Quelle est la fonction des récepteurs GABA?
Récepteur GABAA
Les récepteurs GABA de type A (GABA) sont des récepteurs canaux des membranes des neurones qui sont activés par fixation de l'acide γ-aminobutyrique (GABA). Ces récepteurs ionotropes ont une grande importance en physiologie des mammifères, le GABA étant le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau.  Ces canaux partagent des propriétés structurales importantes avec les récepteurs à l'acétylcholine ionotropes et les récepteurs à la sérotonine 5HT-3 ionotropes. Antiépileptique
Le GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur chez les mammifères, est libéré dans plus de 40 % des synapses. Son inhibition est connue pour entrainer des convulsions, tandis que sa facilitation provoque un effet anti-convulsivant. Le GABA est synthétisé dans les neurones GABAergiques à partir du glutamate, grâce à l’action de l’acide glutamique décarboxylase(AGD). Une fois dans la fente synaptique, le GABA agit sur trois récepteurs spécifiques : GABA, GABA et GABA. Ces récepteurs ont des fonctions distinctes. Récepteur GABAB
Les récepteurs GABA sont des protéines membranaires (Récepteur métabotrope) intervenant dans la transmission de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central (cerveau et moelle épinière).
Jasmin
La cis-jasmone et le cis-jasmonate de méthyle, les deux principaux composés odorants du jasmin, augmentent l'activité des récepteurs A du GABA et agissent donc comme des anxiolytiques et des sédatifs, même quand ils sont absorbés par inhalation. Le jasmin a aussi des propriétés calmantes et apaisantes. Certaines pratiques paramédicales comme la phytothérapie affirment qu'il est possible de ressentir ces différents effets grâce aux tisanes, thés, huiles essentielles et macérations à base de jasmin. Acide glutamique
Le glutamate active les récepteurs ionotropes AMPA, NMDA et kaïnate KAR, ainsi que les récepteurs métabotropes. L'acide glutamique lui-même ne franchit que mal la barrière hémato-encéphalique, à moins d'avoir été transformé en L-glutamine utilisable par le cerveau comme carburant cellulaire et pour la synthèse protéique, ou pour la constitution des stocks présynaptiques de glutamate. Syndrome de sevrage aux benzodiazépines
Les processus neuroadaptatifs impliqués dans les mécanismes de tolérance, de dépendance et de sevrage impliquent à la fois les systèmes GABAergique et glutamatergique. L'acide gamma-aminobutyrique (le GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central; environ un quart à un tiers des synapses possèdent des recepteurs GABA. Le GABA assure la médiation de l'afflux d'ions chlorure par les canaux chlorure ligaturés, appelés récepteurs GABA. Lorsque le chlorure pénètre dans la cellule nerveuse, le potentiel de la membrane cellulaire induit une hyperpolarisation, inhibant ainsi la dépolarisation, autrement dit la réduction du taux de décharge spontané de la cellule nerveuse post-synaptique. Les benzodiazépines potentialisent l'action du GABA, en se liant à un site entre les sous-unités α et γ des récepteurs GABRA5, augmentant ainsi la fréquence d'ouverture des canaux chlorures en présence de GABA. Protéine de liaison aux acides gras
Les protéines de liaison aux acides gras (FABP) constituent une famille de protéines de transport pour les acides gras et d'autres substances lipophiles telles que les eicosanoïdes et les rétinoïdes. On pense que ces protéines facilitent le transfert des acides gras entre les membranes extra et intracellulaires. On pense également que certains membres de la famille transportent des molécules lipophiles de la membrane cellulaire externe vers certains récepteurs intracellulaires tels que les PPAR. Les FABP sont des transporteurs intracellulaires qui «solubilisent» l'endocannabinoïde anandamide (AEA), transportant l'AEA vers la décomposition par FAAH, et les composés qui se lient aux FABP bloquent le catabolisme de l'AEA, augmentant ainsi son niveau. On a également découvert que les cannabinoïdes (THC et CBD) se lient aux FABP humaines (1, 3, 5 et 7) qui fonctionnent comme des transporteurs intracellulaires, car le THC et le CBD inhibent l’absorption cellulaire et le catabolisme de l’AEA en ciblant les FABP. La compétition pour les FABP peut expliquer en partie ou en totalité l'augmentation des taux circulants d'endocannabinoïdes rapportés après la consommation de cannabinoïdes. Il a été démontré que les niveaux de protéines liant les acides gras diminuaient avec le vieillissement dans le cerveau de souris, contribuant probablement au déclin de l'activité synaptique associé à l'âge. Acide glutamique
Les récepteurs NMDA sont largement répandus dans tout le système nerveux, généralement colocalisés avec les récepteurs AMPA. Ils sont très nombreux dans le cerveau antérieur avec une densité élevée dans la région CA1 de l'hippocampe. Acamprosate
Cependant, le produit y agit de manière complexe et indirecte: on pense que les récepteurs GABA-A sont modulés par une inhibition des récepteurs GABA-B, ce qui distingue l'acamprosate des benzodiazépines, qui ciblent les sites GABA-A directement. L'action sur les récepteurs NMDA dépend de la dose consommée et des niveaux de glutamate endogène du patient. Chez un patient alcoolique, on observera naturellement de grandes concentrations de glutamate au sein du système nerveux, et le produit sera consommé en grande quantité. Dans ces conditions, l'acamprosate se comporte comme un antagoniste partiel. En des quantités plus réduites et/ou chez un patient non-alcoolique, le produit se comporte comme un agoniste. Étizolam
L'étizolam est probablement, comme d'autres benzodiazépines et apparentés, un inducteur allostérique du GABA, c'est-à-dire qu'il améliore la fixation du GABA sur ses récepteurs et amplifie donc son effet. Sécobarbital
Son canal d'action primaire est la modulation positive ainsi que l'activation directe des récepteurs au GABA de type A. Ces récepteurs, lorsqu'ils sont activés, ont un effet inhibiteur sur la transmission nerveuse en empêchant la dépolarisation membranaire. Effets du cannabis sur la santé
Deux types de récepteurs aux cannabinoïdes existent (CB1 et CB2). Le récepteur CB1 se trouve principalement dans le cerveau et atténue les effets psychologiques du THC. Le récepteur CB2 se trouve de manière plus abondante dans les cellules du système immunitaire. Les cannabinoïdes agissent comme des immuno-modulateurs sur les récepteurs CB2, ce qui signifie qu'ils augmentent certaines réponses immunitaires et en diminuent d'autres. Par exemple, les cannabinoïdes non-psychotropes peuvent être utilisés comme anti-inflammatoire très efficace. L'affinité des cannabinoïdes pour se lier à chacun des deux récepteurs est la même, avec seulement une légère augmentation observée avec le composé CBD dérivé de la plante se liant plus fréquemment aux récepteurs CB2. Les cannabinoïdes semblent avoir un rôle dans le contrôle par le cerveau du mouvement et de la mémoire, ainsi que de la modulation de la souffrance naturelle. Récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes
L'expression de PPAR-alpha est la plus élevée dans les tissus qui oxydent les acides gras à un rythme rapide. Chez les rongeurs, les plus hauts niveaux d'expression de l'ARNm des PPAR-alpha se trouvent dans le foie et les tissus adipeux bruns, suivis du cœur et des reins. Les niveaux d'expression PPAR-alpha les plus bas se trouvent dans l'intestin grêle et le gros intestin, les muscles squelettiques et les glandes surrénales. Le PPAR-alpha humain semble s'exprimer de manière plus égale dans divers tissus, avec une forte expression dans le foie, l'intestin, le cœur et les reins. Vigabatrine
