title: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa hemodynamicznego uzupełnienia płynów 6% hydroksyetyloskrobią 130/0,4 vs. 0,9% NaCl u pacjentów z ciężką sepsą: badanie CRYSTMAS

text: Nieodpowiednie leczenie początkowe i opóźniona stabilizacja hemodynamiczna (HDS) mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zgonu u pacjentów z ciężką sepsą. W celu porównania skuteczności hemodynamicznej i bezpieczeństwa 6% HES 130/0,4 i NaCl 0,9% dla HDS u pacjentów z ciężką sepsą, zaprojektowaliśmy prospektywne, wieloośrodkowe, aktywnie kontrolowane, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie na oddziałach intensywnej terapii. 174 ze 196 pacjentów osiągnęło HDS (88 i 86 pacjentów odpowiednio dla HES i NaCl). Istotnie mniej HES wykorzystano do osiągnięcia HDS w porównaniu z NaCl (1 379 ± 886 ml w grupie HES i 1709 ± 1164 ml w grupie NaCl (średnia różnica = -331 ± 1033, 95% CI -640 do -21, P = 0,0185) Czas do osiągnięcia HDS wynosił 11,8 10,1 godzin w porównaniu z 14,3 ± 11,1 godzin odpowiednio dla HES i NaCl Całkowita ilość badanego leku podanego w ciągu czterech kolejnych dni, LOS w OIOM i szpitalu oraz pole pod krzywą wyniku SOFA były porównywalne. Ostra niewydolność nerek wystąpiła u 24 (24,5%) i 19 (20%) pacjentów odpowiednio z HES i NaCl (p = 0,454).Nie było różnicy między kryteriami AKIN i RIFLE między grupami ani różnic w śmiertelności, koagulacji lub świądzie do 90 dni po rozpoczęciu leczenia.Do uzyskania HDS dla HES w porównaniu z NaCl w początkowej fazie resuscytacji płynowej u pacjentów z ciężką sepsą wymagana była istotnie mniejsza objętość, bez żadnych różnic w zakresie działań niepożądanych w obu grupach.


title: Porównania różnych schematów polichemioterapii we wczesnym raku piersi: metaanalizy odległego wyniku wśród 100 000 kobiet w 123 randomizowanych badaniach.

