title: Profilowanie ekspresji mikroRNA w ludzkich nowotworach przerzutowych identyfikuje cele genów nowotworowych.

text: Małe niekodujące mikroRNA (miRNA) przyczyniają się do rozwoju i progresji raka i ulegają zróżnicowanej ekspresji w normalnych tkankach i nowotworach. Jednak konkretna rola miRNA w procesie przerzutowym jest wciąż nieznana. Aby znaleźć specyficzną sygnaturę ekspresji miRNA charakteryzującą fenotyp przerzutowy guzów litych, przeprowadziliśmy analizę mikromacierzy miRNA na 43 sparowanych guzach pierwotnych (dziesięć raków okrężnicy, dziesięciu pęcherza, 13 piersi i dziesięć płuc) oraz jednego z powiązanych węzłów chłonnych z przerzutami. Zidentyfikowaliśmy sygnaturę miRNA przerzutowego raka składającą się z 15 nadeksprymowanych i 17 niedoeksprymowanych miRNA. Nasze wyniki zostały potwierdzone analizą qRT-PCR. Wśród zidentyfikowanych miRNA niektóre mają dobrze scharakteryzowany związek z progresją raka, np. miR-10b, miR-21, miR-30a, miR-30e, miR-125b, miR-141, miR-200b, miR-200c i miR-205. Aby dodatkowo potwierdzić nasze dane, przeprowadziliśmy analizę immunohistochemiczną dla trzech dobrze zdefiniowanych docelowych genów miRNA (geny PDCD4, DHFR i HOXD10) w małej serii sparowanych raków okrężnicy, piersi i pęcherza moczowego oraz jednego z ich węzłów chłonnych z przerzutami. Odkryliśmy, że ekspresja immunohistochemiczna tych celów znacząco podąża za odpowiednią deregulacją miRNA. Nasze wyniki sugerują, że specyficzne miRNA mogą być bezpośrednio zaangażowane w przerzuty raka i mogą stanowić nowe narzędzie diagnostyczne w charakteryzowaniu docelowych genów przerzutowego raka.


title: Circos: estetyka informacji dla genomiki porównawczej.

text: Stworzyliśmy narzędzie do wizualizacji o nazwie Circos, aby ułatwić identyfikację i analizę podobieństw i różnic wynikających z porównań genomów. Nasze narzędzie skutecznie pokazuje zmienność w strukturze genomu i, ogólnie, wszelkiego rodzaju relacje pozycyjne między przedziałami genomowymi. Takie dane są rutynowo uzyskiwane przez dopasowanie sekwencji, macierze hybrydyzacyjne, mapowanie genomu i badania genotypowania. Circos używa okrągłego układu ideogramów, aby ułatwić wyświetlanie relacji między parami pozycji za pomocą wstążek, które kodują pozycję, rozmiar i orientację powiązanych elementów genomowych. Circos może wyświetlać dane jako wykresy punktowe, liniowe i histogramowe, mapy cieplne, kafelki, złącza i tekst. Obrazy bitmapowe lub wektorowe można tworzyć z danych wejściowych w stylu GFF i hierarchicznych plików konfiguracyjnych, które można łatwo wygenerować za pomocą zautomatyzowanych narzędzi, dzięki czemu Circos nadaje się do szybkiego wdrożenia w potokach analizy danych i raportowania.


title: Profil farmakokinetyczny, farmakodynamiczny i kliniczny nowych leków przeciwpłytkowych ukierunkowanych na choroby naczyń.

text: Inhibitory płytek krwi są podstawowym leczeniem pacjentów z chorobami naczyniowymi. Obecny „złoty standard” klopidogrel, lek przeciwpłytkowy, ma kilka ograniczeń farmakologicznych i klinicznych, które skłoniły do poszukiwania skuteczniejszych antagonistów płytek. Kandydaci obejmują różne blokery purynergicznego receptora P2Y12, takie jak prasugrel, nieodwracalna doustna tienopirydyna; dwa analogi adenozynotrifosforanu, które wiążą się odwracalnie z receptorem P2Y12: tikagrelor (doustnie) i kangrelor (dożylnie); elinogrel, bezpośrednio działający odwracalny inhibitor receptora P2Y12 (jedyny związek przeciwpłytkowy, który można podawać zarówno dożylnie, jak i doustnie); BX 667, doustnie aktywny i odwracalny drobnocząsteczkowy antagonista receptora P2Y12; SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539 i E5555, wysoce selektywni i aktywni po podaniu doustnym antagoniści receptora aktywowanego proteazą 1. Szereg leków również uderza w nowe cele: terutroban, doustny, selektywny i specyficzny inhibitor receptora tromboksanu; ARC1779, aptamer drugiej generacji odporny na nukleazy, który hamuje zależną od czynnika von Willebranda agregację płytek krwi; ALX-0081, biwalentne humanizowane nanociało ukierunkowane na miejsce wiązania GPIb czynnika von Willebranda i AJW200, przeciwciało monoklonalne IgG4 czynnika von Willebranda. Farmakologia i profile kliniczne nowych antagonistów płytek krwi wskazują, że zapewniają one bardziej spójne, szybsze i silniejsze hamowanie płytek krwi niż obecnie stosowane środki. To, czy te potencjalne korzyści przełożą się na korzyści kliniczne, będzie wymagało dodatkowych porównań w odpowiednio zasilanych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach.


title: BLM jest wymagany do wiernej segregacji chromosomów, a jego lokalizacja definiuje klasę ultracienkich mostków anafazowych.

text: Mutacje w BLM powodują zespół Blooma, zaburzenie związane z predyspozycją do raka i niestabilnością chromosomową. Zbadaliśmy, czy BLM odgrywa rolę w zapewnieniu wiernej segregacji chromosomów w ludzkich komórkach. Pokazujemy, że komórki z defektem BLM wykazują wyższą częstotliwość mostków anafazowych i opóźnionej chromatyny niż skorygowane izogenicznie pochodne, które etopowo wyrażają białko BLM. W normalnych komórkach przechodzących mitozę białko BLM lokalizuje się w mostkach anafazowych, gdzie łączy się ze swoimi partnerami komórkowymi, topoizomerazą IIIalfa i hRMI1 (BLAP75). Stosując barwienie BLM jako marker, zidentyfikowaliśmy klasę ultracienkich mostków DNA w anafazie, które są zaskakująco rozpowszechnione w populacji anafazy normalnych komórek ludzkich. Te tak zwane mostki BLM-DNA, które również barwią białko PICH, często łączą loci centromerowe i są obecne z podwyższoną częstotliwością w komórkach pozbawionych BLM. Na podstawie tych wyników sugerujemy, że dysjunkcja chromatyd siostrzanych jest często niepełna w komórkach ludzkich nawet po wystąpieniu anafazy. Przedstawiamy model działania BLM w zapewnieniu pełnej dekatenacji chromatyd siostrzanych w anafazie.


title: Związek między wysoką rozpuszczalną w surowicy Corin a nadciśnieniem: badanie przekrojowe w ogólnej populacji Chin.

text: TŁO Zasugerowano, że Corin jest związany z nadciśnieniem w badaniach na komórkach i zwierzętach. Jednak stowarzyszeniu wciąż brakuje dowodów populacyjnych, które krytycznie promują przełożenie z badań podstawowych na praktykę kliniczną i profilaktyczną. Tutaj chcieliśmy zbadać stowarzyszenie w ogólnej populacji Chin. METODY Od stycznia do maja 2010 przeprowadziliśmy badanie przekrojowe na 2498 uczestnikach w wieku powyżej 30 lat, zamieszkałych w dystrykcie Gusu w Suzhou. Mierzono rozpuszczalny w surowicy corin i ciśnienie krwi. WYNIKI Uczestnicy z nadciśnieniem mieli wyższy poziom corin w surowicy niż uczestnicy bez nadciśnienia (mediana (zakres międzykwartylowy): 1836,83 (1497,85-2327,87) pg/ml vs. 1579,14 (1322,18-1956,82) pg/ml, p < 0,001). Wyższy poziom corin w surowicy był dodatnio związany z występowaniem nadciśnienia tętniczego (iloraz szans (OR) = 2,01, p < 0,001). W analizie wielokrotnej uczestnicy trzeciego (OR = 1,43, P = 0,007) i czwartego (OR = 1,96, P < 0,001) kwartyla mieli istotnie zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia nadciśnienia w porównaniu z osobami z najniższego kwartyla poziomu corin w surowicy. OR nadciśnienia dodatnio i istotnie wzrastały wraz z poziomem Corin w surowicy (P dla trendu <0,001). Dalsza analiza podgrup wykazała, że OR nadciśnienia związanego z wysokim poziomem corin (powyżej mediany poziomu corin w surowicy: 1689,20 pg/ml) były nadal istotne w podgrupach według wieku, wskaźnika masy ciała, cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości i osocza na czczo glukoza (wszystkie P < 0,05). WNIOSKI Nasze badanie wykazało, że uczestnicy z nadciśnieniem mieli podwyższony poziom corin w surowicy w porównaniu z osobami bez nadciśnienia. To odkrycie sugeruje, że Corin może odgrywać rolę w patologii nadciśnienia.


title: Wspólne i odrębne warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii.

text: TŁO Dwie choroby zapalne, cukrzyca typu 1 i celiakia, łączą się w populacjach, co sugeruje wspólne pochodzenie genetyczne. Ponieważ obie choroby są związane z genami HLA klasy II na chromosomie 6p21, zbadaliśmy, czy loci inne niż HLA są wspólne. METODY Oceniliśmy związek między cukrzycą typu 1 a ośmioma loci związanymi z ryzykiem celiakii poprzez genotypowanie i analizę statystyczną próbek DNA od 8064 pacjentów z cukrzycą typu 1, 9339 osób z grupy kontrolnej i 2828 rodzin dostarczających 3064 trio rodzic-dziecko (składające się z chorego dziecka i obojga biologicznych rodziców). Zbadaliśmy również 18 loci związanych z cukrzycą typu 1 u 2560 pacjentów z celiakią i 9339 osób z grupy kontrolnej. WYNIKI Trzy loci celiakii – RGS1 na chromosomie 1q31, IL18RAP na chromosomie 2q12 i TAGAP na chromosomie 6q25 – były związane z cukrzycą typu 1 (P<1.00x10(-4)). Wariant 32-pz insercja-delecja na chromosomie 3p21 został niedawno zidentyfikowany jako locus cukrzycy typu 1 (P=1,81x10(-8)) i był również związany z celiakią, wraz z PTPN2 na chromosomie 18p11 i CTLA4 na chromosomie 2q33, doprowadzenie całkowitej liczby loci z dowodami wspólnego powiązania do siedmiu, w tym SH2B3 na chromosomie 12q24. Efekty alleli IL18RAP i TAGAP zapewniają ochronę w cukrzycy typu 1 i podatność na celiakię. Loci o wyraźnym wpływie na dwie choroby obejmowały INS na chromosomie 11p15, IL2RA na chromosomie 10p15 i PTPN22 na chromosomie 1p13 w cukrzycy typu 1 oraz IL12A na 3q25 i LPP na 3q28 w celiakii. WNIOSKI Genetyczna podatność zarówno na cukrzycę typu 1, jak i celiakię ma wspólne allele. Dane te sugerują, że wspólne mechanizmy biologiczne, takie jak uszkodzenie tkanek związane z autoimmunizacją i nietolerancja antygenów pokarmowych, mogą być cechami etiologicznymi obu chorób.


title: Promowanie onkogenezy przez heterozygotyczne zakłócenie genu autofagii beclin 1.

text: Komórki złośliwe często wykazują defekty w autofagii, ewolucyjnie zachowanej ścieżce degradacji długo żyjących białek i organelli cytoplazmatycznych. Jednak jak dotąd nie ma dowodów genetycznych na rolę genów autofagii w supresji nowotworu. Gen autofagii beclin 1 jest monoallelicznie usunięty w 40-75% przypadków sporadycznego raka piersi, jajnika i prostaty u ludzi. Dlatego zastosowaliśmy ukierunkowany model myszy zmutowanej, aby przetestować hipotezę, że monoalleliczna delecja becliny 1 sprzyja nowotworzenia. Tutaj pokazujemy, że heterozygotyczne rozerwanie becliny 1 zwiększa częstość samoistnych nowotworów złośliwych i przyspiesza rozwój zmian przednowotworowych wywołanych wirusem zapalenia wątroby typu B. Analizy molekularne guzów u heterozygotycznych myszy beclin 1 pokazują, że pozostały allel typu dzikiego nie jest ani zmutowany, ani wyciszony. Ponadto, heterozygotyczne zakłócenie przez beclin 1 powoduje zwiększoną proliferację komórkową i zmniejszoną autofagię in vivo. Te odkrycia pokazują, że beclin 1 jest haplo-niewystarczającym genem supresorowym nowotworów i dostarczają dowodów genetycznych, że autofagia jest nowym mechanizmem kontroli wzrostu komórek i supresji nowotworu. Zatem mutacja beclin 1 lub innych genów autofagii może przyczyniać się do patogenezy ludzkich nowotworów.


title: Śmiertelność związana z leczeniem bewacyzumabem u pacjentów onkologicznych: metaanaliza.

text: KONTEKST Śmiertelne zdarzenia niepożądane (FAE) były zgłaszane u pacjentów onkologicznych leczonych powszechnie stosowanym inhibitorem angiogenezy bewacyzumabem w połączeniu z chemioterapią. Obecnie rola bewacyzumabu w śmiertelności związanej z leczeniem nie jest jasna. CEL Przeprowadzenie systematycznego przeglądu i metaanalizy opublikowanych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) w celu określenia ogólnego ryzyka FAE związanych z bewacyzumabem. ŹRÓDŁA DANYCH Bazy danych PubMed, EMBASE i Web of Science oraz streszczenia prezentowane na konferencjach Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej od stycznia 1966 do października 2010 roku zostały przeszukane w celu zidentyfikowania odpowiednich badań. WYBÓR BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH Badania kwalifikowalne obejmowały prospektywne RCT, w których bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią lub terapią biologiczną porównywano z samą chemioterapią lub terapią biologiczną. Sumaryczne współczynniki zapadalności, względne ryzyko (RR) i 95% przedziały ufności (CI) zostały obliczone przy użyciu modeli efektów stałych lub losowych. SYNTEZA DANYCH Do analizy włączono 10 217 pacjentów z różnymi zaawansowanymi guzami litymi z 16 RCT. Całkowita częstość występowania FAE po zastosowaniu bewacyzumabu wyniosła 2,5% (95% CI, 1,7%-3,9%). W porównaniu z samą chemioterapią, dodanie bewacyzumabu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem FAE, z RR 1,46 (95% CI, 1,09-1,94; P = 0,01; częstość 2,5% vs 1,7%). Związek ten różnił się istotnie w zależności od środków chemioterapeutycznych (P = .045), ale nie od typów guzów (P = .13) lub dawek bewacyzumabu (P = .16). Bewacyzumab wiązał się ze zwiększonym ryzykiem FAE u pacjentów otrzymujących taksany lub platyny (RR 3,49; 95% CI 1,82-6,66; częstość występowania 3,3% vs 1,0%), ale nie był związany ze zwiększonym ryzykiem FAE w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami (RR 0,85; 95% CI 0,25-2,88; częstość 0,8% vs 0,9%). Najczęstszymi przyczynami FAE były krwotok (23,5%), neutropenia (12,2%) i perforacja przewodu pokarmowego (7,1%). WNIOSEK W metaanalizie RCT bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią lub terapią biologiczną, w porównaniu z samą chemioterapią, wiązał się ze zwiększoną śmiertelnością związaną z leczeniem.


