ポイント前頭側頭葉変性症においてタウタンパク質の異常リン酸化が生じることを示しました。異常リン酸化タウタンパク質はシナプスを障害していました。タウタンパク質異常リン酸化の上流シグナルを明らかにしました。異常リン酸化タウタンパク質によるシナプス障害はアルツハイマー病と前頭側頭葉変性症に共通する病態と考えられました。岡澤均教授の研究グループは、新規に作成した前頭側頭葉変性症(注1)のモデルマウスを用いて、アルツハイマー病に次ぐ認知症の原因である前頭側頭葉変性症において病態早期に生じるタウタンパク質リン酸化が、シナプス障害を通じて認知症状を引き起こしていることを明らかにしました。シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成』の支援を受けました。Communications(ネイチャー・コミュニケーションズ)に、2018年1月30日午前10時(英国時間)にオンライン版で発表されます。レヴィー小体型認知症の3大認知症は、高齢化社会の日本で大きな社会問題となっています。レヴィー小体型認知症は、アルツハイマー病に次いで頻度が高く、概ね、アルツハイマー病の2分の1から3分の1ほどの患者数があると言われています。中では、タウ(tau)とプログラニュリン(PGRN)(注2)の遺伝子変異の頻度が比較的高いと言われています。アルツハイマー病ではアミロイド、レヴィー小体型認知症ではアルファシヌクレインが脳内の神経細胞の内あるいは外に蓄積して凝集します。本研究が対象とした前頭側頭葉変性症では、タウタンパク質の凝集が見られるケースと見られないケースがあり、後者ではTDP43というタンパク質が凝集している場合が多く、プログラニュリン遺伝子変異を伴う前頭側頭葉変性症も、これに相当します。Therapy:DMTとも言う)は確立されていません。遺伝子変異によって引き起こされる病態についても、多くの知識が蓄積されてきているものの、どの時期からどのような病態が生じているのか、いつからどのような病態を標的に治療をすれば良いのか、については明確になっていません。アルツハイマー病では欧米の巨大製薬企業を中心にアミロイド凝集除去を目的としてアミロイド抗体を用いた多くの国際的臨床試験(日本を含む)が行われてきましたが、アミロイド除去には成功したものの、臨床症状の改善には至っていません。レヴィー小体型認知症では、治療開発はアルツハイマー病よりも遅れた状況にあります。本研究において、岡澤グループは新たに作成した変異プログラニュリン遺伝子を持つノックインマウス(注4)より採取した大脳組織を用いて、経時的に網羅的リン酸化プロテオーム解析(注5)を行いました。得られた結果を検討した結果、予想外にも、TDP43タンパク質の脳内凝集が見られる以前に、タウタンパク質の203番目アミノ酸(Ser203)のリン酸化の異常増加が変異プログラニュリンノックインマウスの脳内で検出されました。確認され、pSer203タウタンパク質は神経細胞のシナプスに局在していました。このような、異常リン酸化タウタンパク質のシナプスへの局在は、既にアルツハイマー病モデルでも報告されており、シナプスを障害して認知症状につながることが示唆されています(文献1ー4)。そこで、タウタンパク質のAAVノックダウンベクター(注6)を用いて変異プログラニュリンノックインマウスの遺伝子治療を行ったところ、減少していたシナプスの数が正常化して認知障害の症状も改善しました。岡澤グループは、プログラニュリン遺伝子変異と、タウタンパク質のSer203異常リン酸化の関係を調べました。プログラニュリン遺伝子変異はプログラニュリンタンパク質の減少につながっていました。次に、プログラニュリンは、Tyro3(注7)という受容体型チロシンキナーゼ(注8)とGas6(注9)という分泌タンパク質との結合を阻害することが分かりました。MAPKあるいはB-rafというリン酸化酵素(キナーゼ)によるTyro3下流シグナルが活性化され、最終的にタウタンパク質のSer203異常リン酸化につながることが明らかになりました(図1)。これらのキナーゼに対する阻害薬(注10)あるいはAAVノックダウンベクターを用いて、変異プログラニュリンノックインマウスの治療実験を行ったところ、いずれも減少していたシナプスの数が正常化して認知障害の症状も改善しました(図2)。図1:アルツハイマー病と前頭側頭葉変性症は異常リン酸化タウタンパク質のシナプス障害において共通する。図2:アルツハイマー病との共通病態および前頭側頭葉変性症の特異的病態を標的とする新規治療開発の道筋を示した。アルツハイマー病に次ぐ認知症の原因です。アルツハイマー病に共通する病態、すなわちタウタンパク質異常リン酸化とそのシナプス局在、を発見しました。本研究は、タウタンパク質異常リン酸化につながる新たなシグナルを解明しました。