個別化医療の指標となることが期待されます。Neuroimmunology&Neuroinflammation誌のオンライン版に掲載されました。ポイント多発性硬化症は脳や脊髄、視神経に炎症を繰り返し、徐々に神経障害が進行する難治性神経疾患です。他の免疫性神経疾患においても病状を反映する指標となる可能性があります。PD-1陽性CD8陽性T細胞は疾患修飾治療で誘導され、免疫制御に関わる遺伝子群を共発現することや転写因子c-Maf注2)がその遺伝子群発現の鍵の一つであり、活性化CD4陽性T細胞の細胞死を誘導することで免疫制御機能を示すことを発見しました。PD-1との共発現遺伝子群は患者の免疫制御機能を回復する新たな疾患修飾薬候補となり、CD8陽性T細胞に注目した新たな切り口からの個別化医療につながることが期待されます。免疫系は宿主の組織を守り、速やかに侵入微生物を破壊する複雑な応答を司っています。担うキラーCD8陽性T細胞の二つに分けられます。宿主に対する免疫応答が組織障害を招くことがあり自己免疫疾患として知られています。多発性硬化症は脳や脊髄、視神経の炎症性疾患で再発寛解を繰り返しながら徐々に神経障害が進行する難治性疾患です。その病態の背景には自己免疫病態が深く関与していると考えられ、これまでCD4陽性T細胞の病原性についての研究がかなり詳細に行われ、その制御を目的とした疾患修飾薬が患者へ届けられてきました。一方で、個々の患者の症状は軽症から重症まで様々で、治療法の異なる視神経脊髄炎との区別が難しい症例もあることから、その病状を反映した指標が求められています。動物モデルでは自己免疫病態を抑える制御性CD8陽性T細胞が報告され、注目されてきました。脳脊髄液におけるPD-1陽性CD8陽性T細胞と病状の関連を調べました。末梢血CD8陽性T細胞の中で、PD-1陽性細胞の割合は健常対照者と比べて多発性硬化症患者で低下し、インターフェロンβ治療によって回復していました。炎症発作時の脳脊髄液において、PD-1陽性CD8陽性T細胞の割合が多い患者は少ない患者と比べて急性期治療への反応性がよく、元の神経障害レベルに回復しました【図1】。t-test)PD-1陽性CD8陽性T細胞が疾患の良好な経過と相関していたことから、この細胞亜分画が病態のブレーキ役になっている可能性を考えました。得られたPD-1と共発現する59の遺伝子について既存の各種シグナル伝達系に関わる遺伝子セットとの関連を解析したところ、PD-1シグナルの他、免疫抑制性サイトカインIL-10注3)シグナル関連遺伝子セットが抽出されました。免疫制御に関わることが知られる転写因子c-Mafがあり、PD-1陽性CD8陽性T細胞の免疫制御細胞としての役割が想定されました。興味深いことにPD-1と共発現する遺伝子群のうち実に2/3がc-Mafの転写制御を潜在的に受けており、この細胞機能の鍵を握っていると考えました。そこで、c-Mafを強制発現させたヒトCD8陽性T細胞を作出したところ、PD-1やCTLA-4の発現が高まり、IL-10の産生を促進しました。実際、この細胞の培養上清を用いて、活性化CD4陽性T細胞への影響をみたところ、IL-10シグナル依存的にその細胞死が誘導されており、PD-1陽性CD8陽性T細胞の機能としてIL-10産生を介する免疫制御機能が明らかになりました【図2】。発現し、IL-10産生を介して活性化T細胞の細胞死を誘導する。おいて個々の病状と相関するCD8陽性T細胞の免疫制御機構の一端を明らかにしたことで、今後、PD-1陽性CD8陽性T細胞が視神経脊髄炎など、他の免疫性神経疾患においても各患者の病状を反映する指標となる可能性があります。PD-1と共発現する遺伝子群は免疫制御機能を回復する新たな疾患修飾薬候補を含んでおり、多発性硬化症をはじめとする免疫性神経疾患の個別化医療につながることが期待されます。一つでT細胞の過剰な活性化を抑える機能の他、免疫制御機能を持ったT細胞の指標になる。注2)c-Mafアレルギー疾患に関わるヘルパーT2細胞の転写因子として同定された。発現を制御していることが明らかになってきた。10、インターロイキン10、抗炎症作用を持つサイトカインでT細胞などの免疫細胞の活性化を抑制する。共同してT細胞の過剰な活性化を抑える。よる助成を受けて行われました。AMEDの支援では、制御性CD8陽性T細胞の機能に着目して視神経脊髄炎と多発性硬化症の免疫寛容システムを解析する中で、本研究成果を得ました。E-mail:nambyo-r@amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。