title: Nieaktywne i aktywne nerwowe komórki macierzyste hipokampa o różnej morfologii reagują selektywnie na bodźce fizjologiczne i patologiczne oraz na starzenie.

text: Nowe neurony są generowane w dorosłym hipokampie przez całe życie przez nerwowe komórki macierzyste/progenitorowe (NSC), a neurogeneza jest procesem plastycznym reagującym na bodźce zewnętrzne. Pokazujemy, że kanoniczna sygnalizacja Notch przez RBP-J jest wymagana dla neurogenezy hipokampa. Sygnalizacja Notch rozróżnia morfologicznie odmienne Sox2(+) NSC, aw tych pulach subpopulacje mogą przechodzić między mitotycznie aktywnymi lub nieaktywnymi. Promieniste i horyzontalne NSC reagują selektywnie na bodźce neurogenne. Wysiłek fizyczny aktywuje spokojną populację promieniową, podczas gdy napady padaczkowe powodują rozszerzenie poziomej puli NSC. Co zaskakujące, zmniejszona neurogeneza koreluje raczej z utratą aktywnych horyzontalnych NSC u starszych myszy niż z całkowitą utratą komórek macierzystych, a przejście do stanu spoczynku jest odwracalne, aby odmłodzić neurogenezę w mózgu. Odkrycie wielu populacji NSC z zależnością Notch, ale selektywnymi odpowiedziami na bodźce i odwracalnym stanem spoczynku, ma ważne implikacje dla mechanizmów adaptacyjnego uczenia się, a także dla terapii regeneracyjnej.


title: Niski poziom witaminy D w surowicy wiąże się z wysokim ryzykiem cukrzycy u dorosłych Koreańczyków.

text: Witamina D może odgrywać rolę w metabolizmie glukozy. Niski poziom witaminy D wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy, ale związek ten nie został potwierdzony u Azjatów. Naszym celem było zbadanie związku poziomów 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] w surowicy z opornością na insulinę i cukrzycą u dorosłych Koreańczyków na podstawie dużej ankiety populacyjnej. Przeprowadzono analizy przekrojowe na grupie 5787 dorosłych Koreańczyków (2453 mężczyzn i 3334 kobiet), którzy ukończyli 20 lat i uczestniczyli w czwartym koreańskim badaniu NHANES przeprowadzonym w 2008 roku. Cukrzycę zdefiniowano jako stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥7 mmol/l lub obecne stosowanie doustnych środków hipoglikemizujących lub insuliny. Insulinooporność oszacowano za pomocą homeostatycznego modelu oceny insulinooporności (HOMA-IR) oraz ilościowego wskaźnika wrażliwości na insulinę (QUICKI). W porównaniu z osobami z wystarczającym stężeniem 25(OH)D w surowicy ≥75 nmol/l, OR (95% CI) dla cukrzycy wynosiły 1,73 (1,09-2,74), 1,30 (0,91-1,84) i 1,40 (0,99-1,98). ) dla stężeń 25(OH)D w surowicy odpowiednio <25, 25 do <50 i 50 do <75 nmol/l, po wielokrotnych korektach (trend P < 0,0001). Ponadto poziom 25(OH)D w surowicy był odwrotnie skorelowany z HOMA-IR (β = -0,061; P = 0,001) i dodatnio związany z QUICKI (β = 0,059; P = 0,001) u uczestników z nadwagą lub otyłością. Podsumowując, niskie stężenie witaminy D w surowicy wiąże się z wysokim ryzykiem cukrzycy u dorosłych Koreańczyków, a stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do insulinooporności u osób z nadwagą lub otyłością.


title: Kiedy komórki NK przezwyciężą swój brak edukacji.

text: Komórki układu odpornościowego wyewoluowały różne mechanizmy molekularne, aby wyczuwać swoje środowisko i reagować na zmiany w sobie. Komórki NK to limfocyty o funkcjach efektorowych i regulacyjnych, które są niezwykle zdolne do adaptacji do zmian w sobie. W badaniu opublikowanym w tym wydaniu JCI, Tarek i współpracownicy donoszą o klinicznych korzyściach manipulowania adaptacją komórek NK do siebie w innowacyjnej terapii przeciw nerwiakowi niedojrzałemu (NB) opartej na mAb. Ta nowatorska strategia terapeutyczna powinna stymulować dalsze badania nad terapiami komórkami NK.


title: Receptor Toll-podobny-3 pośredniczy w transaktywacji HIV-1 poprzez szlaki NFκB i JNK oraz acetylację histonów, ale przedłużona aktywacja hamuje replikację Tat i HIV-1.

text: TLR3 bierze udział w patogenezie kilku infekcji wirusowych, w tym zapalenia wywołanego przez SIV i HIV-1 oraz AIDS. Jednak mechanizmy molekularne tych efektów, w których pośredniczy TLR3, nie są znane i nie wiadomo, czy HIV oddziałuje z komórkowym TLR3, wpływając na proces chorobowy. Tutaj badamy wpływ ligandów TLR3 na transaktywację HIV-1 przy użyciu zarówno pierwotnych ludzkich makrofagów, jak i komórek zawierających zintegrowane kopie promotora HIV-1. Wykazujemy, że aktywacja TLR3 indukowała regulację w górę czynników transkrypcyjnych, takich jak c-Jun, CCAAT/białko wiążące wzmacniające alfa (CEBPA), przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji (STAT)-1, STAT-2, RELB oraz czynnik jądrowy kappa- B1 (NFκB1), z których większość jest znana z regulowania aktywności promotora HIV. Wykazujemy również, że aktywacja TLR3 zwiększyła transaktywację HIV-1 poprzez szlaki kinazy N-końcowej c-Jun (JNK) i NFκB. Było to związane z modyfikacjami epigenetycznymi, w tym zmniejszoną aktywnością deacetylazy histonowej, zwiększoną aktywnością acetylotransferazy histonowej (HAT) i zwiększoną acetylacją histonów H3 i H4 przy resztach lizyny w nukleosomie-0 i nukleosomie-1 promotora HIV-1. Jednak przedłużona aktywacja TLR3 zmniejszyła transaktywację HIV-1, zmniejszyła aktywność HAT i transkrypcję Tat oraz zahamowała replikację wirusa. Ogólnie rzecz biorąc, dane sugerują, że TLR3 może działać jako czujnik wirusa, pośrednicząc w transaktywacji wirusa, sygnalizacji komórkowej, wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i zapaleniu u ludzi zakażonych wirusem HIV. Nasze badanie dostarcza nowych informacji na temat molekularnych podstaw tych efektów, w których pośredniczy TLR3.


title: Przetrwały przewód tętniczy: czy obecne opcje leczenia noworodków są lepsze czy gorsze niż brak leczenia w ogóle?

text: Chociaż przetrwały przewód tętniczy średniej wielkości (PDA) musi zostać zamknięty przed ukończeniem przez dziecko 1-2 lat, istnieje duża niepewność, czy należy go zamknąć w okresie noworodkowym. Chociaż 95% neonatologów uważa, że średniej wielkości PDA powinien zostać zamknięty, jeśli utrzymuje się u niemowląt (urodzonych przed 28. tygodniem tygodnia), które nadal wymagają wentylacji mechanicznej, liczba neonatologów, którzy leczą PDA, gdy występuje u niemowląt, które nie wymagają mechanicznej wentylacji wentylacja jest bardzo zróżnicowana. Zarówno wysokie prawdopodobieństwo samoistnego zamknięcia przewodu, jak i brak randomizowanych, kontrolowanych badań, w szczególności dotyczących ryzyka i korzyści zamknięcia przewodu noworodkowego, zwiększają obecną niepewność. Nowe informacje sugerują, że wczesne leczenie farmakologiczne ma kilka ważnych krótkoterminowych korzyści dla noworodka urodzonego przedwcześnie. W przeciwieństwie do tego, podwiązanie przewodów, eliminując szkodliwy wpływ PDA na rozwój płuc, może stworzyć własny zestaw chorób, które przeciwdziałają wielu korzyściom wynikającym z zamknięcia przewodu.


title: Konserwatywna kaskada fosfatazy, która reguluje biogenezę błony jądrowej.

text: Nowo powstająca rodzina fosfataz, które są członkami nadrodziny dehalogenaz halokwasów, zawiera katalityczny motyw DXDX(T/V). Niedawno wykazano, że członek tej rodziny fosfataz DXDX(T/V), znany jako Dullard, jest potencjalnym regulatorem rozwoju cewy nerwowej u Xenopus [Satow R, Chan TC, Asashima M (2002) Biochem Biophys Res Commun 295:85-91 ]. Tutaj pokazujemy, że ludzki Dullard i białko drożdżowe Nem1p pełnią podobne funkcje odpowiednio w komórkach ssaków i komórkach drożdży. Oprócz podobieństwa w sekwencji pierwszorzędowej, Dullard i Nem1p posiadają podobne domeny i wykazują podobne preferencje co do substratów i oba lokalizują się w otoczce jądrowej. Dodatkowo pokazujemy, że ludzki Dullard może uratować nieprawidłową morfologię otoczki jądrowej komórek drożdży nem1Delta, funkcjonalnie zastępując Nem1p. Wreszcie, wykazano, że Nem1p deposforyluje drożdżową fosfatazę kwasu fosfatydowego Smp2p [Santos-Rosa H, Leung J, Grimsey N, Peak-Chew S, Siniossoglou S (2005) EMBO J 24: 1931-1941] i pokazujemy, że Dullard defosforyluje ssaczą fosfatazę kwasu fosfatydowego, lipinę. Dlatego proponujemy, że Dullard uczestniczy w unikalnej kaskadzie fosfatazy regulującej biogenezę błony jądrowej i że ta kaskada jest zachowana od drożdży do ssaków.


title: Zwiększona ekspresja CYP1A1 i CYP1B1 w zmianach endometrialnych jajników/otrzewnej.

text: Endometrioza jest chorobą estrogenozależną, która dotyka do 10% wszystkich kobiet przed menopauzą. Istnieją dowody na to, że różne miejsca endometriozy wykazują różne lokalne stężenia estrogenów, co z kolei może być spowodowane unikalnym lokalnym metabolizmem estrogenów. Naszym celem było zbadanie, czy w próbkach pobranych z biopsji oraz w komórkach zrębu endometrium i endometriozy istnieje miejscowa regulacja wybranych enzymów odpowiedzialnych za metabolizm oksydacyjny estrogenów. Ekspresja mRNA i białek cytochromu P450 (CYP) 1A1 i CYP1B1 w zmianach głęboko naciekających (odbytniczych, siatkowo-krzyżowych i maciczno-krzyżowych), zmianach powierzchniowych (jajników i otrzewnej) oraz eutopowym i zdrowym (kontrolnym) endometrium oceniano metodą PCR w czasie rzeczywistym i zachodnia plama. Stosując projekt badania przekrojowego z udziałem 58 kobiet przed menopauzą, które nie były leczone hormonalnie, byliśmy w stanie zidentyfikować ogólną zwiększoną ekspresję mRNA CYP1A1 i CYP1B1 w powierzchownych zmianach w porównaniu ze zdrowym endometrium. Ekspresja mRNA CYP1A1 w zmianach powierzchownych była również większa niż w endometrium eutopowym. Co ciekawe, stwierdziliśmy podobny wzór ekspresji CYP1A1 i CYP1B1 w komórkach zrębu in vitro izolowanych ze zmian w jajnikach (n=3) w porównaniu z komórkami zrębu izolowanymi ze zmian w odbytnicy lub endometrium w eutopii. W przeciwieństwie do tego, wystąpił zwiększony okres półtrwania estradiolu (mierzony metodą HPLC-MS-MS) w komórkach zrębu endometrium jajnika w porównaniu ze sparowanymi eutopowymi komórkami zrębu endometrium. Nasze wyniki wskazują, że istnieje zależna od miejsca regulacja CYP1A1 i CYP1B1 w zmianach jajnika/otrzewnej i komórkach zrębu endometriozy jajnika, podczas gdy w tych komórkach zachodzi wolniejszy metabolizm.


title: Eset współpracuje z Oct4 w celu ograniczenia pozaembrionalnego potencjału rodowego trofoblastów w embrionalnych komórkach macierzystych.

text: Metylotransferaza histonowa H3 Lys 9 (H3K9) Eset jest regulatorem epigenetycznym krytycznym dla rozwoju wewnętrznej masy komórkowej (ICM). Chociaż pochodzące z ICM embrionalne komórki macierzyste (ES) zwykle nie są w stanie uczestniczyć w trofoktodermie (TE) w blastocystach, stwierdzamy, że zubożenie Eset przez shRNA prowadzi do różnicowania z tworzeniem komórek trofoblastopodobnych i indukcji genu związanego z trofoblastem wyrażenie. Stosując analizy immunoprecypitacji chromatyny (ChIP) i sekwencjonowania (ChIP-seq), zidentyfikowaliśmy geny docelowe Eset z trimetylacją H3K9 zależną od Eset. Potwierdziliśmy, że geny, które są preferencyjnie wyrażane w TE (Tcfap2a i Cdx2) są wiązane i represjonowane przez Eset. Analiza PCR pojedynczych komórek pokazuje, że ekspresja Cdx2 i Tcfap2a jest również indukowana w komórkach moruli zubożonych w Eset. Co ważne, komórki zubożone w Eset mogą włączać się do TE blastocysty, a następnie do tkanek łożyska. Testy koimmunoprecypitacji i ChIP dodatkowo pokazują, że Eset wchodzi w interakcję z Oct4, co z kolei rekrutuje Eset do wyciszania tych genów związanych z trofoblastami. Nasze wyniki sugerują, że Eset ogranicza pozaembrionalny potencjał linii trofoblastu komórek pluripotencjalnych i łączy regulator epigenetyczny z kluczową decyzją o losie komórki poprzez czynnik pluripotencjalności.