Pour le vigabatrine, il n'y a pas de plages de concentrations cibles parce que les chercheurs n'ont trouvé aucune différence entre les niveaux de concentrations des répondeurs et non-répondeurs dans le sérum. Plutôt, l'on croit que la durée de l'action est plus une fonction du taux de resynthèse de GABA-T ; les niveaux de GABA-T ne retournent habituellement pas à leurs niveaux normaux jusqu’à 6 jours après avoir arrêté la médication. Chlordiazépoxide
Le chlordiazépoxide favorise les effets de l'acide γ-aminobutyrique (GABA), qui est le frein du cerveau en quelque sorte. Il va pour cela se fixer sur la partie du récepteur GABA A réservée aux benzodiazépines (site BZD) et cela a pour effet d'amplifier les effets du GABA, qui se fixe sur une autre partie du récepteur GABA A (site GABA). Cela a pour conséquence une ouverture du canal plus grande, laissant passer plus d'ions chlorure (Cl-), ce qui hyperpolarise négativement la membrane et de ce fait envoie à l'ensemble du système nerveux central un message inhibiteur qui va se traduire chez le consommateur de chlordiazépoxide par des effets anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivants, myorelaxants et amnésiants. Ces effets sont proportionnels à la dose ingérée. Acide 4-aminobenzoïque
L'acide 4-aminobenzoïque ou acide para-aminobenzoïque ou encore PABA est un composé organique de formule HNCHCOH. C'est l'isomère de l'acide aminobenzoïque pour lequel les groupes carboxyle et amine sont en positions 1,4 (ou "para"). C'est un intermédiaire dans certaines voies métaboliques. Il est également utilisé dans la synthèse de la benzocaïne. Acide alpha-aminobutyrique
L'acide α-aminobutyrique est un isomère de l'acide γ-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur, ainsi que de l'acide β-aminobutyrique, d'occurrence naturelle bien plus rare . Glutamate décarboxylase
Chez les mammifères, elle existe sous deux isoformes codées par deux gènes différents, désignés par "GAD1" et "GAD2". Il s'agit des isoformes GAD et GAD, dont la masse moléculaire est respectivement de et  . Ces deux isoformes sont exprimés dans le cerveau, où le GABA intervient comme neurotransmetteur. Le gène "GAD2" est également exprimé dans le pancréas. Diazépam
Comme la plupart des benzodiazépines, le diazépam est un activateur allostérique des récepteurs aux benzodiazépines (BZD), complexe protéique en relation avec les récepteurs GABA. Le GABA (acide γ-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur, il réduit l'excitabilité du neurone post-synaptique et joue le rôle de "calmant et relaxant" du système nerveux central. Acide γ-aminobutyrique
Un nouveau domaine scientifique est ouvert, parfois dénommé Gut–brain axis pour les anglophones), qui cherche maintenant si d'autres bactéries intestinales qui consomment ou produisent du GABA, pour notamment tester (chez l’animal au moins, dans un premier temps) les effets de leur présence sur le cerveau et le comportement, pour peut-être développer de nouveaux traitements contre des troubles de l'humeur (dépression, anxiété, certaines formes d’agressivité…). Acide γ-aminobutyrique
Le GABA recapturé par les neurones ou les cellules gliales est transformé en succinate, qui rentre dans le cycle de Krebs (assurant la synthèse de l'ATP). Puisque ce sont des enzymes mitochondriales (comme la GABA transférase GABA-T) qui assurent la dégradation du GABA, ce sont elles qu'il faut inhiber pour provoquer une augmentation de la teneur des tissus en GABA et donc une augmentation de l'activité des neurones inhibiteurs. Récepteur NMDA
Les récepteurs NMDA (récepteur au "N"-méthyl--aspartate) sont des récepteurs ionotropes activés dans des conditions physiologiques par le glutamate et la glycine qui sont essentiels à la mémoire et à la plasticité synaptique. Ce sont les seuls récepteurs au glutamate à être spécifiquement activés par l'agoniste pharmacologique "N"-méthyl-D-aspartate (NMDA). Ils sont perméables aux cations monovalents (sodium, potassium) et au calcium. En raison de la perméabilité au sodium et au potassium, le potentiel de réversion des NMDAR est autour de . L'entrée de calcium dans le neurone "via" les récepteurs de NMDA serait un mécanisme d'induction de la plasticité synaptique. Les récepteurs NMDA sont bloqués par l'ion magnésium qui occupe l'entrée du pore, et qui peut être libéré en cas d'inversion de potentiel électrochimique. La glycine et le glutamate sont nécessaires à l'activation des récepteurs NMDA. Acide γ-aminobutyrique
Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs du glutamate. Un déséquilibre entre ces deux neurotransmetteurs est impliqué dans l'épilepsie et l'ischémie cérébrale. Sa formule brute est . Loi de Meyer-Overton
Ces différentes constatations ont poussé les scientifiques à chercher des cibles protéiques. Les récepteurs GABA majoritairement responsables des phénomènes d'inhibition de l'activité électrique du cerveau furent naturellement les premières protéines à être testées. Ces récepteurs montrent une modulation de leur activité par des concentrations d'anesthésiques généraux compatibles avec celles utilisées "in vivo". Il existe d'autres cibles que les canaux GABA puisque certains anesthésiques généraux n'ont aucun effet sur ces récepteurs, alors qu'ils induisent l'anesthésie. Acide gamma-hydroxybutyrique
Le GHB est synthétisé à partir de l'acide "gamma"-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau des mammifères. Le GABA subit une première étape de transamination effectuée par la transaminase GABA-T pour produire du semialdéhyde succinique, celui-ci est ensuite réduit en GHB par la semialdéhyde succinique réductase. Le GHB est dosé dans le plasma en quantités micro-molaires. Lormétazépam
En tant que benzodiazépine, le lormétazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA, neurotransmetteur naturellement présent dans l'organisme. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement aux anciens tranquillisants de la famille des barbituriques, les benzodiazépines ne sont pas des agonistes de ces récepteurs : elles ne font que potentialiser l'effet inhibiteur du GABA sur le système nerveux central. Cette différence d'action limite les conséquences liées aux éventuels risques de surdosage. Phénibut
De plus, le phénibut (R) possède une affinité 4 fois plus grande pour les CCDV que pour le récepteur GABA (K i = ), tandis que le ( S ) -phénibut ne se lie pas de manière significative au récepteur GABA (K > ). Sur la base des résultats de cette étude, le phénibut semble avoir une puissance entre 5 et 10 fois plus grande dans ses interactions avec les CCDV contenant une sous-unité α2δ qu'avec le récepteur GABA. Pour cette raison, le véritable mécanisme d'action du phénibut semble passer par le blocage des CCDV contenant une sous-unité α2δ, ce qui peut expliquer les différences entre le phénibut et son proche parent le baclofène (qui, en contraste, a une activité essentiellement insignifiante en tant que CCDV (K = ) pour le récepteur GABA et K = ) pour les CCDV contenant une sous-unité α2δ soit une différence d'affinité de l'ordre de 26). Acide γ-aminobutyrique
Les sites de liaison des benzodiazépines sur les récepteurs GABA sont topographiquement distincts de ceux du GABA. Ces sites, dits "allostériques", sont reconnus par des substances actives qui vont moduler l'action du GABA. En général, la liaison de ces substances modulatrices augmente la fréquence et la durée d'ouverture du canal chlore et donc renforce l'action inhibitrice du GABA. Outre les benzodiazépines, on connaît les sites modulateurs allostériques des barbituriques, de l'alcool et des neurostéroïdes. Ces substances ont toutes des propriétés sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes. Acide γ-aminobutyrique
