(2019).https://doi.org/10.1038/s42003-019-0478-3ヒトを含む多細胞生物は、発生過程で一つの受精卵や幹細胞から特定の機能に特化した多様な細胞を創り出し、最終的に様々な器官や臓器を形成しています。基づいて起きています。生体内で酸素と二酸化炭素を交換する場である肺胞には、界面活性物質(肺サーファクタント蛋白質:SP-BおよびSP-C)を分泌して、肺胞内面を覆う水の表面張力を打ち消し、肺胞を膨らんだ状態に保つのに必要な、特殊な細胞(2型肺胞上皮細胞)が存在することが知られています。肺の発生過程で、肺サーファクタント遺伝子の発現がどの様にして制御されているのか、その分子機構は殆ど分かっていません。私達はこれまでに、MCRIP1が広汎な組織に発現しており、CtBPの制御を介して癌の転移に関わる上皮間葉転換などの現象に寄与することを明らかにしてきました。一方で、胚発生におけるMCRIP1の役割に関しては、これまで全く分かっていませんでした。本研究では、発生におけるMCRIP1の機能を明らかにすべく、先端モデル動物支援プラットフォームの支援のもと、Mcrip1遺伝子欠損マウスを樹立して解析を行いました。呼吸不全で死亡することを見出しました。c)でも有意に減少しており、その結果、肺胞が十分に拡張できずに呼吸不全に陥っていることを見出しました。同じ病態を呈して死亡していることが分かりました。complex)が形成されるのを競合的に阻害し、結果として、肺サーファクタント遺伝子の転写抑制を解除する作用を持つことを見出しました(図e)。実際にMcrip1-/-マウスでは、Foxp1/2-CtBP複合体がSP-B/C遺伝子プロモーター上にリクルートされており、周辺のヒストン修飾が変化して転写抑制型の異常なクロマチン構造になっていることを確認しました。以上の結果から、肺胞上皮細胞内で、MCRIP1がFoxp1/2-CtBPの分子間結合を選択的に阻害することで、肺サーファクタント遺伝子の誤ったエピゲノム抑制を防ぎ、出生時の正常な肺呼吸を保証する役割を担っていることが明らかとなりました。上述の様に、Foxp1/2は転写抑制共役因子CtBPと結合すると転写抑制因子として機能し、標的遺伝子の発現を強く阻害することが知られています。とも結合することが明らかにされており、その場合は転写因子として機能して、肺の器官形成に必要な遺伝子群の発現を促進する作用を持つことが示されています。肺上皮において、Foxp1/2がどの様にして正しい結合相手を選び、組織特異的な遺伝子発現を実現しているのか、その分子機構は全く分かっていませんでした。本研究により、肺上皮に高度に発現するMCRIP1が、Foxp1/2と結合するパートナー分子を、CtBP以外の転写共役因子に限定することで、Foxp1/2の機能を調節し、組織特異的な遺伝子発現を導いていることが明らかとなりました。気管支肺異形成症(BPD)など、様々な疾患がありますが、これらの疾病の病因・病態は殆ど明らかにされていません。本研究の知見をさらに発展させることで、これら小児呼吸器疾患の病因・病態の理解が深化すると共に、新たな治療法や予防法開発への応用が強く期待されます。