title: Samobójstwa po ciąży w Finlandii, 1987-94: badanie powiązań rejestrowych.

text: CEL Ustalenie wskaźników samobójstw związanych z ciążą według rodzaju ciąży. PROJEKT Badanie powiązania rejestru. Informacje o samobójstwach kobiet w wieku rozrodczym powiązano z fińskimi rejestrami urodzeń, aborcji i wypisów ze szpitala, aby dowiedzieć się, ile kobiet, które popełniły samobójstwo, zakończyło ciążę w ostatnim roku życia. SETTING Dane ogólnokrajowe z Finlandii. TEMATY Kobiety, które popełniły samobójstwo w latach 1987-94. WYNIKI Odnotowano 73 samobójstwa związane z ciążą, co stanowi 5,4% wszystkich samobójstw kobiet w tej grupie wiekowej. Średni roczny wskaźnik samobójstw wynosił 11,3 na 100 000. Wskaźnik samobójstw związanych z porodem był znacznie niższy (5,9), a wskaźniki związane z poronieniem (18,1) i wywołaną aborcją (34,7) były znacznie wyższe niż w populacji. Ryzyko związane z porodem było wyższe wśród nastolatków, a ryzyko związane z aborcją było większe we wszystkich grupach wiekowych. Kobiety, które popełniły samobójstwo, zwykle pochodziły z niższych klas społecznych i częściej były niezamężne niż inne kobiety, które zakończyły ciążę. WNIOSKI Zwiększone ryzyko samobójstwa po wywołanej aborcji wskazuje albo na wspólne czynniki ryzyka obu, albo na szkodliwy wpływ wywołanej aborcji na zdrowie psychiczne.


title: Kwasica mleczanowa związana z metforminą: rzadka lub bardzo rzadka jednostka kliniczna?

text: CELE Kwasica mleczanowa jest dobrze rozpoznanym powikłaniem leczenia biguanidem, które może być groźne. Chociaż częstość występowania kwasicy mleczanowej związanej z metforminą (MALA) jest znacznie niższa niż ta związana z fenforminą, nadal jest ona zgłaszana sporadycznie, co budzi obawy praktykujących klinicystów. Dokonujemy przeglądu obecnie dostępnych danych na całym świecie dotyczących występowania MALA, czynników ryzyka jej rozwoju oraz aktualnych praktycznych wytycznych dotyczących stosowania metforminy w celu zminimalizowania ryzyka tego potencjalnego zagrożenia. METODY Przeprowadzono obszerne przeszukanie literatury z Medline i Ovid (1965-98) przy użyciu następujących słów kluczowych: „cukrzyca typu 2”, „doustne leki hipoglikemizujące”, „biguanidy”, „kwasica mleczanowa związana z metforminą” i „zaburzenie czynności nerek „. WYNIKI Stwierdzono, że MALA jest bardzo rzadką jednostką kliniczną, występującą 20 razy rzadziej niż kwasica mleczanowa związana z fenforminą. Spośród wszystkich czynników ryzyka, zaburzenia czynności nerek wydają się być głównym czynnikiem wywołującym rozwój MALA u pacjentów leczonych metforminą. Znaleźliśmy również przypadki MALA, w których nie zidentyfikowano czynników wywołujących, a mechanizm leżący u podstaw tych przypadków pozostaje niejasny. Praktyczne zalecenia dotyczące stosowania metforminy w celu zminimalizowania ryzyka MALA zostały wymienione na podstawie wcześniejszych doniesień. WNIOSKI Niska częstość występowania MALA jest porównywalna z częstością występowania hipoglikemii wywołanej sulfonylomocznikiem. Metformina ma wiele korzystnych efektów metabolicznych w leczeniu cukrzycy typu 2. Pod warunkiem ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących stosowania metforminy, jej powszechne stosowanie byłoby bezpieczne, a częstość występowania MALA ulegnie dalszemu zmniejszeniu.


title: Błędy wrodzone ludzkich JAK i STAT.

text: Opisano wrodzone błędy genów kodujących dwie z czterech ludzkich JAK (JAK3 i TYK2) oraz trzy z sześciu ludzkich STAT (STAT1, STAT3 i STAT5B). Dokonujemy przeglądu zaburzeń wynikających z mutacji w tych pięciu genach, podkreślając sposób, w jaki patogeneza molekularna i komórkowa tych stanów została wyjaśniona poprzez odkrycie wrodzonych błędów cytokin, hormonów i ich receptorów, w tym interakcji z JAK i STAT . Podobieństwa fenotypowe między myszami i ludźmi pozbawionymi poszczególnych składników JAK-STAT sugerują, że funkcje JAK i STAT są w dużej mierze zachowane u ssaków. Jednakże pojawił się szeroki wachlarz różnic fenotypowych między myszami a ludźmi niosącymi bialleliczne allele zerowe JAK3, TYK2, STAT1 lub STAT5B. Ponadto wysoki stopień heterogeniczności allelicznej w ludzkich loci JAK3, TYK2, STAT1 i STAT3 ujawnił wysoce zróżnicowane fenotypy immunologiczne i kliniczne, czego nie przewidywano.


title: Problemy zdrowia psychicznego bezdomnych dzieci i rodzin: badanie podłużne.

text: CEL Ustalenie potrzeb w zakresie zdrowia psychicznego bezdomnych dzieci i rodzin przed i po przekwaterowaniu. PROJEKT Przekrój, badanie podłużne. USTAWIENIE Miasto Birmingham. TEMATY 58 rodzin przekwaterowanych z 103 dziećmi w wieku 2-16 lat i 21 porównanie rodzin o niskim statusie społeczno-ekonomicznym w stabilnym mieszkaniu z 54 dziećmi. GŁÓWNE MIARY EFEKTOWE Problemy ze zdrowiem psychicznym dzieci i poziom komunikacji; problemy ze zdrowiem psychicznym matek i wsparcie społeczne rok po przekwaterowaniu. WYNIKI Problemy ze zdrowiem psychicznym pozostały istotnie wyższe u matek przeniesionych i ich dzieci niż w grupie porównawczej (matki 26% vs 5%, p = 0,04; dzieci 39% vs 11%, p = 0,0003). Bezdomne matki nadal otrzymywały znacznie mniejsze wsparcie społeczne podczas obserwacji. Matki z historią przemocy i słabą integracją społeczną częściej miały dzieci z uporczywymi problemami ze zdrowiem psychicznym. WNIOSKI Rodziny bezdomne mają wysoki poziom złożonych potrzeb, które nie mogą być zaspokojone przez konwencjonalne usługi i rozwiązania zdrowotne. Należy opracować i wdrożyć lokalne strategie szybkiego przekwaterowania do stałego miejsca zamieszkania, efektywnego wsparcia społecznego i opieki zdrowotnej dla rodziców i dzieci oraz ochrony przed przemocą i zastraszaniem.


title: Odwrotna strona sprzężenia percepcja-działanie: doświadczenie lokomotoryczne i ontogeneza sprzężenia wzrokowo-posturalnego.

text: Ewentualna rola rozwoju motorycznego w funkcji psychologicznej jest po raz kolejny tematem o dużym znaczeniu teoretycznym i praktycznym. Odrodzenie się tego problemu wywodzi się z innego podejścia do tematu, od zainteresowania Gesella długoterminowym przewidywaniem funkcji psychologicznych na podstawie wczesnych ocen motorycznych, w kierunku próby zrozumienia, w jaki sposób nabywanie umiejętności motorycznych koordynuje zmiany psychologiczne. W artykule opisano, w jaki sposób nabycie jednej umiejętności motorycznej, lokomocji ze skłonnością do poruszania się, zostało powiązane ze zmianami rozwojowymi dotyczącymi zdolności niemowlęcia do regulowania postawy w oparciu o informacje dostępne we wzorcach przepływu wzrokowego. Twierdzi się, że początek lokomocji na brzuchu zmusza niemowlę do różnicowania przestrzennie odgraniczonych obszarów przepływu wzrokowego, aby skutecznie i wydajnie kontrolować ważne podzadania zagnieżdżone w większym zadaniu lokomocji, a mianowicie kierowanie, zajmowanie się powierzchnią podparcia i utrzymywanie postawy. kontrola. Idąc za tym argumentem, opisano program badawczy, którego celem jest ustalenie, czy doświadczenie lokomotoryczne jest przyczynowo powiązane z poprawą zdolności do funkcjonalizacji obwodowego przepływu wzrokowego w celu kontroli postawy, czy też doświadczenie lokomotoryczne jest jedynie prognostykiem dojrzewania takich ulepszeń. Na koniec wysunięto hipotezę, która łączy pojawienie się nieufności wzrostu ze zdolnością niemowląt do regulowania postawy na podstawie obwodowego przepływu wzrokowego. Nadrzędnym punktem teoretycznym artykułu jest zasada epigenezy probabilistycznej, która mówi, że jedno nabycie rozwojowe wytwarza doświadczenia, które powodują wiele nowych zmian rozwojowych w tych samych i różnych dziedzinach.


title: Struktura krystaliczna pierwszej ureazy roślinnej z fasoli: 83 lata podróży od jej pierwszego kryształu do struktury molekularnej.

text: Ureaza, metaloenzym zależny od niklu, jest syntetyzowana przez rośliny, niektóre bakterie i grzyby. Katalizuje hydrolizę mocznika do amoniaku i dwutlenku węgla. Chociaż sekwencje aminokwasowe ureaz roślinnych i bakteryjnych są blisko spokrewnione, niektóre aktywności biologiczne znacznie się różnią. Ureazy roślinne, ale nie bakteryjne, posiadają właściwości owadobójcze niezależne od ich aktywności ureolitycznej. Do tej pory informacje strukturalne są dostępne tylko dla ureaz bakteryjnych, chociaż ureaza fasoli (Canavalia ensiformis; JBU), najlepiej zbadana ureaza roślinna, była pierwszym enzymem, który skrystalizował w 1926 roku. Aby lepiej zrozumieć biologiczne właściwości ureaz roślinnych włączając mechanizm działania owadobójczego, rozpoczęliśmy badania strukturalne niektórych z nich. Tutaj podajemy strukturę krystaliczną JBU, pierwszej roślinnej struktury ureazy, przy rozdzielczości 2,05 A. Architektura miejsca aktywnego JBU jest podobna do architektury ureaz bakteryjnych zawierających centrum dwuniklowe. JBU ma w swoim miejscu aktywnym związany fosforan i kowalencyjnie zmodyfikowaną resztę (Cys592) przez beta-merkaptoetanol, a jednoczesne wiązanie wielu inhibitorów (fosforanu i beta-merkaptoetanolu) nie zostało dotychczas zaobserwowane w bakteryjnych ureazach. Korelując informacje strukturalne JBU z dostępnymi danymi biofizycznymi i biochemicznymi dotyczącymi właściwości owadobójczych ureaz roślinnych, stawiamy hipotezę, że amfipatyczna spinka do włosów beta zlokalizowana w entomotoksycznym regionie peptydowym ureaz roślinnych może tworzyć beczkę beta insercji w błonie, jak w przypadku beta. -toksyny tworzące pory.


title: Badania zachowania jądrowego i cytoplazmatycznego podczas pięciu cykli mitotycznych poprzedzających gastrulację w embriogenezie Drosophila.

text: Używając optyki kontrastu różnicowej interferencji, w połączeniu z kinematografią, zbadaliśmy zmiany morfologiczne, którym przechodzi żywy zarodek syncytialny od etapu 10 do 14 embriogenezy Drosophila, czyli tuż przed i podczas tworzenia się komórki blastodermy. Uzupełniliśmy te badania danymi zebranymi z utrwalonych, barwionych, całych zarodków. Uzyskano następujące informacje. Średni czas trwania cykli jądrowych 10, 11, 12 i 13 wynosi odpowiednio około 9, 10, 12 i 21 minut (25 stopni C). W tych czterech cyklach czas trwania tej części okresu mitotycznego, w której brakuje dyskretnej otoczki jądrowej, wynosi odpowiednio 3, 3, 3 i 5 minut. Długość cyklu jądrowego 14 zmienia się w sposób specyficzny dla pozycji w całym zarodku, przy czym najkrótsze cykle trwają 65 minut. Podczas cykli jądrowych od 10 do 13 powszechnie obserwuje się u żywych zarodków, że jądra zarodkowe wchodzą (i opuszczają) mitozę w jednej z dwóch fal, które powstają prawie jednocześnie z przeciwnych biegunów przednich i tylnych zarodka i kończą się w jego środkowej części. . Na podstawie naszych przygotowań z szybko zamrożonych embrionów szacujemy, że te mitotyczne fale potrzebują średnio około pół minuty, aby podróżować po powierzchni embrionu od bieguna do równika. Jądra żółtka, które pozostają w jądrze zarodka, gdy reszta jąder migruje na obwód, dzielą się synchronicznie z jądrami migrującymi w cyklach jądrowych 8 i 9, a tuż za jądrami teraz zlokalizowanymi peryferyjnie w cyklu jądrowym 10. Po cyklu 10 te jądra żółtka przestają się dzielić i stają się poliploidami. Zarodek syncytialny ma co najmniej trzy różne poziomy organizacji cytoszkieletu: ustrukturyzowane domeny cytoplazmy są zorganizowane wokół każdego jądra blastodermy; promieniowo skierowane ścieżki kierują wrażliwy na kolchicynę transport saltacyjny w cytoplazmie obwodowej; a dalekosiężna organizacja jądra zarodka umożliwia spójne ruchy dużej wewnętrznej masy żółtkowej w połączeniu z każdym cyklem jądrowym. Ta wysoce zorganizowana cytoplazma może być zaangażowana w dostarczanie informacji o położeniu dla ważnego procesu determinacji jądra, o którym wiadomo, że zachodzi podczas tych etapów.


title: Aktywacja wątrobowych receptorów X i retinoidowych receptorów X zapobiega apoptozie makrofagów indukowanej przez bakterie.

