title: Topiramat do rzucania palenia: randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe.

text: WSTĘP Topiramat (TOP) blokuje receptory glutaminianu i ułatwia neurotransmisję GABA (kwasu γ-aminomasłowego), co może ułatwić rzucenie palenia. Porównaliśmy efekty poradnictwa behawioralnego w połączeniu z (a) TOP, (b) TOP/plaster nikotynowy (TOP/NIC) lub (c) placebo (PLC) na zaprzestanie palenia. METODY Przeprowadziliśmy 10-tygodniowe randomizowane badanie, w którym badani i personel badawczy nie mieli informacji na temat TOP versus PLC, ale nie stanu plastra TOP/NIC. W grupach otrzymujących TOP dawkę leku zwiększano stopniowo do 200 mg/dobę. Datę rzucenia palenia (QD) zaplanowano po 2 tygodniach leczenia. NIC (21 mg) rozpoczęto na QD u pacjentów przydzielonych losowo do warunku TOP/NIC. Główną miarą wyniku był wskaźnik ciągłej abstynencji po zakończeniu leczenia przez 4 tygodnie (CAR; potwierdzone biochemicznie). WYNIKI Pięćdziesiąt siedem osób zostało losowo przydzielonych do leczenia. 4-tygodniowy CAR wynosił 1 z 19 (5%) w grupie PLC, 5 z 19 (26%) w grupie TOP i 7 z 19 (37%) w grupie TOP/NIC (p = 0,056) . Porównania parami wykazały różnicę między TOP/NIC a PLC (p = 0,042) oraz nieistotną różnicę między TOP a PLC (p = 0,18). Grupa PLC zyskała 0,37 funta/tydzień, grupa TOP straciła 0,41 funta/tydzień, a grupa TOP/NIC straciła 0,07 funta/tydzień (p = 0,004). Porównania parami wykazały różnicę między TOP i PLC (p < 0,001) oraz między grupami TOP/NIC i PLC (p = 0,035). Parestezje występowały częściej u osób z TOP niż PLC (p = 0,011). WNIOSKI TOP, samodzielnie lub w połączeniu z NIC, skutkował liczbowo wyższym wskaźnikiem rezygnacji niż PLC i zmniejszoną wagą. Potrzebna jest większa, kontrolowana przez PLC próba, aby potwierdzić te odkrycia.


title: Replikacja DNA wywołana przerwaniem.

text: Zależna od rekombinacji replikacja DNA, często nazywana replikacją indukowaną pęknięciami (BIR), została początkowo przywołana w celu wyjaśnienia zdarzeń rekombinacji u bakteriofaga, ale ostatnio uznano ją za fundamentalnie ważny mechanizm naprawy dwuniciowych pęknięć chromosomów u eukariotów. Mechanizm ten wydaje się być krytycznie ważny w ponownym uruchamianiu zablokowanych i uszkodzonych widełek replikacyjnych oraz w utrzymywaniu integralności zerodowanych telomerów. Chociaż BIR pomaga zachować integralność genomu podczas replikacji, promuje również niestabilność genomu poprzez wytwarzanie utraty heterozygotyczności i tworzenie niewzajemnych translokacji, a także generowanie złożonych rearanżacji chromosomowych.


title: Stan zdrowia USA w latach 1990-2010: obciążenie chorobami, urazami i czynnikami ryzyka.

text: ZNACZENIE Zrozumienie głównych problemów zdrowotnych w Stanach Zjednoczonych oraz ich zmian w czasie ma kluczowe znaczenie dla kształtowania krajowej polityki zdrowotnej. CELE Pomiar obciążenia chorobami, urazami i głównymi czynnikami ryzyka w Stanach Zjednoczonych w latach 1990-2010 oraz porównanie tych pomiarów z pomiarami w 34 krajach należących do Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD). PROJEKT W celu opisania zastosowano systematyczną analizę opisową epidemiologii 291 chorób i urazów, 1160 następstw tych chorób i urazów oraz 67 czynników ryzyka lub klastrów czynników ryzyka z lat 1990-2010 dla 187 krajów opracowanych na potrzeby badania Global Burden of Disease 2010 Study. stan zdrowia Stanów Zjednoczonych oraz porównanie wyników zdrowotnych Stanów Zjednoczonych z wynikami 34 krajów OECD. Lata życia utracone z powodu przedwczesnej śmiertelności (YLL) obliczono mnożąc liczbę zgonów w każdym wieku przez referencyjną oczekiwaną długość życia w tym wieku. Lata przeżyte z niepełnosprawnością (YLD) obliczono mnożąc częstość występowania (na podstawie przeglądów systematycznych) przez wagę niepełnosprawności (na podstawie badań populacyjnych) dla każdego następstw; niepełnosprawność w tym badaniu odnosi się do jakiejkolwiek krótko- lub długoterminowej utraty zdrowia. Lata życia skorygowane niepełnosprawnością (DALY) oszacowano jako sumę YLD i YLL. Zgony i DALY związane z czynnikami ryzyka oparto na systematycznych przeglądach i metaanalizach danych dotyczących narażenia i względnego ryzyka dla par ryzyko-wynik. Oczekiwana długość życia w zdrowiu (HALE) została wykorzystana do podsumowania ogólnego stanu zdrowia populacji, z uwzględnieniem zarówno długości życia, jak i poziomu złego stanu zdrowia w różnym wieku. WYNIKI Średnia długość życia w USA dla obu płci wzrosła łącznie z 75,2 lat w 1990 r. do 78,2 lat w 2010 r.; w tym samym okresie HALE wydłużył się z 65,8 do 68,1 lat. Choroby i urazy z największą liczbą YLL w 2010 r. to choroba niedokrwienna serca, rak płuc, udar, przewlekła obturacyjna choroba płuc i uraz drogowy. Standaryzowane pod względem wieku wskaźniki YLL wzrosły w przypadku choroby Alzheimera, zaburzeń związanych z używaniem narkotyków, przewlekłej choroby nerek, raka nerki i upadków. Choroby z największą liczbą YLD w 2010 r. to ból krzyża, poważne zaburzenie depresyjne, inne zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, ból szyi i zaburzenia lękowe. W miarę starzenia się populacji Stanów Zjednoczonych, YLD stanowią większy odsetek DALY niż YLL. Wiodącymi czynnikami ryzyka związanymi z DALY były: ryzyko dietetyczne, palenie tytoniu, wysoki wskaźnik masy ciała, wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom glukozy w osoczu na czczo, brak aktywności fizycznej i spożywanie alkoholu. Wśród 34 krajów OECD w latach 1990-2010 pozycja USA dla standaryzowanego wieku zgonów zmieniła się z 18 na 27, dla standaryzowanego wieku YLL z 23 na 28, dla standaryzowanego wieku YLD z 5 na 6, dla średnia długość życia przy urodzeniu od 20 do 27, a dla HALE od 14 do 26. WNIOSKI I ZNACZENIE Od 1990 do 2010 roku Stany Zjednoczone poczyniły znaczne postępy w poprawie zdrowia. Oczekiwana długość życia w chwili urodzenia i HALE wzrosła, wskaźniki zgonów z jakiejkolwiek przyczyny we wszystkich grupach wiekowych spadły, a wskaźniki lat przeżytych z niepełnosprawnością w zależności od wieku pozostały stabilne. Jednak zachorowalność i przewlekła niepełnosprawność stanowią obecnie prawie połowę obciążenia zdrowotnego w USA, a poprawa stanu zdrowia populacji w Stanach Zjednoczonych nie nadąża za postępem w zdrowiu populacji w innych zamożnych krajach.


title: Postrzeganie ryzyka malarii, wiedza i praktyki profilaktyczne wśród podróżnych pochodzenia afrykańskiego mieszkających w Paryżu i odwiedzających swój kraj pochodzenia w Afryce Subsaharyjskiej.

text: W obserwacyjnym prospektywnym badaniu kohortowym oceniano postrzeganie ryzyka malarii, wiedzę i praktyki profilaktyczne wśród osób pochodzenia afrykańskiego mieszkających w Paryżu i podróżujących do kraju pochodzenia w celu odwiedzenia przyjaciół lub krewnych (VFR). W badaniu porównano dwie grupy VFR, które przed wyjazdem odwiedziły klinikę podróży (TC; n=122) lub biuro podróży (TA; n=69). Spośród 47% VFR wymieniających malarię jako problem zdrowotny, 75% wiedziało, że malaria jest przenoszona przez komary, a moskitiery są skutecznym środkiem zapobiegawczym. Postrzeganie wysokiego ryzyka malarii było większe w grupie TA (33%) niż w grupie TC (7%). Dostępność szczepionki przeciw malarii wymieniło 35% VFR, często mylono szczepionkę przeciwko żółtej gorączce z zapobieganiem malarii. Dwadzieścia dziewięć procent przyjęło odpowiednią chemioprofilaktykę z całkowitym przyleganiem, co było wyższe w grupie TC (41%) niż w grupie TA (12%). Skutecznymi środkami ochrony antyantygenowej były moskitiery (16%), noszenie długich ubrań w nocy (14%) i klimatyzacja (8%), przy czym między badanymi grupami nie różniły się żadne różnice z wyjątkiem stosowania impregnowanych moskitier (11% TC i żaden z grupy TA). Należy poprawić relacje w mediach, zwrot kosztów chemoprofilaktyki malarii i kulturową adaptację komunikatów profilaktycznych, aby zmniejszyć wysoki odsetek nieodpowiedniej profilaktyki malarii w VFR.


title: Modyfikacja wpływu populacyjnego kwasu foliowego na związek między genotypem MTHFR, homocysteiną i ryzykiem udaru mózgu: metaanaliza badań genetycznych i badań randomizowanych

text: TŁO Polimorfizm MTHFR 677C→T jest powiązany z podwyższonym stężeniem homocysteiny i zwiększonym ryzykiem udaru mózgu. Poprzedni przegląd wykazał, że efekty były największe w regionach o niskim spożyciu kwasu foliowego w diecie, ale rozróżnienie między wpływem kwasu foliowego a stronniczością małych badań było trudne. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych dotyczących interwencji obniżających poziom homocysteiny nie wykazała zmniejszenia częstości występowania choroby wieńcowej ani udaru mózgu, ale badania były na ogół prowadzone w populacjach o wysokim spożyciu kwasu foliowego. Naszym celem było zmniejszenie wpływu błędu systematycznego małych badań i zbadanie, czy status kwasu foliowego modyfikuje związek między MTHFR 677C→T a udarem w analizie genetycznej i metaanalizie randomizowanych badań kontrolowanych. METODY Nawiązaliśmy współpracę w zakresie badań genetycznych składających się z 237 zestawów danych obejmujących 59 995 osób z danymi dotyczącymi homocysteiny i 20 885 zdarzeń udarowych. Porównaliśmy wyniki genetyczne z metaanalizą 13 randomizowanych badań dotyczących leczenia obniżającego poziom homocysteiny i ryzyka udaru (45 549 osób, 2314 przypadków udaru, 269 przemijających ataków niedokrwiennych). WYNIKI Wpływ wariantu MTHFR 677C→T na stężenie homocysteiny był większy w regionach o niskiej zawartości kwasu foliowego (Azja; różnica między osobnikami z genotypem TT i CC, 3,12 μmol/l, 95% CI 2,23 do 4,01) niż na obszarach z fortyfikacją folianów (Ameryka, Australia i Nowa Zelandia, wysoka; 0,13 μmol/l, -0,85 do 1,11). Iloraz szans (OR) udaru był również wyższy w Azji (1,68, 95% CI 1,44 do 1,97) niż w Ameryce, Australii i Nowej Zelandii, wysoki (1,03, 0,84 do 1). ·25). Większość badań z randomizacją przeprowadzono w regionach o wysokim lub wzrastającym stężeniu folanu w populacji. Sumaryczne ryzyko względne (RR) udaru mózgu w próbach interwencji obniżających poziom homocysteiny (0,94, 95% CI 0,85 do 1,04) było podobne do przewidywanego dla tego samego stopnia redukcji homocysteiny w dużych badaniach genetycznych w populacjach z podobnym statusem kwasu foliowego (przewidywany RR 1,00, 95% CI 0,90 do 1,11). Chociaż przewidywany efekt redukcji homocysteiny na podstawie dużych badań genetycznych w regionach o niskiej zawartości kwasu foliowego (Azja) był większy (RR 0,78, 95% CI 0,68 do 0,90), żadne badanie nie oceniało wpływu obniżenia homocysteiny na udar ryzyko wyłącznie w regionie o niskiej zawartości kwasu foliowego. INTERPRETACJA W regionach o podwyższonym poziomie lub ustalonej polityce suplementacji folianów w populacji, dowody z badań genetycznych i badań randomizowanych są zgodne co do sugestii, że obniżenie poziomu homocysteiny nie przynosi korzyści w zapobieganiu udarowi. Potrzebne są dalsze wielkoskalowe badania genetyczne związku między MTHFR 677C→T a udarem przy niskich ustawieniach kwasu foliowego, aby odróżnić modyfikację efektu przez folian od błędu systematycznego w małych badaniach. Jeśli w przyszłości zostaną podjęte randomizowane badania nad interwencjami obniżającymi poziom homocysteiny w profilaktyce udaru mózgu, powinny one odbywać się w regionach o niskim spożyciu kwasu foliowego. FINANSOWANIE Pełne źródła finansowania wymienione na końcu artykułu (patrz Podziękowania).


title: DNA cirkowirusa świń typu 2 wpływa na rearanżacje cytoszkieletu w komórkach dendrytycznych pochodzących z plazmocytoidów i monocytów.

text: Funkcjonalne zakłócenie komórek dendrytycznych (DC) jest ważną strategią pozwalającą patogenom wirusowym uniknąć mechanizmów obronnych gospodarza. W tym kontekście cirkowirus świń typu 2 (PCV2), wirus jednoniciowego DNA, osłabia aktywację plazmocytoidu DC (pDC) i konwencjonalnego DC przez niektóre wirusy lub ligandy receptora Toll-podobnego (TLR). Ta zdolność hamowania jest związana z wirusowym DNA, ale upośledzenie nie wpływa na wszystkie kaskady sygnałowe; Ligacja TLR7 przez małe cząsteczki chemiczne będzie nadal indukować wydzielanie interleukiny-6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworu-α, ale nie interferonu-α lub IL-12. W tym badaniu zbadano mechanizmy molekularne, dzięki którym zachodzi wyciszanie. PP2, silny inhibitor kinaz Lyn i Hck, wytworzył podobny profil do interferencji DNA PCV2 z wydzielaniem cytokin przez pDC, skutecznie hamując aktywację komórek indukowaną przez ligację TLR9, ale nie TLR7. Mikroskopia konfokalna i analiza cytometryczna silnie sugerowały, że DNA PCV2 zaburza polimeryzację aktyny i endocytozę odpowiednio w pDC i DC pochodzących z monocytów. Podsumowując, badanie to po raz pierwszy nakreśla konkretne mechanizmy molekularne zaangażowane w interferencję PCV2 z rozpoznawaniem niebezpieczeństwa DC, które mogą być odpowiedzialne za immunosupresję indukowaną przez wirusy obserwowaną u zakażonych świń.


