i lipidów. Dlatego zbadaliśmy, czy potomstwo matek narażonych na dietę wysokotłuszczową w czasie ciąży (myszy OH) wykazywało nadciśnienie, insulinooporność i hiperlipidemię wraz ze zmianami epigenetycznymi w ekspresji genów adipocytokin. Myszy OH były znacznie cięższe niż potomstwo matek wystawione na dietę kontrolną podczas ciąży (myszy OC) od 14 tygodnia życia po zwiększonym spożyciu kalorii od 8 tygodnia. Myszy OH wykazywały wyższe ciśnienie krwi i gorszą tolerancję glukozy niż myszy OC w 24 tygodniu. Całkowity poziom triglicerydów i leptyny był znacząco wyższy, a poziom adiponektyny był znacznie niższy u myszy OH w porównaniu z myszami OC w wieku 12 tygodni. Wiązało się to ze zmianami ekspresji leptyny i adiponektyny w białej tkance tłuszczowej. Wystąpiły niższe poziomy acetylacji i wyższe poziomy metylacji histonu H3 przy lizynie 9 promotora adiponektyny w tkankach tłuszczowych myszy OH w wieku 2 tygodni, a także w wieku 12 i 24 tygodni w porównaniu z myszami OC. W przeciwieństwie do tego, metylacja histonu 4 przy lizynie 20 w promotorze leptyny była znacząco wyższa u myszy OH w porównaniu z myszami OC. Tak więc ekspozycja na dietę wysokotłuszczową w okresie życia płodowego może wywołać zjawisko podobne do zespołu metabolicznego poprzez epigenetyczne modyfikacje ekspresji genów adipocytokiny, adiponektyny i leptyny.


title: Wysoce wydajne przeprogramowanie mysich i ludzkich komórek somatycznych do pluripotencji za pośrednictwem miRNA.

text: Przeprogramowanie komórek oparte na czynnikach transkrypcyjnych otworzyło drogę do konwersji komórek somatycznych do stanu pluripotencjalnego, ale napotkało ograniczenia wynikające z zapotrzebowania na czynniki transkrypcyjne i względnej nieefektywności procesu. Pokazujemy tutaj, że ekspresja klastra miR302/367 szybko i wydajnie przeprogramowuje mysie i ludzkie komórki somatyczne do stanu iPSC bez wymogu egzogennych czynników transkrypcyjnych. To podejście polegające na przeprogramowaniu opartym na miRNA jest o dwa rzędy wielkości bardziej wydajne niż standardowe metody, w których pośredniczą Oct4/Sox2/Klf4/Myc. Mysie i ludzkie miR302/367 iPSC wykazują podobne właściwości do Oct4/Sox2/Klf4/Myc-iPSC, w tym ekspresję markera pluripotencji, tworzenie potworniaka oraz, w przypadku komórek mysich, udział chimer i linii zarodkowej. Odkryliśmy, że ekspresja miR367 jest wymagana do przeprogramowania za pośrednictwem miR302/367 i aktywuje ekspresję genu Oct4, a także wymagana jest supresja Hdac2. Tak więc nasze dane pokazują, że szlaki, w których pośredniczą miRNA i Hdac, mogą skutecznie współpracować, aby przeprogramować komórki somatyczne do pluripotencji.


title: Niezaspokojone potrzeby i depresja wśród opiekunów osób z nowo zdiagnozowaną chorobą nowotworową.

text: CELE Celem niniejszej analizy było zbadanie poziomu niezaspokojonych potrzeb i depresji wśród opiekunów osób ze świeżo zdiagnozowanym nowotworem oraz identyfikacja grup, które mogą być obarczone wyższym ryzykiem, poprzez zbadanie związków z cechami demograficznymi. METODY Z czterech australijskich szpitali rekrutowano sto pięćdziesiąt diad osób, u których niedawno zdiagnozowano raka, oraz ich opiekunów w wieku 18 lat i starszych. Osoby chore na raka otrzymujące uzupełniające leczenie przeciwnowotworowe z zamiarem wyleczenia kwalifikowały się do udziału. Opiekunowie wypełnili ankietę Supportive Care Needs Survey-Partners & Caregivers (SCNS-P&C45), a zarówno opiekunowie, jak i pacjenci wypełnili skalę Center of Epidemiologic-Depression Scale (CES-D). WYNIKI Ogólnie 57% opiekunów zgłosiło co najmniej jedną, 37% co najmniej trzy, 31% co najmniej pięć i 15% co najmniej 10 niezaspokojonych potrzeb; najczęściej zgłaszane niezaspokojone potrzeby dotyczyły potrzeb w zakresie informacji i opieki zdrowotnej. Trzydzieści procent opiekunów i 36% pacjentów było zagrożonych depresją kliniczną. Zaobserwowano słabą lub umiarkowaną pozytywną zależność między niezaspokojonymi potrzebami a depresją opiekunów (r=0,30, p<0,001). Poziom niezaspokojonych potrzeb opiekunów był istotnie związany z wiekiem opiekuna, typem szpitala, rodzajem leczenia, typem nowotworu, sytuacją życiową, statusem związku (zarówno w analizie jedno-, jak i wieloczynnikowej); osoba z wiekiem nowotworowym i wykształceniem opiekuna (tylko w analizie jednoczynnikowej); ale nie z płcią opiekuna lub płcią pacjenta (zarówno w analizach jedno-, jak i wieloczynnikowych). WNIOSEK Ustalenia podkreślają znaczenie opracowania programów dostosowanych do systematycznej pomocy opiekunom, którzy wspierają pacjentów na wczesnych etapach leczenia raka.


title: Wykrywanie glukozy w komórkach L: badanie komórek pierwotnych

text: Peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) to hormon jelitowy, który stymuluje wydzielanie insuliny i poprawia glikemię w cukrzycy typu 2. Chociaż terapie oparte na GLP-1 są dostępne klinicznie, alternatywne strategie zwiększania endogennego uwalniania GLP-1 z komórek L są utrudnione przez nasze ograniczone fizjologiczne zrozumienie tego typu komórek. Generując transgeniczne myszy z ekspresją białka fluorescencyjnego specyficzną dla komórek L, zbadaliśmy charakterystykę pierwotnych komórek L za pomocą elektrofizjologii, obrazowania fluorescencyjnego wapnia i analizy ekspresji i wykazaliśmy, że pojedyncze komórki L są pobudliwe elektrycznie i reagują na glukozę. Wrażliwość na tolbutamid i niskomilimolowe stężenia glukozy i alfa-metyloglukopiranozydu, oceniona w pojedynczych komórkach L oraz na podstawie wydzielania hormonów z hodowli pierwotnych, sugerowała, że uwalnianie GLP-1 jest regulowane przez aktywność kotransportera sodowo-glukozowego 1 i ATP-wrażliwego K( +) kanały, zgodne z ich wysokimi poziomami ekspresji w oczyszczonych komórkach L metodą ilościowej RT-PCR. Te i inne szlaki zidentyfikowane za pomocą tego podejścia zapewnią ekscytujące możliwości przyszłych badań fizjologicznych i terapeutycznych.