text: Interakcje drobnoustroje-makrofagi odgrywają kluczową rolę w patogenezie wielu infekcji. Sugeruje się, że zdolność niektórych patogenów bakteryjnych do indukowania apoptozy makrofagów przyczynia się do ich zdolności do unikania wrodzonych odpowiedzi immunologicznych i pomyślnej kolonizacji gospodarza. Tutaj dostarczamy dowodów, że aktywacja receptorów X wątroby (LXR) i receptorów retinoidowych X (RXR) hamuje apoptotyczne odpowiedzi makrofagów na wycofanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF) i kilka induktorów apoptozy. Ponadto połączona aktywacja LXR i RXR chroniła makrofagi przed apoptozą wywołaną zakażeniem Bacillus anthracis, Escherichia coli i Salmonella typhimurium. Badania profilowania ekspresji wykazały, że agoniści LXR i RXR indukowali ekspresję regulatorów antyapoptotycznych, w tym AIM/CT2, Bcl-X(L) i Birc1a. Odwrotnie, agoniści LXR i RXR hamowali ekspresję regulatorów i efektorów proapoptotycznych, w tym kaspaz 1, 4/11, 7 i 12; ligand Fas; i DNAze113. Kombinacja agonistów LXR i RXR była bardziej skuteczna niż sam agonista w hamowaniu apoptozy w odpowiedzi na różne induktory apoptozy i działała synergistycznie indukując ekspresję AIM/CT2. Zahamowanie ekspresji AIM/CT2 w odpowiedzi na agonistów LXR/RXR częściowo odwróciło ich działanie antyapoptotyczne. Odkrycia te ujawniają nieoczekiwane role LXR i RXR w kontroli przeżycia makrofagów i wskazują na możliwość wykorzystania agonistów LXR/RXR do wzmocnienia wrodzonej odporności na patogeny bakteryjne, które indukują programy apoptotyczne jako strategia unikania odpowiedzi gospodarza.


title: Wiązanie p53 do nukleosomalnego DNA zależy od rotacyjnego pozycjonowania elementu odpowiedzi DNA.

text: Swoiste względem sekwencji wiązanie z DNA ma kluczowe znaczenie dla funkcji supresora nowotworu p53. Aby zbadać ograniczenia nałożone na rozpoznawanie p53-DNA przez organizację nukleosomalną, zbadaliśmy wiązanie domeny wiążącej DNA p53 (p53DBD) i pełnej długości białka p53 typu dzikiego z pojedynczym elementem odpowiedzi p53 (p53RE) umieszczonym w pobliżu diady nukleosomalnej w sześć ustawień obrotowych. Pokazujemy, że najsilniejsze wiązanie p53 występuje, gdy p53RE w nukleosomie jest wygięty w tym samym kierunku, co obserwowane dla kompleksów p53-DNA w roztworze i ko-kryształach. Jednak p53RE staje się niedostępny, jeśli jego orientacja w cząstce rdzenia zmieni się o około 180 stopni. Nasze obserwacje wskazują, że orientacja miejsc wiążących na nukleosomie może odgrywać znaczącą rolę w początkowym rozpoznawaniu p53-DNA i późniejszej rekrutacji kofaktorów.


title: Zmniejszona aktywność współczulnego układu nerwowego u genetycznie otyłych myszy (ob/ob).

text: Genetycznie otyła mysz (ob/ob) wykazuje wadliwe reakcje termoregulacyjne na ekspozycję na zimno. Wyjaśnienia patofizjologiczne tego zjawiska koncentrowały się na nieprawidłowościach w metabolizmie wewnątrzkomórkowym lub niewrażliwości tkanek obwodowych na termogeniczne działanie katecholamin. Ponieważ współczulny układ nerwowy (SNS) podlega regulacji zwrotnej, obwodowe upośledzenie termogenezy powinno wiązać się z kompensacyjnym wzrostem aktywności SNS. Aby zbadać aktywność SNS u myszy ob/ob, zmierzono obrót norepinefryny (NE) w sercu i międzyłopatkowej brązowej tkance tłuszczowej (IBAT) myszy ob/ob i chudych. Wyniki badań wykorzystujących znakowany radioaktywnie NE lub hamowanie biosyntezy NE za pomocą alfa-metylo-p-tyrozyny do pomiaru obrotu NE wykazały zmniejszenie aktywności SNS o 33-56% w sercu i 45-73% w IBAT u myszy ob/ob w temperatura otoczenia (22 stopnie C) w porównaniu z pomiarami w grupie kontrolnej ubogiej. Podczas ekspozycji na zimno (4 stopnie C) obrót NE wzrósł w sercu i IBAT w podobnym stopniu zarówno u myszy ob/ob, jak i szczupłych, ale tempo obrotu NE w sercu i prawdopodobnie również w IBAT pozostało niższe u otyłych myszy niż u myszy chudego pomimo stopniowego rozwoju hipotermii u myszy ob/ob w tym okresie. Podawanie naltreksonu, długo działającego antagonisty opiatów, nie zdołało odwrócić supresji aktywności WUN obserwowanej u myszy ob/ob. Dane te wskazują, że zmniejszona aktywność SNS u myszy ob/ob może być dodatkowym czynnikiem przyczyniającym się do wadliwej termogenezy charakterystycznej dla tych zwierząt.


title: Jakość życia młodych dorosłych z idiopatycznym niedoborem wzrostu: efekt leczenia hormonem wzrostu. Holenderska Grupa Robocza ds. Hormonu Wzrostu.

text: Celem badania była ocena, czy leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH) wpływa na jakość życia młodych dorosłych, u których w dzieciństwie zdiagnozowano idiopatyczny niski wzrost (ISS) oraz czy ich jakość życia i aspekty osobowości różnią się od normalnych. Zbadano również doświadczenia i oczekiwania dotyczące leczenia rhGH badanych i ich rodziców. Do badania włączono 89 osób: 24 osoby (16M, 8K) były leczone rhGH od dzieciństwa, natomiast 65 osób (40M, 25K) nigdy nie było leczonych. W czasie wywiadu wszyscy badani osiągnęli ostateczny wzrost [średnia (SD) -2,3 (0,9) SDS dla referencji holenderskich], a wiek badanych wynosił 20,5 (1,0) lat i 25,7 (3,5) lat osoby kontrolne (p < 0,001). Poziom wykształcenia był podobny, lecz osoby leczone rzadziej miały partnera w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (z uwzględnieniem wieku i płci, p < 0,001). Nottingham Health Profile i Short Form 36 Health Survey nie wykazały różnic w ogólnym stanie zdrowia między leczonymi i kontrolnymi osobnikami oraz zdrowymi holenderskimi odniesieniami specyficznymi dla wieku (grupa norm). Chociaż 74% badanych zgłosiło jedno lub więcej negatywnych zdarzeń związanych z ich wzrostem, a 61% chciałoby być wyższe, tylko 22% i 11% było skłonnych do kompromisu, odpowiednio, w ramach Time Trade-Off i Standard Gamble. Osobowość badanych, mierzona za pomocą Minnesota Multiphasic Personality Inventory, nie różniła się od grupy norm. Satysfakcja z leczenia rhGH była wysoka, ponieważ spowodowała ona wzrost ostatecznego wzrostu o 12 (8) cm i 13 (7) cm w ocenie badanych i rodziców. Bazując na początkowym przewidywanym wzroście osoby dorosłej (Bayley i Pinneau), przyrost ten wyniósł tylko 3,3 (5,6) cm. Doszliśmy do wniosku, że chociaż badani mieli partnera rzadziej w porównaniu z osobnikami kontrolnymi, jakość życia osobników z ISS w wieku dorosłym jest normalna i wydaje się, że nie ma na nią wpływu terapia rhGH. leczenie, prawdopodobnie przez przeszacowanie końcowego przyrostu wysokości.


title: Koncentracja rasowa/etniczna w sąsiedztwie, niekorzyść społeczna i ryzyko zabójstw: analiza ekologiczna 10 amerykańskich miast

text: Zabójstwo jest jedną z głównych przyczyn śmierci wśród Afroamerykanów i Latynosów. Zbadaliśmy, w jaki sposób cechy sąsiedztwa związane z dyskryminacją społeczną wyjaśniają luki w zabójstwach rasowych/etnicznych w 10 miastach USA. Hipotezy testowe zakładały, że (1) wyższe koncentracje Afroamerykanów i Latynosów będą wiązać się z wyższymi wskaźnikami zabójstw oraz (2) związek między koncentracją rasową/etniczną a zabójstwami będzie osłabiony po dostosowaniu do cech sąsiedztwa (np. bezrobocie, mediana dochód gospodarstwa domowego, niski poziom wykształcenia i przywództwo kobiet). Hipotezy testowe zostały zbadane przy użyciu oddzielnych modeli regresji Poissona, które skorygowano o autokorelację przestrzenną. Wskaźniki zabójstw były wyższe w dzielnicach z wyższą koncentracją Afroamerykanów i Latynosów niż w innych grupach, a związek sąsiedzkiej koncentracji rasowej/etnicznej z zabójstwami został zmniejszony po uwzględnieniu zmiennych dotyczących niekorzystnej sytuacji społecznej sąsiedztwa, zwłaszcza odsetka kobiet jako głowy gospodarstwa domowego i odsetka osób z wykształceniem niższym niż liceum. Odkryliśmy również, że związek między sąsiedzką koncentracją rasową/etniczną a zabójstwem był bardziej wyjaśniony przez zmienne w niekorzystnej sytuacji społecznej w niektórych miastach niż w innych. Opierając się na naszych ustaleniach, decydenci mogą chcieć rozważyć wdrożenie polityk, które (1) rozszerzają programy wczesnej edukacji i możliwości szkolnictwa wyższego oraz (2) zachęcają do inicjatyw gospodarczych i rozwoju społeczności w dzielnicach znajdujących się w niekorzystnej sytuacji społecznej.


title: Przedwczesny przetrwały przewód tętniczy: ciągła zagadka dla neonatologa?

text: Jak postępować z wcześniakiem przetrwałym przewodem tętniczym (PDA) pozostaje zagadką. Z jednej strony fizjologia i związek statystyczny z niekorzystnymi wynikami sugerują, że jest to patologia. Z drugiej strony badania kliniczne strategii leczenia nie wykazały żadnych długoterminowych korzyści. Badania ultrasonograficzne PDA sugerują, że wpływ hemodynamiczny po urodzeniu może wystąpić znacznie wcześniej niż wcześniej sądzono (w pierwszych godzinach); jednak nadal nie wiemy, kiedy leczyć PDA. Badania, w których testowano leczenie objawowe lub przedobjawowe, mają głównie charakter historyczny i nie sprawdzały wpływu braku leczenia. Leczenie profilaktyczne jest najlepiej przebadanym schematem, ale poprawa niektórych wyników krótkoterminowych nie przekłada się na żadne różnice w wynikach długoterminowych. Neonatolodzy niechętnie angażują się w badania, które testują leczenie przeciw prawie nigdy leczeniu. Obserwacje bardzo wczesnego pourodzeniowego znaczenia hemodynamicznego sugerują, że ukierunkowanie leczenia na podstawie wczesnej pourodzeniowej odpowiedzi zwężenia przewodu może zoptymalizować korzyści. Badanie pilotażowe tej strategii wykazało zmniejszenie częstości występowania krwotoków płucnych, ale potrzebne są dalsze badania tej strategii.


title: Polityczne i ekonomiczne aspekty przejścia do powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego.

text: Kraje osiągnęły powszechne ubezpieczenie zdrowotne różnymi drogami iz różnymi systemami opieki zdrowotnej. Niemniej jednak trajektoria w kierunku powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego ma regularnie trzy wspólne cechy. Pierwszym z nich jest proces polityczny napędzany przez różne siły społeczne w celu tworzenia programów publicznych lub regulacji, które rozszerzają dostęp do opieki, poprawiają sprawiedliwość i łączą ryzyko finansowe. Drugi to wzrost dochodów i towarzyszący mu wzrost wydatków na zdrowie, co skutkuje zakupem większej liczby usług zdrowotnych dla większej liczby osób. Trzeci to wzrost udziału wydatków na zdrowie, które są gromadzone, a nie opłacane z własnej kieszeni przez gospodarstwa domowe. Ta skumulowana część jest czasami mobilizowana jako podatki i przekazywana za pośrednictwem rządów, które świadczą lub dotują opiekę – w innych przypadkach jest uruchamiana w formie składek na obowiązkowe systemy ubezpieczeniowe. Przewaga wydatków łączonych jest warunkiem koniecznym (ale niewystarczającym) do uzyskania powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego. W niniejszym artykule opisano powszechne wzorce w krajach, które z powodzeniem zapewniły powszechny dostęp do opieki zdrowotnej, i rozważono, w jaki sposób wzrost gospodarczy, demografia, technologia, polityka i wydatki na zdrowie przecinały się, aby doprowadzić do tego istotnego rozwoju zdrowia publicznego.


title: Wedelolakton chroni przed uszkodzeniem ludzkich komórek nabłonka oskrzeli przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez ekstrakt z dymu papierosowego i reakcjami zapalnymi poprzez szlak Nrf2.

text: Dym papierosowy jest główną przyczyną rozwoju różnych chorób płuc, w tym raka płuc, poprzez wywoływanie stresu oksydacyjnego i reakcji zapalnych, które przyczyniają się do uszkodzeń normalnych ludzkich komórek nabłonka oskrzeli (NHBE). Stwierdzono, że wedelolakton (WEL), naturalny związek z Eclipta prostrata L., ma hamujący wpływ na proliferację i wzrost nowotworów. W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ WEL na uszkodzenie komórek NHBE indukowane przez ekstrakt z dymu papierosowego (CSE) in vitro. Wykazało, że wstępne traktowanie WEL (2,5-20 μM) skutkowało znaczącym działaniem ochronnym na 10% indukowaną przez CSE śmierć komórek w komórkach NHBE. Wstępne traktowanie WEL w sposób zależny od dawki i znacząco odwróciło aktywność SOD, CAT, GSH i poziom MDA do normalnego poziomu. Odkryliśmy również, że poziomy ekspresji białek COX-2 i ICAM-1, które są związane z odpowiedzią zapalną, zostały znacząco zmniejszone przez WEL w porównaniu z leczeniem 10% CSE. Dodatkowo WEL obniżył również ekspresję antyoksydaz, w tym dehydrogenazy NAD(P)H: Chinon 1 (NQO1) i oksygenazy hemowej-1 (HO-1). Co więcej, inhibitor Nrf2 kwas all-trans-retinowy (ATRA) znacznie zmniejszył ich ekspresję. Wyniki te sugerują, że WEL chroni komórkę NHBE przed uszkodzeniem wywołanym przez CSE poprzez modulację szlaku Nrf2. Nasze badanie wskazuje, że WEL może być nowym potencjalnym środkiem ochronnym przed uszkodzeniem płuc wywołanym przez CSE.


title: IL-17 promuje rozwój nowotworu poprzez indukcję mikrośrodowisk promujących nowotwór w miejscach nowotworowych i komórkach supresorowych pochodzenia szpikowego.

