title: Regulacja i działanie galaniny podwzgórzowej: związek z tłuszczem w diecie, spożyciem alkoholu, krążącymi lipidami i homeostazą energetyczną.

text: Wiadomo, że galanina (GAL) stymuluje zachowania żywieniowe. Peptyd ten ma inne właściwości i funkcje niż inne stymulatory żywienia, np. neuropeptyd Y i białko związane z agouti. GAL podwzgórza stosunkowo nie reaguje na niedobór pożywienia oraz na zmiany w kortykosteronie, wykorzystaniu glukozy, węglowodanach w diecie i leptynie. Wskazuje to, że ten peptyd nie jest niezbędny w warunkach, gdy brakuje pożywienia lub gdy spożywane są diety niskoenergetyczne i wysokowęglowodanowe. W przeciwieństwie do tego, ostatnie dowody sugerują, że GAL w jądrze przykomorowym (PVN) działa w ścisłym związku z tłuszczem i alkoholem w diecie. W szczególności pośredniczy w funkcjach umożliwiających zwierzętom przystosowanie się do warunków dodatniego bilansu energetycznego, polegającego na nadmiernym spożyciu tych składników odżywczych. Ten peptyd w PVN jest stymulowany przez dietę wysokotłuszczową, a także przez alkohol. Jest stymulowana przez wzrost krążących lipidów spowodowany spożyciem posiłku bogatego w tłuszcz lub spożywanie alkoholu i wzrasta w połowie aktywnego cyklu żywieniowego, kiedy spożycie tłuszczu i trójglicerydów naturalnie wzrasta. Po wstrzyknięciu centralnym GAL w PVN zwiększa spożycie żywności i alkoholu. Ponadto powoduje znacznie silniejszą reakcję na karmienie u szczurów utrzymywanych na diecie bogatej w tłuszcz, co również sprzyja spożyciu alkoholu. Dowody te potwierdzają istnienie niehomeostatycznych obwodów dodatniego sprzężenia zwrotnego między GAL a tłuszczem i alkoholem w diecie. Uważa się, że te obwody przyczyniają się do spożywania dużych posiłków, nadmiernego spożycia alkoholu i otyłości, które są ogólnie związane z pokarmami bogatymi w tłuszcze.


title: Oparte na dowodach interwencje mające na celu poprawę żywienia matki i dziecka: co można zrobić i jakim kosztem?

text: Niedożywienie matek przyczynia się do 800 000 zgonów noworodków rocznie poprzez małe urodzenia jak na wiek ciążowy; Szacuje się, że karłowatość, wyniszczenie i niedobory mikroelementów są przyczyną prawie 3,1 miliona zgonów dzieci rocznie. Poczyniono postępy dzięki wielu interwencjom wdrożonym na dużą skalę, a dowody na skuteczność interwencji żywieniowych i strategii dostarczania wzrosły od czasu The Lancet Series on Maternal and Child Undernutrition w 2008 roku. Przeprowadziliśmy kompleksową aktualizację interwencji w celu rozwiązania problemu niedożywienia i niedoborów mikroskładników odżywczych u kobiet i dzieci oraz zastosowali standardowe metody do oceny pojawiających się nowych dowodów dotyczących platform dostawczych. Opracowaliśmy model wpływu na uratowane życia i koszty tych interwencji w 34 krajach, w których 90% dzieci na świecie ma zahamowany wzrost. Zbadaliśmy również wpływ różnych platform dostarczania i opcji dostarczania z wykorzystaniem pracowników opieki zdrowotnej w społeczności, aby zaangażować ubogie populacje i promować zmianę zachowania, dostęp i przyjmowanie interwencji. Nasza analiza sugeruje, że obecną całkowitą liczbę zgonów dzieci w wieku poniżej 5 lat można zmniejszyć o 15%, jeśli populacje mają dostęp do dziesięciu opartych na dowodach interwencji żywieniowych przy 90% zasięgu. Ponadto dostęp do soli jodowanej i jej wchłanianie może złagodzić niedobór jodu i poprawić stan zdrowia. Przyspieszone przyrosty są możliwe i około jednej piątej istniejącego obciążenia karłowatości można uniknąć, stosując te podejścia, jeśli dostęp zostanie poprawiony w ten sposób. Szacowany całkowity dodatkowy roczny koszt związany ze zwiększeniem dostępu do tych dziesięciu bezpośrednich interwencji żywieniowych w 34 krajach objętych badaniem wynosi 9,6 miliarda USD rocznie. Ciągłe inwestycje w interwencje związane z odżywianiem, mające na celu zapobieganie niedożywieniu matki i dziecka oraz niedoborom mikroskładników odżywczych poprzez zaangażowanie społeczności i strategie dostarczania, które mogą dotrzeć do ubogich segmentów populacji o największym ryzyku, mogą mieć ogromne znaczenie. Jeśli ten lepszy dostęp będzie powiązany z podejściami wrażliwymi na odżywianie – tj. upodmiotowieniem kobiet, rolnictwem, systemami żywnościowymi, edukacją, zatrudnieniem, ochroną socjalną i siatkami bezpieczeństwa – mogą one znacznie przyspieszyć postęp w krajach o największym obciążeniu matki i dziecka niedożywienie i śmiertelność.


title: FGF reguluje sygnalizację TGF-β i przejście śródbłonka do mezenchymów poprzez kontrolę ekspresji miRNA let-7.

text: Utrzymanie prawidłowej funkcji śródbłonka ma kluczowe znaczenie dla różnych aspektów funkcjonowania naczyń krwionośnych, ale jego regulacja jest słabo poznana. W tym badaniu pokazujemy, że zakłócenie podstawowej sygnalizacji czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) do śródbłonka prowadzi do dramatycznego zmniejszenia poziomów miRNA let-7, co z kolei zwiększa ekspresję ligandów i receptorów transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β oraz aktywacja sygnalizacji TGF-β, prowadząca do przejścia z śródbłonka do mezenchymów (Endo-MT). Odkryliśmy również, że Endo-MT jest ważnym czynnikiem powodującym powstawanie neointimy w mysim modelu arteriopatii przeszczepowej oraz w odrzucaniu ludzkich zmian przeszczepowych. Spadek śródbłonkowego sygnału wejściowego FGF jest spowodowany pojawieniem się stanu oporności na FGF, który charakteryzuje się zależnym od zapalenia zmniejszeniem ekspresji i aktywacji kluczowych składników kaskady sygnalizacyjnej FGF. Wyniki te ustalają sygnalizację FGF jako krytyczny czynnik w utrzymaniu homeostazy śródbłonka i wskazują na nieoczekiwaną rolę Endo-MT w patologii naczyniowej.


title: Receptory jądrowe, RXR i Wielki Wybuch

text: Izolacja genów kodujących receptory steroidów, retinoidów, witaminy D i hormonu tarczycy oraz ich analiza strukturalna i funkcjonalna ujawniły ewolucyjnie konserwatywną matrycę dla jądrowych receptorów hormonalnych. Odkrycie to zapoczątkowało identyfikację licznych genów kodujących pokrewne białka, zwanych receptorami sierocymi. Charakterystyka tych sierocych receptorów, a w szczególności receptora retinoidowego X (RXR) pozycjonuje jądrowe receptory w epicentrum „Wielkiego Wybuchu” endokrynologii molekularnej. Niniejszy przegląd przedstawia osobiste spojrzenie na receptory jądrowe i bada ich zintegrowane i skoordynowane sieci sygnałowe, które są niezbędne dla życia wielokomórkowego, podkreślając heterodimer RXR i związane z nim ligandy oraz mechanizm transkrypcyjny.


title: Badanie przesiewowe całego genomu RNA o strukturze spinki do włosów limfocytów T jurkat pod kątem białek ludzkich przyczyniających się do produktywnej replikacji wirusa HIV-1.

text: Krótkie interferujące RNA (siRNA) zostały użyte do zahamowania replikacji wirusa HIV-1. Trwałe hamowanie replikacji HIV-1 przez interferencję RNA jest jednak utrudnione przez wysoki wskaźnik mutacji, gdy celowane są sekwencje wirusowe, oraz przez cytotoksyczność, gdy geny komórkowe są wyciszone. Aby zidentyfikować białka komórkowe, które przyczyniają się do replikacji HIV-1, które mogą być chronicznie wyciszone bez znaczącej cytotoksyczności, zastosowaliśmy bibliotekę shRNA, która jest ukierunkowana na 54 509 ludzkich transkryptów. Wykorzystaliśmy tę bibliotekę do wybrania pełnej populacji klonów komórek T Jurkat, z których każdy wyrażał pojedynczy odrębny shRNA. Klony Jurkat zostały następnie zakażone wirusem HIV-1. Klony, które przeżyły infekcję wirusową, reprezentują ugrupowania wyciszone dla ludzkiego mRNA potrzebnego do replikacji wirusa, ale których przewlekłe knockdown nie spowodowało cytotoksyczności. Ogółem zidentyfikowano 252 pojedyncze mRNA Jurkat. Dwadzieścia dwa z tych mRNA zostały wtórnie zweryfikowane pod kątem ich wkładu w replikację HIV-1. Pięć mRNA, NRF1, STXBP2, NCOA3, PRDM2 i EXOSC5, zbadano pod kątem ich wpływu na etapy cyklu życiowego HIV-1. Omawiamy podobieństwa i różnice między naszymi wynikami shRNA dla HIV-1 przy użyciu testu rozprzestrzeniania się infekcji w ludzkich komórkach T Jurkat a wynikami innych badaczy, którzy zastosowali badania przesiewowe oparte na siRNA w komórkach HeLa lub 293T.


title: UNR ułatwia interakcję MLE z lncRNA roX2 podczas kompensacji dawki Drosophila.

text: Kompensacja dawki to proces regulacyjny, który równoważy ekspresję genów chromosomu X między mężczyznami (XY) i kobietami (XX). U Drosophila wymaga to niekodujących RNA i białek wiążących RNA (RBP), których specyficzne funkcje pozostają nieuchwytne. Tutaj pokazujemy, że Drosophila RBP UNR promuje ukierunkowanie aktywującego, specyficznego dla mężczyzny kompleksu letalnego na chromosom X poprzez ułatwienie interakcji dwóch kluczowych podjednostek: helikazy RNA MLE i długiego niekodującego RNA roX2.


title: Sygnalizacja BMP/SMAD1 wyznacza próg dla ścieżki lewej/prawej w mezodermie płytki bocznej i ogranicza dostępność SMAD4.

text: Bistabilność w ścieżkach rozwojowych odnosi się do generowania wyjść binarnych ze stopniowanych lub zaszumionych wejść. Progi sygnalizacji są krytyczne dla bistabilności. Określenie osi lewa/prawa (LR) w zarodkach kręgowców obejmuje bistabilną ekspresję członka NODAL transformującego czynnika wzrostu beta (TGFbeta) w mezodermie lewej płytki bocznej (LPM) kontrolowanej przez pętle sprzężenia do przodu i sprzężenia zwrotnego. Przedstawiamy tutaj dowody, że sygnalizacja białka morfogenetycznego kości (BMP)/SMAD1 ustala próg represji w LPM niezbędny dla integralności sygnalizacji LR. Warunkowe usunięcie Smad1 w LPM doprowadziło do przedwczesnej i obustronnej aktywacji szlaku. Ekspresja NODAL z lewej i prawej strony węzła przyczyniła się do obustronnej aktywacji, wskazując na wrażliwość zmutowanego LPM na zaszumiony sygnał wejściowy z systemu LR. In vitro sygnalizacja BMP hamowała aktywację szlaku NODAL i tworzenie jego kompleksu transkrypcyjnego SMAD2/4-FOXH1 w dół. Aktywność została przywrócona przez nadekspresję SMAD4, aw zarodkach podwyższony poziom SMAD4 w prawym LPM silnie aktywował ekspresję genu LR, efekt odwrócony przez superaktywowaną sygnalizację BMP. Wnioskujemy, że sygnalizacja BMP/SMAD1 ustala dwustronny, represyjny próg dla aktywacji węzłów węzłowych zależnej od NODAL w LPM, ograniczając dostępność SMAD4. Ten represyjny próg jest niezbędny dla bistabilnego wyjścia systemu LR.


title: Ludzkie makrofagi zakażone dużym obciążeniem M. tuberculosis z ekspresją ESAT-6 przechodzą martwicę niezależną od kaspazy-1 i katepsyny B

text: Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infekuje makrofagi płucne, które zamiast zabijać patogen, mogą być manipulowane przez pałeczki, tworząc środowisko odpowiednie do replikacji wewnątrzkomórkowej i rozprzestrzeniania się na sąsiednie komórki. Dyskutowana jest rola śmierci komórek gospodarza podczas infekcji Mtb, ponieważ wykazano, że pałeczki są zarówno antyapoptotyczne, utrzymujące komórkę żywiciela przy życiu, aby uniknąć przeciwbakteryjnych skutków apoptozy, jak i pronekrotyczne, zabijając makrofagi żywiciela, aby umożliwić infekcję sąsiednie komórki. Ponieważ prątki aktywują inflammasom NLRP3 w makrofagach, zbadaliśmy, czy Mtb może indukować jeden z ostatnio opisanych trybów śmierci komórek związanych z inflamasomem, pyroptozy i gorączki. Są one pośredniczone odpowiednio przez kaspazę-1 i katepsynę-B. Ludzkie makrofagi pochodzące z monocytów zostały zakażone wirulentnym (H37Rv) Mtb przy krotności infekcji (MOI) 1 lub 10. Wyższy MOI skutkował silnie zwiększonym uwalnianiem IL-1β, podczas gdy niski MOI nie dawał odpowiedzi IL-1β. Zebrano zainfekowane makrofagi i określono żywotność komórek pod względem integralności DNA, mitochondriów i błony komórkowej. Odkryliśmy, że infekcja H37Rv przy MOI 10, ale nie MOI 1, w ciągu dwóch dni doprowadziła do rozległej fragmentacji DNA, utraty potencjału błony mitochondrialnej, utraty integralności błony komórkowej i uwalniania HMGB1. Chociaż obserwowaliśmy permeabilizację błony komórkowej i uwalnianie IL-1β z zakażonych komórek, śmierć komórki wywołana przez Mtb nie była zależna od kaspazy-1 lub katepsyny B. Była jednak zależna od ekspresji ESAT-6 przez prątki. Dochodzimy do wniosku, że gdy zjadliwe Mtb osiąga próg liczby prątków wewnątrz ludzkich makrofagów, dochodzi do martwicy zależnej od ESAT-6, aktywując w tym procesie kaspazę-1.


