title: Składanie i kwantyfikacja transkryptów za pomocą RNA-Seq ujawnia transkrypty bez adnotacji i przełączanie izoform podczas różnicowania komórek.

text: Wysokoprzepustowe sekwencjonowanie mRNA (RNA-Seq) obiecuje jednoczesne odkrycie transkryptów i oszacowanie liczebności. Wymagałoby to jednak algorytmów, które nie są ograniczone wcześniejszymi adnotacjami genów i które uwzględniają alternatywną transkrypcję i splicing. Tutaj przedstawiamy takie algorytmy w programie o otwartym kodzie źródłowym o nazwie Cufflinks. Aby przetestować spinki do mankietów, zsekwencjonowaliśmy i przeanalizowaliśmy >430 milionów sparowanych 75-pz odczytów RNA-Seq z linii komórek mysich mioblastów w szeregu czasowym różnicowania. Wykryliśmy 13 692 znanych transkryptów i 3724 wcześniej nieopisanych, z których 62% jest popartych niezależnymi danymi dotyczącymi ekspresji lub homologicznymi genami u innych gatunków. W szeregu czasowym 330 genów wykazało całkowite zmiany w dominującym miejscu startu transkrypcji (TSS) lub izoformie splicingu, a zaobserwowaliśmy bardziej subtelne przesunięcia w 1304 innych genach. Wyniki te sugerują, że spinki do mankietów mogą rzucić światło na znaczną elastyczność regulacyjną i złożoność nawet w tym dobrze zbadanym modelu rozwoju mięśni oraz że mogą poprawić adnotację genomu opartą na transkryptomie.


title: Sporadyczna choroba Creutzfeldta-Jakoba w Wielkiej Brytanii: analiza danych z nadzoru epidemiologicznego za lata 1970-96.

text: CEL Identyfikacja zmian w występowaniu choroby Creutzfeldta-Jakoba, które mogą być związane z epidemią gąbczastej encefalopatii bydła. PROJEKT Nadzór epidemiologiczny populacji Wielkiej Brytanii pod kątem choroby Creutzfeldta-Jakoba na podstawie (a) skierowania podejrzanych przypadków przez neurologów, neuropatologów i neurofizjologów oraz (b) aktów zgonu. USTAWIENIE Anglia i Walia w latach 1970-84 oraz cała Wielka Brytania w latach 1985-96. TEMATY Wszystkie 662 pacjentów zidentyfikowano jako sporadyczne przypadki choroby Creutzfeldta-Jakoba. GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Rozkład wieku pacjentów, trendy chorobowe w określonym wieku, ekspozycja zawodowa na bydło, potencjalna ekspozycja na czynnik sprawczy gąbczastej encefalopatii bydła. WYNIKI W latach 1970-96 odnotowano wzrost liczby sporadycznych przypadków choroby Creutzfeldta-Jakoba odnotowywanych corocznie w Anglii i Walii. Największy wzrost odnotowano wśród osób w wieku powyżej 70 lat. Istotna statystycznie nadwyżka zachorowań wystąpiła wśród pracowników gospodarstw mlecznych i ich współmałżonków oraz wśród osób o zwiększonym ryzyku kontaktu z żywym bydłem zarażonym gąbczastą encefalopatią bydła. W latach 1994-2006 w Wielkiej Brytanii doszło do sześciu zgonów z powodu sporadycznej choroby Creutzfeldta-Jakoba u pacjentów w wieku poniżej 30 lat. WNIOSKI Wzrost zachorowalności na sporadyczną chorobę Creutzfeldta-Jakoba i wysoką zachorowalność wśród hodowców bydła mlecznego w Wielkiej Brytanii mogą nie być powiązane na gąbczastą encefalopatię bydła. Najbardziej uderzającą zmianą w obrazie choroby Creutzfeldta-Jakoba w Wielkiej Brytanii po epidemii gąbczastej encefalopatii bydła jest występowanie w grupie wyjątkowo młodych pacjentów o spójnym i nietypowym profilu neuropatologicznym. Wyniki badań nad transmisją na myszach i przyszła zachorowalność na tę chorobę w Wielkiej Brytanii i innych krajach będą miały istotne znaczenie dla oceny, czy czynnik wywołujący gąbczastą encefalopatię bydła zaraża ludzi.


title: Udokumentowany uraz głowy we wczesnej dorosłości oraz ryzyko choroby Alzheimera i innych demencji.

text: TŁO Związek między poprzedzającym urazem głowy a AD jest niespójny. CEL Zbadanie związku między urazem głowy we wczesnym wieku, udokumentowanym w wojskowych rejestrach szpitalnych, a demencją w późnym życiu; oraz ocena interakcji między urazem głowy a APOE epsilon4 jako czynnikami ryzyka demencji. METODY Badanie miało populacyjny, prospektywny, historyczny projekt kohortowy. Wśród nich byli mężczyźni, którzy byli weteranami marynarki wojennej II wojny światowej i byli hospitalizowani podczas służby wojskowej z diagnozą niepenetrującego urazu głowy lub innego niepowiązanego stanu. W latach 1996-1997 wyciągnięto wojskową dokumentację medyczną, aby udokumentować wystąpienie i szczegóły zamkniętego urazu głowy. Cała próbka została następnie oceniona pod kątem demencji i AD przy użyciu wieloetapowej procedury. Było 548 weteranów z urazem głowy i 1228 bez urazu głowy, którzy ukończyli wszystkie przypisane etapy badania. Autorzy oszacowali ryzyko otępienia, w szczególności AD, wykorzystując modele proporcjonalnego ryzyka. WYNIKI Zarówno umiarkowany uraz głowy (HR = 2,32; CI = 1,04 do 5,17), jak i ciężki uraz głowy (HR = 4,51; CI = 1,77 do 11,47) wiązały się ze zwiększonym ryzykiem AD. Wyniki były podobne w przypadku demencji w ogóle. Wyniki dla łagodnego urazu głowy były niejednoznaczne. Kiedy autorzy stratyfikowali według liczby alleli APOE epsilon4, zaobserwowali nieistotny trend w kierunku silniejszego związku między AD i urazem głowy u mężczyzn z większą liczbą alleli epsilon4. WNIOSKI Umiarkowane i ciężkie urazy głowy u młodych mężczyzn mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem AD i innych demencji w późnym życiu. Autorzy nie mogą jednak wykluczyć możliwości, że inne niezmierzone czynniki mogą mieć wpływ na to powiązanie.


title: Kanały potencjału receptorów przejściowych jako cele leków: od nauki o badaniach podstawowych po sztukę medyczną.

text: Duża rodzina genów Trp koduje białka przejściowego potencjału receptorowego (TRP), które tworzą nowe kationoselektywne kanały jonowe. U ssaków zidentyfikowano 28 genów kanału Trp. Białka TRP wykazują różnorodne właściwości przenikania i bramkowania oraz biorą udział w wielu funkcjach fizjologicznych, wywierając silny wpływ na komórkowe szlaki wyczuwania i sygnalizacji. Rzeczywiście, mutacje w ludzkich genach kodujących kanały TRP, tak zwane „kanalopatie TRP”, są odpowiedzialne za szereg chorób dziedzicznych, które wpływają na układ mięśniowo-szkieletowy, sercowo-naczyniowy, moczowo-płciowy i nerwowy. Niniejsza praca przeglądowa zawiera przegląd właściwości funkcjonalnych kanałów TRP ssaków, opisuje ich rolę w chorobach nabytych i dziedzicznych oraz omawia ich potencjał jako celów terapeutycznych interwencji terapeutycznych.


title: Identyfikacja genów związanych z genem Gfap specyficznym dla astrocytów podczas różnicowania astrocytów.

text: Chromosomy i geny są nielosowo rozmieszczone w jądrze komórki ssaka, a grupowanie genów ma ogromne znaczenie w regulacji transkrypcji. Jednak znaczenie grupowania genów i ich ekspresji podczas różnicowania neuronalnych komórek prekursorowych (NPC) do astrocytów pozostaje niejasne. Przeprowadziliśmy wzmocnione wychwytywanie kolistej konformacji chromosomów w całym genomie (e4C), aby przeszukiwać geny związane z kwaśnym fibrylarnym białkiem glejowym (Gfap) specyficznym dla astrocytów podczas różnicowania astrocytów. Zidentyfikowaliśmy 18 genów, które były specyficznie związane z Gfap i wyrażane w astrocytach pochodzących od NPC. Nasze wyniki dostarczają dodatkowych dowodów na funkcjonalne znaczenie grupowania genów w regulacji transkrypcji podczas różnicowania NPC.


title: Ketamina zmniejsza HMGB1 indukowane przez LPS poprzez aktywację szlaku Nrf2/HO-1 i supresję NF-κB.

text: TŁO Ketamina jako środek znieczulający ma działanie przeciwzapalne. W niniejszym badaniu zbadaliśmy, czy ketamina hamuje uwalnianie grupy 1 o wysokiej mobilności (HMGB1), cytokiny późnej fazy sepsy, w makrofagach stymulowanych lipopolisacharydem (LPS) poprzez indukcję oksygenazy hemowej-1 (HO-1). METODY Makrofagi wstępnie inkubowano z różnymi stężeniami ketaminy, a następnie traktowano LPS (1 μg/ml). Supernatanty z hodowli komórkowych zebrano w celu pomiaru mediatorów stanu zapalnego (HMGB1, tlenek azotu, czynnik martwicy nowotworu-α i interleukina 1β) za pomocą testu immunoenzymatycznego. Co więcej, ekspresję białka HO-1, fosforylację i degradację IκB-α oraz translokację jądrową czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem E2 i jądrowego czynnika κB (NF-κB) p65 zbadano za pomocą analizy Western blot. Dodatkowo, aby dokładniej określić rolę HO-1 w tym procesie, zastosowano protoporfirynę cynową (SnPP), inhibitor HO-1. WYNIKI Leczenie ketaminą w zależności od dawki osłabiało podwyższone poziomy mediatorów prozapalnych (HMGB1, tlenek azotu, czynnik martwicy nowotworu α i interleukina 1β) oraz zwiększało ekspresję białka HO-1 w makrofagach aktywowanych LPS. Ponadto ketamina hamowała fosforylację i degradację IκB-α, jak również stymulowaną przez LPS translokację jądrową NF-κB p65 w makrofagach. Ponadto, niniejsze badanie wykazało również, że ketamina indukowała ekspresję HO-1 poprzez jądrowe przemieszczenie czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem E2 w makrofagach. Wpływ ketaminy na indukowaną przez LPS produkcję cytokin prozapalnych został częściowo odwrócony przez inhibitor HO, protoporfirynę cynową (SnPP). WNIOSEK Ketamina hamuje uwalnianie HMGB1 w makrofagach stymulowanych LPS, a efekt ten jest przynajmniej częściowo mediowany przez aktywację szlaku Nrf2/HO-1 i supresję NF-κB.


title: Związek między wczesnym badaniem przesiewowym w kierunku przetrwałego przewodu tętniczego a śmiertelnością wewnątrzszpitalną wśród skrajnie wcześniaków.

text: ZNACZENIE Obecnie nie ma zgody co do badań przesiewowych i leczenia przetrwałego przewodu tętniczego (PDA) u skrajnie wcześniaków. Zaobserwowano mniejsze zamknięcie farmakologiczne i bardziej wspomagające postępowanie bez dowodów na poparcie tych zmian. CEL Ocena związku między wczesnym przesiewowym badaniem echokardiograficznym pod kątem PDA a śmiertelnością wewnątrzszpitalną. PROJEKT, WARUNKI I UCZESTNICY Porównanie przesiewowych i nieprzesiewowych wcześniaków włączonych do krajowego prospektywnego populacyjnego badania kohortowego EPIPAGE 2, które obejmowało wszystkie wcześniaki urodzone przed 29. tygodniem ciąży i hospitalizowane na 68 oddziałach intensywnej terapii noworodków we Francji od Od kwietnia do grudnia 2011 r. Przeprowadzono dwie główne analizy w celu dostosowania do potencjalnego błędu selekcji, jedną z zastosowaniem dopasowania wyniku skłonności, a drugą z preferencją oddziału noworodkowego dla wczesnego badania przesiewowego echokardiografii jako zmiennej instrumentalnej. EKSPOZYCJE Wczesna przesiewowa echokardiografia przed 3. dniem życia. GŁÓWNE WYNIKI I MIARY Pierwszorzędowym wynikiem był zgon między 3. dniem a wypisem ze szpitala. Drugorzędowymi punktami końcowymi były poważne choroby noworodka (krwotok płucny, ciężka dysplazja oskrzelowo-płucna, ciężkie zmiany w mózgu i martwicze zapalenie jelit). WYNIKI Spośród 1513 wcześniaków, dla których dostępne są dane pozwalające określić narażenie, 847 przebadano pod kątem PDA, a 666 nie; Można było połączyć w pary 605 niemowląt z każdej grupy. Narażone niemowlęta były leczone z powodu PDA częściej podczas hospitalizacji niż nienarażone niemowlęta (55,1% vs 43,1%; iloraz szans [OR], 1,62 [95% CI, 1,31 do 2,00]; bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] w zdarzeniach na 100 niemowląt, -12,0 [95% CI, -17,3 do -6,7). Odsłonięte niemowlęta miały niższy wskaźnik śmiertelności szpitalnej (14,2% vs 18,5%; OR 0,73 [95% CI 0,54 do 0,98]; ARR 4,3 [95% CI 0,3 do 8,3]) i niższy odsetek krwotoków płucnych (5,6 % vs 8,9%; OR 0,60 [95% CI, 0,38 do 0,95]; ARR, 3,3 [95% CI, 0,4 do 6,3]). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania martwiczego zapalenia jelit, ciężkiej dysplazji oskrzelowo-płucnej ani ciężkich zmian w mózgu. W całej kohorcie analiza zmiennych instrumentalnych dała skorygowany OR dla śmiertelności wewnątrzszpitalnej wynoszący 0,62 [95% CI, 0,37 do 1,04]. WNIOSKI I ISTOTNOŚĆ W tej krajowej kohorcie populacyjnej skrajnie wcześniaków badanie przesiewowe echokardiografii przed 3. dniem życia wiązało się z niższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną i prawdopodobieństwem krwotoku płucnego, ale nie z różnicami w martwiczym zapaleniu jelit, ciężkiej dysplazji oskrzelowo-płucnej lub ciężkiej zmiany. Jednak wyniki analizy zmiennych instrumentalnych pozostawiają pewną niejasność w interpretacji i potrzebna jest ocena długoterminowa, aby zapewnić przejrzystość.