title: Całkowite obciążenie miażdżycowe w angiografii rezonansu magnetycznego całego ciała pozwala przewidzieć poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe.

text: CEL Celem niniejszego badania było zbadanie związku między Total Atherosclerotic Score (TAS), pomiarem ogólnego obciążenia miażdżycowego drzewa tętniczego za pomocą angiografii rezonansu magnetycznego całego ciała (WBMRA) a ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), definiowane jako zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego, udar i/lub rewaskularyzacja wieńcowa, przy założeniu, że TAS pozwala przewidzieć MACE. METODY I WYNIKI 305 losowo wybranych 70-letnich osób (47% kobiet) poddano WBMRA. Oceniono ich obciążenie miażdżycowe i TAS > 0, czyli zmiany miażdżycowe, stwierdzono u 68% badanych. Podczas obserwacji (średnio 4,8 roku) MACE wystąpiło u 25 osób (8,2%). Po uwzględnieniu wielu czynników ryzyka, TAS wiązało się z MACE (OR 8,86 dla dowolnego stopnia nieprawidłowości światła naczynia, 95% CI 1,14-69,11, p = 0,037). Ponadto TAS poprawił dyskryminację i reklasyfikację po dodaniu do wyniku Framingham Risk Score (FRS), a ROC (krzywa operatora odbiornika) wzrosła z 0,681 do 0,750 (p = 0,0421). WNIOSEK W próbie populacyjnej 70-letnich mężczyzn i kobiet WBMRA z TAS przewidywało MACE niezależnie od głównych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.


title: Regulacja ADMP i BMP2/4/7 na przeciwnych biegunach embrionalnych generuje samoregulujące pole morfogenetyczne

text: Zarodki mają zdolność do samoregulacji i regeneracji normalnych struktur po przecięciu na pół. Jak powstaje takie pole morfogenetyczne? Odkryliśmy, że czterokrotne wyłączenie ADMP i BMP2/4/7 w zarodkach Xenopus eliminuje samoregulację, powodując wszechobecną indukcję neuronalną w całej ektodermie. Transkrypcja ADMP w organizatorze Spemann jest aktywowana przy niskich poziomach BMP. Kiedy brzuszne sygnały BMP2/4/7 są zubożone, ekspresja Admp wzrasta, umożliwiając samoregulację. ADMP ma aktywność podobną do BMP i sygnały za pośrednictwem receptora ALK-2. Nie jest w stanie sygnalizować grzbietowo z powodu hamowania przez Chordin. Antagoniści BMP Sizzled i Bambi dodatkowo udoskonalają ten wzór. Przeszczepiając przeszczepy grzbietowe lub brzuszne typu dzikiego do gospodarzy zubożonych w ADMP/BMP2/4/7, wykazaliśmy, że oba bieguny służą jako centra sygnalizacyjne, które mogą indukować różnicowanie histotypowe na znaczne odległości. Doszliśmy do wniosku, że grzbietowe i brzuszne sygnały BMP oraz ich zewnątrzkomórkowi antagoniści eksprymowani w ramach przeciwstawnej regulacji transkrypcyjnej zapewniają molekularny mechanizm samoregulacji embrionów.


title: Genetyczna kontrola komarów.

text: Genetyka może potencjalnie zapewnić nowe, specyficzne dla gatunku, przyjazne dla środowiska metody zwalczania komarów. Strategie kontroli genetycznej mają na celu albo stłumienie populacji docelowych, albo wprowadzenie nowej cechy redukującej szkody. Różne podejścia różnią się znacznie pod względem swoich właściwości, zwłaszcza między strategiami samoograniczającymi, w których modyfikacja ma ograniczoną trwałość, a strategiami samopodtrzymującymi się, które mają na celu utrzymywanie się przez czas nieokreślony w populacji docelowej i mogą atakować inne populacje. Kilka metod o różnej biologii molekularnej jest w trakcie opracowywania, a pierwsze próby terenowe zostały pomyślnie zakończone.


title: Nowotwory jelita grubego z odrębnych populacji przodków wykazują różnice w częstotliwości mutacji BRAF

text: W przypadku niektórych nowotworów wykazano, że częstość somatycznych mutacji onkogennych może być różna w populacjach przodków. Aby ustalić, czy kluczowe zmiany kierowcy mogą występować z różną częstotliwością w raku jelita grubego, zastosowaliśmy wysokoprzepustową platformę genotypowania (OncoMap), aby zbadać 385 mutacji w 33 znanych genach nowotworowych w DNA raka jelita grubego od 83 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, 149 czarnoskórych i 195 białych. Stwierdziliśmy, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego mieli mniej kanonicznych mutacji onkogennych w badanych genach (60% w porównaniu z czarnymi 79% (p = 0,011) i białymi 77% (p = 0,015)), a mutacje BRAF występowały częściej u pacjentów rasy białej ( 17% w porównaniu z Azjatami 4% (P = 0,004) i Czarnymi 7% (P = 0,014)). Wyniki te sugerują, że zastosowanie podejść genomicznych do wyjaśnienia różnych determinant przodków występujących w populacjach pacjentów może pomóc w bardziej precyzyjnym i skutecznym leczeniu raka jelita grubego.


title: Bezpośrednie przeprogramowanie neuronalne: uczenie się od i dla rozwoju.

text: W dużej mierze zidentyfikowano kluczowe ścieżki sygnałowe i programy transkrypcyjne, które instruują różnorodność neuronalną podczas rozwoju. W tym przeglądzie omawiamy, w jaki sposób ta wiedza została wykorzystana do pomyślnego przeprogramowania różnych typów komórek w zadziwiającą gamę odrębnych typów funkcjonalnych neuronów. Dalej omawiamy zakres, w jakim bezpośrednie przeprogramowanie neuronalne rekapituluje rozwój embrionalny i badamy poszczególne bariery przeprogramowania, które mogą istnieć, biorąc pod uwagę wyjątkową historię rozwoju komórki. Kończymy ostatnio zaproponowanym modelem specyfikacji ogniw zwanym modelem „Wysp Cooka” i rozważamy, czy jest to model pasujący do specyfikacji ogniw w oparciu o ostatnie wyniki z dziedziny bezpośredniego przeprogramowania.


title: Hipoteza fuzji komórek macierzystych komórek rakowych.

text: Dużym postępem w ostatnich badaniach nad rakiem jest identyfikacja komórek nowotworowych o właściwościach podobnych do komórek macierzystych. Nowotworowe komórki macierzyste (CSC) często stanowią rzadką populację w masie guza i posiadają wyłączną zdolność do inicjowania wzrostu heterogenicznego guza. Pochodzenie CSC pozostaje niejasne i prawdopodobnie jest specyficzne dla typu nowotworu. Jednym z możliwych, ale niedocenianym potencjalnym mechanizmem wytwarzania CSC jest fuzja między komórkami macierzystymi a komórkami zróżnicowanymi. Hipoteza fuzji komórek CSC stanowi ważną podstawę funkcjonalną do potencjalnej wieloaspektowej roli fuzji komórkowej w inicjacji i progresji raka.


