アミノ酸の一つであるL-アルギニンが神経難病であるポリグルタミン病の治療薬候補になることを発見しました。皆川栄子研究員、ポピエルヘレナ明子研究員(現・東京医科大学)との共同研究で、L-アルギニンがポリグルタミン病※1の有力な治療薬候補化合物であることを見出しました。ポリグルタミン病では、ポリグルタミン鎖の異常伸長により変異タンパク質の構造が不安定になって凝集しやすくなり、その結果、脳や脊髄内の神経細胞内に封入体として蓄積し、最終的に神経細胞死を引き起こします。これまでに、異常伸長ポリグルタミンタンパク質の凝集抑制作用を持つ化合物がいくつか同定されてきたものの、人体への安全性が低い、脳内に取り込まれにくい等の理由で、治療薬としての臨床応用が困難でした。今回、研究グループは、化学シャペロン※2と呼ばれる一連の化合物の中から、アミノ酸の一種であるL-アルギニンがポリグルタミンタンパク質の立体構造を安定化させて凝集を抑制することを見出しました(図1)。2種類のマウスモデルを含む様々なポリグルタミン病モデル動物にL-アルギニンを経口投与したところ、モデル動物の運動症状や脳病理所見を改善させることを明らかにしました。L-アルギニンは本邦において医薬品として既に承認されており、先天性尿素サイクル異常症やミトコンドリア脳筋症の患者さんへの投与実績から人体への安全性、高い脳移行性が確認されています。したがって、L-アルギニンはポリグルタミン病に対する分子標的治療薬として、すみやかに臨床応用されることが期待されます。本研究成果は、英国科学誌「Brain」に、5月22日(金)に公開されました。研究グループでは、現在、ポリグルタミン病の中でも本邦において患者数の多い脊髄小脳失調症6型を対象としてL-アルギニンの安全性と有効性を調べるための医師主導治験(第II相試験)を計画しています。L-アルギニンはサプリメントとして市販されておりますが、本研究で使用しているものとは用法、用量が異なるため、患者様がご自身の判断で服用されることのないよう、ご留意ください。3は、小脳や脊髄などの神経細胞が変性・脱落して、歩行時のふらつき、ろれつが回らないなどの様々な神経症状があらわれ、徐々に進行する疾患です。あわせて、ポリグルタミン病と総称されています。ポリグルタミン病では、変異遺伝子から健常人よりも長いグルタミン鎖を持つポリグルタミンタンパク質が産生されます。このポリグルタミン鎖の異常伸長によりポリグルタミンタンパク質(以下、異常伸長ポリグルタミンタンパク質)の立体構造が不安定化し、βシート構造※4を持った単量体やオリゴマーと呼ばれる重合体が形成されやすくなります。その結果、これらの異常伸長ポリグルタミンタンパク質は難溶性の凝集体を形成して、神経細胞の中に封入体と呼ばれる沈着物として蓄積します。最近では凝集体や封入体よりもβシート単量体やオリゴマーの方が強い神経毒性を持つと考えられています(図1)。最終的に神経細胞の機能が低下し、神経細胞死を引き起こすと考えられています。図1:ポリグルタミン病におけるポリグルタミンタンパク質の構造変化とアルギニンのタンパク質構造化安定作用これまで異常伸長ポリグルタミンタンパク質の凝集を標的としたポリグルタミン病の治療法開発に関する研究が進められ、本研究グループの成果も含めていくつかの凝集抑制作用を持つ治療薬候補化合物が同定されてきました。いずれの化合物も人体への安全性が低い、脳内に取り込まれにくい、体内ですみやかに分解されてしまう等の理由で臨床応用が困難とされ、ポリグルタミン病に対しては有効な治療法が乏しい状況にありました。今回、研究グループは、タンパク質の立体構造を安定化させる化学シャペロンと呼ばれる一連の化合物のうちL-アルギニンが、試験管内で異常伸長ポリグルタミンタンパク質の正常構造であるαヘリックス構造※5から神経毒性の高いβシート構造への立体構造変化を抑制し、凝集体の形成を抑制することを見出しました。そこで、様々なポリグルタミン病モデル動物にL-アルギニンを投与し、治療効果を検証しました。ポリグルタミン病の1つである脊髄小脳失調症3型(SCA3)のモデルショウジョウバエにL-アルギニンを投与したところ、複眼変性が抑制されることを見出しました(図2)。次に、ポリグルタミン病の1つである脊髄小脳失調症1型(SCA1)のモデルマウスにL-アルギニンを経口投与したところ、運動症状が改善されることを見出しました。この時のSCA1モデルマウスの脳内を調べてみると、異常ポリグルタミンタンパク質の封入体が減少し、小脳神経細胞の変性が抑制されることを見出しました(図3)。SCA1モデルマウスが運動症状を発症してからL-アルギニンを投与した場合にも、その後の運動症状が緩和されることが分かりました。