)の患者に対して、提供者(ドナー)の造血幹細胞を移植して正常な血液を作ることができるようにする治療である。1950年代に致死量の放射線照射を受けたマウスに骨髄細胞を移植[1]し、移植後の細胞が移植骨髄(ドナー)由来であることが明らかになった[2]。この動物実験での成果を受け、骨髄移植(ひいては造血幹細胞移植)のヒトへの適用が考えられるようになった。人への臨床応用の開始編集1939年にOsgoodが骨髄液を再生不良性貧血の患者に輸注した報告がある[3]が、これは後述する前処置を伴わないものであった。現在の治療法に準じる、抗がん剤と全身放射線照射を前処置としては、1957年にトーマスによって白血病の治療に骨髄移植が行われた[4]のが嚆矢と言える。1]での原子炉事故の被爆者6名に対して骨髄移植が行われ5名の一時的救命に成功した[5]。これに続いて1968年までに203例の骨髄移植が施行されたが、生着例はわずか11例であった(全体の5.4%)[6]。2]、また生着不全や移植片対宿主病(GVHD)対策に有効な免疫抑制剤が無かったためである。この成功例の少なさから、骨髄移植の実施はいったん減少する[6]。投与方法などを検討・開発し、イヌ同士の骨髄移植に成功した。3]ことで、長期生存率が50%以上と大きく向上し[8]、治癒的治療法として位置づけられるようになった。上記の骨髄移植で用いられたのは一卵性双生児または兄弟間ドナーの骨髄であったが、非血縁者のHLA適合ドナーからの骨髄移植が試みられ、その有用性が明らかになった[9][10]ことから、1970年代後半にイギリス、アメリカで骨髄バンクが設立された。日本での設立は1991年である。臍帯血に造血幹細胞が存在することが1980年代前半に判明し、1988年にGluckmanらによってファンコーニ貧血患者に対して、初の臍帯血移植が行われた(臍帯血は兄弟のもの)[11]。1992年にアメリカで臍帯血バンクが成立[12]し、その後各地で臍帯血バンクが設立された。日本では1998年に臍帯血移植が保険適用となり「日本さい帯血バンクネットワーク」が設立された。実施が試みられて、現在まで使用されている。(PBSCT)末梢血幹細胞を移植する。末梢血幹細胞は化学療法による骨髄抑制からの回復期や顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)投与後に著しく増加するので、化学療法後やG-CSF後に検体を採取し、細胞分離装置を用いて、末梢血幹細胞を抽出する。臍帯血移植(CBT)臍帯血を移植する。ドナーの負担がほとんど無い、移植可能なHLA型の範囲が広いのが特徴。抽出することは一般的ではないので、上記ソースは造血幹細胞を含む液体という扱いとなる。抗がん剤の投与は投与量や線量を増加させていくと最大耐用量(MTD)を超えた時点でなんらかの毒性のためそれ以上の増量が不可能となる。多くの抗がん剤において、規定因子は骨髄抑制である。用いた強力な治療を(移植前処置)を行って、患者骨髄とともに悪性腫瘍の壊滅を行い、その後造血幹細胞を輸注することで、造血能を補うという治療法である。Tumor:移植片による抗腫瘍効果)を得ることである。例外としては、再生不良性貧血における造血幹細胞移植はドナーの造血細胞による造血能回復を狙うという観点から固形臓器移植に近い。一つの違いとしては、固形臓器移植では患者の免疫が維持されるのに対して、造血幹細胞移植では免疫系もドナー細胞に置換される。合併症も固形臓器移植なら拒絶反応となるが造血幹細胞移植ではGVHDとなる。造血幹細胞では免疫寛容がおこり、長期的には免疫抑制剤の投与を減量していく。急性GVHDの予防となるが、慢性GVHDの発症に対しては効果が証明されていない。血液疾患の根治が見込める強力な治療であるが、強力であるがゆえに患者の負担も大きく、治療毒性により逆に患者の命を縮める事態を招くことも少なくない。そのため、患者のリスク状態と予後予測を客観的に評価し、造血幹細胞移植を行うべきか否かの判断を体系化しようとする試みが続けられてきた。これを層別化(Stratification)という。伝統的には、原病の染色体異常、FAB分類、治療反応性などを元に判断しようとする試みが行われてきた[14]。発達により原病の遺伝子変異の解析が進み、これを元により精緻な層別化を提言する研究が現れた。その中では、これまで予後不良(移植が必ず必要)と考えられていた遺伝子変異型が予後良好(移植不要)と分類されるなど、学会に大きな波紋を生じたものもあった[15]。