title: Rola masy urodzeniowej w etiologii raka piersi.

text: Rak piersi może powstać w macicy. Przeanalizowaliśmy dostępne dowody dotyczące związku między masą urodzeniową a ryzykiem raka piersi. Do tej pory opublikowano 26 artykułów naukowych dotyczących tego zagadnienia. Większość badań zidentyfikowała pozytywny związek między masą urodzeniową a rakiem piersi przed menopauzą, ale nie po menopauzie. Względne oszacowanie ryzyka raka piersi porównujące kobiety z dużą urodzeniową masą ciała z kobietami z niską urodzeniową masą ciała we wszystkich badaniach obejmujących zarówno raka piersi przed, jak i po menopauzie, wyniosło 1,23 (95% przedział ufności 1,13-1,34). Mechanizmy leżące u podstaw tego związku prawdopodobnie obejmują podwyższone poziomy czynników wzrostu, które mogą zwiększać liczbę podatnych komórek macierzystych w gruczole sutkowym lub inicjować nowotwory poprzez mutacje DNA. Utrata imprintingu (LOI) genów hormonu wzrostu istotnych dla wzrostu wewnątrzmacicznego, takich jak insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF2), prowadzi do nienormalnie wysokich poziomów tych hormonów, czego dowodem jest duża masa urodzeniowa. LOI IGF2 znaleziono również w tkance guza sutka. Rola czynników środowiskowych stymulujących taką epigenetyczną regulację ekspresji genów pozostaje do wyjaśnienia.


title: Aktywator szlaku cAMP/PKA/CREB promuje osteogenezę z ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych.

text: Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) to multipotencjalne dorosłe komórki macierzyste zdolne do różnicowania się wzdłuż linii osteoblastów, adipocytów i chondrocytów. Regulacja różnicowania MSCs może być użytecznym narzędziem w medycynie regeneracyjnej i terapii komórkowej. Odkrycie małej cząsteczki, która aktywuje różnicowanie osteogenne MSC, może pomóc w opracowaniu nowego leku anabolicznego do leczenia osteoporozy. Zidentyfikowaliśmy CW008, pochodną pirazolo-pirydyny, która stymuluje różnicowanie osteoblastów ludzkich MSC i zwiększa tworzenie kości u myszy z wyciętymi jajnikami. CW008 promuje osteogenezę poprzez aktywację szlaku sygnałowego cAMP/PKA/CREB i hamowanie wydzielania leptyny. Wyniki te sugerują, że CW008 jest agonistą szlaku cAMP/PKA/CREB w różnicowaniu osteogennym i że zastosowanie CW008 może być użyteczne w leczeniu chorób związanych z kośćmi i do badania biologii kości.


title: Siarczan magnezu dla kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym w celu neuroprotekcji płodu.

text: TŁO Dowody epidemiologiczne i naukowe sugerują, że siarczan magnezu przed urodzeniem może mieć działanie neuroochronne dla płodu. CELE Ocena wpływu siarczanu magnezu jako środka neuroprotekcyjnego podawanego kobietom z ryzykiem przedwczesnego porodu. STRATEGIA WYSZUKIWANIA Przeszukaliśmy rejestr badań dotyczących ciąży i porodu Cochrane (31 sierpnia 2008). KRYTERIA WYBORU Randomizowane, kontrolowane badania przedporodowej terapii siarczanem magnezu u kobiet zagrażających lub mogących rodzić w wieku poniżej 37 tygodni. W przypadku analizy jednej podgrupy badania zostały ogólnie podzielone na kategorie według głównego celu badania jako „zamiar neuroprotekcyjny” lub „inny zamiar (ochrona neuroprotekcyjna matki – stan przedrzucawkowy)” lub „inny zamiar (tokolityczny)”. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH Co najmniej dwóch autorów oceniło kwalifikowalność i jakość badań oraz wyodrębniło dane. GŁÓWNE WYNIKI Pięć badań (6145 dzieci) kwalifikowało się do tego przeglądu. Przedporodowa terapia siarczanem magnezu podana kobietom z ryzykiem porodu przedwczesnego znacznie zmniejszyła ryzyko porażenia mózgowego u ich dziecka (ryzyko względne (RR) 0,68; 95% przedział ufności (CI) 0,54 do 0,87; pięć badań; 6145 niemowląt). Zaobserwowano również istotne zmniejszenie częstości występowania znacznych dysfunkcji motorycznych (RR 0,61; 95% CI 0,44 do 0,85; cztery badania; 5980 niemowląt). Nie wykryto statystycznie istotnego wpływu leczenia przedporodowego siarczanem magnezu na śmiertelność dzieci (RR 1,04; 95% CI 0,92 do 1,17; pięć prób; 6145 niemowląt) ani na inne zaburzenia neurologiczne lub niepełnosprawność w ciągu pierwszych kilku lat życia. Ogólnie rzecz biorąc, nie stwierdzono znaczącego wpływu przedporodowej terapii magnezem na łączną śmiertelność z porażeniem mózgowym, chociaż w grupach neuroprotekcyjnych wystąpiły istotne redukcje RR 0,85; 95% CI 0,74 do 0,98; cztery próby; 4446 niemowląt, ale nie dla innych podgrup intencyjnych. W grupach stosujących magnez odnotowano wyższy odsetek drobnych skutków ubocznych u matki, ale nie stwierdzono znaczącego wpływu na poważne powikłania u matki. WNIOSKI AUTORÓW Rola neuroprotekcyjna przedporodowej terapii siarczanem magnezu u kobiet zagrożonych przedwczesnym porodem jest obecnie ustalona. Liczba kobiet, które trzeba było leczyć, aby z korzyścią dla jednego dziecka uniknąć porażenia mózgowego, wynosi 63 (przedział ufności 95% od 43 do 87). Biorąc pod uwagę korzystny wpływ siarczanu magnezu na istotną funkcję motoryki dużej we wczesnym dzieciństwie, wyniki w późniejszym dzieciństwie powinny być oceniane w celu określenia obecności lub braku późniejszych potencjalnie ważnych skutków neurologicznych, szczególnie na funkcje motoryczne lub poznawcze.


title: Rosnący krajobraz acetylacji lizyny łączy metabolizm i sygnalizację komórkową

text: Acetylacja lizyny jest konserwatywną modyfikacją potranslacyjną białka, która łączy metabolizm acetylokoenzymu A i sygnalizację komórkową. Ostatnie postępy w identyfikacji i oznaczaniu ilościowym acetylacji lizyny metodą spektrometrii mas pogłębiły naszą wiedzę na temat acetylacji lizyny, implikując ją w wielu procesach biologicznych poprzez regulację interakcji, aktywności i lokalizacji białek. Ponadto białka są często modyfikowane przez inne typy acylacji, takie jak formylacja, butyrylacja, propionylacja, sukcynylacja, malonylacja, mirystoilacja, glutarylacja i krotonylacja. Zawiłe powiązanie między acylacją lizyny a metabolizmem komórkowym zostało wyjaśnione przez występowanie kilku takich wrażliwych na metabolity acylacji i ich selektywne usuwanie przez deacylazy sirtuinowe. Te nowe odkrycia wskazują na nowe funkcje różnych acylacji lizyny i enzymów deacylujących, a także podkreślają mechanizmy, za pomocą których acetylacja reguluje różne procesy komórkowe.


title: COMPASS, metylotransferaza histonowa H3 (lizyna 4) wymagana do telomerowego wyciszania ekspresji genów.

text: Rodzina białek trithorax (Trx) jest wymagana do utrzymania określonego wzorca ekspresji genów w niektórych organizmach. Niedawno opisaliśmy izolację i charakterystykę COMPASS, kompleksu wielobiałkowego, który zawiera zestaw 1 białka związanego z Trx drożdży Saccharomyces cerevisiae. Tutaj donosimy, że COMPASS katalizuje metylację czwartej lizyny histonu H3 in vitro. Zestaw 1 i kilka innych składników COMPASS są również wymagane do metylacji histonu H3 in vivo oraz do wyciszania transkrypcji genu zlokalizowanego w pobliżu telomeru chromosomu.


title: Traktografia dyfuzyjna z eliminacją wolnej wody: porównanie z konwencjonalnym i atenuowanym płynem odzyskiem inwersji, akwizycja obrazowania tensora dyfuzji.

text: CEL Na rekonstrukcje traktografii istoty białej przy użyciu konwencjonalnego obrazowania tensora dyfuzji (DTI) w pobliżu przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) często niekorzystnie wpływają efekty objętości częściowej płynu mózgowo-rdzeniowego (PVE). Niniejsze badanie ocenia zdolność metod DTI eliminacji wolnej wody (FWE) do minimalizacji PVE płynu mózgowo-rdzeniowego w zastosowaniach deterministycznych w traktografii. MATERIAŁY I METODY Dziesięć zdrowych osób przeskanowano za pomocą „tradycyjnych” skanów FLAIR (odzyskiwanie inwersji z atenuowanym płynem) i FWE DTI. Wiązki sklepienia, ciała modzelowatego i obręczy zrekonstruowano za pomocą traktografii deterministycznej. Skan FWE DTI przeprowadzono dwukrotnie, aby oddzielnie dopasować całkowity czas akwizycji (długi FWE) i liczbę pomiarów (kierunki kodowania, krótkie FWE) do skanów FLAIR i „tradycyjnych” DTI. Rozdzielczość PVE określono na podstawie zrekonstruowanej objętości przewodu. Wszystkie rekonstrukcje zostały poddane ślepej ocenie pod kątem poprawności anatomicznej, symetrii i kompletności. WYNIKI Rekonstrukcje sklepienia wykazały, że skany FWE i FLAIR dają pełniejsze, bardziej wiarygodne anatomicznie rekonstrukcje niż „tradycyjne” DTI. Dodatkowo rekonstrukcje przewodu przy użyciu FWE-DTI były znacznie większe niż w przypadku użycia FLAIR z DTI (P < 0,0005). Metody FLAIR i FWE doprowadziły do zmniejszenia stosunku sygnału do szumu (SNR) odpowiednio o 33% i 11% w porównaniu z konwencjonalnym DTI. Nabycia długie i krótkie FWE nie różniły się istotnie (P ≥ 0,31) dla żadnego z rekonstruowanych odcinków. WNIOSEK Model dyfuzji FWE pokonuje CSF PVE bez kar czasowych, SNR i pokrycia wolumetrycznego nieodłącznie związanych z FLAIR DTI.


title: Przegląd systematyczny randomizowanych kontrolowanych badań akupunktury w leczeniu depresji.

text: TŁO Akupunktura stała się popularnym uzupełniającym i alternatywnym podejściem do leczenia. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT) badające efekty leczenia depresji akupunkturą. METODY RCT leczenia depresji za pomocą akupunktury zlokalizowano za pomocą MEDLINE, Medycyny Pokrewnej i Komplementarnej oraz Centralnego Rejestru Badań Kontrolowanych Cochrane. Metodologia RCT została oceniona za pomocą kryteriów Jadad, a elementy projektu badawczego, tj. randomizacja, zaślepienie, ocena wskaźników attrition, zostały określone ilościowo w celu systematycznych porównań między badaniami. WYNIKI Spośród 9 przebadanych RCT pięć uznano za niskiej jakości na podstawie kryteriów Jadad. Ilorazy szans uzyskane z porównania akupunktury z warunkami kontrolnymi w ramach RCT sugerują pewne dowody na użyteczność akupunktury w depresji. Ogólne trendy sugerują, że metody akupunktury były tak samo skuteczne jak leki przeciwdepresyjne stosowane w leczeniu depresji w ograniczonych badaniach dostępnych do porównania. Jednak leczenie akupunktury placebo często nie różniło się od zamierzonej akupunktury verum. OGRANICZENIA Wyodrębnione RCT były ograniczone przez małą liczebność próby, nieprecyzyjne kryteria rekrutacji, problemy z randomizacją, zaślepieniem, krótkim czasem trwania badania i brakiem długoterminowej obserwacji. WNIOSKI Pomimo ustaleń, że iloraz szans z istniejącej literatury sugeruje rolę akupunktury w leczeniu depresji, dotychczasowe dowody są niejednoznaczne. Podejmowane są jednak wysiłki w celu standaryzacji uzupełniających podejść do leczenia depresji, a dalsze usystematyzowane badania nad ich stosowaniem są uzasadnione.


title: Analizy interakcji genów z sodem w całym genomie na ciśnienie krwi: The Genetic Epidemiology Network of Salt-Sensitivity Study.

text: Przeprowadziliśmy analizy całego genomu w celu zidentyfikowania loci genomowych, które oddziałują z sodem w celu wpłynięcia na ciśnienie krwi (BP) za pomocą testów opartych na pojedynczym markerze (1 i 2 df stawów) oraz testów opartych na genach wśród 1876 chińskich uczestników Genetic Epidemiology Network of Badanie wrażliwości na sól (GenSalt). Wśród uczestników GenSalt do oceny wydalania sodu wykorzystano średnią z 3 próbek moczu. Wykonano dziewięć pomiarów ciśnienia krwi za pomocą sfigmomanometru losowego zerowego. W sumie 2,05 miliona polimorfizmów pojedynczego nukleotydu zostało przypisanych przy użyciu danych genotypowych Affymetrix 6.0 i panelu referencyjnego chińskiego Han z Pekinu i japońskiego z Tokyo HapMap. Obiecujące wyniki (P<1,00×10(-4)) z GenSalt zostały ocenione pod kątem powtórzenia wśród 775 chińskich uczestników Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Polimorfizm pojedynczego nukleotydu i wyniki oparte na genach poddano metaanalizie w ramach badań GenSalt i MESA, aby określić znaczenie dla całego genomu. Testy 1 df zidentyfikowały interakcje dla UST rs13211840 na rozkurczowe BP (P=3,13×10(-9)). Testy 2 df dodatkowo zidentyfikowały powiązania CLGN rs2567241 (P=3,90×10(-12)) i LOC105369882 rs11104632 (P=4,51×10(-8)) ze skurczowym BP. Wariant CLGN rs2567241 był również związany z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym (P=3,11×10(-22)) i średnim ciśnieniem tętniczym (P=2,86×10(-15)). Analiza oparta na genach całego genomu zidentyfikowała MKNK1 (P=6,70×10(-7)), C2orf80 (P<1,00×10(-12)), EPHA6 (P=2,88×10(-7)), SCOC-AS1 (P=4,35×10(-14)), SCOC (P=6,46×10(-11)), CLGN (P=3,68×10(-13)), MGAT4D (P=4,73×10(-11)) , ARHGAP42 (P≤1,00×10(-12)), CASP4 (P=1,31×10(-8)) i LINC01478 (P=6,75×10(-10)) które były związane z co najmniej 1 fenotypem BP. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy 8 nowych i 1 wcześniej zgłoszone loci BP poprzez badanie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu i interakcji genowych z sodem.