title: Lek przeciwdepresyjny fluoksetyna wzmacnia funkcję receptora glukokortykoidowego in vitro poprzez modulację błonowych transporterów steroidowych.

text: 1. Inkubacja komórek fibroblastów LMCAT z lekami przeciwdepresyjnymi nasila transkrypcję genu za pośrednictwem receptora glukokortykoidowego (GR) w obecności deksametazonu i kortyzolu, ale nie kortykosteronu. Wykazaliśmy, że leki przeciwdepresyjne robią to poprzez hamowanie transportera steroidowego błony komórkowej LMCAT (który jest praktycznie identyczny z glikoproteiną P oporności wielolekowej), a tym samym poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowych stężeń deksametazonu lub kortyzolu. Jednak poprzednie eksperymenty ze środkiem przeciwdepresyjnym fluoksetyną w obecności deksametazonu dały wyniki negatywne (Pariante i wsp. (2001). Br. J. Pharmacol., 134, 1335-1343). 2. Od tego czasu ponownie zbadaliśmy wpływ fluoksetyny na transkrypcję genu za pośrednictwem GR w obecności deksametazonu. Ponadto zbadaliśmy wpływ fluoksetyny na transkrypcję genu za pośrednictwem GR w obecności kortyzolu i kortykosteronu oraz na wewnątrzkomórkową akumulację radioaktywnego kortyzolu i kortykosteronu. Na koniec zbadaliśmy wpływ fluoksetyny na hamowanie aktywności glikoproteiny P w komórkach Caco-2. 3. Obecnie stwierdzamy, że fluoksetyna (1-10 mikroM) wzmaga transkrypcję genu za pośrednictwem GR w obecności deksametazonu i kortyzolu (+140-170%), ale nie kortykosteronu, i zwiększa wewnątrzkomórkową akumulację (3)H -kortyzol (+5-15%), ale nie (3)H-kortykosteronu. Ponadto fluoksetyna (10 mikroM) indukuje około 30% zahamowanie aktywności PGP w komórkach Caco-2. 4. Nasze wyniki pokazują, że fluoksetyna, podobnie jak inne antydepresanty, hamuje błonowe transportery steroidów.


title: Poziomy wiedzy lekarzy i bariery w zapobieganiu ryzyku wieńcowemu u kobiet: wyniki ankiety przeprowadzonej w ramach inicjatywy Women and Heart Disease Physician Education Initiative.

text: TŁO Niewiele badań sprawdzało, czy wiedza, postawy lub wzorce postępowania lekarzy mogą przyczyniać się do różnic płci w pierwotnej prewencji choroby wieńcowej (CHD), w tym wśród lekarzy opiekujących się największą liczbą kobiet w wieku rozrodczym, położników i ginekologów (OB /ginekolodzy). Staraliśmy się zidentyfikować bariery wpływające na stosowanie zalecanych terapii czynnikami ryzyka wieńcowego u kobiet. METODY Przebadaliśmy internistów i lekarzy ginekologów i położników, którzy uczestniczyli w prezentacjach podczas Grand Rounds opracowanych dla inicjatywy edukacyjnej dla kobiet i lekarzy chorób serca w stanie Nowy Jork. Program ten został zaprojektowany w celu poprawy badań przesiewowych i zarządzania czynnikami ryzyka wieńcowego u kobiet. Uczestnicy zostali poproszeni o wypełnienie 7-minutowego kwestionariusza. WYNIKI Średni wiek 529 respondentów wynosił 40,3 lat (odchylenie standardowe = 12,3), 75,1% stanowili interniści (n=378), a 42,7% (n=226) kobiety. Lekarze poprawnie odpowiedzieli na 71,5% z 13 pytań oceniających wiedzę na temat zapobiegania ryzyku wieńcowemu (zakres 4-13). Prawie jedna trzecia internistów i połowa ginekologów/położników nie wiedziała, że palenie tytoniu jest główną przyczyną zawału mięśnia sercowego u młodych kobiet. W przypadku pacjentów, którzy palili tytoń, tylko dwie trzecie internistów i 55,4% ginekologów/położników zgłosiło sugerowanie daty rzucenia palenia (p=0,007). Po uwzględnieniu zmiennych towarzyszących lekarze, którzy nie postrzegali czasu jako bariery, byli bardziej skłonni do dyskusji na temat zaprzestania palenia (iloraz szans = 1,7 [1,1-2,7]). WNIOSKI Wśród badanych internistów i ginekologów czas był postrzegany jako bariera we wdrażaniu profilaktyki ryzyka. Lekarze ci również nie docenili wpływu palenia tytoniu jako czynnika ryzyka CHD u młodych kobiet. Aby zmniejszyć dysproporcje płci w profilaktyce CHD, obie specjalności potrzebują programów edukacyjnych, które pozwolą na efektywne wykorzystanie czasu, odzwierciedlając różnice w specjalnościach.


title: Separacja komórek macierzystych i potomnych.

text: Streszczenie wydawcy Pączkujące drożdże Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) dzielą się asymetrycznie. We wzroście wegetatywnym komórki drożdży rozmnażają się przez pączkowanie, a pozycja, w której tworzą się pąki, ostatecznie określa płaszczyznę podziału komórek. W tym rozdziale opisano szczegółowe procedury separacji i izolacji matek i córek. Protokoły te zostały wykorzystane przez badaczy badających starzenie się, selekcję pąków i inne aspekty asymetrycznego podziału komórek. Rozdział opisuje procedury przeprowadzania analizy długości życia za pomocą mikromanipulacji oraz etapy zbierania starych komórek na dużą skalę. Na początku i na końcu życia może być trudno odróżnić matki od córek. W większości punktów życia komórki potomne są mniejsze niż matki, które je wyprodukowały. Ponadto komórki macierzyste zazwyczaj pączkują po raz drugi, zanim ich komórki potomne uformują pierwszy pączek. Jedną z metod skutecznej izolacji dziewiczych komórek potomnych z komórek macierzystych, ale nie odzyskiwania starych matek, jest „maszyna dla niemowląt”. „Komórki macierzyste są przyczepione do błony i mogą się dzielić. Komórki potomne z tych przyczepionych komórek są stale eluowane przez płukanie błony.


title: Pourodzeniowy rozwój komórkowości adipocytów u normalnego szczura.

