門脈と肝動脈からの血流を受けています。肝臓は全身の循環系と関連性が高いのです。肝臓は全心拍出量の約25%の血流を受けており、種々の循環障害に対しては影響を受けやすい臓器です。循環障害としては先天性心疾患の中では虚血性肝障害とうっ血肝に分けられます。すべての右心不全が原因となります。成人では昔から、慢性心不全に肝硬変を伴うことは良く知られておいます。cirrhosis)と呼ばれていました。edema)を来たし、肝細胞への酸素拡散が低下し、炎症を伴わない虚血性の小葉中心性の線維化をきたすことが、肝硬変になる要因です。(以下FALDと略)とが注目されています。線維性隔壁の形成、類洞の著明な拡大がみられ、FALDの基本病態は中心静脈圧(CVP)の慢性的な上昇、およびそれに伴う下大静脈、肝静脈のうっ血に起因し、肝線維化が進行すると、うっ血性肝硬変になると考えられています。(fenestration)の有無、CVP上昇がどのように肝臓に影響し、肝線維化を進展させ肝硬変に至る過程などに関する検討もされておりますが、まだ不明な部分が沢山あります。hyperplasia以下FNHと略)、肝腺腫、肝細胞がんの合併が報告されています。肝線維化に関して、Fontan術後のうっ血性肝性硬変例において、血清線維化マーカーが肝線維化の進行に関連しております。類洞の線維化にとどまらず、小葉内の門脈域にも線維化が半数の症例にみられ、肝針生検による肝組織を検討ではほぼ全例に肝類洞の線維化がみられ、高率に小葉の門脈域の線維化があります。一部の症例では肝硬変に進展しており、門脈域の線維化と血液検査では血小板減少が相関しています。血小板減少は肝線維化が進行すると門脈圧亢進による脾機能亢進と肝実質細胞の減少によるトロンボポエチン産生の低下が原因と考えられています。FALDの頻度に関して、欧米ではFontan術後に約50%にFALDがみられるとされていますが、本邦におけるFALDの頻度に関する報告はきわめて少ないのでわかりません。一般に肝線維化の原因は肝炎ウイルス感染、アルコール過剰摂取、メタボリック症候群、うっ血肝など多岐にわたっております。(MMP)などの蛋白分解酵素が産生されます。TGF-βなどのサイトカインは類洞内皮細胞と肝細胞間のDisse腔に存在する肝星細胞(伊東細胞)を活性化し、筋線維芽細胞へと形質転換させる。活性化された肝星細胞は細胞外基質であるコラーゲンを産生させます。同時にMMPはコラーゲンの分解を促進しますが、肝組織中のMMPの抑制因子が動員されないと線維産生が優位になると考えられます。結局、肝線維化はこの線維合成系と分解系の平衡が破綻することによると考えられています。肝線維化の要因として肝炎ウイルス感染以外にはアルコールや類洞内圧に増加も原因となることが報告されています。動物実験では肝静脈を結紮してうっ血肝を作成すると肝星細胞が筋線維芽細胞に形質転換しコラーゲンなどの基質蛋白を産生することが確認されていいます。うっ血肝をマウスの肝臓直下の下大静脈を結紮して作成し、詳細に検討すると、類洞の周期的な機械的な拡張により、類洞内に血栓(Thrombosis)が発生し、これが星細胞からfibronectionのreleaseを促進することが知られています。心機能と肝組織に関しては、肝線維化とCVPは相関しております。類洞の圧負荷のみならず、前述したような心拍出の減少による酸素供給の低下も肝線維化の一因と考えられている。うっ血性肝硬変は類洞内に血栓が増加し、小葉内の中心静脈から肝静脈に波及し、虚血性の変化により実質細胞量の減少することが線維化に関与しています。より肝細胞への酸素供給の低下により肝類洞の線維化がみられ、さらに門脈域の線維化が加わることで肝硬変に進展すると考えらます。門脈圧亢進症状が発現します。肝硬変まで進行すると肝細胞がんの発生する頻度は高くなります。診断FALDでみられる臨床所見で重要な点はASTやALTなど一般的な肝機能検査では肝の予備能、慢性的な肝障害を十分に反映しないことです。肝病変を示す検査としてはプロトロンビン時間、血小板値が有用です。プロトロンビン時間は肝予備能を判定するには良いので、経時的に測定すべきです。Fontan術後ではアスピリンやワーファリンなどを服用している例が多く、慎重に評価すべきである。IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、プロコラーゲン-III-ペプチッド(P-III-P)などの線維化マーカーがFALDの評価には有用であるが、肝硬変と非肝硬変の区別はこれらの線維化マーカーだけでは困難です。前述したように血小板数も重要であり肝線維化が進行すると血小板数は減少します。血小板数はワンポイントでの判断や無脾症候群での評価は難しいが、経時的に検査すべき項目です。肝線維化が進展した場合は常に肝細胞がんなどの発生に注意すべきでありαフェトプロテイン(AFP)やPIVKA-IIも定期的に検査すべきであるが、ワーファリン使用時では変性ビタミンKが増加するために後者は疑陽性になるので注意する必要があります。Protein(M2BP)糖鎖修飾異性体(M2BPGi)を測定することにより推測することが可能になり、C型肝炎以外の慢性肝疾患においても応用ができるか検討されている。筆者らもFALD例にM2BPGiを測定していますが、肝生検による線維化とM2BPGiは有意な相関はみられなかったですが、心不全の指標であるBNPとM2BPGiは有意な相関がみられました。線維化の進展、門脈域にも線維化がみられ、肝硬変に進展する、というメカニズムが考えられます。拡張、占拠性病変などを観察します。肝硬変になれば超音波検査の診断は比較的容易ですが、肝線維化の進展度の判断は困難です。spots(HES)が注目されています。肝線維化を定量的に評価するのは困難であるが、超音波装置を用いた肝の線維化による弾性診断が可能となっています。FibroScan弾性波が肝を伝搬する速度を計測することにより肝の弾性値を測定することが可能となりました。elastographyはMRIを用いて非侵襲的に物体の硬さを定量する方法であり客観的評価に優れている。enhancementの頻度が高くなります。画像診断は肝硬変にとどまらず肝がん、肝腺腫、FNHなどの腫瘤性病変の診断や鑑別診断に重要です。肝生検はサンプリングエラーの可能性はありますが、現時点では最も信頼できる肝線維化の診断手段です。線維化がみられるます。肝生検を行えば肝線維化の評価は可能となりますが、Fontan術後では肝静脈圧が高く、血栓予防のため抗凝固療法をしている場合があるので通常の肝針生検は出血のリスクが高くなります。肝生検は困難な場合もあります。いずれにしろ肝生検は肝専門医に委ねるべきです。重要な点は、いかにして肝線維化から肝硬変への進展を防ぐことであり、肝硬変への進展を防ぐことができれば、肝細胞がんの予防も可能と考えられます。FALDの予防は確立していないが、右房圧を軽減するための心房中隔の開窓術(fenestration)が効果的とする報告もありますが、まだ一致した見解ではありません。肝硬変では肝細胞がんの発生リスクは増加してQOLは著しく悪化します。今後、本邦でもFontan遠隔期におけるQOLの調査や肝硬変の実態を調査する必要がある。同時に、成人に達する例では禁酒の指導やメタボシック症候群の予防も重要である。本邦の小児科医や内科医の多くはこのFALDの存在を知らないので、この病態の存在を広く啓発していく必要があります。technology.。