title: Różnicowanie ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych w komórki mięśni gładkich: dwa nowe protokoły

text: Konwencjonalne protokoły różnicowania ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC) w komórki mięśni gładkich (SMC) mogą być nieefektywne i generalnie nie dają komórek o określonym fenotypie SMC (tj. kurczliwych lub syntetycznych SMC). Tutaj przedstawiamy dwa nowe protokoły różnicowania hiPSC-SMC, które dają SMC z przewagą kurczliwych lub syntetycznych fenotypów. Analizy cytometrii przepływowej ekspresji aktyny mięśni gładkich (SMA) wykazały, że ~45% komórek uzyskanych w każdym protokole przyjęło fenotyp SMC i że populacje można było oczyścić do ~95% poprzez selekcję metaboliczną. Oceny poziomu komórkowego mRNA i/lub białka wykazały, że ekspresja SMA, ciężkiego łańcucha miozyny II, kolagenu 1, kalponiny, transgeliny, koneksyny 43 i wimentyny w SMC uzyskanych za pomocą protokołu kurczliwego SMC i w SMC zróżnicowanych za pomocą tradycyjnego protokołu była podobna , podczas gdy SMC wytwarzane w protokole Sythetic SMC wyrażały mniej kalponiny, więcej kolagenu 1 i więcej koneksyny 43. Zaobserwowano również różnice w ocenach funkcjonalnych dwóch populacji SMC: dwuwymiarowa powierzchnia kurczliwych SMC zmniejszyła się bardziej (do 12 % w porównaniu z 44% oryginalnej wielkości) w odpowiedzi na traktowanie karbacholem, podczas gdy ilościowa ocena migracji i proliferacji komórek była większa w syntetycznych SMC. Łącznie dane te pokazują, że nasze nowatorskie protokoły różnicowania mogą skutecznie generować SMC z hiPSC.


title: Konserwowany wariant histonowy H2A.Z chroni euchromatynę przed ektopowym rozprzestrzenianiem się cichej heterochromatyny

text: Elementy brzegowe utrudniają rozprzestrzenianie się heterochromatyny, jednak miejsca te nie w pełni wyjaśniają zachowanie sąsiedniej euchromatyny. Wariant histonowy H2A.Z (Htz1 u drożdży) zastępuje konwencjonalny H2A w wielu nukleosomach. Analiza mikromacierzy wykazała, że geny aktywowane przez HTZ1 skupiają się w pobliżu telomerów. Zmniejszona ekspresja większości tych genów w komórkach htz1Delta została odwrócona przez delecję SIR2 (sir2Delta), co sugeruje, że H2A.Z antagonizuje wyciszanie telomeryczne. Inne geny aktywowane przez Htz1 otaczają ciche locus typu kojarzącego się HMR. Ich zapotrzebowanie na Htz1 można ominąć przez sir2Delta lub przez delecję obejmującą miejsca zarodkowania wyciszającego w HMR. W komórkach htz1Delta, Sir2 i Sir3 rozprzestrzeniły się na flankujące regiony euchromatyczne, powodując zmiany w acetylacji histonu H4 i 4-metylacji H3 wskazujące na tworzenie ektopowej heterochromatyny. Htz1 jest wzbogacony w te regiony euchromatyczne i działa synergistycznie z elementem granicznym, zapobiegając rozprzestrzenianiu się heterochromatyny. Tak więc euchromatyna i heterochromatyna zawierają składniki, które antagonizują przejście do przeciwnego stanu chromatyny.


title: Białka COMMD, nowa rodzina homologów strukturalnych i funkcjonalnych MURR1.

text: MURR1 jest wielofunkcyjnym białkiem hamującym jądrowy czynnik kappaB (NF-kappaB), czynnik transkrypcyjny o funkcjach plejotropowych, który wpływa na odporność wrodzoną i nabytą, apoptozę, regulację cyklu komórkowego i onkogenezę. Tutaj donosimy o odkryciu nowej rodziny białek o homologii do MURR1. Białka te tworzą multimeryczne kompleksy i zostały zidentyfikowane w biochemicznym badaniu przesiewowym pod kątem czynników związanych z MURR1. Rodzina ta jest zdefiniowana przez obecność konserwatywnego i unikalnego motywu zwanego domeną COMM (ang. Copper Metabolic Gen MURR1), która działa jako interfejs dla interakcji białko-białko. Podobnie jak MURR1, kilka z tych czynników również wiąże się i hamuje NF-kappaB. Białka oznaczone jako COMMD lub COMM zawierające 1-10 są w dużym stopniu konserwowane w wielokomórkowych organizmach eukariotycznych i definiują nową rodzinę strukturalnych i funkcjonalnych homologów MURR1. Prototyp tej rodziny, MURR1/COMMD1, hamuje NF-kappaB nie wpływając na translokację jądrową lub wiązanie NF-kappaB z pokrewnymi motywami; raczej działa w jądrze poprzez wpływ na asocjację NF-kappaB z chromatyną.


title: Występowanie zmian chromosomu 9 i p53 w wieloogniskowej dysplazji i raku in situ ludzkiego pęcherza moczowego

text: Aby zdefiniować zmiany genetyczne płaskich zmian nabłonka dróg moczowych, raka in situ (CIS) i umiarkowanej dysplazji (DII) zbadano pod kątem zmian w dwóch regionach chromosomowych najczęściej związanych z rakiem pęcherza moczowego. Ogółem do mikropreparacji nabłonka dróg moczowych użyto 33 CIS i 16 DII od 21 pacjentów. Hybrydyzacja dwukolorowa fluorescencyjna in situ (FISH) przy użyciu sond z locus genu 9q22 (FACC), 9p21 (CDK), 17p13 (p53) i pokrewnych sond centromerowych zastosowano na jądrach międzyfazowych. Równolegle, wstępnie zamplifikowane DNA z tych próbek zastosowano do analizy utraty heterozygotyczności (LOH) z ośmioma markerami mikrosatelitarnymi na chromosomach 9p, 9q i 17p oraz do sekwencjonowania eksonów 5-9 p53. Dane wskazywały na prawie identyczne częstości delecji dla chromosomów 9 i 17 dla CIS (chromosom 9, 86%; p53, 84%). DII wykazał niższy wskaźnik delecji w porównaniu z CIS (chromosom 9, 75%; p53, 53%). Stwierdzono bardzo wysoką korelację między wynikami analiz FISH i LOH. Mutacje p53 wykryto u 12 z 15 pacjentów (CIS, 72%; DII, 67%). U trzech z 16 pacjentów z guzami wieloogniskowymi zmiany oligoklonalne zidentyfikowano za pomocą analiz LOH, co dodatkowo poparto sekwencjonowaniem p53, dzięki czemu w dwóch przypadkach wykryto dwie różne delecje p53. Podsumowując, dane z mikropreparowanych zmian płaskich nabłonka dróg moczowych wskazują, że delecji chromosomu 9 nie można traktować jako wskaźników wzrostu brodawkowatego, ponieważ występują one często w obu typach płaskich zmian nabłonka dróg moczowych: związanych z guzami brodawkowatymi i tych, które nie są. Podobny rozkład i mniejsza ilość zmian genetycznych w DII sprawiają, że DII jest możliwą zmianą prekursorową CIS.


title: Cechy świeżego mięsa i dalszego przetwarzania mięśni szynki od tuczników żywionych chlorowodorkiem raktopaminy.

text: Chlorowodorek raktopaminy (RAC) konsekwentnie prowadził do korzyści w zakresie wydajności cięcia tusz tuczników i pozostaje powszechnym dodatkiem paszowym w amerykańskich dietach tuczników. Mniej wiadomo o wpływie RAC na dalsze właściwości przetwarzania. Niektórzy badacze donoszą o korzyściach w końcowym pH LM u świń karmionych RAC. Jeśli w szynkach zaobserwowano również wyższe ostateczne pH, podwyższone pH mogłoby wpłynąć na dalsze właściwości przetwarzania i prowadzić do lepszych interakcji białek i lepszych właściwości tekstury. Celem tego doświadczenia było ustalenie, czy świnie karmione RAC dawały szynki o wyższym końcowym pH, a jeśli tak, to czy ta zaleta poprawia właściwości tekstury i zatrzymywanie wody w dalszej obróbce szynek. Dwieście szynek z taczek i loszek karmionych dietami RAC lub kontrolnymi wybrano na podstawie HCW. Szynki wykonano w 5 oddzielnych kawałkach w celu określenia wydajności cięcia, a 6 mięśni oceniono pod kątem ostatecznego pH. Szynki przerabiano na szynki peklowane i wędzone. Ractopamina zwiększyła wydajność krojenia całej szynki (P < 0,0001), wewnątrz (P < 0,01), na zewnątrz (P < 0,01) i golonki (P < 0,01) wyrażoną jako procent masy schłodzonych boków. Ostateczne pH mięśnia prostego uda, obszernego bocznego i półścięgnistego było o 0,06 jednostki pH większe (P < 0,05), biceps femoris było o 0,04 jednostki pH większe (P = 0,02), a mięśnie półbłoniaste i przywodziciele miały o 0,03 jednostki pH większe w świnie karmione 7,4 mg/kg RAC w porównaniu ze świniami kontrolnymi. Szynki peklowane pochodzące od świń karmionych RAC były cięższe na wszystkich etapach produkcji. Nie wykryto różnic w sile wiązania (P = 0,88) lub wartościach beztłuszczowych białek (P = 0,13) między szynkami RAC (9,06 kg i 20,37) i kontrolnymi (9,01 kg i 20,13). Ractopamina zwiększyła wydajność cięcia, całkowitą wagę wędzonych szynek i ostateczne pH mięśni. Ractopaminę można podawać świniom w celu uzyskania pożądanych korzyści związanych z cechami wzrostu i wydajności cięcia bez wpływu na cechy dalszej przetworzonej szynki.


title: Translokacja LPS może powodować tolerancję na endotoksyny w krążących monocytach pacjentów z mukowiscydozą

text: Mukowiscydoza (CF) jest dziedziczną chorobą plejotropową, która wynika z nieprawidłowości w kodach genów kanału chlorkowego. Płuca pacjentów z mukowiscydozą są przewlekle zakażone kilkoma patogenami, ale w tej patologii rzadko odnotowuje się bakteriemię. Poza tym krążące monocyty u pacjentów z mukowiscydozą wykazują patentową tolerancję na endotoksyny (ET), ponieważ wykazują znaczne zmniejszenie odpowiedzi zapalnej na bodziec bakteryjny. Pomimo wcześniejszego opisu tego zjawiska, bezpośrednia przyczyna ET u pacjentów z mukowiscydozą pozostaje nieznana. W tym badaniu zbadaliśmy możliwą rolę translokacji drobnoustrojów/endotoksyn z miejscowego zakażenia do krwioobiegu jako potencjalnej przyczyny indukcji ET u pacjentów z mukowiscydozą. Analiza osocza czternastu pacjentów z mukowiscydozą wykazała wysoki poziom LPS w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami i pacjentami cierpiącymi na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Eksperymenty in vitro wykazały, że stężenia endotoksyn znalezione w osoczu pacjentów z mukowiscydozą były wystarczające do wywołania fenotypu ET w monocytach zdrowych osób kontrolnych. Zgodnie z danymi klinicznymi nie udało nam się wykryć bakteryjnego DNA w osoczu CF. Nasze wyniki sugerują, że rozpuszczalna endotoksyna obecna w krwiobiegu pacjentów z mukowiscydozą powoduje tolerancję endotoksyny w ich krążących monocytach.


title: Wpływ mammograficznych badań przesiewowych w wieku od 40 lat na śmiertelność z powodu raka piersi w Wielkiej Brytanii Badanie wiekowe po 17 latach obserwacji: randomizowane badanie kontrolowane.

text: TŁO Specyficzne dla wieku efekty przesiewowych badań mammograficznych i czas wystąpienia takich efektów są przedmiotem debaty. Wyniki badania UK Age, w którym porównywano wpływ zaproszenia na coroczne mammograficzne badania przesiewowe w wieku 40 lat z rozpoczęciem badań przesiewowych w wieku 50 lat na śmiertelność z powodu raka piersi, zostały zgłoszone po 10 latach obserwacji i nie wykazały znaczących różnic śmiertelności między grupami doświadczalnymi. Tutaj przedstawiamy wyniki badania UK Age po 17 latach obserwacji. METODY Kobiety w wieku 39-41 lat z 23 jednostek programu badań przesiewowych piersi NHS w Wielkiej Brytanii zostały losowo przydzielone przez indywidualną randomizację (1:2) do jednej z grup interwencyjnych, w których oferowano coroczne badania przesiewowe za pomocą mammografii do roku kalendarzowego ich 48. urodzin włącznie lub do grupa kontrolna otrzymująca zwykłą opiekę medyczną (zaproszona na badania przesiewowe w wieku 50 lat, a następnie co 3 lata). Obie grupy były stratyfikowane zgodnie z ogólną praktyką. Porównaliśmy zapadalność na raka piersi i śmiertelność według czasu od randomizacji. Analizy objęły wszystkie losowo przydzielone kobiety, które można było znaleźć w Centralnym Rejestrze Służby Zdrowia i które nie zmarły ani nie wyemigrowały przed wjazdem. Podstawowymi miarami wyników były śmiertelność z powodu raka piersi (definiowana jako zgony z rakiem piersi zakodowanym jako podstawowa przyczyna zgonu) oraz zachorowalność na raka piersi, w tym zachorowalność in situ, inwazyjna i całkowita. Ponieważ istnieje zainteresowanie czasem wystąpienia efektu śmiertelności, przeanalizowaliśmy wyniki w różnych okresach obserwacji. Ta próba jest zarejestrowana pod numerem ISRCTN24647151. USTALENIA Między 14 października 1990 a 25 września 1997, 160 921 uczestników zostało losowo przydzielonych; W analizie uwzględniono 53 883 kobiety z grupy interwencyjnej oraz 106 953 przydzielone do zwykłej opieki medycznej. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 lat (IQR 16,8-18,8), wskaźnik (RR) śmiertelności z powodu raka piersi wyniósł 0,88 (95% CI 0,74-1,04) od guzów zdiagnozowanych podczas faza interwencji. Znaczące zmniejszenie śmiertelności z powodu raka piersi w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą kontrolną w ciągu pierwszych 10 lat po rozpoznaniu (RR 0,75, 0,58-0,97), ale nie później (RR 1,02, 0. 80-1,30) z guzów zdiagnozowanych w fazie interwencji. Ogólna zapadalność na raka piersi podczas 17-letniej obserwacji była podobna w grupie interwencyjnej i kontrolnej (RR 0,98, 0,93-1,04). INTERPRETACJA Nasze wyniki potwierdzają wczesne zmniejszenie śmiertelności z powodu raka piersi dzięki corocznym mammograficznym badaniom przesiewowym kobiet w wieku 40-49 lat. Potrzebne są dalsze dane, aby w pełni zrozumieć skutki długoterminowe. Skumulowane dane dotyczące częstości występowania sugerują w najgorszym przypadku niewielką liczbę przediagnozowań. FINANSOWANIE Program oceny technologii medycznych Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego. Wcześniejsze fundusze otrzymano od Rady ds. Badań Medycznych, Cancer Research UK, brytyjskiego Departamentu Zdrowia i amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka.