別のポリグルタミン病である球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスにおいても、L-アルギニンの経口投与によって運動症状が改善されることを見出しました。図2:アルギニンはSCA3モデルショウジョウバエの複眼変性を抑制するSCA3モデルショウジョウバエでは、異常伸長ポリグルタミンタンパク質により複眼組織の神経細胞が徐々に変性・脱落する(右上)。このモデルにアルギニンを投与すると、複眼組織の変性が抑制された(下段)。図3:アルギニンはSCA1マウスの小脳神経細胞の変性を抑制するSCA1モデルマウスでは、小脳の神経細胞の一種であるプルキンエ細胞の変性がみられる(左、*印の部位)。このモデルにアルギニンを投与すると、プルキンエ細胞の変性が抑制される傾向がみられた(右)。本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)L-アルギニンは生体内に存在するアミノ酸の一種であり、血液脳関門※6を透過して脳内に取り込まれることが知られており、今回の研究でも、L-アルギニンがマウスの脳内に移行することを確認しています。L-アルギニンは本邦において医薬品として既に承認されており、先天性尿素サイクル異常症やミトコンドリア脳筋症の患者さんへの投与実績から人体への安全性が確認されています。したがって、L-アルギニンはポリグルタミンタンパク質の構造安定化作用を通じてポリグルタミン病におけるタンパク質の凝集を抑制する分子標的治療薬として、すみやかな臨床応用が期待されます。本研究成果により、これまで治療法の乏しかったポリグルタミン病に対して、L-アルギニンが、疾患の進行を緩和しうる治療薬として有効であることが期待されます。今後、本研究グループでは、本邦において患者数の多いポリグルタミン病である脊髄小脳失調症6型を対象に、L-アルギニンの安全性と有効性を調べるための医師主導治験(第II相試験)を計画しています。2020年5月22日(金)に英国科学誌「Brain」(オンライン)に掲載されました。一環として行われました。※お願いL-アルギニンはサプリメントとして市販されておりますが、本研究で使用しているものとは用法、用量が異なるため、患者様がご自身の判断で服用されることのないよう、ご留意ください。原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAG配列の繰り返し回数の異常伸長(40回以上、健常人では35回以下)という共通の遺伝子変異を原因とする神経変性疾患の総称。9疾患が含まれ、わが国では約1万人のポリグルタミン病の患者さんがいると推定されている。変異遺伝子から異常伸長したポリグルタミン鎖を持つ変異タンパク質が産生され、この異常伸長ポリグルタミンタンパク質が凝集体を形成して、脳神経細胞内に蓄積し、神経変性を引き起こすと考えられている。共通する発症機序であると考えられている。化学シャペロンタンパク質の立体構造を安定化させる作用をもつ化合物の総称。脊髄をはじめとする様々な脳の領域の神経細胞が進行性に変性・脱落し、運動失調(歩行時のふらつき、手指がうまく使えない、ろれつが回らないなど)をはじめとして、痙性対麻痺(下肢の突っ張り、歩きにくさなど)、パーキンソニズム(動作がゆっくりになる、筋肉のこわばりなど)、末梢神経障害(手足のしびれなど)など様々な神経症状がゆっくりと出現し、進行する神経変性疾患の総称。約2/3(脊髄小脳失調症1、2、3、6、7、17型と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症)がポリグルタミン病に該当する。いずれも現時点では有効な治療法に乏しく、一刻も早い治療法の開発が望まれている。βシート構造タンパク質の二次構造の一つで、二本以上のアミノ酸の鎖が互いに平行に並んで形成するシート状の構造。アミノ酸の鎖の向きによって、平行の場合と逆平行の場合がある。αヘリックス構造タンパク質の二次構造の一つで、一本のアミノ酸の鎖が形成する規則的ならせん構造。7アミノ酸残基ごとに約2回転のらせん構造が形成される。血液と脳の間でのさまざまな物質の行き来を制限する仕組み。脳内に不要な物質が侵入するのを防ぐには有用であるが、ほとんどの薬剤が血液中から脳内に移行できないため、治療薬開発の上で障壁となることが多い。拠点研究事業課E-mail:rinsho-kakushin"AT"amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。