text: Rola odpowiedzi immunologicznych w rozwoju nowotworu jest głównym zagadnieniem biologii i immunologii nowotworu. IL-17 jest ważną cytokiną w chorobach zapalnych i autoimmunologicznych. Chociaż komórki wytwarzające IL-17 są wykrywane u pacjentów z rakiem i myszy z nowotworem, rola IL-17 w rozwoju nowotworu jest kontrowersyjna, a mechanizmy pozostają w pełni wyjaśnione. W obecnym badaniu odkryliśmy, że rozwój guzów został zahamowany u myszy z niedoborem IL-17R. Defekt w IFN-gammaR zwiększył wzrost guza, podczas gdy wzrost guza był zahamowany u myszy z niedoborem zarówno IL-17R, jak i IFN-gammaR w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego. Dalsze eksperymenty wykazały, że neutralizacja IL-17 przez Abs hamowała wzrost guza u myszy typu dzikiego, podczas gdy ogólnoustrojowe podawanie IL-17 promowało wzrost guza. Niedobór IL-17R zwiększył infiltrację komórek T CD8, podczas gdy zmniejszył infiltrację komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) w guzach. W przeciwieństwie do tego, podawanie IL-17 hamowało infiltrację komórek T CD8 i zwiększało MDSC w nowotworach. Dalsza analiza wykazała, że IL-17 była wymagana do rozwoju i aktywności promującej nowotwór MDSC u myszy z nowotworem. Dane te pokazują, że odpowiedzi, w których pośredniczy IL-17, promują rozwój nowotworu poprzez indukcję mikrośrodowisk promujących nowotwór w miejscach nowotworu. Regulacja MDSC za pośrednictwem IL-17 jest głównym mechanizmem jej działania promującego nowotwór. Badanie dostarcza nowych informacji na temat roli IL-17 w rozwoju nowotworu i ma istotne implikacje dla ukierunkowania na IL-17 w leczeniu nowotworów.


title: Krążące komórki nowotworowe i [18F]fluorodeoksyglukoza pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa do przewidywania wyników w przerzutowym raku piersi.

text: CEL Krążące komórki nowotworowe (CTC) i [(18)F]fluorodeoksyglukoza (FDG) pozytonowa tomografia emisyjna (PET)/tomografia komputerowa (CT) to dwa nowe obiecujące narzędzia do monitorowania terapeutycznego. W niniejszym badaniu porównaliśmy wartość prognostyczną monitorowania CTC i FDG-PET/CT podczas systemowego leczenia przerzutowego raka piersi (MBC). PACJENCI I METODY Przeprowadzono retrospektywną analizę 115 pacjentów z MBC, którzy rozpoczęli nową linię leczenia i u których wykonano liczbę CTC oraz skany FDG-PET/CT na początku leczenia oraz w 9-12 tygodniu leczenia (w połowie terapii). Pacjenci zostali podzieleni na kategorie według liczby CTC w połowie terapii jako korzystne (tj. < pięć CTC/7,5 ml krwi) lub niekorzystne (> lub = pięć CTC/7,5 ml krwi). Porównano liczbę CTC i odpowiedź FDG-PET/CT w połowie terapii oraz przeprowadzono analizy jedno- i wielowymiarowe w celu zidentyfikowania czynników związanych z przeżyciem. WYNIKI U 102 ocenianych pacjentów mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 14 miesięcy (zakres od 1 do > 41 miesięcy). Poziomy CTC w połowie terapii korelowały z odpowiedzią FDG-PET/CT u 68 (67%) ze 102 ocenianych pacjentów. W analizie jednoczynnikowej, zliczenia CTC w trakcie terapii i odpowiedź FDG-PET/CT przewidywały przeżycie całkowite (odpowiednio P < 0,001 i P = 0,001). FDG-PET/CT przewidywał całkowite przeżycie (p = 0,0086) u 31 (91%) z 34 niezgodnych pacjentów, którzy mieli mniej niż pięć CTC w połowie terapii. Jedynie poziomy CTC w połowie terapii pozostały istotne w analizie wieloczynnikowej (p = 0,004). WNIOSEK Wykrycie pięciu lub więcej CTC podczas monitorowania terapeutycznego może dokładnie przewidzieć rokowanie w MBC poza odpowiedzią metaboliczną. FDG-PET/CT zasługuje na rolę u pacjentów, którzy mają mniej niż pięć CTC w połowie terapii. Prospektywne badania powinny oceniać najbardziej czułą i opłacalną metodę monitorowania terapeutycznego w MBC.


title: Analiza filogenetyczna sekwencji portugalskiego kociego wirusa niedoboru odporności ujawnia dużą różnorodność genetyczną.

text: Wirus niedoboru odporności kotów (FIV) jest lentiwirusem odpowiedzialnym za chorobę podobną do niedoboru odporności u kotów domowych. W oparciu o zróżnicowanie genetyczne regionu V3-V5 env gen FIV dzieli się na pięć podtypów filogenetycznych (A, B, C, D i E) o zasięgu ogólnoświatowym. Aby zrozumieć różnorodność podtypów FIV w Portugalii, przeprowadzono badanie serologiczne w ciągu 1 roku w Szpitalu Wydziału Weterynarii w Lizbonie, Portugalia w celu identyfikacji zwierząt seropozytywnych. Dwa wirusowe regiony genomowe zamplifikowano za pomocą zagnieżdżonego PCR, zsekwencjonowano i oceniono filogenetyczne relacje między 24 nowymi portugalskimi sekwencjami FIV i innymi wcześniej opublikowanymi izolatami FIV. Wprowadzenie tych sekwencji wywołało podgrupowanie w podtypie B, obejmujące większość nowych sekwencji portugalskich. Co więcej, pojawił się nowy klaster z dwiema bardzo rozbieżnymi sekwencjami, które mogą reprezentować nowy podtyp. Badanie tych nowych izolatów FIV wykazało obecność w Portugalii unikalnej populacji wirusów z podgrupami w obrębie podtypu B oraz sekwencji wyraźnie odbiegających od pięciu znanych podtypów, co stanowi wkład w zrozumienie różnorodności genetycznej FIV.


title: Niedobór powietrza sprzyja immunologicznemu odrzuceniu czerniaka specyficznego dla TRP-1.

text: Autoimmunologiczny regulator czynnika transkrypcji grasicy (Aire) zapobiega autoimmunizacji częściowo poprzez promowanie ekspresji swoistych tkankowo autoantygenów, które obejmują wiele antygenów nowotworowych. Na przykład pacjenci z niedoborem AIRE są predysponowani do bielactwa, autoimmunologicznej choroby melanocytów, która jest często wywoływana przez skuteczne immunoterapie przeciwko czerniakowi. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że niedobór Aire u myszy może podnosić reakcje odpornościowe na raka i dostarczać wglądu w to, jak takie reakcje mogą być wyzwalane. W tym badaniu pokazujemy, że niedobór Aire zmniejsza ekspresję grasicy TRP-1 (TYRP1), która jest autoantygenem w melanocytach i antygenem nowotworowym w czerniakach. Niedobór powietrza skutkował wadliwą negatywną selekcją komórek T specyficznych dla TRP-1 bez wpływu na liczbę grasicy regulatorowych komórek T. Myszy z niedoborem powietrza wykazywały podwyższoną odpowiedź immunologiczną komórek T, która była związana z tłumieniem rozrostu czerniaka. Co więcej, przeszczep zrębu grasicy z niedoborem Aire był wystarczający do uzyskania bardziej skutecznego odrzucenia immunologicznego czerniaka u gospodarza typu dzikiego Aire. Wspólnie nasza praca pokazała, w jaki sposób niedobór Aire może wzmocnić odpowiedź immunologiczną przeciwko czerniakowi i jak manipulacja negatywną selekcją komórek T specyficzną dla TRP-1 może oferować logiczną strategię wzmocnienia odrzucenia czerniaka przez układ odpornościowy.


title: Programy masowych badań przesiewowych i trendy w raku szyjki macicy w Finlandii i Holandii.

text: Jeśli chodzi o leczenie raka szyjki macicy, Finlandia i Holandia są porównywalne pod względem istotnych cech, np. współczynnika dzietności, wieku matki przy pierwszym porodzie i krajowego programu badań przesiewowych trwającego kilka lat. Celem tego badania jest porównanie trendów zachorowalności i umieralności z powodu raka szyjki macicy w Finlandii i Holandii w odniesieniu do wprowadzenia i intensywności programów badań przesiewowych. W związku z tym wskaźniki zachorowalności i śmiertelności obliczono przy użyciu rejestrów nowotworów Finlandii i Holandii. Dane dotyczące intensywności badań przesiewowych uzyskano z Fińskiego Rejestru Nowotworów i holenderskiego centrum oceny w ErasmusMC-Rotterdam. Kobiety w wieku 30-60 lat poddaje się badaniom przesiewowym co 5 lat, w Finlandii od 1992 r., aw Holandii od 1996 r. Protokoły badań przesiewowych w celu pobrania wymazu i skierowania do ginekologa są porównywalne. Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności spadły bardziej w Finlandii. W 2003 r. zachorowalność i śmiertelność skorygowana względem wieku w Finlandii wynosiła odpowiednio 4,0 i 0,9, aw Holandii 4,9 i 1,4 na 100 000 kobietolat. Szacuje się, że nadużywanie wymazów w Holandii wynosi 24 na 1000 kobiet w okresie 5 lat, w porównaniu do 121 w Finlandii. Spadek śmiertelności w Finlandii wydaje się być prawie całkowicie związany z programem badań przesiewowych, podczas gdy w Holandii początkowo uważano go za spadek naturalny. Różnice w czynnikach ryzyka mogą również odgrywać pewną rolę: Holandia ma wyższą gęstość zaludnienia i wyższy odsetek imigrantów i (kobiet) palących. Większe nadmierne używanie wymazów w Finlandii również mogło mieć wpływ na częstość występowania.


title: Charakterystyka biochemiczna systemu Ran-RanBP1-RanGAP: czy białka RanBP i kwasowy ogon RanGAP są wymagane do reakcji Ran-RanGAP GTPaza?

text: Doniesiono, że białka typu RanBP zwiększają wydajność katalityczną reakcji GTPazy, w której pośredniczy RanGAP na Ran. Ponieważ struktura kompleksu Ran-RanBP1-RanGAP wykazała, że RanBP1 znajduje się z dala od miejsca aktywnego, ponownie zbadaliśmy reakcję za pomocą spektroskopii fluorescencyjnej w warunkach stanu wstępnego. Możemy wykazać, że RanBP1 rzeczywiście nie wpływa na etap ograniczający szybkość reakcji, którym jest cięcie GTP i/lub uwalnianie produktu P(i). Wpływa jednak na dynamikę interakcji Ran-RanGAP, której najbardziej dramatycznym efektem jest 20-krotna stymulacja i tak już bardzo szybkiej reakcji asocjacji, tak że jest ona pod kontrolą dyfuzji (4,5 x 10 (8) M(-1). ) s(-1)). Po ustaleniu cennego układu kinetycznego do analizy interakcji stwierdziliśmy również, w przeciwieństwie do poprzednich ustaleń, że wysoce konserwowany kwasowy koniec C RanGAP nie jest wymagany do reakcji wyłączania. Eksperymenty genetyczne na Saccharomyces cerevisiae pokazują raczej głęboki wpływ kwaśnego ogona na organizację mikrotubul podczas mitozy. Proponujemy, że kwasowy ogon RanGAP jest niezbędny do procesu podczas mitozy.


title: Jednoczesna indukcja odpowiedzi limfocytów T CD4+ i CD8+ u ochotników immunizowanych Salmonella enterica serovar typhi szczep CVD 908-htrA.

text: Odporność komórkowa typu 1 może odgrywać ważną rolę w ochronie przed durem brzusznym. Oceniliśmy, czy immunizacja z użyciem Salmonella enterica serowaru Typhi (S. Typhi) szczepu CVD 908-htrA (mutant Delta aroC Delta aroD Delta htrA), wiodącego kandydata na żywą doustną szczepionkę przeciw durowi brzusznemu, wywołuje swoiste CD4(+) i CD8(+) S Odpowiedzi immunologiczne tyfi. Silne odpowiedzi CTL i wydzielanie IFN-gamma przez limfocyty T CD8(+) wykryto po immunizacji CVD 908-htrA w wysokich (4,5 x 10(8) CFU) i niskich (5 x 10(7) CFU) dawkach. CTL swoiste dla S. Typhi obserwowano u sześciu z ośmiu zaszczepionych (cztery wysokie i dwie niskie dawki) po immunizacji. Średnie wzrosty częstości komórek tworzących plamki IFN-gamma (SFC) w obecności celów zakażonych S. Typhi wynosiły 221 +/- 41 SFC/10(6) PBMC i 233 +/- 87 SFC/10(6 ) PBMC, odpowiednio w grupach o wysokiej i niskiej dawce. Zaobserwowano również silne odpowiedzi limfocytów T CD4(+). Wzrost produkcji IFN-gamma do rozpuszczalnej wici S. Typhi (STF) wystąpił u 82 i 38% ochotników, którzy otrzymali odpowiednio wysoką i niską dawkę. Zaobserwowano silne korelacje między ochotnikami, którzy odpowiedzieli IFN-gamma SFC na stymulację komórkami zakażonymi S. Typhi a IFN-gamma uwolnionym w odpowiedzi na stymulację STF Ags (r = 0,822, p < 0,001) oraz między CTL i IFN-gamma produkcja do STF (r = 0,818, p = 0,013). Dane te wykazujące równoczesną indukcję CMI, w której pośredniczy zarówno CD4, jak i CD8, są zgodne ze znaczącą rolą odporności typu 1 w kontrolowaniu zakażenia durem brzusznym i wspierają ciągłą ocenę CVD 908-htrA jako kandydata na szczepionkę przeciw durowi brzusznemu.


title: Różnorodne funkcje GAPDH: widoki z różnych przedziałów subkomórkowych.

text: Ostatnio doceniono wiele ról dehydrogenazy gliceraldehydo-3-fosforanowej (GAPDH). Oprócz cytoplazmy, w której większość GAPDH znajduje się w warunkach podstawowych, GAPDH znajduje się również we frakcjach cząstek stałych, takich jak jądro, mitochondria i małe frakcje pęcherzykowe. Gdy komórki są wystawione na działanie różnych stresorów, następuje dynamiczna subkomórkowa redystrybucja GAPDH. Tutaj dokonujemy przeglądu tych wielofunkcyjnych właściwości GAPDH, w szczególności łącząc je z jego oligomeryzacją, modyfikacją potranslacyjną i lokalizacją subkomórkową. Obejmuje to mechanistyczne opisy tego, w jaki sposób S-nitrozylacja GAPDH pod wpływem stresu oksydacyjnego może prowadzić do śmierci/zaburzenia funkcji komórek poprzez jądrowe przemieszczenie GAPDH, czemu przeciwdziała cytozolowy GOSPEL. GAPDH bierze również udział w różnych chorobach, zwłaszcza zaburzeniach neurodegeneracyjnych i nowotworach. Omówiono strategie terapeutyczne w tych stanach oparte na molekularnym zrozumieniu GAPDH.


title: Astma wysiłkowa: praktyczny przewodnik po definicjach, diagnozie, częstości występowania i leczeniu.