title: Współczulne reakcje nerwowe i sercowo-naczyniowe podczas statycznego wysiłku na rękę u kobiet z ciążą z nadciśnieniem w wywiadzie

text: Kobiety z ciążą z nadciśnieniem w wywiadzie są bardziej narażone na przyszłe zdarzenia sercowo-naczyniowe; jednak mechanizmy tego zwiększonego ryzyka są nieznane. Dowody sugerują, że bodziec fizyczny demaskuje ukryte tendencje do nadciśnienia, identyfikując osoby o największym ryzyku rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. W obecnym badaniu zbadano hipotezę, że kobiety z historią ciąży z nadciśnieniem wykazują zwiększoną reakcję na presji na wysiłek fizyczny. Kobiety z prawidłowym ciśnieniem tętniczym w wywiadzie zdrowej ciąży (CON; n = 9) i nadciśnieniowej (HP+; n = 12) były badane w środkowej fazie cyklu miesiączkowego. Tętno (HR), skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (SBP, DBP) i aktywność nerwów współczulnych mięśni (MSNA) mierzono podczas testu ciśnieniowego na zimno (CPT) oraz, po wystarczającym okresie regeneracji, podczas statycznego uścisku dłoni do zmęczenia (SHG) i powysiłkowe zatrzymanie krążenia (PECA). Odpowiedzi BP, HR i MSNA na CPT były podobne między grupami. Odpowiedź SBP na SHG i PECA była podobna między grupami, ale DBP i HR były istotnie większe u kobiet HP+ (oba p < 0,05). Częstość wybuchów MSNA, ale nie częstość występowania wybuchów ani całkowita aktywność, miała tendencję do zwiększania się u kobiet z HP+ podczas stresu (szczyt Δ od wartości wyjściowej 31 ± 13 vs. 23 ± 13 impulsów/min; p dla grupy = 0,06). Pomimo braku klinicznych objawów choroby sercowo-naczyniowej lub nadciśnienia, kobiety z ciążą z nadciśnieniem w wywiadzie wykazują zwiększoną reaktywność układu sercowo-naczyniowego na bodziec wysiłkowy w porównaniu z kobietami, u których ciąża była zdrowa. Ta odpowiedź może wskazywać na zaburzenia kontroli sercowo-naczyniowej poprzedzające kliniczną manifestację nadciśnienia tętniczego lub zdarzeń sercowo-naczyniowych.


title: Ćwiczenia a układ odpornościowy: regulacja, integracja i adaptacja.

text: Reakcje immunologiczne wywołane stresem na wysiłek fizyczny pobudziły wiele badań nad immunologią stresową i neuroimmunologią. Sugeruje się, że ćwiczenia fizyczne można wykorzystać jako model czasowej immunosupresji, która pojawia się po silnym stresie fizycznym. Model stresu wysiłkowego można łatwo manipulować eksperymentalnie i pozwala on na badanie interakcji między układem nerwowym, hormonalnym i odpornościowym. Niniejszy przegląd skupia się na mechanizmach leżących u podstaw zmian immunologicznych wywołanych wysiłkiem fizycznym, takich jak czynniki neuroendokrynologiczne, w tym katecholaminy, hormon wzrostu, kortyzol, beta-endorfina i steroidy płciowe. Omówiono również udział połączenia metabolicznego między mięśniami szkieletowymi a układem limfatycznym. Omówiono mechanizmy uszkodzenia mięśni związanego z wysiłkiem fizycznym oraz inicjacji kaskady cytokin zapalnych. Biorąc pod uwagę, że ćwiczenia modulują układ odpornościowy u zdrowych osób, ważne jest rozważenie klinicznych konsekwencji ćwiczeń w zapobieganiu chorobom, w których układ odpornościowy odgrywa ważną rolę. W związku z tym, czerpiąc z literatury eksperymentalnej, klinicznej i epidemiologicznej, zajmujemy się interakcjami między ćwiczeniami fizycznymi a chorobami zakaźnymi, a także wysiłkiem fizycznym i nowotworami w kontekście starzenia się i odżywiania.


title: Dodatnie sprzężenie zwrotne między PU.1 a cyklem komórkowym kontroluje różnicowanie szpiku.

text: Obwody genów regulatorowych z pętlami dodatniego sprzężenia zwrotnego kontrolują różnicowanie komórek macierzystych, ale do dodatniego sprzężenia zwrotnego może przyczyniać się kilka mechanizmów. Tutaj analizujemy mechanizmy sprzężenia zwrotnego, za pomocą których czynnik transkrypcyjny PU.1 kontroluje różnicowanie limfoidalne i mieloidalne. Ilościowe obrazowanie żywych komórek ujawniło, że rozwijające się komórki B obniżają poziom PU.1 poprzez redukcję transkrypcji PU.1, podczas gdy rozwijające się makrofagi zwiększają poziomy PU.1 poprzez wydłużanie ich cykli komórkowych, co powoduje stabilną akumulację PU.1. Egzogenna ekspresja PU.1 w komórkach progenitorowych zwiększa endogenne poziomy PU.1 poprzez wydłużenie cyklu komórkowego, co oznacza dodatnie sprzężenie zwrotne między czynnikiem regulacyjnym a cyklem komórkowym. Modelowanie matematyczne wykazało, że ta sprzężona z cyklem komórkowym architektura sprzężenia zwrotnego skutecznie stabilizuje wolno dzielący się stan zróżnicowany. Wyniki te pokazują, że czas trwania cyklu komórkowego funkcjonuje jako integralna część pozytywnego obwodu autoregulacji, który kontroluje los komórki.


title: Podzbiory peryferyjnych komórek B.

text: Nasza wiedza na temat pochodzenia i funkcji biologicznych różnych podzbiorów obwodowych komórek B wciąż ewoluuje. Uzyskano pewne zrozumienie synergii między sygnałami pochodzącymi z BCR i innymi receptorami oraz szlakami sygnałowymi, które kierują rozwojem komórek pęcherzykowych, strefy brzeżnej i B-1 B, ale pozostaje to złożonym i słabo poznanym zagadnieniem. Nowsze informacje dotyczące pochodzenia komórek B B-1 i B-2, zdolności pęcherzykowych komórek B do dojrzewania zarówno w szpiku kostnym, jak i śledzionie, istnienia definiowalnego prekursora komórek B MZ oraz zdolności pęcherzyków W tym przeglądzie podkreślono, że limfocyty B zajmują dwie odrębne nisze.


title: Ludzka IL-10 jest wytwarzana zarówno przez klony komórek T pomocniczych typu 1 (Th1), jak i pomocniczych typu 2 (Th2) i hamuje ich proliferację specyficzną dla antygenu i wytwarzanie cytokin.

text: Transkrypcję genu IL-10 i wytwarzanie białka IL-10 oceniano w klonach ludzkich komórek T CD4+ zarówno typu 1 (Th1), jak i typu 2 (Th2), odpowiednio za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy i testu ELISA. Chociaż klony Th2 najwyraźniej wykazywały wyższe poziomy mRNA IL-10, ekspresję mRNA IL-10 konsekwentnie stwierdzano również w klonach Th1. Podobnie, mierzalne poziomy IL-10 znaleziono w supernatantach klonów Th1 i Th2. Badano również wpływ ludzkiej IL-10 (h-IL-10) i wirusowej IL-10 (v-IL-10) na odpowiedź proliferacyjną i wytwarzanie cytokin przez ludzkie klony Th1 i Th2. Dodanie do hodowli h-IL-10 i v-IL-10 znacząco zmniejszyło proliferację klonów Th1 i Th2 w odpowiedzi na specyficzne Ag i PHA, ale nie miało wpływu hamującego na odpowiedź proliferacyjną klonów Th1 i Th2 do IL-2. h-IL-10 i v-IL-10 hamowały również indukowaną przez Ag produkcję interferonu gamma (IFN-gamma) przez klony Th1 oraz produkcję IL-4 i IL-5 przez klony Th2, podczas gdy nie miały one żadnego wpływu na syntezę cytokin przez te same klony stymulowane PMA plus przeciwciałem anty-CD3. Wstępna inkubacja APC, ale nie klonalnych blastów T, z h-IL-10 skutkowała hamowaniem proliferacji wywołanej przez Ag zarówno klonów Th1 jak i Th2, potwierdzając pogląd, że h-IL-10 wpływa głównie na APC. Dane te pokazują, że w przeciwieństwie do systemu mysiego, w którym IL-10 jest produktem komórek Th2 (ale nie Th1) i wydaje się głównie zmniejszać odpowiedź Th1, w systemie ludzkim IL-10 jest wytwarzana przez reguluje funkcję zarówno komórek Th1 jak i Th2.


title: Ocena strategii poprawy odpowiedzi jajników u osób słabo reagujących poddawanych technikom wspomaganego rozrodu.

text: CEL Ocena skuteczności różnych schematów kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH) u wcześniej słabo reagującej pacjentki przygotowującej się do technik wspomaganego rozrodu. DESIGN Przegląd literatury anglojęzycznej. PACJENT(Y) Kandydaci do technik wspomaganego rozrodu, u których wcześniej stwierdzono nieoptymalną odpowiedź na standardowe schematy COH. INTERWENCJA(S) Omówiono różne schematy, w tym zwiększone dawki gonadotropin, zmianę gonadotropin, wspomagający hormon wzrostu (GH), inicjację fazy lutealnej (długa) agonistą GnRH (GnRH-a), wczesna faza folikularna (zaostrzenie) GnRH-a inicjacja, niskodawkowa faza lutealna (ultrakrótka) inicjacja GnRH-a, wstępne leczenie progestynami i inicjacja GnRH-a w fazie mikrodawkowej. GŁÓWNE WSKAŹNIKI WYNIKU Maksymalne poziomy E(2) w surowicy, rozwój pęcherzyków, dawka i czas trwania terapii gonadotropinami, wskaźniki przerwania cyklu, pobrane oocyty, przeniesione zarodki oraz wskaźniki kliniczne i trwające ciąże. WYNIK(I) Brak jednolitości w definicji słabej odpowiedzi i prospektywnych randomizowanych badań sprawia, że interpretacja danych jest nieco trudna. Spośród różnych proponowanych strategii, te, które wydają się być bardziej jednolicie korzystne, to mikrodawka GnRH-a zaostrzenia i późna faza lutealna inicjacja krótkiego cyklu niskodawkowego GnRH-a przerwanego przed COH. WNIOSKI Żaden pojedynczy schemat nie przyniesie korzyści wszystkim słabo reagującym. Zasadnicze znaczenie ma ogólna akceptacja jednolitych definicji i wyników wielkoskalowych prospektywnych badań z randomizacją. Opracowanie wiarygodnych badań przesiewowych przed cyklem pozwoli na skuteczne zróżnicowanie zdrowych, słabo reagujących i tych, które nie zajdą w ciążę z własnymi oocytami.


title: Identyfikacja i charakterystyka funkcjonalna białek acetylowanych na N-końcu u Drosophila melanogaster

text: Modyfikacje białek odgrywają główną rolę w większości procesów biologicznych w żywych organizmach. Acetylacja białek na końcu aminowym jest powszechną modyfikacją występującą w całym drzewie życia: koniec N powstającego łańcucha polipeptydowego staje się kotranslacyjnie acetylowany, często po usunięciu inicjującej reszty metioniny. Chociaż enzymy i kompleksy białkowe zaangażowane w te procesy zostały szeroko zbadane, niewiele wiadomo na temat biologicznej funkcji takich modyfikacji N-końcowych. Aby zidentyfikować wspólne zasady N-końcowej acetylacji, przeanalizowaliśmy peptydy aminokońcowe z białek wyekstrahowanych z komórek Drosophila Kc167. Wykryliśmy ponad 1200 dojrzałych N-końców białka i mogliśmy wykazać, że acetylacja N-końca występuje u owadów z podobną częstością jak u ludzi. Jako jedyny prawdziwy wyznacznik dla N-końcowej acetylacji możemy wyodrębnić regułę (X)PX, która wskazuje na zapobieganie acetylacji we wszystkich okolicznościach. Moglibyśmy wykazać, że ta reguła może być wykorzystana do genetycznej inżynierii białka w celu zbadania biologicznego znaczenia obecności lub nieobecności grupy acetylowej, tworząc w ten sposób ogólny test do zbadania funkcjonalnego znaczenia N-końcowej acetylacji. Zastosowaliśmy test poprzez ekspresję zmutowanych białek jako transgenów w liniach komórkowych i muchach. Tutaj przedstawiamy prostą strategię systematycznego badania funkcjonalnego znaczenia acetylacji N-końcowych w komórkach i całych organizmach. Ponieważ reguła (X)PX wydaje się mieć ogólną ważność zarówno u niższych, jak i wyższych eukariontów, proponujemy, aby można ją było wykorzystać do badania funkcji acetylacji N-końcowej u wszystkich gatunków.


title: Translokacja Bax i fragmentacja mitochondriów indukowana przez Helicobacter pylori.