title: Zgodność, progresja choroby i dziedziczność celiakii u bliźniąt włoskich.

text: TŁO I CELE Przyjęliśmy bliźniaczą metodę, aby rozplątać genetyczne i środowiskowe komponenty podatności na celiakię (CD). Oszacowaliśmy współczynnik zgodności choroby według zygotyczności i genotypów HLA, czasów niezgodności, współczynników progresji choroby i dziedziczności. METODY Połączyliśmy Włoski Rejestr Bliźniaków z listami członków Włoskiego Stowarzyszenia Chorób Celiakii i zrekrutowaliśmy 23 pary bliźniąt jednojajowych (MZ) i 50 par bliźniąt dwujajowych (DZ) z co najmniej jednym dotkniętym członkiem. Zygotyczność została przypisana przez DNA fingerprinting i genotypowano allele HLA-DQ i DR. Stan choroby potwierdzono za pomocą przeciwciał antyendomyzjalnych i przeciw transglutaminazie ludzkiej tkanki oraz biopsji jelita. WYNIKI Zgodność była istotnie wyższa w parach MZ (83,3% na para, 71,4% na para) niż w parach DZ (16,7% na parami, 9,1% na para). Na zgodność nie wpływała płeć ani genotyp HLA ko-bliźniaka, a bycie MZ było istotnie związane z występowaniem CD (skorygowany współczynnik ryzyka Coxa 14,3 (95% przedział ufności 4,0-50,3)). W 90% zgodnych par czas niezgodności wynosił < lub=2 lata. Współbliźniaki MZ i DZ miały odpowiednio 70% i 9% skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia objawowej lub niemej postaci CD w ciągu pięciu lat. W modelach ACE (addytywnych czynników genetycznych, wspólnych i niewspólnych czynników środowiskowych), z częstością występowania CD w populacji 1/91 i 1/1000, szacunki odziedziczalności wynosiły odpowiednio 87% i 57%. WNIOSEK Pary MZ mają duże prawdopodobieństwo zgodności, niezależnie od płci czy genotypu HLA. Większość dotkniętych chorobą bliźniąt otrzymuje diagnozę w ciągu dwóch lat. Niezwykła część wariancji fenotypowej jest spowodowana czynnikami genetycznymi.


title: Przegląd literatury dotyczący bezpieczeństwa medycznych urządzeń sieciowych w obszarze ciała w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego

text: Pola elektromagnetyczne i technologia bezprzewodowa są częścią współczesnego życia. Wzrasta wykorzystanie urządzeń do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do wyjaśniania wewnętrznych struktur i funkcji człowieka w opiece zdrowotnej. Szybki rozwój urządzeń bezprzewodowych, ich miniaturyzacja i zastosowanie jako narzędzi klinicznych tworzy rozszerzającą się strefę przecięcia. Chociaż normy bezpieczeństwa dotyczące urządzeń w aparatach do rezonansu magnetycznego zostały wcześniej opublikowane, nie jest jasne, czy nowsze technologie bezprzewodowe, w tym urządzenia stosowane w Medical Body Area Networks (MBAN), zostały rygorystycznie przetestowane lub ujawnione. Przeprowadziliśmy przegląd klinicznej literatury naukowej oraz bazy danych zdarzeń niepożądanych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, aby dowiedzieć się, czy jest to istotny problem. Obecnie nie ma opublikowanych badań dotyczących bezpieczeństwa urządzeń bezprzewodowych potencjalnie wykorzystywanych w MBAN w urządzeniach do rezonansu magnetycznego. Sugerujemy dodanie ścieżki badawczej w celu wyjaśnienia bezpieczeństwa urządzeń MBAN w aparatach MRI. Świadome projektowanie obecnych i przyszłych komponentów, urządzeń i systemów MBAN pozwala uniknąć potencjalnych zdarzeń niepożądanych u pacjentów ze względu na niezamierzone konsekwencje jednoczesnego stosowania tych technologii w urządzeniach do rezonansu magnetycznego.


title: Synaptyczne uwalnianie glutaminianu przez brzuszno-przyśrodkowe neurony podwzgórza jest częścią układu nerwowego, który zapobiega hipoglikemii.

text: Ustalono eksperymentalnie znaczenie neuropeptydów w podwzgórzu. Ze względu na trudności w ocenie funkcji in vivo, role szybko działających neuroprzekaźników glutaminianu i GABA są w dużej mierze nieznane. Pęcherzykowe transportery synaptyczne (VGLUT dla glutaminianu i VGAT dla GABA) są wymagane do wychwytu pęcherzykowego i, w konsekwencji, synaptycznego uwalniania neuroprzekaźników. Neurony brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza (VMH) są głównie glutaminergiczne i wyrażają VGLUT2. Aby ocenić rolę uwalniania glutaminianu z neuronów VMH, wygenerowaliśmy myszy pozbawione VGLUT2 selektywnie w neuronach SF1 (główny podzbiór neuronów VMH). Myszy te mają hipoglikemię podczas postu wtórną do wywołanego nieprawidłowym wzrostem stężenia glukagonu hormonu trzustkowego podnoszącego poziom glukozy i upośledzonej indukcji w wątrobie mRNA kodujących PGC-1alfa i enzymy glukoneogenne PEPCK i G6Pase. Podobnie myszy te mają wadliwą odpowiedź kontrregulacyjną na hipoglikemię indukowaną insuliną i 2-deoksyglukozę (antymetabolit). Zatem uwalnianie glutaminianu z neuronów VMH jest ważnym elementem neuroobwodów, które zapobiegają hipoglikemii.


title: c-Src i partnerzy współpracujący w leczeniu raka u ludzi.

text: Protoonkogen c-src rzadko ulega mutacji w ludzkich nowotworach, a gdy ulega nadekspresji w normalnych komórkach, jest onkogenny lub słabo onkogenny. Obserwacje te wzbudziły wątpliwości co do udziału c-src w etiologii nowotworów ludzkich. Jednak ostatnie badania wykazały, że c-Src, niereceptorowa kinaza tyrozynowa, wykazuje podwyższone poziomy białka i aktywność w wielu typach ludzkich nowotworów. Ponadto stwierdzono, że jest krytycznym składnikiem wielu szlaków sygnałowych, które regulują proliferację, przeżycie, przerzuty i angiogenezę. Ze względu na swoją ważną rolę w tych procesach onkogennych stanowi cel terapeutyczny gotowy do wykorzystania.


title: Zmienność IL2RA związana z cukrzycą typu 1 zmniejsza sygnalizację IL-2 i przyczynia się do osłabienia funkcji regulatorowych komórek T CD4+CD25+.

text: Liczne doniesienia wykazały, że regulatorowe limfocyty T CD4(+)CD25(+) (Tregs) pochodzące od osób cierpiących na szereg ludzkich chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycę typu 1, są niewystarczające w ich zdolności do kontrolowania autologicznych odpowiedzi prozapalnych w porównaniu z nie chorą grupą kontrolną. osoby. Dysfunkcja Treg może być pierwotnym, przyczynowym zdarzeniem lub może wynikać z zaburzeń w układzie odpornościowym podczas rozwoju choroby. Polimorfizmy w genach związanych z funkcją Treg, takich jak IL2RA, zwiększają ryzyko choroby autoimmunologicznej. Chociaż sugeruje to podstawową rolę wadliwych Treg w autoimmunizacji, nie zbadano związku między polimorfizmami genu IL2RA a funkcją Treg. Zajęliśmy się tym, badając wpływ haplotypu IL2RA związanego z cukrzycą typu 1 na sprawność Treg i funkcję supresyjną. Badania przeprowadzono na zdrowych ludziach, aby uniknąć mylących skutków choroby. Wykazaliśmy, że obecność haplotypu IL2RA związanego z chorobą autoimmunologiczną koreluje ze zmniejszoną reaktywnością IL-2 w limfocytach T CD4(+) z doświadczeniem Ag, mierzoną przez fosforylację STAT5a, i jest związana z niższymi poziomami ekspresji FOXP3 przez Tregs i zmniejszenie ich zdolności do hamowania proliferacji autologicznych efektorowych komórek T. Dane te dostarczają uzasadnienia, które przyczyniają się do mechanizmów molekularnych i komórkowych, poprzez które polimorfizmy w genie IL-2RA wpływają na regulację odporności, a w konsekwencji na podatność na choroby autoimmunologiczne i zapalne.


title: Hematopoetyczne komórki macierzyste i inne komórki krwiotwórcze wykazują szeroką oporność na środki chemioterapeutyczne in vivo przy nadekspresji bcl-2.

text: Cel. Środki chemioterapeutyczne działają poprzez indukcję apoptozy, a ich skuteczność zależy od równowagi białek pro- i antyapoptotycznych w komórkach. Ze względu na skomplikowane interakcje wielu zaangażowanych białek, trudno było określić w nowotworach, czy nadekspresja pojedynczych genów jest czynnikiem prognostycznym dla zwiększonej oporności. Dlatego zbadaliśmy wpływ nadekspresji bcl-2 na oporność na chemioterapeutyki w transgenicznym systemie myszy. Umożliwiło nam to zbadanie szerokiej gamy komórek, w tym ważnych, ale rzadkich populacji, takich jak hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC).Metody. Myszy transgeniczne H2K-bcl-2 i myszy typu dzikiego (WT) traktowano kilkoma środkami (5-fluorouracyl, cyklofosfamid i busulfan) w celu określenia udziału zwiększonych ilości bcl-2 w odpowiedzi na te chemioterapeutyki in vivo. Populacje liczono za pomocą cytometrii przepływowej. HSC badano za pomocą oczyszczania FACS i długotrwałych testów rekonstytucji in vivo, a oporność potwierdzono w krótkoterminowych testach proliferacji z różnymi ilościami chemioterapeutyków in vitro. Wyniki. Sama nadekspresja bcl-2 chroni wiele typów komórek, chociaż poziomy ochrony różnią się między populacjami i czynnikami. Jednak nawet wrażliwe populacje szybciej powracają do poziomów sprzed leczenia u myszy transgenicznych. Nadekspresja bcl-2 zapobiega również dramatycznym zmianom w HSC po leczeniu 5-FU (regulacja w dół c-kit, regulacja w górę Lin, mniej wydajna długoterminowa rekonstytucja). Badania in vitro bezpośrednio wykazują zwiększoną oporność HSC z nadekspresją bcl-2 na środki chemioterapeutyczne. Wnioski. Zwiększona ekspresja bcl-2 w HSC i ich potomstwie nadaje tym komórkom szeroką oporność na środki chemioterapeutyczne. Klinicznie ważna jest zdolność do (odmiennej) regulacji wrażliwości na apoptozę komórek postronnych i nowotworowych.


title: Bezpośrednie wykrywanie sygnałów ogólnoustrojowych i żywieniowych przez progenitorów krwiotwórczych u Drosophila

text: Gruczoł limfatyczny Drosophila jest narządem krwiotwórczym, w którym komórki progenitorowe, najbardziej zbliżone do pospolitego prekursora szpiku u ssaków, proliferują i różnicują się w trzy typy dojrzałych komórek – plazmatocyty, komórki krystaliczne i lamellocyty – których funkcje przypominają komórek szpikowych ssaków. W pierwszym i wczesnym drugim stadium larwalnym gruczoł limfatyczny zawiera tylko komórki progenitorowe, podczas gdy w trzecim stadium limfatycznym środkowy obszar płata pierwotnego gruczołu limfatycznego zwany strefą rdzeniową zawiera te komórki progenitorowe, a dojrzewające komórki krwi znajdują się obok siebie. w regionie peryferyjnym wyznaczonym na strefę korową. Trzecia grupa komórek, określana jako tylne centrum sygnalizacji, działa jako nisza hematopoetyczna. Podobnie jak komórki szpiku ssaków, komórki krwi Drosophila reagują na wiele stresów, w tym niedotlenienie, infekcje i stres oksydacyjny. Jednak sposób, w jaki sygnały ogólnoustrojowe są wykrywane przez komórki progenitorowe szpiku w celu regulowania losu komórek, nie został dobrze opisany. Tutaj pokazujemy, że krwiotwórcze prekursory Drosophila są bezpośrednimi celami sygnałów ogólnoustrojowych (insulina) i żywieniowych (podstawowe aminokwasy) i że te sygnały ogólnoustrojowe utrzymują przodków poprzez promowanie sygnalizacji bezskrzydłowej (WNT u ssaków). Spodziewamy się, że to badanie przyczyni się do zbadania takich możliwych mechanizmów bezpośredniego wykrywania sygnału przez prekursory szpiku ssaczego.


title: Regulacja autofagii przez cytoplazmatyczne p53

text: Wiele stresorów komórkowych, w tym aktywacja supresora nowotworu p53, może stymulować autofagię. Tutaj pokazujemy, że delecja, deplecja lub hamowanie p53 może indukować autofagię w komórkach ludzkich, mysich i nicieni poddanych nokautu, knockdown lub farmakologicznemu hamowaniu p53. Ulepszona autofagia poprawiła przeżywalność komórek rakowych z niedoborem p53 w warunkach niedotlenienia i niedoboru składników odżywczych, umożliwiając im utrzymanie wysokiego poziomu ATP. Hamowanie p53 prowadziło do autofagii w komórkach pozbawionych jąder, a cytoplazmatyczny, a nie jądrowy, p53 był w stanie tłumić wzmocnioną autofagię komórek p53-/-. Wiele różnych induktorów autofagii (na przykład głód, rapamycyna i toksyny wpływające na retikulum endoplazmatyczne) stymulowało degradację p53 za pośrednictwem proteasomów poprzez szlak oparty na ligazie ubikwityny E3 HDM2. Hamowanie degradacji p53 zapobiegało aktywacji autofagii w kilku liniach komórkowych w odpowiedzi na kilka różnych bodźców. Wyniki te dostarczają dowodów na kluczową ścieżkę sygnałową, która łączy autofagię z dysregulacją p53 związaną z rakiem.