L'acide γ-aminobutyrique, souvent abrégé en GABA (de l'anglais "gamma-aminobutyric acid"), est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez les mammifères et les oiseaux. Chez les insectes, il est présent dans tout l'organisme. C'est un neuromodulateur reconnu comme étant inhibiteur chez l'adulte mais excitateur lors du développement embryonnaire humain. Il joue un rôle important chez l'adulte en empêchant l'excitation prolongée des neurones. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c'est-à-dire qu'il favorise la croissance de certains neurones. Récepteur GABAA
Les canaux GABA appartiennent à la famille des canaux à cinq sous-unités contenant un pont disulfure caractéristique dans la partie extracellulaire ("cys-loop"). Les autres canaux de cette famille sont les récepteurs à l'acétylcholine musculaires et neuronaux, les récepteurs à la sérotonine (5-HT3), les récepteurs à la glycine de la moelle épinière, les récepteurs au glutamate (chez les insectes). Récepteur synaptique
Exemple : Certains récepteurs cholinergiques comme les récepteurs nicotiniques, les récepteurs sérotoninergiques, les récepteurs au GABA de type A ainsi que certains récepteurs à la sérotonine tel que le 5-HT3 ou encore le récepteur à la NMDA sensible au glutamate. Dopamine
À la puberté, les récepteurs de la dopamine augmentent plus rapidement chez les garçons que chez les filles. On connaît actuellement cinq types de récepteurs de la dopamine, encodés par cinq gènes différents. Ce sont tous des récepteurs métabotropes, également appelés récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), formés par des protéines comportant sept hélices transmembranaires. Ils sont classés en deux familles suivant la nature de la protéine G à laquelle ils sont couplés : Contrairement aux récepteurs ionotropes, qui sont rapides, les récepteurs couplés aux protéines G réagissent "lentement" et le plus souvent ne produisent pas de courants postsynaptiques mesurables (du moins "in vitro"). Ils sont là pour moduler l'activité des neurones postsynaptiques en modifiant leur excitabilité et donc leur mode de traitement de l'information. Syndrome de l'homme raide
Les agonistes du GABA-A, généralement le diazépam mais parfois d'autres benzodiazépines, sont le principal traitement. Les médicaments qui augmentent l'activité du GABA atténuent la raideur musculaire causée par un manque de tonus GABAergique. Ils augmentent les voies qui dépendent du GABA et ont des effets relaxants et anticonvulsivants musculaires, procurant souvent un soulagement des symptômes. Parce que la condition s'aggrave au fil du temps, les patients nécessitent généralement une augmentation des doses, ce qui entraîne plus d'effets secondaires. Pour cette raison, une augmentation progressive de la posologie des benzodiazépines est indiquée. Le baclofène, un agoniste du GABA, est généralement utilisé lorsque les personnes qui prennent de fortes doses de benzodiazépines ont des effets secondaires importants. Dans certains cas, il a montré des améliorations de la rigidité électrophysiologique et musculaire lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Épilepsie canine
Le phénobarbital agit sur de nombreux récepteurs synaptiques : entre autres, il stimule les canaux chlorures GABA-dépendants (il peut même les activer en absence de GABA), et inhibe certains canaux sodiques. Il faut 10 à 15 jours pour obtenir l’équilibre après le début du traitement ou un changement de posologie. Le phénobarbital est métabolisé dans le foie. Sa posologie est habituellement de 2-, 2 fois par jour mais elle est généralement adaptée en fonction des concentrations sériques de médicament, du contrôle des crises et des effets secondaires dus à l’induction des enzymes microsomales hépatiques (du cytochrome P450), pouvant entraîner une élimination accélérée du médicament lors d’administration chronique. L’induction des enzymes microsomales peut également entraîner une élimination accélérée des médicaments administrés simultanément et métabolisés dans le foie. Acide glutamique
Les récepteurs NMDA sont des tétramères, formés de deux sous-unités NR1 et de deux sous-unités NR2 (NR2A, NR2B, NR2C ou NR2D). Les sous-unités NR1 sont obligatoires, tandis que les sous-unités NR2 spécifient les propriétés électrophysiologiques des récepteurs NMDA, telles leur sensibilité au glutamate, leur perméabilité au calcium, l'inhibition du magnésium. Les sous-unités NR3 A et B ont un effet inhibiteur sur l'activité des récepteurs. Diazépam
En se liant aux récepteurs BZD, le diazépam augmente l'affinité du GABA pour ses propres récepteurs, et également augmente la probabilité pour que le diazépam s'y fixe. Ainsi, pour une même quantité de GABA se fixant sur ses récepteurs, on observera un effet inhibiteur plus important. Le diazépam fonctionne donc simplement en accentuant l'effet d'un neurotransmetteur dépresseur d'ores et déjà présent dans le système nerveux. Récepteur couplé aux protéines G
La liaison d’un ligand sur son récepteur et l’activation successive de la protéine G, représentent les deux premières étapes indispensables à la transmission d’un signal à l’intérieur de la cellule. La protéine Gα activée peut interagir avec différentes classes d’effecteurs dont l’adénylate cyclase et la phospholipase C "(figure 5)". Acide gamma-hydroxybutyrique
L'acide 4-hydroxybutanoïque ou γ-hydroxybutyrate (GHB), anciennement et uniquement dans le monde francophone, connu sous le nom abrégé de gamma-OH, est un psychotrope et très puissant dépresseur du système nerveux central, utilisé à des fins médicales (Xyrem, seulement sur ordonnance spécifique par un médecin spécialiste) ou à des fins détournées. Le GHB est une substance endogène, produite physiologiquement et naturellement dans le cerveau des mammifères et sa structure chimique est très proche du neurotransmetteur GABA. Récepteur de l'adénosine
Ce récepteur a une fonction inhibitrice sur la plupart des tissus sur lequel il s'exprime. Dans le cerveau, il ralentit l'activité métabolique par une combinaison d'actions. Présynaptiquement, il réduit la libération dans les vésicules synaptiques alors que postsynaptiquement il a été constaté qu'il permettait de stabiliser le magnésium sur le récepteur NMDA. Récepteur GABAA
Le récepteur GABA possède une certaine affinité pour l'éthanol. Lorsque cette substance est présente dans l'organisme (souvent par suite d'absorption de boissons alcoolisées) elle se retrouve, par le biais du système sanguin, dans le système nerveux central. L'éthanol pourra alors aller se lier au GABA et augmenter son potentiel de réponse au GABA, c'est-à-dire qu'une moins grande quantité de GABA pourra causer la rentrée d'une quantité équivalente d'ions chlorures. Arfendazam
L'arfendazam agit comme un agoniste partiel au niveau des récepteurs GABA. Acide glutamique
Les récepteurs couplés aux protéines G, mglu1 à mglu8 (ou récepteurs métabotropes) activent indirectement des canaux ioniques par l'intermédiaire d'une cascade de réactions impliquant les protéines G. L'intervention de ces nombreux intermédiaires ralentit le traitement de l'information mais permet des activations multiples. Syndrome de Korsakoff