アルツハイマー病においては、アミロイド抗体療法の失敗の後に、タウタンパク質が新たな治療開発の標的分子として注目されています。本研究は、この戦略が前頭側頭葉変性症においても適応可能であることを示唆すると同時に、具体的な治療手法を複数提示しました。B-rafらの分子を示し、それらを阻害する作用を持つ、既に非神経疾患に臨床使用されているVemurafenibなどの薬剤や、AAVノックダウンベクターを用いた遺伝子治療が、将来的な治療開発の選択肢であることを、具体的に証明しました。同時に、本研究成果は、現在の認知症研究の焦点となっている発症前の早期病態解明と早期治療法開発を明確に示した点でも、大きな意義を持つと考えられます。(FTD)に対して、前頭葉、側頭葉に優位な脳萎縮・神経変性を示す変性疾患の病理学的概念(FTLD)。アミロイド陰性で細胞内タウタンパク質凝集(神経原線維変化)を持ち、前頭葉、側頭葉に優位な脳萎縮を示す『ピック病』などがプロトタイプとなった概念(FTLD-tau)であったが、タウタンパク質の凝集が見られないタイプがあることが知られるようになった。FTLD-UPSなど)。C9orf72などの原因遺伝子が複数同定された。C9orf72の遺伝子変異ではTDP43の凝集(封入体)が見られる。Tau遺伝子変異はタウの凝集、FUS遺伝子変異はFUSタンパク質凝集が見られるが、C9orf72の一部、CHMP2BはTDP43が見られず、CHMP2B遺伝子変異ではp63の封入体が見られる(FTLD-UPS)。このため、犯罪などの反社会的行動のためにマスコミを騒がすこともある。あると考えられている。ADAMTS-7など)に分解されて8種類のグラニュリンになり、これらは逆に炎症作用を持つとされる。プログラニュリンの受容体としてはTNF受容体(TNFR)、Sortilin、EphA2などが報告されているが、議論が残っている。本研究では、TNFRとしての作用は支持されなかったが、Gas6がTyro3受容体に結合する際に、Gas6と結合して、Gas6-Tyro3結合を阻害することが示された。原因となる病態機序を制御し、進行を抑制することを目的とした治療法。therapy)では、仮に治療開始後に症状が一過性に改善しても、病態進行による臨床症状の悪化は防ぎきれない。これに対して、疾患修飾治療法は、疾患の進行を抑え、場合によっては停止することが理論的には可能である。早期であれば、症状が改善して正常状態に戻ることも動物実験では示されている。注4:ノックインマウスノックインベクターあるいはゲノム編集技術を用いて、胚細胞の染色体遺伝子の一部分を置換することにより、作成された遺伝子組み換えマウスのことを言う。トランスジェニックマウスのように、目的遺伝子の数(コピー数)が増えたり、人為的な遺伝値調節領域(エンハンサー、プロモーター)による過剰量の遺伝子発現が起きないため、より自然なマウスモデルと考えられている。生体内の全てのタンパク質の全てのリン酸化部位を対象に質量分析を用いた定量を行い、正常状態と疾患状態など、複数の条件下での変化などを、網羅的に捉える技術。注6:AAVノックダウンベクターアデノ随伴ウィルスは今日最も遺伝子治療に用いられているベクターである。アプタマーなどを組み込む場合がある。注7:Tyro3TYRO3、AXL、MERと相同性があるもとからTAM受容体ファミリーと呼ばれる受容体型チロシンキナーゼの一つ。Sなどがリガンドとされているが、生理作用については分からないことが多い。脳において、特に神経変性病態での機能は報告はなく、この研究が初めてのものである。注8:受容体型チロシンキナーゼタンパク質リン酸化酵素(キナーゼ)には、アミノ酸配列のセリン/スレオニンをリン酸化するもの(セリン/スレオニンキナーゼ)とチロシンをリン酸化するもの(チロシンキナーゼ)がある。細胞内局在の上では、細胞質、核に局在するものや、膜に一部が挿入された形で存在するもの(膜型キナーゼ)があり、後者の多くは、分泌タンパク質や小分子と結合する、あるいは隣接する別細胞の膜分子と結合することで、分子構造を変化させて自身のもつキナーゼ活性を上昇させる。これにより、基質となる次の分子をリン酸化して、膜上の変化を細胞内にシグナルとして伝える。注9:Gas6アポトーシスなどの細胞死に際して細胞表面にフォスファチジルセリンと共に表出され、マクロファージの膜にあるTAM受容体に結合して貪食作用に影響するとされる。Gas6-Tyro3の結合は、破骨細胞やSertoli細胞の貪食作用を活性化し、ジカウィルスの細胞内取り込みにも、ウィルス膜Gas6と細胞側TAM受容体が関連すると言われる。酵素の活性部位などにはまり込むなどして、酵素活性を阻害する小分子のこと。FAX:03-5803-0272E-mail:kouhou.adm"AT"tmd.ac.jp※E-mailは上記アドレス"AT"の部分を@に変えてください。