title: Neurobiologia snu: genetyka, fizjologia komórkowa i sieci podkorowe

text: Aby docenić neuronalne podstawy snu, ważne jest, aby spojrzeć na to uniwersalne zachowanie ssaków na wielu poziomach jego biologicznej organizacji. Molekularnie, okołodobowy rytm snu obejmuje sprzężenie pozytywnych i negatywnych mechanizmów sprzężenia zwrotnego genów okołodobowych i ich produktów białkowych w komórkach jądra nadskrzyżowaniowego, które są porywane przez światło do warunków otoczenia. Informacje okołodobowe są zintegrowane z informacjami o potrzebie snu homeostatycznego w jądrach przedniego podwzgórza. Te jądra oddziałują z układami pobudzenia w tylnym podwzgórzu, podstawnym przodomózgowiu i pniu mózgu, aby kontrolować zasypianie. Podczas snu oscylator ultradzwiękowy w złączu mezopontyny kontroluje regularne naprzemienne szybkie ruchy gałek ocznych (REM) i sen nie-REM. Cyklom snu towarzyszą neuromodulujące wpływy na struktury przodomózgowia, które wpływają na zachowanie, świadomość i funkcje poznawcze.


title: Tłumienie neoplazji jelit przez delecję Dnmt3b

text: Nieprawidłowe wyciszanie genów połączone z metylacją DNA jest związane z progresją nowotworową w wielu guzach, które również wykazują globalną utratę metylacji DNA. Stosując warunkową inaktywację de novo metylotransferazy Dnmt3b u myszy Apc(Min/+), pokazujemy, że utrata Dnmt3b nie ma wpływu na powstawanie mikrogruczolaków, które uważa się za najwcześniejszy etap powstawania guza jelitowego. Niemniej jednak zaobserwowaliśmy znaczny spadek powstawania makroskopowych gruczolaków okrężnicy. Co ciekawe, wiele dużych gruczolaków wykazywało regiony z inaktywacją Dnmt3b, co wskazuje, że Dnmt3b jest wymagany do początkowego wzrostu gruczolaków makroskopowych, ale nie jest wymagany do ich utrzymania. Wyniki te potwierdzają rolę Dnmt3b w stadium przejściowym między tworzeniem się mikrogruczolaków a wzrostem makroskopowego guza okrężnicy i dalej sugerują, że Dnmt3b, a co za tym idzie metylacja de novo, nie jest wymagana do utrzymania wzrostu guza po wystąpieniu tego etapu przejściowego.


title: Inflamasom NAIP/NLRC4 w nabłonku powoduje wydalanie zakażonych enterocytów w celu ograniczenia replikacji Salmonella w błonie śluzowej jelita.

text: Nabłonek błony śluzowej jelita oddziela żywiciela od mikroflory, ale enteropatogeny, takie jak Salmonella Typhimurium (S.Tm), mogą zaatakować i przełamać tę barierę. Obrona przed takimi ostrymi obelgami pozostaje nie do końca zrozumiana. Korzystając z mysiego modelu Salmonella enterocolitis, przeanalizowaliśmy mechanizmy ograniczające ładunek patogenów w nabłonku we wczesnej infekcji. Chociaż naciekające nabłonek S.Tm replikuje się początkowo, ta śródnabłonkowa nisza replikacyjna jest ograniczona przez wydalenie zakażonych enterocytów do światła. Mechanizm ten jest osłabiony, jeśli komponenty inflamasomu (NAIP1-6, NLRC4, kaspaza-1/-11) zostaną usunięte lub poddane specjalnej ablacji w nabłonku, co skutkuje około 100-krotnie wyższym obciążeniem śródnabłonkowym i przyspieszoną kolonizacją węzłów chłonnych. Co ciekawe, cytokiny znajdujące się poniżej aktywacji inflamasomu, interleukina (IL)-1α/β i IL-18, wydają się niepotrzebne w ograniczaniu nabłonka wczesnej infekcji. Dane te określają rolę inflamasomu tkwiącego w nabłonku, który napędza wydalanie zakażonych komórek w celu ograniczenia proliferacji śródnabłonkowej patogenu. Może to reprezentować ogólny mechanizm obronny przed infekcjami błon śluzowych.


title: GEMC1 to białko oddziałujące TopBP1 wymagane do replikacji chromosomalnego DNA

text: Wiele czynników wymaganych do replikacji chromosomalnego DNA zostało zidentyfikowanych u jednokomórkowych eukariontów. Jednak replikacja DNA jest słabo poznana w organizmach wielokomórkowych. W tym miejscu przedstawiamy identyfikację GEMC1 (geminin coiled-coil zawierający białko 1), nowego białka kręgowców wymaganego do replikacji chromosomalnego DNA. GEMC1 jest wysoce konserwatywny u kręgowców i preferencyjnie ulega ekspresji w proliferujących komórkach. Wykorzystując ekstrakt z jaja Xenopus laevis pokazujemy, że Xenopus GEMC1 (xGEMC1) wiąże się z punktem kontrolnym i czynnikiem replikacji TopBP1, który promuje wiązanie xGEMC1 z chromatyną podczas tworzenia kompleksu prereplikacyjnego (pre-RC). Wykazujemy, że xGEMC1 oddziałuje bezpośrednio z czynnikami replikacji, takimi jak Cdc45 i kinaza Cdk2-CyclinE, przez które jest silnie fosforylowana. Fosforylowany xGEMC1 stymuluje inicjację replikacji DNA, podczas gdy deplecja xGEMC1 zapobiega rozpoczęciu replikacji DNA ze względu na upośledzenie ładowania Cdc45 na chromatynę. Podobnie, hamowanie ekspresji GEMC1 oligonukleotydami morfolino i siRNA zapobiega replikacji DNA w komórkach embrionalnych i somatycznych kręgowców. Dane te sugerują, że GEMC1 promuje inicjację replikacji chromosomalnego DNA w organizmach wielokomórkowych poprzez pośredniczenie w rekrutacji Cdc45 zależnej od TopBP1 i Cdk2 do miejsc początkowych replikacji.


title: Czy artroskopowa technika mostu szwowego utrzymuje integralność naprawy?: seryjna ocena za pomocą ultrasonografii.

text: NIEOZNAKOWANE Badania biomechaniczne sugerują, że technika mostkowania szwów zwiększa obszar kontaktu ścięgna stożka rotatorów, siłę trzymania i średni nacisk kontaktowy. Na podstawie tych badań zapytaliśmy, czy (1) technika mostkowania szwów zapewni wysoki wskaźnik integralności mankietu po operacji, (2) stan naprawionego mankietu zmieni się z czasem, (3) czynniki przedoperacyjne mogą przewidzieć integralność mankietu w okresie pooperacyjnym. i (4) pacjenci z cofnięciami mieli mniej korzystny ból, wyniki funkcjonalne, zakres ruchu (ROM) i siłę mięśni w porównaniu z pacjentami z nienaruszonymi naprawami. Prześledziliśmy prospektywnie 78 pacjentów z naprawami artroskopowymi, u których zastosowaliśmy technikę mostu szwowego. Integralność naprawy stożka rotatorów określono za pomocą oceny ultrasonograficznej po 4,5 i 12 miesiącach od zabiegu. Ultrasonografia wykazała nienaruszone mankiety u 91% po 4,5 miesiąca po operacji, z których wszystkie zostały utrzymane w 12-miesięcznej obserwacji. Wskaźniki niepowodzeń wynosiły 17,6% (trzy z 17) w przypadku masywnych łez, 11,1% (dwie z 18) w przypadku dużych łez, 6,3% (dwie z 32) w przypadku średnich łez i brak niepowodzeń w przypadku małych łez. Przedoperacyjne zwyrodnienie tłuszczowe mięśnia nadgrzebieniowego było silnym predyktorem integralności mankietu. Nie znaleźliśmy korelacji między integralnością a wynikami klinicznymi, z wyjątkiem tymczasowego spadku siły odwodzenia po 6 miesiącach. Artroskopowa naprawa przy użyciu techniki mostu szwowego może osiągnąć niski wskaźnik cofania w barkach leczonych z powodu rozerwania stożka rotatorów, ale występowanie cofnięcia nie miało wpływu na wynik. POZIOM DOWODOWY Poziom IV, badanie terapeutyczne. Zobacz Wytyczne dla autorów, aby uzyskać pełny opis poziomów dowodów.


title: Powszechne i specyficzne tkankowo zmiany metylacji DNA u myszy związane z wiekiem.

text: Nieprawidłowa metylacja promotorowych wysp CpG w raku jest związana z wyciszeniem genów supresorowych nowotworów, a zależna od wieku hipermetylacja w normalnie występującej błonie śluzowej może być czynnikiem ryzyka raka okrężnicy u człowieka. Nie wiadomo, czy to związane z wiekiem zjawisko metylacji DNA jest specyficzne dla tkanek ludzkich. Przeprowadziliśmy kompleksowe profilowanie metylacji DNA regionów promotorowych w starzejącym się jelicie myszy przy użyciu amplifikacji wysp metylowanych CpG w połączeniu z analizą mikromacierzy. Porównując myszy C57BL/6 w wieku 3 miesięcy z 35-letnimi pod kątem 3627 wykrywalnych genów autosomalnych, znaleźliśmy 774 (21%), które wykazywały zwiększoną metylację i 466 (13%), które wykazywały zmniejszoną metylację. Zastosowaliśmy pirosekwencjonowanie do ilościowej walidacji danych z mikromacierzy i potwierdziliśmy liniowe zmiany metylacji związane z wiekiem dla wszystkich 12 zbadanych regionów genomowych. Następnie zbadaliśmy 11 zmienionych loci genomowych pod kątem związanej z wiekiem metylacji w innych tkankach. Spośród nich trzy z 11 wykazywały podobne zmiany w płucach, siedem z 11 zmieniło się w wątrobie, a sześć z 11 zmieniło się w śledzionie, chociaż w mniejszym stopniu niż zmiany obserwowane w okrężnicy. Wystąpiła częściowa konserwacja między związaną z wiekiem hipermetylacją w jelitach człowieka i myszy, a cele Polycomb w embrionalnych komórkach macierzystych zostały wzbogacone wśród hipermetylowanych genów. Nasze odkrycia wykazują zaskakująco wysoki wskaźnik hiper- i hipometylacji w funkcji wieku w normalnych tkankach jelita cienkiego myszy oraz silną specyficzność tkankową tego procesu. Wnioskujemy, że deregulacja epigenetyczna jest powszechną cechą starzenia się ssaków.


title: Środowiskowe i ekonomiczne koszty erozji gleby i korzyści z ochrony.

text: Erozja gleby jest głównym zagrożeniem środowiskowym dla zrównoważenia i zdolności produkcyjnych rolnictwa. W ciągu ostatnich 40 lat prawie jedna trzecia światowych gruntów ornych została utracona w wyniku erozji i nadal jest tracona w tempie ponad 10 milionów hektarów rocznie. Wraz z przybyciem ćwierć miliona ludzi każdego dnia, zapotrzebowanie na żywność na świecie rośnie w czasie, gdy produktywność żywności na mieszkańca zaczyna spadać.


title: Związek między szczepieniem przeciwko grypie a efektami sercowo-naczyniowymi u pacjentów wysokiego ryzyka: metaanaliza.

text: ZNACZENIE Wśród nietradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego niedawna infekcja grypopodobna wiąże się ze śmiertelnymi i niezakończonymi zgonem incydentami miażdżycowymi. CELE Ustalenie, czy szczepienie przeciwko grypie ma związek z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym. ŹRÓDŁA DANYCH I WYBÓR BADAŃ Przegląd systematyczny i metaanaliza MEDLINE (1946-sierpień 2013), EMBASE (1947-sierpień 2013) oraz Centralny Rejestr Kontrolowanych Badań Biblioteki Cochrane (początek-sierpień 2013) dla randomizowanych badań klinicznych (RCTs ) porównując szczepionkę przeciw grypie z placebo lub grupą kontrolną u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, zgłaszając wyniki sercowo-naczyniowe jako zdarzenia dotyczące skuteczności lub bezpieczeństwa. EKSTRAKCJA I SYNTEZA DANYCH Dwóch badaczy wyodrębniło dane niezależnie od projektu badania, charakterystyki wyjściowej, wyników i zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa z opublikowanych manuskryptów i niepublikowanych danych uzupełniających. Za badania wysokiej jakości uznano te, które opisują odpowiednią metodę randomizacji, ukrywanie przydziału, zaślepienie i kompletność obserwacji. GŁÓWNE WYNIKI I MIARY Efekty losowe Współczynniki ryzyka Mantela-Haenszela (RR) i 95% CI uzyskano dla złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Analizy stratyfikowano według podgrup pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie lub bez ostrego zespołu wieńcowego (ACS) w ciągu 1 roku od randomizacji. WYNIKI Włączono pięć opublikowanych i 1 nieopublikowane randomizowane badania kliniczne z udziałem 6735 pacjentów (średni wiek 67 lat; 51,3% kobiet; 36,2% z wywiadem kardiologicznym; średni czas obserwacji 7,9 miesiąca). W opublikowanych badaniach szczepienie przeciw grypie wiązało się z niższym ryzykiem złożonych incydentów sercowo-naczyniowych (2,9% vs 4,7%; RR 0,64 [95% CI 0,48-0,86], p = 0,003). Wykryto interakcję leczenia między pacjentami z (RR, 0,45 [95% CI, 0,32-0,63]) i bez (RR, 0,94 [95% CI, 0,55-1,61]) niedawnym OZW (P dla interakcji = 0,02). Wyniki były podobne po dodaniu niepublikowanych danych. WNIOSKI I ISTOTNOŚĆ W metaanalizie badań z randomizacją zastosowanie szczepionki przeciwko grypie wiązało się z mniejszym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Największy efekt leczenia zaobserwowano wśród pacjentów najwyższego ryzyka z bardziej aktywną chorobą wieńcową. Aby zająć się tymi ustaleniami i ocenić poszczególne sercowo-naczyniowe punkty końcowe, konieczne jest przeprowadzenie dużego, wieloośrodkowego badania o odpowiedniej mocy.


