ポイント肺がんを対象にした遺伝子スクリーニングプロジェクト「LC-SCRUM-Asia」*1において、新しいドライバー遺伝子*2となる「CLIP1-LTK融合遺伝子」を世界で初めて発見しました。CLIP1-LTK融合遺伝子は、非小細胞肺がんの0.4%に認められる遺伝子変化で、基礎研究の結果、細胞のがん化に直接関与するドライバー遺伝子であることが明らかになりました。CLIP1-LTK融合遺伝子を有する肺がんに、この遺伝子変化を標的とする分子標的薬が極めて有効であることも基礎研究で明らかになり、CLIP1-LTK融合遺伝子は新たな治療標的となる可能性が示唆されました。後藤功一)において、非小細胞肺がんの新しいドライバー遺伝子となる「CLIP1-LTK融合遺伝子」を世界で初めて発見しました。CLIP1-LTK融合遺伝子は、非小細胞肺がんの0.4%に認められ、既知のドライバー遺伝子とは相互排他的に存在していました。小林進らの研究チームが、CLIP1-LTK融合遺伝子に関する基礎的な検討を行った結果、この遺伝子産物はLTKキナーゼ*3の恒常的な活性化を起こし、細胞のがん化や腫瘍形成を引き起こす新しいドライバー遺伝子であることが明らかになりました。ALK融合遺伝子に対して承認されている分子標的薬ロルラチニブが、CLIP1-LTK融合遺伝子を有する肺がんに極めて有効であることが基礎研究で明らかとなりました。本研究成果は、日本時間2021年11月25日付で英国科学雑誌「Nature」電子版に掲載されました。がんに対して、ロルラチニブの安全性・有効性を検証する臨床第II相試験を現在計画中です。日本における死因の第1位はがんであり、このうち肺がんはがん死亡原因として最多です。初期の肺がんと診断された場合は手術が可能ですが、手術不能の進行肺がんと診断された場合は、薬物療法や放射線療法で治療を行うことになります。近年の遺伝子解析技術の進歩により、肺がん発症の原因となる様々な遺伝子変化(ドライバー遺伝子)が相次いで発見され、これらのドライバー遺伝子を有する肺がんには、それを標的とした分子標的薬の有効性が高いことがわかってきました。現在、EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RETなどのドライバー遺伝子を有する進行肺がんには、それぞれに対する分子標的薬を用いることが強く推奨されています。このように遺伝子変化を同定して、それに対応する有効性の高い薬剤を用いて治療を行うことを「個別化医療」と呼びます。発展させるためには、既知のドライバー遺伝子を有していない非小細胞肺がんにおいて、治療標的となるような遺伝子変化を発見し、それに対する有効な治療を開発することが求められています。松本慎吾が中心となり、既知のドライバー遺伝子が陰性の非小細胞肺がんを対象にして、全RNAシーケンス解析*4を行い、新しいドライバー遺伝子を探索する研究を2020年10月より開始しました。その結果、肺がんの新しいドライバー遺伝子として「CLIP1-LTK融合遺伝子」を、世界で初めて発見しました。過去にLC-SCRUM-Asiaに登録された542例の非小細胞肺がんの検体を用いてRT-PCR解析*5を行った結果、CLIP1-LTK融合遺伝子は2例(0.4%)で検出されました。CLIP1-LTK融合遺伝子が同定された腫瘍は、いずれも肺腺がんであり、既知のドライバー遺伝子とは相互排他的でした。細胞や実験動物を用いて基礎的な検討をした結果、CLIP1-LTK融合遺伝子は、LTKキナーゼの恒常的な活性化によって、細胞増殖や腫瘍形成など、がん化を引き起こすことが示されました(図1)。LTK遺伝子は、ALK遺伝子と塩基配列や蛋白構造の相同性が高いことから、ALKキナーゼ阻害剤の多くはLTKキナーゼの阻害活性も有することが報告されています。このことから、7種のALK阻害剤の効果を細胞実験で検討した結果、特にロルラチニブがCLIP1-LTK融合蛋白のキナーゼ阻害作用、および細胞増殖抑制効果を示しました。マウス異種移植モデルにおいても、ロルラチニブの抗腫瘍効果が確認されました。図1:IL-3依存性の細胞生存・増殖を示すマウスBa/F3細胞にMock(空ベクター)、CLIP1、LTK、CLIP1-LTK、CLIP1-LTK-K1140M(キナーゼ失活変異)をそれぞれ発現させ、IL-3非存在下での細胞の生存・増殖能を評価した。CLIP1-LTKを発現した細胞のみIL-3非存在下で生存・増殖を示した。これらの基礎研究を基に、CLIP1-LTK融合遺伝子陽性の肺腺がんの患者さんに、ロルラチニブ(院内諸手続き後の適応外使用)による治療を行ったところ、著明な抗腫瘍効果を認めました(図2)。図2:CLIP1-LTK融合遺伝子陽性の肺腺がんの患者さんにロルラチニブ投与前後に撮影したPET画像(左:治療前、右:ロルラチニブ治療開始3ヶ月後)。多発肝転移を含め、すべての病変の集積が低下し、著明な抗腫瘍効果を認めている。今後の展望CLIP1-LTK融合遺伝子の頻度は非小細胞肺がんの1%未満であり、極めて希少な肺がんですが、国内だけでも年間約400人の患者さんがLTK融合遺伝子陽性肺がんで亡くなっていると推測されます。よって、これらの患者さんへ有効な治療薬を届けるために、現在、LC-SCRUM-Asiaの遺伝子スクリーニングを活用して、CLIP1-LTK融合遺伝子を有する非小細胞肺がんを見つけ出し、LTK阻害薬の有効性を検討する臨床試験を行うことを計画しています。併せて、CLIP1-LTK融合遺伝子陽性肺がんを正確に診断するための診断薬開発も行っていく予定です。基づいて、CLIP1-LTK融合遺伝子に対する有効な治療法が確立することで、ドライバー遺伝子に基づく肺がんの個別化医療がさらに発展していくと考えます。2019年よりその実施基盤を東アジアに拡大し、2021年10月までに1万4千人以上の肺がんの患者さんが研究に参加。肺がんの新しい治療薬、診断薬の臨床応用を目指して、大規模な遺伝子解析を行っている。今後も、肺がんの最適医療の発展を目指して、アカデミアと産業界が一体となり、新規の治療薬や診断薬の開発を推進する。ドライバー遺伝子がんの発生や進展に直接的な関わりを持つ遺伝子。一般的に、個々のがんでドライバー遺伝子は一つであり、相互排他的に存在する。キナーゼ基質あるいはターゲット分子にリン酸基を転移する酵素の総称で、リン酸化酵素ともいう。細胞の生存・増殖は、主にキナーゼの活性により調節されている。非小細胞肺がんにおけるドライバー遺伝子の多くは、キナーゼをコードする遺伝子であり、遺伝子変化によって、恒常的なキナーゼ活性化を引き起こし、がん化に関与する。次世代シーケンサーを用いて全転写産物の塩基配列を決定する解析。転写産物量を網羅的に推定できるだけでなく、融合遺伝子を含む、新規転写産物の探索も可能となる。reaction:PCR)法で、目的の遺伝子産物を選択的に増幅し、検出する手法。医薬品研究開発課Eメール:cancer“AT”amed.go.jp※Eメールは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。