text: Kilku badaczy wykazało, że liczba adipocytów jest stabilna u dojrzałych ludzi i kilku gatunków gryzoni. Chociaż liczbę nowych komórek pojawiających się w złożu tłuszczowym można mierzyć histometrycznie i przez zliczanie komórek utrwalonych w osmie metodą Coultera, takie metody nie rozróżniają między „wypełnieniem lipidów” już istniejących adipocytów a syntezą nowych adipocytów. Opisane tutaj eksperymenty z zastosowaniem wstrzykiwania [(3)H]tymidyny in vivo pokazują, że synteza nowych adipocytów u szczura Sprague-Dawley trwa po urodzeniu i ustaje przed osiągnięciem dojrzałości płciowej. Ponadto w drugim i trzecim tygodniu po urodzeniu syntetyzuje się „łóżko” preadipocytów. Preadipocyty mogą wyglądać jak dojrzałe adipocyty nawet po 30 dniach.


title: Objawy odstawienia po odstawieniu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny: przegląd systematyczny

text: Wstęp: Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są szeroko stosowane w praktyce medycznej. Wiążą się one z szeroką gamą objawów, których znaczenie kliniczne nie zostało w pełni docenione. Metody: W celu przeprowadzenia systematycznego przeglądu literatury zastosowano wytyczne PRISMA. Tytuły, streszczenia i tematy były wyszukiwane przy użyciu następujących terminów: „objawy odstawienia” LUB „zespół odstawienia” LUB „zespół odstawienia” LUB „objawy odstawienia” ORAZ „SSRI” LUB „serotonina” LUB „lek przeciwdepresyjny” LUB „paroksetyna” LUB „fluoksetyna” LUB „sertralina” LUB „fluwoksamina” LUB „citalopram” LUB „escitalopram”. Elektroniczne bazy danych z literaturą naukową obejmowały CINAHL, Cochrane Library, PubMed i Web-of-Science od momentu powstania każdej bazy danych do lipca 2014 r. Wyniki: Przeprowadzono 15 badań z randomizacją, 4 badania otwarte, 4 badania retrospektywne i 38 opisów przypadków. Częstość występowania tego zespołu była zmienna, a jego ocenę utrudniał brak identyfikacji przypadku w wielu badaniach. Objawy zwykle pojawiają się w ciągu kilku dni od odstawienia leku i utrzymują się przez kilka tygodni, również ze stopniowym zmniejszaniem się. Jednak możliwych jest wiele odmian, w tym późny początek i/lub dłuższe utrzymywanie się zaburzeń. Objawy mogą być łatwo błędnie zidentyfikowane jako oznaki zbliżającego się nawrotu. Wnioski: Klinicyści powinni dodać SSRI do listy leków potencjalnie wywołujących objawy odstawienia po ich odstawieniu, wraz z benzodiazepinami, barbituranami i innymi lekami psychotropowymi. Termin „zespół odstawienia”, który jest obecnie używany, minimalizuje potencjalne zagrożenia wywoływane przez SSRI i należy go zastąpić terminem „zespół odstawienia”.


title: Kinaza sfingozyny 1 reguluje szlak Akt/FOXO3a/Bim i przyczynia się do odporności komórek glejaka na apoptozę

text: Celem pracy było zbadanie mechanizmu, poprzez który kinaza sfingozyny-1 (SPHK1) wywiera działanie przeciwapoptotyczne w komórkach raka glejaka. Donosimy tutaj, że rozregulowanie SPHK1 zmienia wrażliwość glejaka na apoptozę zarówno in vitro, jak i in vivo. Dalsze badania mechanistyczne zbadały ekspresję członków rodziny Bcl-2, w tym Bcl-2, Mcl-1, Bax i Bim, w komórkach glejaka z nadekspresją SPHK1 i ujawniły, że tylko proapoptotyczny Bim był obniżany przez SPHK1. Ponadto poziom transkrypcji Bim został również zmieniony przez SPHK1 w komórkach glejaka. Następnie potwierdziliśmy korelację między ekspresją SPHK1 i Bim w próbkach glejaka pierwotnego. Co ważne, zwiększenie ekspresji SPHK1 w komórkach glejaka znacznie podwyższyło aktywność Akt i fosforylowaną inaktywację FOXO3a, co doprowadziło do regulacji w dół Bim. Podejście farmakologiczne wykazało, że te efekty SPHK1 były zależne od 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). Ponadto wpływ SPHK1 na szlak Akt/FOXO3a/Bim może zostać odwrócony przez interferencję RNA specyficzną dla SPHK1 lub inhibitor SPHK1. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że regulacja szlaku Akt/FOXO3a/Bim może być nowym mechanizmem, za pomocą którego SPHK1 chroni komórki glejaka przed apoptozą, tym samym uczestnicząc w powstawaniu nowotworów glejaka.


title: COX-2 i surwiwina ulegają nadekspresji i są dodatnio skorelowane w raku endometrium.

text: CELE Zbadanie ekspresji surwiwiny i cyklooksygenazy-2 (COX-2) oraz ich możliwych korelacji w rozwoju gruczolakoraka endometrium (EC). Przyjrzeliśmy się również ich powiązaniu z klasycznymi czynnikami prognostycznymi w EC. Według naszej wiedzy po raz pierwszy badana jest ekspresja surwiwiny pod kątem jej związku z COX-2 na ścieżce rozwojowej EC. METODY Zarchiwizowane próbki tkanek 50 EC, 30 przerostu endometrium i 20 endometrium proliferacyjnego zostały wybrane i przeanalizowane immunohistochemicznie pod kątem ekspresji surwiwiny i COX-2. WYNIKI Zarówno surwiwina, jak i COX-2 wykazywały nadekspresję w przypadkach rozrostu i gruczolakoraka endometrium w porównaniu z proliferacyjnym endometrium, co było statystycznie istotne (odpowiednio p=0,01, p=0,02). Wśród przypadków EC surwiwina i COX-2 były silnie dodatnie odpowiednio u 38 (76%) i 30 (60%) pacjentów. Ponadto stwierdziliśmy, że surwiwina i COX-2 są skorelowane dodatnio, co również było istotne statystycznie (p=0,0001, r=0,46). Ani ekspresja surwiwiny, ani COX-2 nie była skorelowana z klasycznymi czynnikami prognostycznymi raka endometrium, takimi jak inwazja myometrium, stopień złośliwości lub przerzut do węzłów chłonnych (p>0,05). Ani COX-2, ani surwiwina nie miały wpływu na przeżycie całkowite (p>0,05). WNIOSKI Zarówno surwiwina, jak i COX-2 są nadeksprymowane i wydają się być wczesnymi zdarzeniami w występowaniu EC. Ponadto produkty białkowe tych dwóch genów są dodatnio skorelowane. COX-2 i surwiwina mogą mieć wspólną ścieżkę molekularną lub wzmacniać wzajemnie swoje działania na drodze rozwojowej EC. Molekularne podstawy takiego związku powinny być dalej badane w karcynogenezie endometrium.