title: Ręce dziecka, które poruszają się w rytm języka: słyszące dzieci przyswajające języki migowe bezgłośnie gaworzą na rękach

text: Brzmienie „ba, ba, ba” uniwersalne dla gaworzenia dzieci około 7 miesiąca życia przyciąga uwagę naukowców, ponieważ dostarcza wglądu w mechanizmy leżące u podstaw przyswajania języka i ślady jego ewolucyjnych początków. Jednak dominującą tajemnicą jest biologiczna podstawa gaworzenia, z jedną hipotezą, że jest to niejęzykowa aktywność motoryczna, napędzana głównie przez rodzącą się kontrolę dziecka nad ustami i szczękami, a inną jest to, że jest to aktywność językowa odzwierciedlająca wczesna wrażliwość niemowląt na określone wzorce fonetyczno-sylabiczne. Badano dwie grupy słyszących dzieci (w wieku 6, 10 i 12 miesięcy), równe pod każdym względem rozwojowym, z wyjątkiem modalności wprowadzania języka (usta kontra ręka): trzy słyszące dzieci przyswajają język mówiony (grupa 1: „mowa -odsłonięty”) oraz rzadka grupa trzech słyszących dzieci, które przyswajają tylko język migowy, a nie mowę (grupa 2: „odsłonięte migowo”). Pomimo narażenia tej ostatniej grupy na znaki, hipoteza motoryczna przewidywałaby podobną aktywność rąk do tej obserwowanej u dzieci słyszących eksponowanych na mowę, ponieważ przyswajanie języka u dzieci eksponowanych na znaki nie obejmuje ust. Korzystając z innowacyjnej ilościowej technologii śledzenia ruchu 3D Optotrak, zastosowanej tutaj po raz pierwszy do badania akwizycji języka niemowląt, uzyskaliśmy pomiary fizyczne podobne do spektrogramu mowy, ale dla rąk. Tutaj odkryliśmy, że specyficzne rytmiczne częstotliwości rąk dzieci słyszących wystawionych na działanie znaków różniły się w zależności od tego, czy wytwarzały aktywność językową, którą wytwarzały przy niskiej częstotliwości około 1 Hz, w porównaniu z aktywnością niejęzykową, którą wytwarzały w wyższa częstotliwość około 2,5 Hz – ta sama klasa aktywności rąk, którą prawie wyłącznie wykazywały słyszące niemowlęta narażone na mowę. Co zaskakujące, bez korzyści dla ust, słyszące wystawione na znaki niemowlęta same gaworzą systematycznie na rękach. Dochodzimy do wniosku, że gaworzenie jest zasadniczo czynnością językową i wyjaśniamy, dlaczego rozróżnienie między lingwistyczną i niejęzykową czynnością rąk w jednej modalności manualnej (odmiennej od ludzkich ust) mogło zaistnieć tylko wtedy, gdyby wszystkie dzieci urodziły się z wrażliwością na określoną rytmikę. wzorce w sercu ludzkiego języka i zdolność do ich używania.


title: Gen Ten-Eleven Translocation-2 (TET2) w hematopoezie i chorobach krwiotwórczych

text: Inaktywacja Ten-Eleven Translocation-2 (TET2) poprzez mutację utraty funkcji, delecję i mutację genu IDH1/2 (dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2) jest częstym zjawiskiem w nowotworach szpikowych i limfoidalnych. Mutacje genu TET2 podobne do obserwowanych w nowotworach szpikowych i limfoidalnych również gromadzą się wraz z wiekiem u skądinąd zdrowych osób z hematopoezą klonalną. TET2 jest jednym z trzech białek z rodziny TET (Ten-Eleven Translocation), które są ewolucyjnie konserwowanymi dioksygenazami, które katalizują konwersję 5-metylocytozyny (5-mC) do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmC) i promować demetylację DNA. Dioksygenazy TET wymagają do swojej aktywności 2-oksoglutaranu, tlenu i Fe(II), które nasila się w obecności kwasu askorbinowego. TET2 jest genem TET o największej ekspresji w tkance krwiotwórczej, zwłaszcza w krwiotwórczych komórkach macierzystych. Oprócz aktywności hydroksylazy, białka TET rekrutują O-związany enzym transferazę β-D-N-acetyloglukozaminy (O-GlcNAc) (OGT) do chromatyny, który promuje potranskrypcyjne modyfikacje histonów i ułatwia ekspresję genów. Poziom TET2 jest regulowany przez interakcję z IDAX, pochodzącym z rozszczepienia genu TET2 podczas ewolucji oraz przez mikroRNA miR-22. TET2 pełni plejotropowe role podczas hematopoezy, w tym samoodnowę komórek macierzystych, zaangażowanie linii i końcowe różnicowanie monocytów. Analiza myszy knockout Tet2, które są żywotne i płodne, wykazała, że Tet2 działa jako supresor nowotworu, którego haploinsufficiency inicjuje przemiany mieloidalne i limfoidalne. Niniejszy przegląd podsumowuje ostatnio zidentyfikowane funkcje fizjologiczne i patologiczne TET2 i omawia, w jaki sposób ta wiedza wpływa na nasze podejście terapeutyczne w nowotworach hematologicznych i prawdopodobnie innych typach nowotworów.


title: Upośledzona świadomość hipoglikemii w próbie populacyjnej dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1

text: CEL Określenie częstości występowania i klinicznych powiązań zaburzeń świadomości hipoglikemii w próbie populacyjnej dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. MATERIAŁ I METODY W celu określenia stanu świadomości hipoglikemii 656 pacjentów z cukrzycą typu 1 przekazano zwalidowany kwestionariusz w ciągu 6 miesięcy. Stwierdzeniem przypadku było 79% populacji kliniki. Częstość ciężkiej hipoglikemii została określona na podstawie danych zebranych prospektywnie w poprzednim roku. WYNIKI Upośledzona świadomość hipoglikemii występowała u 29% pacjentów. Pacjenci z zaburzoną świadomością hipoglikemii mieli wcześniejszy początek cukrzycy (p < 0,001), byli młodsi (p < 0,001) i mieli niższy średni poziom HbA1c od początku cukrzycy (p = 0,006) i podczas ostatniej wizyty (p = 0,001). ). Całkowity odsetek ciężkich hipoglikemii wynosił 24,5 epizodów na 100 pacjentolat w poprzednim roku. Odsetek ciężkiej hipoglikemii był wyższy u osób z zaburzeniami świadomości hipoglikemii (37,1 vs 19,3 epizodów na 100 pacjentolat, p < 0,001). Wśród pacjentów w wieku <6 lat (n = 46) 59% świadczeniodawców zgłaszało zaburzenia świadomości hipoglikemii, a odsetek ciężkich hipoglikemii był istotnie wyższy u osób zgłaszających zaburzenia świadomości (33,3 vs 52 epizody na 100 pacjentolat, p = 0,02). Więcej pacjentów z nawracającą hipoglikemią zgłaszało zaburzenia świadomości hipoglikemii (47 vs. 28%, p = 0,03). WNIOSKI Znaczny odsetek dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 ma zaburzoną świadomość hipoglikemii. Badania przesiewowe pod kątem zaburzeń świadomości są ważnym elementem rutynowej opieki diabetologicznej i mogą identyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.


title: Poprawa funkcji zegara dobowego w komórkach nowotworowych hamuje wzrost guza

text: TŁO Zegary dobowe kontrolują czynniki cyklu komórkowego, a zakłócenia dobowe sprzyjają rakowi. Aby sprawdzić, czy zwiększenie rytmu okołodobowego w komórkach nowotworowych wpływa na progresję cyklu komórkowego i zmniejsza proliferację, porównaliśmy zdarzenia wzrostu i cyklu komórkowego komórek czerniaka B16 i guzów z zegarem funkcjonalnym lub dysfunkcyjnym. WYNIKI Odkryliśmy, że geny zegara były tłumione w komórkach B16 i nowotworach, ale leczenie indukujące rytmikę okołodobową, takie jak deksametazon, forskolina i szok cieplny, wyzwalało ekspresję genów zegara rytmicznego i cyklu komórkowego, co skutkowało mniejszą liczbą komórek w fazie S i większą w G1 faza. W związku z tym proliferacja B16 in vitro i wzrost guza in vivo uległy spowolnieniu. Podobne efekty zaobserwowano w komórkach ludzkiego raka okrężnicy HCT-116. Warto zauważyć, że efekty deksametazonu nie były spowodowane wzrostem apoptozy ani zwiększeniem rekrutacji komórek odpornościowych do guza. Zlikwidowanie niezbędnego genu zegarowego Bmal1 w guzach B16 zapobiegło wpływowi deksametazonu na wzrost guza i zdarzenia cyklu komórkowego. WNIOSKI W tym miejscu wykazaliśmy, że wpływ deksametazonu na cykl komórkowy i wzrost guza odbywa się za pośrednictwem wewnętrznego zegara okołodobowego guza. W związku z tym nasza praca ujawnia, że poprawa funkcji zegara dobowego może stanowić nową strategię kontrolowania progresji raka.


title: Wyraźne funkcje miejsc wiązania/hydrolizy nukleotydów w czterech modułach AAA dyneiny cytoplazmatycznej.

text: Dyneina cytoplazmatyczna jest białkiem motorycznym opartym na mikrotubulach, które jest odpowiedzialne za większość wewnątrzkomórkowych transportów wstecznych wzdłuż włókien mikrotubul. Domena motoryczna dyneiny zawiera sześć połączonych tandemowo modułów AAA (ATPazy związane z różnymi aktywnościami komórkowymi), przy czym pierwsze cztery zawierają przewidywane miejsca wiązania/hydrolizy nukleotydów (P1-P4). Aby przeanalizować funkcje tych wielu miejsc wiązania nukleotydów/hydrolizy, eksprymowaliśmy i oczyszczaliśmy domeny motoryczne Dictyostelium dynein, w których wprowadzono mutacje w celu zablokowania wiązania nukleotydów w każdym z czterech modułów AAA, a następnie zbadaliśmy ich szczegółowe właściwości biochemiczne. Mutant P1 został uwięziony w stanie silnego wiązania nawet w obecności ATP i utracił swoją aktywność ruchową. Mutant P3 wykazywał również wysokie powinowactwo do mikrotubul w obecności ATP i stracił większość aktywności ATPazy aktywowanej przez mikrotubule, ale zachował aktywność ślizgową mikrotubul, chociaż prędkość ślizgania się mutanta była ponad 20-krotnie mniejsza niż w przypadku typ dziki. W przeciwieństwie do tego, mutacja w miejscu P2 lub P4 nie wpłynęła na widoczne powinowactwo wiązania mutanta do mikrotubul w obecności ATP, ale zmniejszyła aktywność ślizgową ATPazy i mikrotubul. Wyniki te wskazują, że wiązanie ATP i jego hydroliza tylko w miejscu P1 są niezbędne dla czynności motorycznych dyneiny cytoplazmatycznej i sugerują, że inne miejsca wiązania/hydrolizy nukleotydów regulują czynności motoryczne. Wśród nich wiązanie nukleotydów w miejscu P3 nie jest niezbędne, ale jest kluczowe dla aktywowanej przez mikrotubule ATPazy i aktywności ruchowej dyneiny cytoplazmatycznej.


title: Nadmierna ekspresja RCAN1 powoduje deficyty hipokampa podobne do zespołu Downa, które zmieniają uczenie się i pamięć.

text: Osoby z zespołem Downa (DS) wykazują nieprawidłową strukturę mózgu. Widoczne są również zmiany wpływające na neuroprzekaźnictwo i szlaki sygnalizacyjne, które regulują funkcjonowanie mózgu. Duża liczba genów jest jednocześnie wyrażana na nieprawidłowym poziomie w ZD; dlatego wyzwaniem jest określenie, które geny przyczyniają się do określonych nieprawidłowości, a następnie zidentyfikowanie kluczowych szlaków molekularnych. Wygenerowaliśmy myszy RCAN1-TG, aby zbadać konsekwencje nadekspresji RCAN1 i zbadać wkład RCAN1 w fenotyp DS w mózgu. Myszy RCAN1-TG wykazują nieprawidłowości strukturalne mózgu w obszarach dotkniętych ZD. Objętość i liczba neuronów w hipokampie jest zmniejszona, co koreluje z defektem neurogenezy dorosłych. Zmniejsza się również gęstość kolców dendrytycznych na neuronach piramidowych hipokampa RCAN1-TG. Deficytom uczenia się zależnego od hipokampa oraz pamięci krótko- i długoterminowej towarzyszy brak utrzymania długotrwałego wzmocnienia (LTP) w skrawkach hipokampa. W odpowiedzi na indukcję LTP zaobserwowaliśmy zmniejszone przejściowe poziomy wapnia i zmniejszoną fosforylację białek CaMKII i ERK1/2, które są niezbędne do utrzymania LTP i tworzenia pamięci. Nasze dane silnie sugerują, że RCAN1 odgrywa ważną rolę w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu mózgu, a jego regulacja w górę prawdopodobnie przyczynia się do deficytów neuronalnych związanych z ZD.


title: Witaminy E i C w profilaktyce raka prostaty i całkowitego raka u mężczyzn: randomizowane, kontrolowane badanie Physicians' Health Study II.

text: KONTEKST Wiele osób przyjmuje witaminy w nadziei na zapobieganie chorobom przewlekłym, takim jak rak, a witaminy E i C należą do najczęstszych indywidualnych suplementów. Randomizowane badanie na dużą skalę zasugerowało, że witamina E może zmniejszać ryzyko raka prostaty; jednak niewiele prób zostało przeprowadzonych, aby rozwiązać ten związek. Żadne wcześniejsze badanie u mężczyzn o typowym ryzyku nie dotyczyło samej witaminy C w zapobieganiu nowotworom. CEL Ocena, czy długotrwała suplementacja witaminy E lub C zmniejsza ryzyko wystąpienia raka prostaty i raka u mężczyzn. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY The Physicians' Health Study II jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem czynnikowym witamin E i C, które rozpoczęło się w 1997 roku i trwało do zaplanowanego zakończenia 31 sierpnia 2007 roku. Do badania włączono lekarzy płci męskiej w Stanach Zjednoczonych, początkowo w wieku 50 lat lub starszych, w tym 1307 mężczyzn z historią raka w wywiadzie podczas randomizacji. INTERWENCJA Indywidualne suplementy 400 IU witaminy E co drugi dzień i 500 mg witaminy C dziennie. GŁÓWNE MIARY EFEKTOWE Rak prostaty i całkowity. WYNIKI Podczas średniego okresu obserwacji 8,0 lat stwierdzono 1008 potwierdzonych przypadków raka prostaty i 1943 raków ogółem. W porównaniu z placebo, witamina E nie miała wpływu na częstość występowania raka prostaty (grupy aktywnej i placebo witaminy E, 9,1 i 9,5 zdarzeń na 1000 osobolat; współczynnik ryzyka [HR] 0,97; 95% przedział ufności [CI] 0,85 -1,09; P = 0,58) lub całkowity rak (grupy aktywne i placebo witaminy E, 17,8 i 17,3 przypadków na 1000 osobolat; HR 1,04; 95% CI, 0,95-1,13; P = 0,41). Nie stwierdzono również istotnego wpływu witaminy C na raka ogółem (grupy aktywne i placebo witaminy C, 17,6 i 17,5 zdarzeń na 1000 osobolat; HR 1,01; 95% CI, 0,92-1,10; P = 0,86) lub raka prostaty (grupy aktywne i placebo witaminy C, 9,4 i 9,2 przypadków na 1000 osobolat; HR 1,02; 95% CI, 0,90-1,15; P = 0,80). Ani witamina E, ani witamina C nie miały znaczącego wpływu na nowotwory jelita grubego, płuc lub inne nowotwory specyficzne dla miejsca. Dostosowanie do przestrzegania i wykluczenie pierwszych 4 lub 6 lat obserwacji nie zmieniło wyników. Stratyfikacja według różnych czynników ryzyka raka nie wykazała znaczącej modyfikacji wpływu witaminy E na ryzyko raka prostaty lub któregokolwiek z czynników na całkowite ryzyko raka. WNIOSKI W tym dużym, długoterminowym badaniu lekarzy płci męskiej ani suplementacja witaminy E, ani C nie zmniejszyła ryzyka raka prostaty lub całkowitego raka. Dane te nie stanowią uzasadnienia dla stosowania tych suplementów w profilaktyce raka u mężczyzn w średnim i starszym wieku. REJESTRACJA BADANIA Clinictrials.gov Identyfikator: NCT00270647.