text: TŁO I CELE Poprzednie badania in vitro i in vivo ujawniły związek między zakażeniem Helicobacter pylori a apoptozą w komórkach nabłonka żołądka. Chociaż wykazano udział rodziny białek Bcl-2 oraz uwalnianie cytochromu c w śmierci komórkowej indukowanej przez H pylori, dokładna rola mitochondriów podczas tego typu zaprogramowanej śmierci komórki nie została w pełni wyjaśniona. Dlatego staraliśmy się ustalić, czy translokacja Bax i fragmentacja mitochondriów występują po ekspozycji komórek nabłonka żołądka na H pylori, powodując śmierć komórki. METODY Przeprowadzono eksperymenty z komórkami ludzkiego gruczolakoraka żołądka (AGS), komórkami AGS transfekowanymi genem HPV-E6 (który inaktywuje funkcję p53), komórkami AGS-neo (transfekowanymi konstrukcją szkieletową), mysimi fibroblastami zarodkowymi (MEF) i p19 (ARF) null (ARF(-/-)) MEF. Komórki inkubowano z Cag-dodatnim szczepem H pylori przez okres do 24 godzin, poddano lizie, a frakcje błon cytoplazmatycznych i mitochondrialnych analizowano metodą western blot pod kątem translokacji Bax. WYNIKI Translokację Bax wykryto w komórkach AGS, AGS-neo i normalnych MEF po ekspozycji na H pylori przez trzy godziny, ale nie w komórkach ARF(-/-) MEFs. Translokację Bax po inkubacji H pylori wykryto również w komórkach AGS-E6 (nieaktywny gen p53), ale w mniejszym stopniu niż w komórkach AGS-neo. W równoległych badaniach morfologię mitochondrialną żywych komórek zakażonych H pylori oceniano za pomocą mikroskopii konfokalnej. Fragmentację mitochondriów można było wykryć po 10 godzinach inkubacji H pylori z komórkami AGS i po 7 godzinach z komórkami MEF. W MEF typu dzikiego fragmentacja mitochondriów była znacznie zwiększona w porównaniu z MEF zerowymi ARF (odpowiednio 43% wobec 10,4%). Ponadto, w komórkach inkubowanych z H pylori w ciągu czterech godzin inicjowano depolaryzację mitochondrialną i aktywność kaspazy-3, a zdarzenia te były hamowane przez wymuszoną ekspresję Bcl-2. WNIOSKI Dane te sugerują, że podczas apoptozy indukowanej H pylori Bax przemieszcza się do mitochondriów, które następnie ulegają depolaryzacji i głębokiej fragmentacji. Funkcjonalne białka ARF i p53 mogą odgrywać ważną rolę w indukowanej przez H pylori modyfikacji mitochondriów.


title: Chemoprewencja raka: szybko rozwijająca się dziedzina

text: Chemoprewencja raka obejmuje przewlekłe podawanie syntetycznego, naturalnego lub biologicznego środka w celu zmniejszenia lub opóźnienia wystąpienia nowotworu złośliwego. Potencjalną wartość tego podejścia zademonstrowano w badaniach nad rakiem piersi, prostaty i okrężnicy. Paradygmat opracowywania nowych środków chemoprewencyjnych uległ znacznej zmianie w ciągu ostatniej dekady i obecnie obejmuje obszerną przedkliniczną ocenę mechanistyczną środków przed rozpoczęciem badań klinicznych oraz skupienie się na zdefiniowaniu biomarkerów aktywności, które można wykorzystać jako wczesne czynniki prognostyczne skuteczności. Przegląd ten podsumuje obecny stan dziedziny chemoprewencji i zwróci uwagę na potencjalne nowe osiągnięcia.


title: Denga jest nadal chorobą importowaną w Chinach: studium przypadku w Guangzhou.

text: Wirus dengi i jego cztery serotypy (DENV 1-4) zarażają każdego roku około 390 milionów ludzi na całym świecie, z większością przypadków w regionach tropikalnych i subtropikalnych. Ze względu na wielokrotne wprowadzanie DENV z regionów epidemicznych i odpowiednich warunków pogodowych, wiele regionów przeszło w ostatnich dziesięcioleciach z hipoendemiczności na hiperendemiczność. Od pierwszego wybuchu epidemii dengi w 1978 r. niezwykle ważne jest zrozumienie obecnej sytuacji w Chinach na przestrzeni prawie 40 lat. Celem badania było zbadanie, czy denga w Chinach ma charakter endemiczny, czy nie, co ma zasadnicze znaczenie dla odpowiedniej kontroli i strategii zapobiegania dendze w Chinach. Badanie, łączące cechy epidemiologiczne dengi z systemu powiadamiania o chorobie, analizy filogenetyczne i filogeograficzne, wykazało, że wszystkie cztery serotypy wykryto w Guangzhou w Chinach, zdominowanym przez DENV 1-2. Wyniki analizy drzewa maksymalnego prawdopodobieństwa wykazały, że wirus wykryty w Kantonie zlokalizowany jest w różnych kladach, z wyjątkiem wirusa z 2002 i 2003 r. zgrupowanego razem. Istniały wzajemne wprowadzenia między Kantonem a Azją Południowo-Wschodnią. Większość wirusów była importowana z Azji Południowo-Wschodniej, a źródła epidemii w Kantonie pochodziły głównie z Tajlandii, Indonezji i Filipin. Badanie wskazuje, że denga w Chinach nadal pozostaje chorobą importowaną, z możliwością lokalizacji.


title: Pakiet szacowania i prognozowania UNAIDS: pakiet oprogramowania do szacowania i prognozowania krajowych epidemii HIV.

text: W niniejszym artykule opisano pakiet szacowania i prognozowania (EPP) służący do szacowania i prognozowania poziomu rozpowszechnienia HIV w krajach o uogólnionej epidemii. Artykuł zawiera ogólne podsumowanie oprogramowania i interfejsu. Opisuje proces definiowania i modelowania ogólnokrajowej epidemii pod kątem lokalnych podepidemii oraz czterech parametrów epidemiologicznych użytych do dopasowania krzywej w celu uzyskania trendów chorobowości w epidemii. Stanowi również przykład wykorzystania EPL w kraju o ogólnej epidemii. W artykule omówiono mocne i słabe strony oprogramowania oraz jego przewidywany rozwój w przyszłości.


title: Adenowirus onkolityczny uzbrojony w IL-24 Hamuje wzrost raka piersi in vitro i in vivo

text: TŁO Interleukina-24 (IL-24) jest cytokiną należącą do rodziny IL-10. Może selektywnie indukować apoptozę komórek rakowych, która została wykorzystana jako strategia terapii genowej raka. METODY Skonstruowano rekombinowanego adenowirusa typu 5 zawierającego gen IL-24 (oznaczony CNHK600-IL24), którego replikacja jest aktywowana tylko w komórkach nowotworowych. Replikację CNHK600-IL24 w komórkach guza sutka i fibroblastach oceniano za pomocą testu TCID50 i MTT; wydzielanie IL-24 mierzono za pomocą ELISA i western blotting. Działanie przeciwnowotworowe in vivo CNHK600-IL24 badano u nagich myszy z ortotopowym lub przerzutowym nowotworem sutka. WYNIKI Zaobserwowaliśmy, że CNHK600-IL24 może wydajnie replikować i skutkowało wysokim poziomem ekspresji IL-24 i masową śmiercią komórkową w ludzkiej komórce raka piersi MDA-MB-231, ale nie w normalnej komórce fibroblastowej MRC-5. Ponadto, wzrost ortotopowego nowotworu sutka w modelu myszy nagich był znacznie stłumiony po podaniu CNHK600-IL24. W modelu przerzutowym wygenerowanym przez wstrzyknięcie do żyły ogonowej, wiroterapia CNHK600-IL24 znacząco poprawiła przeżycie w porównaniu z tym samym wirusem z ekspresją EGFP (mediana przeżycia CNHK600-IL24, 55 dni vs. CNHK600-EGFP, 41 dni, p < 0,05 test Mantal-Cox) . Podobne zjawisko zaobserwowano w modelu przerzutowym uzyskanym przez wstrzyknięcie do lewej komory, co sugeruje obrazowanie wzrostu guza in vivo luminescencyjnym. WNIOSEK Adenowirus onkolityczny uzbrojony w IL-24, który wykazywał zwiększoną aktywność przeciwnowotworową i lepszą przeżywalność, jest obiecującym kandydatem do wiroterapii raka piersi.


title: Zmiany hiperintensywne w pniu mózgu i móżdżku w migrenie.

text: TŁO I CEL Migreny są narażone na zwiększone ryzyko zawałów móżdżku i nadnamiotowych zmian istoty białej. Częstość występowania, częstotliwość i rozmieszczenie podnamiotowych zmian hiperintensywnych w migrenie są nieznane. METODY Migreny z aurą (n=161), bez aury (n=134) oraz osoby z grupy kontrolnej (n=140) z populacji osób dorosłych (30 do 60 lat) oceniano za pomocą MRI. WYNIKI Hiperintensywność podnamiotowa została zidentyfikowana u 13 z 295 (4,4%) migreny iu 1 z 140 (0,7%) kontroli (P=0,04). Dwanaście przypadków miało hiperintensywność, głównie obustronną, w grzbietowej podstawie mostu. U osób z hiperintensywnością podnamiotową częściej występowały również nadnamiotowe zmiany istoty białej. WNIOSKI Stwierdziliśmy zwiększoną częstość występowania hiperintensywności podnamiotowej (głównie mostowej) u osób z migreną w populacji ogólnej. Poszerza to wiedzę o wrażliwych obszarach mózgu i typach zmian w mózgach migrenowych. Prawdopodobna jest patogeneza hemodynamicznego niedokrwienia, ale potrzebne są dalsze badania.


title: NDRG1 promuje wzrost komórek raka wątrobowokomórkowego poprzez bezpośrednią interakcję z GSK-3β i Nur77, aby zapobiec degradacji β-kateniny

text: Gen 1 regulowany w dół N-myc (NDRG1) jest istotnie związany z zaawansowanymi stadiami nowotworu i słabą przeżywalnością raka wątrobowokomórkowego (HCC), tym samym wskazując na potencjalny cel leczenia HCC. Naszym celem jest dalsze zrozumienie jego biologicznej roli w hepatokarcynogenezie, jako sposobu na wykorzystanie go do celów terapeutycznych. Przeprowadzając badania przesiewowe przy użyciu ludzkich mikromacierzy białkowych ProtoArray®, zidentyfikowaliśmy kinazę syntazy glikogenu 3β (GSK-3β) i sierocy receptor jądrowy (Nur77) jako potencjalnych partnerów interakcji NDRG1. Te interakcje potwierdzono w liniach komórkowych HCC in vitro przez koimmunoprecypitację; a kolokalizacje NDRG1 z GSK-3β i Nur77 obserwowano przez barwienie immunofluorescencyjne. Dodatkowo, wysokie poziomy NDRG1 kompetycyjnie wiążą się z GSK-3β i Nur77, aby umożliwić β-kateninie uniknięcie degradacji, co w konsekwencji prowadzi do podwyższonych poziomów dalszych genów onkogennych. In vivo konsekwentnie obserwowaliśmy, że supresja NDRG1 w heteroprzeszczepach HCC zmniejszyła poziomy β-kateniny i jej docelowej cykliny D1, z jednoczesnym zahamowaniem wzrostu guza. Klinicznie nadekspresja NDRG1 w próbkach pacjentów z HCC jest dodatnio skorelowana z GSK-3β-9ser (| R | = 0,28, p = 0,01), Nur77 (| R | = 0,42, p < 0,001), i β-katenina (|R |= 0,32, p = 0,003). Podsumowując, zidentyfikowaliśmy GSK-3β i Nur77 jako nowych partnerów interakcji NDRG1. Te interakcje białko-białko regulują obrót β-kateniny i późniejszą sygnalizację za pośrednictwem β-kateniny w komórkach HCC i stanowią potencjalne cele dla przyszłych interwencji terapeutycznych.


title: Poradnik dotyczący metod statystycznych do badań asocjacji populacyjnych

text: Chociaż genetyczne badania asocjacyjne są z nami od wielu lat, nawet w przypadku najprostszych analiz nie ma zgody co do najbardziej odpowiednich procedur statystycznych. Tutaj przedstawiam przegląd podejść statystycznych do badań asocjacji populacyjnych, w tym wstępne analizy (testy równowagi Hardy'ego-Weinberga, wnioskowanie o fazach i brakujących danych oraz znakowanie SNP) oraz testy jednopunktowe i wielopunktowe dla asocjacji. Moim celem jest nakreślenie kluczowych metod wraz z krótkim omówieniem problemów (struktura populacji i wielokrotne testowanie), drogi do rozwiązań i niektóre bieżące zmiany.


title: Identyfikacja i charakterystyka wielu białek TRIM, które hamują transkrypcję wirusa zapalenia wątroby typu B

text: Białka z motywem trójdzielnym (TRIM) stanowią rodzinę liczącą ponad 100 członków, które mają wspólne zachowane motywy trójdzielne i wykazują różnorodne funkcje biologiczne. Wykazano, że kilka białek TRIM ogranicza infekcje wirusowe i reguluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną gospodarza. Aby zidentyfikować białka TRIM, które modulują zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), przetestowaliśmy 38 ludzkich TRIM pod kątem ich wpływu na ekspresję genu HBV, składanie kapsydu i syntezę DNA w ludzkich komórkach wątrobiaka (HepG2). Badanie wykazało, że ektopowa ekspresja 8 białek TRIM w komórkach HepG2 silnie zmniejsza ilość wydzielanych antygenów powierzchniowych i e HBV oraz wewnątrzkomórkowego DNA kapsydu i kapsydu. Analizy mechanistyczne wykazały ponadto, że 8 TRIM nie tylko zmniejszało ekspresję mRNA HBV, ale także hamowało aktywność wzmacniacza I i wzmacniacza II HBV. Badania skoncentrowane na TRIM41 ujawniły, że segment DNA HBV obejmujący nukleotyd 1638 do nukleotydu 1763 był niezbędny do hamowania aktywności wzmacniacza II HBV za pośrednictwem TRIM41, a efekt hamujący zależał od aktywności ligazy ubikwityny E3 w TRIM41, a także integralności TRIM41 C- domena terminala. Co więcej, knockdown endogennego TRIM41 w stabilnej linii komórkowej pochodzącej z HepG2 znacząco zwiększył poziom preC/C RNA HBV, prowadząc do wzrostu białka rdzeniowego wirusa, kapsydu i DNA kapsydu. Nasze badania zidentyfikowały zatem osiem białek TRIM, które są zdolne do hamowania transkrypcji HBV i dostarczyły mocnych dowodów sugerujących endogenną rolę TRIM41 w regulacji transkrypcji HBV w ludzkich komórkach wątrobiaka.


title: Mutacja null Mecp2 myszy powoduje objawy neurologiczne naśladujące zespół Retta

text: Zespół Retta (RTT) jest dziedzicznym zaburzeniem neurorozwojowym kobiet, które występuje raz na 10 000-15 000 urodzeń. Chore samice rozwijają się normalnie przez 6-18 miesięcy, ale potem tracą dobrowolne ruchy, w tym umiejętności mowy i rąk. Większość pacjentów z RTT jest heterozygotyczna pod względem mutacji w sprzężonym z chromosomem X genie MECP2 (ref. 3–12), kodującym białko, które wiąże się z metylowanymi miejscami w genomowym DNA i ułatwia wyciszanie genów. Wcześniejsze prace z embrionalnymi komórkami macierzystymi zerowymi Mecp2 wykazały, że MeCP2 ma zasadnicze znaczenie dla embriogenezy myszy. Tutaj generujemy myszy pozbawione Mecp2 przy użyciu technologii Cre-loxP. Zarówno myszy Mecp2 zerowe, jak i myszy, u których usunięto Mecp2 w mózgu, wykazywały poważne objawy neurologiczne w wieku około sześciu tygodni. Kompensacja braku MeCP2 w innych tkankach przez MeCP1 (odnośniki 19, 20) nie była widoczna w testach genetycznych lub biochemicznych. Po kilku miesiącach heterozygotyczne samice myszy również wykazywały objawy behawioralne. Nakładające się opóźnienie przed wystąpieniem objawów u ludzi i myszy, pomimo ich całkowicie różnych tempa rozwoju, podnosi możliwość, że stabilność funkcji mózgu, a nie rozwój mózgu jako taki, jest zagrożona przez brak MeCP2.