title: Plastyczność strukturalna dorosłego mózgu: jak modele zwierzęce pomagają nam zrozumieć zmiany w mózgu w depresji i zaburzenia ogólnoustrojowe związane z depresją

text: Mózg interpretuje doświadczenia i przekłada je na reakcje behawioralne i fizjologiczne. Zdarzenia stresujące to te, które są groźne lub przynajmniej nieoczekiwane i zaskakujące, a reakcje fizjologiczne i behawioralne mają na celu promowanie adaptacji poprzez proces zwany „allostazą”. Chemiczne mediatory allostazy obejmują kortyzol i adrenalinę z nadnerczy, inne hormony i neuroprzekaźniki, przywspółczulny i współczulny układ nerwowy oraz cytokiny i chemokiny z układu odpornościowego. Dwie struktury mózgu, ciało migdałowate i hipokamp, odgrywają kluczową rolę w interpretowaniu stresu i określaniu odpowiednich reakcji. Hipokamp, kluczowa struktura pamięci zdarzeń i kontekstów, posiada receptory, które umożliwiają mu reagowanie na hormony glukokortykoidowe we krwi, ulega atrofii w wielu zaburzeniach psychicznych; reaguje również na stresory zmianami pobudliwości, zmniejszeniem rozgałęzień dendrytycznych i zmniejszeniem liczby neuronów w zakręcie zębatym. Ciało migdałowate, które jest ważne dla „wspomnień emocjonalnych”, staje się nadaktywne w zespole stresu pourazowego i chorobie depresyjnej, w zwierzęcych modelach stresu istnieją dowody na wzrost i przerost komórek nerwowych w ciele migdałowatym. Zmiany w mózgu po ostrych i przewlekłych stresorach odzwierciedlają schemat obserwowany w układzie metabolicznym, sercowo-naczyniowym i odpornościowym, to znaczy krótkotrwałą adaptację (allostaza), po której następuje długotrwałe uszkodzenie (obciążenie allostatyczne), np. miażdżyca, odkładanie tłuszczu otyłość, demineralizacja kości i upośledzenie funkcji immunologicznych. Tego rodzaju obciążenie allostatyczne obserwuje się w ciężkich chorobach depresyjnych i może również wyrażać się w innych przewlekłych zaburzeniach lękowych i nastroju.


title: CCR7 zapewnia zlokalizowany dostęp do IL-2 i definiuje homeostatycznie odrębne podzbiory regulatorowych limfocytów T

text: Tolerancja immunologiczna i aktywacja zależą od precyzyjnej kontroli liczby i funkcji immunosupresyjnych limfocytów regulatorowych T (T reg) Foxp3(+), a znaczenie IL-2 w utrzymaniu tolerancji i zapobieganiu autoimmunizacji jest jasne. Jednakże homeostatyczne zapotrzebowanie na IL-2 wśród specyficznych populacji obwodowych komórek T reg pozostaje słabo poznane. Pokazujemy, że IL-2 selektywnie utrzymuje populację nieaktywnych komórek T reg CD44(lo)CD62L(hi), które uzyskują dostęp do parakrynnej IL-2 wytwarzanej w strefach limfocytów T wtórnych tkanek limfoidalnych ze względu na ich ekspresję receptora chemokin CCR7 . W przeciwieństwie do tego, komórki T reg CD44(hi)CD62L(lo)CCR7(lo)T reg, które zasiedlają tkanki nielimfoidalne, nie mają dostępu do regionów przeważających IL-2 in vivo i są niewrażliwe na blokadę IL-2; zamiast tego ich utrzymanie zależy od ciągłej sygnalizacji przez receptor kostymulujący ICOS (indukowalny kostymulator). W ten sposób definiujemy podstawowy podpodział homeostatyczny w populacjach komórek T reg w oparciu o ich lokalizację i zapewniamy zintegrowane ramy dla zrozumienia, w jaki sposób liczebność i funkcja komórek T reg są kontrolowane przez unikalne sygnały w różnych środowiskach tkankowych.


title: Ocena metod porównywania sekwencji z wiarygodnymi strukturalnie zidentyfikowanymi odległymi powiązaniami ewolucyjnymi.

text: Metody porównywania sekwencji parami zostały ocenione przy użyciu białek, których relacje są znane z ich struktur i funkcji, jak opisano w bazie danych SCOP [Murzin, A.G., Brenner, S.E., Hubbard, T. i Chothia C. (1995) J. Mol. Biol. 247, 536-540]. W ocenie testowano programy BLAST [Altschul, S.F., Gish, W., Miller, W., Myers, E.W. i Lipman, D.J. (1990). J. Mol. Biol. 215, 403-410], WU-BLAST2 [Altschul, S.F. i Gish, W. (1996) Methods Enzymol. 266, 460-480], FASTA [Pearson, W.R. i Lipman, D.J. (1988) Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 85, 2444-2448] i SSEARCH [Smith, T.F. i Waterman, M.S. (1981) J. Mol. Biol. 147, 195-197] i ich schematy punktacji. Współczynnik błędów wszystkich algorytmów jest znacznie zmniejszony dzięki zastosowaniu wyników statystycznych do oceny dopasowań, a nie procentowej identyczności lub nieprzetworzonych wyników. Statystyczne wyniki SSEARCH i FASTA oparte na wartości E są wiarygodne: liczba wyników fałszywie dodatnich wykrytych w naszych testach dobrze zgadza się z podanymi wynikami. Jednak wartości P podane przez BLAST i WU-BLAST2 przewyższają istotność o rzędy wielkości. SSEARCH, FASTA ktup = 1 i WU-BLAST2 działają najlepiej i są w stanie wykryć prawie wszystkie zależności między białkami, których tożsamość sekwencji wynosi >30%. W przypadku bardziej odległych białek radzą sobie znacznie gorzej; znaleziono tylko połowę związków między białkami o 20-30% identyczności. Ponieważ wiele homologów ma niskie podobieństwo sekwencji, większość odległych relacji nie może być wykryta żadną metodą porównania parami; jednak te, które są zidentyfikowane, mogą być używane z pewnością.


title: Ewaluacja usług pomocy w zakresie zdrowia psychicznego dla rodzin bezdomnych.

text: CELE Opisać charakterystykę bezdomnych dzieci i rodzin widzianych przez poradnię zdrowia psychicznego (MHOS), ocenić wpływ tej usługi na krótkoterminowe psychospołeczne funkcjonowanie dzieci i rodziców oraz ustalić postrzeganie i satysfakcję z usługa. METODY Przebadano 27 dzieci z 23 rodzin, które otrzymały MHOS oraz 27 dzieci z 23 rodzin mieszkających w innych schroniskach, w których nie było takiej usługi. MHOS został dostarczony przez pielęgniarkę kliniczną specjalizującą się w zdrowiu psychicznym dzieci, która zaoferowała następujące interwencje: ocena i krótkie leczenie zaburzeń zdrowia psychicznego u dzieci; współpraca z agencjami; oraz szkolenie pracowników ośrodków dla bezdomnych. WYNIKI Dzieci w grupie eksperymentalnej miały istotnie wyższy spadek w łącznych wynikach Kwestionariusza Mocnych Stron i Trudności (SDQ). Otrzymanie interwencji było najsilniejszym predyktorem poprawy wyników całkowitych SDQ. Nie stwierdzono istotnego wpływu na wyniki w zakresie zdrowia psychicznego rodziców (Kwestionariusz Ogólnego Zdrowia). Bezdomne rodziny i personel wyrażały duże zadowolenie z MHOS. WNIOSEK Ten MHOS dla rodzin bezdomnych jest innowacyjną interwencją, która spełnia złożone i wielorakie potrzeby wrażliwej populacji, która nie ma dostępu do usług zdrowia psychicznego głównego nurtu. Podstawowym celem usługi była poprawa problemów ze zdrowiem psychicznym dzieci; jednak usługa rozwinęła się w sposób responsywny, spełniając społeczne i praktyczne potrzeby rodzin, oprócz swojej roli klinicznej.