title: Mikromenedżerowie ekspresji genów: potencjalnie szeroko rozpowszechniony wpływ mikroRNA metazoan

text: Proponujemy, aby środowisko mikroRNA, unikalne dla każdego typu komórki, wydajnie tłumiło ekspresję tysięcy mRNA i zapewniało ważny kontekst dla ewolucji wszystkich sekwencji mRNA metazoan. W przypadku genów, które nie powinny ulegać ekspresji w określonym typie komórek, produkcja białka jest obniżona do nieistotnych poziomów. W przypadku innych genów dawkowanie dostosowuje się w sposób, który pozwala na dostosowaną ekspresję w różnych typach komórek, przy jednoczesnym osiągnięciu bardziej jednolitego poziomu w każdym typie komórek. W ten sposób mikroRNA dodają rozległą warstwę kontroli genów, która integruje się z procesami transkrypcyjnymi i innymi procesami regulacyjnymi, aby zwiększyć złożoność ekspresji genów metazoan.


title: Regulator kinazy Mob1 działa jako białko wzorcowe w morfogenezie stentów

text: Morfogeneza i tworzenie wzorców to ważne procesy w każdym organizmie, zarówno jednokomórkowym, jak i wielokomórkowym. Jednak w przeciwieństwie do biologii rozwojowej roślin i zwierząt zasady morfogenezy i tworzenia wzorców w pojedynczych komórkach pozostają w dużej mierze nieznane. Chociaż wszystkie komórki rozwijają wzory, są one najbardziej widoczne w orzęskach; dlatego zwróciliśmy się do klasycznego systemu jednokomórkowego, gigantycznego orzęskowego Stentor coeruleus. Tutaj pokazujemy, że maszyneria interferencji RNA (RNAi) jest zachowana w Stentorze. Używając RNAi, identyfikujemy koaktywator kinazy Mob1 – o zachowanych funkcjach w podziale komórek i morfogenezie od roślin do ludzi – jako asymetrycznie zlokalizowane białko wzorcowe wymagane do globalnego wzorcowania podczas rozwoju i regeneracji w Stentorze. Nasze badania ponownie otwierają drzwi dla Stentora jako systemu regeneracji modelowej.


title: Pomiar i monitorowanie kliniczne klonalności ludzkich limfocytów przez masowo równoległe pirosekwencjonowanie VDJ.

text: Złożony repertuar receptorów immunologicznych generowanych przez limfocyty B i T umożliwia rozpoznanie różnorodnych zagrożeń dla organizmu gospodarza. W tej pracy pokazujemy, że masowo równoległe sekwencjonowanie DNA przearanżowanych loci receptorów immunologicznych może zapewnić bezpośrednie wykrywanie i śledzenie różnorodności immunologicznej i rozszerzonych populacji limfocytów klonalnych w kontekstach fizjologicznych i patologicznych. DNA wyizolowano z próbek krwi i tkanek, zastosowano serię nadmiarowych starterów do amplifikacji różnych rearanżacji DNA, a powstałe mieszaniny amplikonów z kodami kreskowymi zsekwencjonowano stosując ultragłębokie sekwencjonowanie z długim odczytem. Poszczególne cząsteczki DNA zostały następnie scharakteryzowane na podstawie segmentów DNA, które zostały połączone w celu utworzenia funkcjonalnego (lub niefunkcjonalnego) efektora immunologicznego. Obecne projekty eksperymentalne mogą pomieścić do 150 próbek w jednym przebiegu sekwencji, z głębokością sekwencjonowania wystarczającą do zidentyfikowania stabilnych i dynamicznych aspektów repertuaru immunologicznego zarówno w warunkach normalnych, jak i chorych. Dane te dostarczają wysokiej rozdzielczości obrazu widm immunologicznych u zdrowych osobników i pacjentów z nowotworami hematologicznymi, naświetlając w tym ostatnim przypadku zarówno początkowe zachowanie populacji guzów klonalnych, jak i późniejsze tłumienie lub ponowne pojawienie się takich populacji po leczeniu.


title: Czy możemy zastosować definicję zespołu metabolicznego z National Cholesterol Education Panel Adult Treatment Panel do Azjatów?

text: CEL Na temat zespołu metabolicznego u Azjatów dostępne są ograniczone informacje. Co więcej, definicja otyłości centralnej na podstawie obwodu talii może nie być odpowiednia dla Azjatów. Celem tego badania było określenie optymalnego obwodu talii do diagnozowania otyłości centralnej u Azjatów oraz oszacowanie częstości występowania zespołu metabolicznego w populacji azjatyckiej. PROJEKT BADAWCZY I METODY Wykorzystaliśmy dane z Singapuru National Health Survey z 1998 r., przekrojowego badania obejmującego 4723 mężczyzn i kobiety pochodzenia chińskiego, malajskiego i azjatycko-indyjskiego w wieku 18-69 lat. Analiza charakterystyki operacyjnej odbiornika sugerowała, że obwód talii >80 cm u kobiet i >90 cm u mężczyzn jest bardziej odpowiednią definicją otyłości centralnej w tej populacji. Częstość występowania zespołu metabolicznego została następnie określona przy użyciu kryteriów National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) ze zmodyfikowanymi kryteriami obwodu talii i bez nich. WYNIKI U Azjatów zmniejszenie obwodu talii zwiększyło surową częstość występowania zespołu metabolicznego z 12,2 do 17,9%. Stosując zmodyfikowane kryteria azjatyckie, częstość występowania zespołu metabolicznego wzrosła z 2,9% u osób w wieku 18-30 lat do 31,0% u osób w wieku 60-69 lat. Częściej występowała u mężczyzn (występowanie 20,9% u mężczyzn w porównaniu z 15,5% u kobiet; p < 0,001) i Indian azjatyckich (występowanie 28,8% u Azjatów-Indian, 24,2% u Malajów i 14,8% u Chińczyków; p < 0,001). WNIOSKI Kryteria NCEP ATP III, zastosowane do populacji azjatyckiej, będą niedoszacowywać zagrożonej populacji. Przy niższym odcięciu obwodu talii częstość występowania zespołu metabolicznego jest porównywalna z populacją zachodnią. Różnice etniczne prawdopodobnie istnieją między populacjami w Azji.


title: Stężenie serotoniny i fluoksetyny w osoczu i płytkach krwi po leczeniu fluoksetyną u pacjentów z depresją.

text: Depresja to zaburzenie nastroju charakteryzujące się złożonymi zmianami neuroprzekaźników, takich jak serotonina, norepinefryna i dopamina. W szczególności istnieją istotne dowody na nieprawidłowości w neuroprzekaźnictwie serotoninowym. Obwodowe parametry transmisji serotoninergicznej, takie jak zawartość 5-hydroksytryptaminy w osoczu i płytkach krwi, zostały wykorzystane do identyfikacji zmian biochemicznych związanych z depresją. W ostatnich latach parametry te wykorzystuje się również do badania mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. W badaniu tym zbadano interakcję między poziomami fluoksetyny i serotoniny w osoczu i płytkach krwi po podaniu fluoksetyny pacjentom z depresją. Dwunastu pacjentów z ciężką depresją (według kryteriów DSM-IV) otrzymało rano pojedynczą dawkę doustną fluoksetyny: 5 mg w ciągu pierwszych 5 dni, 10 mg od 6. do 10. dnia i 20 mg od 11. dnia do dzień 40. Próbki krwi pobrano 0, 7, 10 i 24 godziny po podaniu leku w dniu 1 fluoksetyny 5 mg oraz w 1 i 30 dniu fluoksetyny 20 mg (odpowiednio 11 i 40 dzień leczenia) . Poziomy fluoksetyny i serotoniny w osoczu wzrosły po podaniu leku, osiągając najwyższe poziomy w 30 dniu fluoksetyny 20 mg. Poziomy fluoksetyny były również wykrywalne w płytkach krwi, z zmiennością w czasie podobną do wartości w osoczu. Stężenie serotoniny w płytkach krwi uległo obniżeniu po podaniu leku, a najniższe wartości obserwowano w 30 dniu stosowania fluoksetyny 20 mg.


title: Acetylotransferaza histonowa MOF jest kluczowym regulatorem sieci transkrypcyjnej rdzenia embrionalnych komórek macierzystych.

text: Pluripotencjalne embrionalne komórki macierzyste (ESC) utrzymują samoodnowę i możliwość szybkiej odpowiedzi na sygnały różnicowania. Obie cechy ESC podlegają regulacji epigenetycznej. Tutaj pokazujemy, że acetylotransferaza histonowa Mof odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu samoodnowy i pluripotencji ESC. ESC z delecją Mof tracą charakterystyczną morfologię, barwienie fosfatazą alkaliczną (AP) i potencjał różnicowania. Wykazują również nieprawidłową ekspresję podstawowych czynników transkrypcyjnych Nanog, Oct4 i Sox2. Co ważne, fenotypy zerowych ESC Mof mogą być częściowo tłumione przez nadekspresję Nanog, co potwierdza ideę, że Mof działa jako regulator w górę Nanog w ESC. Sekwencjonowanie całego genomu ChIP i analizy transkryptomu dodatkowo pokazują, że Mof jest integralnym składnikiem podstawowej sieci transkrypcyjnej ESC i że Mof przygotowuje geny dla różnych programów rozwojowych. Mof jest również wymagany do rekrutacji Wdr5 i metylacji H3K4 w kluczowych loci regulatorowych, podkreślając złożoność i wzajemne połączenia różnych regulatorów chromatyny w ESC.


title: Rola osi chemokiny CXCR4/SDF-1 w homeostazie krążących neutrofili.

text: Szpik kostny jest głównym miejscem produkcji i uwalniania neutrofili do krążenia. Ponieważ oś receptora CXC chemokiny 4/czynnika 1 pochodzącego z podścieliska (CXCR4/SDF-1) odgrywa kluczową rolę w interakcjach krwiotwórczych komórek macierzystych, limfocytów i rozwijających się neutrofili w szpiku, zbadaliśmy, czy mechanizmy wzajemnego działania CXCR4 mogą być zaangażowane w uwalnianie neutrofili, a następnie powrót do szpiku po krążeniu. Przeciwciało neutralizujące CXCR4 zmniejszyło zatrzymywanie w szpiku neutrofili we wlewie (45,7% +/- 0,5% do 6,9% +/- 0,5%) i stwierdzono, że mobilizuje neutrofile ze szpiku (34,4% +/- 4,4%). Ekspresja neutrofili CXCR4 i indukowany przez SDF-1 przepływ wapnia zmniejszał się wraz z dojrzewaniem i aktywacją komórek, co odpowiada zmniejszeniu zasiedlania szpiku związanego z tymi cechami in vivo. Infuzja mediatora stanu zapalnego i liganda CXCR2 KC doprowadziła do samoistnej mobilizacji neutrofili ze szpiku i została zwiększona 3-krotnie przez niskie dawki przeciwciała blokującego CXCR4, które w innym przypadku nie miało efektu mobilizującego. Badanie sygnalizacji wapniowej KC i SDF-1 wykazało, że wpływ KC może częściowo wynikać z heterologicznego odczulania na SDF-1. Wyniki te sugerują, że oś CXCR4/SDF-1 ma kluczowe znaczenie dla homeostazy krążących neutrofili i może uczestniczyć w szybkim uwalnianiu neutrofili ze szpiku podczas zapalenia poprzez nową interakcję z zapalnymi chemokinami CXC.


title: Witamina D a profilaktyka raka jelita grubego.

text: TŁO Nieodpowiednia fotosynteza lub doustne przyjmowanie witaminy D są związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności na raka jelita grubego, ale zależność dawka-odpowiedź nie została odpowiednio zbadana. METODY Gradienty dawka-odpowiedź z badań obserwacyjnych spożycia witaminy D i 25-hydroksywitaminy D w surowicy wykreślono jako linie trendu. Punkt na każdej linii trendu liniowego odpowiadający ilorazowi szans 0,50 podawał przeddiagnostyczne spożycie witaminy D lub stężenie 25-hydroksywitaminy D związane z 50% niższym ryzykiem w porównaniu z <100 IU/dzień witaminy D lub <13 ng/ml 25-hydroksywitaminy D w surowicy Wyznaczono mediany tych wartości. WYNIKI Ogólnie, osoby z >lub=1000IU/dzień witaminy D doustnie (p<0,0001) lub >lub=33ng/ml (82nmol/l) w surowicy z 25-hydroksywitaminą D (p<0,01) mieli o 50% niższą częstość występowania raka jelita grubego w porównaniu do wartości referencyjnych. WNIOSKI Spożycie 1000 IU dziennie witaminy D, o połowę niższej bezpiecznej górnej dawki ustalonej przez Narodową Akademię Nauk, wiązało się z 50% niższym ryzykiem. Surowica 25-hydroksywitaminy D o wartości 33 ng/ml, o której wiadomo, że jest bezpieczna, również wiązała się z 50% niższym ryzykiem. Niezbędne są natychmiastowe działania w zakresie zdrowia publicznego, aby zwiększyć spożycie witaminy D(3) do 1000 IU/dzień oraz podnieść poziom 25-hydroksywitaminy D poprzez zachęcanie do umiarkowanego czasu ekspozycji na światło słoneczne.