title: Krzywe centylowe dla hemoglobiny i objętości krwinek czerwonych w niemowlęctwie i dzieciństwie.

text: Krzywe centylowe obliczono dla hemoglobiny i średniej objętości krwinki czerwonej u dzieci w wieku od 0,5 do 16 lat. Krzywe pochodziły z kilku populacji nieubogich białych dzieci, które żyły w pobliżu poziomu morza. Pacjenci byli wykluczeni z populacji referencyjnej, jeśli mieli laboratoryjne dowody niedoboru żelaza, talasemii mniejszej i/lub hemoglobinopatii. Ostateczna populacja referencyjna obejmowała 9946 dzieci do wyprowadzenia krzywych hemoglobiny i 2314 dzieci do wyprowadzenia krzywych MCV. Krzywe centylowe powinny mieć szczególne zastosowanie w diagnostyce i badaniach przesiewowych niedoboru żelaza i talasemii mniejszej.


title: Zachowanie funkcji komórek beta trzustki i zapobieganie cukrzycy typu 2 poprzez leczenie farmakologiczne insulinooporności u kobiet pochodzenia hiszpańskiego wysokiego ryzyka.

text: Cukrzyca typu 2 często wynika z postępującej niewydolności komórek beta trzustki w obecności przewlekłej insulinooporności. Zbadaliśmy, czy przewlekła poprawa insulinooporności zachowa funkcję komórek beta trzustki i opóźni lub zapobiegnie wystąpieniu cukrzycy typu 2 u Latynosek wysokiego ryzyka. Kobiety z przebytą cukrzycą ciążową przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n = 133) lub lek uwrażliwiający na insulinę troglitazon (400 mg/dobę; n = 133) podawany metodą podwójnie ślepej próby. Stężenie glukozy w osoczu na czczo mierzono co 3 miesiące, a doustne testy tolerancji glukozy (OGTT) przeprowadzano raz w roku w celu wykrycia cukrzycy. Dożylne testy tolerancji glukozy (IVGTT) przeprowadzono na początku badania i 3 miesiące później, aby zidentyfikować wczesne zmiany metaboliczne związane z jakąkolwiek ochroną przed cukrzycą. Kobiety, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania, wróciły na OGTT i IVGTT 8 miesięcy po odstawieniu badanych leków. W okresie obserwacji z medianą 30 miesięcy, w której stosowano ślepe leki, średnie roczne wskaźniki zapadalności na cukrzycę u 236 kobiet, które wróciły na co najmniej jedną wizytę kontrolną, wynosiły odpowiednio 12,1 i 5,4% u kobiet przydzielonych do grupy placebo i troglitazonu (p < 0,01). ). Ochrona przed cukrzycą w grupie otrzymującej troglitazon 1) była ściśle związana ze stopniem zmniejszenia endogennego zapotrzebowania na insulinę 3 miesiące po randomizacji, 2) utrzymywała się 8 miesięcy po odstawieniu badanych leków i 3) była związana z zachowaniem kompensacji komórek beta w przypadku insulinooporność. Leczenie troglitazonem opóźniało lub zapobiegało wystąpieniu cukrzycy typu 2 u Latynosek wysokiego ryzyka. Efekt ochronny był związany z zachowaniem funkcji komórek beta trzustki i wydaje się, że pośredniczy w nim zmniejszenie wymagań wydzielniczych stawianych komórkom beta przez przewlekłą insulinooporność.


title: Regulacja androgenowa mikro-RNA w raku prostaty.

text: TŁO Androgeny odgrywają kluczową rolę we wzroście raka prostaty zarówno zależnego od androgenów, jak i opornego na kastrację (CRPC). Sugerowano, że tylko kilka mikro-RNA (miRNA) podlega regulacji androgenów. Naszym celem jest identyfikacja miRNA regulowanych przez androgeny. METODY Wykorzystaliśmy model pochodzący z LNCaP, który ustaliliśmy, i który wykazuje nadekspresję receptora androgenowego (AR), linię komórkową VCaP i 13 par heteroprzeszczepów nienaruszonego wykastrowanego raka prostaty (PC), a także próbki kliniczne nieleczonych (PC) i CRPC. Ekspresję miRNA analizowano za pomocą mikromacierzy i ilościowej RT-PCR (Q-RT-PCR). Zastosowano również transfekcję pre-miR-141 i anty-miR-141. WYNIKI Siedemnaście miRNA było >1,5-krotnie regulowanych w górę lub w dół po traktowaniu dihydrotestosteronem (DHT) w liniach komórkowych i 42 po kastracji w ksenograftach AR-dodatnich. Tylko cztery miRNA (miR-10a, miR-141, miR-150* i miR-1225-5p) wykazały podobną regulację androgenów zarówno w liniach komórkowych, jak i heteroprzeszczepach. Spośród nich miR-141 okazał się być bardziej wyrażany w PC i CRPC w porównaniu z łagodnym przerostem prostaty. Dodatkowo, nadekspresja miR-141 wzmagała wzrost macierzystych komórek LNCaP, podczas gdy hamowanie miR-141 przez anty-miR-141 hamowało wzrost podlinii LNCaP z nadekspresją AR. WNIOSKI Stwierdzono, że tylko kilka miRNA jest regulowanych przez androgeny zarówno w modelach linii komórkowych, jak i heteroprzeszczepów. Spośród nich ekspresja miR-141 była podwyższona w raku. Ektopowa nadekspresja miR-141 zwiększała wzrost komórek LNCaP, co sugeruje, że może przyczyniać się do progresji PC.


title: Związek między usługami leczenia uzależnień od narkotyków, retencją i wynikami.

text: CEL W tym badaniu podłużnym przeprowadzono analizy ścieżek w celu zbadania związków między procesami leczenia a wynikami wśród pacjentów objętych programami leczenia uzależnień od narkotyków w społeczności. METODY Łącznie 1939 pacjentów z 36 programów leczenia ambulatoryjnego bez leków i stacjonarnych w 13 hrabstwach Kalifornii zostało ocenionych przy przyjęciu i wypisie, trzy miesiące po przyjęciu i dziewięć miesięcy po przyjęciu. Przeprowadzono analizy ścieżki, aby powiązać ilość i jakość usług otrzymanych w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia z utrzymaniem leczenia i wynikami na dziewięciomiesięcznym okresie obserwacji. Pacjenci byli uznawani za pozytywny wynik, jeśli przez co najmniej 30 dni przed oceną kontrolną nie używali narkotyków, nie byli zaangażowani w działalność przestępczą i mieszkali w społeczności. Analizy ścieżek kontrolowane pod kątem podstawowych cech pacjentów. WYNIKI Większa intensywność usług i satysfakcja były pozytywnie związane albo z zakończeniem leczenia, albo z dłuższym okresem leczenia, co z kolei wiązało się z korzystnymi wynikami leczenia. Pacjenci z większym nasileniem problemu otrzymywali więcej usług i byli bardziej zadowoleni z leczenia. Te wzorce były podobne dla pacjentów, niezależnie od tego, czy byli leczeni w ambulatoryjnych programach bez leków, czy w programach stacjonarnych. WNIOSKI Pozytywny związek między miarami procesu – to znaczy większymi poziomami intensywności usług, satysfakcją i zakończeniem leczenia lub jego podtrzymaniem – a wynikiem leczenia silnie sugeruje, że poprawa tych kluczowych elementów procesu leczenia poprawi wyniki leczenia.


title: Trendy umieralności z powodu raka piersi w Stanach Zjednoczonych w zależności od statusu receptora estrogenowego i wieku w momencie rozpoznania.

text: CEL Od 1990 r. ogólna śmiertelność z powodu raka piersi w Stanach Zjednoczonych spadła o 24%. Spadek ten przypisuje się badaniom przesiewowym mammograficznym i uzupełniającej terapii systemowej. Jednak skuteczność tych metod może zależeć od ekspresji receptora estrogenowego (ER) i wieku. Zbadaliśmy zatem trendy umieralności z powodu raka piersi w Stanach Zjednoczonych w zależności od statusu i wieku ER. METODY Korzystając z programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (1990-2003), obliczyliśmy trendy w śmiertelności opartej na zachorowalności (IBM), rocznych współczynnikach ryzyka dla zgonów z powodu raka piersi po rozpoznaniu i względnych współczynnikach ryzyka dla kobiet z ER -dodatnie i ER-ujemne nowotwory. Względne stopy hazardu oszacowano za pomocą modeli proporcjonalnych hazardów Coxa, dostosowanych do stadium i stopnia zaawansowania oraz stratyfikowanych według wieku w momencie rozpoznania. WYNIKI W okresie badania, IBM i roczne współczynniki ryzyka zgonów z powodu raka piersi zmniejszyły się wśród kobiet z guzami ER-dodatnimi i ER-ujemnymi, chociaż spadki były większe u kobiet z guzami ER-dodatnimi. Wśród kobiet w wieku poniżej 70 lat względne współczynniki hazardu spadły o 38% w przypadku guzów ER-dodatnich w porównaniu z 19% w przypadku guzów ER-ujemnych. Wśród kobiet w wieku 70 lat lub starszych, względne współczynniki hazardu spadły o 14% dla kobiet z guzami ER-dodatnimi w porównaniu do braku znaczącego spadku dla kobiet z guzami ER-ujemnymi. WNIOSEK W Stanach Zjednoczonych śmiertelność z powodu raka piersi spadła wśród kobiet z guzami ER-dodatnimi i ER-ujemnymi, przy czym większy spadek odnotowano wśród młodszych kobiet i tych z guzami ER-dodatnimi. Chociaż śmiertelność we wszystkich grupach pozostaje niedopuszczalnie wysoka, dodatkowy nacisk należy położyć na poprawę wyników leczenia chorych na raka piersi w wieku powyżej 70 lat oraz chorych w każdym wieku z guzami ER-ujemnymi.


title: Mutant adenowirusa, który replikuje się selektywnie w ludzkich komórkach nowotworowych z niedoborem p53.

text: Gen ludzkiego adenowirusa E1B koduje białko o masie 55 kilodaltonów, które inaktywuje komórkowe białko supresorowe nowotworu p53. Tutaj pokazano, że zmutowany adenowirus, który nie wyraża tego białka wirusowego, może replikować i lizować ludzkie komórki nowotworowe z niedoborem p53, ale nie komórki z funkcjonalnym p53. Ektopowa ekspresja 55-kilodaltonowego białka EIB w tych ostatnich komórkach uczyniła je wrażliwymi na zakażenie zmutowanym wirusem. Wstrzyknięcie zmutowanego wirusa do ludzkiego raka szyjki macicy z niedoborem p53 hodowanego u nagich myszy spowodowało znaczne zmniejszenie wielkości guza i spowodowało całkowitą regresję 60% guzów. Dane te stwarzają możliwość zastosowania zmutowanych adenowirusów do leczenia niektórych ludzkich nowotworów.


title: Rekonstytucja immunologiczna po przeszczepie krwi pępowinowej: osobliwości, implikacje kliniczne i strategie postępowania.

text: Krew pępowinowa (UCB) jest obecnie szeroko stosowana jako alternatywne źródło hematopoetycznych komórek macierzystych dla pacjentów, którym brakuje blisko spokrewnionych lub niespokrewnionych dawców dorosłych. Przeszczep UCB tradycyjnie wiązał się z opóźnionym wszczepieniem, słabą rekonstrukcją immunologiczną iw konsekwencji zwiększonym ryzykiem infekcji. Jednak nowsze badania kliniczne sugerują, że schematy kondycjonujące, a w szczególności pominięcie deplecji komórek T in vivo, mogą odgrywać kluczową rolę w ekspansji komórek T po przeszczepie, ułatwiając wyjątkowo szybki powrót układu odpornościowego po przeszczepie UCB. Opisano szczególną charakterystykę komórek UCB, znaczenie funkcji grasicy oraz rolę schematów kondycjonujących i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi wpływające na odbudowę immunologiczną. Ostatnia część przeglądu przedstawia dostępne dane dotyczące UCB, a także terapii przeciwwirusowej z krwi obwodowej innej firmy, która zapewnia nowatorskie podejście do ratowania biorców UCB z powikłaniami wirusowymi w okresie po przeszczepieniu.


title: NADMIERNA EKSPRESJA ZEGARA I BMAL1 HAMUJE WEJŚCIE DO FAZY S W LUDZKICH KOMÓRKACH RAKA ORĘŻNICY.

text: Wiele procesów fizjologicznych, biochemicznych i behawioralnych przebiega w rytmie dobowym, który jest generowany przez wewnętrzny mechanizm odmierzania czasu, zwany powszechnie zegarem biologicznym, w prawie wszystkich organizmach, od bakterii po ssaki. Podstawowy oscylator okołodobowy składa się z autoregulacyjnej pętli sprzężenia zwrotnego transkrypcji i translacji, w której CLOCK i BMAL1 są regulatorami dodatnimi. Komórka ma dwa mechanizmy, „cykl komórkowy” i „rytm komórkowy”, których związek pozostaje kontrowersyjny. Dlatego celem tego badania było zbadanie wpływu Clock i Bmal1 na cykl komórkowy, zwłaszcza na fazę G1, przy użyciu wektorów z układem operator-represor tetracykliny. Niniejsze badanie ujawniło, że równoczesna indukcja Bmal1 i Clock miała wpływ na cykl komórkowy w komórkach SW480/T-REx/Clock/Bmal1, w których zarówno Clock, jak i Bmal1 mogły być indukowane przez tetracyklinę. Obserwacja, że indukcja zarówno Clock, jak i Bmal1 hamowała wzrost komórek i znaczny wzrost proporcji fazy G1 w komórkach SW480/T-REx/Clock/Bmal1, wskazywała, że wejście z fazy G1 do S zostało zahamowane przez indukcję Clock i Bmal1. Ponadto nadekspresja Clock i Bmal1 zapobiegała wchodzeniu komórek w fazę G2/M indukowaną przez Paclitaxel i czyniła komórki bardziej odpornymi na czynnik. Podsumowując, stwierdziliśmy, że nadekspresja zarówno Clock, jak i Bmal1 hamowała wzrost komórek. Ponadto, niniejsze badanie podniosło możliwość, że Clock i Bmal1 mogą częściowo odgrywać rolę w zapobieganiu wchodzeniu komórek w fazę G1 do S cyklu komórkowego poprzez tłumienie ekspresji CyklinyD1, a tym samym nabywania oporności na Paklitaksel.


