title: Wpływ leczenia skojarzonego aliskirenem i blokerami układu renina-angiotensyna na hiperkaliemię i ostre uszkodzenie nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza

text: CEL Zbadanie bezpieczeństwa stosowania aliskirenu w połączeniu ze środkami blokującymi układ renina-angiotensyna. PROJEKT Przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. ŹRÓDŁA DANYCH Medline, Embase, Cochrane Library i dwa rejestry badań opublikowane do 7 maja 2011 r. WYBÓR BADAŃ Opublikowane i nieopublikowane randomizowane badania z grupą kontrolną porównujące leczenie skojarzone z zastosowaniem aliskirenu i inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny z monoterapią tymi lekami przez co najmniej cztery tygodnie, co dostarczyło danych liczbowych na temat działań niepożądanych w postaci hiperkaliemii i ostrego uszkodzenia nerek. Do obliczenia łącznych wskaźników ryzyka i 95% przedziałów ufności dla tych wyników zastosowano model efektów losowych. WYNIKI Do analizy włączono 10 badań z randomizacją (4814 uczestników). Terapia skojarzona z aliskirenem i inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny znacznie zwiększała ryzyko hiperkaliemii w porównaniu z monoterapią z zastosowaniem konwertazy angiotensyny lub antagonisty receptora angiotensyny (ryzyko względne 1,58, 95% przedział ufności 1,24 do 2,02) lub samego aliskirenu (1,67, 1,01 do 2,79). Ryzyko ostrego uszkodzenia nerek nie różniło się istotnie między grupami terapii skojarzonej i monoterapii (1,14, 0,68 do 1,89). WNIOSEK Stosowanie aliskeryny w połączeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Połączone stosowanie tych środków gwarantuje dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy.


title: Tajniki transferu DNA w bakteriach.

text: Transformacja i koniugacja umożliwiają przejście DNA przez błony bakteryjne i reprezentują dominujące sposoby przekazywania informacji genetycznej między komórkami bakteryjnymi lub między komórkami bakteryjnymi i eukariotycznymi. Jako takie są odpowiedzialne za rozprzestrzenianie się cech poprawiających kondycję, w tym oporności na antybiotyki. Oba procesy zazwyczaj obejmują rozpoznanie dwuniciowego DNA, a następnie przeniesienie pojedynczych nici. Rozbudowane maszyny molekularne są odpowiedzialne za negocjowanie przejścia makromolekularnego DNA przez warstwy powierzchni komórki. Zidentyfikowano wszystkie lub prawie wszystkie komponenty maszyny biorące udział w transformacji i koniugacji, a tutaj przedstawiamy modele ich roli w transporcie DNA.


title: Wyspy synaptyczne określone przez terytorium jednego astrocytu.

text: W mózgu ssaków astrocyty modulują funkcje neuronów, częściowo poprzez synchronizację odpalania neuronów i koordynację sieci synaptycznych. Niewiele jednak wiadomo o tym, jak jest to osiągane ze strukturalnego punktu widzenia. Aby zbadać strukturalne podstawy synchronizacji neuronalnej za pośrednictwem astrocytów i koordynacji synaptycznej, zbadano trójwymiarowe relacje między astrocytami korowymi a neuronami. Stosując transgeniczne i wirusowe podejście do znakowania astrocytów wzmocnionym zielonym białkiem fluorescencyjnym, przeprowadziliśmy trójwymiarową rekonstrukcję astrocytów z wycinków tkanek lub żywych zwierząt in vivo. Odkryliśmy, że astrocyty korowe zajmują nienakładające się terytoria podobne do tych opisanych w hipokampie. Stosując znakowanie immunofluorescencyjne somat neuronalnych, pojedynczy astrocyt otacza średnio cztery somaty neuronalne z górną granicą ośmiu. Jednoneuronowe wypełnienia barwnikowe pozwoliły nam oszacować, że jeden astrocyt styka się z 300-600 dendrytami neuronalnymi. Wraz z ostatnimi odkryciami pokazującymi, że glejowa sygnalizacja Ca2+ jest ograniczona do poszczególnych astrocytów in vivo i że sygnalizacja Ca2+ prowadzi do glejotransmisji, proponujemy koncepcję funkcjonalnych wysp synaps, w których modulowane są grupy synaps ograniczone w granicach pojedynczego astrocytu przez środowisko gliotransmitera kontrolowane przez ten astrocyt. Nasz opis oferuje nowe, strukturalnie oparte ramy koncepcyjne do oceny danych funkcjonalnych obejmujących interakcje między neuronami i astrocytami w mózgu ssaków.


title: Rola metylacji DNA i epigenetycznego wyciszania HAND2 w rozwoju raka endometrium

text: TŁO Zapadalność na raka endometrium stale rośnie w następstwie obecnej epidemii starzenia się i otyłości. Duża część ryzyka rozwoju raka endometrium zależy od środowiska i stylu życia. Coraz więcej dowodów sugeruje, że epigenom służy jako interfejs między genomem a środowiskiem i że hipermetylacja genów docelowych grup komórek macierzystych jest epigenetyczną cechą charakterystyczną raka. Celem pracy było określenie funkcjonalnej roli czynników epigenetycznych w rozwoju raka endometrium. METODY I USTALENIA Analiza metylacji w całym epigenomie >27 000 miejsc CpG w próbkach tkanki raka endometrium (n = 64) i próbkach kontrolnych (n = 23) wykazała, że HAND2 (gen kodujący czynnik transkrypcyjny ulegający ekspresji w zrębie endometrium) jest jednym z najczęściej hipermetylowane i wyciszone geny w raku endometrium. Nowatorska integracyjna analiza epigenomu, transkryptomu i interaktomu wykazała ponadto, że HAND2 jest ośrodkiem najwyżej ocenianego zróżnicowanego hotspotu metylacji w raku endometrium. Odkrycia te zostały zweryfikowane za pomocą analizy metylacji genów kandydatów w wielu zestawach próbek klinicznych próbek tkanek od łącznie 272 dodatkowych kobiet. Zwiększona metylacja HAND2 była cechą przednowotworowych zmian endometrium i obserwowano równolegle spadek poziomu RNA i białka. Co więcej, kobiety z wysokim stopniem metylacji HAND2 w endometrium w zmianach przednowotworowych rzadziej odpowiadały na leczenie progesteronem. Analiza metylacji HAND2 wydzielin endometrium pobranych przy użyciu wysokich wymazów z pochwy pobranych od kobiet z krwawieniem pomenopauzalnym pozwoliła zidentyfikować pacjentki z rakiem endometrium we wczesnym stadium z wysoką czułością i wysoką swoistością (pole charakterystyki operacyjnej odbiornika pod krzywą = 0,91 dla stadium 1A i 0,97 dla wyższego niż etap 1A). Wreszcie, u myszy z nokautem Hand2 specyficznie w endometrium wykazano, że wraz z wiekiem rozwijają się przedrakowe zmiany endometrium, a zmiany te również wykazywały brak ekspresji PTEN. WNIOSKI Metylacja HAND2 jest powszechną i kluczową zmianą molekularną w raku endometrium, którą można potencjalnie wykorzystać jako biomarker do wczesnego wykrywania raka endometrium i jako predyktor odpowiedzi na leczenie. Prawdziwa użyteczność kliniczna metylacji DNA HAND2 wymaga jednak dalszej walidacji w badaniach prospektywnych. Zobacz w dalszej części artykułu Podsumowanie redakcji.


title: Czynniki społeczno-ekonomiczne, nierówności materialne i postrzegana kontrola samooceny zdrowia: przekrojowe dane z siedmiu krajów postkomunistycznych.

text: W badaniu tym zbadano związek między postrzeganą kontrolą a kilkoma zmiennymi społeczno-ekonomicznymi i samooceną stanu zdrowia w siedmiu krajach postkomunistycznych (Rosja, Estonia, Litwa, Łotwa, Węgry, Polska, Czechy). Wywiady kwestionariuszowe wykorzystano do zebrania danych dotyczących samooceny stanu zdrowia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, wykształcenia, stanu cywilnego, postrzeganej kontroli na podstawie dziewięciu pytań oraz deprywacji materialnej na podstawie dostępności pożywienia, odzieży i ogrzewania. Dla każdej populacji dostępne były dwie ekologiczne miary nierówności materialnych: wynik nierówności oszacowany na podstawie danych ankietowych jako odległość między 90. a 10. percentylem deprywacji materialnej oraz współczynnik Giniego z opublikowanych źródeł. Przeanalizowano dane dotyczące 5330 kobiet i mężczyzn w wieku 20-60 lat. Częstość występowania złego stanu zdrowia (gorszego niż przeciętnie) wahała się od 8% u Czechów do 19% u Węgrów. Skorygowany ze względu na wiek i płeć iloraz szans dla wykształcenia uniwersyteckiego i podstawowego wyniósł 0,36 (0,26-0,49); Iloraz szans na 1 odchylenie standardowe wzrostu postrzeganej kontroli i deprywacji materialnej wynosiły odpowiednio 0,58 (95% CI 0,48-0,69) i 1,51 (1,40-1,63). Iloraz szans na wzrost nierówności odpowiadający różnicy między najbardziej i najmniej nierównymi populacjami wyniósł 1,49 (0,88-2,52) przy zastosowaniu wyniku nierówności materialnych oraz 1,41 (0,91-2,20) przy użyciu współczynnika Giniego. Po dostosowaniu do deprywacji jednostek lub postrzeganej kontroli nie zaobserwowano żadnych wskazań dotyczących wpływu którejkolwiek miary nierówności. Wyniki sugerują, że podobnie jak w populacjach zachodnich, edukacja i deprywacja materialna są silnie związane z samooceną stanu zdrowia. Postrzegana kontrola okazała się statystycznie pośredniczyć w niektórych skutkach deprywacji materialnej. Nieistotne skutki obu ekologicznych miar nierówności zostały wyeliminowane poprzez kontrolę cech jednostek.


title: Integryna αvβ3/c-src „jednostka onkogenna” promuje niezależność od zakotwiczenia i progresję guza

text: Integryny regulują zależne od adhezji wzrost, przeżycie i inwazję komórek nowotworowych. W szczególności ekspresja integryny alfa(v)beta(3) jest związana z progresją różnych ludzkich nowotworów. Tutaj ujawniamy wcześniej nieopisaną, niezależną od adhezji rolę integryny alfa(v)beta(3) w raku trzustki i innych rakach. W szczególności, alfa(v)beta(3) eksprymowana w komórkach rakowych nasilała wzrost nowotworu niezależny od zakotwiczenia in vitro i zwiększała przerzuty do węzłów chłonnych in vivo. Efekty te wymagały rekrutacji c-Src do ogona cytoplazmatycznego beta(3) integryny, co prowadziło do aktywacji c-Src, fosforylacji substratu związanego z Crk (CAS) i przeżycia komórek nowotworowych, które nieoczekiwanie było niezależne od adhezji komórek lub ogniskowej kinazy adhezyjnej (FAK) aktywacja. Farmakologiczna blokada aktywności kinazy c-Src lub obniżona ekspresja endogennej integryny alfa(v)beta(3) lub c-Src nie tylko hamowała wzrost niezależny od zakotwiczenia, ale także hamowała przerzuty in vivo, jednak te manipulacje nie wpływały na migrację komórek nowotworowych ani inwazja. Dane te definiują nieoczekiwaną rolę integryny jako mediatora niezależności zakotwiczenia, co sugeruje, że moduł sygnalizacyjny alfa(v)beta(3)-c-Src może odpowiadać za agresywne zachowanie integryny alfa(v)beta(3)- ekspresja guzów u ludzi.


title: Analiza zajętości PRC1 i PRC2 całego genomu identyfikuje dwie klasy domen biwalentnych

text: W embrionalnych komórkach macierzystych (ES) dwuwartościowe domeny chromatyny z nakładającymi się represyjnymi (trimetylacja H3 lizyna 27) i aktywującymi (H3 lizyna 4 tri-metylacja) modyfikacjami histonów wyznaczają promotory ponad 2000 genów. Aby uzyskać wgląd w strukturę i funkcję domen dwuwartościowych, zmapowaliśmy kluczowe modyfikacje histonów i podjednostki kompleksów represyjnych Polycomb 1 i 2 (PRC1 i PRC2) w całym genomie w ludzkich i mysich komórkach ES za pomocą immunoprecypitacji chromatyny, a następnie sekwencjonowania o ultrawysokiej przepustowości . Odkryliśmy, że domeny dwuwartościowe można podzielić na dwie klasy - pierwszą zajętą przez PRC2 i PRC1 (dodatnią PRC1), a drugą specyficznie związaną przez PRC2 (tylko PRC2). Domeny dwuwartościowe PRC1 dodatnie wydają się funkcjonalnie odrębne, ponieważ skuteczniej zachowują trimetylację lizyny 27 po różnicowaniu, wykazują ścisłą konserwację stanu chromatyny i wiążą się z przytłaczającą liczbą promotorów genów regulatora rozwoju. Wykorzystaliśmy również genomikę obliczeniową do poszukiwania determinant sekwencji wiązania Polycomb. Analiza ta wykazała, że lokalizacje PRC2 i PRC1 w całym genomie można w dużej mierze przewidzieć na podstawie lokalizacji, rozmiarów i zawartości motywów leżących u podstaw wysp CpG. Proponujemy, że duże wyspy CpG pozbawione motywów aktywujących nadają pamięć epigenetyczną poprzez rekrutację pełnego repertuaru kompleksów Polycomb w komórkach pluripotencjalnych.


title: Czasoprzestrzenna regulacja przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego ma zasadnicze znaczenie dla przerzutów raka płaskonabłonkowego.

text: Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) bierze udział w przekształcaniu stacjonarnych komórek nowotworowych nabłonka w ruchliwe komórki mezenchymalne podczas przerzutów. Jednak udział EMT w przerzutach jest nadal kontrowersyjny ze względu na brak fenotypu mezenchymalnego w przerzutach raka u ludzi. Używając spontanicznego modelu mysiego raka płaskonabłonkowego, pokazujemy, że aktywacja indukującego EMT czynnika transkrypcyjnego Twist1 jest wystarczająca, aby pobudzić komórki raka do poddania się EMT i rozprzestrzenienia się w krwiobiegu. Co ważne, w odległych miejscach, wyłączenie Twist1, aby umożliwić odwrócenie EMT, jest niezbędne do proliferacji i tworzenia przerzutów rozsianych komórek nowotworowych. Nasze badanie wykazuje in vivo wymóg „odwracalnego EMT” w przerzutach nowotworu i może rozwiązać kontrowersje dotyczące znaczenia EMT w przerzutach raka.


