低下していく原因不明の慢性炎症性疾患である。膵炎の発症因子として重要なのがトリプシンとそのインヒビターである。よって死亡することを明らかにしている。そこで、今回の研究ではヒトSPINK1遺伝子を“部分的”に発現させたマウスと交配し、Spink3-/-マウスのレスキューを行った。CAGプロモーター下にヒトSPINK1のミニ遺伝子(イントロンの中間部分を除いた配列)をつなぎ、マウスES細胞のX染色体にCre-loxPシステムを用いて置換(図を参照)してマウス(X-SPINK1)を樹立した。哺乳類の性染色体であるX染色体が、1本を除いて、残りのX染色体で遺伝子発現が抑制されることをX染色体の不活性化という。XSPINK1)ではすべての細胞でSPINK1遺伝子が発現するが、片方に挿入されたメス(XXSPINK1)では約半数の細胞でのみSPINK1遺伝子が発現すると予想される。実際、XXSPINK1では発現する細胞(図の黒矢印)としない細胞(赤矢印)がモザイク状に存在することを確認した。このマウスとSpink3-/-マウスを交配した。XSPINK1マウス(メス)は成獣まで成長し、野生型と差が見られなかった。レスキューが可能であった。XXSPINK1マウス(メス)では正常な腺房細胞と著しい変性を生じた腺房細胞がモザイク状に混在しており、SPINK1発現細胞が(レスキューされ)正常に、発現しない細胞が細胞死に陥ることが確認された。XXSPINK1マウスは軽度の成長障害を示し、8週齢では膵臓全体の萎縮が見られた。膵臓では全体に腺房細胞の脱落と膵実質の繊維化が存在し、膵管の拡張が顕著であった。拡張した膵管の上皮には過形成が見られ、膵前癌病変(PanIN)と類似していた。EGFR、TGF-β及び膵星細胞のマーカーであるdesminの過剰発現が確認され、ヒト慢性膵炎の特徴と類似したユニークな慢性膵炎モデルマウスを樹立することができた。Trap法で樹立され、トラップベクターはDiap2遺伝子領域に挿入されているが、明らかな表現型がない。15:536-551)、今後の応用が期待される。