欧米を中心に進められたこれらの研究の成果は、日本では承認されていない遺伝子検査が必要であったり、寛解導入療法において日本では未承認の分子標的薬を投与することが前提とされていたりするなど、ドラッグラグにより日本の臨床においては未だに取り入れることが不可能であることが多い。これにより、日本においては否応なく第一寛解期において造血幹細胞移植を第一選択とせざるを得ないケースが未だに多い[15]。白血球の血液型ともいわれるHLA型が一定以上一致しないと移植が不可能なため、移植可能な造血幹細胞を見つけるためにさまざまな試みがなされている。ABO式の血液型は一致しなくても移植は可能であるので、移植したドナーの造血幹細胞によって血液が造られるようになると、ABO式の血液型や血液細胞の染色体、DNAがドナー由来のものに変わる。よって若干異なるため、最も一般的な同種骨髄移植を前提に概説する。造血幹細胞の採取編集まずは患者とHLAが一致するドナーを検索する。ドナーの健康状態が良好ならば、全身麻酔下で骨髄穿刺を行う。直前に行われる化学療法または放射線療法は「前処置レジメン」と呼ばれる。その目的は造血幹細胞の輸注前に患者の病気を根絶することと、免疫反応を抑制することにある。(NMA)が使い分けられる。同種移植では、シクロホスファミド(CY)と全身放射線照射(英語版)(TBI)の組合せが多用されていたが、現在ではAMLについてはTBIを用いない大量化学療法中心のレジメンでも同等またはより優れた治療効果が期待できるとの研究があり、移植実施施設の人的・設備的要因に合わせて選択可能となっている。ALLに対しては依然としてTBIを用いたレジメンが優位であるとされる[17]。骨髄抑制を無視して投与されるため用量規定因子が骨髄以外となることに注意が必要である。シクロホスファミドでは心毒性、ブスルファンでは肝毒性、放射線では肺毒性が用量規定因子となる。アルキル化剤や白金製剤は濃度を高めると抗腫瘍効果の増大が非常に高いが、代謝拮抗薬はある程度の濃度を達成すると抗腫瘍効果が一定となってくる。そのため、骨髄移植ではCY-TBI療法が選択されることが多い。day-7,-6,-5で行うことが多い。抗がん剤や放射線が無効、または予備能が低く治療に耐えられない患者の場合は造血幹細胞移植の適応はない。RIC)とも呼ばれ、レシピエントの全ての骨髄細胞を除去するには低すぎる用量の化学療法と放射線照射を用いる[18]:320–321。重篤な感染症と治療関連死亡のリスクを低下させる。当てにしている[19][20]。重要なことに、治療の初期段階において高用量の免疫抑制剤を必要とするものの、これらの用量は従来型移植よりも低い[21]。レシピエントとドナー両方の造血幹細胞が共存する混合キメラの状態となる。行う移植は「ミニ移植」とも呼ばれる。ミニ移植に関するエビデンスは2016年現在まだ十分とはいえず、研究的治療の段階にある。誘導することができる。この効果はしばしば軽度の移植片対宿主病(GVHD)を伴う。GVHDの症状が現われることは多くの場合望ましい移植片対腫瘍効果が出現している代理マーカーであり、免疫抑制剤の用量が持続的治療のために適切であるというシグナルとしても機能している。リスクが高すぎると見なされている患者が治癒の可能性がある治療を受けることができるようになる。個々の病気ならびにレシピエントに対する最適な前処置戦略は十分に確立されていないが、RICは骨髄破壊的前処置レジメンに適さず、がん再発のより高いリスクを許容することのできる高齢の患者において選択肢となり得る[18][20]。急性GVHDの予防として免疫抑制剤が投与される。標準的な予防法としてはCsA-短期MTX併用療法が多いが、その治療法は多種多様である。mg/kg/dayにて投与を開始してday50から週に5%の割合で減量し、GVHDの発症がなければ、移植後半年程度で投与を中止するのが一般的である。短期MTX投与に関してはday1,3,6,11に投与される。これはHLAの適合の程度によって投与量が変わってくる。凍結されているか否かによって若干方法は異なるが、基本は変わらない。赤血球ABO型適合、または副不適合の場合はクロスマッチテストを行い、陰性であることを確認する。陽性の場合は赤血球除去処理を行う必要がある。場合はハプトグロビン4,000単位の予防投与を行ってもよい。mL程度ならハプトグロビンは不要であるといわれている。幹細胞の生着編集ドナー細胞の生着は好中球の回復から判断することが一般的である。好中球数500/μLを2~3点連続して超えた場合、その第一点を生着日と判断することが多い。