text: TŁO Umiarkowane różnice w skuteczności między adiuwantowymi schematami chemioterapii raka piersi są prawdopodobne i mogą wpływać na wybór leczenia. Szukaliśmy takich różnic. METODY Przeprowadziliśmy metaanalizy danych indywidualnych pacjentów z randomizowanych badań, porównując: dowolny schemat oparty na taksanach i antracyklinach z taką samą lub większą liczbą chemioterapii bez taksanów (n=44 000); jeden schemat oparty na antracyklinie w porównaniu z innym (n=7000) lub w porównaniu z cyklofosfamidem, metotreksatem i fluorouracylem (CMF; n=18 000); i polichemioterapia w porównaniu z brakiem chemioterapii (n=32 000). Zaplanowane dawki tych trzech leków oraz antracyklin doksorubicyny (A) i epirubicyny (E) posłużyły do określenia standardu CMF, standardu 4AC oraz CAF i CEF. Podano współczynniki śmiertelności (RR) w skali logarytmicznej z powodu raka piersi. WYNIKI W badaniach, w których dodano cztery oddzielne cykle taksanu do stałego schematu kontrolnego opartego na antracyklinach, wydłużając czas leczenia, śmiertelność z powodu raka piersi była zmniejszona (RR 0,86, SE 0,04, istotność dwustronna [2p] = 0,0005 ). W próbach z czterema takimi dodatkowymi cyklami taksanu równoważonymi w grupie kontrolnej dodatkowymi cyklami innych leków cytotoksycznych, w przybliżeniu podwajającymi dawkę nietaksanu, nie było znaczącej różnicy (RR 0,94, SE 0,06, 2p=0,33) . Próby z kontrolami traktowanymi CMF wykazały, że standardowe 4AC i standardowe CMF były równoważne (RR 0,98, SE 0,05, 2p=0,67), ale schematy oparte na antracyklinach ze znacznie wyższą dawką skumulowaną niż standardowe 4AC (np. CAF lub CEF) były lepsze od standardowego CMF (RR 0,78, SE 0,06, 2p=0,0004). Próby w porównaniu z brakiem chemioterapii również sugerowały większą redukcję śmiertelności przy CAF (RR 0,64, SE 0,09, 2p<0,0001) niż przy standardowym 4AC (RR 0,78, SE 0,09, 2p=0,01) lub standardowy CMF (RR 0,76, SE 0,05, 2p<0,0001). We wszystkich metaanalizach obejmujących schematy oparte na taksanach lub antracyklinach na proporcjonalne zmniejszenie ryzyka w niewielkim stopniu wpływał wiek, stan węzłów chłonnych, średnica guza lub jego zróżnicowanie (umiarkowane lub słabe; niewiele było dobrze zróżnicowanych), status receptorów estrogenowych lub stosowanie tamoksyfenu. W związku z tym, w dużej mierze niezależnie od wieku (do co najmniej 70 lat) lub charakterystyki guza obecnie dostępnej dla pacjentów wybranych do tych badań, niektóre schematy oparte na taksanach i antracyklinach lub antracyklinach w większych dawkach skumulowanych (niewymagający komórek macierzystych) zmniejszył śmiertelność z powodu raka piersi średnio o około jedną trzecią. 10-letnie różnice w śmiertelności ogólnej były podobne do różnic w śmiertelności z powodu raka piersi, pomimo taksanów, antracyklin i innych toksyczności. INTERPRETACJA 10-letnie korzyści wynikające ze zmniejszenia śmiertelności z powodu raka piersi o jedną trzecią zależą od bezwzględnego ryzyka bez chemioterapii (które w przypadku choroby z dodatnim receptorem estrogenowym jest ryzykiem, które pozostaje przy odpowiedniej terapii hormonalnej). Niskie ryzyko bezwzględne oznacza niskie bezwzględne korzyści, ale brakowało informacji na temat markerów ekspresji genów guza lub ilościowej immunohistochemii, które mogłyby pomóc w przewidywaniu ryzyka, wrażliwości na chemioterapię lub obu tych czynników. FINANSOWANIE Badania nad rakiem w Wielkiej Brytanii; Brytyjska Fundacja Serca; Brytyjska Rada Badań Medycznych.


title: Niezmienne komórki NKT modulują supresyjną aktywność neutrofili wydzielających IL-10 zróżnicowanych z amyloidem A surowicy.

text: Neutrofile są głównymi komórkami efektorowymi podczas stanu zapalnego, ale mogą również kontrolować nadmierne reakcje zapalne poprzez wydzielanie cytokin przeciwzapalnych. Jednak mechanizmy modulujące ich plastyczność pozostają niejasne. Pokazujemy teraz, że ogólnoustrojowy amyloid A 1 (SAA-1) kontroluje plastyczność różnicowania neutrofili. SAA-1 nie tylko indukował przeciwzapalne neutrofile wydzielające interleukinę 10 (IL-10), ale także promował interakcję niezmiennych limfocytów T naturalnych zabójców (komórki iNKT) z tymi neutrofilami, proces, który ograniczał ich działanie hamujące poprzez zmniejszenie wytwarzania IL-10 i zwiększenie produkcji IL-12. Ponieważ czerniaki wytwarzające SAA-1 promowały różnicowanie neutrofili wydzielających IL-10, wykorzystanie komórek iNKT może być użyteczne terapeutycznie poprzez zmniejszenie częstości immunosupresyjnych neutrofili i przywrócenie odpowiedzi immunologicznych swoistych dla nowotworu.


title: Wskaźnik masy ciała i śmiertelność z przyczyn przyczynowo-skutkowych u 900 000 dorosłych: wspólne analizy 57 badań prospektywnych.