title: Skład kamieni pęcherzyka żółciowego związanych z oktreotydem: odpowiedź na doustny kwas ursodeoksycholowy.

text: Oktreotyd, skuteczny lek na akromegalię, indukuje kamienie w pęcherzyku żółciowym u 13-60% pacjentów. Ponieważ znajomość składu kamieni jest niezbędna do badania ich patogenezy, leczenia i profilaktyki, zbadano ją metodami bezpośrednimi i pośrednimi u 14 pacjentów z akromegalią leczonych oktreotydem z kamicą żółciową. Analiza chemiczna kamieni żółciowych pobranych podczas cholecystektomii od dwóch pacjentów wykazała, że zawierały one 71% i 87% wagowych cholesterolu. U pozostałych 12 pacjentów zlokalizowana tomografia komputerowa pęcherzyka żółciowego wykazała, że ośmiu miało kamienie z maksymalnym wynikiem tłumienia <100 jednostek Hounsfielda (wartości <100 HU przewidują bogate w cholesterol, rozpuszczalne kamienie). Żółć pęcherzyka żółciowego została uzyskana przez nakłucie cienką igłą pod kontrolą USG od sześciu pacjentów. Wszystkich sześciu pacjentów miało przesyconą żółć (średni (SEM) wskaźnik nasycenia cholesterolu 1,19 (0,08) (zakres 1,01-1,53)) i wszyscy mieli nienormalnie szybkie czasy zarodkowania mikrokryształów cholesterolu (< 4 dni (zakres 1-4)), podczas gdy w czterech żółć zawierała mikrokryształy cholesterolu natychmiast po pobraniu próbki. Spośród 12 pacjentów uwzględnionych w leczeniu doustnym kwasem ursodeoksycholowym (UDCA), dwóch miało zablokowany przewód torbielowaty i nie rozpoczęto leczenia UDCA, podczas gdy jednego nie udało się kontynuować. Po roku leczenia u pięciu z pozostałych dziewięciu pacjentów nastąpiło częściowe (n = 3) lub całkowite (n = 2) rozpuszczenie kamieni żółciowych, co sugeruje, że ich kamienie były bogate w cholesterol. Odpowiada to, na podstawie analizy aktuarialnej (tablica trwania życia), łącznej szybkości rozpuszczania kamieni żółciowych wynoszącej 58,3 (15,9%). Podsumowując, kamienie żółciowe wywołane oktreotydem są na ogół małe, mnogie i bogate w cholesterol, chociaż, podobnie jak w przypadku spontanicznej kamicy żółciowej, przy prezentacji niektórzy pacjenci będą mieli zablokowany przewód torbielowaty i niektóre kamienie żółciowe zawierające wapń.


title: Imiquimod 5% krem do leczenia powierzchownego raka podstawnokomórkowego: wyniki randomizowanego, kontrolowanego za pomocą nośnika badania fazy III w Europie.

text: TŁO Imikwimod jest modyfikatorem odpowiedzi immunologicznej, który działa poprzez receptor Toll-podobny 7 w celu wywołania wytwarzania cytokin, a następnie wrodzonej i nabytej komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Badania kliniczne wykazały kliniczne i histologiczne usunięcie powierzchniowego raka podstawnokomórkowego (sBCC) po leczeniu imikwimodem 5% kremem. CELE Ocena bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej imikwimodu (znak Aldaratrade; 3M Pharmaceuticals, St Paul, MN, USA) 5% kremu do leczenia sBCC w wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, kontrolowanym nośnikiem, podwójnie ślepym, fazie III badanie kliniczne przeprowadzone w 26 ośrodkach w Europie. METODY Osoby, które miały co najmniej jeden histologicznie potwierdzony nowotwór sBCC, zostały losowo przydzielone do stosowania imikwimodu lub kremu będącego nośnikiem na docelowy nowotwór raz dziennie, siedem razy w tygodniu (7x/tydzień) przez 6 tygodni. Docelową lokalizację nowotworu zidentyfikowano nieusuwalnym znacznikiem tuszu przed rozpoczęciem leczenia. Leczone miejsce guza oceniano klinicznie pod kątem odpowiedzi na leczenie 12 tygodni po leczeniu, a następnie wycięto w celu oceny histologicznej. Oceny skuteczności obejmowały złożone wskaźniki odpowiedzi (odsetek pacjentów z klirensem klinicznym i histologicznym) oraz wskaźniki odpowiedzi oparte wyłącznie na histologii (odsetek pacjentów z klirensem histologicznym). W trakcie badania przeprowadzono oceny bezpieczeństwa, które obejmowały zdarzenia niepożądane i punktację miejscowych reakcji skórnych (LSR). WYNIKI W sumie do badania włączono 166 osób. W przypadku zbioru danych zgodnych z zamiarem leczenia, wystąpiła statystycznie istotna różnica między grupami imikwimodu i nośnika zarówno dla złożonych wskaźników klirensu (ocena kliniczna i histologiczna), jak i wskaźników histologicznych. Złożony klirens wykazano u 77% i 6% pacjentów leczonych odpowiednio imikwimodem i kremem do podłoża. Klirens histologiczny wykazano u 80% i 6% pacjentów leczonych odpowiednio imikwimodem i kremem nośnikowym. Najczęściej zgłaszanymi objawami bezpieczeństwa były oceniane przez badacza LSR i spontaniczne zgłoszenia reakcji w miejscu podania, które występowały częściej w grupie imikwimodu niż w grupie nośnika. WNIOSKI Imiquimod 5% krem podawany 7 razy w tygodniu przez 6 tygodni jest bezpiecznym i skutecznym leczeniem sBCC w porównaniu z kremem podłożowym.


title: Zmiana przebiegu raka trzustki — skoncentruj się na najnowszych postępach translacyjnych.

text: W ostatniej dekadzie wnikliwe badania przedkliniczne doprowadziły do ważnych przełomów w naszej wiedzy na temat raka trzustki. Mimo że zdecydowana większość raków trzustki ma mutację KRAS, nie wszystkie guzy raka trzustki są „równe KRAS”; wydaje się, że istnieją różne zależności od szlaku KRAS. Chociaż terapie ukierunkowane na KRAS były rozczarowujące w klinice, podejścia „syntetyczne śmiercionośne” są obiecujące w tej sytuacji. Wydaje się, że mikrośrodowisko podścieliska raka trzustki ma przeciwstawne role. Chociaż istnieją dowody sugerujące, że bariera zrębu zapobiega dostarczaniu leku, w innych okolicznościach zręb może odgrywać rolę ochronną, a jego przerwanie wzmaga rozprzestrzenianie się guza. Trwają badania kliniczne mające na celu manipulowanie różnymi komponentami zrębu. Guzy trzustki związane z mutacją BRCA stanowią unikalny podtyp o zwiększonej podatności na czynniki uszkadzające DNA i hamujące PARP. Defekty naprawy DNA w raku wykraczają poza mutację linii zarodkowej BRCA i mogą rozszerzyć wskazania do stosowania środków ukierunkowanych na naprawę DNA. Strategie immunologiczne są obszarem aktywnych badań nad rakiem trzustki. Chociaż wstępne badania nad jednoskładnikowymi inhibitorami punktów kontrolnych dały wynik negatywny, podejścia skojarzone z użyciem środków modyfikujących odporność i szczepionek wydają się obiecujące, a celem jest zidentyfikowanie profilu „wrażliwego na immunoterapię” w raku trzustki.


title: Swc2 to szeroko konserwatywny moduł wiążący H2AZ niezbędny do wymiany histonów zależnej od ATP

text: Wariant histonowy H2AZ jest włączany preferencyjnie w określonych miejscach w chromatynie w celu modulowania funkcji chromosomów. W Saccharomyces cerevisiae odkładanie histonu H2AZ odbywa się za pośrednictwem wielobiałkowego kompleksu SWR1, który katalizuje zależną od ATP wymianę nukleosomalnego histonu H2A na H2AZ. Tutaj definiujemy interakcje między składnikami SWR1 a H2AZ, ujawniając powiązanie między domeną ATPazy Swr1 a trzema podjednostkami wymaganymi do wiązania H2AZ. Odkryliśmy, że Swc2 wiąże się bezpośrednio i ma zasadnicze znaczenie dla transferu H2AZ. Swc6 i Arp6 są niezbędne do połączenia Swc2 i wiązania nukleosomu, podczas gdy inne podjednostki, Swc5 i Yaf9, są wymagane do transferu H2AZ, ale ani H2AZ, ani wiązania nukleosomu. Wreszcie, C-końcowa α-helisa H2AZ jest kluczowa dla jej rozpoznania przez SWR1. Odkrycia te zapewniają wgląd w początkowe zdarzenia wymiany histonów.


title: Wykrywanie, charakteryzacja i spontaniczne różnicowanie in vitro bardzo małych, podobnych do embrionów, przypuszczalnych komórek macierzystych w jajniku dorosłego ssaka.

text: Niniejsze badanie podjęto w celu wykrycia, scharakteryzowania i zbadania potencjału różnicowania komórek macierzystych u dorosłych królików, owiec, małp i ludzkiego nabłonka jajnika (OSE) w okresie menopauzy. W zeskrobanym OSE wykryto dwie odrębne populacje domniemanych komórek macierzystych (PSC) o różnej wielkości, z których jedna była mniejsza, a druga zbliżona rozmiarem do otaczających czerwonych krwinek w zeskrobanym OSE. Mniejsze 1-3 μm bardzo małe embrionalne PSC miały charakter pluripotencjalny z jądrowym Oct-4 i SSEA-4 na powierzchni komórki, podczas gdy większe 4-7 μm komórki z cytoplazmatyczną lokalizacją Oct-4 i minimalną ekspresją SSEA-4 były prawdopodobnie zaangażowanymi w tkankę progenitorowymi komórkami macierzystymi. Pluripotencjalne transkrypty genów Oct-4, Oct-4A, Nanog, Sox-2, TERT i Stat-3 w OSE ludzi i owiec wykryto za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą. PSC uległy spontanicznemu zróżnicowaniu w struktury przypominające oocyty, struktury przypominające partenoty, struktury przypominające ciało zarodkowe, komórki o fenotypie podobnym do neuronów i kolonie przypominające embrionalne komórki macierzyste, podczas gdy komórki nabłonkowe przekształcone w fenotyp mezenchymalny przez przejście nabłonkowo-mezenchymalne w 3 tygodnie hodowli OSE. Markery komórek zarodkowych, takie jak c-Kit, DAZL, GDF-9, VASA i ZP4 zostały zlokalizowane immunologicznie w strukturach podobnych do komórek jajowych. Podsumowując, w przeciwieństwie do obecnego poglądu, że OSE jest bipotencjalnym źródłem oocytów i komórek ziarnistych, w jajnikach ssaków znajdują się odrębne bardzo małe, podobne do embrionów PSC i populacja komórek progenitorowych zaangażowanych w tkanki, które mogą rozwinąć się w struktury podobne do oocytów w in vitro, podczas gdy mezenchymalne fibroblasty wydają się tworzyć podtrzymujące komórki somatyczne podobne do ziarniniaka. Konieczne są badania na poziomie pojedynczej komórki, w tym pełne profilowanie ekspresji genów, aby dodatkowo potwierdzić, czy oogeneza poporodowa jest zjawiskiem konserwatywnym u dorosłych ssaków.


title: Rearanżacja CRLF2 jest związana z mutacją kinaz JAK, zmianą IKZF1, pochodzenie etniczne latynoskie/latynoskie oraz zły wynik w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci z prekursorami B.

text: Profilowanie ekspresji genów u 207 jednolicie leczonych dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną wysokiego ryzyka B-progenitor ujawniło 29 z 207 przypadków (14%) z wyraźnie podwyższoną ekspresją CRLF2 (czynnik podobny do receptora cytokinowego 2). Każdy z 29 przypadków zawierał rearanżację genomową CRLF2: 18 z 29 (62%) miało translokację genu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny IGH@ na 14q32 do CRLF2 w regionie pseudoautosomalnym 1 Xp22.3/Yp11.3, podczas gdy 10 (34%) przypadki miały centromerową delecję śródmiąższową CRLF2 o długości 320 kb, co dało fuzję P2RY8-CRLF2. Jeden przypadek miał zarówno IGH@-CRLF2 jak i P2RY8-CRLF2, a inny miał nowatorską rearanżację CRLF2. Tylko 2 z 29 przypadków to zespół Downa. Rearanżacje CRLF2 były istotnie związane z aktywującymi mutacjami JAK1 lub JAK2, delecją lub mutacją IKZF1 i pochodzeniem etnicznym latynoskim/latynoskim (dokładny test Fishera, P < 0,001 dla każdego). W tej kohorcie pacjenci z rearanżacją CRLF2 mieli wyjątkowo złe wyniki leczenia w porównaniu z pacjentami bez rearanżacji CRLF2 (35,3% vs 71,3% przeżycie bez nawrotu po 4 latach; p < 0,001). Obserwacje te łącznie sugerują, że aktywacja ekspresji CRLF2, mutacja kinaz JAK i zmiany IKZF1 współdziałają w promowaniu białaczki limfocytów B i identyfikują te szlaki jako ważne cele terapeutyczne w tej chorobie.


title: Wymagania substratowe dla aktywności metylotransferazy ErmC'.

text: ErmC' jest metylotransferazą, która nadaje oporność na grupę antybiotyków makrolid-linkozamid-streptogramin B poprzez katalizowanie metylacji 23S rRNA w określonej reszcie adeninowej (A-2085 w Bacillus subtilis; A-2058 w Escherichia coli). Gen dla ErmC' sklonowano i eksprymowano na wysokim poziomie w E. coli, a białko oczyszczono do wirtualnej jednorodności. Badania wymagań ErmC' dotyczących substratów wykazały, że 262-nukleotydowy fragment RNA w domenie V 23S rRNA B. subtilis może być skutecznie wykorzystany jako substrat do metylacji w A-2085. Badania kinetyczne reakcji monometylacji wykazały, że pozorna Km tego 262-nukleotydowego oligonukleotydu RNA była 26-krotnie większa niż wartość określona dla pełnowymiarowego i domeny V 23S rRNA. Ponadto Vmax dla tego fragmentu również wzrosło siedmiokrotnie. Na podstawie przedstawionych danych kinetycznych zaproponowano model oddziaływania RNA-ErmC' obejmujący wiele miejsc wiązania.