title: Kontrola apoptozy przez asymetryczny podział komórek

text: Asymetryczny podział komórek i apoptoza (programowana śmierć komórki) to dwa podstawowe procesy, które są ważne dla rozwoju i funkcjonowania organizmów wielokomórkowych. Odkryliśmy, że procesy asymetrycznego podziału komórek i apoptozy mogą być ze sobą funkcjonalnie powiązane. W szczególności pokazujemy, że asymetryczny podział komórek u nicienia Caenorhabditis elegans odbywa się za pośrednictwem szlaku obejmującego trzy geny, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF i ces-1 Ślimak, które bezpośrednio kontrolują maszynerię enzymatyczną odpowiedzialną za apoptozę. Co ciekawe, podobne do MIDA1 białko GlsA z glonu Volvox carteri, a także białka pokrewne ślimakowi, Snail, Escargot i Worniu z Drosophila melanogaster, były wcześniej zaangażowane w asymetryczny podział komórek. Dlatego C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF i ces-1 Snail mogą być składnikami szlaku zaangażowanego w asymetryczny podział komórek, który jest zachowany w całym królestwie roślin i zwierząt. Ponadto, w oparciu o nasze wyniki, proponujemy, że ten szlak bezpośrednio kontroluje los apoptotyczny u C. elegans i prawdopodobnie również innych zwierząt.


title: CXCR2 pośredniczy w tworzeniu pozakomórkowej pułapki neutrofili niezależnej od oksydazy NADPH w przebiegu mukowiscydozy w zapaleniu dróg oddechowych

text: Po aktywacji neutrofile uwalniają włókna DNA ozdobione białkami przeciwdrobnoustrojowymi, tworząc pozakomórkowe pułapki neutrofili (NET). Chociaż NET są bakteriobójcze i przyczyniają się do wrodzonej obrony gospodarza, nadmierne tworzenie NET powiązano z patogenezą chorób autozapalnych. Jednak mechanizmy regulujące powstawanie NET, szczególnie podczas przewlekłego zapalenia, są słabo poznane. Tutaj pokazujemy, że receptor CXCR2 sprzężony z białkiem G (GPCR) pośredniczy w tworzeniu NET. Dalsze analizy wykazały, że tworzenie NET za pośrednictwem CXCR2 było niezależne od oksydazy NADPH i obejmowało kinazy z rodziny Src. Przedstawiamy patofizjologiczne znaczenie tego mechanizmu w przebiegu mukowiscydozy płuc, charakteryzującej się przewlekłym zapaleniem neutrofilowym. Znaleźliśmy obfite NET w płynach oddechowych osób z mukowiscydozą i mysią mukowiscydozą płuc, a ilość NET korelowała z upośledzoną obturacyjną funkcją płuc. Blokada płucna CXCR2 przez podanie do dróg oddechowych antagonistów drobnocząsteczkowych hamowała tworzenie NET i poprawiało czynność płuc in vivo bez wpływu na rekrutację neutrofili, aktywność proteolityczną lub przeciwbakteryjną obronę gospodarza. Badania te ustalają, że CXCR2 jest receptorem pośredniczącym w tworzeniu NET oksydazy NADPH niezależnym od oksydazy NADPH i dostarczają dowodów, że ten szlak GPCR jest czynny i podatny na podawanie leków w chorobie płuc związanej z mukowiscydozą.


title: Modelowanie wpływu terapii skojarzonej artemizyniną i długo działających terapii na intensywność przenoszenia malarii

text: TŁO Pochodne artemizyniny stosowane w niedawno wprowadzonych terapiach skojarzonych (ACT) dla malarii Plasmodium falciparum znacznie obniżają zakaźność pacjentów i mają potencjał do zmniejszenia przenoszenia pasożyta na poziomie populacji. Wraz ze wzrostem zainteresowania eliminacją malarii kluczową kwestią staje się zrozumienie wpływu ACT i innych leków przeciwmalarycznych o różnej farmakodynamice. W niniejszym badaniu oszacowano zmniejszenie transmisji, które można osiągnąć poprzez wprowadzenie różnych rodzajów leczenia objawowej malarii wywołanej przez P. falciparum na obszarach endemicznych. METODY I WNIOSKI Opracowaliśmy model matematyczny do przewidywania potencjalnego wpływu wprowadzenia ACT jako leczenia pierwszego rzutu na niepowikłaną malarię na sześciu obszarach o różnym nasileniu przenoszenia w Tanzanii na skutki przenoszenia. Oszacowaliśmy również wpływ, jaki można osiągnąć dzięki lekom przeciwmalarycznym o różnej skuteczności, czasie profilaktycznym i działaniu gametocytobójczym. Wskaźniki leczenia, bezobjawowych infekcji i objawowych infekcji w sześciu obszarach badania oszacowano przy użyciu modelu wraz z danymi z przekrojowego badania 5,667 osób przeprowadzonych przed zmianą polityki z sulfadoksyny-pirymetaminy na ACT. Wpływ ACT i innych rodzajów leków na gametocytemię i zakaźność komarów oszacowano niezależnie na podstawie danych z badań klinicznych. Przewidywane procentowe zmniejszenie częstości występowania infekcji i częstości występowania epizodów klinicznych osiągnięte przez ACT były najwyższe na obszarach o niskiej początkowej transmisji. 53% zmniejszenie częstości występowania infekcji zaobserwowano, jeśli 100% obecnego leczenia zmieniono na ACT w obszarze, w którym wyjściowa częstość występowania parazytemii była najniższa (3,7%), w porównaniu z 11% zmniejszeniem w najwyższym ustawieniu transmisji ( wyjściowa częstość występowania slajdów = 57,1%). Szacowane procentowe zmniejszenie częstości występowania epizodów klinicznych było podobne. Jednak bezwzględna wielkość wpływu na zdrowie publiczne była większa w obszarze o najwyższej transmisji, z 54 epizodami klinicznymi na 100 osób rocznie unikniętymi w porównaniu z pięcioma przypadkami na 100 osób rocznie w obszarze o najniższej transmisji. Ważny był wysoki zasięg. Ograniczenie leczenia przypuszczalnego dzięki lepszej diagnozie znacznie zmniejszyło liczbę kursów leczenia wymaganych w jednym epizodzie klinicznym, unikniętą w warunkach niskiej transmisji, chociaż nastąpiła pewna utrata ogólnego wpływu na transmisję. Oceniono, że skuteczny schemat leczenia przeciwmalarycznego bez specyficznych właściwości gametocytobójczych, ale z długim czasem profilaktycznym, jest bardziej skuteczny w ograniczaniu transmisji niż krótko działający ACT w warunkach największej transmisji. WNIOSKI Nasze wyniki sugerują, że ACT mają potencjał redukcji transmisji zbliżonej do osiąganej przez moskitiery nasączone środkiem owadobójczym w środowiskach o niższej transmisji. Leki partnerskie ACT i schematy nonartemizyniny o dłuższym czasie profilaktyki mogą mieć większy wpływ w warunkach wyższej transmisji, chociaż ich długoterminowe korzyści należy ocenić w odniesieniu do ryzyka rozwoju oporności na pasożyty.


title: Inżynieria metaboliczna systemów Escherichia coli do produkcji L-treoniny

text: Producenci aminokwasów są tradycyjnie rozwijani przez powtarzaną losową mutagenezę ze względu na trudności w racjonalnej inżynierii złożonej i wysoce regulowanej sieci metabolicznej. W tym miejscu opisujemy rozwój genetycznie zdefiniowanego szczepu Escherichia coli nadprodukującego L-treoninę poprzez systemową inżynierię metaboliczną. Usunięto hamowanie przez sprzężenie zwrotne aspartokinazy I i III (kodowane odpowiednio przez thrA i lysC) oraz regulacje atenuacji transkrypcji (zlokalizowane w thrL). Ścieżki degradacji Thr usunięto przez usunięcie tdh i zmutowanie ilvA. Geny metA i lysA usunięto, aby udostępnić więcej prekursorów biosyntezy Thr. Dalsze geny docelowe do inżynierii zidentyfikowano przez profilowanie transkryptomu w połączeniu z analizą odpowiedzi in silico flux, a ich poziomy ekspresji odpowiednio manipulowano. Ostateczny zmodyfikowany szczep E. coli był zdolny do wytwarzania Thr z wysoką wydajnością 0,393 g na gram glukozy i 82,4 g/l Thr w hodowli okresowej z zasilaniem. Przedstawiona tutaj strategia inżynierii metabolicznej systemów może być szeroko stosowana do opracowywania organizmów zdefiniowanych genetycznie do wydajnej produkcji różnych bioproduktów.


title: Związek między ADHD a otyłością: przegląd systematyczny i metaanaliza.

text: CEL Impulsywność i brak uwagi związane z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) mogą zwiększać przyjmowanie pokarmów, a w konsekwencji przybierać na wadze. Jednak ustalenia dotyczące związku między otyłością/nadwagą a ADHD są mieszane. Autorzy przeprowadzili metaanalizę, aby oszacować to powiązanie. METODA Do 31 sierpnia 2014 r. przeszukano szeroki zakres baz danych. Uzyskano również niepublikowane badania. Jakość badania oceniano w skali Newcastle-Ottawa. Zastosowano modele efektów losowych. WYNIKI Przeprowadzono czterdzieści dwa badania, które obejmowały łącznie 728 136 osób (48 161 osób z ADHD; 679 975 osób porównawczych). Istotny związek między otyłością a ADHD stwierdzono zarówno u dzieci (iloraz szans = 1,20, 95% CI = 1,05-1,37), jak i dorosłych (iloraz szans = 1,55, 95% CI = 1,32-1,81). Łączna częstość występowania otyłości wzrosła o około 70% u dorosłych z ADHD (28,2%, 95% CI=22,8-34,4) w porównaniu z osobami bez ADHD (16,4%, 95% CI=13,4-19,9) i o około 40% u dzieci z ADHD (10,3%, 95% CI=7,9-13,3) w porównaniu z dziećmi bez ADHD (7,4%, 95% CI=5,4-10,1). Istotny związek między ADHD a otyłością pozostał, gdy ograniczono się do badań 1) raportowania ilorazów szans skorygowanych o możliwe czynniki zakłócające; 2) diagnoza ADHD na podstawie wywiadu bezpośredniego; oraz 3) stosując bezpośrednio zmierzony wzrost i wagę. Płeć, warunki badania, kraj badania i jakość badania nie moderowały związku między otyłością a ADHD. ADHD było również istotnie związane z nadwagą. Osoby leczone na ADHD nie były bardziej narażone na otyłość. WNIOSKI Niniejsze badanie dostarcza dowodów metaanalitycznych na istotny związek między ADHD a otyłością/nadwagą. Dalsze badania powinny dotyczyć możliwych mechanizmów leżących u podstaw i długoterminowego wpływu leczenia ADHD na wagę u osób zarówno z ADHD, jak i otyłością.


title: Kompozyty amyloidu-DNA biofilmów bakteryjnych stymulują autoimmunizację.

text: Badania nad ludzkim mikrobiomem wykazały, że bakterie komensalne i patogenne mogą wpływać na otyłość, raka i autoimmunizację poprzez w większości nieznane mechanizmy. Odkryliśmy, że składnik biofilmów bakteryjnych, białko amyloidowe, nieodwracalnie tworzy włókna z bakteryjnym DNA podczas tworzenia biofilmu. Ta interakcja przyspieszyła polimeryzację amyloidu i stworzyła silne kompleksy immunogenne, które aktywowały komórki odpornościowe, w tym komórki dendrytyczne, do produkcji cytokin, takich jak interferony typu I, które są patogenne w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Po podaniu ogólnoustrojowym kompozyty curli-DNA wywołały aktywację immunologiczną i produkcję autoprzeciwciał u myszy podatnych na toczeń i myszy typu dzikiego. Odkryliśmy również, że infekcja myszy podatnych na toczeń bakteriami produkującymi curli wywołała wyższe miana autoprzeciwciał w porównaniu z bakteriami z niedoborem curli. Dane te dostarczają mechanizmu, dzięki któremu infekcje jelitowe wytwarzające mikrobiom i biofilm mogą przyczyniać się do progresji SLE i wskazują na potencjalny cel molekularny w leczeniu autoimmunizacji.


title: Kompleksowa charakterystyka genomiczna definiuje ludzkie geny glejaka i główne szlaki

text: Ludzkie komórki nowotworowe zazwyczaj zawierają liczne aberracje chromosomalne, podstawienia nukleotydów i modyfikacje epigenetyczne, które napędzają złośliwą transformację. Projekt pilotażowy Atlas genomu raka (TCGA) ma na celu ocenę wartości wielkoskalowej, wielowymiarowej analizy tych cech molekularnych w ludzkim raku oraz szybkie dostarczenie danych społeczności naukowej. Tutaj przedstawiamy tymczasową analizę integracyjną liczby kopii DNA, ekspresji genów i aberracji metylacji DNA w 206 glejakach - najczęstszym typie pierwotnego raka mózgu dorosłych - oraz aberracji sekwencji nukleotydów w 91 z 206 glejaków. Analiza ta dostarcza nowych informacji na temat ról ERBB2, NF1 i TP53, ujawnia częste mutacje genu podjednostki regulacyjnej kinazy 3-OH PIK3R1 fosfatydyloinozytolu i zapewnia widok sieciowy szlaków zmienionych w rozwoju glejaka. Co więcej, integracja danych dotyczących mutacji, metylacji DNA i leczenia klinicznego ujawnia związek między metylacją promotora MGMT a fenotypem hipermutatora w następstwie niedoboru naprawy niedopasowania w leczonych glejakach, co może mieć potencjalne implikacje kliniczne. Razem odkrycia te potwierdzają wykonalność i moc TCGA, wykazując, że może ona szybko poszerzyć wiedzę na temat molekularnych podstaw raka.