text: TŁO Główne związki wskaźnika masy ciała (BMI) ze śmiertelnością ogólną i z przyczyn przyczynowo-skutkowych można najlepiej ocenić na podstawie długoterminowej, prospektywnej obserwacji dużej liczby osób. Celem The Prospective Studies Collaboration było zbadanie tych powiązań poprzez udostępnianie danych z wielu badań. METODY Przeprowadzono wspólne analizy wyjściowego BMI w stosunku do śmiertelności w 57 badaniach prospektywnych z udziałem 894 576 uczestników, głównie w Europie Zachodniej i Ameryce Północnej (61% [n=541 452] mężczyźni, średni wiek rekrutacji 46 [SD 11] lat, mediana roku rekrutacji 1979 [IQR 1975-85], średnie BMI 25 [SD 4] kg/m(2)). Analizy dostosowano do wieku, płci, palenia tytoniu i badania. Aby ograniczyć odwrotną przyczynowość, wykluczono pierwsze 5 lat obserwacji, pozostawiając 66 552 zgonów o znanej przyczynie w ciągu średnio 8 (SD 6) kolejnych lat obserwacji (średni wiek w chwili zgonu 67 [SD 10] lat) : 30 416 naczyń; 2070 cukrzycowa, nerkowa lub wątrobowa; 22 592 nowotwór; 3770 dróg oddechowych; 7704 inne. USTALENIA U obu płci śmiertelność była najniższa i wynosiła około 22,5-25 kg/m(2). Powyżej tego zakresu odnotowano pozytywne skojarzenia dla kilku konkretnych przyczyn i odwrotne skojarzenia dla żadnego. wyższa ogólna śmiertelność (współczynnik ryzyka na 5 kg/m(2) [HR] 1,29 [95% CI 1,27-1,32]): 40% dla śmiertelności naczyniowej (HR 1,41 [1,37-1,45]); 60-120% dla śmiertelności z powodu cukrzycy, nerek i wątroby (HR 2,16 [1,89-2,46], 1,59 [1,27-1,99] i 1,82 [1,59-2,09]); 10% dla śmiertelności nowotworowej (HR 1,10 [1,06-1,15]); i 20% dla śmiertelności oddechowej i dla wszystkich innych śmiertelności (odpowiednio HR 1,20 [1,07-1,34] i 1,20 [1,16-1,25). Poniżej zakresu 22,5-25 kg/m2 BMI wiązało się odwrotnie z ogólną śmiertelnością, głównie z powodu silnego odwrotnego związku z chorobami układu oddechowego i rakiem płuc. Te odwrotne zależności były znacznie silniejsze w przypadku palaczy niż u osób niepalących, mimo że spożycie papierosów na palacza różniło się nieznacznie w zależności od BMI. INTERPRETACJA Chociaż inne pomiary antropometryczne (np. obwód talii, stosunek talii do bioder) mogą wnieść dodatkowe informacje do BMI i BMI do nich, BMI jest sam w sobie silnym predyktorem ogólnej śmiertelności zarówno powyżej, jak i poniżej pozornego optimum około 22,5-25 kg/m(2). Postępująca nadmierna śmiertelność powyżej tego zakresu jest spowodowana głównie chorobą naczyniową i jest prawdopodobnie w dużej mierze przyczynowa. Przy 30-35 kg/m(2) mediana przeżycia jest zmniejszona o 2-4 lata; przy 40-45 kg/m2 zmniejsza się o 8-10 lat (co jest porównywalne z efektami palenia). Zdecydowana nadmierna śmiertelność poniżej 22,5 kg/m2 wynika głównie z chorób związanych z paleniem i nie jest w pełni wyjaśniona.


title: Celowanie w przebudowę metaboliczną glejaka wielopostaciowego.