text: Astma wysiłkowa jest definiowana jako okresowe zwężenie dróg oddechowych, objawiające się zmniejszeniem pewnej miary przepływu, które pacjent odczuwa jako świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej, kaszel i trudności w oddychaniu wywołane wysiłkiem fizycznym. Ćwiczenia fizyczne wywołają astmę u większości osób z przewlekłą astmą, a także u niektórych, którzy nie mają astmy inaczej. Ostateczna diagnoza wymaga wykazania spadku natężenia przepływu, zazwyczaj > lub = 13-15% dla natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1) i > lub = 15-20% dla szczytowego natężenia przepływu wydechowego (PEFR), po wysiłku, związanym z objawami. Dane dotyczące rozpowszechnienia wskazują, że zaburzenie to jest bardzo częste u osób uprawiających sporty rekreacyjne, a także u sportowców wyczynowych, przy czym co najmniej 12-15% niewyselekcjonowanych sportowców ma pozytywne wyzwania związane z ćwiczeniami. Leczenie astmy wysiłkowej obejmuje stosowanie środków niefarmakologicznych (takich jak stosowanie okresu refrakcji po wysiłku i wstępne ogrzanie powietrza), a także stosowanie leków (beta-agonistów, kromolyn i nedokromil). Dzięki leczeniu osoby cierpiące na astmę wysiłkową mogą być w stanie uczestniczyć i rywalizować na najwyższym poziomie wydajności.


title: Wpływ jakości próbki na czułość biopsji endoskopowej w wykrywaniu zmian w żołądku i dwunastnicy u psów i kotów.

text: TŁO Jakość preparatów histopatologicznych z biopsji endoskopowych z różnych laboratoriów jest różna, ale wpływ jakości biopsji na wynik jest nieznany. HIPOTEZA Możliwość wykazania histologicznej zmiany w żołądku lub dwunastnicy psa lub kota zależy od jakości dostarczonych próbek z biopsji endoskopowej. Potrzeba więcej próbek endoskopowych, aby znaleźć zmianę w próbkach tkankowych o niskiej jakości. ZWIERZĘTA Tkanki 99 psów i 51 kotów zostały przebadane jako przypadki kliniczne w 8 instytucjach lub gabinetach weterynaryjnych w 5 krajach. METODY Uczestniczące instytucje dostarczyły preparaty histopatologiczne z kolejnych przypadków poddanych biopsji endoskopowej. Określono jakość wycinka histologicznego tkanki (nieadekwatny, marginalny, odpowiedni), rodzaj zmiany (limfangiektazja, zmiana krypty, stępienie kosmków, naciek komórkowy) i ciężkość zmiany (normalna, łagodna, umiarkowana, ciężka). Określono czułość próbek tkanek o różnej jakości na znalezienie różnych zmian. WYNIKI Mniej próbek było wymaganych od psów do diagnozy, ponieważ jakość próbki poprawiła się z nieodpowiedniej przez marginalną do odpowiedniej. Zmiany w dwunastnicy u kotów wykazywały ten sam trend, z wyjątkiem umiarkowanych nacieków dwunastnicy, dla których jakość próbki tkanki nie miała znaczenia. Zmiany w żołądku u psów i łagodne zmiany w żołądku u kotów wykazywały ten sam trend, natomiast jakość próbki tkanki nie miała wpływu na liczbę próbek tkanek potrzebnych do zdiagnozowania umiarkowanie ciężkich zmian w żołądku u kotów. WNIOSKI I ZNACZENIE KLINICZNE Jakość pobranych endoskopowo próbek tkanek ma ogromny wpływ na ich czułość w identyfikacji niektórych zmian chorobowych. Istnieją różnice między biopsjami tkanek psów i kotów.


title: G-kwadrupleksy znacząco stymulują odwijanie dupleksu DNA katalizowanego przez helikazę Pif1.

text: Ewolucyjnie zachowane kwadrupleksy G (G4s) są wiernie dziedziczone i pełnią różne funkcje komórkowe, takie jak utrzymywanie telomerów, regulacja genów, inicjacja replikacji DNA i regulacja epigenetyczna. W odróżnieniu od parowania zasad Watsona-Cricka występującego w dupleksowym DNA, G4 są tworzone przez parowanie zasad Hoogsteena i są bardzo stabilnymi i zwartymi strukturami DNA. Brak ich rozplątywania w komórce utrudnia transakcje oparte na DNA i prowadzi do niestabilności genomu. Komórki wyewoluowały wysoce specyficzne helikazy, aby rozwiązać struktury G4. Użyliśmy rekombinowanej formy jądrowej Saccharomyces cerevisiae Pif1 do scharakteryzowania DNA, w którym pośredniczy Pif1 rozwija się z substratem naśladującym trwającą syntezę opóźnionej nici zatrzymaną przez G4s, która przypomina początek replikacji i klapę o strukturze G4 w dojrzewaniu fragmentu Okazaki. Odkryliśmy, że obecność G4 może znacznie stymulować helikazy Pif1 do rozwijania dupleksowego DNA. Dalsze badania ujawniają, że ta stymulacja wynika z dimeryzacji Pif1 wzmocnionej przez G4, która jest wymagana do rozwijania dupleksu DNA. To odkrycie zapewnia nowy wgląd we właściwości i funkcje G4s. Omawiamy obserwowane zjawisko aktywacji w odniesieniu do możliwej regulacyjnej roli G4s w szybkim ratowaniu syntezy zablokowanej opóźnionej nici, pomagając replikatorowi rozpoznać i aktywować początek replikacji, a także przez szybkie usunięcie płata o strukturze G4 podczas dojrzewania fragmentu Okazaki .


title: Obrazowanie tensora dyfuzji wykrywa i różnicuje zwyrodnienie aksonów i mieliny w nerwie wzrokowym myszy po niedokrwieniu siatkówki.

text: Zarówno zwyrodnienie aksonów, jak i mieliny mają istotny wpływ na długotrwałą niepełnosprawność pacjentów z zaburzeniem istoty białej. Jednak kliniczne objawy dysfunkcji neurologicznej spowodowanej zaburzeniami istoty białej nie są wystarczające do ustalenia pochodzenia deficytów neurologicznych. Nieinwazyjny marker biologiczny zdolny do wykrywania i różnicowania zwyrodnienia aksonów i mieliny byłby znaczącym dodatkiem do obecnie dostępnych narzędzi. Dyfuzyjności kierunkowe pochodzące z obrazowania tensora dyfuzji (DTI) były wcześniej proponowane przez tę grupę jako potencjalne markery biologiczne do wykrywania i różnicowania zwyrodnienia aksonów i mieliny. W celu dalszego przetestowania hipotezy, że dyfuzje osiowe (lambdarównoległe) i promieniowe (lambdaprostopadłe) odzwierciedlają odpowiednio patologie aksonów i mieliny, nerw wzrokowy badano seryjnie przy użyciu DTI w mysim modelu niedokrwienia siatkówki. Znaczący spadek lambdarównoległego, domniemanego markera aksonalnego DTI, zaobserwowano 3 dni po niedokrwieniu bez równoczesnych wykrywalnych zmian w lambdaprostopadłym, domniemanym markerze mielinowym. Wynik ten jest zgodny z odkryciami histologicznymi znaczącej degeneracji aksonów bez wykrywalnej demielinizacji 3 dni po niedokrwieniu. Podwyższenie lambda prostopadłego obserwowane 5 dni po niedokrwieniu jest zgodne z histologicznymi wynikami zwyrodnienia mieliny w tym czasie. Wyniki te wspierają hipotezę, że lambdarównoległe i lambdaprostopadłe są obiecujące jako specyficzne markery odpowiednio uszkodzenia aksonów i mieliny, a ponadto, że współistnienie zwyrodnienia aksonów i mieliny nie zakłóca tej użyteczności.


title: Bezpośrednia izolacja i identyfikacja promotorów w genomie człowieka.

text: Elementy regulatorowe transkrypcji odgrywają zasadniczą rolę w ekspresji genów podczas rozwoju zwierząt i odpowiedzi komórkowej na sygnały środowiskowe, ale nasza wiedza na temat tych regionów w ludzkim genomie jest ograniczona pomimo dostępności pełnej sekwencji genomu. Promotory wyznaczają początek każdego transkryptu i są ważną klasą elementów regulatorowych. Na wszystkich aktywnych promotorach składa się duża, złożona struktura białkowa znana jako kompleks przedinicjacyjny (PIC), a obecność tych białek odróżnia promotory od innych sekwencji w genomie. Wykorzystując komponenty PIC jako znaczniki, wyizolowaliśmy promotory bezpośrednio z komórek ludzkich jako kompleksy białko-DNA i zidentyfikowaliśmy powstałe sekwencje DNA za pomocą genomowych mikromacierzy kafelkowych. Nasze eksperymenty na czterech ludzkich liniach komórkowych ujawniły 252 miejsca wiązania PIC w 44 półlosowo wybranych regionach genomu ludzkiego zawierających 1% (30 par zasad) ludzkiego genomu. Prawie 72% zidentyfikowanych fragmentów nakłada się lub bezpośrednio flankuje końce 5' znanych sekwencji cDNA, podczas gdy reszta znajduje się w innych regionach genomowych, które prawdopodobnie zawierają przypuszczalne promotory transkryptów bez adnotacji. Rzeczywiście, analiza molekularna RNA wyizolowanego z jednej linii komórkowej ujawniła transkrypty zainicjowane z ponad połowy przypuszczalnych fragmentów promotora, a testy przejściowej transfekcji ujawniły aktywność promotora dla znacznej części fragmentów, gdy zostały one połączone z genem reporterowym lucyferazy. Wyniki te pokazują specyficzność metody analizy całego genomu do mapowania transkrypcyjnych elementów regulatorowych, a także wskazują, że niewielka, ale znacząca liczba ludzkich genów pozostaje do odkrycia.


title: Próby samobójcze w Europie: wskaźniki, trendy i cechy socjodemograficzne prób samobójczych w latach 1989-1992. Wyniki wieloośrodkowego badania WHO/EURO dotyczącego parasamobójstwa.

text: Światowa Organizacja Zdrowia/EURO Multicentre Project on Parasuicide jest częścią działania na rzecz realizacji celu 12 programu WHO „Zdrowie dla wszystkich do roku 2000” dla regionu europejskiego. W monitoringu uczestniczy szesnaście ośrodków w 13 krajach europejskich aspekt projektu, w którym oceniane są trendy w epidemiologii prób samobójczych.Najwyższy średni standaryzowany wskaźnik prób samobójczych dla mężczyzn stwierdzono w Helsinkach w Finlandii (314/100 000), a najniższy (45/100 000) dla Guipuzcoa w Hiszpanii, co stanowi siedmiokrotną różnicę. Najwyższy średni standaryzowany wskaźnik wieku kobiet stwierdzono w Cergy-Pontoise we Francji (462/100 000), a najniższy (69/100 000) ponownie w Guipuzcoa w Hiszpanii. Z jednym tylko wyjątkiem (Helsinki) odsetek prób samobójczych u kobiet był wyższy wśród kobiet niż wśród mężczyzn.W większości ośrodków najwyższy wskaźnik prób samobójczych odnotowano w młodszych grupach wiekowych.Wskaźniki wśród osób w wieku 55 lat i więcej były genami genetycznymi. rajd najniższy. W większości ośrodków wskaźniki dla osób w wieku 15 lat i więcej spadły w latach 1989-1992. Stosowane metody były przede wszystkim „miękkie” (zatrucie) lub cięcie. a blisko 20% drugich prób podjęto w ciągu 12 miesięcy od pierwszej próby.W porównaniu z populacją ogólną, osoby podejmujące próby samobójcze częściej należą do kategorii społecznych związanych z destabilizacją społeczną i ubóstwem.


title: Nawracające epidemie infekcji Salmonella Enteritidis w restauracji w Teksasie: fag typu 4 przybywa do Stanów Zjednoczonych.

text: W ostatnich latach infekcja wywołana przez bakterie Salmonella serotyp Enteritidis (SE) typu 4 rozprzestrzeniła się w Europie, ale jest rzadkością w USA. Pierwsza rozpoznana epidemia tego szczepu w USA miała miejsce w chińskiej restauracji w EI Paso w Teksasie w kwietniu 1993 roku; nie zidentyfikowano źródła. We wrześniu 1993 r. druga epidemia spowodowana przez SE faga typu 4 była związana z tą samą restauracją. Aby określić przyczynę drugiej epidemii, porównaliśmy ekspozycję na żywność 19 pacjentów z ekspozycją dwóch grup kontrolnych. Bułki jajeczne były jedyną pozycją istotnie związaną z chorobą w obu analizach (pierwsza grupa kontrolna: iloraz szans [OR] 8,2, 95% przedział ufności [CI] 2,3-31,6; druga grupa kontrolna: OR 13,1, 95% CI 2,1-97,0) . Retrospektywna analiza kwietniowego wybuchu również wiązała się z rolkami jaj (OR 32,4, 95% CI 9,1-126.6). Ciasto do bułek jajecznych zostało wykonane z zebranych jaj w skorupkach i pozostawione w temperaturze pokojowej przez cały dzień. Tym dwóm ogniskom faga SE typu 4 można było prawdopodobnie zapobiec, stosując pasteryzowane jaja i bezpieczne praktyki przygotowywania żywności.


title: Korekcja niedopasowania specyficznego dla nici w ekstraktach jądrowych ludzkich linii komórkowych i Drosophila melanogaster.

text: Stwierdzono, że ekstrakty jądrowe pochodzące z linii komórkowych HeLa i Drosophila melanogaster KC korygują błędy par pojedynczych zasad w otwartych kolistych heterodupleksach DNA zawierających specyficzne dla nici, specyficzne dla miejsca nacięcie zlokalizowane 808 par zasad od niedopasowania. Korekta w obu systemach ekstraktu jest specyficzna dla nici, będąc silnie spolaryzowaną w stosunku do naciętej nici DNA. Różne błędne pary w obrębie homologicznego zestawu heterodupleksów były przetwarzane z różnymi wydajnościami (G.T większe niż GG w przybliżeniu równe AC większe niż CC), a korekcji towarzyszyła zależna od niedopasowania synteza DNA zlokalizowana w regionie obejmującym błędne sparowanie i pęknięcie nici, a zatem wykazanie, że rozpoznanie niezgodności jest związane z reakcją naprawczą. Korekcja każdego z tych heterodupleksów została zniesiona przez afidicolinę, ale była stosunkowo niewrażliwa na obecność wysokich stężeń ddTTP, co wskazuje na prawdopodobny udział polimerazy(y) DNA klasy alfa i/lub delta. Odkrycia te sugerują, że komórki wyższych eukariotów posiadają ogólny, specyficzny dla nici system naprawy niedopasowań, analogiczny do szlaków Escherichia coli mutHLS i Streptococcus pneumoniae hexAB, systemy, które w znacznym stopniu przyczyniają się do stabilności genetycznej tych gatunków bakterii.