title: Wymiana sterowana p38/MK2 między tristetraproliną a HuR reguluje translację zależną od bogatego w pierwiastki AU

text: Ekspresja makrofagów TNF jest pod ścisłą kontrolą translacyjną, która zależy od szlaku p38 MAPK/MK2 i elementu bogatego w AU (ARE) w mRNA TNF. Tutaj wyjaśniamy molekularny mechanizm regulowanej fosforylacji translacji TNF. Wykazujemy, że translacja prekursora TNF w ER wymaga ekspresji ludzkiego antygenu R (HuR) wiążącego i stabilizującego ARE wraz z aktywnością szlaku p38 MAPK/MK2 lub brakiem wiązania ARE i - czynnik destabilizujący tristetraprolinę (TTP). Pokazujemy, że fosforylacja TTP przez MK2 zmniejsza jego powinowactwo do ARE, hamuje jego zdolność do zastępowania HuR i umożliwia inicjację translacji mRNA TNF za pośrednictwem HuR. Ponieważ translacja własnego mRNA TTP jest również regulowana przez ten mechanizm, zapewniona jest wewnętrzna kontrola reakcji zapalnej ze sprzężeniem zwrotnym. Regulowana fosforylacją wymiana TTP/HuR w docelowych mRNA zapewnia odwracalne przełączanie między niestabilnymi/nieulegającymi translacji i stabilnymi/skutecznie ulegającymi translacji mRNA.


title: miR-205 hamuje złośliwą interakcję między komórkami raka prostaty i powiązanymi fibroblastami.

text: AIMS Mikrośrodowisko guza jest silnym czynnikiem warunkującym nabywanie potencjału przerzutowego komórek nowotworowych. Niedawno wykazaliśmy, że fibroblasty związane z rakiem (CAF) wywołują zależne od redoks przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) w komórkach raka prostaty (PCa), napędzane przez czynnik 1 indukowany cykloksygenazą-2/hipoksją (HIF-1)/ szlak czynnika jądrowego-κB i zwiększanie agresywności nowotworu. Tutaj zbadaliśmy udział mikroRNA (miRNA) we współzależności między guzem a podścieliskiem, aby zidentyfikować możliwe narzędzia do przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu i rozprzestrzenianiu się przerzutów. WYNIKI Odkryliśmy, że miR-205 jest najbardziej obniżonym miRNA w komórkach PCa po stymulacji CAF, ze względu na bezpośrednią represję transkrypcji przez HIF-1, znany czynnik transkrypcyjny wrażliwy na redoks. Eksperymenty ratunkowe wykazały, że ektopowa nadekspresja miR-205 w komórkach PCa przeciwdziała indukowanej przez CAF EMT, osłabiając w ten sposób nasilenie inwazji komórek, nabywanie cech komórek macierzystych, rakotwórczość i rozsiewanie przerzutów. Ponadto miR-205 blokuje aktywację nowotworową otaczających fibroblastów poprzez zmniejszenie wydzielania cytokin prozapalnych. INNOWACJA Ogólnie rzecz biorąc, takie odkrycia sugerują, że miR-205 hamuje przerzuty PCa, blokując zarówno dośrodkowe, jak i odprowadzające ramiona obwodu między komórkami nowotworowymi i powiązanymi fibroblastami, przerywając w ten sposób obwody prooksydacyjne i prozapalne zaangażowane przez podścielisko reaktywne. WNIOSEK Dowody na to, że zastąpienie miR-205 w komórkach PCa jest w stanie nie tylko zapobiegać, ale także odwracać oś oksydacyjną/prozapalną prowadzącą do EMT indukowanego przez CAF, stanowi podstawę opracowania podejść opartych na miRNA do zapobiegania i leczenia przerzutów.


title: Profilaktyka cukrzycy typu 2

text: Cukrzyca typu 2 (T2DM) dotyka ponad 7% dorosłych w USA i prowadzi do znacznego obciążenia osobistego i ekonomicznego. W stanach przedcukrzycowych wydzielanie i działanie insuliny – potencjalne cele interwencji profilaktycznych – są upośledzone. W badaniach udowodniono, że modyfikacja stylu życia (tj. utrata masy ciała i ćwiczenia) skutecznie zapobiegają zachorowaniom na T2DM w grupach wysokiego ryzyka, chociaż utrata masy ciała ma największy wpływ. Różne leki (np. metformina, tiazolidynodiony i akarboza) mogą również zapobiegać lub opóźniać T2DM. Nie wiadomo, czy strategie zapobiegania cukrzycy ostatecznie zapobiegają rozwojowi powikłań naczyniowych cukrzycy, ale korzystnie wpływają na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Opracowano i oceniono strategie profilaktyczne, które można wdrożyć w rutynowych warunkach klinicznych. Powszechne zastosowanie jest jednak ograniczone ze względu na lokalne względy finansowe, mimo że opłacalność można osiągnąć na poziomie populacji.


title: Krajobraz transkrypcyjny genomu ssaków.

text: Badanie to opisuje kompleksowe odpytywanie miejsc rozpoczęcia i terminacji transkrypcji oraz analizę wcześniej niezidentyfikowanych komplementarnych DNA o pełnej długości pochodzących z genomu myszy. Identyfikujemy granice 5' i 3' 181 047 transkryptów z dużą zmiennością w transkryptach wynikających z użycia alternatywnego promotora, splicingu i poliadenylacji. Istnieje 16 247 nowych transkryptów kodujących białka myszy, w tym 5154 kodujących wcześniej niezidentyfikowane białka. Mapowanie genomowe transkryptomu ujawnia lasy transkrypcyjne, z nakładającą się transkrypcją na obu niciach, oddzielone pustyniami, w których obserwuje się niewiele transkryptów. Dane stanowią kompleksową platformę do analizy porównawczej regulacji transkrypcji ssaków w procesie różnicowania i rozwoju.


title: Bank danych białkowych

text: Bank Danych Białkowych [PDB; Berman, Westbrook i in. (2000), Kwasy Nukleinowe Res. 28, 235-242; http://www.pdb.org/] to jedyne na świecie archiwum pierwotnych danych strukturalnych makrocząsteczek biologicznych. Wiele wtórnych źródeł informacji pochodzi z danych PDB. Stanowi punkt wyjścia do badań w zakresie bioinformatyki strukturalnej. W tym artykule opisano cele PDB, istniejące systemy składowania i dostępu do danych, sposób pozyskiwania dalszych informacji oraz plany dalszego rozwoju zasobu. Czytelnik powinien odejść ze zrozumieniem zakresu WPB i tego, co zapewnia zasób.


title: Swoista zależność metaboliczna od stanu komórkowego w hematopoezie i leukogenezie

text: Równowaga między utleniającym i nieoksydacyjnym metabolizmem glukozy jest niezbędna dla wielu procesów patofizjologicznych. Usuwając enzymy o różnej sile, które wpływają na glikolizę tlenową, badamy, w jaki sposób modulowanie metabolizmu glukozy wpływa konkretnie na populacje komórek krwiotwórczych i białaczkowych. Odkryliśmy, że niedobór izoformy kinazy pirogronianowej M2 (PKM2) zmniejsza poziomy metabolicznych produktów pośrednich ważnych dla biosyntezy i upośledza funkcję komórek progenitorowych bez zakłócania hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC), podczas gdy dehydrogenaza mleczanowa A (LDHA) znacząco hamuje funkcję obu HSC i progenitory podczas hematopoezy. W przeciwieństwie do tego, inicjacja białaczki przez transformację alleli przypuszczalnie wpływających na HSC lub komórki progenitorowe jest hamowana przy braku PKM2 lub LDHA, co wskazuje, że specyficzne dla stanu komórki odpowiedzi na manipulacje metaboliczne w hematopoezie nie mają zastosowania do wystąpienia białaczki. To odkrycie sugeruje, że dostrajanie poziomu glikolizy może być badane terapeutycznie w leczeniu białaczki przy jednoczesnym zachowaniu funkcji HSC.


title: Przejście w stanie mózgu podczas utraty przytomności wywołanej propofolem.

text: Drgania rytmiczne kształtują dynamikę korową podczas aktywnego zachowania, snu i znieczulenia ogólnego. Sprzężenie fazowo-amplitudowe między częstotliwościami jest ważną cechą oscylacji korowych, ale jego rola w organizowaniu świadomych i nieświadomych stanów mózgu jest słabo poznana. Stosując EEG o dużej gęstości i elektrokortykografię wewnątrzczaszkową podczas stopniowej indukcji znieczulenia ogólnego propofolem u ludzi, odkryliśmy szybkie, wywołane lekiem przejście między różnymi stanami o przeciwnych sprzężeniach fazowo-amplitudowych i różnych dystrybucjach źródeł korowych. Jeden stan występuje podczas utraty przytomności i może przypominać powolne drgania snu. Drugi stan pojawia się przy utracie lub odzyskaniu świadomości i przypomina zwiększony potencjał korowy powolny. Wyniki te dostarczają obiektywnych elektrofizjologicznych punktów orientacyjnych odrębnych stanów nieświadomości mózgu i mogą być wykorzystane do poprawy monitorowania opartego na EEG w znieczuleniu ogólnym.


title: Kohezyny i kondensyny koordynują dynamikę 4D chromosomów drożdży podczas cyklu komórkowego

text: Duplikacja i segregacja chromosomów obejmuje dynamiczną reorganizację ich wewnętrznej struktury przez konserwatywne białka architektoniczne, w tym strukturalne utrzymanie chromosomów (SMC) kompleksów kohezyny i kondensyny. Pomimo aktywnego badania ról tych czynników, wciąż brakuje całościowego spojrzenia na dynamiczną architekturę chromosomów na małą i dużą skalę podczas podziału komórki. W tym miejscu przedstawiamy pierwszą kompleksową analizę 4D organizacji wyższego rzędu genomu Saccharomyces cerevisiae w całym cyklu komórkowym i badamy role kompleksów SMC w kontrolowaniu przemian strukturalnych. Podczas replikacji ustalenie kohezji sprzyja licznym dalekosiężnym kontaktom wewnątrz chromosomu i koreluje z indywidualizacją chromosomów, która kulminuje w metafazie. W anafazie chromosomy mitotyczne ulegają gwałtownej reorganizacji w zależności od sił mechanicznych wywieranych przez wrzeciono mitotyczne. Tworzenie zależnej od kondensatyny pętli łączącej klaster centromeru z loci rDNA sugeruje, że siły pośredniczone przez kondensynę mogą również bezpośrednio ułatwiać segregację. Praca ta zatem kompleksowo podsumowuje zależną od cyklu komórkowego dynamikę chromosomów u jednokomórkowego eukariota, ale także ujawnia nowe cechy reorganizacji strukturalnej chromosomów podczas wysoce konserwatywnych etapów podziału komórki.


title: Wzorce dywergencji obejmujące cały genom i przepływ genów przez promieniowanie motyla.

text: Motyle Heliconius to zróżnicowane niedawne promieniowanie obejmujące wiele poziomów rozbieżności z ciągłym przepływem genów między gatunkami. Niedawno zsekwencjonowany genom Heliconius melpomene pozwolił nam zbadać ewolucję genomiczną tej grupy za pomocą gęstego sekwencjonowania markerów RAD. Analiza filogenetyczna 54 osobników zdecydowanie potwierdziła wzajemną monofilię H. melpomene i Heliconius cydno oraz obaliła wcześniejsze hipotezy filogenetyczne, że H. melpomene może być parafilektyczny w stosunku do H. cydno. Heliconius timareta utworzył również monofiletyczny klad blisko spokrewniony, ale odmienny od H. cydno, przy czym Heliconius heurippa należy do tego kladu. Znajdujemy dowody na domieszkę genetyczną między sympatrycznymi populacjami siostrzanych kladów H. melpomene i H. cydno/timareta, szczególnie między H. cydno i H. melpomene z Ameryki Środkowej oraz między H. timareta i H. melpomene ze wschodnich stoków regionu Andy. Między rasami rozbieżność tłumaczy się przede wszystkim izolacją na podstawie odległości i nie ma wykrywalnej struktury genetycznej populacji między rasami parapatrycznymi, co sugeruje, że strefy hybrydowe między rasami nie są strefami wtórnego kontaktu. Nasze wyniki potwierdzają również wcześniejsze ustalenia, że loci wzoru kolorystycznego są wspólne dla populacji i gatunków o podobnych elementach wzoru kolorystycznego. Co więcej, ten wzór jest prawie unikalny dla tych regionów genomowych, a tylko bardzo niewielka liczba innych loci wykazuje znaczne podobieństwo między populacjami i gatunkami o podobnych wzorach kolorystycznych.


title: Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności tafenochiny w porównaniu z meflochiną w profilaktyce malarii u osób nieuodpornionych.

text: Badanie to stanowi pierwsze badanie III fazy dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności tafenochiny w profilaktyce malarii. W randomizowanym (3:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą żołnierze australijscy otrzymywali cotygodniową profilaktykę malarii za pomocą 200 mg tafenochiny (492 pacjentów) lub 250 mg meflochiny (162 pacjentów) przez 6 miesięcy podczas misji pokojowej w Timorze Wschodnim. Po powrocie do Australii, osoby otrzymujące tafenochinę otrzymywały placebo, a osoby otrzymujące meflochinę otrzymywały 30 mg prymachiny dziennie przez 14 dni. Nie było klinicznie istotnych różnic między parametrami hematologicznymi i biochemicznymi w grupach leczonych. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem w obu grupach były podobne (tafenochina 13,4%; meflochina 11,7%). Trzech pacjentów przyjmujących tafenochinę (0,6%) i nikt nie przyjmujący meflochiny przerwało profilaktykę z powodu możliwych działań niepożądanych związanych z lekiem. W czasie wdrożenia nie stwierdzono malarii w żadnej z grup, ale 4 przypadki (0,9%) i 1 przypadek (0,7%) zakażenia Plasmodium vivax wystąpiły odpowiednio w grupie tafenochin i meflochin do 20 tygodni po odstawieniu leku. W podgrupie pacjentów zrekrutowanych do szczegółowej oceny bezpieczeństwa, łagodną keratopatię wirową związaną z leczeniem wykryto u 93% (69 z 74) pacjentów stosujących tafenochinę, ale u żadnego z 21 pacjentów otrzymujących meflochinę. Keratopatia wirowa nie wiązała się z żadnym wpływem na ostrość wzroku i została całkowicie ustąpiona u wszystkich pacjentów do 1 roku. Tafenochina wydaje się być bezpieczna i dobrze tolerowana w profilaktyce malarii. Chociaż w tym badaniu nie udało się udowodnić dokładnej ekspozycji ochotników na malarię, tafenochina wydaje się być wysoce skutecznym lekiem w profilaktyce malarii.