title: Trafność testu przesiewowego WHO dla dorosłych ADHD (ASRS) w reprezentatywnej próbie członków planu zdrowotnego.

text: Trafność sześciopytowego kwestionariusza przesiewowego w skali ADHD dla dorosłych Światowej Organizacji Zdrowia (ASRS) została oceniona na próbie subskrybentów dużego planu zdrowotnego w Stanach Zjednoczonych. Wygodna podpróba 668 subskrybentów została poddana badaniu przesiewowemu ASRS dwukrotnie, aby ocenić wiarygodność testu-retest, a następnie po raz trzeci w połączeniu z ankieterem klinicznym pod kątem ADHD dorosłych DSM-IV. Dane zostały zważone w celu skorygowania rozbieżności między próbą a populacją pod względem danych społeczno-demograficznych i wcześniejszych oświadczeń medycznych. Rzetelność zgodności wewnętrznej ciągłego ASRS Screener mieściła się w zakresie 0,63-0,72, a rzetelność test-retest (korelacje Pearsona) w zakresie 0,58-0,77. Wersja z czterema kategoriami Test przesiewowy ASRS miał dużą zgodność z diagnozami klinicznymi, z polem pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) równym 0,90. Zwięzłość i zdolność do odróżnienia przypadków DSM-IV od przypadków niebędących przypadkami sprawia, że sześciopytowy ASRS Screener jest atrakcyjny do stosowania zarówno w badaniach epidemiologicznych społeczności, jak i w badaniach klinicznych i inicjatywach poszukiwania przypadków.


title: Wskaźnik masy ciała bliźniąt, które były wychowywane osobno.

text: Aby ocenić względne znaczenie wpływu genetycznego i środowiskowego na wskaźnik masy ciała (masa w kilogramach podzielona przez kwadrat wzrostu w metrach), przebadaliśmy próbki bliźniąt jednojajowych i jednojajowych, odchowywanych oddzielnie lub razem. Próbki składały się z 93 par bliźniąt jednojajowych wychowanych osobno, 154 par bliźniąt jednojajowych wychowanych razem, 218 par bliźniąt dwujajowych wychowanych osobno i 208 par bliźniąt dwujajowych wychowanych razem. Współczynniki korelacji wewnątrzparowej wartości wskaźnika masy ciała bliźniąt jednojajowych wychowywanych osobno wyniosły 0,70 dla mężczyzn i 0,66 dla kobiet. Są to najbardziej bezpośrednie szacunki względnego znaczenia wpływów genetycznych (odziedziczalności) na wskaźnik masy ciała i były tylko nieznacznie niższe niż w przypadku bliźniąt wychowywanych razem w tym i wcześniejszych badaniach. Podobne szacunki uzyskano z analiz dopasowania modelu maksymalnego prawdopodobieństwa – 0,74 dla mężczyzn i 0,69 dla kobiet. Nieaddytywna wariancja genetyczna wniosła znaczący wkład w ocenę odziedziczalności, zwłaszcza wśród mężczyzn. Spośród potencjalnych wpływów środowiskowych ważne były tylko te unikalne dla danej osoby, a nie te, które dzielili członkowie rodziny, przyczyniając się do około 30 procent wariancji. Wspólne środowisko dzieciństwa nie przyczyniło się do podobieństwa wskaźnika masy ciała bliźniąt w późniejszym życiu. Wnioskujemy, że wpływy genetyczne na wskaźnik masy ciała są znaczne, podczas gdy środowisko dzieciństwa ma niewielki lub żaden wpływ. Odkrycia te potwierdzają i poszerzają wyniki wcześniejszych badań bliźniąt i adopcyjnych.


title: Badanie procesu hodowli o wysokiej gęstości komórek rekombinowanych wieloepitopowych bakterii inżynierii szczepionkowej Helicobacter pylori.

text: CEL Opracowanie procesu hodowli o wysokiej gęstości komórek rekombinowanej wieloepitopowej bakterii inżynierii szczepionkowej Helicobacter pylori BIB. METODY W oparciu o wyniki fermentacji w kolbach do wytrząsania, proces powiększono do objętości fermentora o pojemności 50 l, aby zoptymalizować i zweryfikować czynniki wpływające na wydajność białka docelowego, takie jak pożywka fermentacyjna, ilość inokulacji nasion roboczych, stężenie induktora, indukcja czas rozpoczęcia, czas trwania indukcji, tryb dodawania induktora i strategia karmienia. WYNIKI Po aktywacji w zmodyfikowanej pożywce TB w 37°C przez 8 godzin, robocze nasiona BIB inokulowano w stężeniu 5% (obj./obj.) i indukowano ekspresję przez kolejne 11 godzin przez końcowe stężenie 5 mmol/l laktozy. W fazie wzrostu jako źródło węgla zastosowano glukozę z szybkością 80 ml/h, aw fazie indukcji jako źródło węgla zastosowano glicerol z szybkością 40 ml/h; wkroplono wodę amoniakalną, aby kontrolować pH około 7,0, a prędkość obrotową ustawiono tak, aby kontrolować rozpuszczony tlen powyżej 30%; ostatecznie produkcja ciała bakteryjnego wynosiła 70 g/l, a ilość ekspresji białka wynosiła około 32%. WNIOSEK Po hodowli rekombinowanych bakterii inżynieryjnych o wysokiej gęstości komórek ekspresja i wydajność docelowego białka rBIB znacznie wzrosła.


title: Estry forbolu i cytokiny regulują ekspresję białka związanego z NEMO, cząsteczki zaangażowanej w szlak niezależny od NF-kappa B.

text: Szlak sygnałowy NF-kappaB odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej, zapalnej i apoptotycznej. Niedawno zidentyfikowaliśmy NF-kappaB Essential Modulator (NEMO) jako istotny składnik tego szlaku. NEMO to strukturalna i regulacyjna podjednostka kompleksu kinaz wysokocząsteczkowych (IKK) odpowiedzialna za fosforylację inhibitorów NF-kappaB. Przeszukiwanie bazy danych doprowadziło do wyizolowania cDNA kodującego białko, które nazwaliśmy NRP (białko związane z NEMO), które wykazuje silną homologię z NEMO. Tutaj pokazujemy, że NRP jest obecny w nowym kompleksie o wysokiej masie cząsteczkowej, który nie zawiera żadnego ze znanych członków kompleksu IKK. Konsekwentnie nie mogliśmy zaobserwować żadnego wpływu NRP na sygnalizację NF-kappaB. Niemniej jednak mogliśmy wykazać, że traktowanie estrami forbolu indukuje fosforylację NRP i zmniejsza jego okres półtrwania. To zdarzenie fosforylacji może być hamowane tylko przez K-252a i staoporynę. Pokazujemy również, że ekspresja NRP de novo może być indukowana przez interferon i czynnik martwicy nowotworu alfa oraz że te dwa bodźce mają synergistyczny wpływ na ekspresję NRP. Ponadto zaobserwowaliśmy, że endogenny NRP jest związany z aparatem Golgiego. Analogicznie do NEMO, stwierdzamy, że NRP jest związany w kompleksie z dwiema kinazami, co sugeruje, że NRP może odgrywać podobną rolę w innym szlaku sygnałowym.


title: Dopasowanie porad żywieniowych dla Meksykanów na podstawie profili występowania polimorfizmów genów adaptacyjnych związanych z dietą

text: Polimorfizmy genów adaptacyjnych związanych z dietą (DRAG) zidentyfikowane w określonych populacjach są związane z przewlekłymi zaburzeniami u nosicieli alleli adaptacyjnych z powodu zmian w wzorcach żywieniowych i stylu życia w ostatnich czasach. Populacja Meksyku składa się z Indian (AM) i Metysów, którzy mają zróżnicowane pochodzenie genetyczne AM, europejskie (EUR) i afrykańskie oraz zwiększone ryzyko chorób przewlekłych związanych z odżywianiem. Do opracowania strategii prewencyjnych i terapeutycznych potrzebne są porady żywieniowe oparte na meksykańskim genomie i tradycyjnej kulturze żywieniowej. Dlatego też naszym celem było przedstawienie profilu występowania kilku polimorfizmów DRAG w populacji meksykańskiej, w tym w subpopulacjach Central West (CW) Meksyku. Geograficzne mapy cieplne zostały zbudowane przy użyciu oprogramowania ArcGIS10 (Esri, Redlands, CA, USA), w oparciu o opublikowane dane MTHFR C677T (rs1801133), ABCA1 Arg230Cys (rs9282541), APOE T388C (rs429358)/C526T (rs7412), LCT C -13910T (rs4988235) polimorfizmy i zmienność liczby kopii AMY1 (CNV). Ponadto nowe dane uzyskane za pomocą testów reakcji łańcuchowej polimerazy z dyskryminacją alleli w czasie rzeczywistym (RT-PCR) dla polimorfizmów MTHFR, ABCA1 i APOE, a także CNV AMY1 w subpopulacjach CW Meksyk z różnymi proporcjami przodków AM i EUR zostały w zestawie. W regionie CW najwyższą częstość alleli adaptacyjnych MTHFR 677T, ABCA1 230C i APOE ε4 zaobserwowano w grupach AM, a następnie w grupie Metysów o pośrednim pochodzeniu AM. Częstość alleli LCT-13910T była najwyższa w Mestizos-EUR, ale wyjątkowo niska w AM, podczas gdy liczba kopii diploidalnych AMY1 wynosiła 6,82 ± 3,3 kopii. Ogólnie rzecz biorąc, mapy cieplne wykazały niejednorodny rozkład polimorfizmów DRAG, w którym grupy AM ujawniły najwyższe częstotliwości alleli adaptacyjnych, a następnie metysów. Biorąc pod uwagę te różnice genetyczne, porady żywieniowe oparte na genomie powinny być dostosowane w sposób regionalny i zindywidualizowany, zgodnie z dostępną żywnością i tradycyjną meksykańską kulturą żywieniową, co może prowadzić do zdrowszego wzorca żywieniowego.


title: Zapobieganie cukrzycy typu 2 poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna

text: Cukrzyca typu 2 staje się głównym problemem zdrowotnym związanym z nadmierną zachorowalnością i śmiertelnością. Ponieważ częstość występowania cukrzycy typu 2 szybko rośnie, zapobieganie tej chorobie należy uznać za kluczowy cel w najbliższej przyszłości. Oprócz zmiany stylu życia, w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych udowodniono swoją skuteczność różne terapie farmakologiczne, w tym leki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina, akarboza i troglitazon, czy środki przeciw otyłości, takie jak orlistat. Nadciśnienie tętnicze, jednostka kliniczna, w której często występuje insulinooporność, jest silnie związane z cukrzycą typu 2 i może poprzedzać chorobę o kilka lat. Podczas gdy leki hipotensyjne, takie jak diuretyki lub antagoniści receptorów β-adrenergicznych, mogą nasilać insulinooporność i upośledzać tolerancję glukozy, nowsze leki hipotensyjne wywierają neutralne lub nawet nieznacznie pozytywne działanie metaboliczne. W licznych badaniach klinicznych oceniano wpływ inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (ARA) na wrażliwość na insulinę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z cukrzycą lub bez cukrzycy, bez spójnych wyników. Prawie połowa badań z inhibitorami ACE u osób bez cukrzycy z nadciśnieniem tętniczym wykazała niewielki, ale istotny wzrost wrażliwości na insulinę, oceniany na podstawie stymulowanej insuliną utylizacji glukozy podczas klamry euglikemiczno-hiperinsulinemicznej, podczas gdy druga połowa nie wykazała żadnej istotnej zmiany. W większości badań wpływ ARA na wrażliwość na insulinę jest neutralny. Mechanizmy poprawy tolerancji glukozy i wrażliwości na insulinę poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna (RAS) są złożone. Mogą one obejmować poprawę przepływu krwi i mikrokrążenia w mięśniach szkieletowych, a tym samym zwiększenie dostarczania insuliny i glukozy do tkanek wrażliwych na insulinę, usprawnienie sygnalizacji insuliny na poziomie komórkowym oraz poprawę wydzielania insuliny przez komórki β. Sześć niedawnych badań klinicznych na dużą skalę wykazało niezwykle spójne zmniejszenie częstości występowania cukrzycy typu 2 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami ACE lub ARA przez 3–6 lat w porównaniu z diuretykiem tiazydowym, antagonistą receptora β-adrenergicznego, antagonistą kanału wapniowego amlodypina lub nawet placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wynosiło średnio 14% (p = 0,034) w CAPPP (Captopril Prevention Project) z kaptoprilem w porównaniu z tiazydem lub antagonistą receptora β1-adrenergicznego, 34% (p < 0,001) w badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z ramipril w porównaniu z placebo, 30% (p < 0,001) w badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) z lizynoprylem w porównaniu z chlortalidonem, 25% (p < 0,001) w badaniu LIFE (interwencja losartanu w celu zmniejszenia punktu końcowego) w badaniu nadciśnienia tętniczego) z losartanem w porównaniu z atenololem, 25% (p = 0,09) w SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) dla kandesartanu cyleksetylu w porównaniu z placebo i 23% (p < 0,0001) w VALUE ( Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) z walsartanem w porównaniu z amlodypiną. We wszystkich tych badaniach za drugorzędowy punkt końcowy uznano rozwój cukrzycy, z wyjątkiem badania HOPE, w którym była to analiza post hoc. Te zachęcające obserwacje doprowadziły do rozpoczęcia dwóch dużych, prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, których głównym wynikiem jest zapobieganie cukrzycy typu 2: DREAM (Diabetes REduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications) z inhibitorem ACE ramiprilem i Badanie NAVIGATOR (nateglinid i walsartan w badaniach nad zaburzeniami tolerancji glukozy) z walsartanem ARA. Wreszcie, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) zbada również jako drugorzędowy punkt końcowy, czy możliwe jest zapobieganie rozwojowi cukrzycy typu 2 poprzez blokowanie RAS za pomocą inhibitora ACE lub ARA lub ich kombinacji. obu. Dlatego ostatnie spójne obserwacje dotyczące 14–34% redukcji rozwoju cukrzycy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących inhibitory ACE lub ARA są ekscytujące. Z teoretycznego punktu widzenia podkreślają, że istnieje wiele aspektów patogenezy, profilaktyki i leczenia cukrzycy typu 2, które wciąż wymagają poznania. Z praktycznego punktu widzenia mogą oferować nową strategię zmniejszenia trwającej epidemii i obciążenia cukrzycą typu 2.