title: LY2405319, opracowany wariant FGF21, poprawia stan metaboliczny małp z cukrzycą

text: Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) to nowy regulator metaboliczny, który stanowi obiecujący cel w leczeniu kilku chorób metabolicznych. Podawanie rekombinowanego FGF21 typu dzikiego zwierzętom z cukrzycą prowadzi do dramatycznej poprawy glikemii i poprawia inne ogólnoustrojowe miary zdrowia metabolicznego. Tutaj przedstawiamy wyniki farmakologiczne obserwowane u naczelnych innych niż ludzie po podaniu ostatnio opisanego analogu FGF21, LY2405319 (LY). Cukrzycowe małpy rezus leczono podskórnie LY raz dziennie przez okres siedmiu tygodni. Stosowane dawki LY wynosiły 3, 9 i 50 mg/kg, każda dostarczana w sposób narastający, z pomiarami wypłukiwania wykonanymi po 2, 4, 6 i 8 tygodniach po ostatniej dawce LY. Terapia LY doprowadziła do dramatycznego i szybkiego obniżenia kilku ważnych parametrów metabolicznych, w tym glukozy, masy ciała, insuliny, cholesterolu i trójglicerydów we wszystkich testowanych dawkach. Ponadto zaobserwowaliśmy korzystne zmiany w profilach krążących adipokin, ze wzrostem adiponektyny i obniżoną leptyną, co wskazuje na bezpośrednie działanie FGF21 na tkankę tłuszczową. Co ważne, po raz pierwszy pokazujemy, że terapia oparta na FGF21 ma skuteczność metaboliczną u zwierzęcia z cukrzycą w późnym stadium. Chociaż skuteczność glikemiczna LY u tego zwierzęcia była częściowo osłabiona, jego działanie obniżające poziom lipidów zostało w pełni zachowane, co sugeruje, że FGF21 może być realną opcją leczenia nawet u pacjentów z zaawansowaną progresją choroby. Odkrycia te wspierają dalsze badania szlaku FGF21 w leczeniu chorób metabolicznych.


title: Epigenetyczna kontrola potencjału komórek macierzystych podczas homeostazy, starzenia się i choroby.

text: Zanik komórek macierzystych jest ważnym czynnikiem stymulującym patofizjologię związaną ze starzeniem się wielu tkanek. Regulacja epigenetyczna ma kluczowe znaczenie dla ustalenia i utrzymania funkcji komórek macierzystych, a pojawiające się dowody wskazują, że deregulacja epigenetyczna przyczynia się do zmienionego potencjału komórek macierzystych podczas starzenia. W przeciwieństwie do komórek ostatecznie zróżnicowanych, wpływ deregulacji epigenetycznej w komórkach macierzystych rozprzestrzenia się poza siebie; zmiany mogą być dziedzicznie przenoszone na zróżnicowane potomstwo, a ponadto są utrwalane i wzmacniane w puli komórek macierzystych poprzez podziały samoodnawiające się. Niniejszy przegląd skupia się na najnowszych badaniach dotyczących regulacji epigenetycznej komórek macierzystych specyficznych dla tkanek w homeostazie, starzeniu się i chorobach związanych ze starzeniem się.


title: Interakcje gospodarz-pasożyt i ewolucja ekspresji genów

text: Interakcje między żywicielami a pasożytami stanowią stałe źródło selekcji, która promuje ewolucję różnych cech u oddziałujących gatunków. Tutaj używamy genetycznie wyraźnego modelu matematycznego, aby zbadać, w jaki sposób wzorce ekspresji genów ewoluują w genetycznych loci odpowiedzialnych za odporność gospodarza i infekcję pasożytniczą. Nasze wyniki ujawniają uderzający, ale intuicyjny wniosek, że ekspresja genów powinna ewoluować wzdłuż bardzo różnych trajektorii w dwóch oddziałujących na siebie gatunkach. W szczególności, loci oporności gospodarza powinny często ewoluować do jednoczesnej ekspresji alleli, podczas gdy loci infekcji pasożytami powinny ewoluować, aby wyrażać tylko jeden allel. Wynik ten pojawia się, ponieważ gospodarze, którzy współwyrażają allele odporności, są w stanie rozpoznać i usunąć większą różnorodność genotypów pasożytów. Z tego samego powodu pasożyty, które współwyrażają antygen lub allele wyzwalające, mają większe szanse na rozpoznanie i usunięcie przez gospodarza, co sprzyja ekspresji tylko jednego allelu. Nasz model dostarcza testowalnych prognoz, które mogą pomóc w interpretacji gromadzonych danych na temat poziomów ekspresji dla genów istotnych dla interakcji gospodarz-pasożyt.


title: Kluczowa rola interleukiny (IL)-1 w indukcji limfocytów T wytwarzających IL-17, które pośredniczą w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia

text: Niedawno wykazano, że limfocyty T wytwarzające IL-17 (ThIL-17) sterowane przez interleukinę (IL)-23 pośredniczą w patologii zapalnej w niektórych chorobach autoimmunologicznych. Pokazujemy, że indukcja specyficznych antygenowo komórek ThIL-17, ale nie komórek T pomocniczych (Th)1 lub Th2, przez immunizację antygenami i adiuwantami jest zniesiona w przypadku niedoboru receptora IL-1 typu I (IL-1RI-/- ) myszy. Ponadto częstość występowania eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE) była znacząco niższa u IL-1RI-/- w porównaniu z myszami typu dzikiego, co korelowało z niepowodzeniem w indukcji komórek ThIL-17 specyficznych dla autoantygenu, podczas gdy indukcja Th1 i Th2 odpowiedzi nie różniły się znacząco. Jednak EAE indukowano u myszy IL-1RI-/- przez adoptywny transfer komórek specyficznych dla autoantygenu od myszy typu dzikiego z EAE. Sama IL-23 nie indukowała wytwarzania IL-17 przez komórki T od myszy IL-1RI−/−, a produkcja IL-17 indukowana przez IL-23 była znacznie zwiększona przez IL-1α lub IL-1β, nawet przy braku Stymulacja receptora komórek T. Przedstawiamy istotną rolę kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, czynnika jądrowego κB i nowych izoform kinazy białkowej C w produkcji IL-17 za pośrednictwem IL-1 i IL-23. Czynnik martwicy nowotworu a także działał w synergii z IL-23 w celu zwiększenia wytwarzania IL-17, a to było zależne od IL-1. Nasze odkrycia pokazują, że IL-1 działa powyżej IL-17, promując patogenne komórki ThIL-17 w EAE.


title: Nieprawidłowe progenitory światła jako populacja kandydująca do rozwoju guza podstawnego u nosicieli mutacji BRCA1

text: Uważa się, że rak piersi typu basal-like powstający u kobiet niosących mutacje w genie BRCA1, kodującym białko supresorowe nowotworu BRCA1, rozwija się z komórek macierzystych sutka. Aby zbadać wczesne zmiany komórkowe, które występują u nosicieli mutacji BRCA1, wyizolowaliśmy prospektywnie różne subpopulacje nabłonka z prawidłowej tkanki gruczołu mlekowego i próbek przednowotworowych od osób heterozygotycznych pod względem mutacji BRCA1. Opisujemy trzy podzbiory nabłonka, w tym podstawne komórki macierzyste/progenitorowe, komórki progenitorowe światła i dojrzałe komórki luminalne. Nieoczekiwanie odkryliśmy, że tkanka piersi nosicieli mutacji BRCA1 zawiera rozszerzoną populację komórek progenitorowych światła, które wykazują wzrost niezależny od czynnika in vitro. Co więcej, profilowanie ekspresji genów ujawniło, że tkanka piersi heterozygotyczna pod względem mutacji BRCA1 i podstawowych guzów piersi była bardziej podobna do normalnych komórek progenitorowych światła niż jakikolwiek inny podzbiór, w tym populacja wzbogacona w komórki macierzyste. Receptor kinazy tyrozynowej c-KIT (kodowany przez KIT) pojawił się jako kluczowy marker luminalnych komórek progenitorowych i był bardziej eksprymowany w tkance przednowotworowej i guzach związanych z BRCA1. Nasze odkrycia sugerują, że populacja komórek progenitorowych o nieprawidłowym świetle jest celem transformacji w guzach podstawnych związanych z BRCA1.


title: Dotarcie do miejsca zapalenia: aktualizacja kaskady adhezji leukocytów

text: Rekrutacja neutrofili, recyrkulacja limfocytów i transport monocytów wymagają adhezji i transmigracji przez ściany naczyń krwionośnych. Tradycyjne trzy etapy: walcowanie, aktywacja i mocna przyczepność zostały ostatnio rozszerzone i udoskonalone. Powolne toczenie, wzmacnianie adhezji, pełzanie w świetle światła oraz migracja parakomórkowa i transkomórkowa są obecnie uznawane za oddzielne, dodatkowe etapy. W neutrofilach odkryto drugi szlak aktywacji, który nie wymaga sygnalizacji przez receptory sprzężone z białkiem G i zaczynają pojawiać się etapy sygnalizacji prowadzące do aktywacji integryn. Niniejszy przegląd skupia się na nowych aspektach jednego z głównych paradygmatów zapalenia i odporności — kaskady adhezji leukocytów.


title: Utrata 5-hmC w całym genomie jest nową cechą epigenetyczną choroby Huntingtona.

text: 5-Hydroksymetylocytozyna (5-hmC) może stanowić nową modyfikację epigenetyczną cytozyny. Chociaż ostatnio doniesiono o dynamice 5-hmC podczas neurorozwoju, niewiele wiadomo na temat jego dystrybucji genomowej i funkcji w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona (HD). Zaobserwowaliśmy tutaj znaczne zmniejszenie sygnału 5-hmC w tkankach mózgu myszy HD YAC128 (sztuczny transgen drożdży ze sztucznym chromosomem ze 128 powtórzeniami CAG) w porównaniu z dopasowanymi wiekowo myszami typu dzikiego (WT), co sugeruje niedobór rekonstrukcji 5-hmC w mózgach HD podczas rozwoju poporodowego. Analiza dystrybucji 5-hmC w całym genomie dodatkowo potwierdziła osłabienie sygnału 5-hmC w prążkowiu i korze u myszy YAC128 HD. Ogólne cechy genomowe 5-hmC są wysoce konserwatywne i nie mają na nie wpływu ani choroby, ani regiony mózgu. Co ciekawe, zidentyfikowaliśmy regiony hydroksymetylowane (DhMR) specyficzne dla choroby (YAC128 versus WT) i odkryliśmy, że nabycie DhmR w ciele genu jest pozytywnym epigenetycznym regulatorem ekspresji genów. Analiza szlaku pomysłowości (IPA) specyficznych dla genotypu genów z adnotacjami DhMR ujawniła, że naprzemienność szeregu kanonicznych szlaków obejmujących rozwój/różnicowanie neuronów (szlak Wnt/β-katenina/Sox, szlak sygnałowy kierowania aksonami) i funkcję/przeżycie neuronów (glutaminian) receptor/wapń/CREB, sygnalizacja receptora GABA, szlak sprzężenia zwrotnego dopamina-DARPP32 itp.) mogą być ważne dla wystąpienia HD. Nasze wyniki wskazują, że utrata markera 5-hmC jest nową cechą epigenetyczną w HD i że ta nieprawidłowa regulacja epigenetyczna może zaburzać neurogenezę, funkcję neuronów i przeżycie w mózgu HD. Nasze badanie otwiera również nową drogę leczenia HD; przywrócenie natywnego krajobrazu 5-hmC może potencjalnie spowolnić/zatrzymać postęp HD.


title: Planowanie odporności po katastrofie

text: Celem tego artykułu jest planowanie odporności w następstwie katastrofy. Po pierwsze, autorzy przedstawiają swoją koncepcję planowania pod kątem odporności jako celu odbudowy społeczności oraz korzyści płynące z planowania w wysiłkach na rzecz tworzenia bardziej odpornych miejsc. Następnie omawiają główne kwestie związane z planowaniem odbudowy po katastrofie, w tym bariery stawiane przez rządy federalne i stanowe w planowaniu odporności, obietnice i zagrożenia związane z modelami zwartej formy miejskiej do kierowania odbudową oraz brak zaangażowania obywateli w planowanie na wypadek katastrof. Na koniec omawiają wnioski z wcześniejszych badań, które dotyczą tych problemów, oraz zalecenia dotyczące polityki, które wspierają planowanie odbudowy przed klęskami żywiołowymi dla odpornych społeczności.


title: Zwiększone reakcje zapalne wywołane stresem u pacjentów płci męskiej z poważną depresją i zwiększonym stresem we wczesnym okresie życia.

text: CEL Autorzy starali się określić wrodzoną aktywację układu odpornościowego po stresie psychospołecznym u pacjentów z dużą depresją i zwiększonym stresem we wczesnym okresie życia. METODA Porównano interleukinę osocza (IL)-6, podzbiory limfocytów i wiązanie DNA czynnika jądrowego (NF)-kB w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej u zdrowych mężczyzn z aktualną poważną depresją i zwiększonym stresem we wczesnym okresie życia (N=14) w porównaniu z niedepresyjni mężczyźni porównawczy (N=14) przed i po zakończeniu Trier Social Stress Test. WYNIKI Trier Stres Społeczny Indukowany testem wzrost wiązania DNA IL-6 i NF-kappaB był większy u pacjentów z ciężką depresją ze zwiększonym stresem we wczesnym okresie życia i niezależnie korelował z nasileniem depresji, ale nie ze stresem we wczesnym okresie życia. Odsetek komórek NK również wzrósł po stresie. Jednak nie było różnic między grupami i nie było korelacji między odsetkiem komórek NK a indukowanym stresem wiązaniem DNA NF-kappaB lub IL-6. WNIOSKI Mężczyźni z ciężką depresją ze zwiększonym stresem we wczesnym okresie życia wykazują zwiększoną reakcję zapalną na stres psychospołeczny, dostarczając wstępnych wskazówek na temat związku między dużą depresją, stresem we wczesnym okresie życia i niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi w chorobach związanych ze stanem zapalnym.