L'alcool active les récepteurs du GABA, inhibiteurs, et inhibe les récepteurs du glutamate, excitateurs. Ces mécanismes expliquent son effet sédatif. Mais ces anomalies semblent réversibles. Ils pourraient avoir un rôle dans un processus inflammatoire ou modifier la plasticité synaptique. Récepteurs olfactifs
Les récepteurs olfactifs sont des protéines transmembranaires localisés au pôle apical des neurones récepteurs olfactifs de l'épithélium olfactif ou de l'antenne selon l'espèce considérée. La détection d'indices chimiques dans l'environnement a un rôle essentiel pour la survie de la plupart des animaux en les informant sur la présence de nourriture, de partenaires reproductifs de prédateurs ou de pathogènes. Les récepteurs olfactifs sont donc la porte d'entrée de signaux moléculaires en provenance de l'environnement ; ils permettent leur transduction en un message nerveux électrique interprétable par le système nerveux central. Les récepteurs olfactifs sont associés aux noms des Linda B. Buck et Richard Axel, découvreurs en  de la famille de gènes codant ces protéines ; cette découverte leur valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en . Récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes
De nombreux agents naturels se lient directement avec le PPAR gamma et l'activent. Ces agents comprennent divers acides gras polyinsaturés comme l'acide arachidonique et les métabolites de l'acide arachidonique tels que certains membres de la famille des acides 5-hydroxyicosatétraénoïques et 5-oxo-eicosatétraénoïques, par exemple le 5-oxo-15(S)-HETE et le 5-oxo-ETE ou la famille des acides 15-hydroxyicosatétraénoïques comprenant le 15(S)-HETE, le 15(R)-HETE et le 15(S)-HpETE. Le phytocannabinoïde tétrahydrocannabinol (THC), son métabolite THC-COOH, et son analogue synthétique, l'acide ajulémique (AJA). L'activation du gamma PPAR par ces ligands et d'autres peut être responsable de l'inhibition de la croissance de lignées cellulaires humaines cultivées de cancer du sein, de l'estomac, du poumon, de la prostate et d'autres cancers. Plasticité synaptique
Les récepteurs iononotropiques au GABA de type A (GABA) sont, avant d’être inhibiteurs chez l'adulte, responsables de la consolidation des premières synapses excitatrices durant le développement embryonnaire du cerveau.  Ils amorcent, notamment, la pré-stimulation des récepteurs NMDA. Récepteur GABAB
En 1997, le premier ADNc du récepteur GABA fut cloné (Kaupmann , 1997). Ce récepteur nommé GB1, bien qu’étant capable de lier différents ligands dont le GABA, n’est pas fonctionnel car non adressé à la surface cellulaire (Couve , 1999). En effet, la présence d’une séquence minimale de type RSR (Arginine-Serine-Arginine) au niveau de son domaine carboxy-terminal est responsable de sa rétention au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Récemment, des travaux ont permis d’identifier la liaison de protéines COPI au niveau de ce motif (Brock , 2005). Cette interaction avec COPI est responsable du transport rétrograde de GB1, exprimé seul, du cis-Golgi vers le RE. Cependant, même lorsque ce système de rétention est rendu inopérant par mutation, la sous-unité GB1 atteint la surface cellulaire seule mais ne peut activer les protéines G. Ceci suggérait qu’une autre protéine associée à GB1 était nécessaire à sa fonction. Un an après la découverte de GB1, un récepteur homologue nommé GB2 fut cloné (Jones , 1998 ; Kaupmann , 1998 ; White , 1998 ; Kuner , 1999 ; Ng , 1999). Ce récepteur exprimé seul, est bien adressé à la surface cellulaire mais est incapable de lier le GABA. Lorsqu’il est co-exprimé avec GB1, il permet alors la formation d’un récepteur fonctionnel possédant toutes les propriétés décrites pour le récepteur GABA neuronal (Marshall , 1999). L’identification d’un motif d’interaction de type superhélicoïdal entre les domaines C-terminaux de GB1 et GB2 a permis de mieux comprendre le mécanisme d’adressage de l’hétérodimère à la surface cellulaire (Kammerer , 1999). En effet, l’interaction des domaines C-terminaux de GB1 et GB2, à l’issue de leur synthèse dans le RE, conduirait à la formation de la structure superhélicoïdale essentielle au masquage du motif RSR présent chez GB1. Cette interaction ne permettrait pas aux protéines COPI d’accéder à ce motif, favorisant ainsi l’envoi en surface de l’hétérodimère (Bouvier, 2001 ; Pin , 2004) (Figure 3). Toutefois, GB2 n’a pas qu’un rôle de protéine d’adressage. En effet, GB1 muté en son site de rétention, nommé GABA, atteint seul la surface cellulaire (Pagano , 2001). Cette sous-unité reconnaît les ligands (Galvez , 1999, 2000) mais n’active pas les protéines G. La sous-unité GB2 est donc indispensable à la fonctionnalité du récepteur. En fait, il semble que ce soit GB2 qui se couple aux protéines G (Duthey , 2002 ; Galvez , 2002). Ces données supportent donc l’hypothèse d’une trans-activation allostérique du récepteur GABA. Ainsi, ce serait la liaison du GABA sur GB1 qui conduirait à l’adoption par GB2 d’une conformation favorable à un couplage aux protéines G (Galvez , 2001). Cette interaction GB1/GB2 semble très spécifique. Cependant, les deux sous-unités généralement colocalisées dans la plupart des régions du cerveau (Bischoff , 1999) se retrouvent parfois exprimées dans des régions distinctes (Jones , 1998 ; Kaupmann , 1998 ; Kuner , 1999). ). La sous-unité GB1 a été ainsi retrouvée dans certaines régions du cerveau n’exprimant pas la sous-unité GB2. Ce dernier point ne permet donc pas d’exclure que GB1 puisse présenter des rôles indépendants de GB2 qui sont encore indéterminés à ce jour. Éthanol
L'éthanol est un dépresseur du système nerveux central, et il est considéré comme une drogue psychotrope. Il agit sur le système nerveux central en interagissant principalement avec les récepteurs GABA, augmentant l'effet d'inhibiteur du neurotransmetteur acide γ-aminobutyrique (ou GABA). Le GABA est un ralentisseur de l'activité des neurones (à l'opposé du glutamate qui est lui un accélérateur de l'information) ; ainsi, en se fixant sur les récepteurs du GABA, l'éthanol exagère le ralentissement du cerveau. Il agit donc comme un modulateur allostérique positif. L'éthanol agit aussi sur les récepteurs de la sérotonine, du glutamate, de l'acétylcholine et de la dopamine. Ses effets négatifs peuvent être exacerbés par le plomb qui renforce le stress oxydatif. Le plomb potentialise l'effet de l'alcool sur le système nerveux central (SNC). Thalamus
Le thalamus renferme des neurones de projections et des interneurones GABAergiques lesquels exercent un effet inhibiteur postsynaptique via des récepteurs postsynaptiques ionotropes GABA-A ou métabotropes GABA-B. Le noyau réticulaire se compose également de neurones inhibiteurs GABAergiques qui reçoivent des afférences de collatérales des neurones thalamo-corticaux ainsi que des cellules pyramidales du cortex cérébral de la couche 6, et se projettent, à leur tour, sur les neurones thalamiques relais. Le post-potentiel inhibiteur qu'ils génèrent au sein des neurones thalamocorticaux peut être suivi par une bouffée de potentiels d'action (activité de "rebond"), parfois de manière oscillatoire par la mise en jeu de conductances calciques de bas seuil. Le noyau réticulaire est particulièrement impliqué dans la genèse des fuseaux du sommeil ("spindles") lors du sommeil lent. Récepteur GABAA