title: Wyniki dotyczące nerek po zastosowaniu telmisartanu, ramiprylu lub obu tych leków u osób z wysokim ryzykiem naczyniowym (badanie ONTARGET): wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie.

text: Tło wynalazku Blokery receptora angiotensyny (ARB) i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) są znane ze zmniejszania białkomoczu. Ich połączenie może być bardziej skuteczne niż każde leczenie osobno, ale długoterminowe dane dotyczące porównawczych zmian w czynności nerek nie są dostępne. Zbadaliśmy nerkowe działanie ramiprylu (inhibitor ACE), telmisartanu (ARB) i ich kombinacji u pacjentów w wieku 55 lat i starszych z rozpoznaną miażdżycową chorobą naczyń lub cukrzycą z uszkodzeniem narządu końcowego. METODY Badanie trwało od 2001 do 2007 roku. Po 3-tygodniowym okresie wstępnym 25 620 uczestników zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej ramipril 10 mg dziennie (n=8576), telmisartan 80 mg dziennie (n=8542) lub skojarzenie obu leków (n=8502; mediana obserwacji wyniosła 56 miesięcy) oraz mierzono czynność nerek i białkomocz. Pierwszorzędowy wynik nerkowy składał się z dializy, podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i zgonu. Analiza była z zamiarem leczenia. To badanie jest zarejestrowane na ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00153101. WYNIKI 784 pacjentów na stałe przerwało leczenie randomizowane podczas badania z powodu objawów hipotensyjnych (406 w leczeniu skojarzonym, 149 w przypadku ramiprylu, a 229 w grupie telmisartanu). Liczba zdarzeń dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna dla telmisartanu (n=1147 [13,4%]) i ramiprylu (1150 [13,5%]; współczynnik ryzyka [HR] 1,00, 95% CI 0,92-1,09), ale zwiększała się wraz z terapia skojarzona (1233 [14,5%]; HR 1,09, 1,01-1,18, p=0,037). Wtórny punkt końcowy nerki, dializa lub podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy były podobne w przypadku telmisartanu (189 [2,21%]) i ramiprylu (174 [2,03%]; HR 1,09, 0,89-1,34) i częstsze w przypadku terapii skojarzonej (212 [2,49%]). ]: HR 1,24, 1,01-1,51, p=0,038). Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) zmniejszył się najmniej w przypadku ramiprylu w porównaniu z telmisartanem (-2,82 [SD 17,2] ml/min/1,73 m(2) vs -4,12 [17,4], p<0,0001) lub terapią skojarzoną (-6,11 [17,9] , p<0,0001). Wzrost wydalania albuminy z moczem był mniejszy w przypadku telmisartanu (p=0,004) lub terapii skojarzonej (p=0,001) niż w przypadku ramiprylu. INTERPRETACJA U osób o wysokim ryzyku naczyniowym wpływ telmisartanu na główne czynności nerek jest podobny do ramiprylu. Chociaż terapia skojarzona zmniejsza białkomocz w większym stopniu niż monoterapia, ogólnie pogarsza główne wyniki leczenia nerek.


title: Konserwacja hipotermiczna zwiększa ekspresję kalpainy i zwiększa ubikwitynację w hodowanych komórkach śródbłonka naczyniowego: wpływ wstępnego leczenia dopaminą.

text: TŁO Przedłużająca się hipotermia, która występuje podczas przeszczepiania narządu litego, negatywnie wpływa na wynik przeszczepu. Proteoliza jest jednym ze szkodliwych zdarzeń związanych z uszkodzeniem konserwacyjnym przeszczepów narządów. Wpływa to silnie na jakość przeszczepu, a tym samym na natychmiastową funkcję narządu. Ponieważ leczenie katecholaminami od dawcy poprawia wyniki przeszczepu po przeszczepie nerki, niniejsze badanie przeprowadzono w celu zbadania wpływu wstępnego leczenia dopaminą (DA) na proteolizę indukowaną hipotermią w komórkach śródbłonka poddanych długotrwałemu przechowywaniu w chłodni. MATERIAŁY I METODY Test dehydrogenazy mleczanowej (LDH), dwuwymiarowa elektroforeza, analiza ubikwitynacji, wewnątrzkomórkowy pomiar wapnia i analiza Western blot przeprowadzono na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) poddanych konserwacji hipotermicznej lub nie. WYNIKI HUVEC były bardzo podatne na przechowywanie w niskich temperaturach, co znalazło odzwierciedlenie w zmianach morfologicznych, utracie żywotności i znaczących zmianach w proteomie komórkowym. Wstępne traktowanie DA zapobiegało śmierci komórek podczas przechowywania w chłodni. Analiza Western blot wykazała zależną od czasu regulację w górę kalpainy 1 i 2 podczas przechowywania w chłodni, której można było zapobiec przez dodanie EDTA. Wstępne traktowanie DA zniosło autoproteolizę kalpainy 1. Analiza ubikwitynacji wykazała znaczny wzrost ubikwitynowanych koniugatów po przechowywaniu w chłodni. Nie zapobiegło temu wstępne traktowanie DA. Ani inhibitory proteasomu, ani kalpainy nie zapobiegły śmierci komórek podczas przechowywania w chłodni. WNIOSEK W komórkach śródbłonka poddanych konserwacji na zimno dochodzi do aktywacji szlaku kalpainowego i układu ubikwitynowo-proteasomowego. Chociaż wstępne traktowanie DA hamuje to pierwsze, hamowanie kalpainy nie chroniło komórek śródbłonka podczas przechowywania w chłodni. Wstępne traktowanie DA może wpływać na proteolizę, ale proteoliza nie jest główną przyczyną śmierci komórek śródbłonka.


title: Trzy „C” wychwytywania konformacji chromosomu: kontrole, kontrole, kontrole

text: Regulacja transkrypcji u wyższych eukariontów jest kontrolowana przez elementy regulatorowe, takie jak wzmacniacze, które są rozpoznawane przez czynniki transkrypcyjne. W wielu przypadkach elementy regulatorowe mogą znajdować się w odległości do kilku megazasad od swoich genów docelowych. Najnowsze dowody pokazują, że dalekosiężna kontrola ekspresji genów może odbywać się za pośrednictwem bezpośrednich fizycznych interakcji między genami a tymi elementami regulatorowymi. Takie oddziaływania pętli można wykryć stosując metodologię wychwytywania konformacji chromosomu (3C). Chociaż 3C jest eksperymentalnie proste, aby wyciągnąć sensowne wnioski, należy starannie zaprojektować eksperymenty 3C i wdrożyć sumienne użycie kontroli. Przedstawione tutaj ogólne wytyczne powinny pomóc w projektowaniu eksperymentów i zminimalizować błędną interpretację eksperymentów 3C.


title: Skutki 8-tygodniowego treningu wysiłkowego i odtrenowania na poziomy w osoczu czynników pochodzenia śródbłonkowego, endoteliny-1 i tlenku azotu, u zdrowych młodych ludzi.

text: Komórki śródbłonka naczyniowego wytwarzają tlenek azotu (NO), który jest silną substancją rozszerzającą naczynia krwionośne i został zaproponowany jako mający właściwości przeciwmiażdżycowe. Komórki śródbłonka naczyniowego wytwarzają również endotelinę-1 (ET-1), która jest silnym peptydem zwężającym naczynia i ma silne działanie proliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń. Dlatego ET-1 bierze udział w progresji miażdżycowej choroby naczyń. Ponieważ doniesiono, że trening wysiłkowy powoduje zmianę funkcji komórek śródbłonka naczyniowego u zwierząt, postawiliśmy hipotezę, że trening wysiłkowy wpływa na produkcję NO i ET-1 u ludzi. Celem niniejszego badania było zbadanie, czy przewlekły wysiłek fizyczny może wpływać na poziomy NO w osoczu (mierzone jako stabilny produkt końcowy NO, tj. azotyn/azotan [NOx]) i ET-1 u ludzi. Ośmiu zdrowych młodych osób (20,3 +/- 0,5 roku) wzięło udział w badaniu i ćwiczyło na rowerze na ergometrze nożnym (70% VO2max przez 1 godzinę, 3-4 dni/tydzień) przez 8 tygodni. Stężenia NOx i ET-1 w osoczu krwi żylnej mierzono przed i po (bezpośrednio przed końcem 8-tygodniowego treningu wysiłkowego) treningu wysiłkowym, a także po 4 i 8 tygodniu po zakończeniu treningu. VO2max znacznie wzrósł po treningu. Po treningu wysiłkowym stężenie NOx w osoczu znacząco wzrosło (30,69 +/- 3,20 vs. 48,64 +/- 8,16 mikromol/L, p < 0,05), a stężenie ET-1 znacząco spadło (1,65 +/- 0,14 vs. 1,23 +/- 0,12 pg/ml, p < 0,05). Wzrost poziomu NOx i spadek poziomu ET-1 utrzymywał się do 4 tygodnia po zaprzestaniu treningu wysiłkowego i poziomy te (poziomy NOx i ET-1) powróciły do poziomów podstawowych (poziomy przed treningiem wysiłkowym) w 8 tydzień po zaprzestaniu treningu wysiłkowego. Wystąpiła istotna ujemna korelacja między stężeniem NOx w osoczu a stężeniem ET-1 w osoczu. Niniejsze badanie sugeruje, że przewlekły wysiłek fizyczny powoduje wzrost produkcji NO i spadek produkcji ET-1 u ludzi, co może mieć korzystny wpływ (tj. rozszerzający naczynia krwionośne i przeciwmiażdżycowy) na układ sercowo-naczyniowy.


title: Neuronowa ekspresja CuZnSOD zapobiega utracie masy mięśniowej i funkcji, która występuje u homozygotycznych myszy z nokautem CuZnSOD.

text: Delecja miedziowo-cynkowej dysmutazy ponadtlenkowej (CuZnSOD) u myszy Sod1(-/-) prowadzi do przyspieszonej utraty masy mięśniowej i siły podczas starzenia, ale straty nie występują w przypadku specyficznej dla mięśni delecji CuZnSOD. Aby określić rolę neuronów ruchowych w zaniku mięśni, wytworzyliśmy transgeniczne myszy Sod1(-/-), w których CuZnSOD ulegał ekspresji pod kontrolą promotora synapsyny 1 (myszy SynTgSod1(-/-)). Myszy SynTgSod1(-/-) eksprymowały CuZnSOD w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwie obwodowym, ale nie w innych tkankach. Zawartość CuZnSOD w nerwie kulszowym u myszy SynTgSod1(-/-) była ~20% większa niż u myszy kontrolnych, ale nie zaobserwowano zmniejszenia masy mięśniowej ani siły izometrycznej u myszy SynTgSod1(-/-) w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, podczas gdy mięśnie w wieku- dopasowane myszy Sod1(-/-) wykazywały 30-40% zmniejszenie masy i siły. Ponadto u myszy SynTgSod1(-/-) nie zaobserwowano zwiększonego uszkodzenia oksydacyjnego i adaptacji w odpowiedziach na stres, obserwowanych w mięśniach Sod1(-/-), a degeneracja struktury i funkcji połączeń nerwowo-mięśniowych (NMJ) wystąpiła u Sod1(-/ -) myszy, ale nie u myszy SynTgSod1(-/-). Nasze dane pokazują, że swoista ekspresja CuZnSOD w neuronach jest wystarczająca do zachowania struktury i funkcji NMJ i mięśni szkieletowych u myszy Sod1 (-/-) i sugerują, że homeostaza redoks w neuronach ruchowych odgrywa kluczową rolę w inicjowaniu sarkopenii podczas starzenia.


title: Przejście rozwojowe w ostatecznej erytropoezie: ekspresja erytropoetyny jest sekwencyjnie regulowana przez receptory kwasu retinowego i HNF4.

text: Cytokina erytropoetyna (Epo) promuje proliferację erytropoetycznych komórek progenitorowych i jest wymagana do różnicowania erytropoetycznego. Odkryliśmy, że gen Epo jest bezpośrednim transkrypcyjnym genem docelowym sygnalizacji kwasu retinowego podczas wczesnej erytropoezy (przed dniem embrionalnym E12.5) w wątrobie płodu. Zarodki mysie pozbawione genu receptora kwasu retinowego RXR alfa mają fenotyp morfologiczny i histologiczny porównywalny z zarodkami, w których sam gen Epo został zmutowany, a analiza cytometrii przepływowej wskazuje, że zarodki z niedoborem RXR alfa mają niedobór różnicowania erytroidów. Poziomy mRNA Epo są znacznie zmniejszone w wątrobach płodowych zarodków RXR alfa(-/-) w E10.25 i E11.25, a analiza genetyczna pokazuje, że geny RXR alfa i Epo są sprzężone w tym samym szlaku. Ponadto pokazujemy, że gen Epo jest indukowany kwasem retinowym w zarodkach i że wzmacniacz genu Epo zawiera sekwencję DR2, która reprezentuje miejsce wiązania receptora kwasu retinowego i element odpowiedzi transkrypcyjnej receptora kwasu retinowego. Jednakże, w przeciwieństwie do zarodków z niedoborem Epo, które umierają z powodu anemii, niedobór erytropoetyczny w zarodkach RXR alfa(-/-) jest przejściowy; mRNA Epo ulega ekspresji na normalnym poziomie do E12.5, a erytropoeza i morfologia wątroby są prawidłowe do E14.5. Pokazujemy, że HNF4, podobnie jak RXR alfa, członek rodziny receptorów jądrowych, ulega obfitej ekspresji w hepatocytach wątroby płodu i współzawodniczy z receptorami kwasu retinowego o zajmowanie elementu DR2 wzmacniacza genu Epo. Proponujemy, że ekspresja Epo jest regulowana podczas fazy E9.5--E11.5 erytropoezy wątroby płodu przez RXR alfa i kwas retinowy, i że ekspresja ta jest następnie zdominowana przez aktywność HNF4 od E11.5. To przejście może być odpowiedzialne za zmianę regulacji ekspresji Epo z kontroli kwasu retinowego na kontrolę niedotlenienia, jaka występuje przez resztę życia.


title: Ekspresja tetraspaniny 7 (TSPAN7) jest zwiększona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i hamuje rozwój nowotworu szpiczaka in vivo.