title: Regulacja czasu replikacji DNA w całej domenie podczas rozwoju ssaków

text: Badania nad synchronizacją replikacji zapewniają uchwyt do wcześniej nieprzeniknionych poziomów organizacji chromosomów wyższego rzędu i ich plastyczności podczas rozwoju. Chociaż mechanizmy regulujące czas replikacji nie są jasne, nowe badania obejmujące cały genom zapewniają dokładny przegląd zakresu regulacji czasu replikacji podczas większości wczesnych przemian losu komórek u ssaków, ujawniając skoordynowane zmiany określonego zestawu 400-800 kb segmenty chromosomalne, które obejmują co najmniej połowę genomu. Co więcej, zmiany w czasie replikacji są powiązane ze zmianami w organizacji podjądrowej i potencjale transkrypcyjnym w całej domenie, a profile czasu replikacji specyficzne dla tkanek są zachowane od myszy do człowieka, co sugeruje, że program ma znaczenie rozwojowe. W związku z tym badania te zapewniły solidne podstawy do powiązania struktury chromosomów na poziomie megazasad z funkcją i sugerują centralną rolę replikacji w organizacji genomu na poziomie domeny.


title: Regulacja w górę CSF1R za pośrednictwem PU.1 ma kluczowe znaczenie dla potencjału komórek macierzystych białaczki indukowanego przez MOZ-TIF2

text: Białaczki i inne nowotwory posiadają samoodnawiające się komórki macierzyste, które pomagają utrzymać raka. Uważa się, że eradykacja komórek macierzystych raka ma kluczowe znaczenie dla skutecznej terapii przeciwnowotworowej. Stosując model ostrej białaczki szpikowej (AML) indukowanej przez białko fuzyjne związane z białaczką monocytową palca cynkowego (MOZ)-TIF2 związanej z białaczką, pokazujemy tutaj, że AML można wyleczyć przez ablację komórek macierzystych białaczki. Białka fuzyjne MOZ MOZ-TIF2 i MOZ-CBP oddziaływały z czynnikiem transkrypcyjnym PU.1 w celu stymulowania ekspresji receptora czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (CSF1R, znanego również jako M-CSFR, c-FMS lub CD115). Badania na myszach z niedoborem PU.1 wykazały, że PU.1 ma zasadnicze znaczenie dla zdolności MOZ-TIF2 do tworzenia i utrzymywania komórek macierzystych AML. Komórki eksprymujące duże ilości CSF1R (komórki CSF1Rhigh), ale nie te eksprymujące małe ilości CSF1R (komórki CSF1Rlow), wykazywały silną aktywność inicjowania białaczki. Używając transgenicznych myszy eksprymujących indukowany lekiem gen samobójczy kontrolowany przez promotor CSF1R, wyleczyliśmy AML przez ablację komórek CSF1Rhigh. Ponadto indukcja AML była tłumiona u myszy z niedoborem CSF1R, a inhibitory CSF1R spowalniały progresję białaczki wywołanej przez MOZ-TIF2. Zatem w tym podtypie AML komórki macierzyste białaczki są zawarte w populacji komórek CSF1Rhigh i sugerujemy, że ukierunkowanie na regulację w górę ekspresji CSF1R za pośrednictwem PU.1 może być użytecznym podejściem terapeutycznym.


title: Farmakologiczna blokada ekspansji fibro/adipogennych komórek progenitorowych i zahamowanie fibrogenezy regeneracyjnej wiąże się z upośledzoną regeneracją mięśni szkieletowych.

text: Ostre uszkodzenie mięśni szkieletowych powoduje ekspansję fibro/adipogenicznych komórek progenitorowych (FAP) i przejściowy etap fibrogenezy charakteryzujący się odkładaniem macierzy zewnątrzkomórkowej. Chociaż utrzymywanie się takiej fazy może prowadzić do trwałego zbliznowacenia tkanek, konsekwencje jego tłumienia pozostają do zbadania. Korzystając z modelu ostrego uszkodzenia mięśni, byliśmy w stanie określić, że farmakologiczne hamowanie ekspansji FAP przez nilotynib, inhibitor kinazy tyrozynowej o silnym działaniu przeciwwłóknieniowym, wywiera szkodliwy wpływ na miogenezę podczas regeneracji. Odkryliśmy, że nilotynib hamuje wywołaną uszkodzeniem ekspansję komórek satelitarnych in vivo, ale nie wpływa na proliferację in vitro, co sugeruje nieautonomiczny efekt komórki. Nilotynib zaburza regeneracyjną fibrogenezę poprzez zapobieganie wywołanej urazem ekspansji i różnicowaniu rezydentnych FAP CD45(-):CD31(-):α7integryna(-):Sca1(+) mezenchymalnych. Nasze dane potwierdzają pogląd, że ekspansja FAP i przejściowa fibrogeneza obserwowana podczas regeneracji odgrywają ważną rolę troficzną w stosunku do komórek macierzystych specyficznych tkankowo.


title: Deregulacja bazgrołów sprzyja powstawaniu guzów sutka i ujawnia rolę polaryzacji komórek w raku

text: Utrata białek polarności komórek, takich jak Scribble, indukuje nowotwór u Drosophila poprzez promowanie niekontrolowanej proliferacji. U ssaków rola, jaką białka polarności odgrywają podczas onkogenezy, nie jest dobrze poznana. Tutaj pokazujemy, że wyczerpanie Scribble w nabłonku sutka zaburza polarność komórek, blokuje trójwymiarową morfogenezę, hamuje apoptozę i indukuje dysplazję in vivo, która po długim okresie utajenia przechodzi w guzy. Loss of Scribble współpracuje z onkogenami, takimi jak c-myc, w przekształcaniu komórek nabłonkowych i indukowaniu nowotworów in vivo poprzez blokowanie aktywacji szlaku apoptozy. Podobnie jak zubożenie, nieprawidłowa lokalizacja Scribble z połączenia komórka-komórka była wystarczająca do promowania transformacji komórkowej. Co ciekawe, spontaniczne guzy sutka u myszy i ludzi mają zarówno obniżone, jak i źle zlokalizowane Scribble. W ten sposób wykazujemy, że bazgroły hamują powstawanie raka piersi i że deregulacja szlaków polaryzacji sprzyja rozwojowi dysplastycznemu i nowotworowemu u ssaków poprzez zakłócenie morfogenezy i hamowanie śmierci komórek.


title: Polymeal: bardziej naturalna, bezpieczniejsza i prawdopodobnie smaczniejsza (niż Polypill) strategia redukcji chorób sercowo-naczyniowych o ponad 75%.

text: CEL Chociaż koncepcja Polypill (zaproponowana w 2003 r.) jest obiecująca pod względem korzyści w zakresie zarządzania ryzykiem sercowo-naczyniowym, jej głównymi pułapkami są potencjalne koszty i niekorzystne skutki. Celem tego badania było zidentyfikowanie smaczniejszej i bezpieczniejszej alternatywy dla Polypill: Polymeal. METODY Dane dotyczące składników Polymeal zaczerpnięto z literatury. Receptura oparta na dowodach obejmowała wino, ryby, ciemną czekoladę, owoce, warzywa, czosnek i migdały. Dane z badania serca Framingham i badania potomstwa Framingham zostały wykorzystane do stworzenia tablic trwania życia w celu modelowania korzyści z Polymeal w ogólnej populacji od 50 roku życia, przy założeniu korelacji multiplikatywnych. WYNIKI Połączenie składników Polymeal zmniejszyłoby liczbę przypadków chorób sercowo-naczyniowych o 76%. W przypadku mężczyzn przyjmowanie codziennie Polymeal oznaczało wzrost całkowitej długości życia o 6,6 lat, wzrost średniej długości życia bez chorób sercowo-naczyniowych o 9,0 lat oraz skrócenie oczekiwanej długości życia z chorobami sercowo-naczyniowymi o 2,4 roku. Odpowiednie różnice dla kobiet wynosiły 4,8, 8,1 i 3,3 roku. WNIOSEK Polymeal zapowiada się jako skuteczna, niefarmakologiczna, bezpieczna, tania i smaczna alternatywa dla zmniejszenia zachorowalności na choroby układu krążenia i wydłużenia średniej długości życia w populacji ogólnej.


title: Klastry przypominające wysepki pochodzące z mezenchymalnych komórek macierzystych w galarecie Whartona ludzkiej pępowiny do transplantacji w celu kontroli cukrzycy typu 1

text: TŁO Istnieje szerokie zainteresowanie rozwojem odnawialnych źródeł tkanki zastępującej wysepki dla cukrzycy typu I. Ludzkie komórki mezenchymalne wyizolowane z galaretki Whartona z pępowiny (HUMSC), które można łatwo uzyskać i przetworzyć w porównaniu z komórkami macierzystymi embrionów i szpiku kostnego, posiadają właściwości komórek macierzystych. HUMSC mogą być cennym źródłem tworzenia wysepek. METODOLOGIA I NAJWAŻNIEJSZE ODKRYCIA Komórki HUMSC indukowano w celu przekształcenia się w skupiska komórek przypominające wysepki in vitro poprzez stopniową hodowlę w pożywce kondycjonowanej przez neurony. Aby ocenić stabilność funkcjonalną skupisk komórek podobnych do wysepek in vivo, te skupiska komórek przeszczepiono do wątroby szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną poprzez laparotomię. Tolerancję glukozy mierzono w 12 tygodniu po przeszczepie, wraz z analizą immunohistochemiczną i mikroskopią elektronową. Wykazano, że te przypominające wysepki skupiska komórek zawierają ludzki peptyd C i uwalniają ludzką insulinę w odpowiedzi na fizjologiczne poziomy glukozy. RT-PCR w czasie rzeczywistym wykrył ekspresję insuliny i innych genów związanych z komórkami beta trzustki (Pdx1, Hlxb9, Nkx2.2, Nkx6.1 i Glut-2) w tych skupiskach komórek podobnych do wysp. Hiperglikemia i nietolerancja glukozy u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną uległy znacznemu złagodzeniu po ksenotransplantacji skupisk komórek podobnych do wysp, bez stosowania leków immunosupresyjnych. Oprócz istnienia w wątrobie skupisk komórek podobnych do wysepek, odkryto również pewne specjalne komórki wątrobowe, które uległy fuzji, charakteryzujące się ludzką insuliną i dodatnim barwieniem jąder oraz posiadające ziarnistości wydzielnicze. WNIOSKI I ZNACZENIE W tym badaniu z powodzeniem różnicowaliśmy HUMSC w dojrzałe skupiska komórek podobnych do wysepek, a te skupiska komórek podobnych do wysepek posiadają zdolność do wytwarzania insuliny in vitro i in vivo. Komórki HUMSC w galarecie Whartona z pępowiny wydają się być preferencyjnym źródłem komórek macierzystych do przekształcenia w komórki produkujące insulinę, ze względu na dużą pulę potencjalnych dawców, ich szybką dostępność, brak ryzyka dyskomfortu dla dawcy i niskie ryzyko odrzucenia .


title: Zastosowanie okołooperacyjnej hydroksyetyloskrobi 6% i albuminy 5% w planowej endoprotezoplastyce stawów i związek z niepożądanymi wynikami: retrospektywna analiza populacyjna

text: CEL Ustalenie, czy okołooperacyjne stosowanie 6% hydroksyetyloskrobi i 5% albuminy w planowych alloplastykach stawów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań okołooperacyjnych. PROJEKT Retrospektywne badanie kohortowe danych populacyjnych w latach 2006–2013. USTAWIENIE Dane z 510 różnych szpitali w Stanach Zjednoczonych uczestniczących w bazie danych Premier Perspective. UCZESTNICY 1 051 441 pacjentów poddawanych planowej całkowitej alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego. EKSPOZYCJE Okołooperacyjna resuscytacja płynowa 6% hydroksyetyloskrobią lub 5% albuminą lub nie. GŁÓWNE BADANIE WYNIKÓW Ostra niewydolność nerek oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, sercowe i płucne. WYNIKI W porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali koloidów, okołooperacyjna resuscytacja płynowa 6% hydroksyetyloskrobią lub 5% albuminą wiązała się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek (iloraz szans 1,23 (95% przedział ufności 1,13 do 1,34) i 1,56 (1,36 do 1,78 ), odpowiednio) i większość innych komplikacji. Odnotowano niedawny spadek zużycia hydroksyetyloskrobi o 6%, podczas gdy w przypadku albuminy o 5% wzrosło. WNIOSKI Podobnie jak w badaniach u pacjentów w stanie krytycznym, wykazaliśmy, że stosowanie 6% hydroksyetyloskrobi wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek i innych powikłań w planowanym okołooperacyjnym ustawieniu ortopedycznym. To zwiększone ryzyko dotyczyło również albuminy 5%. Odkrycia te rodzą pytania dotyczące powszechnego stosowania tych koloidów w planowych zabiegach endoprotezoplastyki stawów.


title: BMAL1 i ZEGAR, dwa podstawowe składniki zegara dobowego, są zaangażowane w homeostazę glukozy

text: Czas dobowy jest generowany przez unikalną serię interakcji autoregulacyjnych zwanych zegarem molekularnym. Rytmy behawioralne podlegające zegarowi molekularnemu są dobrze scharakteryzowane. Przedstawiamy rolę Bmal1 i Clock w regulacji homeostazy glukozy. Inaktywacja znanych składników zegara Bmal1 (Mop3) i Clock tłumi dobową zmienność glukozy i triglicerydów. Glukoneogeneza jest zniesiona przez delecję Bmal1 i jest obniżona w mutantach Clock, ale przeciwregulacyjna odpowiedź kortykosteronu i glukagonu na hipoglikemię indukowaną insuliną jest zachowana. Co więcej, dieta wysokotłuszczowa moduluje metabolizm węglowodanów, wzmacniając dobową zmienność tolerancji glukozy i wrażliwości na insulinę, a mutacja Clock przywraca fenotyp karmienia karmą. Bmal1 i Clock, geny, które działają w rdzeniu zegara molekularnego, wywierają głęboką kontrolę nad wyzdrowieniem z hipoglikemii wywołanej insuliną. Co więcej, asynchroniczne sygnały dietetyczne mogą modyfikować homeostazę glukozy poprzez ich interakcje z obwodowymi zegarami molekularnymi.