title: KIF3A/B: heterodimeryczne białko z nadrodziny kinezyn, które działa jako mikrotubula plus skierowany na koniec silnik do transportu organelli błonowych

text: Sklonowaliśmy nowego członka nadrodziny mysich kinezyn mózgowych, KIF3B, i odkryliśmy, że jego sekwencja aminokwasowa jest wysoce homologiczna, ale nie identyczna z KIF3A, którą wcześniej sklonowaliśmy i nazwaliśmy KIF3 (47% identyczności). KIF3B jest zlokalizowany w różnych tkankach narządów i rozwijających się neuronach myszy i akumuluje się wraz z przemieszczającymi się postępowo organellami błoniastymi po podwiązaniu aksonów nerwowych. Test immunoprecypitacji mózgu ujawnił, że KIF3B tworzy kompleks z KIF3A i trzema innymi polipeptydami związanymi z wysoką masą cząsteczkową (około 100 kD), zwanym białkiem 3 związanym z nadrodziną kinezyn (KAP3). Rekonstrukcja in vitro przy użyciu systemów ekspresji bakulowirusa wykazała, że KIF3A i KIF3B wiążą się bezpośrednio ze sobą w nieobecności KAP3. Rekombinowany kompleks KIF3A/B (około 50 nm pręcik z dwiema kulistymi główkami i pojedynczym kulistym ogonem) wykazał plusową aktywność ślizgową mikrotubul in vitro ukierunkowaną na koniec. Ponadto wykazaliśmy, że sam KIF3B ma aktywność motoryczną in vitro, tworząc kompleks KIF3B typu dzikiego i chimerycznego białka motorycznego (głowa KIF3B i ogon pręta KIF3A). Frakcjonowanie subkomórkowe homogenatów mózgu myszy wykazało, że znaczna ilość natywnego kompleksu KIF3 jest związana z frakcjami błonowymi innymi niż pęcherzyki synaptyczne. Immunoprecypitacja za pomocą kulek skoniugowanych z przeciwciałem anty-KIF3B i jej badanie pod mikroskopem elektronowym również wykazały, że KIF3 jest powiązany z organellami błoniastymi. Ponadto odkryliśmy, że skład KAP3 jest różny w mózgu i jądrach. Nasze odkrycia sugerują, że KIF3B tworzy heterodimer z KIF3A i działa jako nowy translokator postępujący oparty na mikrotubulach dla organelli błoniastych, oraz że KAP3 może określać funkcjonalną różnorodność kompleksu KIF3 w różnych rodzajach komórek in vivo.


title: Badanie genetyczne identyfikuje oś sygnalizacyjną LKB1–MARK kontrolującą szlak Hippo–YAP

text: Szlak Hippo–YAP to nowa kaskada sygnalizacyjna zaangażowana w regulację aktywności komórek macierzystych i wielkości narządów. Aby zidentyfikować składniki tego szlaku, przeprowadziliśmy badanie przesiewowe kinomu oparte na RNAi w ludzkich komórkach. Nasze badanie przesiewowe zidentyfikowało kilka kinaz niezwiązanych wcześniej z sygnalizacją Hippo, które kontrolują wiele procesów komórkowych. Jedno z trafień, LKB1, jest powszechnym supresorem guza, którego mechanizm działania jest tylko częściowo poznany. Wykazujemy, że LKB1 działa poprzez swoje substraty z rodziny kinaz regulujących powinowactwo mikrotubul, regulując lokalizację determinanty polarności Scribble i aktywność podstawowych kinaz Hippo. Nasze dane wskazują również, że YAP jest funkcjonalnie ważny dla supresyjnego wpływu LKB1 na nowotwór. Nasze wyniki identyfikują oś sygnalizacyjną, która łączy aktywację YAP z mutacjami LKB1 i mają wpływ na leczenie ludzkich nowotworów złośliwych zmutowanych LKB1. Ponadto nasze odkrycia zapewniają wgląd w sygnały poprzedzające kaskadę sygnalizacyjną Hippo-YAP.


title: Poza czerniakiem: hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 w guzach litych.

text: Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego zostały zidentyfikowane jako przełomowe leczenie czerniaka, biorąc pod uwagę jego dramatyczną odpowiedź na blokadę PD-1/PD-L1. Prawdopodobnie rozciągnie się to na wiele innych nowotworów, ponieważ setki badań klinicznych są prowadzone lub proponowane z wykorzystaniem tej ekscytującej metody terapii w różnych nowotworach złośliwych. Podczas gdy inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych były szeroko badane w czerniaku, a ostatnio w raku płuc, niewiele wiadomo na temat blokowania immunologicznych punktów kontrolnych w innych nowotworach. Niniejsza praca przeglądowa skupi się na mikrośrodowisku immunologicznym guza, ekspresji PD-1/PD-L1 oraz wpływie modulacji immunologicznej za pomocą inhibitorów PD-1 lub PD-L1 u pacjentów z chorobami głowy i szyi, prostaty, nabłonka dróg moczowych, nerek, piersi, nowotwory przewodu pokarmowego i płuc.


title: Podział objawów hipoglikemii za pomocą wielopróbowej konfirmacyjnej analizy czynnikowej

text: Przypisanie objawów hipoglikemii do grup autonomicznych lub neuroglikopenicznych ma tendencję do występowania a priori. Ze względu na praktyczną potrzebę opracowania wyraźnych wskaźników hipoglikemii należy zastosować bardziej naukowe podejście. Przedstawiono istotne dowody z dwóch przeprowadzonych przez nas badań na dużą skalę, które wspierają trójczynnikowy model symptomatologii hipoglikemii, oparty na statystycznych powiązaniach odkrytych wśród objawów zgłaszanych przez pacjentów z cukrzycą. Badanie 1 objęło 295 pacjentów ambulatoryjnych leczonych insuliną i wykazało, że 11 kluczowych objawów hipoglikemii podzielono na trzy wyraźne czynniki: autonomiczne (pocenie się, kołatanie serca, drżenie i głód) neurogliopeniczne (dezorientacja, senność, dziwne zachowanie, trudności w mowie i brak koordynacji) oraz złe samopoczucie (nudności). i ból głowy). Te trzy czynniki zostały zweryfikowane na oddzielnej grupie 303 pacjentów ambulatoryjnych z cukrzycą leczonych insuliną. Konfirmacyjne analizy czynnikowe wykazały, że model trójczynnikowy był optymalnym modelem wyjaśniającym kowariancję objawów w każdej grupie. Wielopróbowa konfirmacyjna analiza czynnikowa przetestowała rygorystyczne założenia, że względne ładunki objawów na czynniki w różnych grupach były równe, a resztowa wariancja dla każdego objawu była identyczna we wszystkich grupach. Założenia te okazały się skuteczne, co wskazuje, że model trójczynnikowy został szczegółowo odtworzony w tych dwóch dużych próbach. Sugeruje się, że wyniki wskazują na ważne grupy objawów, które mogą być wykorzystane w przyszłych badaniach i praktyce klinicznej.


title: Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe z ludzkich komórek progenitorowych serca hamują apoptozę kardiomiocytów i poprawiają czynność serca po zawale mięśnia sercowego.

text: AIMS Ostatnie dowody sugerują, że komórki progenitorowe serca (CPC) mogą poprawić czynność serca po urazie. Mechanizmy leżące u ich podstaw są pośrednie, ale ich mediatorzy pozostają niezidentyfikowani. Egzosomy i inne wydzielane pęcherzyki błonowe, zwane dalej łącznie pęcherzykami zewnątrzkomórkowymi (EV), działają jako parakrynne mediatory sygnalizacji. W tym miejscu donosimy, że EV wydzielane przez ludzkie CPC są kluczowymi środkami kardioprotekcyjnymi. METODY I WYNIKI CPC uzyskano z eksplantów wyrostków przedsionkowych od pacjentów, którzy przeszli operację zastawki serca. Pożywka kondycjonowana CPC (CM) hamowała apoptozę w mysich komórkach kardiomiocytów HL-1, jednocześnie wzmacniając tworzenie rurek w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej. Efekty te zostały zniesione przez uszczuplenie CM pojazdów elektrycznych. Zostały one rozmnożone przez EV wydzielane przez CPC, ale nie przez te wydzielane przez ludzkie fibroblasty skóry. Transmisyjna mikroskopia elektronowa i analiza śledzenia nanocząstek wykazały, że większość EV ma średnicę 30-90 nm, rozmiar egzosomów, chociaż obecne były również mniejsze i większe pęcherzyki. MikroRNA najbardziej wzbogacone w EV wydzielane przez CPC w porównaniu z fibroblastami obejmowały miR-210, miR-132 i miR-146a-3p. miR-210 obniżył swoje znane cele, efrynę A3 i PTP1b, hamując apoptozę w komórkach kardiomiocytów. miR-132 obniżył swój cel, RasGAP-p120, wzmacniając tworzenie rurek w komórkach śródbłonka. Serca z zawałem, którym wstrzyknięto EV z CPC, ale nie z fibroblastów, wykazywały mniejszą apoptozę kardiomiocytów, zwiększoną angiogenezę i poprawę frakcji wyrzutowej LV (0,8 ± 6,8 vs. -21,3 ± 4,5%; P < 0,05) w porównaniu z tymi, którym wstrzyknięto pożywkę kontrolną. WNIOSEK EV są aktywnym składnikiem wydzielania parakrynnego przez ludzkie CPC. Jako podejście bezkomórkowe, pojazdy elektryczne mogą obejść wiele ograniczeń przeszczepiania komórek.


title: Zwiększone zużycie O2 adipocytów wyzwala HIF-1α, powodując stan zapalny i insulinooporność w otyłości

text: Niedotlenienie i stan zapalny tkanki tłuszczowej są przyczynowo związane z insulinoopornością indukowaną otyłością. Tutaj donosimy, że we wczesnym okresie żywienia na diecie wysokotłuszczowej (HFD) i otyłości, oddychanie adipocytów zostaje rozłączone, co prowadzi do zwiększonego zużycia tlenu i stanu względnego niedotlenienia adipocytów. Zdarzenia te są wystarczające do wywołania indukcji HIF-1α, wywołując przewlekłą odpowiedź zapalną tkanki tłuszczowej charakterystyczną dla otyłości. Na poziomie molekularnym zdarzenia te obejmują stymulację nasyconymi kwasami tłuszczowymi translokazy 2 nukleotydu adeninowego (ANT2), wewnętrznego białka błony mitochondrialnej, co prowadzi do stanu niesprzężenia oddechowego. Genetyczne lub farmakologiczne hamowanie ANT2 lub HIF-1α może zapobiec lub odwrócić te zdarzenia patofizjologiczne, przywracając stan wrażliwości na insulinę i tolerancji glukozy. Wyniki te ujawniają sekwencyjną serię zdarzeń w indukowanym otyłością zapaleniu i insulinooporności.


title: Zależna od Lpcat3 produkcja fosfolipidów arachidonoilo jest kluczową determinantą wydzielania triglicerydów

text: Rola specyficznych fosfolipidów (PL) w transporcie lipidów była trudna do oceny ze względu na niezdolność do selektywnego manipulowania składem błony in vivo. Tutaj pokazujemy, że enzym przebudowujący fosfolipidy acylotransferaza lizofosfatydylocholiny 3 (Lpcat3) jest krytycznym wyznacznikiem wydzielania triglicerydów (TG) ze względu na jego wyjątkową zdolność do katalizowania wbudowywania arachidonianu do błon. Myszy pozbawione Lpcat3 w jelicie nie rozwijają się podczas odstawiania od piersi i wykazują akumulację lipidów w enterocytach oraz zmniejszone TG w osoczu. Myszy pozbawione Lpcat3 w wątrobie wykazują zmniejszone TG w osoczu, hepatosteatozę i wydzielają ubogą w lipidy lipoproteinę o bardzo małej gęstości (VLDL) pozbawioną arachidonoilowych PLs. Badania mechanistyczne wskazują, że aktywność Lpcat3 wpływa na mobilność lipidów błonowych w żywych komórkach, co sugeruje biofizyczną podstawę wymagania arachidonoilowych PLs w lipidowaniu cząstek lipoproteinowych. Dane te identyfikują Lpcat3 jako kluczowy czynnik w produkcji lipoprotein i ilustrują, w jaki sposób manipulacja składem błony może być wykorzystana jako mechanizm regulacyjny do kontrolowania szlaków metabolicznych.


title: Charakterystyka jednoniciowego białka wiążącego DNA z Pseudomonas aeruginosa PAO1.

text: Jednoniciowe białko wiążące DNA (SSB) odgrywa ważną rolę w metabolizmie DNA, takim jak replikacja, naprawa i rekombinacja DNA, i ma zasadnicze znaczenie dla przeżycia komórek. Scharakteryzowaliśmy właściwości wiązania jednoniciowego DNA (ssDNA) Pseudomonas aeruginosa PAO1 SSB (PaSSB) za pomocą pomiarów wygaszania fluorescencji i analizy przesunięcia ruchliwości elektroforetycznej (EMSA). Analiza oczyszczonego PaSSB metodą chromatografii żelowej ujawniła stabilny tetramer w roztworze. W miareczkowaniu fluorescencyjnym, PaSSB wiązał 22-32 nukleotydy (nt) na tetramer w zależności od stężenia soli. Stosując EMSA scharakteryzowaliśmy stechiometrię PaSSB skompleksowanej z serią homopolimerów ssDNA, a wielkość miejsca wiązania określono na 29 ± 1 nt. Ponadto wyniki EMSA wskazały, że stałe dysocjacji PaSSB dla pierwszego tetrameru były mniejsze niż te dla drugiego tetrameru. Na podstawie tych analiz biofizycznych oczekuje się, że sposób wiązania ssDNA w PaSSB nie będzie współpracował.


title: Pierwotne rzęski i koordynacja sygnalizacji receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK).

text: Pierwotne rzęski są organellami czuciowymi opartymi na mikrotubulach, które koordynują szlaki sygnałowe w kontroli cyklu komórkowego, migracji, różnicowaniu i innych procesach komórkowych krytycznych podczas rozwoju i homeostazy tkanek. W związku z tym defekty w budowie lub funkcji rzęsek pierwotnych prowadzą do mnóstwa zaburzeń rozwojowych i stanów patologicznych, znanych obecnie jako ciliopatie. W tym przeglądzie podsumowujemy obecny stan roli rzęsek pierwotnych w koordynowaniu szlaków sygnałowych receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK). Ponadto przedstawiamy potencjalne mechanizmy przesłuchu sygnałowego i sieciowania w pierwotnej rzęsce i omawiamy, w jaki sposób defekty w rzęskowej sygnalizacji RTK są powiązane z chorobami i zaburzeniami u ludzi.