text: TŁO W wielu nowotworach zaobserwowano zwiększoną ekspresję tetraspaniny TSPAN7; jednak nie jest jasne, w jaki sposób TSPAN7 odgrywa rolę w progresji raka. METODY Zbadaliśmy ekspresję TSPAN7 w hematologicznym złośliwym szpiczaku mnogim (MM) i oceniliśmy konsekwencje ekspresji TSPAN7 na adhezję, migrację i wzrost komórek plazmatycznych MM (PC) in vitro oraz w zasiedlaniu szpiku kostnego (BM) i wzroście guza in vivo. Na koniec scharakteryzowaliśmy związek TSPAN7 z cząsteczkami partnera powierzchni komórki in vitro. WYNIKI Stwierdzono, że TSPAN7 wykazuje wysoką ekspresję na poziomie RNA i białka w CD138(+) MM PC u około 50% pacjentów z MM. Nadekspresja TSPAN7 w linii komórek mysiego szpiczaka 5TGM1 znacząco zmniejszyła obciążenie guzem u myszy 5TGM1/KaLwRij 4 tygodnie po dożylnym podaniu komórek 5TGM1. Podczas gdy nadekspresja TSPAN7 nie wpływała na proliferację komórek in vitro, TSPAN7 zwiększał adhezję komórek 5TGM1 do komórek zrębu BM i migrację przezśródbłonkową. Ponadto stwierdzono, że TSPAN7 wiąże się z molekularną kalneksyną opiekuńczą na powierzchni komórki. WNIOSEK Wyniki te sugerują, że podwyższony TSPAN7 może być związany z lepszymi wynikami nawet u 50% pacjentów z MM.


title: Związek wskaźnika masy ciała z wynikami u pacjentów z PChN.

text: Otyłość wiąże się z wyższą śmiertelnością w populacji ogólnej, ale związek ten jest odwrócony u pacjentów dializowanych. Niejasny jest charakter związku otyłości z niepożądanymi wynikami klinicznymi w CKD niezależnej od dializy oraz domniemana interakcja ciężkości choroby z tym związkiem. Przeanalizowaliśmy dane z krajowej reprezentatywnej kohorty 453 946 weteranów ze Stanów Zjednoczonych z eGFR<60 ml/min na 1,73 m(2). Powiązania kategorii wskaźnika masy ciała (<20, 20 do <25, 25 do <30, 30 do <35, 35 do <40, 40 do <45, 45 do <50 i ≥50 kg/m2) ) ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i progresją choroby (przy użyciu wielu definicji, w tym częstości występowania ESRD, podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i nachylenia eGFR) zbadano w modelach proporcjonalnego ryzyka Coxa i modelach regresji logistycznej. Dokonano wielu zmiennych korekt dla wieku, rasy, chorób współistniejących i stosowanych leków oraz wyjściowego eGFR. Wskaźnik masy ciała wykazał stosunkowo spójny związek w kształcie litery U z wynikami klinicznymi, przy czym najlepsze wyniki obserwowano u pacjentów z nadwagą i łagodną otyłością. Poziomy wskaźnika masy ciała <25 kg/m(2) wiązały się z gorszymi wynikami u wszystkich pacjentów, niezależnie od stopnia zaawansowania PChN. Wskaźniki masy ciała ≥35 kg/m2 wiązały się z gorszymi wynikami u pacjentów we wcześniejszych stadiach PChN, ale związek ten był osłabiony u pacjentów z eGFR<30 ml/min na 1,73 m2. Tak więc, dopóki badania kliniczne nie ustalą idealnego wskaźnika masy ciała, ostrożne podejście do kontroli masy ciała jest uzasadnione w tej populacji pacjentów.


title: WRN, białko z niedoborem w zespole Wernera, odgrywa kluczową rolę strukturalną w optymalizacji naprawy DNA.

text: Zespół Wernera (WS) predysponuje pacjentów do raka i przedwczesnego starzenia się, ze względu na mutacje w WRN. Białko WRN jest helikazą podobną do RECQ i uważa się, że uczestniczy w naprawie pęknięć dwuniciowych DNA (DSB) przez łączenie niehomologicznych końców (NHEJ) lub rekombinację homologiczną (HR). Wykazano wcześniej, że niehomologiczne końce DNA rozwijają rozległe delecje podczas naprawy w komórkach WS i że ten fenotyp WS był komplementowany przez WRN typu dzikiego (wt). WRN posiada zarówno aktywność 3' --> 5' egzonukleazy, jak i 3' --> 5' helikazy. Aby określić względny wkład każdej z tych odrębnych aktywności enzymatycznych w naprawę DSB, zbadaliśmy NHEJ i HR w komórkach WS (WRN-/-) uzupełnionych albo wtWRN, WRN z defektem egzonukleazy (E-), WRN z defektem helikazy (H -) lub WRN z defektem egzonukleazy/helikazy (E-H-). Każdy z pojedynczych mutantów E i H częściowo uzupełniał nieprawidłowość NHEJ komórek WRN-/-. Co uderzające, podwójny mutant E-H- uzupełniał niedobór WS prawie tak skutecznie, jak wtWRN. Podobnie, podwójny mutant uzupełniał umiarkowany niedobór HR komórek WS prawie tak dobrze jak wtWRN, podczas gdy pojedyncze mutanty E- i H- zwiększały HR do poziomów wyższych niż te przywracane przez E-H- lub wtWRN. Wyniki te sugerują, że zrównoważona aktywność egzonukleazy i helikazy WRN jest wymagana dla optymalnego HR. Ponadto wydaje się, że WRN odgrywa rolę strukturalną, niezależną od jego aktywności enzymatycznych, w optymalizacji HR i skutecznej naprawy NHEJ. Inna ludzka helikaza RECQ, BLM, tłumiła HR, ale miała niewielki lub żaden wpływ na NHEJ, co sugeruje, że helikazy RECQ ssaków mają różne funkcje, które mogą precyzyjnie regulować zdarzenia rekombinacji.


title: Wytworzone in vitro przeciwciała swoiste dla telomerowego DNA guaniny-kwadrupleksu reagują z Stylonychia lemnae macronuclei.

text: Większość telomerów eukariotycznych zawiera powtarzający się motyw z ciągami reszt guaninowych, które tworzą nawis 3'-końcowy rozciągający się poza region dupleksu telomerowego. Powtórzenie telomeryczne podrzędnych orzęsków, d(T(4)G(4)), tworzy 16-nukleotydowy nawis 3'. Takie sekwencje mogą przyjmować konformacje kwadrupleksów o równoległych, jak również o antyrównoległych niciach in vitro. Chociaż zasugerowano, że konformacje guanina-kwadrupleks mogą odgrywać ważne role komórkowe, w tym funkcję telomerów, rekombinację i transkrypcję, dowody na istnienie tej struktury DNA in vivo były dotychczas nieuchwytne. Wygenerowaliśmy sondy fragmentu przeciwciała jednołańcuchowego o wysokim powinowactwie (scFv) dla kwadrupleksu guaninowego utworzonego przez powtórzenie telomeryczne Stylonychia, metodą prezentacji rybosomalnej z Human Combinatorial Antibody Library. Spośród wybranych scFv, jeden (Sty3) miał powinowactwo K(d) = 125 pM do równolegle niciowego kwadrupleksu guaninowego i mógł rozróżniać z co najmniej 1000-krotną specyficznością między równoległymi lub antyrównoległymi konformacjami kwadrupleksu utworzonymi przez ten sam motyw sekwencji . Drugi scFv (Sty49) wiązał zarówno równoległy, jak i antyrównoległy kwadrupleks z podobnym (K(d) = 3-5 nM) powinowactwem. Pośrednie badania immunofluorescencyjne wykazują, że Sty49 reaguje specyficznie z makrojądrem, ale nie z mikrojądrem Stylonychia lemnae. Pasmo replikacji, region, w którym zachodzi replikacja i wydłużenie telomerów, również nie uległo wybarwieniu, co sugeruje, że kwadrupleks guaninowy ulega rozdzieleniu podczas replikacji. Nasze wyniki dostarczają eksperymentalnych dowodów na to, że telomery Stylonychia macronuclei przyjmują in vivo strukturę guaninowo-kwadrupleksową, co wskazuje, że struktura ta może odgrywać ważną rolę w funkcjonowaniu telomerów.


title: Zachorowalność na raka skóry po przeszczepie nerki w Holandii.

text: Częstość występowania raka płaskonabłonkowego (SCC) i raka podstawnokomórkowego (BCC) analizowano oddzielnie u wszystkich 764 pacjentów, którzy otrzymali alloprzeszczep nerki w latach 1966-1988 w Szpitalu Uniwersyteckim w Leiden. Średni okres obserwacji wyniósł 8,7 lat po transplantacji (zakres 1-21 lat). W tym czasie u 47 pacjentów rozpoznano 176 nowotworów skóry. Całkowite ryzyko rozwoju pierwszego guza wzrosło z 10% po 10 latach do 40% po 20 latach przeżycia przeszczepu. Ogólna częstość występowania SCC była 250 razy wyższa, a BCC 10 razy wyższa w porównaniu z ogólną populacją holenderską. Ponadto lokalizacja SCC i BCC znacznie się różniła. Uważa się, że promieniowanie słoneczne jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka skóry. Jednak występowanie raka skóry u osób, które przeżyły przeszczepy od dłuższego czasu, stanowi również poważny problem w kraju o większej szerokości geograficznej i umiarkowanej ekspozycji na słońce, takim jak Holandia.


title: Defekty miogenne i morfogenetyczne w jajowodach zarodków mysich pozbawionych genu homeo box Nkx2-5.

text: Mysi gen homeo box Nkx2-5 ulega ekspresji w mezodermie przedsercowej iw mięśniu sercowym serca embrionalnego i płodowego. Celowe przerwanie Nkx2-5 spowodowało nieprawidłową morfogenezę serca, opóźnienie wzrostu i śmiertelność embrionów około 9-10 dni po stosunku (p.c.). Tworzenie rurki sercowej zachodziło normalnie w zmutowanych zarodkach, ale morfogeneza pętli, krytyczny wyznacznik kształtu serca, nie była inicjowana w stadium liniowej rurki sercowej (8,25-8,5 dni p.c.). Zaangażowanie w linię mięśnia sercowego, ekspresja większości genów miofilamentowych i miofibrylogeneza nie były zaburzone. Jednak gen 2V łańcucha lekkiego miozyny (MLC2V) nie ulegał ekspresji w zmutowanych sercach ani w zmutowanych kardiocytach pochodzących z komórek ES. Ekspresja MLC2V normalnie występuje tylko w komórkach komorowych i jest najwcześniejszym znanym markerem molekularnym różnicowania komór. Ekspresja regionalna w zmutowanych sercach dwóch innych markerów komorowych, ciężkiego łańcucha miozyny beta i cykliny D2 wskazywała, że nie cała ekspresja genów komorowych jest zależna od Nkx2-5. Dane pokazują, że Nkx2-5 ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowej morfogenezy, miogenezy i funkcji serca. Ponadto gen ten jest składnikiem szlaku genetycznego wymaganego do miogennej specjalizacji komór.


title: Hipoteza higieny w nieswoistym zapaleniu jelit: krytyczny przegląd literatury.

text: Uważa się, że hipoteza dotycząca higieny znacząco przyczynia się do rosnącej częstości występowania nieswoistego zapalenia jelit (IBD) na całym świecie, chociaż dowody na istnienie konkretnych czynników, które leżą u podstaw hipotezy higienicznej w przypadku IBD, są niejasne. Naszym celem było systematyczne przeglądanie literatury w celu ustalenia, które czynniki związane z higieną są związane z rozwojem IBD. Publikacje zidentyfikowane na podstawie szeroko zakrojonej wyszukiwarki MEDLINE i Current Contents w latach 1966-2007 pod kątem kluczowych terminów związanych z „hipotezą higieny” i IBD, w tym narażeniem na H pylori, robakami, hipotezą łańcucha zimnego, zakażeniem i szczepieniami przeciwko odrze, stosowaniem antybiotyków, karmieniem piersią, wielkością rodziny , rodzeństwo, wychowanie miejskie, opieka dzienna i higiena domowa. Literatura sugeruje, że hipoteza dotycząca higieny i jej związek ze zmniejszoną ekspozycją na drobnoustroje w dzieciństwie prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w rozwoju IBD, chociaż siła danych potwierdzających dla każdego z czynników znacznie się różni. Najbardziej obiecujące czynniki, które mogą być potencjalnie związane z rozwojem IBD, obejmują ekspozycję na H pylori, robaki, karmienie piersią i rodzeństwo. Jednak zdecydowana większość badań w tym obszarze jest obciążona poważnymi niedociągnięciami metodologicznymi, w szczególności poleganiem na retrospektywnym przypominaniu informacji, co utrudnia prawdziwe ustalenie znaczenia „hipotezy higienicznej” w IBD. „Hipoteza higieniczna” w IBD jest ważnym obszarem badań, który może dać wskazówki dotyczące etiologii tej choroby. Zalecane są kierunki przyszłych badań.


title: Czy osoby posiadające podwójne uprawnienia są przyjmowane do placówek opiekuńczych o gorszej jakości?

text: TŁO Osoby posiadające podwójne uprawnienia, osoby, które kwalifikują się zarówno do ubezpieczenia Medicare, jak i Medicaid, często otrzymują opiekę gorszej jakości w porównaniu z innymi beneficjentami Medicare. CELE Ustalenie, czy osoby posiadające podwójne uprawnienia są wypisywane do placówek opieki po ostrym stanie zdrowia (SNF) niższej jakości w porównaniu z beneficjentami korzystającymi wyłącznie z Medicare. PROJEKT BADAWCZY Podążając za losowym modelem maksymalizacji użyteczności, określiliśmy funkcję rozładowania za pomocą warunkowego modelu logitowego i przetestowaliśmy, jak ta reguła rozładowania zmieniała się w zależności od statusu podwójnej kwalifikowalności. TEMATY Łącznie 692 875 pacjentów pobierających opłatę za usługę Medicare (22% podwójna), którzy zostali wypisani do Medicare płatną opiekę SNF między lipcem 2004 a czerwcem 2005. ŚRODKI Do określenia podwójnego uprawnienia wykorzystano rejestrację do Medicare i pliki wyciągu analitycznego Medicaid. Odsetek pacjentów Medicaid i cechy personelu pielęgniarskiego dostarczyły miary jakości SNF. WYNIKI Osoby dwuosobowe są częściej wypisywane do SNF z większym udziałem pacjentów Medicaid i mniejszą liczbą pielęgniarek. Wyniki te są odporne na oszacowanie z alternatywną podpróbą pacjentów w oparciu o pierwotne diagnozy, skłonność do podwójnego kwalifikowania się i prawdopodobieństwo pozostania w domu opieki. WNIOSKI Istnieją rozbieżności w dostępie do wysokiej jakości opieki SNF dla dzieci dualnych. Strategie usprawniające procesy planowania wypisu są wymagane, aby przekierować pacjentów do wyższej jakości świadczeniodawców, niezależnie od kwalifikowalności do Medicaid.