title: Mechanizmy progresji i regresji zmian nerkowych w przewlekłych nefropatiach i cukrzycy.

text: Częstość występowania przewlekłych chorób nerek wzrasta na całym świecie, a schorzenia te stają się głównym problemem zdrowia publicznego. Chociaż czynniki genetyczne przyczyniają się do podatności i progresji choroby nerek, białkomocz uważany jest za niezależny czynnik prognostyczny rokowania. Obniżenie poziomu białka w moczu przez różne leki i dietę niskobiałkową ogranicza pogorszenie czynności nerek u osób z nefropatiami bez cukrzycy i cukrzycowej do tego stopnia, że u zwierząt doświadczalnych, a nawet u ludzi, zaobserwowano remisję choroby i regresję zmian w nerkach. W modelach zwierzęcych regresja zmian strukturalnych kłębuszków jest związana z przebudową architektury kłębuszków. Kluczowe dla tego odkrycia były badania rekonstrukcji 3D kępki kapilar kłębuszkowych, które pozwoliły na ilościowe określenie zmniejszenia objętości stwardnienia i regeneracji naczyń włosowatych po leczeniu. Regeneracja segmentów naczyń włosowatych może wynikać z udziału komórek rezydentnych, ale rolę mogą również odgrywać komórki progenitorowe pochodzenia nerkowego lub pozanerkowego. W niniejszym przeglądzie opisano ostatnie postępy w zrozumieniu mechanizmów i mediatorów leżących u podstaw naprawy tkanki nerkowej, ostatecznie odpowiedzialnych za regresję uszkodzenia nerek.


title: Współczesne wyniki ciąży z cukrzycą typu 1: wpływ otyłości i kontroli glikemii.

text: CEL Porównanie współczesnych wyników ciąży u kobiet z cukrzycą typu 1 i bez cukrzycy oraz zbadanie wpływu otyłości i kontroli glikemii na te wyniki. PROJEKT I USTAWIENIE Historyczne badanie kohortowe w specjalistycznej sieci diabetologicznej i położniczej w Wiktorii. UCZESTNICY Analizie poddano wszystkie porody pojedyncze (co najmniej 20 tyg. ciąży) w latach 2010-2013: 107 ciąż u kobiet z cukrzycą typu 1 i 27 075 ciąż u kobiet bez cukrzycy. Wykluczono kobiety z cukrzycą typu 2 lub cukrzycą ciążową. METODY Dane zostały pobrane z bazy danych Birthing Outcomes System; Związki między cukrzycą typu 1 a wynikami ciąży analizowano za pomocą wieloczynnikowej regresji. GŁÓWNE MIARY REZULTATOWE Tryb urodzenia; wyniki dotyczące matki i noworodka. WYNIKI Średni wskaźnik masy ciała był wyższy u kobiet z cukrzycą typu 1 niż u kobiet bez cukrzycy (średnia 27,3 kg/m(2) [SD, 5,0] vs 25,7 kg/m(2) [SD, 5,9]; P = 0,01); mediana okresu ciąży dla ich dzieci była krótsza (mediana 37,3 tygodnia [IQR, 34,6-38,1] v 39,4 tygodnia [IQR, 38,4-40,4]; p < 0,001) i częściej były one duże w stosunku do wieku ciążowego (LGA) (skorygowany iloraz szans [aOR], 7,9; 95% CI, 5,3-11,8). Kobiety z cukrzycą typu 1 częściej miały wywołany poród (aOR, 3,0; 95% CI, 2,0-4,5), poród cesarski (aOR, 4,6; 95% CI, 3,1-7,0) lub poród przedwczesny (aOR, 6,7; 95% CI, 4,5-10,0); ich dzieci były bardziej narażone na dystocję barku (aOR 8,2; 95% CI 3,6-18,7), hipoglikemię (aOR 10,3; 95% CI 6,8-15,6), żółtaczkę (aOR 5,1; 95% CI 3,3- 7,7), niewydolność oddechowa (aOR 2,5; 95% CI 1,4-4,4) lub zgon okołoporodowy (aOR 4,3; 95% CI 1,9-9,9). U kobiet z cukrzycą typu 1 większa otyłość wiązała się ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z LGA lub wad wrodzonych, a podwyższone poziomy HbA1c wiązały się z przedwczesnym porodem i śmiercią okołoporodową. WNIOSEK Kobiety z cukrzycą typu 1, nawet jeśli są leczone w warunkach specjalistycznych, nadal doświadczają niekorzystnych wyników położniczych i noworodkowych. Słaba kontrola glikemii nie jest w pełni odpowiedzialna za niekorzystne wyniki, wzmacniając znaczenie innych czynników ryzyka, takich jak otyłość i przyrost masy ciała.


title: Molekularne mechanizmy działania witaminy D

text: Hormonalny metabolit witaminy D, 1α,25-dihydroksywitamina D3 (1,25D), inicjuje reakcje biologiczne poprzez wiązanie się z receptorem witaminy D (VDR). Po zajęciu przez 1,25D, VDR oddziałuje z receptorem retinoidu X (RXR), tworząc heterodimer, który wiąże się z elementami reagującymi na witaminę D w regionie genów bezpośrednio kontrolowanych przez 1,25D. Rekrutując kompleksy koaktywatorów lub korepresorów, aktywowany ligandem VDR-RXR moduluje transkrypcję genów kodujących białka, które promują tradycyjne funkcje witaminy D, w tym sygnalizowanie jelitowej absorpcji wapnia i fosforanów w celu uzyskania homeostazy szkieletowej i wapnia. Zatem działanie witaminy D w konkretnej komórce zależy od metabolicznej produkcji lub dostarczania wystarczających stężeń ligandu 1,25D, ekspresji odpowiednich białek koreceptorowych VDR i RXR oraz specyficznego dla komórki programowania odpowiedzi transkrypcyjnych w celu regulacji wybranych genów kodujących białka które działają w pośredniczeniu w działaniu witaminy D. Na przykład, 1,25D indukuje RANKL, SPP1 (osteopontyna) i BGP (osteokalcyna) do zarządzania przebudową mineralną kości; TRPV6, CaBP9k i claudin 2 w celu promowania wchłaniania wapnia w jelitach; oraz TRPV5, klotho i Npt2c do regulacji zwrotnego wchłaniania wapnia i fosforanów w nerkach. Wydaje się, że VDR działa bez ligandów 1,25D w keratynocytach, kierując cyklem włosów u ssaków poprzez regulację genów, takich jak CASP14, S100A8, SOSTDC1 i innych wpływających na sygnalizację Wnt. Na koniec doniesiono o alternatywnych ligandach VDR innych niż witaminy D o niskim powinowactwie, np. kwas litocholowy, kwas dokozaheksaenowy i kurkumina. Połączone alternatywne ligandy VDR i kontrola ekspresji genów 1,25D/VDR mogą opóźniać przewlekłe zaburzenia starzenia, takie jak osteoporoza, cukrzyca typu 2, choroba sercowo-naczyniowa i rak.


title: Ilościowa wirusomika temporalna: podejście do badania interakcji gospodarz-patogen

text: Systematyczna analiza ilościowa zmian czasowych w białkach gospodarza i wirusa w trakcie infekcji produktywnej może zapewnić dynamiczny wgląd w interakcje wirus-gospodarz. Opracowaliśmy technikę proteomiczną zwaną „ilościową wiromiką czasową” (QTV), która wykorzystuje multipleksowaną spektrometrię masową opartą na tandemie znaczników masy. Ludzki cytomegalowirus (HCMV) jest nie tylko ważnym patogenem, ale także paradygmatem wirusowego unikania odporności. QTV szczegółowo opisał, w jaki sposób HCMV koordynuje ekspresję ponad 8000 białek komórkowych, w tym 1200 białek powierzchniowych komórek, aby manipulować szlakami sygnałowymi i przeciwwewnętrzną, wrodzoną i adaptacyjną obroną immunologiczną. QTV przewidział ligandy naturalnych zabójców i komórek T, a także 29 białek wirusowych obecnych na powierzchni komórki, jako potencjalne cele terapeutyczne. Zdefiniowano profile czasowe >80% genów kanonicznych HCMV i 14 niekanonicznych otwartych ramek odczytu HCMV. QTV to potężna metoda, która może dostarczyć ważnych informacji na temat infekcji wirusowych i ma zastosowanie do każdego wirusa z solidnym modelem in vitro.


title: Interakcje między snem, rytmem okołodobowym i metabolizmem glukozy: implikacje dla ryzyka i ciężkości cukrzycy.

text: Zaburzenia snu, w tym niewydolność snu i fragmentacja snu, zostały powiązane z nieprawidłowym metabolizmem glukozy i zwiększonym ryzykiem cukrzycy. Dobrze kontrolowane badania laboratoryjne dostarczyły wglądu w mechanizmy leżące u podstaw. Kilka dużych badań prospektywnych sugeruje, że te zaburzenia snu są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy. Obturacyjny bezdech senny, który łączy fragmentację snu i hipoksemię, jest głównym czynnikiem ryzyka insulinooporności i prawdopodobnie cukrzycy. Kwestią sporną pozostaje to, czy kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 można poprawić poprzez leczenie bezdechu sennego. Ostatnio wiele uwagi poświęcono zaburzeniom snu w czasie ciąży i ich związku z cukrzycą ciążową i hiperglikemią ze względu na potencjalny niekorzystny wpływ na zdrowie matki i płodu. Ponadto dowody z modeli zwierzęcych wskazują, że zaburzenia rytmu okołodobowego stanowią przypuszczalny czynnik ryzyka niekorzystnych wyników metabolicznych. Celem tego przeglądu jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy łączącej zaburzenia snu, dysfunkcję okołodobową i metabolizm glukozy. Omówiono badania eksperymentalne, prospektywne i interwencyjne.


title: Szczepionki przeciwko HIV-1 oparte na przeciwciałach: ostatnie osiągnięcia i przyszłe kierunki

text: Global HIV Vaccine Enterprise zwołało dwudniowe warsztaty w maju 2007 roku, aby omówić humoralne odpowiedzi immunologiczne na HIV i podejścia do projektowania szczepionek, które indukują neutralizację wirusa i inne potencjalnie ochronne reakcje przeciwciał. Celem warsztatów było zidentyfikowanie kluczowych problemów naukowych, luk i możliwości, które pojawiły się od czasu opublikowania Planu Strategicznego dla Przedsiębiorstw w 2005 roku [1] oraz sformułowanie zaleceń, które interesariusze Przedsiębiorstwa mogą wykorzystać do planowania nowych działań. Najskuteczniejsze szczepionki wirusowe działają, przynajmniej częściowo, poprzez wytwarzanie przeciwciał, które inaktywują lub neutralizują inwazyjnego wirusa, a istniejące dane silnie sugerują, że optymalnie skuteczna szczepionka przeciwko HIV-1 powinna wywoływać silne przeciwciała neutralizujące wirusy. Jednak w przeciwieństwie do ostrych patogenów wirusowych, HIV-1 chronicznie replikuje się w gospodarzu i unika odpowiedzi przeciwciał. To uniknięcie immunitetu, wraz z dużą zmiennością genetyczną wśród szczepów HIV-1 na całym świecie, stanowi poważne przeszkody w opracowywaniu szczepionek. Obecni kandydaci na szczepionki przeciw HIV nie wytwarzają przeciwciał neutralizujących przeciwko większości krążących szczepów wirusa, a zatem indukcja ochronnej odpowiedzi przeciwciał pozostaje głównym priorytetem przy opracowywaniu szczepionki przeciwko HIV-1. W przypadku szczepionki przeciw HIV-1 opartej na przeciwciałach postęp w projektowaniu szczepionki jest ogólnie mierzony za pomocą testów in vitro, które mierzą zdolność przeciwciał indukowanych szczepionką do neutralizacji szerokiego spektrum izolatów wirusowych reprezentujących główne podtypy genetyczne (klady) wirusa HIV-1 [2]. Chociaż nie wiadomo, jaka wielkość i szerokość neutralizacji pozwoli przewidzieć ochronę u biorców szczepionki, jasne jest, że obecne immunogeny szczepionkowe wywołują przeciwciała, które neutralizują tylko mniejszość krążących izolatów. Dlatego w tej dziedzinie należy poczynić znaczne postępy. Ponadto, chociaż neutralizacja wirusa jest uważana za krytyczny punkt odniesienia dla szczepionki, może to nie być jedyny punkt odniesienia dla przewidywania sukcesu z immunogenami szczepionkowymi HIV-1 opartymi na przeciwciałach. Głównymi celami neutralizacji przeciwciał przeciwko HIV-1 są glikoproteiny powierzchniowe gp120 i przezbłonowe otoczki gp41 (Env), które pośredniczą w wiązaniu receptorów i koreceptorów oraz w kolejnych zdarzeniach fuzji błon, które umożliwiają wirusowi wejście do komórek [3]. Przeciwciała neutralizują wirusa, wiążąc te wirusowe kolce i blokując wejście wirusa do podatnych komórek, takich jak limfocyty T CD4+ [4,5]. W celu chronicznej replikacji w gospodarzu wirus wykorzystuje kilka mechanizmów chroniących się przed rozpoznawaniem przeciwciał, w tym gęstą zewnętrzną powłokę cząsteczek cukru (glikany połączone przez N) i strategiczne pozycjonowanie struktur pętli cysternowo-cysteinowych na cząsteczce gp120 [ 6-8]. Te mechanizmy osłonowe, choć bardzo skuteczne, mają podatność na zagrożenia wynikające z ograniczeń sprawności. Informacje na temat dokładnej lokalizacji i struktury molekularnej tych wrażliwych regionów mogą być cenne dla racjonalnego projektowania ulepszonych immunogenów szczepionkowych. Uczestnicy warsztatów zidentyfikowali cztery obszary, które przy odpowiedniej uwadze mogą dostarczyć kluczowych informacji, które zbliżą tę dziedzinę do skutecznej szczepionki przeciw HIV-1 opartej na przeciwciałach: (1) projektowanie immunogenów wspomaganych strukturalnie, (2) rola Fc receptory i dopełniacz, (3) standaryzacja i walidacja testu oraz (4) immunoregulacja odpowiedzi komórek B.