title: Randomizowane badanie kliniczne mające na celu ustalenie dawki onkolitycznej immunoterapeutycznej szczepionki krowianki JX-594 w raku wątroby

text: Wirusy onkolityczne i aktywne immunoterapeutyki mają komplementarne mechanizmy działania (MOA), które są samonamnażające się w nowotworach, jednak wpływ dawki na wynik leczenia jest niejasny. JX-594 (Pexa-Vec) jest onkolitycznym i immunoterapeutycznym wirusem krowianki. Aby określić optymalną dawkę JX-594 u osobników z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), przeprowadziliśmy randomizowane badanie fazy 2 ustalające dawkę (n = 30). Radiolodzy wstrzyknęli niską lub wysoką dawkę JX-594 do guzów wątroby (dni 1, 15 i 29); infuzje skutkowały ostrymi wykrywalnymi wewnątrznaczyniowymi genomami JX-594. Obiektywne wewnątrzwątrobowe kryteria oceny zmodyfikowanej odpowiedzi w guzach litych (mRECIST) (15%) i Choi (62%) oraz wewnątrzwątrobowa kontrola choroby (50%) były równoważne w obu dawkach w nowotworach ostrzykniętych i odległych nieostrzykniętych. Replikacja JX-594 i ekspresja czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF) poprzedzały indukcję odporności przeciwnowotworowej. W przeciwieństwie do odsetka odpowiedzi guza i immunologicznych punktów końcowych, czas przeżycia osobnika był istotnie związany z dawką (mediana przeżycia 14,1 miesiąca w porównaniu do 6,7 miesiąca odpowiednio dla wysokiej i niskiej dawki; współczynnik ryzyka 0,39; p = 0,020). JX-594 wykazał MOA onkolityczne i immunoterapię, odpowiedzi guza i przeżycie zależne od dawki u osobników z HCC.


title: Źle odczytane białko tworzy kanały błonowe: niezbędny krok w bakteriobójczym działaniu aminoglikozydów.

text: Wśród plejotropowych efektów aminoglikozydów, ich nieodwracalny wychwyt i blokada inicjujących rybosomów wydają się wyjaśniać ich działanie bakteriobójcze, podczas gdy wkład błędnego odczytu translacyjnego i uszkodzenia błony oraz mechanizm tego uszkodzenia pozostają niepewne. Przedstawiamy teraz dowody na to, że włączenie błędnie odczytanych białek do błony może odpowiadać za uszkodzenie błony. Działanie bakteriobójcze wydaje się zatem wynikać z następującej sekwencji, w której każdy etap jest istotny: nieznaczne początkowe wprowadzenie antybiotyku; interakcja z rybosomami wydłużającymi łańcuch, skutkująca błędnym odczytaniem; włączenie błędnie odczytanego białka do błony, tworząc nieprawidłowe kanały; zwiększone (i nieodwracalne) wejście przez te kanały, a tym samym zwiększone błędne odczytywanie i tworzenie kanałów; i wreszcie blokada inicjacji rybosomów. Mechanizm ten może wyjaśniać kilka wcześniej niewyjaśnionych obserwacji: że wychwyt streptomycyny wymaga syntezy białek podczas, ale nie po, opóźnienia przed uszkodzeniem błony; że komórki oporne na streptomycynę, które nie wchłaniają streptomycyny, mogą to zrobić po leczeniu innym aminoglikozydem; i że puromycyna w umiarkowanych stężeniach przyspiesza wychwyt streptomycyny, podczas gdy wysokie stężenia (które uwalniają krótsze łańcuchy) temu zapobiegają. Ponadto puromycyna, przedwcześnie uwalniająca polipeptydy o normalnej sekwencji, również ewidentnie tworzy kanały, ponieważ doniesiono, że promuje wychwyt streptomycyny nawet w komórkach opornych na streptomycynę. Te odkrycia sugerują, że normalne białka błonowe muszą być wybrane nie tylko pod kątem hydrofobowej powierzchni kotwiącej, ale także pod kątem ciasnego dopasowania do błony.


title: Częstość występowania raka szyjki macicy, ciężkiej neoplazji śródnabłonkowej i gruczolakoraka in situ w pierwotnym badaniu przesiewowym DNA HPV z triage cytologicznym: randomizowane badanie w ramach zorganizowanego programu badań przesiewowych.

text: CEL Ocena wydajności i wpływu pierwotnego badania przesiewowego DNA wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) z triage cytologicznym w porównaniu z cytologią konwencjonalną na raka szyjki macicy i ciężkie zmiany przedrakowe. PROJEKT Próba z randomizacją. USTAWIENIE Populacyjny program badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w południowej Finlandii w latach 2003-5. UCZESTNICY 58 076 kobiet w wieku 30-60 lat zostało zaproszonych do rutynowego populacyjnego programu badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy. INTERWENCJE Pierwotny test DNA HPV (hybrid capture II) z triage cytologicznym, jeśli wynik był dodatni, lub konwencjonalne badanie cytologiczne (odniesienie). GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Wskaźnik występowania raka szyjki macicy, śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) stopnia III i gruczolakoraka in situ (jako złożony wynik określany jako CIN III+) w latach 2003-2007 dzięki powiązaniu danych z rejestru badań przesiewowych i krajowego rejestru nowotworów . WYNIKI W ramionach HPV i konwencjonalnych obserwowano odpowiednio 95 600 i 95 700 kobiet-lat oraz odpowiednio 76 i 53 przypadki CIN III+ (w tym 6 i 8 przypadków raka szyjki macicy). Względny odsetek CIN III+ w ramieniu HPV w porównaniu z ramieniem konwencjonalnym wyniósł 1,44 (95% przedział ufności 1,01 do 2,05) wśród wszystkich kobiet zaproszonych na badania przesiewowe i 1,77 (1,16 do 2,74) wśród uczestniczących. Wśród kobiet z prawidłowym lub ujemnym wynikiem testu względny odsetek kolejnych CIN III+ wyniósł 0,28 (0,04 do 1,17). Odsetek raka szyjki macicy między ramionami wyniósł 0,75 (0,25 do 2,16) wśród kobiet zaproszonych na badania przesiewowe i 1,98 (0,52 do 9,38) wśród uczestniczących. WNIOSKI Po włączeniu do dobrze zorganizowanego programu badań przesiewowych, pierwotne badania przesiewowe HPV z triage cytologicznym były bardziej czułe niż cytologia konwencjonalna w wykrywaniu zmian CIN III+. Liczba zachorowań na raka szyjki macicy była niewielka, ale biorąc pod uwagę wysokie prawdopodobieństwo progresji CIN III, wyniki te mają znaczenie w profilaktyce nowotworów. REJESTRACJA PRÓB Bieżące badania kontrolowane ISRCTN23885553.


title: Zespół metaboliczny jako czynnik ryzyka cukrzycy.

text: Zespół metaboliczny został początkowo opisany jako zespół insulinooporności charakteryzujący się skupieniem cech metabolicznych, takich jak wysoki poziom trójglicerydów, niski cholesterol lipoproteinowy o niskiej gęstości, wysokie ciśnienie krwi, otyłość brzuszna i różne stopnie upośledzenia regulacji glukozy. Chociaż różne grupy uzgodniły różne definicje, badania epidemiologiczne wykazują, że wszystkie one wiążą zespół metaboliczny z podobnym ryzykiem kardiometabolicznym, które jest wysokie w przypadku cukrzycy (od 3 do 20 razy), w zależności od liczby składników i włączenie zaburzonej glukozy na czczo, zaburzonej tolerancji glukozy lub obu. Te ostatnie wydają się wskazywać na niepowodzenie komórki beta w wytwarzaniu wystarczającej ilości insuliny, aby zrekompensować zwiększone zapotrzebowanie spowodowane insulinoopornością. Istnieje hiperboliczny związek między produkcją insuliny a wrażliwością na insulinę, który można obliczyć za pomocą wskaźnika dyspozycji. Gdy to się zmieni, istnieje większe ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych u osób wybranych na podstawie rozpoznania zespołu metabolicznego, ale ustrukturyzowane zmiany stylu życia zostały przetestowane u osób z nieprawidłową glikemią na czczo/nieprawidłową tolerancją glukozy i były w stanie zmniejszyć częstość występowania cukrzycy typu 2 o prawie 50%, tak długo ponieważ osiągnięto utratę masy co najmniej 5%. W mniejszym stopniu skuteczne są również doustne leki przeciwcukrzycowe i przeciw otyłości. Niektóre fibraty zmniejszyły lub opóźniły wystąpienie cukrzycy. Niacyna o przedłużonym uwalnianiu ma działanie neutralne, a statyny budzą kontrowersje. Inhibitory ACE i ARB to leki przeciwnadciśnieniowe najmniej związane z występowaniem cukrzycy.


title: Błąd błędu ekologicznego: potencjalne nadużycie pojęcia i konsekwencje.

text: Badania ekologiczne zostały ocenione w kontekście epidemiologicznym pod kątem „błędu ekologicznego”. Chociaż dowody empiryczne na brak porównywalności między korelacjami uzyskanymi z analiz na poziomie ekologicznym i indywidualnym są przekonujące, znaczenie pojęciowe błędu ekologicznego pozostaje problematyczne. Artykuł ten argumentuje, że problemy związane z wnioskowaniem na poziomie krzyżowym mogą być użytecznie konceptualizowane jako problemy trafności, problemy nietypowe dla analiz na poziomie ekologicznym. Takie podejście zwiększa rozpoznawanie zarówno potencjalnych problemów wnioskowania w badaniach na poziomie indywidualnym, jak i unikalnego wkładu zmiennych ekologicznych. To z kolei poszerza obszar lokalizacji przyczyn chorób i interwencji mających na celu poprawę zdrowia publicznego.


title: Blokowanie apoptozy aktywowanej kaspazą poprawia kurczliwość mięśnia sercowego niewydolnego.

text: Apoptozę miocytów serca wykazano w końcowym stadium niewydolności serca ludzkiego. Przydatność terapeutyczna blokowania apoptozy w zastoinowej niewydolności serca (CHF) nie została wyjaśniona. W badaniu tym zbadano rolę aktywacji kaspazy w kurczliwości serca i organizacji sarkomerów w rozwoju CHF. W modelu królika z niewydolnością serca uzyskanym przez szybką stymulację komorową wykazujemy, stosując in vivo dostarczanie genów silnego inhibitora kaspazy p35 za pośrednictwem adenowirusa przez koronar, że aktywacja kaspazy jest związana ze zmniejszeniem siły skurczu uszkodzonych miocytów poprzez zniszczenie struktury sarkomerycznej . W tym modelu zwierzęcym przeniesienie genu p35 zapobiegało wzrostowi aktywności kaspazy 3 i tworzeniu histonów DNA. Genetycznie zmanipulowane serca z ekspresją p35 wykazały znaczną poprawę wzrostu ciśnienia w lewej komorze (+dp/dt), zmniejszenie ciśnienia w komorze końcoworozkurczowej (LVEDP), a rozwój niewydolności serca był opóźniony. Aby lepiej zrozumieć tę korzyść, zbadaliśmy wpływ kaspazy 3 na dysfunkcję kardiomiocytów in vitro. Mikrowstrzyknięcie aktywowanej kaspazy 3 do cytoplazmy nienaruszonych miocytów wywołało sarkomerową dezorganizację i zmniejszoną kurczliwość komórek. Wyniki te wskazują na bezpośredni wpływ kaspaz na czynność serca i mogą prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych poprzez schematy antyapoptotyczne.


title: Opracowanie i walidacja algorytmów przewidywania ryzyka QRISK3 w celu oszacowania przyszłego ryzyka chorób układu krążenia: prospektywne badanie kohortowe

text: Cele Opracowanie i walidacja zaktualizowanych algorytmów przewidywania QRISK3 w celu oszacowania 10-letniego ryzyka chorób układu krążenia u kobiet i mężczyzn z uwzględnieniem potencjalnych nowych czynników ryzyka. Projektowanie prospektywnego otwartego badania kohortowego. Ustalenie ogólnych praktyk w Anglii dostarczających dane do bazy danych QResearch. Uczestnicy 1309 ogólnych praktyk QResearch w Anglii: 981 praktyk zostało wykorzystanych do opracowania wyników, a oddzielny zestaw 328 praktyk został użyty do walidacji wyników. 7,89 miliona pacjentów w wieku 25-84 lat znajdowało się w kohorcie derywacyjnej i 2,67 miliona pacjentów w kohorcie walidacyjnej. Pacjenci byli wolni od chorób sercowo-naczyniowych i nie przepisano statyn na początku badania. Metody Modele proporcjonalnego ryzyka Coxa w wyprowadzonej kohorcie w celu wyprowadzenia oddzielnych równań ryzyka dla mężczyzn i kobiet do oceny po 10 latach. Uwzględnione czynniki ryzyka obejmowały czynniki już w QRISK2 (wiek, pochodzenie etniczne, niedostatek, skurczowe ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała, stosunek cholesterolu całkowitego do lipoprotein o wysokiej gęstości, palenie tytoniu, wywiad rodzinny dotyczący choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 60 lat , cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, leczone nadciśnienie, reumatoidalne zapalenie stawów, migotanie przedsionków, przewlekła choroba nerek (stadium 4 lub 5)) i nowe czynniki ryzyka (przewlekła choroba nerek (stadium 3, 4 lub 5), miara skurczowego zmienność ciśnienia krwi (odchylenie standardowe powtarzanych pomiarów), migrena, kortykosteroidy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), atypowe leki przeciwpsychotyczne, ciężka choroba psychiczna i HIV/AIDS). Rozważaliśmy również diagnozę lub leczenie zaburzeń erekcji u mężczyzn. Miary kalibracji i dyskryminacji określono w kohorcie walidacyjnej dla kobiet i mężczyzn oddzielnie oraz dla poszczególnych podgrup według grupy wiekowej, pochodzenia etnicznego i wyjściowego stanu choroby. Główne pomiary wyników Incydent choroby sercowo-naczyniowej zarejestrowane w jednym z następujących trzech powiązanych źródeł danych: przychodnia ogólna, śmiertelność lub zapisy przyjęć do szpitala. Wyniki 363 565 przypadków chorób sercowo-naczyniowych zidentyfikowano w kohorcie wywodzącej się podczas obserwacji wynikającej z 50,8 miliona osobolat obserwacji. Wszystkie nowe rozważane czynniki ryzyka spełniły kryteria włączenia do modelu, z wyjątkiem HIV/AIDS, który nie był statystycznie istotny. Modele miały dobrą kalibrację i wysoki poziom wyjaśnionej zmienności i dyskryminacji. U kobiet algorytm wyjaśnił 59,6% zmienności w czasie do rozpoznania choroby sercowo-naczyniowej (R2, z wyższymi wartościami wskazującymi na większą zmienność), a statystyka D wynosiła 2,48, a statystyka C Harrella 0,88 (obie miary dyskryminacji, z wyższymi wartościami). wskazujące na lepszą dyskryminację). Odpowiednie wartości dla mężczyzn wyniosły 54,8%, 2,26 i 0,86. Ogólna wydajność zaktualizowanych algorytmów QRISK3 była podobna do wydajności algorytmów QRISK2. Wnioski Opracowano i poddano walidacji zaktualizowane modele prognozowania ryzyka QRISK3. Włączenie dodatkowych zmiennych klinicznych do QRISK3 (przewlekła choroba nerek, miara zmienności skurczowego ciśnienia krwi (odchylenie standardowe powtarzanych pomiarów), migrena, kortykosteroidy, SLE, atypowe leki przeciwpsychotyczne, ciężka choroba psychiczna i zaburzenia erekcji) może pomóc lekarzom zidentyfikować osoby najbardziej narażone na choroby serca i udar.