title: Wykrywanie i ukierunkowanie nawrotu nowotworu poprzez jego odporność na wrodzone efektory we wczesnym nawrocie

text: Nawrót guza stanowi poważne wyzwanie kliniczne. Nasze dane pokazują, że pojawiające się nawracające nowotwory nabywają fenotyp radykalnie odmienny od ich pierwotnych guzów pierwotnych. Ten fenotyp pozwala im uniknąć wrodzonej odpowiedzi immunologicznej pochodzącej od gospodarza, wywołanej przez progresję od minimalnej choroby resztkowej (MRD) do aktywnie narastającego nawrotu. Badanie przesiewowe pod kątem tej wrodzonej odpowiedzi pozwalało dokładnie przewidzieć, kiedy u myszy nastąpi nawrót. Przedwczesne wywołanie nawrotu MRD spowodowało resensytyzację MRD na pierwotną terapię, co sugeruje możliwą zmianę paradygmatu klinicznego leczenia uśpionej choroby, w której obecne podejście wyczekujące zastąpiono aktywnymi próbami odkrycia MRD przed zakończeniem ewolucji fenotypu ucieczki. Dzięki połączeniu badań przesiewowych z leczeniem drugiego rzutu ukierunkowanym na wrodzoną niewrażliwość, wyleczono do 100% myszy, które w innym przypadku miałyby nawrót. Dane te mogą otworzyć nowe możliwości wczesnego wykrywania i odpowiednio zaplanowanego, wysoce ukierunkowanego leczenia nawrotu nowotworu, niezależnie od typu nowotworu lub leczenia pierwszego rzutu.


title: Siły w morfogenezie i modelowaniu tkanek

text: Podczas rozwoju siły mechaniczne powodują zmiany wielkości, kształtu, liczby, położenia i ekspresji genów komórek. Są zatem integralną częścią wszelkich procesów morfogenetycznych. Wytwarzanie siły przez sieci aktyna-miozyna i przekazywanie siły przez kompleksy adhezyjne to dwa samoorganizujące się zjawiska napędzające morfogenezę tkanek. Koordynacja i integracja sił poprzez transmisję sił dalekiego zasięgu i mechanodetencję komórek w tkankach powodują zmiany kształtu tkanki na dużą skalę. Zewnętrzne siły mechaniczne kontrolują również wzorcowanie tkanki poprzez modulowanie specyfikacji i różnicowania losu komórek. W ten sposób wzajemne oddziaływanie między mechaniką tkankową a sygnalizacją biochemiczną koordynuje morfogenezę tkanki i wzorcowanie w rozwoju.


title: MAKROFAGI CD169+ OBEJMUJĄ ANTYGENY LIPIDOWE DO POŚREDNICTWA WCZESNEJ AKTYWACJI NIEZMIENNYCH KOMÓREK NKT W WĘZŁACH CHŁONNYCH

text: Niezmienne limfocyty T NK (komórki iNKT) biorą udział w obronie gospodarza przed infekcją drobnoustrojową. Chociaż wiadomo, że komórki iNKT rozpoznają glikolipidy prezentowane przez CD1d, jak i gdzie napotykają antygen in vivo, pozostaje niejasne. Tutaj wykorzystaliśmy mikroskopię wielofotonową do wizualizacji dynamiki i aktywacji komórek iNKT w węzłach chłonnych. Po podaniu antygenu komórki iNKT zostały ograniczone w sposób zależny od CD1d w bliskim sąsiedztwie makrofagów CD169(+) zatoki podtorebkowej. Te makrofagi zatrzymywały, internalizowały i prezentowały antygen lipidowy i były wymagane do aktywacji komórek iNKT, wytwarzania cytokin i ekspansji populacji. Tak więc makrofagi CD169(+) mogą działać jako prawdziwe komórki prezentujące antygen kontrolujące wczesną aktywację komórek iNKT i sprzyjające szybkiej inicjacji odpowiedzi immunologicznej.


title: Metabolizm tlenu powoduje pęknięcia chromosomów i jest związany z apoptozą neuronów obserwowaną w mutantach naprawiających dwuniciowe pęknięcia DNA

text: Komórki z niedoborem głównego szlaku naprawy pęknięć dwuniciowego DNA (łączenie niehomologicznych końców DNA [NHEJ]) mają zwiększone spontaniczne pęknięcia chromosomów; jednak źródło tych pęknięć chromosomów pozostaje nieokreślone. Tutaj pokazujemy, że obserwowane spontaniczne pęknięcia chromosomów są częściowo tłumione przez zmniejszenie komórkowego napięcia tlenu. Odwrotnie, podniesienie poziomu reaktywnych form tlenu przez nadekspresję enzymu antyoksydacyjnego dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1) u myszy transgenicznej zwiększa pękanie chromosomów. Efekt SOD1 może być również modulowany przez prężność tlenu w komórce. Podwyższone pęknięcie chromosomu koreluje histologicznie ze znacznym wzrostem ilości śmierci komórek neuronalnych w transgenicznych zarodkach Ku86(-/-) SOD1 w porównaniu z obserwowanym w zarodkach Ku86(-/-). Dlatego metabolizm tlenu jest głównym źródłem niestabilności genomowej obserwowanej w komórkach z niedoborem NHEJ i przypuszczalnie we wszystkich komórkach.


title: Mutageneza insercyjna w terapii genowej i biologii komórek macierzystych.

text: CEL PRZEGLĄDU Ostatnie badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że półlosowa insercja transgenów do chromosomalnego DNA komórek krwiotwórczych może indukować rywalizację klonalną, która potencjalnie może nawet wywołać białaczkę lub mięsaka. Mutageneza insercyjna spowodowana przez wektory genowe doprowadziła zatem do dużej niepewności wśród osób opracowujących zaawansowane terapie hematopoetyczne. Niniejszy przegląd podsumowuje nowe badania mechanizmów leżących u podstaw; badania te wykazały możliwość poprawy bezpieczeństwa biologicznego wektora genów i pozwoliły uzyskać nowe informacje na temat biologii komórek macierzystych. OSTATNIE ODKRYCIA Charakterystyczny wzór insercji różnych systemów wektorów retrowirusowych genów można wyjaśnić właściwościami wirusowej integrazy i powiązanych kofaktorów komórkowych. Pojawiają się testy hodowli komórkowych i modele zwierzęce, w tym modele myszy specyficzne dla choroby i podatne na raka, które ujawniają wkład cech wektora i czynników ogólnoustrojowych w indukcję nierównowagi klonalnej. Bazy danych podsumowujące miejsca insercji wektorów w dominujących klonach hematopoetycznych ewoluują jako nowe narzędzia do identyfikacji genów regulujących homeostazę klonów. STRESZCZENIE Badania mechanistyczne nad mutagenezą insercyjną poprzez insercję losowego wektora genów doprowadzą do opracowania ulepszonych narzędzi do zaawansowanej hematopoetycznej terapii komórkowej. Jednocześnie uzyskany zostanie fascynujący wgląd w sieci genów regulujące sprawność komórek, co będzie miało istotne konsekwencje dla dziedzin hematologii, onkologii i medycyny regeneracyjnej.


title: Rynki, dotacje bony i bezpłatne sieci łączą się, aby osiągnąć wysoki zasięg netto łóżka na wiejskich obszarach Tanzanii

text: TŁO Tanzania ma dobrze rozwiniętą sieć komercyjnych sprzedawców ITN. W 2004 r. rząd wprowadził dotację bonów dla kobiet w ciąży, aw połowie 2005 r. pomógł rozprowadzić darmowe siatki wśród osób poniżej piątego roku życia w niewielkiej liczbie dystryktów, w tym w Rufiji na południowym wybrzeżu, podczas kampanii na rzecz zdrowia dzieci. Oceniono wkład tych wielu strategii dostarczania netto środków owadobójczych, istniejących w tym samym czasie i miejscu, do pokrycia w biednej społeczności wiejskiej. METODY Przekrojowe badanie gospodarstw domowych w 6331 członków losowo wybranych 1752 gospodarstw domowych z 31 wiejskich wiosek Systemu Nadzoru Demograficznego w dystrykcie Rufiji w południowej Tanzanii zostało przeprowadzone w 2006 roku. . WNIOSKI Ogólna konsumpcja netto wyniosła 62,7%, 87,2% wśród niemowląt (0 do 1 roku), 81,8% wśród małych dzieci (>1 do 5 lat), 54,5% wśród starszych dzieci (6 do 15 lat) i 59,6% wśród dorosłych (> 15 lat). 30,2% wszystkich sieci zostało poddanych zabiegowi na sześć miesięcy przed wywiadem. Największym źródłem siatek używanych przez niemowlęta były zakupy od sektora prywatnego z dopłatą bonu (41,8%). Połowa sieci używanych przez małe dzieci (50,0%) i ponad jedna trzecia sieci używanych przez dzieci starsze (37,2%) została uzyskana bezpłatnie w ramach kampanii szczepień. Największym źródłem sieci wśród całej populacji był zakup komercyjny (45,1% używania) i był głównym środkiem ochrony dorosłych (60,2% używania). Wszystkie mechanizmy dostarczania, w szczególności sprzedaż sieci po pełnej cenie rynkowej, nie służyły najuboższym, ale nie zaobserwowano różnicy w kapitale własnym między sieciami dotowanymi w formie bonów a sieciami dystrybuowanymi bezpłatnie. WNIOSEK Wszystkie trzy strategie realizacji umożliwiły biednej społeczności wiejskiej osiągnięcie wystarczająco wysokiego zasięgu netto, aby zapewnić ochronę zarówno na poziomie osobistym, jak i wspólnotowym dla całej populacji. Każda z nich dotarła do odpowiedniej grupy docelowej, a darmowe sieci tylko chwilowo stłumiły rynek sieci, co ilustruje, że w tej sytuacji są to podejścia uzupełniające się, a nie wzajemnie wykluczające.


title: Poziom ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej we krwi matki w późnej ciąży: związek z masą urodzeniową, płcią i stanem noworodka przy urodzeniu.

text: Łącznie pobrano 527 próbek krwi od niewyselekcjonowanej populacji kobiet między 36 a 40 tygodniem ciąży. Poziomy ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy mierzono za pomocą specyficznego testu radioimmunologicznego dla podjednostki beta 1 hCG. Poziom hCG w surowicy był wyższy u pierworódek i kobiet noszących płody żeńskie. Były one również związane z masą urodzeniową dziecka oraz występowaniem niepokoju płodu.


title: Specyficzna dla mózgu fosforylacja MeCP2 reguluje zależną od aktywności transkrypcję Bdnf, wzrost dendrytyczny i dojrzewanie kręgosłupa

text: Mutacje lub duplikacje w MECP2 powodują zespoły Retta i podobne do Retta, zaburzenia neurorozwojowe charakteryzujące się opóźnieniem umysłowym, dysfunkcją motoryczną i zachowaniami autystycznymi. MeCP2 ulega ekspresji w wielu tkankach ssaków i działa jako globalny represor transkrypcji; jednak mechanizmy molekularne, za pomocą których dysfunkcja MeCP2 prowadzi do fenotypów nerwowo-specyficznych RTT, pozostają słabo poznane. Tutaj pokazujemy, że aktywność neuronalna i późniejszy napływ wapnia wyzwalają fosforylację de novo MeCP2 w serynie 421 (S421) przez mechanizm zależny od CaMKII. Fosforylacja MeCP2 S421 jest indukowana selektywnie w mózgu w odpowiedzi na bodźce fizjologiczne. Co istotne, stwierdzamy, że fosforylacja S421 kontroluje zdolność MeCP2 do regulowania wzorców dendrytycznych, morfogenezy kręgosłupa i zależnej od aktywności indukcji transkrypcji Bdnf. Odkrycia te sugerują, że poprzez wyzwolenie fosforylacji MeCP2, aktywność neuronalna reguluje program ekspresji genów, który pośredniczy w dojrzewaniu układu nerwowego i że zakłócenie tego procesu u osób z mutacjami w MeCP2 może leżeć u podstaw neurospecyficznej patologii RTT.


title: Metoda genów kandydujących identyfikuje region TRAF1/C5 jako czynnik ryzyka reumatoidalnego zapalenia stawów

text: Korekta dla: Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, et al. (2007) Podejście genów kandydujących identyfikuje region TRAF1/C5 jako czynnik ryzyka reumatoidalnego zapalenia stawów. PLoS Med 4(9): e278. doi:10.1371/journal.pmed.0040278 W Tabeli 1, stosunek alleli w kolumnie ósmej (Wskaźniki allelib: Przypadki, Kontrole) odnosi się do allelu A:allelu B, a nie allelu1:allela2 jak opisano w przypisie b, gdzie Allel A jest Allel podatności, jak wskazano w kolumnie siódmej. Przypis powinien brzmieć: bLiczba alleli została porównana w przypadkach z kontrolami: allel A: allel B przypadki allel A: allel B kontrole. Allel A odnosi się do alleli podatności podanych w kolumnie siódmej.


title: Potencjalne zastosowanie modulatorów sekretazy γ w leczeniu choroby Alzheimera.

text: Chociaż w ciągu ostatnich 20 lat poczyniono znaczne postępy w zakresie zrozumienia patogenezy choroby Alzheimera, nie udało nam się jeszcze zidentyfikować środków terapeutycznych modyfikujących przebieg choroby, zdolnych do znacznej zmiany przebiegu klinicznego tej powszechnej choroby neurodegeneracyjnej. W tym krótkim przeglądzie omawiamy 2 podejścia, które są obecnie testowane klinicznie (inhibicja γ-sekretazy i modulacja γ-sekretazy) i podkreślamy znaczące różnice między tymi dwoma podejściami terapeutycznymi. Omawiamy również pewne paradygmaty badań translacyjnych i klinicznych oparte na genetycznych i biomarkerach, które mogą pomóc w opracowaniu użytecznego środka terapeutycznego.


title: Racjonalne zaprojektowanie szczepionki przeciwko flawiwirusom poprzez zniesienie metylacji 2'-O wirusowego RNA.

text: Wirusy, które replikują się w cytoplazmie, nie mogą uzyskać dostępu do maszynerii zakrywającej jądro jądra gospodarza. Wirusy te wyewoluowały wirusową metylotransferazę(y) do metylacji czapeczki N-7 i 2'-O ich RNA; alternatywnie, „wyrywają” czapeczkę mRNA gospodarza, tworząc koniec 5' wirusowego RNA. Funkcją 2'-O metylacji czapeczki RNA wirusa jest naśladowanie mRNA komórkowego i unikanie wrodzonej restrykcji odpornościowej gospodarza. Wirus cytoplazmatyczny z defektem 2'-O metylacji jest replikatywny, ale jego wirusowy RNA jest pozbawiony 2'-O metylacji i jest rozpoznawany i eliminowany przez odpowiedź immunologiczną gospodarza. Taki zmutowany wirus mógłby być racjonalnie zaprojektowany jako żywa atenuowana szczepionka. Tutaj używamy wirusa japońskiego zapalenia mózgu (JEV), ważnego flawiwirusa przenoszonego przez komary, aby udowodnić tę nową koncepcję szczepionki. Wykazujemy, że metylotransferaza JEV jest odpowiedzialna zarówno za metylację kapu N-7, jak i 2'-O oraz unikanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Zrekombinowany wirus całkowicie defektywny w 2'-O metylacji był stabilny w hodowli komórkowej po pasażowaniu przez >30 dni. Zmutowany wirus był atenuowany u myszy, wywoływał silną humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną i zachował zmodyfikowaną mutację in vivo. Pojedyncza dawka immunizacji wywołała u myszy pełną ochronę przed śmiertelną prowokacją szczepami JEV. Pod względem mechanicznym fenotyp atenuacji przypisano zwiększonej wrażliwości zmutowanego wirusa na działanie przeciwwirusowe interferonu i białek IFIT. Podsumowując, wyniki pokazują wykonalność zastosowania wirusa z defektem 2'-O metylacji jako podejścia do szczepionki; to podejście do szczepionki powinno mieć zastosowanie do innych flawiwirusów i nieflawiwirusów, które kodują własne wirusowe 2'-O metylotransferazy.