title: Terapia celowana dla nowotworowych komórek macierzystych: ścieżka patched i transportery ABC

text: Dane dotyczące niektórych białaczek, a także raka mózgu i piersi wskazują, że istnieje niewielka populacja komórek nowotworowych o cechach „komórek macierzystych” i zdolności do samoodnowy. Samoodnawiające się komórki mają wiele właściwości normalnych komórek macierzystych i zostały nazwane „rakowymi komórkami macierzystymi”. Te rakowe komórki macierzyste stanowią zaledwie 1% komórek w guzie, co utrudnia ich wykrycie i badanie. Podobnie jak normalne komórki macierzyste, rakowe komórki macierzyste mają szereg właściwości pozwalających im przetrwać tradycyjną chemioterapię raka i radioterapię. Komórki te wyrażają wysokie poziomy transporterów leków z kasetą wiążącą ATP (ABC), zapewniając poziom oporności; są stosunkowo spokojne; mają wyższy poziom naprawy DNA i obniżoną zdolność do wchodzenia w apoptozę. Podejścia do skojarzonej terapii przeciwnowotworowej ukierunkowane na rakowe komórki macierzyste i komórki niemacierzyste mogą być opracowywane ze zwiększoną skutecznością. Przedstawione zostaną wysiłki ukierunkowane na szlak Hedgehog/Patched, kluczowy dla wzrostu i różnicowania embrionów, oraz transporter ABCG2.


title: Zwiększona produkcja, wymiana i utrata amyloidu-β42 in vivo u nosicieli mutacji prezenilin.

text: Przypuszcza się, że choroba Alzheimera (AD) jest spowodowana nadprodukcją lub zmniejszonym klirensem peptydu amyloidu-β (Aβ). Postuluje się, że autosomalna dominująca AD (ADAD) spowodowana mutacjami w genie prezeniliny (PSEN) jest wynikiem zwiększonego wytwarzania Aβ42 w porównaniu z Aβ40 w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Wykazano to w modelach ADAD gryzoni, ale nie u ludzkich nosicieli mutacji. Zastosowaliśmy modelowanie kompartmentowe badań kinetyki znakowania stabilnych izotopów (SILK) u ludzkich nosicieli mutacji PSEN i pokrewnych nienosicieli, aby ocenić patofizjologiczny wpływ mutacji PSEN1 i PSEN2 na wytwarzanie i obrót izoformami Aβ. Porównaliśmy te wyniki na podstawie statusu mutacji i ilości odkładania włókienek amyloidu mierzonego za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przy użyciu znacznika amyloidu Pittsburgh związek B (PIB). Szybkości wytwarzania Aβ42 do Aβ40 w OUN były o 24% wyższe u nosicieli mutacji w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami, i było to niezależne od włóknistych złogów amyloidowych określanych ilościowo za pomocą obrazowania PET PIB. Ułamkowy współczynnik obrotu rozpuszczalnego Aβ42 w stosunku do Aβ40 był o 65% szybszy u nosicieli mutacji i skorelowany z odkładaniem amyloidu, co jest zgodne ze zwiększonym odkładaniem Aβ42 w płytkach, co prowadzi do zmniejszonego odzyskiwania Aβ42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). W obecności płytek obserwowano odwracalną wymianę peptydów Aβ42 z istniejącym wcześniej niewyznakowanym peptydem. Te odkrycia wspierają hipotezę, że Aβ42 jest nadmiernie wytwarzane w OUN ludzi z mutacjami PSEN, które powodują AD, i pokazują, że procesy obrotu i wymiany rozpuszczalnego Aβ42 są zmienione w obecności płytek amyloidowych, powodując zmniejszenie stężeń Aβ42 w CSF.


title: Reszty podstawowe w domenie cytoplazmatycznej receptora komórek T pośredniczą w asocjacji z błoną i modulują sygnalizację.

text: Receptor komórek T (TCR) składa się z heterodimeru TCRαβ, homodimeru TCRζ oraz heterodimerów CD3γε i CD3δε. Dokładny mechanizm wyzwalania komórek T po zaangażowaniu ligandu TCR pozostaje nieuchwytny. Wcześniejsze badania donosiły, że ogon cytoplazmatyczny CD3ε wiąże się z błoną plazmatyczną przez odcinek bogaty w resztki zasadowe (BRS) i sugerowano, że do jej fosforylacji wymagana jest dysocjacja od błony. W tym raporcie pokazujemy, że motywy BRS w obrębie ogona cytoplazmatycznego TCRζ pośredniczą w asocjacji z błoną plazmatyczną i że zaangażowanie TCR powoduje dysocjację TCRζ od błony. Ta dysocjacja wymaga fosforylacji motywów aktywacji immunoreceptora opartych na tyrozynie TCRζ przez białkową kinazę tyrozynową swoistą dla komórek limfocytów (Lck), ale nie wiązania kinazy białkowej 70 związanej z łańcuchem ζ. Mutacje motywów BRS TCRζ, które zaburzają tę asocjację z błoną, osłabiają odpowiedzi proksymalne i dystalne indukowane przez zaangażowanie TCR. Wydaje się, że te mutacje zmieniają lokalizację TCRζ w odniesieniu do Lck, jak również ruchliwość kompleksu TCR. Badanie to ujawnia, że fosforylacja tyrozyny domeny cytoplazmatycznej TCRζ reguluje jej asocjację z błoną plazmatyczną i podkreśla znaczenie funkcjonalne motywów BRS TCRζ.


title: Polityka ograniczenia spożycia alkoholu i ich związek z przemocą interpersonalną: analiza serii czasowych zabójstw w Cali w Kolumbii.

text: TŁO Cali w Kolumbii ma wysoką częstotliwość zgonów z powodu przemocy interpersonalnej. W celu ograniczenia problemów związanych z alkoholem wdrożono różne polityki kontroli alkoholu. Celem tego badania było ustalenie, czy różne polityki kontroli alkoholu są związane ze zmianami częstości zabójstw. METODY Ekologiczne badanie przeprowadzone w latach 2004-08 z wykorzystaniem szeregów czasowych. Wdrożono zasady z różnymi godzinami ograniczenia sprzedaży i spożycia alkoholu. Najbardziej restrykcyjne zasady zabraniały spożywania alkoholu między 2:00 a 10:00 przez 446 dni nie następujących po sobie. Umiarkowanie restrykcyjne zasady zabraniały spożywania alkoholu między 3:00 a 10:00 przez 1277 dni nie następujących po sobie. Polityka Lax zabraniała spożywania alkoholu między 4 rano a 10 rano przez 104 dni nie następujące po sobie. W warunkowych autoregresyjnych negatywnych regresjach dwumianowych wskaźniki zabójstw i nieumyślnych zgonów z powodu urazów (z wyłączeniem zdarzeń drogowych) były porównywane między różnymi okresami dni, w których obowiązywały różne polityki. WYNIKI Ryzyko zabójstw było zwiększone w okresach obowiązywania umiarkowanie restrykcyjnych zasad w porównaniu z okresami, w których obowiązywały najbardziej restrykcyjne [współczynnik zapadalności (IRR) 1,15, 90% przedział ufności (CI) 1,05-1,26, P = 0,012], a ryzyko zabójstw było jeszcze wyższe w okresach, w których obowiązywały polityki luźne w porównaniu z okresami, w których obowiązywały najbardziej restrykcyjne (IRR 1,42, 90% CI 1,26-1,61, P < 0,001). Mniej restrykcyjne zasady nie wiązały się ze zwiększonym ryzykiem nieumyślnych zgonów. WNIOSEK Wydłużone godziny sprzedaży i spożywania alkoholu wiązały się ze zwiększonym ryzykiem zabójstw. Silne ograniczenia dostępności alkoholu mogą zmniejszyć częstość występowania przemocy interpersonalnej w społecznościach, w których liczba zabójstw jest wysoka.


title: Wpływ SNF1 na metabolizm maltozy i zdolność zakwaszania drożdży piekarniczych w chudym cieście.

text: Na metabolizm maltozy drożdży piekarskich (Saccharomyces cerevisiae) w chudym cieście negatywnie wpływa represja glukozy, co opóźnia fermentację ciasta. Aby poprawić metabolizm maltozy i zdolność zakwaszania, konieczne jest złagodzenie represji glukozy. Dobrze wiadomo, że kinaza białkowa Snf1 jest niezbędna do odpowiedzi na represję glukozy i jest wymagana do transkrypcji genów represjonowanych przez glukozę, w tym genów utylizacji maltozy (MAL). W tym badaniu skonstruowano przemysłowe szczepy drożdży piekarniczych z nadekspresją i delecją SNF1 i scharakteryzowano je pod kątem wykorzystania maltozy, charakterystyki wzrostu i fermentacji, poziomów mRNA genów MAL (MAL62 kodujących maltazę i MAL61 kodujących permeazę maltozową) oraz maltazy i permeazy maltozowej. zajęcia. Nasze wyniki sugerują, że nadekspresja SNF1 była skuteczna w derepresji glukozy w celu zwiększenia poziomu ekspresji MAL i aktywności enzymów (maltazy i permeazy maltozowej). Te ulepszenia mogą skutkować 18% wzrostem metabolizmu maltozy w przemysłowych drożdżach piekarskich w pożywce LSMLD (modelowa pożywka do fermentacji ciasta o niskiej zawartości cukru) zawierającej glukozę i maltozę oraz 15% wzrost zdolności zakwaszania w chudym cieście. Odkrycia te dostarczają cennych informacji na temat hodowli przemysłowych drożdży piekarskich do szybkiej fermentacji.


title: Artykuł przeglądowy

text: Rybosomopatie stanowią zbiór zaburzeń, w których anomalie genetyczne powodują upośledzenie biogenezy i funkcji rybosomów, co skutkuje określonymi fenotypami klinicznymi. Wrodzone mutacje w RPS19 i innych genach kodujących białka rybosomalne powodują anemię Diamonda-Blackfana, zaburzenie charakteryzujące się hipoplastyczną anemią makrocytową. Mutacje w innych genach wymaganych do prawidłowej biogenezy rybosomów powiązano z innymi rzadkimi zespołami wrodzonymi, zespołem Schwachmana-Diamonda, wrodzoną dyskeratozą, hipoplazją chrząstki włosowej i zespołem Treachera Collinsa. Ponadto zespół 5q-, podtyp zespołu mielodysplastycznego, jest spowodowany somatycznie nabytą delecją chromosomu 5q, co prowadzi do haploniedoboru białka rybosomalnego RPS14 i fenotypu erytroidalnego bardzo podobnego do anemii Diamonda-Blackfana. Nabyte nieprawidłowości w funkcjonowaniu rybosomów powiązano szerzej z nowotworami złośliwymi u ludzi. Szlak p53 zapewnia mechanizm nadzoru translacji białek, a także integralności genomu i jest aktywowany przez defekty w biogenezie rybosomów; szlak ten wydaje się być krytycznym mediatorem wielu klinicznych cech rybosomopatii. Mamy nadzieję, że wyjaśnienie mechanizmów, dzięki którym selektywne nieprawidłowości w biogenezie rybosomów powodują określone zespoły kliniczne, doprowadzi do opracowania nowych strategii terapeutycznych dla tych chorób.


title: Ekspresja PD-L1 w ludzkich nowotworach i jej związek z wynikami klinicznymi

text: PD-L1 to cząsteczka immunoinhibicyjna, która hamuje aktywację komórek T, prowadząc do progresji nowotworów. Nadekspresja PD-L1 w nowotworach, takich jak rak żołądka, rak wątrobowokomórkowy, rak nerkowokomórkowy, rak przełyku, rak trzustki, rak jajnika i rak pęcherza, wiąże się ze słabymi wynikami klinicznymi. W przeciwieństwie do tego, ekspresja PD-L1 koreluje z lepszymi wynikami klinicznymi w raku piersi i raku z komórek Merkla. Wartość prognostyczna ekspresji PD-L1 w raku płuca, raku jelita grubego i czerniaku jest kontrowersyjna. Przeciwciała blokujące skierowane na PD-1 i PD-L1 osiągnęły niezwykłe wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z nowotworami z nadekspresją PD-L1. Jednak zastosowanie PD-L1 jako wyłącznego predykcyjnego biomarkera w immunoterapii nowotworów jest wątpliwe ze względu na niską dokładność barwienia immunohistochemicznego PD-L1. Czynniki wpływające na dokładność barwienia immunohistochemicznego PD-L1 są następujące. Po pierwsze, przeciwciała stosowane w różnych badaniach mają różną czułość. Po drugie, w różnych badaniach wartość odcięcia pozytywnego barwienia PD-L1 jest inna. Po trzecie, ekspresja PD-L1 w guzach nie jest jednolita, a czas i miejsce pobierania próbek mogą wpływać na wyniki barwienia PD-L1. W związku z tym konieczne jest lepsze zrozumienie mikrośrodowiska guza i wykorzystanie innych biomarkerów, takich jak marker genowy i wskaźnik łączony, aby lepiej zidentyfikować pacjentów, którzy odniosą korzyści z terapii blokadą punktów kontrolnych PD-1/PD-L1.


title: Cytomegalowirusy naczelnych kodują i wyrażają białko podobne do IL-10.

text: Otwartą ramkę odczytu (ORF) z homologią do interleukiny-10 (IL-10) zidentyfikowano w cytomegalowirusie rezusów (RhCMV). Białko podobne do IL-10 jest generowane z wielowarstwowego, poliadenylowanego wczesnego transkryptu genu obejmującego część odpowiadającej ORF UL111A ludzkiego CMV (HCMV). Analizy immunologiczne potwierdzają ekspresję białka podobnego do IL-10 zarówno w hodowli tkankowej, jak iw makakach rezus zakażonych RhCMV. Konserwowane ORF zostały następnie zidentyfikowane w CMV człowieka, pawiana i afrykańskiej małpy zielonej, a w pełni przetworzony transkrypt został zmapowany w fibroblastach zakażonych szczepem Towne HCMV. Zachowanie tej wcześniej nierozpoznanej ORF sugeruje, że białko może odgrywać zasadniczą rolę w utrzymywaniu się i patogenezie CMV u naczelnych.


