脳科学辞典サブスタンスP提供:脳科学辞典(NK1から転送)これは、このページの承認済み版であり、最新版でもあります。P同義語:P物質サブスタンスPは、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。類似の構造を持つペプチドと共に、タキキニンtachykininsと総称される。サブスタンスPに高親和性を持つNK1受容体を介して、様々な細胞内情報伝達系を活性化し、複数のイオンチャネルを修飾する。サブスタンスPおよびNK1受容体は、神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現している。生理機能と疾患病態に関与している。kPa)におけるものである。EulerとGaddumによって見出された[1]。1971年に単離され、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドであることが明らかになった。1974年に大塚らによって[2]、サブスタンスPが新生ラット脊髄ニューロンに対して興奮性作用を持つことが報告され、ペプチド性物質が哺乳類において神経伝達物質として機能している可能性が初めて示された。サブスタンスPは一次求心性ニューロンの一部に含まれ、刺激に応じて脊髄後角において神経終末のシナプス小胞から放出され、脊髄ニューロンに時間経過の遅い脱分極をひきおこす。ファミリーサブスタンスPはタキキニンファミリーに属している。HK-1)などが含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは哺乳類でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1はヒトとマウス/ラット間で配列に違いがある(表1)。mRNAスプライスバリアントが生成され、それぞれのmRNAから翻訳された前駆体タンパク質がプロッセッシングを受け、サブスタンスPが切り出される。mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1は、C末端にタキキニン共通のアミノ酸配列を持つエンドキニンAおよびBと共にTac4遺伝子にコードされている[3]。acidは活性がない[4]。β、γ、δTac4注)ヒト・エンドキニンAとBはそれぞれ全長47、41アミノ酸の内、C末端の10アミノ酸のみ示している。タキキニン受容体はGタンパク質共役型受容体で、中西らによってNK1、NK2、NK3の3種類がクローニングされ、それぞれSP、ニューロキニンA、ニューロキニンBが高い親和性を持っている[5]。当初考えられていた以上に多岐に亘っている[3]。MAPK)の活性化も報告されている[6]。HK-1はサブスタンスPと同様にNK1受容体に対して親和性が高く、サブスタンスPとほぼ同等のKiを示している[7]。HK-1に固有の高親和性受容体は見いだされていない。発現タキキニンの神経系における発現分布に関しては、サブスタンスPとニューロキニンAは中枢神経系および末梢神経系ニューロンに、ニューロキニンBは脊髄および大脳を含む中枢神経系のニューロンに発現している。タキキニンは従来神経細胞由来と考えられてきたが、現在は神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現していることが分かっている。HK-1はマウスpre-B細胞の成熟に対し自己分泌分子として働く他、T細胞の成熟や女性生殖器機能にも関与している[9]。機能ニューロンにおいて、様々なチャネルの修飾機構が報告されている。前脳基底野細胞では、Gq/11およびホスホリパーゼCβ-1(PLCβ-1)を細胞内情報伝達系として、サブスタンスPは内向き整流性カリウムチャネルを抑制し、脱分極をおこす[12]。ラット上頸神経節細胞では、サブスタンスPが電位非依存性にN型カルシウムチャネルを抑制するが[13]、チャネルを構成するCaVβサブユニットの種類によっては、サブスタンスPがN電流を増強する報告もある[14]。TASK-1を介したリーク電流は、これらのニューロンにおいて静止膜電位の形成やリズムの制御に関わっている。EulerとGaddumが見出したサブスタンスPによる血圧下降作用は、血管内皮細胞のNK1受容体刺激を介して産生された一酸化窒素によって、細動脈平滑筋が弛緩したことによると考えられている[18]。enzyme)など複数の酵素で分解されて不活性化される[4][19]。疼痛サブスタンスPは侵害刺激を伝える一次求心性ニューロンの一部に含まれ、サブスタンスP陽性細胞は後根神経細胞の約30%を占める[20]。サブスタンスP陽性細胞の約80%にTRPV1受容体が発現している[21]。神経成長因子(NGF)を過剰発現させたトランスジェニックマウスでは脊髄後角でサブスタンスPの発現が増加し、痛覚過敏(hyperalgesia)を示す[22]。