赤く盛り上がった紅斑とその表面を覆うかさぶたのような白い鱗屑、それがフケのようにぼろぼろと剥がれ落ちる落屑。難治性であることに加えて外見上の問題からQOLが著しく障害される乾癬。近年、その免疫学的な病態が解明されつつあり、それに伴い薬物治療も大きく変容をとげています。三井浩氏に、乾癬のメカニズムや治療について解説していただきました。関節症性乾癬の可能性を考慮し、医師と患者をつなぐ増加する乾癬患者は国内で約50万~60万人特徴的な皮膚症状のほか、手足の指の腫脹や爪病変の場合も乾癬はもともと欧米人に多い疾患とされていましたが、日本人の食生活が欧米化したことが影響しているのか、日本でも患者数は年々増加傾向にあり、現在では乾癬の患者数は約50万~60万人にのぼるともいわれています。境界明瞭な隆起性の紅斑とかさぶたのような厚い銀白色の鱗屑、それが剥がれ落ちる落屑といった特徴的な臨床所見を呈し、外見上の問題からもQOLが著しく低下する疾患とされています。「皮膚疾患=痒い」というイメージがありますが、乾癬で痒みがあるのは全体の5~6割程度です。皮膚が赤くなることからアトピー性皮膚炎と混同されることもありますが、よく見ると、雲母状の銀白色の鱗屑が乾癬の特徴的な症状であり、視診でほぼ診断が可能です。鱗屑を剥がすと点状に出血するアウスピッツ現象や、皮疹のない部位に機械的な刺激が加わると新たな皮膚病変が誘発されるケブネル現象が見られるのも乾癬特有です。肘や膝、腰や臀部など衣服による刺激を受ける部位や毛髪の刺激を受ける頭部などが乾癬の好発部位となっています。した症状は、乾癬の約90%を占める「尋常性乾癬」の特徴ですが、他の症状を呈する乾癬もあります。(腰)や末梢(手足)の関節に腫脹や疼痛を呈する「関節症性乾癬」です。末梢の関節炎を伴う場合、高率に爪病変(爪甲表面の点状の凹みや爪甲剥離、爪甲の混濁など)を伴います。他疾患に対する治療薬投与が病態解明のきっかけに乾癬は炎症性角化症の代表的な自己免疫疾患ですが、近年、その病態にはT細胞のひとつであるTh17細胞性免疫の亢進が関わっていることがわかってきました。このTh17細胞が正式に同定されたのが2005年ですが、それ以前は、自己免疫疾患は、細胞性免疫を司るTh1細胞による免疫応答と、液性免疫を司るTh2細胞による免疫応答のバランスの破綻で生じる疾患と考えられており、乾癬はTh1細胞の免疫応答が過剰に働いたことによるものと想定されていました。Th17細胞という新しい免疫系の役割が解明されたことで、炎症性疾患として病態解明が大きく進んだのです。それまで乾癬の病態悪化に関与すると考えられていたTh1細胞は、逆に乾癬の病態を抑制する方向に働いていることがわかってきました。Th17細胞が同定される以前は、乾癬の病態は、他の疾患に対する治療の副次的な結果により少しずつ解明されてきました。古くは、T細胞機能を強力に抑制する免疫抑制剤シクロスポリンの例で、肝臓移植を受けた乾癬患者の皮膚症状が、移植時に使用したシクロスポリンにより劇的に改善したことで、それまで表皮角化細胞の異常に基づく疾患ととらえられていた乾癬が、T細胞性免疫が関与する自己免疫疾患であると考えられるようになりました。骨粗鬆症の患者にビタミンD3を投与したところ、合併していた乾癬が軽快したことから、乾癬にビタミンD3が関与していることが考えられるようになり、ビタミンD3外用剤の開発が進みました。した中、Th17細胞の発見により乾癬の病態が整理され、今度は逆に病態から治療を考えられるようになってきたのです。実際に、乾癬を合併したクローン病患者に対するTNF-α阻害薬による治療で、乾癬の皮疹が劇的に改善したことなどから、乾癬の病態にTNF-αが深く関与していることが示されました。実際に乾癬ではどのような免疫反応が起こっているのか、その機序を整理してみましょう。乾癬の病変部では多数の樹状細胞が皮膚に浸潤しています。樹状細胞にもさまざまな種類がありますが、その中でも乾癬の病態に重要な役割を果たすのが腫瘍壊死因子のTNF-αを産生する樹状細胞TIP-DCです。外的刺激や感染などにより活性化したTIP-DCはTNF-αを産生し炎症反応を惹起しますが、それと同時にIL-23を産生します。IL-23はヘルパーT細胞のTh17細胞への分化を誘導し、Th17細胞から炎症性サイトカインであるIL-17、IL-22が産生されます。IL-17やIL-22は表皮角化細胞の炎症や増殖を引き起こし、表皮の好中球や単球、Tリンパ球からのTNF-α産生を誘導します。それによりTIP-DCがさらに活性化されます。サイトカイン産生が悪循環のように続いてしまうのです。最終反応としては、表皮角化細胞が血管内皮細胞や好中球へもたらす影響も報告されています(図1)。Th1細胞やTh22細胞との関係について指摘されていましたが、現在では、IL-23からTh17細胞が分化するIL-23/Th17細胞の軸が、乾癬の病態において最も重要であると考えられています。抗体の構造の違いによる効果の違いも乾癬の病態形成の免疫学的機序が解明されるにつれ、病態形成に関わるサイトカインにターゲットを絞った生物学的製剤が次々と導入されました(表1)。