title: Powtórna ekspansja w pączkującym DNA rybosomalnym drożdży może zachodzić niezależnie od kanonicznej maszynerii homologicznej rekombinacji

text: Główne elementy genomu eukariotycznego, w tym rybosomalny DNA (rDNA), składają się z powtarzających się sekwencji o dobrze określonej liczbie kopii, które muszą być utrzymywane przez regulowaną rekombinację. Chociaż zidentyfikowano mechanizmy, które inicjują rekombinację rDNA, żaden z nich nie jest kierunkowy, a zatem nie mogą wyjaśnić precyzyjnej kontroli liczby powtórzeń. Tutaj pokazujemy, że drożdże pozbawione asf1 asf1 opiekuńczego histonu podlegają powtarzalnej ekspansji powtórzeń rDNA. Te ekspansje nie wymagają blokowania widełek replikacyjnych białka Fob1 i dlatego są niezależne od znanych mechanizmów ekspansji rDNA. Proponujemy istnienie regulowanego szlaku pozyskiwania powtórzeń rDNA, który staje się konstytutywnie aktywny w mutantach asf1Δ. Komórki pozbawione ASF1 gromadzą powtórzenia rDNA z wysoką wiernością w sposób procesywny w wielu podziałach komórkowych. Mechanizm przyrostu powtórzeń zależy od wysoce powtarzalnej sekwencji, ale, co zaskakujące, jest niezależny od białek rekombinacji homologicznej Rad52, Rad51 i Rad59. Mechanizm ekspansji jest zagrożony przez mutacje, które zmniejszają procesywność replikacji DNA, co prowadzi do postępującej utraty powtórzeń rDNA. Nasze dane sugerują, że nowy tryb replikacji indukowanej przerwaniem występuje w powtarzalnym DNA, który jest zależny od wysokiej homologii, ale nie wymaga kanonicznej maszynerii rekombinacji homologicznej.


title: cDNA i klonowanie genomowe lakrytyny, nowego czynnika zwiększającego wydzielanie z ludzkiego gruczołu łzowego.

text: Przypuszcza się, że wiele czynników zewnątrzkomórkowych sprzyja różnicowaniu niestymulowanych i/lub stymulowanych szlaków wydzielniczych w zewnątrzwydzielniczych komórkach wydzielniczych, ale tożsamość czynników różnicowania, szczególnie tych specyficznych narządowo, pozostaje w dużej mierze nieznana. W tym miejscu donosimy o identyfikacji nowej wydzielanej glikoproteiny, lakrytyny, która zwiększa wydzielanie zewnątrzwydzielnicze w hodowlach nocnych komórek zrazikowych łzowych, które w przeciwnym razie wykazują utratę funkcji wydzielniczej. MRNA i białko Lakrytyny ulegają wysokiej ekspresji w ludzkim gruczole łzowym, umiarkowanie w większych i mniejszych gruczołach ślinowych i nieznacznie w tarczycy. W ponad 50 zbadanych tkankach ludzkich nie wykryto żadnej wiadomości ani białka lakrytyny. Lakrytyna wykazuje częściowe podobieństwo do regionu wiązania glikozaminoglikanów specyficznego dla mózgu neuroglikanu C (32% identyczności na 102 resztach aminokwasowych) i prawdopodobnie podobnego do mucyny regionu globularnego fibuliny-2 (30% identyczności na 81 resztach aminokwasowych) i lokalizuje się głównie w granulkach wydzielniczych i płynie wydzielniczym. Gen lakrytyny składa się z pięciu eksonów, nie wykazuje alternatywnego splicingu i jest mapowany do 12q13. Rekombinowana lakrytyna wzmaga niestymulowane, ale nie stymulowane wydzielanie komórek groniastych, promuje proliferację komórek przewodowych i stymuluje sygnalizację poprzez fosforylację tyrozyny i uwalnianie wapnia. Wiąże kolagen IV, laminin-1, entaktynę/nidogen-1, fibronektynę i witronektynę, ale nie wiąże kolagenu I, heparyny czy EGF. Jako autokrynny/parakrynny wzmacniacz konstytutywnego szlaku wydzielania łzowego, mitogen komórek przewodowych i stymulator komórek nabłonka rogówki, lakrytyna może odgrywać kluczową rolę w funkcji osi łzowo-rogówkowej.


title: Struktura opieki nieformalnej: czy istnieją różnice rasowe?

text: W badaniu tym zbadano, czy istnieją różnice rasowe w strukturze nieformalnych sieci opiekuńczych. Przeanalizowano dane dotyczące 3793 osób niepełnosprawnych funkcjonalnie w wieku 65 lat i starszych, pochodzące z Krajowego Badania Opieki Długoterminowej z 1989 roku. Wielkość całej sieci opiekunów i sieci nieopłacanych nie różniła się w zależności od rasy, ale prawdopodobieństwo, że wśród nieopłacanych opiekunów znajdzie się niebezpośredni członek rodziny, było wyższe wśród niepełnosprawnych starszych osób rasy czarnej. Wyniki te rodzą pytania o to, czy różnice rasowe w korzystaniu z domów opieki i płatnych usługach opieki długoterminowej, udokumentowane w innych badaniach, można wyjaśnić różnicami w organizacji opieki.


title: Podejścia proteomiczne i genomiczne ujawniają krytyczne funkcje metylacji H3K9 i białka heterochromatyny-1γ w przeprogramowaniu do pluripotencji

text: Przeprogramowanie komórek somatycznych w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) obejmuje wyraźną reorganizację chromatyny. Aby zidentyfikować potranslacyjne modyfikacje histonów, które zmieniają globalną liczebność podczas tego procesu, zastosowaliśmy podejście oparte na ilościowej spektrometrii mas. Odkryliśmy, że iPSC, w porównaniu zarówno z wyjściowymi fibroblastami, jak i późnym pośrednim przeprogramowaniem (pre-iPSC), są wzbogacone o modyfikacje histonów związane z aktywną chromatyną i pozbawione oznak wydłużenia transkrypcji i podzbioru modyfikacji represyjnych, w tym H3K9me2/me3. Analizując wkład metylacji H3K9 w przeprogramowanie, pokazujemy, że metylotransferazy H3K9 Ehmt1, Ehmt2 i Setdb1 regulują globalne poziomy H3K9me2/me3 i że ich zubożenie zwiększa tworzenie iPSC zarówno z fibroblastów, jak i pre-iPSC. Podobnie stwierdzamy, że hamowanie białka heterochromatyny-1γ (Cbx3), białka znanego z rozpoznawania metylacji H3K9, wzmaga przeprogramowanie. Analiza lokalizacji w całym genomie wykazała, że Cbx3 wiąże głównie aktywne geny zarówno w pre-iPSC, jak i w komórkach pluripotencjalnych, ale z uderzająco innym rozkładem: w pre-iPSC, ale nie w embrionalnych komórkach macierzystych, Cbx3 wiąże się z aktywnymi miejscami startu transkrypcji, co sugeruje regulowana rola Cbx3 w aktywacji transkrypcji. Pomimo w dużej mierze niepokrywających się funkcji i dominującego związku Cbx3 z aktywną transkrypcją, metylotransferazy H3K9 i Cbx3 hamują przeprogramowanie poprzez tłumienie czynnika pluripotencji Nanog. Razem nasze odkrycia pokazują, że metylacja Cbx3 i H3K9 ogranicza późne zdarzenia przeprogramowania i sugerują, że wyraźna zmiana w charakterze globalnej chromatyny stanowi epigenetyczną przeszkodę w przeprogramowaniu.


title: Wyjście tkanki: nowy punkt kontrolny w akumulacji swoistych dla antygenu limfocytów T CD8 w płucach zakażonych wirusem grypy a.

text: Limfocyty T pamięci/efektorowe skutecznie migrują do tkanek pozalimfoidalnych i miejsc infekcji, zapewniając nadzór immunologiczny i pierwszą linię obrony przed atakującymi patogenami. Mimo że jest to potencjalny sposób regulowania wielkości, jakości i czasu trwania naciekania tkanki, wychodzenie limfocytów T z zakażonych tkanek jest słabo poznane. Stosując mysi model infekcji wirusem grypy A, stwierdziliśmy, że efektorowe komórki T CD8 uciekły z zakażonego płuca w sposób zależny od CCR7. W przeciwieństwie do tego, po rozpoznaniu antygenu, odpływ efektorowych komórek T CD8 zmniejszył się, a funkcja CCR7 została zmniejszona in vivo i in vitro, co wskazuje, że wychodzenie komórek T CD8 z zakażonych tkanek jest ściśle regulowane. Nasze dane sugerują, że regulacja wychodzenia limfocytów T jest mechanizmem zatrzymywania efektorów specyficznych wobec antygenu w miejscu infekcji w celu promowania usuwania wirusa, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby limfocytów T i zapobieganiu jawnemu zapaleniu.


title: Związek między spożyciem flawonolu w diecie a śmiertelnością z powodu choroby niedokrwiennej serca: metaanaliza prospektywnych badań kohortowych

text: Cel: Ocena związku spożycia flawonolu w diecie z późniejszym ryzykiem zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca (CHD). Projekt: Metaanaliza prospektywnych badań kohortowych opublikowanych przed wrześniem 2001 r. Badania zostały zidentyfikowane przez przeszukiwanie MEDLINE i EMBASE oraz skanowanie odpowiednich list referencyjnych. Z opublikowanych raportów uzyskano następujące informacje: wielkość kohorty, średni wiek, średni czas obserwacji, liczba śmiertelnych przypadków CHD, średnie spożycie flawonolu, główne źródła spożycia flawonolu, stopień dostosowania do potencjalnych czynników zakłócających oraz związek Śmiertelność z powodu CHD spowodowana spożyciem flawonolu w diecie mierzona na początku badania. Wyniki: Zidentyfikowano siedem prospektywnych kohort mężczyzn i kobiet, w tym łącznie 2087 śmiertelnych przypadków CHD. Porównanie osób w górnej jednej trzeciej z osobami w dolnej jednej trzeciej spożycia flawonolu w diecie dało łączny współczynnik ryzyka 0,80 (95% CI 0,69–0,93) po uwzględnieniu znanych czynników ryzyka CHD i innych składników diety. Wnioski: Ten przegląd prospektywnych badań kohortowych wskazuje, że wysokie spożycie flawonoli z niewielkiej liczby owoców i warzyw, herbaty i czerwonego wina może wiązać się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu z powodu CHD w populacjach wolno żyjących. Sponsoring: Institute for International Health, University of Sydney.


title: MRI w diagnozie stwardnienia rozsianego: przyszłe studia z porównaniem klinicznej oceny, wywołanych potencjałów, opaski oligoklonalnej i CT.

text: Porównaliśmy możliwości diagnostyczne MRI z CT, wywołanymi potencjałami (EP) i analizą oligoklonalnych prążków płynu mózgowo-rdzeniowego w prospektywnej ocenie 200 pacjentów z podejrzeniem stwardnienia rozsianego (MS). MRI był najlepszą metodą wykazania rozprzestrzeniania się w kosmosie. Nieprawidłowy odpowiedni EP w monosymptomatycznej chorobie był zwykle wspierany przez analizę MRI i płynu mózgowo-rdzeniowego jako przewidywanie stwardnienia rozsianego jako klinicznej diagnozy. Normalne odpowiednie badanie EP nie było zadowalające, ponieważ analiza MRI i CSF często nie wspierała diagnozy braku SM. Gdy istnieje zgodność między trzema z tych badań paraklinicznych, diagnoza SM jest prawdopodobnie jednoznaczna. Do użytku w badaniach naukowych, potwierdzone laboratoryjnie stwardnienie rozsiane (LSDMS) można było zdiagnozować u 85 spośród wszystkich 200 (42,5%) pacjentów, u 19/38 (50%) pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego (ON) i u 24/52 (46%) pacjentów z przewlekłą postępującą mielopatią (CPM). MRI było w 100% skuteczne w identyfikacji pacjentów, którzy zakwalifikowali się do LSDMS w grupach ON i CPM. W krótkim okresie obserwacji (mniej niż 1 rok) u 19/200 (10%) rozwinęło się klinicznie określone SM (CDMS), a MRI przewidział tę diagnozę w 18/19 (95%). Tylko długoterminowa obserwacja pokaże, jak dobrze te badania i kategoria LSDMS przewidują rozwój CDMS. Diagnoza kliniczna SM (CDMS), mimo że tylko w 95% dokładna, musi pozostać złotym standardem.


title: Osteoklasty promują tworzenie nisz krwiotwórczych komórek macierzystych w szpiku kostnym

text: Tworzenie niszy hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) w szpiku kostnym (BM) jest ściśle związane z kostnieniem śródchrzęstnym, ale niewiele wiadomo na temat związanych z tym mechanizmów. Użyliśmy myszy oc/oc, mysiego modelu z upośledzonym kostnieniem śródchrzęstnym spowodowanym utratą aktywności osteoklastów (OCL), do zbadania roli osteoblastów (OBL) i OCL w tworzeniu niszy HSC. Brak aktywności OCL skutkował wadliwą niszą HSC związaną ze zwiększonym odsetkiem mezenchymalnych komórek progenitorowych, ale zmniejszonym różnicowaniem osteoblastów, co prowadzi do upośledzenia naprowadzania HSC do BM. Przywrócenie aktywności OCL odwróciło defekt tworzenia niszy HSC. Nasze dane pokazują, że OBL są wymagane do ustanowienia nisz HSC i że rozwój osteoblastów jest indukowany przez OCL. Odkrycia te poszerzają naszą wiedzę na temat tworzenia niszy HSC, co ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia prawidłowej i patologicznej hematopoezy.


title: Prospektywne badanie homocysty(e)iny w osoczu i ryzyka zawału mięśnia sercowego u lekarzy amerykańskich.

text: CEL Prospektywna ocena ryzyka choroby wieńcowej związanej z podwyższonym poziomem homocysty(e)iny w osoczu. PROJEKT Zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne z wykorzystaniem prospektywnie pobranych próbek krwi. USTAWIENIE Uczestnicy Studium Zdrowia Lekarzy. UCZESTNICY Łącznie 14 916 lekarzy płci męskiej w wieku od 40 do 84 lat, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego (MI) lub udaru, dostarczyło próbki osocza na początku badania i było obserwowane przez 5 lat. Próbki od 271 mężczyzn, u których następnie rozwinął się MI, przeanalizowano pod kątem poziomu homocysty(e)iny wraz z parami kontroli, dobranymi według wieku i palenia. GŁÓWNY WYNIK WYNIKOWY Ostry MI lub zgon z powodu choroby wieńcowej. WYNIKI Poziom homocysty(e)iny był wyższy w przypadkach niż w grupie kontrolnej (11,1 +/- 4,0 [SD] vs 10,5 +/- 2,8 nmol/ml; P = 0,03). Różnica wynikała z nadmiaru wysokich wartości wśród mężczyzn, którzy później mieli MI. Względne ryzyko dla najwyższych 5% w porównaniu do najniższych 90% poziomów homocysty(e)iny wynosiło 3,1 (95% przedział ufności, 1,4 do 6,9; P = 0,005). Po dodatkowej korekcie ze względu na cukrzycę, nadciśnienie, przypisanie aspiryny, wskaźnik Queteleta i cholesterol całkowity/cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości, to względne ryzyko wyniosło 3,4 (95% przedział ufności, 1,3 do 8,8) (P = 0,01). Trzynaście kontroli i 31 przypadków (11%) miało wartości powyżej 95 percentyla kontroli. WNIOSKI Umiarkowanie wysokie poziomy homocysty(e)iny w osoczu są związane z późniejszym ryzykiem zawału serca, niezależnie od innych czynników ryzyka wieńcowego. Ponieważ wysoki poziom często można łatwo leczyć suplementami witaminowymi, homocysta(e)ina może być niezależnym, modyfikowalnym czynnikiem ryzyka.


