脳科学辞典カルシニューリン提供:脳科学辞典(PPP3CCから転送)これは、このページの承認済み版であり、最新版でもあります。phosphataseカルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現するカルシウム・カルモジュリン依存的セリン-スレオニン脱リン酸化酵素である。アポトーシスの制御に関わるとされている。summary1978年にKleeらが初めて精製し[2]、ホスホジエステラーゼの調節サブユニットとして報告し、カルシニューリン(calcineurin)と名付けられたが、その後1982年にCohenらによって脱リン酸化酵素であると同定された[3]。哺乳類細胞においてCa2+により活性化される唯一の脱リン酸化酵素であり、脳神経系に豊富に発現する。進化的には、酵母からハエ・哺乳類に至るまで保存されている。PPP3CC)と2種(PPP3R1、PPP3R2)の遺伝子にコードされる(表)。結合ドメイン・カルモジュリン(CaM)結合ドメイン・自己抑制ドメイン(AID)からなる(図)。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。カルモジュリンと相同性があり、4つのCa2+結合ドメインであるEF-handを有し、N末端にミリストイル化を受ける(図)。複合体の構造が発表された。situハイブリダイゼーションデーターへリンクしている。PPP3R2は精巣特異的発現とされているが、その他はubiquitousに発現する[1]。PPP3CCも精巣特異的とされていたが、脳における発現が確認されている。おいては、ラット脳内ではPPP3CAの方がPPP3CBよりも豊富に発現しており、PPP3CAの酵素活性がほぼ9割を占める。細胞内局在としては、主に細胞質に局在するが、NFATと共に核に移行し、また、精細胞においては主に核に局在するなど、核への分布も報告されている。活性中心にはFe3+とZn2+(錯体)が含まれる。Ca2+/カルモジュリンの結合を必要とする。CaMKなどのCa2+/カルモジュリン依存性リン酸化酵素との類似性から、Ca2+/カルモジュリンの結合により自己抑制ドメイン(AID)が外れるなどの構造変化に基づく活性化メカニズムが唱えられている。カルモジュリンによる、Ca2+依存的な酵素活性化は協同的である。Immunophilinと結合し、カルシニューリン活性を阻害する。FK506といったカルシニューリン阻害剤は免疫抑制剤として使用されてきた。uM)では、カルシニューリン活性を阻害する。領域であり、αCaMKIIなどのCa2+依存性酵素よりも親和性が高いためにLismanらによりLTDへの関与が示唆され[8]、それに合致する電気生理のデータも得られているが、必ずしもこの説を擁護する報告ばかりではない。以下は、LTDを引き起こすメカニズムの例である。PKAによるリン酸化サイト(PP1の抑制作用に必須)を脱リン酸化することにより、間接的にPP1の活性を制御する。GluA1のSer845の脱リン酸化(PKAと拮抗)によりLTDをひきおこす。NMDA型グルタミン酸受容体の脱感作を促進する。CREBのコファクターであるCRTCを脱リン酸化し、CREBの活性を増強する。結合し、エンドサイトーシス小胞を構成するタンパク質であるダイナミン、アンフィフィジン、シナプトジャニンらを脱リン酸化することでシナプス小胞のエンドサイトーシスを促進する[11]。NMDA型グルタミン酸受容体依存的なAMPA型グルタミン酸受容体の内在化を担う。統合失調症様の中間表現型を呈することが報告されている[12]。アルツハイマー病カルシニューリンは直接、或いは間接的にGSK3βやTauのリン酸化状態を制御するとされる。アストロサイトと神経細胞において、AβによるカルシニューリンとNFATのシグナリングに不調をきたすことが細胞毒性をひきおこす一因となる[15]。国際のライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。