title: Sekwencjonowanie i analiza genomu diabła tasmańskiego i jego zakaźnego raka

text: Diabeł tasmański (Sarcophilus harrisii), największy mięsożerny torbacz, jest zagrożony z powodu zakaźnego raka twarzy, który rozprzestrzenia się poprzez bezpośrednie przeniesienie żywych komórek rakowych poprzez ukąszenie. Tutaj opisujemy sekwencjonowanie, składanie i adnotację genomu diabła tasmańskiego i sekwencji całego genomu dla dwóch odległych geograficznie subklonów raka. Analiza genomiczna sugeruje, że rak początkowo wywodził się od samicy diabła tasmańskiego, a następnie klon rozwinął się genetycznie podczas rozprzestrzeniania się na Tasmanii. Genom raka diabła zawiera ponad 17 000 mutacji substytucji zasad somatycznych i nosi piętno odrębnego procesu mutacyjnego. Genotypowanie mutacji somatycznych w 104 geograficznie i czasowo rozmieszczonych guzach diabła tasmańskiego ujawnia wzorzec ewolucji i rozprzestrzeniania się tej pasożytniczej linii klonalnej, z dowodami na selektywne wymiatanie w jednym obszarze geograficznym i utrzymywanie się równoległych linii w innych populacjach.


title: Tymczasowo odmienna subpopulacja wolno cyklicznych komórek czerniaka jest wymagana do ciągłego wzrostu guza

text: Czerniaki są nowotworami wysoce niejednorodnymi, ale biologiczne znaczenie ich różnych subpopulacji nie jest jasne. Używając demetylazy H3K4 JARID1B (KDM5B/PLU-1/RBP2-H1) jako biomarkera, scharakteryzowaliśmy małą subpopulację wolno cyklicznych komórek czerniaka, których cykle podwajają się z czasem >4 tygodni w szybko proliferującej populacji głównej. Wyizolowane komórki czerniaka JARID1B-dodatnie dają początek wysoce proliferacyjnemu potomstwu. Znokautowanie JARID1B prowadzi do początkowego przyspieszenia wzrostu guza, po którym następuje wyczerpanie, co sugeruje, że subpopulacja pozytywna wobec JARID1B jest niezbędna do ciągłego wzrostu guza. Ekspresja JARID1B jest regulowana dynamicznie i nie jest zgodna z hierarchicznym modelem nowotworowych komórek macierzystych, ponieważ komórki JARID1B-ujemne mogą stać się dodatnie, a nawet pojedyncze komórki czerniaka, niezależnie od selekcji, są rakotwórcze. Wyniki te sugerują nowe rozumienie heterogeniczności czerniaka z utrzymaniem nowotworu jako dynamicznym procesem, w którym pośredniczy tymczasowo odrębna subpopulacja.


title: Mapa ludzkich kolistych RNA w tkankach istotnych klinicznie

text: Komórkowe koliste RNA (circRNA) są generowane przez splicing głowa-ogon i są obecne we wszystkich dotychczas zbadanych organizmach wielokomórkowych. Ostatnio circRNA pojawiły się jako duża klasa RNA, która może działać jako regulatory posttranskrypcyjne. Wykazano również, że wiele circRNA ulega ekspresji specyficznie dla tkanki i stadium. Co więcej, niezwykła stabilność i specyficzność ekspresji sprawiają, że circRNA są ważnymi kandydatami do badań klinicznych nad biomarkerami. W tym miejscu przedstawiamy zasoby ekspresji circRNA 20 tkanek ludzkich bardzo istotnych dla badań związanych z chorobami: komórki mięśni gładkich naczyń (VSMC), ludzkie komórki żyły pępowinowej (HUVEC), komórki śródbłonka tętnic (HUAEC), przedsionek, żyła główna, neutrofile, płytki krwi, kora mózgowa, łożysko i próbki z różnicowania mezenchymalnych komórek macierzystych. W ośmiu różnych próbkach od jednego dawcy stwierdziliśmy wysoce specyficzną tkankowo ekspresję circRNA. Stosunki RNA okrężnego do liniowego ujawniły, że wiele circRNA ulegało wyższej ekspresji niż ich liniowe transkrypty gospodarza. Wśród 71 zwalidowanych circRNA zauważyliśmy potencjalne biomarkery. U pacjentów z ciężkim złożonym niedoborem odporności (ADA-SCID) z niedoborem deaminazy adenozyny oraz od pacjentów z zespołem Wiskotta-Aldricha (WAS) znaleźliśmy dowody na zróżnicowaną ekspresję circRNA genów, które są zaangażowane w patogenezę molekularną obu fenotypów. Nasze odkrycia podkreślają potrzebę oceny circRNA w mechanizmach chorób człowieka. KLUCZOWE PRZEKAZY: katalog zasobów circRNA 20 tkanek istotnych klinicznie. Ekspresja circRNA jest wysoce specyficzna tkankowo. Transkrypty circRNA są często bardziej obfite niż ich liniowe RNA gospodarza. circRNA mogą ulegać zróżnicowanej ekspresji w genach związanych z chorobą.


title: Hamowanie kompleksu Arp2/3 radykalnie zmienia architekturę lamellipodialnej aktyny, kształt zawieszonych komórek i proces rozprzestrzeniania się komórek

text: Ostatnie badania dotyczyły dendrytycznego cytoszkieletu aktynowego obszaru lamellipodialnego (LP) krawędzi komórki, doświadczalnie zmniejszając aktywność kompleksu Arp2/3 zarodkującego włókna aktynowe i tworzącego rozgałęzienia. W tym miejscu rozszerzymy te badania o farmakologiczne hamowanie kompleksu Arp2/3 w celomocytach jeżowca morskiego, komórkach, które posiadają niezwykle szeroki obszar LP i wykazują odpowiednio przesadny przepływ dośrodkowy. Stosując mikroskopię świetlną i elektronową, wykazaliśmy, że hamowanie kompleksu Arp2/3 przez lek CK666 dramatycznie zmieniło architekturę aktyny LP, spowolniło przepływ dośrodkowy, spowodował zmianę kształtu lamellipodialnego na filopodialny w zawieszonych komórkach i wywołało nową strukturę strukturalną aktyny w komórce rozpościerający się. Ogólną cechą fenotypu CK666 w celomocytach były poprzeczne łuki aktynowe, a wytwarzanie łuku zostało zatrzymane przez inhibitor forminy. Wykazujemy również, że traktowanie CK666 wytwarza łuki aktynowe w innych komórkach z szerokimi regionami LP, a mianowicie rybich keratocytach i komórkach Drosophila S2. Postawiliśmy hipotezę, że łuki aktynowe uwidocznione przez hamowanie kompleksu Arp2/3 w celomocytach mogą reprezentować przesadną manifestację wydłużonych włókien macierzystych, które mogłyby służyć jako rusztowanie do produkcji dendrytycznej sieci aktynowej.


title: Synergistyczna aktywacja ekspresji HIV-1 przez inhibitory deacetylazy i prostatynę: implikacje w leczeniu utajonego zakażenia

text: Utrzymywanie się cichych transkrypcyjnie, ale zdolnych do replikacji rezerwuarów HIV-1 u zakażonych osób leczonych wysoce aktywną terapią antyretrowirusową (HAART) stanowi główną przeszkodę w eliminacji wirusa. Zaproponowano aktywację ekspresji genu HIV-1 w tych komórkach wraz ze skutecznym HAART jako terapię adiuwantową mającą na celu zmniejszenie puli utajonych rezerwuarów wirusa. Stosując utajoną linię komórek monocytowych U1 zakażonych latentnie i utajnie zakażonych klonów limfocytów T J-Lat, wykazaliśmy tutaj silną synergiczną aktywację produkcji HIV-1 przez klinicznie stosowane inhibitory deacetylazy histonowej (HDACI) w połączeniu z prostatyną, która nie jest nowotworem. -promujący czynnik jądrowy (NF)- induktor kappaB. W komórkach J-Lat wykazaliśmy, że ten synergizm wynikał, przynajmniej częściowo, z synergistycznej rekrutacji niereagujących komórek do populacji komórek, w których zachodzi ekspresja. Kombinacja prostratyna + HDACI synergistycznie aktywowała długie końcowe powtórzenie 5' (5' LTR) z podtypów grupy głównej HIV-1 reprezentujących najbardziej rozpowszechnione wirusowe formy genetyczne, jak wykazano w testach reporterowych przejściowej transfekcji. Pod względem mechanicznym, HDACI zwiększały indukowaną prostatyną aktywność wiązania DNA jądrowego NF-kappaB i degradację cytoplazmatycznego inhibitora NF-kappaB, IkappaBalpha. Co więcej, skojarzone leczenie prostatyna + HDACI spowodowało wyraźniejszą przebudowę nukleosomalną w regionie promotora wirusa U1 niż leczenie samymi związkami. Ta wyraźniejsza przebudowa korelowała z synergistyczną reaktywacją transkrypcji HIV-1 po skojarzonym leczeniu prostatyna+HDACI, jak wykazano przez pomiar rekrutacji polimerazy RNA II do 5'LTR oraz zarówno inicjowanych, jak i wydłużonych transkryptów. Fizjologiczne znaczenie synergizmu prostatyna+HDACI wykazano w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej z niedoborem CD8(+) od pacjentów leczonych HAART z niewykrywalnym mianem wirusa. Co więcej, to połączone leczenie reaktywowało replikację wirusa w spoczynkowych limfocytach T CD4(+) izolowanych od podobnych pacjentów. Nasze wyniki sugerują, że kombinacje różnych rodzajów aktywatorów prowirusowych mogą mieć ważne implikacje dla zmniejszenia rozmiaru utajonych rezerwuarów HIV-1 u pacjentów leczonych HAART.


title: Aberracje centrosomów: przyczyna czy konsekwencja progresji raka?

text: Wiele ludzkich guzów wykazuje aberracje centrosomów, co wskazuje na leżącą u podstaw deregulację struktury centrosomów, duplikację lub segregację. Centrosomy organizują układy mikrotubul w całym cyklu komórkowym, wpływając w ten sposób zarówno na architekturę tkanki, jak i dokładność segregacji chromosomów. Ale jakie są źródła anomalii centrosomalnych w guzach i jaki mają one wpływ na wytwarzanie inwazyjnych, niezrównoważonych genetycznie komórek podczas progresji raka?


title: Neuropatia autonomiczna, wydłużenie odstępu QT i niespodziewane zgony u mężczyzn z cukrzycą

text: Odstępy QT mierzono w odstępach RR w zakresie od 500 ms do 1000 ms u 13 zdrowych mężczyzn, 13 mężczyzn z cukrzycą bez i 13 z neuropatią autonomiczną. U wszystkich badanych stwierdzono ścisłą liniową zależność między odstępem QT i RR. Nachylenie linii regresji było istotnie większe w grupie neuropatii autonomicznej niż w grupie prawidłowej. Trzydziestu dwóch mężczyzn chorych na cukrzycę z różnym stopniem dysfunkcji autonomicznej miało powtórzone pomiary odstępu QT 3 (zakres 2–6) lat później. QT i QTC uległy znacznemu wydłużeniu na drugiej wizycie, co nie było związane z wiekiem ani czasem między zapisami, ale odpowiadało zmianom funkcji autonomicznej. Spośród 71 mężczyzn z cukrzycą poniżej 60. roku życia obserwowanych przez 3 lata, 13 zmarło, a 8 niespodziewanie. Spośród osób z neuropatią autonomiczną odstępy QT i QTC były znacznie dłuższe u osób, które następnie zmarły, pomimo podobnego wieku i czasu trwania cukrzycy. Wnioskujemy, że relacje odstępu QT/RR są zmienione w cukrzycowej neuropatii autonomicznej, a długość QT zmienia się wraz ze zmianami funkcji autonomicznej w czasie. Może istnieć związek między wydłużeniem odstępu QT a ryzykiem niespodziewanego zgonu w cukrzycowej neuropatii autonomicznej.


title: Zachorowalność na raka po leczeniu immunosupresyjnym w przeszczepie serca.

text: Przedłużona lub intensywna terapia immunosupresyjna stosowana po przeszczepieniu narządów jest powikłana zwiększoną zachorowalnością na nowotwory. Uderzające różnice w częstości występowania obserwuje się u biorców serca i płuco-serca w porównaniu z pacjentami po przeszczepieniu nerki. Najbardziej znaczący wzrost dotyczył częstości występowania chłoniaków u pacjentów z sercem w porównaniu z nerkami. Co więcej, dwukrotnie większy wzrost wszystkich nowotworów stwierdzono u biorców sercowych, przy prawie sześciokrotnym wzroście guzów trzewnych. Za te różnice może odpowiadać kilka czynników. U biorców allogenicznych przeszczepów serca często stosuje się intensywną immunosupresję w celu odwrócenia ostrego odrzucenia, a największą liczbę przeszczepów serca wykonano w dobie polifarmacji, zwykle polegającej na potrójnej terapii.


title: Nukleująca aktyna do inwazji

text: Inwazja komórek nowotworowych do otaczającej tkanki jest warunkiem wstępnym i początkowym etapem przerzutów, które są główną przyczyną śmierci z powodu raka. Inwazyjna migracja komórek wymaga tworzenia różnych struktur, takich jak invadopodia i pseudopodia, które wymagają składania aktyny regulowanego przez wyspecjalizowane czynniki nukleacji aktyny. Istnieje wiele różnych nukleatorów aktyny w komórkach ludzkich, takich jak forminy, białka iglicowe i regulujące Arp2/3, a lista prawdopodobnie będzie się powiększać. Badania mechanizmów różnych czynników nukleacji aktyny, które są zaangażowane w funkcję komórek rakowych, mogą ostatecznie dostarczyć nowych metod leczenia chorób inwazyjnych i przerzutowych.


title: GFI1 i GFI1B kontrolują utratę śródbłonkowej tożsamości śródbłonka hemogennego podczas zaangażowania krwiotwórczego.

text: Ostatnie badania wykazały, że podczas rozwoju embrionalnego komórki progenitorowe krwiotwórcze i komórki macierzyste są generowane z prekursorów hemogennych śródbłonka w procesie zwanym przejściem śródbłonka do krwiotwórczego (EHT). Czynnik transkrypcyjny RUNX1 jest niezbędny dla tego procesu, ale jego główne efektory w dół pozostają w dużej mierze nieznane. Tutaj zgłaszamy identyfikację Gfi1 i Gfi1b jako bezpośrednich celów RUNX1 i krytycznych regulatorów EHT. GFI1 i GFI1B są zdolne do wywołania, przy braku RUNX1, regulacji w dół markerów śródbłonka i tworzenia okrągłych komórek, zmiany morfologicznej charakterystycznej dla EHT. Odwrotnie, prekursory krwi w zarodkach z niedoborem Gfi1 i Gfi1b utrzymują ekspresję genów śródbłonka. Co więcej, komórki te nie są uwalniane z woreczka żółtkowego i rozsiewane w tkankach embrionalnych. Podsumowując, nasze odkrycia wykazują krytyczną i specyficzną rolę czynników transkrypcyjnych GFI1 w pierwszych etapach procesu prowadzącego do wytwarzania komórek progenitorowych krwiotwórczych z hemogennego śródbłonka.