title: Znaczenie zaangażowania decydentów na początku w kierowanie badaniami i wprowadzaniem szczepionek: wykorzystanie ankiet decydentów.

text: Bezpośrednie ankiety wśród decydentów i innych wpływowych liderów są użytecznym narzędziem do identyfikacji na wczesnym etapie (a) głównych problemów związanych z wprowadzeniem nowej szczepionki, (b) osób i grup w kraju, które grają główną rolę w podejmowaniu decyzji lub wpływową rolę we wprowadzaniu szczepionek, (c) potencjalne przeszkody we wprowadzaniu szczepionek oraz (d) potrzeby decydentów w zakresie danych w celu przezwyciężenia tych przeszkód. Poprzez badanie opinii i przekonań tych, którzy będą podejmować lub wpływać na decyzje dotyczące wprowadzenia nowej szczepionki, badania te mogą pomóc zapewnić, że działania badawcze odpowiadają potrzebom decydentów w krajach endemicznych dla chorób docelowych. Ankiety te mogą również przyczynić się do strategii wprowadzania szczepionek poprzez identyfikację wykonalnych finansowo i politycznie sposobów dystrybucji, ukierunkowania i finansowania szczepionek. W artykule opisano metodologię stosowaną przy przeprowadzaniu takich badań oraz omówiono zagadnienia metodologiczne. Przedstawia również wnioski wyciągnięte z dwóch ankiet przeprowadzonych przez decydentów w kilku krajach azjatyckich w odniesieniu do szczepionek nowej generacji przeciwko cholerze, durowi brzusznemu i szigelozie; oraz przyszłe szczepionki przeciwko gorączce denga/gorączce krwotocznej denga.


title: Acetylotransferaza histonowa PCAF reguluje cząsteczki zapalne w rozwoju uszkodzenia nerek.

text: Choroby nerek, w tym przewlekła choroba nerek (CKD) i ostre uszkodzenie nerek (AKI), są związane ze stanem zapalnym. Mechanizm regulujący stan zapalny w tych urazach nerek pozostaje niejasny. Tutaj wykazaliśmy, że czynnik związany z p300/CBP (PCAF), acetylotransferaza histonowa, był nadeksprymowany w nerkach myszy db/db i myszy, którym wstrzyknięto lipopolisacharyd (LPS). Co więcej, w przypadku tych uszkodzeń nerek stwierdzono podwyższoną acetylację histonów, takich jak H3K18ac, oraz regulację w górę niektórych genów zapalnych, takich jak ICAM-1, VCAM-1 i MCP-1. Ponadto zwiększony poziom H3K18ac był rekrutowany do promotorów ICAM-1, VCAM-1 i MCP-1 w nerkach myszy, którym wstrzyknięto LPS. Badania in vitro wykazały, że knockdown PCAF w ludzkich komórkach nabłonka kanalika proksymalnego nerki (HK-2) prowadzi do zmniejszenia ilości cząsteczek zapalnych, w tym VCAM-1, ICAM-1, podjednostki p50 NF-κB (p50) i mRNA MCP-1 oraz poziomy białka, wraz ze znacznie obniżonym poziomem H3K18ac. Zgodnie z nimi nadekspresja PCAF wzmocniła ekspresję cząsteczek zapalnych. Ponadto niedobór PCAF zmniejszał wywołaną palmitynianem rekrutację H3K18ac na promotorach ICAM-1 i MCP-1, a także hamował wywołaną palmitynianem regulację w górę tych cząsteczek zapalnych. Podsumowując, niniejsza praca pokazuje, że PCAF odgrywa zasadniczą rolę w regulacji cząsteczek zapalnych poprzez H3K18ac, który stanowi potencjalny cel terapeutyczny dla chorób nerek związanych z zapaleniem.


title: Mapowanie T1 do pomiaru objętości zewnątrzkomórkowej mięśnia sercowego za pomocą CMR: tylko bolus w porównaniu z techniką infuzji ze wstępną infuzją.

text: CELE Celem pracy było określenie dokładności kontrastowej techniki mapowania T1 metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR) w pomiarach frakcji objętości zewnątrzkomórkowej mięśnia sercowego (ECV). Tło ECV mięśnia sercowego można mierzyć za pomocą mapowania T1 przed i po środku kontrastowym, jeśli rozkład środka kontrastowego między krew/mięsień sercowy jest w równowadze. Dystrybucję równowagi można uzyskać za pomocą wlewu środka kontrastowego (kontrast równowagowy-CMR [EQ-CMR]) lub można ją przybliżyć na podstawie dynamicznej równowagi uzyskanej przez opóźniony pomiar po podaniu bolusa. To podejście polegające wyłącznie na bolusie jest bardzo atrakcyjne, ale obecnie ograniczone dane potwierdzają jego zastosowanie. Porównaliśmy technikę „tylko bolus” z 2 niezależnymi standardami: frakcja objętości kolagenu (CVF) z biopsji mięśnia sercowego w zwężeniu aorty (AS); oraz technikę infuzji w 5 reprezentatywnych warunkach. METODY Przebadano sto czterdziestu siedmiu osób: zdrowi ochotnicy (n = 50); kardiomiopatia przerostowa (n = 25); ciężki AS (n = 22); amyloid (n = 20); i przewlekły zawał mięśnia sercowego (n = 30). Przeprowadzono i porównano tylko bolus (po 15 min) i pomiary ECV z infuzji. U 18 pacjentów z ciężkim AS wyniki porównano z histologicznym CVF. WYNIKI ECV według obu technik korelowało z histologicznym CVF (n = 18, r² = 0,69, p < 0,01 vs. r² = 0,71, p < 0,01, p = 0,42 dla porównania). W odniesieniu do zdrowia i choroby istniała silna korelacja między technikami (r² = 0,97). Jednak w chorobach o wysokim ECV (amyloid, kardiomiopatia przerostowa, późne wzmocnienie gadolinem i zawał), analiza Blanda-Altmana wskazuje, że technika „tylko bolus” ma stałe i rosnące przesunięcie, dając wyższą wartość dla ECV powyżej 0,4 (średnia różnica ± granica zgodność dla ECV < 0,4 = -0,004 ± 0,037 vs. ECV > 0,4 = 0,040 ± 0,075, p < 0,001). WNIOSKI Tylko bolus, pomiar ECV oparty na mapowaniu T1 jest wystarczający do pomiaru ECV w wielu chorobach serca, a to podejście jest potwierdzone histologicznie w AS. Jednakże, gdy ECV wynosi >0,4, technika „tylko bolus” konsekwentnie mierzy ECV wyżej w porównaniu z infuzją.


title: Cytomegalovirus US2 niszczy dwa składniki szlaku MHC klasy II, uniemożliwiając rozpoznanie przez limfocyty T CD4+

text: Ludzki cytomegalowirus (HCMV) jest wszechobecnym herpeswirusem, który powoduje zagrażającą życiu chorobę u pacjentów poddanych immunosupresji z powodu przeszczepu szpiku kostnego lub tkanki lub chorych na AIDS (ref. 1). HCMV wywołuje utajone infekcje przez całe życie i, po okresowej reaktywacji z latencji, wykorzystuje panel białek immunologicznych, aby przetrwać i replikować się w obliczu silnej, w pełni ugruntowanej odporności gospodarza. Monocyty/makrofagi są ważnymi komórkami gospodarza HCMV, służąc jako utajony rezerwuar i sposób rozprzestrzeniania się w organizmie. Makrofagi i inne komórki permisywne HCMV, takie jak komórki śródbłonka i gleju, mogą wyrażać białka MHC klasy II i prezentować antygeny limfocytom T CD4+. Tutaj pokazujemy, że białko HCMV US2 powoduje degradację dwóch podstawowych białek w szlaku prezentacji antygenu MHC klasy II: HLA-DR-α i DM-α. Było to nieoczekiwane, ponieważ wykazano, że US2 powoduje degradację MHC klasy I (odnośniki 5,6), która ma jedynie ograniczoną homologię z białkami klasy II. Ekspresja US2 w komórkach zmniejszyła lub znosiła ich zdolność do prezentowania antygenu limfocytom T CD4+. Tak więc US2 może umożliwić makrofagom zakażonym HCMV pozostanie względnie „niewidocznym” dla limfocytów T CD4+, co byłoby ważne po reaktywacji wirusa.


title: Makrofagi CD169-dodatnie dominują w odporności przeciwnowotworowej poprzez krzyżową prezentację antygenów związanych z martwymi komórkami.

text: Uważa się, że wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów T ukierunkowanych na nowotwór jest kluczowe dla indukcji odporności przeciwnowotworowej. Aby aktywować te limfocyty T CD8(+), komórki prezentujące antygen (APC) muszą początkowo pozyskać antygeny związane z komórkami nowotworowymi. Głównym źródłem antygenów nowotworowych są martwe komórki nowotworowe, ale niewiele wiadomo na temat tego, w jaki sposób APC w drenujących węzły chłonne nabywają i krzyżowo prezentują te antygeny. Tutaj pokazujemy, że makrofagi CD169(+) fagocytują martwe komórki nowotworowe transportowane przez przepływ limfatyczny, a następnie krzyżowo prezentują antygeny nowotworowe limfocytom T CD8(+). Podskórna immunizacja napromieniowanymi komórkami nowotworowymi chroni myszy przed syngenicznym nowotworem. Jednak u myszy zubożonych w makrofagi CD169(+) aktywacja komórek T CD8(+) swoista wobec antygenu nowotworu i późniejsza odporność przeciwnowotworowa są poważnie osłabione. Ani migrujące komórki dendrytyczne (DC), ani konwencjonalne DC rezydujące w węzłach chłonnych nie są niezbędne do prezentacji krzyżowej antygenów nowotworowych. W ten sposób zidentyfikowaliśmy makrofagi CD169(+) jako APC rezydujące w węzłach chłonnych dominujące wczesną aktywację limfocytów T CD8(+) swoistych dla antygenu nowotworu.


title: Nowe mechanizmy prowadzenia aksonów za pośrednictwem morfogenu.

text: Na wczesnym etapie rozwoju zwierząt gradienty wydzielanych cząsteczek morfogenicznych, takich jak Sonic hedgehog (Shh), członkowie rodziny Wnt i TGFbeta/Bmp, regulują proliferację komórek oraz określają los i fenotyp komórek docelowych poprzez aktywację dobrze scharakteryzowanych szlaków sygnałowych, które ostatecznie kontrolna transkrypcja genów. Sygnalizacja Shh, Wnt i TGFbeta/Bmp również odgrywa ważną i ewolucyjnie zachowaną rolę w montażu obwodów neuronowych. Regulują polaryzację neuronów, rozwój aksonów i dendrytów oraz synaptogenezę, procesy wymagające szybkich i lokalnych zmian w organizacji cytoszkieletu i składników błony komórkowej. Kluczowym pytaniem jest zatem, czy sygnalizacja morfogenu w stożku wzrostu wykorzystuje podobne mechanizmy i elementy szlaku wewnątrzkomórkowego do tych opisanych dla specyfikacji komórek za pośrednictwem morfogenu. W niniejszym przeglądzie omówiono ostatnie postępy w zrozumieniu tego problemu, pokazując, jak Shh, Wnt i TGFbeta/Bmp dostosowały swoje „klasyczne” szlaki sygnałowe lub przyjęły alternatywne i nowe mechanizmy molekularne, aby wpływać na różne aspekty tworzenia obwodów neuronalnych.


title: Wnioski wyciągnięte z epidemii malarii w Islamskiej Republice Iranu.

text: Islamska Republika Iranu znajduje się w fazie wstępnej eliminacji malarii, ale epidemie malarii nadal stanowią problem na południu kraju. To retrospektywne badanie przedstawia charakterystykę epidemiologiczną i czynniki predysponujące 60 epidemii malarii odnotowanych w prowincji Sistan va Baluchestan w latach 2005-09. Do zbadania związku między zmiennymi predykcyjnymi a całkowitą liczbą przypadków malarii zastosowano ujemny model dwumianowy z odcięciem do zera. Epidemie malarii występowały głównie w południowej części województwa, głównie między lipcem a październikiem, osiągając szczyt w sierpniu. Większość epidemii malarii była na małą skalę (68,3% to < 100 przypadków) i krótkotrwała (51,7% trwała < 1 miesiąca). Plasmodium falciparum był obecny w 46,7% epidemii. Najistotniejszymi czynnikami predysponującymi były wzrost natężenia opadów oraz ruchy ludności. Wyniki mogą pomóc w dochodzeniu epidemiologicznym i systemie raportowania w miarę zbliżania się kraju do fazy eliminacji malarii.


title: Autoradiografia włókien chromosomalnego DNA z komórek chomika chińskiego.

text: Nieznajomość prawdziwej długości cząsteczek DNA w chromosomach organizmów wyższych zawsze była główną przeszkodą w zrozumieniu struktury chromosomów. W związku z tym podjęto próby, zwykle za pomocą mikroskopii elektronowej, oszacowania wielkości DNA w organizmach wyższych. Solari (1) donosi o najdłuższym takim DNA zmierzonym do tej pory – włóknie DNA z plemnika jeżowca morskiego o długości co najmniej 93 μm.


