[※1]と脊髄小脳変性症[※2]」の原因遺伝子を発見しました。脊髄小脳変性症はいずれも、その病態や遺伝的原因が未解明の部分が多く、根本的治療法の確立されていない神経難病でありますが、本研究によりミトコンドリア機能異常が末梢神経および中枢神経の両方に神経変性を引き起こすことが解明されたことで2つの神経難病の病態理解が深まりました。本研究では世界で初めてSCAN3のショウジョウバエ疾患モデルの樹立にも成功しました。脊髄小脳変性症、その他の複数の系統が障害される神経変性疾患のさらなる病態解明や治療開発にも大きく貢献しうる成果です。本研究の成果は、神経学分野において最も権威のある雑誌の1つである英国神経学雑誌『Brain(ブレイン)』に2018年4月27日に掲載されました。※1~3の用語解説は、以下の詳細内容に記載しています。このメールアドレスはスパムボットから保護されています。閲覧するにはJavaScriptを有効にする必要があります。小脳性の運動失調症状を主体とするもので、主に小脳や脳幹の神経細胞が選択的に変性、脱落する病気です。いずれも遺伝性の神経難病であり、多くの原因遺伝子が明らかとなっていますが、その病態や発症のメカニズムは未解明の部分が多く、未知の原因遺伝子があると考えられていました。いずれの神経難病も病態の解明や治療法の確立は今後の大きな課題であり、そのためには原因の解明が必要不可欠であります。脊髄小脳変性症の遺伝子診断の依頼を受けており、これまでに2000例を超える患者の遺伝子解析を継続して実施しておりました。遺伝子異常が見つかる患者は半数以下であり、未知の原因遺伝子が多く存在すると考えられていました。患者を対象として、次世代ゲノムシークエンサーを用い、ヒト遺伝子のほぼすべてを網羅的に解析するエクソーム解析[※3]を東京大学と共同で行いました。多数例の遺伝子変異の解析は膨大なものでありましたが、その中から鹿児島大学の樋口雄二郎医師は、患者4例に共通してCOA7遺伝子の異常を有していることを発見し、さらにこの4症例の臨床像が末梢神経障害のみならず脊髄小脳変性症の特徴を有していることも見いだしました。加え小脳性運動失調を呈していることが共通していました。SCAN3)』と命名しました。7)というタンパク質は、様々な組織の細胞のミトコンドリア内に豊富に発現しており、呼吸鎖複合体のアセンブリ(集合)に重要な役割をもつことが知られていました。本研究では、COA7が末梢神経および中枢神経系に豊富に発現していることが明らかにし、COA7変異をもつ患者のMRI検査にて小脳や脊髄に萎縮をきたしていることや大脳白質に病変を呈していることを見いだしました(図1)。患者から採取した末梢神経組織にて軸索障害をきたしていること、筋組織にてミトコンドリア異常をきたしていること(図1)、皮膚組織から培養した線維芽細胞を用いて、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の酵素活性が非常に低下していることを明らかにしました。シナプス形態異常が誘導されることを明らかにし、COA7の機能障害による神経変性のメカニズムの一部を解明しました(図2)。脊髄小脳変性症を含むさまざまな神経変性疾患に共通する神経変性メカニズムの解明および今後の治療開発にも大きく貢献しうる成果です。本研究で樹立したショウジョウバエ疾患モデルを用いることで、今後は薬剤スクリーニング系を用いた治療法開発を期待できます。:遺伝的原因により末梢神経(運動または感覚神経)の障害が引き起こされる疾患の総称であり、その代表としてシャルコー・マリー・トゥース病があげられる。麻痺を来たし人工呼吸器を必要とする症例もまれにいる。根本的な治療法のない難病であり、発症年齢は生下時~高齢と広範であるが、重症例では寝たきりになる症例もいる。鎖性のものが知られている。エクソーム解析:約2.3万個のヒト遺伝子のエクソン領域のみを網羅的に解析する手法。エクソン領域は全ゲノムの約1~1.5%に過ぎないが、タンパク質に翻訳される領域であることから機能的に重要であり、遺伝性疾患の多くがエクソン領域の変異により引き起こされると推定されている。(AMED)による支援を得て行われました。ミオパチー、軸索型ニューロパチーを呈する(A)。患者の頭部MRIでは白質脳症(B)、小脳および脊髄の萎縮(C、D)を認める。筋生検ではミトコンドリア異常を示唆する赤色ぼろ線維(E)およびCCO欠損線維(F)を認め、神経生検では大径有髄線維密度の高度の低下を認める(G、H)。