title: Ocena osób z guzkami płucnymi: kiedy to rak płuc? Diagnostyka i leczenie raka płuc, wydanie 3: wytyczne praktyki klinicznej oparte na dowodach American College of Chest Physicians.

text: CELE Celem tego artykułu jest aktualizacja wcześniejszych, opartych na dowodach naukowych zaleceń dotyczących oceny i leczenia osób z litymi guzkami płucnymi oraz wygenerowanie nowych zaleceń dla osób z guzkami nielitymi. METODY Zaktualizowaliśmy wcześniejsze przeglądy literatury, zsyntetyzowaliśmy dowody i sformułowaliśmy zalecenia przy użyciu metod opisanych w „Metodologii rozwoju wytycznych dotyczących raka płuc” w American College of Chest Physicians Lung Cancer Guidelines, 3rd ed. WYNIKI Sformułowaliśmy zalecenia dotyczące oceny litych guzków płucnych o średnicy > 8 mm, litych guzków o średnicy ≤ 8 mm i podstałych guzków. Zalecenia podkreślają wartość oceny prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu złośliwego, użyteczność badań obrazowych, potrzebę rozważenia korzyści i szkód różnych strategii postępowania (biopsja niechirurgiczna, resekcja chirurgiczna i nadzór z obrazowaniem TK klatki piersiowej) oraz znaczenie wywołania preferencje pacjenta. WNIOSKI Osoby z guzkami płucnymi powinny być oceniane i leczone poprzez oszacowanie prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu złośliwego, wykonanie badań obrazowych w celu lepszego scharakteryzowania zmian, ocenę ryzyka związanego z różnymi alternatywnymi metodami postępowania i określenie ich preferencji dotyczących leczenia.


title: AgDscam, hiperzmienny receptor wrodzonego układu odpornościowego Anopheles gambiae zawierający domenę immunoglobuliny

text: Aktywacja wrodzonego układu odpornościowego owadów zależy od ograniczonej liczby receptorów rozpoznających wzorce (PRR) zdolnych do interakcji z wzorcem molekularnym związanym z patogenem. W tym miejscu donosimy o nowej roli genu kodującego hiperzmienną domenę immunoglobuliny o alternatywnym splicingu, Dscam, w generowaniu szerokiego zakresu PRR zaangażowanych w obronę immunologiczną w wektorze malarii Anopheles gambiae. Gen cząsteczki adhezyjnej komórek komara, AgDscam, ma złożoną organizację genomu ze 101 eksonami, które mogą wytworzyć ponad 31 000 potencjalnych alternatywnych form splicingu z różnymi kombinacjami domen adhezyjnych i specyficznościami interakcji. AgDscam reaguje na infekcję, wytwarzając repertuary splotów specyficznych dla patogenu. Przejściowe wyciszenie AgDscam osłabia odporność komara na infekcje bakteriami i pasożytem malarii Plasmodium. AgDscam pośredniczy w fagocytozie bakterii, z którą może łączyć się i bronić w specyficzny dla formy splotu sposób. AgDscam jest hiperzmiennym PRR wrodzonego układu odpornościowego A. gambiae.


title: Profil ekspresji genów indukowanych przez enterowirusy ma kluczowe znaczenie dla zniszczenia wysepek trzustkowych u człowieka

text: Odpowiedzi zapalne wywołane przez wirusy, niszczenie komórek beta i uwalnianie autoantygenów komórek beta mogą prowadzić do reakcji autoimmunologicznych, których kulminacją jest cukrzyca typu 1. Dlatego też zdolność wirusa do indukowania śmierci komórek beta i charakter wywołanych przez wirusy odpowiedzi immunologicznych należą do kluczowych determinant wirusów diabetogennych. Postawiliśmy hipotezę, że infekcja enterowirusem indukuje specyficzny wzorzec ekspresji genów, który powoduje zniszczenie wysepek i że taki wzorzec odpowiedzi gospodarza nie jest wspólny dla wszystkich infekcji enterowirusowych, ale różni się między szczepami wirusa. Zmiany w globalnej ekspresji genów i profilach wydzielanych cytokin indukowane przez infekcje lityczne lub łagodne enterowirusy badano w pierwotnej ludzkiej wysepce trzustkowej za pomocą mikromacierzy DNA i szczepów wirusowych izolowanych na początku klinicznej cukrzycy typu 1 lub zdolnych do wywołania stanu podobnego do cukrzycy u ludzi. myszy. Ekspresja prozapalnych genów cytokin (IL-1-α, IL-1-β i TNF-α), które również pośredniczą w dysfunkcji komórek beta wywołanej przez cytokiny, korelowała z potencjałem litycznym wirusa. Dla wszystkich badanych szczepów wirusa wykryto czasowo rosnące poziomy ekspresji genów receptorów rozpoznających dwuniciowy RNA, cząsteczek przeciwwirusowych, cytokin i chemokin. Zakażenie wirusem Lytic Coxsackie B5 (CBV-5)-DS również obniżyło poziom genów zaangażowanych w glikolizę i wydzielanie insuliny. Wyniki sugerują wyraźny, specyficzny dla wirusa, wzór ekspresji genów, prowadzący do zniszczenia wysepek trzustkowych i działania prozapalnego po infekcji enterowirusem. Jednak ani replikacja wirusa, ani samo wytwarzanie cytotoksycznych cytokin nie są wystarczające do wywołania nekrotycznej śmierci komórek. Bardziej prawdopodobne jest, że łączny efekt tych i prawdopodobnie wyczerpania energii komórkowej leży za martwicą wysepek indukowaną przez enterowirusy.


title: Pochodne wysepki 1 w sercu pochodzą zarówno z grzebienia nerwowego, jak i z drugiego pola serca.