text: Kluczową nieprawidłową różnicą biologiczną między komórkami nowotworowymi a normalnymi komórkami zróżnicowanymi jest zmieniony metabolizm, w wyniku którego komórki rakowe uzyskują szereg stabilnych zmian genetycznych i epigenetycznych, aby zachować proliferację, przetrwać w niesprzyjających mikrośrodowiskach i zaatakować otaczające tkanki. Klasyczną adaptacją biochemiczną jest metaboliczne przejście do glikolizy tlenowej, a nie mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, niezależnie od dostępności tlenu, zjawisko określane jako „efekt Warburga”. Glikoliza tlenowa, charakteryzująca się wysokim wychwytem glukozy, niskim zużyciem tlenu i podwyższoną produkcją mleczanu, wiąże się z korzyścią dla przeżycia, a także z wytwarzaniem substratów, takich jak kwasy tłuszczowe, aminokwasy i nukleotydy, niezbędnych w szybko proliferujących komórkach. Niniejszy przegląd omawia rolę kluczowych enzymów metabolicznych i ich związek z glikolizą tlenową w glejaku wielopostaciowym (GBM), agresywnym, wysoce glikolitycznym i śmiertelnym nowotworze mózgu. Celowanie w kluczowe enzymy metaboliczne zaangażowane w modulowanie „efektu Warburga” może zapewnić nowe podejście terapeutyczne pojedynczo lub w połączeniu z istniejącymi terapiami w GBM.


title: Architektury sygnalizacyjne, które przesyłają jednokierunkowe informacje pomimo działania wstecz

text: Ścieżka sygnalizacyjna przesyła informacje z systemu upstream do systemów downstream, najlepiej w sposób jednokierunkowy. Kluczową przeszkodą w jednokierunkowej transmisji jest retroaktywność, dodatkowy strumień reakcji, który wpływa na system, gdy jego gatunki wchodzą w interakcję z gatunkami z dalszych systemów. Rodzi to fundamentalne pytanie, czy ścieżki sygnalizacyjne rozwinęły wyspecjalizowane architektury, które przezwyciężają retroaktywność i przekazują sygnały jednokierunkowe. Tutaj proponujemy ogólną procedurę opartą na analizie matematycznej, która daje odpowiedź na to pytanie. Korzystając z tej procedury, analizujemy zdolność różnych architektur sygnalizacyjnych do przesyłania sygnałów jednokierunkowych (z góry na dół), w miarę dostrajania kluczowych parametrów biologicznych. Odkryliśmy, że jednoetapowe systemy fosforylacji i fosfotransferu, które przekazują sygnały z kinazy, wykazują rygorystyczny kompromis projektowy, który utrudnia ich zdolność do przezwyciężenia retroaktywności. Co ciekawe, kaskady tych architektur, które są bardzo reprezentowane w przyrodzie, mogą przezwyciężyć ten kompromis, a tym samym umożliwić transmisję jednokierunkową. W przeciwieństwie do tego, systemy fosfotransferu oraz pojedyncze i podwójne cykle fosforylacji, które przenoszą sygnały z substratu, nie są w stanie łagodzić efektów retroaktywności, nawet gdy są kaskadowane, a zatem nie są dobrze przystosowane do jednokierunkowej transmisji informacji. Nasze wyniki identyfikują architektury sygnalizacyjne, które, umożliwiając jednokierunkową transmisję sygnałów, ucieleśniają modułowe procesy, które zachowują zachowanie wejścia/wyjścia w wielu kontekstach. Odkrycia te można wykorzystać do rozłożenia naturalnych sieci transdukcji sygnału na moduły, a jednocześnie tworzą bibliotekę urządzeń, które można wykorzystać w biologii syntetycznej w celu ułatwienia projektowania obwodów modułowych.


title: Związek między stanem przedcukrzycowym, cukrzycą typu 2 i wynikiem oceny kości beleczkowej: The Vietnam Osteoporosis Study.