厳密にはキメリズム解析を行い、ドナー由来であるかを確認した方が正確であるが、骨髄非破壊的なミニ移植以外では移植一か月以内に増加してきた好中球はドナー由来と考えて問題はない。生着したものの造血能が失われた場合は二次性生着不全という。生着までの日数は幹細胞のソース、ドナーと患者の関係、G-CSF投与の有無、メソトレキセートの投与量などにも依存する。中央値は21日前後と言われている(臍帯血の場合は30日前後)。よってday21に好中球回復の兆候がなければ、骨髄穿刺を行い骨髄系前駆細胞の有無を確認する。前駆細胞が認められなければ、day28に再度、骨髄穿刺し、それどもみとめなけらば再移植の準備をする。いったGVHD様の症状が認められ、生着症候群といわれる。急性GVHDとは定義上は移植後100日以内に発症するGVHDとされている。移植片中の成熟T細胞が関与すると考えられている。骨髄破壊的な移植を行った場合は移植後2~3週間後に好発し、60日以内の発症の場合が多い。骨髄非破壊的なミニ移植の場合は60日以降の発症も珍しくない。初発症状としては皮膚症状、皮疹が最も多く、消化管症状としては下痢が多い。緑色の水様下痢が特徴的だが血性下痢となることも多い。重症度は皮疹の広がり、下痢の量、ビリルビン値の上昇により、重症度は決定される。少なくとも一つの臓器障害が48時間以上持続し、他の原因疾患が否定されたとき急性GVHDと診断をすることができる。予防のため、免疫抑制剤の投与を通常は受けているが、それでも一定の確率で発症する。mg/Kg/dayの投与を開始する。mg/Kg/dayずつ減量していく。mg/Kg/dayずつ減量していく。いったその他の免疫抑制剤の投与を検討する。重要な鑑別として血栓性微小血管症(TMA)があげられる。急性GVHDにはGVL効果があり、発症すると逆に再発率は低下するといわれている。GVHD予防法によってある程度の長期無病生存が期待できる疾患においてはGVHDをあえて誘導するような治療は行うべきではないとされている。移植後100日以降に発症したGVHDを慢性GVHDという。発症時期によって区別されているが、急性GVHDとは異なる病態が考えられている。急性GVHDと比較してより多くの臓器を障害を受けること、しばしば自己免疫疾患に類似した病態となるのが特徴である。急性GVHDは移植片中の成熟T細胞が関与するのに対して、慢性GVHDは移植された造血幹細胞から分化、成熟したT細胞が関与すると考えられている。慢性GVHDにもGVL効果はあるといわれている。慢性GVHDになったからといってステロイドや免疫抑制剤を一生続けなければいけないとは限らないが、GVHDの根治につながるかは不明である(発症の予防としては効果がない可能性が高い)。様々な症状に対して、これらの薬剤では効果が不十分、もしくは効果がない場合も多い。効果があっても長期間の服薬が必要になる場合も多く、副作用に鑑み治療継続できない場合もある。生着が確認されるまで無菌室で行われることが多い。GVHD治療後、慢性GVHD発症後など時期によって原因病原体、患者の全身状態が異なるため、特殊な感染症対策が必要と考えられている。傾向としては早期は単純ヘルペスウイルス感染症、カリニ肺炎、その後はサイトメガロウイルス感染症、アスペルギルス感染症が多い傾向はある。画期的な治療法であるが、基本的には大量化学療法となるため、長期生存者のQOL(生活の質)は概して低い傾向がある。大量化学療法とGVHDなどによる後遺症状や合併症状の治療は難しく、障害や慢性疾患として持続もしくは増悪する場合も多くみられる。少なからず、痛みや就業などの深刻な問題となる場合がある。したがって、事前の十分なインフォームド・コンセントの実施が重要であると考えられる。近年はQOLも含めて治療効果判定がされる傾向にある。ついては様々なリスクや負担があり、その面からの検討や議論も必要である。リンパ腫に対してである。現在は、造血幹細胞のソースを増やし、移植が必要な患者にどれだけ治療を受けさせることができるのかが焦点となっている。そもそもHLAの存在は1952年に発見されてはいたものの、個体おのおののHLAを検査する方法がこの段階では確立していなかった。非寛解期での骨髄移植は、現在でも予後が悪い。2014年1月18日閲覧。130001820376。130007969028。日本造血細胞移植データセンターこの項目は、医学に関連した書きかけの項目です。この項目を加筆・訂正などしてくださる協力者を求めています(プロジェクト:医学/Portal:医学と医療)。(日時は個人設定で未設定ならばUTC)。3.0のもとで利用可能です。統計Cookieに関する。