title: Spożywanie owoców a ryzyko cukrzycy typu 2: wyniki trzech prospektywnych podłużnych badań kohortowych

text: CEL Ustalenie, czy poszczególne owoce są w różny sposób związane z ryzykiem cukrzycy typu 2. PROJEKT Prospektywne podłużne badanie kohortowe. USTAWIENIE Pracownicy służby zdrowia w Stanach Zjednoczonych. UCZESTNICY 66 105 kobiet z Nurses' Health Study (1984-2008), 85 104 kobiet Nurses' Health Study II (1991-2009) i 36 173 mężczyzn z Health Professionals Follow-up Study (1986-2008) głównych chorób przewlekłych na początku tych badań. GŁÓWNY REZULTAT Przypadki zachorowań na cukrzycę typu 2, zidentyfikowane na podstawie samoopisu i potwierdzone dodatkowymi kwestionariuszami. WYNIKI Podczas 3464641 osobolat obserwacji 12198 uczestników zachorowało na cukrzycę typu 2. Po uwzględnieniu osobistych, stylu życia i dietetycznych czynników ryzyka cukrzycy, łączny współczynnik ryzyka cukrzycy typu 2 dla każdych trzech porcji tygodniowo całkowitego spożycia owoców wyniósł 0,98 (95% przedział ufności 0,97 [skorygowany] do 0,99). Przy wzajemnym dostosowaniu poszczególnych owoców, połączone współczynniki ryzyka cukrzycy typu 2 dla każdych trzech porcji tygodniowo wynosiły 0,74 (0,66 do 0,83) dla jagód, 0,88 (0,83 do 0,93) dla winogron i rodzynek, 0,89 (0,79 do 1,01) dla suszonych śliwek 0,93 (0,90 do 0,96) jabłka i gruszki, 0,95 (0,91 do 0,98) banany, 0,95 (0,91 do 0,99) grejpfruty, 0,97 (0,92 do 1,02) brzoskwinie, śliwki i morele, 0,99 (0,95 do 1,03) dla pomarańczy, 1,03 (0,96–1,10) dla truskawek i 1,10 (1,02–1,18) dla kantalupa. Łączny współczynnik ryzyka dla tego samego wzrostu spożycia soku owocowego wyniósł 1,08 (1,05 do 1,11). Związki z ryzykiem cukrzycy typu 2 różniły się istotnie w poszczególnych owocach (p<0,001 we wszystkich kohortach). WNIOSKI Nasze odkrycia sugerują występowanie niejednorodności w związkach między spożyciem owoców przez poszczególne osoby a ryzykiem cukrzycy typu 2. Większe spożycie określonych całych owoców, zwłaszcza jagód, winogron i jabłek, jest istotnie związane z niższym ryzykiem cukrzycy typu 2, podczas gdy większe spożycie soku owocowego wiąże się z wyższym ryzykiem.


title: OncomiR-196 promuje inwazyjny fenotyp raka jamy ustnej poprzez szlak sygnałowy NME4-JNK-TIMP1-MMP

text: TŁO MikroRNA-196 (miR-196), który jest silnie podwyższony w komórkach raka jamy ustnej, ulega nieprawidłowej ekspresji w kilku rakach; jednak znaczenie miR-196 w raku jamy ustnej nie zostało jeszcze zbadane. METODY Zbadano funkcje komórkowe w odpowiedzi na modulację miR-196, w tym wzrost komórek, migrację, inwazję i radiowrażliwość. Badania oparte na algorytmie zostały wykorzystane do identyfikacji celu regulacyjnego miR-196. Docelowy gen miR-196 i dalsze mechanizmy molekularne potwierdzono za pomocą RT-qPCR, western blot, reportera lucyferazy i mikroskopii konfokalnej. Ekspresję miR-196 określono w parach raka i przylegających normalnych tkankach od pacjentów z rakiem jamy ustnej. WYNIKI Zarówno miR-196a, jak i miR-196b wykazywały wysoką nadekspresję w tkance nowotworowej i korelowały z przerzutami do węzłów chłonnych (odpowiednio P = 0,001 i P = 0,006). Funkcjonalnie miR-196 aktywnie promował migrację i inwazję komórek bez wpływu na wzrost komórek. Mechanicznie miR-196 spełniał swoją funkcję, hamując ekspresję NME4 i dalej aktywując p-JNK, tłumiąc TIMP1 i wzmacniając MMP1/9. WNIOSEK miR-196 przyczynia się do raka jamy ustnej poprzez promowanie migracji i inwazji komórek. Klinicznie miR-196a/b był znacząco nadeksprymowany w tkankach nowotworowych i skorelowany z przerzutami do węzłów chłonnych. W ten sposób nasze odkrycia dostarczają nowej wiedzy na temat mechanizmu powstawania przerzutów nowotworowych. miR-196 może służyć jako obiecujący marker dla lepszego leczenia raka jamy ustnej.


title: Inżynieria odwrotna onkogennych sieci transkrypcyjnych TLX identyfikuje RUNX1 jako supresor guza w T-ALL

text: Onkogeny czynnika transkrypcyjnego TLX1 i TLX3 odgrywają kluczową rolę w patogenezie ostrej białaczki limfoblastycznej z limfocytów T (T-ALL). Tutaj wykorzystaliśmy inżynierię odwrotną globalnych sieci transkrypcyjnych, aby rozszyfrować onkogenny obwód regulacyjny kontrolowany przez TLX1 i TLX3. Ta analiza biologii systemów określiła homeobox 1 białaczki z limfocytów T (TLX1) i TLX3 jako główne regulatory onkogennego obwodu transkrypcyjnego rządzącego T-ALL. Warto zauważyć, że analiza struktury sieci tej hierarchicznej sieci zidentyfikowała RUNX1 jako kluczowego mediatora T-ALL indukowanego przez TLX1 i TLX3 i przewidziała rolę supresora nowotworów dla RUNX1 w transformacji limfocytów T. Zgodnie z tymi wynikami zidentyfikowaliśmy nawracające somatyczne mutacje utraty funkcji w RUNX1 w ludzkim T-ALL. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te umieszczają TLX1 i TLX3 na szczycie onkogennej sieci transkrypcyjnej kontrolującej rozwój białaczki, pokazują moc analiz sieciowych w identyfikacji kluczowych elementów w obwodach regulacyjnych rządzących rakiem u ludzi i identyfikują RUNX1 jako gen supresorowy nowotworów w T-ALL .


title: Wpływ nowych wytycznych WHO dotyczących leczenia antyretrowirusowego na dynamikę i koszty epidemii HIV w Afryce Południowej

text: TŁO Od listopada 2009 roku WHO zaleca, aby osoby dorosłe zakażone wirusem HIV rozpoczęły terapię antyretrowirusową (ART) przy liczbie komórek CD4+ ≤350 komórek/µl zamiast ≤200 komórek/µl. Republika Południowej Afryki zdecydowała się przyjąć tę strategię tylko dla ciężarnych i współzakażonych gruźlicą. Oszacowaliśmy wpływ pełnego przyjęcia nowych wytycznych WHO na dynamikę epidemii HIV i związane z nią koszty. METODY I WYSZUKIWANIE Wykorzystaliśmy ustalony model transmisji i kontroli HIV w określonych sieciach seksualnych i placówkach opieki zdrowotnej. Określiliśmy ilościowo model reprezentujący poddystrykt Hlabisa, KwaZulu-Natal, Republika Południowej Afryki. Przewidzieliśmy dynamikę epidemii HIV, liczbę ART i koszty programu zgodnie z nowymi wytycznymi w odniesieniu do leczenia pacjentów przy ≤200 komórek/µl przez następne 30 lat. W ciągu pierwszych pięciu lat nowe wytyczne WHO dotyczące leczenia wymagają około 7% dodatkowych rocznych inwestycji, podczas gdy leczenie otrzymuje 28% więcej pacjentów. Ponadto nastąpi głębszy wpływ na zapadalność na HIV, prowadząc do stosunkowo mniejszych rocznych kosztów po siedmiu latach. Wynikające z tego skumulowane koszty netto osiągają próg rentowności po średnio 16 latach. WNIOSKI Nasze badanie wzmacnia zalecenia WHO dotyczące rozpoczynania ART od ≤350 komórek/µl dla wszystkich pacjentów zakażonych wirusem HIV. Oprócz korzyści związanych z zaoszczędzeniem wielu lat życia, skromne frontloading wydaje się prowadzić do oszczędności netto w ograniczonym horyzoncie czasowym. To odkrycie jest odporne na alternatywne założenia i przewidywalne zmiany cen i skuteczności ART. Dlatego RPA powinna dążyć do szybkiej rozbudowy swojej infrastruktury opieki zdrowotnej, aby w pełni uwzględnić nowe wytyczne WHO.


title: Podział mitochondrialny związany z ER łączy dystrybucję mitochondrialnego i mitochondrialnego DNA w drożdżach

text: Podział mitochondrialny jest ważny dla dystrybucji i funkcji mitochondriów. Ostatnie dane wykazały, że kontakty ER-mitochondria wyznaczają miejsca podziału mitochondriów, ale podstawa molekularna i funkcje tych kontaktów nie są zrozumiałe. Tutaj pokazujemy, że u drożdży kompleks wiążący ER-mitochondria, ERMES i wysoce konserwatywna GTPaza Miro, Gem1, są przestrzennie i funkcjonalnie połączone z podziałem mitochondrialnym związanym z ER. Gem1 działa jako negatywny regulator kontaktów ER-mitochondria, aktywności wymaganej do przestrzennego rozdzielania i dystrybucji nowo wygenerowanych końcówek mitochondrialnych po podziale. Wcześniejsze dane wykazały, że ERMES lokalizuje się z podzbiorem aktywnie replikujących się nukleoidów mitochondrialnych. Pokazujemy, że podział mitochondrialny jest przestrzennie powiązany z nukleoidami i że większość tych nukleoidów segreguje przed podziałem, co skutkuje ich dystrybucją do nowo wygenerowanych końcówek w sieci mitochondrialnej. W związku z tym postulujemy, że podział związany z ER służy do powiązania dystrybucji mitochondriów i nukleoidów mitochondrialnych w komórkach. DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.00422.001.


title: Autoprzeciwciało BMI-1 jako nowy potencjalny biomarker raka szyjki macicy

text: BMI-1 ulega nadekspresji w różnych nowotworach, co może wywołać odpowiedź immunologiczną prowadzącą do indukcji autoprzeciwciał. Jednak autoprzeciwciało BMI-1 jako biomarker rzadko było badane, z wyjątkiem raka nosogardzieli. Nie jest jasne, czy autoprzeciwciała BMI-1 mogą być stosowane jako biomarker raka szyjki macicy. W tym badaniu białka BMI-1 wyizolowano przez przeszukanie biblioteki cDNA faga T7 z mieszanych tkanek raka szyjki macicy. Przeanalizowaliśmy poziomy autoprzeciwciał BMI-1 w próbkach surowicy od 67 pacjentów z rakiem szyjki macicy i 65 kontroli za pomocą ELISA i immunoblotu. Poziomy mRNA lub białka BMI-1 były nadmiernie wyrażane w liniach komórek raka szyjki macicy. Wyniki Immunoblot wykazały zwiększone poziomy autoprzeciwciał BMI-1 w surowicach pacjentów w porównaniu z normalnymi surowicami. Dodatkowo wyniki testu powinowactwa przeciwciał wykazały, że nie było różnicy między polipami szyjki macicy a normalną surowicą poziomu autoprzeciwciał BMI-1, ale była ona znacznie większa w surowicach pacjentów niż w normalnych kontrolach (pacjent 0,827±0,043 i normalny 0,445±0,023 ; P<0,001). Co więcej, poziomy autoprzeciwciał BMI-1 istotnie wzrosły w I stadium (0,672±0,019) w porównaniu do surowic normalnych (P<0,001), a poziomy autoprzeciwciał BMI-1 rosły stopniowo w trakcie progresji nowotworu (stadium I 0,672±0,019). II stopień 0,775 ±0,019, III stopień 0,890 ±0,027, IV stopień 1,043±0,041), które były istotnie skorelowane z progresją raka szyjki macicy (p<0,001). Analizy statystyczne wykorzystujące krzywe regresji logistycznej i charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) wykazały, że poziom autoprzeciwciał BMI-1 może być stosowany jako biomarker raka szyjki macicy (czułość 0,78 i swoistość 0,76; AUC = 0,922). Podsumowując, pomiar poziomu autoprzeciwciał BMI-1 u pacjentek z rakiem szyjki macicy może mieć kliniczną wartość prognostyczną, jak również niespecyficzny tkankowo biomarker dla nowotworów wykazujących ekspresję BMI-1.


title: MikroRNA mogą generować progi ekspresji genów docelowych

text: MikroRNA (miRNA) to krótkie, wysoce konserwatywne niekodujące cząsteczki RNA, które hamują ekspresję genów w sposób zależny od sekwencji. Przeprowadziliśmy pomiary pojedynczych komórek za pomocą ilościowej mikroskopii fluorescencyjnej i cytometrii przepływowej, aby monitorować ekspresję białka docelowego genu w obecności i braku regulacji przez miRNA. Stwierdzamy, że chociaż średni poziom represji jest skromny, zgodnie z wcześniejszymi pomiarami populacyjnymi, represje między poszczególnymi komórkami są bardzo zróżnicowane. W szczególności pokazujemy, że regulacja przez miRNA ustanawia próg poziomu docelowego mRNA, poniżej którego produkcja białka jest silnie tłumiona. W pobliżu tego progu ekspresja białka reaguje wrażliwie na wprowadzanie docelowego mRNA, zgodnie z matematycznym modelem miareczkowania molekularnego. Wyniki te pokazują, że miRNA mogą działać zarówno jako przełącznik, jak i dostrajacz ekspresji genów.


