Lam14について分子プロファイリング支援活動の細胞株パネル解析およびトランスクリプトーム解析を行っていただきました。その結果、LamNのトポイソメラーゼ阻害剤様の生物活性が、Lam14ではキナーゼ阻害剤様の活性に変化していることを明らかにできました。ex19/T790Mを発現する細胞の有効用量と同程度の用量範囲でLam14に感受性を示しました。ex19/T790M/C797S三重変異型EGFRを発現するPC-9細胞においてLam14は、EGFRの自己リン酸化および下流のシグナル伝達を減少させました。PC-9細胞の腫瘍増大を抑制しました(図2A)。その間、体重減少など、目立った毒性は観察されませんでした(図2B)。移植腫瘍の免疫組織染色の結果、Lam14によるEGFRリン酸化レベルの低下が確認できました(図2CD)。以上のように我々は、トポイソメラーゼ阻害活性を有する海洋天然物LamNの化学修飾によって、Lam14のようなC797Sを含む変異型EGFRを特異的に阻害するTKIを創出できることを見出しました。既存のEGFR-TKIが主に4-(フェニルアミノ)キナゾリンや2-(フェニルアミノ)ピリミジン骨格を基盤とした構造を持っているのに対して、Lam14はラメラリンという既存のものとは大幅に異なる構造を有しています。したがってLam14は、既存のEGFR-TKIとの交差耐性を生じないような新たなEGFR-TKIの基本骨格となりうることが期待されます。