Il existe plusieurs types de sous-unités : alpha, de 1 à 6, bêta, de 1 à 3, gamma, de 1 à 2, delta, pi, thêta. La stœchiométrie la plus communément rencontré (45 % des récepteurs du cerveau) est α1:β2:γ2 (2:2:1). Après fixation coopérative de deux molécules de GABA, un changement de conformation du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d'un état fermé vers un état ouvert, ce qui a pour conséquence de le rendre perméable aux ions chlorures. Ceux-ci s'engouffrent alors dans la cellule et l'hyperpolarisent. Cette hyperpolarisation rend le passage d'une vague de potentiel d'action plus difficile, car le potentiel du neurone s'éloigne du seuil d'activation des canaux sodiques dépendant du voltage. C'est pour cette raison que le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur. Umami
Toutes les papilles gustatives sur la langue et les autres zones de la bouche peuvent détecter le goût umami indépendamment de leur emplacement. La carte de la langue d’après laquelle les différents goûts sont répartis sur différentes zones de la langue est une idée fausse couramment répandue. Des études biochimiques ont identifié les récepteurs gustatifs responsables du goût umami, forme modifiée de , et récepteur gustatif de (T1R1 + T1R3), et ces récepteurs ont été identifiés dans les papilles gustatives de toute la langue. L’Académie des sciences de New York a corroboré l’acceptation de ces récepteurs en déclarant que des « études en biologie moléculaire récentes ont identifié de solides candidats pour les récepteurs d’umami, y compris l’hétérodimère T1R1/T1R3, et les récepteurs métabotropiques au glutamate aux et 4 tronquées à qui il manque la majorité du domaine extracellulaire N-terminal (mGluR4 du goût et mGluR1 tronqué) et mGluR4 du cerveau. » Les récepteurs mGluR1 et mGluR4 sont spécifiques au glutamate tandis que les T1R1 + T1R3 sont responsables de la synergie déjà décrite par Akira Kuninaka en 1957. Cependant, le rôle spécifique de chaque type de récepteur dans les cellules gustatives est inconnu. Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) couplés à des molécules de signalisation similaires qui incluent des protéines G beta-gamma, et le récepteur IP3 qui provoque la libération de calcium (Ca) d'origine intracellulaires. Le Ca active le canal ionique récepteur transitoire de () qui mène à la dépolarisation de la membrane et à la libération d'ATP et à la sécrétion de neurotransmetteurs dont la sérotonine. Les cellules répondant aux stimuli du goût umami ne possèdent pas de synapses types, mais l’ATP transmet les signaux du goût aux nerfs gustatifs, puis au cerveau qui interprète et identifie la qualité du goût. Acide γ-aminobutyrique
La transmission GABAergique ordinaire est assurée par des récepteurs GABA situés sur un neurone postsynaptique et comportant une sous-unité gamma. Mais l'importance d'une inhibition GABAergique constamment active, dite "tonique", s'est imposée depuis une décennie. Le plus souvent cette inhibition tonique est assurée par des récepteurs contenant des sous-unités delta, récepteurs non présents au niveau des synapses mais dans les environs (dits récepteurs extrasynaptiques). Il a été montré que les récepteurs contenant les sous-unités β3 et δ sont hautement sensibles au GABA et à l'éthanol. Le renforcement par l'alcool, d'une manière dépendante de la dose, ressemble à l'effet subjectif de l'intoxication alcoolique. Une étude sur des coupes de cerveau de rats a montré que l'alcool augmente l'inhibition tonique médiée par les récepteurs GABA extrasynaptiques (α6β3δ) dans les cellules en grain du cervelet. Une étude comportementale associée suggère que l'alcool affecte la coordination motrice en augmentant l'inhibition tonique des cellules granulaires du cervelet. Antiépileptique
Le récepteur GABA est associé à une protéine G. L’activation de ce récepteur entraine une augmentation de la conductance aux ions K, induisant ainsi une hyperpolarisation des neurones post-synaptiques. Muscimole
Avec le muscimol, le signal est engendré par des mouvements d’ions chlorure entrant et sortant du neurone via des canaux dont le passage est contrôlé par les récepteurs GABAA. Ceux-ci jouent le rôle d’un robinet, en effet l’ouverture est vraiment plus importante lorsque le muscimol se lie au récepteur ce qui a pour effet d’inhiber la transmission du message nerveux électrique. Le GABA est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important au niveau du système nerveux. Le muscimol produit des effets équivalents car il est, lui aussi, un agoniste des récepteurs GABAA. Les sites GABAA sont retrouvés en forte concentration dans le cortex cérébral, les noyaux thalamiques et la couche granulaire du cervelet. Récepteur opiacé
Les récepteurs opiacés sont des récepteurs de neurotransmetteurs. Il existe trois sortes de récepteurs opiacés : mu (μ), delta (δ) et kappa (κ) très largement distribués dans le cerveau. Ces récepteurs modulent plusieurs fonctions dont la réponse à la douleur, au stress et le contrôle des émotions. L’effet euphorisant des opiacés est contrôlé par les récepteurs mu et delta. Par contre, l’activation des récepteurs kappa est aversif et entraîne des troubles de l’humeur. Agoniste inverse
En pharmacologie, un agoniste inverse est un agent qui interagit avec le même récepteur qu'un agoniste de ce récepteur mais produit l'effet pharmacologique opposé. C'est le cas de certains types de récepteurs (e.g. certains récepteurs histamine / récepteurs GABA) qui ont une activité intrinsèque sans l'action d'un ligand sur eux, aussi qualifiée d"'activité constitutive". Oxazépam
L'oxazépam est une benzodiazépine de durée d'action intermédiaire de la famille des 3-hydroxy benzodiazépines. L'oxazépam agit en se liant aux sites BZD des récepteurs GABAergiques, et par allostérie augmentent l'effet du GABA sur le récepteur GABA, entrainant un effet dépresseur sur le système nerveux central. Trouble anxieux
Le GABA a plutôt un rôle d’inhibiteur. Cela veut dire qu’au lieu d’activer des parties du corps, il va plutôt arrêter ou ralentir leur fonctionnement. Il : Phénibut
Le phénibut se présente sous la forme de deux éniantiomères : le phénibut (R) a une affinité 100 fois plus élevée pour le récepteur GABA que le phénibut (S) et se trouve donc être l'énantiomère actif au niveau du récepteur GABA. Acide gamma-amino-bêta-hydroxybutyrique
L'acide γ-amino-β-hydroxybutyrique (GABOB) est un métabolite endogène analogue au GABA, neurotransmetteur important du cerveau, et susceptible de ce fait de jouer lui-même le rôle de neurotransmetteur Récepteur couplé aux protéines G
La classe C comprend les récepteurs du glutamate, de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), les récepteurs du calcium, trois récepteurs du goût, le récepteur GPRC6A ainsi que quelques récepteurs orphelins. Ces récepteurs sont caractérisés par un très grand domaine extracellulaire (~ 600 acides aminés) ressemblant aux protéines périplasmiques bactériennes, impliquées dans le transport d’acides aminés, de sucres et d’ions. Zolpidem
En se fixant sur ces récepteurs, il renforce la réaction des récepteurs GABA lorsqu'ils sont activés par le GABA naturellement produit, ce qui augmente le nombre d'ouvertures du canal ionique Cl et hyperpolarise négativement la cellule. Elle sera plus difficile à stimuler par courant électrique, quand des ions positifs tenteront de la charger positivement. Contrairement au barbital, le zolpidem et les BZD n'activent pas les récepteurs à GABA et ne font que renforcer leur activité naturelle; de ce fait ils ont un potentiel de surdosage moins important. Diplégie spastique