抗TNF-α抗体は、免疫応答の初期の段階から関与するTNF-αを阻害しますので強力な作用を示します。TNF-αは腫瘍壊死因子として広範な作用を持つため、TNF-αの作用を阻害することは、乾癬に対する特異的な免疫制御とはいえない部分もあります。製品添付文書などをもとに編集部作成(2020年1月現在)図1に示したとおり、IL-23はTh17細胞の分化を誘導します。このIL-23を標的とした抗体(抗IL-12/23p40抗体、抗IL-23p19抗体)は、T細胞の分化に関わるプロセスを阻害するため、効果発現までに多少時間がかかるのが特徴です。IL-23は、IL-12共通のサブユニットp40とIL-23特異的サブユニットp19のヘテロダイマーですので、抗p40抗体の場合は、IL-23だけでなくIL-12も阻害します。そのため、Th1細胞の分化も阻害されることになります。一方で、サブユニットp19に対する抗体では、IL-12への影響はなく基本的にIL-23のみを阻害します。図1に示したとおり、IL-23はTh17細胞の分化を誘導します。このIL-23を標的とした抗体(抗IL-12/23p40抗体、抗IL-23p19抗体)は、T細胞の分化に関わるプロセスを阻害するため、効果発現までに多少時間がかかるのが特徴です。IL-23は、IL-12共通のサブユニットp40とIL-23特異的サブユニットp19のヘテロダイマーですので、抗p40抗体の場合は、IL-23だけでなくIL-12も阻害します。そのため、Th1細胞の分化も阻害されることになります。一方で、サブユニットp19に対する抗体では、IL-12への影響はなく基本的にIL-23のみを阻害します。抗IL-17A抗体、抗IL-17受容体A抗体は、最終的に局所で乾癬病変を形成するIL-17の作用を阻害します。このことから、効果発現は比較的早いと考えられます。真菌に対する感染防御に関与しているため、IL-17の抗体薬は皮膚や粘膜における感染リスク、特にカンジダ症などの真菌感染症のリスクを上昇させるといわれています。抗体の構造の違いによっても効果に違いが出ます。抗体医薬品は主に、マウス抗体、キメラ型抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体の4種類に分類されます(図2)。キメラ型抗体はマウス抗体の定常部をヒト抗体に置換したもの、ヒト化抗体はマウス抗体の相補性決定領域(CDR)以外を全てヒト抗体に置換したものです。Fab領域にマウス抗体を使うほど標的分子との結合力は高くなりますが、その分、異物として認識されやすくなるため免疫原性が高くなり、抗体薬に対する中和抗体が出現する頻度が高まります。免疫原性は臨床的には二次無効として現れてきます。健常人と比較して、乾癬患者ではメタボリックシンドロームが多いことが、これまで海外で報告されてきました。それだけでなく、乾癬自体が心筋梗塞などの独立したリスク因子であるこ...すべてのサービス・機能をご利用いただくには、m3.com会員登録が必要です。新規会員登録(無料)m3.com会員の方はこちらからログインm3.com「ファーマスタイル」は、株式会社日本アルトマークが発行している『ファーマスタイル』の記事を掲載しています。掲載内容は、『ファーマスタイル』が発行された当時のものであり、現時点における最新情報ではない可能性があります。ご利用の際は、必ず最新の添付情報をご確認ください。掲載されている情報を自らの責任を持って利用するものとし、(株)日本アルトマークおよびエムスリー(株)は、一切の責任を負いません。前の記事これからふえる、禁煙のおはなし。Diagram防寒の法則3つの「首」を暖める防寒のコツをご紹介します。かゆみ編かゆみの裏には様々な疾患が関連しています。本記事ではかゆみ関連の疾患の患者向け資材を紹介します。本誌面で紹介しきれない服薬指導や会話で役立つ情報の資材も多くありますのでぜひ探してみてください。工夫していること今回は、国立がん研究センター東病院薬剤部の川澄賢司氏には、化学療法の主流ともいえる分子標的治療薬を使用する際に薬剤師が留意すべき点などについて語っていただきました。前﨑繁文氏に高齢者の肺炎診療の難しさや抗菌薬の使い方を解説頂きました。皮膚疾患の服薬指導に関して薬剤師がどのような課題を感じ、対応しているかを医療従事者専用サイト「m3.com」の薬剤師会員にアンケート調査を実施しました。伊藤圭介氏に糖尿病の薬物治療や服薬指導などについてうかがいました。Report緑内障治療で服薬遵守率を高めた阪神調剤薬局の取り組みとは?新規緑内障患者に対してアンケートを実施し、結果に応じた点眼指導を実施することで初回脱落率の低下を導いた阪神調剤薬局。乾癬のなかでも非常に患者数が少ない希少疾患である膿疱性乾癬。合併症を併発し、死に至ることもありました。小林里実氏に解説していただきました。夏になると毎年ぶり返す水虫。医学的な疾患名は足白癬と言います。多くの人が白癬に罹患しています#皮膚疾患#疾患と病態#アドヒアランス向上m3オリジナルニキビはなぜ病院で治療できるようになったのか若きりし頃の悩みの種であったニキビ。date喘息予防・管理のガイドライン改訂ポイントとまだ課題の多い吸入療法について解説しました。