text: UZASADNIENIE Islet1 (Isl1) została zaproponowana jako marker komórek progenitorowych serca pochodzących z drugiego pola serca i jest wykorzystywana do identyfikacji i oczyszczania komórek progenitorowych serca z próbek mysich i ludzkich do ekspansji ex vivo. Zastosowanie Isl1 jako swoistego markera drugiego pola serca zależy od jego wykluczenia z innych linii sercowych, takich jak grzebień nerwowy. CEL Ustalenie, czy Isl1 jest wyrażany przez grzebień nerwowy serca. METODY I WYNIKI Użyliśmy intersekcyjnego systemu mapowania losów z wykorzystaniem allelu RC::FrePe, który wykazuje podwójną rekombinację Flpe i Cre. Połączenie Isl1(Cre/+), sterownika SHF i Wnt1::Flpe, sterownika grzebienia nerwowego, z Rc::FrePe ujawnia, że niektóre pochodne Isl1 w drodze odpływu z serca pochodzą od prekursorów grzebienia nerwowego z ekspresją Wnt1. W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano nakładania się grzebienia nerwowego pochodzącego z Wnt1 i alternatywnego drugiego sterownika pola serca, Mef2c-AHF-Cre. WNIOSKI Isl1 nie ogranicza się do progenitorów drugiego pola serca w rozwijającym się sercu, ale także oznacza grzebień nerwowy serca. Przecięcie linii Isl1 i Wnt1 w sercu stanowi zastrzeżenie do stosowania Isl1 jako wyłącznego markera progenitorowego drugiego pola serca i sugeruje, że niektóre komórki progenitorowe z ekspresją Isl1 pochodzące z embrionów, embrionalnych hodowli macierzystych lub indukowanych pluripotencjalnych hodowli macierzystych mogą być linia grzebienia nerwowego.


title: Przegląd teorii wtórnego urazu ostrego urazu rdzenia kręgowego z naciskiem na mechanizmy naczyniowe.

text: U pacjentów z urazem rdzenia kręgowego pierwotny lub mechaniczny uraz rzadko powoduje całkowite przecięcie, nawet jeśli utrata funkcji może być całkowita. Ponadto zmiany biochemiczne i patologiczne w sznurze mogą się pogorszyć po urazie. Aby wyjaśnić te zjawiska, rozwinęła się koncepcja uszkodzenia wtórnego, dla którego postulowano liczne mechanizmy patofizjologiczne. W pracy dokonano przeglądu koncepcji uszkodzenia wtórnego ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów naczyniowych. Przedstawiono dowody potwierdzające teorię wtórnego uszkodzenia i hipotezę, że kluczowym mechanizmem jest niedokrwienie pourazowe z następczym zawałem rdzenia kręgowego. Dowody na rolę mechanizmów naczyniowych uzyskano z różnych modeli ostrego uszkodzenia rdzenia kręgowego u kilku gatunków. Do oceny mikrokrążenia w rdzeniu kręgowym oraz do pomiaru przepływu krwi w rdzeniu kręgowym po urazie stosowano wiele różnych metod angiograficznych. Dzięki tym technikom zidentyfikowano główne ogólnoustrojowe i miejscowe skutki naczyniowe ostrego uszkodzenia rdzenia kręgowego i powiązano je z etiologią uszkodzenia wtórnego. Ogólnoustrojowe skutki ostrego uszkodzenia rdzenia kręgowego obejmują niedociśnienie i zmniejszoną pojemność minutową serca. Skutki miejscowe obejmują utratę autoregulacji w uszkodzonym odcinku rdzenia kręgowego i wyraźne zmniejszenie mikrokrążenia zarówno w istocie szarej, jak i białej, zwłaszcza w rejonach krwotocznych i strefach przyległych. Utrata mikrokrążenia rozciąga się na znaczną odległość proksymalnie i dystalnie od miejsca urazu. Wiele badań wykazało zależne od dawki zmniejszenie przepływu krwi w rdzeniu kręgowym w zależności od ciężkości urazu oraz zmniejszenie przepływu krwi w rdzeniu kręgowym, które pogarsza się z czasem po urazie. Deficyty funkcjonalne spowodowane ostrym uszkodzeniem rdzenia kręgowego zostały zmierzone elektrofizjologicznie za pomocą technik, takich jak ruchowe i somatosensoryczne potencjały wywołane, i stwierdzono, że są one proporcjonalne do stopnia niedokrwienia pourazowego. Efekty histologiczne obejmują wczesną martwicę krwotoczną prowadzącą do poważnego zawału w miejscu urazu. Te pourazowe skutki naczyniowe można leczyć. Ustrojowe prawidłowe ciśnienie można przywrócić za pomocą zwiększenia objętości lub leków wazopresyjnych, a przepływ krwi w rdzeniu kręgowym można poprawić za pomocą dopaminy, steroidów, nimodypiny lub zwiększenia objętości. Połączenie nimodypiny i zwiększania objętości poprawia pourazowy przepływ krwi w rdzeniu kręgowym oraz funkcję rdzenia kręgowego mierzoną potencjałami wywołanymi. Wyniki te dostarczają mocnych dowodów na to, że niedokrwienie pourazowe jest ważnym wtórnym mechanizmem urazu i że można mu przeciwdziałać.


title: Chronofina pośredniczy w mechanizmie wykrywania ATP w defosforylacji kofiliny i tworzeniu neuronalnych pręcików kofilina-aktyna.

text: Aktyna i jej kluczowy składnik regulacyjny, kofilina, występują razem w dużych skupiskach w kształcie pręcików w neuronach poddanych stresowi energetycznemu. Takie wtrącenia są również wzbogacone w mózgu z chorobą Alzheimera i pojawiają się w transgenicznych modelach neurodegeneracji. Obrażenia neuronalne, takie jak utrata energii i/lub stres oksydacyjny, powodują szybką defosforylację komórkowej puli kofiliny przed jej złożeniem się w inkluzje w kształcie pręcików. Chociaż zdarzenia te implikują rolę fosfataz w tworzeniu pręcików kofiliny, mechanizm łączący stres energetyczny, obrót fosfokofiliny i późniejszy montaż pręcików był nieuchwytny. Pokazujemy wrażliwe na ATP oddziaływanie kofiliny fosfatazy chronofiny (CIN) z opiekuńczym hsp90, tworząc biosensor, który pośredniczy w tworzeniu pręcików kofiliny/aktyny. Nasze wyniki sugerują model, w którym osłabione interakcje między CIN i hsp90 podczas wyczerpywania ATP zwiększają zależną od CIN defosforylację kofiliny i w konsekwencji tworzenie pręcików, zapewniając w ten sposób mechanizm powstawania patologicznych agregatów aktyny/kofiliny podczas neurodegeneracyjnego przepływu energii.