title: Pamięć epigenetyczna i preferencyjne różnicowanie specyficzne względem linii w indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych pochodzących z ludzkich komórek beta wysp trzustkowych.

text: Indukowane przez człowieka pluripotencjalne komórki macierzyste (HiPSC) wydają się być bardzo podobne do ludzkich embrionalnych komórek macierzystych (HESC). Korzystając z dwóch systemów śledzenia linii genetycznych, demonstrujemy generowanie linii iPSC z ludzkich komórek beta wysp trzustkowych. Te przeprogramowane komórki nabyły markery komórek pluripotencjalnych i różnicowały się w trzy embrionalne listki zarodkowe. Jednak iPSC pochodzące z komórek beta (BiPSC) utrzymywały otwartą strukturę chromatyny w kluczowych genach komórek beta, wraz z unikalną sygnaturą metylacji DNA, która odróżnia je od innych PSC. BiPSC wykazały również zwiększoną zdolność do różnicowania się w komórki wytwarzające insulinę zarówno in vitro, jak i in vivo, w porównaniu z ESC i izogenicznymi iPSC niebędącymi beta. Nasze wyniki sugerują, że pamięć epigenetyczna może predysponować BiPSC do łatwiejszego różnicowania się w komórki produkujące insulinę. Odkrycia te pokazują, że na fenotyp HiPSC mogą wpływać komórki pochodzenia i sugerują, że ich skośny potencjał różnicowania może być korzystny w terapii zastępowania komórek.


title: CCL2/monocytowe białko chemoatraktantowe-1 pośredniczy w zwiększonej migracji leukocytów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) przez barierę krew-mózg: potencjalny mechanizm inwazji HIV-OUN i NeuroAIDS.

text: Zapalenie mózgu i otępienie związane z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) charakteryzują się infiltracją leukocytów do OUN, aktywacją mikrogleju, nieprawidłową ekspresją chemokin, przerwaniem bariery krew-mózg (BBB) i ostateczną utratą neuronów. Niewiele wiadomo na temat tego, czy zakażenie leukocytów ludzkim wirusem niedoboru odporności 1 (HIV-1) wpływa na ich zdolność do transmigracji w odpowiedzi na chemokiny i do zmiany integralności BBB. Wykazujemy teraz, że zakażenie HIV ludzkich leukocytów powoduje ich zwiększoną transmigrację przez nasz model hodowli tkankowej ludzkiego BBB w odpowiedzi na chemokinę CCL2, jak również rozerwanie BBB, o czym świadczy zwiększona przepuszczalność, redukcja białek ścisłych połączeń oraz ekspresję metaloproteinaz macierzy (MMP)-2 i MMP-9. Komórki zakażone HIV dodane do naszego modelu nie transmigrowały pod nieobecność CCL2, ani ten stan nie zmieniał integralności BBB. Chemokiny CXCL10/białko indukowane interferonem-gamma o masie 10 kDa, CCL3/białko zapalne makrofagów-1alfa lub CCL5/RANTES (regulowane przez aktywację wyrażanych i wydzielanych normalnych komórek T) nie zwiększały transmigracji leukocytów zakażonych HIV ani przepuszczalności BBB. Zwiększona zdolność leukocytów zakażonych HIV do transmigracji w odpowiedzi na CCL2 korelowała z ich zwiększoną ekspresją CCR2, receptora chemokin dla CCL2. Dane te sugerują, że CCL2, ale nie inne chemokiny, odgrywają kluczową rolę w naciekaniu zakażonych HIV leukocytów do OUN i późniejszej patologii charakterystycznej dla NeuroAIDS.


title: Prostaglandyna E2 jako hamujący modulator fibrogenezy w ludzkich aloprzeszczepach płuc.

text: UZASADNIENIE Ekspansja mezenchymalnego zrębu/komórek macierzystych (MSC) dawcy i różnicowanie zwłóknieniowe jest związane z rozwojem zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS) w przeszczepach ludzkich płuc. Jednak regulatory różnicowania zwłóknieniowego tych rezydentnych komórek mezenchymalnych nie są dobrze poznane. CELE Niniejsze badanie analizuje rolę endogennej i egzogennej prostaglandyny (PG)E2 jako modulatora różnicowania włóknistego ludzkich komórek MSC pochodzących z przeszczepu allogenicznego płuc. METODY Wpływ PGE2 na proliferację, wydzielanie kolagenu i ekspresję aktyny mięśni gładkich (α-SMA) oceniano w rezydujących w płucach MSCs (LR-MSC) pochodzących od pacjentów zi bez BOS. Zaangażowany szlak odpowiedzi został wyjaśniony przez zastosowanie specyficznych agonistów i antagonistów. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI Traktowanie PGE2 LR-MSC pochodzących z normalnych aloprzeszczepów płuc znacząco hamowało ich proliferację, wydzielanie kolagenu i ekspresję α-SMA. Na podstawie podejść farmakologicznych i małych interferujących RNA, szlak PGE2/E prostanoidu (EP)2/cyklazy adenylanowej był powiązany z tymi efektami supresyjnymi. Stymulacja endogennego wydzielania PGE2 przez IL-1β była związana z poprawą różnicowania ich miofibroblastów in vitro, natomiast jej hamowanie przez indometacynę zwiększało ekspresję α-SMA. LR-MSC od pacjentów z BOS wydzielały znacznie mniej PGE2 niż nie-BOS LR-MSC. Ponadto stwierdzono, że BOS LR-MSCs mają wadliwą zdolność do indukowania cyklooksygenazy-2, a zatem niezdolne do zwiększania syntezy PGE2 w odpowiedzi na IL-1β. BOS LR-MSC wykazywały również oporność na hamujące działania PGE2 w połączeniu ze zmniejszeniem stosunku EP2/EP1. WNIOSKI Dane te identyfikują oś PGE2 jako ważny hamulec autokrynno-parakrynny różnicowania włóknistego LR-MSC, którego niepowodzenie jest związane z BOS.


title: Asocjacja polimerazy DNA mu (pol mu) z Ku i ligazą IV: rola pol mu w naprawie pęknięć dwuniciowych łączących końce.

text: Polimeraza DNA ssaków mu (pol mu) jest spokrewniona z terminalną transferazą deoksynukleotydylową, ale jej rola biologiczna nie jest jeszcze jasna. Pokazujemy tutaj, że po ekspozycji komórek na promieniowanie jonizujące (IR), poziom białka pol mu wzrasta. pol mu tworzy również odrębne ogniska jądrowe po IR, a ogniska te w dużej mierze pokrywają się z indukowanymi przez IR ogniskami gammaH2AX, wcześniej scharakteryzowanym markerem miejsc pęknięć dwuniciowego DNA. pol mu jest zatem częścią odpowiedzi komórkowej na dwuniciowe pęknięcia DNA. pol mu asocjuje również w ekstraktach komórkowych z niehomologicznym czynnikiem naprawczym łączącym końce Ku i wymaga zarówno Ku, jak i innego czynnika łączącego końce, ligazy IV XRCC, aby utworzyć stabilny kompleks na DNA in vitro. pol mu z kolei ułatwia zarówno stabilną rekrutację XRCC4-ligazy IV do DNA związanego z Ku, jak i łączenie końców zależne od ligazy IV. W przeciwieństwie do tego, pokrewna ssacza polimeraza DNA beta nie tworzy kompleksu z Ku i XRCC4-ligazą IV i jest mniej skuteczna niż polmu w ułatwianiu łączenia za pośrednictwem tych czynników. Nasze dane potwierdzają zatem ważną rolę pol mu w ścieżce łączenia końców w naprawie pęknięć dwuniciowych.


title: Sprzężenie metaboliczne zrębu i nabłonka w raku: integracja autofagii i metabolizmu w mikrośrodowisku guza.

text: Komórki rakowe nie istnieją jako czysto jednorodne populacje in vivo. Zamiast tego są osadzone w „gniazdach komórek rakowych”, które są otoczone komórkami zrębu, zwłaszcza fibroblastami związanymi z rakiem. Zatem nie jest bezpodstawne podejrzenie, że fibroblasty zrębu mogą wpływać na metabolizm sąsiednich komórek nowotworowych i na odwrót. Zgodnie z tą ideą, niedawno zaproponowaliśmy, że efekt Warburga w komórkach rakowych może być spowodowany hodowlą samych komórek rakowych, poza ich normalnym kontekstem podścieliska lub mikrośrodowiskiem guza. W rzeczywistości, gdy komórki rakowe są hodowane wspólnie z fibroblastami, komórki rakowe zwiększają swoją masę mitochondrialną, podczas gdy fibroblasty tracą swoje mitochondria. Dogłębna analiza tego zjawiska ujawnia, że agresywne komórki rakowe są „pasożytami”, które wykorzystują stres oksydacyjny jako „broń” do ekstrakcji składników odżywczych z otaczających komórek zrębu. Stres oksydacyjny w fibroblastach indukuje autofagiczną destrukcję mitochondriów przez mitofagię. Następnie komórki zrębu są zmuszane do poddania się glikolizie tlenowej i produkowania bogatych w energię składników odżywczych (takich jak mleczany i ketony) w celu „odżywienia” komórek rakowych. Ten mechanizm umożliwiłby komórkom rakowym zasianie w dowolnym miejscu, bez naczyń krwionośnych jako źródła pożywienia, ponieważ mogłyby po prostu wywoływać stres oksydacyjny, gdziekolwiek się udają, wyjaśniając, jak komórki rakowe przeżywają podczas przerzutów. Sugerujemy, że katabolizm zrębu, poprzez autofagię i mitofagię, napędza anaboliczny wzrost komórek nowotworowych, promując progresję guza i przerzuty. Poprzednio nazwaliśmy ten nowy paradygmat „Autofagicznym Modelem Metabolizmu Nowotworów w Stromie Guza Autofagicznego” lub „Odwróconym Efektem Warburga”. Omawiamy również, w jaki sposób uzależnienie od glutaminy (glutaminoliza) w komórkach rakowych dobrze pasuje do tego nowego modelu, poprzez promowanie oksydacyjnego metabolizmu mitochondriów w agresywnych komórkach nowotworowych.


title: Stres oksydacyjny w dysfunkcji nerek: mechanizmy, następstwa kliniczne i opcje terapeutyczne

text: Stres oksydacyjny jest coraz częściej powiązany z wysoką częstością występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN), zwłaszcza że tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego wydają się nie być w stanie wyjaśnić ogromnej chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w tej grupie populacji. Stres oksydacyjny jest zwiększony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wyniku zwiększonej aktywności oksydacyjnej i zmniejszonej zdolności antyoksydacyjnej, a poziom ten wzrasta stopniowo wraz z narastającą dysfunkcją nerek. Zapalenie, które jest również obecne w CKD, dodatkowo wzmacnia proces wytwarzania utleniacza. Dwa kliniczne następstwa stresu oksydacyjnego to dysfunkcja śródbłonka i przerost lewej komory, które mają niekorzystne konsekwencje sercowo-naczyniowe. Dzięki naszemu nowemu rozumieniu stresu oksydacyjnego ważne jest teraz, aby ocenić opcje leczenia, które go zmniejszają, w nadziei, że odwrócą one dysfunkcję śródbłonka i przerost lewej komory oraz kliniczne następstwa tych nieprawidłowości.


title: Wpływ wieku, płci i lokalizacji na komórkowość tkanki tłuszczowej u myszy i szczurów otyłych wskutek diety wysokotłuszczowej.

text: U myszy szwajcarskich otyłych za pomocą diety wysokotłuszczowej (40% smalcu w/w) podawanej ad lib określono wielkość komórek i liczbę poduszek tłuszczowych parametrycznych. Tę dietę i kontrolę wprowadzono dwóm grupom matek podczas ciąży i laktacji, a ssące karmione piersią otrzymywały tę samą dietę, co ich matki po odsadzeniu i przez całe życie. Dwutygodniowe myszy karmione przez matki karmione dietą wysokotłuszczową mają grubsze parametry przymiarowe. naramienniki. Ta różnica wynika wyłącznie ze wzrostu wielkości komórek tłuszczowych. Po odstawieniu, aż do 18 tygodnia, dwie grupy różniły się uderzającym powiększeniem komórek tłuszczowych obserwowanym w grupie otyłych. Później, podczas gdy liczba komórek nie zmieniła się w grupie kontrolnej, u myszy otyłych do 52 tygodnia wykazano stały i nieprzerwany wzrost liczby komórek. Hiperplazję obserwowano tylko u dorosłych. Kiedy dieta wysokotłuszczowa została wprowadzona u dorosłych szczurów, spowodowało to również wzrost liczby komórek tłuszczowych. Porównano trzy miejsca poduszek tłuszczowych u obu płci w wieku 32 tygodni. Wszystkie miejsca przybrały na wadze w grupie karmionej pokarmem wysokotłuszczowym. Wynikało to z: przerostu w okolicy okołonerkowej, przerostu w okolicy najądrza i podskórnej oraz przerostu i przerostu w przymacicza. Tak więc, u każdej płci, miejsca tłuszczowe u otyłych myszy reagowały na dietę w sposób specyficzny dla miejsca. Stwierdzono, że poziom tłuszczu w diecie bierze udział zarówno w tworzeniu i dojrzewaniu nowych komórek tłuszczowych, jak i regulacji zawartości lipidów w komórkach tłuszczowych. Te dwa procesy mogą być rozdzielone lub mogą działać razem w zależności od miejsca w tkance tłuszczowej.


title: Transkrypcyjna integracja biogenezy mitochondriów.

text: Czynniki regulujące geny kodowane przez genom jądrowy są niezbędne dla biogenezy i funkcjonowania mitochondriów. Niektóre z tych czynników działają wyłącznie w mitochondriach, regulując kontrolę transkrypcji, translacji i innych funkcji mitochondriów. Inne regulują ekspresję genów jądrowych niezbędnych do metabolizmu mitochondriów i biogenezy organelli. Rodzina koaktywatorów transkrypcyjnych receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PGC-1) odgrywa główną rolę w transdukcji i integracji sygnałów fizjologicznych regulujących metabolizm, różnicowanie i wzrost komórek z maszynerią transkrypcyjną kontrolującą zdolność funkcjonalną mitochondriów. Tak więc koaktywatory PGC-1 służą jako centralny składnik obwodów regulatorowych transkrypcji, który skoordynuje kontrolę funkcji mitochondriów związanych z wytwarzaniem energii zgodnie z wymaganiami metabolicznymi narzucanymi przez zmieniające się warunki fizjologiczne, starzenie się i chorobę.