title: Zaangażowanie przejściowego potencjału receptorów waniloidowych 1 w zapaleniu stawów wywołanym przez receptor 2 aktywowany proteazą i nocycepcji.

text: Receptor 2 aktywowany proteazą (PAR-2) jest receptorem sprzężonym z białkiem G, aktywowanym przez rozszczepienie proteolityczne. Jest zlokalizowany na komórkach nabłonkowych, śródbłonkowych i zapalnych, a także na neuronach z ekspresją receptora przejściowego potencjału receptora waniloidowego 1 (TRPV1). Odgrywa ważną rolę w procesach zapalnych/nocyceptywnych. Ponieważ istnieje niewiele doniesień dotyczących funkcji PAR-2 w stawach, zbadano wpływ dostawowej aktywacji PAR-2 na ból i stan zapalny stawów. Zmierzono wtórną hiperalgezję/alodynię, spontaniczną dystrybucję masy ciała, obrzęk i wytwarzanie cytokin zapalnych oraz zbadano udział kanałów jonowych TRPV1 u szczurów i myszy. Wstrzyknięcie agonisty receptora PAR-2 SLIGRL-NH(2) do kolana zmniejszyło wrażliwość na dotyk i obciążenie kończyny tylnej po tej samej stronie u obu gatunków. Wtórna mechaniczna allodynia/hiperalgezja i zaburzenia rozkładu masy ciała zostały znacznie zmniejszone przez antagonistę TRPV1 SB366791 u szczurów oraz przez genetyczne usunięcie tego receptora u myszy. Aktywacja PAR-2 nie spowodowała znacznego obrzęku stawów, ale zwiększyła stężenie IL-1beta, na które nie miał wpływu brak kanału TRPV1. Dla porównania, śródpodeszwowy SLIGRL-NH(2) wywoływał podobną pierwotną mechaniczną przeczulicę bólową i upośledzony rozkład masy zarówno u myszy WT, jak i z niedoborem TRPV1, ale obrzęk był mniejszy w przypadku nokautu. Nieaktywny peptyd LRGILS-NH(2) wstrzyknięty w żadne miejsce nie wywołał żadnych zmian zapalnych ani nocyceptywnych. Dane te dostarczają dowodów na znaczącą rolę receptorów TRPV1 we wtórnej mechanicznej hiperalgezji/alodynii i samoistnym bólu indukowanym przez aktywację receptora PAR-2 w stawie kolanowym. Chociaż wewnątrzpodeszwowy obrzęk wywołany aktywacją PAR-2 jest również mediowany przez receptor TRPV1, pierwotna mechaniczna przeczulica bólowa, upośledzona dystrybucja masy ciała i wytwarzanie IL-1beta są niezależne od tego kanału.


title: Związek między zmniejszoną wymuszoną objętością wydechową w ciągu jednej sekundy a ryzykiem raka płuc: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: TŁO Osoby z poważnie upośledzoną czynnością płuc mają zwiększone ryzyko raka płuc. To, czy łagodniejsze zmniejszenie wymuszonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV(1)) również zwiększa ryzyko raka płuc, jest kontrowersyjne. Co więcej, nie ma zgody co do tego, czy mężczyźni i kobiety mają podobne ryzyko zachorowania na raka płuc w przypadku podobnego spadku FEV1. METODY Przeprowadzono wyszukiwanie w PubMed i EMBASE od stycznia 1966 do stycznia 2005 i zidentyfikowano badania, które badały związek między FEV1 a rakiem płuc. Poszukiwanie ograniczono do badań populacyjnych, opartych na prospektywnym projekcie, dużych (> lub = 5000 uczestników) i dostosowanych do palenia papierosów. WYNIKI Zidentyfikowano dwadzieścia osiem streszczeń, z których sześć nie podało FEV1 a osiem nie dostosowano do palenia. W raporcie tym zawarto cztery badania, w których odnotowano FEV1 w kwintylach. Ryzyko raka płuca wzrastało wraz ze spadkiem FEV1. W porównaniu z najwyższym kwintylem FEV1 (>100% przewidywanej), najniższy kwintyl FEV1 (<około 70% przewidywanej) wiązał się z 2,23-krotnym (95% przedziałem ufności (CI) 1,73 do 2,86) wzrostem ryzyka raka płuc u mężczyzn i 3,97-krotny wzrost u kobiet (95% CI 1,93 do 8,25). Nawet stosunkowo niewielkie spadki FEV1 (około 90% przewidywanej) zwiększały ryzyko raka płuca o 30% u mężczyzn (95% CI 1,05 do 1,62) i 2,64-krotnie u kobiet (95% CI 1,30 do 5,31). WNIOSEK Zmniejszone FEV1 jest silnie związane z rakiem płuc. Nawet stosunkowo niewielkie zmniejszenie FEV1 jest istotnym predyktorem raka płuc, zwłaszcza wśród kobiet.


title: Architektura funkcjonalna polimerazy RNA I

text: Synteza rybosomalnego RNA (rRNA) przez polimerazę RNA (Pol) I jest pierwszym etapem biogenezy rybosomów i regulatorem wzrostu komórek eukariotycznych. Tutaj przedstawiamy strukturę mikroskopii krioelektronowej 12 A dla kompletnej 14-podjednostkowej Pol I drożdży, model homologii dla enzymu rdzeniowego oraz strukturę krystaliczną podkompleksu A14/43. W powstałej hybrydowej strukturze Pol I, A14/43, klamra i domena dokująca przyczyniają się do unikalnej powierzchni oddziałującej z czynnikami inicjacji specyficznymi dla promotora. Podjednostki A49 i A34.5 specyficzne dla Pol I tworzą heterodimer w pobliżu lejka enzymatycznego, który działa jako wbudowany czynnik elongacyjny i jest powiązany z czynnikiem TFIIF związanym z Pol II. W przeciwieństwie do Pol II, Pol I ma silną wewnętrzną aktywność rozszczepiania 3'-RNA, która wymaga domeny C-końcowej podjednostki A12.2 i najwyraźniej umożliwia korektę rybosomalnego RNA i przycinanie 3'-końca.


title: SWI/SNF-Brg1 reguluje samoodnowę i zajmuje podstawowe geny związane z pluripotencją w embrionalnych komórkach macierzystych.

text: Białko remodelujące chromatynę SWI/SNF-Brg1 odgrywa kluczową rolę w kontroli i różnicowaniu cyklu komórkowego poprzez regulację ekspresji genów. Utrata Brg1 u myszy powoduje wczesną śmiertelność embrionów, a ostatnie badania wskazują na rolę Brg1 w samoodnawianiu i różnicowaniu somatycznych komórek macierzystych. Jednak niewiele wiadomo na temat funkcji Brg1 w zarodkach przedimplantacyjnych i embrionalnych komórkach macierzystych (ES). W tym miejscu donosimy, że Brg1 jest wymagany do samoodnowy i pluripotencji komórek ES. Zależne od interferencji RNA knockdown Brg1 w blastocystach spowodował nieprawidłową ekspresję Oct4 i Nanog. W komórkach ES, knockdown Brg1 spowodował zmiany fenotypowe wskazujące na różnicowanie, regulację w dół genów samoodnowy i pluripotencji (np. Oct4, Sox2, Sall4, Rest) oraz regulację w górę genów różnicowania. Korzystając z analizy promotorów całego genomu (immunoprecypitacja chromatyny) odkryliśmy, że Brg1 zajmuje promotory kluczowych genów związanych z pluripotencją, w tym białek Oct4, Sox2, Nanog, Sall4, Rest i grupy Polycomb (PcG). Co więcej, Brg1 zajmowała podzbiór genów docelowych białek Oct4, Sox2, Nanog i PcG. Wyniki te pokazują ważną rolę Brg1 w regulacji samoodnowy i pluripotencji w komórkach ES.


title: Szybka indukcja alternatywnego wydłużenia telomerów przez zubożenie białka opiekuńczego histonów ASF1

text: Mechanizm aktywacji alternatywnego wydłużania telomerów (ALT) szlaku utrzymywania końców chromosomów ssaków jest niejasny. Odkryliśmy teraz, że wspólne zubożenie białek opiekuńczych histonów ASF1a i ASF1b w komórkach ludzkich indukowało wszystkie cechy charakterystyczne ALT zarówno w komórkach pierwotnych, jak i rakowych. Obejmowały one tworzenie się ciałek PML (białaczki promielocytowej) (APB) związanych z ALT, obecność pozachromosomalnych telomerycznych gatunków DNA, podwyższoną częstotliwość telomerycznych wymian chromatyd siostrzanych (t-SCE) i wymianę międzytelomerową zintegrowanego znacznika. Indukcja charakterystyki ALT w tym ustawieniu doprowadziła do jednoczesnej supresji telomerazy. Ustaliliśmy, że indukcja ALT jest pozytywnie regulowana przez białka RAD17 i BLM, a ujemnie regulowana przez EXO1 i DNA2. Indukcja fenotypów ALT jako konsekwencja wyczerpania ASF1 silnie wspiera hipotezę, że ALT jest konsekwencją dysfunkcji zarządzania histonami.


title: Celowanie w bromodomeny: epigenetyczni czytelnicy acetylacji lizyny

text: Acetylacja lizyny jest kluczowym mechanizmem regulującym strukturę chromatyny; nieprawidłowe poziomy acetylacji powiązano z rozwojem kilku chorób. Modyfikacje acetylo-lizyny tworzą miejsca dokowania dla bromodomen, które są małymi modułami interakcji znajdującymi się na różnych białkach, z których niektóre odgrywają kluczową rolę w zależnym od acetylacji składaniu kompleksów regulatorów transkrypcji. Kompleksy te mogą następnie inicjować programy transkrypcyjne, które powodują zmiany fenotypowe. Niedawne odkrycie silnych i wysoce specyficznych inhibitorów dla rodziny bromodomen BET (bromodomen i pozaterminalnych) pobudziło intensywną działalność badawczą w różnych obszarach terapeutycznych, szczególnie w onkologii, gdzie białka BET regulują ekspresję kluczowych onkogenów i białek antyapoptotycznych . Ponadto celowanie w bromodomeny BET może mieć potencjał w leczeniu zapalenia i infekcji wirusowej. W tym miejscu podkreślamy ostatnie postępy w opracowywaniu inhibitorów bromodomen i ich potencjalne zastosowania w odkrywaniu leków.


title: Szlak epoksygenazy kwasu arachidonowego cytochromu P450.

text: Epoksygenazy cytochromu P450 (CYP) przekształcają kwas arachidonowy w cztery regioizomery kwasu epoksyeikozatrienowego (EET), 5,6-, 8,9-, 11,12- i 14,15-EET, które działają jako mediatory autakrynowe i parakrynowe. EET powodują relaksację naczyń poprzez aktywację kanałów K+ aktywowanych Ca2+ (BKCa) o dużej przewodności w mięśniach gładkich. Ponadto działają przeciwzapalnie na naczynia krwionośne i nerki, promują angiogenezę oraz chronią niedokrwienie mięśnia sercowego i mózgu. Epoksygenazy CYP przekształcają również kwas eikozapentaenowy w wazoaktywne pochodne epoksydowe i powstają endokannabinoidy zawierające 11,12- i 14,15-EET. Wydaje się, że wiele działań EET jest inicjowanych przez wiązanie EET z receptorem błonowym, który aktywuje kanały jonowe i wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału. Jednak EET są również wychwytywane przez komórki, są włączane do fosfolipidów i wiążą się z białkami cytozolowymi i receptorami jądrowymi, co sugeruje, że niektóre funkcje mogą zachodzić poprzez bezpośrednie oddziaływanie EET z wewnątrzkomórkowymi układami efektorowymi. Rozpuszczalna hydrolaza epoksydowa (sEH) przekształca EET w kwasy dihydroksyeikozatrienowe (DHET). Ponieważ osłabia to wiele funkcjonalnych skutków EET, hamowanie sEH jest oceniane jako mechanizm zwiększania i przedłużania korzystnych działań EET.


title: Aktywność fizyczna w wieku 36 lat: wzorce i predyktory dzieciństwa w badaniu podłużnym.

text: CEL Celem było opisanie różnic płciowych i społeczno-ekonomicznych we wzorcach aktywności fizycznej w pracy i w czasie wolnym mężczyzn i kobiet w wieku 36 lat oraz zbadanie czynników w dzieciństwie i adolescencji, które prognozują wysokie wskaźniki uczestnictwa w zajęciach sportowych i rekreacyjnych w poźniejsze życie. PROJEKT Wykorzystano dane zebrane w dzieciństwie, okresie dojrzewania oraz w wieku 36 lat od członków krajowego prospektywnego badania kohortowego. USTAWIENIE Próba populacji była mieszkańcami Anglii, Szkocji i Walii. PRZEDMIOTÓW Uwarstwiona próba około 3500 mężczyzn i kobiet była regularnie badana od urodzenia do 43 lat. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI Więcej mężczyzn niż kobiet zgłosiło wysokie wskaźniki aktywności sportowej i rekreacyjnej, ogrodnictwa i majsterkowania. W przeciwieństwie do tego kobiety zgłaszały wyższe wskaźniki jazdy na rowerze i chodzenia. Wyższe poziomy wykształcenia wiązały się z częstym uprawianiem sportu. Osoby często angażują się w jeden rodzaj działalności, niekoniecznie angażując się w inne rodzaje. Osoby najbardziej aktywne w sporcie były powyżej średniej w sporcie w szkole, były bardziej towarzyskie w okresie dojrzewania, miały mniej problemów zdrowotnych w dzieciństwie, były lepiej wykształcone i miały więcej matek z wykształceniem średnim niż te mniej aktywne. WNIOSKI Badania, które badają związek między aktywnością fizyczną a chorobą przewlekłą, powinny uwzględniać szeroki zakres zajęć, a nie ekstrapolować tylko z jednego obszaru aktywności fizycznej, aw ich wyjaśnieniach powinny uwzględniać możliwą rolę cech dzieciństwa. Odkrycia sugerują znaczenie rozwijania umiejętności i nawyków w dzieciństwie, a także zachęcania do zdrowszych nawyków ćwiczeń u dorosłych, którzy wcześniej mogli mieć niewielkie możliwości lub mieć niską motywację.