Dans la colonne vertébrale il y a de nombreux récepteurs nerveux musculaires. Dans le cas de la diplégie, ces récepteurs ont l’incapacité d’absorber de façon normale le GABA. C’est un acide aminé, qui joue un rôle dans la régulation du tonus musculaire. On dit que c’est un neurotransmetteur dit « inhibiteur ». Grâce à son action, un signal de décontraction est envoyé aux muscles. Sans absorption de GABA, les nerfs affectés envoient en permanence un message de contraction. Les muscles sont donc en état permanent hypertonique. Ce dysfonctionnement crée des difficultés dans la réalisation de mouvement volontaire et passif (au niveau des jambes). Il peut également y avoir des douleurs associées en fonction de la gravité de la maladie. Acide bêta-aminobutyrique
L'acide β-aminobutyrique (BABA) est un acide β-aminé isomère de l'acide, présent dans certains peptides non ribosomiques, et de l'acide (GABA), un neurotransmetteur présent chez les animaux et les plantes, où elle pourrait également jouer un rôle dans la signalisation cellulaire Synapse
Les synapses sont regroupées selon deux catégories selon les effets qu'elles engendrent : excitatrices ou inhibitrices. Le principal neuromédiateur inhibiteur du cerveau est le GABA qui se fixe sur les canaux récepteurs GABA dont l'ouverture provoque un influx d'ions chlorure et donc une hyperpolarisation de la membrane. Il existe une plus grande diversité de récepteurs ionotropes excitateurs, par exemple les récepteurs au glutamate ou à l’acétylcholine. L'élément postsynaptique possède en général ces deux catégories de récepteurs ainsi que des canaux sodium ou calcium activés par dépolarisation. Il réalise une sommation temporelle des signaux excitateurs (PPSE, potentiel postsynaptique excitateur) et inhibiteurs (PPSI, potentiel postsynaptique inhibiteur). Il propagera le potentiel d'action à la condition que la somme des excitations soit supérieure à la somme des inhibitions et si un seuil de dépolarisation est atteint. Ce seuil correspond au voltage auquel un nombre suffisant de canaux sodiums sont activés. Vigabatrine
Le vigabatrine est un anticonvulsant qui inhibe le catabolisme de GABA. Il a une structure similaire au GABA, mais n'est pas un agoniste des récepteurs. Acide γ-aminobutyrique
À ce jour, deux types de récepteurs de ce neurotransmetteur ont été identifiés : Les récepteurs ionotropes GABA sont formés de 5 sous-unités glycoprotéiques, entourant un pore laissant entrer le chlore lorsque le GABA se fixe sur leur site de liaison. L'entrée de ces anions Cl hyperpolarise le neurone postsynaptique et l'inhibe, en rendant le passage d'une vague de potentiel d'action plus difficile : Avermectine
Chez les nématodes, les récepteurs GABA-ergiques se trouvent au niveau des jonctions neuromusculaires et les cordons nerveux centraux et ventraux, alors que, chez les mammifères, ces récepteurs se trouvent principalement dans le cerveau : l'ivermectine ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique chez ces derniers aux doses thérapeutiques, ce qui explique qu'elle affecte les nématodes et pas les mammifères. Acide γ-aminobutyrique
Les propriétés inhibitrices du système nerveux central du GABA sont utilisées dans certains traitements de l'épilepsie. Cette maladie neurologique se caractérise par des décharges soudaines d'influx nerveux anormaux dans le cerveau. Un type de traitement vise à diminuer l'excitation neuronale en augmentant la concentration de GABA, ce qui peut se faire en inhibant les enzymes de dégradation GABA-T ou les transporteurs de recyclage GAT : ou en augmentant la synthèse de GABA, par une supplémentation en vitamine B, cofacteur de la GAD (enzyme assurant la synthèse du GABA). C'est un traitement des convulsions néo-natales qui s'avère souvent insuffisant et nécessite l'adjonction d'autres molécules anti-convulsivantes. Thiénalprazolam
Le thiénalprazolam, comme toutes les benzodiazépines et apparentées, vont activer le système de frein du cerveau. Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. En temps normal, le GABA agit comme le ralentisseur du système nerveux central en se fixant sur les récepteurs appelés GABA, ou pour être plus précis et comprendre la suite, sur une partie du récepteur qui lui est réservé. Il régule l’activité cérébrale en laissant passer un flux d'ions chlorure (Cl) chargés négativement plus ou moins important selon les besoins ce qui polarise négativement la membrane post-synaptique du neurone récepteur (neurone post-synaptique). Les benzodiazépines quant à elles vont se fixer sur une partie du récepteurs GABA qui leur sont propres, partie réservée on peut dire car à ce jour on observe que seules les benzodiazépines se fixent sur cette partie du récepteur, qui pour le coup est appelé « site benzodiazépine » (site "BZD"), comme la partie où se fixe le GABA est appelée « site GABA ». Les benzodiazépines en se fixant sur la partie du récepteur qui leur correspondent vont ainsi favoriser les effets du GABA ; cela va entraîner un passage accru d'ions chlorure (Cl) et de fait entraîner une inhibition plus ou moins forte du système nerveux central en fonction de la dose consommée. Récepteur kaïnate
En comparaison des récepteurs AMPA et NMDA du glutamate, qui sont plus souvent étudiés, ils ont une distribution quelque peu plus limitée dans le cerveau, et leur fonction est mal définie, bien qu'ils aient été impliqués dans l'épileptogénèse, la transduction sensorielle, et la plasticité synaptique. On observe une localisation tant postsynaptique que présynaptique. Antiépileptique
Cette décharge excessive serait due à une raréfaction des afférences GABAergiques au niveau du foyer épileptogène. En effet, l’acide γ-aminobutyrique encore appelé GABA est le neurotransmetteur inhibiteur principal du système nerveux central, il a pour rôle d’hyperpolariser les membranes neuronales évitant ainsi que tous les neurones déchargent en même temps. S’il y a une raréfaction des afférences GABAergiques au niveau du foyer épileptogène, les neurones seraient alors soumis à un flux constant de messages nerveux excitateurs déclenchant alors des potentiels d’action de façon continue (c’est la crise d’épilepsie). Les traitements antiépileptiques vont tenter de rétablir l’équilibre entre les différents stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal et ainsi faire cesser les crises. Pour ce faire, plusieurs mécanismes existent : Cortex cérébral
L'acide gamma-amino butyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. C'est un neuromodulateur qui est reconnu comme étant inhibiteur à l'âge adulte, mais qui est excitateur lors du développement embryonnaire. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c'est-à-dire qu'il favorise la croissance de certains neurones. Bromazépam
En se liant aux récepteurs GABA-BZD, le bromazépam augmente l'affinité du GABA pour ses propres récepteurs. Ainsi, pour une même quantité de GABA libérée, on observera un effet inhibiteur plus important. Le bromazépam fonctionne donc en grande partie en accentuant l'effet d'un neurotransmetteur dépresseur déjà présent dans le système nerveux. Il est, de manière complémentaire, un inhibiteur de recapture de l'adénosine Récepteur radio
Un récepteur radio (aussi appelé : poste de radio, transistor, tuner, autoradio) est un appareil électronique destiné à capter, sélectionner et décoder les ondes radioélectriques émises par les émetteurs radio. La fonction de décodage consiste à extraire des ondes captées, les informations qui y ont été incorporées lors de l'émission : sons ou signaux numériques (RDS, DRM, DAB, signaux horaires). Acide γ-aminobutyrique
La molécule de GABA ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, donc le rôle de neurotransmetteur ne peut être accompli que par le GABA présent et relargué par les neurones et pas par celui apporté par l'alimentation. Pyrazolam
