豊かな自然が残るミズーリ州のルート66は500kmの距離があり、自然が豊かで人が住み易い土地だったので、古くから繁栄した。ミシシッピ川沿いにある町は、ヨーロッパからの移民の影響を強く受け、当時の教会や町並みが残っている。セントジェネビーブや、ケープジラードはフランス系移民の影響が強く、大きな教会や狭い街路など美しい町並みが美しい。ヨーロッパ人がミズーリ州の地域を探検し開拓する前の数千年間インディアンが居住し、河川沿いに7000年以上にわたって継続して人類が住んでいた。