22)(転送は歓迎します。崇はじめにSARS-CoV-2による新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の流行に伴い、コロナウイルスに対する活性が報告されているプロテアーゼ阻害剤のロピナビル/リトナビル(以下LPVr、カレトラ®)が使用される症例が続いている。効果については否定的なものも多く見受けられるが、すでにHIV治療として承認されている薬剤であることから入手しやすく、使用経験も豊富であることから、今後も感染の拡大や重症例の増加に伴い使用を考慮する状況が考えられる。ついてここでまとめてみた。作用機序・用法や用量ロピナビル/リトナビル(カレトラ®)はHIVの増殖に必要なプロテアーゼを阻害する薬剤である。併用するリトナビルは肝臓における薬物代謝酵素チトクロムP450のCYP3A4阻害作用があり、ロピナビルの代謝を阻害し血中濃度を上昇させる(ブースターとして機能させる)目的で併用されている[1]。50mgが含有されている。4錠分2の用法で内服が推奨されている。腎機能異常での用量調節は特に必要ない。妊婦に関しては早産の可能性が指摘されているが、催奇形性の増加に関する報告はない。barrierが高い)、耐性HIV症例の治療では有用である。近年は、長期的な合併症である脂質異常・インスリン抵抗性やインテグラーゼ阻害剤の新薬の登場により、HIVに対する使用としては最近のガイドラインでの推奨からは外れている[2]。錠剤の内服が困難な場合には簡易懸濁法やリキッド製剤が考慮されるが、簡易懸濁法では吸収が低下する(45-47%程度)ため、推奨されない[3]。リキッド製剤は本邦では市販されておらず入手困難である。リキッド製剤の場合はアルコールを含有するため妊婦には推奨されない。protease)を抑制すると考えられている[4]。SARS-CoV-2はSARS-CoV-1と79.6%のシークエンスを共有しており[5]、SARSに有効な薬剤はCOVID-19にも効果が期待されている。vitroでの活性が証明されたことから、41例を対象とした臨床試験で検討された[6]。リバビリンと併用することで単剤での治療よりもARDSや死亡リスクが低下し、ウイルス消失までの期間も有意に短縮した。動物実験においては、MERS-CoVに対しインターフェロンβ1bとの併用で有効性が報告された[7]。SARSに対するリバビリン・ステロイド併用例とLPVrの早期併用療法を比較した研究ではLPVrによる効果を認めたが、rescueとして増悪時にLPVrを開始した群では有意な改善は認められなかった[8]。NCT02845843)。MERSに対する曝露後予防として医療関係者43例を2群に分け、リバビリンとLPVrの併用群と対照群で比較した研究では、感染リスクが40%低下し[9]、副作用による中断は認めなかった。SARS、MERSともに比較的少数の症例で流行が落ち着いていることもあり、大規模な比較検討試験の結果は得られていない。これまでの主な臨床研究は表1に示したとおりである。200mg/day)で投与されている。China[12])では、臨床上改善までの時間・死亡・ウイルス消失において有効性は認められなかった。SARS、MERS症例に対するこれまでの報告ではLPVrはリバビリンと併用されており、単剤での治療で効果が認められていない。ChinaではLPVrは単剤治療(リバビリンなし、ステロイドは一部併用あり)であり、発症して13日ほど経過した症例に使用されている。SARSの症例報告からは、LPVrを通常の用量から増量する、あるいはLPVrはリバビリンと併用することで効果が高まる、といった推測もあり、感染早期の段階で治療開始したほうがよい、と考えられるものも見受けられる。しての使用などは今後検討されてもよいかもしれない。medRxivに報告されているものにはLPVr使用でウイルス排出期間が短縮したという報告も認められるが、症例数は少なく、今後の報告を待つ状態である。trialはフランスを中心として欧州の複数の国で同様にLPVrの効果を評価する研究である。これらの結果によりLPVrのCOVID-19に対する効果についての評価は定まるだろう(表2)。ribavirin副作用COVID-19に対しては2週間の短期間使用と考えられるため、短期的な副作用について記載する。比較的まれだが重篤な副作用として、膵炎・肝障害(特にウイルス性肝炎を合併している症例)・QT延長・高度房室ブロックなどが挙げられ、それぞれ死亡例が報告されている[1]。ALTの上昇(12%)などであり重篤な副作用は報告されなかった。2-3の副作用が30%に認められ、高脂血症(11%)・下痢(7%)・嘔気(1%)・消化不良(1%)を認めた[14]。