title: Rozważania dotyczące nerek w terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny: oświadczenie dla pracowników służby zdrowia z Rady ds. Nerek w Chorobie Układu Krążenia oraz Rady ds. Badań nad Nadciśnieniem Krwi Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

text: Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) są obecnie jedną z najczęściej stosowanych klas leków przeciwnadciśnieniowych. Poza ich użytecznością w leczeniu nadciśnienia, ich zastosowanie zostało rozszerzone na długoterminowe leczenie pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (CHF), jak również nefropatiami cukrzycowymi i bezcukrzycowymi. Chociaż terapia inhibitorem ACE zwykle poprawia nerkowy przepływ krwi (RBF) i tempo wydalania sodu w CHF i zmniejsza stopień postępującego uszkodzenia nerek w przewlekłej chorobie nerek, jego stosowanie może być również związane z zespołem „czynnej niewydolności nerek” i/lub hiperkaliemią . Ta postać ostrej niewydolności nerek (ARF) najczęściej rozwija się wkrótce po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE, ale można ją zaobserwować po miesiącach lub latach leczenia, nawet przy braku wcześniejszych objawów chorobowych. Najbardziej prawdopodobne jest wystąpienie ARF, gdy nie można utrzymać ciśnienia perfuzji nerek z powodu znacznego spadku średniego ciśnienia tętniczego (MAP) lub gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest silnie zależny od angiotensyny II (Ang II). Warunkami, które przewidują niekorzystny efekt hemodynamiczny inhibitorów ACE u pacjentów z CHF, są istniejące wcześniej niedociśnienie i niskie ciśnienie napełniania serca. GFR jest szczególnie zależny od Ang II podczas zmniejszania objętości płynu pozakomórkowego (ECF), obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej wysokiego stopnia lub zwężenia nerki dominującej lub pojedynczej nerki, jak u biorcy przeszczepu nerki. Zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych i powszechnych czynników ryzyka funkcjonalnego ARF wywołanego przez inhibitor ACE ma kluczowe znaczenie, ponieważ istnieją strategie zapobiegania ARF, które, jeśli są skutecznie stosowane, mogą pozwolić na stosowanie tych związków w mniej ograniczony sposób. W normalnych warunkach fizjologicznych autoregulacja nerek dostosowuje nerkowy opór naczyniowy, tak że RBF i GFR pozostają stałe w szerokim zakresie MAP.1 Wewnętrzny mechanizm autoregulacji nerek jest regulowany przez Ang II i współczulny układ nerwowy. Gdy ciśnienie perfuzji nerek spada (jak w …


title: Większe korzyści kliniczne z intensywniejszej doustnej terapii przeciwpłytkowej prasugrelem u pacjentów z cukrzycą w badaniu oceniającym poprawę wyników terapeutycznych poprzez optymalizację hamowania płytek krwi za pomocą prasugrelu-trombolizy w zawale mięśnia sercowego 38.

text: TŁO Pacjenci z cukrzycą (DM) są narażeni na wysokie ryzyko nawrotów incydentów sercowo-naczyniowych po ostrych zespołach wieńcowych, częściowo z powodu zwiększonej reaktywności płytek krwi. Badanie mające na celu ocenę poprawy wyników terapeutycznych poprzez optymalizację hamowania płytek krwi za pomocą prasugrelu-trombolizy w zawale mięśnia sercowego 38 (TRITON-TIMI 38) wykazało ogólne zmniejszenie liczby incydentów niedokrwiennych przy intensywniejszej terapii przeciwpłytkowej prasugrelem niż klopidogrelem, ale z większą liczbą krwawień. W badaniu TRITON-TIMI 38 porównaliśmy prasugrel z klopidogrelem wśród osób z cukrzycą. METODY I WYNIKI Sklasyfikowaliśmy 13 608 osób na podstawie wcześniejszej historii cukrzycy, a następnie na podstawie stosowania insuliny. Zaplanowane analizy pierwotnych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub udar niezakończony zgonem) i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym korzyści kliniczne netto (zgon, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub poważne krwawienie TIMI niezakończone zgonem) porównano za pomocą logarytmu. -test rangowy. Odkryliśmy, że 3146 osób miało wcześniej cukrzycę w wywiadzie, w tym 776 otrzymywało insulinę. Pierwszorzędowy punkt końcowy uległ znacznemu zmniejszeniu w przypadku stosowania prasugrelu wśród osób bez DM (9,2% w porównaniu z 10,6%; współczynnik ryzyka [HR] 0,86; p=0,02) i z DM (12,2% w porównaniu z 17,0%; HR 0,70; p<0,001, P(interakcja)=0,09). Korzyść ze stosowania prasugrelu zaobserwowano wśród pacjentów z DM przyjmujących insulinę (14,3% versus 22,2%; HR 0,63; p=0,009) i niestosujących insuliny (11,5% versus 15,3%; HR 0,74; p=0,009). Zawał mięśnia sercowego zmniejszył się po zastosowaniu prasugrelu o 18% wśród osób bez cukrzycy (7,2% versus 8,7%; HR 0,82; p=0,006) oraz o 40% wśród osób z DM (8,2% versus 13,2%; HR 0,60; p<0,001 , P(interakcja)=0,02). Chociaż duży krwotok TIMI był zwiększony wśród pacjentów bez cukrzycy po podaniu prasugrelu (1,6% w porównaniu z 2,4%; HR 1,43; P=0,02), częstość występowania była podobna wśród pacjentów z cukrzycą po klopidogrelu i prasugrelu (2,6% w porównaniu z 2,5%; HR 1,06). ; P=0,81, P(interakcja)=0,29). Korzyść kliniczna netto ze stosowania prasugrelu była większa u osób z cukrzycą (14,6% w porównaniu z 19,2%; HR 0,74; p=0,001) niż u osób bez cukrzycy (11,5% w porównaniu z 12,3%; HR 0,92; p=0,16, p(interakcja) =0,05). WNIOSKI Pacjenci z DM wykazywali tendencję do większego zmniejszenia częstości występowania incydentów niedokrwiennych bez obserwowanego wzrostu poważnych krwawień wg TIMI, a zatem do większych korzyści netto z leczenia prasugrelem w porównaniu z klopidogrelem. Dane te wskazują, że intensywniejsza doustna terapia przeciwpłytkowa z zastosowaniem prasugrelu jest szczególnie korzystna dla pacjentów z cukrzycą.


title: Kinetyka wczesnej sygnalizacji receptora komórek T reguluje szlak dostarczania granulek litycznych do domeny wydzielniczej.

text: Granulki cytolityczne pośredniczą w zabijaniu komórek zakażonych wirusem przez cytotoksyczne limfocyty T. Pokazujemy tutaj, że granulki mogą podążać długą lub krótką drogą do domeny wydzielniczej. Obie ścieżki wykorzystywały te same wewnątrzkomórkowe zdarzenia molekularne, które mają różne układy przestrzenne i czasowe i są regulowane przez kinetykę sygnalizacji za pośrednictwem Ca(2+). Szybka sygnalizacja powodowała szybkie zagęszczanie granulek w pobliżu centrum organizującego mikrotubule (MTOC), a następnie dostarczanie przez spolaryzowane MTOC bezpośrednio do domeny wydzielniczej – najkrótszą drogą. Powolna sygnalizacja doprowadziła do późnej rekrutacji granulek, które przemieszczały się wzdłuż mikrotubul na obrzeże synapsy, a następnie przemieszczały się stycznie, aby połączyć się na zewnętrznej krawędzi domeny wydzielniczej – dłuższa ścieżka. Droga krótka jest związana z szybszym uwalnianiem granulek i skuteczniejszym zabijaniem niż droga długa. Zatem kinetyka wczesnej sygnalizacji reguluje jakość odpowiedzi cytolitycznej komórek T.