title: Onkogenna sygnalizacja mTOR rekrutuje komórki supresorowe pochodzenia szpikowego, aby promować inicjację nowotworu

text: Komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC) odgrywają kluczową rolę w progresji raka pierwotnego i przerzutowego. Regulacja MDSC jest bardzo zmienna, nawet wśród pacjentów z tym samym typem nowotworu złośliwego, a mechanizmy rządzące taką różnorodnością są w dużej mierze nieznane. Tutaj, integrując genomikę ludzkiego nowotworu i syngeniczne modele nowotworu sutka, pokazujemy, że sygnalizacja mTOR w komórkach rakowych dyktuje zdolność guza sutka do stymulowania akumulacji MDSC poprzez regulację G-CSF. Hamowanie tego szlaku lub jego aktywatorów (na przykład FGFR) upośledza progresję nowotworu, która jest częściowo ratowana przez przywrócenie MDSC lub G-CSF. Komórki inicjujące nowotwór (TIC) wykazują podwyższony poziom G-CSF. MDSC wzajemnie zwiększają częstotliwość TIC poprzez aktywację Notch w komórkach nowotworowych, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego. Analizy pierwotnych raków piersi i heteroprzeszczepów pochodzących od pacjentów potwierdzają te mechanizmy u pacjentów. Odkrycia te ustalają niekanoniczną onkogenną rolę sygnalizacji mTOR w rekrutacji pronowotworowych MDSC i pokazują, w jaki sposób określone podzbiory rakowe mogą ewoluować, aby promować i zależeć od odrębnego mikrośrodowiska immunologicznego.


title: Postępowanie z kobietami z genetyczną predyspozycją do raka piersi.

text: Postępowanie z kobietami z genetyczną predyspozycją do raka piersi wymaga starannego planowania. Kobiety, które mają mutacje BRCA 1 i BRCA 2, mają zwiększone ryzyko raka piersi, a także innych nowotworów, zwłaszcza raka jajnika. Badania przesiewowe, chirurgia profilaktyczna i chemoprewencja są powszechnie stosowanymi strategiami postępowania z tymi pacjentami, a kobiety mogą wybrać więcej niż jedną z tych strategii. Żadne randomizowane prospektywne badania nie oceniały wpływu tych strategii szczególnie na nosicieli mutacji. Wszystkich pacjentów należy poinformować, że badania przesiewowe, zabiegi profilaktyczne i chemoprewencja mogą przynieść zarówno szkody, jak i korzyści.


title: Astrocyty od rodzinnych i sporadycznych pacjentów z ALS są toksyczne dla neuronów ruchowych

text: Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest śmiertelną chorobą neuronów ruchowych, w której astrocyty w znacznym stopniu przyczyniają się do śmierci neuronów ruchowych w rodzinnym (F)ALS. Jednak proponowana rola astrocytów w patologii ALS wywodzi się częściowo z gryzoniowych modeli FALS opartych na dominujących mutacjach w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1), które stanowią <2% wszystkich przypadków ALS. Ich rola w sporadycznym (S)ALS, który dotyka >90% pacjentów z ALS, pozostaje do ustalenia. Używając astrocytów wygenerowanych z tkanki pośmiertnej zarówno od pacjentów z FALS, jak i SALS, pokazujemy, że astrocyty pochodzące z obu grup pacjentów są podobnie toksyczne dla neuronów ruchowych. Wykazujemy również, że SOD1 jest realnym celem dla SALS, ponieważ jego knockdown znacznie osłabia toksyczność, w której pośredniczą astrocyty, wobec neuronów ruchowych. Nasze dane podkreślają astrocyty jako niekomórkowy, autonomiczny składnik SALS i zapewniają system modelowy in vitro do badania powszechnych mechanizmów chorobowych i oceny potencjalnych terapii SALS i FALS.


title: Program ćwiczeń funkcjonalnych o wysokiej intensywności i wzbogacony w białko suplement energetyczny dla osób starszych zależnych od codziennych czynności: randomizowana, kontrolowana próba.

text: Celem tego randomizowanego, kontrolowanego badania było ustalenie, czy program ćwiczeń funkcjonalnych o wysokiej intensywności poprawia równowagę, zdolność chodu i siłę kończyn dolnych u osób starszych zależnych od codziennych czynności oraz czy przyjmowanie suplementów energetycznych wzbogaconych w białko bezpośrednio po ćwiczenia potęgują efekty treningu. Sto dziewięćdziesiąt jeden starszych osób, które są zależne od czynności życia codziennego, mieszkają w placówkach opiekuńczych i mają wynik Mini-Mental State Examination (MMSE) wynoszący ? Uczestniczyło 10 osób. Zostały one losowo przydzielone do programu ćwiczeń funkcjonalnych o wysokiej intensywności lub aktywności kontrolnej, która obejmowała 29 sesji w ciągu 3 miesięcy, a także do wzbogaconego w białko suplementu energetycznego lub placebo. Skala równowagi Berga, tempo chodu we własnym tempie i maksymalna prędkość chodu oraz maksimum siły kończyn dolnych po jednym powtórzeniu były obserwowane po trzech i sześciu miesiącach i analizowane za pomocą czynnikowej ANCOVA 2 x 2, stosując zasadę intencji leczenia. Po trzech miesiącach grupa ćwicząca poprawiła się znacząco w szybkości chodu we własnym tempie w porównaniu z grupą kontrolną (średnia różnica 0,04 m/s, p = 0,02). Po sześciu miesiącach nastąpiła znaczna poprawa na korzyść grupy ćwiczącej w skali Berg Balance Scale (1,9 punktu, p = 0,05), szybkości chodu we własnym tempie (0,05 m/s, p = 0,009) oraz siły kończyn dolnych (10,8 kg, p = 0,03). Nie zaobserwowano efektów interakcji między ćwiczeniami a interwencjami żywieniowymi. Podsumowując, program ćwiczeń funkcjonalnych o wysokiej intensywności ma pozytywne długoterminowe skutki w zakresie równowagi, zdolności chodu i siły kończyn dolnych u osób starszych zależnych od codziennych czynności. Przyjmowanie wzbogaconej w białko odżywki energetycznej bezpośrednio po ćwiczeniach nie wydaje się zwiększać efektów treningu.


title: Hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych moduluje immunosupresyjne funkcje komórek supresorowych pochodzenia szpikowego i wzmacnia terapie przeciwnowotworowe

text: Komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC) promują wzrost guza poprzez hamowanie odporności komórek T i promowanie proliferacji i migracji komórek złośliwych. Potencjał terapeutyczny blokowania MDSC w guzach jest ograniczony przez ich heterogeniczność, plastyczność i oporność na różne środki chemioterapeutyczne. Ostatnie badania podkreśliły rolę szlaków metabolicznych energii w różnicowaniu i funkcjonowaniu komórek odpornościowych; jednak cechy metaboliczne regulujące MDSC pozostają niejasne. Naszym celem było określenie szlaku(ów) metabolizmu energii wykorzystywanego przez MDSC, ustalenie jego wpływu na ich funkcję immunosupresyjną oraz sprawdzenie, czy jego hamowanie blokuje MDSC i wzmacnia terapie przeciwnowotworowe. Korzystając z kilku mysich modeli guzów, stwierdziliśmy, że MDSC naciekające nowotwór (T-MDSC) zwiększa wychwyt kwasów tłuszczowych i aktywuje utlenianie kwasów tłuszczowych (FAO). Towarzyszył temu wzrost masy mitochondrialnej, regulacja w górę kluczowych enzymów FAO i zwiększone zużycie tlenu. Farmakologiczne hamowanie FAO blokowało szlaki i funkcje hamujące układ odpornościowy w T-MDSC i zmniejszało wytwarzanie hamujących cytokin. Samo hamowanie FAO znacznie opóźniło wzrost guza w sposób zależny od komórek T i wzmocniło działanie przeciwnowotworowe adaptacyjnej terapii komórkami T. Co więcej, hamowanie FAO w połączeniu z chemioterapią w niskich dawkach całkowicie hamowało działanie immunosupresyjne T-MDSC i wywoływało znaczące działanie przeciwnowotworowe. Co ciekawe, podobny wzrost wychwytu kwasów tłuszczowych i ekspresji enzymów związanych z FAO stwierdzono w ludzkich MDSC we krwi obwodowej i nowotworach. Wyniki te potwierdzają możliwość przetestowania hamowania FAO jako nowatorskiego podejścia do blokowania MDSC i ulepszania różnych terapii przeciwnowotworowych.


title: Przewidywanie śmiertelności pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

text: CEL Identyfikacja czynników wpływających na rokowanie krótkoterminowe pacjentów z zaostrzoną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). PACJENCI I METODY Przebadano 590 pacjentów z POChP jako chorobą pierwotną, którzy byli hospitalizowani na oddziale pneumologicznym szpitala uniwersyteckiego w latach 1981-1990. Dla wszystkich pacjentów przyjęto ustandaryzowany protokół leczenia ostrego zaostrzenia POChP. Rejestr pacjentów został retrospektywnie przeanalizowany przez dwóch obserwatorów i zebrano 23 kliniczne i laboratoryjne zmienne określające stan pacjenta przy przyjęciu. Wzięto również pod uwagę dane dotyczące wieku i gazu tętniczego, a także odnotowywano wynikową śmiertelność. Odtwarzalność międzyobserwatorowa została przetestowana poprzez obliczenie współczynnika kappa i rho Spearmana odpowiednio dla zmiennych dychotomicznych i ciągłych. Związek czynników klinicznych i laboratoryjnych z wynikiem oceniano najpierw za pomocą analizy jednowymiarowej, a następnie za pomocą analizy regresji logistycznej oceniającej niezależną rolę predykcyjną zmiennych, o których wcześniej wykazano, że są jednozmiennie skorelowane ze śmiertelnością. WYNIKI Śmiertelność wyniosła 14,4%. Logistyczna analiza regresji zidentyfikowała cztery niezależne predyktory zgonu: wiek (iloraz szans [OR] 1,07; 95% przedział ufności [CI] 1,04 do 1,11), pęcherzykowo-tętniczy gradient tlenu większy niż 41 mm Hg (OR 2,33; 95% CI 1,39 do 3,90), arytmie komorowe (OR 1,91; 95% CI 1,10 do 3,31) i migotanie przedsionków (OR 2,27; 95% CI 1,14 do 4,51). WNIOSKI Chorych z zaostrzeniem POChP o wysokim ryzyku zgonu można zidentyfikować w momencie przyjęcia do szpitala. Zmienne odzwierciedlające dysfunkcję serca są ważnymi wyznacznikami tego ryzyka. Wśród danych dotyczących funkcji płuc tylko pęcherzykowy gradient tlenu ma wpływ na model predykcyjny.


title: Klatryna jest wymagana do funkcjonowania wrzeciona mitotycznego

text: Klatryna ma ustaloną funkcję w tworzeniu pęcherzyków, które przenoszą błonę i białka wokół komórki. Tworzenie się pęcherzyków pokrytych klatryną zachodzi w sposób ciągły w niedzielących się komórkach, ale zostaje zatrzymane podczas mitozy, kiedy klatryna koncentruje się w aparacie wrzeciona. Tutaj pokazujemy, że klatryna stabilizuje włókna wrzeciona mitotycznego, aby wspomóc zrastanie się chromosomów. Klatryna związana z wrzecionem bezpośrednio przez domenę aminokońcową łańcucha ciężkiego klatryny. Zubożenie ciężkiego łańcucha klatryny przy użyciu interferencji RNA przedłużającej mitozę; Włókna kinetochorowe uległy destabilizacji, co prowadziło do wadliwej kongregacji chromosomów z płytką metafazową i trwałej aktywacji punktu kontrolnego wrzeciona. Normalną mitozę uratowała triskelia klatryny, ale nie N-końcowa domena łańcucha ciężkiego klatryny, co wskazuje, że stabilizacja włókien kinetochorowych była zależna od unikalnej struktury klatryny. Znaczenie klatryny dla prawidłowej mitozy może mieć znaczenie dla zrozumienia ludzkich nowotworów, które obejmują fuzje genów łańcucha ciężkiego klatryny.


title: Pochodzenie i funkcja neuronalna niesynaptycznego glutaminianu in vivo.

text: Podstawowy glutaminian zewnątrzkomórkowy pobrany in vivo jest obecny w stężeniach mikromolowych w przestrzeni zewnątrzkomórkowej poza szczeliną synaptyczną i nie jest znane ani pochodzenie, ani funkcja tego glutaminianu. Ten raport ujawnia, że blokada uwalniania glutaminianu z antyportera cystyno-glutaminian spowodowała znaczny spadek (60%) pozasynaptycznych poziomów glutaminianu w prążkowiu szczura, podczas gdy blokada zależnych od napięcia kanałów Na+ i Ca2+ spowodowała stosunkowo minimalne zmiany (0-30%). ). Wskazuje to, że pierwotne pochodzenie pozasynaptycznego glutaminianu in vivo w prążkowiu wynika z niepęcherzykowego uwalniania glutaminianu przez antyporter cystyno-glutaminian. Mierząc wychwyt [35S]cystyny, wykazano, że podobnie do uwalniania pęcherzykowego, aktywność antyportera cystyno-glutaminianowego jest ujemnie regulowana przez metabotropowe receptory glutaminianu grupy II (mGluR2/3) poprzez mechanizm kinazy białkowej zależnej od cAMP. Wykazano, że glutaminian zewnątrzkomórkowy pochodzący z antyportera reguluje zewnątrzkomórkowe poziomy glutaminianu i dopaminy. Infuzja antagonisty mGluR2/3 (RS)-1-amino-5-fosfonoindano-1-karboksylowego (APICA) zwiększała poziomy glutaminianu pozakomórkowego, a wcześniejsza blokada antyportera zapobiegała indukowanemu przez APICA wzrostowi pozakomórkowego glutaminianu. Sugeruje to, że glutaminian uwalniany z antyportera jest źródłem endogennego tonu na mGluR2/3. Blokada antyportera powodowała również wzrost pozakomórkowej dopaminy, który został odwrócony przez wlew agonisty mGluR2/3 (2R,4R)-4-aminopirolidyno-2,4-dikarboksylan, co wskazuje, że glutaminian pochodzący z antyportera może modulować transmisję dopaminy przez mGluR2/ 3 heteroreceptory. Wyniki te sugerują, że niepęcherzykowe uwalnianie z antyportera cystyna-glutaminian jest głównym źródłem pozakomórkowego glutaminianu in vivo i że ten glutaminian może modulować zarówno transmisję glutaminianu, jak i dopaminy.


