ポイント皮膚に水ぶくれができると、毛は自らの成長を犠牲にして傷の修復を優先することを発見。毛の幹細胞は、水ぶくれによる傷を修復するために細胞を供給。健准教授らの研究グループは、毛の細胞が自らの成長を犠牲にして皮膚の水ぶくれ(表皮下水疱)を治癒させることを発見しました。成長の完了した組織が損傷を受けると、組織は発生プログラムを発動させて損傷部位を修復します。成長過程の組織が損傷を受けると、どのように修復するか詳しくわかっていませんでした。研究グループは、皮膚の水ぶくれの治癒過程で、組織発生プログラムが抑制されることを見出しました。*1、数理モデルによって、毛の幹細胞から細胞が供給されて水ぶくれが修復されるとわかりました。以上から、水ぶくれができると毛の幹細胞は毛の成長を止めて、水ぶくれの修復を優先すると結論づけました。本研究の成果は、表皮水疱症*2をはじめとした皮膚に水ぶくれを生じる病気(水疱性疾患)の治療法開発へ応用されることが期待されます。Reports誌に掲載されました。損傷を受けた成体組織は、発生期の遺伝子発現プログラムを再活性化させて、組織を修復することが知られています。発生期の遺伝子発現プログラムが既に活性化されている成長段階の組織では、どのように組織損傷が修復されるか詳しくわかっていませんでした。皮膚は上皮成分である表皮と間質成分である真皮によって構成され、両者は基底膜領域蛋白によって結合しています。表皮は体外の病原体や刺激から内臓を守るとともに、体内の水分蒸散を防いでおり、個体のバリアを担っています。表皮では、最下層の基底層から新しい細胞が作られたのちに、表皮上部へと押し上げられ(分化)、角質(いわゆる“あか”)として剥がれ落ちます(図1)。表皮が選択的に除去されると水ぶくれができる皮膚は外界に接する臓器であり、成長段階での組織損傷の修復を観察するのに適しています。らの研究グループは、半世紀ほど前に開発されたサクションブリスター法*3に注目し、表皮を選択的に除去して水ぶくれ(表皮下水疱)を新生仔マウスに作成する実験を確立しました(図1、図2)。この方法は、表皮水疱症をはじめとする皮膚に水疱が発生する病気(水疱性疾患)のモデルとして用いることができます。この方法では表皮以外の皮膚の構成組織は保たれており、表皮の修復と皮膚の発生過程を同時に観察することが可能となりました。モデルへの実装を行いました。野生型マウスの水ぶくれから再生する表皮では、組織発生に重要な遺伝子群(Wntシグナル、Hegdehogシグナル等)の発現が低下していました。同時に、水ぶくれが治癒する部位の毛の成長が遅延することがわかりました(図3)。水ぶくれが治癒した皮膚では毛の成長が止まり、小さくなるこれらの結果から毛の細胞が水ぶくれを修復することが示唆されたため、さらに毛の幹細胞由来の細胞の運命を追跡しました。予想通り、毛の幹細胞由来の細胞が水ぶくれの修復された表皮に集積しており(図4)、逆に水ぶくれ周囲表皮の幹細胞由来の細胞はほとんど見られませんでした。図4.毛の細胞が水ぶくれを修復する毛の幹細胞の子孫が水ぶくれ治癒部位に集積するまた、基底膜領域蛋白の先天的な機能不全である表皮水疱症について検討しました。*5は、基底膜領域蛋白の1つである17型コラーゲンの先天的な機能不全等で発症します。モデル)に水ぶくれを作ると、水ぶくれの治りが遅くなります。これは、17型コラーゲン欠損マウスの水ぶくれでは、皮膚から毛が失われてしまい(図5)、毛の細胞から水ぶくれが修復されないことが原因と考えられました。*6を引き起こします。モデル)でも水ぶくれの治りは遅くなりましたが、17型コラーゲン欠損マウスとは異なり、皮膚に毛は残存していました。毛の細胞が水ぶくれを修復する際に、通常は細胞が扁平化して傷へと遊走しますが、7型コラーゲン欠損マウスでは細胞が扁平化せず、これによって水ぶくれの修復が遅いことが予想されました。最後に、数理モデルを用いて、毛の細胞が水ぶくれの修復を主に担うこと、細胞が扁平化することで修復を助けることを証明しました。以上の結果から、水ぶくれは毛の成長を犠牲にして治ること、毛の幹細胞由来の細胞が扁平化して水ぶくれを修復することと結論付けました。水疱性疾患は、表皮水疱症のほかに自己免疫性疾患である類天疱瘡*7があります。その他、やけどや重症の薬剤アレルギーであるスティーブンス・ジョンソン症候群*8や中毒性表皮壊死症*9でも皮膚の水ぶくれの出現や、表皮全層の傷害がみられます。これらの疾患の発症メカニズムは多様ですが、ひとたび水ぶくれができた後に早く修復させる治療上の必要性は共通しています。今回の研究成果によって、皮膚の水ぶくれや表皮の傷害を早く治すためには毛の細胞に働きかけることが重要であることがわかりました。毛を増やすような治療法が、水疱性疾患に応用できる可能性があります。表皮水疱症の病型ごとに水ぶくれの治り方が異なることが、動物実験と数理モデルからわかりました。子孫の細胞がどのような運命を辿るか観察する実験。先天的に機能不全であり、全身に水ぶくれの出現を繰り返す病気。皮膚に陰圧をかけて水ぶくれを作る方法。臓器の元となる細胞のこと。うち、表皮と基底膜の間で剥がれて水疱ができる病型。うち、基底膜の直下で剥がれて水疱ができる病型。対する自己免疫反応で水ぶくれができる病気。薬剤投与等をきっかけとして、主に粘膜そして一部表皮が傷害される病気。きっかけとして、粘膜と全身の表皮が剥がれ落ちる病気。担当メール:nambyo-r“AT”amed.go.jp※メールは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。