3TCの副作用は非常に少ないため、こちらの副作用もほぼLPVrによるものと考えられる。HIV曝露後予防としてもLPVrは使用されていた時期があり、単剤ではなくNRTI2剤との併用であったが、メタアナリシスでも副作用は軽度であるとされている[15]。~2日に出現している。高齢者やQT延長が指摘されている症例では注意するべきだろう。本邦でも高齢COVID-19症例へのLPVr使用で既知の房室ブロックの悪化により中断した報告もある[18]が、他の中止例は消化器症状によるものである。当院における160例以上のHIV感染者におけるLPVr使用では、徐脈の副作用は認めていない。当科は若年の患者層が主体(年齢中央値は44歳程度)であるため、高齢者や心疾患の合併症がある症例は発症頻度や程度が異なる可能性はある。HIV症例や曝露後予防として使用した経験からは、LPVrは消化器症状や長期使用による脂質代謝・糖代謝への影響は懸念されるが、比較的安全に使用できる薬剤という印象である。ChinaでLPVrが使用された症例の14%は副作用のため最後まで内服を完遂できなかった。)のため中断となっている。HIV症例における使用は、ほぼ無症状で若年の集団であることに対し、COVID-19に対しては高齢で合併症の多い集団である可能性も考えると、副作用のために内服が困難になる可能性は高い。使用上注意すべきこと副作用以外に注意するべきこととして、薬物相互作用が重要である。LPVrに含まれるリトナビルとの薬物相互作用を考慮する必要がある。DOACはほぼ血中濃度が上昇する。スタチン(特にシンバスタチンなど)も種類によっては上昇するため注意が必要である。血中濃度の変化が起こるため注意する必要がある(クロピドグレルはCYP3A4により代謝される薬剤であるため、リトナビルによる影響で効果が低下する恐れがあり併用は禁忌とされている)。抗てんかん薬・ステロイドも影響を受けるため注意が必要である。リトナビルを内服しているHIV感染者において、吸入で使用したフルチカゾンの血中濃度が上昇しクッシング症候群を呈した報告もある[19]ため、吸入薬であっても相互作用を考慮する必要がある。これは長期に使用した結果であり、短期間使用では影響は少ないだろう。LPVr使用を考慮されるようなCOVID-19症例は基礎疾患がある症例や高齢者が多いことが予想される。複数の内服治療をしていることが多いだろう。高齢者では、若年成人と比較して薬物代謝が変化している可能性もあり、注意して経過をみる必要がある。基本的にHIV治療薬の臨床試験は若年者を対象として行われていることが多く、高齢の症例に使用された場合の副作用や相互作用については情報が少ないことを留意すべきである。リバプール大学はHIV治療薬の相互作用に関するウェブサイトおよびアプリを作成しているが、COVID-19に対して使用されうる薬剤についての相互作用の情報も追加された(http://www.covid19-druginteractions.org/)。Favipiravir(アビガン®)など有効性が期待される薬剤についても記載されている。新しい情報も追加されていくと考えられるため参考にしていただきたい。薬物相互作用に関しては最新の情報を参照する必要があるため、成書よりもこのようなインターネット上の情報がよいだろう。日本語での情報については、エイズ予防財団が提供している抗HIV療法支援資材(https://www.jfap.or.jp/supporting-material/index.html)に「服アド手帖」のPDFが入手可能である。カレトラ®の副作用・相互作用に関しての情報が記載されている。HIV感染症が合併していた場合にLPVr使用を考慮する際には、他の有効な2剤の薬剤を併用した多剤併用療法を行うべきである。仮に、HIV感染症が見逃されてLPVr内服を行った場合のHIV耐性変異についてはどうだろうか。barrierが高い)、短期間の使用で影響が出るとは考えにくい。先に紹介した単剤の臨床研究においても、耐性変異の出現が指摘されるのは治療開始20週以上経過した症例であり、出現した症例もLPVrは有効性を維持していた。プロテアーゼ領域の耐性変異が複数出現したとしても、インテグラーゼ阻害剤が主流となっている今日においては、HIV治療に対して大きな影響はないだろう。おわりにLPVrのCOVID-19に対する使用は今後のさらなる知見が蓄積されることにより、正当な評価がなされるであろう。現時点では有効性について情報は限られており、ここに記載した内容も常に最新の情報と照合していただきたい。今後もCOVID-19で治療に難渋する症例が続くものと考えられ、治療の選択肢とした場合にこの情報が役に立てれば幸いである。(IDATEN)ウェブサイトにて原稿についてのご意見、ご感想はシーニュ社まで発行:シーニュ。