title: Powiązane z chorobą funkcje IL-33: nowe dziecko w rodzinie IL-1

text: Interleukina-33 (IL-33), nowo opisany członek rodziny IL-1, ulega ekspresji w wielu typach komórek po stymulacji prozapalnej i uważa się, że jest uwalniana podczas lizy komórek. Receptor IL-33, składający się z białka pomocniczego receptora ST2 i IL-1, jest również szeroko eksprymowany, szczególnie przez komórki pomocnicze T2 (TH2) i komórki tuczne. IL-33 chroni gospodarza przed infekcją robakami i zmniejsza miażdżycę poprzez promowanie odpowiedzi immunologicznych typu TH2. Jednak IL-33 może również promować patogenezę astmy poprzez namnażanie komórek TH2 i pośredniczyć w zapaleniu stawów, atopowym zapaleniu skóry i anafilaksji poprzez aktywację komórek tucznych. Zatem IL-33 może być nowym celem interwencji terapeutycznej w wielu chorobach.


title: Terapia interferonem alfa w wirusowym zapaleniu wątroby typu C: zakończenie leczenia i wskaźniki odpowiedzi wśród pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji

text: Wstęp: Osoby z zaburzeniami używania substancji (SUD) są narażone na zwiększone ryzyko zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), a niewiele badań analizowało ich reakcje na leczenie empirycznie. Celem tego badania była ocena zakończenia terapii interferonem alfa (IFN) i odsetka odpowiedzi wśród pacjentów z HCV, którzy mieli w wywiadzie współwystępujące SUD. Potrzeba więcej danych, aby opracować strategie leczenia i wytyczne dla tych pacjentów. Korzystając z bazy danych dokumentacji medycznej, zebrano retrospektywnie informacje o 307 437 weteranów zarejestrowanych w Veterans Integrated Service Network 20 (VISN 20) Veterans Healthcare Administration (VHA) w latach 1998-2003. Dla pacjentów leczonych dowolnym rodzajem IFN (w tym regularnym lub Pegylowany IFN) lub terapię skojarzoną (IFN i rybawiryna), u których stwierdzono genotyp HCV, ukończenie IFN i odsetek odpowiedzi, porównano wśród pacjentów z historią SUD (Grupa SUD+) i pacjentów bez SUD w wywiadzie (Grupa SUD). Analiza wskaźników wykazała, że w porównaniu z grupą SUD-, grupa SUD+ miała takie samo prawdopodobieństwo zakończenia terapii IFN, jeśli miała genotypy 2 i 3 (73,1% vs 68,0%) oraz genotypy 1 i 4 (39,5% vs. 39,9%). W próbie wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli terapię IFN, grupy SUD- i SUD+ z podobnym prawdopodobieństwem osiągnęły koniec odpowiedzi na leczenie (genotypy 2 i 3, 52,8% vs. 54,3%; genotypy 1 i 4, 24,5% vs. 24,8 %) i trwałą odpowiedź wirusologiczną (genotypy 2 i 3, 42,6% w porównaniu z 41,1%; genotypy 1 i 4: 16,0% w porównaniu z 22,3%). Wnioski Osoby z wywiadem SUD i bez wywiadu odpowiadały na leczenie przeciwwirusowe HCV w podobnym tempie . Podsumowując, wyniki te sugerują, że pacjenci ze współistniejącymi chorobami SUD i HCV mogą z powodzeniem ukończyć terapię przeciwwirusową.


title: Związek między zakażeniem Helicobacter pylori a ryzykiem raka żołądka: dowody z prospektywnego badania.

text: CEL Zbadanie związku między rakiem żołądka a wcześniejszym zakażeniem Helicobacter pylori. PROJEKT Porównanie kazuistyczno-kontrolne częstości występowania przeciwciał IgG przeciwko H pylori w próbkach krwi pobranych prospektywnie przed rozpoznaniem raka żołądka w przypadkach. Obecność przeciwciała przeciwko H pylori (powyżej 10 mikrogramów IgG/ml) określono w teście immunoenzymatycznym (ELISA). PRZEDMIOTÓW 29 mężczyzn z późniejszym rozpoznaniem raka żołądka i 116 osób w grupie kontrolnej w wieku wybranych spośród ponad 22 000 mężczyzn w średnim wieku uczestniczących w dwóch trwających badaniach kohortowych (badanie British United Provident Association i badanie Caerphilly collaborative heart disease), którzy dostarczyli próbki krwi podczas 1975-1982. WYNIKI 20 z 29 przypadków (69%) i 54 ze 116 kontroli (47%) było pozytywnych dla przeciwciał specyficznych dla H pylori. Mediana specyficznego stężenia IgG była znacząco wyższa w przypadkach niż kontrola (90 mikrogramów/ml wobec 3,6 mikrograma/ml, p < 0,01). Szacowany iloraz szans dla ryzyka raka żołądka u osób z historią zakażenia H pylori wyniósł 2,77 (95% przedział ufności 1,04 do 7,97, 2p = 0,039). WNIOSKI Zakażenie H pylori może być ważną przyczyną raka żołądka; od 35% do 55% wszystkich przypadków może być związanych z taką infekcją.


title: Onkostatyna M i czynnik hamujący białaczkę nie wykorzystują u myszy tego samego receptora funkcjonalnego.

text: Onkostatyna M (OSM) i czynnik hamujący białaczkę (LIF) należą do podrodziny cytokin interleukiny-6 (IL-6), która wykorzystuje wspólny przetwornik sygnału gp130. Ludzka OSM (hOSM) i LIF mają wspólny funkcjonalny receptor o wysokim powinowactwie, który składa się z podjednostki gp130 i receptora LIF beta (LIFRbeta). Ostatnio stwierdzono, że drugi receptor o wysokim powinowactwie do hOSM jest tworzony przez gp130 i podjednostkę beta receptora hOSM. Jednak natura mysiej OSM (mOSM) i jej receptorów pozostaje nieznana. Używając niedawno sklonowanego cDNA mOSM, wyprodukowaliśmy zrekombinowany mOSM i zbadaliśmy jego aktywność biologiczną i strukturę receptora. Linie mysich komórek krwiotwórczych M1 i DA1.a, embrionalna linia komórek macierzystych CCE oraz transfektanty Ba/F3 wyrażające gp130 i LIFRbeta reagowały równie dobrze na mysie LIF (mLIF) i hOSM, podczas gdy komórki te reagowały na mOSM tylko 30-krotnie do 100-krotnie wyższego stężenia niż w przypadku mLIF i hOSM. Natomiast komórki NIH3T3 odpowiedziały na mOSM, ale nie na mLIF i hOSM. Analiza wykresu Scatcharda wykazała, że mOSM wiązał się z gp130 z niskim powinowactwem (kd = 2,8 do 4,2 nmol/l) i że powinowactwo wiązania nie wzrastało w obecności LIFRbeta. Jednak mOSM wiązał się z komórkami NIH3T3 z wysokim powinowactwem (kd = 660 pmol/L), podczas gdy mLIF w ogóle nie wiązał się z komórkami NIH3T3. Wyniki te wskazują, że w przeciwieństwie do hOSM, mOSM i mLIF nie mają tego samego funkcjonalnego receptora, a mOSM dostarcza sygnały tylko poprzez swój specyficzny kompleks receptorowy. Dalsze badania na myszach zdefiniują fizjologiczną rolę OSM.


title: Wielofunkcyjne obrazowanie naczyń in vivo z wykorzystaniem fluorescencji w bliskiej podczerwieni II

text: Obrazowanie epifluorescencyjne in vivo w czasie rzeczywistym unaczynienia kończyn tylnych myszy w drugim regionie bliskiej podczerwieni (NIR-II) przeprowadza się przy użyciu jednościennych nanorurek węglowych jako fluoroforów. Zarówno wysoka rozdzielczość przestrzenna (∼30 μm), jak i czasowa (<200 ms na klatkę) dla obrazowania małych naczyń jest osiągana na głębokości 1–3 mm w tylnej kończynie dzięki korzystnemu oknu optycznemu NIR-II, które zapewnia głęboką penetrację anatomiczną i niskie rozpraszanie. Ta rozdzielczość przestrzenna jest nieosiągalna przy użyciu tradycyjnego obrazowania NIR (NIR-I) lub mikroskopowej tomografii komputerowej, a rozdzielczość czasowa znacznie przewyższa techniki obrazowania mikroskopowego skaningowego. Naczynia tętnicze i żylne są jednoznacznie różnicowane za pomocą dynamicznej techniki obrazowania NIR-II ze wzmocnieniem kontrastowym na podstawie ich odmiennej hemodynamiki. Co więcej, głęboka penetracja tkanek oraz wysoka rozdzielczość przestrzenna i czasowa obrazowania NIR-II pozwalają na precyzyjną ocenę ilościową prędkości krwi zarówno w prawidłowych, jak i niedokrwionych tętnicach udowych, co wykracza poza możliwości ultrasonografii przy niższych prędkościach krwi.


title: Przeżycie raka jelita grubego w grupach społeczno-ekonomicznych w Anglii: zmienność występuje głównie w krótkim okresie po rozpoznaniu.

text: UNLABELLED Celem tego badania było zbadanie różnic w przeżywalności z nowotworami między grupami społeczno-ekonomicznymi w Anglii, ze szczególnym uwzględnieniem przeżywalności w krótkim okresie obserwacji. PACJENCI I METODY Osoby, u których zdiagnozowano raka jelita grubego w latach 1996-2004 w Anglii, zostały zidentyfikowane z rejestrów nowotworowych. Obliczono pięcioletnie skumulowane względne przeżycie i nadmierną śmiertelność. WYNIKI W przypadku raka okrężnicy w pierwszym miesiącu obserwacji zaobserwowano bardzo wysoki wskaźnik zgonów, który był najwyższy w grupach upośledzonych społeczno-ekonomicznie. W kolejnych okresach wskaźniki nadwyżek umieralności były znacznie niższe i występowało mniejsze zróżnicowanie społeczno-ekonomiczne. Wzorzec zmienności nadwyżek śmiertelności był generalnie podobny w przypadku raka odbytnicy, ale społeczno-ekonomiczna różnica w śmiertelności utrzymywała się o kilka lat dłużej. Gdyby nadmierna śmiertelność w całej populacji pacjentów z rakiem jelita grubego była taka sama jak obserwowana w najbogatszym kwintylu społeczno-ekonomicznym, roczna redukcja wyniosłaby 360 zgonów z powodu raka okrężnicy i 336 zgonów u pacjentów z rakiem odbytnicy. Te zgony wystąpiły prawie całkowicie w pierwszym miesiącu i pierwszym roku po postawieniu diagnozy. WNIOSEK Ostatnie postępy w krajowym programie kontroli raka obejmują coraz większy nacisk na pomiary wyników, przy czym krótkoterminowe przeżycie raka jest operacyjną miarą zmienności i postępu w kontroli raka. Dostarczając wskazówek na temat charakteru różnic w przeżywalności między grupami społeczno-ekonomicznymi, przedstawione tu wyniki dają silne wsparcie dla tej strategii.


title: Przebudowa miocytów serca za pośrednictwem mechanosensingu zależnego od N-kadheryny.

text: Adhezja komórka do komórki ma kluczowe znaczenie dla utrzymania strukturalnej i funkcjonalnej integralności komórek serca. Niewiele wiadomo na temat mechanowrażliwości i mechanotransdukcji interakcji komórka-komórka. Większość badań nad mechanotransdukcją serca i miofibrylogenezą koncentrowała się na interakcjach swoistych między komórką a macierzą pozakomórkową (ECM). Badanie to ocenia bezpośrednią rolę adhezji międzykomórkowej, w szczególności mechanotransdukcji za pośrednictwem N-kadheryny, na morfologię i wewnętrzną organizację miocytów serca noworodków. Wyniki pokazują, że przyłączenia komórek za pośrednictwem kadheryny są zdolne do wywołania odpowiedzi sieci cytoszkieletu podobnej do odpowiedzi i transmisji siły za pośrednictwem integryny, wpływając na organizację miofibrylarną, kształt miocytów i sztywność korową. Wykazano, że siły pociągowe, w których pośredniczy N-kadheryna, są porównywalne z siłami utrzymywanymi przez ECM. Kierunkowe zmiany przewidywanych sił trakcyjnych w funkcji przyłożonych obciążeń (sztywność żelu) stanowią dodatkowy dowód na to, że N-kadheryna jest mechanowrażliwym receptorem adhezji. Co uderzające, odpowiedź wrażliwości mechanicznej (wzmocnienie) pod względem zmierzonego obszaru rozprzestrzeniania się komórek jako funkcja przyłożonego obciążenia (sztywność podłoża adhezyjnego) była konsekwentnie wyższa dla powierzchni pokrytych N-kadheryną w porównaniu z powierzchniami pokrytymi białkiem ECM. Ponadto, architektura cytoszkieletu miocytów w mikrośrodowisku adhezyjnym N-kadheryny była charakterystycznie różna od tej w środowisku ECM, co sugeruje, że dwa systemy adhezji mechanotransdukcyjnej komórek mogą odgrywać zarówno niezależne, jak i uzupełniające się role w organizacji przestrzennej cytoszkieletu miocytów. Wyniki te wskazują, że percepcja i przekazywanie siły między komórkami są zaangażowane w organizację i rozwój struktury i funkcji serca.


title: NEAT1: nowy, związany z rakiem, długi niekodujący RNA

text: Nieprawidłową nadekspresję długiego niekodującego RNA NEAT1 (transkrypt zespołu paraspeckle 1) udokumentowano w różnych typach guzów litych, takich jak rak płuc, rak przełyku, rak jelita grubego i rak wątrobowokomórkowy, w których jego wysoki poziom wiąże się ze słabym rokowanie. W przeciwieństwie do tego, NEAT1 jest obniżony w ostrej białaczce promielocytowej, gdzie promuje różnicowanie leukocytów. W tym przeglądzie przedstawiamy przegląd aktualnych dowodów dotyczących roli onkogennej i potencjalnej użyteczności klinicznej NEAT1. Dalsze badania są uzasadnione, aby wyjaśnić mechanizmy poprzedzające i następcze nadekspresji NEAT1.