Les benzodiazépines produisent une variété d'effets en se liant au site du récepteur benzodiazépine sur le récepteur GABA et favorise les effets du neurotransmetteur γ-aminobutyrique (GABA), ce qui a pour conséquence de laisser passer plus d'ions Cl. Ce qui a pour conséquence d'inhiber le système nerveux central. Frédéric Calon
Par ailleurs, d'autres voies ont été étudiées par l'équipe du centre de recherche du Calon. Dans un article publié dans la revue "Brain", le Calon et son équipe se sont penchés sur l'importance du récepteur GABA dans la maladie du tremblement essentiel. Le système GABAergique joue un rôle important dans la neuromodulation, en inhibant la transmission nerveuse empêchant une excitation prolongée des neurones. Les médicaments efficaces en tremblement essentiel n'ont pas changé dans les 40 dernières années et ciblent tous à un niveau différent le système GABAergique. Par contre, la localisation exacte du problème reste pour l'instant inconnue. L'étude conduit par le Calon et son équipe est l'une des premières à avoir mesuré la différence neurochimique des récepteurs GABA dans le cerveau de patients ayant souffert de tremblement essentiel comparé au cerveau de patients parkinsoniens et de patients de contrôle. L'étude a permis de mettre en évidence une diminution des récepteurs GABA dans les noyaux dentés du cervelet étant inversement proportionnel à la durée des symptômes de tremblement essentiel. Il a été suggéré que la diminution des récepteurs au cervelet entraine une désinhibition de l'activité de sortie du cervelet se propageant dans la voie cérébello-thalamo-corticale générant des tremblements. La précision de l'origine de la maladie pourrait permettre l'ouverture de nouvelles voies de traitement. Dyskinésie tardive
Une autre théorie est que la dégénérescence des neurones générateurs de GABA joue un rôle important dans la dyskinésie tardive. Plusieurs études impliquant des modèles animaux de dyskinésie tardive ont montré que l'administration à long terme de neuroleptiques entraîne une diminution de l'activité du GB (une enzyme limitant la vitesse de production du GABA) dans le noyau subthalamique, le globus pallidus et la substantia nigra. Bien que ces résultats concordent avec l'hypothèse selon laquelle la dégénérescence de la voie nigrostriatale GABAergique conduit à une dyskinésie tardive, il se peut que les résultats ne soient pas généralisables à l'homme. Bien que les agonistes GABA aient réussi à prévenir et à traiter la dyskinésie tardive chez le rat, ils ne se sont pas avérés systématiquement efficaces chez l'homme. Récepteur GABAA
Le récepteur GABA semble jouer un rôle important dans le développement d'une tolérance physiologique à l'alcool . En effet, la consommation chronique de boissons alcoolisées (et donc d'éthanol) peut amener un changement de conformation des sous-unités du GABA. À la longue, cela peut diminuer l’affinité du récepteur à l'éthanol et donc causer une certaine tolérance: la même quantité d'éthanol causerait des effets moindres. Récepteur GABAB
Ce dernier a pour fonction de diminuer l’activité nerveuse des neurones sur lesquels il se fixe. Il interviendrait dans de nombreux processus physiologiques comme la mémorisation, le sommeil ou la dépendance aux drogues. Véritable frein pour la transmission de l’influx nerveux, le GABA servirait entre autres à contrôler la peur ou l’anxiété qui se manifeste par une surexcitation neuronale. Ainsi, il apparaît qu’un dysfonctionnement du système GABAergique est à l’origine de nombreux troubles du système nerveux (Bettler , 2004). Alors qu'une hyperactivité de ce système est associée à la schizophrénie, une hypoactivité peut provoquer des crises d’épilepsie, d’anxiété, des états dépressifs ainsi que des troubles du sommeil. Sur la base de ce simple constat, il semble évident que la mise au point de molécules capables de réguler le fonctionnement du système GABAergique représente un enjeu majeur pour l’industrie pharmaceutique (Martin et Dunn, 2002) (Figure 1). Ceci implique une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régissant le fonctionnement de ce système. Sur le plan physiologique, les effets du GABA sont médiés via l’activation de récepteurs ionotropiques, GABA et métabotropiques, GABA. Ces deux types de récepteurs sont des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments. Récepteur GABAA-rho
Le récepteur GABA-rho (anciennement nommé récepteur GABA) est un récepteur de type GABA constitué seulement de sous-unités rho (ρ). Ce type de récepteur forme une sous-classe des récepteurs GABA. Les récepteurs GABA, ceux de la sous-classe ρ inclus, sont des récepteurs ionotropes transmettant les effets de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) qui est le neurotransmetteur inhibiteur majeur dans le cerveau. De la même manière que les récepteurs GABA, les récepteurs GABA-rho sont exprimés dans différentes régions du cerveau. Néanmoins, à l'inverse des autres récepteur GABA, les récepteurs GABA-rho sont fortement exprimés dans la rétine. Phénobarbital
Son canal d'action primaire est la modulation positive des récepteurs au GABA de type A. Comme les autres dérivés barbituriques, le phénobarbital potentialise l'action du GABA naturellement produit, tout en agissant aussi comme un agoniste direct de ses récepteurs. Lorsqu'ils sont activés, ces derniers ont un effet inhibiteur sur la stimulation des neurones cibles. Plus spécifiquement l'utilisation d'un barbiturique ouvre davantage le canal ionique Cl- lorsque le GABA (ou un autre agoniste tel que l'alcool) se fixe à ses récepteurs. Cela permet au neurone cible d'absorber encore davantage de charge électriques négatives et réduit son potentiel de stimulation par courant électrique, lorsque des ions positifs tenteront de le charger positivement. Acide gamma-amino-bêta-hydroxybutyrique
. Il possède un effet inhibiteur plus puissant que le GABA sur le système nerveux central, peut-être en relation avec sa meilleure capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique . Acide gamma-hydroxybutyrique
Les seuls cas de surdosage au GHB connus chez l'homme sont liés à un mélange de GHB et d'alcool, mélange très fréquemment rencontré dans le cas où le GHB est utilisé comme drogue récréative (vomissements et décès par obstruction des bronches). Les effets du GHB et de l'alcool sont plus qu'additifs : ils agissent en synergie au niveau des récepteurs GABA. Cette synergie est une allostérie, la présence de l'un des composés augmente la fixation et donc l'effet de l'autre. Tout se passe comme s'il fallait moins de GHB pour obtenir les mêmes effets. Le récepteur GABA étant impliqué dans le contrôle autonome des voies aériennes, la mort peut survenir par dépression respiratoire. Acide γ-aminobutyrique
Le GABA exerce donc son effet sur ses récepteurs ou est recapté par des transporteurs membranaires spécifiques. Quatre types de transporteurs à haute affinité pour le GABA ont été décrits : GAT-1 à GAT-4. Les transporteurs GAT-1 et -4 sont plus exprimés au niveau des neurones, GAT-2 au niveau des cellules gliales et GAT-2 et 3 au niveau des reins et du foie. TLR4
Un lien entre le récepteur TLR4 et la consommation excessive d'alcool a été suggéré. Lorsque les gènes responsables de l'expression des récepteurs TLR4 et GABA sont manipulés chez des rongeurs élevés et entraînés à boire de manière excessive, les animaux ont montré une "réduction profonde" des comportements de consommation d'alcool. De plus, il a été démontré que l’éthanol, même en l’absence de LPS, peut activer les voies de signalisation du TLR4. Étifoxine