NK1とNK2受容体は一次求心性ニューロンと脊髄後角ニューロンに発現している。放出されたサブスタンスPは、後角ニューロンに作用するだけでなく、自己あるいは傍分泌様式で一次求心性ニューロン自身のNK1受容体に作用し、共発現しているTRPV1の活性を増強させ、痛覚過敏に関与すると考えられている[23]。NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している[24]。神経障害によって、通常では触覚を伝達するAβ線維においてサブスタンスPが発現してくることから[25]、この変化も神経障害性疼痛の発症機序の一部に関与している。脊髄後角のNK1発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、脳幹の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する[26]。青斑核を起始とする下行性ノルアドレナリン含有神経は痛覚抑制系として作用しているが、青斑核細胞はNK1受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす[27]。現在のところ、鎮痛薬として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。一次知覚ニューロンの一部に含まれており、これらのニューロンの末梢側および中枢側神経終末から放出される。Tac-1欠損マウスでは、神経原性炎症が抑制される[29]。ある孤束核は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、嘔吐反射の遠心路に関連する部位に出力している。NK1受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK1受容体拮抗薬で抑制される[30]。孤束核は、制吐薬としてのNK1受容体拮抗薬の主な標的と考えられている[31]。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK1受容体も治療効果に関与している[31]。ラットに拘束ストレスを負荷したり、高架台に乗せると、扁桃体内側核のサブスタンスP放出が上昇し、同部位へNK1受容体拮抗薬を微量投与すると、不安関連行動が減弱する[33]。おいてNK1受容体の細胞内取り込み(internalization)がおきることから、内因性サブスタンスP放出の増加が示唆される[34]。抗不安薬をラットに投与すると海馬と中脳中心灰白質においてサブスタンスPの合成が減少する[35]。おいて、不安関連行動および血清コルチゾール上昇の減少が観察され、伴って背側縫線核セロトニンニューロンの発火頻度が増加する[36]。居住者-侵入者試験では攻撃性が減少する[24]。不安及びうつ症状に対するNK1拮抗薬の臨床応用に関しては、まだ上市されている薬物はない。サブスタンスP-NK1受容体神経系は薬物依存や報酬系にも関わっている。オピオイドの報酬効果に関しては、条件付け場所嗜好性試験において、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスではモルヒネによる場所嗜好性の獲得が抑制され、離脱症状の一部も減少する[37]。コカインや食物の嗜好性は影響を受けないという[37]。ラットにおけるヘロインの自己投与や消費の動機付けがNK1受容体拮抗薬で抑制される[38]。ヘロインの投与で前頭前野と側坐核でNK1</sub受容体の増加が見られている[38]。アルコールに関しては、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは自発的アルコール摂取の増加が抑制され、アルコール依存症患者ではNK1受容体拮抗薬の投与でアルコールに対する欲求が改善している[39]。ニューロキニンBおよびNK3受容体の遺伝子変異(機能欠損)による家族性低ゴナドトロピン性性腺機能不全症が報告されている[41]。視床下部において、弓状核のキスペプチン(kisspeptin)含有ニューロンは、視索前核の性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)含有ニューロンを直接神経支配し、GnRHのパルス状の放出に関与している。このキスペプチンを含有する弓状核細胞の一群では、ニューロキニンBおよびダイノルフィンが共存し、NK3受容体も発現している。ニューロキニンBは自己あるいは傍分泌様式によってキスペプチン分泌を刺激しているので、ニューロキニンBあるいはNK3受容体の機能欠損によって、キスペプチン含有ニューロンの機能不全とそれに起因するGnRH分泌障害が起きると考えられている[42]。国際のライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。