text: AIMS Trabecular bone score (TBS) jest zastępczym wskaźnikiem mikroarchitektury kości. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie związku między cukrzycą typu 2 (T2D) a oceną kości beleczkowej (TBS) u dorosłych wietnamskich mężczyzn i kobiet. METODY Badanie było częścią Vietnam Osteoporosis Study, w której ze społeczności ogólnej w Ho Chi Minh City zrekrutowano 2702 kobiety i 1398 mężczyzn w wieku ≥30 lat. Poziomy HbA1c zmierzono za pomocą ADAMS™ A1c HA-8160 (Arkray, Kioto, Japonia) i podzielono na 3 grupy: normalne, jeśli HbA1c <5,7%; stan przedcukrzycowy (5,7 do 6,4%); oraz cukrzyca (>6,4%). TBS oceniano za pomocą oprogramowania iNsight, wersja 2.1 (Medimaps, Merignac, Francja) na skanie BMD kręgosłupa lędźwiowego (Hologic Horizon). Różnice w TBS pomiędzy stanami cukrzycowymi analizowano za pomocą modelu regresji wieloczynnikowej z uwzględnieniem wieku i wskaźnika masy ciała. WYNIKI Częstość występowania stanu przedcukrzycowego i cukrzycy u kobiet i mężczyzn wynosiła odpowiednio 30,2% i 8,3%. U kobiet TBS było niższe w stanie przedcukrzycowym (-0,02; P<0,001) i cukrzycy (-0,02; P<0,001) w porównaniu z osobami zdrowymi. U mężczyzn nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w TBS między stanami cukrzycowymi. Ponadto TBS było istotnie odwrotnie skorelowane z poziomem HbA1c u kobiet (p = 0,01), ale nie u mężczyzn (p = 0,89). WNIOSEK Kobiety, ale nie mężczyźni, z cukrzycą typu 2 i stanem przedcukrzycowym mają mniejszą TBS niż osoby bez cukrzycy. Dane te sugerują, że cukrzyca i stan przedcukrzycowy są związane z pogorszeniem mikroarchitektury kości.


title: Cząsteczki adhezyjne i chemokiny: związek ze zmiennymi antropometrycznymi, składem ciała, biochemicznymi i dietetycznymi

text: Wprowadzenie: Wśród mediatorów zapalnych biorących udział w patogenezie otyłości wyróżniają się cząsteczki adhezyjne komórek Pselektyna, E-selektyna, VCAM-1, ICAM-1 oraz chemokina MCP-1. Odgrywają kluczową rolę w przyleganiu komórek do powierzchni śródbłonka, w integralności ściany naczynia i mogą być modulowane przez skład ciała i dietę. Cele: Opisać i omówić związek tych cząsteczek adhezyjnych komórek i chemokin z markerami antropometrycznymi, składem ciała, dietą i biochemicznymi. Metody: Prace lokalizowano za pomocą naukowych baz danych poprzez wyszukiwanie tematyczne bez ograniczenia roku publikacji. Wyniki: Wszystkie cząsteczki były pozytywnie powiązane z markerami antropometrycznymi, ale kontrowersyjne wyniki uzyskano dla ICAM-1 i VCAM-1. Nie tylko otyłość, ale i tłuszcz trzewny są silniej skorelowane z poziomami E-selektyny i MCP-1. Utrata masy ciała wpływa na obniżenie poziomu tych cząsteczek, z wyjątkiem VCAM-1. Dystrybucja makroskładników odżywczych, nadmierne spożycie tłuszczów nasyconych i trans oraz zachodnia dieta wiążą się ze zwiększonymi poziomami. Odwrotność można zaobserwować w przypadku suplementacji kwasem tłuszczowym w-3, zdrowego sposobu żywienia, diety wysokowapniowej i wysokiego spożycia nabiału. Jeśli chodzi o parametry biochemiczne, mają one odwrotny związek z HDLC i dodatni związek z cholesterolem całkowitym, trójglicerydami, glukozą we krwi, insuliną na czczo i insulinoopornością. Wnioski: Prawidłowe wskaźniki antropometryczne, skład ciała, parametry biochemiczne i schemat odżywiania pozytywnie modulują subkliniczny stan zapalny, który wynika z otyłości poprzez redukcję cząsteczek adhezyjnych komórek i chemokin.