ゲノムワイド関連解析研究を世界で初めて実施し、発症リスク遺伝子がヒトの免疫機能を司るHLA領域にあることを特定した。希少難病でありながらHLA領域の比較的頻度の高い遺伝的変異が疾患の発症リスクに強く関わり、肺胞マクロファージを攻撃する抗体量を増加させることを明らかにした。Study※1)を実施し、ヒトの免疫機能を司るHLA-DRB1遺伝子が強く発症に関連することを明らかにしました(図1)。有病率が100万人に6~7人の希少難病であり、サーファクタント※2と呼ばれる物質が肺胞内に貯留することで高度の呼吸不全が進行します。日本人を中心とする研究グループにより、抗GM-CSF自己抗体※3が出現することが病態の鍵であることが分かっていましたが、この病気があまりに希少であるために生まれつきの遺伝的変異と病気の発症との関連は不明のままとなっていました。今回、岡田教授らの研究グループは、肺胞蛋白症患者と対照者との遺伝子を網羅的に比較するゲノムワイド関連解析研究を世界で初めて実施し、ヒトの免疫機能を司るHLA遺伝子※4領域の遺伝的変異が強く発症リスクと関連することを証明しました。強いリスクを有する遺伝子型HLA-DRB1*08:03は、抗GM-CSF自己抗体の量を増やす効果を持つことも解明されました。これまで謎であった、なぜ自己蛋白であるGM-CSFを攻撃する抗体が生まれるのかという肺胞蛋白症の根本病態に対する1つの答えが示唆されたことにより、臨床において遺伝子型を基にした個別化医療にも役立つことが期待されます。Communications」に、2021年2月15日(月)午後7時(日本時間)に公開されます。有病率が100万人に6~7人の希少疾患であり、主に中年で発症し呼吸不全が進行していく指定難病です。肺での空気交換の場である肺胞内に、サーファクタントと呼ばれるタンパク様物質が異常に貯まり空気交換が阻害されることが病名の由来です。現在の標準治療はこのサーファクタントを洗い流すための全肺洗浄法であり、患者さんの大きな苦痛を伴っているのが現状です。本来は、肺胞マクロファージという細胞が不要なサーファクタントを分解処理する機能を担っているのですが、日本人研究グループを中心とするこれまでの基礎研究から、肺胞蛋白症患者では肺胞マクロファージの成熟に必要なGM-CSFを攻撃する自己抗体「抗GM-CSF抗体」が存在することが分かっていました。抗GM-CSF抗体により肺胞マクロファージの成熟が阻害され、肺胞内のサーファクタントが処理されず貯留し、呼吸障害を引き起こすのです。そもそもなぜ自己タンパク質であるGM-CSFを攻撃する自己抗体ができるのかは分かっていませんでした。本研究グループでは、肺胞蛋白症の病態の謎を解き明かすため、肺胞蛋白症の発症に関連する遺伝的変異に着目しました。ネットワークの協力により、過去最大規模198名の肺胞蛋白症患者コホートと対照群について世界ではじめてのゲノムワイド関連解析研究を実施し、ヒトの免疫機能を司るHLA遺伝子領域の遺伝的変異が肺胞蛋白症の発症リスクと強く関連することを示しました(図1)。肺胞蛋白症は希少疾患ですが、意外にも、最も強いリスクを有するHLA-DRB1*08:03は対照群中にも7.4%は存在する遺伝子型であり、希少疾患の発症にも集団中にありふれた遺伝的変異の関連があるという興味深い結果でした。HLA-DRB1*08:03は肺胞マクロファージの成熟に必要なGM-CSFを攻撃してしまう抗GM-CSF抗体の抗体量を増やす効果を持つことも示されました(図1)。エリテマトーデス等の自己免疫性疾患の発症との関連が示唆されています。これらを総合すると、今回特定されたHLA-DRB1*08:03がGM-CSFをはじめとする様々な自己由来物質を提示してしまいやすい性質を持つために、免疫反応が惹起され抗GM-CSF抗体が誘導され、肺胞マクロファージが働かなくなり、サーファクタントの異常貯留を起こすという新たな病態仮説が示唆されました。自然治癒する症例から重症呼吸不全により在宅酸素療法を要する症例まで、患者さんごとの重症度や予後の幅が大きいことが特徴です。治療法に関しては先に述べた全肺洗浄法の他に近年GM-CSF吸入療法などの画期的治療が生まれています。Communications」(オンライン)に掲載されます。バイオインフォマティクスイニシアティブの協力を得て行われました。サーファクタント肺での酸素・二酸化炭素の交換の場である肺胞が潰れてしまわないように肺胞表面を覆う表面活性物質。サーファクタントは肺胞細胞で作られ、逆に不要分は肺胞マクロファージにより分解処理されることで適切な量が維持されるように調整されている。本来は細菌やウィルスなど外部から侵入する外敵に対して自己を守るために作られる抗体が、自分の体内の成分に対して出来てしまったもの。各種の自己臓器を攻撃することで自己免疫疾患の原因となる。gene)ヒトの体の様々な細胞の表面に発現し、生体内における自己と非自己の認識や外来性の病原菌に対する免疫反応を司り、多彩な表現型の個人差を規定している。E-mail:nambyo-r“AT”amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。