Effecteur allostérique des récepteurs à l'acide γ-aminobutyrique (GABA) de type A, cette molécule jouerait sur d'autres mécanismes comme les neurostéroïdes, possiblement par l'intermédiaire de la à l'instar du diazépam ce qui pourrait justifier son indication dans les accidents traumatiques. Midazolam
Tout comme les nombreux produits apparentés, le midazolam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A, activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage accidentel. Témazépam
Il agit d'une manière similaire aux autres molécules de la classe des benzodiazépines, à savoir sur les récepteurs GABA. Acamprosate
L'acamprosate exerce une action antagoniste sélective sur les récepteurs à glutamate NMDA, ainsi qu'une modulation positive des récepteurs GABA-A. Son action cible donc les mêmes systèmes que ceux responsables de la sédation alcoolique. Adrénaline
À plus forte dose, l’adrénaline stimule à la fois les récepteurs alpha et bêta. Cependant, le cœur mis à part, les récepteurs alpha sont majoritaires sur les organes et leurs effets prédominent : il y a principalement une augmentation de la glycogénolyse dans le foie, une vasoconstriction (dominant la vasodilatation due aux récepteurs bêta-2), une hypertension artérielle. Le cœur ne possède que des récepteurs bêta-1 et répond, quelle que soit la dose d’adrénaline, par une hausse de la force et de la fréquence des contractions. Récepteur kaïnate
Les récepteurs kaïnate sont des récepteurs ionotropes qui réagissent aussi bien au glutamate, qui est leur ligand physiologique, qu'au kaïnate qui est un médicament isolé de l'algue rouge "Digenea simplex". Le canal ionique qu'ils forment est perméable aux ions sodium et potassium. Ils forment un troisième groupe de récepteurs ionotropes au glutamate, les deux autres étant les récepteurs NMDA et les récepteurs AMPA. Ces trois types de récepteurs réagissent au glutamate, ils sont donc impliqués dans la neurotransmission excitatrice. Chaque sous-unité kaïnate est constituée d'un domaine N-terminal extracellulaire connecté à la première boucle extracellulaire (S1) et suivi d'un premier domaine transmembranaire (TMD1). TMD1 est relié au deuxième domaine transmembranaire (TMD2) par une première boucle intracellulaire. Ce deuxième domaine transmembranaire, plus court, a la particularité de plonger en biais dans la bicouche lipidique, ne proposant donc pas de "face extracellulaire". Une seconde boucle replonge en intracellulaire et relie le deuxième domaine transmembranaire au troisième domaine transmembranaire (TMD3). Enfin, le quatrième domaine transmembranaire est relié au précédent par une deuxième boucle extracellulaire; la sous-unité se termine alors par un domaine C-terminal faisant suite au quatrième domaine transmembranaire (TMD4).  En résumé, en énumérant les différents domaines en partant de l'extracellulaire vers l'intracellulaire, on a: Anisatine
L'anisatine est un antagoniste non-compétitif de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et se lie aux récepteurs GABA. Son ingestion peut provoquer des épisodes convulsifs et divers problèmes digestifs tels des vomissements, des maux d'estomac et des diarrhées. Neuropeptide
Ils se lient généralement à un récepteur couplé à une protéine G capable, lorsqu'elle est activée, de déclencher une chaîne de réactions mettant en œuvre plusieurs effecteurs pouvant moduler finement la transmission du message. La transmission de l'information est plus lente que via un récepteur-canal qui, lui, peut rapidement déclencher un potentiel d'action postsynaptique (comme l'acétylcholine ou le glutamate) ou l'inhiber (GABA). Beat H. Gähwiler
Les questions concernant l'origine et la propagation de l'activité épileptique dans l'hippocampe ont été d'un intérêt majeur pour Gähwiler. Avec Scott Thompson, il a étudié le rôle des transporteurs d'ions dans la modulation des synapses GABAergiques et caractérisé les récepteurs présynaptiques contrôlant la libération des neurotransmetteurs, mécanismes impliqués dans la génération de l'activité épileptiforme. Ils ont également réussi à développer un "modèle in vitro" d'épilepsie chronique qui leur a permis d'analyser les conséquences morphologiques et fonctionnelles d'une surexcitation à long terme. Magnolol
Il est connu pour avoir des effets sur les récepteurs GABA dans les cellules de rat en culture "in vitro", tout comme des propriétés anti-fongiques. Il est connu pour agir comme un agoniste de récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma, récepteur nucléaire qui est la cible dans le traitement du diabète de type 2. Le magnolol inhibe l'activité ostéoclastique et stimule l'activité ostéoblastique en culture cellulaire et il a été proposé comme un candidat pour contrecarrer l'ostéoporose. Il possède une activité parodontale chez le rat. Des structures analogues ont été étudiées et il s'avère qu'il s'agit de forts modulateurs allostériques de GABA. Loprazolam
Tout comme les nombreux produits apparentés, le loprazolam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A-alpha, activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage. Récepteur opiacé
Ces récepteurs sont des récepteurs couplés aux protéines G inhibiteurs. Lorsqu'un opioïde arrive sur le récepteur, la sous-unité α de la protéine G se décroche et va alors inhiber l'adénylate cyclase. Il y aura donc moins de production d'AMPc, moins d'activation de la PKA, moins de phosphorylation de CREB et donc moins de transcription des gènes cibles. Antiépileptique
Après l’activation des différents récepteurs, le GABA est capturé par des systèmes de transport actif et il sera, soit recyclé en tant neurotransmetteur, soit métabolisé grâce à l’action de la GABAtransaminase. En savoir plus sur le phénobarbital : le phénobarbital s'administre en une prise par jour, souvent le soir car il a un effet sédatif. Effets indésirables : il peut aussi être à l'origine de syndromes cutanés graves tels que le syndrome de Lyell ou le syndrome de Stevens-Johnson, d'un phénomène de sevrage (éviter l'arrêt brutal du traitement), de somnolence, de troubles de l'apprentissage. Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance respiratoire, de porphyries. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses. Muscimole
Le muscimole agit principalement comme agoniste sur les récepteurs GABA et possède des propriétés hallucinogènes. Pentobarbital
Son canal d'action primaire est la modulation positive des récepteurs au GABA de type A. Ces récepteurs, lorsqu'ils sont activés, ont un effet inhibiteur sur la transmission nerveuse. Le pentobarbital potentialise l'action du GABA endogène. Plus spécifiquement, l'utilisation d'un barbiturique ouvre davantage le canal ionique Cl- lorsque le GABA ou un autre agoniste (tel que l'alcool) se fixe à ces récepteurs. Cela permet au neurone cible de se polariser négativement encore davantage et réduit son potentiel de stimulation par courant électrique, lorsque des ions positifs tenteront de le charger positivement. Un effet agoniste direct des récepteurs GABA-A est aussi remarqué pour des concentrations allant de ∼100 "μ"M à 1 mM, mais dépend donc de la quantité de produit consommé. Phénibut
Le phénibut agit comme un agoniste complet du récepteur GABA, de la même manière que le baclofène. Il a une affinité pour le récepteur GABA entre 30 et 68 fois plus faible que le baclofène et, de ce fait, il est utilisé à des doses comparativement bien plus importantes.